SA08290741B1 - مشتقات بيريميدين باعتبارها معدلات تنشيط مستقبلات بروتينية لتنشيط المناعة - Google Patents

مشتقات بيريميدين باعتبارها معدلات تنشيط مستقبلات بروتينية لتنشيط المناعة Download PDF

Info

Publication number
SA08290741B1
SA08290741B1 SA8290741A SA08290741A SA08290741B1 SA 08290741 B1 SA08290741 B1 SA 08290741B1 SA 8290741 A SA8290741 A SA 8290741A SA 08290741 A SA08290741 A SA 08290741A SA 08290741 B1 SA08290741 B1 SA 08290741B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
amino
acetate
methylpyrimidin
phenyl
Prior art date
Application number
SA8290741A
Other languages
English (en)
Inventor
نيقولاس جيه.بينيت
آنا كارين تيدين
توماس مكنيلي
ستيفن توم
توبياس موشيل
Original Assignee
دينيبون سوميتومو فارما كو، ليمتد
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by دينيبون سوميتومو فارما كو، ليمتد, استرازينيكا ايه بي filed Critical دينيبون سوميتومو فارما كو، ليمتد
Publication of SA08290741B1 publication Critical patent/SA08290741B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Pyrimidine Derivatives as Modulators of Toll-Like Receptor Activity الملخـــص يتعلق الإختراع بتوفير مركبات لها الصيغة العامة رقم (I) التالية:(I) حيث تكون فيها كل من R1، R2، R3، R4 حسبما تم تعريف كل منها فى المواصفات، كما يتعلق الإختراع أيضاً بتوفير أملاح هذه المركبات المقبولة صيدلانياً، وكذلك أيضاً عمليات تحضيرها، والتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها وإستخدامها فى العلاج.

Description

‎Y —‏ _— مشتقات بيريميدين باعتبارها معدلات تنشيط مستقبلات بروتينية لتنشيط المناعة ‎Pyrimidine derivatives as modulators of toll-like receptor activity‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎pyrimidine‏ وبعمليات لتحضيرهاء وبالتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها واستخدامها في العلاج. يشتمل جهاز المناعة على مناعة فطرية ‎innate immunity‏ ومناعة مكتسبة ‎«acquired immunity‏ © وتعمل كلتاهما معاً بصورة تعاونية لحماية العائل من الإصابة بالعدوى ‎microbial‏ لقد تم توضيح أنه يمكن للمناعة الفطرية أن ‎Gb‏ الأنماط الجزيئية ‎molecular patterns‏ المرتبطة بمسبب المرض المحفوظ من خلال مستقبلات بروتينية لتنشيط المناعة ‎toll-like receptors (TLRs)‏ تعبر عن الصفة الوراثية فوق سطح الخلية من ‎WDA‏ المناعة ‎«Xia immune cells‏ يؤدى ‎Sud‏ مسببات المرض الغارّية أو المقتحمة وادراكها إلى إنتاج الحركة الخلوية ‎Sala]‏ ذلك (( 1ل17مطمل2 ‎linterferon‏ ‎٠‏ والتنظيم المفرط لجزيئات الاستثارة المشتركة ‎co-stimulatory molecules‏ على الخلايا البلعومية ‎Lae ephagocytes‏ يؤدى إلى تعديل وظيفة الخلية -7. وبذلك. ترتبط المناعة الفطرية ارتباطا وثيقاً بالمناعة المكتسبة ‎immunity‏ 80001:60؛ ويمكن أن تؤثر على تطور ونمو وتنظيم الاستجابة المكتسبة. إن المستقبلات ‎(TLRs)‏ عبارة عن عائلة لمستقبلات لأغشية ‎AL‏ من النوع () تتميز بواسطة ‎VO‏ مجال متكرر غنى بال 1600108" خلوي خارجي بنهاية طرفية بمجموعة - ‎leucine-rich‏ -ول1ل1 ‎repeat domain (LRR)‏ ومجال ذيلي خلوي داخلي بنهاية طرفية بمجموعة : ‎١‏ ‎YAYY‏
— ١ _
‎COOH-terminal intracellular tail‏ يحتوى على منطقة محفوظة أو مُصانة تسمىّ مجال التجانس للمستقبل ‎receptor (TIR) homology domain‏ 1-1/ا1ه70._يحتوى المجال الخلوى الخارجى ‎sc extracellular domain‏ عدد متغير من مجموعات (8ل118)؛ والتى يُعتقد أنه يتم تضمينها فى رابطة لمجموعة إرتباطية ‎ligand binding‏ لقد تم حتى ‎Leg‏ هذا وصف أحد عشر مستقبلاً من © مستقبلات ‎toll-like receptors (TLRs)‏ موجودة فى الكائنات البشرية والفثران. إنها تختلف كل منها عن الأخرى فى ‎JS‏ من مواصفات المجموعات الإرتباطية ‎dligand‏ وأنماط التعبير عن الصفة
‏الوراثية؛ وفى الجينات (حاملات الصفات الوراثية) المستهدفة التى يمكن أن تتم إستثارتها. لقد تم تطوير وتنمية المجموعات الإرتباطية التى تعمل عن طريق ‎(TLRS)‏ [والمعروفة ‎Lad‏ بأنها بمثابة معدلات لإستجابة المناعة ‎yy [immune response modifiers (IRMS)‏ على سبيل
‎Judi ٠‏ بإستخدام مشتقات ‎imidazoquinoline‏ التى تم وصفها_ فى _البراءة ‎ASH)‏ رقم 10177 ؛_التى تتضمن المنتج ‎gd (Imiquimod)‏ التؤلولات (الزوائد الجلدية) التناسلية ‎treating genital warts‏ ومشتقات ال ‎adenine’‏ التى تم وصفها فى طلب البراءة الدولي رقم 18/0 وطلب البراءة الدولي رقم ‎.13/7877١‏ ‏الوصف العام للاختراع:
‎١‏ يصف طلب هذه البراءة فئة من فئات مشتقات ال ‎pyrimidine’‏ التى تكون ذات خواص تعديل المناعة ‎ly «immuno-modulating properties‏ تعمل عن طريق المستقبلات ‎(TLR7)‏ المفيدة فى علاج الأمراض الفيروسية ‎viral‏ أو أمراض الحساسية ‎allergic diseases‏ وأمراض السرطان ‎cancers‏ ‏ومن ثمٌ؛ فوفقاً للاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب له الصيغة العامة رقم )1( التالية:
‎YAYY
—- $ — ‎٠‏ ‏جيم ‎AA‏ 1 ‎R?‏ ‎(D‏ ‏حيث تكون ‎Hed‏ ‎R!‏ عبارة عن ‎Ci-Cs alkyl, C,-Cs alkoxy or C-Cs alkylthio‏ 2 عبارة عن أي من الصيغتين ‎(la)‏ أو ‎(1b)‏ التاليتين: , سم 87 4 8م000 ‎gy “N°‏ ْ م ‎A‏ ‏6 ‎(R9), (Ib)‏ رو "600 ° ‎R®‏ عبارة عن ذرة ‎chydrogen‏ أو مجموعة ‎¢C-C; alkyl‏ ‎RY‏ عبارة عن: ‎cycloalkyl (i)‏ يت كن أن ‎alkyl‏ و-» أو ‎alkenyl‏ و-يعأو ‎alkynyl‏ :02-6 حيث من الممكن أن يوجد فى كل منها استبدال بصورة اختيارية بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من ‎٠‏ مجموعات استبدال يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎chalogen‏ و ‎alkoxy 5 chydroxyl‏ ونا-ن « ‎Ci-‏ ‎«C3-Cq cycloalkyl «Cg alkylthio‏ أو: ‎YAYY‏
— 0 — ‎(il)‏ مجموعة ‎oo‏ 7 ‎R‏ ‎(R), 00‏ حيث تكون ‎m led‏ عبارة عن ‎)١(‏ أو ‎q oY)‏ عبارة عن (صفر)؛ أو (١)؛‏ أو ‎oY)‏ وتكون كل مجموعة ‎R‏ تمثل بصورة مستقلة ذرة ‎chalogen‏ أو ‎<hydroxyl 4c sans‏ أن ‎«cyano sf «methyl‏ أو ‎strifluoromethyl ©‏ أو ‎methyl‏ 7-(5)0 أو ‎¢methoxy‏ ‏وتكون ‎X'‏ عبارة عن ذرة ‎oxygen‏ أو ‎csulphur atom‏ أو مجموعة ‎(NH)‏ أو مجموعة ‎{(CH,)‏ ‏وتكون كل من 762 *؟ بصورة مستقلة عبارة عن رابطة أو ذرة ‎oxygen‏ أى ‎tsulphur atom‏ وتكون كل من 85 “8 بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎chydrogen‏ أو مجموعة ‎¢C\-C; alkyl‏ وتكون 85 عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ م0-,0) بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحد ‎٠‏ أو أكثر من مجموعات استبدال يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎<hydroxyl «cyano chalogen‏ ‎«Cy-C3 alkoxy, methylsulphonyl, methylthiazoly!‏ أو تكون ‎RE‏ عبارة عن حلقة مشبعة غير متجانسة الحلقية ‎membered saturated heterocyclic ring‏ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة : ‎alkyl‏ (و4-))؛ وتكون ز عبارة عن ‎)١(‏ أو (١)؛‏ ‎١‏ ‎YAYY‏
ا _ 4+ _- وتكون كل مجموعة 87 بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ أو ذرة ‎halogen‏ أو مجموعة ‎hydroxyl‏ أو ‎«methyl‏ أو ‎«cyano‏ أو ‎«methoxy halo‏ أو ‎‘methoxy‏ ‏وتكون ‎Z'‏ عبارة عن مجموعة ‎¢(C2-Ce) alkylene‏ أر ‎¢(C3-Cg) cycloalkylene 4c gana‏ وتكون ‎XP‏ عبارة عن ‎>N-COR™ Jf NR‏ أى ‎«CONR™‏ أر ‎(NR™CO‏ أو ‎SONR"‏ أو م تالوروولت ‎NR'?SO, J}‏ أى ‎(NR'>CONR™ i <NR">CONR"‏ أر ‎¢S(0),‏ أر 0‘ وتكون م عبارة عن ‎(bia)‏ أو (١)؛‏ أو (١)؛‏ وتكون !77 عبارة عن رابطة أحادية ‎single bond‏ أو مجمرعة ‎¢C;-Cs alkylene‏ وتكون ‎Ble A‏ عن مجموعة ‎aryl‏ و©-م0 أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ ‏أو عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ ,©-,© غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة وتحتوى على ما ‎٠‏ يتراوح من ‎)١(‏ إلى ‎(Y)‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ من ذرات الحلقة؛ وتكون ‎R®‏ عبارة عن مجموعة ‎(C1-Co) alkyl‏ بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من مجموعات استبدال يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎«NR'R'"" ¢hydroxyl «cyano chalogen‏ ‎alkoxy‏ دن-رن)؟ وتكون « عبارة عن (صفر)؛ أو (١)؛‏ أو (7)؛ ‎٠‏ وتكون كل مجموعة "8 بصورة مستقلة عبارة عن : ‎halogen, cyano, hydroxy, thiol, C,-Cs alkyl, C;-C; hydroxyalkyl, C,-C; haloalkyl,‏ ‎C,-C; alkoxy, C;-C; haloalkoxy, C;-Cs alkylthio, C;-C; alkylsulfonyl or‏ ‎C,-C; alkylsulfinyl;‏ ‎YAYY‏
وتكون كل من ‎RY RY‏ بصورة مستقلة عبارة عن : ‎cycloalkyl‏ ودين ‎«hydrogen, C,-Cs alkyl or‏ أو أن تتحد "الي ‎R'‏ معاً بذرة 1100860 التي ترتبطان بها ‎Ad‏ تكوين حلقة مشبعة غير متجانسة الحلقية ‎membered saturated heterocyclic‏ ‎ring‏ بأضلاع تتراوح من )£( أضلاع إلى ‎(V)‏ أضلاع والتي قد تحتوى أيضاً بصورة اختيارية ‎oo‏ بالإضافة لما تقدم على حلقة بها ذرة أو مجموعة غير متجانسة يتم اختيارها من ‎coxygen‏ أو :)80 أو ‎NR‏ حيث تكون الحلقة غير المتجانسة الحلقية ‎heterocyclic ring‏ بها استبدال بصورة اختيارية بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ 0-06 [والتي تستبدل ذاتها بصورة اختيارية بواسطة ‎[C,-Cg alkoxy dc sane‏ أو مجموعة ‎alkylamino‏ و01-0-6؛ وتكون ‎RY?‏ عبارة عن ذرة ‎<hydrogen‏ أو حلقة غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة ‎unsaturated‏ ‎٠‏ بأضلاع تتراوح من )7( أضلاع إلى ‎(A)‏ أضلاع وتشتمل على مجموعة لحلقة واحدة على الأقل بذرة أو مجموعة غير متجانسة يتم اختيارها من )0( أو ‎NSF SO)‏ أو ‎NR‏ أو تكون عبارة عن مجموعة ‎(C1-Co) alkyl‏ أو مجموعة ‎cycloalkyl‏ و0-:0؛حيث تكون المجموعتان الأخيرتان مستبدلتين اختياريا بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من مجموعات استبدال يتم اختيارها بصورة مستقلة من 6 ‎(NRR‏ تل أو ‎Ye‏ تكون تا عبارة عن مجموعة ‎alkylene‏ ,0-0 قد ترثبط بذرة كربون موجودة بداخل مجموعة ‎Z'‏ ‏لمجموعة ‎alkylene‏ و©-بن وذلك لكى تُكوّن حلقة مشبعة بأضلاع تتراوح من (؛) أضلاع إلى ‎(V)‏ ‏أضلاع تحتوى على ‎‘nitrogen‏ ‏وتكون كل من ‎RY 22 (RM‏ بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎<hydrogen‏ أو مجموعة ‎«CO.R'®‏ ‎(S(0),R'®‏ ل008؛ أو عبارة عن مجموعة : ‎YAYY‏
م - ‎cycloalkyl‏ >-ن ‎alkenyl, 0-6: alkynyl or‏ و0-ن ‎alkyl,‏ ونا-رن والتي قد يتم استبدال كل واحدة منها اختياريا بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من مجموعات استبدال يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎{NR*R*' (OR? cyano chalogen‏ وتكون كل من ‎RS RS‏ بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎chydrogen‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic ring ©‏ بأضلاع من () أضلاع إلى ‎(A)‏ أضلاع وتشتمل على مجموعة لحلقة واحدة على الأقل بذرة أو مجموعة غير متجانسة يتم اختيارها من )0(« أو ,)8(0( أى ‎NR?‏ ‏أو تكون عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ (م0-,0)» أو مجموعة 0:1اة00106م0-:0؛_حيث تكون المجموعتان الأخيرتان مستبدلتين اختياريا بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من مجموعات استبدال يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎«S(0)aR* «cyano halogen ٠‏ كو ‎«CONR*R* (SO,NR*R* (OC(O)R* «CO,R*‏ ‎(NR¥COR® (NRSO,R® (NRR®‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic‏ ‎ring‏ بأضلاع من (©) أضلاع إلى ‎(A)‏ أضلاع وتشتمل على مجموعة لحلقة واحدة على الأقل بذرة أو مجموعة غير متجانسة يتم اختيارها من (0)؛ أو ‎(S(O)‏ أو "182 أو أن تتحد ‎(R'S‏ “!8 معاً بذرة ‎nitrogen‏ التى ترتبطان بها ليتم تكوين حلقة مشبعة غير متجانسة ‎٠‏ الحلقية ‎membered saturated heterocyclic ring‏ بأضلاع تتراوح من (7) أضلاع إلى ‎A)‏ ‏أضلاع تشتمل على ذرة نيتروجين الحلقة ‎ring nitrogen atom‏ واختياريا تشتمل أيضاً بالإضافة لما تقدم على ذرة واحدة أو أكثر من ذرات حلقة غير متجانسة ‎ring heteroatoms‏ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎coxygen «nitrogen‏ كبريت ‎csulphonyl sulphur‏ حيث تكون الحلقة غير المتجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من مجموعات استبدال ‎Ye‏ يتم إختيارها بصورة مستقلة من : ‎YAYY‏
‎q -—‏ _ ‎halogen, cyano, S(0).R*’, OR”, COR”, CORY, OC(O)RY, SO,NR’R%, CONR?'R®,‏ ‎alkyl, aryl‏ تكن ‎NR*R*, NR¥SO,R”, NR”COR?, CC haloalkyl, C3-Cy cycloalkyl,‏ ‎and heteroaryl‏ حيث تكون المجموعات الأربع الأخيرة بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من © مجموعات استبدال يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎OR” (S(O)R* «cyano chalogen‏ ‎(CO,R*®‏ اتعاتعبريوى ‎«CONR*R*'‏ اتوانعي؛ وتكون ‎R'7‏ عبارة عن ‎CO,R® (C|-C;) haloalkoxy «cyano shalogen‏ للتطيرمى ث0 ‎(NRPCOR™ «NRZCO,R® (NRZS0,R* «CONRZR* (SO,NR¥ZR™‏ أو تكون ‎Ble‏ عن حلقة مشبعة غير متجانسة الحلقية ‎membered saturated heterocyclic ring‏ بأضلاع تتراوح من ‎٠‏ (©) أضلاع إلى ‎(A)‏ أضلاع وتشتمل مجموعة لحلقة "*118؛ وتكون كل من ‎«W «v 1 <h ‘g «f od «b ca‏ 2 مساوية (صفر)؛ أو ) ‎١‏ 1 أو ) ؛ وتكون كل مجموعة من المجموعات #ا, ‎RP 829 (R¥‏ بصورة مستقلة عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ ‏مو©-©)؛ أو مجموعة ‎tC3-Cs cycloalkyl‏ وتكون كل . ‎ic‏ من 3 : عات ‎«R%° «RY «RV‏ اقل ”01+ ‎R30 072. 077 «R* «R%*‏ ‎V0‏ ات تلع “ل بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎chydrogen‏ أو مجموعة ‎«(C1-Co) alkyl‏ أو مجموعة ‎cycloalkyl‏ ونا-ين؟؛ وتكون المجموعة “8 عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl‏ (ر0-,0)؛ أو يتم وفقاً للإختراع الحالى توفير ملح من أملاح المركب المذكور المقبولة صيدلانياً. ‎YAYY‏
- ١١. «alkenyl ‏أى‎ calkyl ‏فقد تكون مجموعة مستبدل‎ (ll) ‏وفى مجال الإختراع الحالى ما لم يذكر خلاف‎ ‏الموجود فى مجموعة‎ alkynyl ‏أو شق‎ alkenyl ‏أو شق‎ alkyl ‏أو قد يكون شق‎ alkynyl ‏أو‎ ‏المستبدل بسلسلة مستقيمة أو بسلسلة متفرعة. وتشتمل أمثلة مجموعات/ شقوق مجموعة:‎ : ‏على‎ (C-Cy) alkyl metRyl, ethyl, propyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-
I-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 2--methyl-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2- dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2-cthyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n- pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl. : ‏على‎ (C2-Cy) alkenyl ‏وتشتمل أمثلة مجموعات/ شقوق مجموعة‎ ٠ ethenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, I-pentenyl, 1-hexenyl, 1-heptenyl, 1 -octenyl, 1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl, 1 ,4-pentadienyl and 1, 4-hexadienyl. : ‏على‎ alkynyl ‏وتشتمل أمثلة مجموعات/ شقوق مجموعة‎ ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargy!) or 2-butynyl. ‏بسلسلة مستقيمة أو بسلسلة‎ alkylene ‏وعلى نفس المنوالء فقد تكون مجموعة/ شق مجموعة‎ ٠ : ‏على‎ Ci-Cs alkylene ‏شقوق‎ [le sana ‏متفرعة. وتشتمل أمثلة‎ methylene, ethylene, n-propylene, n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1-methylethylene, 2- methylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1 -ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-, 2- or 3-
YAYY
— \ \ — ‎methylpropylene and 1-, 2- or 3-ethylpropylene.‏ وتكون ‎C3-Cy cycloalkyl(ene) de sana‏ عبارة عن مجموعة : ‎C3-Cg cycloalkyl(ene) group is a cyclopropyl(ene), cyclobutyl(ene), cyclopentyl(ene),‏ ‎cyclohexyl(ene), cycloheptyl(ene) or cyclooctyl(ene).‏ © وتشتمل مجموعة/ شق مستبدل ‎C;-Cs haloalkyl or C,-Cg haloalkoxy‏ على ذرة ‎halogen‏ واحدة على | لأقل ‘ على سبيل المثال» ذرة واحدة؛ أو ‎(Oia‏ أو ثلاث أو أربع؛ أو خمس ذرات ‎chalogen‏ ‏وتشتمل الأمثلة على ذلك على ‎.pentafluoroethyl sl trifluoromethoxy sf trifluoromethyl‏ وتشتمل ‎[de sane‏ شق مستبدل ‎hydroxyalkyl‏ ,©- على مجموعة ‎hydroxyl‏ واحدة على الأقل؛ على سبيل ‎«JE‏ مجموعة واحدة؛ أو مجموعتين» أو ثلاث أو أربع مجموعات ‎«hydroxyl‏ ‎j 1 Lali i Yo‏ مثلتها على : ‎«(-CH,CH,0H) 3 «(-CH,OH)‏ 3 (ن011:011:011:01-)؛ ‎.-CH(CH,0H),‏ وتكون الحلقة (غير المتجانسة الحلقية) غير المشبعة غير مشبعة ‎unsaturated partially Win‏ أو كلياً. وقد تكون مجموعات ‎alkyl‏ الموجودة فى ‎di-C-Cq alkylamino ic jana‏ هى نفس المجموعات أو مجموعات مختلفة. وعندما تكون ‎RE‏ عبارة عن مجموعة ‎(C1-Co) alkyl‏ بها استبدال بصورة إختيارية بواسطة ‎(NR!RY Vo‏ حيث تتحد ‎lea R' R' led‏ بذرة ‎nitrogen‏ 3 ترتبطان بها ليتم تكوين حلقة مشبعة غير متجانسة الحلقية ‎membered saturated heterocyclic ring‏ بأضلاع تتراوح من )£( أضلاع إلى ‎(V)‏ أضلاع والتى قد تحتوى أيضاً بصورة إختيارية بالإضافة لما تقدم على حلقة بها ‎atom‏ أو مجموعة غير متجانسة يتم إختيارها من ‎oxygen‏ أو ,8)0؛ أو “00182 فإنه سيتم إدراك أن الحلقة قد تتصل بسلسلة ‎alkyl‏ عن طريق أية ذرة حلقة مناسبة؛ سواء كان ذلك ‎HY‏ كربون أو بذرة غير ‎YAYY‏
‎١١7 -‏ - متجانسة (1166008100. يطبق نفس التعليق السابق على حلقة غير متجانسة مشبعة 580073160 ‎heterocyclic ring‏ أو غير مشبعة ‎unsaturated‏ بأضلاع تتراوح من () أضلاع إلى (8/) أضلاع حسبما تم تعريفها فى المجموعة ‎RP‏ وعلى الحلقات غير المتجانسة ‎heterocyclic rings‏ حسبما تم تعريفها فى المجموعات ‎(RS‏ كليل ‎R'7‏ ‏© قد تحتوى 'مجموعة/ شق" ‎aryl‏ على ما يتراوح من )3( إلى ‎)٠١(‏ ذرات كربون؛ وقد تكون "المجموعة/ الشق" أحادى الحلقة ‎monocyclic‏ أو عديد الحلقية ‎Je) polycyclic‏ سبيل المثال؛ ثنائى الحلقية ‎bicyclic‏ أو ثلاثى الحلقية ‎(tricyclic‏ حيث يتم فيه دمج حلقتين أو أكثر من الحلقات معاً. تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة ‎heterocyclic groups‏ عبارة عن الحلقات التى قد تكون مشبعة ‎saturated‏ غير مشبعة جزئياً ‎unsaturated partially‏ أو غير مشبعة 01520013860 ‎٠‏ وتحتوى على ما يتراوح من (©) إلى )+( 80001» وعلى ذرة واحدة على الأقل ومن المناسب ما يتراوح من ‎)١(‏ إلى )£( ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ يتم إختيارها من ‎coxygen‏ وكبريت ‎nitrogen «sulphur‏ وقد تكون الحلقات عبارة عن نظام (أنظمة) لحلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ‎«monocyclic‏ أو مدمجة؛ أو جسرية؛ أو عبارة عن نظام (أنظمة) لحلقة ثنائية الحلقة حلزونية غير متجانسة ‎heterocyclic ring system‏ 01070116. وتحتوى الحلقات الأحادية الحلقة غير ‎١٠‏ المتجانسة ‎monocyclic heterocyclic rings‏ على ما يتراوح من حوالى )7( إلى حوالى ‎(VY)‏ ذرة حلقة؛ وبما يتراوح من ) ‎)١‏ إلى (5) ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ يتم إختيارها من ‎cnitrogen‏ ‏و ‎«oxygen‏ وكبريت ع::مان» ومن المناسب أن تحتوى على ما يتراوح من () إلى (7) ذرات كربون فى الحلقة (الممثلة لعدد أضلاع الحلقة). وتحتوى الحلقات غير المتجانسة الثنائية الحلقة ‎bicyclic heterocycles‏ على ما يتراوح من ‎(V)‏ إلى ‎(VY)‏ ذرة كربون فى الحلقة (الممثلة لعدد ‎٠‏ أضلاع الحلقة)؛ ومن المناسب أن تحتوى على ما يتراوح من (7) إلى ‎(VY)‏ ذرة كربون فى الحلقة ‎YAYY‏
(الممثلة لعدد أضلاع الحلقة). وقد تكون الحلقات غير المتجانسة ‎heterocyclic rings‏ عبارة عن ‎dala] dal‏ مدمجة؛ء أو حلزونية؛ أو جسرية. وتشتمل المجموعات الحلقية غير المتجانسة ‎heterocyclic groups‏ التى تكون مشبعة ‎saturated‏ أو مشبعة جزئياً ‎partially saturated‏ وذلك على إيثيرات حلقية ‎«dioxane «tetrahydrofuran «ethyleneoxide Jia (oxiranes) cyclic ethers‏ وايثيرات © حلقية ‎cyclic ethers‏ بها استبدال. وتشتمل الحلقات غير المتجانسة ‎heterocyclic rings‏ المحتوية على ‎le nitrogen‏ سبيل المثال على؛ ‎«piperazine «piperidine «pyrrolidine <azetidine‏ ‎ctetrahydropyrazole ctetrahydrotriazine‏ وما شابه ذلك. وتشتمل الحلقات غير المتجانسة النمطية ‎heterocycles‏ المحتوية على كبريت ‎sulphur‏ على : ‎.tetrahydrothiophene, dihydro-1,3-dithiol-2-yl, and hexahydrothiepin-4-yl‏ وتشتمل الحلقات ‎٠‏ غير المتجانسة ‎heterocyclic rings‏ الأخرى على : ‎dihydro-oxathiol-4-yl, tetrahydro-oxazolyl, tetrahydro-oxadiazolyl, tetrahydrodioxazolyl,‏ ‎tetrahydro-oxathiazolyl, hexahydrotriazinyl, tetrahydro-oxazinyl, morpholinyl,‏ ‎thiomorpholinyl, tetrahydropyrimidinyl, dioxolinyl, octahydrobenzofuranyl,‏ ‎octahydrobenzimidazolyl, and octahydrobenzothiazolyl‏ ‎Ve‏ كما أنه يتم أيضاً بالنسبة للحلقات غير المتجانسة ‎heterocycles‏ المحتوية على كبريت ‎sulphur‏ ‏تضمين حلقات الكبريت غير المتجانسة المؤكسدة ‎oxidized sulfur heterocycles‏ المحتوية على مجموعات ‎(SO)‏ أو ‎(S00)‏ وتشتمل الأمثلة على : صور ال ‎"sulfoxide"‏ وال ‎"sulfone"‏ لل ‎"tetrahydrothiophene”‏ إن القيمة المناسبة لمجموعة ال "سيكليل غير المتجانسة ‎"heterocyclyl‏ التى تحمل مستبدل ‎)١(‏ أو ‎(Y)‏ من مجموعات استبدال ‎YAYY‏
- ١6 : ‏تكون على سبيل المثال عبارة عن‎ cthioxo ‏أو‎ oxo 2-oxopyrrolidinyl, 2-thioxopyrrolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2-thioxoimidazolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, 2,5-dioxoimidazolidinyl or 2,6-dioxopiperidinyl. ‏التى تكون عطرية بطبيعتها‎ heterocyclic groups ‏ويُشار إلى المجموعات الحلقية غير المتجانسة‎ ‏عن حلقة غير متجانسة‎ Ble ‏هذه المجموعات تكون‎ heteroaryl’ ‏على أنها بمثابة مجموعات‎ 5 ‏تدمج ذرة غير‎ polycyclic ‏عديدة الحلقات‎ bi ‏أو ثنائية‎ cmono heterocyclic ring ‏أحادية‎ ‏إلى‎ )١( ‏سبيل المثال من‎ le) heteroatoms ‏متجانسة واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة‎ ‏ويشتمل المصطلح‎ .)5( »)0( «N) ‏يتم إختيارها من‎ (heteroatoms ‏ذرات غير متجانسة‎ (£) ‏وتشتمل‎ divalent ‏وأنوا ع ثنائية التكافؤ‎ monovalent ‏من أنواع أحادية التكافؤ‎ SS heteroaryl : ‏على‎ "heteroaryl’ ‏أمثلة مجموعات ال‎ ٠ furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, purinyl, benzofurazanyl, quinbfyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, pteridinyl, naphthyridinyl, carbazolyl, phenazinyl, benzisoquinolinyl, pyridopyrazinyl, thieno[2,3-b]furanyl, 2H-furo[3,2-b]-pyranyl, ~~ 11-3 -d]-o0-oxazinyl, 1H-pyrazolo[4,3-d]-oxazolyl, 4H-imidazo[4,5-d]thiazolyl, pyrazino[2,3-d]pyridazinyl, imidazo[2,1-b]thiazolyl, imidazo[1,2-b][1,2,4]triaziny!.
YAYY
و١‏ - : كما يقوم أيضاً مصطلح ‎"heteroaryl!‏ بتغطية أنظمة حلقات حيث تكون فيها حلقة واحدة على الأقل عبارة عن حلقة عطرية ‎aromatic ring‏ تحتوى على ذرة واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة يتم إختيارها على سبيل المثال من ‎oxygen‏ كبريت ‎«nitrogen csulphur‏ وتكون هناك حلقة واحدة أو أكثر من الحلقات الأخرى عبارة عن حلقات غير عطرية مشبعة ‎non‏ ‎aromatic saturated ©‏ أو غير مشبعة جزئياً ‎partially‏ 0 وتحتوى بصورة إختيارية على ذرة واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة يتم إختيارها من ‎coxygen‏ كبريت ‎sulphur‏ ‎«nitrogen‏ كأن تكون على سبيل المثال : ‎1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazinyl and‏ ‎3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazinyl.‏ ‎٠‏ لتجنب ‎(SLE‏ فيجب أن يُفهم أن تعاريف الحلقات غير المتجانسة الحلقية ‎heterocyclic rings‏ الموضحة فى الصيغة العامة رقم 0 لا يُقصد بها أن تشتمل على بنيات غير ثابتة أو أية روابط . )0-0(« أو (0-9)»؛ أو )5-9( وأن المستبدل؛ إن ‎can)‏ فقد يتصل أو يرتبط بأى ذرة حلقة مناسبة. وعندما يتم وصف أى شق كيميائى أو مجموعة كيميائية موجودة فى الصيغة العامة رقم () على أنها بها استبدال بصورة ‎Aplin)‏ فسيتم إدراك أن الشق أو المجموعة إماً أن 'يكون مستبدلاً/ تكون ‎Vo‏ بها استبدال" بواسطة المستبدل النوعى الواحد أو الأكثر من المجموعات استبدال ذات النوعية الخاصة. كما أنه سيُدرك أيضاً أنه سيتم إختيار عدد وطبيعة المجموعات استبدال وذلك لكى يتم تجنب التشكيلات أو التوليفات غير المطلوبة غير أو المرغوب فيها بصورة فراغية. شرح مختصر للرسومات: شكل رقم ‎١(‏ / : عبارة عن نمط ‎iodinezd‏ أشعة ‎X—‏ للمسحوق ‎X-ray powder diffraction pattern‏ ‎٠١‏ الملح 20260 لمركب : ‎YAYY‏
4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-am ino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) methyl)phenyl)acetate. ‏المناظرة أو‎ d= ‏والفراغات‎ 20 (2 theta) ‏شكل رقم (١)ب: عبارة عن جدول يوضح قيم الزاوية‎ ‏الموضح فى شكل رقم‎ X-ray diffraction pattern ‏أشعة‎ iodinez Jaci ‏الموافقة للقمم الموضحة فى‎ : ‏كالاتي‎ ( ١ <) ° ‏رقم‎ Jd saccharin ‏لملح أحادي‎ (XRPD) ‏لملح أحادي 70 لمثال رقم‎ (XRPD) (°v) (ev) ‏الفراغ "0" (بالأنجستروم)‎ (OY) ‏الزاوية (0)7 الفراغ "0" (بالأنجستروم) | الزاوية‎ ‏ا ال‎ ٠١.١ YY.VAAYVY 1.14 ‏الب‎ | vere | ‏مي‎ ‎4 ٠١١ 4 ‏4م‎ ‎146 Y..401¢ ‏1117م‎ 17 7 7.7 ‏4د الم‎ ٠١.4 4 YY.AOAY ‏دا نالا‎ ١٠١.4 ‏مدا‎ ١ Yv.«914 1.17571 ١.١7 7. 1.17 ١١.17 ‏ل‎ 0161 1 on oy re cont | ve en 69". ‏لي اخ‎ 27 "7.
YAYY
‎7٠.١48 ¢.49\V10 YV.viay‏ امي ‎aot mine | tan‏ عتما ٍْ 074 ‎٠.١ 77.١‏ ‎ee)‏ تمك اس ‎mee, |‏ الوصف التفصيلى: لج عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ (و©-,0)؛ ومن المفضل» ‎alkyl‏ (,ه-,0) ‎(Je)‏ سبيل_المثال» ‎«methyl‏ أو ‎«ethyl‏ أو ‎«n- propyl‏ أو ‎«isopropyl‏ أو ‎«n-butyl‏ أو ‎«isobutyl‏ أو ‎stert-butyl‏ أو ‎«(n-hexyl of «pentyl ©‏ أو عبارة عن ‎«(Ci-Co) alkoxy‏ ومن المفضل ‎(Ci-Cy) alkoxy‏ (على سبيل المثال» ‎cmethoxy‏ أو ‎«ethoxy‏ أو 01007 أو ‎«1SOpropoxy‏ أو ‎«n-butoxy‏ أو ‎«<isobutoxy‏ أو ]نا-1 أو ‎xn pentoxy‏ أو ‎(n-hexoxy‏ أو عبارة عن ‎«(Ci-Ce) alkylthio‏ ومن المفضل ‎¢(C1-Cy) alkylthio‏ ‎Je)‏ سبيل المثال» ‎cmethylthio‏ أو ‎«n- propylthio si cethylthio‏ أو ‎cisopropylthio‏ أو ‎ctert-butylthio i cisobutylthio 4 en-butylthio ٠‏ أى ‎n pentylthio‏ أى ‎-(n hexylthio‏ فى نموذج من نماذج الإختراع؛ تكون اج عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ م,©-,©؛ وبالتحديد مجموعة ‎-methyl‏ ‏فى نموذج من نماذج الإختراع؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ‎‘fs a vg‏ ¢ . 5 1 فى نموذج من نماذج الإختراع؛ تكون »' عبارة عن مجموعة ‎cycloalkyl‏ ,م©-:0؛ ومن المفضل ‎cycloalkyl ٠‏ منا-منا» أو ‎alkyl‏ م©-©» ومن المفضل ‎(C4-Cs) alkyl‏ أو ‎«(Cs-C9)‏ أو : ‎YAYY‏
‎A —‏ 3 — ‎«Co-Cg alkynyl‏ ومن المفضل ‎«(C4-C7) alkenyl‏ أو ‎«(C2-Cyg) alkynyl‏ والمفضل : ‎(C4-Cy) alkenyl‏ حيث قد يتم استبدال كل منها بصورة إختيارية بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من المجموعات استبدال (على سبيل ‎(JB‏ مستبدل واحدء أو إثنين؛ أو ‎ADE‏ أو أربعة مجموعات استبدال) يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎Je) halogen‏ سبيل المثال ‎«chlorine sf «fluorine‏ أو ‎<bromine ©‏ أو ‎alkoxy hydroxyl «(iodine‏ (و©-,0)؛ ومن المفضل :
‎«C3-Cg cycloalkyl ‏مص‎ alkylthio ‏(و©-(0)» ومن المفضل‎ alkylthio »)©-0( alkoxy .Cs-Cg cycloalkyl ‏ومن المفضل‎ ‏(ي©0-,©)؛ وبالتحديد‎ alkyl ‏عبارة عن مجموعة‎ RY ‏من نماذج الإختراع» تكون‎ Al ‏وفى نموذج‎ hydroxyl ‏وهى المجموعة التى تستبدل بصورة إختيارية بواسطة مجموعة‎ (CoCr) alkyl ‏مجموعة‎
‎(1a) ‏وفى أحد نماذج الإختراع» تكون 182 عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم‎ ٠
‎Ay |‏ نموذج من نماذج الإختراع؛ تكون ‎X'‏ عبارة عن ‎sulphur atom‏ وبالتحديد رت0.
‏ومن المفضل» أن تكون 122 عبارة عن رابطة أو ذرة ‎oxygen‏ . وفى أحد النماذج؛ تكون ‎Ble XP‏ عن رابطة. ومن المفضل» أن تكون ‎R®‏ عبارة عن ذرة ‎-hydrogen‏
‎(Jia ‏(ه©-©) (على سبيل‎ alkyl ‏ومن المفضل»‎ (C1-Ce) alkyl ‏وتكون “8 عبارة عن مجموعة‎ V0 ‏أو‎ «tert-butyl ‏أو‎ «isobutyl ‏أو‎ «n-butyl ‏أو‎ «isopropyl ‏أو‎ n- propyl ‏أو‎ «ethyl ‏أو‎ «methyl ‏حيث يتم إستبدالها بصورة إختيارية بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من‎ (n- octyl fen pentyl ‏أو إثنين؛ أو ثلاثة؛ أو أربعة مجموعات‎ candy ‏مستبدل‎ (JE ‏المجموعات استبدال (على سبيل‎
‎YAYY
استبدال) يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎«(Ci-C;) alkoxy chydroxyl «cyano chalogen‏ اج«مطمانياجطاعص؛ ‎¢methylthiazolyl‏ للع" لعل أو تكون “8 عبارة عن حلقة مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic ring‏ على سبيل المثال حلقة مشبعة غير متجانسة من خماسية إلى سداسية الأضلاع ‎Jie‏ 0106:00:06 يتم إستبدالها © بصورة إختيارية بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ (م©-,6)؛_ ومن المفضل ‎«(C-Cy) alkyl‏ وبالتحديد ‎-methyl‏ ‏وفى إحدى السمات؛ تكون 1 عبارة عن ‎«(Ci-Co) alkyl‏ ومن المفضل ‎(C1-Cy) alkyl‏ (على سبيل المثال» ‎methyl‏ أو ‎propyl sf «ethyl‏ حص ‎«isobutyl «n-butyl sf cisopropyl si‏ أو ‎«tert-butyl‏ أو ‎«n- pentyl‏ أو ‎Cus ¢(n-octyl‏ يتم إستبدالها بصورة إختيارية بمجموعة استبدال ‎٠‏ واحد أو أكثر من المجموعات استبدال (على سبيل ‎(JE‏ مستبدل ‎candy‏ أو إثنين؛ أو ثلاثة. أو أربعة مجموعات استبدال) يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎Je) halogen‏ سبيل المثال؛ ‎«fluorine‏ ‏أو ‎«chlorine‏ أو 01111176 أو ‎.NR'R" «(C,-C3) alkoxy «cyano <hydroxyl «(iodine‏ وفى سمة ‎«gyal‏ تكون ‎Ble R®‏ عن مجموعة ‎«(C1-Co) alkyl‏ وبالتحديد مجموعة ‎-methyl‏ وفى سمة أخرى أيضاًء تكون ‎RE‏ عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ (م©-,0) بها استبدال بواسطة ‎NR'R'"‏ ‎٠‏ وتكون 87 بصورة مستقلة عبارة عن ذرةة ‎hydrogen‏ أو ذرة ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎fluorine‏ ‏أو ‎«chlorine‏ أو ‎«bromine‏ أو ‎«(iodine‏ أو مجموعة ‎hydroxyl‏ أو ‎«methyl‏ أو ‎«cyano‏ أو ‎<halomethoxy‏ أو ‎methoxy‏ وفى إحدى ‎clad)‏ تكون ز عبارة عن (١)؛‏ وتكون 17 عبارة عن ‎«hydrogen‏ أو ‎hydroxyl‏ أو ‎«fluorine‏ أو ‎.methoxy‏ ‏وتكون كل من ‎(RY‏ !ل بصورة مستقلة عبارة عن ‎chydrogen‏ أو مجموعة ‎«(Ci-Ce) alkyl‏ ومن ‎YAYY‏
— vy. -
المفضل ‎(Ci-Cy) alkyl‏ (على سبيل المثال» ‎methyl‏ أو ‎«n-propyl sl «ethyl‏ أو ‎isopropyl‏ أو
: ‏أو‎ «(n- octyl ‏أو‎ «n pentyl ‏أو‎ tert-butyl sl <isobutyl si n-butyl nitrogen ‏معاً بذرة‎ RY ‏6©-و؛ أو أن تتحد "لي‎ cycloalkyl ‏,و-ي» ومن المفضل‎ cycloalkyl
التى ترتبطان بها ليتم تكوين حلقة مشبعة غير متجانسة الحلقية ‎membered saturated‏ ‎heterocyclic ring ©‏ من رباعية الأضلاع إلى سباعية الأضلاع؛ ومن المفضل من خماسية إلى
سداسية الأضلاع؛ والتى قد تحتوى أيضاً بصورة إختيارية بالإضافة لما تقدم على حلقة بها ‎atom‏
أو مجموعة غير متجانسة يتم إختيارها من ‎oxygen‏ أو ‎S(O)‏ أو ‎(NR‏ حيث تكون الحلقة غير
المتجانسة الحلقية ‎heterocyclic ring‏ بها استبدال بصورة إختيارية بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ (و2-,0)
[والتى تستبدل ذاتها بصورة إختيارية بواسطة مجموعة ‎alkoxy‏ (م0-,0)؛ ومن المفضل ‎alkoxy‏ ‎٠‏ 0©-,ج)؛ على سبيل المثال» ‎methoxy‏ أو ‎[ethoxy‏ أو مجموعة ‎di- alkylamino‏ (على سبيل
.(dimethylamino ‏المثال»‎
وفى ‎saa)‏ السمات»؛ تكون كل من ‎RR!‏ بصورة مستقلة عبارة عن ‎chydrogen‏ أو مجموعة
: ‏أو‎ cethyl ‏(على سبيل المثال» الإطاعة©؛ أو‎ (C1-Ca) alkyl ‏(و©0-,0)؛ ومن المفضل‎ alkyl
«(n- octyl ‏أو‎ <n pentyl ‏أو‎ stert-butyl ‏أو‎ «isobutyl ‏أو‎ «n-butyl ‏أو‎ «isopropyl ‏أو‎ «n- propyl ‏أو أن تتحد "لين !اج معاً بذرة‎ «Cs-C cycloalkyl ‏ومن المفضل سيكلو‎ «C3-Cg cycloalkyl ‏أو‎ ٠
‎Al nitrogen‏ ترتبطان بها ليتم تكوين حلقة مشبعة غير متجانسة الحلقية من رباعية الأضلاع إلى
‏سباعية الأضلاع؛ ومن المفضل من خماسية إلى سداسية الأضلاع؛ والتى قد تحتوى أيضاً بصورة
‏إختيارية بالإضافة لما تقدم على حلقة بها :8000 أو مجموعة غير متجانسة يتم إختيارها من
‎NR ‏أو‎ «S(0), ‏أو‎ 00
‎YAYY
وفى نموذج بديل» تكون ‎RE‏ عبارة عن المجموعة التى لها الصيغة العامة رقم ‎(1b)‏
‎Z'‏ تكون عبارة عن مجموعة ‎alkylene‏ (م0-:0)؛ ومن المفضل ‎alkylene‏ (ب0-:0)؛ أو مجموعة
‎27 ‏السمات؛ تمثل‎ saa) ‏م,©0-م©. وفى‎ cycloalkylene ‏ومن المفضل»‎ «C3-Cg cycloalkylene
‏مجموعة ‎(C-Cy) alkylene‏ بسلسلة مستقيمة؛ وبالتحديد مجموعة ‎(C3-Cy) alkylene‏ بسلسلة
‎i 8
‏وفى إحدى السمات؛ تكون 163 عبارة عن 08182 أو ‎>N-COR™‏ أو 0180200 أو :
‎>N-SO,R"
‏وتكون ‎7١‏ عبارة عن رابطة أحادية ‎«single bond‏ أو مجموعة ‎«Cj-Cg alkylene‏ ومن المفضل
‎«C-Cg alkylene ‏عبارة عن مجموعة‎ Y' ‏(ه©-©). وفى إحدى السمات؛ تكون‎ alkylene .methylene ‏وبالتحديد مجموعة‎ ٠
‏ومن المفضل» أن تكون ‎X*‏ عبارة عن رابطة أو ذرة ‎oxygen‏ .
‏وفى أحد النماذج؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن رابطة.
