TW201726130A - 用於治療癌症之組合療法 - Google Patents

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大衛 高登 克萊克森 布萊肯里吉
茱莉Ａ 蒂帕蘿
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Abstract

本文所提供之方法係關於治療癌症及過敏性、自體免疫及發炎病症(包括血液惡性病)之治療策略。具體而言，該等方法包括投與BTK抑制劑及一或多種抑制劑。舉例而言，該一或多種抑制劑可為JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BRD4抑制劑或MMP9抑制劑。

Description

用於治療癌症之組合療法
本發明概言之係關於用於治療癌症及過敏性、自體免疫及發炎病症之治療劑及組合物，且更特定而言係關於布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK)抑制劑(下文稱作BTK或Btk抑制劑)與一或多種調節傑納斯激酶(Janus Kinase，JAK)、細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)、含溴結構域之蛋白質或基質金屬肽酶9(MMP9)之藥劑之組合的用途。
可用於治療癌症(例如血液癌及發炎病況)之BTK抑制劑包括美國專利第8,940,725號(Yamamoto等人)、U.S.2014/0330015 Yamamoto等人)及美國專利第7,514,444號(Honigberg等人)中教示之彼等。
傑納斯激酶(JAK)抑制劑為業內已知，包括莫羅替尼(momelotinib)、吡西替尼(peficitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奧拉替尼(oclacitinib)、魯索替尼(ruxolitinib)、巴拉替尼(baracitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼(pacritinib)、非哥替尼(filgotinib)、TG101348、JS-124、及INCB39110、CHZ868及GSK2586184。仍需要有益之組合療法。
有絲分裂促進劑活化之蛋白激酶(MAPK)信號傳導級聯將不同細胞外及細胞內隊列與適當細胞應激反應(包括細胞生長、分化、發炎及細胞凋 亡)聯繫起來(Kumar,S.、Boehm,J.及Lee.,J.C.(2003)Nat.Rev.Drug Dis.2：717-726；Pimienta,G.及Pascual,J.(2007)Cell Cycle,6：2826-2632)。MAPK以三個組存在：MAP3K、MAP2K及MAPK，其經依序活化。MAPK3直接對環境信號作出反應且將MAP2K磷酸化，其又將特定MAPK磷酸化。MAPK則藉由將細胞受質(包括調節基因表現之轉錄因子)磷酸化介導適當細胞反應。
細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)係活化c-Jun N-末端蛋白激酶(「JNK」)及p38 MAP激酶之促分裂原活化之蛋白激酶激酶激酶(「MAP3K」)家族之成員。(Ichijo,H.等人(1997)Science,275,90-94)。ASK1係由多種刺激(包括氧化壓力、反應性氧物質(ROS)、LPS、TNF-a、FasL、ER應力及增加之細胞內鈣濃度)活化(Hattori,K.等人(2009)Cell Comm.Signal.7：1-10；Takeda,K.等人(2007)Annu.Rev.Pharmacal.Toxicol.48：1-8.27；Nagai,H.等人(2007)J.Biochem.Mol.Biol.40：1-6)。ASK1經由因應該等信號於Thr838自磷酸化經歷活化且又將MAP2K(例如MKK3/6及MKK4/7)磷酸化，MKK3/6及MKK4/7分別磷酸化及活化p38及JNK MAPK。ASK2係與ASK1共用45%序列同源性之相關MAP3K(Wang,X.S.等人(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.253,33-37。儘管ASK2組織分佈受限，但在一些細胞類型中，已報導ASK1及ASK2一起在蛋白質複合物中相互作用且起作用(Takeda,K.等人(2007)J.Bioi.Chern.282：7522-7531；Iriyama,T.等人(2009)Embo J.28：843-853)。在一些非應激條件下，ASKI經由結合至其抑制子硫氧還蛋白(Trx)(Saitoh,M.等人(1998)Embo J.17：2596-2606)及經由與AKT締合(Zhang,L.、Chen,J.及Fu,H.(1999)Proc.Nal Acad.Sci.U.S.A 96：8511-8515)保持呈非活性狀態。ASK1蛋白磷酸化可導致細胞凋亡或10種其他細胞反應，此端視細胞類型而定。已報導，ASK1活化及信號傳導在寬範圍之疾病(包括神經退化性病症、心血管病症、發炎病症、自體免疫病症及代謝病症)中起重要作用。另外，ASK1參與介導心臟、腦及腎之缺血及再灌注後之器官損害(Watanabe等人(2005)BBRC 333,562-567；Zhang等人，(2003)Life Sci 74-37-43；Terada等人(2007)BBRC 364：1043-49)。新出現之證據表明ASK2亦可單獨或以與ASK1之複合物在人類疾病中起重要作用。因此，用作ASK1及ASK2信號傳導複合物之抑制劑之治療劑具有補救或改良患有該等病況之患者之生命之潛能。美國公開案第2007/0276050號闡述鑑別可用於預防及/或治療心血管疾病之ASK1抑制劑之方法及用於預防及/或治療動物之心血管疾病之方法。該等方法包含向動物投與ASK1 30抑制劑及視情況高血壓化合物。美國公開案第2007/0167386號報導用於心臟衰竭之預防及治療中之至少一者之藥物(其含有抑制ASK1蛋白質於心肌細胞中之功能表現的化合物)及篩選該藥物之方法。W02009027283揭示三唑并吡啶化合物、其製備方法及用於治療自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及神經退化疾病之方法。美國專利第8,552,196號及第8,742,126號教示可用作醫藥劑之ASK1抑制化合物。
BET或BRD抑制劑係具有在臨床試驗中展現之抗癌、免疫抑制或其他效應且廣泛用於研究中之一類藥物。其可逆地結合溴結構域及外末端基序(BET)蛋白BRD2、BRD3、BRD4及BRDT之溴結構域且防止BET蛋白與乙醯化組織蛋白及轉錄因子之間之蛋白質-蛋白質相互作用。溴結構域抑制劑包括US 2014-0336190中教示之苯并咪唑衍生物。
某些MMP之異常活性在腫瘤生長、轉移、發炎、自體免疫性及血管 疾病中起作用。例如，參見Hu等人(2007)Nature Reviews：Drug Discovery 6：480-498。MMP9之一個值得注意的來源係腫瘤相關之巨噬細胞(TAM)，其經由與原代腫瘤細胞之旁分泌相互作用支持複雜共活化環中之轉移及侵襲。針對細胞侵襲之物理障壁之蛋白水解分解加上活化生長及血管生成之因子之釋放的此組合為腫瘤擴增鋪平道路，且伴隨發生新血管形成以支持腫瘤過生長。
MMP9係致癌信號傳導路徑(例如RAS/RAF、PI3K/AKT/NFkB及WNT/β-連環蛋白)之靶標且經由調節整聯蛋白及受體酪胺酸激酶功能用作該等路徑之上游調節劑。MMP9亦由基質細胞(例如血管系統、纖維母細胞)及腫瘤相關浸潤細胞(包括骨髓源抑制細胞、巨噬細胞及嗜中性球)之亞組表現。MMP9在眾多種腫瘤類型中升高且MMP9含量與許多癌症(包括胃癌、肺癌及結腸直腸癌)中之較差預後相關。MP9亦參與化學抗性且在損失若干腫瘤抑制子時經上調。MMP9在許多不同腫瘤類型中經上調且可促進癌細胞之原發性生長及遠端侵襲。
在某些治療情況下，可期望抑制一或多種MMP之活性。然而，正常功能通常需要某些其他MMP(例如MMP2)之活性及/或該活性保護抵抗疾病。由於大部分MMP抑制劑經靶向至保守催化結構域，且因此抑制多種不同MMPS，故由於必需、非病原體相關之MMP之抑制，使用可獲得之MMP抑制劑已引起副作用。有用之MMP9抑制劑包括以下中所揭示之抗體及片段：U.S.2015-0140580(Smith等人)及美國專利第8,377,443號(McAuley等人)、第8,501,916號(McAuley等人)及第9,120,863號(McAuley等人)。
仍需要癌症之額外治療。
本文提供治療癌症、過敏性病症、自體免疫疾病及發炎性疾病之方法，其涉及投與BTK抑制劑與一或多種選自由以下組成之群之抑制劑之組合：JAK抑制劑、ASK抑制劑、BRD抑制劑及MMP9抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些變化形式中，BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮之鹽酸鹽或其醫藥上可接受之水合物。
在一些態樣中，提供為有需要之人類治療癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之BTK抑制劑及治療有效量之JAK抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑選自以下之群：莫羅替尼、吡西替尼、托法替尼、奧拉替尼、魯索替尼、巴拉替尼、來他替尼、帕克替尼、非哥替尼、1-[1-[[3-氟-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-4-六氫吡啶基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮雜環丁烷乙腈、TG101348、JS-124、INCB39110、INCB16562、CHZ868、VX-509、XL019、NVP-BSK805、CEP33779、R-348、AC-430、CDP-R723、BMS911543、GSK2586184或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些態樣中，提供用於為有需要之人類治療癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之BTK抑制劑及治療有效量之ASK抑制劑。在一些實施例中，ASK抑制劑選自化合物C1、化合物C2或式(I)化合物之群。在一些態樣中，提供用於為有需要之人類治療癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之BTK抑制劑及治療有效量之BRD抑制劑。在一些實施例中，BRD 抑制劑係式(II)化合物。在一些態樣中，提供為有需要之人類治療癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之BTK抑制劑及治療有效量之MMP9抑制劑。在一些實施例中，MMP9抑制劑係MMP9結合蛋白，例如結合至基質金屬蛋白酶-9(MMP9)蛋白(MMP9亦稱為明膠酶-B)之抗體及其抗原結合片段，其中結合蛋白包含免疫球蛋白(Ig)重鏈(或其功能片段)及Ig輕鏈(或其功能片段)。在某些實施例中，MMP9抑制劑包含選自由SEQ ID NO：3、4及5-12組成之群之胺基酸序列。本文亦提供包含BTK抑制劑及一或多種選自JAK抑制劑、ASK抑制劑、BRD抑制劑及MMP9抑制劑之抑制劑之製品及套組。本文亦提供包含BTK抑制劑及一或多種選自JAK抑制劑、ASK抑制劑、BRD抑制劑及MMP9抑制劑之抑制劑之方法，其用於療法中或用於製造用於癌症治療之藥劑。
圖1提供使用化合物A1及托法替尼執行之大鼠膠原誘導之關節炎模型之平均值±SE踝直徑的圖表。
圖2：繪示代表一個代表性實驗之化合物A1及BET抑制劑6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(化合物D)之每個成對組合之DLBCL細胞生長抑制百分比的熱圖。
圖3：繪示使用圖2中所示之生長抑制百分比之每個成對組合之相對於預測相加性之計算Bliss過量的熱圖。
圖4：繪示經單獨的化合物D之稀釋系列或在5.5nM或11nM化合物A1存在下處理之DLBCL細胞相對於DMSO對照(n=3)之平均細胞生長抑制百分比。
以下說明闡釋實例性方法、參數及諸如此類。然而，應認識到，該說明並不意欲限制本發明之範疇，而是意欲提供作為實例性實施例之說明。提供方法、組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑量)、製品及套組，其包含BTK抑制劑及一或多種選自JAK抑制劑、ASK抑制劑、BRD抑制劑及MMP9抑制劑之抑制劑。
醫藥上有效量之BTK抑制劑及一或多種選自如本文所述JAK抑制劑、ASK抑制劑、BRD抑制劑及MMP9抑制劑之抑制劑之組合可用於治療人類之癌症、過敏性病症、自體免疫疾病及發炎性疾病，該方法包含向有需要之人類投與醫藥上有效量之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物及醫藥上有效量之一或多種選自JAK抑制劑、ASK抑制劑、BRD抑制劑及MMP9抑制劑之抑制劑。本文中教示之組合可用於治療過敏性病症、自體免疫疾病及發炎性疾病，例如：全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎(RA)、多發性血管炎、特發性血小板減少紫斑症(ITP)、重症肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARD)及氣喘。本文中教示之組合可用於治療癌症，例如血液惡性病、白血病、淋巴瘤慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、頑抗性iNHL、外套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、淋巴漿細胞淋巴瘤及邊緣區淋巴瘤。
定義
在化學基團前面或末端之破折號係為方便起見；化學基團可經繪示有或沒有一或多個破折號而不失去其常見含義。結構中繪示穿過線之波形線指示基團之附接點。虛線指示可選鍵。除非在化學上或結構上需要，否 則書寫化學基團之次序並不指示或暗示方向性。例如，基團「-SO2CH2-」等效於「-CH2SO2-」且二者可在任一方向上經連接。前綴「Cu-v」指示以下基團具有u至v個碳原子，在某些基團(例如雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基等)中，該等碳原子中之一或多者可經一或多個雜原子或雜原子基團置換。舉例而言，「C1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
亦可使用或可不使用某些常用替代化學名稱。舉例而言，二價基團(例如二價「烷基」、二價「芳基」等)亦可分別稱作「伸烷基」或「伸烷基」、「伸芳基」或「伸芳基」。
「烷基」係指任何脂肪族烴基團，即任何直鏈、具支鏈、環狀或螺非芳香族烴基團或其異構物或組合。如本文所用術語「烷基」包括業內用於闡述具有一或多個附接點之飽和及不飽和脂肪族烴基團之術語，包括烯基(含有至少一個碳-碳雙鍵之脂肪族基團)、伸烷基(二價脂肪族基團)、炔基(含有至少一個碳-碳三鍵之脂肪族基團)、環烷基(環狀脂肪族基團)、烷基環烷基(附接至環狀脂肪族基團之直鏈或具支鏈脂肪族基團)及諸如此類。烷基包括(但不限於)甲基；乙基；丙基，例如丙-1-基、丙-2-基(異丙基)及環丙基(例如環丙-1-基)等；丁基，例如丁-1-基、丁-2-基(第二丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(第三丁基)、環丁-1-基；丁烯(例如(E)-丁-2-烯、(Z)-丁-2-烯)；戊基；戊烯；己基；己烯；辛基；癸基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環己基、螺[2.4]庚基及諸如此類.烷基包含1至約10個碳原子，例如1至6個碳原子。在一些實施例中，烷基係包含1至約10個碳原子(例如1至6個碳原子)之單價、直鏈或具支鏈、飽和脂肪族烴基團。
「烯基」係「烷基」之亞組且係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2 至約10個碳原子(例如2至6個碳原子或2至4個碳原子)且具有至少一個乙烯基不飽和位點(>C=C<)之脂肪族基團。烯基包括乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基及諸如此類。炔基可具有2至約10個碳原子，例如2至6個碳原子或2至4個碳原子。
「炔基」係「烷基」之亞組且係指含有至少一個碳-碳三鍵之脂肪族基團。術語「炔基」亦意欲包括具有一個三鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基可視情況經取代。烷氧基包括(舉例而言)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基及正戊氧基。
「醯基」係指基團-C(=O)R，其中R係如本文定義之氫、烷基、環烷基、環雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自可視情況經取代，如本文所定義。代表性實例包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基、苯甲醯基、苄基氧基羰基及諸如此類。
「醯胺基」係指「C-醯胺基」(其係指基團-C(=O)NRyRz)及「N-醯胺基」(其係指基團-NRyC(=O)Rz)，其中Ry及Rz獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基(其各自可視情況經取代)，且其中Ry及Rz視情況與和其結合之氮或碳接合在一起以形成視情況經取代之雜環烷基。
「胺基」係指基團-NRyRz，其中Ry及Rz獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基(其各自可視情況經取代)，且其中Ry及Rz視情況與和其結合之氮接合在一起以形成雜環烷基或雜芳基雜芳基(其各自可視情況經取代)。
「脒基」係指基團-C(=NRx)NRyRz，其中Rx、Ry及Rz獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基(其各自可視情況經取代)，且其中Ry及Rz視情況與和其結合之氮接合在一起以形成雜環烷基或雜芳基(其各自可視情況經取代)。
「芳基」係指具有一或多個芳香族環之基團。其可為單一芳香族環或稠合在一起、共價連接或經由一或多個(例如)亞甲基或伸乙基部分連接之多個芳香族環。芳基包括(但不限於)衍生自苊烯、蒽、甘菊藍、苯、聯苯、、環戊二烯基陰離子、二苯基甲基、螢蒽、茀、二氫茚、茚、萘、苝、非那烯、菲、芘、聯伸三苯及諸如此類之彼等基團。芳基包含5至約20個碳原子，例如5至20個碳原子，例如5至10個碳原子。在一些實施例中，芳基係單一芳香族環或稠合在一起之多個芳香族環。
「芳基烷基」(亦「芳烷基」)係指附接至烷基之芳基。芳基烷基包括(但不限於)苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙-1-基、2-萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、苯基乙烯基、二苯基甲基及諸如此類。舉例而言，「芳基烷基」可經由芳基附接至式(I)化合物之其餘部分。或者，「芳基烷基」可經由烷基附接至式(I)化合物之其餘部分。若預期具體烷基部分，可使用名稱芳基烷烴基、芳基烯基及/或芳基炔基。芳基烷基包含6至約30個碳原子，例如芳基烷基之烷基部分可包含1至約10個碳原子且芳基烷基之芳基部分可包含5至約20個碳原子。在一些情況下，芳基烷基包含6至約20個碳原子，例如芳基烷基之烷基部分可包含1至約10個碳原子且芳基烷基之芳基部分可包含5至約10個碳原子。
「芳基氧基」係指基團-O-芳基，包括(舉例而言)苯氧基及萘氧基。
「疊氮基」係指基團-N3。
「酸」係指基團-B(OH)2。
「酸酯」係指酸化合物之酯衍生物。適宜酸酯衍生物包括式-B(OR)2之彼等，其中R係氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基或雜芳基，其各自可視情況經取代。舉例而言，酸酯可為頻哪醇酯或兒茶酚酯。
「碳環」或「碳環基」係指具有3至7個碳原子之呈單環形式、7至12個碳原子之呈二環形式及高達約20個碳原子之呈多環形式之飽和、部分不飽和或芳香族環。單環碳環具有3至6個環原子，但更通常5或6個環原子。二環碳環具有7至12個(例如)以二環(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系統排列之環原子，或9或10個以二環(5,6)或(6,6)系統排列之環原子。碳環包括芳香族及非芳香族單-、二-及多-環，不管稠合、橋接或螺。單環狀碳環之非限制性實例包括環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基或芳基(例如苯基及諸如此類)。因此，如本文所用之「碳環」涵蓋(但不限於)「芳基」、「苯基」及「聯苯」。
「胺甲醯基」係指基團-C(O)NRyRz，其中Ry及Rz係如上文「胺基」中所定義。
「羰基」係指二價基團-C(O)-，其等效於-C(=O)-。
「羧基」(「carboxyl」或「carboxy」)係指-COOH或其鹽。
「羧基酯」(「carboxyl ester」或「carboxy ester」)係指基團-C(O)OR，其中R係氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基或雜芳基，其各自可視情況經取代。在一個實施例中，R係烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基或雜芳基，其各自可視情況經取代。
「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。
「環烷基」係指「烷基」之亞組且係指具有3至約10個碳原子且無環雜原子且具有單環或多環(包括稠合、橋接及螺環系統)之飽和或部分飽和環狀基團。對於具有無環雜原子之芳香族及非芳香族環之多環系統而言，術語「環烷基」適用於附接點位於非芳香族碳原子之情況(例如，5,6,7,8，-四氫萘-5-基)。術語「環烷基」包括環烯基。環烷基之實例包括(例如)金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基及環己烯基。
「胍基」係指基團-NHC(=NH)NH2。
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
「鹵代烷基」係指經1至5、或在一些實施例中1至3個鹵基取代之烷基，例如-CH2Cl、-CH2F、-CH2Br、-CFClBr、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3及諸如此類，且進一步包括其中所有氫原子皆經氟原子置換之彼等烷基(例如全氟烷基)。
「鹵代芳基」係指具有一或多個鹵基或鹵素取代基之芳基。舉例而言，鹵代芳基包括其中1至5個氫經鹵素置換之苯基。鹵代芳基包括(例如)氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、氯氟苯基及諸如此類。
「雜烷基」係指一或多個碳原子(及任何相關氫原子)各自獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團置換之烷基。舉例而言，雜烷基可包括1、2或3個雜原子基團，例如1個雜原子基團。雜原子包括(但不限於)N、P、O、S等。雜原子基團包括(但不限於)-NR-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-及諸如此類，其中R係H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或環雜烷基。術語「雜烷基」包括雜環烷基(環狀雜烷基)、烷基-雜環烷基(附接至環狀雜烷基之直鏈或具支鏈脂肪族基團)及諸如此類。雜烷基包括(但不限於)-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、- NRCH3、-CH2NRCH3及諸如此類，其中R係氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基或雜芳基，其各自可視情況經取代。雜烷基包含1至約10個碳及雜原子，例如1至6個碳及雜原子。
「雜芳基」係指一或多個碳原子(及任何相關氫原子)各自獨立地經相同或不同之如上文所定義之雜原子置換的芳基。舉例而言，雜芳基可包括1、2或3個雜原子基團，例如1個雜原子基團。雜芳基包括(但不限於)衍生自以下之基團：吖啶、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、哢啉、啉、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、異苯并呋喃、異烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、嗒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、及諸如此類。雜芳基包含一或多個環中之5至約20個碳及雜原子，例如5至20個碳及雜原子，例如5至10個碳及雜原子。
「雜芳基烷基」係指一或多個碳原子(及任何相關氫原子)獨立地經相同或不同之如上文所定義雜原子置換之芳基烷基。舉例而言，雜芳基烷基可包括1、2或3個雜原子基團。雜芳基烷基包括(但不限於)衍生自以下之基團：具有烷基取代基之雜芳基(例如甲基吡啶、二甲基異噁唑等)、氫化雜芳基(二氫喹啉，(例如3,4-二氫喹啉)、二氫異喹啉(例如1,2-二氫異喹啉)、二氫咪唑、四氫咪唑等)、異吲哚啉、異吲哚酮(例如異吲哚啉-1-酮)、二氫酞嗪、喹啉酮、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮、二(吡啶-2-基)甲基、二(吡啶-3-基)甲基、二(吡啶-4-基)甲基及諸如此類。雜芳基烷基包含6至約30個碳及雜原子，例如6至約20個碳及雜原子。
「雜環烷基」係「雜烷基」之亞組且係指一或多個碳原子(及任何相關氫原子)獨立地經相同或不同雜原子置換之飽和或不飽和環烷基。雜原子包括(但不限於)N、P、O、S等。雜環烷基亦可含有帶電雜原子或基團，例如四級化銨基團，例如-N+(R)2-，其中R係烷基，例如甲基、乙基等。雜環烷基包括(但不限於)衍生自以下之基團：環氧化物、咪唑啶、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、吡唑啶、六氫吡啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、喹核鹼、N-溴吡咯啶、N-溴六氫吡啶、N-氯吡咯啶、N-氯六氫吡啶、N,N-二烷基吡咯啶鎓(例如N,N-二甲基吡咯啶鎓)、N,N-二烷基六氫吡啶鎓(例如N,N-二甲基六氫吡啶鎓)及諸如此類。雜環烷基在一或多個環中包含3至約10個碳及雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包括1、2或3個雜原子基團。
如本文所用之「雜環」或「雜環基」包括(舉例而言且不限於)以下中所述之彼等雜環：Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其第1、3、4、6、7及9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs(John Wiley & Sons,New York,1950年至現在)，具體而言第13、14、16、19及28卷；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本發明之一個具體實施例中，「雜環」包括如本文定義之「碳環」，其中一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子經雜原子(例如O、N、P或S)置換。術語「雜環」或「雜環基」包括飽和環、部分不飽和環及芳香族環(即，雜芳香族環)。雜環包括芳香族及非芳香族單-、二-及多環，不管稠合、橋接或螺。如本文所用術語「雜環」涵蓋(但不限於)「雜芳基」。經取代之雜環基包括(例如)經本文揭示之取代基中之任一者(包括羰基)取 代之雜環。雜環之實例包括(舉例而言但不限於)吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(六氫吡啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、六氫吡啶基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、氮雜環丁基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、氮基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、啡噁噻基、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、嗒嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹嗒啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-哢啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、呋呫基、啡噁嗪基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫吡嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、啶基、嗎啉基、噁唑啶基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、靛紅醯基及雙-四氫呋喃基。
舉例而言但不限於，碳鍵結之雜環係在以下位置鍵結：吡啶之2、3、4、5或6位；嗒嗪之3、4、5或6位；嘧啶之2、4、5或6位；吡嗪之2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑之2、4或5位；異噁唑、吡唑或異噻唑之3、4或5位；氮丙啶之2或3位；氮雜環丁烷之2、3或4位；喹啉之2、3、4、5、6、7或8位或異喹啉之1、3、4、5、6、7或8位。仍更通常地，碳鍵結之雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、 3-嗒嗪基、4-嗒嗪基、5-嗒嗪基、6-嗒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。舉例而言但不限於，氮鍵結之雜環係在以下位置鍵結：氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、六氫吡啶、六氫吡嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑之1位；異吲哚或異二氫吲哚之2位；嗎啉之4位及咔唑或β-哢啉之9位。仍更通常地，氮鍵結之雜環包括1-氮丙啶基、1-氮雜環丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及1-六氫吡啶基。
