CN116437962A - 包括血管生成抑制剂的可吸入干粉调配物 - Google Patents
包括血管生成抑制剂的可吸入干粉调配物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116437962A CN116437962A CN202180075722.1A CN202180075722A CN116437962A CN 116437962 A CN116437962 A CN 116437962A CN 202180075722 A CN202180075722 A CN 202180075722A CN 116437962 A CN116437962 A CN 116437962A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formulation
- bevacizumab
- spray
- leucine
- specifically
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 356
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 331
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title claims description 117
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 title claims description 117
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 145
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 447
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 325
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 234
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 230
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 219
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 219
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 215
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 214
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 214
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 188
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 181
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 167
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 104
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 103
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 103
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 95
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 93
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 87
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 87
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 76
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 76
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 72
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 68
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 67
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 67
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 67
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 57
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 54
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 42
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 33
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 30
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 29
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 29
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 28
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 28
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 28
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 claims description 18
- DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 15
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 108010049589 leucyl-leucyl-leucine Proteins 0.000 claims description 15
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 claims description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 11
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 5
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 claims description 4
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 claims description 3
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims description 3
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 3
- -1 bevacizumab Chemical compound 0.000 claims description 3
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 claims description 3
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 3
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 claims description 3
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims description 3
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 claims description 3
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 3
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 2
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000835 tralokinumab Drugs 0.000 claims description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 3
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 claims 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 claims 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 claims 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 claims 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950007712 camrelizumab Drugs 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 36
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 209
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 43
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 42
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 41
- 239000000463 material Substances 0.000 description 39
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 33
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 31
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 20
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 15
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 8
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 3
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 1
- 241001075517 Abelmoschus Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 1
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000005168 Intussusception Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009520 Vascular Endothelial Growth Factor C Human genes 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000587 angiogenesis modulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940076002 angiogenesis modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000008003 autocrine effect Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229950000321 benralizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 238000002438 flame photometric detection Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- RIEABXYBQSLTFR-UHFFFAOYSA-N monobutyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(O)CO RIEABXYBQSLTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229950003570 panobacumab Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940121482 prolgolimab Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950011613 racotumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960004910 raxibacumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007123 tislelizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/245—IL-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及包括一种或多种抗体或一种或多种血管生成抑制活性药物成分的可吸入干粉调配物、例如通过喷雾干燥制备此类组合物的方法,以及所述可吸入干粉调配物对肺部的局部施用以用于治疗、预防哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌和/或延缓其进展。
Description
技术领域
本发明涉及包括一种或多种抗体或一种或多种血管生成抑制活性药物成分的可吸入干粉调配物、例如通过喷雾干燥制备此类组合物的方法,以及所述可吸入干粉调配物对肺部的局部施用以用于治疗、预防哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌和/或延缓其进展。
本文所引用的所有专利和非专利参考文献特此通过引用以其整体并入。
背景技术
血管生成是在组织或器官中生成新血管的生物学过程。在正常生理条件下,人和动物仅在非常特定的限制条件下才会发生血管生成。例如,血管生成通常在伤口愈合、胎儿和胚胎发育以及黄体、子宫内膜和胎盘的形成中观察到。据报告,新血管生长受到血管生成调节剂的严格控制,并且血管生成表型的切换取决于血管生成刺激剂的上调与血管生成抑制剂的下调之间的净差。
血管生成是生长和发育以及如上所述的伤口愈合中的正常过程。然而,这也是肿瘤在底物供应的情况下从小尺寸过渡到较大尺寸肿瘤和/或不断增长的转移的基本步骤,这需要其自身的血管供应物继续生长。
血管生成逐步发生如下:先前存在的血管发生血管舒张并且通透性增加,由激活的血管内皮细胞产生的蛋白酶分解基底膜,血管内皮细胞迁移并增殖,血管内皮细胞管状形成,基底膜形成并且周围细胞包围,并且最后血管分化和成熟。血管生成可能是由多种增殖因子、细胞因子、花生四烯酸代谢物、甘油一丁酸酯等引起的,其中增殖因子被视为是最重要的。对于要发生的血管生成,促血管生成因子必须胜过抗血管生成因子。血管生成与各种疾病密切相关,具体地糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、黄斑变性、新生血管性青光眼、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、翼状胬肉、虹膜红变、角膜新血管、实体瘤、血管瘤、肿瘤增殖和转移等。血管发生是用于自发血管形成的术语,并且肠套叠是通过分离开现有血管的新血管形成的术语。新血管化使肿瘤进展继而发生。随着血管生成,肿瘤变为局部和全身侵袭性的。原理“血管生成”的现代临床应用可分为两个主要领域;抗血管生成疗法和促血管生成疗法。尽管抗血管生成疗法正尝试对抗癌症和恶性肿瘤,但促血管生成疗法在寻找针对心血管疾病的新疗法中变得越来越重要。
肿瘤血管生成的主要介导因子是血管内皮生长因子A(VEGF-A,还被称为VEGF)。VEGF抑制剂因此起到血管生成抑制剂的作用。VEGF通过介导出芽式血管生成的VEGF受体2(VEGFR-2)进行信号传导。VEGFR-2在人体内还被称为含激酶插入结构域受体(KDR),并且在小鼠体内还被称为胎肝激酶1(flK-1)。VEGF在大多数类型的人类癌症中进行表达,并且肿瘤中的表达增加通常与不太良好的预后相关。对肿瘤中VEGF表达的诱导可能是由如低氧、低pH、炎性细胞因子(例如,白介素-6)、生长因子(例如,碱性成纤维细胞生长因子)、性激素(雄激素和雌激素两者)以及趋化因子(例如,基质细胞衍生因子1)等因素引起的。
VEGF与VEGFR-2的结合激活了信号传导事件的级联,从而使介导内皮细胞的增殖和迁移的基因上调,促进内皮细胞存活率和血管通透性。VEGFR-2受体在VEGF结合后二聚化,随后细胞内激活了PLCy-PKC-Raf激酶-MEK-丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路,并且随后启动了DNA合成和细胞生长,而磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)-Akt通路的激活导致内皮细胞存活率增加。Src的激活导致肌动蛋白细胞骨架改变和对细胞迁移的诱导。VEGF受体位于内皮细胞表面上;然而,细胞内(“胞分泌”)信号传导VEGF受体(VEGFR-2)也可能存在,并且其参与促进内皮细胞的存活。内皮细胞中的胞内VEGFR-2的详细结构尚不了解,但其显示为通常与细胞表面结合的全长受体。VEGF-C与VEGFR-3的结合介导淋巴管生成。VEGF165可以与神经素(NRP)受体结合,所述NRP受体可以充当与VEGFR-2(水平箭头)的共受体以调节血管生成。
VEGF通过几种机制促进肿瘤血管生成,包含增强内皮细胞增殖和存活;增加内皮细胞的迁移和侵袭;增加现有血管的通透性,从而形成用于内皮细胞迁移的晶格网络;以及增强骨髓源性血管前体细胞的趋化性和归巢性(Niu等人,《当代药物靶标(Curr DrugTargets)》(2010)11(8):1000-1017)。除了具有促血管生成作用外,VEGF还具有几个不依赖于血管过程的重要功能,包含对肿瘤细胞功能(存活、迁移、侵袭)的自分泌作用、免疫抑制和骨髓祖细胞归巢以“准备”用于后续转移的器官。相比于对应非恶性正常组织,在包含结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌、多形性胶质母细胞瘤和其它肿瘤等各种人类癌症中已检测到更高的血管生成和VEGF表达。在具有最高水平的VEGF表达的患者之中,存活率显著比具有阴性或较低水平的VEGF表达的患者的存活率差。VEGF水平预测未来转移,与淋巴结状态和辅助化疗无关,其中阳性预测值为73%。
肺癌通常始于成行排列在支气管和部分肺,如细支气管或肺泡中的细胞。肺腺癌,即NSCLC的子集,是肺癌的最常见形式(40%),并且通常始于肺泡。鳞状细胞癌(又名表皮样癌)通常始于接近肺的中部的支气管中。大细胞癌可以开始于肺中的任何地方。
转移在肺实质,即肺终端单元(TLU),具体地肺泡和/或支气管肺泡空间和/或小气道和/或细支气管和/或肺泡细胞,包含肺泡巨噬细胞以及肺间质和肺实质中。
下面的表1提供了目前经批准的VEGF抑制剂以及对应经批准的适应症的概述。
表1:经批准的VEGF抑制剂
特定抗体VEGF抑制剂为贝伐单抗、雷莫芦单抗和兰尼单抗。
贝伐单抗(CAS:216974-75-3;ChEMBL:ChEMBL1201583;DrugBank:DB00112;KEGG:D06409;UNII:2S9ZZM9Q9V),以商标名称Avastin出售,是用于治疗多种类型的癌症的药物。其是通过缓慢注射到静脉中给予的并且用于结肠癌、肺癌、胶质母细胞瘤和肾细胞癌。贝伐单抗是起到血管生成抑制剂的作用的单克隆抗体。其通过抑制血管内皮生长因子A(VEGF-A)来减缓新血管的生长而起作用,换言之,为抗VEGF疗法。贝伐单抗于2004年在美国被批准用于医疗用途。其在世界卫生组织的基本药物清单中。
已批准或正在开发许多供在肺部适应症的施用中使用的抗体(mAb),其潜在地适于通过吸入,具体地以干粉形式施用。
适于通过干粉吸入治疗和/或改善哮喘或COPD的抗体的实例选自:
·来瑞组单抗(Lebrikizumab,靶标:IL-13)、
·美泊利单抗(Mepolizumab,以销售,靶标:IL-5)、
·曲罗芦单抗(Tralokinumab,靶标:IL-13)。