‏ومن المفضل» أن تكون ‎R™‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏
‏وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎Ce-Cio aryl‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ ‎Yo‏ أو عبارة عن مجموعة ‎(Cs-C)2) heteroaryl‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏
‏تحتوى على ما يتراوح من ‎(V)‏ ذرة حلقة غير متجانسة ‎ring heteroatom‏ إلى (7) ذرات حلقية غير
‏مجانسة يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎coxygens nitrogen‏ وكبريت ‎sulphur‏ وفى إحدى
‎phenyl ‏تكون م عبارة عن حلقة‎ clad)
‎YAYY
: - ١ -
وتكون 18 عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ (و0-,0)؛ ومن المفضل» ‎alkyl‏ (ه©-,0) (على سبيل ‎(JE‏ ‎«methyl‏ أو ‎«ethyl‏ أو ‎«n- propyl‏ أو ‎«isopropyl‏ أو ‎«n-butyl‏ أو ‎«isobutyl‏ أو : ‎ctert-butyl‏ أو ‎en pentyl‏ أو ‎octyl‏ -0)ء حيث يتم إستبدالها بصورة إختيارية بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من المجموعات استبدال ‎Je)‏ سبيل ‎(JE‏ مستبدل واحدء أو إثنين؛ أو ‎ADE‏ أو أربعة
© مجموعات استبدال) يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎halogen‏ (على سبيل المثال» ‎«fluorine‏ أو ‎«chlorine‏ أو ‎¢hydroxyl «cyano «(iodine 0 «bromine‏ العا لعل ‎alkoxy‏ (و-). وفى إحدى السمات» تكون ‎RE‏ عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ (م©-,©)؛ وبالتحديد مجموعة ‎.methyl‏ ‏وعندما تكون « مساوية ‎)١(‏ أو ‎(Y)‏ فإن كل مجموعة “18 تكون عبارة عن ‎halogen‏ (على سبيل المثال» ‎«fluorine‏ أو ‎«bromine 0 «chlorine‏ أو ‎thiol <hydroxy «cyano «(iodine‏ :
‎alkyl ٠‏ (و0-©) (على سبيل المثال» ‎«methyl‏ أو ‎(Ci-Cy) alkyl hydroxy «(ethyl‏ (على سبيل ‎«(methyl hydroxy «JU‏ هالو ‎alkyl‏ (و©-,©) ‎Je)‏ سبيل ‎(trifluoromethyl «Jal!‏ : ‎alkoxy‏ (©-©) (على سبيل المثال ‎«methoxy‏ أو ‎Je) (Ci-Cs) haloalkoxy «(ethoxy‏ سبيل ‎(C-C3) alkylthio «(trifluoromethoxy «Jia‏ (على سبيل ‎methylthio «Jia‏ أى ‎«(ethylthio‏ ‎alkylsulfinyl‏ (و©-©) ‎Je)‏ سبيل المثال» ‎«(methylsulphonyl‏ أو ‎C)-C; alkylsulfonyl‏ (على سبيل
‎-(methylsulfonyl ‏المثال‎ ٠ ‏وفى إحدى السمات؛ تكون « مساوية صفااً.‎ saturated ‏أو عبارة عن حلقة غير متجانسة مشبعة‎ hydrogen ‏وتكون "8 عبارة عن ذرةٍ‎ ‏لأضلاع؛ وبالتحديد من‎ ١ ‏من ثلاثية إلى ثمانية‎ unsaturated ‏أو غير مشبعة‎ heterocyclic ring
‎YAYY
- vy
خماسية إلى ثمانية الأضلاع تشتمل على مجموعة حلقة واحدة على الأقل (على سبيل المثال؛
مجموعة حلقة واحدة؛ أو إثنتين؛ أو ‎DE‏ أو أربع مجموعات حلقة يتم إختيارها بصورة مستقلة
من) (©0)» أو ‎S(O)‏ أو (00؛ أو ‎NR™‏ أو عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ (و0-,0)؛ ومن المفضل؛
‎(Ci-Cy) alkyl‏ (على سبيل المثال» ‎methyl‏ أو ‎cethyl‏ أو ‎«n- propyl‏ أو ‎«n- propyl‏ أو عبارة © عن مجموعة ‎«C3-Cs cycloalkyl‏ ومن المفضل ‎dus «C5-Cs, cycloalkyl‏ .يتم إستبدال
‏المجموعتين الأخيرتين بصورة إختيارية بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من المجموعات استبدال
‎Je)‏ سبيل ‎(JE)‏ مستبدل واحدء أو ‎coud)‏ أو ثلاثة مجموعات استبدال) يتم إختيارها بصورة
‏مستقلة من ‎(NR"R'®‏ "لع أو
‏أن تكون ‎RZ‏ عبارة عن مجموعة ‎alkylene‏ ,©-,0 قد ترتبط بذرة كربون موجودة بداخل مجموعة ‎22٠‏ لمجموعة ‎alkylene‏ (م02-0) وذلك لكى تُكوّن حلقة مشبعة بأضلاع تتراوح من )£( أضلاع إلى
‏)7( أضلاع تحتوى على ‎.nitrogen‏
‏وفى أحد نماذج الإختراع» تكون ‎RZ‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ أو حلقة غير متجانسة مشبعة
‎ol saturated heterocyclic ring‏ غير مشبعة ‎unsaturated‏ خماسية أو سداسية ا لأضلاع تشتمل على
‏مجموعة لحلقة واحدة أو مجموعتين لحلقتين يتم إختيارهما بصورة مستقلة من (04؛ ‎NR‏ أو تكون ‎Ble ©‏ عن مجموعة ‎alkyl‏ (م6-,0)» ومن المفضل ‎alkyl‏ (ه©-,©)؛ يتم إستبدالها بصورة إختيارية
‏بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من المجموعات استبدال (على سبيل ‎(JE‏ مستبدل واحدء أو إثنين؛
‏أو ثلاثة مجموعات استبدال) يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎R'7 (NRPR'®‏
‏وفى نموذج إضافى ‎AT‏ أيضاًء تكون "ل ‎Ble‏ عن ذرة ‎chydrogen‏ أو ‎dls‏ غير متجانسة
‏مشبعة أو غير مشبعة تشتمل على مجموعتى حلقتين يتم إختيارهما بصورة مستقلة من ‎NR" (N‏ ‎٠‏ أو تكون ‎le‏ عن مجموعة ‎alkyl‏ (,©-,©) يتم إستبدالها بصورة إختيارية بواسطة “!11878 أو
‎.R! 7
‎YAYY
‎vs —‏ — وفى نموذج من نماذج الإختراع» تكون ‎R'‏ عبارة عن مجموعة ‎((C1-Co) alkyl‏ وبالتحديد مجموعة ‎.methyl‏
‏وتكون كل من ‎RY‏ “ل بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎chydrogen‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic ring‏ من ثلاثية الأضلاع إلى ثمانية الأضلاع؛ وتشتمل على مجموعة © لحلقة واحدة على الأقل بذرة أو مجموعة غير متجانسة يتم إختيارها من )0( أو ,(5)0 أى ‎(NR?‏ ‏أو تكون عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ (ه©-,©) ‎Je)‏ سبيل المثال» ‎methyl‏ أو ‎«ethyl‏ أو ‎n-‏ ‎«propyl‏ أو ‎«isopropyl‏ أو ‎«n-butyl‏ أو ‎«isobutyl‏ أو ‎stert-butyl‏ أو ‎<n pentyl‏ أو ‎«(n- octyl‏ أو عبارة عن مجموعة ‎«C3-Cq cycloalkyl‏ ومن المفضل ‎Cus «Cs-Cg cycloalkyl‏ .يتم إستبدال المجموعتين الأخيرتين بصورة إختيارية بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من المجموعات استبدال ‎٠‏ (على سبيل المثالء مستبدل واحدء أو إثنين؛ أو ثلاثة مجموعات استبدال) يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎halogen‏ (على سبيل المثالء ‎«fluorine‏ أو ‎«bromine «chlorine‏ أو ‎«cyano «(iodine‏ قعرم)ة» ‎(SO,NR*R* OC(O)R* (CO,R*® OR*‏ لمتعلامه ‎«NR¥R*”‏ ‎(NR™COR® (NR*SO,R*‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic ring‏ بأضلاع من (©) أضلاع إلى ‎(A)‏ أضلاع وتشتمل على مجموعة لحلقة واحدة على الأقل بذرة أو
‎٠‏ مجموعة غير متجانسة يتم إختيارها من )0(« أو (860؛ أو "0182 أو أن تتحد ‎RS‏ “8 معاً بذرة ‎nitrogen‏ التى ترتبطان بها ليتم تكوين حلقة مشبعة غير متجانسة الحلقية ‎membered saturated heterocyclic ring‏ بأضلاع تتراوح من ‎(VY)‏ أضلاع إلى ‎(A)‏ ‏أضلاع تشتمل على ذرة نيتروجين الحلقة ‎ring nitrogen atom‏ واختيارياً تشتمل أيضاً بالإضافة لما تقدم على ذرةٍ واحدة أو أكثر ‎Je)‏ سبيل ‎(JE‏ واحدة؛ أو اثنتين» أو ثلاث) ذرات حلقية غير ‎٠٠‏ متجانسة ‎ring heteroatoms‏ يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎coxygen «nitrogen‏ كبريت ‎«sulphur‏
‎YAYY
دو - ‎Cua sulphonyl‏ تكون الحلقة غير المتجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحد أو أكثر (على سبيل ‎candy (JE‏ أو اثنين؛ أو ثلاثة؛ أو أربعة) من مجموعات استبدال يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎halogen‏ (على سبيل المثال : ع0 و0 ‎fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, S(O)RY, OR?‏ 11227002 تعره 6 ع1 ‎OC®)RY, SO,NR?’R* CONR*R* NR?'R*,‏ ‎C,-Cg haloalkyl, C,-C4, haloalkyl.‏ ومن المفضل ‎«Cy-C4, haloalkyl, C;-Cg cycloalkyl‏ ومن المفضل ‎«C3-Cg,cycloalkyl‏ ‎«C=C, alkyl‏ ومن المفضل ‎cheteroaryl aryl «(Ci-Cy) alkyl‏ حيث تكون المجموعات الأربع الأخيرة بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحد أو أكثر (على سبيل المثال؛ واحد؛ أو إثنين؛ ‎٠‏ أو ‎EE‏ أو أربعة) من مجموعات استبدال يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎«cyano chalogen‏ ‎(CONR*R*' (SO,NR*R*! «CO,R* OR* (S(O)R*®‏ اتوانطلا. فى نموذج من نماذج الإختراع؛ تكون ‎JS‏ من ‎R'® (RY‏ بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎chydrogen‏ ‏أو مجموعة ‎alkyl‏ (م©-,0)؛ ومن المفضل ‎(C1-Cy) alkyl‏ بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحد أو أكثر ‎Je)‏ سبيل المثال؛ واحدء أو إثنين؛ أو ثلاثة؛ أو أربعة) من مجموعات استبدال يتم ‎Vo‏ إختيارها بصورة مستقلة من ‎(S(0),R” «cyano halogen‏ العم ‎«OC(O)R* «COR*‏ ‎(NR¥SO,R? (NR*R® (CONR*R® (SO,NR*R*‏ 0182400825 أو حلقة مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic ring‏ من ثلاثية الأضلاع إلى ثمانية الأضلاع تشتمل على مجموعة لحلقة واحدة على الأقل بذرة أو مجموعة غير مجانسة يتم إختيارها من (0)؛ أو ‎S(O)‏ ‏أو ‎NR?‏ ‎YAYY‏
‎YT -‏ - وفى نموذج آخرء تكون كل من ‎R'® (RP‏ بصورة مستقلة عبارة عن مجموعة ‎«(C1-Co) alkyl‏ ومن المفضل ‎alkyl‏ (.0-,0)؛ ومن المفضل أكثر ‎alkyl‏ (0-,0)) يتم إستبدالها بصورة إختيارية ‎Rady‏ ‏كيين ‏وفى نموذج بديل؛ تتحد المجموعتان "اج كاج معاً بذرة ‎A nitrogen‏ ترتبطان بها ليتم تكوين حلقة © مشبعة غير متجانسة الحلقية ‎saturated heterocyclic ring‏ من ثلاثية إلى ثمانية الأضلاع؛ وبالتحديد من خماسية إلى سباعية الأضلاع تشتمل على ذرة نيتروجين الحلقة ‎lass ring nitrogen atom‏ تشتمل أيضاً بالإضافة لما تقدم على ذرةٍ واحدة أو أكثر (على سبيل المثال؛ واحدة؛ أو اثنتين» أو ثلاث) ذرات حلقية غير متجانسة ‎ring heteroatoms‏ يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎nitrogen‏ ‎oxygen‏ كبريت ‎csulphonyl «sulphur‏ حيث تكون الحلقة غير المتجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها ‎Ve‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحد أو أكثر ‎Je)‏ سبيل المثال؛ واحدء أو اثنين» أو ثلاث أو أربعة) من مجموعات استبدال يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎lo) halogen‏ سبيل المثال؛ ‎«fluorine‏ أو ‎«chlorine‏ أو ‎«bromine‏ أو ‎«COR? «CO,R? «OR? cyano «(iodine‏ ومجموعة ‎«(C1-Co) alkyl‏ ومن المفضل ‎((C1-Ca) alkyl‏ حيث يتم استبدال المجموعتين الأخيرتين بمجموعة استبدال واحد أو أكثر (على سبيل ‎(JB‏ واحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث) ذرات حلقية غير متجانسة ‎ring heteroatoms Yo‏ يتم إختيارها بصورة مستقلة من ‎«SO,NR¥R?! «CO,R* ORY SOR‏ ‎NR¥R* (CONRYR’!‏ وفى نموذج إضافى آخرء تتحد المجموعتان ‎(RY‏ “ل معاً 5% ‎nitrogen‏ التى ترتبطان بها ليتم تكوين ‎Ala‏ مشبعة غير متجانسة من خماسية إلى سباعية الأضلاع تشتمل على ذرةٍ نيتروجين الحلقة ‎ring nitrogen atom‏ واختيارياً ذرة ‎nitrogen‏ أخرى أو ذرة 0م ويتم بصورة إختيارية ‎Je Yo‏ إستبدال في الحلقة غير المتجانسة ‎heterocyclic ring‏ بواسطة ‎«OR?‏ أو ‎«CORY‏ أو ‎YAYY‏
‎١ -‏ - ٍ ‎«COR”‏ أو ‎alkyl‏ (©-,©)»؛ أو ‎phenyl‏ ويتم إستبدال المجموعتين الأخيرتين بصورة إختيارية بواسطة ‎NROR? i (S(O)R‏ وفى نموذج من نماذج الإختراع؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎COR?‏ ‏ونتكون كل مجموعة من المجموعات ‎R¥ RT‏ 87 1877 بصورة مستقلة عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ ‏© 0م©-©)»؛ ومن المفضل ‎alkyl‏ (ه©-,0) (على سبيل المثال» ‎cmethyl‏ أو ‎«ethyl‏ أو : ‎«n- propyl!‏ أو ‎«isopropyl‏ أو ‎n-butyl‏ أو ‎«isobutyl‏ أو ‎«tert-butyl‏ أو ‎«n pentyl‏ أو ‎«(n- octyl‏ أو عبارة عن مجموعة ‎«Cs-Cg cycloalkyl‏ ومن المفضل (م0-:0). وتكون كل مجموعة من ‎legend)‏ ثلجن ‎(R"‏ اتن تون ‎RZ‏ أل تق ‎RY‏ للق ‎RRP‏ ‎R¥* (R*‏ بصورة مستقلة عبارة عن مجموعة ‎hydrogen atom‏ أو مجموعة ‎alkyl‏ (و0-0)؛ ومن ‎٠‏ المفضل ‎(C1-Cy) alkyl‏ (على سبيل المثالء ‎emethyl‏ أو ‎cethyl‏ أو ‎«n-propyl‏ أو ‎«isopropyl‏ أو ‎«n-butyl‏ أو ‎cisobutyl‏ أى ‎«tert-butyl‏ أو ‎pentyl‏ © أو ‎(n- octyl‏ » أو عبارة عن مجموعة : ‎«C;5-Cg cycloalkyl‏ ومن المفضل» ‎cycloalkyl‏ م0-.0. وفى نموذج من نماذج الإختراع؛ تكون أ عبارة عن ‎«methyl‏ : ‎٠‏ وتكون ‎WR?‏ عبارة عن: , سم ‎(R')‏ ‏0008 سه مهرسا ْ 0 ‎_R® R™‏ كلا وا ا ‎(Ib);‏ م5 ‎(la) or‏ 0006 ‎YAYY‏
ما - وتكون 3 عبارة عن ذرة ‎¢hydrogen‏ ‏وتكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة ‎(C4-Cy) alkyl‏ تستبدل إختيارياً بمجموعة ‎thydroxyl‏ ‏وتكن ‎X'‏ عبارة عن ‎(CH‏ ‏© وتكون ‎XP‏ عبارة عن رابطة أو ذرة ‎oxygen‏ ¢ وتكون 18 عبارة عن ذرة ‎shydrogen‏ ‏وتكون ‎R®‏ عبارة عن مجموعة ‎(C1-Co) alkyl‏ تستبدل إختيارياً بواسطة ‎ENR'R!!‏ ‏وتكون ز عبارة عن (١)؛‏ وتكون 18 عبارة عن ذرة ‎chydrogen‏ أو ذرة ‎halogen‏ (وبالتحديد ذرة ‎«(fluorine‏ أو مجموعة ‎¢methoxy ٠‏ وتكون 7 عبارة عن ‎alkylene de gana‏ (ين-م)؛ وتكون ‎XP‏ عبارة عن ‎NR"‏ أر ‎>N-COR”‏ أر ‎>N-SOR'? | (NR"’CO‏ وتكون ألا عبارة عن ‎smethylene‏ ‏وتكون ‎X*‏ عبارة عن رابطة أو ذرة ‎oxygen‏ ‎VO‏ وتكون 8# عبارة عن ذرة ‎thydrogen‏ ‏وتكون م عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ 06-00 أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ ‎YAYY‏
(وبالتحديد مجموعة ‎¢(phenyl‏ ‏وتكون ‎R®‏ عبارة عن ‎¢methyl‏ ‏وتكون « عبارة عن (١)؛‏ وتكون "ل الج كل منهما عبارة عن مجموعة ‎methyl‏ أو أن تتحد المجموعتان ‎RR"‏ معاً © بذرة ‎nitrogen‏ التى ترتبطان بها ليتم تكوين حلقة مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic‏ 8 سداسية الأضلاع تحتوى أيضاً بالإضافة لما تقدم على ذرة حلقة غير متجانسة ‎ring heteroatom‏ يتم إختيارها من 1 أو ‎¢NR®‏ : وتكون 2ل عبارة عن ذرة ‎<hydrogen‏ أو حلقة غير متجانسة وغير مشبعة ‎unsaturated‏ خماسية ‎٠‏ الأضلاع تشتمل على مجموعتي حلقة يتم إختيارهما بصورة مستقلة من ‎NR™ ON‏ أو مجموعة ‎(C1-Cs) alkyl‏ يتم إستبدالها بصورة إختيارية بواسطة ‎(NRPR'®‏ أى ‎(R'7‏ ‏وتكون ‎R'‏ عبارة عن ‎methyl‏ ‏وتكون كل من ‎RP‏ “!8 بصورة مستقلة عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ (و©-,0) يتم إستبدالها بصورة إختيارية بواسطة ‎«OR*‏ أو ‎٠‏ أن تتحد المجموعتان ‎le R'® (R"‏ بذرة ‎A nitrogen‏ ترتبطان بها ليتم تكوين حلقة مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic ring‏ من خماسية الأضلاع إلى سباعية ا لأضلاع تشتمل على ذرة نيتروجين الحلقة ‎«ring nitrogen atom‏ واختيارياً على ذرة ‎nitrogen‏ أخرى أو ذرة معو« ويتم بصورة إختيارية عمل إستبدال في الحلقة غير المتجانسة ‎heterocyclic ring‏ بواسطة ‎«OR?‏ ‎YAYY‏
١ ‏ويتم إستبدال المجموعتين الأخيرتين‎ phenyl ‏أو‎ «(Ci-Cs) alkyl ‏أو‎ «CORY ‏أو‎ «CORY ‏أو‎ ‎NRPR ‏بصورة إختيارية بواسطة 0ت0(0)ي أى‎ ¢(Y) ‏وتكون 2 عبارة عن‎ «CORY ‏عبارة عن‎ RY ‏وتكون‎ ‏بصورة مستقلة عبارة عن ذرة‎ RP RY (RY? RY RY ‏وتكون كل مجموعة من المجموعات‎ © .methyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏وفى نموذج آخر للإختراع؛‎ ¢methyl ‏عبارة عن‎ R' ‏تكون‎ ‏عبارة عن:‎ WR? ‏وتكون‎ ‎A , (R"), 4
Sy ‏اه‎ 00088 ‏ره‎ R® R* 6 ٠١ 000" (13) or (Rn (Ib); thydrogen 3,3 ‏وتكون 18 عبارة عن‎ hydroxyl ‏تستبدل إختيارياً بمجموعة‎ )0,-0,( alkyl ‏عبارة عن مجموعة‎ RY ‏وتكون‎ ‎‘CH, ‏وتكون ألا عبارة عن‎
YAYY
وتكون 16 عبارة عن رابطة أو ذرة ‎oxygen‏ ؛ وتكون 187 عبارة عن ذرة ‎thydrogen‏ ‏وتكون ‎R®‏ عبارة عن مجموعة ‎(C 1 -Cs) alkyl‏ تستبدل إختيارياً بواسطة مجموعة ‎<hydroxyl‏ أو ‎«methylsulphonyl‏ أو ‎«methylthiazolyl‏ أو الع"!ع008 أو تكون ‎RE‏ عبارة عن حلقة مشبعة غير © متجانسة ‎saturated heterocyclic ring‏ من خماسية إلى سداسية الأضلاع تستبدل إختيارياً بواسطة ‎alkyl‏ (و-))؛ وتكون ز عبارة عن (١)؛‏ وتكون 17 ‎se‏ عن ذرة ‎<hydrogen‏ أو ذرة ‎halogen‏ (وبالتحديد ذرة ‎٠» (fluorine‏ أو مجموعة ‎¢methoxy‏ ‎٠‏ وتكون ‎Z'‏ عبارة عن ‎¢(C5-Cy) alkylene 4c sane‏ وتكون ل عبارة عن ‎NR"?‏ أر ‎<>N-COR"‏ أر ‎<NR'2CO‏ أرى ‎¢>N-SO,R'2‏ ‏وتكون ‎Y'‏ عبار عن ‎smethylene‏ ‏وتكون ‎X*‏ عبارة عن رابطة أو ذرة ‎oxygen‏ ؛ وتكون ‎R™®‏ عبارة عن ذرةٍ ‎thydrogen‏ ‎VO‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ 6-00 أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ ‏(وبالتحديد مجموعة ‎¢(phenyl‏ ‏وتكون ‎R®‏ عبارة عن ‎‘methyl‏ ‎YAYY‏
وتكون « عبارة عن (١)؛‏ وتكون ‎R'‏ !ل كل ‎Lge‏ عبارة عن مجموعة ‎cmethyl‏ أو أن تتحد المجموعتان "ل8؛ ‎RY‏ معاً بذرة ‎A nitrogen‏ ترتبطان بها ليتم تكوين حلقة مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic‏ ‎ring‏ من خماسية إلى سداسية الأضلاع تحتوى أيضاً بالإضافة لما تقدم على ذرة حلقة غير
© متجانسة ‎ring heteroatom‏ يتم إختيارها من ‎«oxygen‏ أو ,(5)0؛ أو ‎Gua NRC‏ تكون الحلقة غير المتجانسة الحلقية ‎heterocyclic ring‏ بها استبدال بصورة إختيارية بواسطة ‎alkyl de gene‏ ‎All] (C1-Co)‏ تستبدل ذاتها بصورة إختيارية بواسطة مجموعة ‎[(C1-Co) alkoxy‏ أو مجموعة ‎¢di-C,-C¢ alkylamino‏ وتكون ‎v‏ عبارة عن )¥(( saturated heterocyclic ring ‏أو حلقة غير متجانسة مشبعة‎ chydrogen ‏عبارة عن ذرة‎ RZ ‏وتكون‎ ٠ ‏لأضلاع تشتمل على مجموعتى حلقة يتم‎ ١ ‏من خماسية إلى سداسية‎ unsaturated ‏أو غير مشبعة‎ ‏يثم إستبدالها بصورة إختيارية‎ (C 1-C3) alkyl Ac gana ‏أو‎ 14 «N ‏إختيارهما بصورة مستقلة من‎ tmethyl ‏عبارة عن‎ RM ‏وتكون‎
‎٠‏ وتكون كل ‎Re‏ “!8 بصورة مستقلة عبارة عن مجموعة ‎(CC) alkyl‏ يتم إستبدالها بصورة إختيارية بواسطة 0182*4؛ أو أن تتحد المجموعتان “ا ‎lea R'®‏ بذرة ‎All nitrogen‏ ترتبطان بها ليتم تكوين حلقة مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic ring‏ من خماسية الأضلاع إلى سباعية ‎١‏ لأضلاع تشتمل على ذرة نيتروجين الحلقة ‎«ring nitrogen atom‏ وإختيارياً على ذرة ‎nitrogen‏ أخرى أو ذرة ‎coxygen‏
‎YAYY
‎yy —‏ _— ‎al‏ بصورة إختيارية عمل إستبدال في الحلقة غير المتجانسة ‎heterocyclic ring‏ بواسطة ‎«OR?‏ ‏أو ‎«CORY‏ أو ‎«CORY‏ أو ‎alkyl‏ (©-,©)؛ أو ‎cphenyl‏ ويتم إستبدال المجموعتين الأخيرتين بصورة إختيارية بواسطة 0ت0)ي أى انبزائعزي1؛ وتكون 2 عبارة عن (؟)؛ © وتكون "ل عبارة عن ‎CORT‏ أو ‎‘S(O)R™‏ ‏وتكون ع عبارة عن صفر؛ وتكون كل مجموعة من المجموعات ‎(RY (RY‏ "تع ‎(RP‏ 8 بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎.methyl‏ ٍ تشتمل أمثلة مركبات الإختراع على: ‎Methyl 2-(3-((3-(2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5 yl)propylamino)‏ ‎methyl)phenyl)acetate,‏ ‎Methyl 2-(4-((3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propylamino)‏ ‎methyl)phenyl)acetate,‏ ‎Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-‏ ‎(dimethylamino)acetamido)methyl)phenyl)acetate,‏ ‎Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-‏ ‎(dimethylamino)acetamido)methyl)phenyl)acetate,‏ ‎YAYY‏
- م -— (S)-Methyl 1-(2-((3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)(3-(2- methoxy-2-oxoethyl)benzyl)amino)-2-oxoethyl)pyrrolidine-2-carboxylate,
Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-(4- methylpiperazin- 1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-(4- hydroxypiperidin-1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((2-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) pyrimidin-5-yl)propyl)acetamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-(4-(3- (dimethylamino)propyl)piperazin-1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-((2- * hydroxyethyl)(methyl)amino)acetamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 4-((3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)(3-(2-methoxy- 2-oxoethyl)benzyl)amino)-4-oxobutanoate,
MettR1 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-4- (dimethylamino)butanamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl) methylsulfonamido)methyl)phenyl)acetate,
YAYY
_ 7 o —
Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-1- methyl-1H-imidazole-4-sulfonamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-((2- methoxyethyl)(methyl)amino)acetamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-3- (dimethylamino)propanamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((4-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)butylamino)methyl) phenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((3-(2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)ptopylamino)methyl)phenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)propyl)-2-(dimethylamino)acetamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3- metléxyphenyl)acetate,
Methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3- fluorophenyl)acetate,
YAYY
—_ a —_
Methyl 2-(4-(2-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propylamino)-2- oxoethyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(3-(2-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propylamino)-2- oxoethyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propylamino) methyl)phenoxy)acetate,
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-(3-(4- (methylsulfonyl)phenyl)piperidin-1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2- morpholinoacetamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-(4- phenylpiperidin-1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2- (piperidin-1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate,
YAYY
—_ Y ‏لا‎ — (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yD)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate,
Methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) acetate, 2-Morpholinoethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetate, 2-(Dimethylamino)ethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) methyl)phenyl)acetate, 3-(Dimethylamino)propyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) methyl)phenyl)acetate, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yDmethyl)phenylacetate,
Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-4- hydroxyphenylacetate,
Methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenoxy)acetate,
Methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) acetate,
YAYY
_ Y A — (S)-Methyl 2-(3-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-4-fluorophenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yDmethyl)phenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- ylmethyl)phenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate,
Methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)phenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yDmethyl)phenyl)acetate,
YAYY
— Y q —
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-1- methylpiperidine-4-carboxamido)methyl)phenyl)acetate,
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2- (methylthio)acetamido)methyl)phenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(2-hydroxybutylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-4- methoxyphenyl)acetate, 3-(Dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- y)methyl)phenyl)acetate, 4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yDmethyl)phenyl)acetate, 3-Morpholinopropyl 2-(4-((2-amino-4-méthyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yl)methyl)phenyl)acetate, 1-Methylpiperidin-4-yl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yl)methyl)phenyl)acetate,
YAYY :
.و (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yl)methyl)phenyl)acetate, 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- ylmethyl)phenyl)acetate, (1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl) methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, 4-(4-Methylpiperazin- 1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yl)methyl)phenyl)acetate, 4-(1,1-Dioxidothiomorpholin-4-yl)butyl(4-{[2-amino-4-methyl-6- (pentylamino)pyrimidin-5-yl]Jmethyl} phenyl)acetate, 4-Morpholinobutyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetate, 2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethyl . 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yD)methyl)phenyl)acetate,
Piperidin-4-ylmethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetate, 4-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate,
YAYY
—_ $ \ —_ (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)phenyl)acetate, (S)-4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, (S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- yDmethyl)-3-methoxyphenyl)acetate, 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl) -3-methoxyphenyl)acetate, (S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl ~~ 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate, (S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate,
Methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- hydroxyphenyl)acetate,
YAYY
_ ¢ Y -— (S)-4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate, 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl) -3-hydroxyphenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(3-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)-4-methoxyphenyl)acetate, (S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(2-hydroxybutylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetate, (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-4-methoxyphenyl)acetate, 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) methyl)phenyl)acetate, (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yDmethyl)phenyl)acetate, (S)-4-(Dimethylamino)buty! 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate,
YAYY
— $ Y — (S)-4-(4-Methylpiperazin- 1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yDmethyl)-3-hydroxyphenyl)acetate, 2-Hydroxyethyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetate, 4-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, 4-Hydroxybutyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetate, 3-(Methylsulfonyl)propyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- yDmethyl)-3-methoxyphenyl)acetate, 3-Hydroxypropyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetate, (S)-4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-(2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- ylthio)phenyl)acetate,
YAYY
_ ع - 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-(2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- ylthio)phenyl)acetate, 4-(Dimethylamino)butyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- yDmethyl)-4-methoxyphenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4- methoxyphenyl)acetate,
Methyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methy!)-4- hydroxyphenyl)acetate, (S)-2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, 2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- yDmethyl)-3-methoxyphenyl)acetate, (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate, 4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate, ‏أو أملاح مقبولة صيدلانياً من أملاح هذه المركبات.‎ © ‏سبق؛‎ Lad ‏يجب ملاحظة أن كل مركب من المركبات الكيميائية التى تم ذكرها ودرجها من قبل‎
YAYY
— $0 - تمثل سمة خاصة محددة مستقلة من سمات ‎١‏ لإختراع الحالى . كما يقوم الإختراع الحالى أيضاً بتوفير عملية لتحضير مركب له الصيغة العامة رقم )1( أو تحضير ملح من أملاحه المقبولة ‎Ly dua‏ حسيما ثم تعريف ذلك من قبل ‎Cus (Bra lad‏ تشتمل هذه العملية على الخطوات التالية: ‎Laie )( ©‏ تكون 82 عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم (1)»؛ يتم تفاعل المركب الذى له الصيغة العامة رقم )11( التالية: ل ‎١‏ ‎R 1 AA NR 3 R*‏ ‎x’‏ } ‎(R))‏ / ‎NR‏ ون ‎COOH‏ ‏حيث تكون فيها كل من ‎eX? XG‏ لعل ‎GR?‏ عل ع ‎RT‏ حسبما تم تعريف كل منها من قبل فى الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ ‎Sly‏ مع مركب له الصيغة العامة رم (111)؛ ‎(ROH) ٠‏ حيث تكون ‎R®‏ حسبما تم تعريفها من قبل فى الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ أو (ب) عندما تكون ‎R?‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(Ib)‏ يتم تفاعل المركب الذى له الصيغة العامة رقم ‎(IV)‏ التالية: ‎YAYY‏
— $1 -— ‎١‏ ‎R' A NR°R*‏ 4 ‎x No COOH‏ ار ‎R52‏ ‎(R9), (IV)‏ حيث تكون فيها كل من ‎An‏ تين ‎Z! JY! XA‏ ب 73 ‎«R*‏ 8خ 3ج حسيما ثم تعريف كل منها من قبل فى الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛ وذلك مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎«(V)‏ -85) ‎OH)‏ حيث تكون 18 حسبما تم تعريفها من قبل فى الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ أو © (ج) عندما تكون 2 ‎Ble‏ عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم (015)؛ ‎Cua‏ تكون فيها “7 عبارة عن ‎Y' «NH‏ عبارة عن مجموعة ‎alkylene‏ م,©-,0؛ يتم تفاعل المركب الذى له الصيغة العامة رقم (70) التالية: أ ا ‎rR?‏ 3ج ‎R 1 AAA N‏ 2
NH, I حيث تكون فيها كل من ‎Z' R* R® R'‏ حسبما تم تعريف كل منها من قبل فى الصيغة العامة ‎٠‏ رقم () السابقة؛ وذلك مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎(VID)‏ التالية: 4 ‎v2 N COORS‏ ‎R>?‏ ‎(R), (VID)‏ ‎YAYY‏
‎SV —_‏ — حيث تكون فيها 72 عبارة عن ‎-(Ci-Csalkyl)-CHO‏ وتكون ز مساوية صفراًء وتكون كل من ‎(A‏ ‎(R® (R® X* in‏ نع حسبما تم تعريف كل منها من قبل فى الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛ واختيارياً وبعد إجراء الخطوة ‎off)‏ أو (ب)؛ أو ‎(a)‏ يتم تتفيذ إجراء واحد أو أكثر من االإجراءات التالية:
(1) ‏له الصيغة العامة رقم‎ AT ‏تحويل مركب تكون له الصيغة العامة رقم )1( إلى مركب‎ ٠ ‏إزالة أية مجموعات حماية‎ ٠ ‏تكوين ملح مقبول صيدلانياً.‎ ٠ ‏(فى وسط حمضى)؛ كأن يكون‎ acidic conditions ‏قد يتم تنفيذ العملية (أ) فى ظروف حمضية‎ ‏المناسب الذى‎ alcohol 5 sulphuric acid si hydrochloric acid ‏ذلك على سبيل المثال فى وجود‎ © ‏له الصيغة العامة رقم (111) كمذيب. وبطريقة بديلة؛ فقد يتم تنفيذ التفاعل بواسطة تنشيط الحمض‎ : Jie "coupling agent ‏الذى له الصيغة العامة رقم (11) بإستخدام عامل إقران "عامل إزدواج‎
PyBop (benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate) or HATU (O-(7-azabezotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate) : Jie organic solvent ‏عضوى‎ cule ‏وذلك فى‎ ٠ ‏ومن‎ N-methylpyrrolidinone, N,N-dimethylformamide, acetonitrile or tetrahydrofuran " Hunigs ‏قاعدة‎ triethylamine ‏المعتاد أن يتم ذلك فى وجود قاعدة مناسبة (على سبيل المثالء‎ ‏وعند درجة حرارة تكون على سبيل المثال؛ فى حدود مدى يتراوح من (صفر م) إلى‎ (Hunigs base" (p24) (1) ‏.قد يتم تنفيذ العملية (ب) بإسلوب مماثل لتنفيذ العملية‎ V0 reducing reducing agent ‏يمكن أن يتم تنفيذ العملية (ج) بصورة ملائمة فى وجود عامل مُخنزل‎ ‏فى مذيب عضوى‎ le (sodium triacetoxyborohydride ‏سبيل المثال»‎ Je) ‏مناسب‎ 1 «1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,2-dichloroethane or tetrahydrofuran Jie organic solvent
YAYY
و - وفى درجة حرارة تكون على سبيل المثال؛ فى حدود مدى يتراوح من (صفر م) إلى ) ‎(ep Ho.‏ وبطريقة بديلة؛ يمكن أن تتم إعادة تكوين المركب الوسيط "01108" بواسطة تقليب المركبات التى لها الصيغتين العامتين رقمى (71)؛ ‎(VII)‏ فى مذيب مناسب ‎tetrahydrofuran (fie‏ وإختيارياً فى وجود ‎cacetic acid Jie aes‏ وفى درجة حرارة تكون على سبيل المثال»؛ فى حدود مدى يتراوح © من درجة ‎sha‏ الغرفة إلى ) ‎Yo.‏ م ‎٠‏ يمكن أن تتم إضافة عامل مُختزل ‎reducing agent‏ : ‎creducing agent‏ مثل ‎sodium borohydride‏ ليتم الحصول على مركب الصيغة العامة رقم (1)؛ حيث تكون 82 عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم (0ل). وقد يتم تحضير المركب الذى له الصيغة العامة ‎(IV)‏ بواسطة إجراء تفاعل مركب له الصيغة العامة رقم ‎(VI)‏ مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎(Via)‏ حيث تكون فيه المجموعات استبدال لها ‎٠‏ المعانى المحددة فى الصيغة العامة رقم ‎(VID)‏ بإستخدام العملية (ج) السابقة. ‎COOH‏ اه ‎v2‏ ‏8ج ب ‎(Rn (Vlla).‏ وبطريقة بديلة؛ يمكن أن يتم تحضير مركبات لها الصيغة العامة رقم ‎(IV)‏ بواسطة إزالة ألكلة مركب مناظر ‎dealkylating corresponding compound‏ له الصيغة العامة رقم ([) ‎la‏ للتقنيات المعروفة فى مثل هذا الفن. ‎VO‏ وقد يتم تحضير مركبات لها الصيغة العامة رقم (01» ‎Cum‏ تكون ‎led‏ 36 عبارة عن ‎«CH‏ 762 عبارة عن رابطة» ‎R®‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ وذلك وفقاً لما تم وصفه فى مخطط سير التفاعل التالى رقم )1( حيث تكون فيه كل من ن 8 لع ‎RT RY‏ حسبما تم تعريف كل منها فى الصيغة العامة رقم ([1)؛ وتكون ‎(Et)‏ عبارة عن مجموعة ‎Ble (LG) cethyl‏ عن مجموعة ‎RY A)‏ عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ (و0-:0). ‎YAYY‏
— .م ا مخطط سير التفاعل رقم ‎)١(‏ ‏1 1 بو من ير ‎Gi) N‏ يرك 0 ‎Gi‏ ٍِ 08 4 ‎on 8 Aq‏ ا 08 8 )0 ‎LG 40‏ ‎CORY CORY‏ ف 7 0ج ‎Je‏ ‏7 7 0 1 2 ‎(D) RY (E)‏ ضع ‎(A)‏ 8 ا 1 ‎NH, NH,‏ ‎(iv) Ny (v) wy (vi) 8 (vii) NN‏ بوتوي كد ارحس ‎TTR L RR ROY ORR TR 7 NR‏ م00 © ليم © يم ‎on‏ كيم م ‎(F) 0 (H) J)‏ ‎bs‏ ‎(viii) NSN‏ ونور ‎RO‏ ‎(In |‏ ‎CoH Scheme 1‏ 7 ‎R) 2‏ وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة (©0) بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة (8) مع قاعدة؛ ‎hydride Jie‏ 500:070؛ وفى وجود مذيب مناسب ‎ctetrahydrofuran Jie‏ أو : ‎«N,N-dimethylformamide ©‏ وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل المثال. فى حدود مدى يتراوح من (صفرم) إلى درجة حرارة الغرفة ‎ofp ٠١(‏ ثم يُستتبع ذلك بواسطة إضافة مركب له الصيغة العامة ‎L(A)‏ بعد ذلك فمن المفضل حينئذ أن يتم تسخين التفاعل» عند درجة حرارة تكون على سبيل المتال في حدود مدى يتراوح من ‎*١(‏ م) إلى (١٠٠م))‏ وإختيارياً في وجود مادة إضافة ‎Jie‏ ‏10068 00185511171 ‎٠‏ وقد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة (0) بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة (0) مع ‎guanidine‏ أو ‎guanidine carbonate‏ وفي وجود ‎ule‏ مناسب ‎cethanol methanol Jia‏ وفي درجة حرارة تكون على سبيل المثال» في حدود مدى يتراوح من (90 م) إلى ‎(p10)‏ ‎YAYY‏
‎oy -‏ - وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة ‎(E)‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة ((1) مع ‎cphosphorous oxychloride‏ وفى وجود مذيب مناسب ‎«tetrahydrofuran Jie‏ أو : ‎«NN-dimethylformamide‏ وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل المثال؛ فى حدود مدى يتراوح من ‎(eV) Heer)‏
‏© وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة ‎(F)‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(E)‏ ‏مع زيادة من ‎amine‏ له الصيغة العامة ‎«(R3R4NH)‏ وفى وجود مذيب مناسب مثل ‎butanol‏ أو 3 ‎cdioxane =‏ وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل المثال» فى حدود مدى يتراوح من ‎©١(‏ م) إلى (190 م). وبطريقة ‎Aly‏ يمكن أن يتم تنفيذ التفاعل فى فرن ميكروويف» وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل المثال؛ فى حدود مدى يتراوح من )00 م) إلى ( . ‎(a ٠‏
‎(F) ‏وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة (0) بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة‎ ٠ ‏وفى‎ «lithium aluminium hydride ‏مثل‎ reducing agent reducing agent ‏مع عامل مُختزل‎ ‏وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل المثال؛ فى حدود‎ tetrahydrofuran Jie ‏وجود مذيب مناسب‎ ‏م).‎ ٠١( ‏مدى يتراوح من (صفزم) إلى‎ ‏بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة‎ (H) ‏وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة‎
‎Jie ‏وفى وجود مذيب مناسب‎ cthionyl chloride Jie «chlorinating agent ‏مع عامل كلورة‎ (G) ٠ ‏يتراوح من‎ de ‏فى حدود‎ JE ‏وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل‎ dichloromethane por) ‏(صفر م) إلى‎ (H) ‏وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة )1( بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة‎ ‏أو‎ dimethylsulfoxide Jie ‏وفى وجود مذيب مناسب‎ «potassium cyanide Jie «cyanide ‏مع ملح‎
‎YAYY
‎oY —‏ -— ‎N,N-dimethylformamide‏ (أو فى وجود خليط من هذين المذيبين)» وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل المثال» فى حدود مدى يتراوح من درجة حرارة الغرفة ‎Ye)‏ م) إلى ‎(p00)‏ ‏وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة (11) بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة ([) مع قاعدة قلوية ‎potassium hydroxide Jie calkali base‏ وفى وجود مذيب مناسب مثل ‎methanol ©‏ أو ‎ethanol‏ وماء؛ وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل ‎JB‏ فى حدود مدى يتراوح من ‎5٠(‏ م) إلى ‎(CARD‏ ‏وبطريقة بديلة؛ فقد يتم تغيير عدد الخطوات الموجودة فى مخطط سير التفاعل رقم ) \ ( ‘ على سبيل ‎JU‏ فقد يتم تعريض مركب له الصيغة العامة (8) إلى الخطوات من رقم ‎avi) AV)‏ إستبداله بواسطة ‎amine‏ له الصيغة العامة ‎(R3RANH)‏ كما هو موضح فى الخطوة ‎Civ)‏ ‎Yo‏ فى مخطط سير التفاعل رقم ‎١‏ ( فقد يثم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة ‎(A)‏ بسهولة بواسطة تقنيات معروفة معرفة جبدة. على سبيل المثال؛ قد يتم تحضير مركب له الصيغة العامة ‎(A)‏ تم تحديده بالصيغة العامة ‎(Ay)‏ حيث تكون ‎Ble )10( led‏ عن مجموعة تاركة؛ وتكون لج عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ (م©0-,0)» وتكون ز عبارة عن ‎RT (VY)‏ عبارة عن مجموعة ‎hydroxyl‏ محمية بواسطة مجموعة حماية (ا)؛ ‎LG OP’‏ ‎OL. 0‏ ا وذلك بواسطة إجراء التفاعل الموضح بمسار التفاعل التالي: ‎YAYY‏
اسن — ‎OMe OH 0 OMe OP' 0 OH OP‏ “يإ © الي 0 ‎CL “CL O‏ ‎(A) (Aii) (Aiii)‏ ‎(iv) ©‏ حب ‎(ii)‏ ‏—_ جه ‎CO,R® CL.‏ ‎(Aiv) (AV)‏ وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة ‎(Ai)‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(Ai)‏ مع ‎alkylating agent‏ له الصيغة العامة ‎«(P'LG)‏ حيث تكون ‎(LG) led‏ عبارة عن مجموعة ‎PASH‏ عبارة عن مجموعة حماية ‎hydroxyl (P)‏ مناسبة مثل ‎methyl‏ أو ‎cbenzyl‏ وفى وجود © قاعدة مثل ‎cpotassium carbonate‏ وفى وجود مذيب مناسب ‎tetrahydrofuran Jie‏ أو 11 ‎cdimethylformamide‏ وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل ‎JB‏ فى حدود مدى يتراوح من درجة حرارة الغرفة ‎Ye)‏ م) إلى ‎٠٠١(‏ م). وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة ‎(Afi)‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(Ail)‏ مع عامل مُختزل ‎reducing agent‏ مناسب» على سبيل المثال؛ ‎diisobutylaluminium‏ ‎hydride (DIBAL-H) | ٠‏ وفى وجود مذيب مناسب ‎tetrahydrofuran Jie‏ وفى درجة ‎ha‏ تكون على سبيل المثال؛ فى حدود مدى يتراوح من (-60 م) إلى درجة حرارة الغرفة ‎(oY)‏ ‏وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة ‎(Aiv)‏ بواسطة إجراء ‎carbonylating‏ (إدخال مجموعات كربونيل) مركب له الصيغة العامة ‎(Aff)‏ فى وجود 100001 له الصيغة العامة ‎(ROH)‏ قد يتم تنفيذ التفاعل فى عامل كربونيليتى ‎carbonylator‏ (يعالج بإضافة ‎Cle gene‏ ‎YO‏ كربونيل ‎("carbonylator"‏ فى وجود أول أكسيد الكربون ‎aad] carbon monoxide‏ ضغط يتراوح ‎YAYY‏
— § 1 - ا من ‎)١(‏ بار إلى )0( بار] مع محفز ‎Jie «palladium catalyst‏ ناتج إضافة ‎dichloro[1,1’-‏ ‎«bis(diphenylphosphino)ferrocene]Pd (II) dichloromethane‏ وفى درجة حرارة» تكون على سبيل ‎(JB‏ فى حدود مدى يتراوح من ‎7١(‏ م) إلى )6100( وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة (.م)؛ حيث تكون فيها ‎(LG)‏ عبارة عن مجموعة
© تاركة لذ ‎chloride‏ وذلك بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(Ai)‏ مع عامل كلورة ‎chlorinating‏ ‎sthionyl chloride Jie cagent‏ وفى وجود مذيب مناسب مثل ‎«dichloromethane‏ وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل المثال؛ فى حدود مدى يتراوح من (صفر م) إلى ‎(p00)‏ ‏وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة ‎(F)‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(VII)‏ مع زيادة من ‎amine‏ له الصيغة العامة (1011مي8)» حيث تكون كل من ان لعل ثيل عل ‎RO RT ٠‏ حسبما تم تعريف كل منها من قبل ‎Lad‏ سبق؛ وتكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها أو تحديدها فى صورة مجموعة ‎(C1-Co) alkyl‏ أو حلقة ‎phenyl‏ يتم إستبدالها بواسطة مجموعة واحدة أو أكثر من مجموعات ‎alkyl‏ و0-00). ‎NH,‏ ‎y‏ 1 ‎RN 0507‏ 05 ‎R) (VIID‏ يمكن أن يتم إجراء التفاعل فى وجود مذيب مناسب ‎butanol Jie‏ أو ‎¢1,2-dioxane‏ وفى درجة ‎٠‏ حرارة؛ تكون على سبيل المثال» فى حدود مدى يتراوح من ‎٠١(‏ م) إلى ‎٠5١(‏ م). وبطريقة ‎Aly‏ ‏يمكن أن يتم إجراء التفاعل فى فرن ميكروويف وفى درجة حرارة» تكون على سبيل ‎Jill‏ فى ‎YAYY‏
دوه - حدود مدى يتراوح من ‎١(‏ © م) إلى (١٠٠م).‏ وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة ‎(VII)‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(D)‏ مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎(IX)‏ 8/50201. قد يتم إجراء التفاعل فى وجود مذيب ‏مناسب»؛ مثل ‎(DCM)‏ وقاعدة مثل ‎triethylamine‏ أو قاعدة ‎(Hunig) "Hunigs'‏ وفى درجة حرارة © تكون على سبيل ‎JB‏ في حدود مدى يتراوح من (صفرم) إلى ‎(p00)‏ ‏وقد يتم أيضاً تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة )1( بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‏العامة ‎(Villa)‏ مع ‎amine‏ له الصيغة العامة ‎.(R3R4NH)‏ ‎NH, NH, = . Sy
LG
‏ع‎ CN (R) OH (Vila) (VIiIb) ‎٠‏ حيث تكون فيها للمجموعات استبدال نفس المعانى التى سبق تحديدها من .قبل. وقد يتم تحضير ‏مركب له الصيغة العامة رقم ‎(VIIa)‏ من مركب له الصيغة العامة رقم ‎(VID)‏ وذلك بإستخدام ‏مخططات سير التفاعل وظروف التفاعل السابق توضيحها. ‏وقد يتم تحضير مركب له الصيغة العامة رقم ‎(VID)‏ وفقاً لمخطط سير التفاعل رقم (١)؛‏ ‏التفاعلين رقمى ‎(iD) oi)‏ وذلك بواسطة إستبدال المركب الذى له الصيغة ‎(A)‏ بالمركب الذى له ‎٠‏ الصيغة رقم ‎(VIE)‏ حيث تكون ‎(LG)‏ عبارة عن مجموعة تاركة؛ ‎Ble P‏ عن مجموعة حماية ‏0:01 كل من ن 87 حسبما تم تعريف أو تحديد كل منهما فى الصيغة رقم ‎(VID)‏ ثم ‏يُستتبع ذلك بواسطة إزالة مجموعة الحماية ‎<hydroxyl (P)‏ ‎YAYY
1ه - ‎LG‏ ‏حم ‎(VIII).‏ 08 )® يمكن أن يتم أيضاً تحضير المركبات التى لها الصيغة ‎(C)‏ بواسطة ‎Je lis‏ مركب له الصيغة ‎(X)‏ ‏التالية: ‏0 0 ‎R' | OEt |‏ ‎CO,R®‏ ‏0 87 © حيث تكون فيها كل من ن ل8؛ ‎RY RT‏ حسبما تم تعريف تحديد كل منها من قبل ‎lad‏ سبق. وقد يتم إجراء التفاعل بإستخدام محفز ‎palladium Jie‏ على كربون ‎(CPD)‏ وفى وجود جو من ‎hydrogen‏ [تحت ضغط يتراوح من ‎)١(‏ بار إلى ‎)٠١(‏ بار] وفى وجود مذيب مناسب ‎ethanol Jie‏ وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل المثال؛ فى حدود مدى يتراوح من ‎٠١(‏ م) إلى ‎٠٠١(‏ م). وقد يتم تحضير مركب له الصيغة العامة ‎(X)‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة (8) مع ‎٠‏ مركب له الصيغة العامة رقم ‎(XI)‏ ‏0 ‏ ‎oon‏ ‏)00 87 حيث تكون فيها كل من 87 ‎RY‏ حسبما تم تعريف كل منها من قبل ‎Lad‏ سبق. وقد يتم إجراء التفاعل فى وجود ‎piperidine cacetic acid‏ وفى وجود مذيب مناسب ‎ctoluene Jie‏ وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل المثال» فى حدود مدى يتراوح من ‎١(‏ 9 م) إلى )25100( ‎\o‏ ‎YAYY‏
— ‏خم‎ Vv —_— وقد يتم أيضاً تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة ‎(J)‏ حسبما تم وصف ذلك فى مخطط سير التفاعل رقم ‎(1a)‏ التالي: مخطط سير التفاعل رقم )12(
OH O
Np oe © 1 0 O
R OMe | 0 N SN i R OM I ‏ليج © سس‎ R' = OH
Hal
RY: CN
Toh (a) ®) RY CN i (c) (d)
NH, : NH,
NS A
(iif) ‏أ‎ jes (iv) ‏أ‎ oT (R), CN ‏كرتم‎ CN (e) 0
Scheme 1a © وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة (©) بواسطة إجراء تفاعل ‎Heck”‏ " فيما بين مركب له الصيغة العامة ‎(b)‏ مع مركب له الصيغة العامة (ه)؛ حيث تكون ‎Hal = bromine‏ أو .)1( ‏منها فى مخطط سير التفاعل رقم‎ JS ‏حسبما تم تعريف‎ R7 GR! ‏وتكون كل من ن‎ ciodine وقد يتم إجراء التفاعل بإستخدام محفز ‎«palladium catalyst‏ مثل ‎palladium acetate‏ : Jie ‏وقاعدة‎ «(Pd-118) ‏أو‎ ([Pd(OAc),] tetrabutylammoniun chloride 5 «dicyclohexylmethylamine ‏أو‎ «sodium hydrogencarbonate | ٠ أىر ‎.tetrabutylammoniun bromide‏ ويتم إجراء التفاعل في وجود مذيب مناسب ‎Jie‏
YAYY
- oA —
‎tetrahydrofuran‏ أو ‎cdimethylacetamide‏ وفى درجة حرارة» تكون على سبيل المثال؛ فى حدود
‏مدى يتراوح من ‎(p00)‏ إلى ‎(e100)‏
‏وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة ‎(d)‏ بواسطة إجراء تفاعل مركب له الصيغة )©( مع
‎guanidine‏ أو ‎carbonate‏ 808010106» وفى وجود مذيب مناسب ‎«methanol Jie‏ أو ‎«ethanol‏ وفى © درجة حرارة؛ تكون على سبيل المثال» فى حدود مدى يتراوح من )00 <م) إلى ( ‎(a Ne.‏
‏قد يتم تحضير مركبات لها الصيغة العامة ‎ie)‏ حيث تكون ‎(LG) led‏ عبارة عن مجموعة تاركة
‎halogen (fia‏ أو مجموعة ‎alkylsulfinyl‏ أو مجموعة ‎cbenzylsulphonyl‏ وذلك بواسطة إجراء
‏تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(d)‏ مع ‎phosphorous oxychloride‏ وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل المثال» فى حدود مدى يتراوح من ‎١(‏ 5م إلى ‎Ve)‏ ١م).‏ وبطريقة بديلة؛ قد يتم تحضير ‎٠‏ مركب له الصيغة العامة (©) بواسطة إجراء ‎Jeli‏ لمركب له الصيغة (4)؛ وذلك على سبيل ‎Jal‏
‏مع ‎.alkylsulphonyl chloride‏ وبصورة ملائمة؛ يتم إجراء التفاعل ‏ فى وجود مذيب؛ ‎Jie‏
‎ha ‏وفى درجة‎ "Hunigs' ‏أو قاعدة‎ triethylamine Jie ‏وفى وجود قاعدة‎ «dichloromethane
‏تكون على سبيل المثال؛ فى حدود مدى يتراوح من ‎ina)‏ م) إلى ( ‎(a o.‏
‏وقد يتم تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة (() بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة )©( © مع زيادة من ‎amine‏ له الصيغة العامة ‎«(RsRNH)‏ وفى وجود ‎cule‏ مناسب ‎butanol Jie‏ أو
‎<l d-dioxane‏ وفى درجة حرارة؛ تكون على سبيل ‎JA‏ فى حدود مدى يتراوح من ‎©٠١(‏ م) إلى
‏(0 15 م). وبطريقة بديلة؛ يمكن أن يتم تنفيذ التفاعل فى فرن ميكروويف»؛ وفى درجة حرارة؛ تكون
‏على سبيل ‎(JBI‏ فى حدود مدى يتراوح من ‎*٠(‏ م) إلى ‎٠٠١(‏ م).
‎YAYY
- 09 - تكون المركبات التى لها الصيغة العامة ‎(a)‏ متوفرة تجارياً؛ أو قد يتم تحضيرها بسهولة بإستخدام تقنيات معروفة معرفة جيدة. على سبيل المثال» مركب له الصيغة العامة (ه)؛ تم تحديد بالصيغة العامة (8)؛ حيث تكون فيها ‎(Hal)‏ عبارة عن 0006 ز تساوى (١)؛‏ 87 عبارة عن مجموعة (benzyl ‏أو‎ ethyl ‏أو‎ «methyl ‏محمية بواسطة مجموعة حماية '© (على سبيل المثال»‎ hydroxyl
OF’ © ‏هت‎ CN (av) : H 0 | oH Gi) 8 : co,H 0 ٍ 1 (ai) (aii) OH (aii) ©H (i) P 0 ٍ! : P'
LG CN
(aiv) (av) يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(aii)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(ai)‏ باستخدام عامل اختزال ‎reducing agent‏ على سبيل ‎(JB!‏ معقد ‎cborane-tetrahydrofuran‏ في ‎ule‏ ‎٠‏ مناسب مثل ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة» على سبيل المثال» من درجة حرارة الغرفة إلى ‎Av‏ درجة مثوية. يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(aiii)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(aii)‏ مع عامل ألكلة ‎alkylating agent‏ له الصيغة؛ ‎P'L‏ جم حيث ‎LG‏ تكون مجموعة تاركة ‎Py‏ تكون
YAYY
و4 - ‎dc sense‏ حامية لل ‎hydroxyl‏ في وجود قاعدة ‎potassium carbonate Jie‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ ‎tetrahydrofuran‏ أى ‎«N,N-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ من درجة حرارة الغرفة إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية. يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة («نة)؛ حيث16 تكون مجموعة ‎chloride‏ تاركة؛ عن © طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(aii)‏ باستخدام عامل كلورة ‎agent‏ ع01102110لط؛ ‎thionyl Jie‏ ‎chloride‏ في مذيب مناسب ‎dichloromethane Jie‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال» من صفر درجة مئوية إلى٠‏ 5 درجة مئوية. يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(av)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(iv)‏ مع ملح ‎«cyanide |‏ مثل ‎«potassium cyanide‏ في ‎cule‏ مناسب ‎dimethylsulfoxide Jie‏ أو : ‎N,N-dimethylformamide | ٠‏ (أو خليط من كل من المذيبين) عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ من درجة حرارة الغرفة إلى ‎٠‏ © درجة ‎Aggie‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة (1)؛ حيث 2 تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(la)‏ والتي فيها ‎X!‏ تمثل ‎«CH,‏ و 16 تمثل رابطة و تمثل ‎hydrogen atom‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(f)‏ ‎NH,‏ ‏ض 7ت سي 1 ‎R‏ ‏6 ‎COR‏ ككرتي ‎(f)‏ ‎Ally Vo‏ فيها ‎LG‏ تمثل مجموعة تاركة وز ‎RR‏ وع1 تكون وفقا لما تم تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ مع ‎amine‏ لها الصيغة 11071ب والتي فيها 83 و84 تكون وفقا لما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ في ‎YAYY‏
مذيب مناسب ‎die] 4-dioxane Jie‏ درجة حرارة؛ على سبيل ‎JB‏ من 00 درجة مئوية إلى ‎٠‏ درجة مئوية. على نحو ‎dan‏ يمكن إجراء التفاعل في ميكروويف عند درجة حرارة؛. على سبيل المثال؛ من ‎on‏ درجة مئوية إلى ‎٠٠١‏ درجة مثوية. . يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(f)‏ وفقا لمخطط التفاعل التفاعل رقم 18 ‎Lad‏ سبق؛ بدء بمركب © له الصيغة ) 1 06 © 0 ‎R' OMe‏ م00 7 لان ‎(c1)‏ ‎(Sa‏ تحضير مركب له الصيغة ‎(cl)‏ وفقا لمخطط التفاعل التفاعل رقم ‎a)‏ خطوة ‎(i)‏ باستخدام ‎bromide‏ أو 100:06 عطري مناسب ‎(aa)‏ أو من مركب ‎(h)‏ أو (ز) باستخدام الطرق التي تم وصفها فيما سبق: ‎LG 0‏ ‎Br) Th Ch‏ 6 6 0608 صا ‎CO,R 87 CO,R‏ ال ‎(h) 0) Ve.‏ )9( يمكن كذلك تحضير مركب له الصيغة ‎(C)‏ في مخطط التفاعل رقم ‎١‏ باستخدام كيمياء ‎Heck‏ وفقا لما سبق مع مركب له الصيغة ‎:(k)‏ ‏80 ‎COR‏ 3 87 ‎(k)‏ ‎YAYY‏
- +1١7 ‏في مخطط التفاعل رقم 18 من مركب له‎ (J) ‏يمكن كذلك تحضير المركبات التي لها الصيغة‎ : ‏محفز مع‎ palladium ‏بواسطة تفاعل اقتران ب‎ cchloro ‏الصيغة (ء) حيث1.6 تكون‎ ¢(P*) ‏محمي لها الصيغة‎ amino-alcohol n=1/2 ‏ل‎ ‎0 09 ‏ض‎ ‏تم‎ palladium catalyst ‏باستخدام محفز‎ 1,4-dioxane Jie ‏يمكن إجراء التفاعل في مذيب مناسب‎ © 9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino) xanthene ‏والمركب‎ palladium acetate ‏تشكيله من‎ ‏من‎ Ji ‏على سبيل‎ pha ‏يمكن إجراء التفاعل عند درجة‎ potassium carbonate (fe ‏وقاعدة‎ ‏درجة مئوية إلى 150 درجة مئوية.‎ ٠ ‏يمكن أن يتم‎ sulphur atom ‏تمثل ذرة الكبريت‎ X' ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة (11) والتي فيها‎ ‏أو (701118) والتي‎ (XII) ‏مع مركب له الصيغة‎ (XII) ‏تحضيرها بواسطة تفاعل مركب له الصيغة‎ ٠ ‏و87 تكون وفقا لما تم تعريفها من قبل؛ وبعد ذلك بواسطة اتباع الخطوات في‎ RT Rj ‏فيها‎ ‎)61115( ‏من الصيغة‎ (I) ‏مخطط التفاعل من الصيغة (0)؛ أو يمكن تحضير مركب له الصيغة‎ ‏الخطوات‎ ١ ‏تكون وفقا لما تم تعريفها من قبل؛ باتباع مخطط التفاعل رقم‎ RR ‏والتي فيها ز»‎ (viii) ‏(ننذ)-(”1) وبعد ذلك‎ «(vii)=(vi)
YAYY
NH, ! SN
Ay HS HS oon
AA 112 COR" Toh 5 1
R OH ‏ال‎ Ry OH Toh
Br 87 OH
J
(X11) (XIII) (XIl1a) (XIIIb) potassium carbonate Jie ‏وقاعدة‎ ethylene glycol Jie ‏يمكن إجراء التفاعل في مذيب مناسب»‎ ‏درجة مئوية.‎ Yoo ‏درجة مئوية إلى‎ Ar ‏من‎ JB ‏عند درجة حرارة» على سبيل‎ ‏عن طريق تفاعل مركب له‎ oxygen ‏أ تمثل ذرة‎ lead ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة (11) والتي‎ ©
R’ (R! ‏حيث جزتمثل مجموعة تاركة مناسبة وز‎ + (XV) ‏مع مركب له الصيغة‎ (X1v) ‏الصيغة‎ ‏وبعد ذلك باتباع الخطوات الواردة في مخطط التفاعل رقم‎ «Jd ‏تكون وفقا لما تم تعريفها من‎ RY .)0( ‏من الصيغة‎ ١ 0 0 HO
AA ‏ص‎ I CO,R®
R (R)
Ye (XIV) (XV) potassium carbonate ‏وقاعدة مثل‎ tetrahydrofuran Jie ‏يمكن إجراء التفاعل في مذيب مناسب؛‎
REP ‏درجة‎ Yoo ‏درجة مثوية إلى‎ Yo ‏عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال ؛ من‎ ‏عن طريق تفاعل مركب له‎ NH ‏تمتل مجموعة‎ X' ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة )11( والتي فيها‎ ‏تكون وفقا لما تم تعريفها‎ RTS RT RY ‏مع مركب له الصيغة ([7071)؛ حيث ز‎ (XVI) ‏الصيغة‎ ‏من الصيغة (©). يمكن إزالة‎ ١ ‏وبعد ذلك باتباع الخطوات الواردة في مخطط التفاعل رقم‎ oJ ‏من‎ VO ‏في خطوة‎ hydrogenation ‏بواسطة الهدرجة‎ benzyl protecting group ‏مجموعة البنزل الحامية‎ ‏ملائمة في الطريقة.‎
YAYY
ٍ -6 - 0 0 ‎HN‏ ‎RY 7‏ ‎N 87‏ ‎(R),‏ 1
‎CO,R‏ ‎(XVI) (XVII)‏ يمكن إجراء التفاعل في مذيب مناسب؛ ‎toluene Jie‏ ومحفز_مثل ‎rhodium acetate‏ عند درجة حرارة , على سبيل المثال؛ من ‎٠‏ © درجة مئوية إلى ‎١5٠‏ درجة مئوية. © يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(VI)‏ والتي فيها 2 ‎C3-Cs alkylene ic gens Jia‏ مستقيمة وفقا لمخطط التفاعل رقم ‎Y‏ التالي والتي فيها ‎PG‏ تمثل مجموعة حامية لل ‎R, nitrogen‏ و تكون وفقا لما ثم تعريفها في الصيغة )0 ا ‎Ie NH, NH,‏ ‎(ii) oN‏ ,رخ ‎i‏ مق ‎sw‏ ‎R' AA we 8 8"‏ بودي اام ملام ‎(K) (L) ' )/( |‏ ‎bs PG -NH ) 1164‏ ا ‎(iv) NON v) N= (N)‏ ‎TRY ORR?‏ لقص ري م د ‎(VI)‏ 164 ( 1104 ( ‎NH - PG NH,‏ )6 مخطط التفاعل رقم ‎١‏
‎٠‏ يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(L)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(K)‏ مع كمية زائدة من ‎amine‏ لها الصيغة 11لابعاي1 ‎RY 5 18 Cua‏ تكون وفقا لما تم تعريفها من قبل؛ في مذيب مناسب ‎butanol Jie‏ أو ‎1,2-dioxane‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ تتراوح من ‎5٠‏ درجة مئوية إلى ‎١5٠١‏ درجة مئوية. على نحو بديل يمكن إجراء التفاعل في ميكروويف عند درجة حرارة؛ على سبيل ‎Jha‏ من ‎٠ ٠‏ درجة مئوية إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية.
‏ا 7
‎o —‏ 4 — ‎(Say‏ تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(M)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(L)‏ مع ‎iodine‏ ‏في وجود قاعدة ‎«sodium hydroxide Jie‏ في ‎ule‏ عضوي ‎organic solvent‏ مناسب ‎Jie‏ ‎dichloromethane‏ ومع ماء. يتم إجراء التفاعل على نحو مفضل عند درجة ‎Sha‏ على سبيل المثال» من +5 درجة مئوية إلى ‎١5١‏ درجة مئوية. © يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة (18) عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(M)‏ مع مركب له الصيغة ‎=HC ¢(XVIII)‏ 011:(0),-81,-0 جم؛ حيث 006 تكون مجموعة حامية : لذ 0عع01008. يمكن إجراء التفاعل في وجود محفز ‎Jie palladium catalyst‏ : ‎copper(I) iodide «tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0)‏ وقاعدة مثل ‎triethylamine‏ ‏يمكن إجراء التفاعل في مذيب مناسب؛ ‎tetrahydrofuran Jie‏ عند درجة ‎ha‏ على سبيل ‎Yo‏ المثال ؛ من ‎5.٠‏ درجة ‎La‏ إلى ‎You‏ درجة مثوية . ‎(Sa‏ تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(P)‏ عن طريق اختزال المركب الذي له الصيغة ‎(N)‏ ‏تحت تأثير ظروف الهدرجة ‎hydrogenation‏ يمكن إجراء التفاعل مع محفز مثل ‎palladium‏ على كربون تحت تأثير جو من ‎7١-١( hydrogen‏ بار) في مذيب مناسب مثل ‎ethanol‏ عند درجة ‎ila‏ على سبيل المثال؛ من ‎Yo‏ درجة مئوية إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية. ‎١‏ يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(VI)‏ عن طريق إزالة المجموعة الحامية لذ ‎nitrogen‏ من مركب له الصيغة ‎P)‏ ( وفقا للتقنيات المعروفة في الفن . ‎YAYY‏
على نحو ‎odin‏ يمكن تغيير ترتيب الخطوات في مخطط التفاعل رقم ¥ على النحو التالي: ‎NH, NH,‏ ‎NH A BY‏ ‎(iii) 8 ١ 0 NTN‏ ل ~~ ا 2 اج ‎cl‏ = أ > ‎N N‏ ملا ‎I‏ ‎PG -N ) 1164 PG -N ) 11604‏ ‎(M) (N)‏ مخطط التفاعل رقم ؟ يمكن كذلك تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(P)‏ وفقا لمخطط التفاعل رقم ‎of‏ حيث ! 1.6 تكون ‎RAS Ede gana ©‏ و06 تكون وفقا لما تم تعريفها من قبل. ‎NH, NH, NH,‏ ‎Sh Vy 2‏ 0 0 ‎RV ROY NE TT ROVE‏ — احص ‎R'‏ ‎1t04 ( 1t04 1064 | 1104‏ ‎N-PG (R) N-PG 5 N-PG (P) N-PG‏ )0 مخطط التفاعل رقم ؛ يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة (0) و(8) بطريقة مماثلة وفقا لما تم توضيحه فيما سبق. ‎(Ka‏ تحضير مركب له الصيغة (5) من مركب له الصيغة ‎(R)‏ عن طريق تنشيط مجموعة ‎٠‏ 1ن«صضلنيط. عندما ‎LG'‏ تمثل ‎(Sa chlorine‏ إجراء عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(R)‏ ‎«phosphorous oxychloride‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل ‎JB‏ من ‎٠‏ © درجة مئوية إلى ‎٠١١‏ ‏درجة مئوية. على نحو بديل ‎OSORM Jia LG! Lexie‏ وفقا لما تم تعريفه في الصيغة ‎(VII)‏ ‏يمكن تفاعل المركب الذي له الصيغة ‎(R)‏ مع مركب له الصيغة ا4185020. يمكن إجراء التفاعل ‎YAYY‏
_ +4٠7 _
في مذيب مناسب»؛ ‎«dichloromethane (fie‏ وقاعدة ‎triethylamine Jie‏ أو قاعدة ‎Hunig‏ عند
درجة حرارة؛ على سبيل ‎(Jl)‏ من صفر درجة مئوية إلى ‎٠٠‏ درجة ‎Asie‏
يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(P)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة (5) مع كمية
زائدة من أمين لها الصيغة آالابعي8 حيث 183 5 ‎RY‏ تكون وفقا لما تم تعريفها من قبل؛ في مذيب © مناسب ‎butanol Jie‏ أو ‎1,2-dioxane‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ من 00 درجة ‎Lie‏
إلى ‎١٠١‏ درجة مئوية. على نحو بديل يمكن إجراء التفاعل في ميكروويف عند درجة ‎a‏ على سبيل ‎٠٠ Geo JB‏ درجة مئوية إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية.