「肼基」係指基團-NHNH2。
「羥基」(「hydroxy」或「hydroxyl」)係指基團-OH。
「亞胺基」係指基團-C(=NR)-，其中R係氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基或雜芳基，其各自可視情況經取代。
「硝基」係指基團-NO2。
術語「可選」或「視情況」意指隨後闡述之事件或情況可能但未必發生，且該說明包括該事件或情況發生之情形以及該事件或情況未發生之情形。
「氧化物」係指自一或多個雜原子之氧化產生之產物。實例包括N-氧化物、亞碸及碸。
「側氧基」係指雙鍵結之氧(=O)。在側氧基結合至sp2氮原子之化合物中，指示N-氧化物。
「外消旋物」係指鏡像異構物之混合物。
「立體異構物」(「stereoisomer」或「stereoisomers」)係指一或多 個立體中心之手性不同之化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。化合物若具有一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵，則可以立體異構形式存在，且因此可以個別立體異構物形式或以混合物形式產生。除非另外指示，否則該說明意欲包括個別立體異構物以及混合物。立體化學之測定及立體異構物之分離之方法為業內所熟知(例如，參見Advanced Organic Chemistry之第4章，第4版，J.3月，John Wiley and Sons,New York,1992)。
「經取代「(如例如「經取代之烷基」中)係指其中一或多個氫個別地經一或多個包括但不限於以下之取代基置換的基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環烷基、羥基、肼基、羥基、亞胺基、側氧基、硝基、亞磺醯基、磺酸基、磺醯基、硫氰酸根、硫醇基、硫酮基或其組合。本文中並不意欲包括藉由用無限附加之其他取代基定義取代基獲得之聚合物或類似不確定結構(例如，具有經取代烷基之經取代之芳基，該經取代烷基自身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代，等)。除非另有說明，否則本文所述化合物中之連續取代之最大數目係3。舉例而言，經取代之芳基經兩個其他經取代之芳基之連續取代限於-經取代之芳基-(經取代之芳基)-經取代之芳基。舉例而言，在一些實施例中，在上文闡述為「視情況經取代」之基團經取代時，該取代基自身未經取代。類似地，應瞭解，上述定義並不意欲包括不許可之取代樣式(例如，經5個氟基團取代之甲基或具有兩個毗鄰氧環原子之雜芳基)。該等不許可之取代樣式為熟習此項技術者所熟知。在用於修飾化學基團時，術語「經取代」可闡述本文中定義 之其他化學基團。舉例而言，術語「經取代之芳基」包括(但不限於)「芳基烷基」。通常，經取代之基團將具有1至5個取代基、1至3個取代基、1或2個取代基或1個取代基。或者，本發明之視情況經取代之基團可未經取代。
「磺醯基」係指二價基團-S(O)2-。
「互變異構物」係指質子位置不同之化合物之替代形式(例如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構物)，或含有附接至環-NH-部分及環=N-部分之環原子之雜芳基的互變異構形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。
「硫氰酸根」係指基團-SCN。
「硫醇基」係指基團-SH。
硫酮基」係指硫酮(=S)基團。
「醫藥上可接受的」係指可用於製備適於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質。
「醫藥上可接受之鹽」係指醫藥上可接受且具有母化合物之期望藥理學活性(或可轉化成具有母化合物之期望藥理學活性之形式)之化合物之鹽。該等鹽包括利用無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及諸如此類；或利用有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸係例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸、及諸如此類；及在母化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換時形成之鹽；或與有機鹼(例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺及諸如此類)之配合物。此定 義中亦包括銨及經取代或四級化銨鹽。醫藥上可接受之鹽之代表性非限制性清單可參見S.M.Berge等人，J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)，及Remington：The Science and Practice of Pharmacy,R.Hendrickson，第21版，Lippincott,Williams及Wilkins,Philadelphia,PA,(2005)，第732頁，表38-5，二者皆以引用方式併入本文中。
亦可使用以下縮寫：AcOH：乙酸；nBuLi：正丁基鋰；CC：管柱層析；Cs2CO3：碳酸銫；CH2Cl2或DCM：二氯甲烷；CH3MgI：甲基碘化鎂；CuCl2：氯化銅；DAST：(二乙胺基)三氟化硫；DEAD：偶氮二甲酸二乙基酯；DIBAL：二異丁基氫化鋁；DIPEA：二異丙基乙胺；DMF：二甲基甲醯胺；DMSO：二甲亞碸；Et3N：三乙胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；g：克；h：小時；H2：氫；HBr：溴化氫；HCl：氯化氫；H2O：水；H2O2：過氧化氫；HPLC：高效液相層析；KCN：氰化鉀；LHMDS：六甲基二矽烷胺化鋰；LiAlH4：氫化鋁鋰；LiOH：氫氧化鋰；M：莫耳濃度；MeCN：乙腈；MeI：碘甲烷；MeOH：甲醇；MgSO4：硫酸鎂；MgCO3：碳酸鎂；mg：毫克；MsCl：甲磺醯氯；mmol：毫莫耳；mL：毫升；NaHSO3亞硫酸氫鈉；mCPBA：間-氯過氧苯甲酸；N：當量濃度；N2：氮；Na2CO3：碳酸鈉；NaHCO3：碳酸氫鈉；NaNO2：亞硝酸鈉；NaOH：氫氧化鈉；Na2S2O3：硫酸氫鈉；Na2SO4：硫酸鈉；NBS：N-溴琥珀醯亞胺；NH4Cl：氯化銨；NH4OAc：乙酸銨；NMR：核磁共振；Pd/C：碳載鈀；PPh3：三苯基膦；iPrOH：異丙醇；RT：室溫；SOCl2：亞硫醯氯；THF：四氫呋喃；TLC：薄層層析；μL：微升。
應理解，可使用化學基團之組合且其由熟習此項技術者識別。例 如，基團「羥基烷基」應指附接至烷基之羥基。可容易地設想大量該等組合。
除非另外規定，否則本文所述所給出式之化合物涵蓋所揭示之化合物及其所有醫藥上可接受之鹽、酯、立體異構物、互變異構物、前藥、溶劑合物及氘化形式。
「有效量」或「治療有效量」意指可有效引發期望生物或醫學反應之本文所述化合物或分子之量。該等術語包括在化合物投與個體以治療疾病時足以實現該疾病治療之量。有效量可端視該化合物、疾病及其嚴重程度以及欲治療個體之年齡、體重等而變化。
在另一態樣中，本文提供治療對癌症治療具「頑抗性」或對於癌症(例如，血液惡性病)在治療後「復發」之人類的方法。對抗癌療法具「頑抗性」之個體意指其對特定治療無反應，亦稱作抗性。癌症可自治療開始對治療具有抗性，或可在療程期間變得有抗性，例如在治療後對癌症顯示一定效應，但不足以被視為緩解或部分緩解。「復發」之個體意指在改良時段後、例如在治療已顯示癌症之有效減輕後、例如在個體緩解或部分緩解後，癌症恢復或癌症之體徵及症狀恢復。
在一些變化形式中，人類(i)對於至少一種抗癌療法具頑抗性，或(ii)在經至少一種抗癌療法治療後復發，或(i)及(ii)二者。在一些實施例中，人類對於至少兩種、至少三種或至少四種抗癌療法(包括(例如)標準或實驗化學療法)具頑抗性。
「個體」(「subject」及「subjects」)係指可為已患有或懷疑患有癌症之個體之有需要之人類。在一些變化形式中，人類處於發生癌症之風險(例如，經遺傳或以其他方式易於發生癌症之人類)且已診斷患有或尚未診 斷患有癌症。如本文所用，「處於風險」之個體係處於發生癌症(例如血液惡性病)之風險之個體。個體可患有或可不患有可檢測疾病，且在本文所述治療方法之前可展現或可不展現可檢測疾病。處於風險之個體可具有一或多個所謂風險因子，其係與(例如)本文所述癌症之發生相關之可量測參數。具有該等風險因子中之一或多者之個體較無該(等)風險因子之個體發生癌症之機率高。該等風險因子可包括(例如)年齡、性別、種族、飲食、先前病史、前體疾病之存在、遺傳(例如遺傳(hereditary))因素及環境暴露。在一些實施例中，處於癌症風險之人類包括(例如)親屬經歷此疾病之人類及藉由遺傳或生物化學標記之分析確定風險之彼等。患有癌症之既往史亦可為(例如)癌症復發之風險因子。
如本文所用之「治療」(「treatment」或「treating」)係用於獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。有益或期望臨床結果包括以下中之一或多者：(i)抑制疾病或病況(例如，減少自疾病或病況產生之一或多個症狀，及/或減輕疾病或病況之程度)；(ii)減緩或阻止一或多個與疾病或病況相關之臨床症狀之發展(例如，穩定疾病或病況、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展、及/或防止或延遲疾病或病況之傳播(例如，轉移))；及/或(iii)減輕疾病，亦即引起臨床症狀消退(例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或完全緩解、增強另一用藥之效應、延遲疾病進展、提高生活品質及/或延長存活)。
在一些變化形式中，「延遲」疾病或病況之發展意指推遲、阻礙、減緩、遲緩、穩定及/或延緩疾病或病況之發展。此延遲可端視疾病或病況 史及/或所治療個體而具有不同時長。舉例而言，「延遲」疾病或病況發展之方法係在與不使用該方法相比時降低在給定時間框內疾病或病況發展之機率、及/或降低在給定時間框內疾病或病況之程度的方法。該等比較通常係基於使用統計上顯著數目之個體之臨床研究。疾病或病況發展可使用標準方法(例如常規體檢、乳房x線攝影術、成像或生檢)來檢測。發展亦可指最初不可檢測且包括出現、復發及發作之疾病或病況進展。
提及「約」一值或參數在本文中包括(且闡述)涉及該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。術語「約X」亦包括「X」之說明。除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一」及「該」亦包括複數個指示物。因此，例如，在提及「化合物」時包括複數種該等化合物且在提及「分析」時包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效形式。
抗體
如本文所用術語「抗體」意指包含特異性結合抗原性表位之肽序列(例如，可變區序列)之經分離或重組體多肽結合試劑。該術語係以其最廣泛含義使用且特定而言涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、奈米抗體、雙價抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及抗體片段(包括(但不限於)Fv、scFv、Fab、Fab'F(ab')2及Fab2)，只要其展現期望生物活性即可。術語「人類抗體」係指含有人類起源之序列之抗體，可能之非人類CDR區除外，且並不暗指可存在免疫球蛋白分子之完全結構，僅係該抗體在人類中具有最小免疫原性效應(即，不誘導對其自身產生抗體)。
「抗體片段」包含全長抗體之部分，例如全長抗體之抗原結合或可變區。該等抗體片段在本文中亦可稱作「功能片段」或「抗原結合片段」。抗體片段之實例包括Fab、Fab、F(ab')2及Fv片段；雙價抗體；線性抗體(Zapata等人(1995)Protein Eng.8(10)：1057-1062)；單鏈抗體分子；及自抗體片段形成之多特異性抗體。抗體之木瓜酶消化產生兩個相同抗原結合片段，稱為「Fab」片段，各自具有單一抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，一個反映容易結晶之能力之名稱。經胃蛋白酶處理產生F(ab')2片段，該片段具有兩個抗原組合位點且仍然能夠交聯抗原。
「Fv」係含有完整抗原識別與結合位點的最小抗體片段。此區由一個重鏈可變結構域及一個輕鏈可變結構域以緊密非共價締合之二聚物組成。每一可變結構域之3個互補決定區(CDR)以此組態相互作用以界定VH-VL二聚物之表面上之抗原結合位點。6個CDR共同賦予抗體抗原結合特異性。然而，即使單一可變結構域(或僅包含對抗原具有特異性之6個CDR中之3者之經分離VH或VL區)具有識別並結合抗原之能力，但其親和力通常低於整個Fv片段。
除重鏈及輕鏈可變區外，「Fab」片段亦含有輕鏈之恆定結構域及重鏈之第一恆定結構域(CH1)。最初在用木瓜酶消化抗體後觀察到Fab片段。Fab'片段與Fab片段之不同之處在於F(ab')片段在重鏈CH1結構域之羧基末端含有若干額外殘基，包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。F(ab')2片段含有兩個鉸鏈區藉由二硫鍵接合之Fab片段，且最初係在用胃蛋白酶消化抗體後觀察到。本文中Fab'-SH特指恆定結構域之半胱胺酸殘基具有游離硫醇基之Fab'片段。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
可將來自任何脊椎動物物種之抗體(免疫球蛋白)的「輕鏈」基於其恆 定結構域之胺基酸序列指定為兩種完全不同類型(稱作κ及λ)中之一種。端視其重鏈之恆定區的胺基酸序列而定，免疫球蛋白可分為五個主要類型：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且該等中之若干可進一步分成亞類(亞型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。
「單鏈Fv」或「sFv」或「scFv」抗體片段包含抗體之VH及VL結構域，其中該等結構域係以單一多肽鏈存在。在一些實施例中，Fv多肽進一步在VH結構域與VL結構域之間包含多肽連接體，其使sFv能形成用於抗原結合之期望結構。關於scFv之綜述，參見Pluckthun，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，(Rosenburg及Moore編輯)Springer-Verlag,New York，第269-315頁(1994)。
術語「雙價抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段包含在同一多肽鏈(VH-VL)中與輕鏈可變結構域(VL)連接之重鏈可變結構域(VH)。藉由使用過短以致於不允許同一鏈上之兩個結構域之間配對之連接體，迫使該等結構域與另一鏈之互補結構域配對，藉此產生兩個抗原結合位點。雙價抗體另外闡述於(例如)EP 404,097；WO 93/11161及Hollinger等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448中。
「經分離」抗體係已經鑑別且已自其天然環境之組份中分離及/或回收者。其天然環境之組份可包括酶、激素及其他蛋白質性或非蛋白質性溶質。在一些實施例中，將經分離抗體純化(1)至大於95重量%之抗體，如藉由Lowry方法所測定，例如超過99重量%，(2)至藉由(例如)使用旋杯式序列分析儀獲得至少15個N端或內部胺基酸序列殘基之程度，或(3)至同質性，如藉由凝膠電泳(例如SDS-PAGE)在還原或非還原條件下藉由考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色檢測。由於不應存在至少一種抗體天然環境 組份，故術語「經分離抗體」包括重組體細胞內之原位抗體。在某些實施例中，經分離抗體係藉由至少一個純化步驟製備。
如本文所用之「免疫反應性」係指對胺基酸殘基之序列(「結合位點」或「表位」)具有特異性之抗體或其片段，但若與其他肽/蛋白交叉反應，則於其經調配用於投與至人類用途之含量下無毒。「表位」係指能與抗體或其抗原結合片段形成結合相互作用之抗原之部分。表位可為直鏈肽序列(即，「連續」)或可由非鄰接胺基酸序列構成(即，「構象」或「中斷」)。術語「優先結合」意指結合試劑以較其結合無關胺基酸序列大之親和力結合至結合位點。
如本文所用術語「CDR」或「互補決定區」欲指組合重鏈及輕鏈多肽二者之可變區內發現之位點之非鄰接抗原。該等特定區闡述於以下中：Kabat等人，J.Biol.Chem.252：6609-6616(1977)；Kabat等人，U.S.Dept.of Health and Human Services,「Sequences of proteins of immunological interest」(1991)；Chothia等人，J.Mol.Biol.196：901-917(1987)；及MacCallum等人，J.Mol.Biol.262：732-745(1996)，其中定義包括在彼此比較時胺基酸殘基之重疊或亞組。然而，如本文所定義及使用之術語之範疇內意欲涵蓋任一定義適於意指抗體或其變體之CDR。涵蓋如由上文所引用參考文獻中之每一者定義之CDR的胺基酸殘基闡述於下表1中作為比較。
1殘基編號遵循Kabat等人，上文文獻之命名
2殘基編號遵循Chothia等人，上文文獻之命名
3殘基編號遵循MacCallum等人，上文文獻之命名
如本文所用術語「框架」在提及抗體可變區使用時欲指抗體之可變區內之CDR區外之所有胺基酸殘基。可變區框架通常係長度為約100-120個胺基酸之間之中斷胺基酸序列，但意欲提及僅CDR外之彼等胺基酸。如本文所用術語「框架區」欲指由CDR分開之框架之每一結構域。
如本文所用之「同源性」或「一致性」或「類似性」在核酸及多肽上下文中係指分別基於胺基酸序列或核酸序列之兩個多肽或兩個核酸分子之間之關係。同源性及一致性可各自藉由比較各序列中可出於比較目的比對之位置來測定。在比較序列中之等效位置由相同鹼基或胺基酸佔據時，則分子於該位置相同；在等效位點由相同或類似胺基酸殘基(例如，空間及/或電子性質類似)佔據時，則分子可稱作在該位置同源(類似)。以同源性/類似性或一致性之百分比之表達係指隨由比較序列共用之位置之相同或類似胺基酸之數目變化。在比較兩個序列中，不存在殘基(胺基酸或核酸)或存在額外殘基亦降低一致性及同源性/類似性。
如本文所用之「一致性」意指在比對序列以最大化序列匹配時(即考慮空隙及插入)兩個或更多個序列中相應位置之相同核苷酸或胺基酸殘基的百分比。序列通常在指定區(例如長度為至少約20、25、30、35、40、 45、50、55、60、65或更多個胺基酸或核苷酸之區)上經比對以最大對應，且可高達參考胺基酸或核苷酸之全長。就序列比較而言，一個序列通常用作參考序列與測試序列進行比較。當使用序列比較演算法時，將測試序列及參考序列輸入電腦程式中，若需要，指示子序列坐標，並指示序列算法程式參數。隨後，序列比較演算法將基於指示之程式參數計算測試序列相對於參考序列之序列一致性百分比。
適於測定序列一致性百分比之算法之實例係BLAST及BLAST 2.0算法，其分別闡述於以下中：Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-410及Altschul等人(1977)Nucleic Acids Res.25：3389-3402。用於實施BLAST分析之軟體可經由National Center for Biotechnology Information公開獲得(www.ncbi.nlm.nih.gov)。其他實例性算法包括ClustalW(Higgins D.等人(1994)Nucleic Acids Res 22：4673-4680)，可於www.ebi.ac.uk/Tools/clustalw/index.html獲得。
不一致之殘基位置可因保守胺基酸取代而不同。保守胺基酸取代係指具有類似側鏈之殘基之可互換性。舉例而言，具有脂肪族側鏈之胺基酸之群係甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；具有脂肪族-羥基側鏈之胺基酸之群係絲胺酸及蘇胺酸；具有含醯胺之側鏈之胺基酸之群係天冬醯胺及麩醯胺酸；具有芳香族側鏈之胺基酸之群係苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸；具有鹼性側鏈之胺基酸之群係離胺酸、精胺酸及組胺酸；且具有含硫側鏈之胺基酸之群係半胱胺酸及甲硫胺酸。
化合物
本文提供之化合物名稱係使用ChemBioDraw Ultra命名。熟習此項技術者瞭解，化合物可使用各種公認命名系統及符號命名或鑑別。舉例而 言，化合物可利用常見名稱、系統或非系統名稱命名或鑑別。化學領域中公認之命名系統及符號包括(例如)Chemical Abstract Service(CAS)、ChemBioDraw Ultra及International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。
本文亦提供本文詳述之化合物之同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式繪示之結構，只是一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可納入本揭示內容之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如(但不限於)2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。提供本發明之各種經同位素標記之化合物(例如納入諸如3H、13C及14C等放射性同位素之彼等)。此等經同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層攝影(PET)或單光子發射電腦斷層攝影(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或個體(例如人類)之放射性治療。亦視情況向本文所述經同位素標記之化合物提供任何醫藥上可接受之鹽或水合物。
在一些變化形式中，可改變本文揭示之化合物，使得附接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n係分子中之氫之數目。該等化合物可展現增加之代謝抗性且因此在投與哺乳動物時可用於增加化合物之半衰期。參見(例如)Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。該等化合物係藉由業內熟知之方式、例如藉由採用一或多個氫經氘置換之起始材料來合成。
本揭示內容之氘標記或取代之治療性化合物可具有與吸收、分佈、 代謝及排泄(ADME)有關之改良之DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質。用較重同位素(例如氘)取代可提供自較大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如增加之活體內半衰期、減少之劑量需求及/或治療指數改良。18F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。本揭示內容之同位素標記之化合物通常可藉由實施方案或下文所述實例及製備中揭示之程序藉由用容易獲得之同位素標記試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中，氘被視為本文提供之化合物中之取代基。
該較重同位素、特定而言氘之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭示內容之化合物中，未明確命名為特定同位素之任何原子意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則在位置明確命名為「H」或「氫」時，該位置應理解為在其天然豐度同位素組合物處具有氫。因此，在本揭示內容之化合物中，明確命名為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
BTK抑制劑
在一些變化形式中，BTK抑制劑係化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物。化合物A1具有以下結構：
在一些變化形式中，BTK抑制劑係化合物A1之鹽酸鹽或其水合物。化合物A1可根據美國專利第8,557,803號(Yamamoto等人)及US 2014/0330015中所述之方法合成。化合物A1可稱作(R)-6-胺基-9-(1-(丁- 2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮或6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。額外BTK抑制劑包括(但不限於)(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、依魯替尼(1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、阿卡拉替尼、HM71224、CNX-774、RN486、ONO-4059及CC-292(斯派布替尼(speburtinib))。
JAK抑制劑
在一些變化形式中，JAK抑制劑係化合物B1、化合物B2、化合物B3或化合物B4或其醫藥上可接受之鹽。化合物B1(其可稱作莫羅替尼、CYT1137、CYT387或N-(氰基甲基)-4-[2-[[4-(4-嗎啉基)苯基]胺基]-4-嘧啶基]-苯甲醯胺或N-(氰基甲基)-4-(2-((4-嗎啉基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺)具有以下結構：
化合物B2(其可稱作非哥替尼、GLPG0634、G146034、N-(5-(4-((1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺、N-[5-[4-[(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺或N-[5-[4-[(1,1-二側氧基-4-硫嗎啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-環丙烷甲醯胺)具有以下結構：
化合物B3(其具有Chemical Abstracts登記號1334298-90-6)可稱作1-[1-[[3-氟-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]羰基]-4-六氫吡啶基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮雜環丁烷乙腈且具有以下結構：
化合物B4(其可稱作托法替尼、(3R,4R)-1-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-β-側氧基-六氫吡啶丙腈或3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫吡啶-1-基)-3-側氧基丙腈)具有以下結構：
化合物B5(其可稱作奧拉替尼或N-甲基-1-((1r,4r)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲烷磺醯胺)具有以下結構：
化合物B6(其可稱作魯索替尼(INC424、INCB18424、JAKAFI®、JAKAVI®，購自Incyte Pharmaceuticals and Novartis)或(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈)具有以下結構：
化合物B7(其可稱作巴拉替尼(LY3009104、INCB28050)2-[1-乙基磺醯基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基]乙腈或2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙腈)具有以下結構：
化合物B8(其可稱作來他替尼(CEP-701、KT5555及A 154475.0)-2,3,9,10,11,12-六氫-10-羥基-10-(羥基甲基)-9-甲基-，(9S,10S,12R)-9,12-環氧-1H-二吲哚并[1,2,3-fg：3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮-1-酮)具有以下結構：
化合物B9(可稱作帕克替尼(SB1518)或(16E)-11-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]-14,19-二氧雜-5,7,26-三氮雜四環[19.3.1.12,6.18,12]二十七-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-癸烷)具有以下結構：
化合物B10(其可稱作TG101348、SAR302503、N-第三丁基-3-{5-甲基-2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯胺或N-(第三丁基)-3-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺)具有以下結構：
化合物B11(其可稱作JSI-124、Cucurbitracin、噴瓜苦素B、NSC-521777、(8S,9S,10R,13R,14R,16R,17R)-17-((R,E)-2,6-二羥基-6-甲基-3-側氧基庚-4-烯-2-基)-2,16-二羥基-4,4,8,9,13,14-六甲基-7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十氫-3H-環戊[a]菲-3,11(4H)-二酮或 2,16α,20,25-四羥基-9-甲基-19-去甲-9β,10α-羊毛甾-1,5,23-三烯-3,11,22-三酮)具有以下結構：
可用於本文中之組合、方法、套組及製品中之額外JAK抑制劑化合物包括GSK2586184、VX-509、INCB16562、XL019、NVP-BSK805、CEP33779、R-348、AC-430、CDP-R723或BMS 911543、NVP-BSK805、CEP33779、以及揭示於美國專利第7,879,844號中之彼等、及闡述於U.S.2014-0357557中之JAK抑制劑環糊精基聚合物偶聯物。