适于通过干粉吸入治疗和/或改善肺部感染的抗体的实例选自:
·帕巴库单抗(Panobacumab,靶标:铜绿假单胞菌)和
适于通过吸入治疗和/或改善肺癌,具体地NSCLC的抗体的实例选自:
·巴替利单抗(Balstilimab,靶标PD-1/PDL-1)、
·卡瑞利珠单抗(Camrelizumab,靶标PD-1/PDL-1)、
·多塔利单抗(Dostarlimab,靶标PD-1/PDL-1)、
·瑞弗利单抗(Retifanlimab,靶标PD-1/PDL-1)、
·替雷利珠单抗(Tislelizumab,靶标PD-1/PDL-1)和
·特瑞普利单抗(Toripalimab,以Tuoyi销售,靶标PD-1/PDL-1)。
适于通过干粉吸入治疗和/或改善肺部适应症,如哮喘、COPD、肺部感染和肺癌的特定抗体选自以下的列表:贝那珠单抗、度普利尤单抗、来瑞组单抗、美泊利单抗、奥马珠单抗、瑞利珠单抗、曲罗芦单抗、奥利妥昔单抗、帕利珠单抗、帕巴库单抗、雷昔库单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、巴替利单抗、贝伐单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、西妥昔单抗、多塔利单抗、德瓦鲁单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、纳武单抗、帕尼单抗、派姆单抗、帕洛利单抗、雷妥莫单抗、雷莫芦单抗、兰尼单抗、瑞弗利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和特瑞普利单抗。
可以通过调整气溶胶的粒度来实现将气溶胶靶向到传导气道或外周气道。由于气道口径和解剖结构因人而异,因此很难预测实际沉积部位。一般来说,普遍接受的是,用于递送到下部气道/小气道和肺部的肺泡区域的成功干粉调配物必须表现出大约1-5μm的空气动力学直径(Bosquillon等人,《控释杂志(J Controlled Release)》(2001)70:329-339)。对于球形颗粒,空气动力学直径da被定义为:
其中dg为几何粒径,ρp为颗粒密度,以kg/m3为单位,并且ρ0为标准颗粒密度,其为1000kg/m3。
沉积在肺部的肺泡区域由于其巨大的表面积(100m2)而对于药物吸收来说是优选的。对于肺部疾病的治疗,沉积在肺深部中对有效性也至关重要。空气动力学直径为5-10μm的气溶胶主要沉积在大传导气道和口咽区域中。显著比这种气溶胶大的颗粒将沉积在喉咙中,无法到达肺深部的治疗区域。
调配和制造技术两者都用于使用于吸入的干粉颗粒,例如空气动力学直径介于1微米与5微米之间的经喷雾干燥的颗粒的分数最大化。
用于将干粉递送到肺部的装置通常被称为干粉吸入器(DPI)。DPI是将计量单位剂量的药物以干粉的形式递送到肺部的装置。存在几种类型的专有被动呼吸激活式DPI:
极为重要地,药物是由患者在家中自行施用的。对于胶囊吸入器,填充有粉末的2号或3号大小的胶囊被装载到胶囊型干粉吸入器,如被动或/>装置中。按下装置的按钮以刺穿胶囊,然后通过接口管吸入粉末以递送剂量。可在连续胶囊中使用一个或多个剂量。
通过根据本发明的吸入施用粉末形式的抗体或血管生成抑制剂解决了以下未满足的需求和技术问题:
·剂量减少:在目前发展水平的肺癌治疗中,血管生成抑制剂必须通过IV输注递送,这是由于需要高剂量到达目标组织(肺部)。IV剂量分布在身体的所有组织之中,这意味着仅一定分数的血管生成抑制剂到达肺部。通过将血管生成抑制剂局部地递送到肺部,药物不会分布到身体的其它组织,因此总剂量可以减少。
·不良反应减少:严重的副作用与血管生成抑制剂疗法通过IV输注实现的高全身暴露,包含严重出血和肝损伤相关。通过将血管生成抑制剂局部地递送到肺部,可以避免显著全身暴露,从而降低非肺部器官中出现不良事件的风险。减少全身暴露对于抗体药物的肺部施用特别有效,因为抗体药物的大分子尺寸防止几乎所有全身吸收。
·治疗管理改进:IV输注必须在临床进行,这导致患者依从性差、费用高并且在给药方案中不灵活。可吸入调配物使得能够由患者自我施用,并可以每天给药,而不是每2-3周给药一次。
·峰值浓度降低:通过自我施用每日给药吸入粉末的可能性还有助于通过降低体内通常通过IV输注出现的峰值浓度来减少副作用。
发明内容
在第一方面,本发明提供了一种干粉调配物,其包括适于通过吸入施用的抗体或血管生成抑制剂的经喷雾干燥的固体分散体(SDD)。
本发明的另外的方面提供了一种干粉调配物,其包括适于通过吸入施用的抗体或血管生成抑制剂以及进一步地小分子API的SDD。
本发明的另一方面涉及胶囊、泡罩包或泡罩条,其包括干粉调配物,所述干粉调配物包括适于通过吸入施用的抗体或血管生成抑制剂的SDD。
本发明的另外的方面是提供一种用于通过吸入将抗体或血管生成抑制剂局部递送到肺部组织的方法。
本发明的另一方面是提供一种治疗、预防如哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化和肺癌等肺部适应症和/或延缓其进展的方法,所述方法包括通过吸入施用包括抗体或血管生成抑制剂的SDD的干粉调配物,所述干粉调配物任选地可以由患者自行施用。
附图说明
图1:如此接受的L-亮氨酸、如此接受的海藻糖二水合物以及实例1(10/70/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸)和实例3(20/60/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸)的SDD调配物的PXRD。
图2:实例1的SDD 10/70/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸的SEM图像。
图3:实例1(10/70/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸)和实例3(20/60/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸)的SDD调配物的下一代撞击器结果。
图4:实例1的SDD调配物10/70/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸和贝伐单抗溶液对照的抗VEGF活性测定。
图5:实例2的SDD 10/70/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸的SEM图像。
图6:实例3的SDD 20/60/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸的SEM图像。
图7:实例3的SDD调配物20/60/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸和贝伐单抗溶液对照的抗VEGF活性测定。
图8:实例4的SDD调配物40/40/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸的PXRD,其示出了经喷雾干燥的结晶亮氨酸的特征峰。
图9:实例4的SDD 40/40/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸的SEM图像。
图10:喷雾干燥前的贝伐单抗溶液(左)和含实例4的经重组的SDD调配物40/40/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸的缓冲液的照片。
图11:实例4的SDD调配物40/40/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸通过激光散射的粒度分布。
图12:实例4的SDD调配物40/40/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸的下一代撞击器结果。第1级:>8.1μm;第2级:4.5-8.1μm;第3级:2.8-4.5μm;第4级:1.7-2.8μm;第5级:0.9-1.7μm;第6级:0.6-0.9μm;第7级:0.3-0.6μm;MOC:<0.3μm
图13:实例4的SDD调配物40/40/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸和贝伐单抗溶液对照的抗VEGF活性测定。
图14:根据实例5的体内初步功效研究结束时的归一化的肺重量。水平线表示数据的平均值。
图15:根据实例5的体内维持研究结束时的归一化的肺重量。水平线表示数据的平均值。
图16:根据实例5的在体内维持研究期间大鼠的存活。
图17:实例6的顺铂:贝伐单抗(5wt%顺铂/20wt%贝伐单抗/55wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)的双API SDD的SEM图像。
图18:实例7的顺铂:贝伐单抗(10wt%顺铂/20wt%贝伐单抗/50wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)的双API SDD的SEM图像。
图19:实例8的共喷雾的单API SDD厄洛替尼(Erlotinib):贝伐单抗(共喷雾剂比率1∶2)(80wt%厄洛替尼/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)的SEM图像。
图20:实例9的共喷雾的单API SDD厄洛替尼(Erlotinib):贝伐单抗(共喷雾剂比率1∶1)(80wt%厄洛替尼/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)的SEM图像。
图21:实例10的共喷雾的单API SDD紫杉醇(Paclitaxel):贝伐单抗(共喷雾剂比率1∶5)(80wt%紫杉醇/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)的SEM图像。
图22:实例11的共喷雾的单API SDD紫杉醇(Paclitaxel):贝伐单抗(共喷雾剂比率1∶2)(80wt%紫杉醇/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)的SEM图像。
图23:实例12的共喷雾的单API SDD紫杉醇(Paclitaxel):贝伐单抗(共喷雾剂比率1∶1)(80wt%紫杉醇/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)的SEM图像。
图24:实例13的共喷雾的单API SDD紫杉醇(Paclitaxel):贝伐单抗(共喷雾剂比率2∶1)(80wt%紫杉醇/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)的SEM图像。
图25:实例14的共喷雾的单API SDD紫杉醇(Paclitaxel):贝伐单抗(共喷雾剂比率5∶1)(80wt%紫杉醇/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)的SEM图像。
图26:实例15的共喷雾的单API SDD顺铂:贝伐单抗(共喷雾剂比率2∶1)(10wt%顺铂/70wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)的SEM图像。
图27:实例16的共喷雾的单API SDD顺铂:贝伐单抗(共喷雾剂比率1∶1)(10wt%顺铂/70wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)的SEM图像。
图28:来自实例17、18和19的贝伐单抗SDD的PXRD。
图29:实例17的SDD 40/40/20贝伐单抗/甘露醇/L-亮氨酸SDD的SEM图像。
图30:实例18的SDD 40/55/5贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸SDD的SEM图像。
图31:实例19的SDD 40/40/20贝伐单抗/海藻糖/L-精氨酸SDD的SEM图像。
图32:实例20的40/40/20贝伐单抗/海藻糖/三亮氨酸SDD的PXRD。
图33:实例20的40/40/20贝伐单抗/海藻糖/三亮氨酸SDD的SEM图像。
图34:实例21的40/35/20/5贝伐单抗/海藻糖/三亮氨酸/组氨酸SDD的PXRD。
图35:实例22的25/25/50贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸SDD的SEM图像。
图36:实例23的4/85.5/10/0.5贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸/磷酸盐SDD的PXRD。
图37:实例24的40/44.9/10/5.1贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸/磷酸盐SDD的SEM图像。
图38:实例25的40/40/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸SDD的SEM图像。
图39:实例26的40/40/20贝伐单抗/海藻糖/L-亮氨酸SDD的SEM图像。
具体实施方式
术语“活性药物成分”或“API”是指在药物调配物或药物产物中调配的药物物质,其旨在提供药理活性或者以其它方式对疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防具有直接作用,或者在恢复、纠正或改变患者的生理功能方面有直接作用。
·术语“抗体”或“mAb”或“单克隆抗体”表示活性药物成分(API),所述活性药物成分选自以下的列表:贝那珠单抗、度普利尤单抗、来瑞组单抗、美泊利单抗、奥马珠单抗、瑞利珠单抗、曲罗芦单抗、奥利妥昔单抗、帕利珠单抗、帕巴库单抗、雷昔库单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、巴替利单抗、贝伐单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、西妥昔单抗、多塔利单抗、德瓦鲁单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、纳武单抗、帕尼单抗、派姆单抗、帕洛利单抗、雷妥莫单抗、雷莫芦单抗、兰尼单抗、瑞弗利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和特瑞普利单抗。特定抗体为贝伐单抗。
术语“血管生成抑制剂”表示抑制血管生成的活性药物成分。血管生成抑制剂为VEGF抑制剂。血管生成抑制剂为贝伐单抗。
术语“VEGF抑制剂”表示抑制VEGF的活性药物成分。具体VEGF抑制剂为阿柏西普、阿昔替尼、贝伐单抗、卡博替尼、乐伐替尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、雷莫芦单抗、兰尼单抗、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼。具体VEGF抑制剂为贝伐单抗、雷莫芦单抗和兰尼单抗。最具体的VEGF抑制剂为贝伐单抗。
术语“调配物”和“干粉调配物”在本文同义地使用,以表示适于施用于患者的药物产物或剂型,其包括一种或多种活性药物成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂。具体地,调配物是固体的。具体地,调配物为固体分散体。更具体地,调配物为经喷雾干燥的固体分散体(SDD)。具体地,调配物适于通过吸入施用于患者。具体地,调配物为包括SDD颗粒的干粉。
术语“固体分散体”被定义为呈固态的至少两种不同组分,即一种或多种活性药物成分和惰性载体或基质的分散体。优选地,固体分散体的组分形成共晶混合物。优选地,载体或基质是亲水性的。优选地,载体或基质是无定形的。活性药物成分可以分子地分散或以簇,例如,无定形颗粒或结晶颗粒的形式存在。
术语“SDD”是指经喷雾干燥的固体分散体,其中多种组分溶解在共同的溶剂中,然后被雾化到喷雾干燥器中,在所述喷雾干燥器中,溶剂通过热干燥气体被快速去除。由此产生的经干燥的粉末被称为SDD。在SDD中,组分可以是分子地分散的,或者组分可以在单个SDD颗粒内相分离成亚微米畴。
术语“固定剂量组合”(FDC)是指其中两种或更多种活性药物成分以预定剂量组合在一个单一剂型中的调配物。根据本发明的固定剂量组合的特定实例为双API SDD和共喷雾的单API SDD。
术语“双API SDD”是指为包括一种单一类型的包括小分子API和血管生成抑制剂的SDD的固定剂量组合的调配物,具体地其中大多数SDD颗粒包括两种活性成分(小分子API和血管生成抑制剂),更具体地其中每种SDD颗粒包括两种活性成分(小分子API和抗体或血管生成抑制剂)。优选地,双API SDD是通过对包括小分子API和血管生成抑制剂的一种单一喷雾溶液进行喷雾干燥制备的。
术语“共喷雾的单API SDD”是指包括两种类型的共喷雾的单API SDD的固定剂量组合的调配物,即,其中第一类型的单API SDD包括小分子API,并且其中第二类型的单APISDD包括抗体或血管生成抑制剂,具体地SDD颗粒不包括两种活性成分(小分子API和血管生成抑制剂)。优选地,共喷雾的单API SDD是通过对两种喷雾溶液进行共喷雾干燥制备的,其中第一喷雾溶液包括小分子API,并且其中第二喷雾溶液包括抗体或血管生成抑制剂。
术语“SEM”是指扫描电子显微术的分析方法。
术语“DSC”表示差示扫描量热法的分析方法。DSC热图是使用以铟作为标准品校准的Mettler-ToledoTM差示扫描量热计DSC3+记录的。为了进行测量,将大约2-6mg的样品置于铝皿中,准确地称重并且用穿孔盖进行密封封闭。在测量之前,将盖自动地刺穿,从而产生大约1.5mm销孔。然后,将样品在ADSC模式下使用2.5开尔文/分钟的加热速率以1.5K幅度调制和60秒时间段在约50毫升/分钟的氮流动下从0℃加热到170℃。Tg是使用STARe软件分析的。
术语“始熔”表示转变前的基线与相互反射切线的交点。
术语“玻璃化转变温度”(Tg)表示高于玻璃状无定形固体变为橡胶状的温度的温度。
术语“环境条件”是指约20℃±5℃的温度和约101.3kPa±10kPa的大气压力。
术语“平均水分含量”是指如使用卡尔-费舍尔(KF)滴定确定的样品中的水的量。
术语“XRPD”和“PXRD”表示X射线粉末衍射的分析方法,其用于确定固体材料中结晶组分的存在和身份。XRPD图是在环境条件下在传输几何下用与设置在45kV和15mA的铜阳极(Kα1=1.5060埃;Kα2=1.55549埃)发电机组一起操作的RigakuMiniFlex600X射线衍射仪在2θ范围3°至40°下记录的,在连续扫描模式下并且使用D/teX超高速检测器以2.5°2θ/分钟的速率扫描的。样品是在没有对物质进行进一步处理(例如,研磨或筛分)的情况下制备和分析的。相对XRPD峰强度取决于许多因素,如结构因子、温度因子、结晶度、偏振因子、多重性和洛伦兹因子(Lorentz factor)。相对强度可能由于优选的定向效应而在一次测量与另一次测量之间变化巨大。
缩写“FWHM”表示半最大全宽,这是其半高度时的峰宽度(例如,出现在光谱中,具体地出现在XRPD图中)。
与X射线衍射图结合的术语“锐布拉格衍射峰(sharp Bragg diffraction peak)”表示在满足布拉格衍射定律的情况下观察到的峰。一般来说,锐布拉格衍射峰的FWHM小于0.5°2θ。
术语“无定形形式”表示不具有可区分的晶格并且分子的分子布置缺乏长程序的固体材料。具体地,无定形表示未显示出锐布拉格衍射峰的材料。布拉格定律用方程“2d*25sin(θ)=nλ”描述结晶材料的衍射,其中“d”表示晶体中的相邻平面对之间的垂直距离(以埃为单位)(“d-间距”),“θ”表示布拉格角,“λ”表示波长,并且“n”为整数。当满足布拉格定律时,反射的束是同相的并且在构造上干扰,使得在X射线衍射图中观察到布拉格衍射峰。在除了非布拉格角的入射角上,反射的束是异相的,并且发生了相消干扰或消除。无定形材料不满足布拉格定律,并且在X射线衍射图中未观察到锐布拉格衍射峰。无定形材料的XRPD图是由一个或多个无定形晕进一步表征的。
与X射线衍射图结合的术语“无定形晕”表示无定形材料的X射线粉末衍射图中的近似钟形状的衍射最大值。无定形晕的FWHM原则上比结晶材料的峰的FWHM大。
术语“PSD”是指通过激光散射或使用如下一代撞击器等级联撞击器测量的粉末粒度分布。
在此应用中,通过激光散射确定的粒度表示为体积平均直径,并且通过级联撞击器确定的粒度表示为质量平均直径。
在此应用中,通过激光散射的粒度是使用马尔文粒度分析仪3000获得的(设置:Aero S分散器,夫琅和费近似(Fraunhofer approximation),2psi分散压力)。
非球形物体,例如不规则形状的颗粒,的术语“当量球径”(或ESD)是当量体积的球体的直径。
术语“d50值”和“中值空气动力学直径”(MAD)在本文同义地使用并且表示平均粒度,即平均当量球径,其被定义为其中集合中的颗粒的50%(按质量或按体积,这取决于使用的方法)具有较大的当量球径,并且其它50%具有较小的当量球径。
术语“质量中值空气动力学直径”(MMAD)是按质量计的d50值。
术语“d90值”表示其中集合的颗粒的90%(按质量或按体积,这取决于使用的方法)具有较小的当量球径的平均粒度,即平均当量球径。
术语“d10值”表示其中集合的颗粒的10%(按质量或按体积,这取决于使用的方法)具有较小的当量球径的平均粒度,即平均当量球径。
“下一代撞击器”(NGI)是具有七个级的高性能级联撞击器。NGI是USP指南中用于测试吸入粉末的空气动力学粉末特性的标准品。在此应用中,采用了具有高阻力4-kPaPlastiape RS01单剂量干粉吸入器的下一代撞击器(NGI)(型号170,MSP公司(MSPCorp))。将10mg样本手动填充到3号大小Vcaps Plus胶囊(Capsugel公司(Capsugel))中。在NGI上游使用含有10mL PBS的预分离器。测试以65升/分钟操作持续4.0秒。将皿2至7的内容物溶解在5mL pH 7.4PBS中;将皿1和8的内容物溶解在10mL pH7.4PBS中。使用吸光度技术,使用紫外(UV)探针(Pion Rainbow MicroDISS ProfilerTM,20mm路径长度)测量了SDD中的贝伐单抗含量。将已知数量的SDD溶解在pH 7.4PBS中,并且制备了多种稀释液。使用如此接受的贝伐单抗储备液制备了标准品。使用了在276nm至284nm内的吸光度的二阶导数来对贝伐单抗(海藻糖和L-亮氨酸在此波长范围下不吸收)定量。