«(VIIIb) «(V1ila) (VII) «(VIla) (VII) (VI) «(V) «(111) ‏المركبات التي لها الصيغة‎
(XVI) ‏ونا‎ (XIV) (XII) (XI) ‏تت‎ «(X1) (XI) «(X) ¢(IX) «(VIc) ‏أو تكون‎ lad ‏إما تكون متوفرة‎ (I) ‏والمركبات الأخرى التي لها الصيغة‎ (XVII) (XVI) ٠
معروفة جيدا في المراجع أو يمكن تحضيرها بسهولة باستخدام تقنيات معروفة.
يمكن تحويل المركبات التي لها الصيغة (1) إلى المركبات الأخرى التي لها الصيغة )1( باستخدام
طرق تقليدية. على سبيل ‎JE)‏ مركب له الصيغة )1( والتي ‎R? Led‏ تمثل مجموعة لها الصيغة
‎X 5 (Ib)‏ تكون ‎NH‏ إلى مركب مناظر له الصيغة ‎lly (I)‏ فيها ‎XP‏ تكون “1450218< عن طريق ‎٠‏ التفاعل مع مركب له الصيغة 50201 8. ‎(Say‏ إجراء التفاعل على نحو مناسب في مذيب
‏عضوي ‎organic solvent‏ مثل ‎dichloromethane‏ أو ‎«acetonitrile‏ في وجود قاعدة مثل ‎pyridine‏
‏أو ‎triethylamine‏ ويتم على نحو مناسب استخدام درجات حرارة في مدى يتراوح من صفر درجة
‏مئوية إلى ‎Ar‏ درجة مئوية.
‏علاوة على ما سبق؛ يمكن تحويل مركب له الصيغة )1( والذي فيه ‎R?‏ تمثل مجموعة لها الصيغة
‎YAYY
- +
‎(Ib)‏ 5 تكون 1011 إلى مركب مناظر له الصيغة )1( والتي ‎Xe‏ تكون ‎>NCORZ‏ عن طريق
‏التفاعل مع مركب له الصيغة 50:01 ©. ويمكن إجراء التفاعل على نحو مناسب في مذيب
‎pyridine Jie ‏في وجود قاعدة‎ «acetonitrile ‏أو‎ dichloromethane Jie organic solvent ‏عضوي‎
‏أو ‎triethylamine‏ ويتم استخدام درجات حرارة في مدى يتراوح من صفر درجة مئوية إلى ‎8٠0‏ درجة © مثوية. وعلى نحو بديل التفاعل يمكن إجراء التفاعل عن طريق تنشيط حمض له الصيغة 11ر00 ‎R‏
‏مع عامل اقتران ‎coupling agent‏ مثل ‎HATU‏ أو ‎PyBOP‏ في مذيب عضوي ‎organic solvent‏
‏مثل :
‎sale tetrahydrofuran ‏أو‎ acetonitrile ‏أو‎ «N,N-dimethylformamide ‏و‎ «<N-methylpyrrolidinone
‏في وجود قاعدة مناسبة (على سبيل المثال» ‎triethylamine‏ قاعدة ‎Hunigs‏ عند درجة حرارة؛. على ‎Ve‏ سبيل المثال؛ في المدى الذي يتراوح من صفر درجة مئوية إلى ‎٠‏ © درجة مئوية.
‏علاوة كذلك على ما سبق؛ مركب له الصيغة )1( والتي فيها ©8 تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(1b)‏ و
‏3 تكون ‎NH‏ إلى مركب مناظر له الصيغة )1( والتي ‎XP led‏ تكون ‎>NSORY‏ عن طريق
‏التفاعل مع ‎chloroacetyl chloride‏ ويلي ذلك مع أمين لها الصيغة 911!م7ا18. ويتم إجراء
‏المرحلة الأولى على نحو مناسب في ‎ule‏ عضوي ‎organic solvent‏ مثل ‎dichloromethane‏ أو ‎cacetonitrile ٠‏ مع مكافئ واحد من ‎-chloroacetyl chloride‏
‏ويتم على نحو مناسب استخدام درجات حرارة في المدى الذي يتراوح من صفر درجة مئوية إلى ‎٠١‏
‏درجة مئوية. وفي المرحلة الثانية يتم إجراء التفاعل في ‎ude‏ عضوي ‎Jie organic solvent‏
‎dichloromethane‏ أو ‎cacetonitrile‏ مع كمية زائدة من أمين ‎RPRNH‏ ويتم على نحو مناسب
‏استخدام درجات حرارة في ‎gad)‏ الذي يتراوح من صفر درجة مئوية إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية.
‎YAYY
يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎oI)‏ حيث 8تمتل مجموعة لها الصيغة ‎(Ib)‏ و13 تمثل 1:8'260 أو “148.250 عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(XIX)‏ مع مركب له الصيغة ‎(XX)‏ ‎SN 4‏ لي ‎X COOR®‏ متئج أ ‎T‏ تت ‎R’ AA wwe‏ ‎ZR"‏ ‎H (R%),‏ ‎(XIX) (XX)‏ © حيث ‎R®‏ تمتل ,107-50 أو ‎LG? (LG?—CO‏ تكون مجموعة تاركة مناسبة ‎chlorine Jie‏ وتكون مجموعات الاستبدال المتبقية وفقا لما ثم تعريفها في الصيغة (1). ويتم إجراء التفاعل على نحو مناسب في ‎cule‏ عضوي ‎dichloromethane Jie organic solvent‏ أو 0008© في وجود قاعدة ‎pyridine Jie‏ أو ‎triethylamine‏ ويتم على نحو مناسب استخدام درجات حرارة في مدى يتراوح من صفر درجة مئوية إلى ‎Ar‏ درجة مئوية. ‎Ve‏ على نحو بديل عندما ‎(RP = COH‏ يمكن إجراء التفاعل بواسطة التنشيط باستخدام عامل اقتران ‎(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride) T;P<HATU Jie coupling agent‏ أو ‎PyBOP‏ ‏في مذيب عضوي ‎Jie organic solvent‏ : ‎acetonitrile «N,N-dimethylformamide ¢<N-methylpyrrolidinone‏ أو ‎sale tetrahydrofuran‏ في وجود قاعدة مناسبة (على سبيل المثال» ‎triethylamine‏ قاعدة ‎Hunigs‏ عند درجة ‎Hla‏ على ‎VO‏ سبيل المثال؛ في المدى الذي يتراوح من صفر درجة مئوية إلى ‎٠٠‏ درجة مئوية. يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(IV)‏ حيث 82 تمثل مجموعة لها الصيغة ‎XP 5 (Ib)‏ تمثل 0820 أو ,008250 يمكن تحضير التفاعل لمركب له الصيغة ‎(XIX)‏ مع مركب له الصيغة ‎(XXI)‏ باستخدام ظروف مماثلة لتلك الظروف السابقة. ‎YAYY‏
ول 4 ‎COOH‏ حك تئج ‎R%‏ ‎(RY), (XXI)‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XIX)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(VI)‏ مع ‎aldehyde‏ أو ‎ketone‏ تحت ظروف معالجة اختزالية بأمين قياسية ‎standard reductive amination conditions‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(II)‏ حيث ‎R?‏ تمتل مجموعة لها الصيغة ‎(XXII)‏ عن ‎Goh‏ ‏© تفاعل مركب له الصيغة ‎(XXII)‏ مع مركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ ‎or i»‏ ‎CO,H COH‏ = ‎R 1 N RR? od or‏ 43 ‎Ro 20 So‏ ‎OH‏ ‎(XXII) (XXII) (XXIV)‏ حيث 18 تكون ‎H‏ أو ‎RY RP R' methyl‏ تكون وفقا لما تم تعريفها من قبل. يمكن إجراء التفاعل تحت ظروف ‎(ana‏ على سبيل المثال» في ‎hydrochloric acid‏ مائي عند درجة حرارة مرتفعة. > يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XXII)‏ وفقا لمخطط التفاعل رقم ب ‎NH, NH, NH, NH,‏ ‎A‏ .0 ال متم د ‎R’‏ خط 8 “متم 2% ‎Ne‏ ‎So So So OH‏ ‎(AD) (A2) (A3) (A4)‏ مخطط التفاعل رقم 0 يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(YA)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(VA)‏ مع ‎amine‏ لها ‎Vo‏ الصيغة ‎.R3R4NH‏ يمكن إجراء التفاعل في وجود قاعدة ‎tricthylamine Jie‏ في مذيب عضوي ‎YAYY‏
- إل - ٠٠١-8١ ‏تكون درجات الحرارة في المدى الذي يتراوح من‎ methanol Jie organic solvent درجة مئوية هي المفضلة. ‎(Say‏ تحضير مركب له الصيغة ‎(TA)‏ حيث 8 تكون ‎methyl‏ عن طريق تفاعل مركب له ‏الصيغة ‎(YA)‏ مع ‎.tetramethylstannane‏ يمكن إجراء التفاعل في وجود محفز ‎Jie catalyst‏ ‎Pd(PPhs)y ©‏ في مذيب عضوي ‎Jie organic solvent‏ ع010(6171100210. تكون درجات الحرارة ‏في المدى الذي يتراوح من ‎١١-٠‏ درجة مئوية هي المفضلة. يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(YA)‏ حيث ‎R!‏ تكون ‎alkoxy‏ أو ‎calkylthiol‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(YA)‏ مع ‎-sodium hydride fie ‏في وجود قاعدة‎ alkylthiol ‏المناسب؛ أو‎ alcohol ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(EA)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(YA)‏ باستخدام عامل ‎٠‏ اختزال ‎.sodium borohydride (fie reducing agent‏ يمكن إجراء التفاعل في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ مثل ‎methanol‏ عند درجة حرارة في المدى الذي يتراوح من صفر ‎٠-‏ 9 درجة ‏مئوية. ‎(Kay‏ تحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث 8 تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(la)‏ حيث ")1 تكون ‎(XXV1) ‏مع مركب له الصيغة‎ (XXV) ‏تكون 0 عن طريق تفاعل مركب له الصيغة‎ XP 5 CH ‎NH, ‎a N
RN ‏ورتير‎ C0
LG ‏مسن انا‎ (R) OH R®
Vo (XXV) (XXVD)
YAYY
حيث 103 تكون مجموعة تاركة ‎«chlorine ie‏ أى ‎mesylate sl bromine‏ ول ‎«R's‏ رثع وثع وغل ‎Ry R75‏ و8 تكون وفقا لما تم تعريفها في الصيغة (). يمكن إجراء التفاعل في وجود قاعدة مثل ‎potassium carbonate‏ في ‎ude‏ عضوي ‎dimethylformamide is organic solvent‏ عند درجة حرارة في المدى الذي يتراوح من ‎٠٠١ mY‏ درجة مئوية © يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XXV)‏ وفقا لمخطط التفاعل رقم: ‎Lad ١‏ يلي: ‎oO 0 a Ie‏ ‎SN‏ 7لا يرحس 1 ‎R OEt | _‏ ‎NR’R*‏ ام —— ‎FR “Son‏ ا ‎(RY) 00‏ م0 ع 08 ‎(R)‏ ‎(B1) (B2) (B3)‏ ا مخطط التفاعل رقم 6 ‎daa‏ لج عل ‎RY‏ ولع تكون ‎Ey‏ لما تم تعريفها من قبل ‎P's‏ تكون ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎٠‏ 0 حامية. يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(VB)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(VB)‏ مع ‎guanidine‏ أو ‎guanidine carbonate‏ في مذيب مناسب مثل ‎methanol‏ أى ‎ethanol‏ عند درجة ‎aha‏ على سبيل المثالء في المدى الذي يتراوح من ‎Ov‏ درجة مئوية إلى ‎Yo.‏ درجة مئوية . يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(TB)‏ في خطوتين عن طريق تفاعل مركب له الصيغة . ‎(YB) ١٠‏ مع مركب له الصيغة 9880201؛ وتلى ذلك مع ‎amine‏ لها الصيغة ‎-RRINH‏ ويمكن لجراء الخطوة الأولى في مذيب مناسب» مثل ‎(DCM‏ وقاعدة ‎triethylamine Jie‏ أو قاعدة ‎Hunig‏ ‏عند درجة ‎ha‏ على سبيل المثال + من صفر درجة ‎gia‏ إلى 5 درجة مئوية . ‎YAYY‏
سج - يمكن إجراء الخطوة الثانية في مذيب مناسب ‎butanol Jie‏ أو ‎1,2-dioxane‏ عند درجة حرارة» على سبيل المثال» من ‎٠‏ © درجة مئوية إلى ‎١5١0‏ درجة مئوية. على نحو بديل يمكن إجراء التفاعل في ميكروويف عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ من ‎Or‏ ‏درجة مئوية إلى ‎٠٠١‏ درجة ‎Aggie‏ © يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R?‏ تمتل مجموعة لها الصيغة (15)؛ حيث ‎XP‏ تكون 11826083 أو 11182130011812 عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(XXVI)‏ مع مركب له الصيغة ‎(XXVIII)‏ 0 ‏ض‎ " oN RSL yi » COORS ‏تت بوي سا‎ se 1 “ON-RERE Ro n (XX VII) (XXVIII)
RX ‏الت ىق‎ RPGR ‏رص لكل تل كل‎ CLCONRZR- ‏يتم تعريفها بأنها‎ RY ‏حيث‎ ٠ ‏إجراء التفاعل في مذيب مناسب؛ مثل‎ (Sa ‏تكون وفقا لما تم تعريفها من قبل.‎ RY, RT ‏على سبيل‎ ha ‏عند درجة‎ Hunig ‏أو قاعدة‎ triethylamine Jie ‏وقاعدة‎ «dichloromethane ‏درجة مئوية.‎ © ٠ ‏المثال» من صفر درجة مئوية إلى‎ ‏من مركب له‎ (Ib) ‏تمثل مجموعة لها الصيغة‎ RZ Cua )1( ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة‎ ‎VO‏ الصيغة ‎(XXIX)‏ أو ‎(XXX)‏ باستخدام نفس الطريقة كما في مخطط التفاعل رقم ‎١‏ واستخدام الطرق الكيميائية السابقة. وتكون هذه الطريقة مناسبة على سبيل ‎(Jha‏ حيث في الصيغة ‎(XXX) 5 (XXIX)‏ تكن , رم قأر 0. ‎YAYY
- VY $ _ 0 0 0 0
AA OEt AA OEt
Z' 2 > ‏أي‎ '
XY x _ CO,R% XY 2 OP (R%), (R%, (XXIX) (XXX) (XXV) (XXIV) (XXII) «(XXI) «(XXI) (XX) (XIX) ‏المركبات التي لها الصيغة‎ ‏إما تكون متوفرةٍ تجارياً؛ أو تكون معروفة‎ (XXX) 5 (XXIX) «(XXVI) «(XXV) ((XXVI) © جيدا في المراجع أو يمكن تحضيرها بسهولة باستخدام التقنيات المعروفة. سيدرك أولئك المتمرسون في الفن أنه في العمليات الخاصة بالاختراع الحالي يمكن أن تحتاج مجموعات وظيفية معينة مثل ‎cphenol‏ أو مجموعات ‎hydroxyl‏ أو ‎amino‏ في المواد الكاشفة إلى أن تتم حمايتها بواسطة المجموعات الحامية. وبهذه الطريقة؛ يمكن أن يشتمل تحضير المركبات التي لها الصيغة (1) عند مرحلة معينة؛ على إزالة واحدة أو أكثر من مجموعات الحماية. : ‏ويثم وصف الحماية ونزع الحماية عن المجموعات الوظيفية في‎ Ye. "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3" edition, T.W. Greene and P.G.M. Wats,
Wiley-Interscience (1999). ‏يمكن تحويل المركبات لها الصيغة )1( السابقة إلى ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وعلى نحو مفضل‎ : ‏ملح إضافة حمض مثل‎ ٠
YAYY
ولا - ‎hydrochloride, hydrobromide, benzenesulphonate (besylate), saccharin (e.g.‏ ‎monosaccharin), trifluoroacetate, sulphate, phosphate, acetate, fumarate, maleate,‏ ‎tartrate, lactate, citrate, pyruvate, succinate, oxalate, 1-hydroxy-2-napthoate (xinafoate),‏ ‎methanesulphonate or p-toluenesulphonate salt.‏ © تكون المركبات التي لها الصيغة )1( قادرة على التواجد في صور أيزومرية تجاسمية ‎.stereoisomeric forms‏ سيكون مفهوما أن الاختراع يشتمل على استخدام الأيزومرات الهندسية والضوئية ‎geometric and optical isomers‏ (بما في ذلك أيزومرات غير مائحة ‎(atropisomers‏ ‏من المركبات لها الصيغة )1( وخلائط منه ‎Lay‏ في ذلك الراسيمات ‎Lracemates‏ كما أن استخدام الصور الصنوية ‎tautomers‏ وخلائط منها ‎Lila Jia‏ من الاختراع الحالي. وتكون الصور النقية ‎٠‏ على نحو تشاكلي مرغوبة على نحو خاص. تتسم المركبات لها الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلانياً بنشاط كمواد صيدلانية؛ على وجه الخصوص كمعدلات نشاط لمستقبل ‎apd‏ بال ‎toll‏ (وبصفة خاصة 11187)؛ وبالتالي يمكن استخدامها في علاج الأمراض التالية: ‎-١‏ القناة التنفسية ‎tract‏ 6901:805:: أمراض انسداد المسارات التنفسية ‎obstructive diseases of‏ ‎airways ©‏ وتشمل: الربو ‎asthma‏ بما في ذلك الربو الشعبي ‎cbronchial‏ والتحساسي ‎allergic‏ ‏وداخلي المنشأ ‎«intrinsic‏ وخارجي المنشأ ‎extrinsic‏ والناشئ عن ممارسة التدريبات الرياضية 015-00©0©»؛ والناشئغ عن تعاطي عقاقير ‎drug-induced‏ (بما في ذلك المستحث بسبب ‎aspirin‏ وعقاقير ‎(NSAID‏ والربو الناشيء عن الغبار ‎cdust-induced asthma‏ بنوعيه المتقطع والدائم ‎intermittent and persistent‏ وبجميع درجات الشدة ‎severities‏ والمسببات الأخرى لفرط ‎٠‏ ردود أفعال الممرات الهوائية ‎tairway hyper-responsiveness‏ ومرض الإنسداد الرثوي المزمن ‎YAYY‏
- لا - ‎obstructive pulmonary disease (COPD)‏ عندصضداء»؛ والتهاب الشعب ‎Le bronchitis‏ في ذلك التهاب الشعب المعدي وبسبب الكرات البيضاء ‎ANY)‏ لصبغ الإيوسين ‎infectious and‏ ‎¢eosinophilic bronchitis‏ وانتفاخ الرئة 0013756018©؛ وتوسع القصبات ‎¢bronchiectasis‏ والتليف الكيسي ‎¢cystic fibrosis‏ واللحمانية ‎¢sarcoidosis‏ والتهاب الحويصلات الهوائية ‎farmer's lung‏ © والأمراض ذات الصلة؛ والالتهاب الرئوي بسبب فرط الحساسية ‎¢hypersensitivity pneumonitis‏ وتليف الرئة ‎lung fibrosis‏ بما ‎Led‏ التهاب الحويصلات الهوائية المسبب للتليف مجهول المنشاً ‎cryptogenic fibrosing alveolitis‏ _والالتهاب الرثوي البيني غير معروف ‎idiopathic Lindl‏ ‎Calilly cinterstitial pneumonias‏ الذي يعقد العلاج المضاد ‎sail‏ الأورام ‎oncology‏ الحديثة ‎¢fibrosis complicating anti-neoplastic therapy‏ والعدوى المزمنة ‎chronic infection‏ وتشمل ض ‎٠‏ السل ‎«tuberculosis‏ وداء الرشاشيات ‎aspergillosis‏ والعدوى الفطرية ‎fungal infections‏ الأخرى؛ ومضاعفات زرع ‎¢complications of lung transplantation Al‏ والاضطرابات الوعائية ‎vasculitic‏ والناشئة عن الجلطات في الجهاز الوعائي 430 ‎thrombotic disorders of lung‏ ‎cvasculature‏ وارتفاع الضغط الرثوي ‎pulmonary hypertension‏ والفعالية المضادة للسعال ‎antitussive activity‏ وتشمل علاج السعال المزمن ‎treatment of chronic cough‏ المصحوب ‎Yo‏ بحالات التهابية وافرازية للممرات الهوائية ‎«inflammatory and secretory conditions of airways‏ والسعال دوائي المنشأ ‎cough‏ 80086016 والتهاب الأنف الحاد والمزمن ‎acute and chronic‏ ويشمل التهاب الأنف دوائي ‎¢rhinitis medicamentosa Land‏ التهاب الأنف الحركي ‎vasomotor rhinitis sles‏ والتهاب الأنف التحساسي الدائم والموسمى ‎perennial and seasonal‏ ‎allergic rhinitis‏ ويشمل التهاب الأنف العصبي (حمى القش) ‎¢rhinitis nervosa (hay fever)‏ ‎Ye‏ وداء السليلات (داء البوليب) الأنفي ‎cnasal polyposis‏ والعدوى الفيروسية الحادة ‎acute viral‏ ‎infection‏ وتشمل البرد العادي ‎common cold‏ والعدوى بسبب فيروس المدمج الخلوي التنفسي ‎YAYY‏
‎VV —‏ - ‎cinfluenza sy crespiratory syncytial virus‏ والفيروس التاجي ‎coronavirus‏ (ويشمل ‎«(SARS‏ ‏والفيروس الغدي ‎cadenovirus‏ "- الجلد ‎sskin‏ الصدفية ‎cpsoriasis‏ والتهاب الجلد التحساسي ‎catopic dermatitis‏ والتهاب الجلد الناتج عن الملامسة ‎contact dermatitis‏ والتهابات الجلد الإكزيمية الأخرى ‎eczematous‏ ‎cdermatoses ©‏ وتفاعلات فرط الحساسية من النوع المتأخر ‎delayed-type hypersensitivity‏ 5م والتهاب الجلد بسبب بنائي أو ضوئي ‎ephyto- 200 photodermatitis‏ والتهاب الجلد بسبب السيلان الدهني ‎cseborrhoeic dermatitis‏ والتهاب ‎gals‏ شبه حلاثي ‎dermatitis‏ ‎cherpetiformis‏ والحزاز المسطح ‎lichen planus‏ ومرض الحزاز من نوع الحزاز المتصلب والضمور ‎clichen sclerosus et atrophica‏ والاعتلال الجلدي الصديدي بسبب الغرغرينا ‎pyoderma gangrenosum | ٠‏ ولحمانية الجلد ‎skin sarcoid‏ وذئبة حمراء شبه قرصية ‎discoid‏ ‎clupus erythematosus‏ والفقاعي ‎pemphigus‏ والفقعاني ‎«pemphigoid‏ وانحلال البشرة الفقاعي ‎cepidermolysis bullosa‏ والأرتكاريا 8 :»: والاستقاء الوعائي ‎cangioedema‏ والتهاب الأوعية 685 والطفح الوردي السام 6085© 0016 وفرط الخلايا الأيوزينوفيلية في الجلد 5م0500 ‎cutaneous‏ والقراع الجزثي ‎alopecia areata‏ وصلع الذكور ‎male-pattern‏ ‎baldness ٠‏ ومتلازمة ‎«Sweet's syndrome‏ ومتلازمة ‎Weber-Christian syndrome‏ والطفح الوردي متعدد الصور ‎cerythema multiforme‏ والتهاب النسيج ‎DIAN‏ المعدي وغير المعدي ‎cellulitis,‏ ‎cboth infective and non-infective‏ والتهاب اللحمة ‎panniculitis‏ والأورام ‎oncology‏ الليمفاوية الجلدية ‎«cutaneous lymphomas‏ وسرطان الجلد بخلاف الورم الأسود ‎non-melanoma skin‏ ‎cancer‏ والإصابات الأخرى المسببة لسوء النمو ‎other dysplastic lesions‏ والاضطرابات الناشئة ‎Yo‏ عن العقاقير ‎drug-induced disorders‏ وتشمل الطفح نتيجة تعاطي عقار بعينه ‎fixed drug‏ ‎teruptions‏ ‎YAYY‏
- VA -
"- العيون ‎teyes‏ التهاب الجفن ‎cblepharitis‏ والتهاب الملتحمة ‎conjunctivitis‏ وتشمل التهاب
الملتحمة التحساسي الدائم والربيعي ‎«perennial and vernal allergic conjunctivitis‏ والتهاب
القزحية ‎ciritis‏ والتهاب عنبة العين الأمامية والخلفية ‎«anterior and posterior uveitis‏ والتهاب
طبقة العين الوعائية ‎cchoroiditis‏ وأمراض مناعة ذاتية ‎cautoimmune‏ واضطرابات التهابية أو
«degenerative or inflammatory disorders affecting the retina ‏ضمورية تؤثر على الشبكية‎ ©
والرمد ‎ ophthalmitis‏ ويشمل الرمد السمبثاوي ‎sympathetic ophthalmitis‏ واللحمانية
¢bacterial ‏والبكتيرية‎ «fungal ‏والفطرية‎ cviral ‏وتشمل الفيروسية‎ infections ‏والعدوى‎ sarcoidosis
؛- بولية تناسلية بصقصضدمانمعع: التهاب الكلية ‎nephritis‏ مثل التهاب الكلى الخلالي ‎interstitial‏
ّ| والتهاب كبيبات الكلى ‎¢glomerulonephritis‏ ومتلازمة الكلى ‎syndrome‏ 1002م والتهاب المثائة acute and chronic (interstitial) (DAY) ‏الحاد والمزمن‎ cystitis ‏ويشمل التهاب المثانة‎ cystitis ٠ «acute and chronic urethritis ‏والتهاب الحالب الحاد والمزمن‎ <Hunner’s ulcer 4a 34 «cystitis ‏والتهاب‎ coophoritis ‏والتهاب المبيض‎ epididymitis ‏والتهاب البربخ‎ prostatitis ‏والتهاب البروستاتا‎ ‏وخال‎ «Peyronie’s disease ‏ومرض‎ ¢vulvo-vaginitis ‏والتهاب الفرج والمهبل‎ csalpingitis ‏عنق الرحم‎ ‏كل من الذكور الإناث)؛‎ A) erectile dysfunction ‏وظيفة الانتصاب‎
‎١٠‏ «- رفض الأعضاء المزروعة ‎callograft rejection‏ وذلك في الحالات الحادة والمزمنة التي تعقب على سبيل المثال زراعة الكلى ‎ctransplantation of kidney‏ أو القلب ‎cheart‏ أو الكبد ‎diver‏ أو الرئة ‎ung‏ أو نخاع العظم ‎marrow‏ عدصت أو الجلد ‎«skin‏ أو القرنية ‎cornea‏ أو تعقب نقل الدم ‎following blood transfusion‏ أو مرض رفض العائل للعضو المزروع ‎chronic graft versus host‏ ‎.disease‏
‎YAYY
‎va —‏ - 1— اضطرابات مناعة ذاتية وحساسية أخرى تشمل التهاب هاشيموتو للغدة الدرقية ‎Hashimoto's‏ ‎«thyroiditis‏ ومرض ‎«Graves’ disease‏ ومرض ‎disease‏ 8001900:5» ومرض السكر ‎diabetes‏ ‎mellitus‏ وفرفرية ذاتية المنشأ بسبب نقص الصفائح الدموية ‎idiopathic thrombocytopaenic‏ ‎purpura‏ والتهاب الصفاق الناتج عن تكاثر الخلايا الحمضية ‎ceosinophilic fasciitis‏ ومتلازمة © فرط ‎chyper-IgE syndrome‏ ومتلازمة مضادة للدهون الفوسفورية ‎«antiphospholipid syndrome‏ ومتلازمة ‎¢«Sazary syndrome‏ 7 الأورام 0087: علاج السرطانات الشائعة ‎treatment of common cancers‏ وتشمل أورام البروستاتا ‎lung Ally cbreast (silly «prostate tumors‏ والمبيض «098:180» والبنكرياس ‎pancreatic‏ والأمعاء ‎bowel‏ والقولون ‎colon‏ والمعدة ‎stomach‏ والجلد ‎«skin‏ والمخ ‎«brain‏ ‎٠١‏ وأنواع الأمراض الخبيثة ‎malignancies‏ التي تؤثر على نخاع العظام ‎bone marrow‏ (وتشمل سرطانات ‎«(leukaemias pal)‏ وأنظمة التكاثر الليمفية ‎Jie lymphoproliferative systems‏ الأورام الليمفاوية ‎lymphoproliferative‏ من نوع ‎Hodgkin’s‏ أو من غير نوع ‎tHodgkin’s‏ وتشمل الوقاية من أو علاج مرض متفشي وانتكاسات الأورام ‎tumour recurrences‏ ومتلازمات ما بعد الأورام الناشئة ‎¢paraneoplastic syndromes‏ ‎=A Vo‏ والأمراض المعدية ‎:infectious diseases‏ أمراض الفيروسات ‎Jie virus diseases‏ التآليل التناسلية ‎(genital warts‏ والتآليل الشائعة ‎ccommon warts‏ وتآليل أخمصية ‎plantar warts‏ والتهاب الكبد ‎chepatitis B‏ والتهاب الكبد © ‎chepatitis‏ وفيروس الحلا البسيط ‎<herpes simplex virus‏ والمُلَيْسَاءُ المُعَدِيَة ‎contagiosum‏ 011050000 والجدري 78:1018؛ وفيروس نقص المناعة البشرية ‎chuman immunodeficiency virus (HIV)‏ وفيروس الورم الحليمي البشري ‎human papilloma‏ ‎evirus (HPV) | ٠‏ والفيروس المُضَخُمُ ‎«cytomegalovirus (CMV) DAL‏ والقيُروسٌ التُلَاقِيُ الحْماقِيٌ ‎YAYY‏
— .م — ‎cvaricella zoster virus (VZV)‏ والفيروسة الأنفية ‎rhinovirus‏ والفيروس الغدي ‎cadenovirus‏ ‏والفيروسة المكللة ‎«influenza coronavirus‏ وشبيه الأنفلوننا ‎spara-influenza‏ والأمراض البكتيرية ‎Jie bacterial diseases‏ السل ‎mycobacterium Za) Skill, tuberculosis‏ ‎cavium‏ والجذام ‎cleprosy‏ والأمراض المعدية ‎infectious diseases‏ الأخرى. ‎Jie‏ الأمراض الفطرية ‎«fungal diseases ©‏ والمتدثرة ‎chlamydia‏ والمبيضة 200108»؛ والرشاشية ‎caspergillus‏ واأتهابٌ السّحايا بالمُستَخْفِيات ‎cryptococcal meningitis‏ والمُتَكَيْسَةُ ‎Li‏ الجُوْجُوْبّة ‎pneumocystis‏ ‎ccarnii‏ وداء ‎li‏ الأَبُواغ ‎ccryptosporidiosis‏ وداء التوسَجات ‎histoplasmosis‏ وداء المُفَوّسات ‎toxoplasmosis‏ وعدوى ‎lila ¢lay trypanosome infection Ld‏ ‎.leishmaniasis‏ ‎٠‏ ,230 على ما تقدم؛ يقدم الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما سبق تعريفه في هذا الطلب؛ للاستخدام في العلاج. وفي سمة ‎og af‏ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما سبق تعريفه في هذا الطلبء في تصنيع دواء للاستخدام في العلاج. وفي النص الوارد في الوصف الحالي؛ فإن تعبير "علاج” يشتمل كذلك على "الوقاية" إذا وردت ‎٠‏ إرشادات محددة تدل على العكس. ويجب تفسير مصطلحي "علاج” و ‎Ladle”‏ وفقاً لهذا المفهوم. ويتوقع أن تكون الوقاية متعلقة بصفة خاصة بعلاج الأشخاص الذين سبق لهم أن عانوا من تطور هام سابق ¢ أو يرجع أن يكونوا معرصين لحظر متزايد ‘ للمرض أو الحالة موضع البحث. والأشخاص الذين يكونون معرضين للإصابة بمرض معين أو حالة مرضية معينة هم على وجه العموم أولئك الذين لهم تاريخ مرضى في العائلة للإصابة بالمرض أو الحالة؛ أو أولئك الذين ‎YAYY‏
خضعوا أفحص ‎genetic testing us‏ أو ‎pred‏ جينى ‎(iis screening genetic‏ أنهم عرضة
بشكل خاص للإصابة بالمرض أو الحالة.
على وجه الخصوص؛ يمكن استخدام مركبات خاصة بالاختراع (بما في ذلك أملاحها المقبولة
صيدلانياً) في علاج الربو ‎«COPD asthma‏ والتهاب الأنف التحساسي ‎«allergic rhinitis‏ © التهاب الملتحمة التحساسي ‎callergic conjunctivitis‏ والتهاب الجلد التأتبي ‎«atopic dermatitis‏
السرطان «6066؛ التهاب الكبد ‎chepatitis B‏ التهاب الكبد ‎hepatitis C‏ اال ‎«HPV‏ حالات
.dermatosis ‏والجلاد‎ bacterial infections ‏العدوى البكتيرية‎
يقدم الاختراع الحالي أيضاً طريقة لعلاج؛ أو تقليل ‎pha‏ مرض أو ‎Alla‏ تشتمل على أو تنشأ من
نمو خلية غير طبيعي (على سبيل ‎«JU‏ سرطان ‎«(cancer‏ وتشتمل هذه الطريقة على إعطاء ‎٠‏ لمريض في حاجة إليه كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه
وفقا لما تم تعريفه فيما سبق.
يقدم الاختراع الحالي أيضاً طريقة ‎dad‏ أو تقليل خطرء مرض انسداد ‎lad)‏ الهوائية
‎obstructive airways disease‏ أو حالة (على سبيل المثال» الربو ‎asthma‏ أو ‎(COPD‏ والتي
‏تشتمل على إعطاء لمريض في حاجة ‎4d)‏ كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب له الصيغة )1( أو ملح ‎VO‏ مقبول صيدلانياً منه وفقا لما تم تعريفه فيما سبق.
‏وبالنسبة للاستخدامات العلاجية سالفة الذكرء فإن الجرعة التي يتم إعطاؤها للمريض؛ سوف تتغير
‏بطبيعة الحال وفقاً للمركب المستخدم؛ وطريقة تناول الدواء؛ والعلاج المرغوب فيه؛ والاضطراب الذي
‏ثم تشخيصه. على سبيل المثالء فإن الجرعة اليومية للمركب الخاص بالاختراع؛ إذا ثم تتاوله عن
‏طريق الاستنشاق ‎cinhaled‏ وقد تتراوح من ‎٠05‏ ميكروجرام لكل كيلو جرام من وزن الجسم (ميكرو
‎YAYY
جرام/كجم) إلى ‎٠٠١‏ ميكرو جرام لكل كيلو جرام من وزن الجسم (ميكرو جرام/كجم). وبد ل من ذلك؛ يمكن تناول المركب عن طريق الفم ‎coral administration‏ وعندئذٍ فإن الجرعة اليومية من المركب الخاص بالاختراع قد تتراوح من ‎0.0٠‏ ميكرو جرام لكل كيلو جرام من وزن الجسم (ميكرو جرام/كجم) إلى ‎٠٠١‏ ملى جرام لكل كيلو جرام من وزن الجسم (مجم/كجم). © ولهذاء فإنه قد يتم استخدام المركبات ذات الصيغة (1) وأملاحها المقبولة صيدلانياً كما هي؛ ولكن بصفة عامة فإنه يتم تتاولها في صورة تركيبة صيدلانياً تحتوى على المركب ذي الصيغة ()/ أو ملحه )0858400 الفعال) سوياً مع مادة ساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. ولقد سبق وصف الإجراءات التقليدية لإختيار وتحضير الصيغ الصيدلانية المناسبة في؛ على سبيل المثال : ‎"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.
E.
Aulton, Churchill‏ ‎Livihgstone, 1988.‏ وبناءً على طريقة التناول؛ يفضل أن تشتمل التركيبة الصيدلانية على نسبة تتراوح من ‎٠005‏ إلى 4 بالوزن (نسبة مئوية بالوزن)؛ والأفضل من ‎0.٠5‏ إلى 780 بالوزن؛ والأفضل من هذا من ‎١١‏ إلى 270 بالوزن؛ والأفضل مما سبق من ‎١٠١‏ إلى ‎٠‏ 75 بالوزن من المكون الفعال؛ وجميع هذه النسب المئوية بالوزن على أساس إجمالى وزن التركيبة. ‎٠‏ كما يقدم الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تحتوى على مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما سبق تعريفه في هذا الطلب»؛ سوياً مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مخففة ‎diluent‏ ‏أو حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً. ‎YAYY‏
— سم -
كما يقدم الاختراع عملية لتحضير تركيبة صيدلانياً خاصة ‎cp AVL‏ حيث تتضمن مزج مركب له
الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما سبق تعريفه في هذا الطلب؛ سوياً مع مادة مساعدة
21 أو مخففة ‎diluent‏ أو حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً.
وقد يتم تناول التركيبات الصيدلانية موضعياً ‎le)‏ سبيل المثال؛ على الجلد أو توصيلها إلى الرئة
© عدنا و/أو الممرات الهوائية ‎(airways‏ في صورة؛ على سبيل المشال؛ كريمات أو محاليل أو
معلقات ‎suspensions‏ أو ‎heptafluoroalkane (HFA) aerosols‏ وصيغ مسحوق ‎cals‏ مثل صيغ
يتم تناولها في جهاز استنشاق ‎inhaler device‏ يعرف بأسم ‎¢Turbuhaler®‏ أو يتم تتاولها جهازياًء
مثل تتاولها عن طريق الفم ‎oral administration‏ في صورة أقراص أو كبسولات أو أشربة أو
مساحيق أو حبيبات؛ أو تتاولها عن طريق الحقن ‎injection‏ في صورة محاليل أو معلقات ‎¢suspensions Ve‏ أو تناولها عن طريق الجلد ‎ssubcutaneous‏ أو تناولها عن طريق المستقيم ‎rectal‏
00 في صورة تحاميل ‎form of suppositories‏ أو عبر الأدمة.
وقد يتم تناول صيغ المسحوق الجاف والأيروسولات ‎HFA‏ المضغوطة 28ل ‎pressurized‏
‎aerosols‏ من المركبات الخاصة بالاختراع؛ ‎(FLIRT‏ يفضل أن يكون المركب في صورة
‏جسيمات دقيقة. ويفضل أن يكون للمركب ذي الجسيمات الدقيقة قطر متوسط للكتلة أقل من ‎٠١‏ ‎٠5‏ _ ميكرو مترء وقد يتم تعليقه في خليط مادة دافعة. بمساعدة عامل تشتيت ‎Jie cdispersant‏ حمض
‏دهني ‎fatty acid‏ به 8 إلى ‎٠١‏ ذرة كربون أو أحد أملاحه؛ (مثل ‎«(oleic acid‏ أو ملح من أملاح
‏الصفراء ‎«bile salt‏ أو دهن فوسفورى ‎cphospholipid‏ أو ‎calkyl saccharide‏ أو مادة خافضة
‏للتوتر السطحي ‎dallas‏ بالبيرفلور ‎perfluorinated surfactant‏ أو ‎«polyethoxylated‏ أو أي عامل
‏تشتيت ‎dispersant‏ آخر.
‎YAYY
‎AS —‏ - ويمكن أيضاً تناول المركبات الخاصة بالاختراع بواسطة جهاز استنشاق ‎inhaler device‏ مسحوق جاف. وقد يكون جهاز الاستتشاق ‎inhaler‏ عبارة عن جهاز ذي جرعة واحدة أو متعدد الجرعات؛ وقد يكون عبارة عن جهاز استنشاق مسحوق جاف يجرى تشغيله مع التنفس. وهناك إمكانية لمزج المركب دقيق الجسيمات الخاص بالاختراع مع مادة حاملة ‎«Jie carrier‏ © مكريد أحادى ‎mono‏ أو ثنائي ‎di‏ أو متعدد ‎polysaccharide‏ أو كحول السكر ‎«sugar alcohol‏ أو أي ‎polyol‏ أخر. والمواد الحاملة المناسبة هي السكريات ‎sugars‏ مثل» ‎glucose 5 lactose‏ ‎lactitol y melezitose 5 raffinose‏ و ‎¢mannitol 5 sucrose trehalose s maltitol‏ والنشا ‎starch‏ ‏وبدلاً من ذلك؛ يمكن تغليف المركب دقيق الجسيمات بمادة أخرى. كما يمكن تعبئة خليط المسحوق في كبسولات جيلاتينيه صعبة ‎chard gelatine capsules‏ تحتوى كل منها على الجرعة المطلوبة من ‎٠‏ المكون الفعال. | ض وهناك أمكانية أخرى ‎Jia‏ في معالجة المسحوق دقيق الجسيمات وتحويله إلى كريات تتفتت أثناء إجراء الاستنشاق. وقد تتم تعبثة هذا المسحوق الذي في صورة كريات في خزان العقار الخاص بجهاز استتشاق متعدد الجرعات ‎(Jie multidose inhaler‏ ذلك المعروف بأسم ‎Turbuhaler®‏ ‏حيث تقوم وحدة لإعطاء الجرعات بتقنين الجرعة المطلوبة لكي يستنشقها المريض بعد ذلك. وعن ‎٠‏ طريق هذا النظام يمكن توصيل المكون الفعال؛ مع المادة الحاملة أو بدونها؛ إلى ‎ana)‏ ‏وبالنسبة للتناول عن طريق الفم ‎coral administration‏ قد يتم مزج المركب الخاص بالاختراع مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة مخففه؛ مثل ‎¢mannitol 5 sorbitol 5 sucrose 5 lactose‏ ونشاء متل نشا البطاطس ‎potato starch‏ أو الذرة ‎ccorn‏ أو 80171006000؛ وأحد مشتقات ‎cellulose‏ ‎¢derivative‏ ومادة ربط ‎cbinder‏ مثل ‎gelatine‏ أو ‎¢polyvinylpyrrolidone‏ و/أو مادة مزلقة ‎polyethylene glycol 5 calcium stearate y magnesium stearate Jie clubricant ٠‏ وشمع ‎wax‏ ‎YAYY‏
‎Ao -‏ - ‎cparaffin‏ وما شابه ذلك؛ ثم يتم ضغط الخليط وتحويله إلى أقراص. وإذا كان المطلوب هو الحصول على أقراص مغلفة؛ فإنه يتم تغليف المادة الرئيسية (القالب) التي تم تحضيرها كما سبق بمحلول سكر مركز والذي قد يحتوى ‎Jo‏ ¢ كمثال» صمغ عربى ‎talcum 5 gelatine 5 gum arabic‏ و ‎titanium dioxide.‏ هت ‎Yass‏ من ذلك؛ قد يتم تغليف القرص ببوليمر مناسب مذاب في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ سهل التطاير. وبالنسبة لتحضير كبسولات جيلاتينية رخوة ‎esoft gelatine capsules‏ فإنه قد يتم مزج المركب الخاص بالاختراع؛ على سبيل المثال؛ مع زيت طبيعي أى ‎polyethylene glycol.‏ وقد تحتوى الكبسولات الجيلاتينية الصلبة ‎hard gelatine capsules‏ على حبيبات المركب بالإضافة إلى أي من السواغات ‎excipients ٠‏ السابق ذكرها بالنسبة للأقراص. كما يمكن كذلك تعبئة صيغ سائلة أو شبه صلبة من المركب الخاص بالاختراع في الكبسولات الجيلاتينية الصلبة ‎hard gelatine capsules.‏ وقد تكون المستحضرات السائلة التي يتم تتاولها عن طريق الفم ‎«oral administration‏ في صورة أشربة أو معلقات 505086051005؛ مثل؛ محاليل تحتوى على المركب الخاص بالاختراع؛ والنسبة الباقية تكون عبارة عن سكر أو خليط من ‎ethanol‏ والماء 5 ‎propylene glycol 5 glycerol‏ وقد تحتوى هذه ‎YO‏ المستحضرات السائلة إختيارياً على عوامل مكسبة لللون ‎colouring agents‏ و/أو عوامل مكسبة للنكهة ‎flavouring agents‏ و أو ‎saccharin‏ و أو ‎carboxymethylcellulose‏ كعامل مكسب للقوام ‎thickening agent‏ أو أية سواغات ‎excipients‏ أخرى معروفة لأولئك الذين لديهم خبرة في المجال. كما يمكن تناول المركبات الخاصة بالاختراع (أي؛ المركبات التي لها الصيغة (1) وأملاح منها مقبولة صيدلانياً) بالاشتراك مع مركبات أخرى تستخدم لعلاج الحالات السابقة. ‎YAYY‏
- AT -
لهذا السبب يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بعلاج مشترك يتم فيه تناول أحد المركبات الخاصة بالاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية تحتوى على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ بالتزامن أو بالتتابع أو في صورة مستحضر مشترك مع عامل أو عوامل
علاجية ‎(gal‏ لعلاج واحدة أو أكثر من الحالات التي تقدم ذكرها. © يمكن تطبيق العلاج المضاد للسرطان ‎anti cancer treatment‏ المعرف فيما سبق في الطلب كعلاج وحيد أو يمكن أن يشتمل» بالإضافة إلى مركب الاختراع» على جراحة تقليدية أو علاج بالإشعاع أو علاج كيميائي. ويمكن أن يشتمل مثل هذا العلاج الكيميائي على واحد أو أكثر من الفئات
التالية من العوامل المضادة للورم ‎:anti-tumour agents‏ ‎-١‏ العقاقير الأخرى للتكاثر/ للنمو الورمي الحديث ‎antiproliferative/antineoplastic drugs‏ أو توليفات ‎Ve |‏ منهاء كما هو مستخدم في مجال طب الأورام ‎emedical oncology‏ مثل عوامل الكلة ‎alkylating agents‏ ‎«cis platin Jia)‏ أى ‎«carboplatin‏ أى ‎«cyclophosphamide‏ أو غاز الخردل المحتوي على ‎nitrogen‏ ‎«mustard‏ أو ‎«melphalan‏ أو ‎«chlorambucil‏ أو ‎«<busulphan‏ أو ‎¢(nitrosoureas‏ وعامل مضاد للتأيض ‎antimetabolites‏ (مثل مضاد الفولات ‎antifolates‏ مثل ‎fluoropyrimidines‏ متتل ‎«5-fluorouracil‏ أو ‎tegafur‏ أو ‎craltitrexed‏ أو ‎«methotrexate‏ أو ‎«cytosine arabinoside‏ أو ‎hydroxyurea ٠6‏ أى ‎gemcitabine‏ أو بكليتاكسيل)؛ ومضاد حيوي للأورام ‎antitumour antibiotics‏ (مثل ‎anthracyclines‏ مسا ‎«adriamycin J—‏ أو ‎«bleomycin‏ أو ‎«doxorubicin‏ أو ‎«daunomycin‏ أو ‎«epirubicin‏ أو 101101 أو ‎«mitomycin-C‏ أو ‎«dactinomycin‏ أو ‎¢(mithramycin‏ وعامل مضاد للإنقسام ‎antimitotic agents‏ (متل ‎vinca alkaloids‏ مثل ‎«vincristine‏ أى ‎«vindesine sl «vinblastine‏ أى ‎«vinorelbine‏ أو ‎taxoids‏ مثل ‎taxol‏ أو ‎¢(taxotere‏ أو مثبط لإنزيم ‎topoisomerase inhibitors‏ ‎٠‏ (مثل ‎cteniposide sf «etoposide Jia epipodophyllotoxins‏ أن ‎ctopotecan | camsacrine‏ أو ‎YAYY‏
- AY - |ّ ¢(camptothecin 4) «tamoxifen Jia) antioestrogens ‏مثل مضاد لذ‎ cytostatic agents ‏عوامل الركود الخلوي‎ -" ‏أو منظم غير متحكم فيه‎ «(iodoxyfene ‏أو‎ droloxifene ‏أو‎ «daoxyfene ‏أو‎ 0116011668 ‏أو‎ «bicalutamide (fis) antiandrogens ‏لمستقبل أوستروجين (مثل فولفيسترانت)؛ أو مضاد لل‎ ‏أو مساعد‎ LHRH ‏أو مضاد ل‎ «(cyproterone acetate 0 «nilutamide ‏أو‎ flutamide © megestrol ‏(مثل‎ progestogens ‏أو‎ «(buserelin ‏أو‎ «leuprorelin sl «goserelin Jie) LHRH ‏ل‎ ‏أو‎ «vorazole ‏أو‎ 160020١6 ‏(مثل 21025002016 أو‎ aromatase inhibitors ‏ومتبط لإتزيم‎ «(acetate finasteride Jie +6000125605 ‏أو مثبط لإنزيم‎ (exemestane ‏(مثل مثبطات عائلة إنزيم‎ anti-invasion agents ‏عوامل تثبط غزو الخلايا السرطانية‎ =F : ‏مثل‎ c-Src kinase family inhibitors | ٠ 4-(6-chloro-2,3-methylenedioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5- tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline ‏و:‎ ١1/957461 ‏طلب براءة الاختراع الدولي رقم‎ <AZDO530)
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2- {6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin- 1-yl]-2-methylpyrimidin- 4-ylaflino} thiazole-5-carboxamide (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)
YAYY
يم - ومثبطات لإنزيم البروتين المعدني ‎metalloproteinase inhibitors‏ مثل ‎marimastat‏ أو مثبطات لوظيفة المستقبل المنشط لإنزيم ‎urokinase plasminogen‏ أو الأجسام المضادة لإنزيم ‎antibodies‏ ‎s[to Heparanase‏ ؛- مثبطات وظيفة معامل ‎cinhibitors of growth factor seill‏ مثل؛ جسم مضاد لمعامل النمو ‎growth factor receptor antibodies ©‏ (مثل الجسم المضاد ‎«trastuzumab canti-erbB2‏ أو الجسم المضاد 1081 ‎«(cetuximab [Erbitux, C225] «anti‏ أو ‎Jade‏ لإنزيم ‎«farnesyl transferase‏ أو مثبط لإنزيم ‎tyrosine kinase‏ أو ‎dade‏ لإنزيم ‎tserine/threonine kinases‏ أو ‎Laisa‏ لعامل معامل النمو المتعلق بظاهر الجلد (البشرة) (مثل مثبط لإنزيم ‎tyrosine kinase‏ لعائلة ‎EGFR‏ مثل : ‎~(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morphol inopropoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(gefitinib, ZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-‏ ‎morpholinopropoxy)-quinazolin-4-amine (CI 1033),‏ ومثبطات إنزيم ‎¢(lapatinib Jie erbB2 tyrosine kinase‏ ومثبطات عائلة معامل نمو الخلية الكبدية ‎¢inhibitors of hepatocyte growth factor family‏ ومثبطات عائلة معامل نمو الإنسولين ‎¢insulin growth factor family ٠‏ ومثبطات عائلة معامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ‎inhibitors of platelet-derived growth factor family‏ مثل ‎¢imatinib‏ ومثبطات إنزيمات ‎(Jie) serine/threonine‏ مثبطات عوامل إرسال الإشارات ‎Jie Ras/Raf‏ مثبطات إنزيم ‎farnesyl‏ ‎csorafenib (BAY 43-9006) (Jie ctransferase‏ ومثبطات إرسال الإشارات الخلوية خلال إنزيمات ‎MEK‏ و/ أو ‎AKT‏ ومثبطات المجموعة - ‎cc‏ ومثبطات إنزيم ‎cabl kinase‏ ومثبطات إنزيم كيناز ‎٠٠‏ المستقبل ‎IGF‏ (معامل النمو شبيه الإنسولين ‎¢(insulin-like growth factor‏ مثبطات إنزيم ‎aurora‏
YAYY
AZD1152, 11739358, VX-680, MLN8054, R763, 110235, Jie) kinase inhibitors cyclin dependent ‏المعتمد على‎ HLS ‏ومثبطات إنزيم‎ (MP529, VX-528 AND AX39459 ¢«CDK4 ‏أر‎ [5 CDK2 ‏مثبطات‎ Jie kinase inhibitors ‏تلك التي تثبط تأثيرات معامل نمو‎ Jie antiangiogenic agents ‏عوامل مضادة لتكون الأوعية‎ —0 ‏(مثل الجسم المضاد لمعامل نمو‎ vascular endothelial growth factor ‏الخلايا البطانية الوعائية‎ © anti vascular endothelial cell growth factor antibody ‏الخلايا البطانية الوعائية‎ ‏المستقبل‎ tyrosine kinase inhibitors ‏وعلى سبيل المثال مثبط إنزيم‎ (Avastin™) cbevacizumab ‏و ؛:‎ VEGF 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline ‏مثال 760 في الطلب الدولي رقم 497717/١٠٠)؛ ومركبات مثل تلك التي تم الكشف‎ cAZD2171) ٠ ‏عنها في الطلبات الدولية أرقام 17/717847 و8 47/7007 و17/77/881 أو 37/778287 أو‎ integrin ‏والمركبات التي تعمل بآلية أخرى (مثل ©1000 أو متبط لوظيفة‎ (A/V YY OE ¢(angiostatin ‏أو‎ 3 ‏أو مركبات تم‎ «combretastatin A4 ‏مثل‎ vascular damaging agents ‏عوامل مدمرة للأوعية‎ -+ ‏أو‎ ٠١/413713 ‏الكشف عنها في الطلبات الدولية أرقام 99/071575 أو 40579/ أو‎ ٠
TEATRYS ARF RS VIS F2 ‏4ح اب‎ ‏أحد العوامل التي يتم توجيهها‎ Jia cantisense therapies ‏عامل يستخدم كعلاج مضاد للإحساس‎ -١ tanti-ras antisense ‏أو مضاد للإحساس‎ (ISIS 2503 Jie ‏إلى أحد الأهداف السابق ذكرهاء‎ ‏الدراسات التي تجرى لاستبدال‎ Jie cgene therapy ‏عوامل تستخدم في دراسة العلاج بالجينات‎ =A ‏(العلاج بعقار أولي‎ GDEPT ‏الشاذة؛ أو‎ BRCA2 ‏الشاذء أو 880781 أو‎ P53 ‏الجينات الشاذة‎ ٠
YAYY
- 4.0 لإنزيم موجه جينياً ‎«(gene directed enzyme pro drug therapy‏ والدراسات ‎Jie‏ تلك التي تتم باستخدام إنزيم ‎cytosine deaminase‏ أو إنزيم ‎thymidine kinase‏ أو إنزيم نيتروريدكتاز البكتيري ‎cbacterial nitroreductase enzyme‏ والدراسات التي تجرى لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو العلاج بالإشعاع مثل العلاج الجيني المقاوم لتعدد العقاقير ‎multi drug resistance gene‏ ‎‘therapy |‏ و 4- عوامل تستخدم في دراسة العلاج المناعي ‎Jie dimmunotherapy‏ الدراسات التي تجرى خارج الجسم الحي أو داخله بغرض زيادة القدرة المناعية لخلايا الورم في المريض ‎immunogenicity of‏ ‎(Jia «patient tumour cells‏ إصابة الخلايا بالعدوى ‎transfection‏ بمركبات ‎Jie cytokines‏ ‎interleukin 4 4 interleukin 2‏ أو معامل حث استتساخ ‎Adal‏ الملتهمة للخلية الحبيبية ‎granulocyte macrophage colony stimulating factor ٠‏ والدراسات التي تجرى لتقليل طاقة الخلية 7. والدراسات التي تجرى باستخدام خلايا مناعية أصيبت بالعدرى ‎transfected immune cells‏ متل الخلايا المتفرعة المصابة بالعدوى ب ‎ceytokine transfected dendritic cells‏ والدراسات التي تجرى باستخدام سلالات الخلايا الورمية المصابة بالعدوى ب ‎«cytokine transfected tumour cell lines‏ والدراسات التي تجرى باستخدام الأجسام المضادة متماثلة العوامل الوراثية ‎anti idiotypic‏ ‎.antibodies ٠ asthma Vly cinflammatory diseases COPD ‏علاوة على ما سبق؛ لعلاج الأمراض الالتهابية‎ ‏مثبطات‎ Jie ‏يمكن دمج مركبات الاختراع مع العوامل‎ allergic rhinitis ‏والتهاب الأنف التحساسي‎ ‏مثل الأجسام المضادة‎ tumour necrosis factor alpha (TNF-alpha) inhibitors ‏عامل تنكرز الورم‎
CDP- «remicade ‏(على سبيل المثال»‎ anti-TNF monoclonal antibodies ‏وحيدة النسيلة المضادة ل‎
TNF receptor immunoglobulin ‏وجزيئات الجلوبيولين المناعي لمستقبل‎ (adalimumab, 870 ٠ ‎YAYY non-selective ‏وتشمل مثبطات إنزيم سيكلو -أوكسيجيناز غير الإنتقائى‎ ¢(Enbrel ‏(مثل‎ molecules
Jia) ‏يتم استخدامها موضعياً أو جهازياً‎ Al cyclo-oxygenase COX-1/COX-2 inhibitors fenoprofen s flubiprofen s naproxen fie propionic acids «diclofenac s piroxicam sulindac 5 indomethacin s mefenamic acid ‏مثل‎ fenamates ibuprofen ketoprofen s ¢(aspirin Jia salicylates 5 «phenylbutazone ‏مثل‎ pyrazolones ‏ومركبات‎ cazapropazoney © lumarocoxib ‏و‎ valdecoxib s rofecoxib s celecoxib s meloxicam Jie) COX—2 ‏ومبطات‎ ‎¢(etoricoxib s parecoxib‏ ومركبات كورتيكوستيرويد السكرية ‎glucocorticosteroids‏ (سواء تم ‏تناولها عن طريق المسارات الموضعية أو الفمية أو عن طريق الحقن في العضل أو في الوريد أو ّ ‏في المفصل)؛ 5 ‎¢d-penicillamine 5 ¢hydroxychloroquine 5 ¢lefunomide 5 ¢methotrexate‏ ‎auranofing ٠‏ أو مستحضرات ذهب أخرى تؤخذ عن طريق ‎oraladll‏ أو عن غير طريق القناة ‎.parenteral ‏الهضمية‎ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوى على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول ‏صيدلانياً منه؛ مع متبط للتخليق الحيوى ‎«leukotriene biosynthesis inhibitor J‏ أر متبط إنزيم -5 ‎5-lipoxygenase activating ‏أو مضاد للبروتين المنشط لإنزيم‎ lipoxygenase (5-LO) inhibitor
Abbott- ‏و‎ ¢tepoxalin y ¢fenleuton ¢ABT-761 ‏و‎ ¢zileuton ‏مقثل؟؛‎ protein (FLAP) antagonist © ‎2,6- ‏ومركبات‎ ¢N-(5-substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamide 5 ¢Abbott-85761 5 79175 ‎¢Zeneca ZD-2138 ‏مثل‎ methoxytetrahydropyrans ‏ومركبات‎ tdi-tert-butylphenothydrazones ‏والمركب ‎$SB-210661‏ ومركب ‎pyridinyl-‏ به استبدال في الموضع : ‎2-cyanonaphthalene‏ مثل 739010 ‎¢L-‏ ومركب ‎Jie 2-cyanoquinoline‏ 746530 -]آ؛ أو مركب ‎indole ٠‏ أو ‎MK-591 is quinoline‏ و ‎MK-886‏ و 1005 ‎-BAY x‏ ‎YAYY
كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومضاد لمستقبل مركبات ‎¢(LT) leukotrienes‏ 84 ر ‎s LTD4 5 LTC4‏ 14ل يختار من المجموعة المكونة من مركبات ‎phenothiazin-3-1‏ مثل ‎651392-L‏ ؛ ومركبات ‎amidino‏ مثل 25019 - ‎¢CGS‏ ومركبات ‎tontazolast Jie benzoxalamines‏ ومركبات : ‎L 284/ 260 is benzenecarboximidamides ©‏ 8511؛ ومركبات مثل ‎ablukast 5 zafirlukast‏ ‎(CGP 45715A) iralukast s Ro —245913 RG - 12525 (MK- 679) verlukast s montelukast s‏ ‎BAY x 7195 5‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ومتثبط لإنزيم ‎phosphodiesterase (PDE)‏ مثل ‎Ley methylxanthanine‏ في ذلك ‎caminophylline 5 theophylline ٠‏ ومثبط انتقائي للإنزيم المتماتئل ‎PDE‏ ويشمل متبط ‎PDE4‏ ومتبط ‎PDE4D‏ ذي الصورة المتماثلة أو متبط ل ‎.PDES‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎aia‏ ومضاد لمستقبل ‎histamine‏ من النوع ‎loratadine sl cetirizine Jia‏ أو ‎desloratadine‏ أو ‎fexofenadine‏ أو ‎acrivastine‏ أو ‎terfenadine‏ أو ‎astemizole‏ أو ‎azelastine‏ ‎Yo‏ أو ‎levocabastine‏ و ‎chlorpheniramine‏ أو ‎promethazine‏ أو ‎cyclizine‏ أو ‎¢mizolastine‏ حيث يستخدم موضعياً ‎topically‏ أو عن طريق الفم ‎orally‏ أو عن طريق الحقن ‎.parenterally‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎aie‏ ومثبط لمضخة البروتون (مثل أومبرازول ( أو مضاد لمستقبل ‎histamine‏ من النوع ‎Y‏ الحامي للمعدة. ‎YAYY‏
‎qr —‏ - كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو مضاد لمستقبل ‎histamine‏ من النوع 4 . كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول ض صيد لانياً منه؛ وعامل شبيه بالسيمبتاوي قابض للأرعية ‎vasoconstrictor sympathomimetic agent‏ © مساعد المستقبل ‎١‏ لأدرينالي ‎propylhexedrine Jie calpha-1/alpha-2 adrenoceptor agonist‏ أو ‎phenylephrine‏ أو ‎phenylpropanolamine‏ أو ‎ephedrine‏ أو ‎pseudoephedrine‏ أو ‎naphazoline‏ ‏أو ‎hydrochloride‏ أو ‎oxymetazoline hydrochloride‏ أو ‎tetrahydrozoline hydrochloride‏ أو ‎xylometazoline hydrochloride‏ أو ‎tramazoline hydrochloride‏ أو ‎ethylnorepinephrine‏ ‎hydrochloride‏ ‎٠‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاضة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ والعوامل المضادة كولينية الإثارة ‎anticholinergic agent‏ وتشمل مضاد المستقبل المسكريني ‎muscarinic receptor antagonists‏ ) 1و 112و ‎(M3‏ مثل ‎atropine‏ أو ‎hyoscine‏ أو ‎ipratropium bromide 0 glycopyrrrolate‏ أو ‎tiotropium bromide‏ أو ‎oxitropium bromide‏ أو ‎pirenzepine‏ أو ‎.telenzepine‏ ‎٠‏ كما يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة تحتوى على أحد المركبات الخاصة بالاختراع إلى جانب مساعد مستقبل بيتا الأدرينالي ‎beta-adrenoceptor agonist‏ (بما في ذلك الأنوا ع الفرعية ‎Jia )4 -١‏ ‎«salbutamol s «<isoprenaline‏ ولمتعغامتدة؟ي 5 ‎<orciprenaline s «terbutaline 3 «salmeterol‏ ‎.pirbuterol 5 «<bitolterol mesylate s‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول ‎Ye‏ صيدلانياً منه؛ 5 ‎sodium cromoglycate fie «chromone‏ أى ‎.nedocromil sodium‏ ‎YAYY‏
كما يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة تحتوى على أحد المركبات الخاصة بالاختراع إلى جانب محاكي عامل ‎sail‏ الشبيه بالإنسولين ‎insulin-like growth factor‏ من النوع 1 ‎.(IGF-1)‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهء مع : ‎glucocorticoid ©‏ مثل ‎flunisolide‏ أو ‎triamcinolone acetonide‏ أو ‎beclomethasone dipropionate‏ أو ‎budesonide‏ أو ‎fluticasone propionate‏ أو ‎ciclesonide‏ أو ‎.mometasone furoate‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوى على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيد لانياً منه؛ مع مثبط لإنزيم البروتين المعدني في الشبكة النسيجية ‎matrix metalloproteases‏ ‎«(MMPs)‏ أي؛ مركبات ‎«stromelysins‏ وانزيمات 495 وانزيمات ‎gelatinases‏ وانزيم ‎¢aggrecanase ٠‏ وخصوصاً إنزيم ‎«collagenase-2 (MMP-8) 5 «collagenase-1 (MMP-1)‏ ‎«stromelysin-2 (MMP-10) 5 ؛يطمسعاروتص-١‎ ~~ (MMP-3) 5 «collagenase-3 (MMP-13) 5‏ ‎MMP-9 stromelysin-3 (MMP-11) 5‏ و ‎-MMP-12‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوى على أحد مركبات الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مع أحد معدّلات وظيفة مستقبل ‎Jia chemokine‏ مضاد ل ‎CCR2 5 CCR1‏ و ‎CCR5 3 CCR4 5 CCR3‏ و ‎CCR8 5 CCR7 5CCR6 ٠‏ و ‎CCR9‏ و 60810 و 006811 (وبالنسبة لعائلة ال ‎CXCRI1 ¢(C-C‏ و 06082 و ‎CXCR3‏ و ‎CXCR4‏ و ‎CXCRS‏ بالنسبة لعائلة ال ‎(C-X-C‏ و 05081 بالنسبة لعائلة ال ‎.C-X5-C‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة تحتوى على أحد المركبات الخاصة بالاختراع إلى جانب ‎cytokine‏ أو معدل لوظيفة ‎«cytokines‏ بما في ذلك ‎calpha-‏ و-قاءط؛ و ‎ ‘gamma-interferon‏ ‎YAYY‏
- qo —
‎La interleukins (IL)‏ في ذلك ‎IL‏ من ‎١‏ إلى ‎VO‏ ومضادات أو متبطات ‎«interleukin‏ بما في
‏ذلك العوامل التي تؤثر على مسارات إرسال إشارة ‎-cytokine‏
‏كما يتعلق الاختراع الحالي كذلك بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع إلى جانب
‏جليوبيولين مناعي ‎immunoglobulin (Ig)‏ أو مستحضر ‎Ig‏ أو مضاد أو جسم مضاد يقوم بتعديل
‎-(omalizumab ‏(مثل‎ IgE ‏مضاد‎ Jia Ig ‏ال‎ Aisa; ©
‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع وعامل آخر مضاد
‏للالتهاب يتم استخدامه جهازياً أو موضوعياً؛ ‎thalidomide Jie‏ أو أحد مشتقاته؛ أو ‎retinoid‏ أو
‎.calcipotriol sl «dithranol
‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع إلى جانب عامل ‎٠‏ مضاد للبكتيريا ‎Jie antibacterial agent‏ أحد مشتقات ‎«macrolide 5 «tetracycline 5 «penicillin‏
‎«beta-lactam‏ و ‎aminoglycoside 5 «metronidazole 3 «fluoroquinolone‏ يؤخذ عن طريق
‎«famciclovir y «acyclovir ‏يشمل‎ antiviral agent ‏وعامل مضاد للفيروسات‎ tinhaled ‏الاستنشاق‎
‎ribavirin y «rimantadine 3 «amantadine y «cidofoviry «gancicloviry «valaciclovir
‎«ritonavir s «nelfinavir s «indinavir ‏مثل‎ protease ‏ومتثبط لإنزيم‎ ¢oseltamavir y <zanamavir nucleoside reverse ‏و ومثبط لإنزيم ترانسكر يبتاز المعكوس من النيوكليوسيد‎ ¢saquinaviry ٠
‎¢zidovudine «zalcitabine «stavudine lamivudine «didanosine (ie transcriptase inhibitor
‏أو مثبط لإنزيم ترانسكر يبتاز المعكوس غير النيوكليوسيد ‎non-nucleoside reverse transcriptase‏
‎.efavirenz ‏أى‎ nevirapine ‏مثل‎ inhibitor
‎YAYY
في جانب إضافي يقدم الاختراع الحالي توليفة (على سبيل المثال لعلاج ‎COPD‏ أو الربى ‎asthma‏
أو التهاب الأنف التحساسي ‎(allergic rhinitis‏ تحتوي على مركب له الصيغة )1( أو ملح منه
مقبول صيدلانياً وفقاً لما تم تعريفه من قبل وعامل واحد أو أكثر يتم اختياره على نحو مستقل من
القائمة التي تشمل:
© * عامل مساعد لمستقبل الجلوكوكوتيكويد غير الإستيرويد (مستقبل - ‎non-steroidal (GR‏
¢glucocorticoid receptor (GR-receptor) agonist
«metaproterenol Jia) selective 3, adrenoceptor agonist A) ‏الأدرينالي‎ By ‏ه مساعد مستقبل‎ «orciprenaline y «terbutaline 5 «salmeterol 3 <formoterol 5 ‏وامصعتتطلقي‎ c¢isoprenaline 5 ¢(indacaterol ‏أو‎ pirbuterol «bitolterol mesylate 5
¢(PDE4 ‏(مثل مثبط‎ phosphodiesterase inhibitor ‏متبط إنزيم‎ o 0 ٠
‎٠‏ مثبط إنزيم ‎protease inhibitor‏ (مثل إنزيم إلاستاز متعادل ‎neutrophil elastase‏ أو مثبط ‎MMP-12‏ لإنزيم ميتالوبروتيز قالب ‎¢(matrix metalloprotease‏
‎¢tglucocorticoid ٠
‏ه عامل مضاد لتوليد ‎¢anticholinergic agent‏
‎¢(CCRI ‏مضاد مستقبل‎ (Jia) chemokine ‏ء معدل لوظيفة مستقبل‎ VO
‎(IKK ‏أو‎ p38 ‏(مثل إنزيمات‎ kinase ‏ومثبط وظيفة إنزيم‎ ٠
‏يقدم الاختراع الحالي أيضاً منتجاً صيدلانياً يشتمل» في توليفة على مستحضر من مكون فعال أول
‏يكون عبارة عن مركب له الصيغة )1( أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياً وفقا لما تم تعريفه فيما سبق؛
‏ومستحضر من مكون فعال ثاني والذي يكون عبارة عما يلي:
‎YAYY
¢(GR ‏(مستقبل‎ non-steroidal glucocorticoid ‏مساعد مستقبل‎ = ¢selective PB, adrenoceptor agonist ‏لأدرينالي انتقائي‎ ١ By ‏مساعد مستقبل‎ - ¢phosphodiesterase inhibitor ‏متبط إنزيم‎ - protease inhibitor ‏ه متبط إنزيم‎ ¢glucocorticoid o 8
ه عامل مضاد لتوليد ‎¢anticholinergic agent‏ ه معدل لوظيفة مستقبل ‎¢chemokine‏ أو ه ومثبط وظيفة إنزيم ‎kinase‏ ¢ للاستخدام الفوري؛ أو المتتابع أو المنفصل في العلاج.