在一些實施例中，化合物B1或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B2或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使 用。在其他實施例中，化合物B3或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B4或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B5或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在另一實施例中，化合物B6或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在另一實施例中，化合物B7或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B8或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B9或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B10或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B11或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。
本文中提及「化合物B1-B11」、「B1至B11」(「B1 to B11」或「B1 through B11」)應理解為包括B1、B2 B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10及B11之整個組。化合物B1-B11有市售或其合成方法通常為業內已知。例如，托法替尼可如美國專利第6,956,041中所述製備，非哥替尼可藉由美國專利第8,853,240號及US 2015/0225398A1中可見之方法製備，INCB-039110(INCB-39110)可藉由US 2011/112662及US 2015/1246046中可見之方法製備，吡西替尼可如美國專利第7,879,844號及第8,779,140號中所述製備，且莫羅替尼可如美國專利第8,486,941號中所述製備。
在一個實施例中，JAK抑制劑選自莫羅替尼(CYT0387)、魯索替 尼、非曲替尼(fedratinib)、巴瑞替尼、來他替尼、帕克替尼、XL019、AZD1480、LY2784544、BMS911543及NS018或其醫藥上可接受之鹽之群。在一個實施例中，JAK抑制劑選自TG101348、JS-124、及INCB39110、CHZ868、及GSK2586184或其醫藥上可接受之鹽之群。在另一變化形式中，JAK抑制劑係莫羅替尼或其醫藥上可接受之鹽酸鹽。在另一變化形式中，JAK抑制劑係非哥替尼或其醫藥上可接受之鹽。
ASK1抑制劑
在一些變化形式中，ASK1抑制化合物係式I化合物：
其中：R1選自1-10個碳原子之烷基、2-10個碳原子之烯基、2-10個碳原子之炔基、3-8個碳原子之環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，所有該等基團皆視情況經1、2、或3個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳基氧基、-NO2、R6、-C(O)R6、-OC(O)-R6、-OC(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-S-R6、-S(=O)-R6、-S(=O)2-R6、-S(=O)2-N(R6)(R7)、-S(=O)2-O-R6、-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-R7、-N(R6)-C(O)-O-R7、-N(R6)-C(=O)N(R6)(R7)、-N(R6)-S(=O)2-R6、CN及-OR6；其中烷基、環烷基、雜環基、苯基及苯氧基視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷氧基、羥基及鹵素；其中R6及R7獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C15烷基、環烷 基、雜環基、芳基及雜芳基，所有該等基團皆視情況經1至3個選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、單-或二烷基胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、-CN、低碳數烷氧基、-CF3、芳基及雜芳基；或R6及R7連同其所附接之氮一起形成雜環；R2係氫、鹵基、氰基、烷氧基或視情況經鹵基取代之烷基；R3係芳基、雜芳基或雜環基，所有該等基團皆視情況經一或多個選自以下之取代基取代：1-6個碳原子之烷基、1-6個碳原子之烷氧基、3-8個碳原子之環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、側氧基、-NO2、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-CN、-O-R6、-OC(O)-R6、-OC(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-S-R6、-N(R6)(R7)、-S(=O)-R6、-S(=O)2-R6、-S(=O)2-N(R6)(R7)、-S(=O)-O-R6、-N(R6)-C(O)-R7、-N(R6)-C(=O)N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-O-R7、-N(R6)-C(=O)N(R6)(R7)、-C(O)R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)及-N(R6)-S(=O)2-R7，其中烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基進一步視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-NO2、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-N(R6)(R7)、-C(O)R6、-OC(O)-R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-CN、-O-R6、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；前提係雜芳基或雜環基部分包括至少一個環氮原子；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8獨立地係C(R4)或N，其中每一R4獨立地係氫、羥基、鹵基、1-6個碳原子之烷基、1-6個碳原子之烷氧基、或3-8個碳原子之環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、鹵基、-NO2、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-CN、-O-R6、-S-R6、-N(R6)(R7)、-S(=O)-R6、-S(=O)2-R6、-S(=O)2-N(R6)(R7)、-S(=O)-O-R6、-N(R6)-C(O)-R6、-N(R6)-C(O)-O- R7、-N(R6)-C(=O)N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-S(=O)2-R7，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基進一步視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-NO2、-CF3、-O-CF3、-N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R6)(R7)、-CN、-CO-R6；或X5及X6或X6及X7經接合以提供視情況經取代之稠合芳基或視情況經取代之稠合雜芳基；且前提係X2、X3及X4中之至少一者係C(R4)；X5、X6、X7及X8中之至少二者係C(R4)；且X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中之至少一者係N；或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
其中使用式I化合物之本文方法中之每一者內之實施例包含如上文所述式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之用途，其中R3選自以下之群：
其中：R11選自氫、1-6個碳原子之烷基或3-8個碳原子之環烷基，其中烷基及環烷基視情況經羥基或鹵基取代；R12選自氫、1-6個碳原子之烷基、或3-8個碳原子之環烷基、-S(=O)-R6或、-S(=O)2-R6，其中烷基及環烷基視情況經羥基或鹵基取代。
另一實施例包含在本文方法中使用如上文所述式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中X1、X2及X5皆係N，且X3、X4、X6、X7及X8係C(R4)。此實施例包括如下化合物：其中R1係視情況經取代之1至6個碳 原子之烷基、視情況經取代之3至8個碳原子之環烷基、或視情況經取代之雜環基，尤其在可選取代基係1、2或3個選自羥基、鹵基、或3至8個碳原子之環烷基之取代基時。在實施例內，另一實施例包括如下化合物：其中R3係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中雜芳基或雜環基部分含有1、2或3個環氮原子，且芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經1至6個碳原子之烷基、3至8個碳原子之環烷基、鹵基、氰基或-OR6取代，其中烷基及環烷基視情況經羥基或鹵基取代。R3部分之較佳群包括上述彼等非限制性實例。
另一實施例包括在本文方法中使用式I化合物，其中X1及X5係N，且X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8係C(R4)。此群包括如下化合物：其中R1係視情況經取代之1至6個碳原子之烷基、視情況經取代之3至8個碳原子之環烷基或視情況經取代之雜環基，尤其其中可選取代基係1、2或3個選自羥基、鹵基或3至8個碳原子之環烷基之取代基。在此組中，亞組包括如下化合物：其中R3係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中雜芳基或雜環基部分含有1、2或3個環氮原子，且芳基、雜芳基及雜環基部分含有1、2或3個環氮原子，且芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經1至6個碳原子之烷基、3至8個碳原子之環烷基、鹵基、氰基或-OR6取代，其中烷基及環烷基視情況經羥基或鹵基取代。
另一實施例提供在本文方法中使用式I化合物，其中X1及X2係N，且X3、X4、X5、X6、X7及X8係C(R4)。此群包括如下化合物：其中R1係視情況經取代之1至6個碳原子之烷基、視情況經取代之3至8個碳原子之環烷基或視情況經取代之雜環基，尤其其中可選取代基係1、2或3個選自羥基、鹵基或環烷基之取代基。在此組內，亞組包括如下化合物：其中R3 係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基，其中雜芳基或雜環基部分含有1、2或3個環氮原子，且芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經1至6個碳原子之烷基、3至8個碳原子之環烷基、鹵基、氰基或-OR6取代，其中烷基及環烷基視情況經羥基或鹵基取代。
另一實施例包括在本文方法中使用式I化合物，其中X1係C(R4)。此群包括如下化合物：其中R1係視情況經取代之1至6個碳原子之烷基、視情況經取代之3至8個碳原子之環烷基或視情況經取代之雜環基，尤其其中可選取代基係選自羥基、鹵基或3至8個碳原子之環烷基之取代基。在此組內，亞組包括如下化合物：其中R3係視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中雜芳基或雜環基部分含有1、2或3個環氮原子，且芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經1至6個碳原子之烷基、3至8個碳原子之環烷基、鹵基、氰基或-OR6取代，其中烷基及環烷基視情況經羥基或鹵基取代。
用於本文方法中之ASK1抑制化合物包括(但不限於)下文命名之彼等化合物，其可藉由美國專利第8,552,196號及8,742,126號中所述之方法製備，該等案件以引用方式併入本文中：5-(2,5-二氟苯基)-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)菸鹼醯胺；4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-吡啶醯胺；4-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-噻唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-苯基菸鹼醯胺； N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-苯基吡啶醯胺；N-(3-(4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶2’-甲醯胺；2-羥基-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-苯基吡啶醯胺；N-(3-(4-(3-胺基-3-側氧基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-苯基吡啶醯胺；N-(3-(4-(2-乙醯胺基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-甲醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,3’-聯吡啶-6-甲醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-嗎啉基吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(喹啉-6-基)吡啶醯胺；(R)-N-(3-(4-(1-羥基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺； N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-羥基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,3’-聯吡啶-5-甲醯胺；(S)-N-(3-(4-(1-羥基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-側氧基六氫吡嗪-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲氧基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-苯基異菸鹼醯胺；6-胺基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；(R)-N-(3-(4-(2-羥基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；5-甲氧基-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；2’-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基胺甲醯基)-3,4’-聯吡啶-6-基胺基甲酸甲基酯；5-甲氧基-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺； 2’-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基胺甲醯基)-3,4’-聯吡啶-6-基胺基甲酸甲基酯；(S)-N-(3-(4-(2-羥基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶醯胺；4-(1H-苯并[d]咪唑-1-A-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-((1-羥基環丙基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；(S)-N-(3-(4-(2-羥基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N2’-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’,6-二甲醯胺； (S)-N-(3-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N2’-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’,5-二甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；5-氰基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；2-胺基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4)-聯吡啶-2’-甲醯胺； N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-甲氧基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-甲基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶醯胺；乙基-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；6-氯-[3,2’,5’,4"]三聯吡啶-2"-甲酸[3-(4-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]醯胺N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(吡咯啶-1-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-3,4’-聯吡 啶-2’-甲醯胺；N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶醯胺；4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-胺磺醯基苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲氧基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3)苯基)-6-氟-5-甲基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-氟-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-甲基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(N甲基胺磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N5-第三丁基-N2’-(3(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’,5-二甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(吡嗪-2-基)吡啶醯胺； N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(N異丙基胺磺醯基)苯基)吡啶醯胺；氯-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(甲基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(異喹啉-4-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(甲基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶醯胺；6-環丁基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-異丙基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-5H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)苯基) 吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(二甲基胺基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶醯胺；6-環丙氧基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-氟-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(2-側氧基咪唑啶-1-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3H咪唑并[4,5-1)]吡啶-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-異丙氧基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-乙基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺； 6-環丁氧基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(N環丙基胺磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；6-環戊基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-環丙基吡嗪-2-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-氟-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(3-甲基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,3’-聯吡啶-6- 甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,3’-聯吡啶-4-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3’-聯吡啶-4-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3’-聯吡啶-5-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3’-聯吡啶-6-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；4-(5-環丙基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(3-羥基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺； 4-氯-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-((2S,3R)-3-羥基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-((2S,3S)-3-羥基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-(1-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(異丙基-1-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(3,3-二甲基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-第二丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-環丙基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-環丙基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(戊-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-甲氧基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)- 3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6’-甲基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(6-(4-(1-甲氧基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-吡啶-2’-甲醯胺；(S)-N-(3-(4-第二丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-環丙基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)-7,8-二甲基喹啉-2-甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(3-甲基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；(R)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-(2,6-二甲基苯氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)-7,8-二甲基喹啉-2-甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯甲醯胺；4-氯-3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹啉-2-甲醯胺； N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；(S)-2-(3-(3-(6-環丙基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丙酸第三丁基酯；N-(3-(4-環丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-環丙基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；(S)-3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-(1-苯基-乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1- 基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-6-(2-苯甲醯胺羥基丙-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶甲醯胺；4-(4-環丙基-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶醯胺； N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4,5,6,7-四氫-1-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲醯胺；1-(3-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸；(S)-3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5’-甲基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；(S)-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-乙基嘧啶-5-基)吡啶醯胺；(R)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(1,1,1-三-氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-乙基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氟苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1,5-萘啶-3-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1,5-萘啶-3-基)苯 甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氟苯基)-6-乙基-3,4’-聯吡啶甲醯胺；6-第三丁基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(喹啉-3-基)苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-環丙基吡啶-3-基)苯甲醯胺；6-環丙基-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-吡啶-4-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺； N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4(全氟乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(全氟乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺；4-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺；4-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4-H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-氟苯甲醯胺；N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；5-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’- 甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺； 