“快速扫描撞击器”或“快速筛选撞击器”(FSI)将发射剂量分离为标准切割点或自定义切割点并且测量标准切割点或自定义切割点处的粗颗粒质量(CPM)和细颗粒质量(FPM)。在当前应用中,CPM与FPM之间的切割点设置为5μm。在此应用中,FSI与PlastiapeRS01单剂量干粉吸入器一起使用,其中将10mg样本手动填充到3号大小Vcaps Plus胶囊(Capsugel公司)中。
使用了明尼苏达州的TSI公司(TSI Inc.)的“空气动力学粒度仪”(APS)以测量0.5微米至20微米的颗粒的空气动力学直径。飞行时间空气动力学定径确定了颗粒在空中的行为,并且不受折射率或米氏散射(Mie scattering)的影响。
如本文所用,术语“细颗粒分数”(FPF)被定义为可呼吸剂量的颗粒的分数,即发射剂量的小于被视为粒度上限的粒度的可呼吸的并且在体内沉积在肺部中的颗粒的分数,即发射剂量的小于5.0μm空气动力学直径的颗粒的分数。FPF被用作用于吸入的调配物或吸入装置所特有的关于肺沉积(LD),例如对于机制建模、体外-体内相关性以及用于对所吸入的产物的临床相关性进行估计的性能。FPF通常是使用体外沉积技术,如撞击器,例如下一代撞击器(NGI)或快速扫描撞击器(FSI)测量的。对于NGI,FPF是通过发射剂量归一化的(即填充物质量减去保留在胶囊和装置中的质量)。对于FSI,FPF是仅通过填充物质量归一化的,其忽略了保留在胶囊和装置中的质量。
术语“极细颗粒分数”(vPFP)和“超细颗粒分数”(eFPF)在本文是同义地使用的并且表示发射剂量的小于2.0μm空气动力学直径的颗粒的分数。
“细颗粒剂量”(FPD)与总发射剂量内的空气动力学直径低于5μm的颗粒的质量相对应。在当前应用中,FPD是使用快速扫描撞击器测量的,其中空气动力学直径<5μm的颗粒的质量分数是在重量上定量的。FPD是通过胶囊填充物质量(10mg标称)归一化的。
“几何标准偏差”(GSD)测量粒径的分散性,并且被定义为中值直径与中值直径±1sd(σ)的直径的比率。在颗粒的空气动力学直径与质量的累积分布图中,GSD被计算为中值直径与为概率尺度的15.9%的直径的比率或为概率尺度的84.1%的直径与中值直径的比率。GSD≥1.22的气溶胶被认为是多分散的。大多数治疗性气溶胶都是多分散的,并且其GSD在2-3的范围内。
术语“水溶解度”是指溶质在平衡时在中性pH下在环境条件下(25℃,1atm)在水中的饱和浓度。
术语“COPD”是指慢性阻塞性肺病,这是以长期呼吸问题和气流不良为特征的阻塞性肺病。
除非另有说明,否则本文提供的所有浓度均按重量(wt%)计。
调配物的成分的浓度的总和不超过100wt%。
与数值结合使用的术语“约”表示实际值可以在规定数值的±20%的范围内,具体地在规定数值的±10%的范围内,更具体地在规定数值的±5%的范围内。术语“约”涵盖在规定数值的±20%,具体地±10%,更具体地±5%的范围内的所有值。
一方面,本发明提供了一种适于通过吸入施用的干粉调配物,所述干粉调配物包括一种或多种抗体或一种或多种血管生成抑制剂。
一方面,本发明提供了一种适于通过吸入施用的干粉调配物,所述干粉调配物包括一种或多种抗体或一种或多种血管生成抑制剂和稳定剂。
一方面,本发明提供了一种适于通过吸入施用的干粉调配物,所述干粉调配物包括一种或多种抗体或一种或多种血管生成抑制剂、稳定剂和分散剂。
一方面,本发明提供了一种适于通过吸入施用的干粉调配物,所述干粉调配物包括一种或多种抗体或一种或多种血管生成抑制剂的经喷雾干燥的固体分散体(SDD)。
一方面,本发明提供了一种适于通过吸入施用的干粉调配物,所述干粉调配物包括一种或多种抗体或一种或多种血管生成抑制剂和稳定剂的经喷雾干燥的固体分散体(SDD)。
一方面,本发明提供了一种适于通过吸入施用的干粉调配物,所述干粉调配物包括一种或多种抗体或一种或多种血管生成抑制剂、稳定剂和分散剂的经喷雾干燥的固体分散体(SDD)。
在本发明的一个实施例中,所述调配物包括经喷雾干燥的固体分散体(SDD)。
在本发明的一个实施例中,所述调配物为经喷雾干燥的固体分散体(SDD)。
在本发明的一个实施例中,所述调配物包括一种或多种抗体。
在本发明的一个实施例中,所述抗体选自以下的列表:贝那珠单抗、度普利尤单抗、来瑞组单抗、美泊利单抗、奥马珠单抗、瑞利珠单抗、曲罗芦单抗、奥利妥昔单抗、帕利珠单抗、帕巴库单抗、雷昔库单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、巴替利单抗、贝伐单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、西妥昔单抗、多塔利单抗、德瓦鲁单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、纳武单抗、帕尼单抗、派姆单抗、帕洛利单抗、雷妥莫单抗、雷莫芦单抗、兰尼单抗、瑞弗利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和特瑞普利单抗。
在本发明的一个实施例中,所述调配物包括一种或多种血管生成抑制剂。
在本发明的一个实施例中,所述调配物包括一种或多种VEGF抑制剂。
在本发明的一个实施例中,所述血管生成抑制剂为VEGF抑制剂。
在本发明的一个实施例中,所述血管生成抑制剂选自以下的列表:阿柏西普、阿昔替尼、贝伐单抗、卡博替尼、乐伐替尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、雷莫芦单抗、兰尼单抗、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼。
在本发明的一个实施例中,所述调配物包括作为血管生成抑制剂的抗体。
在本发明的一个实施例中,所述血管生成抑制剂选自以下的列表:贝伐单抗、雷莫芦单抗和兰尼单抗。
在本发明的一个实施例中,所述血管生成抑制剂为选自以下的列表的抗体:贝伐单抗、雷莫芦单抗和兰尼单抗,具体地贝伐单抗。
在本发明的一个实施例中,所述血管生成抑制剂为贝伐单抗。
在本发明的一个实施例中,所述调配物包括1wt%至90wt%的抗体或血管生成抑制剂,具体地10wt%至80wt%的抗体或血管生成抑制剂,更具体地30wt%至60wt%的抗体或血管生成抑制剂,最具体地36wt%至44wt%的抗体或血管生成抑制剂。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至90wt%的贝伐单抗,具体地10wt%至80wt%的贝伐单抗,更具体地30wt%至60wt%的贝伐单抗,最具体地36wt%至44wt%的贝伐单抗。
除了抗体或血管生成抑制剂之外,两种赋形剂通常用于稳定剂和分散剂,所述稳定剂用于将API稳定在无定形状态,并且所述分散剂用于提高颗粒的分散性以供气溶胶递送。
对于单克隆抗体(mAb),必须防止单独mAb分子的不可逆聚集,以保持材料的生物活性和效力。这种聚集通常发生在抗体的疏水结构域彼此在另外的亲水环境中接触从而引起粘附时。为了帮助防止mAb聚集,在调配物中包含了亲水稳定剂,如海藻糖(或另一种糖)。据信,海藻糖分子防止疏水结构域的暴露,由此减少粘附。为了保持海藻糖的保护特征,海藻糖分子保持与抗体分子密切混合是至关重要的。为了对此进行评估,对经喷雾干燥的材料进行了热分析,以通过DSC确认海藻糖和抗体的混合物的相。
海藻糖(CAS编号99-20-7)是由两个葡萄糖分子组成的非还原糖。
对于蛋白质和抗体活性,海藻糖作为稳定赋形剂是强烈优选的。对于小分子活性物,其它非还原糖可能是合适的,如甘露醇、棉子糖、环糊精、菊粉和普鲁兰多糖(pullulan)。
在本发明的一个实施例中,调配物进一步包括稳定剂。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括稳定剂,所述稳定剂选自以下的列表:海藻糖、甘露醇、棉子糖、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、菊粉、普鲁兰多糖以及其混合物,具体地海藻糖。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括作为稳定剂的海藻糖。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括10wt%至90wt%的稳定剂,具体地20wt%至80wt%的稳定剂,更具体地30wt%至80wt%的稳定剂,最具体地36wt%至44wt%的稳定剂。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括10wt%至90wt%的海藻糖,具体地20wt%至80wt%的海藻糖,更具体地30wt%至80wt%峰海藻糖,最具体地36wt%至44wt%的海藻糖。
颗粒凝聚是一种常见问题,其由于颗粒聚集成簇而可以阻止递送到肺深部。为了减少颗粒凝聚,向调配物中添加用于增强分散性的药学上可接受的赋形剂(分散剂)。一种具体的分散剂是L-亮氨酸,所述L-亮氨酸在文献中已经显示出在经喷雾干燥的颗粒的外部周围形成结晶壳,这有助于粉末更好地流动并且减少颗粒间吸引力。为了证实L-亮氨酸在调配物中正常地起作用,使用了PXRD来评估L-亮氨酸的形式是否与无定形血管生成抑制剂和稳定剂相反是结晶的。
L-亮氨酸(CAS编号61-90-5)为亮氨酸的L-对映体,这是用于蛋白质的生物合成的必需α氨基酸。
三亮氨酸(CAS编号10329-75-6)为由三个L-亮氨酸残基形成的三肽。
L-异亮氨酸(CAS编号73-32-5)为异亮氨酸的L-对映异构体,这是用于蛋白质的生物合成的必需α氨基酸。
用于增强分散性的优选赋形剂为L-亮氨酸、L-异亮氨酸和三亮氨酸。另外的合适的氨基酸赋形剂包含精氨酸、组氨酸和甘氨酸。用于增强分散性的最优选的赋形剂(分散剂)为L-亮氨酸。
在本发明的一个实施例中,调配物进一步包括分散剂。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括作为分散剂的一种或多种氨基酸。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括选自以下的分散剂:L-亮氨酸、三亮氨酸、L-异亮氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸以及其混合物,具体地L-亮氨酸。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括选自以下的分散剂:L-亮氨酸、三亮氨酸、L-异亮氨酸以及其混合物。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括作为分散剂的L-亮氨酸。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括2wt%至40wt%的分散剂,具体地5wt%至30wt%的分散剂,更具体地10wt%至25wt%的分散剂,最具体地18wt%至22wt%的分散剂。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括2wt%至40wt%的L-亮氨酸,具体地5wt%至30wt%的L-亮氨酸,更具体地10wt%至25wt%的L-亮氨酸,最具体地18wt%至22wt%的L-亮氨酸。
在本发明的一个实施例中,调配物进一步包括缓冲液。
在本发明的一个实施例中,调配物基本上不含缓冲液。
在本发明的一个实施例中,调配物不包括缓冲液。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括选自以下的缓冲液:磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、乙酸盐、甘氨酸、柠檬酸、碳酸盐以及其混合物,具体地磷酸盐。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括作为缓冲液的磷酸盐。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括少于5wt%的缓冲液,具体地少于1wt%的缓冲液,更具体地少于0.5wt%的缓冲液。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括1wt%至2wt%的缓冲液。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括1wt%至2wt%的磷酸盐缓冲液。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括约1.7wt%的磷酸盐缓冲液。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括少于1.7wt%的磷酸盐缓冲液。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括少于1wt%的磷酸盐缓冲液。
在本发明的一个实施例中,调配物包括一种或多种抗体或一种或多种血管生成抑制剂、一种或多种稳定剂、一种或多种分散剂以及任选地一种或多种缓冲液。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至90wt%的抗体或血管生成抑制剂、10wt%至90wt%的稳定剂、2wt%至40wt%的分散剂以及任选地至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至80wt%的抗体或血管生成抑制剂、20wt%至80wt%的稳定剂、5wt%至30wt%的分散剂以及任选地至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至80wt%的抗体或血管生成抑制剂、20wt%至80wt%的稳定剂、5wt%至30wt%的分散剂和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至40wt%的抗体或血管生成抑制剂、40wt%至70wt%的稳定剂、10wt%至25wt%的分散剂和至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括30wt%至60wt%的抗体或血管生成抑制剂、30wt%至80wt%的稳定剂、10wt%至25wt%的分散剂和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括30wt%至60wt%的抗体或血管生成抑制剂、30wt%至80wt%的稳定剂、10wt%至25wt%的分散剂和至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括30wt%至60wt%的抗体或血管生成抑制剂、30wt%至80wt%的稳定剂、10wt%至25wt%的分散剂和1wt%至2wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括36wt%至44wt%的抗体或血管生成抑制剂、36wt%至44wt%的稳定剂、18wt%至22wt%的分散剂和至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括36wt%至44wt%的抗体或血管生成抑制剂、36wt%至44wt%的稳定剂、18wt%至22wt%的分散剂和1wt%至2wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括36wt%至44wt%的抗体或血管生成抑制剂、36wt%至44wt%的稳定剂、18wt%至22wt%的分散剂和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括36wt%至44wt%的抗体或血管生成抑制剂、36wt%至44wt%的稳定剂、18wt%至22wt%的分散剂和无缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约40wt%的抗体或血管生成抑制剂、约40wt%的稳定剂、约20wt%的分散剂和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约40wt%的抗体或血管生成抑制剂、约40wt%的稳定剂、约20wt%的分散剂和约1wt%至2wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括40wt%的抗体或血管生成抑制剂、40wt%的稳定剂和20wt%的分散剂。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至90wt%的贝伐单抗、10wt%至90wt%的海藻糖、2wt%至40wt%的L-亮氨酸以及任选地至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至80wt%的贝伐单抗、20wt%至80wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至80wt%的贝伐单抗、20wt%至80wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至80wt%的贝伐单抗、20wt%至80wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至80wt%的贝伐单抗、20wt%至80wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括30wt%至60wt%的贝伐单抗、30wt%至80wt%的海藻糖、10wt%至25wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括30wt%至60wt%的贝伐单抗、30wt%至80wt%的海藻糖、10wt%至25wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括30wt%至60wt%的贝伐单抗、30wt%至80wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和1wt%至5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至40wt%的贝伐单抗、40wt%至70wt%的海藻糖、10wt%至25wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至40wt%的贝伐单抗、40wt%至70wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括9wt%至11wt%的贝伐单抗、63wt%至77wt%的海藻糖、18wt%至22wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的磷酸盐,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括9wt%至11wt%的贝伐单抗、63wt%至77wt%的海藻糖、18wt%至22wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的磷酸盐,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括18wt%至22wt%的贝伐单抗、54wt%至66wt%的海藻糖、18wt%至22wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的磷酸盐,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括18wt%至22wt%的贝伐单抗、54wt%至66wt%的海藻糖、18wt%至22wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的磷酸盐,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括36wt%至44wt%的贝伐单抗、36wt%至44wt%的海藻糖、18wt%至22wt%的L-亮氨酸和无缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括36wt%至44wt%的贝伐单抗、36wt%至44wt%的海藻糖、18wt%至22wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的磷酸盐缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括36wt%至44wt%的贝伐单抗、36wt%至44wt%的海藻糖、18wt%至22wt%的L-亮氨酸和1.5wt%至1.9wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括36wt%至44wt%的贝伐单抗、36wt%至44wt%的海藻糖、18wt%至22wt%的L-亮氨酸和少于1.7wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括36wt%至44wt%的贝伐单抗、36wt%至44wt%的海藻糖、18wt%至22wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括40wt%的贝伐单抗、40wt%的海藻糖和20wt%的L-亮氨酸。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括约10wt%至约40wt%的贝伐单抗、约40wt%至约70wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和少于5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括约10wt%至约40wt%的贝伐单抗、约40wt%至约70wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和约1wt%至约2wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一具体实施例中,调配物包括9wt%至44wt%的贝伐单抗、36wt%至77wt%的海藻糖、18wt%至22wt%的L-亮氨酸和0.9wt%至2.2wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