‎٠‏ في جانب إضافي يقدم الاختراع طقم يشتمل على مستحضر لمكون فعال أول والذي يكون عبارة عن مركب له الصيغة (1) أو ملح منه مقبول صيدلانيا وفقا لما تم تعريفه من قبل ومستحضر من مكون فعال ثان يكون ما يلي: ه عامل مساعد لمستقبل الجلوكوكوتيكويد غير الإستيرويدي (مستقبل - ‎non-steroidal (GR‏ ‎glucocorticoid receptor (GR-receptor) agonist‏ ¢
‎¢ selective B, adrenoceptor agonist ‏لأدرينالي انتقائي‎ ١ ‏«ه مساعد مستقبل وم‎ VO ¢phosphodiesterase inhibitor ‏ه مثبط إنزيم‎ tprotease inhibitor ‏مثبط إنزيم‎ ٠
‎YAYY
م - ‎tglucocorticoid *‏ ه عامل مضاد لتوليد ‎santicholinergic agent‏ ‎٠‏ معدل لوظيفة مستقبل ‎¢chemokine‏ أو ه مثبط وظيفة إنزيم ‎kinase‏ ¢ © وتعليمات للإعطاء الفوري, أو التتابعي أو المنفصل لمستحضرات إلى مريض في حاجة إلى ذلك. سوف يتم شرح الاختراع الحالي بشكل إضافي بالإشارة المرجعية إلى الأمثلة التوضيحية التالية. ما لم يتم تحديد خلاف ذلك تم إجراء التفاعلات في جو من ‎nitrogen‏ وتم تجفيف المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ فوق ‎RPHPLC 5 magnesium sulphate‏ تعني ‎HPLC‏ التحضيري في الطور العكسي ‎reversed phase‏ باستخدام ‎Waters Symmetry C8, Xterra, XBridge‏ أو أعمدة ‎Phenomenex‏ ‎Gemini)‏ باستخداء ‎acetonitrile‏ وأي من أسيتات أمونيوم مائية ‎aqueous ammonium acetate‏ أو ‎ammonia‏ أو ‎formic acid‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ في صورة محلول منظم حيثما يكون مناسبا. وتم إجراء كروماتوجراف العمود ‎.silica gel Je column chromatography‏ ويعني تعبير المعالجة باستخدام ‎SCX‏ أنه تم امتصاص الخليط على ‎SCX‏ وتم إجراء التصفية التتابعية ‎eluting‏ له باستخدام مذيب مناسب ‎methanol Jie‏ أو 16 وبعد ذلك تم إجراء التصفية التتابعية ‎eluting‏ للقاعدة ‎٠‏ الحرة باستخدام ‎ammonia‏ / ميثانول مائي ‎-aqueous methanol‏ يتم استخدام الاختصارات التالية في الأمثلة : ‎YAYY‏
: ‏مرتبط‎ polystyrene] TBD-PS 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene
YAYY
١و.‎ a
O-(7-azabezotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium HATU im
YAYY
‎١٠١١ =‏ - تفاصيل الأدوات: آله ‎XRPD - PANalytical CubiX PRO‏ في هيئة 6- 6 على مدى مسح 7 إلى 56 4 ‎١‏ 6 مع تعرض لمدة ‎٠٠١‏ ثانية لكل زيادة بمقدار ‎٠.١7‏ 3. وتم توليد ‎X-rays‏ بواسطة أنبوب بؤرة طويل دقبق من النحاس يعمل بقدرة £0 كيلو فولت ‎fog‏ ميجا أمبير ‎٠.‏ وكان الطول الموجي ‎X-rays 1 wavelength‏ 2 على النحاس ‎YA‏ را أنجستروم . وتم تجميع البيانات على حاملات خلفية صفر ثم وضع 7 مجم من المركب عليهاء. وكان الحامل مصنوعا من بلورة ‎silicon‏ مفردة؛ والتي تم تقطيعها بطول مستوى غير حائد وتم بعد ذلك صقله على سطح نهائي منبسط ضوئاً. وتم تحويل 5رة--72 الساقطة على هذا السطح بواسطة الإظلام الاستقطابي ل ‎Bragg‏ ‎٠١‏ مثال رقم ‎١‏ ‎Methyl 2-(3-((3-(2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5 yl)propylamino)‏ ‎methyl)phenyl)acetate‏ ‎NH,‏ ‏يض ‎NTS‏ يخ ‎Pa‏ ‎bo‏ ‏تب ‎6-Methyl-N4-pentylpyrimidine-2,4-diamine ())‏ ‎Vo‏ لتم تجميع المركب ‎Y+) pentylamine 5 (a> ٠١( 2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidine‏ مل) في ‎(Jo V+ +) dioxane‏ والارتجاع لمدة § ساعتين. وتم تبخير المذيبات ‎esolvents‏ وتم امتصاص المنتج ‎YAYY‏
‎٠ Y —_‏ \ — في 0014 وتم غسله بماء؛ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبعة ‎«saturated sodium bicarbonate‏ ومحلول ملحي ؛ ‎ag‏ تجفيفه؛ وثم تبخير المذيب ليعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎AY‏ جم. ‎LC-MS m/z 195 ESI‏ ‎5-lodo-6-methyl-N4-pentylpyrimidine-2,4-diamine (Y)‏ © تمت إضافة محلول من ‎)).4Y) iodine‏ جم) في ‎(Je To) DCM‏ إلى خليط تم تقليبه من منتج من الخطوة ‎(i)‏ (8.7/ جم) ‎sodium hydroxides‏ (7.47 جم) في ‎Yoo) ele‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم فصل الطبقة العضوية وتم غسلها باستخدام محلول ‎aay sodium metabisulfate‏ ذلك باستخدام محلول ملحي. وتم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة ‎ag «combined organic layers‏ تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية المنت لمنتج ‎Ve‏ باستخدام ‎chromatography‏ وتم إجراء التصفية التتابعية ‎eluting‏ باستخدام ‎tMeOH:DCM‏ 15:5 لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎١١‏ جم. ‎LC-MS m/z 321 ESI‏ 0 ‎tert-Butyl 3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)prop-2-ynylcarbamate.‏ تمت إذابة المركب ‎(a> V.YV) tert-Butyl prop-2-ynylcarbamate‏ في ‎«(Je ©+) THF‏ وتم ‎VO‏ نضحها في وقت قصير باستخدام ‎nitrogen‏ وبعد ذلك تمت إضافة ‎+-Y4A) copper(I) iodide‏ جم). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة وبعد ذلك تمت إضافة منتج من الخطوة ‎pa 0) (ii)‏ ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ (07 .+ جم) ‎٠١( TEA‏ مل). تم تسخين خليط ‎YAYY‏
‎١. —‏ - التفاعل عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ «اوبعد ذلك تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام ‎ele‏ ومحلول ملحي وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم امتصاص المتبقي في ‎MeOH‏ ووتمت تنقيتها عبر ‎SCX. mil)‏ وتمت تنقية المنتج بشكل إضافي بواسطة ‎chromatography‏ وتم إجراء التصفية التتابعية ‎eluting‏ باستخدام ‎MeOH:DCM‏ 40:0 لتعطى © المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎TLV‏ جم. ‎LC-MS m/z 348 ESI‏ ‎tert-Butyl 3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propylcarbamate ( ¢ )‏ ثمت إذابة منتج من الخطوة ‎T.Y) (iii)‏ جم) في 20011 ‎(Ja ٠٠١(‏ وبعد ذلك تمت إضافة 10 0/00 ‎Yoo)‏ مجم) . وتمت معالجة خليط التفاعل ب ‎hydrogen‏ عند ؟ بار لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إزالة المحفز ‎٠‏ عن طريق الترشيح وتم تبخير المذيب ليعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎FA‏ جم. ‎LC-MS m/z 352 ESI‏ ‎5-(3-Aminopropyl)-6-methyl-N4-pentylpyrimidine-2,4-diamine (©)‏ تمت إذابة منتج من الخطوة ‎TA) (iv)‏ جم) ‎(Je YO) TFA 5 (Je ٠٠١( DCM‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبخير المذيب وتم امتصاص البقية ‎MeOH‏ ‎VO‏ وتمت تنقية المنتج عبر راتنج ‎SCX‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي 7.7 جم. ‎'H NMR (DMSO0-d6): 5 6.79 - 6.71 (m, 1H), 5.51 - 5.44 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 4H),‏ ‎(m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 4H), 0.87 (t, 3H)‏ 2.28 - 2.38 ‎LC-MS m/z 252 ESI‏ ‎YAYY‏
_ ١ ٠ 4 _ (0)
Methyl 2-(3-((3-(2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propylamino) methyl) phenyl)acetate. acetic acid ‏مل) وبعد ذلك تمت إضافة‎ Vo) THF ‏جم) في‎ V) (v) ‏تمت إذابة منتج من الخطوة‎ ‏ذلك‎ By (ax ٠١ ( methyl 2-(3-formylphenyl)acetate s (Ja +.YY ax +.YV4) © ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وبعد ذلك تمت‎ + .0)MeOH ‏وبعد ساعتين إضافيتين تمت إضافة جزء من‎ (aa 0.1047) sodium borohydride ‏إضافة‎ ‏ساعة. وتمت إضافة جزء‎ ١6 ‏جم) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ +. + £0Y) sodium borohydride ‏جم) وتم تقليبه لمدة ساعتين. وتم سكب .خليط‎ +.V04 71) sodium borohydride ‏إضافي من‎ ‏وتم استخلاصه‎ saturated sodium bicarbonate ‏التفاعل في محلول بيكربونات صوديوم مشبعة‎ ٠ ‏وتمت تنقية المنتج باستخدام كروماتوجراف‎ solvents ‏باستخدام 80/86. تم تبخير المذيبات‎ ‏إلى‎ 997:7 MeOH:DCM ‏باستخدام‎ eluting ‏وتم إجراء التصفية التتابعية‎ chromatography ‎٠‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان ‎٠.08‏ جم. ‎'H NMR (DMSO-d6): 8 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.54 (t, 1 H), 5.48 (d, 2H), 3.65‏ ‎(d, M9), 3.60 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.05 (s, 3H),‏ ‎(m, 4H), 1.29 - 1.16 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)‏ 1.39 - 1.55 ‎LC-MS m/z 414 ESI‏ ‎YAYY
‎Ca‏ ل مثال رقم ؟ ‎Methyl 2-(4-((3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propylamino)methyl)‏ ‎phenyl)acetate‏ ‎NH,‏ ‎NA N‏ ‎Tr‏ ‎H‏ ‎HN‏ ‏0 ‎~o‏ ‏© تم دمج المنتج من مثال رقم ‎١‏ خطرة ‎methyl 2-(4-formylphenyl)acetate s (a> «.¥) (v)‏ ‎.7١١(‏ جم) في ‎«(Ja ٠١( THF‏ وتمت إضافة ‎(ax +. VY) acetic acid‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7‏ ساعة. وتمت إضافة ‎٠. VY) sodium borohydride‏ جم) 5 ‎MeOH‏ (7 نقط) وتم تقليب خليط التفاعل ‎VY‏ ساعة. تم تبخير المذيبات ‎solvents‏ وتمت إذابة المنتج في 1 وتمت تنقيتها بواسطة ‎RPHPLC‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان ‎٠.7‏ ‎0٠‏ جم. ‎'H NMR (DMSO-d6): 567.28 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 5.50 - 5.45 (m,‏ ‎2H), 3.64 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 3.29 (s, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.28 - 1.18 (m, 3H), 0.85 (t, 3H)‏ 2.30 - 2.38 ‎LC-MS m/z 414 ESI‏ ‎Vo‏ ‎YAYY‏
‎ye -‏ - مثال رقم ؟ ‎Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-‏ ‎(dimethylamino)acetamido)methyl)phenyl)acetate‏ ‎N‏ صم ‎H‏ ‏0 .0 )0( ‎Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-‏ ‎chlotoacetamido)methyl)phenyl)acetate‏ ‏تمت إذابة المنتج من المثال رقم ‎١‏ (01© جم) ‎(Ja V+) MeCN A‏ و تمت إضافة ‎chloroacetyl‏ ‎YY) chloride‏ .+ جم). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VT‏ ساعة وتم تبخير المذيبات ‎solvents‏ ‏لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي والذي تم استخدامه بدون مزيد من التتقية. ‎LC-MS m/z 490 ESI‏ ‎٠‏ 0 ‎Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-‏ ‎(dimethylamino)acetamido)methyl)phenyl)acetate‏ ‎YAYY‏
_ 3 ٠ VY —_ ‏مولار‎ ¥) dimethylamine ‏وتمت إضافة‎ MeOH ‏جم) في‎ +. V) (i) ‏تمت إذابة المنتج من الخطوة‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم‎ VY sad ‏تم تقليب خليط التفاعل‎ (Je +.) (MeOH ‏في‎ ‏لتعطي المركب المذكور في‎ RPHPLC ‏تمت 485 المتبقي بواسطة‎ solvents ‏تبخير المذيبات‎ ‏مجم.‎ ٠ ‏العنوان‎ ‎'H 11118 (DMSO-d6): 8 7.35 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 3H), 6.21 - 6.09 (m, 1H), 5.54 - 5.47 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.63 (s, SH), 3.59 (s, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.16 (d, 6H), 2.02 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 499 ESI 4 ‏مثال رقم‎ Vo
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2- (dimethylamino)acetamido)methyl)phenyl)acetate
NH,
N ‏ب‎ ‎> NTT
H
0
ANN N
0 ~o ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بواسطة طريقة من مثال رقم ؟ باستخدام المنتج من مثال‎ ‏والأمين المناسب.‎ ١ ‏رقم‎ ‎YAYY
_ ١ ٠ A — ‏يز‎ NMR (DMSO-d6): 8 7.22 (dd, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.20 - 6.11 (m, 1H), 5.53 - 5.47 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 7H), 2.02 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 5H), 0.86 (t, 3H).
LC-MS m/z 499 ESI © ‏المناسب.‎ amine 5 ‏باستخدام الطريقة من المثال رقم ؟‎ ٠١ - 0 ‏تم تحضير الأمثلة‎ ‏مثال رقم ه‎ (S)-Methyl 1-(2-((3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)(3-(2- : methoxy-2-oxoethyl)benzyl)amino)-2-oxoethyl)pyrrolidine-2-carboxylate
NH,
A
> NTS
H
QA
“oY, 0 0 Ya 'H NMR DMSO-d @90°C; 5117.33 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 6H), 3.45 - 3.21 (m, 5H), 2.98 - 2.92 (im, 6H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.00 (s, 4H), 1.84 - 1.71 (m, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 4H), 1.34 - 1.22 (m, 6H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 583 ESI Yo
YAYY
- ١١.8 = 76 ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-(4- methylpiperazin-1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate
NH,
N 2 > NTN
H
NY o nv N _0. 0 'H RMR DMSO-ds @90°C; & 7.34 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 5.84 - 5.75 (m, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.36 - 3.23 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.98 - 2.93 (mm, 2H), 2.47 - 2.17 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 4H), 1.34 - 1.23 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 554 ESI 7 ‏رقم‎ Jha ٠
Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-(4- hydroxypiperidin-1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate
YAYY
- ١١٠١ =
NH, ‏يض‎ ‎Te ‎HO H
Ti nA _o. 0 'H NMR DMSO-dg: 5 7.30 - 7.04 (m, 4H), 5.81 - 5.75 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 5H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.72°- 1.45 (m, 6H), 1.43 - 1.21 (m, 6H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 555 ESI
A ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(3-((2-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) pyrimidin-5-yl)propyl)acetamido)methyl)phenyl)acetate
NH, 0 o={ Tr
NN o
AL, _oO, 0 ‏أ‎ ‎'H NMR DMSO-ds: 5 7.40 - 7.02 (m, 4H), 6.23 - 6.13 (m, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 2H), 4.68 - 4.44 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 3.30 - 3.23 (m,
YAYY
5H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 6H), 0.89 - 0.82 (m, 3H)
LC-MS m/z 596 ESI 4 ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propy!)-2-(4-(3- (dimethylamino)propyl)piperazin-1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate
NH, “NT ‏يض‎ ‎5 Te
H
NY 0 nA _o. 0 'H NMR DMSO-d: 5 7.37 - 6.98 (m, 4H), 6.23 - 6.08 (m, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 5H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 3.11 - 2.99) (m, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 12H), 2.10 (s, 5H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.69 - 1.38 (m, 6H), 1.34 - 1.18 (m, 5H), 0.93 - 0.77 (m, 3H)
LC-MS m/z 625 ESI ٠١ ‏مثال رقم‎
Methyl 2-3 ~((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-((2- hydrokyethyl)(methyl)amino)acetamido)methyl)phenyl)acetate
YAYY
- VY -
NH, 08
XAT
H
I
Ho SN N _O. 0 'H NMR DMSO-ds: 8 7.37 - 6.99 (m, 4H), 6.22 - 6.09 (m, 1H), 5.59 - 5.44 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 5H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 5H), 2.01 (d, 4H), 1.64 - 1.42 (m, 5H), 1.34 - 1.14 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 529 ESI ° ١١ ‏مثال رقم‎
Methyl 4-((3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)(3-(2-methoxy- 2-oxoethyl)benzyl)amino)-4-oxobutanoate
NH, ‏يض‎ ‎NNT ‎H ‎0 ‎SN ‎N ‎0 ‎_o ‎0 ‎TEA ‏مجم) و‎ YY.£) mono-methyl succinate ‏مجم)ء‎ 11( ١ ‏تمت إذابة المنتج من مثال رقم‎ ‏مجم). تم تقليب المحلول‎ 721١7( HATU ‏وبعد ذلك تمت إضافة‎ (Ja ١ 5( ‏في1014‎ (Je ‏..؛‎ 7 )
YAYY
- ١١ -
الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبخير المذيبات ‎solvents‏ تم امتصاص المتبقي في ‎MeOH‏ وتمت تنقية المنتج الخام ب ‎RPHPLC‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان في صورة
صمغ عديم اللون نض مجم. ‎'H NMR DMSO-dg: 6 7.36 - 7.02 (m, 4H), 6.24 - 6.09 (m, 1H), 5.55 - 5.46 (m, 2H), 4.63‏ ‎(m, 2H), 3.71 - 3.51 (m, 8H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.32 - 2.17‏ 4.42 - ‎(m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.60 - 1.42 (m, 4H), 1.34 - 1.18 (m, SH), 0.89 - 0.80 (m, 4H)‏ ‎LC-MS m/z 528 ESI‏
مثال رقم ‎VY‏ ‎Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-4-‏ ‎(dimethylamino)butanamido)methyl)phenyl)acetate‏ ‎NH,‏ ‏يض ‎NY NTN‏ ‎H‏ ‏0 ‎NA‏ ‎_o.‏ ‏0 ‎٠‏ إلى محلول0014 ‎(Je V0)‏ تم تقليبه من المنتج من مثال رقم ‎OA) ١‏ مجم)؛ تمت إضافة : ‎(Je +009) TEA (pas YAY) 4-(dimethylamino)butyric acid hydrochloride‏ تمت إضافة ‎0ALY) HATU‏ مجم) تحت ‎Lnitrogen‏ تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبخير المذيب وتم امتصاص المتبقي في ‎MeOH‏ وتمت تنقية المنتج الخام ‎YAYY‏
- ١١٠ - بواسطة ‎RPHPLC‏ ليعطي المركب المذكور في العنوان 5 مجم. ‎'H NMR DMSO-dg: 87.37 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.22 -‏ ‎(m, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 2H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.60 (s, 3H),‏ 6.11 ‎(m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 2.09 (s, 4H), 2.04 (s, 2H),‏ 3.20 - 3.29 ‎3H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 6H), 0.86 (t, 3H)‏ ,1.99% ‎LC-MS m/z 527 ESI‏ ١١ ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(3-(N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl) methylsulfonam ido)methyl)phenyl)acetate
NH, ‏يض‎ ‎pa N ASNT
H
0 / ‏و‎ ‎0 ‎0 0 ١ ‏ول مجم) تمت إذابة في100141 تمت إضافة‎ ) ١ ‏إلى محلول تم تقليبه من المنة لمنتج من مثال رقم‎ .0100860 ‏ميكرو لتر) في جو من‎ YAY) TEA 5 ‏ميكرو لتر)‎ V1) methanesulfonyl chloride solvents ‏ساعة. تم تبخير المذيبات‎ ١١ ‏تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏المركب‎ hail RPHPLC ‏لمنتج الخام ب‎ il ‏في 3 وتمت تنقية‎ Saal ١ ‏إذابة‎ sale) ‏تمت‎ ‎Ye‏ المذكور في العنوان ‎YY‏ مجم. ‎YAYY‏
- Ve - '"H NMR DMSO-ds: 6 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.14 - 6.07 (m, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.19 3.12 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 492 ESI °
VE ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-1-methyl- 1H-imidazole-4-sulfonamido)methyl)phenyl)acetate
NH, xX Na
H
=N ‏نم‎ ‎AE ‎IN ‎_O. ‎0 ‎٠‏ إلى محلول تم تقليبه من المنتج من مثال رقم ‎١‏ (40 مجم) تمت إذابة في ‎(Je 0) DOM‏ تمت إضافة ‎TA. £) 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride‏ مجم) و ‎+t YY)TEA‏ مل) في جو من 0. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة؛ تم تبخير المذيبات 715 وتمت ‎sale)‏ إذابة المتبقي في ‎MeOH‏ وتمت ‎aan‏ المنتج الخام بواسطة ‎RPHPLC‏ ‏ليعطي المركب المذكور في العنوان 19 مجم. ‎YAYY
- ١١57 - 'H NMR DMSO-dg: § 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.33 - 7.10 (m, 4H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.40 - 1.17 (m, 6H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 558 ES+ ©
Vo ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-((2- methoxyethyl)(methyl)amino)acetamido)methyl)phenyl)acetate
NH, . ‏يض‎ ‎> NNN
H
0 0 ~o ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بواسطة طريقة من مثال رقم ؟ باستخدام المنتج من مثال‎ ٠ -N-(2-methoxyethyl)methylamine ¥ ‏رقم‎ ‎'H NMR DMSO-dg: 8 7.27 - 7.10 (m, 4H), 6.18 - 6.10 (m, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.41 (t, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 8H), 3.16 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 5H), 2.01 (d, 3H), 1.62 - 1.4110, 4H), 1.33 - 1.18 (m, SH), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 543 ESI
YAYY
- ١١١٠ - ١١ ‏مثال رقم‎ methyl 2-(3-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-3- (dimethylam ino)propanam ido)methyl)phenyl)acetate
NH,
N 2 x NS 0 ‏ير‎ ~~ N 0 0 3-(dimethylamino)propanoic acid hydrochloride ‏مجم)‎ 80( ١ ‏تم دمج المنتج من مثال رقم‎ ‏مجم). وتم‎ V+ V) HATU ‏مجم) و‎ VY) TEA ‏مل) وبعد ذلك تمت إضافة‎ ©) DCM ‏مجم) في‎ £0) ‏ساعة. تم تبخير المذيبات 50176015؛ وتمت‎ ١١ ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ©
YY ‏لتعطي المركب المذكور في العنوان‎ RPHPLC ‏إذابة المتبقي في 1 وتمت تنقيتها بواسطة‎ . ‏مجم‎ ‎'H NMR DMSO-dg: 58 7.37 - 7.02 (m, 4H), 6.24 - 6.11 (m, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 2H), 4.62 - 4.39 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 2.47 - 2.34 (m, 2H))2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 6H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 513 ESI
YAYY
‎YA =‏ - مثال رقم ‎VV‏ ‎methyl 2-(3-((4-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrim idin-5-yl)butylamino)methyl)‏ ‎phenyl)acetate‏ ‎NH,‏ ‎XL‏ ‎NTT‏ > 0 ‎~o‏ ‎NH‏ ‎)١( ©‏ ‎Benzyl 4-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)but-3-ynylcarbamate‏ تمت إذابة ‎(aa +177) benzyl but-3-ynylcarbamate‏ في ‎(Je Yo) THF‏ وتم نضحه في وقت قصير ب ‎nitrogen‏ وتمت إضافة ‎£Y) copper(l) iodide‏ + .+ جم). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Adds ٠‏ وتمت إضافة المنتج من مثال رقم ‎١‏ خطوة ‎faa ١7( (ii)‏ وتمت إضافة ‎(p> »١٠77( tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) ٠١‏ و ‎TEA‏ )© مل). تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة 1 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام ماء ومحلول ملحي . وتم تبخير الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض؛ وتمت إضافة ‎MeOH‏ ووتم ترشيح المادة الصلبة. وتمت تنقية ناتج الترشيح عن طريق راتنج ‎SCX‏ وبعد ذلك تمت تنقيتها بشكل إضافي بواسطة ‎chromatography‏ وتم إجراء التصفية ‎١‏ التتابعية 58 باستخدام ‎MeOH:DCM‏ )0: 6 لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي .> جم. ‎YAYY‏
‎١١8 -‏ - ‎LC-MS m/z 396 ESI‏ ‎5-(4-Aminobutyl)-6-methyl-N4-pentylpyrimidine-2,4-diamine (Y)‏ تمت إذابة منتج من الخطوة ‎(Ja Yo) BIOHA (ax +.Y) (i)‏ وبعد ذلك تمت إضافة 0/0075 ‎٠٠١(‏ مجم) في ‎(Je ©) EtOH‏ . وتمت معالجة خليط التفاعل ب ؛ بار من ‎hydrogen‏ طوال الليل. © وتم ترشيح ‎ial)‏ وبعد ذلك تمت إضافة ‎(axe ٠٠١( PAOH)/C 7 ٠١‏ في ‎EtOH‏ ‎(Je 0)‏ وتمت معالجة خليط التفاعل ب ‎hydrogen‏ عند ؛ بار لمدة ؟ ساعات. تم ترشيح المحفز وتم تبخير المذيبات ‎solvents‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي 0007 جم. ‎LC-MS m/z 266 ESI‏ ‎(iii) methyl 2-(3-((4-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)butylamino)‏ ‎methyl)phenyl)acetate‏ ‏إلى منتج من الخطوة ‎(ii)‏ )00+ جم)؛ ‎(a> +-+€+Y) methyl 2-(3-formylphenyl)acetate‏ ‎٠‏ ولاعة ‎٠.١ ٠71( acetic‏ جم) في ‎(Ja V+ )THF‏ تمت إضافة ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ‎(ax ١110(‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة؛ تم تبخير المذيبات ‎solvents‏ وتمت إذابة المتبقي في ‎(MeOH‏ وتم تحميضها وتمت تنقيتها عبر راتتج ‎SCX‏ وبعد ذلك باستخدام ‎RPHPLC‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان 1 مجم. ‎LC-MS m/z 428 ESI‏ ‎Vo‏ ‎YAYY‏
- VY. — ١8 ‏مثال رقم‎ (5)-Methyl 2-(4-((3-(2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) propylamino)methyl)phenyl)acetate
NH, OH ‏ب‎ ‎H ‎NH ‎0 ‎~o ‎(E)-tert-Butyl hept-2-enoate )( إلى محلول من ‎٠٠١( THF A (aa ©.A) )valeraldehyde‏ مل) تمت إضافة : ‎(aa 4 ( tert-butoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane ©‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VT‏ ساعة عند درجة حرارةٍ الغرفة. تم تبخير المذيبات 50178045؛ تم تحويل المتبقي إلى ملاط في ‎ais diethylether‏ ترشيحها. ‏ تم تبخير ناتج الترشيح تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎chromatography‏ وتم إجراء التصفية التتابعية ‎eluting‏ باستخدام ؟ ‎EtOAc/‏ في ‎isohexane‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي 8.5 جم. ‎'H NMR (CDCl); 8 6.86 (dt, 1H), 5.73 (dt, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47 -‏ ‎(m, 4H), 0.90 (t, 3H)‏ 1.27 ‎YAYY‏
‎١7١ -‏ - ‎(S)-tert-Butyl 3-(benzyl((S)- 1-phenylethyl)amino)heptanoate (Y)‏ تمت إضافة المركب ‎n-Butyllithium‏ )0.¥ مولار في ‎(Je 77.77 chexanes‏ إلى محلول تم تقليبه من ‎(a> 10.29) (S)-N-benzyl-1-phenylethanamine‏ في ‎(Ja ١5١( THF‏ عند ‎YA-‏ درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة وبعد ذلك تمت إضافة منتج من الخطوة ‎(ax A.0) (i)‏ © .في #©0(111© مل) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند -7/8 درجة مئوية. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول 1411,01 مشبع وتمت تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة. تمت تجزئة المنتج بين ‎EtOAc‏ وماء؛ وتم ‎Jue‏ الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎cele‏ وتم تجفيفه؛ وتم تبخيره. تمت تتقية المتبقي باستخدام عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ وتم إجراء التصفية التتابعية ‎eluting‏ باستخدام 78 ‎EtOAc‏ في ع0ة©00:ز لتعطي المركب المذكور في ‎٠‏ العنوان الفرعي لا ‎١٠١‏ جم. ‎'"H NMR (CDCl): 6 7.49 - 7.15 (m, 10H), 3.87 - 3.70 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.35 - 3.21‏ ‎(m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.14 (m, 6H), 0.88 (t, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 396 ESI‏ ‎(S)-3-(Benzyl((S)-1-phenylethyl)amino)heptanoic acid (¥)‏ ‎V0‏ ثمت إذابة منتج من الخطوة ‎VY) (ii)‏ جم) في ‎(de £4) DCM‏ و ‎(Ja Y)TFA‏ وتم تقليب خليط التفاعل ‎YE‏ ساعة. تم تبخير المذيبات ‎solvents‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎١١‏ جم. ‎LC-MS m/z 340 ESI‏ ‎YAYY‏
‎١١7 -‏ - ‎(S)-3-(Benzyl((S)-1-phenylethyl)amino)heptan-1-ol ( ¢ )‏ تمت إذابة منتج من الخطوة ‎VY) (if)‏ جم) في ‎(Jo VY) THF‏ وتمت إضافة معقد : ‎١( borane-tetrahydrofuran‏ مولار في ‎١١7.7 (THF‏ مل) بالتنتقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وبعد ذلك تمت إضافة ‎MeOH‏ وتلى ذلك إضافة ¥ مولار من ‎HCI‏ ‎(Ja Ye) ©‏ . تم تبخير خليط التفاعل وتم امتصاص المتبقي في ‎MeOH‏ وتمت تنقيتها عبر راتتج ‎SCX‏ وتمت 488 المتبقي بشكل إضافي عبر عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ وتم إجراء التصفية التتابعية ‎eluting‏ باستخدام ‎isohexane EtOAc 107710-٠١‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎١‏ جم. ‎(m, 10H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.69 (d,‏ 7.13 - 7.45 58 :(يل00) ‎'H NMR‏ ‎1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 1.77 -‏ ‎(m, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.47 - 1.20 (m, 8H), 0.93 (t, 3H)‏ 1.63 ‎LC-MS m/z 326 ESI‏ ‎(S)-3-Aminoheptan-1-ol (©)‏ تمت المعالجة ب ‎hydrogen‏ لمحلول من منتج من الخطوة ‎(p> +0) 0/00 7 05 (a ©) (iv)‏ ‎Yo) BOHLE Vo‏ مل) تحت تأثير © بار عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 أيام. تمت إضافة جزء إضافي من © 7 6/00 ‎٠.5(‏ جم) ‎٠‏ وتمت معالجة خليط التفاعل ب ‎hydrogen‏ تحت تأثير © بار عند درجة ‎Bim‏ الغرفة لمدة يوم واحد إضافي. تم ترشيح خليط التفاعل وتم تبخير المذيب ليعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎٠.‏ جم. ‎YAYY‏
‎YY -‏ - ‎'H NMR (CDCl); 8 3.89 - 3.74 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.41 (m, 3H), 1.70 -‏ ‎(m, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 5H), 0.96 - 0.83 (m, 3H)‏ 1.60 ‎(vi) tert-Butyl 3-(2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)prop-2-ynylcarbamate‏ ‎ai‏ دمج المركب ‎(a> YT.) tert-Butyl prop-2-ynylcarbamate‏ : ‎(p> Y.A) 4-chloro-5-iodo-6-methylpyrimidin-2-amine ©‏ و : ‎bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride‏ )£719 .+ جم) في ‎(Je ٠٠١( TEA‏ وتم نضح خليط التفاعل باستخدام غاز ‎nitrogen‏ لمدة ؟ دقائق وبعد ذلك تمت إضافة ‎copper(l) iodide‏ (؟754© جم). وتم تقليب الخليط الناتج عند ‎7١0‏ درجة مئوية لمدة ‎VT‏ ساعة؛ وبعد ذلك تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتم ترشيحها. تم ‎Jue‏ ناتج الترشيح باستخدام ماء ومحلول ‎sale‏ وتم ‎٠‏ تجفيفه وتم تبخير المذيبات 50178015. تمت إذابة المادة الخام في ‎7٠١( MeOH‏ مل)؛ وتم تحميضها باستخدام ‎acetic acid‏ (١مل)‏ وتمت تنقيتها بواسطة ‎SCX‏ وتمت تنقيتها بشكل إضافي بواسطة كروماتوجراف وتم إجراء التصفية التتابعية ‎eluting‏ باستخدام ‎MeOH 7 ٠١‏ £0.05 من ‎V) ammonia‏ ع) في ‎DCM‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎AY‏ جم. ‎'H NMR DMSO-dg: 6 7.33 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.40‏ ‎(s, 91H)‏ ‎LC-MS m/z 297 ESI‏ )0( ‎(S)-tert-Butyl 3-(2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)prop-‏ ‎2-ynylcarbamate‏ ‎YAYY‏
- ١74 -
تم دمج منتج من الخطوة ‎Yoo) (vi)‏ مجم) ومنتج من الخطوة (ب) ‎١ VV)‏ مجم) في ‎butan-1-ol‏ ‎(Ja ©)‏ وتم تفاعلها في ‎CEM‏ ميكروويف؛ عند ‎١7١‏ درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعة. تم تبخير المذيبات ‎solvents‏ وتمت تتقية المنتج الخام بكروماتوجراف؛ وتم إجراء التصفية التتابعية 8 باستخدام
‎MeOH in EtOAc. ©‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎١7١‏ مجم. ‎LC-MS m/z 392 ESI 2‏ ‎(viii) (S)-tert-Butyl 3-(2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-‏ ‎yl)propylcarbamate‏ ‏تمت المعالجة ب ‎hydrogen‏ لمنتج من الخطوة ‎٠٠١( (vii)‏ مجم) ‎(ane ¥'+)C [Pd‏ في ‎O)EtOH‏ ‎(da‏ تحت تأثير ؟ بار عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7‏ ساعة. تم ترشيح المحفز وتم تبخير المذيب
‎Yo‏ ليعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي 77 مجم. ‎LC-MS m/z 396 ESI‏ ‎(ix) (S)-3-(2-Amino-5-(3-aminopropyl)-6-methylpyrimidin-4-ylamino)heptan-1-ol‏ تمت إذابة منتج من الخطوة ‎V1) (vidi)‏ مجم) في ‎DCM‏ )© مل) 5 ‎(Je ©) TFA‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتم تبخير المذيب وتمت إذابة المادة الخام في ‎MeOH‏ ‎(Ja *( ٠‏ وتمت تتقيتها بواسطة +07. تمت إذابة المنتج في ‎(Je ٠١( THF‏ وبعد ذلك تمت إضافة ‎٠١١١( lithium hydroxide‏ مجم) في ماء )0 ‎(de‏ تم تسخين خليط التفاعل إلى الارتجاع لمدة ساعة واحدة؛ وتم تبخير المذيبات 5 وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎RPHPLC‏ ليعطي المنتج المذكور في العنوان الفرعي ‎fo‏ مجم. ‎YAYY‏
- Yo -
LC-MS m/z 297 ESI (x) (S)-Methyl 2-(4-((3-(2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)propylamino)methyl)phenyl)acetate : ‏تمت إضافة المركب‎ (Je ©)THF ‏مجم) في‎ 0V) (ix) ‏إلى محلول من المنتج من خطوة‎ ‏مل). تم تقليب‎ ٠١.١ ٠١١( acetic acids ‏مجم)‎ ©) (4-formylphenyl)acetic acid methyl ester ‏مجم) وتم تقليب‎ 4+) sodium triacetoxyborohydride ‏الخليط الناتج لمدة © ساعات؛ وتمت إضافة‎ ‏وتم تقليب‎ (Ja +0 VY) ‏ساعة. وتمت إضافةم712‎ ١١ ‏المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ © ‏إذابة المتبقي في‎ sale) ‏خليط التفاعل لمدة ساعتين إضافيتين. تم تبخير المذيبات 9017©015؛ وتمت‎ ‏مجم.‎ YoY ‏لتعطي المركب المذكور في العنوان‎ RPHPLC ‏وتمت تتقيتها بواسطة‎ 1 'H NMR DMSO-d: 8 7.28 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.09 - 6.03 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.53 -4.43 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 1.31 - 1.18 (m, 5H), 0.84 (s, 3H)
LC-MS m/z 458 ESI
V4 ‏مثال رقم‎ (S)-methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)ptcdyl)-2-(dimethylamino)acetamido)methyl)phenyl)acetate
YAYY
- ١؟71-‎
NH, OH
H
9
LL
~o تمت إذابة المنتج من المثال رقم ‎©.V) ١8‏ مجم) في ‎(Je ¥) acetonitrile‏ وتمت إضافة ‎chloroacetyl chloride‏ )94 .+ ميكرولتر). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. وتم تبخير المذيب وتمت إضافة ‎Y) dimethylamine‏ مولار في ‎MeOH‏ 0.003 مل) © في ‎١( MeOH‏ مل). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة © ساعات؛ وبعد ذلك تمت إضافة المزيد من ‎dimethylamine‏ )¥ مولار في ‎(Ja ١.١٠1 «MeOH‏ وتم تقليب خليط التفاعل بشكل إضافي لمدة ‎١‏ ساعة. و تمت إضافة ‎ein‏ متساوي إضافي من ‎(Jw ©٠79( dimethylamine‏ و تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبخير المذيبات ‎solvents‏ وتمت تنقية المتبقي بواسطة ‎RPHPLC‏ ليعطي ‎٠.©‏ مجم من المركب المذكور في العنوان. ‎'H NMR DMSO-d @90°C; & 7.21 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 5.19 Gs,‏ ‎2H), 3.60 (s, SH), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.99 - 2.95 (m,‏ ‎2H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.72 - 1.46 (m, 6H), 1.33 - 1.20 (m,‏ ‎6H), 0.84 (t, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 543 ESI‏ ‎yo ‎YAYY
‎١١7١ -‏ - مثال رقم ‎Y.‏ ‎Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate‏ ‎NH,‏ ‏0 ‎ZZ NSN‏ ‎H‏ ‏0 ‏0 ‎[3-(2-Amino-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-ylmethyl)}-benzoic acid ethyl ester )١(‏ © تمت إضافة ‎(aa Y.VY) guanidine carbonate‏ محلول تم تقليبه من : ‎3-(2-ethoxycarbonyl-3-oxo-butyl)-benzoic acid methyl ester‏ ("٠١.٠جم)‏ في ‎EtOH‏ )£1 ملي لتر). تم تسخين خليط التفاعل إلى الارتجاع لمدة +7 ساعات مع السماح له بالتبريد. وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتعليق البقية في الماء ) ‎Ye‏ ملي لتر ( . وتجميع ناتج الترسيب بالترشيح ويتم تعليق المادة الصلبة في ‎EtOAc‏ تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح للحصول علي مركب العنوان ‎٠‏ الفرعي كمادة صلبة عديمة اللون ‎YAY‏ جم التي تم استخدامها بدون تنقية إضافية. ‎NMR DMSO-ds: 587.77 - 7.73 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 6.50 (s, 2H), 4.29 (q,‏ يرا ‎2H), 3.70 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)‏ ‎[3-(2-Amino-4-chloro-6-methyl-pyrimidin-5-ylmethyl)]-benzoic acid ethyl ester (¥)‏ تمت إضافة الناتج من خطوة ‎(V)‏ (5١٠جم)‏ إلي ‎phosphorous oxychloride‏ )+¥ ملي ‎(A‏ ويتم ‎Vo‏ تسخين الخليط عند ١٠٠”م‏ لمدة ‎١5‏ ساعة. تم السماح للخليط بالتبريد وتبخير ‎phosphorous‏ ‎YAYY‏
- م7١١‏ - ‎Cad oxychloride‏ ضغط منخفض. وتخفيف البقية بالماء ‎٠١(‏ ملي لتر) وضبط ال ‎Lyall pH‏ عند ال ‎١ ~ pH‏ باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ ثم تسخين الخليط عند ٠2م‏ لمدة ¥ ساعة واستخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ ب ‎iy (EtOAc‏ تجفيف ‎shall‏ العضوي المجتمع ‎combined organic phase‏ وتبخيره تحت ضغط منخفض للحصول علي مركب العنوان الفرعي © كمادة صلبة صفراء فاتحة ‎١٠.659‏ جم التي ثم استخدامها بدون تتقية إضافية.
'H NMR DMSO-ds: 67.80 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 6.92 )6, 2H), 4.30
(q, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (t, 3H) [3-(2-Amino-4-methyl-6-pentylamino-pyrimidin-5-ylmethyl)]-benzoic acid ethyl ester )7( تمت إضافة ‎pentylamine‏ )2.¥ ملي لتر) إلي محلول تم تقليبه من الناتج من خطوة (7) ‎٠‏ )21.10( في ‎NMP‏ (© ملي لتر). تم تسخين الخليط عند 100 لمدة ‎١١‏ ساعة مع السماح له بالتبريد. تم تخفيف المحلول ب ‎EtOAc‏ )+0 ملي لتر) وتمت إضافة ‎NaHCO;‏ المائي المشبع )+0
ملي لتر). وتم فصل الطور العضوي ‎organic phase‏ وغسل الطور العضوي بالماء؛ وتجفيفه وتبخيره تحت ضغط منخفض. وتنقية البقية بكروماتوجراف للفصل التتابعي ‎eluting‏ ‎chromatography eluting‏ ب 27 إلي 725 من ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ للحصول علي مركب العنوان
‎١‏ الفرعي كمادة صلبة برتقالية اللون ل ‎te‏ جم.
‎'"H NMR DMSO-dg: 5 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.78 (s,
‎2H), 4.29 (q, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.49 - 1.38 (m, 2H),
‎1.28 - 1.07 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)
‎YAYY
‎١79 -‏ - ‎[3-(2-Amino-4-methyl-6-pentylamino-pyrimidin-5-ylmethyl)-phenyl]-methanol (¢)‏ تمت إضافة محلول من الناتج من خطوة )7( (لا-٠جم)‏ في ‎٠١( THE‏ ملي لتر) إلى محلول من ‎١( lithium aluminium hydride‏ مولار في ‎5.٠ «THF‏ مل) في ‎٠١( THF‏ ملي لتر) عند صفر ‎vo‏ ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» تمت إضافة ‎sodium sulfate decahydrate‏ © (١٠جم)‏ وتقليب المعلق لمدة ساعة. وتخفيف ناتج الترشيح بكلور أمونيوم مائي مشبع ‎saturated‏ ‎٠١( aqueous ammonium chloride‏ ملي لتر). وتم فصل الطور المائي ‎aqueous phase‏ وتجفيف الطور العضوي ‎opis organic phase‏ تحت ضغط منخفض للحصول علي مركب العنوان الفرعي ‎To‏ جم الذي ثم استخدامه بدون تتقية إضافية. ‎'H NMR DMSO-dg: 58 7.19 (t, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.34 - 6.27 (m,‏ ‎1H), 5.81 (s, 2H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.26 (q, 2H), 2.03 (s,‏ ‎3H), 1.45 (quintet, 2H), 1.28 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)‏ ‎5-(3-Chloromethyl-benzyl)-6-methyl-N4-pentyl-pyrimidine-2,4-diamine (©)‏ تمت إضافة ‎Ler.
VY) thionyl chloride‏ لتر) إلي محلول تم تقليبه من الناتج من خطوة )£( (0٠1.٠جم)‏ في ‎La) +) DCM‏ لتر) عند درجة حرارة الغرفة. ‎Vo‏ تم تقليب الخليط لمدة ساعة وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول علي مركب العنوان الفرعي كزيت أصفر ‎TY‏ جم الذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية. ‎'H NMR DMSO-dg: 5 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.21 (s,‏ ‎1H), 7.13 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (quintet,‏ ‎2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)‏ ‎YAYY‏
- ١4. [3-(2-Amino-4-methyl-6-pentylamino-pyrimidin-5-ylmethyl)-phenyl]-acetonitrile ( 1 )
تمت إضافة ‎(a0 -T1Y) potassium cyanide‏ إلي محلول يتم تقليبه من الناتج من خطوة )0( (77١٠جم)‏ في ‎DMSO‏ )© ملي لتر) ‎DMF‏ )© ملي لتر) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل بو1181160 المائي المشبع (١٠ملي‏ لتر) واستخلاص الطور 2 المائي ‎aqueous phase‏ باستخدام ‎EtOAc‏ تم غسل الطور العضوي المجتمع ‎combined organic‏ ‎phase‏ بالما ¢ وتجفيفه وتبخيره ‎Gaal‏ ضغط منخفض للحصول علي مركب العنوان الفرعي كزيت
أصفر ‎٠.29‏ جم الذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية.