4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-異丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(3-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-乙基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-乙基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基)吡啶醯胺；(R)-6-環丙基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；6-環戊基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺； N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-丙基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-新戊基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(乙基磺醯基)苯基)-吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(乙基胺基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(環丙基胺基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(咪唑并[2,1-b][1,3,4] 噻二唑-5-基)吡啶醯胺；4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-環丙基嘧啶-5-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6’-(三氟甲基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-環丙基苯基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,10-(吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(甲硫基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(異丁基硫基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-環丙基吡嗪-2-基)吡 啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-氟-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；5-氯-6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(2-甲氧基乙基胺基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-乙基-5-氟-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；5-氯-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-乙基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二乙基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；N-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲醯胺； 6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6’-甲基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5’-甲基-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；6’-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3’-聯吡啶-6-甲醯胺；6’-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3’-聯吡啶-5-甲醯胺；6’-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3’-聯吡啶-4-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲醯胺；6’-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,3’-聯吡啶-6-甲醯胺；(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(3-甲基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-氯-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(2-苯基環丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4’-聯 吡啶-2’-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(環丙基甲基)-3,4’-聯吡啶-2’-甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；及 N-(3-(4-(丁-2-炔基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，ASK1抑制化合物係以下結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或水合物。此化合物可稱作3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺或3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-[6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-4-甲基-苯甲醯胺，且分配為CAS登記號1262041-67-7。化合物及其鹽(包括甲酸鹽(CAS登記號1262041-68-8))可藉由US 2014/0228412及美國專利第9,067,933號中揭示之方法製備。
在其他實施例中，ASK1抑制化合物係以下結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或水合物。此化合物可稱作5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺或5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-[6-[4-(1-甲基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-苯甲醯胺，且分配為CAS登記號1448428-04-3。化合物及其鹽(包括鹽酸鹽(CAS登記號1448428-05-4))可藉由US 2014/0228412及美國專利第9,067,933號中揭示之方法製備。
應瞭解，術語「抑制劑」、「抑制化合物」及諸如此類係指在個體(例 如人類)提供醫藥活性以抑制某些靶標之活性的化合物或試劑。舉例而言，應瞭解，術語「ASK1抑制劑」、「ASK1抑制化合物」及「ASK1之抑制劑」及諸如此類係指在人類中提供醫藥活性以抑制細胞凋亡信號調節激酶1之活性的化合物。在本文方法中之每一者之一些實施例中，化合物C2或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在本文方法中之每一者之其他實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。
在另一變化形式中，ASK1抑制化合物係4-[4-[(4'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)甲基]-1-六氫吡嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基胺基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
溴結構域抑制劑
在一些變化形式中，BET或BRD(含溴結構域之蛋白質)抑制劑係含溴結構域之蛋白質4(BRD4)之抑制劑。在一個態樣中，含溴結構域之蛋白質之調節劑係式(II)化合物：
其中R1a及R1b各自獨立地係視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基；R2a及R2b各自獨立地係H或鹵基；R3係C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或 選自由以下組成之群：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；R4a及R4b中之一者選自由以下組成之群：H及視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基，且另一者不存在；R5係-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或R5選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；Ra及Rb各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；且每一R20獨立地選自由以下組成之群：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵代烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳基烷基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、亞磺醯基、磺酸基、磺醯基、硫氰酸根、硫醇基及硫酮基；其中C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵代烷基、氰基、羥基及C1-6烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
式(II)化合物(其包括式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)及(IIe)中之任一者之化合物，下文所述)可獨立地包括以下特徵中之一或多者。應認識到， 在每一實施例中所指定各特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。
在一些化合物中，R1a及R1b各自獨立地係C1-6烷基，如本文定義，其包括烯基、炔基及環烷基。在一些化合物中，R1a及R1b不同，且在其他化合物中，R1a及R1b相同。在一些化合物中，R1a及R1b各自獨立地係視情況經1-5個R20基團取代之C1-6烷基。在一些化合物中，R1a及R1b二者皆係甲基。在一些化合物中，R1a或R1b中之一者係甲基且另一者係經羥基取代之甲基。在一些化合物中，R1a及R1b二者皆係經羥基取代之甲基。在一些化合物中，R1a或R1b中之一者係甲基且另一者係經胺取代之甲基。在一些化合物中，R1a及R1b二者皆係經胺取代之甲基。
在一些化合物中，R2a及R2b二者皆係H。在一些化合物中，R2a及R2b二者皆係鹵基。在一些化合物中，R2a及R2b中之一者係H且另一者係鹵基。在一些化合物中，鹵基係-F或-Cl。
在一些化合物中，R3係酸、酸酯或鹵基。在一些化合物中，R3係-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb，其中Ra及Rb係如上文所述。在一些化合物中，R3係-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb，其中Ra及Rb各自獨立地係C1-10烷基、C5-10芳基、C1-10雜烷基或C5-10雜芳基，其各自可如上文所述視情況經取代。舉例而言，在一些化合物中，R3係-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb，其中Ra及Rb各自獨立地係C5-10芳基或C5-10雜芳基。在一些化合物中，R3選自由以下組成之群：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代，其中R20係如上文所述。在一些化合物中，R3係C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10雜烷基，其各自可如上文所述視 情況經取代。在一些化合物中，雜烷基係雜環烷基。在其他化合物中，R3係C6-20芳基烷基或C6-20雜芳基烷基，其各自可如上文所述視情況經取代。在其他化合物中，R3係C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C5-10雜芳基或C6-20雜芳基烷基，其各自可如上文所述視情況經取代。在一些化合物中，R3係如上文所述視情況經取代之胺基。舉例而言，在一些化合物中，R3係-NH2，且在其他化合物中，R3係-NRyRz，其中Ry及Rz與其鍵結之氮一起形成C1-10雜烷基或C5-10雜芳基，其各自可如上文所述視情況經取代。
R3之其他非限制性實例包括以下：
在一些化合物中，R4a或R4b中之一者係H且另一者不存在，亦即在一些化合物中，R4a係H且R4b不存在，且在其他化合物中，R4a不存在且R4b係H。在其他化合物中，R4a及R4b中之一者係烷基且另一者不存在，亦即在一些化合物中，R4a係烷基且R4b不存在，且在其他化合物中，R4a不存在且R4b係烷基。在一些化合物中，烷基係甲基。
在一些化合物中，R5係-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb，其中Ra及Rb係如上文所述。在一些化合物中，R5係-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb，其中Ra及Rb各自獨立地係C1-10烷基或C5-10芳基，其各自可如上文所述視情況經取代。舉例而言，在一些化合物中，R5係-NHC(O)ORa，其中Ra係甲基。在一些化合物中，R5係-NHS(O)2Ra，其中Ra係C1-10烷基或C5-10芳基，其各自可如上文所述視情況經取代。舉例而言，在一些化合物中，R5係-NHS(O)2Ra，其中Ra係環丙基。在一些化合物中，R5選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代，其中R20係如上文所述。在一些化合物中，R5係如上文所述視情況 經取代之C1-10烷基。在一些化合物中，C1-10烷基係C1-10環烷基，例如環丙基。在其他化合物中，R5係如上文所述視情況經取代之胺基。舉例而言，在一些化合物中，R5係-NH2，且在其他化合物中，R5係-NRyRz，其中Ry係H且Rz係烷基，例如環丙基。在其他化合物中，R5係烷氧基，例如甲氧基。
在一些化合物中，R1a、R1b、R3、R4a、R4b及R5視情況經1至5個(即1、2、3、4或5個)如上文所述R20基團取代。在一些化合物中，R1a、R1b、R3、R4a、R4b及R5視情況經1、2或3個R20基團取代。在一些化合物中，每一R20獨立地選自由以下組成之群：烷基、烷氧基、胺基、氰基、鹵基、鹵代烷基、雜烷基、羥基及磺醯基。在一些化合物中，每一R20獨立地選自由以下組成之群：芳基、烷基芳基、雜芳基及雜烷基芳基。在一些化合物中，R1b、R1b、R3、R4a、R4b及R5未經取代。在一些化合物中，R20未經取代。
式(II)化合物之一個亞組係關於式(IIa)化合物
其中R1a及R1b各自獨立地係視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基；R3係酸或鹵基；或C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或選自由以下組成之群：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、 C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；R4a及R4b中之一者選自由以下組成之群：H及視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基，且另一者不存在；R5係C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；Ra及Rb各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；且每一R20獨立地選自由以下組成之群：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵代烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳基烷基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、亞磺醯基、磺酸基、磺醯基、硫氰酸根、硫醇基及硫酮基；其中C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵代烷基、氰基、羥基及C1-6烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
式(II)化合物之另一亞組係關於式(IIb)化合物
其中R1a及R1b各自獨立地係視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基；R2a及R2b各自獨立地係H或鹵基；R3係酸或鹵基；或C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或選自由以下組成之群：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；R5係C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；Ra及Rb各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；且每一R20獨立地選自由以下組成之群：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、疊氮基、胺甲醯 基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵代烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳基烷基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、亞磺醯基、磺酸基、磺醯基、硫氰酸根、硫醇基及硫酮基；其中C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵代烷基、氰基、羥基及C1-6烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
式(II)化合物之另一亞組係關於式(IIc)化合物
其中R1a及R1b各自獨立地係視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基；R3係酸或鹵基；或C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或選自由以下組成之群：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；R5係C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C1-10烷氧 基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；Ra及Rb各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；且每一R20獨立地選自由以下組成之群：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵代烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳基烷基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、亞磺醯基、磺酸基、磺醯基、硫氰酸根、硫醇基及硫酮基；其中C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵代烷基、氰基、羥基及C1-6烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
式(II)化合物之另一亞組係關於式(IId)化合物
其中R3係酸或鹵基；或C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或 選自由以下組成之群：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；R5係C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；Ra及Rb各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；且每一R20獨立地選自由以下組成之群：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵代烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳基烷基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、亞磺醯基、磺酸基、磺醯基、硫氰酸根、硫醇基及硫酮基；其中C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵代烷基、氰基、羥基及C1-6烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
式(II)化合物之另一亞組係關於式(IIe)化合物
其中R3係酸或鹵基；或C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或選自由以下組成之群：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；Ra及Rb各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；且每一R20獨立地選自由以下組成之群：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵代烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳基烷基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、亞磺醯基、磺酸基、磺醯基、硫氰酸根、硫醇基及硫酮基；其中C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵代烷基、氰基、羥基及C1-6烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
在針對式II、IIa、IIb及IIc所述之化合物中之每一者內之單獨實施例中，存在包含如下化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一實施例：其中R1a及R1b各自獨立地係C1-6烷基。在針對式II、IIa、IIb、IIc、IId及IIe所述之化合物中之每一者內之單獨實施例中，存在包含如下化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一實施例：其中R3係C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10雜烷基，其各自可視情況經1至5個R20基團取代。在針對式II、IIa、IIb、IIc、IId及IIe所述之化合物中之每一者內之單獨實施例中，存在包含如下化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一實施例：其中R3係C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C5-10雜芳基或C6-20雜芳基烷基，其各自可視情況經1至5個R20基團取代。在針對式II、IIa、IIb、IIc及IId所述之化合物中之每一者內之單獨實施例中，存在包含如下化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一實施例：其中R5係C1-10烷基。單獨實施例包含式IIe化合物(如上文所定義，其中R3係C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10雜烷基，其各自可視情況經1至5個R20基團取代)或其醫藥上可接受之鹽。亦提供具有包含式IIe化合物(另外其中R3係C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C5-10雜芳基或C6-20雜芳基烷基，其各自可視情況經1至5個R20基團取代)或其醫藥上可接受之鹽之本文所述實施例中之每一者的單獨實施例。
在一些實施例中，含溴結構域之蛋白質之調節劑係選自以下之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物：
應理解，單獨之單一實施例包含方法、方案、套組及製品，其中含溴結構域之蛋白質之調節劑係上表中列舉之每一單獨化合物。例如，在本文論述之方法、方案、套組及製品中之每一者之一個實施例中，存在如下實施例：其中含溴結構域之蛋白質之調節劑係(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇或其醫藥上可接受之水合物。在本文論述之方法、方案、套組及製品中之每一者之單獨其他實施例中，存在如下實施例：其中含溴結構域之蛋白質之調節劑係(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)二(吡嗪-2-基)甲醇或其醫藥上可接受之水合物。亦存在如下實施例：其中含溴結構域之蛋白質之調節劑係(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)(吡啶-2-基)(嘧啶-5-基)甲醇或其醫藥上可接受之水合物。
亦存在如下實施例：含溴結構域之蛋白質之調節劑係(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(嘧啶-2-基)甲醇或其醫藥上可接受之水合物。亦存在如下實施例：其中含溴結構域之蛋白質之調節劑係(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)二(吡啶-3-基)甲醇或其醫藥上可接受之水合物。亦存在如下實施例：其中含溴結構域之蛋白質之調節劑係(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇或其醫藥上可接受之水合物。亦存在如下實施例：其中含溴結構域之蛋白質之調節劑係(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(苯基)(吡啶-3-基)甲醇或其醫藥上可接受之水合物。作為上述含溴結構域之蛋白質之調節劑的化合物可如US 2014-0336190中所教示來製備。
MMP9抑制劑
有用之MMP9抑制劑包括結合至基質金屬蛋白酶-9(MMP9)蛋白(MMP9亦稱為明膠酶-B)之結合蛋白，例如抗體及其抗原結合片段，其中結合蛋白包含以下中揭示之免疫球蛋白(Ig)重鏈(或其功能片段)及Ig輕鏈(或其功能片段)：U.S.2015-0140580(Smith等人)及美國專利第8,377,443號(McAuley等人)、第8,501,916號(McAuley等人)及第9,120,863號(McAuley等人)，其各自以引用方式併入本文中。
除非另外指示，否則本發明之實踐採用細胞生物學、毒理學、分子生物學、生物化學、細胞培養、免疫學、腫瘤學、重組體DNA領域及相關領域中之標準方法及習用技術，其在本領域技術範圍內。該等技術闡述於文獻中且彼等熟習此項技術者藉此可獲得。參見(例如)Alberts,B.等 人，「Molecular Biology of the Cell，」第5版，Garland Science,New York,NY,2008；Voet,D.等人「Fundamentals of Biochemistry：Life at the Molecular Level，」第3版，John Wiley & Sons,Hoboken,NJ,2008；Sambrook,J.等人，「Molecular Cloning：A Laboratory Manual，」第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001；Ausubel,F.等人，「Current Protocols in Molecular Biology,」John Wiley & Sons,New York,1987及週期性更新；Freshney,R.I.,「Culture of Animal Cells：A Manual of Basic Technique，」第4版，John Wiley & Sons,Somerset,NJ,2000；及系列「Methods in Enzymology,」Academic Press,San Diego,CA。亦參見(例如)「Current Protocols in Immunology,」(R.Coico組編輯)，Wiley，2010年8月最近更新。