本发明的一个实施例涉及一种适于通过吸入施用的干粉调配物,所述干粉调配物包括抗体或血管生成抑制剂、小分子API、稳定剂和分散剂。
本发明的一个实施例涉及一种本文所述的调配物,其进一步包括小分子API,即调配物为固定剂量组合。
在一具体实施例中,小分子API的水溶解度为至少0.5mg/mL,具体地至少1mg/mL。
在一具体实施例中,小分子API通常用于肺癌一线治疗。
在一具体实施例中,小分子API选自顺铂(cisplatin,CAS登记号15663-27-1)、卡铂(carboplatin,CAS登记号41575-94-4)、拓扑替康(topotecan,CAS登记号123948-87-8)、紫杉醇(CAS登记号33069-62-4)和厄洛替尼(CAS登记号183321-74-6)。
本发明的一个实施例涉及一种适于通过吸入施用的干粉调配物,其包括贝伐单抗、海藻糖、L-亮氨酸和小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼。
在一具体实施例中,小分子API选自顺铂、紫杉醇和厄洛替尼。
在一具体实施例中,小分子API为顺铂或卡铂。
在一具体实施例中,小分子API为顺铂。
在一具体实施例中,小分子API为卡铂。
在一具体实施例中,小分子API为拓扑替康。
在一具体实施例中,小分子API为紫杉醇。
在一具体实施例中,小分子API为厄洛替尼。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括一种单一类型的双API SDD,即包括小分子API和血管生成抑制剂的SDD,具体地其中大多数SDD颗粒包括两种活性成分(小分子API和血管生成抑制剂),更具体地其中每种SDD颗粒包括两种活性成分(小分子API和血管生成抑制剂)。
在本发明的一具体实施例中,双API SDD是通过对包括小分子API和血管生成抑制剂的一种单一喷雾溶液进行喷雾干燥制备的。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括两种类型的共喷雾的单API SDD,其中第一类型的单API SDD包括小分子API,并且其中第二类型的单API SDD包括血管生成抑制剂,即SDD颗粒不包括两种活性成分(小分子API和血管生成抑制剂)。
在本发明的一具体实施例中,包括两种类型的共喷雾的单API SDD的固定剂量组合是通过对两种喷雾溶液进行共喷雾干燥制备的,其中第一喷雾溶液包括小分子API,并且其中第二喷雾溶液包括血管生成抑制剂。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括血管生成抑制剂、小分子API、稳定剂和分散剂。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括血管生成抑制剂、小分子API、稳定剂、分散剂以及任选地缓冲液。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括贝伐单抗、小分子API、海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括贝伐单抗、海藻糖、L-亮氨酸和小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括贝伐单抗、5wt%至70wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括贝伐单抗、5wt%至70wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸、至多5wt%的缓冲液和小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括贝伐单抗、5wt%至70wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸、少于1wt%的缓冲液和小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括5wt%至70wt%的贝伐单抗、5wt%至70wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和5wt%至70wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括5wt%至70wt%的贝伐单抗、5wt%至70wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸、至多5wt%的磷酸盐缓冲液和5wt%至70wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括贝伐单抗、20wt%至60wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括10wt%至40wt%的贝伐单抗、20wt%至60wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和5wt%至60wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括10wt%至40wt%的贝伐单抗、20wt%至60wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸、至多5wt%的磷酸盐缓冲液和5wt%至60wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括10wt%至40wt%的贝伐单抗、20wt%至60wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和5wt%至40wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
本发明的一个实施例涉及一种本文所述的调配物,其进一步包括1wt%至80wt%的小分子API。
本发明的一个实施例涉及一种本文所述的调配物,其进一步包括1wt%至80wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼。
本发明的一个实施例涉及一种本文所述的调配物,其进一步包括10wt%至80wt%的小分子API。
本发明的一个实施例涉及一种本文所述的调配物,其进一步包括10wt%至80wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼。
本发明的一个实施例涉及一种本文所述的调配物,其进一步包括1wt%至50wt%的小分子API。
本发明的一个实施例涉及一种本文所述的调配物,其进一步包括1wt%至50wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼。
本发明的一个实施例涉及一种本文所述的调配物,其进一步包括5wt%至40wt%的小分子API。
本发明的一个实施例涉及一种本文所述的调配物,其进一步包括5wt%至40wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的血管生成抑制剂、1wt%至50wt%的小分子API、10wt%至88wt%的稳定剂、5wt%至30wt%的分散剂以及任选地至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的血管生成抑制剂、1wt%至50wt%的小分子API、10wt%至88wt%的稳定剂、5wt%至30wt%的分散剂和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的血管生成抑制剂、1wt%至50wt%的小分子API、10wt%至88wt%的稳定剂、5wt%至30wt%的分散剂和1wt%至2wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括5wt%至40wt%的血管生成抑制剂、5wt%至40wt%的小分子API、20wt%至80wt%的稳定剂、10wt%至25wt%的分散剂和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括5wt%至40wt%的贝伐单抗、20wt%至80wt%的海藻糖、10wt%至25wt%的L-亮氨酸和5wt%至40wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至40wt%的贝伐单抗、20wt%至60wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和5wt%至40wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至40wt%的贝伐单抗、20wt%至60wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸、至多5wt%的磷酸盐缓冲液和5wt%至40wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括10wt%至40wt%的贝伐单抗、20wt%至60wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸、1wt%至2wt%的磷酸盐缓冲液和5wt%至40wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的贝伐单抗、1wt%至50wt%的顺铂、10wt%至88wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸以及任选地至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的贝伐单抗、1wt%至50wt%的顺铂、10wt%至88wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的贝伐单抗、1wt%至50wt%的顺铂、10wt%至88wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的磷酸盐缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括5wt%至40wt%的贝伐单抗、5wt%至40wt%的顺铂、20wt%至80wt%的海藻糖、10wt%至25wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括5wt%至40wt%的贝伐单抗、5wt%至40wt%的顺铂、20wt%至80wt%的海藻糖、10wt%至25wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的磷酸盐缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约20wt%的贝伐单抗、约5wt%的顺铂、约55wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸,具体地呈双API SDD的形式。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约20wt%的贝伐单抗、约5wt%的顺铂、约55wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的磷酸盐缓冲液,具体地呈双APISDD的形式,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约20wt%的贝伐单抗、约10wt%的顺铂、约50wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸,具体地呈双API SDD的形式。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约20wt%的贝伐单抗、约10wt%的顺铂、约50wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的磷酸盐缓冲液,具体地呈双API SDD的形式,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约20wt%的贝伐单抗、约5wt%的顺铂、约55wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约20wt%的贝伐单抗、约5wt%的顺铂、约55wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的磷酸盐缓冲液,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约13.3wt%的贝伐单抗、约6.7wt%的顺铂、约60wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约13.3wt%的贝伐单抗、约6.7wt%的顺铂、约60wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的磷酸盐缓冲液,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的贝伐单抗、1wt%至60wt%的厄洛替尼、10wt%至88wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸以及任选地至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的贝伐单抗、1wt%至50wt%的厄洛替尼、10wt%至88wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的贝伐单抗、1wt%至50wt%的厄洛替尼、10wt%至88wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的磷酸盐缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括5wt%至40wt%的贝伐单抗、5wt%至40wt%的厄洛替尼、20wt%至80wt%的海藻糖、10wt%至25wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括5wt%至40wt%的贝伐单抗、5wt%至40wt%的厄洛替尼、20wt%至80wt%的海藻糖、10wt%至25wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的磷酸盐缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约26.67wt%的贝伐单抗、约26.67wt%的厄洛替尼、约26.67wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约26.67wt%的贝伐单抗、约26.67wt%的厄洛替尼、约26.67wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的磷酸盐缓冲液,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约20wt%的贝伐单抗、约40wt%的厄洛替尼、约20wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约20wt%的贝伐单抗、约40wt%的厄洛替尼、约20wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的磷酸盐缓冲液,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的贝伐单抗、1wt%至70wt%的紫杉醇、10wt%至88wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸以及任选地至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的贝伐单抗、1wt%至60wt%的紫杉醇、10wt%至88wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸以及任选地至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的贝伐单抗、1wt%至50wt%的紫杉醇、10wt%至88wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括1wt%至50wt%的贝伐单抗、1wt%至50wt%的紫杉醇、10wt%至88wt%的海藻糖、5wt%至30wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的磷酸盐缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括5wt%至40wt%的贝伐单抗、5wt%至40wt%的紫杉醇、20wt%至80wt%的海藻糖、10wt%至25wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括5wt%至40wt%的贝伐单抗、5wt%至40wt%的紫杉醇、20wt%至80wt%的海藻糖、10wt%至25wt%的L-亮氨酸和1wt%至2wt%的磷酸盐缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约33.3wt%的贝伐单抗、约13.3wt%的紫杉醇、约33.3wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约33.3wt%的贝伐单抗、约13.3wt%的紫杉醇、约33.3wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的磷酸盐缓冲液,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约26.67wt%的贝伐单抗、约26.67wt%的紫杉醇、约26.67wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约26.67wt%的贝伐单抗、约26.67wt%的紫杉醇、约26.67wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约26.67wt%的贝伐单抗、约26.67wt%的紫杉醇、约26.67wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的磷酸盐缓冲液,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约20wt%的贝伐单抗、约40wt%的紫杉醇、约20wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约20wt%的贝伐单抗、约40wt%的紫杉醇、约20wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的磷酸盐缓冲液,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约13.3wt%的贝伐单抗、约53.3wt%的紫杉醇、约13.3wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约13.3wt%的贝伐单抗、约53.3wt%的紫杉醇、约13.3wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的磷酸盐缓冲液,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约6.67wt%的贝伐单抗、约66.67wt%的紫杉醇、约6.67wt%的海藻糖和约20wt%的L-亮氨酸,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式。
在本发明的一个实施例中,调配物包括约6.67wt%的贝伐单抗、约66.67wt%的紫杉醇、约6.67wt%的海藻糖、约20wt%的L-亮氨酸和至多5wt%的磷酸盐缓冲液,具体地呈共喷雾的单API SDD的形式,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
在本发明的一个实施例中,调配物为微粒。
在本发明的一个实施例中,调配物为粉末。
在本发明的一个实施例中,调配物为干粉。
在本发明的一个实施例中,调配物为固体分散体。
在本发明的一个实施例中,调配物为经喷雾干燥的固体分散体(SDD)。
在本发明的一个实施例中,调配物为粒度分布d90<50μm,具体地d90<20μm,更具体地d90<10μm,甚至更具体地d90<8μm,最具体地d90<5μm的经喷雾干燥的固体分散体。
在本发明的一个实施例中,调配物为粒度分布d50<5μm,更具体地d50<3μm,最具体地d50<2.5μm的经喷雾干燥的固体分散体。
在本发明的一个实施例中,调配物为粒度分布d10>100nm,更具体地d10>500nm,最具体地d10>1μm的经喷雾干燥的固体分散体。
在本发明的一个实施例中,调配物的粒度分布d90<10μm,d50<3μm并且d10>500nm。
在本发明的一个实施例中,调配物为粒度分布d90<10μm、d50<3μm并且d10>500nm的经喷雾干燥的固体分散体。
在本发明的一个实施例中,调配物为具有单峰粒度分布的经喷雾干燥的固体分散体。
在本发明的一个实施例中,调配物在环境条件下的平均水分含量为1-20wt%,具体地3-8wt%。
在本发明的一个实施例中,抗体或血管生成抑制剂是无定形的。