'H NMR DMSO-dg: 587.27 (t, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.17 (t, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.97
(s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 4H), 0.82\(t, 3H)
‎Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) acetate (Vv )‏ تمت إضافة © مولار من محول مائي من ‎KOH‏ )© ملي لتر) إلي محلول تم تقليبه من الناتج من خطوة )1( )209+ جم) في ‎٠١( MeOH‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط عند 2710 لمدة ١١ساعة‏ مع السماح له بالتبريد. تمت إزالة المذيب العضوي ‎organic solvent‏ تحت ضغط منخفض وتحويل ‎Ye‏ الطور ‎J) Ald‏ حمض عند اذ ‎١7 pH‏ مع 11061 مركز. تم استخلاص الطور المائي ب ‎EtOAc‏ وتجفيف الطور العضوي المجتمع وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت إذابة البقية في 1 (١٠ملي‏ لتر) وإضافة ‎sulphuric acid‏ مركز (© ملي لتر). تم تسخين الخليط عند ‎a Ve‏ لمدة ساعثين» مع السماح له بالتبريد ‎٠.‏ وصب الخليط في ‎stall NaHCO;‏ المشبع ) ‎Y.‏ ملي ‎(A‏ ‏واستخلاصه باستخدام الطور ‎aqueous phase (Ald)‏ ب ‎(EtOAc‏ وتجفيف الطور العضوي المجتمع
‎YAYY
- ١٠١ - ‏وتبخيره تحت ضغط منخفض. وتنقية البقية بكروماتوجراف الفصل‎ combined organic phase ‏للحصول علي المركب‎ DCM ‏في‎ MeOH ‏ب © من‎ eluting chromatography eluting ‏التتابعي‎ ‏جم.‎ YE ‏المذكور في العنوان‎ 'H NMR DMSO-dg: 8 6 (s, IH), 7.23 (t, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 6.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.47 (quintet, 2H), 1.29 - 1.06 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 357 ESI
VY ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3- metloxyphenyl)acetate
NH, 0 ‏ض‎ ‎= NSN
H
0 methyl 4-(2-(ethoxycarbonyl)-3-oxobutyl)-3-methoxybenzoate (1) ‏دقائق إلي‎ ٠١ ‏بالأجزاء خلال‎ (aa). £0 ‏معدني؛‎ Cu) ‏في‎ 270( sodium hydride ‏تمت إضافة‎ ‏ملي لتر) عند صفرام. تم تقليب‎ Ve) THF ‏ملي لتر) في‎ €.¢) ethyl acetoacetate ‏محلول من‎ : ‏دقائق وإضافة محلول من‎ ٠١ ‏المعلق الناتج عند صفرام لمدة‎ VO
YAYY
‎ary -‏ - ‎(a> V.0) methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate‏ في ‎THF‏ )£4 ملي لتر) بالأجزاء خلال ‎٠١‏ دقائق. وتدفئة الخليط عند ٠7"م‏ وتقليبه لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم السماح للخليط بالتبريد ثم صبه بحذر علي تلج/ما ‎Veo ) s‏ ملي ‎(A‏ وتقليبه لمدة ‎٠‏ دقيقة. واستخلاص الطور ‎ell‏ ‎aqueous phase‏ ب ‎EtOAc‏ ويتم تجفيف الطور العضوي المجتمع ‎combined organic phase‏ وترشيحه وتبخيره للحصول علي الناتج الخام ‎٠.‏ وتمت ‎sale)‏ التفاعل علي نطاق متماتل وتجميع دفعتين من الناتج الخام وتنقيتهما بكروماتوجراف للفصل التتابعي ‎eluting chromatography‏ ‎EtOAc 770-7١ eluting‏ .في ‎isohexane‏ للحصول علي مركب العنوان الفرعي كزيت عديم اللون ‎aa) 407٠0‏
‎NMR DMSO-dg: 58 7.48 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.95 (dd,‏ يز ‎1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)‏
‎Methyl 4-((2-amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxybenzoate (Y)
‏تمت ‎AVY) guanidine carbonateddlis)‏ جم) في جزء واحد إلى محلول من الناتج من خطوة ‎)١(‏ ‎£.Y)‏ ) جم) في ‎Yeo) MeOH‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط الناتج عند 15”م لمدة ‎١١‏ ساعة مع السماح له بالتبريد. تم تجميع ناتج الترسيب بالترشيح وتعليقه في الماء ‎aon)‏ لتر). تم تجميع ‎Vo‏ المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلها ب148011 ‎٠١(‏ ملي لتر) ‎٠١( EtOAc‏ ملي لتر) للحصول علي مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة عديمة اللون ‎AT‏ جم التي تم استخدامها بدون تنقية إضافية. ‎'H NMR 0150-4: & 10.78 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.45 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.34 (s,‏ ‎2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.93 (s, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 304 ESI‏
‎YAYY
- ١٠33 -
(؟) ‎Methyl 4-((2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxybenzoate‏ تمت إضافة الناتج من خطوة (7) ‎(ax A.7)‏ إلي ‎(Je ©+) phosphorous oxychloride‏ وتقليب المعلق الناتج عند ‎Yo sad 5 ٠٠١‏ ساعة. تم السماح لخليط التفاعل بالتبريد ويتبخر ‎phosphorous‏ ‎oxychloride‏ تحت ضغط منخفض. وتخفيف البقية بالماء ‎٠٠١(‏ ملي لتر) وضبط المعلق عند ال
© 11م ‎VY‏ ب2101100. تم تسخين الخليط عند ٠2م‏ لمدة ‎١‏ ساعة مع السماح له بالتبريد. وتجميع المادة الصلبة بالترشيح» وغسلها بالما عى ‎EtOAc‏ وتجفيفها في وسط ‎ge‏ للحصول علي مركب العنوان الفرعي ا جم. ‎'H NMR 0150-6 7.50 (s, 1 H), 7.49 (d, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 3.92 (s, 3H),‏ ‎(s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).‏ 3.90 )6( ‎Methyl 4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎methoxybenzoate‏ ‏تمت إضافة ‎Y.Y) pentylamine‏ ملي لتر) إلى محلول من الناتج من خطوة (؟) )© جم) في ‎Ad) NMP‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط الناتج عند 2710 لمدة ١١ساعة.‏ تم السماح لخليط ‎٠١‏ التفاعل ‎capil‏ ويخفف ب ‎EtOAc‏ ويغسل بالماء ومحلول ملحي ‎٠.‏ تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ وتبخيره تحت ضغط منخفض. وتعليق البقية في ‎٠١( diethyl ether‏ ملي ‎(A‏ ‏وتجميع المادة الصلبة بالترشيح للحصول علي مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة عديمة اللون ‎٠١‏ جم التي تم استخدامها بدون تنقية إضافية. ‎YAYY‏
- ١١7 - 'H NMR DMSO-dq: & 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.07 (t, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.27 - 1.08 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 374 ESI ©) ° (4-((2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl) methanol ٠ ‏في 501117 ملي لتر) بالأجزاء خلال‎ (aa 7.4( (2) ‏تمت إضافة محلول من الناتج من خطوة‎ ‎٠‏ دقائق إلي محلول تم تقليبه من ‎lithium aluminum hydride‏ (١مولار‏ في ‎١7.845 (THF‏ ملي لتر) في ‎٠ ( THF‏ ملي لتر) عند صفر “م في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب الخليط الناتج عند صفرام لمدة ‎٠١‏ دقائق وبعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وتمت إضافة ‎EtOAc‏ ‎Ye) ٠‏ ملي لتر) بالأجزاء خلال ‎٠١‏ دقائق وتقليب الخليط الناتج لمدة ‎7١0‏ دقيقة أخري. وإضافة الخليط بالأجزاء إلي ¥ مولار من ‎Yoo) NaOH‏ ملي لتر) والتقليب لمدة ‎7٠‏ دقيقة. وترشيح المعلق الناتج خلال طبقة من ‎celite‏ وفصل ناتج الترشيح ثنائي الأطوار. واستخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ ب ‎٠٠١( EtOAc‏ ملي ‎(A‏ وتجفيف الطور العضوي المجتمع ‎combined‏ ‎organic phase‏ وترشيحه وتبخيره. تمت تنقية الناتج الخام بكروماتوجرافء للفصل التتابعي © عدناداء ب © إلي + ‎ZV‏ من ‎MeOH‏ في 0014. للحصول علي مركب العنوان الفرعي كصمغ عديم ‏اللون ‎٠.54‏ جم. ‎YAYY
- ١5ه‎ -
"H NMR DMSO-d: ‏ة‎ 6.94 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.67
(s, 2H), 5.10 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 1.98 (s,
3H), 1.43 (quintet, 2H), 1.30 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
‎LC-MS m/z 345 ESI ’‏ ‎5-(4-(Chloromethyl)-2-methoxybenzyl)-6-methyl-N4-pentylpyrimidine-2,4-diamine (1 ) 2‏ تمت إضافة ‎Ler.
YY4) thionyl chloride‏ لتر) بالأجزاء إلى محلول من الناتج من خطوة (5)
‎(aa. 0€)‏ في ‎٠١( DCM‏ ملي لتر) في جو من ‎nitrogen‏ تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول علي مركب العنوان
‏الفرعي كصمغ عديم اللون 14 ‎٠‏ جم الذي يستخدم بدون تنقية. ا
‎'H NMR DMSO-dg: & 7.88 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.48
‎(quintet, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
‎LC-MS m/z 363 ES+
‎(v) ‎2-(4®2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl) ‎acetonitrile
‏تمت إضافة ‎(a>+-0Y) potassium cyanide‏ إلى محلول من الناتج من خطوة )7( (549.٠جم)‏ في 0( ٠ملي‏ لتر) ‎DMF‏ (١٠ملي‏ لتر) في جو من ‎.nitrogen‏ تم تقليب الخليط الناتج عند
‎١‏ لم7
درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة وتم تخفيفه ب:,111100 المائي المشبع )04 ملي لتر). واستخلاص الخليط ب ‎EtOAc‏ وغسيل الطور العضوي المجتمع ‎combined organic phase‏ باستخدام ماء ومحلول ملحي ¢ وتجفيفه وترشيحه وتبخيره. وتنقية الناتج الخام بكروماتوجراف ‎«chromatography‏ للفصل التتابعي ‎eluting‏ ب 75 من ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ للحصول علي مركب © العنوان الفرعي كمادة صلبة برتقالية اللون ‎٠.7‏ جم. ‎'H NMR DMSO-dg: § 6.97 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.10 (t, 1H), 5.75 (s,‏ ‎2H), 3.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.43‏ ‎(quintet, 2H), 1.28 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)‏ ض 4 ض
2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl) acetic acid ‏إلى محلول من الناتج من خطوة‎ (A ‏ملي‎ °) KOH ‏من‎ Sal J sla all ‏إضافة © مولار من‎ Cah Ye
‎(VY)‏ )270+ جم) في ‎(A (de Ve) MeOH‏ تم تقليب الخليط الناتج عند 10" لمدة ‎٠‏ ساعة. والسماح للخليط بالتبريد وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض. ومعادلة الخليط المائي
‎EtOAc ‏ويتم استخلاصه ب‎ HCI ‏مولار من‎ ١ ‏الناتج مع‎ aqueous mixture
‏يتم تجفيف الطور العضوي المجتمع ‎combined organic phase‏ وترشيحه وتبخيره للحصول علي
‎VO‏ مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة عديمة اللون ‎١.779‏ جم التي تم استخدامها بدون تنقية إضافية. ‎(d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.30 - 6.21 (m, 1H),‏ 6.88 ة ‎'H NMR DMSO-dg:‏ ‎(s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 1.98 (s, 3H),‏ 5.99 ‎(quintet, 2H), 1.30 - 1.09 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)‏ 1.44
‎YAYY
‎ATV -‏ - (3 ‎Methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3- |‏ ‎methoxyphenyl)acetate‏ ‏تمت إضافة الناتج من خطوة ‎(V)‏ (7749.٠جم)‏ في جزء واحد من خليط من ‎(Ja Y) sulfuric acid‏ ‎MeOH‏ ( ؛ ملي لتر). يتم تقليب المحلول الناتج عند ‎AV‏ لمدة "ساعة. والسماح للخليط بالتبريد ويصب في ‎NaHCO;‏ المائي المشبع ( ‎٠٠١‏ ملي لتر). تم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ © ب ‎EtOAc‏ وتجفيف الطور العضوي المجتمع ‎«combined organic phase‏ وترشيحه وتبخيره. تمت تنقية الناتج الخام ب ‎RPHPLC‏ للحصول علي صمغ عديم اللون الذي تم سحقه تحت سطح محلول باستخدام ‎hexane‏ )© ملي لتر). تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح للحصول علي المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة عديمة اللون ‎cantor Ad‏ ‎'"H NMR DMSO-dg: 6 6.89 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.98 (t, 1H), 5.63 (s,‏ ‎2H). 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.97 (s,‏ ‎3H), 1.43 (quintet, 2H), 1.29 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 387 ESI‏ مثال رقم ‎YY‏ ‎Methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎fluoddphenyl)acetate‏ ‎NH,‏ ‏0 ‎NNT‏ ‎Tod‏ ‎~o F‏ ‎YAYY‏
‎١7 -‏ - ‎Methyl 4-(2-(ethoxycarbonyl)-3-oxobutyl)-3-fluorobenzoate )٠(‏ تمت إضافة ‎sodium hydride‏ )+1 تشتيت في زيوت معدنية؛ £0 ‎(aaY‏ بالأجزاء خلال ‎٠‏ دقائق إلى محلول من ‎V.0) ethyl acetoacetate‏ ملي لتر) في7117 (10 ملي لتر) عند ‎a bea‏ في جو من 0ع010708. تم تقليب الخليط الناتج عند صفرام لمدة ‎٠١‏ دقائق ومحلول من ‎(aa) ¥.)) methyl 4-(bromomethyl)-3-fluorobenzoate ©‏ في ‎Jet +) THF‏ لتر) تمت إضافتها خلال ‎٠١‏ دقائق. وتسخين الخليط عند 2°10 لمدة ١١ساعة‏ والسماح له بالتبريد. وصب الخليط بحذر في الثلج/إلماء ‎Yoo)‏ ملي _لتر) واستخلاص ‎shall‏ المائي ‎aqueous phase‏ باستخدام ‎EtOAc‏ وتجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ الناتج المجتمع؛ وترشيحه وتبخيره. تمت تنقية الناتج الخام بكروماتوجراف للفصل التتابعي ‎eluting chromatography eluting‏ ب ‎٠١‏ إلي ‎٠‏ من . ‎EtOAc ٠‏ في ‎isohexane‏ للحصول علي مركب العنوان الفرعي كزيت عديم اللون ‎aad Ve‏ ‎"H NMR 0150-06: 8 7.73 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H),‏ ‎(s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)‏ 3.86 ‎Methyl 4-((2-amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorobenzoate (Y)‏ تمت إضافة ‎J) (a> 1.A) guanidine carbonate‏ المحلول الذي تم تقليبه من الناتج من خطوة ‎)١( ٠‏ (١١١١جم)‏ في ‎٠٠١( methanol‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط الناتج عند ‎2°Ve‏ لمدة ‎Vo‏ ‏ساعة. تم السماح للخليط بالتبريد في درجة حرارة الغرفة وتجميع ناتج الترسيب بالترشيح. وتعليق المادة الصلبة في الماء )00 ملي لتر)؛ وتجميعها بالترشيح وغسيلها باستخدام ‎MeOH‏ للحصول علي مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة عديمة ‎aT ll‏ التي تم استخدامها بدون ‎AES‏ ‏إضافية. ‎YAYY‏
‎vq -‏ - ‎'"H NMR 1480-6: 8 1 110.83 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.39 (s,‏ ‎2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.00 (s, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 292 ESI‏ ‎Methy! 4-((2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorobenzoate )7(‏ © تمت إضافة الناتج من خطوة (7) )1.7 جم) إلي ‎(Je £+) phosphorous oxychloride‏ في جو من ‎nitrogen‏ يتم تقليب الخليط الناتج عند 2°44 لمدة ١ساعة.‏ وتبخير ‎phosphorous oxychloride‏ تحت ضغط منخفض وتخفيف البقية بحذر بالماء )00 ملي لتر). ومعادلة الطور المائي 8006005 ‎phase‏ مع ‎NaHCO3‏ ويتم تسخينها عند ‎a © ٠‏ لمدة ‎١‏ ساعة. ثم السماح الخليط بالتبريد وثم تجميع ناتج الترسيب بالترشيح. وتعليق ‎sald)‏ الصلبة في ‎MeCN‏ )£4 ملي لتر) وتجميعها بالترشيح ‎٠١‏ للحصول علي مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ذات لون كريمي ‎PENI ٠‏ التي ثم استخدامها بدون تنقية إضافية. ‎'H NMR DMSO-dg: § 7.72 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.02 (s,‏ ‎2H), 3.85 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 310 ESI‏ ‎Methyl 4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorobenzoate ( ¢ ) Yo‏ تمت إضافة ‎©.AY) pentylamine‏ ملي لتر) إلى محلول من الناتج من خطوة (7) ‎VO)‏ جم) في ‎٠ ) dioxane‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط الناتج عند ١٠٠”م‏ لمدة 00 ساعة. ويسمح للخليط بالتبريد وبعد ذلك تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الناتج الخام بكروماتوجراف ‎YAYY‏
.و4١‏ - ‎silicadl‏ الومضي ‎(flash silica chromatography‏ للفصل التتابعي ‎eluting‏ ب 7 إلي 8 من ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ للحصول علي مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة صفراء ‎٠.97‏ جم. ‎'H NMR 01/150-42:587.70 - 7.63 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.31 (t, IH), 5.75 (s, 2H), 3.84‏ ‎(s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.10‏ ‎(m, 4H), 0.81 (¢, 3H) 8‏ ‎(4-((2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yhmethyl)-3-fluorophenyl) methanol (©)‏ تمت إضافة محلول من الناتج من خطوة )£( )1.07 جم) في ‎Yo) THE‏ ملي لتر) بالأجزاء إلي محلول تم تقليبه من ‎١( lithium aluminium hydride‏ مولار في ‎¢THF‏ 8.47 ملي لتر) في ‎THF‏ ‎Yo)‏ ملي لتر) عند صفرام في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ المدة ¥ ساعات. تمت إضافة ‎EtOAc‏ (١٠ملي‏ _لتر) بحذر إلي خليط التفاعل واضافة الخليط بالأجزاء إلي 7 مولار من ‎NaOH‏ (١٠٠ملي‏ لتر). تم تقليب الخليط لمدة ‎Ye‏ دقيقة واستخلاص المحلول المائي ب 20086. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ الناتج المجتمع؛ وترشيحه وتبخيره. تمت تتقية الناتج الخام بكروماتوجراف للفصل التتابعي ‎eluting chromatography eluting‏ ب ؟ إلي 72 من ‎MeOH‏ في ‎acetonitrile‏ للحصول علي مركب العنوان الفرعي كزيت أصفر ‎AS‏ جم. ‎'H NMR DMSO-dg: 5 7.22 - 6.90 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.36 - 5.09 (m,‏ ‎1H), 4.47 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.57 -‏ ‎(m, 2H), 1.37 - 1.15 (m, 4H), 0.94 - 0.78 (m, 3H)‏ 1.39 ‎YAYY‏
‎١41 -‏ - ‎5-(4-(Chloromethyl)-2-fluorobenzyl)-6-methyl-N4-pentylpyrimidine-2,4-diamine (1 )‏ تمت إضافة ‎YY £) thionyl chloride‏ - ٠ملي‏ لتر) إلى محلول من الناتج من خطوة )0( (85.٠جم)‏ في 1014 (١١ملي‏ لتر) في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتبخير خليط التفاعل إلي التجفيف تحت ضغط منخفض للحصول علي مركب العنوان © الفرعي كمادة صلبة صفراء ‎١.85‏ جم الذي تم استخدامه بدون تنقية. ‎'H NMR DMSO-dg: 5 12.24 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.17 (dd,‏ ‎1H), 6.96 (dd, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.54 -‏ ‎(m, 2H), 1.32 - 1.08 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)‏ 1.41 )¥( ‎2-(4Y((2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3 -fluorophenyl)‏ ‎acetonitrile‏ ‏تمت إضافة ‎(p>. £YY) potassium cyanide‏ إلي محلول تم تقليبه من الناتج من خطوة )7( (05-١٠جم)‏ في ‎Je) +) DMSO‏ لتر) ‎DMF‏ (١٠ملي‏ لتر). يتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة ويتم تخفيفه ب ‎«EtOAc‏ وغسله بمحلول من ‎NaHCO;‏ المشبع؛ وتجفيفه ‎Yo‏ بمحلول ملحي مشبع؛ وترشيحه وتبخيره. ثمت تنقية الناتج الخام بكروماتوجراف الفصل التتابعي ‎eluting chromatography eluting‏ بصفر إلي 5 من ‎DCM 2A MeOH‏ للحصول علي مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة صفراء ‎٠١‏ 0.جم. ‎'H NMR DMSO-dg: 58 7.17 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.34 - 6.25 (m, 1H),‏ ‎(s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (quintet,‏ 5.76 ‎2H)Y 1.30 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)‏ ‎YAYY‏
= ١7 - (A) 2-(4-((2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl) acetic acid تمت إضافة © مولار من محلول من ‎La) +) KOH‏ لتر) إلى محلول من الناتج من خطوة ‎(V)‏ © (51..جم) في ‎MeOH‏ )1 ملي لتر). تم تقليب الخليط عند 15م لمدة ‎Vo‏ ساعة والسماح له بالتبريد. وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض وضبط المحلول المائي الناتج عند ال ‎١ - pH‏ مع ‎HCI‏ المركز. واستخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ ب10014 ‎EtOAcs‏ وتم تبخير الطور العضوي ‎organic phase‏ الناتج المجتمع تحت ضغط منخفض للحصول علي مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة عديمة اللون ‎eat OEY‏ ‎'H NMR 0150-0: 6 7.17 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.34 - 6.25 (m, 1H),‏ ‎(s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (quintet,‏ 5.76 ‎2H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)‏ )1( ‎methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎fluo?dphenyl)acetate‏ ‏تمت إضافة ‎(Jo ¥) sulfuric acid‏ إلى محلول من الناتج من خطوة ‎(A)‏ (54.٠جم)‏ في ‎MeOH‏ ‏(7 ملي لتر). تم تسخين الخليط إلى ١7م‏ لمدة ؟ ساعة والسماح له بالتبريد. تم تخفيف الخليط بالماء البارد ) ‎(A يلم١ ٠‏ وضبط ال ‎pH‏ عند ~ ‎Y‏ باستخدام ‎NaHCO;‏ ثم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ ب ‎EtOAc‏ وتخفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ الناتج المجتمع؛
YAYY
- ١47 - ‏للحصول علي المركب المذكور في العنوان‎ RPHPLC ‏وترشيحه وتبخيره. وتنقية الناتج الخام ب‎ ‏جم.‎ ٠.08 ‏كمادة صلبة عديمة اللون‎ 1H NMR DMSO-dé6: 6 7.08 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (quintet, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H) 2
LC-MS m/z 375 ESI
YY ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(4-(2-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propylamino)-2- oxoethyl)phenyl)acetate
NH, ‏ب‎ ‎7 NTT
A OT
١ (0) {4-[2-({3-[2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl]propyl } amino)-2- oxoethyl]phenyl}acetic acid ‏إلي خليط من الناتج من مثال‎ (THF ‏مولار في‎ ٠.9١7 «Ja 1.00) 1:8 ‏تمت إضافة محلول من‎ 2,2'<(1,4-phenylene)diacetic acids )لم١.777(‎ TEA ‏(7.جم)‎ (©) sshd ١ ‏رقم‎ ٠ ‏لتر) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف‎ Le) 0) THF ‏في‎ (ane. £17) ‏وغسله بالماء؛» وتجفيفه وتبخيره تحت ضغط منخفض. المادة الخام المستخدمة‎ (EtOAc ‏التفاعل ب‎ ‏في الخطوة التالية.‎
YAYY
- ١44 -
LC-MS m/z 428 APCI+ ()
Methyl 2-(4-(2-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-3-yl)propylamino)-2- oxoethyl)phenyl)acetate ‏ملي لتر) وبعد ذلك إضافة محلول من 1101 في‎ ٠١( MeOH ‏في‎ (V) ‏تمت إذابة الناتج من خطوة‎ ©
Lad dan, ‏والتقليب طوال_الليل. تمت (زالة المذيب‎ (A or Vo Vase ‏ة؛‎ ) dioxane ‏جم.‎ "Le vy ‏بن اطتزرط1 للحصول علي المركب المذكور في العنوان»‎
IH NMR 101150-06: 5 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 5H), 6.19 - 6.12 (m, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 7H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.55 - 1.37 (m, 4H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 0.85 (t, 3H).
LC-MS m/z 442 multimode+
Ye ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(3-(2-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrim idin-5-yl)propylamino)-2- oxoethyl)phenyl)acetate
NH, ‏كح وخ‎
H
LAL
N 0”
H yo .7١ ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في المثال رقم‎
YAYY
_ \ $ ‏دام‎ ‎'H NMR DMSO-ds: 8 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 6.18 - 6.13 (m, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 4H), 1.35-1.19 (m, 4H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 442 multimode+ 2
Yo ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(3-((3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propylamino)methyl) phenoxy)acetate
NH, :
Qi °C NTT
H
NH 0 ‏مرج‎ ‏لتر وبعد ذلك إضافة‎ يلم١‎ ٠ ) THF ‏خطوة )°( ) ا جم) في‎ ١ ‏تمت إذابة الناتج من مثال رقم‎ ‏جم) والتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ «Nog ) methyl 2-(3-formylphenoxy)acetate ‏ساعات. وتم إخماد التفاعل‎ ¥ sad ‏والتقليب‎ (asa. + Vo Y) sodium borohydride ‏تمت إضافة‎ ٠ ‏تنقية‎ Cra ou “eo 1 “oe ‏فر وازالة المذيب تحت‎ ig «EtOAC al “ow ‏بالما 8 و حي |“ 1 با‎ ‏»جم.‎ TA ‏للحصول علي المركب المذكور في العنوان‎ RPHPLC ‏البقية ب‎ 111 NMR 101150-06: 6 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 5.61 - 5.52 (m, 2H), 4.81 - 4.70 (m, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.27 -
YAYY
- Ve - 3.18 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 4H), 1.30 - 1.17 (m, 4H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 429 multimode+
YU ‏رقم‎ Jha
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-(3-(4- (methylsulfonyl)phenyl)piperidin-1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate
NH, 0 : NNT
H
0
NA
9 + TL 0 o ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بواسطة الطريقة المذكورة في المثال رقم 7 باستخدام الناتج‎ ‏من المثال رقم 7 وأمين ملائم.‎ 111 NMR 101150-06: 67.88 - 7.79 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.77 - 4.59 (m, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 5H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.38 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.54 (m, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 5H), 1.32 - 1.18 (m, SH), 0.84 (sextet, 3H)
LC-MS m/z 693 multimode+
YAYY
- ١497 -
Yv ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(4-(N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2- morpholinoacetamido)methyl)phenyl)acetate
NH, ‏يرحس‎ ‎H ‎0 0
OA,
LO
~o ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بواسطة الطريقة المذكورة في المثال رقم ؟ باستخدام الناتج‎ © ‏ملائم.‎ amine 5 ¥ ‏من المثال رقم‎ 1H NMR DMSO-d6: 6 7.29 - 7.08 (m, 4H), 6.23 - 6.11 (m, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 4H), 3.11 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.02 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.66'-1.57 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 5H), 0.88 - 0.82 (m, 3H)
LC-MS m/z 541 multimode+
YA ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2-(4- phenylpiperidin- 1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate
YAYY
ّ - VEA-
NH, 0
Tr
H
0 ‏وحن‎ ‎Jog ‎~o ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بواسطة الطريقة المذكورة في المثال رقم ؟ باستخدام الناتج‎ ‏ملائم.‎ amine 5 ¥ ‏من المثال رقم‎ 111 NMR 101150-06: 6 7.34 - 7.09 (m, 9H), 6.23 - 6.12 (m, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 2H), : 4.71°(s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 1.97 (m, 5H), 1.79 - 1.42 (m, 8H), 1.33 - 1.18 (m, 5H), 0.90 - 0.79 (m, 3H)
LC-MS m/z 615 multimode+
Ya ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2- (piperidin-1-yl)acetamido)methyl)phenyl)acetate
NH, 0
NNT
H
‏لا‎ ‎nA ‎LT ‎~o ‎YAYY
- Vea -
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بواسطة الطريقة المذكورة في المثال رقم ¥ باستخدام الناتج
من المثال رقم 7 وأمين ملائم. ‎'H NMR DMSO-d: 5 7.28 - 7.07 (m, 4H), 6.16 (t, 1H), 5.50 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.46‏ ‎(s, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 4H), 3.28 - 3.13 (m, 5H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m,‏ ‎6H)22.05 - 1.94 (m, 3H), 1.66 - 1.38 (m, 7H), 1.39 - 1.18 (m, 7H), 0.86 (t, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 539 multimode+‏
مثال رقم ‎٠١‏ ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-‏ ‎yDmethyl)-3-methoxyphenyl)acetate‏ ‎NH,‏ ‏الس ‎H‏ ‏0 ‎So 0‏ ‎١‏ ‎(4-((2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl)methanol ( ١ )‏ تمت إضافة محلول من ‎١( diisobutylaluminium hydride‏ مولار في مركبات ‎hexane‏ 0.84 ملي ‎(A‏ خلال ‎٠١‏ دقائق إلي معلق من الناتج من مثال رقم ‎7١‏ خطوة )¥( ‎(aa+.0)‏ في ‎THF‏ ‏) ٠ملى‏ لتر) عند صفرأم. تم السماح للخليط بالتدفئة عند درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة. ‎VO‏ تمت إضافة ‎EtOAc‏ (١٠ملي‏ لتر) بحذر وبعد ذلك إضافة خليط التفاعل إلي ثلج/ ماء (١٠٠ملي‏ لتر). تم تقليب الخليط لمدة ‎Vo‏ دقيقة وبعد ذلك التخفيف ب ‎EtOAc‏ ) 5 ملي ‎٠ (A‏ ثم فصل الطور ‎YAYY‏
‎Vo. —‏ - العضوي ‎organic phase‏ واستخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ ب ‎EtOAc‏ تم تجفيف الطور العضوي الناتج المجتمع؛ وترشيحه وتبخيره للحصول علي مركب العنوان الفرعي ‎vq‏ جم. ‎'"H NMR (DMSO-d6); 5 6.96 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.13 (t,‏ ‎1H), 4.45 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.15 (5, 3H)‏ ‎4-Chloro-5-(4-(chloromethyl)-2-methoxybenzyl)-6-methylpyrimidin-2-amine )١( ©‏ تمت إضافة ‎VY) thionyl chloride‏ .+ ملي لتر) إلى محلول من الناتج من خطوة ‎(p20: 73) )١(‏ في ‎DCM‏ (١٠ملي‏ لتر) عند صفر "م. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة وبعد ذلك تبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول علي مركب العنوان الفرعي )0 ‎(par‏ ‏الذي يستخدم بدون تنقية. : ‎'H NMR DMSO-d: § 7.09 (1H, s), 6.92 (1H, d), 6.66 (1H, d), 4.72 (2H, s), 3.92 - 3.73‏ ‎(SH, m), 2.17 (3H, 5)‏ )7( ‎2-(4-((2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-mcthoxyphenyl) acetonitrile‏ تمت إضافة ‎(aa+.)V) potassium cyanide‏ إلي محلول تم تقليبه من الناتج من خطوة ‎(Y)‏ ‎VO‏ (40.١جم)‏ في ‎DMSO‏ )© ملي لتر) ‎DMF‏ )© ملي لتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ ساعة؛ وتخفيفه بالماء وبعد ذلك استخلاصه باستخدام ‎LEtOAC‏ تم تجفيف الطور العضوي ‎phase‏ عنصعع«ه_الناتج المجتمع؛ وترشيحه وتبخيره للحصول علي المركب الفرعي؛ ‎LI Y ٠‏ جم. ‎YAYY‏
_ ١ 0 3 —_ 'H NMR (DMSO-d6); 6 6.98 (1H, ‏,لك‎ 6.86 (2H, s), 6.83 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 3.98 (2H, s), 3.85 (3H, 5), 3.82 (2H, 5), 2.16 (3H, 5) (¢) (S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl) -3- metRoxyphenyl)acetonitrile )7( ‏إلى محلول من الناتج من خطوة‎ (p20) T1) (S)-2-aminopentan-1-0] ‏تمت إضافة‎ ‏ملي لتر).‎ ١( NMP ‏ساعة وبعد ذلك تخفيفه ب 10/6 وغسله بمحلول‎ 5٠0 ‏لمدة‎ "VE ‏تم تقليب الخليط الناتج عند‎ ‏وترشيحه‎ organic phase ‏المشبع ومحلول ملحي مشبع. تم تجفيف الطور العضوي‎ 3 ‏للفصل التتابعي‎ ccolumn chromatography ‏وتبخيره. تمت تنقية الناتج الخام بعمود كروماتوجراف‎ ٠ .مج٠.0‎ 18 ‏للحصول علي المركب الفرعي؛‎ DCM ‏في‎ MeOH ‏من‎ 7٠١ ‏من © إلي‎ 8 'H NMR DMSO-dg: 6 6.98 (1H, s), 6.84 - 6.78 (2H, m), 4.62 (1H, t), 4.21 - 4.12 (1H, m), 3.97 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.65 (2H, 5), 3.41 - 3.33 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.55 - 1.41 (1H, m), 1.35 - 1.21 (1H, m), 1.15 - 1.00 (2H, m), 0.78 (3H, 1) ( 0 ) \o (S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl) -3- methoxyphenyl)acetic acid
YAYY
‎o Y _‏ \ _ تمت إضافة © مولار من محلول من ‎KOH‏ )2.0 ملي لتر) إلي محلول تم تقليبه من الناتج من خطوة (4) (018.١©٠جم)‏ في ‎١( MeOH‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط عند ‎Ve‏ لمدة ١١ساعة‏ وبعد ذلك تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم ضبط المحلول الناتج عند ال ‎pH‏ -7 باستخدام ‎HCI‏ المركز. تم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ باستخدام ‎EtOAc‏ وتجفيف الطور © العضوي ‎organic phase‏ الناتج المجتمع؛ وترشيحه وتبخيره للحصول علي المركب ‎(oil‏ ‏جم. ‎NMR DMSO-ds: 56 6.87 (1H, s), 6.66 (2H, 9٠. 5.65 (2H, 5), 5.45 (1H, d), 4.13 4.05‏ يرا ‎(1H, m), 3.82 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.33 (2H, s), 3.42 - 3.34 (1H, m), 3.27 - 3.22 (1H,‏ ‎m), 3.17 - 3.11 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.53-- 1.41 (1H, m), 1.39 - 1.20 (1H, m), 1.20 -‏ ‎1.05'(2H, m), 0.78 (3H, t)‏ )1( ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)‏ ‎methyl)-3-methoxyphenyl)acetate‏ ‏تمت إضافة حمض السلفوريك المركز ‎+.Y) concentrated sulfuric‏ ملي لتر) إلى محلول من ‎VO‏ الناتج من خطوة )©( )009+ جم) في ‎١( MeOH‏ ملي لتر). تم تسخين المحلول عند ‎Ve‏ لمدة ' ساعات وبعد ذلك صبه في محلول ‎NaHCO3‏ المائي المشبع ) ‎٠١‏ ملي لتر). ثم استخلاص الطور ‎aqueous phase (Jl‏ ب ‎EtOAc‏ وتجفيف الطور العضوي ‎phase‏ 08801 الناتج المجتمع؛ وترشيحه وتبخيره. ‎aig‏ تنقية الناتج الخام - ‎RPHPLC‏ للحصول علي المركب المذكور في العنوان 6 7 .جم ‎YAYY‏
__ ١ o Y —_ 'H NMR DMSO-d: 5 6.89 (1H, s), 6.74 - 6.69 (2H, ‏,لت‎ 5.62 (2H, s), 5.44 (1H, d), 4.59 - 4.53 (1H, m), 4.13 - 4.04 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.30 - 3.23 (4H, m), 2.03 (3H, s), 1.52 - 1.41 (1H, m), 1.33 - 1.21 (1H, m), 1.17 - 0.99 (2H, m), 0.77 (3H, t)
LC-MS m/z 403 multimode+ ١ ‏مثال رقم‎ © (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yDmethyl)-3-methoxyphenyl)acetate hy = N AN
H
0 (0) (5)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetic acid ‏خطوة‎ Vo ‏مجم) إلي معلق من الناتج من مثال رقم‎ Y +A) (S)-3-Aminoheptan-1-0l ‏تمت إضافة‎ ٠٠ ‏مم لمدة‎ YA ‏"ملي لتر). ثم تقليب الخليط الناتج عند‎ ) butan-1-ol ‏في‎ PEN ٠.١ ) (7 يلم٠.*(‎ ASW KOH ‏وبعد ذلك تخفيف الخليط ب © مولار من‎ .CEM ‏ساعات في ميكروويف‎ ¥
V~ pH ‏وضبط الخليط عند ال‎ .CEM ‏ساعات في ميكروويف‎ ١ ‏وتسخينه عند 0١5٠”م لمدة‎ (A aqueous ‏واستخلاص الطور المائي‎ organic phase ‏المركز وفصل الطور العضوي‎ HCI ‏مع‎ ‎YAYY
_ ١ o ¢ — ‏ب 0180-1-01 وتبخير الطور العضوي الناتج المجتمع تحت ضغط منخفض للحصول علي‎ phase ‏المركب الفرعي؛ 4 جم.‎ َ 'H NMR (DMSO-d6); 6 6.88 (1H, s), 6.70 (1H, d), 6.67 (1H, ‏,لك‎ 5.90 (2H, s), 5.70 (1H, d), 4.23 - 4.12 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.35 - 3.27 (2H, m), 2.00 (3H®s), 1.65 - 1.52 (1H, m), 1.50 - 1.29 (3H, m), 1.27 - 0.97 (4H, m), 0.77 (3H, 0 (¥) (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)-3-methoxyphenyl)acetate
MeOH ‏جم) في‎ ٠.١ ) ( ١ ) ‏إلى محلول من الناتج من خطوة‎ (A يلم١‎ ) ‏المركز‎ HOT ‏تمت إضافة‎ ‏المائي‎ NaHCO3 ‏لمدة ¥ ساعة؛ وصبه في محلول‎ Ve ‏ملي لتر). تم تسخين الخليط عند‎ ١( ٠ ‏واستخلاص الطور‎ .NAHCO; ‏لا بإضافة‎ pH ‏عند ال‎ all ‏وضبط الطور‎ (A يلم١‎ ٠ ) ‏المشبع‎ ‏الناتج‎ ET ‏وتجفيف الطور العضوي الناتج المجتمع؛ وترشيحه وتبخيره. تمت‎ EtOAc ‏ب‎ Shall . ‏جم‎ ٠.٠ ١ A ¢ ‏للحصول علي المركب المذكور في العنوان‎ RPHPLC ‏الخام ب‎ 'H NMR DMSO-dg: 6 6.89 (1H, s), 6.71 (1H, d), 6.69 (1H, d), 5.66 (2H, 5), 5.57 (1H, d), 437@AH, 1), 4.21 - 4.11 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.62 (2H, 5), 3.60 (2H, 5), 3.59 (3H, 5), 3.29 - 3.26 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.62 - 1.52 (1H, m), 1.48 - 1.30 (3H, m), 1.27 - 1 (4H, m), 0.77 (3H, t)LC-MS m/z 431 multimode-+
YAYY
- Yoo —
YY ‏مثال رقم‎ (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl) -3-methoxyphenyl)acetate
NH, oo
NNT
H
0 (0) (S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxyhexan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetic acid ‏خطوة‎ 7١ ‏معلق من الناتج من مثال رقم‎ J) (aa+- + VV) (S)-2-aminohexan-1-o0] ‏تمت إضافة‎ ‏ساعتين في‎ sad AVAL ‏ملي لتر). تم تقليب الخليط الناتج عند‎ Y) 0180-1-01 ‏في‎ )مج٠١01(‎ )( © ‏وتسخينه‎ (A Jer .0) ‏ميكروويف /051. وبعد ذلك تخفيف الخليط ب © مولار من 16011 المائي‎ ‏المركز وفصل الطور‎ HCI ‏مع‎ ١7 - pH ‏ساعة. وضبط الخليط عند ال‎ ١١ ‏عند ١٠٠"م لمدة‎ ‏بأل 0180-1-01 وتبخير‎ aqueous phase All ‏يتم استخلاص الطور‎ .organic phase ‏العضوي‎ ‎'H NMR 1150-46: 6 6.88 (1H, s), 6.69 (2H, s), 5.67 (2H, s), 5.45 (1H, d), 4.11 - 4.03 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.43 (2H, s), 3.39 - 3.33 (1H, m), 3.28 - 3.22 (1H, m), 2.04 (3H, s), 1.58 - 1.46 (1H, m), 1.31 - 0.99 (3H, m), 0.90 - 0.82 (2H, m), 0.77 (3H, t)
YAYY
_ \ o 4 —_ (Y) (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- yDmethyl)-3-methoxyphenyl)acetate ‏مركز (١ملي لتر) إلي خليط تم تقليبه من محلول من الناتج من‎ hydrochloric acid ‏تمت إضافة‎ ‏ساعة. تم‎ ١ ‏في 1 (آملي_لتر) وتسخين الخليط عند 70م لمدة‎ )مج٠١<١٠(‎ )١ ) sshd © (A ‏المائي المشبع )0 ملي‎ NaHCO; ‏السماح للخليط بالتبريد وبعد ذلك صبه في محلول من‎ ‏ب‎ aqueous phase ‏واستخلاص الطور المائي‎ NaHCO; ‏بإضافة‎ ١ -- pH ‏وضبط الخليط عند ال‎ ‏الناتج المجتمع؛ وترشيحه وتبخيره. وتنقية‎ organic phase ‏تم تجفيف الطور العضوي‎ .0/6 cater AR ‏للحصول علي المركب المذكور في العنوانء‎ RPHPLC ‏الناتج الخام ب‎ 'H NMR ‏:و-01/150‎ 5 6.89 (1H, s), 6.74 - 6.69 (2H, m), 5.62 (2H, s), 5.43 (1H, d), 4.56 (IH, t), 4.12 - 4.02 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.61 (2H, 5), 3.59 (5H, s), 3.39 - 3.33 (1H, m), 3.29 -3.22 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.58 - 1.47 (1H, m), 1.30 - 0.99 (5H, m), 0.76 (3H, t)
LC-MS m/z 417 multimode+
YY ‏مثال رقم‎ (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)-3-fluorophenyl)acetate
NH, OH ‏ب رس‎ :
PZ N ANN
H
0 ~o F yo
YAYY
م١‏ - ‎(4-((2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)methanol ( ١ )‏ تمت إضافة محلول من ‎١( diisobutylaluminium hydride‏ مولار في مركبات ‎AA chexane‏ ملي ‎(A‏ بالتنقيط خلال ‎٠١‏ دقائق ‎J)‏ معلق الناتج من مثال رقم ‎YY‏ خطوة )7( ‎THF (pa VA)‏ ‎٠١(‏ ملي ‎(A‏ عند صفر “م. يتم السماح للخليط بالتدفئة عند درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة © ساعة. وتمت إضافة ‎EtOAc‏ (١٠ملي‏ لتر) وبعد ذلك تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل إضافته إلي الثلج/الماء (١٠٠ملي‏ لتر). تم تقليب الخليط لمدة ‎Vo‏ دقيقة وبعد ذلك تخفيفه ب ‎EtOAc‏ ‎٠ )‏ ملي لتر). يتم فصل الطور العضوي ‎organic phase‏ واستخلاص الطور المائي ‎aqueous‏ ‎EtOAc phase‏ يثم تجفيف الطور العضوي الناتج المجتمع؛ وترشيحه وتبخيره للحصول علي : المركب الفرعيء '.«جم. ‎'"H NMR (DMSO-d6); 87.11 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (dd, 2H), 5.27 (t, V+‏ ‎1H), 4.46 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)‏ ‎4-Chloro-5-(4-(chloromethyl)-2-fluorobenzyl)-6-methylpyrimidin-2-amine (¥)‏ تمت إضافة ‎Jae. + VA) thionyl chloride‏ لتر) إلي المحلول الذي تم تقليبه من الناتج من خطوة ‎)١(‏ (٠٠7١“٠جم)‏ في ‎Lo) DCM‏ لتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة وبعد ‎Vo‏ ذلك تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الناتج الخام بعمود كروماتوجراف ‎column‏ ‎chromatography‏ للحصول علي المركب الفرعي؛ ‎WY‏ ٠جم.‏ ‎'H NMR DMSO-dg: 5 7.29 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 3.94‏ ‎(s, 2H), 2.22 (s, 3H)‏ ‎YAYY‏
‎١ o A —‏ _ ‎2-(4-((2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl) acetonitrile (1)‏ تمت إضافة ‎(a+. +27) potassium cyanide‏ إلي المحلول الذي تم تقليبه من الناتج من خطوة ‎(pa) TF) (V)‏ في 01050( ١ملي‏ لتر) و0117 (١ملي‏ لتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة وبعد ذلك تخفيفه ب ‎EtOAc‏ (١٠ملي‏ لتر). تم غسيل الطور العضوي ‎organic phase ©‏ باستخدام ماء ومحلول ملحي وبعد ذلك تجفيفه؛ وترشيحه وتبخيره للحصول علي المركب الفرعي؛ ‎aa NY‏ ‎'H NMR ‏87.20:و01/150-0‎ (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.22 (s, 3H) ‏8 ‎(S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl) -3-‏ ‎fluorophenyl)acetonitrile‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎(a+. Y YO) (S)-3-Aminoheptan-1-0l‏ إلي المحلول الذي تم تقليبه من الناتج من خطوة (7) ‎(paar VY)‏ في ‎JY) NMP‏ لتر). تم تسخين الخليط عند 50٠7م‏ لمدة 48 ساعة؛ وبعد ذلك عند ١7١١م‏ لمدة ‎A‏ ساعات أخري. يتم السماح للخليط بالتبريد؛ ويخفف بالماء (١٠ملي‏ ‎(A‏ واستخلاصه باستخدام ‎LEtOAC‏ يتم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ الناتج المجتمع وتبخيره. وتمت تنقية الناتج الخام بعمود كروماتوجراف ‎ccolumn chromatography‏ للحصول علي ‎ae NY cell ‏المركب‎ ٠ '"H NMR DMSO-dg: 58 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.87 (5, 2H), 4.38 (, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.65 - 1.36 (m, 4H), 1.31 - 1.05 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)
YAYY
— !و8٠١١‏ - )°( ‎(5)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl) -3-‏ ‎fluorophenyl)acetic acid‏ تمت إضافة © مولار من محلول من ‎(A يلم٠ .5/8( KOH‏ إلي المحلول الذي تم تقليبه من الناتج من خطوة )¢( ‎(pa WY)‏ في ‎MeOH‏ )° ٠ملي‏ لتر). تم تسخين الخليط عند ‎Ve‏ لمدة ‎Yo‏ ‏ساعة. يتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وضبط البقية المائية عند ال ‎١ ~ pH‏ مع ‎HCI‏ ‏© المركز. ويتم استخلاص الطور ‎aqueous phase Sell‏ ب ‎EtOAc‏ وتجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ الناتج المجتمع؛ وترشيحه وتبخيره للحصول علي المركب الفرعي» ‎0٠٠١‏ ١٠جم.‏ ‎'H NMR DMSO-dg: § 7.03 ) 1 H), 6.87 (d, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 5.78 - 5.66 (m, 3H),‏ ‎(m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H),‏ 4.14 - 4.25 ‎(s, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 3H), 1.30 - 1.08 (m, 4H), 0.80 (t, 3H)‏ 1.96 ‎Ya‏ ) 1( ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylam ino)-6-methylpyrimidin-5-yl)‏ ‎methyl)-3-fluorophenyl)acetate‏ ‏تمت إضافة ‎sulfuric acid‏ المركز (؟.٠ملي‏ لتر) إلي المحلول الذي تم تقليبه من الناتج من خطوة )0( (8١.٠جم)‏ في ‎MeOH‏ (١ملي‏ لتر) وتسخين الخليط إلى ١7”م‏ لمدة ساعتين. والسماح ‎ve‏ للخليط بالتبريد ‎٠‏ وتخفيفه بالماء ) "ملي لتر) ومعادلته مع د210]100. تم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ ب ‎EtOAc‏ وتجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ الناتج المجتمع وتبخيره. تمت تنقية الناتج الخام ب ‎RPHPLC‏ للحصول علي المركب المنكور في العنوان 6 2 * ‎١.5‏ جم . ‎YAYY‏
- ١1و.‎ = 'H NMR DMSO-ds : 6 7.09 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.04 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)LC-MS m/z 419 multimode+ ٠ ‏مثال رقم ؛‎ ©
Methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) acetate, benzenesulfonic acid salt :
NH, 0 07-0 ‏إ‎ ‎Ethyl 3-ox0-2-(4~((tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)methyl)benzyl)butanoate ( \ )‏ تمت إضافة ‎(Ja V.V) ethyl acetoacetate‏ إلي معلق تم تقليبه من ‎sodium hydride‏ (7210 مشتت في ‎Cu)‏ 8/.؟جم) في ‎(Je ٠٠١( THF‏ عند صفرام في جو من 05080860. وبعد مرور ‎Vo‏ ساعة؛ تمت ‎Ala)‏ محلول من ‎٠١١ ( 2-(4-(chloromethyl)benzyloxy)tetrahydro-2H-pyran‏ أجم) في ‎«(Js ©4)THF‏ تتم تدفئة الخليط عند درجة حرارة الغرفة؛ وبعد ذلك تمت إضافة ‎potassium‏ ‎iodide‏ )211( وتسخينه عند الارتجاع لمدة ‎€A‏ ساعة. تمت تجزئة الخليط بين ماء 5 ‎cether‏ وفصل الخلاصات العضوية ‎corganics‏ وغسلها بالماء؛ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية البقية بعمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للفصل التتابعي ‎eluting‏ ب ‎27٠١‏ من ‎EtOAc‏ ‎YAYY
‎١1١ -‏ - في ‎isohexane‏ للحصول علي المركب ‎(ell‏ 9.676 ١جم.‏ ‎LC-MS m/z 333 APCI-‏ ‎2-Amino-6-methyl-5-(4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)methyl)benzyl)pyrimidin-4-ol (Y)‏ تم تسخين خليط من الناتج من خطوة ‎(p>A.V) guanidine carbonate 5 (a2) ©.171) )١(‏ في ‎EtOH ©‏ (١50٠٠مل)‏ عند الارتجاع لمدة ‎EA‏ ساعة. تم تبريد الخليط» وازالة المذيب عند ضغط منخفض وسحق البقية تحت سطح محلول بالماء. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها بالماء وبعد ذلك ‎diethylether‏ وتجفيفها للحصول علي المركب الفرعيء ‎pa VoA‏ ‎'H NMR 0150-8 8 (d, 2H) : 7.14 (d, 2H) ; 4.64 (t, 1H) ; 4.61-4.35 (m, 2H) ;‏ ا ‎(m, 1H) ; 3.62 (s, 2H) ; 3.48-3.43 (m, 1H); 1.96 (s, 3H) ; 1.74-1.60 (m, 2H) ;‏ 3.81-3.75 ‎(m, 4H)‏ 1.5311.43 ‎LC-MS m/z 330 APCI+‏ 0 ‎2-Amino-6-methyl-5-(4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)methyl)benzyl)pyrimidin-4-yl‏ ‎2.,4,6-trimethylbenzenesulfonate‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎(aa¥. 10) 2-Mesitylenesulfonyl chloride‏ إلي خليط تم تقليبه من الناتج من خطوة ‎(Ja £.Y) TEA (pa) (Y)‏ و ‎(p+. Y)DMAP‏ في ‎(Ja ٠٠١( DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة في جو من ‎nitrogen‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات وبعد ذلك تجزلته بين ‎DCM‏ والماء. تم فصل الخلاصات العضوية ‎organics‏ وغسلها بمحلول 11811003 المائي؛ والماء؛ ‎YAYY‏
‎١17 -‏ - وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول علي المركب الفرحي 1.69 جم. ‎LC-MS m/z 512 APCI+‏ )¢( ‎6-Methyl-N4-pentyl-5-(4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)methyl)benzyl)pyrimidine-2,4-‏ ‏ل“ ‎diarfiine‏ ‏تم تسخين خليط من الناتج من خطوة )7( (1.449جم) 5 ‎(Je ٠.7 4( n-pentylamine‏ في : 1-8001 عند الارتجاع لمدة ‎YE‏ ساعة. تم تبخير المذيب وتجزئة البقية بين ‎EtOAc‏ والماء. تم فصل الخلاصات العضوية ‎organics‏ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية البقية بعمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للفصل التتابعي ‎eluting‏ ب ‎DCM [MeOH 7A‏ ‎٠‏ للحصول علي المركب الفرعي؛ ‎aVet‏ ‎LC-MS m/z 399 APCI+‏ ‎(4-((2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)methanol (°)‏ تمت إضافة ¥ مولار من ‎(Je ٠١( HCI‏ إلي المحلول الذي تم تقليبه من الناتج من خطوة )£( (؟.7٠جم)‏ في ‎70١( MeOH‏ مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام ثم تم تبخير ‎٠‏ المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تجزئة البقية بين 0014/محلول 11811603 المائي؛ وفصل الخلاصات العضوية ‎organics‏ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول علي المركب الفرعي؛ ‎YA‏ "جم . ‎YAYY‏
‎11٠ -‏ - ‎LC-MS m/z 315 APCI+‏ ‎5-(4-(Chloromethyl)benzyl)-6-methyl-N4-pentylpyrimidine-2,4-diamine (1 )‏ تمت إضافة ‎thionyl chloride‏ (١مل)‏ إلي خليط من الناتج من خطوة )©( (٠١٠جم)‏ في ‎DCM‏ ‏)1 مل) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض © واستخدام البقية كخام في الخطوة التالية. ‎2-(4-((2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenylacetonitrile (V)‏ تمت إضافة ‎potassium cyanide‏ )° لا.٠جم)‏ إلى محلول من الناتج الخام من خطوة )0( في ‎(de ٠١( DMSO ْ‏ و0145 ‎٠١(‏ مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎dela ١8 53d‏ وبعد ذلك التجزئة بين ©8:088/الماء. وفصل الخلاصات العضوية ‎organics‏ وغسلها بمحلول ‎(NaHCO; | ٠‏ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول علي المركب الفرعي ‎FORA‏ ‎LC-MS m/z 324 APCI+‏ ‎2-(4-((2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetic acid (A)‏ ثم تسخين خليط من الناتج من خطوة 79( (. ‎©)KOH (a)‏ مولار في ‎(Ja 5 celal‏ في ‎(Je V2) MeOH‏ عند الارتجاع لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض واذابة ‎Vo‏ البقية في الماء ‎V0)‏ مل). وضبط المحلول عند ال ‎V pH‏ مع ¥ مولار من ‎HCI‏ ثم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها بالماء ثم بال ‎ether‏ للحصول علي المركب الفرعي؛ ١٠١٠جم‏ ‎LC-MS m/z 343 multimode+‏ ‎YAYY‏
- Vlg - (4)
Methy! 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) acetate, benzenesulfonic acid salt (p20) (A) ‏إلي خليط من الناتج من خطوة‎ (Je Y) ether ‏في‎ HCI ‏تمت إضافة ؟ مولار من‎ ‏مل) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8١ساعة. وتبخير المذيب وتنقية‎ 5( MeOH ‏في‎ © ‏"مل) ثم إضافة‎ ) acetonitrile ‏البقية ب©801101. .تمت إذابة الصمغ ( 1 جم) في‎ ‏وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض. وسحق البقية تحت‎ (aa. + YY) benzenesulphonic acid ‏وترشيحه للحصول علي المركب المذكور في العنوان 6 1 جم‎ ether ‏سطح محلول بال‎ 'H NMR DMSO-d: 5 11.87 (s, 1H) ; 7.93 (t, 1H) ; 7.62-7.59 (m, 2H) ; 7.41-7.25 (m, 4H); 47.18 (d, 2H) ; 7.09 (d, 2H) ; 3.82 (s, 2H) ; 3.63 (s, 2H) ; 3.59 (s, 3H) ; 3.39-3.34 (m, 2H); 2.18 (s, 3H) ; 1.51-1.44 (m, 2H) ; 1.27-1.07 (m, 4H) ; 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 357 multimode+
Yo ‏مثال رقم‎ 2-Morpholinoethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetate, benzenesulfonic acid salt
NH, 0 = NTN ‏مح‎ ‎0” No N
YAYY
- Vio - تمت إضافة محلول من 1:0 ‎V.0V)‏ مولار في ‎YA (THF‏ + مل) إلي خليط من الناتج من مثال رقم ‎Y¢‏ خطوة ‎(Je «.YE)TEA ¢(pae. +1) 4-(2-hydroxyethyl)morpholine «(aa+.V) (A)‏ ‎(p>+.+)) DMAP;‏ في ‎DMF‏ )© مل) ويتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. وتجزئة الخليط بين ‎cle [DCM‏ وفصل الخلاصات العضوية ‎corganics‏ وغسلها بمحلول © 11011003 المائي؛ ومحلول ملحي؛ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية البقية ب ‎RPHPLC‏ للحصول علي صمغ؛ 76١<١٠جم.‏ تمت إذابة الصمغ في ‎(Ja £) MECN‏ وتمت إضافة ‎(ane. YY) benzenesulphonic acid‏ وتبخير المحلول تحت ضغط منخفض وسحق البقية تحت سطح محلول مع ‎EtOAc] ether‏ وترشيح المادة الصلبة وتجفيفها للحصول علي المركب المذكور pat EY ‏في العنوان»‎ '"H NMR DMSO-ds: & 11.85 (brs, 1H) ; 7.94 (brs, 1H) ; 7.60 (m, 2H) ; 7.40-7.26 (brm, 4H) ; 7.20 (d, 2H) ; 7.09 (d, 2H) ; 4.14 (s, 2H) ; 3.82 (s, 2H) ; 3.62 (s, 2H) ; 3.52 (s, 4H) ; 3.37-3.31 (m, 2H) ; 2.37 (brs, 4H) ; 1.50-1.45 (m, 2H) ; 1.26-1.11 (m, 4H) ; 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 456 multimode+ مثال رقم ‎١‏ ؟ ‎2-(Dimethylamino)ethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)‏ ‎methyl)phenyl)acetate‏ ‎NH,‏ ‎AL,‏ ‎NTT‏ 2 ‎A:‏ ‎NN Yo‏ 0 ”0 ‎YAYY‏
تمت إضافة محلول من 71:0 ‎V.0V)‏ مولار في ‎١.47 (THF‏ مل) إلي خليط من الناتج من مثال رقم 74 خطوة ‎(Je +.) TEA «(de +.+A) N,N-dimethylethanolamine ¢(an+.)0) (A)‏ و ‎(pas. + Y)DMAP‏ في ‎(Js©) DMF‏ وتقليبها عند درجة حرارة الغرفة ‎YE sad‏ ساعة. تمت تجزئة الخليط بين ‎A cle [DCM‏ فصل الخلاصات العضوية ‎organics‏ وغسلها بمحلول ‎NaHCO3 ©‏ المائي؛ ومحلول ملحي وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تمت تتقية البقية ب ‎(RPHPLC‏ ثم إذابة الناتج في ‎(Je V+) MeCN‏ وتتم إضافة ‎—PS‏ 180(٠١١٠جم)‏ ويترك لمدة سا عثين. ثم ترشيح الخليط» وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض وسحق البقية تحت سطح محلول cant VE ‏وترشيحها للحصول علي المركب المذكور في العنوان؛‎ isohexane ‏مع‎ ‎'H NMR DMSO-ds: § 7.14 (d, 2H) ; 7.04 (d, 2H) ; 6.14 (t, IH); 5.63 (s, 2H) ; 4.08 (t, 2H)% 3.71 (s, 2H) ; 3.58 (s, 2H) ; 3.26-3.22 (m, 2H) ; 2.43 (t, 2H) ; 2.12 (s, 6H) ; 1.99 (s, 3H); 1.47-1.40 (m, 2H) ; 1.27-1.13 (m, 4H) ; 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 414 multimode+ 7 ‏مثال رقم‎ 3-(Dimethylamino)propyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-S-yl) methyi)phenyl)acetate
NH, s
EN
H o ‏ضح‎ ‎YAYY
- Viv - . 1 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام نفس الطريقة المذكورة في مثال رقم‎ 'H NMR DMSO-d: 651 7.13 (s, 2H) ; 7.04 (s, 2H) ; 6.14 (t, 1H); 5.63 (s, 2H) ; 4.02 (t, 2H); 3.71 (s, 2H) ; 3.58 (s, 2H) ; 3.26-3.22 (m, 2H) ; 2.18 (t, 2H) ; 2.06 (s, 6H) ; 2.00 (s, 3H); 1.69-1.62 (m, 2H) ; 1.47-1.40 (m, 2H) ; 1.27-1.12 (m, 4H) ; 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 428 multimode+ ©
VA ‏مثال رقم‎ 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yDmethyl)phenyl)acetate, di benzenesulfonic acid : NH, . 0 ‏“م حم‎ 0 oN