本組合提供結合至基質金屬蛋白酶-9(MMP9)蛋白(MMP9亦稱為明膠酶-B)之結合蛋白，例如抗體及其抗原結合片段。本發明之結合蛋白通常包含欲與醫藥上有效量之化合物A1或含有醫藥上有效量之化合物A1之個別劑量單元一起用於本文方法、方案、套組及製品中之免疫球蛋白(Ig)重鏈(或其功能片段)及Ig輕鏈(或其功能片段)。
組合包括特異性結合至MMP9而不結合至其他基質金屬蛋白酶(例如MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP9、MMP10、MMP12、MMP13)之MMP9結合蛋白。因此，該等特異性MMP9結合蛋白通常與非MMP9基質金屬蛋白酶之交叉反應不顯著或不可檢測。發現特異性結合MMP9之MMP9結合蛋白可用於如下應用：其中需要或期望獲得MMP9之特異性調節(例如，抑制)，例如，而不直接影響其他基質金屬蛋白酶之活性。
在本發明之某些實施例中，抗MMP9抗體係MMP9活性之抑制劑，且可為MMP9之特定抑制劑。具體而言，本文揭示之MMP9結合蛋白可用於抑制MMP9，同時容許其他相關基質金屬蛋白酶之正常功能。「MMP之抑制劑」或「MMP9活性之抑制劑」可為直接或間接抑制MMP9之活性之抗體或其抗原結合片段，包括(但不限於)酶處理、MMP9對其受質之抑制作用(例如，藉由抑制受質結合、受質解離及諸如此類)及諸如此類。
本組合亦包含特異性結合至非小鼠MMP9(例如人類MMP9、食蟹猴MMP9及大鼠MMP9)之MMP9結合蛋白。組合亦包含用作非競爭性抑制劑之MMP9結合蛋白(例如，抗MMP9抗體及其功能片段)。「非競爭性抑制劑」係指在遠離酶之受質結合位點之位點結合且因此可結合酶並實現抑制活性(不管酶是否結合至其受質)之抑制劑，該非競爭性抑制劑可(例如)提供可實質上獨立於受質濃度之抑制程度。
本發明之MMP9結合蛋白(例如，抗體及其功能片段)包括結合MMP9、尤其人類MMP9且具有與本文揭示之重鏈多肽具有至少約80%、85%、90%、95%或更大胺基酸序列一致性之重鏈多肽(或其功能片段)的彼等。本組合、方法、製品及套組之MMP9結合蛋白(例如，抗體及其功能片段)包括結合MMP9、尤其人類MMP9且具有與本文揭示之重鏈多肽具有至少約80%、85%、90%、95%或更大胺基酸序列一致性之輕鏈多肽(或其功能片段)的彼等。本發明之MMP9結合蛋白(例如，抗體及其功能片段)包括結合MMP9、尤其人類MMP9且具有如本文揭示之具有重鏈多肽之互補決定區(「CDR」)及輕鏈多肽(或其功能片段)之CDR之重鏈多肽(或其功能片段)的彼等。
MMP9結合蛋白包括抗體及其功能片段。因此，本發明提供包含(例 如)抗體或其抗原結合片段之實施例，該等抗體或其抗原結合片段包含與本文所述重鏈可變區之胺基酸序列(例如，SEQ ID NO：1或5-8)具有至少80%、85%、90%、95%或更大胺基酸序列一致性之重鏈可變區多肽、及具有與如本文所述之輕鏈多肽之胺基酸序列(例如，SEQ ID NO：2或9-12)具有至少80%、85%、90%、95%或更大胺基酸序列一致性之可變輕鏈多肽。
兩個核酸之間之序列一致性亦可在兩個分子在嚴格條件下彼此雜交方面加以闡述。雜交條件係遵循業內之標準方法進行選擇(參見例如Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第二版，(1989)Cold Spring Harbor,N.Y.)。嚴格雜交條件之實例係於50℃或更高溫度及0.1×SSC(15mM氯化鈉/1.5mM檸檬酸鈉)下雜交。嚴格雜交條件之另一實例係於42℃下在溶液(50%甲醯胺、5×SSC(150mM NaCl、15mM檸檬酸三鈉)、50mM磷酸鈉(pH7.6)、5×Denhardt溶液、10%硫酸葡聚糖及20mg/ml變性、剪切之鮭魚精DNA)中過夜培育、之後於約65℃下在0.1×SSC中洗滌過濾器。嚴格雜交條件係至少與上述代表性條件一樣嚴格之雜交條件，其中若其至少約80%與上述具體嚴格條件一樣嚴格、通常至少90%一樣嚴格，則認為條件至少嚴格。下文更詳細闡述本發明之抗MMP9抗體之實例。
可在重鏈及輕鏈之CDR方面闡述抗MMP9抗體。在一些實施例中，抗體係人類化抗體或人類抗體。人類化抗體包括人類免疫球蛋白(接受者抗體)，其中來自接受者之互補決定區(CDR)之殘基經來自諸如小鼠、大鼠或兔等非人類物種(供體抗體)之CDR且具有期望特異性、親和力及能力的殘基置換。因此，非人類(例如，鼠類)抗體之人類化形式係含有源自非 人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合免疫球蛋白。非人類序列主要可變區中，尤其位於互補決定區(CDR)中。在一些實施例下，人類免疫球蛋白之Fv框架殘基經相應之非人類殘基置換。人類化抗體亦可包含既不在接受者抗體中亦不在輸入之CDR或框架序列中發現之殘基。在某些實施例中，人類化抗體包含實質上全部之至少一個且通常兩個可變結構域，其中全部或實質上全部CDR對應於非人類免疫球蛋白之彼等，且全部或實質上全部之框架區對應於人類免疫球蛋白共有序列之彼等。出於本發明之目的，人類化抗體亦可包括免疫球蛋白片段，例如抗體之Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或其他抗原結合子序列。
人類化抗體亦可包含免疫球蛋白恆定區(Fc)(通常為人類免疫球蛋白恆定區)之至少一部分。例如，參見Jones等人(1986)Nature 321：522-525；Riechmann等人(1988)Nature 332：323-329；及Presta(1992)Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596。
非人類抗體之人類化方法為業內已知。通常，人類化抗體具有一或多個來自非人類來源而引入其中之胺基酸殘基。該等非人類胺基酸殘基通常稱作「輸入」或「供體」殘基，其通常係自「輸入」或「供體」可變結構域獲得。舉例而言，人類化基本上可根據Winter及同事之方法，藉由用齧齒類動物CDR或CDR序列取代人類抗體之相應序列來實施。參見(例如)Jones等人，上文文獻；Riechmann等人，上文文獻及Verhoeyen等人(1988)Science 239：1534-1536。因此，該等「人類化」抗體包括嵌合抗體(美國專利第4,816,567號)，其中實質上小於完整人類可變結構域已被非人類物種之相應序列取代。在某些實施例中，人類化抗體係其中一些CDR殘基及視情況一些框架區殘基經來自齧齒類動物抗體(例如，鼠類單株抗 體)中之類似位點之殘基取代的人類抗體。
人類抗體亦可(例如)藉由使用噬菌體展示集合庫來產生。Hoogenboom等人(1991)J.Mol.Biol,227：381；Marks等人(1991)J.Mol.Biol.222：581。製備人類單株抗體之其他方法係由Cole等人(1985)「Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,」Alan R.Liss，第77頁及Boerner等人(1991)J.Immunol.147：86-95闡述。
人類抗體可藉由在轉基因動物(例如，小鼠)中引入人類免疫球蛋白基因座來製得，其中內源性免疫球蛋白基因經部分或完全不活化。受到免疫攻擊時，觀察到人類抗體產生，在所有方面(包括基因重排、裝配及抗體譜系)，此點極類似在人類中所觀察者。此方法闡述於(例如)美國專利第5,545,807號；第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；第5,661,016號及以下科學出版物中：Marks等人(1992)Bio/Technology 10：779-783(1992)；Lonberg等人(1994)Nature 368：856-859；Morrison(1994)Nature 368：812-813；Fishwald等人(1996)Nature Biotechnology 14：845-851；Neuberger(1996)Nature Biotechnology 14：826；及Lonberg等人(1995)Intern.Rev.Immunol.13：65-93。
可使用如上文所述已知選擇及/或誘變方法使抗體親和力成熟。在一些實施例中，親和力成熟抗體之親和力係製備成熟抗體之起始抗體(通常鼠類、兔、雞、人類化或人類)之親和力的5倍或更大、10倍或更大、20倍或更大或30倍或更大。
抗體亦可為雙特異性抗體。雙特異性抗體係對至少兩種不同抗原具有結合特異性之單株抗體，且可為人類或人類化抗體。在本情形中，兩種 不同結合特異性可針對兩種不同MMP、或單一MMP(例如，MMP9)上之兩個不同表位。
如本文揭示之抗體亦可為免疫偶聯物。該等免疫偶聯物包含與第二分子(例如報導基因)偶聯之抗體(例如，針對MMP9)。免疫偶聯物亦可包含與細胞毒性劑(例如化學治療劑、毒素(例如，細菌、真菌、植物或動物源之酶促活性毒素或其片段)或放射性同位素(即，放射性偶聯物))偶聯之抗體。
「特異性結合至」特定多肽或特定多肽上之表位或「對其具有特異性」之抗體係結合至該特定多肽或表位而實質上不結合至任何其他多肽或多肽表位者。在一些實施例中，本發明之抗體以等於或低於100nM、視情況低於10nM、視情況低於1nM、視情況低於0.5nM、視情況低於0.1nM、視情況低於0.01nM或視情況低於0.005nM之解離常數(Kd)特異性結合至人類MMP9；該抗體係呈單株抗體形式、scFv、Fab或其他抗體形式且於約4℃、25℃、37℃或42℃之溫度下量測。
在某些實施例中，本發明抗體之用途結合至MMP9中之一或多個處理位點(例如，蛋白水解解離位點)，藉此有效地阻斷酶原或前酶原處理成催化活性酶，且由此降低MMP9之蛋白水解活性。在某些實施例中，本發明抗體之用途係以係其對於另一MMP之結合親和性之至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍或至少1000倍的親和力結合至MMP9。結合親和性可藉由業內已知之任何方法量測且可表示為(例如)締合速率、離解速率、解離常數(Kd)、平衡常數(Keq)或業內之任何術語。
在某些實施例中，本發明抗體之用途係MMP9之催化活性之非競爭 性抑制劑。在某些實施例中，本發明抗體在MMP9之催化結構域中結合。在其他實施例中，本發明抗體在MMP9之催化結構域外結合。
本發明亦涵蓋與本文所述抗MMP9抗體或其抗原結合片段競爭結合至MMP9之抗體或其抗原結合片段在本文之方法、方案、套組及製品中之用途。因此，本發明涵蓋與(例如)具有SEQ ID NO：1或5-8中之任一者之重鏈多肽、SEQ ID NO：2或9-12之輕鏈多肽或其組合之抗體競爭結合之抗MMP9抗體及其功能片段的用途。在一個實施例中，抗MMP9抗體或其功能片段與本文中闡述為AB0041之抗體競爭結合至人類MMP9。
MMP9序列
人類MMP9蛋白之胺基酸序列係如下： (SEQ ID NO：27)
蛋白結構域示意性示於圖3中且指示於下文中：
成熟全長人類MMP9之胺基酸序列(其係無信號肽之SEQ ID NO：27之前多肽之胺基酸序列)係： (SEQ ID NO：28)
信號肽之胺基酸序列係MSLWQPLVLV LLVLGCCFAA(SEQ ID NO：29)。
本發明涵蓋結合MMP9(例如人類MMP9)之任何部分之MMP9結合蛋 白的用途，其中相對於其他MMP優先結合MMP9之MMP9結合蛋白尤其令人感興趣。抗MMP9抗體及其功能片段可根據業內熟知之方法生成。下文提供抗MMP9抗體之實例。
小鼠單株抗MMP9
如實例2中所述獲得針對人類MMP9之小鼠單株抗體。此抗體含有小鼠IgG2b重鏈及小鼠κ輕鏈，且表示為AB0041。
AB0041重鏈之胺基酸序列係如下： (SEQ ID NO：1)
信號序列加下劃線，且IgG2b恆定區之序列以斜體呈現。
AB0041輕鏈之胺基酸序列係如下： (SEQ ID NO：2)
信號序列加下劃線，且κ恆定區之序列以斜體呈現。
以下胺基酸序列包含AB0041之IgG2b重鏈之可變區之框架區及互補決定區(CDR)(其中CDR加下劃線)： (SEQ ID NO：3)
以下胺基酸序列包含AB0041之κ輕鏈之可變區之框架區及互補決定區(CDR)(其中CDR加下劃線)： (SEQ ID NO：4)
重鏈變體
如美國專利第8,377,443號(McAuley等人)、第8,501,916號(McAuley等人)及第9,120,863號(McAuley等人)中所述，AB0041重鏈及輕鏈之可變區之胺基酸序列藉由改變重鏈及輕鏈可變區中之框架區序列單獨地經修飾。該等序列變化之效應係使人類T細胞表位之抗體缺失，藉此降低或消除其於人類中之免疫原性(Antitope,Babraham,UK)。
在含有穩定鉸鏈結構域之S241P胺基酸變化之人類IgG4重鏈背景中構築四個重鏈變體(Angal等人(1993)Molec.Immunol.30：105-108)，且表示為VH1、VH2、VH3及VH4。其框架區及CDR之胺基酸序列係如下：
VH1
(SEQ ID NO：5)
VH2
(SEQ ID NO：6)
VH3
(SEQ ID NO：7)
VH4
(SEQ ID NO：8)
輕鏈變體
在人類κ鏈背景中構築四個輕鏈變體，且表示為Vk1、Vk2、Vk3及Vk4。其框架區及CDR之胺基酸序列係如下：
Vk1
(SEQ ID NO：9)
Vk2
(SEQ ID NO：10)
Vk3
(SEQ ID NO：11)
Vk4
(SEQ ID NO：12)
以所有可能之成對組合來組合人類化重鏈及輕鏈以生成多種功能人類化抗MMP9抗體。
亦提供與本文揭示之重鏈可變區序列具有75%或更大、80%或更大、90%或更大、95%或更大或99%或更大同源性之其他重鏈可變區胺基酸序列。此外，亦提供與本文揭示之輕鏈可變區序列具有75%或更大、80%或更大、90%或更大、95%或更大或99%或更大同源性之其他輕鏈可變區胺基酸序列。
亦提供與本文揭示之重鏈可變區序列具有75%或更大、80%或更大、90%或更大、95%或更大或99%或更大序列一致性之其他重鏈可變區胺基酸序列。此外，亦提供與本文揭示之輕鏈可變區序列具有75%或更大、80%或更大、90%或更大、95%或更大或99%或更大序列一致性之其他輕 鏈可變區胺基酸序列。
互補決定區(CDR)
如本文揭示之抗MMP9抗體之重鏈之CDR具有以下胺基酸序列：
CDR1：GFSLLSYGVH(SEQ ID NO：13)
CDR2：VIWTGGTTNYNSALMS(SEQ ID NO：14)
CDR3：YYYGMDY(SEQ ID NO：15)
如本文揭示之抗MMP9抗體之輕鏈之CDR具有以下胺基酸序列：
CDR1：KASQDVRNTVA(SEQ ID NO：16)
CDR2：SSSYRNT(SEQ ID NO：17)
CDR3：QQHYITPYT(SEQ ID NO：18)
編碼抗MMP9抗體之核酸
本發明提供編碼抗MMP9抗體及其功能片段之核酸在本文中之方法、方案、套組及製品中的用途。因此，本發明提供編碼如本文所述抗體或抗原結合片段之經分離多核苷酸(核酸)、含有該等多核苷酸之載體、及用於將該等多核苷酸轉錄及轉譯成多肽之宿主細胞及表現系統。本發明亦涵蓋包含至少一種如上文之多核苷酸之呈質體、載體、轉錄或表現盒形式之構築體的用途。
本發明亦提供包含一或多種如上文之構築體之重組體宿主細胞的用途、以及產生本文所述抗體或其抗原結合片段之方法，該方法包含重組宿主細胞中編碼重鏈多肽及輕鏈多肽(在相同或不同宿主細胞中，且來自相同或不同構築體)之核酸之表現。表現可藉由在適當條件下培養含有核酸之重組體宿主細胞來達成。在藉由表現產生後，抗體或抗原結合片段可使用任何適宜技術經分離及/或純化，隨後使用(若適當)。
眾所周知用於多種不同宿主細胞中多肽之選殖及表現之系統。適宜宿主細胞包括細菌、哺乳動物細胞、酵母及桿狀病毒系統。業內可用於表現異源多肽之哺乳動物細胞系包括中國倉鼠卵巢細胞、HeLa細胞、幼小倉鼠腎細胞、NSO小鼠黑色素瘤細胞及許多其他細胞。常見細菌宿主係大腸桿菌。
適宜載體可經選擇或構築，含有適當調節序列，包括可操作連接啟動子序列、終止子序列、多聚腺苷酸化序列、增強子序列、標記基因及/或其他序列(若適當)。載體可為質體、病毒，例如噬菌體或噬菌粒(若適當)。關於其他詳情，參見(例如)Molecular Cloning：a Laboratory Manual：第2版，Sambrook等人，1989,Cold Spring Harbor Laboratory Press。用於操控核酸(例如用於製備核酸構築體、誘變、測序、向細胞中引入DNA及基因表現及分析蛋白)之許多已知技術及方案詳細闡述於Short Protocols in Molecular Biology，第2版，Ausubel等人編輯，John Wiley & Sons,1992中。Sambrook等人及Ausubel等人之揭示內容之全文以引用方式併入本文中。
將編碼所關注多肽之核酸整合至宿主細胞之基因體中或可將其維持為穩定或瞬時游離型元件。眾多種表現控制序列(可操作連接至其之DNA序列之表現的序列)中之任一者皆可用於該等載體中以表現DNA序列)。舉例而言，可將編碼所關注多肽之核酸可操作連接至啟動子，且提供於表現構築體中用於產生重組體MMP9蛋白或其部分之方法中。彼等熟習此項技術者已知，可使用分子生物中之標準知識及程序合成編碼本文揭示之抗體鏈之核酸。
編碼本文揭示之重鏈及輕鏈胺基酸序列之核苷酸序列的實例係如 下：
VH1： (SEQ ID NO：19)
VH2： (SEQ ID NO：20)
VH3： (SEQ ID NO：21)
VH4： (SEQ ID NO：22)
Vk1： (SEQ ID NO：23)
Vk2： (SEQ ID NO：24)
Vk3： (SEQ ID NO：25)
Vk4： (SEQ ID NO：26)
由於抗體之結構(包括可變區中CDR及框架區之鄰接部位、框架區之結構及重鏈及輕鏈恆定區之結構)為業內熟知，故熟習此項技術者可熟練獲得編碼抗MMP-9抗體之相關核酸。因此，亦提供包含與本文揭示之核苷酸序列中之任一者具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%及至少99%同源性之核酸序列的多核苷酸。因此，亦提供包含與本文揭示之核苷酸序列中之任一者具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%及至少99%一致性之核酸序列的多核苷酸。
MMP9結合蛋白以及編碼MMP9結合蛋白之核酸(例如，DNA或RNA)可提供為醫藥組合物，例如與醫藥上可接受之載劑或賦形劑組合。該等醫藥組合物可用於(例如)活體內或離體投與至個體，且用於診斷及/或治療具有MMP9結合蛋白之個體。
醫藥上可接受之載劑對於所投與患者係生理上可接受的且保留與其一起投與之抗體或肽之治療性質。醫藥上可接受之載劑及其調配物係且通常闡述於(例如)Remington’ pharmaceutical Sciences(第18版，編輯A. Gennaro,Mack Publishing Co.,Easton,PA 1990)中。一種實例性醫藥載劑係生理鹽水。每一載劑在與調配物之其他成份相容且對患者無實質損害之意義上係「醫藥上可接受的」。
醫藥組合物可經調配以與特定投與途徑、即全身或局部相容。因此，醫藥組合物包括適於藉由各種途徑投與之載劑、稀釋劑或賦形劑。
醫藥組合物可包括醫藥上可接受之添加劑。添加劑之實例包括(但不限於)糖，例如甘露醇、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、海藻糖、山梨糖、蔗糖、半乳糖、聚葡萄糖、右旋糖、果糖、乳糖及其混合物。醫藥上可接受之添加劑可與醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑組合，例如右旋糖。添加劑亦包括表面活性劑，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
通常根據位點及欲治療之疾病適用調配物及遞送方法。實例性調配物包括(但不限於)適於非經腸投與、例如靜脈內、動脈內、肌內或皮下投與之彼等。
用於非經腸遞送之醫藥組合物包括(例如)水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、漢克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)、右旋糖/鹽水及葡萄糖溶液。調配物可含有達到接近生理條件之輔助物質，例如緩衝劑、張力調節劑、潤濕劑、清潔劑及諸如此類。添加劑亦可包括額外活性成份，例如殺菌劑或穩定劑。舉例而言，溶液可含有乙酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、去水山梨醇單月桂酸酯或三乙醇胺油酸酯。額外非經腸調配物及方法闡述於Bai(1997)J.Neuroimmunol.80：65 75；Warren(1997)J.Neurol.Sci.152：31 38；及Tonegawa(1997)J.Exp.Med.186：507 515中。可將非經腸製劑封閉於安瓿、拋棄式注射器或由玻璃或塑膠製得之多劑量小瓶中。
用於真皮內或皮下投與之醫藥組合物可包括無菌稀釋劑，例如水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，例如苄醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸、麩胱甘肽或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩衝液，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，及用於調節張力之試劑(例如氯化鈉或右旋糖)。
用於注射之醫藥組合物包括水溶液(當可溶於水時)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投與而言，適宜載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。載劑可為溶劑或分散介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物。可藉由(例如)以下方式來維持流動性：使用諸如卵磷酯等包衣，在分散液之情形下維持所需粒徑，及使用表面活性劑。抗細菌及抗真菌劑包括(例如)對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸及硫柳汞。組合物中可包括等滲劑，例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)及氯化鈉。可將所得溶液包裝以供按原樣使用或將其凍乾；稍後可將凍乾製劑在投與之前與無菌溶液合併。
醫藥上可接受之載劑可含有穩定、增加或延遲吸收或清除之化合物。該等化合物包括(例如)碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；低分子量蛋白；降低肽之清除或水解之組合物；或賦形劑或其他穩定劑及/或緩衝液。延遲吸收之試劑包括(例如)單硬脂酸鋁及明膠。亦可使用清潔劑以穩定或增加或減少醫藥組合物(包括脂質體載劑)之吸收。為防止消解，可將化合物與組合物複合以使得其對酸及酶水解具有抗性，或可將化合物在適當抗性載劑(例如脂質體)中複合。保護化合物免於消解之方式為 業內已知(例如，參見Fix(1996)Pharm Res.13：1760 1764；Samanen(1996)J.Pharm.Pharmacol.48：119 135；及美國專利第5,391,377號，其闡述用於經口遞送治療劑之脂質組合物)。
可將本發明之組合物與如本文提供之其他治療部分或成像/針對部分組合。治療部分及/或成像部分可提供為單獨組合物、或MMP9結合蛋白上存在之偶聯部分。
用於活體內投與之調配物通常無菌。在一個實施例中，醫藥組合物經調配以不含熱原，使得其對於投與至人類患者可接受。
彼等熟習此項技術者鑒於本發明可知各種其他醫藥組合物及其製備及使用技術。關於適宜藥理學組合物及相關投與技術之詳細清單，可參照本文中之詳細教示，其可進一步由諸如Remington：The Science and Practice of Pharmacy第20版(Lippincott、Williams及Wilkins 2003)等文件補充。
醫藥組合物可基於需要治療之患者/個體之身體特徵、投與途徑及諸如此類經調配。該等醫藥組合物可包裝於具有分發至醫院及診所之適當標籤之適宜醫藥包裝中，其中標籤係用於指示治療個體中如本文所述病症。藥劑可包裝為單一或多個單元。本發明之醫藥組合物之劑量及投與之說明書可與下文所述醫藥包裝及套組包括在一起。
使用及治療方法
本文揭示之方法可用於為有需要之人類治療癌症，該等方法包含向人類投與治療有效量之BTK抑制劑與一或多種抑制劑之組合。舉例而言，一或多種抑制劑可為治療有效量之如本文所述JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BET抑制劑及MMP9抑制劑。
本文所述之使用或治療方法可包含化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物與一或多種抑制劑及另一醫藥劑或治療劑之組合。在本文所述方法中之每一者中，使用醫藥上有效量之每一抑制劑及每一醫藥劑。
疾病
在一些態樣中，疾病或病況選自自體免疫疾病、發炎性疾病、神經退化疾病、心血管病症、腎病症、病毒感染及肥胖症。在一些態樣中，疾病或病況選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、發炎性腸病、氣喘、慢性阻塞性氣道疾病、肺炎、皮膚炎、脫髮、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、糖尿病(包括I型糖尿病)及移植器官急性排斥。在一些態樣中，疾病或病況係癌症(包括血液癌)、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、贅瘤、癌症或腫瘤(例如實體腫瘤)。
在一些實施例中，癌症係癌瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或白血病。在其他實施例中，癌症係血液惡性病。在一些實施例中，癌症係白血病(例如，慢性淋巴球性白血病)、淋巴瘤(例如，非霍奇金氏淋巴瘤)或多發性骨髓瘤。在其他實施例中，癌症係實體腫瘤。
在一些變化形式中，癌症係小淋巴球性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、頑抗性iNHL、外套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤(+/-絨毛狀淋巴球)、結節邊緣區淋巴瘤(+/-單核球樣B細胞)、黏膜相關之淋巴組織型結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、結節外T細胞淋巴瘤、退行發育性大 細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、縱膈大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、小無裂細胞淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、急性淋巴球性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、青少年骨髓單核球性白血病、最小殘存疾病、毛細胞白血病、原發性骨髓纖維化、繼發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增殖性疾病或華氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia)。
在其他變化形式中，癌症係胰臟癌、泌尿癌、膀胱癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、膽囊癌、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、食管癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦瘤(例如，神經膠質瘤、退行發育性寡樹突神經膠細胞瘤、成人多形性神經膠母細胞瘤及成人退行發育性星細胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、視網膜母細胞瘤、神經胚細胞瘤、腹膜滲出液、惡性胸膜滲出液、間皮瘤、威爾姆氏瘤(Wilms tumor)、滋養層贅瘤、血管外皮細胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcomas)、黏液樣癌瘤、圓細胞癌瘤、鱗狀細胞癌、食管鱗狀細胞癌、口癌瘤、腎上腺皮質癌或產生ACTH之腫瘤。
在一些實施例中，本文提供用於治療展現一或多種與癌症(例如，血液惡性病)相關之症狀之人類的方法。在一些實施例中，人類處於癌症早期。在其他實施例中，人類處於癌症晚期。
在一些實施例中，本文提供用於治療經歷一或多種用於治療癌症(例 如，血液惡性病)之標準療法(例如化學療法、放射療法、免疫療法及/或手術)之人類的方法。因此，在一些上述實施例中，BTK抑制劑與一或多種如本文所述抑制劑之組合可在投與化學療法、放射療法、免疫療法及/或手術之前、期間或之後投與。舉例而言，一或多種抑制劑可為如本文所述JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BET抑制劑及MMP9抑制劑。在一些實施例中，化合物A1可與JAK抑制劑(例如化合物B1及化合物B2)組合使用。在其他實施例中，化合物A1可與BRD抑制劑(例如(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇)組合使用。
在另一態樣中，提供使人類敏化之方法，該人類：(i)對於至少一種化學療法治療具頑抗性，或(ii)在經化學療法治療後復發，或(i)及(ii)二者，其中該方法包含向人類投與BTK抑制劑與一或多種如本文所述抑制劑之組合。經敏化之人類係對涉及BTK抑制劑與一或多種如本文所述抑制劑之組合之投與之治療有反應或尚未對該治療發生抗性之人類。舉例而言，一或多種抑制劑可為如本文所述JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BET抑制劑及/或MMP9抑制劑。