在本发明的一个实施例中,抗体或血管生成抑制剂包括少于10wt%的结晶内容物。
在本发明的一个实施例中,分散剂是结晶的。
在本发明的一个实施例中,分散剂包括少于50wt%的无定形内容物,具体地少于20wt%的无定形内容物,更具体地少于10wt%的无定形内容物。
在本发明的一个实施例中,抗体或血管生成抑制剂分散在调配物中。
在本发明的一个实施例中,抗体或血管生成抑制剂均质地或基本上均质地分散在调配物中。
在本发明的一个实施例中,抗体或血管生成抑制剂与其它成分紧密地混合在调配物中。
在本发明的一个实施例中,抗体或血管生成抑制剂和稳定剂均是无定形的。
在本发明的一具体实施例中,抗体或血管生成抑制剂和稳定剂一起形成一种单一无定形相,所述单一无定形相具有如通过DSC测量的一种玻璃化转变温度Tg,所述Tg为至少20℃,优选地至少30℃,更优选地至少40℃、高于室温。
在本发明的一具体实施例中,抗体或血管生成抑制剂和稳定剂一起形成一种单一无定形相,所述单一无定形相具有如通过DSC测量的一种玻璃化转变温度Tg,而结晶分散剂具有单独的熔融温度Tm。
在本发明的一具体实施例中,抗体或血管生成抑制剂和稳定剂一起形成一种单一无定形相,所述单一无定形相具有如通过DSC测量的一种玻璃化转变温度Tg,所述Tg为至少20℃,优选地至少30℃,更优选地至少40℃、高于室温,而结晶分散剂具有单独的熔融温度Tm。
在本发明的一个实施例中,抗体或血管生成抑制剂和稳定剂各自包括少于10wt%结晶内容物。
在本发明的一个实施例中,抗体或血管生成抑制剂和稳定剂均为无定形的,而分散剂为结晶的或部分结晶的。
在本发明的一个实施例中,贝伐单抗和海藻糖均为无定形的,并且L-亮氨酸为结晶的或部分结晶的。
在本发明的一个实施例中,调配物包括核-壳颗粒,其中核包括抗体或血管生成抑制剂和稳定剂的分散体,并且其中壳包括分散剂。
在本发明的一个实施例中,调配物包括核-壳颗粒,其中核包括贝伐单抗和海藻糖的分散体,并且其中壳包括L-亮氨酸。
在本发明的一个实施例中,调配物包括核-壳颗粒,其中核包括抗体或血管生成抑制剂和稳定剂的分散体,并且其中壳包括分散剂,如通过x射线光电子能谱(XPS)确定的。
在本发明的一个实施例中,调配物为经喷雾干燥的固体分散体,其中分散剂,具体地L-亮氨酸,富集在SDD颗粒表面处。
在本发明的一个实施例中,调配物为经喷雾干燥的固体分散体,所述经喷雾干燥的固体分散体被分散剂,具体地被L-亮氨酸包被。
如本文所述的调配物的流动特性可以通过添加粗载体颗粒进一步调整或优化,例如以防止粘附性过强。载体颗粒也可以作为增体剂添加,以调整剂量。载体颗粒选自乳糖、海藻糖或甘露醇颗粒,具体地选自α-乳糖一水合物颗粒。载体颗粒通常大于90μm。优选地,载体颗粒表现出粗糙开裂的表面。
本发明的一个实施例涉及一种二级调配物,其包括本文所述的调配物以及另外地载体颗粒,所述载体颗粒选自乳糖、海藻糖或甘露醇颗粒,具体地α-乳糖一水合物颗粒。
在一个实施例中,载体颗粒大于90μm,具体地大于90μm但小于500μm。在一个实施例中,载体颗粒的粒度分布d50为90μm至150μm或210μm至355μm。
在一个实施例中,二级调配物包括至多95wt%的载体颗粒。
如本文所述的调配物的流动特性可以通过添加细颗粒(细粒),具体地细乳糖颗粒,更具体地细α-乳糖一水合物颗粒调整或优化。细粒通常小于20μm,具体地小于10μm。
本发明的一个实施例涉及一种二级调配物,其包括本文所述的调配物以及另外地细颗粒,具体地细乳糖颗粒,更具体地细α-乳糖一水合物颗粒。
在一个实施例中,二级调配物包括至多20wt%的细颗粒。
在一个实施例中,细颗粒小于20μm,具体地小于10μm。在一个实施例中,细颗粒的粒度分布d50为3μm至15μm。
如本文所述的调配物的流动特性可以通过添加例如作为润滑剂、作为流动佐剂、作为流动性增强剂、作为通过防止水分渗透的稳定剂、作为减粘剂或作为力控制剂的表面活性剂进一步调整或优化。表面活性剂可以为肥皂,如硬脂酸金属,例如硬脂酸镁或硬脂酸钠。表面活性剂可以以颗粒和/或部分地包被吸入颗粒和/或载体颗粒的不连续膜的形式存在。表面活性剂颗粒典型地小于20μm。
本发明的一个实施例涉及一种二级调配物,其包括本文所述的调配物以及另外地表面活性剂,具体地硬脂酸金属,更具体地硬脂酸镁或硬脂酸钠。
在一个实施例中,二级调配物包括高达1.5wt%,具体地0.01wt%至1.5wt%,更具体地0.5wt%至0.75wt%的表面活性剂。
在一个实施例中,表面活性剂以颗粒,具体地小于20μm的颗粒的形式存在。在一个实施例中,表面活性剂颗粒的粒度分布d50为5μm至12μm。
在一个实施例中,表面活性剂以膜,具体地以不连续膜的形式存在,所述膜包被载体颗粒的表面的5%至60%。
本发明的一个实施例涉及一种胶囊,其包括本文所述的调配物或二级调配物。
本发明的一个实施例涉及一种胶囊,其包括1mg至100mg,具体地2mg至50mg,更具体地5mg至20mg的本文所述的调配物或二级调配物。
本发明的另一实施例涉及一种试剂盒,其包括干粉吸入器和一个或多个胶囊,所述一个或多个胶囊包括本文所述的调配物或二级调配物。
在本发明的一个实施例中,胶囊是由明胶、PEG化明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成的。
本发明的另一实施例涉及一种泡罩包或泡罩条,其包括本文所述的调配物或二级调配物。
本发明的另一实施例涉及一种干粉吸入器,其包括泡罩包或泡罩条,所述泡罩包或泡罩条包括本文所述的调配物或二级调配物。
另外的实施例涉及一种干粉吸入器,其包括具有本文所述的调配物或二级调配物的贮存器。
简言之,在喷雾干燥中,赋形剂和活性物共溶解或悬浮到共同的溶剂,如水、缓冲液、甲醇、乙醇、丙酮等或其混合物中。液体是通过雾化喷嘴泵送的,所述雾化喷嘴将液体分解成小液滴,并且将其喷射到干燥室中。在干燥室中,经加热的干燥气体将溶剂从液滴中快速除去,从而产生粉末。粉末典型地是旋风收集的,并且有时在二次干燥过程中进一步干燥。粒度、形态学和密度取决于喷雾干燥过程的参数,包含但不限于:液体流速、雾化液类型、雾化压力、喷雾溶液浓度、入口温度、出口温度、干燥气体流速。
当使用水或缓冲液作为喷雾干燥溶剂时,过程的通量受到干燥气体使溶剂蒸发的能力限制。液体流速上升过高将导致颗粒干燥不充分,产率降低,并且颗粒附着力增加。
出口温度必须低到足以使颗粒的物理稳定性和化学稳定性不受负面影响。出口温度必须低到足以使SDD的无定形畴不能够再结晶。对于单克隆抗体或蛋白质活性物,出口温度必须不能高到足以使蛋白质结构降解,所述降解通常发生在高于70-80℃的温度下。相反地,入口温度和出口温度两者都必须高到足以使充分干燥发生,以防止湿产物粘结到干燥器表面,并且获得足够的产率。
有趣的是,已经观察到在高于150℃之前没有观察到抗体的降解或展开,这表明抗体在根据本发明的调配物中异常稳定。
旋风收集装置必须被尺寸设定成使得可以以良好的产率收集直至1微米的空气动力学直径的颗粒。
本发明的一个实施例涉及一种适于制备本文所述的调配物的喷雾干燥方法。
在本发明的一个实施例中,适于制备本文所述的调配物的所述喷雾干燥方法,其中所述方法包括以下步骤:
a)通过将抗体或血管生成抑制剂、稳定剂、分散剂以及任选地另外的成分溶解在喷雾干燥溶剂中来制备喷雾干燥溶液;
b)在特定入口温度下以特定干燥气体流速引导,具体地泵送,干燥气体通过雾化喷嘴进入到干燥室中;
c)以特定液体流速引导,具体地泵送,所述喷雾干燥溶液通过雾化喷嘴进入到干燥室中,所述干燥气体在出口温度下离开干燥室;
d)收集获得的颗粒。
本发明的一个实施例涉及一种适于制备本文所述的调配物的喷雾干燥方法,所述调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括一种单一类型的本文所述的双API SDD,其中所述方法包括以下步骤:
a)通过将血管生成抑制剂、小分子API、稳定剂、分散剂以及任选地另外的成分溶解在喷雾干燥溶剂中来制备喷雾干燥溶液;
b)在特定入口温度下以特定干燥气体流速引导,具体地泵送,干燥气体通过雾化喷嘴进入到干燥室中;
c)以特定液体流速引导,具体地泵送,所述喷雾干燥溶液通过雾化喷嘴进入到干燥室中,所述干燥气体在出口温度下离开干燥室;
d)收集获得的颗粒。
在本发明的一个实施例中,所述调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括一种血管生成抑制剂和小分子API,其中所述调配物是通过喷雾干燥方法利用仅一种喷雾干燥溶液获得的或可通过喷雾干燥方法利用仅一种喷雾干燥溶液获得。
本发明的一个实施例涉及一种适于制备本文所述的调配物的喷雾干燥方法,所述调配物为固定剂量组合,所述固定剂量组合包括两种类型的本文所述的共喷雾的单APISDD,其中所述方法包括以下步骤:
a1)通过将小分子API、任选稳定剂、分散剂以及任选地另外的成分溶解在喷雾干燥溶剂中来制备第一喷雾干燥溶液;
a2)通过将血管生成抑制剂、稳定剂、分散剂以及任选地另外的成分溶解在喷雾干燥溶剂中来制备第二喷雾干燥溶液;
b)在特定入口温度下以特定干燥气体流速将干燥气体引导,具体地泵送,到干燥室中;
c1)以特定液体流速引导,具体地泵送,两种喷雾干燥溶液同时通过两个单独的双流体雾化喷嘴进入到干燥室中,所述干燥气体在出口温度下离开干燥室;
d)收集获得的颗粒。
在本发明的一个实施例中,步骤a)、a1)或a2)中的喷雾干燥溶液的总固体浓度为5mg/ml至20mg/ml。
在本发明的一个实施例中,步骤a)、a1)或a2)中的喷雾干燥溶液的总固体浓度为7mg/ml至12mg/ml。
在本发明的一个实施例中,步骤a)、a1)或a2)中的喷雾干燥溶液的总固体浓度为10mg/ml。
在本发明的一个实施例中,步骤a)或a2)中的喷雾干燥溶液的抗体或血管生成抑制剂、任选小分子API、稳定剂、分散剂以及任选地另外的成分的浓度为5mg/ml至20mg/ml。
在本发明的一个实施例中,步骤a)或a2)中的喷雾干燥溶液的抗体或血管生成抑制剂、任选小分子API、稳定剂、分散剂以及任选地另外的成分的浓度为7mg/ml至12mg/ml。
在本发明的一个实施例中,步骤a)或a2)中的喷雾干燥溶液的抗体或血管生成抑制剂、任选小分子API、稳定剂、分散剂以及任选地另外的成分的浓度为10mg/ml。
在本发明的一个实施例中,步骤b)中的干燥气体包括空气或氮气。
在本发明的一个实施例中,步骤b)中的干燥气体为空气或氮气。
在本发明的一个实施例中,步骤b)中的干燥气体入口温度为80℃至200℃,具体地90℃至170℃,更具体地100℃至150℃,最具体地110℃至130℃,最具体地120℃。
在本发明的一个实施例中,步骤b中)的干燥气体流速与步骤c)中的液体流速的比率为10至250,具体地20至125,更具体地20至100,最具体地75。
干燥气体流速与液体流速的比率与所采用的喷雾干燥器的规模无关。可以采用任何尺寸的喷雾干燥器以实践本文所述的喷雾干燥方法。
在本发明的一个实施例中,采用实验室规模喷雾干燥器以实践本文所述的喷雾干燥方法,其中步骤c)中的干燥气体流速为300克/分钟至600克/分钟,具体地450克/分钟至500克/分钟,并且其中步骤c)中的液体流速为1克/分钟至40克/分钟,具体地2克/分钟至20克/分钟,更具体地3克/分钟至10克/分钟。
在本发明的一个实施例中,采用大规模喷雾干燥器以实践本文所述的喷雾干燥方法,其中步骤c)中的干燥气体流速为1200克/分钟至4000克/分钟,具体地1400克/分钟至3500克/分钟,并且其中步骤c)中的液体流速为10克/分钟至300克/分钟,具体地50克/分钟至200克/分钟,更具体地75克/分钟至150克/分钟。
在本发明的一个实施例中,步骤c)或步骤c1)中的雾化喷嘴为双流体喷嘴。
在本发明的一个实施例中,步骤c)或步骤c1)中的雾化喷嘴是在0.5巴至10巴,具体地1巴至5巴,更具体地1.5巴至4巴,最具体地1.7巴的雾化压力下操作的。
在本发明的一个实施例中,步骤c)或步骤c1)中的出口温度为35℃至80℃,具体地40℃至70℃,更具体地45℃至65℃,更具体地45℃至55℃,甚至具体地50℃至55℃,最具体地50℃。
在本发明的一个实施例中,在步骤d)中使用旋风收集装置收集颗粒。
在本发明的一个实施例中,喷雾干燥溶剂为水或水性缓冲溶液。
在本发明的一个实施例中,喷雾干燥溶剂为水性溶剂和有机溶剂的混合物。
在本发明的一个实施例中,水性溶剂为水或水性缓冲溶液。
在本发明的一个实施例中,水性溶剂为水性缓冲溶液。
在本发明的一个实施例中,水性缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液(PBS)。
在本发明的一个实施例中,水性缓冲溶液的pH为5至8,具体地pH为6至7,更具体地pH为6.2至6.4。
在本发明的一个实施例中,喷雾干燥溶剂为pH为5至8,具体pH为6至7,更具体地pH为6.2至6.4的水性缓冲溶液。
在本发明的一个实施例中,水性缓冲溶液的浓度为0.1mM至10mM,具体地浓度为0.5mM至5mM,更具体地浓度为0.9mM至1.1mM。
在一具体实施例中,水性缓冲溶液为pH为6.2至6.4并且浓度为0.9mM至1.1mM的磷酸盐缓冲溶液(PBS)。
在本发明的一个实施例中,有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮以及其混合物。
在本发明的一个实施例中,有机溶剂为乙醇或甲醇,具体地乙醇。
在本发明的一个实施例中,喷雾干燥溶剂为水性溶剂和至多90wt%的有机溶剂的混合物。
在本发明的一个实施例中,喷雾干燥溶剂为水性溶剂和至多50wt%的有机溶剂的混合物。
在本发明的一个实施例中,喷雾干燥溶剂为水性溶剂和至多20wt%的有机溶剂的混合物。
在本发明的一个实施例中,喷雾干燥溶剂为磷酸盐缓冲溶液并且包括至多90wt%乙醇的混合物。
在本发明的一个实施例中,喷雾干燥溶剂为磷酸盐缓冲溶液并且包括至多50wt%乙醇的混合物。
在本发明的一个实施例中,喷雾干燥溶剂为磷酸盐缓冲溶液并且包括至多20wt%乙醇的混合物。
步骤c)中的雾化喷嘴必须被选择为颗粒的所产生的空气动力学粒度(由下一代撞击器测量)落入适于递送到肺部的范围内。
在本发明的一个实施例中,步骤c)中的雾化喷嘴得到适于递送到肺部的颗粒,其中至少30wt%的颗粒的空气动力学粒度(由下一代撞击器测量)介于500nm与5μm之间,具体地其中至少50wt%的颗粒的空气动力学粒度(由下一代撞击器测量)介于500nm与5μm之间,更具体地至少70wt%的颗粒的空气动力学粒度(由下一代撞击器测量)介于500nm与5μm之间。
在本发明的一个实施例中,步骤c)中的雾化喷嘴得到适于递送到肺部的颗粒,其中至少30wt%的递送剂量(由下一代撞击器测量)的空气动力学粒度落入500nm与5μm之间,具体地至少50wt%的递送剂量(由下一代撞击器测量)的空气动力学粒度落入500nm与5μm之间,更具体地至少70wt%的递送剂量(由下一代撞击器测量)的空气动力学粒度落入500nm与5μm之间。
为了减少癌性肿瘤中的血管生长,抑制血管内皮生长因子的化合物通常与其它治疗剂组合使用。然而,除了减少肿瘤外,抗VEGF化合物还减少整个健康组织的血管化。静脉内施用高剂量的VEGF抑制剂可能导致致命出血的副作用。因此,出血的风险增加的患者被排除在另外有益的抗VEGF疗法之外。
如果相反,抗VEGF化合物被局部地递送到肿瘤,则全身吸收可能受到限制。对于肺癌,通过吸入剂型将抗VEGF化合物施用于肺部可能有助于减少危险的副作用,使剂量减少,并且改善患者结果。
活性物可以由患者在家自行施用。药物通过干粉吸入器递送到肺部,所述干粉吸入器使用泡罩包、泡罩条、贮存器或胶囊以递送单位剂量。
根据用于静脉内输注的溶液的经批准的标签,贝伐单抗以5mg/kg/2周、7.5或15mg/kg/3周IV施用。预期的是在局部递送时剂量减少高达10x。用于使用单克隆抗体治疗肺癌的现有技术涉及两个阶段:初级治疗和维持治疗。在初级治疗中,化疗治疗剂通常与mAb一起通过静脉内输注施用,其中治疗是在医院或输注中心进行的。化学疗法结束后的继续疗法被称为维持疗法,并且可能无限期地继续到疾病进展或患者死亡为止,通常地每3-4周施用。维持疗法也是通过静脉内输注进行的,并且因此必须在临床环境中进行。这使成本高昂并且患者依从性差。自我施用维持疗法的方式将改善患者依从性,降低成本,并且实现对患者的更频繁的施用,如果期望的话。
用于肺癌治疗的单克隆抗体通常以高剂量(约15mg/kg)施用,这使用于IV输注的剂量>1克。在当前现有技术下,大多数mAb不能在浓缩溶液中调配,这使得施用l克将可能以皮下注射进行(这通常限于2-5mL的体积和60mg/mL的浓度)。因此,皮下并不是用于自行施用维持疗法的可行方式。单克隆抗体的口服疗法对于大分子的全身输送也不是可行的,这是由于GI道中的吸收和降解缓慢。因此,吸入疗法是用于将mAb递送到肺癌的受影响器官的优越方式。
本发明的一个实施例涉及用作治疗活性物质的本文所述的调配物。
本发明的一个实施例涉及本文所述的调配物,其用于哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的治疗、预防、进展延缓和/或维持疗法。
本发明的一个实施例涉及本文所述的调配物的用途,其用于哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的治疗、预防、进展延缓和/或维持疗法。
本发明的一个实施例涉及本文所述的调配物的用途,其用于制备可用于哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的治疗、预防、进展延缓和/或维持疗法的药物。
本发明的一个实施例涉及一种哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的治疗、预防、进展延缓和/或维持疗法的方法,所述方法包括向人类或动物施用本文所述的调配物。
本发明的一个实施例涉及本文所述的调配物,其用于哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的维持疗法。
本发明的一个实施例涉及本文所述的调配物的用途,其用于哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的维持疗法。
本发明的一个实施例涉及本文所述的调配物的用途,其用于制备可用于哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的维持疗法的药物。
本发明的一个实施例涉及一种哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的维持疗法的方法,所述方法包括向人类或动物施用本文所述的调配物。
本发明的一个实施例涉及本文所述的调配物与基于铂的化学疗法,如卡铂和顺铂或与拓扑替康或厄洛替尼的顺序施用或伴随施用。
本发明的一个实施例涉及本文所述的调配物和包括卡铂、顺铂、拓扑替康或厄洛替尼的剂型的顺序用途或伴随用途。
本发明的一个实施例涉及本文所述的调配物和包括卡铂、顺铂、拓扑替康或厄洛替尼的剂型的顺序或伴随用途,其用于治疗、预防肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌和/或延缓其进展的治疗或预防。
本发明的一个实施例涉及一种治疗、预防肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的和/或延缓其进展的方法,所述方法包括向人类或动物顺序施用或伴随施用本文所述的调配物和包括卡铂、顺铂、拓扑替康或厄洛替尼的剂型。
在本发明的一个实施例中,如本文所述的调配物是通过吸入每日两次、每日一次、每周两次、每周一次、每两周或每三周施用的。
在本发明的一个实施例中,如本文所述的调配物是通过吸入以0.1mg至50mg,具体地0.1mg至20mg,更具体地1mg至10mg的每日总抗体或血管生成抑制剂剂量,具体地每日总贝伐单抗剂量施用的。
在本发明的一个实施例中,如本文所述的固定剂量组合是通过吸入以0.01mg至20mg,具体地0.1mg至20mg,更具体地0.5mg至10mg的每日总顺铂剂量施用的。
在本发明的一个实施例中,如本文所述的固定剂量组合是通过吸入以0.05mg至100mg,具体地1mg至50mg,更具体地1mg至20mg的每日总顺铂剂量施用的。
在本发明的一个实施例中,如本文所述的固定剂量组合是通过吸入以0.001mg至5mg,具体地0.01mg至1mg,更具体地0.05mg至0.6mg的每日总拓扑替康剂量施用的。
在本发明的一个实施例中,如本文所述的固定剂量组合是通过吸入以0.01mg至50mg,具体地0.1mg至20mg,更具体地0.5mg至10mg的每日总紫杉醇剂量施用的。
在本发明的一个实施例中,如本文所述的固定剂量组合是通过吸入以1mg至150mg,具体地1mg至50mg,更具体地5mg至30mg的每日总厄洛替尼剂量施用的。
在本发明的一个实施例中,如本文所述的调配物是每日通过吸入以0.1mg至50mg,具体地0.1mg至20mg,更具体地1mg至10mg的每日总抗体或血管生成抑制剂剂量,具体地每日总贝伐单抗剂量施用的。
在本发明的一个实施例中,如本文所述的调配物是每两周通过吸入以1mg至200mg,具体地1mg至150mg,更具体地10mg至100mg的每两周总抗体或血管生成抑制剂剂量,具体地两周总贝伐单抗剂量施用的。
实例
以下实例1-26是出于说明本发明提供的。其不应被视为限制本发明的范围,而仅是代表性的。
实例1至5提供了包括血管生成抑制剂(贝伐单抗)的SDD的例示。
实例6至7提供了来自包括血管生成抑制剂(贝伐单抗)和小分子API(顺铂)的一种喷雾溶液的SDD的例示。
实例8至16提供了来自两种共喷雾的溶液的SDD的例示,一种喷雾溶液包括血管生成抑制剂(贝伐单抗),并且另一种喷雾溶液包括小分子API(厄洛替尼、紫杉醇或顺铂)。
实例17至26提供了另外的实例或比较实例。
实例1至16的SDD的组合物在表2中汇总。
表2:实例1至16的SDD的组合物。
实例1:包括10wt%贝伐单抗/70wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸的SDD的制备和其体外研究
以pH 6.2的含30mg/mL贝伐单抗的50-mM磷酸盐缓冲溶液(PBS)与60mg/mL海藻糖和0.04%聚山梨酯20的无菌溶液的形式提供贝伐单抗。将如此接受的贝伐单抗溶液置于夹置在两端的SnakeSkinTM透析膜内部(10,000道尔顿分子量截留率,飞世尔科学公司(FisherScientific))。使其与20mg/mL海藻糖以1∶100的体积比一起漂浮在1-mM磷酸钠缓冲液中,并且轻轻搅拌24小时,其中更换一次缓冲液。