Td) ‏لثم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام نفس الطريقة المذكورة في مثال‎ ٠ ‏وبعد ذلك‎ (Je ‏(؛‎ MeCN ‏في‎ (ane. + AA) ‏بإذابة الناتج‎ dibenzenesulfonic acid ‏تم تحضير ملح‎ ‏وتبخير المحلول تحت ضغط منخفض للحصول‎ (ane. +11) benzenesulfonic acid ‏تمت إضافة‎ ‏علي المركب المذكور في العنوان.‎ 'H NMR DMSO-d, (broad spectra, major peaks reported): 6 11.89 (s, 1H); 9.31 (s, 1H); 7.99 6, 1H) ; 7.61-7.30 (m, 12H) ; 7.19 (d, 2H) ; 7.10 (d, 2H) ; 4.15 (s, 2H) ; 3.82 (s, 2H); 3.63 (s, 2H) ; 3.37 (brs, 4H) ; 3.00 (brs, 4H) ; 2.79 (s, 3H) ; 2.18 (s, 3H); 1.49-1.45 (m, 2H) ; 1.23-1.07 (m, 4H) ; 0.81 (t, 3H)
YAYY
‎١18 -‏ - ‎LC-MS m/z 469 111111111006+‏ ‎Jha‏ رقم ‎Ye‏ ‎Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-4-‏ ‎hydroxyphenyl)acetate‏ ‎NH,‏ ‏ث3 ‏0 ‏0 ‎HO‏ 5 ‎2-Amino-4-chloro-6-(pentylamino)pyrimidine-5-carbaldehyde ( Y)‏ تم تسخين خليط من ‎pentylamine ¢(aaY¥ +) 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde‏ ‎(Js YA.0)‏ مم18 ) '؟مل) في ‎MeOH‏ (١100مل)‏ عند الارتجاع لمدة ¥ ساعات بين ‎[EtOAc‏ ‏ماء. تم فصل الخلاصات العضوية ‎corganics‏ وغسلها ‎celal‏ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط ‎٠‏ منخفض. وسحق البقية تحت سطح المحلول مع ‎ether/iso-hexane‏ للحصول علي المركب الفرعي؛ ٠جم.‏ ‎LC-MS m/z 243/5 001+‏ ‎2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidine-5-carbaldehyde (Y )‏ ثم تسخين خليط من الناتج من خطوة ‎(JaY +) tetramethyltin «(aaY +) )١(‏ و : ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) ٠‏ ("جم) ‎(JaY + +) DMF‏ عند ‎٠٠١‏ "م لمدة ‎١١‏ ‏ساعة تحت ضغط منخفض. تمت تجزئة البقية بين ‎[EtOAc‏ محلول ملحي؛ تم فصل الخلاصات ‎YAYY‏
- ١18 =
العضوية ‎corganics‏ تجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية البقية بكروماتوجراف علي التصفية التتابعية ‎eluting‏ لل ‎silica‏ مع ‎=o.‏ من ‎isohexane [EtOAc‏ للحصول علي المركب aa) 505 ‏الفرعي؛‎ ‎LC-MS m/z 223 ‏+01طم‎
‎(2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methanol (7) ©‏ تمت إضافة ‎(par) sodium borohydride‏ إلى محلول من الناتج من خطوة ‎(Y)‏ ("جم) في ‎(Ja ¥+) MeOH‏ عند صفر-#تم. وتدفئة الخليط عند درجة حرارة الغرفة؛ وتقليبه لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تجزئة البقية بين 21046 ومحلول ملحي؛ وتم فصل الخلاصات العضوية ‎organics‏ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول علي ‎Ye‏ المركب الفرعي» 8١١٠جم.‏ ‎NMR 1150-4: 6.14 (t, 1H); 5.73 (s, 2H) ; 4.64 (t, 1H) ; 4.30 (d, 2H) ; 3.30-3.25‏ يرا ‎(m, 2H); 2.10 (s, 3H) ; 1.54-1.47 (im, 2H) ; 1.34-1.24 (m, 4H) ; 0.87 (t, 3H)‏ ‎(iv) Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-4-‏ ‎hydroxyphenyl)acetate‏ ‎V0‏ تم تسخين خليط من الناتج من خطوة ‎(a2). Y) 4-hydroxyphenylacetic acid 5 (aa).0) (V)‏ في الماء ‎(Ja Yo)‏ و ¥ مولار من ‎HCI‏ (١مل)‏ عند ‎٠٠١‏ م لمدة 578 ساعة وتبريده وتبخيره تحت ‎hia‏ منخفض. ومعالجة البقية ‎azeotroped‏ باذ ‎toluene‏ واذابة البقية في ‎MeOH‏ (١٠مل).‏ واضافة ‎HCI‏ مركز (١مل)‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات وبعد ذلك تبخيره تحت ضغط منخفض. ‏ تمت تجزئة ‎All‏ بين 20/8©2/محلول ‎NaHCO3‏ المائي» وفصل ‎YAYY‏
‎١76 = ٍ‏ - الخلاصات العضوية ‎corganics‏ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية البقية بعمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ ذو فصل متتابع مع ‎LA‏ من ‎DCM/MeOH‏ للحصول
‏علي ‎sala‏ صلبة ثم تنقيتها ‎RPHPLC‏ للحصول علي المركب المذكور في العنوان» 0.7 جم. ‎'"H NMR DMSO-ds: 5 9.66 (s, 1H) ; 6.87 (d, 1H) ; 6.76 (d, 1H) ; 6.66 (s, 1H) ; 6.05 (brs,‏ ‎IH); 5.61 (5, 2H) ; 3.56 (s, 2H) ; 3.54 (s, 3H) ; 3.43 (s, 2H) ; 3.25-3.20 (m, 2H) ; 2.07 (s, ©‏ ‎3H) ; 1.48-1.40 (m, 2H) ; 1.28-1.14 (m, 4H) ; 0.83 ) 3H)‏ ‎LC-MS m/z 373 multimode+‏ مثال رقم 560 ‎methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎metloxyphenoxy)acetate‏ ‎NH,‏ ‏5 ‎x‏ ‎MeO 0‏ لها 0 ‎Ethyl 2-(4-(benzyloxy)-2-methoxybenzylidene)-3-oxobutanoate ( ١ )‏ تم تسخين محلول من ‎ethyl acetoacetate «(aaYA.Y) 4-(benzyloxy)-2-methoxybenzaldehyde‏ ‎(Je .27) piperidine 5 (Ja) .V£) acetic acid «(Je) A)‏ في ‎(Jaf + +) toluene‏ عند الارتجاع ‎VO‏ المدة ‎(A‏ ساعة. محلول من ‎(Ja) .VE) acetic acid‏ و تمت إضافة ‎(Jar .01) piperidine‏ في ‎YAYY‏
‎١71 -‏ = ‎(Je . ) toluene‏ وتم تسخين المحلول عند الارتجاع لمدة 544 ساعة أخري. وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تجزئة البقية بين ‎EtOAc‏ ومحلول ملحي. وفصل الخلاصات العضوية وغسلها بمحلول من ‎NaHCO3‏ المائي؛ ‎١‏ مولار من ‎(HCI‏ ومحلول ملحي؛ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول علي المركب الفرعي ‎tN‏ جم (تستخدم كخام في الخطوة © التالية). ‎ethyl 2-(4-hydroxy-2-methoxybenzyl)-3-oxobutanoate (Y)‏ تمت هدرجة خليط من الناتج من خطوة ‎)١(‏ )£0 جم) و75 من 6-00 (؟ ‎(aa‏ في ‎EtOAc‏ عند ‎HLF‏ لمدة ‎£A‏ ساعة. تم ترشيح الخليط خلال ‎celite‏ وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت تنقية البقية بعمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ ذو فصل متتابع مع ‎LY‏ من ‎BtOAc/iso-‏ ‎hexane ٠‏ للحصول علي المركب الفرعي»؛ 77.76 جم. ‎LC-MS m/z 265 APCI-‏ ‎2-amino-5-(4-hydroxy-2-methoxybenzyl)-6-methylpyrimidin-4-ol (7)‏ تم تسخين خليط من الناتج من خطوة )¥( ‎Y©.) guanidine carbonate 5 (ax YV.V0)‏ جم) في 01( ٠”مل)‏ عند الارتجاع لمدة ‎YE‏ ساعة. تم تبريد الخليط وترشيح المادة الصلبة وغسلها ‎٠‏ ب011:ع؛ والماء؛ و2011 ثم ‎diethylether‏ وتجفيفها للحصول علي المركب الفرعي» ‎7١‏ 7١١٠جم.‏ ‎NMR DMSO-dg: 69.10 (s, 111( : 6.61 (d, 1H) ; 6.35 (s, 1H) : 6.27 (s, 2H) ; 6.20 (d,‏ 111 ‎1H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.42 (s, 2H) ; 1.92 (s, 3H)‏ ‎YAYY‏
= ١١77 - (9 4-((2-Amino-4-(mesitylsulfonyloxy)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate تمت إضافة ‎©.Y0) 2-Mesitylenesulfonyl chloride‏ جم) إلي خليط من الناتج من خطوة )7( )© جم) 158( امل) و ‎)DMAP‏ ١٠مجم)‏ في ‎DCM‏ (١٠٠مل)‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dela YE‏ وتمت إضافة ‎(Je) +) DMF‏ وتسخين الخليط عند الارتجاع لمدة ‎VY‏ ساعة. تمت © إضافة ‎gia‏ آخر من ‎2-mesitylenesulfonyl chloride‏ (7 جم) وتسخينه عند الارتجاع لمدة ‎Ye‏ ‏ساعة أخري ‎٠.‏ وتجزئة الخليط بين ‎[DCM‏ ماء؛ تم فصل الخلاصات العضوية ‎corganics‏ وغسلها بمحلول 11811003 المائي ‎٠‏ ومحلول ملحي؛ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. وسحق البقية تحت سطح المحلول ب ‎ether/ isohexane‏ وترشيحها للحصول علي المركب الفرعي»؛ ‎5.5١9‏ جم. ‎LC-MS m/z 626 APCI+‏ 4-((2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenol (¢) ٠ dioxane ‏في‎ (Je)Y) pentylamines (ax 3.01) (£) ‏ثم تسخين خليط من الناتج من خطوة‎ ‏عند الارتجاع لمدة 58 ساعة. وتبخير المذيب وتجزئة البقية بين 82088 [ ماء. تم‎ )لم٠٠١(‎ ‏وغسلها بمجلول 11811603 المائي؛ والماء» وتجفيفها‎ corganics ‏فصل الخلاصات العضوية‎ ‏المائي‎ NaOH ‏ثم إضافة‎ (JV + +) MeOH ‏وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تتم إذابة البقية في‎ ‏وتسخين الخليط عند الارتجاع لمدة 7 ساعات. وتحويل الخليط إلي حمض حتي‎ (dete ‏(؟ مولار؛‎ ٠ ‏المائي؛‎ NaHCO3 ‏ماء. تم فصل الخلاصات العضوية 0:880165؛ وغسلها بمجلول‎ [DCM
YAYY
- ١77 - ‏وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. وسحق البقية تحت سطح المحلول ب‎ ٠» ‏ومحلول ملحي‎ ‏جم.‎ ٠.١ ‏وترشيحها للحصول علي المركب الفرعي‎ EtOAC ‏يز‎ NMR 0150-46: § 9.24 (s, 1H) ; 6.56-6.54 (m, 2H) ; 6.43 (s, 1H) ; 6.29 (s, 2H) ; 6.23 (d, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.51 (s, 2H) ; 3.27 (q, 2H) ; 2.04 (s, 3H) ; 1.48-1.40 (m, 2H) ; 1.29-1.11 (m, 4H) ; 0.83 (t, 3H) °
LC-MS m/z 331 APCl+ (7) methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenoxy)acetate (p> +.Y) (0) ‏ميكرو لتر) إلي خليط من الناتج من خطوة‎ ©V) methyl bromoacetate ‏إضافة‎ casi)» ‏حرارة‎ day ‏ويتم تقليب الخليط عند‎ )لم٠١(‎ DMF 4 ‏جم)_‎ ٠١١7 ©١( potassium carbonate 5 ‏ساعة. تتم تجزئة الخليط بين ©2:08/ماء؛ يتم فصل الخلاصات العضوية‎ YE ‏الغرفة لمدة‎ ‏وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية البقية بخ.801101 للحصول علي‎ corganics ‏جم‎ ov ‏المركب المذكور في العنوان»‎ ‏يز‎ NMR DMSO-dg: 5 6.60-6.58 (m, 2H) ; 6.35 (dd, 1H) ; 5.92 (t, 1H) ; 5.62 (s, 2H) ; 4.73 (s, 2H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.68 (s, 3H) ; 3.52 (s, 2H) ; 3.22 (m, 2H) ; 1.97 (s, 3H) ; 1.46-1.39 (m, 2H) ; 1.27-1.09 (m, 4H) ; 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 403 multimode+
YAYY
‎١/6 -‏ - مثال رقم ‎4١‏ ‎methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) acetate,‏ ‎benzenesulfonic acid‏ ‎NH,‏ ‏0 ‎x‏ ‎H‏ ‏> ‎2-Amino-5-(4-(hydroxymethyl)benzyl)-6-methylpyrimidin-4-ol ( ١ ) 8‏ تمت إضافة 1161 المركز ‎(Jet)‏ إلي خليط من الناتج من مثال رقم 4 ؟ خطوة ‎(Y)‏ (5.7 جم) في ‎MeOH‏ (١٠٠مل)‏ عند درجة حرارة الغرفة وتقليبها لمدة ‎Te‏ دقيقة. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض و إذابة البقية في الماء ‎(deVeer)‏ تمت إضافة محلول مائي مشبع منو1401160 حتي القاعدة وبعد ذلك تم ترشيح المادة ‎Adal‏ وغسلها بالماء؛ وال ‎ether‏ وتجفيفها للحصول علي ‎٠‏ المركب الفرعي؛ 5.448 جم. +01طم 246 ‎LC-MS m/z‏ ‎2-Amino-5-(4-(chloromethyl)benzyl)-6-methylpyrimidin-4-ol, hydrochloride )7(‏ تمت إضافة ‎(Ja) thionyl chloride‏ إلي خليط من الناتج من خطوة )1( ‎Y.TA)‏ جم) في ‎DCM‏ ‎(Ja AY)‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة في جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. 5 .وتم تبخير الخليط تحت ضغط منخفض للحصول علي المركب الفرعي؛ الذي تم استخدامه ‎plas‏ ‎YAYY‏
— اج ‎١ Vv‏ _ في الخطوة التالية. ‎LC-MS m/z 264/266 APCl+‏ (؟) ‎2-(4-((2-Amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetonitrile‏ ‏تمت إضافة ‎(a> Y) potassium cyanide‏ إلى محلول من الناتج من خطوة ‎DMSO (Y)‏ © (١7مل) ‎(Je) +) DMSO‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. وغسل الخليط ب ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة؛ وبعد ذلك تخفيفه بمحلول ملحي ‎Av)‏ مل)؛ وتقليبه لمدة ‎٠١‏ دقائق وترشيح الراسب»؛ وغسله بالماء ثم باذ ‎ether‏ وتجفيفه للحصول علي المركب الفرعي .ا جم. ‎"H NMR DMSO-d: & 10.92 (s, 1H) ; 7.22-7.17 (m, 4H) ; 6.41 (s, 2H) ; 3.95 (s, 2H) ;‏ ‎(s, 2H); 1.99 (s, 3H)‏ 3.63 ‎Ye‏ ) $ ( ‎2-Amino-5-(4-(cyanomethyl)benzyl)-6-methylpyrimidin-4-yl 2,4,6-‏ ‎trimethylbenzenesulfonate‏ ‏تم تقليب خليط من الناتج من خطوة )¥( (4.؟ جم)ء ‎«(a> ¥.0V) 2-mesitylenesulfonyl chloride‏ ‎AY) DMAP (Je 5.55( TEA‏ مجم) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. وتمت تجزئة الخليط بين ‎«cle [dichloromethane‏ وفصل الخلاصات العضوية ‎corganics‏ وغسلها بمحلول ‎Sle‏ مشبع 00 ‎(NaHCO3‏ وماء؛ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. وتم سحق البقية تحت ‎Yo‏ سطح محلول من ال ‎EtOAc [ether‏ وترشيحها للحصول علي مركب العنوان الفرعي؛ ‎OL A‏ جم. ‎LC-MS m/z 437 APCI+‏ ‎YAYY‏
‎١71 -‏ - ‎2-(4-((2-Amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) acetonitrile ( 0)‏ يتم احكام الغلق علي خليط من الناتج من خطوة (4) ).+ جم) 5 ‎(Je) butylamine‏ في : ‎1,4-dioxane‏ ) ١مل)‏ في أنبوب الميكروويف واجراء التفاعل في ميكروويف ‎A Vie die «CEM‏ و١٠٠‏ وات ‎sad‏ ساعة. وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض واستخدام البقية كخام في الخطوة © التالية. ‎2-(4-((2-Amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetic acid ( 1 )‏ تم تسخين الناتج من خطوة )©( في ‎١ KOH )لم٠١( MeOH‏ مولار في الماء )¥ ‎(deo‏ عند الارتجاع لمدة ‎YA‏ ساعة. ومعادلة الخليط ب ‎acetic acid‏ ثم تنقيته ب ‎RPHPLC‏ للحصول علي المركب الفرعي؛ ‎VTA‏ جم. ‎'H NMR DMSO-ds: 56 7.06 (d, 2H) ; 6.91 (d, 2H) : 6.11 (t, 1H) ; 5.64 (s, 2H) ; 3.67 (s, Ve‏ ‎2H); 3.27-3.22 (m, 2H) ; 3.15 (s, 2H) ; 2.00 (s, 3H) ; 1.47-1.40 (m, 2H) ; 1.26-1.17 (m,‏ ‎2H); 0.84 (t, 3H)‏ ‎(v) ‎methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) acetate, benzenesulfonic acid ‏مل) في‎ ¥) dioxane ‏و1161 & مولار في‎ (aa +. VE) (1) ‏تم تقليب خليط من الناتج من خطوة‎
RPHPLC ‏ساعة. وتبخير المذيب وتتقية البقية‎ VA ‏(لامل) في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ MeOH ٠ benzenesulfonic ‏ثم إضافة‎ (Jef) MeCN ‏في‎ ester ‏جم. تم إذابة‎ +. + AA cester ‏للحصول علي‎ ‎YAYY
- VY - (+. £0) acid ether ‏وتم تبخير المذيب للحصول علي مادة صلبة التي تم سحقها تحت سطح محلول من ال‎ ‏جم‎ ٠ ٠ ١١١٠ ‏وترشيحها للحصول علي المركب المذكور في العنوان‎ 'H NMR 0150-06: 5 11.88 (s, 1H) ; 7.93 (t, 1H) ; 7.62-7.59 (m, 2H) ; 7.37-7.28 (m, 4H) 7.18 (d, 2H) ; 7.09 (d, 2H) ; 3.82 (s, 2H) ; 3.63 (s, 2H) ; 3.59 (s, 3H) ; 3.39-3.34 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 1.49-1.42 (m, 2H) ; 1.21-1.11 (m, 2H) ; 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 343 multimode+ £Y ‏مثال رقم‎ (S)-Methyl 2-(3-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)-4-fluorophenyl)acetate
NH, OH
N A N ‏ل‎ ‎H ‎_0 ‎0 ‎F ‎Methyl 4-fluoro-3-methylbenzoate (V) ٠ : ‏بالتنقيط إلى محلول من‎ (Ja ©.1A) thionyl chloride ‏تمت إضافة‎ ‏دقائق‎ ٠١ ‏مل) عند صفرام لمدة‎ ١5١( MeOH ‏جم) في‎ ٠١( 4-fluoro-3-methylbenzoic acid ‏ساعة. تمت إزالة‎ YE sad ‏تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة‎ nitrogen ‏في جو من‎ ‏المذيب وتخفيف البقية ب 5:0/86؛ وغسلها ب,1101100 المشبع؛ ومحلول ملحي؛ وتجفيفها؛ وترشيحها‎
YAYY
‎١/8 -‏ - وتبخيرها للحصول علي مركب العنوان الفرعي ا جم. ‎LC-MS m/z 169 ESI‏ ‎Methyl 3-(bromomethyl)-4-fluorobenzoate (Y)‏ تمت إضافة1188 )+7.€) جم) ‎AIBN s‏ (7-43 جم) إلى محلول من الناتج من خطوة )1( )3.40 0° جم) في ‎ep) . (Je Yeo ) EtOAc‏ 3 تقليب الذ لخليط الناتج عند ٠ه ‎aA‏ لمدة ‎9٠١‏ ساعة. وبعد تبريد الذ لخليط ثم غسله باستخدام ‎sodium thiosulphate‏ المشبع؛ ومحلول ملحي؛ وتجفيفه وترشيحه؛ وازالة المذيب. تمت تنقية الناتج الخام بكروماتوجراف؛ للحصول علي المركب ‎Ye ¢ sel‏ .9 جم. ‎LC-MS m/z 248 ESI‏ ‎Methyl 3-((2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-fluorobenzoate (¥)‏ ‎٠‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام الناتج من خطوة ‎(Y)‏ والطريقة في مثال رقم 77 في الخطوات من ‎.)©(-)١(‏ ‎"H NMR DMSO-d6: 87.92 7.87 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dd,1H), 6.98 (s,‏ ‎2H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 310 ESI‏ ‎yo‏ ‎YAYY‏
- ١79 - 2-(3-((2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-fluoropheny!) acetonitrile (£) ‏في‎ "٠ ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام الناتج من خطوة )7( والطريقة في مثال رقم‎ .)(-)١ ) ‏الخطوات من‎ 'H NMR 0150-06: 567.27 - 7.20 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.95 )5 2H), 2.22 (s, 3H)LC-MS m/z 291 ESI. © 9 (S)-2-(3-((2-Amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yDmethyl)-4- fluorophenyl)acetonitrile )4( ‏محلول تم تقليبه من الناتج من خطوة‎ J) ‏مجم)‎ V+ V) (S)-3-Aminohexan-1-ol ‏تمت إضافة‎ ‏م لمدة‎ ١ A ٠ ‏عند‎ (args Sua ‏"ملي لتر). واجراء التفاعل في‎ ) butan-1-0l ‏مجم) في‎ ١ ve ) ١ ٠ ‏ساعتين.‎ ‏تمت إزالة المذيب وتنقية الناتج الخام باستخدام كروماتوجراف؛ للحصول علي مركب العنوان‎ ‏مجم.‎ 7 ٠ ‏الفرعي؛‎ ‎'H NMR DMSO d-6: ‏ة‎ 6.99 (s, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 5H), 4.70 (t, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)
LC-MS m/z 370 ESI
YAYY
‎YA. —‏ - )7( ‎(S)-Methyl 2-(3-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)‏ ‎methyl)-4-fluorophenyl)acetate‏ ‏تمت إضافة ‎KOH‏ 7 مولار (5.١٠ملي‏ لتر) إلي محلول تم تقليبه من الناتج من خطوة )0( ‎Ve) ©‏ مجم) في 0180-1-01 (١ملي‏ لتر) وتسخينه عند ١٠٠”م‏ لمدة ‎V0‏ ساعة. تم السماح للخليط ‎cay pally‏ وتخفيفه بالماء (“ملي لتر) وبعد ذلك تم ضبطتها عند ال ‎pH‏ حوالي ‎١‏ من ‎HCI‏ المركز. وتم فصل الطور العضوي ‎organic phase‏ واستخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ ب ‎butan-1-‏ ‎(Je ©)ol‏ وتم تبخير المستخلصات العضوية المجمعة ‎«combined organic extracts‏ تم إذابة البقية في ‎MeOH‏ و تمت إضافة [110المركز ‎٠١.7(‏ مل) و تسخين الخليط إلى ١7م‏ لمدة ساعة. ‎٠‏ بعد تبريد التفاعل؛ تم صبه في ‎NaHCO;‏ مشبع ‎(Jo ٠١(‏ واستخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ ‏وتجفيفه ‎All)‏ المذيب. تمت تنقية الناتج الخام ب ‎RPHPLC‏ للحصول علي المركب المذكور في العنوان كصمغ عديم اللون « ‎YY‏ مجم. ‎'H NMR DMSO 0-6: 587.12 - 7.06 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.38‏ ‎(t, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 5H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 1.95‏ ‎(s, 3H), 1.68 - 1.33 (m, 4H), 1.30 - 1.11 (m, 2H), 0.80 (t, 3H) \o‏ ‎LC-MS m/z 405 multimode+‏ ‎YAYY‏
- YAN -
EY ‏مثال رقم‎ (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)phenyl)acetate, benzenesulphonic acid salt
NH, ‏ض 00 يحض‎
H
0 ~o (0) (S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl) pheflyl)acetonitrile : (Jo Y) butanol ‏مجم) في‎ To +) (£) ‏تمت إضافة الناتج من مثال رقم )£ خطوة‎ a ١80 ‏وتسخين خليط التفاعل في ميكروويف» عند‎ (ase 7١( (S)-(+)-2-amino-1-pentanol ‏لمدة ساعتين. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتتقية الناتج الخام باستخدام كروماتوجراف؛‎ ‏مجم.‎ You ‏للحصول علي المركب الفرعي؛‎ 'H NMR DMSO d-6: 6 7.26 (, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.67 (t, IH), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.87 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)
LC-MS m/z 340 ESI
YAYY
‎VAY -‏ - )( ‎(S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)‏ ‎phenyl)acetic acid‏ تمت إضافة ‎KOH‏ المائي © مولار ‎(de ١(‏ إلي محلول تم تقليبه من الناتج من خطوة ‎)١(‏ )10+ جم) في ‎butan-1-ol‏ ) 7 مل). تم تسخين الخليط عند ‎a ٠٠١‏ لمدة ‎٠‏ ساعة وبعد ذلك تم السماح له بالتبريد. تم ضبط ال ‎pH‏ عند حوالي ‎١‏ باستخدام ‎HCI‏ مركز وفصل الطور العضوي ‎organic‏ ‎phase ©‏ وتم استخلاص الطور المائي ‎phase‏ 8906005 ب ‎butanol‏ (*ملي لتر) وبعد ذلك تبخير الخلاصات العضوية المجمعة ‎combined organics‏ تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الناتج الخام ‎RPHPLC =‏ للحصول علي مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة عديمة اللون + ‎eet‏ جم. ‎LC-MS m/z 359 multimode+‏ ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)‏ ‎methyl)phenyl)acetate, benzenesulphonic acid salt‏ تمت إضافة 101]المركز (5.٠ملي‏ لتر) إلي محلول تم تقليبه من الناتج من خطوة ‎)١(‏ )£4 مجم) ‎Ve‏ في ‎MeOH‏ (١ملي‏ لتر) وتسخين الخليط عند ١7م‏ لمدة ساعتين. تم صب الخليط ‎NaHCO;‏ ‏مائي مشبع (#ملي لتر) وبعد ذلك تم ضبط ال ‎pH‏ عند حوالي 7 باستخدام بيكربونات الصوديوم الصلب ‎.solid sodium bicarbonate‏ تم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ ب ‎EtOAc‏ ‏وتجفيف الخلاصات العضوية المجمعة ‎«combined organics‏ وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الناتج الخام ب ‎RPHPLC‏ للحصول علي صمغ. ‎a Yo‏ تشكيل الملح كما ثم وصفه في مثال رقم 1 خطوة ‎v)‏ ( للحصول علي مادة صلبة بيضاءء ّ ‎YAYY‏
= YAY - .مجم١‎ 'H NMR DMSO ‏:6-ل‎ 6 11.83 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.59 - 1.20 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)
LC-MS m/z 373 multimode+ 4 ‏مثال رقم‎ (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yI) methyl)phenyl)acetate, benzenesulfonic acid salt
NH, hy OH
A Aen
H
°
So (S)-2- ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بالطريقة التي تم وصفها في مثال رقم 47 باستخدام‎ © ‏للحصول علي‎ (V) ‏وتم تشكيل الملح كما تم وصفه في مثال رقم ١؛ خطوة‎ camino-1-hexanol ‏مجم.‎ ١١ ‏مادة صلبة بيضاء؛‎ 'H NMR DMSO d-6: 87.24 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.23 - 6.02 (m, 3H), 4.61 (t, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (d,, 1H), 3.75 (d,, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.37 - 0.97 (m, 5H), 0.77 (t, 3H)LC-MS m/z 387 multimode+
YAYY
‎VAL -‏ - مثال رقم £0 ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)‏ ‎methyl)-3-fluorophenyl)acetate‏ ‎NH, OH‏ ب رس ‎N A‏ = ‎H‏ ‏0 ‎So F‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان بالطريقة التي تم وصفها في مثال رقم ‎TY‏ باستخدام ‎(S)3-‏ ‎aminohexan-1-ol‏ للحصول علي مادة صلبة بيضاء؛ ‎٠١١‏ مجم. ‎LC-MS m/z 405 multimode+ °‏ مثال رقم £1 ‎Methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl)‏ ‎acetate, benzenesulfonic acid salt.‏ ل أ تحص 2 ‎H‏ ْ 0 ‎~o 0‏ ‎YAYY‏
_ ١ A ‏م‎ — ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بالطريقة التي تم وصفها في مثال رقم © باستخدام‎ ‏للحصول علي مادة‎ (V) ‏وتم تشكيل الملح كما تم وصفه في مثال رقم ١؛ خطوة‎ .butylamine ‏مجم.‎ Yeo celiay ‏صلبة‎ ‎'H NMR DMSOd-6: 6 6.85 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.90 (t, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.80), 3H), 3.55 (s, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.42 (q, 2H), 1.22 (sextet, 2H), 0.85 (t, 3H)LC-MS m/z 373 multimode+ ‏مثال رقم ا‎ (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)-3-fluorophenyl)acetate, benzenesulfonic acid salt
NH,
Ay oH
H
0
So F (S)- ‏وباستخدام‎ VY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بالطريقة التي تم وصفها في مثال رقم‎ .2-aminopentan-1-ol 0 ٠ ‏للحصول علي مادة صلبة بيضاء»‎ (v ) ‏وتم تشكيل الملح كما تم وصفه في مثال رقم ١ف خطوة‎ ‏مجم.‎ Ve 'H NMR DMSO0d-6: 8 11.88 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.13 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.85
YAYY
- ١81 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.06 (m, 2H), 0.80 (t, 3H) LC-MS m/z 390 multimode+
EA ‏مثال رقم‎ (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, benzenesulfonic acid salt
NH, OH
Ny ‏ب‎ ‎H ‎0 ‎| So 0 (S)-3- ‏؟ باستخدام‎ ٠ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بالطريقة التي تم وصفها في مثال رقم‎ © ‏خطوة (7) للحصول علي‎ 4١ ‏وتم تشكيل الملح كما تم وصفه في مثال رقم‎ .aminohexan-1-o ‏مجم.‎ vi ‏مادة صلبة بيضاءء‎ 'H NMR 011500-6: 8 11.82 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 417 multimode+
YAYY
- YAY - £4 ‏مثال رقم‎ ‏ابطاء1/1-(5)‎ 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-y) methyl)phenyl)acetate, benzenesulfonic acid salt
NH, OH
N A N Pe 2 ‏لاض‎ ‎H ‎0 ‎So ‎(S)-3- ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بالطريقة التي تم وصفها في مثال رقم 47 باستخدام‎ ‏للحصول علي‎ (V) ‏وتم تشكيل الملح كما تم وصفه في مثال رقم £1 خطوة‎ .aminohexan-1-ol ‏مجم.‎ of ‏مادة صلبة بيضاء»؛‎ © 'H NMR DMSO0d-6: & 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 387 multimode+ [+2 ‏مثال رقم‎ ١ ٠ (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)phenyl)acetate, benzenesulfonic acid salt
NH, OH ‏رس‎ ‎A Ae
H
0
So
YAYY
- يرا -
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بالطريقة التي تم وصفها في مثال رقم 47 باستخدام ‎(S)-3-‏ ‎.aminoheptan-1-ol‏ وتم تشكيل الملح كما تم وصفه في مثال رقم ١؛‏ خطوة ‎(V)‏ للحصول علي
مادة صلبة بيضاءء؛ ‎١‏ © مجم. ‎'H NMR DMSOd-6: 611.86 - 11.78 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 3H),‏ ‎7.18(d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.61 (d, 5H), 2.17 (s,‏ ‎3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.26 - 1.10 (m, 3H),‏ ‎(m, 2H), 0.77 (t, 3H)‏ 0.99 - 1.07 ‎LC-MS m/z 401 multimode +‏
مثال رقم )0 ‎Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-1-‏ ‎methylpiperidine-4-carboxamido)methyl)phenyl)acetate, benzenesulfonic acid salt‏ ‎NH,‏ ‎١‏ 5 ‎H‏ ‏0 ‎or N‏ ‎Ye‏ 0 تمت إضافة ‎YY.AQ) methylpiperidine-4-carboxylic acid hydrochloride‏ مجم) إلي الناتج من مثال رقم ¥ )+0 مجم) في ‎(Jat) DMF‏ و ‎«(Jar .VVA)TEA‏ يليه ‎T3P‏ (7١*١٠مولار‏ في ‎(THF‏ ‎٠.7‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة. وتبخير المذيبات ‎solvents‏ تمت تنقية الناتج ‎YAYY‏
- ‏جما‎ - benzenesulfonic acid ‏تمت إضافة‎ <MeCN ‏تمت إذابة الصمغ الناتج في‎ .RPHPLC ‏الخام ب‎ ‏مجم.‎ Yo ‏بيضاءء‎ Alia ‏وازالة المذيب للحصول علي المركب المذكور في العنوان كمادة‎ 'H NMR DMSO d-6 ‏ة‎ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 7.16 - 7.08 ) 2H), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, SH), 3.41 - 3.23 (m, 4H), 2.40 - 2.16 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 1.82 - 1.43 (m, 9H), 1.35 - 1.18 (m, 5H), 0.87 (t, 3H)
LC-MS m/z 539 multimode + oY ‏مثال رقم‎
Methyl 2-(4-((N-(3-(2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)propyl)-2- (methylthio)acetamido)methyl)phenyl)acetate
NH, 2 NTN
H
0 _s N 0 0 ‏وباستخدام‎ ©١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بالطريقة التي تم وصفها في مثال رقم‎ ‏مجم.‎ YY haa ‏للحصول علي‎ 2-(methylthio)acetic ‏حمض‎ ٠ 'H NMR DMSO0d-6: 87.32 - 7.11 (m, 4H), 6.27 - 6.13 (m, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 2H), 4 - 4.44 (m, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 5H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 1.97 (m, 8H), 1.66 - 1.41 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, SH), 0.86 (t, 3H)
YAYY
‎V9. —‏ - ‎LC-MS m/z 502 multimode +‏ مثال رقم ‎oy‏ ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(2-hydroxybutylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎methoxyphenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt‏ ‎N SN‏ ‎NNN‏ 7 ‎H 8‏ ‎OH‏ ‏0 ‎~o 0‏ ‎(S)-2-(2-Hydroxybutyl)isoindoline-1,3-dione )٠(‏ © تمت إضافة ‎(a> ٠١٠( (S)-(-)-1,2-epoxybutane‏ إلي ‎(a> £.Y4) 1,2-Benzenedicarboximide‏ ‎DMF G8‏ (١٠مل)؛‏ يليها ‎KoCO;‏ )£107 جم) وتم التسخين عند ١٠"م ‎$A Baal‏ ساعة. تم تخفيف التفاعل ‎coldly‏ تم استخلاصه باستخدام ‎(EtOAc‏ وتجفيفه وازالة المذيب للحصول علي مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة بيضاء» ‎aa). A‏ ‎LC-MS m/z 220 ESI‏ ‎(S)-1-Aminobutan-2-ol (Y) ٠١‏ تمت إضافة ‎hydrazine hydrate‏ ) 1 في ‎(dare celal‏ إلي من الناتج من خطوة ‎)١(‏ (80.08) في ‎٠ (Ja¥+) MeOH‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎A‏ ساعة. تم تحويل الخليط ‎J‏ حمض مع ‎acetic acid‏ وترشيحه ‎als‏ المذيب. وتمت 485 راتنج ‎SCX‏ للحصول علي مركب العنوان الفرعي كمادة صمغ؛ ‎٠ A‏ جم. ‎YAYY‏
‎Vay -‏ - ‎H NMR DMSOd-6: 6 5.54 - 5.28 (m, 3H), 3.45 — 3.32 (m, 1H), 2.52 — 2.39 (m, 2H),‏ 1 ‎(m, 2H), 0.85 (t 3H)‏ 1.20 — 1.46 (؟) ‎(S)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)butan-1-amine‏ ‏تمت إضافة ‎١7 4( tert-butylchlorodimethylsilane‏ مجم) إلي الناتج من خطوة (7) )4 ‎YY‏ مجم) ‎«(Je ٠١( DMF A ©‏ يليه ‎£VE) imidazole‏ مجم) ويتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ *ساعة. تم ‎Jue‏ الخليط باستخدام الماء واستخلاصه باستخدام ‎(EtOAc‏ وإزالة المذيب الحصول علي مركب العنوان الفرعي كزيت ‎1٠١ tual‏ مجم. ‎LC-MS m/z 204 ESI‏ 8 ‎(S)-22(4-((2-Amino-4-(2-hydroxybutylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎methoxyphenyl)acetonitrile, hydrochloride‏ ثمث إضافة ناتج الخطوة )0( ‎1١.٠‏ مجم) إلي الناتج من مثال رقم ‎7٠‏ خطوة 9( ) ‎(pe Yeu‏ ‎(Je TY) butan-1-0l A‏ وتقليبه عند ‎AVAL‏ لمدة 7 ساعات في ميكروويف. تمت إزالة المذيب وإذابة البقية في ‎EtOAc‏ تم غسله ‎celal‏ وتجفيفه ‎Aly‏ المذيب. تمت تنقية الناتج باستخدام ‎Vo‏ كروماتوجراف للحصول علي مركب تمت حمايته ) ‎٠١5‏ مجم) كمادة صلبة بيضاء. ‎(LC-MS m/z 470 ESI)‏ تمت إذابته في ‎(Je) MeOH‏ وتمت إضافة ‎Y HCI‏ مولار (١مل)‏ وتقليبه طوال ‎(Jl‏ تمت إزالة المذيب للحصول علي مركب العنوان الفرعي كصمغ أصفرء ‎Av‏ ‏مجم. ‎LC-MS m/z 356 ESI‏ ‎YAYY‏
- ١97 - (°) (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(2-hydroxybutylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)- 3-methoxyphenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt ‏مجم) والطريقة المذكورة‎ Av) )4( ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام ناتج الخطوة‎ ‏مجم.‎ ٠١ cbenzenesulfonic acid ‏في مثال رقم 47 خطوة (4). تم تحضير ملح‎ © 'H NMR 014500-6: 8 11.91 - 11.87 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.36 - 1.17 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 3H)
LC-MS m/z 389 multimode + 0 ‏مثال رقم‎ Ye
Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-4- methoxyphenyl)acetate
N ~N = NTT 0 0 4 2-Amino-4-chloro-6-(pentylamino)pyrimidine-5-carbaldehyde (V) 2-mmino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde ‏إلي‎ (Je) A.2) pentylamine ‏تمت إضافة‎ ‏والتسخين عند الارتجاع لمدة ؟ ساعات. تمت‎ o(JeYY) TEA (Jett +) MeOH (a ¥+)
YAYY
‎Vay -‏ = إزالة المذيب وتجزئة البقية بين ‎EtOAc‏ والما ع ثم تجفيف المادة العضوية وتبخير المذيب . وتم سحق البقية عند سطح محلول من ال ‎isohexane [ether‏ للحصول علي مركب العنوان الفرعي كمادة صلبةء ‎٠١٠.7‏ جم. ‎LC-MS m/z 243 APCI +‏ ‎2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidine-5-carbaldehyde (Y ) 8‏ تمت إضافة ‎Pd(PPhs)y‏ (7جم) ‎J‏ الناتج من خطوة ‎Yo) )١(‏ جم) في ‎DMF‏ (١٠٠مل)؛‏ يليه ‎BA ٠ ) SnMe,‏ وتسخين الخليط عند ‎٠٠١‏ م لمدة 1 ‎١‏ ساعة. وتبخير المذيب وتجزئة البقية بين ‎EtOAc‏ ومحلول ملحي؛ وتم تجفيف الخلاصات العضوية ‎organics‏ وإزالة المذيب. وتمت تنقية الناتج ب ‎chromatography‏ 511:68 للحصول علي المركب الفرعي؛ ‎٠404‏ جم. ‎LC-MS m/z 233 APCI + Ve‏ ‎(2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methanol (¥)‏ تمت إضافة ‎(ane .V) sodium borohydride‏ بالأجزاء خلال 0 دقائق إلي الناتج من خطوة ‎(Y)‏ ‏)£ جم) في ‎MeOH‏ (١#مل).‏ تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة وبعد ذلك تتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تجزئة البقية بين ‎coldly EtOAc‏ وفصل الخلاصات ‎١١‏ العضوية 5م وتجفيفها وتبخيرها ‎cad‏ ضغط منخفض الحصول علي المركب الفرعي؛ 84 جم. ‎LC-MS m/z 225 APCI+‏ ‎YAYY‏
- ١964 - 2-(3-((2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-4-methoxyphenyl) acetic acid ‏جم) في‎ oA) (F) ‏إلي الناتج من الخطوة‎ (aa ٠١8( 4-methoxyphenylacetic acid ‏تمت إضافة‎ ‏ساعة.‎ EAB ‏مولار (١7مل)؛ وتسخينه عند الارتجاع‎ ١ ‏المائي‎ hydrogen chloride © ‏مجم.‎ VE ‏للحصول علي المركب الفرعي؛‎ RPHPLC ‏ثم ب‎ SCX 2 ‏تم تبخير المذيب وتنقية البقية‎
LC-MS m/z 373 APCI+ (°)
Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-4- methoxyphenyl)acetate hydrogen chloride 5 (Je®) MeOH ‏في‎ (ane YY) (£) ‏تم تقليب محلول من الناتج من خطوة‎ ‏ساعة. وتم تبخير المذيب وتنقية‎ ١8 ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Jer .0) dioxane ‏؛ مولار في‎ ‏مجم.‎ VY ‏للحصول علي المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة؛‎ RPHPLC ‏البقية‎ ‎'H NMR DMSO-d6: § 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.65 (s, IH), 5.97 (t, IH), 3.84 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (s, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.26-3.19 (m, 2H) , 1.98 (5, 3H) , 1.48- Vo 1.38 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 387 multimode +
YAYY
- ١98 - 00 ‏مثال رقم‎ 3-(Dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt
N ~N = NT 0 ‏مجح ب‎ : ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة التي تم وصفها في مثال رقم ©؟ و‎ 8 ‏للحصول علي مادة صلبة بيضاء؛ 10 مجم.‎ 3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropan-1-ol 'H NMR DMSOd-6: 58 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 6.91 (m, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.22 - 1.93 (m, 11H), 1.54 - 1.40 (m, 3H), 1.29 - 1.08 (m, 6H), 0.88 - 0.74 (m, 8H)
LC-MS m/z 456 multimode + ٠١ 257 ‏مثال رقم‎ 3-(4-Methylpiperazin- 1-yl)propyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylam ino)pyrimidin-5- yDmethyl)phenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt ‎SN‏ "لز = ‎N ANN‏ 0 محخدص حم لب“ 2 ‎YAYY‏
- ١7 - : V0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة التي تم وصفها في مثال رقم‎ ‏مجم.‎ ١١ ‏للحصول علي مادة صلبة بيضاء؛‎ 3-(4-methylpiperazin- 1-yl)propan-1 'H NMR DMSQd-6: 5 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.95 - 6.81 (m, 1H), 4.03 (t, , 2H), 3.79 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.36°- 3.27 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 3H), 1.16 - 1.05 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 483 multimode + oy ‏مثال رقم‎ 4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) methyl)phenyl)acetate, bis benzene sulphonic acid salt
NH,
N A N
7
ANN
0 2 ‏مص‎ ‎: ‏تتم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة التي تم وصفها في مثال رقم 728 و‎ ٠ ‏مجم.‎ ١١ ‏للحصول علي مادة رغوية؛‎ 4-dimethylamino- 1-butanol 'H NMR 1150-06: § 7.66-7.56 (m, 4H), 7.2-7.18 (d, 2H), 7.17-7.06 (m 3H), 6.56 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.60-1.40 (m, 6H), 1.30-1.20 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
YAYY
- Vay -
LC-MS m/z 442 multimode+ 4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) methyl)phenyl)acetate, monosaccharin salt تمت إضافة ‎HATU‏ )1-117 جم) إلي معلق تم تقليبه من ‎V.0¢) 4-(dimethylamino)butan-1-ol‏ جم) والي الناتج من مثال رقم 4 ؟ خطوة ‎(A)‏ )1-0 جم) والي قاعدة ‎Y.Y30) Hunig‏ ملي لتر) في ‎Y+) DMF‏ ملي لتر) . وبعد مرور ؛ ساعات؛ تمت إضافة كمية إضافية من ‎YO +) HATU‏ مجم) © مع التقليب المستمر لمدة ساعتين. تم تخفيف المحلول ب ‎BtOAC‏ وغسله بمحلول ملحي؛ وتجفيفه وتركيزه للحصول علي زيت بني؛ ؟ جم. تمت تنقية الناتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للفصل التتابعي ‎eluting‏ مع ‎٠١:٠١:9٠0( Et;N tMeCN ¢DCM‏ إلي ‎١:77‏ 1) ثم باستخدام ‎.RPHPLC‏ وتمت إذابة البقية في ‎(EtOAc‏ وغسلها بمحلول ‎NaHCO;‏ ‏مشبع؛ وتجفيفها وتركيزها للحصول علي زيت نقي 5. جم. وتمت إذابة الزيت في ‎MeCN‏ ‎٠‏ «إضافة ال ‎A) saccharin‏ ).+ جم). وأعطي تبخير المذيب رغوة تم سحقها تحت سطح محلول في جو من ال ‎ether‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة للحصول علي ‎sale‏ صلبة بيضاء التي تم جمعها وغسلها بال ‎ether‏ وتجفيفها في وسط مفرغ عند ‎fo‏ م؛ حصيلة ‎١0‏ جم. ‎NMR DMSO0-d6: 5 7.84 (s, 111( , 7.61-7.59 (m, 2H) , 7.34-7.2 (m, 4H), 7.18 (d, 2H)‏ يز ‎, 7.09 (d, 2H) , 4.04 (t, 2H) , 3.81 (5, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.55 (brs, 4H) , 3.38-3.33 (m, 21119.33 (brs, 6H), 2.17 (s, 3H) , 1.75-1.68 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)LC-MS m/z 470 multimode+ ‎YAYY
- ١98 - oA ‏مثال رقم‎ 3-Morpholinopropy! 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt
TY
ZZ NTN
0 ‏م‎ N Np oJ 3- ‏وباستخدام‎ Vo ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في مثال رقم‎ ‏مجم.‎ ١١١9 ‏للحصول علي مادة صلبة بيضاء؛‎ morpholinopropan-1-ol 'H RMR DMSO-d6: 5 7.14 (d, 2H) , 7.04 (d, 2H) , 6.15 (t, 1H) , 5.64 (s, 2H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (5, 2H) , 3.27-3.21 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.12-2.07 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.80-1.70 (brm, 2H) , 1.59-1.39 (m, 4H), 1.27-1.13 (m, 4H) , 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 440 multimode+ of ‏مثال رقم‎ 1-Methylpiperidin-4-yl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetate
TO) 0 ١
YAYY
‎Y44 -‏ - تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في مثال رقم ‎Yo‏ وباستخدام -1 ‎methylpiperidin-4-ol‏ للحصول علي مادة صلبة بيضاء؛ ‎YO‏ مجم. ‎'H NMR 014150-06: 58 7.14 (d, 2H) , 7.04 (d, 2H) , 6.15 (t, 1H), 5.64 (s, 2H) , 4.68-4.61‏ ‎(m, 1H), 3.71 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 3.27-3.21 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.12-2.07 (m, 2H),‏ ‎3H), 1.80-1.70 (brm, 2H) , 1.59-1.39 (m, 4H) , 1.27-1.13 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)‏ ,1.99 ‎LC-MS m/z 440 multimode+‏ مثال رقم 680 ‎(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-‏ ‎yDmethyl)phenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt‏ ‎NH,‏ ‎N A N‏ ‎NT TN‏ 2 ‎H‏ ‏0 ‏0 ‎_N‏ ‏تمت إضافة محلول ©:1 ‎V.0V)‏ مولار في ‎(THF‏ 2.07 مل) إلي خليط من الناتج من مثال رقم ‎٠‏ 24 خطوة ‎+.Y0) (A)‏ جم)ء والي ‎١١ £) (1-methylpiperidin-4-yhmethanol‏ مجم) والي ‎TEA‏ ‎(Jo .7(‏ في ‎DMF‏ )© مل) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تمت تجزئة الخليط بين 0041/ما ‎ce‏ وفصل الخلاصات العضوية ‎organics‏ وغسلها بمحلول ‎NaHCO;‏ مشبع؛ ومحلول ملحي وتجفيفها وتخيرها تحت ضغط منخفض. وتمت ‎dan‏ البقية ب ‎RPHPLC‏ للحصول علي صمغء ‎٠٠١‏ مجم. وتمت إذابة الصمغ في ‎(Ja®) MeCN‏ ثم إضافة ‎Y'©) benzenesulfonic acid‏ ‎YAYY‏
‎Yer —‏ ا مجم) وتبخبر المذيب ‎ial‏ ضغط منخفض. ثم سحق البقية تحت سطح محلول مع ال ‎ether‏ ‏وترشيحهاء ‎٠١١‏ مجم. ‎'H NMR 0150-06: 6 7.61-7.59 (m, 2H) ; 7.34-7.28 (m, 3H) ; 7.16 (d, 2H) ; 7.08-7.06‏ ‎(m, 3H) ; 6.54 (s, 2H) ; 3.90 (d, 2H) ; 3.77 (s, 2H) ; 3.62 (s, 2H) ; 3.33-3.27 (m, 2H) ;‏ ‎(m, 2H) ; 2.45 (s, 3H) ; 2.45-2.34 (m, 2H) ; 2.09 (s, 3H) ; 1.71-1.65 (m, 3H) ;‏ 3.03.04 ‎(m, 2H) ; 1.33-1.09 (m, 6H) ; 0.82 (t, 3H)‏ 1.50-1.42 ‎LC-MS m/z 454 multimode+‏ مثال رقم 1 ‎4-(Pyrrolidin- 1-yDbutyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)‏ ‎phenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt‏ 0 2 ‎H‏ ‎I‏ > ‎N ~~‏ ‎٠١‏ ثم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم ‎tg Yo‏ ‎4-(pyrrolidin-1-yl) butan-1-ol‏ للحصول على مادة صلبة بيضاء؛ ‎YU‏ مجم. ‎IH NMR DMSOd-6: 65 7.59 (dd, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d,‏ ‎2H), 4.03 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 5H), 2.07 (d, 4H),‏ ‎(m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, SH), 1.49 - 1.39 (m, 2H),‏ 1.91 - 2.03 ‎YAYY‏
- Ya. - 1.29 - 1.19 (m, 4H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)LC-MS m/z 468 multimode+ 17 ‏مثال رقم‎ (1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, bis benzene sulphonic acid salt
N ~N
NNN
H
0 0 : ‏و‎ Vo ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم‎ ‏مجم.‎ VIA ‏للحصول على مادة رغوية؛‎ (1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl) methanol ~~ © 'H NMR DMSOd-6: ‏ة‎ 11.94 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 7.95 ) 1H) , 7.60 (d, 4H) , 7.43 (brs, 2H), 7.34-7.27 (m, 6H) , 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 4H) , 3.49 (d, 2H) , 3.39-3.33 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.27-3.18 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.25-1.07 (m, 4H)\ 0.81 (t, 3H) LC-MS m/z 498 multimode+ 17 ‏مثال رقم‎ 4-(4-Methylpiperazin- 1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yDmethyl)phenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt
YAYY
— Y ٠ Y _ 0 ‏ا‎ ‎NNN ‎H ‎~N >< 0
N ‏ىم رح‎ : ‏و‎ Vo ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم‎ ‏مجم.‎ ١5١ ‏للحصول على مادة صلبة بيضاء؛‎ 4-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-ol ‏يز‎ NMR 01500-6: 6 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)24.01 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.27 - 1.18 (m, 4H), 1.17 - 1.09 (m, 2H), 0.81 (t,, 3H)
LC-MS m/z 497 multimode+ 14 ‏مثال رقم‎ 4-(1,1-Dioxidothiomorpholin-4-yl)butyl(4- {[2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) pyrimidin-5-ylJmethyl} phenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt
N SN
NNN
9 H ‏ص سه‎
N
8 Vo : ‏و‎ Vo ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم‎
YAYY
١. عهن:1(0100101011061,1-410<اا<<«4-130+0)-4 للحصول على مادة صلبة بيضاء» ‎AA‏ مجم. ‎'H NMR DMSO0d-6: 5 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 3H),‏ ‎(m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61 (s, 2H),‏ 7.16 - 7.20 ‎(m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 4H), 2.85 - 2.79 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.19‏ 3.34 - 3.40 ‎(s, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m,‏ ‎2H), 0.81 (t, 3H)‏
LC-MS m/z 532 multimode+ no ‏مثال رقم‎ 4-Morpholinobutyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt ‏ل‎ SN
NNN
H
07 0 ‏_أ‎ N ~~ 4-morpholinobutan-1-ol ‏و‎ 75 of; ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال‎ ٠ ‏مجم.‎ ٠١ Lay ‏للحصول على مادة صلبة‎ '"H NMR DMSOd-6: 5 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 5H), 3.31 (2H, m) 2.35 -
YAYY
‎١.‏ ل ‎(m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.27 - 1.17 (m, 3H),‏ 2.20 ‎(m, 2H), 0.81 (t, 3H)‏ 1.07 - 1.17 ‎LC-MS m/z 484 multimode+‏ مثال رقم 11 ‎2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-‏ ‎ylmethyl)phenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt‏ ‎NH,‏ ‎A‏ ‏2 0 ثم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم ‎Yo‏ و : ‎2-(1-methylpiperidin-4-y1) ethanol‏ للحصول على المادة الصمغية ‎٠0 cgum‏ مجم. ‎'H NMR DMSO0d-6: 8 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (d,‏ ‎2H), 6.40 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.13 - 3.05‏ ‎(m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 6H), 1.29‏ ‎(m, 7H), 0.82 (t, 3H)‏ 1.05 - ‎LC-MS m/z 468 multimode+‏ ‎YAYY‏
_ «0 —- 697 ‏مثال رقم‎
Piperidin-4-ylmethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetate
NH,
Sy 7 ‏حص بخاص‎
H
0 0
HN
(0 tert-Butyl 4-((2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yl)methyl) pheflyl)acetoxy)methyl)piperidine-1-carboxylate : ‏و‎ ٠١ ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور باستخدام طريقة المثال رقم‎
YYY ‏للحصول على منتج خام صلب؛‎ tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate . ‏مجم‎ ‎LCMS m/z 540 APCI +ve (Y) ٠ piperidin-4-ylmethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) methyl)phenyl)acetate
YAYY
‎Yu =‏ - إلى ناتج الخطوة )1( ‎YTV)‏ مجم) في ‎V) DCM‏ مل)؛ تمت إضافة ‎(Jo Y)TFA‏ والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات. تمت إزالة المذيب وتم تجزئة الناتج الخام بين ‎[DCM‏ ‎NaHCO;‏ (مائي)؛ وتجفيفه وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الكمية المتبقية بواسطة ‎RPHPLC‏ للحصول على مادة صلبة ‎clay‏ ¢ © مجم. ‎'H RMR DMSO0d-6: 6 7.13 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.14 (t, 1H) , 5.63 (s, 2H) , 3.83 (d,‏ ‎1H), 3.71 (s, 2H) , 3.59 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H) , 2.90-2.84 (mn, 2H) , 2.41-2.33 (m,‏ ‎2H), 1.99 (s, 3H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 4H) , 1.27-0.95 (m, 6H) , 0.82 (t,‏ ‎3H)LC-MS m/z 440 multimode+‏ مثال رقم ‎TA‏ ‎4-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)‏ ‎pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, saccharin salt‏ ‎SN‏ \ ‎NTT‏ = ‎H‏ ‎i‏ 1“ ‎١‏ محلا إلى المنتج من مثال رقم ‎YE‏ خطوة ‎YOu) (A)‏ مجم) في0117 ‎V)‏ مل)؛ تمت إضافة : ‎(ane YAY) 4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)butan-1-ol‏ ثم قاعدة ‎Hunig‏ و ‎HATU‏ ‎YYA)‏ مجم) والتقليب عند ‎day‏ حرارة الغرفة لمدة ‎FF‏ ساعات ‎٠.‏ تمت تنقية المنتج بواسطة ‎(RPHPLC‏ للحصول على المادة الصمغية ‎14Y) gum‏ مجم)؛ تم إذابة هذه المادة في ‎MeCN‏ ‎(Je ١( VO‏ ثم تمت ‎TY) saccharindila)‏ مجم) وتمت ‎All)‏ المذيب تحت ضغط منخفض. تمت ‎YAYY‏
‎Y.V -‏ - معالجة الكمية المتبقية باستخدام ‎cether‏ وترشيحها وتجفيفها تحت وسط مفرغ ‎Je‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ‎You «e‏ مجم. ‎'H NMR 014500-6: 6 7.66-7.55 (m, 4H) , 7.16 (d, 2H) , 7.07 (d, 2H) , 6.88 (s, 1H), 6.38 (s, 2H) , 4.02 (t, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.60 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H) , 2.95 (d, 2H), 2.6822.60 (m, 1H), 2.33 (brs, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (brs, 2H) , 1.84 (d, 2H), 1.57-1.39 (m, 8H), 1.26-1.09 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 525 multimode+ ‎19 ‏مثال رقم‎ (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)phenyl)acetate, saccharin salt ‎NH, ‎5 ]
H
0 (J _N : ‏مل)؛ تمت إضافة‎ O)DMF ‏مجم) في‎ VE) (1) ‏خطوة‎ 4١ ‏إلى المنتج من مثال رقم‎ ٠ ‏ثم‎ (Ja +.Y) TEA, ‏مجم)‎ ©)DMAP ‏جم)ء‎ +.)V) (I-methylpiperidin-4-yl)methanol ‏للحصول على‎ RPHPLC ‏ساعة ثم تنقيته بواسطة‎ VA ‏مجم). تم تقليب الخليط لمدة‎ 1 30) HATU ‏مل)؛ وتمت‎ ©) MeCN ‏تم إذابتها في‎ gum ‏مجم). المادة الصمغية‎ VO) gum ‏المادة الصمغية‎
YAYY
م.؟ - إضافة ‎١ )saccharin‏ مجم) وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تمت معالجة الكمية المتبقية باستخدام ‎ether‏ وترشيح المادة الصلبة وتجفيفها للحصول على مركب العنوان ‎As‏ مجم. ‎'H NMR DMSOd-6: 6 7.66-7.55 (m, 4H) , 7.16 (d, 2H) , 7.07 (d, 2H) , 6.57 (s, 2H),‏ ‎(d, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.34-3.29 (m, 2H) , 3.09-3.06 (m, 2H) , 2.47 (s,‏ 3.90 ‎3H)S 2.46-2.36 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 1.70-1.67 (m, 2H) , 1.48-1.41 (m, 2H) , 1.33-1.13‏ ‎(m, 4H), 0.83 (t, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 440 multimode+‏ مثال رقم ‎٠‏ لا ‎(S)-4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1 -hydroxypentan-2-ylamino)-6-‏ ‎methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, saccharin salt‏ ‎NH,‏ ‎Ny OH‏ اخ ‎SZ‏ ‎H‏ ‏0 ‎~N ~~ 0‏ ‎2-(4-((2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenylacetonitrile )١( ٠‏ تم تسخين الناتج من مثال رقم ‎4١‏ خطوة (؟) (7.7 جم) ‎To) POC‏ مل) عند ‎٠٠١‏ ”م لمدة ‎VA‏ ‏ساعة ثم تبخيره تحت ضغط منخفض . ثم تخفيف البقية باستخدام ماء بارد 3 ومعادلتها باستخدام محلول مائي © مولار ‎(NaOH‏ والتسخين عند ‎٠‏ "م لمدة ١"ساعة.‏ تم ترشيح مركب العنوان الفرعي؛ وغسيله بماء وتجفيفه تحت التفريغ عند 426 "م ‎aa) AY‏ ‎YAYY‏
- Y.q — 'H NMR DMSOd-6: 8 7.27 (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 6.88 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.96 (5, 2H), 2.21 (s, 3H)LC-MS m/z APCI +273 (ii) (S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetic acid : ‏تمت إضافة‎ (Je ‏(؟‎ butan-1-ol ‏في‎ (ax +. 8) )١( ‏إلى ناتج الخطوة‎ ©
‎(a> +-°) (S)-(+)-2-amino-1-pentanol‏ وتم تسخين التفاعل في ميكروويف؛ عند ‎ATV Te‏ بقدرة ‎٠‏ وات لمدة 5 ساعة. بعد التبريد؛ تمت إضافة محلول مائي © مولار ‎(Ja ١ KOH‏ وتسخين الخليط عند ١٠٠7م‏ لمدة 48 ساعة. تم تبريد الخليط وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الكمية المتبقية بواسطة ‎RPHPLC‏ للحصول على ملح ‎TFA‏ تمت التنقية ‎Ve‏ بواسطة ‎«SCX‏ والتصفية باستخدام ‎MeCN‏ ثم محلول مائي ‎MeCN/NH; 7٠١‏ للحصول على
‏مركب العنوان الفرعي» ‎١74‏ مجم. 372+ ‎LC-MS m/z APCI‏ ‎(iii) (S)-4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-‏ ‎methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, 1.75 saccharin salt‏ تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم ‎TA‏ ومنتج الخطوة ‎(V)‏ باستخدام
‎4-(dimethylamino)butan-1-ol ٠‏ ناتج ‎١9‏ مجم. ‎'H NMR 011500-6: 6 7.68-7.58 (m, 8H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H) , 4.37-4.30 (m,‏ ‎1H) , 4.04 (t, 2H) , 3.90-3.80 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.06-3.02 (m,‏ ‎2H), 2.76 (s, 6H) , 2.20 (s, 3H), 1.66-1.58 (m, 6H) , 1.46-1.40 (m, 2H), 1.09-1.04 (m,‏ ‎2H), 0.77 (t, 3H) LC-MS m/z 458 multimode+‏ ‎YAYY‏
.١١لا‏ - مثال رقم ١لا‏ ‎(S)-(1-Methylpiperidin-4-yl) methyl ~~ 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-‏ ‎methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, benzenesulfonic acid salt‏ ‎NH,‏ ‎OH‏ برس : ‎H‏ ‏0 ‏© ‎_N‏ ‏إلى المنتج من مثال رقم ‎١‏ خطوة )0( ‎٠٠١(‏ مجم) في ‎DMF‏ (؟ ‎(Je‏ تمت إضافة : ‎(I-methylpiperidin-4-yhmethanol‏ )+4 مجم)؛ ثم ‎DMAP (Jo +. VY)TEA‏ )1.7 مجم)ء 8 ثم ‎oV)T3P‏ .\ مولار في ‎+.Y¢ (THF‏ مل) والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. ثم تخفيف التفاعل باستخدام ‎٠١( EtOAc‏ مل)؛ تم الغسيل بماء؛ وتجفيفه؛ وترشيحه وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت تتقية الناتج الخام بواسطة ‎RPHPLC‏ للحصول على المنتج مادة صمغية؛ تم إذابة هذا المنتج في ‎(Ja +.0) MeCN‏ وتمت إضافة ‎1.YY) benzenesulfonic acid‏ مجم) وتبخير المذيب. تمت معالجة الكمية المتبقية باستخدام ‎ERO‏ للحصول على مركب العنوان في ‎٠‏ صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎YO‏ مجم. ‎'H NMR DMSOd-6: 8 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (d,‏ ‎1H), 6.73 (d, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.83 (s, 3H),‏ ‎(s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 3H),‏ 3.65 ‎YAYY‏
- ؟١١‎ - 2.10 (s, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 4H), 1.09 ) 3H), 0.78 (t,3H)
LC-MS m/z 500 multimode+