對於慢性淋巴球性白血病而言，人類可已接受之先前治療包括以下方案：氟達拉濱(fludarabine)(Fludara ®)；利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®)；利妥昔單抗(Rituxan ®)與氟達拉濱之組合(有時縮寫為FR)；環磷醯胺(cyclophosphamide)(Cytoxan®)與氟達拉濱之組合；環磷醯胺與利妥昔單抗及氟達拉濱之組合(有時縮寫為FCR)；環磷醯胺與長春新鹼(vincristine)及波尼松(prednisone)之組合(有時 縮寫為CVP)；環磷醯胺與長春新鹼、波尼松及利妥昔單抗之組合；環磷醯胺、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(安可平(Oncovin))及波尼松之組合(有時稱作CHOP)；氮芥苯丁酸(chlorambucil)與波尼松、利妥昔單抗、奧妥珠單抗(obinutuzumab)或奧法木單抗(ofatumumab)之組合噴司他汀(pentostatin)與環磷醯胺及利妥昔單抗之組合(有時縮寫為PCR)；苯達莫司汀(bendamustine)(Treanda®)與利妥昔單抗之組合(有時縮寫為BR)；阿倫單抗(alemtuzumab)(Campath®)；氟達拉濱加上環磷醯胺、苯達莫司汀或氮芥苯丁酸；及氟達拉濱加上環磷醯胺、苯達莫司汀或氮芥苯丁酸與抗CD20抗體(例如利妥昔單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗(veltuzumab)、魯昔單抗(lumiluximab)或奧妥珠單抗)之組合。
在另一態樣中，本文提供治療具有共病之人類之癌症之方法，其中該治療亦有效治療共病。癌症之「共病」係與癌症同時發生之疾病。
BTK抑制劑、化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物可與可用於治療過敏性、自體免疫及發炎病症之已知試劑及方案組合，如本文中化合物A1與一或多種如本文所述抑制劑之組合。另外，可組合之化合物A1包括腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)，例如英利昔單抗(infliximab)(以REMICADE®標記銷售)、依那西普(etanercept)(ENBREL®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab)(CIMZIA®)、戈利木單抗(golimumab) (SIMPONI®)、阿達木單抗(adalimumab)(HUMIRA®)及奧佐利單抗(ozoalizumab)。
治療有效量
在一些變化形式中，治療有效量係指在投與需要該治療之個體(例如，人類)時足以實現治療之量，如下文所定義。治療有效量端視所治療個體及疾病病況、個體之體重及年齡、疾病病況之嚴重程度、投與方式及諸如此類變化，其可由熟習此項技術者容易地測定。舉例而言，在一種變化形式中，化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物之治療有效量係足以調節BTK表現且藉此治療患有適應症之人類、或改善或緩和適應症之現存症狀的量。
在另一變化形式中，BTK抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)之治療有效量可為足以減少對BTK活性之抑制有反應之疾病或病況之症狀的量。
本文所述化合物、抑制劑或治療劑可使用業內已知之任何適宜方法投與。舉例而言，化合物可經頰、經眼、經口、滲透、非經腸(肌內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、經直腸、局部、經皮或經陰道投與。在某些實施例中，Btk抑制劑係經口投與。在一個實施例中，Btk抑制劑係化合物A1或其鹽酸鹽，其係以20mg、40mg、80mg或150mg之劑量、一天一次經口投與有需要之個體。在一些實施例中，Btk抑制劑係化合物A1或其鹽酸鹽，其係以20mg、40mg或75mg之劑量一天兩次經口投與個體。在一種變化形式中，BTK抑制劑之治療有效量係對應於具有10%血清之細胞凋亡分析運行中所用之1nmol至10,000nmol BTK抑制劑的劑量，其大約涉及500nmol至2500nmol BTK抑制劑之血漿濃度。在一種變化形 式中，一或多種抑制劑之治療有效量係對應於具有10%血清之細胞凋亡分析運行中所用之1nmol至200nmol之一或多種抑制劑之劑量。具體實例包括在與本文所述一或多種抑制劑組合時3nM、5nM、10nM、20nM及30nM濃度。
本文所述抑制劑之治療有效量亦可基於自業內已知之分析(包括(例如)細胞凋亡分析)獲得之數據來測定。在一種變化形式中，人類中BTK抑制劑之治療有效量係約1mg至約200mg之劑量。在另一實施例中，人類中BTK係以約10mg至約200mg之劑量投與。在另一實施例中，人類中BTK係以約20mg至約160mg之劑量投與。在其他單獨實施例中，BTK抑制劑係以如下劑量投與人類：a)約10mg至約100mg，b)約50mg至約175mg，c)約20mg至約150mg，d)約75mg至約100mg，及e)約100mg至約200mg。可投與有需要之人類之BTK抑制劑之個別劑量包括1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、901mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg及200mg之個別劑量。BTK抑制劑之劑量可如由醫學專業人士所測定投與且可每日一次投與或可每日兩次、每日三次或每日四次遞送。
在另一變化形式中，BTK抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以產生約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%或約99% BTK靶抑制之劑量投與人類。在另一變化形式中，一或多種抑制劑(例如JAK抑制劑、ASK抑制劑、BRD抑制劑及MMP9抑制劑)係以產生約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%、或約99%靶抑制之劑量投與人 類。
在一些變化形式中，BTK抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以介於40mg與1200mg之間、介於40mg與800mg之間、介於40mg與600mg之間、介於40mg與40mg之間、約100mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg之劑量投與人類。在一些變化形式中，JAK抑制劑(例如化合物B1、化合物B2、化合物B3或化合物B4或其醫藥上可接受之鹽)係以介於20至600mg之間、介於20至400mg之間、介於20至200mg之間、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg之劑量投與人類。在一些實施例中，JAK抑制劑係莫羅替尼(化合物B1)或其鹽酸鹽，係以50mg、100mg、200mg或400mg之劑量經口投與。在某些實施例中，JAK抑制劑係非哥替尼(化合物B2)或其醫藥上可接受之鹽，係以30mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg或300mg之劑量經口投與。在某些實施例中，JAK抑制劑係每日一次或每日兩次投與。
BTK及本文所述一或多種抑制劑之治療有效量可以單一劑量或多個劑量提供以達成期望治療終點。如本文所用之「劑量」係指由人類每次服用之活性成份之總量。例如，上述經口投與之所投與劑量可每週一次、每日一次(QD)、每日兩次(BID)、每日三次、每日四次或每日四次以上投與。在一些實施例中，BTK及/或一或多種抑制劑可每日一次投與。在一些實施例中，BTK及/或一或多種抑制劑可每日兩次投與。在一些實施例中，一或多種抑制劑可每週一次投與或以可介於每日、每隔一天、每5天一次、每日一次持續1、2、3、4、5、6或7天且隨後每週之間變化之頻率 或以可組合該等不同頻率及劑量以產生耐受且有效之最終劑量及方案的方案投與。
在一種變化形式中，ASK1抑制化合物之治療有效量係對應於具有10%血清之細胞凋亡分析運行中所用之1nmol至200nmol ASK1抑制化合物。本文中之Ask1抑制化合物(包括式(I)化合物及化合物C1)可以醫藥上有效量投與。對於經口投與而言，各劑量單位較佳含有1mg至500mg ASK1抑制化合物。更佳劑量係1mg至250mg ASK1抑制化合物。ASK1抑制化合物之劑量尤佳係在約20mg一天兩次至約50mg一天兩次範圍內。在一些實施例中，ASK抑制劑係化合物C2，其係以2mg、6mg、10mg、18mg或50mg之劑量經口投與。在某些實施例中，ASK抑制劑係每日一次或每日兩次投與。然而，應理解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據包括以下在內之相關情況確定：欲治療之病況、所選投與途徑、共投與化合物(若適用)、個別患者之年齡、體重、反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
在一些變化形式中，Btk抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以介於40mg與1200mg之間、介於40mg與800mg之間、介於40mg與600mg之間、介於40mg與40mg之間、約100mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg之劑量投與人類。在一些變化形式中，ASK1抑制化合物(例如化合物C1、化合物C2或式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)係以介於20至600mg之間、介於20至400mg之間、介於20至200mg之間、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg之劑量投與人類。
在一些變化形式中，BET抑制劑(例如如本文所述含溴結構域之蛋白質之調節劑或其醫藥上可接受之鹽)係以介於20至600mg之間、介於20至400mg之間、介於20至200mg之間、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg之劑量投與人類。
在一些變化形式中，MMP9抑制劑係以介於20至600mg之間、介於20至400mg之間、介於20至200mg之間、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg之劑量投與人類。
在另一實施例中，MMP9抑制劑(尤其包括抗MMP9抗體)係以約600mg至1,000mg之單一劑量每兩週投與一次。在另一實施例中，MMP9抑制劑(尤其包括抗MMP9抗體)係以約700mg至約900mg之單一劑量每兩週投與一次。在另一實施例中，MMP9抑制劑(尤其包括抗MMP9抗體)係以約750mg至約850mg之單一劑量每兩週投與一次。在另一實施例中，MMP9抑制劑(尤其包括抗MMP9抗體)係以約800mg之單一劑量每兩週投與一次。在另一實施例中，MMP9抑制劑(尤其包括抗MMP9抗體)係以約1,000mg至1,400mg之單一劑量每三週投與一次。在另一實施例中，MMP9抑制劑(尤其包括抗MMP9抗體)係以約1,100mg至1,300mg之單一劑量每三週投與一次。在另一實施例中，MMP9抑制劑(尤其包括抗MMP9抗體)係以約1,200mg之單一劑量每三週投與一次。在一個實施例中，MMP9抑制劑係具有SEQ ID No：7及12之胺基酸序列之抗MMP9抗體，其係以150mg、300mg或600mg之劑量靜脈內或皮下投與。在某些實施例中，MMP9抑制劑係一週一次或每兩週一次投與。
本發明涵蓋結合該等方法使用之醫藥組合物。組合物可適於藉由任何適宜途徑局部或全身投與。
舉例而言，在採用抗MMP9抗體之活體內投與時，端視投與途徑而定，正常劑量量可自每天約10ng/kg至高達100mg/kg哺乳動物體重變化或更大、較佳約1μg/kg/天至50mg/kg/天、視情況約100μg/kg/天至20mg/kg/天、500μg/kg/天至10mg/kg/天或1mg/kg/天至10mg/kg/天。
所選劑量方案將取決於各種因素，包括MMP9結合蛋白之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄速率、治療之持續時間、與所用特定組合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、身體狀況、一般健康狀況及先前病史及醫學領域熟知的類似因素。
具有業內一般技術之臨床醫師可容易地確定並規定所需醫藥組合物之有效量(ED50)。舉例而言，醫師或獸醫可以低於達成期望治療效果所需之量開始醫藥組合物中所用之本發明化合物之劑量，並逐漸增加劑量直至達成期望效果。
若需要，對於癌症治療而言，方法可進一步包括癌症之手術移除及/或抗癌劑之投與或除MMP9結合蛋白外之治療。該抗癌劑之投與或治療可與本文揭示之組合物之投與同時。
投與
可使用業內已知之任何適宜方法一起投與BTK抑制劑(例如化合物A1)與一或多種抑制劑。舉例而言，欲與BTK抑制劑組合之一或多種抑制劑可為JAK抑制劑，例如化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物B4、化合物B5、化合物B6、化合物B7、化合物B8、化合物B9、化合物B10或 化合物B11。在一些實施例中，一或多種抑制劑可為ASK1抑制劑，例如化合物C1、化合物C2或式I化合物。在其他實施例中，一或多種抑制劑可為含溴結構域之蛋白質之調節劑，例如(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇。在其他實施例中，一或多種抑制劑可為MMP9抑制劑，例如抗MMP9抗體。
舉例而言，化合物可經頰、經眼、經口、經滲透壓、非經腸(肌內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、經直腸、經局部、經皮或經陰道投與。此外，在某些變化形式中，本文所述BTK抑制劑可在一或多種抑制劑之前、之後或同時投與，其中一或多種抑制劑可為如本文所述JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BET抑制劑及MMP9抑制劑。
在一態樣中，本文所述化合物可經口投與。經口投與可經由(例如)膠囊或腸溶包衣錠劑。在製備包括至少一種本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物中，通常將活性成份藉由賦形劑稀釋及/或封閉在可呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之載劑中。在賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體物質(如上文)形式，其用作活性成份之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有(例如)高達10重量%活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末形式。
適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化 及懸浮劑；防腐劑，例如苯甲酸甲基酯及苯甲酸丙基羥基酯；甜味劑；及矯味劑。
可藉由採用業內已知之程序調配包括本文所述化合物中之至少一種化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物以便在投與個體後提供活性成份之快速、持續或延遲釋放。經口投與之控制釋放藥物遞送系統包括滲透幫浦系統及含有聚合物塗佈之儲存器或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。控制釋放系統之實例係於美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345中給出。用於本發明方法中之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用於以受控量提供本發明化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼劑之構築及使用為業內熟知。參見(例如)美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。該等貼片可經構築用於醫藥劑之連續、脈衝式或隨選即用地(on demand)遞送。
在一些實施例中，組合物可調配於單位劑型中。術語「單位劑型」係指適於作為單位劑量供人類個體及其他哺乳動物使用之物理離散單位，每一單位含有經計算以產生期望治療效果之預定量的活性物質以及適宜醫藥賦形劑(例如，錠劑、膠囊、安瓿)。化合物通常係以醫藥上有效量投與。在一些實施例中，對於經口投與而言，每一劑量單位含有約10mg至約1000mg本文所述化合物，例如約50mg至約500mg、例如約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg或約300mg。在其他實施例中，對於非經腸投與而言，每一劑量單位含有0.1至700mg本文所述化合物。然而，應瞭解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據相關情況確定，包括欲治療之病況、所選投與途徑、實際投與之化合物及其 相關活性、個體之年齡、體重及反應及個體症狀之嚴重程度。
在某些實施例中，劑量量可為0.1mg至100mg/公斤體重/天，例如約1mg至約50mg/公斤，例如約5mg至約30mg/公斤。在某些情況下，該等劑量量可用於治療上文指示之病況。在其他實施例中，劑量量可為約10mg至約2000mg/個體/天。可與媒劑組合以產生單一劑型之活性成份的量應端視所治療主體及特定投與模式而有所變化。劑量單位形式可含有1mg至500mg活性成份。
劑量頻率亦可根據所用化合物及所治療特定疾病或病況而變化。在一些實施例中，例如，對於自體免疫及/或發炎性疾病之治療而言，使用每日4次或更少之劑量方案。在一些實施例中，使用每日1或2次之劑量方案。然而，應瞭解，針對任一特定個體之具體劑量量將取決於各種因素，包括所採用具體化合物之活性、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及排泄速率、藥物組合及經歷療法之個體之特定疾病之嚴重程度。
對於製備固體組合物(例如錠劑)，可將主要活性成份與醫藥賦形劑混合以形成含有式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之均質混合物之固體預調配物組合物。在提及該等預調配物組合物呈均質時，活性成份可均勻地分佈遍及組合物，以使可可容易地將組合物細分成同樣有效之單位劑型，例如錠劑、丸劑及膠囊。
本文所述化合物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式複合以提供得到延長作用之優點之劑型，或保護免於胃之酸條件影響。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組份，後者在前者上呈包被形式。兩種組份可由用於抵抗在胃中崩解且允許內部組份完整通過進入十二指腸中或 欲延遲釋放的腸溶層隔開。多種材料可用於該等腸溶層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等材料之混合物。
醫藥組合物可以單一或多個劑量藉由具有類似效用之藥劑之可接受投與模式中之任一者(例如，如以引用方式併入之彼等專利及專利申請案中所述，包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式、或經由經浸漬或塗佈裝置(例如支架)或(例如)插入動脈之圓柱形聚合物)來投與。
醫藥組合物
BTK抑制劑及一或多種抑制劑可以醫藥組合物形式投與。舉例而言，在一些變化形式中，本文所述BTK抑制劑可存於包含BTK抑制劑及至少一種醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物中。在一些變化形式中，本文所述抑制劑可存於包含一或多種抑制劑及至少一種醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物中。舉例而言，一或多種抑制劑可為JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BET抑制劑及MMP9抑制劑。醫藥上可接受之媒劑可包括醫藥上可接受之載劑、佐劑及/或賦形劑，且其他成份可視為醫藥上可接受，只要其與調配物之其他成份相容且對其接受者無害即可。
因此，本揭示內容提供含有BTK抑制劑及一或多種抑制劑(其中一或多種抑制劑可為如本文所述JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BET抑制劑及MMP9抑制劑)及一或多種醫藥上可接受之媒劑(例如賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑)之醫藥組合物。醫藥組合物可單獨或與其他抑制劑組合投與。該等組合物係以醫藥技術內熟知之方式製備(例如，參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA，第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes編輯)。
醫藥組合物可以單一或多個劑量藉由具有類似效用之藥劑之可接受投與模式中之任一者(包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式、或經由經浸漬或塗佈裝置(例如支架)或(例如)插入動脈之圓柱形聚合物)來投與。
在一些實施例中，本文所述醫藥組合物調配於單位劑型中。術語「單位劑型」係指適於作為單位劑量供人類個體使用之物理離散單位，每一單位含有經計算以產生期望治療效果之預定量的活性物質以及適宜醫藥賦形劑。在一些變化形式中，本文所述醫藥組合物呈錠劑、膠囊或安瓿之形式。
在某些實施例中，本文所述BTK抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)調配為錠劑。在一些變化形式中，該錠劑可包含化合物A1之鹽酸鹽。包含化合物A1之該錠劑可(例如)藉由業內已知之適宜方法(例如噴霧-乾燥及粒化(例如，乾燥粒化))來製備。
製品及套組
包含如本文所述BTK抑制劑之組合物(包括例如調配物及單位劑量)及包含一或多種如本文所述抑制劑(例如JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BET抑制劑及MMP9抑制劑)之組合物可製備並放置於適當容器中，並標記用於治療指示病況。因此，亦提供製品，例如包含BTK抑制劑之單位劑型及如本文所述抑制劑之單位劑型之容器及含有化合物之使用說明書之標籤。在 一些實施例中，製品係包含以下之容器：(i)如本文所述BTK抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑；及(ii)如本文所述抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，BTK抑制劑及一或多種抑制劑二者之單位劑型係錠劑。
亦涵蓋套組。舉例而言，套組可包含如本文所述BTK抑制劑及包含如本文所述一或多種抑制劑之組合物之單位劑型、以及含有用於治療醫學病況之組合物之使用說明書之包裝插頁。舉例而言，一或多種抑制劑可為JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BET抑制劑及MMP9抑制劑。在一些實施例中，套組包含(i)如本文所述BTK抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑；及(ii)如本文所述抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，BTK抑制劑及該抑制劑二者之單位劑型係錠劑。
套組中之使用說明書可針對治療癌症，包括例如血液惡性病，如本文進一步闡述。套組中之使用說明書可針對治療癌症，包括例如血液惡性病或過敏性、自體免疫或發炎病症，如本文中進一步闡述。
其他治療劑
在本發明中，在一些態樣中，本文所述組合療法及方法可與選自以下之群之額外試劑一起使用或組合：化學治療劑、抗癌劑、抗血管生成劑、抗纖維變性劑、免疫治療劑、治療性抗體、放射治療劑、抗瘤劑、抗增殖劑或其任一組合。
本文所述組合療法及方法可與以下額外治療劑中之額外一或多者一起使用或組合：腺苷A2B受體(A2B)抑制劑、BET-溴結構域4(BRD4)抑制劑、異檸檬酸鹽去氫酶1(IDH1)抑制劑、IKK抑制劑、蛋白激酶C (PKC)活化劑或抑制劑、TPL2抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶1(TBK1)抑制劑、活化或再活化潛在人類免疫缺失病毒(HIV)之藥劑(例如帕比司他(panobinostat)或羅米地辛(romidepsin))、抗CD20抗體(例如奧妥珠單抗)、抗PD-1抗體(例如尼沃魯單抗(nivolimumab))(BMS-936558、MDX1106或MK-34775)及抗PD-L1抗體(例如BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C及MDX1105-01)。
本文揭示之組合療法及方法及額外一或多種治療劑(例如A2B抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶(ASK)抑制劑、BRD4抑制劑、盤狀結構域受體1(DDR1)抑制劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、異檸檬酸鹽去氫酶(IDH)抑制劑、傑納斯激酶(JAK)抑制劑、離胺醯氧化酶樣蛋白2(LOXL2)抑制劑、基質金屬蛋白酶9(MMP9)抑制劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、PKC活化劑或抑制劑、脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、TPL2抑制劑或TBK抑制劑)可進一步與化學治療劑、抗癌劑、抗血管生成劑、抗纖維變性劑、免疫治療劑、治療性抗體、放射治療劑、抗瘤劑或其任一組合一起使用或組合。
應理解，本文之組合及方法可與標準療法(包括前導性化學療法、術中放射療法(IORT)、輔助化學療法(例如利用5U)、輔助放射療法、輔助化學放射療法、姑息性放射療法及姑息性意圖程序，關於胃腸條件，其可包括廣泛局部切除、部分胃切除術、整個胃切除術、簡單剖腹術、胃腸吻合術或旁路)一起使用。
化學治療劑
本文所用術語「化學治療劑」或「化學治療性」(或在經化學治療劑治療之情形下「化學療法」)意指涵蓋可用於治療癌症之任何非蛋白質性 (即非肽性)化學化合物。化學治療劑可藉由其作用機制分類成(例如)以下組：抗代謝物/抗癌劑，例如嘧啶類似物(氟尿苷(floxuridine)、卡培他濱(capecitabine)及阿糖胞苷(cytarabine))；嘌呤類似物、葉酸拮抗劑及相關抑制劑；抗增殖/抗有絲分裂劑，包括天然產物，例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)(長春鹼(vinblastine)、長春新鹼)及微管，例如紫杉烷(taxane)(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))、長春鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)、長春瑞濱(vinorelbine)(NAVELBINE®)、及表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin)(依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))；DNA損害劑，例如放線菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、氮芥苯丁酸、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(CYTOXAN®)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星、泛艾黴素(epirubicin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、美法侖(melphalan)、墨羅他敏(merchlorethamine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲(nitrosourea)、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、剋癌易(taxotere)、替尼泊苷、依託泊苷及三乙烯硫代磷醯胺；抗生素，例如放線菌素D、道諾黴素、多柔比星、伊達比星(idarubicin)、蒽環、米托蒽醌、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)(光輝黴素(mithramycin))及絲裂黴素；酶，例如L-天冬醯胺酶，其全身性代謝L-天冬醯胺且剝奪不具有合成其自身天冬醯胺之能力之細胞)；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷基化劑，例如氮芥環磷醯胺及類似物(美法侖、氮芥苯丁酸、六甲基三聚氰胺及噻替派(thiotepa))、烷基亞硝基脲(卡莫司汀(carmustine))及類似物、鏈脲黴素(streptozocin))及三 氮烯(達卡巴嗪(dacarbazine))；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，例如葉酸類似物(胺甲喋呤(methotrexate))；鉑配位錯合物(例如順鉑、奧羅鉑(oxiloplatinim)及卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦(mitotane)及胺魯米特(aminoglutethimide)；激素及激素類似物(例如雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯米特(nilutamide))及芳香酶抑制劑(例如來曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole))；抗凝劑(例如肝素、合成肝素鹽及凝血酶之其他抑制劑)；纖維蛋白溶解劑，例如組織纖維蛋白溶酶原活化劑、鏈球菌激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)、阿斯匹林(aspirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(tielopidine)及氯吡格雷(clopidogrel)；抗遷移劑；抗分泌劑(佈雷菲德菌素(breveldin))；免疫抑制劑，例如他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)及麥考酚酯(mycophenolate)；化合物(TNP-470，金雀異黃酮(genistein))及生長因子抑制劑(血管內皮生長因子抑制劑及纖維母細胞生長因子抑制劑)；血管收縮肽受體阻斷劑、一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體，例如曲妥珠單抗(trastuzumab)及利妥昔單抗；細胞週期抑制劑及分化誘導劑，例如維甲酸(tretinoin)；抑制劑，包括拓樸異構酶抑制劑(例如多柔比星、道諾黴素、放線菌素D、恩尼泊苷(eniposide)、泛艾黴素、依託泊苷、伊達比星、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌、托泊替康(topotecan)及伊立替康)及皮質類固醇(例如可體松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、甲基普賴蘇濃(methylpednisolone)、波尼松及普賴蘇濃(prednisolone))；生長因子信號轉導激酶抑制劑；功能障礙誘導劑；毒素，例如霍亂(Cholera)毒素、蓖麻毒蛋白、假單胞菌屬(Pseudomonas)外 毒素、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)腺苷酸環化酶毒素、白喉(diphtheria)毒素，及半胱天冬酶活化劑；及染色質。