在pH 6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有1mg/mL贝伐单抗、7mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸。在经预先加热的自定义实验室规模的喷雾干燥器中以6克/分钟的溶液进料速率、120℃的入口温度、50℃的出口温度和500克/分钟的干燥气体流速对喷雾溶液进行喷雾干燥。将溶液在25psi压力下通过双流体喷嘴(型号1/4J,1650液体主体和64空气帽;喷雾系统公司(Spraying Systems Co)雾化。将经喷雾干燥的颗粒通过2″旋风分离器收集,在室温下在真空下用氮气吹扫气进行干燥,并且用干燥剂储存在5℃下。
通过PXRD,L-亮氨酸是结晶的(图1),并且通过DSC,海藻糖/mAb相是无定形的。通过SEM得到的形态学在图2中表示。使用下一代撞击器测量了空气动力学粒度分布。质量中值空气动力学直径为2.4μm,细颗粒分数为发射剂量的66wt%,并且极细颗粒分数为发射剂量的36wt%(图3)。
使用VEGF生物测定(普洛麦格公司产品GA2001(Promega,IncproductGA2001))测量SDD相比于贝伐单抗对照抑制VEGF的生物活性。VEGF生物测定是基于生物发光细胞的测定,所述测定使用NFAT-RE作为读出来测量对KDR的VEGF刺激和抑制(VEGFR2)。KDR/NFAT-REHEK293细胞已被工程化为表达Luc2P上游的NFAT应答元件以及外源KDR。当VEGF与KDR/NFAT-RE HEK293细胞结合时,KDR转导细胞内信号,从而引起NFAT-RE介导的发光。生物发光信号是使用Bio-Glo荧光素酶测定系统和标准发光计检测和定量的。与对照的0.115μg/mL相比,对于SDD,用于VEGF抑制的IC50为0.106μg/mL(图4)。
在40℃/75%RH下(小瓶用干燥剂封闭)进行2周稳定性挑战后,SDD保留了相似的空气动力学特性和生物活性。稳定性挑战后,MMAD为2.1μm,FPF为72wt%,并且vFPF为40wt%。抗VEGF IC50对于SDD来说为0.095μg/mL,并且对于对照来说为0.092μg/mL。L-亮氨酸保持是结晶的,并且海藻糖/mAb相保持是无定形的。
实例2:包括10wt%贝伐单抗/70wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸的SDD的制备和其体外研究(按比例放大)
在pH 6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有1mg/mL贝伐单抗、7mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸。在溶液进料速率为40克/分钟、入口温度为97℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为2800克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/120)以25psi的压力使溶液雾化。通过两个并联连接的4″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,L-亮氨酸是结晶的,并且通过DSC,海藻糖/mAb相是无定形的。使用下一代撞击器测量了空气动力学粒度分布。质量中值空气动力学直径为2.9μm,细颗粒分数为发射剂量的69wt%。通过激光散射得到的几何粒度分布揭示了d50值为2.5μm,并且d90值为5.5μm。通过SEM得到的形态学在图5中表示。通过280nm下的吸光度测量的SDD的效力为10.1%贝伐单抗,并且通过卡尔费休法(Karl Fisher)测量的水含量为3.2重量%。使用Promega试剂盒(详情参见实例1)测量了SDD相比于贝伐单抗对照抑制VEGF的生物活性。与对照的0.116μg/mL相比,对于SDD,用于VEGF抑制的IC50为0.168μg/mL。
实例3:包括20wt%贝伐单抗/60wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸的SDD的制备和其体外研究
在pH 6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有2mg/mL贝伐单抗、6mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸。在溶液进料速率为6克/分钟、入口温度为120℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,L-亮氨酸是结晶的(图1),并且通过DSC,海藻糖/mAb相是无定形的。使用下一代撞击器测量了空气动力学粒度分布。质量中值空气动力学直径为1.6μm,细颗粒分数为发射剂量的73wt%,并且极细颗粒分数为发射剂量的36wt%(图3)。通过SEM得到的形态学在图6中表示。
使用Promega试剂盒(详情参见实例1)测量了SDD相比于贝伐单抗对照抑制VEGF的生物活性。与对照的0.115μg/mL相比,对于SDD,用于VEGF抑制的IC50为0.145μg/mL(图7)。
在40℃/75%RH下(小瓶用干燥剂封闭)进行2周稳定性挑战后,SDD保留了相似的空气动力学特性和生物活性。稳定性挑战后,MMAD为2.1μm,FPF为74wt%,并且vFPF为41wt%。抗VEGF IC50对于SDD来说为0.127μg/mL,并且对于对照来说为0.092μg/mL。L-亮氨酸保持是结晶的,并且海藻糖/mAb相保持是无定形的。
实例4:包括40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸的SDD的制备和其体外研究
在pH 6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸。在溶液进料速率为6克/分钟、入口温度为120°C、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,L-亮氨酸是结晶的(图8),并且通过DSC,海藻糖/mAb相是无定形的。使用下一代撞击器测量了空气动力学粒度分布。通过SEM得到的形态学在图9中表示。缓冲液中的经重构的SDD溶液表现出与喷雾干燥前的喷雾溶液相同的外观/透明度(图10)。通过激光散射得到的几何粒度分布揭示了2.2μm的d50值,4.4μm的d90值以及次峰低于500nm的双峰分布(图11)。质量中值空气动力学直径为2.2μm,细颗粒分数为发射剂量的81wt%,并且极细颗粒分数为发射剂量的41wt%(图12)。使用快速扫描冲击器测量的通过胶囊填充物质量归一化的细颗粒分数为55wt%。
通过280nm的吸光度测量的SDD的效力为37%贝伐单抗。
使用Promega试剂盒(详情参见实例1)测量了SDD相比于贝伐单抗对照抑制VEGF的生物活性。与对照的0.234μg/mL相比,VEGF抑制的IC50对于SDD为0.161μg/mL(图13)。在25℃/60%RH下(小瓶用干燥剂封闭)进行3个月稳定性挑战后,SDD保留了相似的空气动力学特性和生物活性。稳定性挑战后,MMAD为2.2μm,FPF为82wt%,并且vFPF为43wt%。抗VEGFIC50对于SDD来说为0.079μg/mL,并且对于对照来说为0.067μag/mL。L-亮氨酸保持是结晶的,并且海藻糖/mAb相保持是无定形的,如通过PXRD测量的。
评估了实例1、3和4的SDD的物理稳定性、气溶胶特性和生物活性。使用了两个物理稳定性指标:(1)SDD中的L-亮氨酸相应该是结晶的,并且(2)无定形海藻糖/贝伐单抗相应具有高始熔Tg。
在结晶经喷雾干燥的L-亮氨酸所特有的PXRD峰和117℃的始熔Tg的情况下,所有三种调配物均符合这些标准。使用NGI测量了气溶胶特性,结果在表3中示出。实例4的SDD符合MMAD规范(2μm至3μm),并且FPF值最高。通过上述活性测定法测试了生物活性。所有三种SDD抑制VEGF表达,其中应答曲线与对照的应答曲线在统计上是无差异的。
实例1SDD | 实例3SDD | 实例4SDD | |
始熔Tg(℃) | 117 | 117 | 117 |
MMAD(μm) | 2.4 | 1.6 | 2.2 |
FPF(%) | 66 | 73 | 82 |
VEGF活性测定(IC50/IC50,对照) | 0.93 | 1.26 | 0.69 |
表3:实例1、3和4的SDD的分析结果。
进行了加速稳定性研究。在40℃/75%相对湿度(RH)下,使用干燥剂在封闭小瓶中储存2周之前和之后对三种SDD样品进行了测试。没有观察到显著的变化。
用实例4的在两种条件下储存的贝伐单抗SDD进行了实时稳定性研究:5°C和25℃/60%RH。对于这些测试,将150mg的SDD密封在玻璃小瓶中。将小瓶热密封在含有2g硅胶干燥剂的袋中。在储存1个月、3个月、6个月之前和之后对样品进行测试。总的来说,在稳定性样品中观察到的很小变化。物理稳定性、效力和气溶胶性能在储存期间保持不变(表4)。
在储存期间,必须避免无定形组分再结晶。通过DSC对SDD进行的热分析性能显示无熔融现象,这表明海藻糖和贝伐单抗两者均为无定形的。在可逆热流中在118℃的始熔温度和128℃的中点温度下观察到宽Tg,这是海藻糖/贝伐单抗均质无定形相所特有的。总的来说,热分析表明,材料在物理上是稳定的,并且在储存期间失效的风险低。
初始样品 | 6个月,25℃ | |
始熔Tg,℃ | 117℃ | 118℃ |
贝伐单抗效力 | 37% | 38% |
细颗粒分数(通过NGI) | 82% | 84% |
MMAD(通过NGI) | 2.2μm | 2.5μm |
活化测定 | 与对照相同 | 与对照相同 |
水含量 | 3.0% | 3.7% |
表4:实例4的在25℃下储存6个月后SDD的分析结果。
实例5:包括40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸的SDD的体内研究
使用用于肺癌的正位裸鼠模型对实例4中获得的SDD进行的体内研究被设计成测试与顺铂组合的吸入的贝伐单抗SDD相比于腹膜间贝伐单抗的功效。将NSCLC细胞系Calu-3通过气管内途径滴注到X照射的大鼠的肺部中,每次滴注靶向1.5x107个细胞。对于研究的前四周,没有施用治疗,允许肿瘤细胞生长。研究设计在表5中示出。将吸入的贝伐单抗SDD作为初级治疗和维持疗法进行评估。
在初级治疗阶段期间(第4-8周),贝伐单抗通过腹膜内注射(IP)以15mg/kg每周一次,或通过吸入(INH)以15mg/kg每周一次呈现剂量、1.5mg/kg每周一次沉积剂量施用。顺铂通过IP以3mg/kg施用。将粉末使用旋转刷发生器雾化,并且通过鼻吸入被动地递送给大鼠。在维持治疗阶段期间(第8-12周),不施用另外的顺铂,并且仅施用INH贝伐单抗每周一次(15mg/kg呈现剂量、1.5mg/kg沉积剂量)。在8周后以肺重量作为终点评估第1-4组的主要功效。在12周后以肺重量和存活率作为终点评估第5-7组的维持功效。
表5:体内功效研究的设计。
研究的初级治疗阶段的结果表明,吸入的贝伐单抗治疗显著降低了模型大鼠系统的肺重量(即肿瘤负荷)(第1组对第3组;P<0.001)。用顺铂和贝伐单抗的组合进行的治疗在降低肿瘤负荷方面比单独的贝伐单抗更有效。尽管吸入的贝伐单抗的剂量相对于IP贝伐单抗的剂量减少了10倍(1.5mg/kg对15mg/kg),但第2组和第4组的肿瘤负荷没有区别,并且显著低于第1组和第3组的肿瘤负荷。肿瘤负荷数据在图14中示出。
与未经处理的组相比,用单独吸入的贝伐单抗SDD处理的大鼠的肺重量具有统计上显著的降低,这是降低的肿瘤负荷所特有的。尽管吸入的贝伐单抗SDD的剂量比通过IP注射递送的贝伐单抗的剂量减少了10倍(1.5mg/kg沉积剂量对15mg/kg IP注射剂量),但当两者与顺铂共施用时,肿瘤负荷的降低是相等的。
研究的维持阶段使用了12周肺重量和存活率作为研究的终点。对于第6组和第7组两者,吸入的贝伐单抗作为维持治疗施用。在两种情况下,肺重量均显著低于第5组对照的肺重量(p<0.001),如图15所示。
另外,与对照相比,在第6组或第7组时,单独大鼠在研究的维持阶段的存活更长,如图16所示。
实例6:制备固定剂量组合:顺铂:贝伐单抗的双API SDD(5wt%顺铂/20wt%贝伐单抗/55wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)
在1 mM磷酸盐缓冲液(pH 6.3)中制备了喷雾溶液,其含有0.5mg/mL顺铂、2mg/mL贝伐单抗、5.5mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸。在溶液进料速率为6克/分钟、入口温度为120℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。在环境温度下进行氮气吹扫的情况下将材料在真空烘箱中二次干燥过夜。
SDD的效力分析展示了贝伐单抗和顺铂两者的吸光度谱的显著变化,这表明SDD中的活性物质之间发生了化学相互作用。因此,不能进行效力定量。
通过PXRD进行的分析表明,L-亮氨酸是结晶的,并且所有其它材料均是无定形的。通过DSC进行的热分析证实了,在扫描至高达160℃期间没有观察到熔融峰。粉末的SEM图像在图17)中提供。
实例7:制备固定剂量组合:顺铂:贝伐单抗的双API SDD(10wt%顺铂/20wt%贝伐单抗/50wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)
在1mM磷酸盐缓冲液(pH 6.3)中制备了喷雾溶液,其含有1mg/mL顺铂、2mg/mL贝伐单抗、5mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸。在溶液进料速率为6克/分钟、入口温度为120℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。在环境温度下进行氮气吹扫的情况下将材料在真空烘箱中二次干燥过夜。
以9.1重量%的顺铂和18.4重量%的贝伐单抗通过吸光度对SDD中的活性材料的效力进行了定量。目标效力为10%顺铂和20%贝伐单抗。通过PXRD进行的分析表明,L-亮氨酸是结晶的,并且所有其它材料均是无定形的。通过DSC进行的热分析证实了,在扫描至高达160℃期间没有观察到熔融峰。粉末的SEM图像在图18)中提供。
实例8:制备固定剂量组合:共喷雾的单API SDD厄洛替尼:贝伐单抗(共喷雾剂比率1:2)(80wt%厄洛替尼/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)
在甲醇-水混合物(按重量计9∶1)中制备了第一喷雾干燥溶液,其含有8mg/mL厄洛替尼和2mg/mL L-亮氨酸。在1mM磷酸盐缓冲液(pH 6.3)中制备了第二喷雾干燥溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸。将两种喷雾溶液同时泵送到在单个棒上装配有两个单独的双流体喷嘴(1650/64)的入口温度为110℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中。厄洛替尼溶液的流速为2克/分钟,并且贝伐单抗溶液的流速为4克/分钟,并且对于两种雾化液,雾化压力为15psi。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。在环境温度下进行氮气吹扫的情况下将材料在真空烘箱中二次干燥过夜。
通过HPLC以26.5%的厄洛替尼和24.4%的贝伐单抗测量了SDD的效力。目标效力为26.6%厄洛替尼和26.6%贝伐单抗。通过PXRD进行的分析表明厄洛替尼和L-亮氨酸两者均是结晶的。还从贝伐单抗/海藻糖相中观察到背景无定形晕。通过DSC进行的热分析证实了在约165℃下具有熔融峰的结晶厄洛替尼的存在。对此峰的定量表明,SDD中的厄洛替尼86%是结晶的,并且其余部分是无定形的。还观察到34℃的玻璃化转变温度,这是无定形厄洛替尼所特有的。还观察到约120℃的宽Tg,这是无定形贝伐单抗/海藻糖相所特有的。
使用TSI空气动力学粒度仪测量了SDD的空气动力学粒度,从而产生了2.9μm的MMAD和1.7μm的几何标准偏差(GSD)。使用快速扫描撞击器测量了细颗粒剂量(FPD),由此空气动力学直径<5μm的颗粒的质量分数是在重量上定量的。细颗粒剂量(FPD)是通过胶囊填充物质量(10mg标称)归一化的,为43.4%。粉末的SEM图像在图19)中示出。
实例9:制备固定剂量组合:共喷雾的单API SDD厄洛替尼:贝伐单抗(共喷雾剂比率1:1)(80wt%厄洛替尼/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)
在甲醇-水混合物(按重量计9∶1)中制备了第一喷雾干燥溶液,其含有8mg/mL厄洛替尼和2mg/mL L-亮氨酸。在1mM磷酸盐缓冲液(pH 6.3)中制备了第二喷雾干燥溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mLL-亮氨酸。将两种溶液同时泵送到在单个棒上装配有两个单独的双流体喷嘴(1650/64)的入口温度为110℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中。厄洛替尼溶液的流速为3克/分钟,并且贝伐单抗溶液的流速为3克/分钟,并且对于两种雾化液,雾化压力为20psi。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。在环境温度下进行氮气吹扫的情况下将材料在真空烘箱中二次干燥过夜。
通过HPLC以41.7%的厄洛替尼和16.6%的贝伐单抗测量了SDD的效力。目标效力为40%厄洛替尼和20%贝伐单抗。通过PXRD进行的分析表明厄洛替尼和L-亮氨酸两者均是结晶的。还从贝伐单抗/海藻糖相中观察到背景无定形晕。通过DSC进行的热分析证实了在约165℃下具有熔融峰的结晶厄洛替尼的存在。对此峰的定量表明,SDD中的厄洛替尼78%是结晶的,并且其余部分是无定形的。还观察到34℃的玻璃化转变温度,这是无定形厄洛替尼所特有的。还观察到约120℃的宽Tg,这是无定形贝伐单抗/海藻糖相所特有的。
使用空气动力学粒度仪测量了SDD的空气动力学粒度,从而产生了2.5μm的MMAD和1.7μm的GSD。使用快速扫描撞击器测量了细颗粒剂量,由此空气动力学直径<5μm的颗粒的质量分数是在重量上定量的。通过胶囊填充物质量(10mg标称)归一化的细颗粒剂量为46.3%。粉末的SEM图像(图20)显示出两种类型的颗粒之间的明显形态学差异。贝伐单抗SDD是褶皱的,具有光滑表面,而厄洛替尼SDD是更球形的,具有粗糙表面。
实例10:制备固定剂量组合:共喷雾的单API SDD紫杉醇:贝伐单抗(共喷雾剂比率1∶5)(80wt%紫杉醇/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)
在按重量80/20乙醇/水中制备了6mg/mL紫杉醇和1.5mg/mLL-亮氨酸的溶液。在pH6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸的第二溶液。将两种溶液同时泵送到在单个棒上装配有两个单独的双流体喷嘴(1650/64)的喷雾干燥器中。在入口温度为110℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。紫杉醇溶液的流速为1.5克/分钟,并且贝伐单抗溶液的流速为5.0克/分钟,并且雾化压力对于贝伐单抗溶液为20psi并且对于紫杉醇溶液为15psi。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。在环境温度下进行氮气吹扫的情况下将材料在真空烘箱中二次干燥过夜。
通过UV吸光度以12±1%的紫杉醇和32±0.3%的贝伐单抗测量了SDD的效力。目标效力为13.3%紫杉醇和33.3%贝伐单抗。通过PXRD进行的分析表明,L-亮氨酸是结晶的,并且所有其它材料均是无定形的。通过DSC进行的热分析证实,在高达160℃的扫描期间未观察到熔融峰。可以解析一个玻璃化转变温度:在118℃始熔时的宽转变,所述宽转变是贝伐单抗SDD所特有的。由于低紫杉醇含量,预期转变在约150℃下将不易察觉到,并且可能不能进行定量。
使用TSI空气动力学粒度仪测量了SDD的空气动力学粒度,从而产生了2.1μ℃m的MMAD和1.6μm的GSD。使用快速筛选撞击器测量了细颗粒剂量,由此空气动力学直径<5μm的颗粒的质量分数是在重量上定量的。通过胶囊填充物质量(10mg标称)归一化的细颗粒剂量为64.3%。粉末的SEM图像(图21)显示出两种类型的颗粒之间的明显形态学差异。贝伐单抗SDD是褶皱的,具有光滑表面,而紫杉醇SDD是更球形的,具有粗糙表面。
实例11:制备固定剂量组合:共喷雾的单API SDD紫杉醇:贝伐单抗(共喷雾剂比率1:2)(80wt%紫杉醇/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)
在按重量80/20乙醇/水中制备了6mg/mL紫杉醇和1.5mg/mLL-亮氨酸的溶液。在pH6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸的第二溶液。将两种溶液同时泵送到在单个棒上装配有两个单独的双流体喷嘴(1650/64)的喷雾干燥器中。在入口温度为110℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。紫杉醇溶液的流速为3.0克/分钟,并且贝伐单抗溶液的流速为4.0克/分钟,并且雾化压力对于贝伐单抗溶液为20psi并且对于紫杉醇溶液为15psi。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。在环境温度下进行氮气吹扫的情况下将材料在真空烘箱中二次干燥过夜。
通过UV吸光度以24±2%的紫杉醇和27±1%的贝伐单抗测量了SDD的效力。目标效力为26.7%紫杉醇和26.7%贝伐单抗。通过PXRD进行的分析表明,L-亮氨酸是结晶的,并且所有其它材料均是无定形的。通过DSC进行的热分析证实,在高达160℃的扫描期间未观察到熔融峰。可以解析两个单独的玻璃化转变温度:在118℃始熔时的宽转变,所述宽转变是贝伐单抗SDD所特有的,以及在150℃始熔时的转变,所述转变是纯无定形紫杉醇所特有的。