VY ‏مثال رقم‎ (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-y1) methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, bis benzenesulfonic acid salt ‎~N |‏ 0 ‎N VN‏ 2 . ‎H‏ ‏0 ‎J‏ ‎AN 8‏ )( ‎2-(4-((2-Amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl)‏ ‎acetic acid‏ إلى ناتج من مثال رقم ‎Vo‏ خطوة (7) )£00 مجم) في 0180-1-01 )¥ ‎(Je‏ تمت إضافة ‎butylamine ٠١‏ ) 4 . مل)وتم تسخين التفاعل في ميكروويفء عند ‎YA.‏ م لمدة ‎١‏ ساعة. ثم تكرار التفاعل على نطاق مشابه وتم تجميع الدفعتين. تمت إضافة محلول مائي © مولار ‎V)KOH‏ مل) وتم تسخين الذ لخليط عند ‎a ٠٠١‏ لمدة ‎١1‏ ساعة. بعد التبريد » تمت إزالة المذيب ‎Cal‏ ضغط رمحا : ثم ما فيذ البقية با ‎oo‏ ام ماء (5 مل) و . د ) ال ‎pH‏ إلى 7 با ‎Se HCl al “a‏ تم ‎YAYY‏
‏دقائق. تم ترشيح المعلق‎ ٠١ ‏لمدة‎ (de ٠١( MeCN ‏تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتعليقها‎ ‏وتجفيف المادة الصلبة المجمعة تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي في‎ ‏صورة مادة صلبة بيضاء»؛ ألا مجم.‎ "H NMR 01/1500-6: 6 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1.4 Hz, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.23 - 6.18 (m, 11125.91 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 8H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (q, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 3H), 0.84 (t, 3H) LC-MS m/z 359 multimode+ (Y) (1-Methylpiperidin-4-yl)methy] 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, bis benzenesulphonic acid salt ‏للحصول على مادة‎ VY ‏رقم‎ Jha ‏وطريقة‎ ( ١( ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام الناتج الخطوة‎ Vo ‏مجم.‎ Yo ‏صلبة بيضاء»‎ '"H NMR DMSOd-6: 6 11.90 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 6H), 6.92 (s, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.52 - 1.30 (m, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 4H), 0.85 Yo (t, 3H) LC-MS m/z 470 multimode+
YAYY
VY ‏مثال رقم‎ 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yD)methyl)- 3-methoxyphenyl)acetate, benzenesulphonic acid salt ‏لا‎ SN
H a i ‏حص‎ 0 : ‏و‎ VY ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم‎ ‏مجم.‎ 14 gum ‏للحصول على المادة الصمغية‎ 4-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-ol 11154112 DMSO0d-6: 6 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 4H), 1.31 - 1.14 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 484 multimode+
VE ‏رقم‎ Jie Ve (S)-(1-Methylpiperidin-4-yl) methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, saccharin salt
YAYY
- ؟١؛-‎
NH, OH
N A N J
H
0
Sh F _N (0 (S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- fluorophenyl)acetonitrile ‏جم) إلى معلق من منتج مثال رقم 77 خطوة‎ +.977) (S)-3-Aminohexan-1-ol ‏تمت إضافة‎ © ‏أم‎ ١8١ ‏عند‎ (CEM ‏مل). تم إجراء التفاعل في ميكروويف‎ 4) butan-1-0l ‏جم) في‎ ٠١( ‏(؟)‎ ‏ساعة.‎ ١ ‏لمدة‎ ‎flash ‏تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض والناتج الخام تمت تنقيته بكروماتوجراف وميضي‎
CAA AE ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة‎ silica ‏على‎ chromatography ‏جم.‎ Ve 1H NMR DMSO-d6: 67.17 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41 - 3.23 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.65 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)
LC/MS m/z 372 APCI+ \o
YAYY
— م \ ‎Y‏ _ )¥( ‎(S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylam ino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎fluorophenyl)acetic acid‏ تمت إضافة محلول © مولار ‎KOH‏ )¥ مل) محلول جاري تقليبه من ناتج الخطوة ‎(a> +A) (V)‏ © في ‎butan-1-0l‏ )¥ مل). تم تسخين المحلول إلى ١٠٠”م ‎Yo sad‏ ساعة ثم ترك ليبرد. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتم تخفيف البقية باستخدام ‎ele‏ )© مل). ثم ضبط ال ‎pH‏ إلى ‎Vo‏ ‏باستخدام ‎HCI‏ مركز. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎.)١ :5( MeOH/DCM‏ تم تبخير الخلاصات العضوية المجمعة ‎combined organics‏ حتى الجفاف وتم أيضاً تبخير الطبقة المائية حتى الجفاف وتعليق ‎٠١( MeOH All‏ مل). تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم خلط ناتج ‎Ve‏ الرشيح مع البقية من الخلاصات العضوية ‎organics‏ وتبخيرها حتى الجفاف لتعطى مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة لونها بني فاتح؛ ‎٠. AY‏ جم. ‎1H NMR 011950-06: & 7.13 - 6.93 (m, 5H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 1H),‏ ‎(s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 1 H), 1.48 -‏ 3.80 ‎(m, SH), 0.81 (t, 3H)‏ 1.07 ‎LC/MS m/z 391 APCI+ Yo‏ 0( ‎(S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-‏ ‎methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, saccharin salt.‏ ‎YAYY‏
إلى ناتج الخطوة (7) ‎YOY)‏ مجم) في ‎V.0)DMF / (Ja 1.0)DCM‏ مل)؛ تمت إضافة ‎TEA‏ ‎DMAP (Jo +.0Y)‏ )1.£ مجم) 5 ‎-methylpiperidin-4-yl)methanol‏ 1( (191 مجم) ثم ‎YAY) HATU‏ مجم) وتقليبهم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تم تخفيف التفاعل باستخدام ماء )© مل) ‎DCM‏ )© مل). تم فصل الطور العضوي ‎organic phase‏ وتبخيره تحت ضغط © منخفض. تمت التنقية للناتج الخام بواسطة ‎RPHPLC‏ تم تخفيف البقية الناتجة باستخدام ‎(Je + ©) methanol‏ وتمت إضافة ‎١7.87( saccharin‏ مجم) وتمت إزالة المذيب. تمت معالجة الكمية المتبقية باستخدام ‎diethylether‏ )0.+ مل) للحصول على مركب العنوان في صورة مادة رغوية عديمة ‎(sll‏ £0 مجم. ‎1H NMR DMSOd-6: & 7.66 - 7.54 (m, 4H), 7.11 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.92 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.18 -‏ 425+)4.42 ‎(m, 4H), 2.52 - 2.52 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.77 - 1 .66 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H),‏ 3.03 ‎(m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)‏ 1.38 - 1.49 ‎LC-MS m/z 502 multimode+‏ yo ‏مثال رقم‎ (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3 -ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate
NH, OH ‏رس‎ ‎A ‏.“كل‎ ‎H ‎0 ‎So OH Vo
YAYY
‎Y\V -‏ - ‎Methyl 2-(benzyloxy)-4-iodobenzoate )٠(‏ تم تقليب خليط من ‎benzyl bromide «(a= YY.A) methyl 2-hydroxy-4-iodobenzoate‏ )¥.+ } ‎(Ja‏ و2003 ‎YY.TV)‏ جم) في ‎Yoo) DMF‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تجزئة الخليط بين ‎diethylether‏ وماء؛ تم فصل الخلاصات العضوية ‎organics‏ وغسيلها بماء؛ وتجفيفها وتبخيرها ‎Casal‏ ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة بيضا ع 02 9 ¥ جم . ‎1H NMR 00013 : 8 7.54-7.30 (m, 8H), 5.14 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) ©‏ ‎LC-MS m/z 369 APCI +‏ ‎(2-(Benzyloxy)-4-iodophenyl)methanol (Y) :‏ تمت إضافة محلول من ‎١ «de VV) DIBAL-H‏ مولار) إلى محلول من ناتج الخطوة )1( ‎(pa 71.4(‏ في 400(7118 ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات ‎٠‏ أخرى تمت إضافة ‎٠١‏ مل من ‎DIBAL-H‏ والتقليب لمدة ساعة أخرى. تم إخماد الخليط بحذر باستخدام ‎EtOAc‏ ثم باستخدام محلول مائي ؟ مولار 110©1. تم تجزئة الخليط بين ‎ether‏ / محلول ؟ مولار ‎HCl‏ تم فصل الخلاصات العضوية ‎organics‏ وغسلها بماء؛ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تمت معالجة الكمية المتبقية باستخدام ‎isohexane‏ ‏وترشيحها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبةء ‎YY‏ جم. ‎LC-MS m/z 341 8017+ ١‏ ‎YAYY‏
‎١ -‏ - (؟) ‎Methyl 3-(benzyloxy)-4-(hydroxymethyl)benzoate‏ إلى محلول من ناتج الخطوة ) ‎AR ) (Y‏ جم) في ‎«(Ja You )MeOH‏ تمت إضافة قاعدة ‎Hunig‏ ‏) 4 مل) 5 ‎٠.5 4( dichloro[ 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium‏ جم). تم تقليب الخليط الناتج عند 2°40 لمدة ‎١7‏ ساعة تحت أول أكسيد كربون (؛ بار) في جهاز لإدخال © مجموعة ‎.carbonylator‏ بعد التبريد 6 ثم ترشيح خليط التفاعل خلال قرص ترشيح؛ وتبخيره وتتقيته باستخدام فصل ‎chromatography‏ _للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎٠‏ ١اجم.‏ ‎LC-MS m/z 273 APCI +‏ ‎Methyl 3-(benzyloxy)-4-(chloromethyl)benzoate (¢)‏ ‎Ve‏ تم إذابة منتج خطوة ‎(V)‏ )2.0 جم) في ‎Yo )DCM‏ مل)؛ تم التبريد إلى صفر “م وتمت إضافة ‎(Je Y.0V) thionyl chloride‏ والتقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ¥ ساعة. تم تبخير المذيب والبقية تم سحبها في 0014 وغسلها باستخدام محلول مائي من ‎NaHCO;‏ تم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة ‎«combined organics‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي كزيت بني؛ .9.7 جم. ‎LC-MS m/z 291 APCI + yo‏ ‎Methyl 3-(benzyloxy)-4-(2-(ethoxycarbonyl)-3-oxobutyl)benzoate ( °)‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور باستخدام ناتج الخطوة )£( )3.7 جم) وطريقة مثال رقم ‎Ye‏ خطوة ) ‎١‏ ل للحصول على زيت؛ ‎A‏ جم. ‎LC-MS m/z 385 APCI +‏ ‎YAYY‏
‎7١9 -‏ - )0 ‎Methyl 4-((2-am ino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3 -(benzyloxy)benzoate‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور باستخدام ناتج الخطوة )0( ( 1 جم) وطريقة مثال رقم ‎Y¢‏ خطوة ) ‎Y‏ ( للحصول على ‎Alia sala‏ لالت جم. ‎IH NMR DMSOd-6: 8 7.59 - 7.37 (m, TH), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.48 -6.33 °‏ ‎(m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.90 (s, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 380 APCI +‏ ‎(V)‏ ‎Methyl 4-((2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yhmethyl)-3-(benzyloxy)benzoate‏ ‎٠‏ تمت إضافة د00 ‎(Ja Yo)‏ إلى المنتج من خطوة (6) ‎£.A)‏ جم) والتقليب عند 7660م لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. بعد التبريد ؛ تم تبخير التفاعل حتى الجفاف وتم التخفيف للبقية باستخدام ‎٠٠١( ela‏ مل) ومعادلتها باستخدام ‎NaHCO;‏ صلبة. تم تسخين الخليط عند 2700 لمدة ‎٠‏ دقائق وترك ليبرد. تم تجميع مركب العنوان الفرعي بالترشيح في صورة مادة صلبة ‎Y.VA‏ جم. ‎'H NMR DMSOd-6: § 7.63 - 7.29 (m, 8H), 6.93 - 6.77 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.97 (s,‏ ‎2H), 3.83 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) \o‏ ‎LC-MS m/z 398 APCI +‏ ‎YAYY‏
— .للا ‎(A)‏ ‎(4-((2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3 -(benzyloxy)phenyl)methanol‏ تمت إضافة محلول من ‎١ «Jo YA.2) DIBAL-H‏ مولارفي ‎(THE‏ على دفعات على مدى ‎Yo‏ ‏دقيقة إلى محلول جاري تقليبه من الناتج من خطوة (7) ‎TVA)‏ جم) في ‎(Jo £4)THE‏ عند 8 -<١٠”م.‏ تم السماح للخليط بالتدفئة إلى ‎٠‏ “م على مدى ساعتين وثم تمت إضافة ‎Y+) EtOAc‏ مل) وأيزو بروبا نول ‎٠١(‏ مل). تم صب التفاعل في محلول مشبع من ‎sodium sulfate‏ والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. ثم فصل الخلاصات العضوية 06015 وتجفيفها 6 وترشيحها ‎Cdl g‏ إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الناتج الخام باستخدام فصل كروماتوجرافي للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء» ‎٠.2‏ جم. ‎LC-MS m/z 370 APCI + ٠١‏ ‎5-(2-(Benzyloxy)-4-(chloromethyl)benzyl)-4-chloro-6-methylpyrimidin-2-amine )3(‏ تمت إضافة ‎(Je +.) Y) thionyl chloride‏ إلى محلول جاري تقليبه من ناتج الخطوة ‎(A)‏ (7.1 جم) في ‎(Ja ١7١(0014‏ عند ‎٠‏ “م. تم السماح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم صب خليط التفاعل في محلول مشبع من ‎(Je ٠٠١( sodium bicarbonate‏ وتم ‎\o‏ استخلاصه باستخدام ‎(EtOAc‏ وتم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة ‎combined organics‏ وترشيحها وتمت ‎Ally)‏ المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ‎celina‏ 7.74 جم. 6017م 389 ‎LC-MS m/z‏ ‎YAYY‏
(V+) 2-(4-((2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3 -(benzyloxy)phenyl) acetonitrile ‏جم) وطريقة مثال‎ ¥ YAY (9) ‏المذكور باستخدام ناتج الخطوة‎ ell ‏تم تحضير مركب العنوان‎ ‏جم.‎ YoY ‏خطوة ) 1 ( للحصول على مادة صلبةء‎ ١ ‏رقم‎ ‎'H NMR DMSOd-6: & 7.53 - 7.29 (m, SH), 7.10 (d, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.14 (s, 3H) ©
LC-MS m/z 379 APCI + (OY) (S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylam ino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methy!)-3- (benzyloxy)phenylacetic acid
VY ‏مجم) وطريقة مثال رقم‎ YO) (V+) ‏باستخدام منتج خطوة‎ =A ‏تم تحضير مركب العنوان‎ ‏مجم.‎ YOu ‏للحصول على مادة صلبةء‎ (S)-3-aminohexan-1-ol ‏باستخدام‎ )١( ‏خطوة‎ ‎LC-MS m/z 479 APCI + ٠١ )"( (S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- hydroxyphenyl)acetic acid
YAYY
‎"١ -‏ - تم إذابة ناتج الخطوة ‎YOu) )١١(‏ مجم) ‎(Je YO) EtOH‏ وتمت إضافة ‎٠٠١(6 [Pd‏ مجم) ‎EtOH‏ )° مل)؛ ثم ثم تقليب الخليط تحث هيدرو جين ) ¢ بار) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ‏ساعة. تم فصل المحفز بالترشيح وتمت إزالة المذيب ‎٠‏ تمت ثنقية الناتج الخام بواسطة ‎RPHPLC‏ ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎Vo‏ مجم. 8 0017م 460 ‎LC-MS m/z‏ ‎(Ov)‏ ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrim idin-5-yl)‏ ‎methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate‏ ‏تم إذابة ناتج الخطوة ‎Ve) (VY)‏ مجم) ‎(Jo ©) MeOH‏ وتمت إضافة ‎(Je Y) TMSCI‏ ‎٠‏ والتقليب ‎١ sad‏ ساعة. تم تبخير المذيب؛ تمت تنقية البقية على ‎RPHPLC‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة ‎alia‏ بيضاء» ‎Ov‏ مجم. ‎1H NMR 01/1500-6: 6 6.76 - 6.67 (m, 2H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.22 - 4.08‏ ‎(m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.18 (m, 4H), 1.16‏ ‎(m, 2H), 0.76 (t, 3H) LC-MS m/z 403 multimode+‏ 1.01 - ‎Ve‏ مثال رقم 5لا ‎(S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-‏ ‎methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate‏ ‎YAYY‏
- YYY -
NH,
Ay OH
H
0 ‏ل‎ OH _N ال ‎(S)-2-(4~((2-Amino-4-(1-hydroxypentan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎(benzyloxy)phenyl)acetic acid‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام منتج المثال رقم ‎Vo‏ خطوة ‎You) )٠١(‏ مجم) و-(8) ‎YAA) (+)-2-amino-1-pentanol‏ مجم)ء؛ عن طريق مثال رقم ‎VY‏ خطوة ‎)١(‏ للحصول على مادة . 2 صلبة صفراء؛ ‎Yeo‏ مجم.
LC-MS m/z 479 APCI + (Y) (S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl ~~ 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-(benzyloxy)phenyl)acetate ‏مجم) وطريقة مثال‎ ٠ ( )١( ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور باستخدام ناتج الخطوة‎ رقم ١لا‏ للحصول على مادة صلبة ‎Yeo og Lay‏ مجم. ‎LC-MS m/z 576 APCI + Ye‏ ‎YAYY‏
‎(S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylam ino)-6-‏ ‎methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate‏ ‏تم إذابة ناتج الخطوة ‎٠٠١( (V)‏ مجم) ‎(Ja V+) EtOAc‏ وتمت إضافة 6/00 ‎YY.9)‏ مجم) ‎(Je ١( EtOAc.‏ والتفاعل مع ‎lil‏ تحت هيدرو جين )£ بار) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم فصل المحفز بالترشيح وتبخير المذيبات ‎solvents‏ تمت تنقية الناتج الخام بواسطة
‎RPHPLC ©‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ع ‎YY‏ مجم. ‎'"H NMR DMSOd-6: 6 6.74 - 6.70 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 3H), 4.14 - 3.99‏ ‎(m, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m,‏ ‎2H), 2.15 - 2.04 (m, 6H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 4H), 1.34 - 0.98 (m, 6H),‏ ‎(t, 3H) LC-MS m/z 486 multimode+‏ 0.77 ‎A‏ مثال رقم ‎vy‏ ‎Methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎hydroxyphenyl)acetate‏ ‎N SN‏ ‎ZZ N NT‏ ‎H‏ ‏0 ‎So OH‏ ‎YAYY‏
_ Y Y ‏م‎ —
BBr; ‏مل)؛ تمت إضافة‎ ٠١( DCMS ‏خطوة )1( )+00 مجم)‎ VY ‏إلى المنتج من مثال رقم‎ ‏ثم محلول‎ (Je £)MeOH ‏بالتنقيط وتقليب خليط التفاعل لمدة © ساعات. تمت إضافة‎ (Ja ٠.7 9( ‏ساعة وتبخير المذيبات 50178015. تمت‎ VT ‏والتقليب لمدة‎ (Je +.) dioxane ‏في‎ HCE ‏مولار‎ € ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة‎ RPHPLC ‏ثنقية الكمية المتبقية بواسطة‎ ‏مجم.‎ A ‏بيضاءء‎ 2 1H NMR 01/1500-6: 6 6.73 (d,1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 6.12 - 5.98 (m, 1H), 5.59 (d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 3H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 359 multimode+
YA ‏مثال رقم‎ Ye (S)-4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate
NH, OH = N J
Z N A
H a I ال ‎(S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎(benzyloxy)phenyl)acetic acid‏
YAYY
تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام منتج المثال رقم ‎Vo‏ خطوة ‎)٠١(‏ و: ‎«(S)-3-aminohexan-1-ol‏ عن طريق مثال رقم ‎VY‏ خطوة ‎)١(‏ للحصول على مادة صلبة بيضاءء ‎٠‏ مجم. + اناطخ 479 ‎LC-MS m/z‏ ‎(Y) ©‏ ‎(S)-4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-‏ ‎methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-(benzyloxy)phenyl)acetate, bis trifluoroacetate salt‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام منتج خطوة ‎)١(‏ )08 مجم) و : ‎VA) 4-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-ol‏ مجم)» عن طريق مثال رقم ‎VE‏ خطوة (7). تمت التنقية للمنتج بواسطة ‎RPHPLC‏ للحصول على المنتج كملح ‎١7١ (TFA‏ مجم. ‎LC-MS m/z 603 APCI +‏ ‎٠‏ ) ‎(S)-4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-‏ ‎methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate‏ ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام ناتج الخطوة ) ‎Y‏ ( ) ولا مجم) وطريقة مثال رقم ‎V1‏ خطوة )7 للحصول على مادة صلبة بيضا ‎ce‏ 85 مجم. ‎YAYY‏
- YVYV - 1H NMR DMSOd-6: & 6.76 - 6.68 (m, 2H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 5.69 - 5.58 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.69 - 1.49 (m, 7H), 1.47 - 1.21 (m, 6H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.81 - 0.70 (m, 3H) LC-MS m/z 514 multimode+
Va ‏مثال رقم‎ © 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)- 3-hydroxyphenyl)acetate
NH, kK
ZZ N 4 : H a I
N ~~" OH (") 2-(4-((2-Amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetic acid ‏تمت إضافة1:011 (5.1؟ مجم) في‎ «(Je 5(1117 ‏في‎ (ane Yeo) VV ‏إلى ناتج من مثال رقم‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المذيبء تمت إذابة البقية‎ ١١ ‏مل) والتقليب لمدة‎ 0) ele ‏وتمت إضافة 80011م. تم ترشيح الراسب وتجفيفه للحصول على مركب العنوان الفرعي في‎ ela ‏في‎ ٠ صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎٠‏ مجم. +1وطم 345 ‎LC-MS m/z‏
YAYY
(Y) 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-am ino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)- 3-hydroxyphenyl)acetate : ‏مجم) 6و‎ Ou ) ( ١ ) ‏ثم تحضير مركب العنوان باستخدام منتج خطوة‎ ‏خطوة )7( للحصول على‎ VE ‏مجم) وطريقة متال رقم‎ 1£.Y) 4-(pyrrolidin-1-yl) butan-1-ol ‏مجم.‎ q ‏مادة صلبة سمراء مصفرة؛‎ 'H RMR DMSO0d-6: 5 6.75 - 6.64 (m, 2H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.01 (, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 5H), 1.51 - 1.33 (m, 4H), 1.29 - 1.11 (m, 3H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 470 multimode+
Av ‏مثال رقم‎ (S)-Methyl 2-(3-((2-amino-4-(1 -hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)-4-methoxyphenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt
NH, ‏ني ولس‎ ‏خضي أ‎
H
_0O 0 0 0
YAYY
‎Yvya -‏ - ‎2-(3-(Bromomethyl)-4-methoxyphenyl)acetic acid ( ١ )‏ تمت إضافة ‎1.١ JNBS‏ جم) و ‎LIT AIBN‏ جم) دفعة واحدة إلى محلول من : ‎(Je 0+) EtOAc (pa ٠.545( 2-(4-methoxy-3-methylphenyl)acetic acid‏ والتقليب عند ٠م‏ لمدة ¥ ساعة. تمت إضافة دفعة أخرى من ‎(an + VYT)AIBN‏ وتقليب المعلق لمدة أخرى ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(EtOAc‏ وغسله باستخدام محلول مشبع من ‎sodium‏ ‎cthiosulfate ©‏ ومحلول ¥ مولار ‎cela (HCI‏ ومحلول ملحي مشبع. تم تجفيف الطور العضوي ‎corganic phase‏ وترشيحه وتبخيره للحصول على مركب العنوان الفرعي؛ ‎50٠0‏ جم. ‎LC-MS m/z 260 APCI + :‏
‎Methyl 2-(3-(bromomethyl)-4-methoxyphenyl)acetate ( Y )‏ تمت إضافة ‎(Je 1.701) thionyl chloride‏ بالتنقيط إلى محلول من ناتج الخطوة )1( )£07 جم) في ‎04)MeOH‏ مل)؛ تم تقليب المعلق الناتج عند ‎٠‏ “م لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم تدفئته إلى درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة على مدى ‎VA‏ ساعة. تمت ‎Al)‏ المذيب وتم تخفيف البقية باستخدام ‎EtOAC‏ وغسلها باستخدام محلول مشبع من ‎NaHCO;‏ ومحلول ملحي مشبع. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic‏ ‏8+ وترشيحه وتبخيره. تمت تتقية الناتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ للحصول على
‏مركب العنوان الفرعي كزيت أصفرء ‎٠.497‏ جم. ‎LC-MS m/z 274 APCI +‏ ‎YAYY‏
- YY. -
Ethyl 2-(2-methoxy-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzyl)-3-oxobutanoate ( ¥) (V) ‏جم) وطريقة مثال رقم 4 ؟ خطوة‎ VY) )7( ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام منتج خطوة‎ ‏؛ جم.‎ .8 ١ ‏للحصول على مادة صلبة؛‎ 'H NMR DMSO0d-6: 8 7.09 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.03 (dd1H), 2.90 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
LC-MS m/z 323 8001+ © (€) methyl 2-(3-((2-amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-methoxyphenyl) acetate (p> +-0Y) (¥) ‏إلى محلول من ناتج الخطوة‎ (a> +. ££) guanidine carbonate ‏تمت إضافة‎ ‏المذيب وتقليب البقية في‎ Al) ‏ساعة. تمت‎ Vo ‏"م لمدة‎ ٠ ‏مل) والتقليب عند‎ ٠١( MeOH ‏مل)؛ تم فصل المادة الناتجة بالترشيح.‎ ٠ ) ‏وماء‎ (Je } +)EtOAc ‏تتم تجميع المزيد من المنتج بتبخير ناتج الترشيح؛ وتم تجميع المواد الصلبة للحصول على مركب‎ Ve ‏جم.‎ ٠ TY ‏العنوان الفرعي كمادة صلبة صفراء»‎ 'H NMR DMSO0d-6: 6 7.01 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.92 (5, 3H)
LC-MS m/z 318 APCI +
YAYY
‎ry -‏ - )°( ‎Methyl 2-(3-((2-amino-4-(mesitylsulfonyloxy)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-‏ ‎methoxyphenyl)acetate‏ ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور باستخدام ناتج الخطوة )£( )00.+ ‎(an‏ وطريقة مثال رقم نين خطوة )7( للحصول على مادة ‎alia‏ 1 جم. ‎'H NMR DMSO0d-6: 58 7.08 - 7.06 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.77‏ ‎(s, 31), 3.66 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 500 APCI +‏ )7( ‎(S)-2-(3-((2-Amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylam ino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-‏ ‎methoxyphenyl)acetic acid‏ + تمت إضافة ‎٠٠١( (S)}(+)-2-Amino-1-pentanol‏ مجم) إلى معلق من ناتج الخطوة )0( ‎YET)‏ مجم) في 0180-1-01 (7 مل). تم تسخين التفاعل في ميكروويف عند ١7٠١م‏ لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إضافة محلول © مولار ‎(Je +.0) KOH‏ وتسخين الخليط في ميكروويف عند ‎٠٠١‏ "م لمدة ‎١‏ ‏ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية البقية بواسطة ‎RPHPLC‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضا ‎Te ce‏ مجم. ‎LC-MS m/z 389 APCI + \o‏ ‎YAYY‏
‎YYY -‏ - )¥( ‎(S)-Methyl 2-(3-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-‏ ‎yl)methyl)-4-methoxyphenyl)acetate, benzene sulphonic acid salt‏ تم تحضير مركب العنوان باستخدام الناتج الخطوة )1( ( ‎٠‏ مجم) وطريقة مثال رقم 4 ؟ خطوة ) 4( 2 للحصول على مادة صلبة بيضا ع 1 مجم. ‎'H NMR DMSOd-6: 8 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 6H), 7.11 (dd,1H), 6.97 (d, 1H), 6.79 (d,1H), 4.74 (t, 1H), 4.33 - 421 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)
LC-MS m/z 403 multimode+ Yeo ‎AY ‏مثال رقم‎ (S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(2-hydroxybutylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, saccharin salt ‎NH, ‏ب‎ ‎ZINN ‎H : o OH
J
_N
YAYY
Methyl 2-(4-(cyanomethyl)benzyl)-3-oxobutanoate )١(
تم تسخين خليط جاري تقليبه من ‎(a V4.0) methyl 3-hydroxy-2-methylenebutanoate‏ : ‎tetrabutylammonium bromide «(ax Y)PdOAc2 «(pa £ +) 2-(4-bromophenyl)acetonitrile‏ )£4 جم) و ‎(p> 7٠.5(101100:‏ في ‎(Je ٠٠١( THF‏ تحت ‎Ny‏ عند الارتجاع لمدة ؛ ؟ ساعة. تم تبريد الخليط وتم التخفيف باستخدام ‎(Jo ٠٠ ( ether‏ وترشيحه خلال 1116ا. تم غسيل ناتج © الترشيح باستخدام ماء؛ وتجفيفه وتبخيره تحت ضغط منخفض للحصول على زيت؛ استخدام كخام
في الخطرة التالية. ‎LC-MS m/z 244 APCI -‏ ‎(Y)‏ ‎2-(4-((2-Amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-5-yl)m ethyl)phenyl)acetonitrile‏ تم تسخين خليط من الناتج الخام من خطوة )1( 5 ‎(Jo YO) EtOH (a> V7) guanidine‏ عند ‎Ve‏ الارتجاع ‎sad‏ © ساعات. تم تبريد الخليط ومعادلته باستخدام ‎cacetic acid‏ وترشيح المادة الصلبة وتجفيفها ع ‎Y Y . ١‏ جم - , ,ق8) 3.95 ‎'"H NMR 011500-6 8 10.91 (brs, 111( , 7.20-7.17 (m, 4H), 6.38 (s, 2H),‏ ‎(s, 2H), 2.00 (s, 3H)‏ 3.63 ‎LC-MS m/z 255 APCI +‏ ‎yo‏ ‎YAYY‏
‎2-(4-((2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetonitrile‏ ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور باستخدام ناتج الخطوة ‎(an £) (V)‏ وطريقة مثال رقم دلا خطوة ‎(VY)‏ للحصول على مادة ‎FY dla‏ جم. ‎LC-MS m/z 274 APCI +‏ ° ؛) ‎(E)-N'-(4-Chloro-5-(4-(cyanomethyl)benzyl)-6-methylpyrimidin-2-yl)-N,N-‏ ‎dimethylformamide‏ ‏تمت إضافة ‎٠١٠ £Y) NN-Dimethylformamide dimethyl acetal‏ مل) إلى معلق جاري تقليبه من ناتج الخطوة ‎(came Yoo) (VF)‏ في ‎toluene‏ (؟ مل). تم تسخين الخليط عند ١١٠7م‏ لمدة ‎dela ¥‏ وثم تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي كزيت بني؛ 9 مجم. ‎1H NMR DMSO0d-6: § 8.58 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.13 (d,‏ ‎2H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.02 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.30‏ ‎(s, 3H) LC-MS m/z 328 APCI +‏ ‎(S)-5-Ethyloxazolidin-2-one (©)‏ تمت إضافة ‎TEA) 4-Nitrobenzoic acid‏ .+ جم) إلى محلول جاري تقليبه من : ‎(R,R)~(-)-N,N'-bis(3,5-di-t-butylsalicylid-ene)- 1,2-cyclohexanediaminocobalt(Il)‏ ام
‎YYo -‏ - ‎(a> .17(‏ في ‎V+)MTBE‏ مل). تمت إضافة ‎2-ethyloxirane 5 (a> 7.١ 5( urethane‏ ‎(de 1.07(‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎VA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم تمت إضافة المحلول على دفعات إلى معلق من ‎(a> Y.VY) sodium hydride‏ في ‎)THF‏ © مل) والتقليب ‎sad‏ ؟ ساعات ‎ay‏ تمت إضافة محلول مشبع 1411:01. تم غسيل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام محلول ملح ¢ وتجفيفه؛ وترشيحه وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الناتج الخام باستخدام ‎chromatography‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎١‏ جم. ‎'"H NMR DMSOd-6: 5 5.34 (s, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H),‏ ‎(m, 2H), 1.02 (t, 3H)‏ 1.65 - 1.88 ‎٠١‏ ) 1( ‎(S,E)-N'-(5-(4-(Cyanomethyl)benzyl)-4-(5-ethyl-2-oxooxazolidin-3-y1)-6-‏ ‎methylpyrimidin-2-yl)-N,N-dimethylformimidamide‏ ‏تمت إضافة ‎A.YY) palladium(ll) acetate‏ مجم) و : ‎9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene‏ (4 .47 مجم) إلى ‎(Ja ¥) dioxane‏ وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة الناتج الخطوة (4) ‎Yio)‏ ‏مجم)؛ ‎(S)-5-ethyloxazolidin-2-one‏ )119 مجم) و16:003 ‎YoY)‏ مجم) وتسخين الخليط عند ‎١ 3ad 2” Vee VO‏ ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض والناتج الخام تمت تنقيته بالفصل ‎chromatography‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء» ‎١١١‏ ‏مجم . ‎YAYY‏
'H NMR 01/1500-6: 5 8.59 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 407 APCI + (v) ° (S)-2-(4-((2-Amino-4-(2-hydroxybutylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) acetic acid 797 ) (1 ) ‏إلى محلول جاري تقليبه من ناتج الخطوة‎ (Je ١ )KOH ‏تمت إضافة محلول 5 مولار‎ : al ‏ساعة وتمت‎ Vo ‏مل). تم تسخين المحلول عند ١٠٠7م لمدة‎ Y) 0180-1-01 ‏مجم) في‎ ~ dic pH ‏وتم ضبط ال‎ (Je Y) MeOH ‏المذيب تحت ضغط منخفض. تم تخفيف البقية باستخدام‎ ٠ ‏للحصول على مركب العنوان‎ RPHPLC ‏باستخدام 10 ع806]11. ثمث التنقية للمحلول باستخدام‎ 7 الفرعي في صورة ‎sala‏ صلبة ‎Lay‏ ¢¢ 00 مجم. ‎'H NMR DMSO0d-6: 57.06 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.94 (t, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.67 (s, 2H),‏ ‎(m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.38 - 1.17 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)‏ 3.29 - 3.41 ‎LC-MS m/z 345 APCI + \o‏ (A) (S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(2-hydroxybutylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, saccharin salt
YAYY
؟؟ا7/-‎ ‏للحصول‎ (V) ‏خطرة‎ VE ‏وطريقة مثال رقم‎ (V) ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام ناتج الخطوة‎ ‏مجم.‎ ٠١ ‏على مادة صلبة بيضاء؛‎ ٍ 111 NMR DMSQd-6: 6 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.2%- 3.16 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.35 - 1.14 (m, 5H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 454 multimode+
AY ‏مثال رقم‎ ‏ض‎ 4-(Pyrrolidin- 1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetate, saccharin salt
NH,
Sy
NNT aay
Nog : ‏مل) و‎ ٠١( DMF A ‏مجم)‎ YE 0) (1) ‏إلى خليط من منتج مثال رقم ١؛ خطوة‎ ٠
HATU ‏ثم‎ (Ja +.) Hunig ‏مجم) وتمت إضافة قاعدة‎ ٠١٠١ 4) 4-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-o ‏تم إذابة المنتج في‎ .RPHPLC ‏ساعة ثم تتقيته بواسطة‎ YE ‏مجم)؛ وثم تقليب الخليط لمدة‎ VA) ‏وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض.‎ (axe At) saccharinddlial ‏وتمت‎ (Je ©)MeCN ‏وترشيحها للحصول على مركب العنوان في صورة‎ other ‏تمت معالجة الكمية المتبقية باستخدام‎ ‏مجم.‎ ١96 ‏-مادة صلبة؛ء‎ VO
YAYY
- YYA- 111 NMR DMSO-d6: 5 7.66-7.56 (m, 4H) , 7.16 (d, 2H) , 7.07 (d, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.32-3.28 (m, 2H) , 2.96-2.80 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (s, 4H) , 1.82 (s, 4H) , 1.48-1.40 (m, 2H) , 1.23-1.14 (m, 2H), 0.83 (t, 3H) LC-MS m/z 454 multimode+
AY ‏مثال رقم‎ © (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)-4-methoxyphenyl)acetate
N ~N
SN = NTT 0 0 0
Methyl 2-(5-(cyanomethyl)-2-methoxybenzyl)-3-oxobutanoate (1) : ‏جم) و‎ Vor +1) Pd-118. (Je Y + +) N,N-dimethylacetamide ‏تمت إضافة‎ : ‏جم)؛ ثم‎ +917) tetrabutylammonium chloride hydrate : ‏جم). تمت إضافة‎ V) 2-(3-bromo-4-methoxyphenyl)acetonitrile ٠ ‏وتم‎ (Je 4.Y0) dicyclohexylamine 5 (Js ©.7¢) methyl 3-hydroxy-2-methylenebutyrate ‏وتم‎ (Ja ٠٠١( ‏تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام2008‎ all ¥ 3d ‏تسخين المحلول عند 80م‎ ‏وترشيحه وتبخيره تحت‎ organic phase ‏الاستخلاص باستخدام ماء. تم تجفيف الطور العضوي‎
YAYY
- Yra- ‏ضغط منخفض. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة الكروماتوجراف للحصول على مركب العنوان‎ ‏الفرعي كزيت برتقالي؛ )0.4 جم.‎
LC-MS m/z 276 0017+ ‏ال‎ ‎2-(3%((2-Amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-methoxyphenyl) ‎acetonitrile ‏جم) في‎ 0-0) )١( ‏جم) إلى محلول من ناتج الخطوة‎ ©) guanidine carbonate ‏تمت إضافة‎ ‏ساعة وثم تمت إزالة المذيب تحت‎ V0 ‏مل). تم تسخين المعلق عند ٠٠م لمدة‎ A+) MeOH ْ ‏مل).‎ ٠١( diethylether 5 (Je Y +) clo ‏ضغط منخفض. تم تخفيف البقية باستخدام‎ ‏ثم تجميع الراسب الناتج بالترشيح وتم تجفيف المادة الصلبة تحت ضغط منخفض للحصول على‎ ٠ ‏جم.‎ Y.A ‏مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة برتقالية؛‎ 1H NMR 101150-06: 67.11 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.93 (s, 3H)
LC-MS m/z 285 APCI + (v) ٠ 2-(3-((2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-methoxyphenyl)acetonitrile ‏م لمدة 10 ساعة وتم‎ 9٠0 ‏والتسخين عند‎ (Ja YO) POCL; (pa ¥ A) (YF) ‏تمت إضافة ناتج الخطوة‎ ‏للخليط‎ pH ‏وتم ضبط ال‎ (Jo Yo) ‏التبخير تحت ضغط منخفض. تم تخفيف البقية باستخدام تلج / ماء‎
YAYY
‎Ys. —‏ — عند ~ ‎١‏ باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ تم تسخين الخليط عند ٠*"م‏ لمدة ‎١‏ ساعة وتم تجميع الراسب بالترشيح. ثم تجفيف المادة الصلبة ‎ial‏ ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ذات لون بني؛ ‎Y.AA‏ جم. ‎LC-MS m/z 303 APCI +‏ © )¢( ‎2-(3-((2-Amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-methoxyphenyl)‏ ‎acetic acid‏ تمت إضافة ‎+.T4Y) butylamine‏ مل) إلى معلق جاري تقليبه من ناتج الخطوة )7( )8+ جم) في ‎Y) butan-1-ol‏ مل) والتسخين في ميكروويف» عند 560٠م ‎١ sad‏ ساعة. تم تكرار التفاعل ‎٠‏ على نطاق مشابه وتم تجميع الدفعتين تمت إضافة محلول © ‎(Ja ©( KOH fsa‏ وتم تسخين الخليط عند ‎a Vee‏ لمدة ‎EA‏ ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم التخفيف للبقية باستخدام ماء )° ‎(Je‏ .ثم ضبط ال ‎pH‏ إلى ~ الا باستخدام ‎HCI‏ مركز وتم تجميع الراسب بالترشيح ثم تجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي لا ‎٠٠‏ جم. ‎LC-MS m/z 359 APCI +‏ ‎i ( o ) \o‏ ‎Methyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-‏ ‎methoxyphenyl)acetate‏ ‎YAYY‏
تمت إضافة محلول ؛ مولار ‎HCI‏ في ‎(Je ١( dioxane‏ إلى معلق جاري تقليبه من ناتج الخطوة )£( )+10 مجم) ‎(Je Y) MeOH‏ تم تسخين المعلق عند ‎WT‏ لمدة ¥ ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ذات لون بني؛ ‎٠‏ مجم. ‎LC-MS m/z 373 APCI + °‏ )7( ‎(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl ~~ 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-‏ ‎yDmethyl)-4-methoxyphenyl)acetate‏ ‏تمت إضافة محلول ؛ مولار ‎HCI‏ في ‎V.0) dioxane‏ مل) إلى خليط من ناتج الخطوة )0( ‎Yoo)‏ ‎V+‏ مجم) 5 ‎OY +) (1-methylpiperidin-4-yDmethanol‏ مجم). تم تسخين المعلق عند ‎BA‏ لمدة ؛ ‎١‏ ‏ساعة وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الكمية المتبقية بواسطة ‎RPHPLC‏ ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صمغية؛ ‎Yo‏ مجم. ‎1H NMR 011850-26: § 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.98 (t, 1H), 5.69 (s, 2H),‏ ‎(m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 2H),‏ 3.79 - 3.84 ‎3H), 1.98 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.57 - 1.35 (m, 5H), 1.26 - 1.04 (m, 4H),‏ ,2.136 ‎(t, 3H) LC-MS m/z 470 multimode+‏ 0.84 ‎YAYY‏
مثال رقم ‎At‏ ‎4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)‏ ‎phenyl)acetate, saccharin salt‏ ‎NN‏ ‎NS‏ ‎H‏ ‎ASO‏ 0 0 ‎Methyl 2-(3-(cyanomethyl)benzyl)-3-oxobutanoate ( ١‏ تم تسخين خليط جاري تقليبه من ‎VV.¥V) methyl 3-hydroxy-2-methylenebutanoate‏ مل) : ‎tetrabutylammonium «(ax Y.)©)PdOAc, (a> YY) 2-(3-bromophenyl)acetonitrile ©‏ ‎(a> V4.7¢) NaHCOs5 (a> Y+.)) bromide‏ في ‎(Jo £4)THF‏ عند الارتجاع لمدة ‎Ye‏ ‏ساعة. تم تجزئة الخليط بين ‎ether‏ وماء؛ وتم فصل الخلاصات العضوية ‎organics‏ وغسيلها بماء؛ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي « ‎YY‏ جم. ‎LC-MS m/z 244 APCI‏ ‎2-(3-((2-Amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetonitrile (¥) ٠‏ تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم ‎AT‏ خطوة (١)»؛‏ ومنتج الخطوة ‎YY ) ( \ )‏ جم) للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صمغية؛ ا جم. ‎LC-MS m/z 255 APCI +‏ ‎YAYY‏
‎2-(3-((2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetonitrile (Y)‏ تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم ‎AV‏ خطوة (7) ومنتج الخطوة ‎(Y)‏ ‏9 جم) للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ‎٠١776‏ جم. ‎LC-MS m/z 273 APCI +‏ ‎2-(3-((2-Amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetonitrile ( ¢ ) ©‏ تم مزج ناتج الخطوة )1( )1 جم) مع ‎Y0) butan-l-ol‏ مل) وتمت إضافة ‎pentan-1-amine‏ )£ مل). تم تسخين خليط التفاعل إلى ١٠٠7م‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. تم تبخير المذيب وتنقية ‎pital‏ بواسطة الفصل ‎chromatography‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي كزيت ‎6٠١ My‏ مجم. ‎LC-MS m/z 324 APCI +‏ ‎Yo‏ )°( ‎2-(3-((2-Hydroxy-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetic acid‏ تم إذابة ناتج الخطوة )£( ‎T+)‏ مجم) في ‎(Jo ©) butan-1-0l‏ وتمت إضافة محلول مائي © مولار ‎VY) KOH‏ مل). تم تسخين التفاعل في ميكروويف لمدة ‎A‏ ساعات عند ‎Te‏ تم تبخير المذيب وثمت تنقية المنتج بواسطة ‎RPHPLC‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة ‎(ila Vo‏ 07 مجم. ‎'H NMR DMSO0-d6: & 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.81‏ ‎(s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)‏ 1.19 - 1.29 ‎YAYY‏
LC-MS m/z 343 APCI + (7) 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl) phenyl)acetate, saccharin salt ‏مجم)‎ ١ 5( 0 ‏وناتج الخطوة‎ AY ‏ثم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم‎ © ‎4-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-ol 5‏ )97 مجم) للحصول على مادة صلبة بيضاء؛ ‎YA‏ مجم. ‎'H NMR DMSO-d6: 6 7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.11 - 7.06 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.61 (d, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 4H),‏ 6.99 - 7.05 ‎(m, 2H), 2.13 (d 4H), 1.88 (s, 4H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H),‏ 2.93 - 3.02 ‎(m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)‏ 1.19+-)1.30 ‎LC-MS m/z 468 multimode+‏ ‎Ao ‏مثال رقم‎ (1-methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- yDmethyl)phenyl)acetate
YY
SN = NT TN 0 H 0
YAYY
_ Y $ ‏م‎ ‏وباستخدام منتج المثال رقم‎ AY ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم‎ ‏مجم) للحصول على‎ AV) (1-methylpiperidin-4-yl)methanol ‏خطوة )©( )110 مجم) و‎ 4 ‏مجم.‎ 5 lia ‏مادة‎ ‎'H NMR 0150-06: 67.22 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 5H), 1.27 - 1.11 (m, 6H), 0.82 (t, 3H) LC-MS m/z 454 multimode+
AT ‏مثال رقم‎ (S)-4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, saccharin salt
NH, OH
PN J
7 ‏خضي‎ ٍِ
H
0 : ‏و‎ VE ‏تتم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم‎ ٠ ‏للحصول على مادة صلبة بيضاء؛ 1 مجم.‎ 4-(dimethylamino)butan-1-ol 1H NMR 101150-06: 6 7.67 - 7.54 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.66 - 1.34 (m, 10H), 1.21110 (m, 2H), 0.80 (t, 3H) LC-MS m/z 490 multimode+
YAYY
-1؛7 -
AY ‏مثال رقم‎ (S)-4-(4-Methylpiperazin- 1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, saccharin salt
NH, OH ‏ب رس‎ ‏سخ 7 ا‎
H
~ NY 0 ‏أ‎ Nee" F : ‏ثم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم او‎ 5 ‏مجم.‎ ١7 ‏للحصول على مادة رغوية؛‎ 4-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-ol 'H NMR 1150-06: 5 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.11 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 11H), 2.05 (s, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 411( 1.50 - 1.35 (m, 4H), 1.22 - 1.07 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 545 multimode+
AN ‏مثال رقم‎ (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate
NH,
Ny OH
H
0
HO 0”
YAYY
- Yiv -
)0( ‎(S)-2-(4-((2-Amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎hydroxyphenyl)acetic acid‏ إلى المنتج من مثال رقم ‎7١‏ خطوة )0( ‎YO r)‏ مجم) ‎٠١( DMF‏ مل)؛ تمت إضافة ‎sodium‏
‎VA) thiomethoxide ©‏ مجم) والتقليب عند ١٠٠”م‏ لمدة ‎١7‏ ساعة. تم تبخير المذيب وتمت تنقية المنتج بواسطة ‎RPHPLC‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صمغية عديم اللونء ‎YY.‏ مجم. ‎LC/MS m/z 375 APCI +‏
‎(Y) ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate (Jo +.Y+0)TMS-Cl ‏وتمت إضافة‎ (Jo V+) MeOH ‏مجم)‎ YY +) )١( ‏تم إذابة ناتج الخطوة‎ ‏للحصول‎ RPHPLC ‏والتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة‎
‏على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎Yo‏ مجم. ‎'H 111111 DMSOd-6: 6 6.74 - 6.70 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 3H), 4.11 - 4.01‏ ‎(m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, SH), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).‏ 2.10 ‎LC-MS m/z 389 multimode +‏ ‎YAYY‏
- YEA -
A ‏مثال رقم‎ 2-Hydroxyethyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetate
NH, ‏ب‎ N
H
0
So oO" ‎Methyl 4-~((2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxybenzoate ( ١ )‏ تمت إضافة الناتج من مثال رقم ‎7١‏ خطوة ‎V) (Y)‏ جم) على دفعات على مدى © دقائق إلى ‎(Je YY) 0001 ©‏ والتسخين عند ١٠٠”م‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة وترك ليبرد. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض والبقية تم تخفيفها بحذر باستخدام ماء مثلج ‎(do ٠٠١(‏ وتم ضبط ال ‎pH‏ عند ‎V~‏ بواسطة ‎NaHCO;‏ وثم التسخين عند ‎٠‏ © م لمدة ‎١‏ ساعة ‎٠‏ ثم تجميع الراسب بالترشيح وتجفيفه تحت ضغط ‏منخفض للحصول على مركب العنوان الفرمي كمادة صلبة ‎A aS‏ جم. ‎LC/MS m/z 322 017+ ‎( ١ ) ٠١
Methyl 4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxybenzoate ‏في‎ (Je V.£+) butylamine ‏جم)‎ A) (V) ‏تم تسخين خليط جاري تقليبه من ناتج الخطوة‎ ‏وتقليب‎ (Ja ‏6لا‎ ) butylamine ‏ساعة. تمت إضافة‎ VY ‏م لمدة‎ ٠ ‏مل) عند‎ Yoo ) dioxane ‏ساعة أخرى. تمت إزالة المذيب وتمت تنقية الناتج الخام بواسطة الفصل‎ Ve sad ‏خليط التفاعل‎
YAYY
اد مثال رقم ‎A?‏ ‎2-Hydroxyethyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎methoxyphenyl)acetate‏ ‎NH,‏ ‎Sy‏ ‎H‏ ‏0 ‎~~_-0H‏ 0 > ‎Methyl 4-((2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxybenzoate ( ١ )‏ تمت إضافة الناتج من مثال رقم ‎١‏ خطوة ‎V) (Y)‏ جم) على دفعات على مدى © دقائق إلى ‎YY)POCI ©‏ مل) والتسخين عند ‎٠٠١‏ ”م لمدة ‎٠١‏ ساعة وترك ليبرد. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض والبقية تم تخفيفها بحذر باستخدام ماء مثلج ‎(Ja ٠٠١(‏ وتم ضبط ال ‎pH‏ عند ‎V~‏ بواسطة ‎NaHCO;‏ وتم التسخين عند © م لمدة ‎١‏ ساعة ‎٠‏ ثم تجميع الراسب بالترشيح وتجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة كريم ‎Ye‏ جم. ‎LC/MS m/z 322 APCI +‏ ‎(Y) ٠‏ ‎Methyl 4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxybenzoate‏ تم تسخين خليط جاري تقليبه من ناتج الخطوة )1( ‎butylamines (ax A)‏ (40. مل) في ‎(Ja ١٠ ) dioxane‏ عند ‎٠‏ م لمدة ‎VY‏ ساعة. تمت إضافة ‎butylamine‏ مالا ‎(Ja‏ وتقليب خليط التفاعل ‎١70 sad‏ ساعة أخرى. تمت إزالة المذيب وتمت تنقية الناتج الخام بواسطة الفصل ‎YAYY‏
الكروماتوجرافي )° ‎(DCM/MeOH/.‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة سمراء مصفرة؛ 0.£ جم. ‎Iq NMR DMSO d-6: 6 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.87 -‏ ‎(m, 2H), 3.91 (d, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 2H),‏ 6.70 ‎1.27P- 1.13 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).‏ ‎LC/MS m/z 359 01+‏ )%( ‎(4-((2-Amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl)‏ ‎methanol‏ ‎٠‏ تمت إضافة محلول من ‎١ «Je A+) DIBAL-H‏ مولارفي ‎(hexanes‏ على دفعات على مدى ‎٠١‏ ‏دقيقة إلى محلول جاري تقليبه من ناتج الخطوة (؟) ‎V.A)‏ جم) في ‎YOJTHF‏ مل) عند ‎٠‏ “م. تم السما ‎z‏ للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة سا ‎«Cie‏ ثم التبريد إلى صفر مم . ثمت إضافة أيزو بروبانول ‎Y)‏ مل)؛ والتقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق وتمت إضافة محلول مشبع من ‎sodium‏ ‎١( sulfate‏ © مل). تم تخفيف الخليط باستخدام ‎(Ja ٠٠١0011‏ وتم تقليبه لمدة ساعة. تم فصل ‎١٠‏ الطور العضوي ‎organic phase‏ وتم استخلاص الطبقة الماثية باستخدام ‎DCM‏ تم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة ‎combined organics‏ وترشيحها. تمت تنقية الناتج ‎pal)‏ عن طريق ‎(DCM/MeOH 7٠١( silica chromatography‏ _للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة كريم؛ ‎٠ ١‏ جم. ‎LC/MS m/z 331 APCI + |‏ ‎YAYY‏
- Yo. — )£( ‎N4-Butyl-5-(4-(chloromethyl)-2-methoxybenzyl)-6-methylpyrimidine-2,4-diamine‏ ‏تم تبريد ناتج الخطوة )7( ‎YY)‏ جم) في ‎(de ٠٠١4‏ إلى صفرام وتمت إضافة ‎SOCl,‏ ‎(Je + EAT)‏ بالتنقيط. © تم تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة على مدى ساعة؛ وتم صبه بحذر في محلول مشبع من ‎NaHCO;‏ وتم فصل الطور المائي ‎aqueous phase‏ وتم تجفيف الطور العضوي ‎corganic phase‏ وترشيحه وتمت ‎Al)‏ المذيب تحت ضغط منتخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة صفراء» ‎VY Te‏ جم. ‎LC/MS m/z 349 APCI +‏ ‎(°) Ye 2-(4-((2-Amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetonitrile ‏جم) في‎ Y.VA) (2) ‏جم) إلى محلول جاري تقليبه من ناتج الخطوة‎ + AELE)KON ‏تمت إضافة‎ ‏مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 ساعة. تم‎ ٠١01450 ‏و‎ (Je V+) DMF ‏ومحلول مشبع من و1081160(١٠١٠ مل). تم‎ (Ja ٠ JEtOAc ‏تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ Vo
SA ‏وتجفيفه وإزالة المذيب للحصول على مركب العنوان‎ corganic phase ‏العضوي‎ shall ‏فصل‎ ‏في صورة مادة صلبةء رك جم. إ: ‎LC/MS m/z 340 APCI +‏ ‎YAYY‏
_ Y ‏م‎ \ _ )1( ‎2-(4-((2-Amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-‏ ‎methoxyphenyl)acetic acid‏ تم إذابة ناتج الخطوة )©( (7.01 ‎(ax‏ في 0180-1-01 ‎(Je Y+)‏ وتمت إضافة محلول مائي * © مولار 7.771(162011 ‎(Je‏ وتم تسخين الخليط عند ١٠٠7م‏ لمدة 77 ساعة. تم تبريد الخليط وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تخفيف البقية باستخدام ماء )© ‎(Ua‏ وتمتث ضبط ال ‎pH‏ إلى -لا باستخدام ‎HCI‏ مركز. تم تجميع الراسب الناتج وتم تعليق المادة الصلبة الناتجة في ‎MeCN‏ ‎(da ٠١(‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم ترشيح المعلق وتجفيف المادة الصلبة تحت ضغط منخفض طوال الليل للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎٠.٠١‏ جم. ٍ ‎Yo‏ +01طم 359 ‎LC/MS m/z‏ (Y) 2-Hydroxyethyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetate
Hunig ‏وقاعدة‎ (Ja +.+YV) ethane-1,2-diol 5 ‏مجم)ء‎ V+ +) (1) ‏تم مزج الناتج من الخطوة‎ ‏مجم) والتقليب عند درجة حرارة‎ Vo ) HATU ‏وثمت إضافة‎ (Ja °) DMF ‏في‎ (Je +381 ) Vo ‏للحصول على مركب العنوان‎ RPHPLC ‏ساعة. تمت التنقية لخليط التفاعل بواسطة‎ ١ ‏الغرفة لمدة‎ في صورة مادة صلبةء 1 مجم. ‎YAYY‏
— Y ‏م‎ Y _
TH NMR DMSO d-6: 6 6.91 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.09 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 403 multimode + 0 ‏مثال رقم‎ © 4-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, saccharin salt
NH, 0 f a" ~o ‏راحص‎ ‏تم تحضير مركب العنوان بأستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم 849 خطوة (7)؛ باستخدام منتج‎ 4-(4~(dimethylamino)piperidin-1-yl)butan-1-ol 5 ‏مجم)‎ Y0+) (1) ‏خطوة‎ AQ ‏من مثال رقم‎ ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة‎ saccharin ‏مجم) . تم تحضير ملح‎ VIA) . ‏مجم.‎ ¢ Y ‏بيضاءء‎ ١ ٠ 1H NMR DMSO 0-6: 6 7.66 - 7.54 (m, SH), 6.90 (s, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 6.64 - 6.49 (m, 1H), 6.28 - 6.13 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.44 (s, 5H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 6H), 1.27 - 1.13 (m, 3H), 0.84'®, 3H)
YAYY
- ه١‎ - 1١ ‏مثال رقم‎ 4-Hydroxybutyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetate, saccharin salt
NH, = N
H
0 : ~o 0 ‏اا0ر_ص_‎ ‏ومنتج المثال رقم‎ (V) ‏خطوة‎ A ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم‎ ‏باستخدام‎ saccharin ‏مجم). تم تحضير ملح‎ ©) butane-1,4-diol 5 ‏خطوة (1) )+12 مجم)‎ 4 ‏مجم.‎ ٠١ ‏للحصول على مركب العنوان»‎ MeCN ‏في‎ saccharin ‏مكافئ واحد من‎ © 111 NMR DMSO d-6: 6 11.93 - 11.81 (m, 1H), 7.87 (t, 111(, 7.68 - 7.54 (m, 5H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 431 multimode + ٠١
AY ‏مثال رقم‎ 3-(Methylsulfonyl)propyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) methyl)-3-methoxyphenyl)acetate
YAYY
- Yo ¢ —_
NH, 1
H
0 ~ ‏لل سه‎ 0 0 5 oN ‏وباستخدام منتج‎ (V) ‏خطوة‎ Ad ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم‎ ‏مجم)؛ للحصول‎ ١١١( 3-(methylsulfonyl)propan-1-ol y ‏مجم)‎ YO +) )1( ‏خطوة‎ AY ‏المثال رقم‎ ‏على مركب العنوان في صورة مادة صمغية؛ 2.7 مجم.‎ 111 RMR DMSO 0-6: © 6.90 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 5.66 - 5.61 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.84 (t, 3H) LC-MS m/z 479 multimode +
WY ‏مثال رقم‎ 3-Hydroxypropyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- methoxyphenyl)acetate, saccharin salt
NH,
N A
H
0 ~o 0” "0H ١١ ‏ومنتج مثال رقم‎ (V ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم 84 (خطوة‎ ‏باستخدام‎ saccharin ‏مجم). تم تكوين ملح‎ TY) propane-1,3-diols (axe V0) (1) ‏خطوة‎ AS
YAYY
— Y ‏مم‎ — ‏مجم.‎ ٠١١7 ‏للحصول على مركب العنوان»‎ MeCN ‏في‎ saccharin ‏مكافئ واحد من‎
Ty NMR DMSO d-6: 8 11.84 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.7P- 1.65 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 417 multimode + 14 ‏مثال رقم‎ (S)-4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, bis saccharin salt
NH, OH
Sy ‏ب‎ ‎PP NSN
H