化學治療劑之其他實例包括：烷基化劑，例如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN®)；磺酸烷基酯，例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)及烏瑞替派(uredepa)；伸乙亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(alfretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；番荔枝內酯(acetogenin)，尤其係布拉他辛(bullataein)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼(eamptothecin)(包括合成類似物托泊替康)；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利抑制素(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其係念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉斯他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，例如氮芥苯丁酸、萘氮芥(ehlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、甲基二氯乙基胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥膽甾醇酯(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)及尿嘧啶氮芥；硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例 如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其係卡奇黴素γII及卡奇黴素φI1)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，例如氯屈膦酸鹽(clodronate)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新制癌菌素髮色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博萊黴素、c放線菌素、卡拉黴素(carabicir)、洋紅黴素(carrninomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(包括嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及去氧多柔比星)、泛艾黴素、依索比星(esorubicin)、伊達比星、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(例如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，例如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸(demopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)及三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)及氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他 雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)及睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，例如胺魯米特、米托坦及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸；新月毒素(trichothecene)(尤其係T-2毒素、疣皰菌素A(verracurin A)、桿孢菌素(roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；類紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(TAXOL®)及多西他賽(TAXOTERE®)；鉑類似物，例如順鉑及卡鉑；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；黑斯特氮芥(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatrexate)；地磷醯胺(defosfamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣(lentinan)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；氯尼達明(lonidamine)；類美登素(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌達醇(mopidamol)；硝胺丙吖啶(nitraerine)；噴司他汀；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；亞葉酸；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；多醣-K(PSK)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西左非蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；烏拉坦(urethane)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加賽特辛(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；氮芥苯丁酸；吉西他 濱(gemcitabine)(GEMZAR®)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(vinorelbine)(NAVELBINE®)；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙；道諾黴素；胺基蝶呤(aminopterin)；截瘤達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，例如視黃酸；卡培他濱；FOLFIRI(氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康)；及上述藥劑中任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。
抗激素劑
「化學治療劑」之定義中亦包括抗激素劑，例如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)、酶芳香酶之抑制劑、抗雄激素劑及上述藥劑中任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物，其用於調控或抑制對腫瘤之激素作用。抗雌激素及SERM之實例包括(例如)他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(FARESTON®)。酶芳香酶之抑制劑調控腎上腺中之雌激素產生。實例包括4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮(MEGACE®)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法曲唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)(RIVISOR®)、來曲唑(FEMARA®)及阿那曲唑(ARIMIDEX®)。抗雄激素之實例包括氟他胺(flutamide)、尼魯米特、比卡魯胺、柳培林(leuprolide)及戈舍瑞林。
抗血管生成劑
抗血管生成劑包括(但不限於)類視色素酸及其衍生物、2-甲氧基雌二 醇、ANGIOSTATIN®、ENDOSTATIN®、舒拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-2、軟骨源抑制劑、太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化幾丁質衍生物(自雪花蟹外殼製備)、硫酸化多醣肽聚醣複合物(sp-pg)、星狀孢菌素、基質代謝調節劑，包括脯胺酸類似物((1-氮雜環丁烷-2-甲酸(LACA))、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-脫氫脯胺酸、硫脯胺酸、α,α'-二吡啶基、β-胺基丙腈富馬酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮；胺甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、金屬蛋白酶-3之雞抑制劑(ChIMP-3)、糜蛋白酶抑制素、β-環糊精十四硫酸鹽、依匹黴素(eponemycin)；煙麴黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯鄰胺基苯甲酸二鈉或「CCA」、沙利竇邁(thalidomide)；血管生成抑制類固醇、羧基胺基咪唑(carboxy aminoimidazole)及金屬蛋白酶抑制劑，例如BB94。其他抗血管生成劑包括針對以下該等血管生成生長因子之抗體、較佳單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同種型、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。
抗纖維變性劑
抗纖維變性劑包括(但不限於)諸如β-胺基丙腈(BAPN)等化合物、以及關於離胺醯氧化酶之抑制劑及其在治療與膠原之異常沈積相關之疾病及病況中之用途之US 4,965,288及關於抑制LOX用於治療各種病理性纖維變性狀態之化合物之US 4,997,854中揭示之化合物，該等案件以引用方式併 入本文中。其他實例性抑制劑闡述於關於諸如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺等化合物之US 4,943,593、US 5,021,456、US 5,059,714、US 5,120,764、US 5,182,297、關於2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺之US 5,252,608及US 2004-0248871中，該等案件以引用方式併入本文中。
實例性抗纖維變性劑亦包括與離胺醯氧化酶之活性位點之羰基反應之一級胺，且更具體而言在與羰基結合後產生藉由共振穩定之產物之彼等，例如以下一級胺：乙烯胺、肼、苯基肼及其衍生物；胺基脲及尿素衍生物；胺基腈，例如BAPN或2-硝基乙胺；不飽和或飽和鹵代胺，例如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺及對-鹵代苄基胺；及硒高半胱胺酸內酯)。其他抗纖維變性劑係穿透或不穿透細胞之銅螯合劑。實例性化合物包括間接抑制劑，其阻斷源自離胺醯基及羥基離胺醯基殘基由離胺醯氧化酶之氧化脫胺之醛衍生物。實例包括硫醇胺、具體而言D-青黴胺及其類似物，例如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對-2-胺基-3-甲基-3-((2-胺基乙基)二硫基)丁酸、4-((對-1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫酸鈉、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙烷硫醇硫酸鹽及4-巰基丁烷亞硫酸鈉三水合物。
免疫治療劑
免疫治療劑包括且不限於適於治療患者之治療性抗體。治療性抗體之一些實例包括司妥佐單抗(simtuzumab)、阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿福圖珠單抗(afutuzumab)、阿倫單抗、阿托珠單抗(altumomab)、阿麥妥昔單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、比伐單抗 (bivatuzumab)、布利莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克立瓦妥珠單抗(clivatuzumab)、可那木單抗(conatumumab)、達雷木單抗(daratumumab)、卓齊妥單抗(drozitumab)、度利戈妥單抗(duligotumab)、杜昔妥單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛珠單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、恩司昔單抗(ensituximab)、厄馬索單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、法勒珠單抗(farletuzumab)、芬克拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、芬妥木單抗(figitumumab)、弗蘭托單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、蓋尼塔單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞妥昔單抗(girentuximab)、格萊木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、英加妥珠單抗(imgatuzumab)、英達妥昔單抗(indatuximab)、伊珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛伏珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫妥莫單抗(moxetumomab)、納那妥單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、奈昔木單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、若莫單抗 (nofetumomab)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉妥單抗(olaratumab)、昂妥珠單抗(onartuzumab)、莫奧珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕圖珠單抗(parsatuzumab)、帕圖單抗(patritumab)、帕圖莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉妥木單抗(racotumomab)、拉圖單抗(radretumab)、利妥木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、索利圖單抗(solitomab)、他妥珠單抗(tacatuzumab)、他妥莫單抗(taplitumomab)、替妥莫單抗(tenatumomab)、替普莫單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、托卡珠單抗(tucotuzumab)、烏妥昔單抗(ublituximab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、沃妥珠單抗(vorsetuzumab)、沃圖莫單抗(votumumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)、CC49及3F8。利妥昔單抗可用於治療惰性B細胞癌，包括邊緣區淋巴瘤、WM、CLL及小淋巴球性淋巴瘤。利妥昔單抗與化學療法藥劑之組合尤其有效。
所例示治療性抗體可進一步經放射性同位素粒子(例如銦-111、釔-90或碘-131)標記或與其組合。在某些實施例，額外治療劑係氮芥烷基化劑。氮芥烷基化劑之非限制性實例包括氮芥苯丁酸。
淋巴瘤或白血病組合療法
一些化學療法藥劑適於治療淋巴瘤或白血病。該等藥劑包括阿地介白素(aldesleukin)、阿伏昔地(alvocidib)、抗瘤酮AS2-1(antineoplaston AS2-1)、抗瘤酮A10、抗胸腺細胞球蛋白、阿米福汀三水合物(amifostine trihydrate)、胺基喜樹鹼、三氧化砷、β阿立辛(beta alethine)、Bcl-2家族蛋白質抑制劑ABT-263、ABT-199、ABT-737、BMS-345541、硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®)、苔蘚蟲素-1、白消安、卡鉑、坎帕斯-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨(caspofungin acetate)、氯法拉濱(clofarabine)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氮芥苯丁酸、薑黃素(curcumin)、環孢素(cyclosporine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地塞米松、DT-PACE(地塞米松、沙利竇邁、順鉑、多柔比星、環磷醯胺及依託泊苷)、多西他賽、多拉斯他汀10(dolastatin 10)、多柔比星、鹽酸多柔比星、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、依託泊苷、依維莫司(everolimus)(RAD001)、芬維A銨(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、美法侖、美司鈉(mesna)、夫拉平度(flavopiridol)、氟達拉濱、格爾德黴素(geldanamycin)(17-AAG)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、雷利竇邁(lenalidomide)(REVLIMID®，CC-5013)、淋巴因子活化殺傷細胞、美法侖、胺甲喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、奈拉濱(nelarabine)、奧利默森(oblimersen)、奧巴克拉(obatoclax)(GX15-070)、奧利默森、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、PD0332991、聚乙二醇化脂質體鹽酸多柔比星、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、噴司他汀、哌立福辛(perifosine)、普賴蘇濃、波尼松、R-羅可韋汀(R-roscovitine)(塞利西利(selicilib)，CYC202))、重組體干擾素α、重組體介白素-12、重組體介白素-11、重組體flt3配體、重組體人 類促血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭(sargramostim)、檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)、斯伐他汀(simvastatin)、西羅莫司、苯乙烯碸、他克莫司、坦螺旋黴素(tanespimycin)、替西羅莫司(temsirolimus)(CC1-779)、沙利竇邁、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、硼替佐米(VELCADE®，PS-341)、長春新鹼、硫酸長春新鹼、二酒石酸長春瑞濱、SAHA(辛二醯苯胺異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid,or suberoyl,anilide,and hydroxamic acid))、FR(氟達拉濱及利妥昔單抗)、CHOP(環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及波尼松)、CVP(環磷醯胺、長春新鹼及波尼松)、FCM(氟達拉濱、環磷醯胺及米托蒽醌)、FCR(氟達拉濱、環磷醯胺及利妥昔單抗)、hyperCVAD(超分割環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星、地塞米松、胺甲喋呤及阿糖胞苷)、ICE(異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、MCP(米托蒽醌、氮芥苯丁酸及普賴蘇濃)、R-CHOP(利妥昔單抗及CHOP)、R-CVP(利妥昔單抗及CVP)、R-FCM(利妥昔單抗及FCM)、R-ICE(利妥昔單抗及ICE)及R-MCP(利妥昔單抗及MCP)。
一種改良方法係放射性免疫療法，其中單株抗體與放射性同位素粒子(例如銦-111、釔-90及碘-131)組合。組合療法之實例包括(但不限於)碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)、釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)及BEXXAR®與CHOP。
上文所提及療法可經幹細胞移植或治療補充或與其組合。治療程序包括末梢血幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身輻照、輸注幹細胞、具有幹細胞支持之骨髓消融、經活體外處理之末梢血幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技 術、低-LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習用手術、輻射療法及非骨髓根除性同種異體造血幹細胞移植。
非霍奇金氏淋巴瘤組合療法
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、尤其B細胞起源之彼等之治療包括使用單株抗體、標準化學療法方法(例如，CHOP、CVP、FCM、MCP及諸如此類)、放射性免疫療法、及其組合、尤其抗體療法與化學療法之整合。用於治療NHL/B細胞癌症之未偶聯單株抗體之實例包括利妥昔單抗、阿倫單抗、人類或人類化抗CD20抗體、魯昔單抗、抗TNF相關之誘導細胞凋亡之配體(抗TRAIL)、貝伐珠單抗、加利昔單抗、依帕珠單抗、SGN-40及抗CD74。用於治療NHL/B細胞癌症之實驗抗體藥劑之實例包括奧法木單抗、ha20、PRO131921、阿倫單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、魯昔單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉珠單抗及貝伐珠單抗。NHL/B細胞癌症之化學療法之標準方案之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP、R-FCM、R-CVP及R-MCP。NHL/B細胞癌症之放射性免疫療法之實例包括釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)及碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)。
外套細胞淋巴瘤組合療法
外套細胞淋巴瘤(MCL)之治療性治療包括組合療法，例如CHOP、hyperCVAD及FCM。該等方案亦可補充有單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、hyperCVAD-R及R-FCM。上文所提及療法中之任一者可與幹細胞移植或ICE組合以治療MCL。
治療MCL之替代方法係免疫療法。一種免疫療法使用單株抗體(例如利妥昔單抗)。另一方法使用癌症疫苗，例如GTOP-99，其係基於個別患 者之腫瘤之遺傳構成。
治療MCL之經改良方法係放射性免疫療法，其中單株抗體與放射性同位素粒子(例如碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)及釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®))組合。在另一實例中，BEXXAR®用於利用CHOP之依序治療。
治療MCL之其他方法包括與高劑量化學療法偶合之自體幹細胞移植、投與蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(VELCADE®或PS-341))、或投與抗血管生成藥劑(例如沙利竇邁)、尤其與利妥昔單抗組合。
另一治療方法係投與導致Bcl-2蛋白質降解並增加癌細胞對化學療法之敏感性之藥物，例如奧利默森與其他化學治療劑之組合。
又一治療方法包括投與mTOR抑制劑，其可導致細胞生長抑制及最終細胞死亡。非限制性實例係替西羅莫司(TORISEL®，CCI-779)及替西羅莫司與RITUXAN®、VELCADE®或其他化學治療劑之組合。
已揭示MCL之其他最近療法。該等實例包括夫拉平度、PD0332991、R-羅可韋汀(塞利西利，CYC202)、苯乙烯碸、奧巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、替西羅莫司(TORISEL®，CC1-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙利竇邁、雷利竇邁(REVLIMID®，CC-5013)及格爾德黴素(17-AAG)。
華氏巨球蛋白血症組合療法
用於治療華氏巨球蛋白血症(WM)之治療劑包括哌立福辛、硼替佐米(VELCADE®)、利妥昔單抗、檸檬酸西地那非(VIAGRA®)、CC-5103、沙利竇邁、依帕珠單抗(hLL2-抗CD22人類化抗體)、斯伐他汀、恩紮妥 林、坎帕斯-1H、地塞米松、DT-PACE、奧利默森、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、阿倫單抗、β阿立辛、環磷醯胺、鹽酸多柔比星、波尼松、硫酸長春新鹼、氟達拉濱、非格司亭、美法侖、重組體干擾素α、卡莫司汀、順鉑、環磷醯胺、阿糖胞苷、依託泊苷、美法侖、多拉斯他汀10、銦-111單株抗體MN-14、釔-90人類化依帕珠單抗、抗胸腺細胞球蛋白、白消安、環孢素、胺甲喋呤、嗎替麥考酚酯、治療性同種異體淋巴球、釔-90替伊莫單抗、西羅莫司、他克莫司、卡鉑、噻替派、太平洋紫杉醇、阿地介白素、多西他賽、異環磷醯胺、美司鈉、重組體介白素-11、重組體介白素-12、Bcl-2家族蛋白質抑制劑ABT-263、地尼白介素2、坦螺旋黴素、依維莫司、聚乙二醇非格司亭、伏立諾他、阿伏昔地、重組體flt3配體、重組體人類促血小板生成素、淋巴因子活化殺傷細胞、阿米福汀三水合物、胺基喜樹鹼、鹽酸伊立替康、乙酸卡泊芬淨、氯法拉濱、阿法依伯汀、奈拉濱、噴司他汀、沙格司亭、二酒石酸長春瑞濱、WT-1類似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、芬維A銨、伊沙匹隆、奧沙利鉑、單株抗體CD19、單株抗體CD20、ω-3脂肪酸、鹽酸米托蒽醌、乙酸奧曲肽、托西莫單抗、碘-131托西莫單抗、莫特沙芬釓、三氧化砷、替吡法尼、自體人類腫瘤源HSPPC-96、維妥珠單抗、苔蘚蟲素1、聚乙二醇化脂質體鹽酸多柔比星及其任一組合。
用於治療WM之治療性程序之實例包括末梢血幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身輻照、輸注幹細胞、具有幹細胞支持之骨髓消融、活體外處理之末梢血幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低-LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習用手術、輻射療法及非骨髓根除性同種異體造血幹細胞移植。
瀰漫性大B細胞淋巴瘤組合療法
用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之治療劑包括環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、波尼松、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博來黴素、針對WM所列舉之藥劑中之許多、及其任一組合(例如ICE及R-ICE)。
慢性淋巴球性白血病組合療法
用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)之治療劑之實例包括氮芥苯丁酸、環磷醯胺、氟達拉濱、噴司他汀、克拉屈濱、多柔比星、長春新鹼、波尼松、普賴蘇濃、阿倫單抗、針對WM所列舉之藥劑中之許多、及組合化學療法及化學免疫療法，包括以下常見組合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR及FR。
骨髓纖維化組合療法
骨髓纖維化抑制劑包括(但不限於)hedgehog抑制劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑。hedgehog抑制劑之非限制性實例係薩瑞德吉(saridegib)。HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)帕新司他(pracinostat)及帕比司他。酪胺酸激酶抑制劑之非限制性實例係來他替尼。
激酶抑制劑
在一個實施例中，本文所述化合物可與一或多種其他治療劑一起使用或組合。一或多種治療劑包括(但不限於)以下之抑制劑：Ab1、活化CDC激酶(ACK)、腺苷A2B受體(A2B)、細胞凋亡信號調節激酶(ASK)、Auroa激酶、BET-溴結構域(BRD)(例如BRD4)、c-Kit、c-Met、CDK活化激酶(CAK)、攜鈣蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)、週期蛋白依賴性激酶(CDK)、酪蛋白激酶(CK)、盤狀結構域受體(DDR)、表皮生長因子受體 (EGFR)、黏著斑激酶(FAK)、Flt-3、FYN、肝醣合酶激酶(GSK)、HCK、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)、IKK(例如IKKβε)、異檸檬酸鹽去氫酶(IDH)(例如IDH1)、傑納斯激酶(JAK)、KDR、淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)、離胺醯氧化酶蛋白、離胺醯氧化酶樣蛋白(LOXL)、LYN、基質金屬蛋白酶(MMP)、MEK、促分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)、NEK9、NPM-ALK、p38激酶、血小板源生長因子(PDGF)、磷酸化酶激酶(PK)、polo樣激酶(PLK)、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶(PK)(例如蛋白激酶A、B及/或C)、PYK、脾酪胺酸激酶(SYK)、絲胺酸/蘇胺酸激酶TPL2、絲胺酸/蘇胺酸激酶STK、信號轉導及轉錄(STAT)、SRC、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶(TBK)(例如TBK1)、TIE、酪胺酸激酶(TK)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、YES或其任一組合。
細胞凋亡信號調節激酶(ASK)抑制劑
ASK抑制劑包括ASK1抑制劑。ASK1抑制劑之實例包括(但不限於)闡述於WO 2011/008709(Gilead Sciences)及WO 2013/112741(Gilead Sciences)中之彼等。
盤狀結構域受體(DDR)抑制劑
DDR抑制劑包括DDR1及/或DDR2之抑制劑。DDR抑制劑之實例包括(但不限於)揭示於WO 2014/047624(Gilead Sciences)、US 2009-0142345(Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802(Chugai Pharmaceutical)及WO 2013/034933(Imperial Innovations)中之彼等。
組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑
HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)帕新司他及帕比司他。
傑納斯激酶(JAK)抑制劑
JAK抑制劑抑制JAK1、JAK2及/或JAK3。JAK抑制劑之實例包括(但不限於)化合物A、魯索替尼、非曲替尼、托法替尼、巴瑞替尼、來他替尼、帕克替尼、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543及NS018。
離胺醯氧化酶樣蛋白(LOXL)抑制劑
LOXL抑制劑包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4及/或LOXL5之抑制劑。LOXL抑制劑之實例包括(但不限於)闡述於WO 2009/017833(Arresto Biosciences)中之抗體。LOXL2抑制劑之實例包括(但不限於)闡述於WO 2009/017833(Arresto Biosciences)、WO 2009/035791(Arresto Biosciences)及WO 2011/097513(Gilead Biologics)中之抗體。
基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑
MMP抑制劑包括MMP1至10之抑制劑。MMP9抑制劑之實例包括(但不限於)馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、西馬司他(cipemastat)(Ro 32-3555)及闡述於WO 2012/027721(Gilead Biologics)中之彼等。
磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑
PI3K抑制劑包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα及/或泛-PI3K之抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括(但不限於)渥曼青黴素(wortmannin)、BKM120、CH5132799、XL756及GDC-0980。PI3Kγ抑制劑之實例包括(但不限於)ZSTK474、AS252424、LY294002及TG100115。PI3Kδ抑制劑之實例包括(但不限於)PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443及以下中所述之化合物：WO 2005/113556 (ICOS)、WO 2013/052699(Gilead Calistoga)、WO 2013/116562(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767(Gilead Calistoga)及WO 2014/201409(Gilead Sciences)。PI3Kβ抑制劑之實例包括(但不限於)GSK2636771、BAY 10824391及TGX221。PI3Kα抑制劑之實例包括(但不限於)布帕裡斯(buparlisib)、BAY 80-6946、BYL719、PX-866、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZA-129及PA799。泛-PI3K抑制劑之實例包括(但不限於)LY294002、BEZ235、XL147(SAR245408)及GDC-0941。
脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑
SYK抑制劑之實例包括(但不限於)拓馬替尼(tamatinib)(R406)、福他替尼(fostamatinib)(R788)、PRT062607、BAY-61-3606、NVP-QAB 205 AA、R112、R343及闡述於US 8450321(Gilead Connecticut)中之彼等。
酪胺酸-激酶抑制劑(TKI)
TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)以及纖維母細胞生長因子(FGF)、血小板源生長因子(PDGF)及血管內皮生長因子(VEGF)之受體。靶向EGFR之TKI之實例包括(但不限於)吉非替尼(gefitinib)及厄洛替尼(erlotinib)。舒尼替尼(sunitinib)係靶向FGF、PDGF及VEGF之受體之TKI之非限制性實例。
醫藥上有效量之BTK抑制劑與如本文所述ASK1抑制劑之組合亦可用於治療人類之過敏性病症、自體免疫疾病及發炎性疾病，該方法包含向有需要之人類投與醫藥上有效量之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物、及醫藥上有效量之ASK1抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物。本 文中教示之組合尤其可用於治療過敏性病症、自體免疫疾病及發炎性疾病，例如：全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、多發性血管炎、特發性血小板減少紫斑症(ITP)、重症肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARD)及氣喘。
實例
提供以下實例以進一步有助於理解申請案中揭示之實施例，且預料彼等熟習實例所屬領域技術者熟知之習用方法的理解。下文闡述之特定物質及條件意欲例示本文揭示之實施例之特定態樣且不應理解為限制其合理範疇。應理解，分析或研究之條件(例如試劑濃度或培育溫度)可變且分析或研究之結果可變。在以一些情況下，值可在1至3倍之範圍內變化。
實例1
此研究評估BTK抑制劑與JAK抑制劑之組合在治療關節炎中之潛在效應。向Lewis大鼠真皮內/皮下(ID/SC)注射豬II型膠原以誘導關節炎。將關節炎大鼠用媒劑(20%克列莫佛EL/10% EtOH/70%鹽水)、化合物A1(BTK抑制劑)、化合物B4(JAK抑制劑)、化合物A1及化合物B4或Dex(地塞米松)處理。每日兩次以3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg之劑量或每日一次以20mg/kg之劑量經口投與化合物A1；每日以2.5mg/kg經口投與化合物B4；每日以0.075mg/kg投與dex，在第17天開始。在第34天終止研究。效能評估係基於體重、每日踝測徑器量測、踝直徑(表示為曲線下面積(AUC))、末端後爪重量及右踝之組織病理學評估。
此模型可反呋某些臨床及組織病理學參數，例如雌性Lewis大鼠中確立II型膠原關節炎中發生之發炎、軟骨破壞及骨吸收。由於治療係在確立疾病之峰值起始且繼續進入慢性期；故所得結果可用於評估此模型之慢 性、高度破壞性巨噬細胞介導之期。
量測踝直徑並比較潛在治療效果。圖1繪示在第9、13-34天針對以下組之踝直徑(in.)(平均值±標準誤差)進行之量測：對照(正常及疾病)、化合物A1(20mg/kg，每日)、化合物A1(3mg/kg，每日兩次)、化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)、化合物A1(20mg/kg，每日)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)、化合物A1(3mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)及Dex(0.075mg/kg，每日)。另外，量測AUC總和(第17-34天)(平均值±標準誤差)。對照(正常)之AUC總和係4.5±0.008；對於對照(疾病)係6.1±0.058；對於化合物A1(20mg/kg，每日)係5.9±0.096；對於化合物A1(20mg/kg，每日兩次)係5.8±0.124；對於化合物A1(10mg/kg，每日兩次)係5.9±0.102；對於化合物A1(3mg/kg，每日兩次)係5.9±0.079；對於化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係5.6±0.083；對於化合物A1(20mg/kg，每日)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係5.3±0.063；對於化合物A1(10mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係5.3±0.093；對於化合物A1(3mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係5.3±0.082；且對於Dex(0.075mg/kg每日)係5.2±0.069。
亦測定AUC總和之抑制%(第17-34天)。對照(正常)之抑制%係100%；對於對照(疾病)係0%；對於化合物A1(20mg/kg，每日)係13%；對於化合物A1(20mg/kg，每日兩次)係15%；對於化合物A1(10mg/kg，每日兩次)係9%；對於化合物A1(3mg/kg，每日兩次)係13%；對於化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係28%；對於化合物A1(20mg/kg，每日)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係50%；對於化合物A1 (10mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係49%；對於化合物A1(3mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係48%；且對於Dex(0.075mg/kg)係56%。
使用以下評分系統以評估踝發炎、踝血管翳、踝軟骨損害、踝骨吸收及骨膜新骨形成，其可代表對踝組織學之治療效果。本文提供第34天之加和之踝組織學評分之和。
如本文所用之踝發炎平均具有以下含義：0=正常；0.5=最小病灶發炎；1=滑膜/關節周圍組織中發炎細胞之最小浸潤；2=輕度浸潤；3=中度浸潤與中度水腫；4=顯著浸潤與顯著水腫；5=嚴重浸潤與嚴重水腫。如本文所用之踝血管翳評分具有以下含義：0=正常；0.5=軟骨及軟骨下骨中僅影響邊緣區且僅影響幾個關節之血管翳之最小浸潤；1=軟骨及軟骨下骨中主要影響邊緣區之血管翳之最小浸潤；2=輕度浸潤(在邊緣區<25%之脛骨或跗骨)；3=中度浸潤(在邊緣區26%-50%脛骨或跗骨受影響)；4=顯著浸潤(在邊緣區51%-75%脛骨或跗骨受影響)；5=嚴重浸潤(在邊緣區>75%脛骨或跗骨受影響，整個架構嚴重變形)。
如本文所用之踝軟骨損害評分具有以下含義：0=正常；0.5=T藍染色之最小減少，僅影響邊緣區且僅影響幾個關節；1=甲苯胺藍染色之最小至輕度損失，無明顯軟骨細胞損害或膠原破壞；2=甲苯胺藍染色之輕度損失，具有病灶輕度(表淺性)軟骨細胞損失及/或膠原破壞；3=甲苯胺藍染色之中度損失，具有多病灶中度(深度至中間區)軟骨細胞損失及/或膠原破壞，較小趾骨受影響至50%至75%深度，完全厚度損失之區域罕見；4=甲苯胺藍染色之顯著損失，具有多病灶顯著(深度至深區)軟骨細胞損失及/或膠原破壞，1或2個趾骨表面具有軟骨之完全厚度損失；5=甲苯胺 藍染色之嚴重擴散性損失，影響超過2個軟骨表面之多病灶性嚴重(深度至潮痕(tide mark))軟骨細胞損失及/或膠原破壞。
如本文所用之踝骨吸收評分具有以下含義：0=正常；0.5=最小吸收，僅影響邊緣區且僅影響幾個關節；1=小吸收區域，在低放大倍數下不容易明顯，罕見破骨細胞；2=更多的吸收區域，在低放大倍數下不容易明顯，破骨細胞更多，在邊緣區<25%之脛骨或趾骨被吸收；3=髓小樑(medullary trabecular)及骨皮質明顯吸收但在皮質中無全厚度缺陷，損失一些髓小樑，在低放大倍數下病灶明顯，破骨細胞更多，在邊緣區脛骨或者跗骨之25%至50%受影響；4=在骨皮質中全厚度缺陷，通常伴有剩餘皮質表面外形之變形，顯著損失髓骨(medullary bone)，大量破骨細胞，在邊緣區脛骨或跗骨之51%至75%受影響；5=在骨皮質中全厚度缺陷，通常伴有剩餘皮質表面外形之變形，顯著損失髓骨，大量破骨細胞，在邊緣區脛骨或跗骨之>75%受影響，整個架構嚴重變形。
如本文所用之骨膜新骨形成評分具有以下含義：0=正常，無骨膜增殖；0.5=最小病灶或多病灶增殖，在任何位置量測小於127um寬度(於16倍下1-2個單元)；1=最小多病灶增殖，任何位置之寬度量測為127-252um(於16倍下3-4個單元)；2=趾骨上輕度多病灶，在一些位置中擴散，任何位置之寬度為253-441um(於16倍下5-7個單元)；3=趾骨上中度多病灶，在大部分其他位置中擴散，任何位置之寬度量測為442-630um(於16倍下8-10個單元)；4=趾骨上顯著多病灶，在大部分其他位置擴散，任何位置之寬度量測為630-819um(於16倍下11-13個單元)；5=趾骨上嚴重多病灶，在大部分其他位置擴散，任何位置之寬度量測為>819um(於16倍下>13個單元)。
藉由組織病理學評分量測加和之踝組織病理學(平均值±標準誤差)。計算每一踝之發炎、血管翳、軟骨損害、骨吸收及骨膜新骨形成之和，最大值為25。對照(正常)之加和之踝組織病理學係0±0.0；對於對照(疾病)係25±0.0；對於化合物A1(20mg/kg，每日)係21±0.7；對於化合物A1(20mg/kg，每日兩次)係21±0.6；對於化合物A1(10mg/kg，每日兩次)係21±1.4；對於化合物A1(3mg/kg，每日兩次)係23±0.6；對於化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係19±1.4；對於化合物A1(20mg/kg，每日)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係10±1.2；對於化合物A1(10mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係11±1.6；對於化合物A1(3mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係10±2.0；且對於Dex(0.075mg/kg，每日)係12±1.0。
對於加和之踝組織病理學而言，測定抑制%。對照(正常)之抑制%係100%；對於對照(疾病)係0%；對於化合物A1(20mg/kg，每日)係15%；對於化合物A1(20mg/kg，每日兩次)係18%；對於化合物A1(10mg/kg，每日兩次)係16%；對於化合物A1(3mg/kg，每日兩次)係10%；對於化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係23%；對於化合物A1(20mg/kg，每日)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係60%；對於化合物A1(10mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係57%；對於化合物A1(3mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係60%；且對於Dex(0.075mg/kg)係51%。
另外，量測ED-1免疫陽性破骨細胞計數(平均值±標準誤差)。對照(正常)之ED-1免疫陽性破骨細胞計數係1±0.2；對於對照(疾病)係19±1.0；對於化合物A1(20mg/kg，每日)係9±1.5；對於化合物A1(20 mg/kg，每日兩次)係4±0.7；對於化合物A1(10mg/kg，每日兩次)係8±1.9；對於化合物A1(3mg/kg，每日兩次)係7±1.3；對於化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係16±1.7；對於化合物A1(20mg/kg，每日)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係4±0.4；化合物A1(10mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係3±0.4；化合物A1(3mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係3±0.4；且對於Dex(0.075mg/kg)係4±1.4。對於ED-1免疫陽性破骨細胞計數，亦量測抑制%。對照(正常)之抑制%係100%；對於對照(疾病)係0%；對於化合物A1(20mg/kg，每日)係56%；對於化合物A1(20mg/kg，每日兩次)係83%；對於化合物A1(10mg/kg，每日兩次)係62%；對於化合物A1(3mg/kg，每日兩次)係65%；對於化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係14%；對於化合物A1(20mg/kg，每日)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係85%；化合物A1(10mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係91%；化合物A1(3mg/kg，每日兩次)與化合物B4(2.5mg/kg，每日兩次)係90%；且對於Dex(0.075mg/kg)係85%。
實例2
材料及方法：在活體外評估BET抑制劑(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(化合物D)及BTK抑制劑(化合物A1)之組合對人類活化之B細胞(ABC)亞型DLBCL細胞系TMD8之生長抑制之效應。向TMD8細胞投用化合物D(0-90nM)及化合物A1(0-22nM)之矩陣並處理4天，其後藉由CellTiter Glo分析量測細胞存活率。細胞生長抑制之此劑量矩陣之代表性熱圖示於圖2中(0%至100%生長抑制)。兩種化合物在劑量範圍內降低細胞生長；在5.8-90nM之化合物 D及0.3-22nM之化合物A1之濃度下觀察到協同作用(圖3)。協同作用使用Bliss分析定義為過量超過化合物之間之預測相加相互作用。單獨化合物D或在5.5nM或11nM化合物A1存在下生長抑制之劑量反應曲線示於圖4中。藉由存在5.5nM及11nM化合物A1，化合物D之平均IC50值(引起細胞生長之半數最大抑制之濃度)分別自25nM減小至11nM及8nM，且與協同相互作用一致。
細胞存活率分析
將細胞以4,000個細胞/孔之密度平鋪於384孔(Grenier 781086)組織培養黑孔板中，該等板藉由Labcyte Echo液體處置器已經化合物點樣。將細胞用以90nM開始之8點2倍稀釋系列之化合物D(最終DMSO濃度為0.14%))處理。使用經單獨DMSO處理之細胞作為100%細胞生長之陽性對照。對於化合物D之每一劑量而言，將細胞用單獨化合物D或在劑量範圍之化合物A1(介於0.3-22nM範圍內之6點2倍稀釋系列)處理。將細胞於37℃下培育96小時且根據供應商之方案使用CellTiterGlo試劑量測存活率。在prism中繪示曲線且利用4-參數變量山坡非線性擬合計算IC50值。藉由Ra+Rb-Ra * Rb測定給定濃度對之藥物之任一組合之Bliss相加性下之預測反應，其中Ra及Rb係化合物D及A1之反應(即，細胞生長抑制)。藉由對所分析之每一濃度對下觀察值與預測相加值之間之差加和測定總Bliss評分。僅差異大於量測之95%信賴區間之值包括在總和之內。
<110> 美商基利科學股份有限公司
<120> 用於治療癌症之組合療法
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Claims (13)

  1. 一種為有需要之人類治療選自癌症、過敏性病症、自體免疫疾病及發炎性疾病之群之疾病的方法，其包含向該人類投與治療有效量之BTK抑制劑及治療有效量之一或多種抑制劑，其中該BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或水合物，且其中該一或多種抑制劑選自由以下組成之群：JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BRD抑制劑及MMP9抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該BTK抑制劑及/或該一或多種抑制劑係經靜脈內、肌內、非經腸、經鼻或經口投與。
  3. 如請求項1之方法，其中該BTK抑制劑係在該一或多種抑制劑之前、之後或同時投與。
  4. 如請求項1之方法，其中該疾病選自由以下組成之群：血液惡性病、白血病、淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、外套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、淋巴漿細胞淋巴瘤、及邊緣區淋巴瘤、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(CORD)、成人呼吸窘迫症候群及氣喘。
  5. 如請求項1之方法，其中該人類對於至少一種癌症療法具頑抗性，或在經至少一種選自由以下組成之群之抗癌症療法治療後復發：(a)氟達拉濱(fludarabine)；(b)利妥昔單抗(rituximab)；(c)利妥昔單抗與氟達拉濱之組合；(d)環磷醯胺(cyclophosphamide)與氟達拉濱之組合；(e)環磷醯胺與利妥昔單抗及氟達拉濱之組合；(f)環磷醯胺與長春新鹼(vincristine)及波尼松(prednisone)之組合；(g)環磷醯胺與長春新鹼、波尼松(prednisone)及利妥昔單抗之組合；(h)環磷醯胺、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼及波尼松之組合；(i)氮芥苯丁酸(Chlorambucil)與波尼松、利妥昔單抗、奧妥珠單抗(obinutuzumab)或奧法木單抗(ofatumumab)之組合；(j)噴司他汀(pentostatin)與環磷醯胺及利妥昔單抗之組合，(k)苯達莫司汀(bendamustine)(Treanda®)與利妥昔單抗之組合；(l)阿倫單抗(alemtuzumab)；(m)氟達拉濱加上環磷醯胺、苯達莫司汀或氮芥苯丁酸；及(n)氟達拉濱加上環磷醯胺、苯達莫司汀或氮芥苯丁酸與抗CD20抗體之組合。
  6. 一種使人類敏化之方法，該人類：(i)對於至少一種化學療法治療具頑抗性，或(ii)在經化學療法治療後復發，或(i)及(ii)二者，其中該方法包含向該人類投與Btk抑制劑與抑制劑之組合，且其中該抑制劑選自由以下組成之群：JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BRD抑制劑及MMP9抑制劑。
  7. 如請求項1或6之方法，其中該JAK抑制劑選自由以下組成之群：莫羅替尼(momelotinib)、非哥替尼(filgotinib)、1-[1-[[3-氟-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-4-六氫吡啶基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1- 基]-3-氮雜環丁烷乙腈、托法替尼(tofacitinib)、奧拉替尼(oclacitinib)、魯索替尼(ruxolotinib)、巴拉替尼(baracitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼(pacritinib)、TG101348、JSI-124、GSK2585184、VX-509、INCB16562、XL019、NVP-BSK805、CEP33779、R-348、AC-430、CDP-R723、BMS911543或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1或6之方法，其中該ASK1抑制劑係5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
  9. 如請求項1或6之方法，其中含溴結構域之蛋白質之調節劑係式II化合物： 其中R1a及R1b各自獨立地係視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基；R2a及R2b各自獨立地係H或鹵基；R3係-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或選自由以下組成之群：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視 情況經1至5個R20基團取代；R4a及R4b中之一者選自由以下組成之群：H及視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基，且另一者不存在；R5係-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra或-S(O)2NRaRb；或R5選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；Ra及Rb各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基，其各自視情況經1至5個R20基團取代；且每一R20獨立地選自由以下組成之群：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵代烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳基烷基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、亞磺醯基、磺酸基、磺醯基、硫氰酸根、硫醇基及硫酮基；且其中該等C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳基烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基及C6-20雜芳基烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵代烷基、氰基、羥基及C1-6烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1或6之方法，其中該MMP9抑制劑包含MMP9結合蛋白，該MMP9結合蛋白包含：免疫球蛋白重鏈多肽或其功能片段；及 免疫球蛋白輕鏈多肽或其功能片段；其中該MMP9結合蛋白特異性結合至人類MMP9，且其中該MMP9結合蛋白與包含SEQ ID NO：13-15之重鏈CDR或SEQ ID No.16-18之輕鏈CDR之抗體競爭結合至人類MMP9。
  11. 如請求項10之方法，其中該免疫球蛋白重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO.7且其中該免疫球蛋白輕鏈多肽或其功能片段包含胺基酸序列SEQ ID NO.12。
  12. 一種製品，其包含：BTK抑制劑之單位劑型，其中該BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或水合物；及一或多種抑制劑之單位劑型，其中該抑制劑選自由JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BRD抑制劑及MMP9抑制劑組成之群；含有用於治療選自以下之群之疾病之說明書的標籤：癌症、過敏性病症、自體免疫疾病及發炎性疾病。
  13. 一種套組，其包含：包含醫藥上有效量之BTK抑制劑之醫藥組合物，其中該BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或水合物；包含醫藥上有效量之一或多種抑制劑之醫藥組合物，其中該抑制 劑選自由JAK抑制劑、ASK1抑制劑、BRD抑制劑及MMP9抑制劑組成之群；及用於治療選自以下之群之疾病之說明書：癌症、過敏性病症、自體免疫疾病及發炎性疾病。
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