使用TSI空气动力学粒度仪测量了SDD的空气动力学粒度,从而产生了2.0μm的MMAD和1.7μm的GSD。使用快速筛选撞击器测量了细颗粒剂量,由此空气动力学直径<5μm的颗粒的质量分数是在重量上定量的。通过胶囊填充物质量(10mg标称)归一化的细颗粒剂量为34.0%。粉末的SEM图像(图22)显示出两种类型的颗粒之间的明显形态学差异。贝伐单抗SDD是褶皱的,具有光滑表面,而紫杉醇SDD是更球形的,具有粗糙表面。
实例12:制备固定剂量组合:共喷雾的单API SDD紫杉醇:贝伐单抗(共喷雾剂比率1∶1)(80wt%紫杉醇/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)
在乙醇-水混合物(按重量计4∶1)中制备了第一喷雾干燥溶液,其含有6mg/mL紫杉醇和1.5mg/mL L-亮氨酸。在1mM磷酸盐缓冲液(pH 6.3)中制备了第二喷雾干燥溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mLL-亮氨酸。将两种溶液同时泵送到在单个棒上装配有两个单独的双流体喷嘴(1650/64)的入口温度为110℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器喷雾干燥器中。紫杉醇溶液的流速为3.4克/分钟,并且贝伐单抗溶液的流速为2.6克/分钟,并且对于两种雾化液,雾化压力为15psi。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。在环境温度下进行氮气吹扫的情况下将材料在真空烘箱中二次干燥过夜。
通过HPLC以41.9%的紫杉醇和19.5%的贝伐单抗测量了SDD的效力。目标效力为40%紫杉醇和20%贝伐单抗。通过PXRD进行的分析表明,L-亮氨酸是结晶的,并且所有其它材料均是无定形的。通过DSC进行的热分析证实,在高达160℃的扫描期间未观察到熔融峰。可以解析两个单独的玻璃化转变温度:在118℃下的宽转变,所述宽转变是贝伐单抗SDD所特有的,以及在约150℃下的转变,所述转变是纯无定形紫杉醇所特有的。
使用空气动力学粒度仪测量了SDD的空气动力学粒度,从而产生了2.4μm的MMAD和1.7μm的GSD。使用快速扫描撞击器测量了细颗粒剂量,由此空气动力学直径<5μm的颗粒的质量分数是在重量上定量的。通过胶囊填充物质量(10mg标称)归一化的细颗粒剂量为68.6%。粉末的SEM图像(图23)显示出两种类型的颗粒之间的明显形态学差异。贝伐单抗SDD是褶皱的,具有光滑表面,而紫杉醇SDD是更球形的,具有粗糙表面。
实例13:制备固定剂量组合:共喷雾的单API SDD紫杉醇:贝伐单抗(共喷雾剂比率2∶1)(80wt%紫杉醇/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)
在按重量80/20乙醇/水中制备了6mg/mL紫杉醇和1.5mg/mLL-亮氨酸的溶液。在pH6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸的第二溶液。将两种溶液同时泵送到在单个棒上装配有两个单独的双流体喷嘴(1650/64)的喷雾干燥器中。在入口温度为110℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。紫杉醇溶液的流速为6.1克/分钟,并且贝伐单抗溶液的流速为2.0克/分钟,并且雾化压力对于贝伐单抗溶液为20psi并且对于紫杉醇溶液为15psi。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。在环境温度下进行氮气吹扫的情况下将材料在真空烘箱中二次干燥过夜。
通过UV吸光度以52±4%的紫杉醇和13±1%的贝伐单抗测量了SDD的效力。目标效力为53.3%紫杉醇和13.3%贝伐单抗。通过PXRD进行的分析表明,L-亮氨酸是结晶的,并且所有其它材料均是无定形的。通过DSC进行的热分析证实,在高达160℃的扫描期间未观察到熔融峰。可以解析两个单独的玻璃化转变温度:在118℃始熔时的宽转变,所述宽转变是贝伐单抗SDD所特有的,以及在150℃始熔的转变,所述转变是纯无定形紫杉醇所特有的。
使用TSI空气动力学粒度仪测量了SDD的空气动力学粒度,从而产生了1.6μm的MMAD和1.6μm的GSD。使用快速筛选撞击器测量了细颗粒剂量,由此空气动力学直径<5μm的颗粒的质量分数是在重量上定量的。通过胶囊填充物质量(10mg标称)归一化的细颗粒剂量为65.2%。粉末的SEM图像(图24)显示出两种类型的颗粒之间的明显形态学差异。贝伐单抗SDD是褶皱的,具有光滑表面,而紫杉醇SDD是更球形的,具有粗糙表面。
实例14:制备固定剂量组合:共喷雾的单API SDD紫杉醇:贝伐单抗(共喷雾剂比率5∶1)(80wt%紫杉醇/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)
在按重量80/20乙醇/水中制备了6mg/mL紫杉醇和1.5mg/mLL-亮氨酸的溶液。在pH6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸的第二溶液。将两种溶液同时泵送到在单个棒上装配有两个单独的双流体喷嘴(1650/64)的喷雾干燥器中。在入口温度为110℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。紫杉醇溶液的流速为7.7克/分钟,并且贝伐单抗溶液的流速为1.0克/分钟,并且雾化压力对于贝伐单抗溶液为20psi并且对于紫杉醇溶液为15psi。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。在环境温度下进行氮气吹扫的情况下将材料在真空烘箱中二次干燥过夜。
通过UV吸光度以65±1%的紫杉醇和10±2%的贝伐单抗测量了SDD的效力。目标效力为66.7%紫杉醇和6.7%贝伐单抗。通过PXRD进行的分析表明,L-亮氨酸是结晶的,并且所有其它材料均是无定形的。通过DSC进行的热分析证实,在高达160℃的扫描期间未观察到熔融峰。可以解析两个单独的玻璃化转变温度:在118℃始熔时的弱转变,所述弱转变是贝伐单抗SDD所特有的,以及在150℃下的转变,所述转变是纯无定形紫杉醇所特有的。
使用TSI空气动力学粒度仪测量了SDD的空气动力学粒度,从而产生了1.7μm的MMAD和1.5μm的GSD。使用快速筛选撞击器测量了细颗粒剂量,由此空气动力学直径<5μm的颗粒的质量分数是在重量上定量的。通过胶囊填充物质量(10mg标称)归一化的细颗粒剂量为65.1%。通过胶囊填充物质量(10mg标称)归一化的粉末颗粒剂量的SEM图像为65.2%。粉末的SEM图像(图25)显示出两种类型的颗粒之间的明显形态学差异。贝伐单抗SDD是褶皱的,具有光滑表面,而紫杉醇SDD是更球形的,具有粗糙表面。
实例15:制备固定剂量组合:共喷雾的单API SDD顺铂:贝伐单抗(共喷雾剂比率2∶1)(10wt%顺铂/70wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)
在水中制备了第一喷雾干燥溶液,其含有1mg/mL顺铂、7mg/mL海藻糖和2mg/mLL-亮氨酸。在1mM磷酸盐缓冲液(pH 6.3)中制备了第二喷雾干燥溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸。将两种溶液同时泵送到在单个棒上装配有两个单独的双流体喷嘴(1650/64)的入口温度为110℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中。顺铂溶液的流速为4克/分钟,并且贝伐单抗溶液的流速为2克/分钟,并且对于两种雾化液,雾化压力为15psi。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。在环境温度下进行氮气吹扫的情况下将材料在真空烘箱中二次干燥过夜。
在喷雾干燥前18小时制备顺铂溶液,以便有足够的时间以使缓慢溶解的API进入到溶液中。然而,后来发现,顺铂在水溶液中在这种时间尺度上转化为反铂,从而降低效力。通过UV-Vis吸光度以4.7%顺铂和13.4%贝伐单抗测量了SDD的效力。目标效力为6.7%顺铂和13.3%贝伐单抗。通过PXRD进行的分析表明,L-亮氨酸是结晶的,并且所有其它材料均是无定形的。通过DSC进行的热分析证实,在高达160℃的扫描期间没有观察到熔融峰,并且在约110℃下存在宽玻璃化转变温度,从而证实了存在无定形材料。无定形贝伐单抗/海藻糖和顺铂/海藻糖相的单独Tg彼此覆盖并且不能单独区分。
使用空气动力学粒度仪测量了SDD的空气动力学粒度,从而产生了3.0μm的MMAD和1.7μm的GSD。使用快速扫描撞击器测量了细颗粒剂量,由此空气动力学直径<5μm的颗粒的质量分数是在重量上定量的。通过胶囊填充物质量(10mg标称)归一化的细颗粒剂量为56.0%。粉末的SEM图像在图26)中示出。
实例16:制备固定剂量组合:共喷雾的单API SDD顺铂:贝伐单抗(共喷雾剂比率1∶1)(10wt%顺铂/70wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸和40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸)
在水中制备了第一喷雾干燥溶液,其含有1mg/mL顺铂、7mg/mL海藻糖和2mg/mLL-亮氨酸。在1mM磷酸盐缓冲液(pH 6.3)中制备了第二喷雾干燥溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸。将两种溶液同时泵送到在单个棒上装配有两个单独的双流体喷嘴(1650/64)的入口温度为110℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中。顺铂溶液的流速为3克/分钟,并且贝伐单抗溶液的流速为3克/分钟,并且对于两种雾化液,雾化压力为15psi。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。在环境温度下进行氮气吹扫的情况下将材料在真空烘箱中二次干燥过夜。
在喷雾干燥前18小时制备顺铂溶液,以便有足够的时间以使缓慢溶解的API进入到溶液中。然而,后来在文献中发现,顺铂在水溶液中在这种时间尺度上转化为反铂,从而降低效力。通过UV-Vis吸光度以3.7%顺铂和19.7%贝伐单抗测量了SDD的效力。目标效力为5%顺铂和20%贝伐单抗。通过PXRD进行的分析表明,L-亮氨酸是结晶的,并且所有其它材料均是无定形的。通过DSC进行的热分析证实,在高达160℃的扫描期间没有观察到熔融峰,并且在约110℃下存在宽玻璃化转变温度,从而证实了存在无定形材料。无定形贝伐单抗/海藻糖和顺铂/海藻糖相的单独Tg彼此覆盖并且不能单独区分。
使用空气动力学粒度仪测量了SDD的空气动力学粒度,从而产生了2.8μm的MMAD和1.7μm的GSD。使用快速扫描撞击器测量了细颗粒剂量,由此空气动力学直径<5μm的颗粒的质量分数是在重量上定量的。通过胶囊填充物质量(10mg标称)归一化的细颗粒剂量为57.6%。粉末的SEM图像(图27)显示出两种类型的颗粒之间的明显形态学差异。贝伐单抗SDD是褶皱的,具有光滑表面,而顺铂SDD是更球形的,具有粗糙表面。
实例17:制备包括40wt%贝伐单抗/40wt%甘露醇/20wt%L-亮氨酸的SDD
在pH 6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL甘露醇和2mg/mL L-亮氨酸。在溶液进料速率为6克/分钟、入口温度为120℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,L-亮氨酸是结晶的,并且未鉴定出结晶的甘露醇的峰特征(图28)。通过DSC进行的热分析在材料中显示出多种相,包含接近14℃的低Tg相,这是富含甘露醇的相所特有的。其次,观察到接近135℃的更高的Tg,这是富含贝伐单抗的相所特有的。紧接着第二Tg后观察到贝伐单抗熔融。通过SEM得到的形态学在图29中表示。使用快速扫描冲击器测量的通过胶囊填充物质量归一化的细颗粒分数为43wt%。
实例18:制备包括40wt%贝伐单抗/55wt%海藻糖/5wt%L-亮氨酸的SDD
在pH 6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、5.5mg/mL海藻糖和0.5mg/mL L-亮氨酸。在溶液进料速率为6克/分钟、入口温度为120℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,SDD是无定形的,并且未观察到L-亮氨酸的特征峰(图28)。通过DSC进行的热分析显示出Tg始熔为111℃的单无定形相。通过SEM得到的形态学在图30中呈现。使用快速扫描冲击器测量的通过胶囊填充物质量归一化的细颗粒分数为35wt%。
实例19:制备包括40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-精氨酸的SDD
在pH 6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mL L-精氨酸。在溶液进料速率为6克/分钟、入口温度为120℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为500克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,SDD是无定形的(图28)。通过DSC进行的热分析显示出Tg始熔为106℃的单无定形相。通过SEM得到的形态学在图31中呈现。使用快速扫描冲击器测量的通过胶囊填充物质量归一化的细颗粒分数为28wt%。
实例20:制备包括40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%三亮氨酸的SDD
初始地,在pH 6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mLL-亮氨酸。发现在搅拌2小时后在此溶液中存在大量未溶解的三亮氨酸,因此用另外的磷酸盐缓冲液1∶1对其进行稀释。在溶液进料速率为10克/分钟、入口温度为95-105℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为550克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,SDD主要是无定形的,其中仅弱峰是三亮氨酸所特有的(图32)。通过DSC进行的热分析显示出Tg中点为128℃的单无定形相。通过SEM得到的形态学在图33中示出并且显示出未溶解的颗粒的迹象,所述未熔解的颗粒可能是三亮氨酸。使用快速扫描冲击器测量的通过胶囊填充物质量归一化的细颗粒分数67±6.7wt%。通过卡尔费休滴定测量的,材料为6.6wt%水。
实例21:制备包括40wt%贝伐单抗/35wt%海藻糖/20wt%三亮氨酸/5wt%组氨酸的SDD
初始地,在0.5mg/mLpH 5.3组氨酸缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖和2mg/mL L-亮氨酸。发现在搅拌2小时后在此溶液中存在大量未溶解的三亮氨酸,因此用另外的组氨酸缓冲液1∶1对其进行稀释。材料仍未完全溶解,因此对上清液进行了喷雾干燥。在溶液进料速率为10克/分钟、入口温度为95-105℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为550克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,SDD主要是无定形的,其中仅弱峰是三亮氨酸所特有的(图34)。通过DSC进行的热分析显示出始熔为106℃,并且终熔为137℃的非常宽的Tg。这种宽度可能表明存在多个具有相似玻璃化转变温度的无定形相,这表明相分离的形态学。使用快速扫描冲击器测量的通过胶囊填充物质量归一化的细颗粒分数为66±8.7wt%,其中测量结果中具有异常高的散射。通过卡尔费休滴定测量的,材料为6.1wt%水。
实例22:制备包括25wt%贝伐单抗/25wt%海藻糖/50wt%L-亮氨酸的SDD
在pH 6.31mM磷酸盐缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有2.5mg/mL贝伐单抗、2.5mg/mL海藻糖和5mg/mL L-亮氨酸。在溶液进料速率为10克/分钟、入口温度为95-105℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为550克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,SDD中的L-亮氨酸是结晶的。通过DSC进行的热分析显示出非常弱的不一致的转变,这可能不能在预期贝伐单抗/海藻糖混合物的玻璃化转变的温度范围内(100-140℃)进行定量。通过SEM得到的形态学在图35中示出。使用快速扫描冲击器测量的通过胶囊填充物质量归一化的细颗粒分数64±4.9wt%。通过卡尔费休滴定测量的,材料为3.7wt%水,并且以干基计,通过A280吸光度测量的效力为24.1%贝伐单抗。
实例23:制备包括4wt%贝伐单抗/85.5wt%海藻糖/10wt%L-亮氨酸/0.5wt%磷酸缓冲液的SDD
制备了喷雾溶液,其含有0.4mg/mL贝伐单抗、8.85mg/mL海藻糖、1.0mg/mL L-亮氨酸和0.05mg/mL pH 6.3磷酸盐缓冲液。在溶液进料速率为10克/分钟、入口温度为95-105℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为550克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,SDD中的L-亮氨酸主要为无定形的,其中仅存在宽的弱L-亮氨酸峰,在图36中示出。通过SEM得到的形态学主要为球形颗粒。使用快速扫描冲击器测量的通过胶囊填充物质量归一化的细颗粒分数51±4.2wt%。通过卡尔费休滴定测量的,材料为6.0wt%水,并且以干基计,通过A280吸光度测量的效力为4.4%贝伐单抗。
实例24:制备包括40wt%贝伐单抗/44.9wt%海藻糖/10wt%L-亮氨酸/5.1wt%磷酸缓冲液的SDD
制备了喷雾溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4.49mg/mL海藻糖、1.0mg/mL L-亮氨酸和0.51mg/mL pH 6.3磷酸盐缓冲液。在溶液进料速率为10克/分钟、入口温度为95-105℃、出口温度为50℃并且干燥气体流速为550克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,SDD是无定形的。通过SEM得到的形态学在图37中示出,其由平滑的轻微坍缩的颗粒组成。使用快速扫描冲击器测量的通过胶囊填充物质量归一化的细颗粒分数43±5.6wt%。通过卡尔费休滴定测量的,材料为6.3wt%水,并且以干基计,通过A280吸光度测量的效力为41.3%贝伐单抗。
实例25:在升高的出口温度65℃下制备包括40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸的SDD
在1mM pH 6.3磷酸盐缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有4mg/mL贝伐单抗、4mg/mL海藻糖、2mg/mL L-亮氨酸。在溶液进料速率为10克/分钟、入口温度为105-115℃、出口温度为65℃并且干燥气体流速为550克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,SDD中的L-亮氨酸是结晶的。通过SEM得到的形态学在图38中示出。当在缓冲液中以20mg/mL重组时,动态光散射测量结果显示出样品中大量存在100-1000nm聚集物。这表明mAb是部分降解的,从而使聚集增加。通过卡尔费休滴定测量的,材料为4.1wt%水,并且以干基计,通过A280吸光度测量的效力为33.9%贝伐单抗。
实例26:在升高的出口温度70℃下制备包括40wt%贝伐单抗/40wt%海藻糖/20wt%L-亮氨酸的SDD
在1mM pH 6.3磷酸盐缓冲液中制备了喷雾溶液,其含有8mg/mL贝伐单抗、8mg/mL海藻糖、4mg/mL L-亮氨酸。在溶液进料速率为10克/分钟、入口温度为110-120℃、出口温度为70℃并且干燥气体流速为550克/分钟的经预先加热的喷雾干燥器中对喷雾溶液进行喷雾干燥。通过双流体喷嘴(1650/64)以25psi的压力使溶液雾化。通过2″旋风分离器收集经喷雾干燥的颗粒。
通过PXRD,SDD中的L-亮氨酸是结晶的。通过SEM得到的形态学在图39中示出。当在缓冲液中以20mg/mL重组时,动态光散射测量结果显示出样品中大量存在100-1000nm聚集物。这表明mAb是部分降解的,从而使聚集增加。通过卡尔费休滴定测量的,材料为4.7wt%水,并且以干基计,通过A280吸光度测量的效力为39.8%贝伐单抗。
Claims (51)
1.一种适于通过吸入施用的干粉调配物,所述干粉调配物包括一种或多种抗体或一种或多种血管生成抑制剂。
2.根据权利要求1所述的调配物,其中所述血管生成抑制剂为VEGF抑制剂。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的调配物,其中所述血管生成抑制剂选自以下的列表:阿柏西普(aflibercept)、阿昔替尼(axitinib)、贝伐单抗(bevacizumab)、卡博替尼(cabozantinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕纳替尼(ponatinib)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、瑞戈非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)和凡德他尼(vandetanib)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的调配物,其中所述血管生成抑制剂为选自以下的列表的抗体:贝伐单抗、雷莫芦单抗和兰尼单抗,具体地贝伐单抗。
5.根据权利要求1所述的调配物,其中所述抗体选自以下的列表选自以下的列表:贝那珠单抗(benralizumab)、度普利尤单抗(dupilumab)、来瑞组单抗(lebrikizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、曲罗芦单抗(tralokinumab)、奥利妥昔单抗(oblitoxaximab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕巴库单抗(panobacumab)、雷昔库单抗(raxibacumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、巴替利单抗(balstilimab)、贝伐单抗、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、西妥昔单抗(cetuximab)、多塔利单抗(dostarlimab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕尼单抗(panitumumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、帕洛利单抗(prolgolimab)、雷妥莫单抗(racotumomab)、雷莫芦单抗、兰尼单抗、瑞弗利单抗(retifanlimab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)和特瑞普利单抗(toripalimab)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括1wt%至90wt%的抗体或血管生成抑制剂,具体地10wt%至80wt%的抗体或血管生成抑制剂,更具体地30wt%至60wt%的抗体或血管生成抑制剂,最具体地36wt%至44wt%的抗体或血管生成抑制剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的调配物,其中所述调配物进一步包括稳定剂。
8.根据权利要求l至7中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括稳定剂,所述稳定剂选自以下的列表:海藻糖、甘露醇、棉子糖、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、菊粉、普鲁兰多糖(pullulan)以及其混合物,具体地海藻糖。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括10wt%至90wt%的稳定剂,具体地20wt%至80wt%的稳定剂,更具体地30wt%至80wt%的稳定剂,最具体地36wt%至44wt%的稳定剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的调配物,其中所述调配物进一步包括分散剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括选自以下的分散剂:L-亮氨酸、三亮氨酸、L-异亮氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸以及其混合物,具体地L-亮氨酸。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括2wt%至40wt%的分散剂,具体地5wt%至30wt%的分散剂,更具体地10wt%至25wt%的分散剂,最具体地18wt%至22wt%的分散剂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的调配物,其中所述调配物进一步包括缓冲液。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括选自以下的缓冲液:磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、乙酸盐、甘氨酸、柠檬酸、碳酸盐以及其混合物,具体地磷酸盐。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括少于5wt%的缓冲液,具体地少于1wt%的缓冲液,更具体地少于0.5wt%的缓冲液。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括1wt%至90wt%的抗体或血管生成抑制剂、10wt%至90wt%的稳定剂、2wt%至40wt%的分散剂以及任选地至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括36wt%至44wt%的抗体或血管生成抑制剂、36wt%至44wt%的稳定剂、18wt%至22wt%的分散剂和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括36wt%至44wt%的抗体或血管生成抑制剂、36wt%至44wt%的稳定剂、18wt%至22wt%的分散剂和1wt%至2wt%的磷酸盐缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括1wt%至90wt%的贝伐单抗、10wt%至90wt%的海藻糖、2wt%至40wt%的L-亮氨酸以及任选地至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括36wt%至44wt%的贝伐单抗、36wt%至44wt%的海藻糖、18wt%至22wt%的L-亮氨酸和少于1wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
21.根据权利要求l至20中任一项所述的调配物,其中所述调配物进一步包括小分子API。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的调配物,其中所述调配物进一步包括选自以下的小分子API:顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、拓扑替康(topotecan)、紫杉醇(paclitaxel)和厄洛替尼(erlotinib)。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括1wt%至50wt%的血管生成抑制剂、1wt%至50wt%的小分子API、10wt%至88wt%的稳定剂、5wt%至30wt%的分散剂以及任选地至多5wt%的缓冲液,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的调配物,其中所述调配物包括5wt%至40wt%的贝伐单抗、20wt%至80wt%的海藻糖、10wt%至25wt%的L-亮氨酸和5wt%至40wt%的小分子API,所述小分子API选自以下的列表:顺铂、卡铂、拓扑替康、紫杉醇和厄洛替尼,其中成分的浓度的总和不超过100wt%。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的调配物,其中所述调配物为经喷雾干燥的固体分散体。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的调配物,其中所述调配物为粒度分布d90<50μm,具体地d90<20μm,更具体地d90<10μm,甚至更具体地d90<8μm,最具体地d90<5μm的经喷雾干燥的固体分散体。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的调配物,其中所述调配物为粒度分布d50<5μm,更具体地d50<3μm,最具体地d50<2.5μm的经喷雾干燥的固体分散体。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的调配物,其中所述调配物为粒度分布d90<10μm、d50<3μm并且d10>500nm的经喷雾干燥的固体分散体。
29.一种胶囊,其包括根据权利要求1至28中任一项所述的调配物。
30.根据权利要求29所述的胶囊,其包括1mg至100mg,具体地2mg至50mg,更具体地5mg至20mg的根据权利要求1至28中任一项所述的调配物。
31.一种试剂盒,其包括干粉吸入器和一种或多种根据权利要求29或30中任一项所述的胶囊。
32.一种泡罩包或泡罩条,其包括根据权利要求1至28中任一项所述的调配物。
33.一种适于制备根据权利要求1至28中任一项所述的调配物的喷雾干燥方法,其中所述方法包括以下步骤:
a)通过将血管生成抑制剂、稳定剂、分散剂以及任选地另外的成分溶解在喷雾干燥溶剂中来制备喷雾干燥溶液;
b)在特定入口温度下以特定干燥气体流速将干燥气体引导到干燥室中;
c)以特定液体流速引导所述喷雾干燥溶液通过雾化喷嘴进入到所述干燥室中,
所述干燥气体在出口温度下离开所述干燥室;
d)收集获得的颗粒。
34.一种适于制备根据权利要求21至28中任一项所述的调配物的喷雾干燥方法,其中所述方法包括以下步骤:
a)通过将血管生成抑制剂、小分子API、稳定剂、分散剂以及任选地另外的成分溶解在喷雾干燥溶剂中来制备喷雾干燥溶液;
b)在特定入口温度下以特定干燥气体流速将干燥气体引导到干燥室中;
c)以特定液体流速引导所述喷雾干燥溶液通过雾化喷嘴进入到所述干燥室中,
所述干燥气体在出口温度下离开所述干燥室;
d)收集获得的颗粒。
35.一种适于制备根据权利要求21至28中任一项所述的调配物的喷雾干燥方法,其中所述方法包括以下步骤:
a1)通过将小分子API、任选稳定剂、分散剂以及任选地另外的成分溶解在喷雾干燥溶剂中来制备第一喷雾干燥溶液;
a2)通过将血管生成抑制剂、稳定剂、分散剂以及任选地另外的成分溶解在喷雾干燥溶剂中来制备第二喷雾干燥溶液;
b)在特定入口温度下以特定干燥气体流速将干燥气体引导到干燥室中;
c1)以特定液体流速引导两种喷雾干燥溶液同时通过两个单独的双流体雾化喷嘴进入到所述干燥室中,所述干燥气体在出口温度下离开所述干燥室;
d)收集获得的颗粒。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法,其中步骤b)中的所述干燥气体包括空气或氮气。
37.根据权利要求33或36中任一项所述的方法,其中步骤b)中的所述干燥气体入口温度为80℃至200℃,具体地90℃至170℃,更具体地100℃至150℃,甚至更具体地110℃至130℃,最具体地120℃。
38.根据权利要求33至37中任一项所述的方法,其中步骤c)或步骤c1)中的雾化压力为0.5巴至10巴,具体地1巴至5巴,更具体地1.5巴至4巴,最具体地1.7巴。
39.根据权利要求33至38中任一项所述的方法,其中步骤c)或步骤c1)中的所述出口温度为35℃至80℃,具体地40℃至70℃,更具体地45℃至65℃,最具体地50℃。
40.根据权利要求33至40中任一项所述的方法,其中所述喷雾干燥溶剂为水或水性缓冲溶液。
41.根据权利要求40所述的方法,其中所述喷雾干燥溶剂为pH为5至8,具体地pH为6至7,更具体地pH为6.2至6.4的水性缓冲溶液。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述水性缓冲溶液为pH为6.2至6.4并且浓度为0.9mM至1.1mM的磷酸盐缓冲溶液(PBS)。
43.根据权利要求1至28中任一项所述的调配物,其能通过根据权利要求33至42中任一项所述的方法获得。
44.根据权利要求1至28和43中任一项所述的调配物、根据权利要求29或30中任一项所述的胶囊、根据权利要求31所述的试剂盒或根据权利要求32所述的泡罩包或泡罩条,其用于哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的治疗、预防、进展延缓和/或维持疗法。
45.一种根据权利要求1至28和43中任一项所述的调配物、根据权利要求29或30中任一项所述的胶囊、根据权利要求31所述的试剂盒或根据权利要求32所述的泡罩包或泡罩条的用途,其用于哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的治疗、预防、进展延缓和/或维持疗法。
46.一种根据权利要求1至28和43中任一项所述的调配物的用途,其用于制备可用于哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的治疗、预防、进展延缓和/或维持疗法的药物。
47.一种哮喘、COPD、肺部感染、囊性纤维化或肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),更具体地肺腺癌、鳞状细胞癌、表皮样癌和大细胞癌的治疗、预防、进展延缓和/或维持疗法的方法,所述方法包括向人类或动物施用根据权利要求1至28和43中任一项所述的调配物。
48.根据权利要求44所述的供使用的调配物、根据权利要求45或46所述的调配物的用途或根据权利要求47所述的治疗方法,其中根据权利要求1至28和43中任一项所述的调配物是通过吸入每日两次、每日一次、每周两次、每周一次、每两周或每三周施用的。
49.根据权利要求44所述的供使用的调配物、根据权利要求45或46所述的调配物的用途或根据权利要求47所述的治疗方法,其中根据权利要求1至28和43中任一项所述的调配物是通过吸入以0.1mg至50mg,具体地0.1mg至20mg,更具体地1 mg至10mg的每日总血管生成抑制剂剂量施用的。
50.根据权利要求44所述的供使用的调配物、根据权利要求45或46所述的调配物的用途或根据权利要求47所述的治疗方法,其中根据权利要求1至28和43中任一项所述的调配物是每两周通过吸入以1mg至200mg,具体地1mg至150mg,更具体地10mg至100mg的每两周总血管生成抑制剂剂量施用的。
51.如本文之前所述的本发明。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063115255P | 2020-11-18 | 2020-11-18 | |
US63/115,255 | 2020-11-18 | ||
US202163151499P | 2021-02-19 | 2021-02-19 | |
US63/151,499 | 2021-02-19 | ||
US202163174926P | 2021-04-14 | 2021-04-14 | |
US63/174,926 | 2021-04-14 | ||
US202163184513P | 2021-05-05 | 2021-05-05 | |
US63/184,513 | 2021-05-05 | ||
PCT/US2021/059774 WO2022109059A1 (en) | 2020-11-18 | 2021-11-17 | Inhalable dry powder formulations comprising angiogenesis inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116437962A true CN116437962A (zh) | 2023-07-14 |
Family
ID=79024256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180075722.1A Pending CN116437962A (zh) | 2020-11-18 | 2021-11-17 | 包括血管生成抑制剂的可吸入干粉调配物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20220151920A1 (zh) |
EP (1) | EP4247346A1 (zh) |
JP (1) | JP2023551798A (zh) |
CN (1) | CN116437962A (zh) |
CA (1) | CA3197627A1 (zh) |
WO (1) | WO2022109059A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024040175A1 (en) * | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2013204181A1 (en) * | 2006-11-06 | 2013-05-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer |
PE20091236A1 (es) * | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
MX354828B (es) * | 2010-09-29 | 2018-03-22 | Pulmatrix Operating Co Inc | Polvos secos de cationes metálicos monovalentes para inhalación. |
WO2015049519A2 (en) * | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Vectura Limited | Method and apparatus |
SG11201707281QA (en) * | 2015-03-12 | 2017-10-30 | Moerae Matrix Inc | Use of mk2 inhibitor peptide-containing compositions for treating non-small cell lung cancer with same |
US10038002B2 (en) * | 2016-10-18 | 2018-07-31 | Micron Technology, Inc. | Semiconductor devices and methods of fabrication |
-
2021
- 2021-11-17 US US17/529,155 patent/US20220151920A1/en active Pending
- 2021-11-17 CN CN202180075722.1A patent/CN116437962A/zh active Pending
- 2021-11-17 CA CA3197627A patent/CA3197627A1/en active Pending
- 2021-11-17 EP EP21827269.8A patent/EP4247346A1/en active Pending
- 2021-11-17 JP JP2023529889A patent/JP2023551798A/ja active Pending
- 2021-11-17 US US18/253,190 patent/US20240000707A1/en active Pending
- 2021-11-17 WO PCT/US2021/059774 patent/WO2022109059A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220151920A1 (en) | 2022-05-19 |
EP4247346A1 (en) | 2023-09-27 |
JP2023551798A (ja) | 2023-12-13 |
WO2022109059A1 (en) | 2022-05-27 |
US20240000707A1 (en) | 2024-01-04 |
CA3197627A1 (en) | 2022-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11980689B2 (en) | Inhaled imatinib for treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) | |
US11071741B2 (en) | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compound and uses thereof | |
US11559520B2 (en) | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof | |
JP7120984B2 (ja) | エアロゾルのピルフェニドン及びピリドンのアナログの化合物、及び、その使用 | |
KR102408798B1 (ko) | 항진균성 건조 분말 | |
CN112656780A (zh) | 用于吸入的干粉制剂 | |
US20220016247A1 (en) | Dry powder inhalation formulation and its use for the therapeutic treatment of lungs | |
JP2021522161A (ja) | イトラコナゾールを含む肺内投与のための抗真菌配合物 | |
CN116687887A (zh) | 用于吸入的干粉制剂 | |
CN116437962A (zh) | 包括血管生成抑制剂的可吸入干粉调配物 | |
JP2021522325A (ja) | 真菌感染症の治療方法 | |
TWI332403B (zh) | ||
WO2024040175A1 (en) | Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor | |
EP3621589A1 (en) | A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
US20230149375A1 (en) | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40095113 Country of ref document: HK |