‏أ‎ ‏م راص‎ N ~N (") (S)-2+(4-((2-Amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylam ino)-6-methylpyrimidin-5- yl)methyl)phenyl)acetic acid (p> +-©) (S)-3-aminohexan-1-ol 5 (aa +.£) )7( ‏خطوة‎ AY ‏تم تعبئة خليط من منتج مثال رقم‎ ‏في أنبوبة ميكروويف مع إحكام غلقها. تم إجراء التفاعل في ميكروويف‎ (Je Y) 0180-1-01 ‏في‎ ‎KOH pe © ‏ساعة. تمت إضافة محلول مائي‎ ٠.6 ‏عند ١٠7٠م و١٠٠ وات لمدة‎ «CEM
YAYY
‎Yo -‏ — ‎(Je ١(‏ وتم تسخين الخليط عند ١٠٠”م‏ لمدة ‎$A‏ ساعة. تم تبريد الخليط وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الكمية المتبقية بواسطة ‎RPHPLC‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي؛ 71" مجم. ‎LC/MS m/z 373 APCI +‏ ‎(Y) °‏
‎(S)-4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, bis saccharin salt ‏جم)؛‎ VY ) ( \ ) ‏تمت إضافةن1 7م11 )9 4 جم) إلى محلول جاري تقليبه من ناتج الخطوة‎ (Je) 01175 ‏في‎ (Je +.Y©) Hunig ‏جم) و قاعدة‎ +.Y)1) 4-(dimethylamino)butan-1-ol ‏عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة ثم تنقيته بواسطة‎ ٠ gum ‏مجم. تم إذابة المادة الصمغية‎ ٠٠١ gum ‏للحصول على المادة الصمغية‎ RPHPLC ‏وتمت إزالة المذيب تحت ضغط‎ (ane ٠٠١( saccharin ‏وتمت إضافة‎ (Ja €) MeCN
‏منخفض للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبةء ‎٠٠١‏ مجم. ‎'H NMR DMSO-d6/D20: 6 7.68-7.58 (m, 8H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.37-4.30 (m,‏ ‎1H)) 4.04 (t, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H),‏ ‎(s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.66-1.58 (m, 6H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 2H), 0.77‏ 2.76 ‎(t, 3H)LC-MS m/z 472 multimode +‏
‎YAYY
_ Y 0 7 _ ‏مثال رقم‎ (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-(2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- ylthio)phenyl)acetate, saccharin salt
NH, 0 ‏.رخ ار‎ ‏ا‎ ‏يآ‎ ‎he ‎N ~~ 2-Amino-5-(4-(hydroxymethyl)phenylthio)-6-methylpyrimidin-4-ol (1) : : (a> 1.VY) (4-mercaptophenyl)methanol ‏تم تسخين خليط جاري تقليبه من‎ ethylene ‏جم) في‎ ١.7 ‏جم) و ,0عيكا(‎ ٠١١1( 2-amino-5-bromo-6-methylpyrimidin-4-0l ٠ ‏مل)‎ 500( elo ‏لمدة 9 ساعات. بعد تبريد الخليط تم صبه في‎ a Yoo ‏عند‎ (3a YY +) glycol ‏وتجفيفه‎ ether [EtOH 7 On ‏مركز . تم ترشيح الراسب 6 وغسيله بما ع ثم‎ HCI ‏ومعادلته باستخدام‎ ‏جم.‎ TY ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة‎ 'H NMR DMSO-d6: 811.07 (brs, 1H) ; 7.18 (d, 2H) ; 6.99 (d, 2H) ; 6.87 (brs, 2H) ; 5.09 (s, 1H); 4.41 (s, 2H) ; 2.24 (s, 3H)
LC/MS m/z 264 APCI+
YAYY
‎Y o A —‏ _ ‎2-Amino-5-(4-(chloromethyl)phenylthio)-6-methylpyrimidin-4-ol (Y )‏ تمت إضافةءا50©0 ‎٠١(‏ مل) ببطء إلى خليط جاري تقليبه من ناتج الخطوة ‎TY) )١(‏ جم) في ‎(Je © 04‏ والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎AY‏ جم. ‎LC/MS m/z 282 APCI + 2‏ (؟) ‎2-(4-(2-Amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-5-ylthio)phenyl)acetonitrile‏ ‏ثم تقليب خليط من ناتج الخطوة ‎AY) (Y)‏ جم) ‎A.YA) KCN‏ جم) 3 ‎Ye. ) DMF‏ مل) ‎(Je ٠١( DMSO; ٠‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعة ثم عند ٠2م ‎١ sad‏ ساعة. تمت إضافة ماء ‎Vor)‏ مل) والتقليب لمدة ‎Te‏ دقيقة. تم فصل المادة الصلبة التي تم الحصول عليها ‎Ye‏ بالترشيح وإضافتها إلى ‎(Ja You. ) MeOH‏ 6 ثم التسخين مع ‎J‏ لارتجاع لمدة © دقائق ثم الترشيح على الساخن والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح الراسب وتجفيفه تحت وسط مفرغ عالي عند 59م للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ذات لون بني»؛ ‎7.١7‏ جم. ‎LC/MS m/z 273 APCI +‏ ‎2-(4-(2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-ylthio)phenyl)acetonitrile (¢)‏ ‎A sad ‏عند الارتجاع‎ (Je YO)POCL; ‏و‎ (ax YY) (F) ‏تتم تسخين خليط من ناتج الخطوة‎ V0 ‏ساعات. تم تبخير الخليط تحت ضغط منخفض وتمت إضافة ماء/ تلج إلى البقية. تم تقليب‎
NaOH ‏دقيقة ثم معادلته باستخدام محلول مائي ¥ مولار‎ V0 ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ .DCM ‏والتسخين عند 60 م لمدة ؟ ساعة ثم ثم استخلاصه باستخدام‎ ‎YAYY
-— 4 م ‎Y‏ — تم تجفيف الخلاصات العضوية ‎organics‏ وتبخيرها تحت ضغط منخفض وتمت تنقية البقية . بواسطة كروماتوجراف ‎((DCM/MeOH ZY) asec‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة؛ ‎oy.‏ مجم. ‎'H NMR CDCl: 87.22 (d, 2H) ; 7.07 (d, 2H) ; 5.36 (s, 2H) ; 3.70 (s, 2H) : 2.50 (s, 3H)‏ ‎LC/MS m/z 291 APCI+ 5‏ ‎2-(4-(2-Amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-ylthio)phenyl)acetonitrile (©)‏ تم تسخين خليط من ناتج الخطوة (6) )0 5*7 مجم) 5 ‎(Je ١( BuOH 4 (J ¥) butylamine‏ عند الارتجاع لمدة © ساعات. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تجزئة البقية بين ‎[EtOAc‏ ماء. تم فصل الخلاصات العضوية ‎corganics‏ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض ‎Ye‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صمغية؛ ‎1٠‏ مجم. ‎LC/MS m/z 328 APCI +‏ ‎2-(4-(2-Amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-ylthio)phenyl)acetic acid (1)‏ ثم تسخين خليط من ناتج الخطوة ) °( ) ‎1٠‏ مجم) ومحلول ماني ‎e‏ مولار ‎KOH‏ ) ل مل) في ‎(Ja A) 4‏ عند الارتجاع لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت تنقية الخليط بواسطة ‎RPHPLC‏ للحصول ‎\o‏ على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة؛ ‎vay‏ مجم. ‎'H NMR DMSO-dé: § 7.65-7.56 (m, 4H) ; 7.17 (d, 2H) ; 6.98 (d, 2H) ; 6.70 (s, 1H) ; 6.43‏ ‎(s 2H) ; 3.93 (d, 2H) ; 3.62 (5, 2H) ; 3.31-3.23 (m, 2H) ; 2.91-2.81 (brm, 2H) ; 2.71 (s, 3H)‏ ‎(s, 3H) ; 1.85-1.75 (m, 3H) ; 1.45-133 (m, 4H); 1.20-1.11 (m, 2H) ; 0.81 (t, 3H)‏ 2.20 : ل
- 71.0
LC-MS m/z 458 multimode + (¥) (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-(2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin- 5-ylthio)phenyl)acetate, saccharin salt : ‏.؛ جم) إلى خليط جاري تقليبه من ناتج الخطوة (1) ) 4. جم)‎ . 4 JHATU ‏تمت إضافة‎ © ‏مل) في 01/17( مل)‎ ٠.( Hunig ‏جم)ء وقاعدة‎ +.) £Y) (1-methylpiperidin-4-yl)methanol ‏للحصول‎ (RPHPLC ‏ساعة ثم تنقيته بواسطة‎ Ye sad ‏عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط‎ ‏وتمت‎ (do ©) MeCN ‏مجم). تم إذابة المادة الصمغية في‎ ٠ ( gum ‏صمغية‎ sale ‏على‎ ‏_مجم) وتبخير المحلول تحت ضغط منخفض؛ تمت المعالجة باستخدام‎ OY) ‏إضافة5860080‎ ‏مجم.‎ ١77 ‏وترشيحه للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة؛‎ ether ٠ 'H NMR 0150-06: § 7.65-7.55 (m, 4H) ; 7.17 (d, 2H) ; 6.97 (d, 2H) ; 6.66 (s, 1H) ; 6.41 (s, 2H) ; 4.04 (t, 2H) ; 3.61 (s, 2H) ; 3.27 (m, 2H) ; 3.08 (brm, 2H) ; 2.20 (s, 3H) ; 1.91 (s, 4H) ; 1.65-1.58 (m, 4H) ; 1.44-1.37 (m, 2H) ; 1.20-1.07 (m, 2H) ; 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 472 multimode + 6 ‏مثال رقم‎ Ve 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-(2-amino-4-(butylam ino)-6-methylpyrimidin-5-ylthio) phenyl)acetate, saccharin salt
YAYY
١
AA N ‏اب‎ ‎5 ‎TED ‏د رحج‎ N
YA) (7) ‏ثم تحضير مركب العنوان المذكور بطريقة المثال رقم 40 وباستخدام ناتج الخطوة‎ ‏مجم.‎ ١891 Alia ‏للحصول على مادة‎ ٠» ‏مجم)‎ ١٠8 ) 4-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-ol 4 ‏مجم)‎ ‎TH NMR DMSO-d6: 6 7.66 - 7.55 (m, 7H), 7.10 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.72 (d 1H), 4.00°(t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 4H), 1.47 (q, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)LC-MS m/z 458 multimode + vy ‏مثال رقم‎ 4-(Dimethylamino)butyl 2-(3-((2-am ino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl) -4-methoxyphenyl)acetate, saccharin salt
NH, - ~o 0 ( ¢ ) ‏خطوة‎ AY ‏مجم) إلى محلول جاري تقليبه من الناتج من مثال رقم‎ YAY ) HATUAL) ‏تمت‎ ٠١ (de +.Y¥Y) ‏مجم) وتمتسدارطاءن‎ 127) 4-(dimethylamino)-1-butanol «(ana ٠ ) ‏ساعة وثم تم التخفيف‎ ١ sad ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ (de 7( DMF ‏في‎ ‎YAYY
باستخدام146014 ‎(Jo Y)‏ و التنقية بواسطة ‎.RPHPLC‏ تم إذابة المنتج المنقى ‎١( MeCN‏ مل) وتمت إضافة 4(58006:10 ‎١.08‏ مجم) وتم تقليب المحلول لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت معالجة الكمية المتبقية باستخدام ‎diethylether‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء»ء ‎VY‏ مجم. ‎IH RMR DMSO-d: 8 1 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.79 (d,‏ ‎1H), 6.70 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.16 (s,‏ ‎3H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 373 multimode +‏ مثال رقم ‎IA‏ ‎Methyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-‏ ‎methoxyphenyl)acetate‏ ‎SN‏ 0 ‎N NTN‏ = ‎H‏ ‎SAN‏ ‎~o 0 0‏ تمت إضافة محلول من ثالث ‎١ «Ja YY.42) boron tribromide‏ مولارفي ‎(DCM‏ على دفعات على مدى ‎7١‏ دقيقة إلى معلق جاري تقليبه من مثال رقم ‎AT‏ خطوة (4) ‎١(‏ جم) في ‎DCM‏ )10 ‎(Jo‏ عند صفرم. تم تدفئة المعلق إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة © ساعات. ‎YAYY‏
تم تبريد المعلق إلى صفرام وثم تمت إضافة ‎٠١( MeOH‏ مل) و؛ مولار ‎HCI‏ في ‎dioxane‏ ‎(Ja Y )‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة. تمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تتقية الكمية المتبقية بكروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ على ‎(DCM/ 110117 ©( silica‏ للحصول
على مركب العنوان (منتج صغير ( في صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎١‏ © مجم. ‎H RMR DMSO-d6: 6 9.65 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.05 (t,‏ 1 ‎1H), 5.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.06 (s,‏ ‎3H), 1.43 (q, 2H), 1.21 (sextet, , 2H), 0.84 (t, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 359 multimode +‏
مثال رقم 14 ‎Methyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-‏ ‎hydroxyphenyl)acetate‏ ‏0 ‎H‏ ‎SN‏ ‏0 ‎HO Ye‏ تمت إضافة محلول من ثالث ‎Y.0)) boron tribromide‏ مل؛ ‎١‏ مولارفي ‎(DCM‏ على دفعات على مدى ‎Ye‏ دقيقة إلى معلق جاري من الناتج من مثال رقم ‎AY‏ خطوة (4) ‎Yoo)‏ مجم) في ‎(ds ©) DCM‏ عند صفر ‎a‏ تم تدفئة المعلق إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ؟ ساعات. تمت إضافة دفعة من ثالث ‎٠.1745( boron tribromide‏ ملء؛ ‎١‏ مولار في ‎(DCM‏ وتم تقليب ‎YAYY‏
الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎(gal‏ ؟ ساعة. تمت إضافة148011 (7 مل) £5 مولار ‎HCI‏ ‏في ‎Y) dioxane‏ مل) وتم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تتقية البقية بواسطة ‎(RPHPLC‏ للحصول على مركب العنوان في ‎pea‏ مادة صلبة بيضاء» ‎VV‏ مجم. ‎RMR DMSO-d6: & 7.67 - 7.55 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 - 6.82 (mm,‏ يرا ‎3H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m,‏ ‎2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m,‏ ‎6H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.06 (m, 6H), 0.81 (t, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 516 multimode +‏ ‎٠‏ مثال رقم ‎٠٠١‏ ‎(S)-2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-‏ ‎methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, saccharin salt‏ ‎NH, OH‏ ‎My‏ ‎NNN‏ ‎F 0‏ تمت إضافةل11871 ‎١75(‏ مجم) إلى محلول جاري تقليبه من الناتج من مثال رقم ‎VE‏ خطوة ‎(Y)‏ ‎٠١١( 2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethanol «(ass V0)‏ مجم) 5 ‎+V) triethylamine‏ ).+ مل) في ‎Y)DMF‏ مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة وثم تم التخفيف باستخدام ‎MeCN VO‏ )¥ مل). تمت التنقية للمحلول بواسطة ‎(RPHPLC‏ تم إذابة المادة الصمغية ‎gum‏ الناتجة ‎YAYY‏
- Yio - ‏وتمت إزالة المذيب. تمت معالجة‎ (ane ١١١١77( saccharin ‏وتمت إضافة‎ (Je +0) MeCN ‏في‎ ‎YY ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة؛‎ diethylether ‏الكمية المتبقية باستخدام‎ 0 ‏مجم‎ ‏برأ‎ NMR 0150-06: 587.675 7.55 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 31124.41 - 4.29 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 6H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.06 (m, 6H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 516 multimode + ' ٠١١ ‏مثال رقم‎ 2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yI) methyl)-3-methoxyphenyl)acetate 0 ‏ال‎ ‎H ‎0 ST ١١ ‏وباستخدام منتج‎ ¢ (V) ‏ثم تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الخاصة بالمثال رقم وم خطوة‎ ‏مجم) للحصول‎ T+) 2-(4-methylthiazol-5-yl)ethanol 5 ‏مجم)‎ ١90( (1) ‏خطوة‎ AY ‏المثال رقم‎ ‏مجم.‎ Yo i ‏على مركب العنوان في صورة مادة صمغية‎
YAYY
‎'H NMR DMSO-d6: 5 8.80 )6, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 5.98 (t, 1H), 5.64‏ ‎(s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (d, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.27 (5,‏ ‎3H), 1.99 (d, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)‏ ‎LC-MS m/z 484 multimode +‏ © تجربة بيولوجية: تجربة 11.87 بشري: ثم التعبير بثبات عن ‎TRL7‏ بشري ناتج عودة الارتباط في سلالة ‎HEK293 WIA‏ تعبر بثبات من : قبل عن ‎ilu plasmid‏ 01070(2-58/80؛_وتم الحفاظ على الجين المبلغ بالاختيار باستخدام المضاد الحيوي 008. تم استنساخ متوالية النوع المختلف من 11147 بشري الأكثر شيوعاً (ممثل ‎٠‏ بواسطة ‎<(EMBL‏ متوالية 240467 ‎(AF‏ إلى ناقل التعبير عن خلايا الكائنات ‎mammalian dpa‏ ‎PUNO cell‏ وتم التحول بالعدوى إلى هذه السلالة من المبلغ. ثم اختيار المحولات بالعدوى ذات التعبير الثابت باستخدام المضاد الحيوي ‎antibiotic blasticidin‏ في سلالة خلايا المبلغ هذه؛ تم التحكم في التعبير عن : إنزيم فوسفتاز قلوي المفرز ‎secreted alkaline phosphatase (SEAP)‏ بواسطة معزز من مركب ‎NFKB/ELAMI. ©‏ يشتمل على خمسة مواضع ‎NFKB‏ مرتبطة مع معزز ‎ELAM-1‏ قريب. يؤدي إصدار إشارات ‎TLR‏ إلى انتقال ‎NFKB‏ وتنشيط نتائج المعزز في التعبير عن جين 58/80. تم ‎api‏ التنشيط النوعي ل 7187 بواسطة تحديد مستوى ‎SEAP‏ المنتج بعد الحضانة طوال الليل للخلايا عند ‎SFY‏ باستخدام المركب القياسي في وجود ‎70.١‏ (حجم/حجم) ‎dimethylsulfoxide‏ ‎(DMSO)‏ تم التعبير عن الحث على إنتاج ‎SEAP‏ المعتمد على التركيز كتركيز المركب الذي ‎YAYY‏
ينتج نصف أقصى تركيز من الحث على ‎SEAP‏ بالتعبير (85050م). تم توضيح النتائج الذي تم الحصول عليها في جدول ‎)١(‏ التالي. ا ل ‎YAYY‏
- YIA- ‏امس‎ ‎EC ‎— ‎YAYY

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة العامة رقم () التالية: 0 - ‎R 1 AA N RR‏ ‎R 0‏ حيث تكون فيها: اج عبارة عن ‎¢C,-Cs alkyl‏ ‎R? 5‏ عبارة عن الصيغة ‎(la)‏ التالية: ‎Ao‏ ‎(RY), <‏ / ‎Ne R®‏ رون "00 7" لي عبارة عن ‎¢hydrogen‏ ‎A‏ م عبارة عن: ‎alkyl 4‏ ,© بها استبدال بصورة اختيارية بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر من مجموعات ‎٠‏ استبدال يتم اختيارها بصورة مستقلة من 0810860 5 ‎alkoxy 5 <hydroxyl‏ و0-رن)؛ و : ‎alkylthio ١‏ و ؛ و ‎cycloalkyl‏ ونا-ون)؛ ‎١‏ وتكون أ عبارة عن ذرة ‎oxygen‏ أو ذرة كبريت ‎sulphur‏ أو مجموعة ‎(NH)‏ أو مجموعة ‎{CH,) ٠‏ 4 وتكون 162 عبارة عن رابطة أو ذرة ‎oxygen‏ أو ذرة كبريت ‎sulphur‏ ‎YAYY‏
    ‎yy. —‏ - ‎Vo‏ وتكون ‎R®‏ عبارة عن 53 ‎chydrogen‏ أو مجموعة ‎¢C1-C; alkyl‏ ‎VT‏ وتكون “8 عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ م©-,© بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو ‎١١7‏ أكثر من مجموعات استبدال يتم اختيارها بصورة مستقلة من 60عفافد ‎«cyano‏ انودمتل :رتل ‎methylthiazolyl ¢methylsulphonyl «C;-C; alkoxy YA‏ و الع"اجل0 أو تكون ‎RC‏ عبارة عن ‎١‏ حلقة مشبعة غير متجانسة حلقية ‎saturated heterocyclic ring‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎٠‏ مجموعة ‎alkyl‏ م0-,0؛ ض ‎١١‏ وتكون ‎hej‏ عن ‎)١(‏ أو )1( ‎١"‏ وتكون كل ‎RT‏ بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ أو ذرة ‎<halogen‏ أو مجموعة ‎hydroxyl YY‏ أى ‎«cyano jl «methyl‏ أو ‎<halomethoxy‏ أو ‎‘methoxy‏ ‎YE ٍ‏ وتكون كل من "!8 ‎RM‏ بصورة مستقلة عبارة عن ‎<hydrogen‏ أو ‎«Cy-Cs alkyl‏ أو:
    ‎«C3-Ce cycloalkyl Yo‏ أو أن تتحد "لين !اي معاً بذرة ‎nitrogen‏ التى ترتبطان بها ليتم تكوين 7 حلقة مشبعة غير متجانسة حلقية ‎saturated heterocyclic ring‏ بأضلاع تتراوح من . (4) "7 أضلاع إلى ‎(V)‏ أضلاع والتي قد تحتوى أيضاً بصورة اختيارية بالإضافة لما تقدم على حلقة
    ‎ly YA |‏ ذرة أو مجموعة غير متجانسة يتم اختيارها من ‎coxygen‏ أو ,(5)0؛ أو “0082 حيث ‎Y4‏ تكون الحلقة غير المتجانسة الحلقية ‎membered saturated heterocyclic ring‏ بها استبدال © بصورة اختيارية بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ م,©-,0 [والتي تستبدل ذاتها بصورةٍ اختيارية بواسطة ‎١‏ مجموعة ‎alkoxy‏ ب©-0] أو مجموعة ‎¢di-C,-Cq alkylamino‏ ‎TY‏ وتكون ” مساوية ‎(Lima)‏ )1( أو (7)؛ ‎YY‏ وتكون “ل عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl‏ ر0-,0؛ ‎V8‏ أو يتم وفقاً للاختراع ‎Mall‏ توفير ملح من أملاح المركب المذكور المقبولة صيدلانياً.
    ‎ل١‎
    ‎١/١ -‏ - ‎١‏ ؟- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎die‏ حيث تكون فيه ا« ‎١‏ عبارة عن ‎«CH;‏ “16 عبارة عن رابطة؛ و18 عبارة عن ذرة ‎‘hydrogen‏ ‎١‏ *- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ أو رقم (7) أو ملح مقبول صيدلانياً ‎dio‏ حيث تكون فيه ز عبارة عن ‎R75 » )١(‏ عبارة عن ‎<hydrogen‏ أو ‎<hydroxyl‏ أو ‎«fluorine‏ أو و 11161077 ‎١‏ 4؛- _ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ يكون عبارة عن: ‎Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) Y‏ ‎acetate, r‏ ‎Methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3- ¢‏ ‎methoxyphenyl)acetate, °‏ ‎Methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-3- 1‏ ‎fluorophenyl)acetate, v‏ ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- A‏ ‎yDmethyl)-3-methoxyphenyl)acetate, 1‏ ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- Ye‏ ‎yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, ١‏ ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- A‏ ل ‎yD)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate,‏ ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- V¢‏ ‎yDmethyl)-3-fluorophenyl)acetate, Vo‏ ‎Methyl ~~ 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) V1‏
    ‎YAYY
    - ‏إلا‎ - acetate, VY 2-Morpholinoethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) YA methyl)phenyl)acetate, V4 2-(Dimethylamino)ethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- Y- yl)methyl)phenyl)acetate, 71 3-(Dimethylamino)propy! 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- vy yl)methyl)phenylacetate, vy 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) vé pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, A Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-4- 71 hydroxyphenyDacetate, vv Methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yDmethyl)-3- VA methoxyphenoxy)acetate, 51 Methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl) y. acetate, 9 (S)-Methyl 2-(3-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- VY yDmethyl)-4-fluorophenyl)acetate, vy (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- ve yDmethyl)phenyl)acetate, vo (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- vi yDmethyl)phenyl)acetate, vv (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- TA yDmethyl)-3-fluorophenyl)acetate, va YAYY
    = YVY - Methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- 5 methoxyphenyl)acetate, 3 (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- ‏ل‎ ‎yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, ‏و3‎ ‎(S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- tt yDmethyl)-3-methoxyphenyl)acetate, to (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- 5١ yDmethyl)phenyl)acetate, tv (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyheptan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- £A yD)methyl)phenyl)acetate, £4 (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(2-hydroxybutylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) or methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, 2 Methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)-4- ov methoxyphenyl)acetate, ov 3-(Dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6- ot (pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, 0 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) 2 pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, ov 4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- oA yl)methyl)phenyl)acetate, oq 3-Morpholinopropyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) 1 methyl)phenyl)acetate, 1 ْ 1-Methylpiperidin-4-yl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) 1 YAYY
    - ‏:ع7‎ - methyl)phenyl)acetate, 1 (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) nt pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, ie 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) 11 methyl)phenyl)acetate, 19 (1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6- TA (pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, 13 4-(4-Methylpiperazin- 1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) Ve pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, ‏ال‎ ‎4-(1,1-Dioxidothiomorpholin-4-yl)butyl(4-{[2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) 7 ‏انإطا 10[ 2/111011010-5-71م‎ ( phenyl)acetate, ‏آل‎ ‎4-Morpholinobutyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) Vi methyl)phenyl)acetate, ve 2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) vi pyrimidin-5-ymethyl)phenyl)acetate, vy Piperidin-4-ylmethyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) VA methyl)phenyl)acetate, v4 4-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6- A (pentylamino)pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, A) (1-Methylpiperidin-4-yhmethyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6- AY methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, AY (S)-4-(Dimethylamino)butyl ~~ 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6- At methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, Ao YAYY
    - YVo — (S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2- AT ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, AY (1-Methylpiperidin-4-yl)methy! 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6- AA methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, Ad 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- 1 yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, 0 (S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3- ay ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, vr (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- 1¢ yDmethyl)-3-hydroxyphenyl)acetate, ie ‏ا ان‎ -Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(4-((2-am inowd- I-hydroxypentan-2- 1 ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate, v Methyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3- A hydroxyphenyl)acetate, ١ 14 (S)-4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- Yoo methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate, ٠١١ 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) ٠١ methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate, ٠١ (S)-Methyl 2-(3-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- Yo t y)methyl)-4-methoxyphenyl)acetate, Veo (S)-(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl ~~ 2-(4-((2-amino-4-(2-hydroxybutylamino)-6- ٠١١ methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, ٠ > 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl) ٠ YAYY
    - ١/1 - methyl)phenyl)acetate, Ved (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6- ٠٠ methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-methoxyphenyl)acetate, ١١١ 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- NY yDmethyl)phenyl)acetate, VY (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(3-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino) ١٠١8 ‏ض‎ ‎pyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, "١" (S)-4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- ١١ methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, ١ (S)-4-(4-Methylpiperazin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3- YA ‏ض‎ ylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, ١ (S)-Methyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxypentan-2-ylamino)-6-methylpyrimidin-5- AR yl)methyl)-3-hydroxyphenyl)acetate, ١١ 2-Hydroxyethyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yDmethyl)-3- ١7 methoxyphenyl)acetate, yyy 4-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)buty! 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6- Ye methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, ١ 4-Hydroxybutyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yhmethyl)-3- ١ methoxyphenyl)acetate, ١١ 3-(Methylsulfonyl)propyl ~~ 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- YYA yDmethyl)-3-methoxyphenyl)acetate, ١" 3-Hydroxypropyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)- ٠٠ 3-methoxyphenyl)acetate, ١١ YAYY
    - YVV -
    (S)-4-(Dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino)-6- YY methylpyrimidin-5-yl)methyl)phenyl)acetate, ١" (1-Methylpiperidin-4-yl)methy! 2-(4-(2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin- ١ 5-ylthio)phenyl)acetate, ١" 4-(Pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-(2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- ١١ ylthio)phenyl)acetate, ١١١ 4-(Dimethylamino)butyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5- ١ yl)methyl)-4-methoxyphenyl)acetate, "١" Methyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4- Vee methoxyphenyl)acetate, ٠5١ Methyl 2-(3-((2-am ino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin--yhmethyly4- VEY hydroxyphenyl)acetate, ١ (S)-2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroxyhexan-3-ylamino) ١5 -6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-3-fluorophenyl)acetate, | Yeo 2-(4-Methylthiazol-5-ylethyl ~2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin- ١١ 5-yD)methyl)-3-methoxyphenyl)acetate, yey ‏أو ملح مقبول صيدلانياً من أي منها.‎ 4
    ‎١‏ *#- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ يكون عبارة عن:
    ‎4-(dimethylamino)butyl = 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) Y
    ‎methyl)phenyl)acetate ¥
    ‏+ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
    ‎YAYY
    ‎YVA -‏ = ‎١‏ >< مركب ‎ly‏ لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ يكون عبارة عن: ‎4-(dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5- Y‏ ‎yhmethyl)phenyl)acetate. v‏ ‎١‏ 7- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ يكون عبارة عن ملح مقبول صيدلانياً من: ‎4-(dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) Y‏ ‎methyl)phenyl)acetate. v‏ ‎~A ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ يكون عبارة عن: ‎4-(dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) Y :‏ ٍ ‎methyl)phenyl)acetate bis benzene sulphonic acid salt.
    Y‏ ‎١‏ 4- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ يكون عبارة عن: ‎4-(dimethylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-methyl-6-(pentylamino)pyrimidin-5-yl) Y‏ ‎methyl)phenyl)acetate monosaccharin salt. v‏ ‎-٠١ ١‏ عملية لتحضير مركب له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ أو تحضير ملح من أملاحه المقبولة " صيدلانياً حسبما تم تعريفه في عنصر الحماية رقم ‎»)١(‏ حيث تشتمل هذه العملية على ‎Ww‏ الخطوات التالية: ؛ () عندما تكون 2 عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(la)‏ يتم تفاعل المركب الذى 0 له الصيغة العامة رقم (11) التالية: ‎YAYY‏
    ‎Yva -‏ - ‎NIN‏ ‏1 _ ‎NR’R’‏ 8 ل (87)/ ‎R®‏ به ‎COOH yj,‏ حيث تكون فيها كل من ‎RY GRP GR XP XD‏ عل ولع حسبما تم تعريف كل منها في 4 عنصر الحماية رقم (١)؛‏ وذلك مع مركب له الصيغة العامة رقم (011؛ (85-011)؛ حيث 9 تكون ‎RS‏ حسبما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم (١)؛‏ أو ‎٠‏ واختيارياً وبعد إجراء الخطوة ‎of)‏ يتم تنفيذ إجراء واحد أو أكثر من الإجراءات التالية: ‎١‏ 0 تحويل مركب تكون له الصيغة العامة رقم (ا) إلى مركب ‎AT‏ له الصيغة العامة رقم (). ‎٠ VY‏ إزالة ‎dd‏ مجموعات ‎Ala‏ ‎٠"‏ * تكوين ملح مقبول صيدلانياً. ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة العامة رقم )1( وفقاً لأى عنصر من " عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم )0( أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً مصحوباً ‎T°‏ بمادة إضافة مساعدة؛ أو مادة مخففة؛ أو ‎sale‏ حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎١‏ ؟١-_‏ مركب له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ وفقاً لأى عنصر من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ ‏" إلى رقم )0( أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً للاستخدام فى علاج ‎asthma sll‏ ‎«corp ¥‏ التهاب الأغشية المخاطية (التهاب الأنف) التحسسي ‎ccallergic rhinitis‏ التهاب ‎YAYY‏
    ‎YA. =‏ - ؛ الملتحمة (الرمد التحسسي) الشديد الحساسية ‎Clg! allergic conjunctivitis‏ الجلدي © التحسسي ‎catopic dermatitis‏ السرطان :© التهاب الكبد "الوبائي” 8 ‎chepatitis‏ التهاب 1 الكبد 'الوبائي" © ‎(HLV chepatitis‏ 11017 الإصابات بالعدوى البكتيرية ‎«bacterial infections‏ ‎١‏ أو اعتلال الجلد (الأمراض الجلدية) ‎.dermatosis‏ ‎١# ١‏ استخدام لمركب له الصيغة العامة رقم )1( وفقاً لأى عنصر من عناصر الحماية من " رقم ‎)١(‏ إلى رقم )0( أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً وذلك فى تصنيع دواء للاستخدام "فى علاج ‎«COPD asthma soll‏ التهاب الأغشية المخاطية (التهاب الأنف) التحسسي ‎Ole ccallergic rhinitis‏ الملتحمة (الرمد التحسسي) الشديد الحساسية ‎allergic‏ ‎Ola) conjunctivitis ©‏ الجلدي التحسسي ‎catopic dermatitis‏ السرطان ‎cancer‏ التهاب 1 الكبد "الوبائي" ‎<hepatitis B‏ التهاب الكبد "الوبائي" © ‎(HPV ¢HLV chepatitis‏ الإصابات ‎١‏ بالعدوى البكتيرية ‎«bacterial infections‏ أو اعتلال الجلد (الأمراض الجلدية) ‎.dermatosis‏ ‎-١4 ١‏ مركب له الصيغة العامة رقم )1( وفقاً لأى عنصر من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ ‏" إلى رقم )0( أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً للاستخدام في علاج مرض الشعب ‎ Y‏ الهوائية المُعاقة أو المسدودة (في الرئتين) ‎obstructive airways disease‏ في مريض يعانى
    ؛ .من هذا ‎compl‏ أو معرض للإصابة بهذا المرض. ‎١‏ #١-_توليفة‏ لمركب له الصيغة العامة رقم () وفقاً لأى عنصر من عناصر الحماية من " رقم ‎)١(‏ إلى رقم )8( أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً وعامل واحد أو أكثر من عوامل " أخرى يتم اختيارها بصورة مستقلة من: ‎YAYY‏
    - YAY -
    ؛ 0 عامل مساعد لمستقبل سكرى قشرانى غير إسترويدى ‎non-steroidal glucocorticoid‏ treceptor agonist 2
    1 0 عامل مساعد لمستقبل أدرينالى م مُنتقى ‎¢selective Pp; adrenoceptor agonist‏
    ¢phosphodiesterase inhibitor ‏مثبط لإنزيم‎ eo ١
    ¢protease inhibitor ‏مط لإنزيم‎ © A
    ¢glucocorticoid ‏سكرى قشرانى‎ o 4
    ¢anticholinergic agent ‏مضاد كولينى‎ Jaleo ٠ modulator of chemokine receptor ‏معدل لأدا ء وظيفة مستقبل الحركية الكيميائية‎ 0 ١ ¢function VY .inhibitor of kinase function ‏متبط لوظيفة إنزيم كينان‎ oY
    YAYY
SA8290741A 2007-11-22 2008-11-19 مشتقات بيريميدين باعتبارها معدلات تنشيط مستقبلات بروتينية لتنشيط المناعة SA08290741B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0702577 2007-11-22
US1369907P 2007-12-14 2007-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290741B1 true SA08290741B1 (ar) 2012-01-24

Family

ID=40667750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA8290741A SA08290741B1 (ar) 2007-11-22 2008-11-19 مشتقات بيريميدين باعتبارها معدلات تنشيط مستقبلات بروتينية لتنشيط المناعة

Country Status (36)

Country Link
US (2) US8268990B2 (ar)
EP (1) EP2222648B1 (ar)
JP (1) JP5638394B2 (ar)
KR (1) KR101663326B1 (ar)
CN (2) CN103342682A (ar)
AR (1) AR069412A1 (ar)
AU (1) AU2008326863B2 (ar)
BR (1) BRPI0819788A2 (ar)
CA (1) CA2704214C (ar)
CL (1) CL2008003480A1 (ar)
CO (1) CO6270324A2 (ar)
CR (1) CR11451A (ar)
CY (1) CY1113846T1 (ar)
DK (1) DK2222648T3 (ar)
DO (1) DOP2010000153A (ar)
EA (1) EA018121B1 (ar)
EC (1) ECSP10010294A (ar)
ES (1) ES2401401T3 (ar)
HK (1) HK1147749A1 (ar)
HN (1) HN2010001059A (ar)
HR (1) HRP20130174T1 (ar)
IL (1) IL205513A0 (ar)
ME (1) ME01515B (ar)
MX (1) MX2010005435A (ar)
NZ (1) NZ585313A (ar)
PE (1) PE20091236A1 (ar)
PL (1) PL2222648T3 (ar)
PT (1) PT2222648E (ar)
RS (1) RS52694B (ar)
SA (1) SA08290741B1 (ar)
SI (1) SI2222648T1 (ar)
TW (1) TWI461198B (ar)
UA (1) UA99484C2 (ar)
UY (1) UY31481A1 (ar)
WO (1) WO2009067081A1 (ar)
ZA (1) ZA201003476B (ar)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI414525B (zh) 2004-03-26 2013-11-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2041135A4 (en) * 2006-07-05 2010-12-01 Astrazeneca Ab As TLR7 MODULATORS, 8-OXOADENINE DERIVATIVES WORK
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008114006A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
SI2132209T1 (sl) * 2007-03-19 2014-05-30 Astrazeneca Ab Spojine 9-substituiranega-8-okso-adenina, kot modulatorji Toll-like receptorja (TLR7)
AR065784A1 (es) * 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
JPWO2008114819A1 (ja) * 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
BRPI0811125A2 (pt) * 2007-05-08 2017-05-09 Astrazeneca Ab imidazoquinolinas com propriedades imunomoduladoras
TWI434849B (zh) * 2007-06-29 2014-04-21 Gilead Sciences Inc 類鐸（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ）受體７之調節劑
KR101174201B1 (ko) 2007-08-28 2012-08-16 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 2-비페닐아미노-4-아미노피리미딘 유도체
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
UY31531A1 (es) 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
EA021377B9 (ru) 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
MX2011012337A (es) 2009-05-21 2011-12-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevos derivados de pirimidina y su uso en el tratamiento de cancer y de otras enfermedades.
GB0908772D0 (en) * 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
US9567318B2 (en) * 2009-08-17 2017-02-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
CN102844047B (zh) 2009-09-02 2017-04-05 诺华股份有限公司 含tlr活性调节剂的免疫原性组合物
SI2491035T1 (sl) * 2009-10-22 2017-10-30 Gilead Sciences, Inc. Derivati purina ali deazapurina uporabni za zdravljenje (med drugimi) virusnih okužb
EP2507237A1 (en) * 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
US20110150836A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
JP2013147428A (ja) * 2010-04-27 2013-08-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規２−ヘテロアリール単環ピリミジン誘導体
ES2458355T3 (es) 2010-09-01 2014-05-05 Novartis Ag Adsorción de inmunopotenciadores sobre sales metálicas insolubles
WO2012067268A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
EP2651943B1 (en) 2010-12-17 2017-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Purine derivatives
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
CN103502231A (zh) 2011-01-21 2014-01-08 卫材R&D管理有限公司 用于稠合氨基二氢噻嗪衍生物的合成的方法和化合物
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
US20140112950A1 (en) 2011-03-02 2014-04-24 Manmohan Singh Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
RS57758B1 (sr) 2011-04-08 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pirimidinski derivati za tretman viralnih infekcija
KR102038895B1 (ko) * 2011-05-18 2019-10-31 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 기타 질환 치료용 퀴나졸린 유도체
IN2014CN02152A (ar) 2011-09-01 2015-09-04 Novartis Ag
IN2014MN00862A (ar) 2011-11-09 2015-04-17 Janssen R & D Ireland
EA039373B1 (ru) 2012-02-08 2022-01-19 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций
EP2822586A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Novartis AG Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
JP2015509520A (ja) 2012-03-07 2015-03-30 ノバルティス アーゲー 狂犬病ウイルス免疫原のアジュバント化製剤
AU2013229432A1 (en) 2012-03-08 2014-10-16 Novartis Ag Adjuvanted formulations of booster vaccines
EP2659906A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659908A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659907A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
JP6211061B2 (ja) * 2012-05-03 2017-10-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド パーキンソン病の処置における使用のためのｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのピラゾールアミノピリミジン誘導体
EP2850067B1 (en) 2012-05-18 2017-08-16 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Carboxylic acid compounds
LT2872515T (lt) 2012-07-13 2016-10-10 Janssen Sciences Ireland Uc Makrocikliniai purinai, skirti virusinių infekcijų gydymui
CN109232439A (zh) 2012-08-10 2019-01-18 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的烷基嘧啶衍生物
JP6324961B2 (ja) 2012-09-06 2018-05-16 ノバルティス アーゲー 血清群ｂ髄膜炎菌とｄ／ｔ／ｐとの組み合わせワクチン
EP2712866A1 (en) * 2012-10-01 2014-04-02 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
EA034650B1 (ru) 2012-10-05 2020-03-03 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Ациламинопиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций и других заболеваний
NZ705589A (en) * 2012-10-10 2019-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
EP3620172A1 (en) 2012-10-12 2020-03-11 GlaxoSmithKline Biologicals SA Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
US9663474B2 (en) 2012-11-16 2017-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
EP2950819B1 (en) 2013-02-01 2018-03-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor agonists
US9598378B2 (en) 2013-02-21 2017-03-21 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
AU2014242954B2 (en) 2013-03-29 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
US20140335116A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Novartis Ag Avoiding narcolepsy risk in influenza vaccines
CN105377833B (zh) 2013-05-24 2018-11-06 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物
MX361527B (es) * 2013-06-27 2018-12-07 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades.
JP6401788B2 (ja) 2013-07-30 2018-10-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
JP6607870B2 (ja) 2014-05-13 2019-11-20 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター Ｈｓｐ７０モジュレーターならびにその作製および使用方法
TWI806081B (zh) 2014-07-11 2023-06-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療HIV之toll樣受體調節劑
UY36298A (es) 2014-09-16 2016-04-29 Gilead Science Inc Formas sólidas de un modulador del receptor tipo toll
CN105111151B (zh) * 2015-04-17 2018-09-28 成都理工大学 作为PPAR-γ调节剂的氨基嘧啶衍生物
AU2016271857B2 (en) 2015-06-03 2020-05-28 Affiris Ag IL-23-P19 vaccines
EP3319988A1 (en) 2015-07-07 2018-05-16 Affiris AG Vaccines for the treatment and prevention of ige mediated diseases
SG11201802832UA (en) * 2015-10-07 2018-05-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Pyrimidine compound
CA3027471A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
EA038646B1 (ru) 2016-09-29 2021-09-28 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Пиримидиновые пролекарства для лечения вирусных инфекций и других заболеваний
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
KR102495436B1 (ko) * 2016-12-05 2023-02-02 에이프로스 테라퓨틱스, 인크. 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물
EP3603619A4 (en) 2017-03-29 2020-12-09 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. VACCINAL ADJUVANT FORMULATION
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
JP7351859B2 (ja) * 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
WO2019236469A1 (en) * 2018-06-04 2019-12-12 Apros Therapeutics, Inc. Tlr7 peptide conjugates
TW202011986A (zh) 2018-07-23 2020-04-01 公益財團法人日本健康科學振興財團 包含流感疫苗之組合物
CN113966326A (zh) 2019-04-05 2022-01-21 大日本住友制药株式会社 水溶性佐剂
US20220241402A1 (en) 2019-06-18 2022-08-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives
CN116437962A (zh) * 2020-11-18 2023-07-14 隆萨本德公司 包括血管生成抑制剂的可吸入干粉调配物
CN117379535B (zh) * 2023-12-08 2024-03-15 中国人民解放军总医院第二医学中心 肝细胞生长因子在制备变应性鼻炎的药物中的应用

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2657206A (en) * 1951-07-30 1953-10-27 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-aryloxy-pyrimidines
GB1375162A (ar) 1970-10-22 1974-11-27
GB1546937A (en) * 1976-07-29 1979-05-31 Beecham Group Ltd 2,4-diaminopyrimidine derivatives
GR82004B (ar) * 1983-06-30 1984-12-12 American Home Prod
US4505910A (en) * 1983-06-30 1985-03-19 American Home Products Corporation Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL78643A0 (en) * 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3603577A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5290933A (en) * 1989-04-26 1994-03-01 Smithkline & French Laboratories Limited Phenylpyrimidone derivatives
JPH08165292A (ja) 1993-10-07 1996-06-25 Techno Res Kk アデニン誘導体、その製造法及び用途
US5994361A (en) * 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
JPH10507171A (ja) * 1994-10-05 1998-07-14 カイロサイエンス・リミテッド Ｐｎｐインヒビターとしてのプリンおよびグアニン化合物
WO1998001448A1 (fr) * 1996-07-03 1998-01-15 Japan Energy Corporation Nouveaux derives de purine
NZ504800A (en) * 1997-11-28 2001-10-26 Sumitomo Pharma 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof
TW572758B (en) * 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JP4189048B2 (ja) 1997-12-26 2008-12-03 大日本住友製薬株式会社 複素環化合物
EP1054871A2 (en) 1998-04-01 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
ATE267175T1 (de) * 1998-08-27 2004-06-15 Sumitomo Pharma Pyrimidin derivate
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
AU6111000A (en) 1999-07-22 2001-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of viral helcase
US20020128264A1 (en) * 2000-07-07 2002-09-12 Taylor Eve M. Methods for treatment of conditions affected by activity of multidrug transporters
KR100892614B1 (ko) * 2001-04-17 2009-04-09 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 아데닌 유도체
US7115373B2 (en) * 2002-06-27 2006-10-03 Genox Research, Inc. Method of testing for atopic dermatitis by measuring expression of the NOR-1 gene
MXPA05003193A (es) 2002-09-27 2005-06-08 Sumitomo Pharma Compuesto de adenina novedoso y uso del mismo.
BRPI0408735A (pt) * 2003-03-12 2006-03-07 Evogene Ltd polinucleotìdeo isolado, construção de ácido nucléico, célula transgênica, organismo transgênico, vegetal transgênico, método para produzir um vegetal transgênico, método para expressar um polinucleotìdeo de interesse em uma célula, e método para co-expressar dois polinucleotìdeos de interesse em uma célula
ZA200510028B (en) * 2003-06-20 2007-03-28 Coley Pharm Gmbh Small molicule toll-like receptor (TLR) antagonists
CA2528774A1 (en) * 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
US7442698B2 (en) 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
OA13310A (en) * 2003-09-05 2007-04-13 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C.
TWI414525B (zh) 2004-03-26 2013-11-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
US20070225303A1 (en) * 2004-03-26 2007-09-27 Haruhisa Ogita 8-Oxoadenine Compound
KR100700676B1 (ko) 2005-06-24 2007-03-28 (주) 비엔씨바이오팜 6―（4―치환된―아닐리노）피리미딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
AU2006290465A1 (en) 2005-09-15 2007-03-22 Orchid Research Laboratories Limited Novel pyrimidine carboxamides
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090192153A1 (en) * 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
EP1939199A4 (en) * 2005-09-22 2010-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
JPWO2007034817A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
EP1939201A4 (en) * 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
TW200817391A (en) 2006-06-30 2008-04-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2041135A4 (en) * 2006-07-05 2010-12-01 Astrazeneca Ab As TLR7 MODULATORS, 8-OXOADENINE DERIVATIVES WORK
CL2007002231A1 (es) 2006-08-02 2008-04-11 Basf Ag Uso de compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina para combatir hongos daninos; compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina; agente fungicida; y agente farmaceutico.
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008083465A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 University Health Network Pyrimidine derivatives as anticancer agents
WO2008114006A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
SI2132209T1 (sl) 2007-03-19 2014-05-30 Astrazeneca Ab Spojine 9-substituiranega-8-okso-adenina, kot modulatorji Toll-like receptorja (TLR7)
JPWO2008114819A1 (ja) * 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
BRPI0811125A2 (pt) 2007-05-08 2017-05-09 Astrazeneca Ab imidazoquinolinas com propriedades imunomoduladoras
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
UY31531A1 (es) 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
US20110054168A1 (en) 2008-01-17 2011-03-03 Ayumu Kurimoto Method for preparing adenine compound
WO2009091032A1 (ja) 2008-01-17 2009-07-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アデニン化合物の製造方法
WO2010033074A1 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Astrazeneca Ab Use of a tlr7 agonist for the treatment of cancer
GB0908772D0 (en) * 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
EP2507237A1 (en) * 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)

Also Published As

Publication number Publication date
US8268990B2 (en) 2012-09-18
US20130045955A1 (en) 2013-02-21
EA018121B1 (ru) 2013-05-30
CR11451A (es) 2010-10-05
NZ585313A (en) 2012-04-27
DK2222648T3 (da) 2013-03-18
EP2222648B1 (en) 2013-01-09
IL205513A0 (en) 2010-12-30
HK1147749A1 (en) 2011-08-19
BRPI0819788A2 (pt) 2015-05-05
HN2010001059A (es) 2012-08-24
JP2011504497A (ja) 2011-02-10
CA2704214A1 (en) 2009-05-28
ZA201003476B (en) 2013-10-30
PL2222648T3 (pl) 2013-05-31
CN101925584B (zh) 2013-04-17
CN103342682A (zh) 2013-10-09
AU2008326863A1 (en) 2009-05-28
CA2704214C (en) 2016-05-24
RS52694B (en) 2013-08-30
CO6270324A2 (es) 2011-04-20
ECSP10010294A (es) 2010-07-30
CY1113846T1 (el) 2016-07-27
MX2010005435A (es) 2010-06-11
UA99484C2 (ru) 2012-08-27
HRP20130174T1 (hr) 2013-03-31
US8765939B2 (en) 2014-07-01
ES2401401T3 (es) 2013-04-19
ME01515B (me) 2014-04-20
AU2008326863B2 (en) 2012-01-19
CN101925584A (zh) 2010-12-22
PT2222648E (pt) 2013-03-07
UY31481A1 (es) 2009-07-17
EP2222648A4 (en) 2010-12-08
TW200927123A (en) 2009-07-01
TWI461198B (zh) 2014-11-21
PE20091236A1 (es) 2009-09-16
EP2222648A1 (en) 2010-09-01
KR20100095610A (ko) 2010-08-31
WO2009067081A1 (en) 2009-05-28
EA201000830A1 (ru) 2011-02-28
US20090209524A1 (en) 2009-08-20
CL2008003480A1 (es) 2009-06-05
JP5638394B2 (ja) 2014-12-10
SI2222648T1 (sl) 2013-06-28
KR101663326B1 (ko) 2016-10-06
AR069412A1 (es) 2010-01-20
DOP2010000153A (es) 2010-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08290741B1 (ar) مشتقات بيريميدين باعتبارها معدلات تنشيط مستقبلات بروتينية لتنشيط المناعة
ES2457316T3 (es) Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)
JP5506393B2 (ja) 免疫調節剤としての８−オキソアデニン誘導体
ES2373616T3 (es) Compuestos de 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor de tipo toll (tlr7).
US8138172B2 (en) 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7
WO2007034173A1 (en) Purine derivatives for the treatment of viral or allergic diseases and cancers
CN110177780B (zh) 含有酸性基团的嘧啶化合物
US11173157B2 (en) Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators