CN110678441A - 用于制备二苯甲酸酯化合物如4-[苯甲酰(甲基)氨基]戊烷-2-基二苯甲酸酯的新合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式A的化合物的合成方法：其中R₁为具有6‑20个碳原子的取代或未取代的芳基；优选为取代或未取代的苯基；R₂为具有1‑12个碳原子的直链或支化的烷基；和R₃为具有1‑12个碳原子的直链或支化的烷基；由通式B的二酮化合物开始，其中R₃如上所述，该二酮化合物转化为通式C的酮胺化合物，其中R₂和R₃如上所述，然后酮胺化合物还原为通式D的氨基醇，其中R₂的R₃如上所述，随后氨基醇转化为通式A的化合物：

Description

用于制备二苯甲酸酯化合物如4-[苯甲酰(甲基)氨基]戊烷- 2-基二苯甲酸酯的新合成方法

背景技术

内部电子供体是用于丙烯聚合的Ziegler Natta催化剂的一种组分。这些已知供体之一称为AB(或4-[苯甲酰(甲基)氨基]戊烷-2-基苯甲酸酯或4-(甲基氨基)-戊-2-醇二苯甲酸酯)，所谓的非邻苯二甲酸酯的苯甲酸酯类内部供体。AB的合成在EP 2 867 264 B1中有述，和包括如下三个步骤：步骤1)由乙酰丙酮形成酮胺；步骤2)在异丙醇-四氢呋喃的溶剂混合物中应用金属钠(Na)还原所述酮胺为氨基醇；和步骤3)应用苯甲酰氯作试剂、吡啶作碱和二氯甲烷作溶剂使氨基醇苯甲酰化为AB。步骤1)和2)后，分离并纯化中间产品以用于后续步骤，即分别为步骤2)和3)。该已知方法的总收率约为54％。

本发明的目的是提供改进和替代的二苯甲酸酯化合物如4-(甲基氨基)戊-2-醇基二苯甲酸酯(AB供体)的合成方法。本发明的目的是开发经济的二苯甲酸酯化合物如AB供体的生产方法，其可以在不应用自燃试剂的情况下大规模应用。

发明内容

利用本发明方法可实现一个或多个目的。本说明书中应用如下通式：

通式A的化合物是所谓的碳酸酯-氨基甲酸酯化合物，具有连接于氨基甲酸根部分(-N(R)-C(＝O)-)的碳酸根部分(-O-C(＝O))。通式B是二酮化合物。当两个R₃基团都是甲基时，该化合物称为乙酰丙酮，也称为2,4-戊烷二酮。通式C为酮胺化合物。当R₃和R₂都为甲基时，该化合物为4-(甲基氨基)戊-3-烯-2-酮。通式D为氨基醇。当R₃和R₂都为甲基时，该化合物为4-(甲基氨基)-戊-2-醇。通式E为单苯甲酸酯。当R₃和R₂都为甲基和R₁为苯基时，其为N-(4-羟基戊-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。

本发明提供通式A的化合物的合成方法；其中R₁为具有6-20个碳原子的取代或未取代的芳基；优选为取代或未取代的苯基；R₂为具有1-12个碳原子的直链或支化的烷基；和R₃为具有1-12个碳原子的直链或支化的烷基；由通式B的二酮化合物开始，其中R₃如上所述，所述化合物转化为通式C的酮胺化合物，其中R₂和R₃如上所述，然后所述酮胺化合物还原为通式D的氨基醇，其中R₂和R₃如上所述，随后氨基醇转化为通式A的化合物，特征在于在无机碱的水溶液中应用镍铝合金还原酮胺为氨基醇。

按照本发明，所述化合物C还原为化合物D在碱性水溶液中应用镍-铝合金来实施。这具有替代异丙醇-四氢呋喃溶剂中钠金属的效果，这是有利的，因为处理镍-铝合金比钠金属相对来说更安全，特别是在装置规模上。另外，对于还原反应可以应用水溶液，减小对有机溶剂如异丙醇和四氢呋喃的需求。

在由化合物C还原为化合物D后，获得通式A的化合物至少有两条可能的路线。一条路线是由化合物D直接形成化合物A，这是本发明的第一方面。第二条路线是由化合物D形成化合物E，然后由化合物E形成化合物A。这是本发明的第二方面。第一方面具有一个优点，即这是一种快速、容易和便宜的方法，包括尽可能少的工艺步骤。第二方面具有另一个优点，即可以制备更多种不同的化合物，即其中两个R₁基团(在碳酸根和氨基甲酸根部分上)相互不同的化合物。

在第一方面，本发明涉及包括如下步骤的方法：

步骤A1)：转化通式B的二酮化合物为通式C的酮胺化合物；

步骤A2)：还原步骤A1)获得的通式C的酮胺化合物形成通式D的氨基醇化合物，所述还原在无机碱的水溶液中应用镍铝合金实施；

步骤B)：在溶剂中应用吡啶或氢化钠使步骤A2)获得的通式D的氨基醇化合物与芳氧基卤化物R₁-C(＝O)X反应，其中X为卤素，优选为Cl，制备通式A的化合物。

按照该第一方面，在一个单独步骤中(优选原位)应用吡啶(或氢化钠)作为碱使氨基醇化合物通过芳氧基卤化物反应为AB。

在第二方面，本发明涉及包含如下步骤的方法：

步骤A1)：转化通式B的二酮化合物为通式C的酮胺化合物；

步骤A2)：还原步骤A1)获得的通式C的酮胺化合物形成通式D的氨基醇化合物，所述还原在无机碱的水溶液中应用镍铝合金实施；

步骤A3)：在无机碱的水溶液中使步骤A2)获得的通式D的氨基醇化合物与通式R₁-C(＝O)X的芳氧基卤化物反应，其中X为卤素，优选为Cl，和其中R₁与上述的相同，以得到通式E的酰胺醇化合物；

步骤B′)：在溶剂中应用氢化钠(也可以应用吡啶替代氢氧化钠，但不优选)使步骤A)获得的通式E的酰胺醇化合物与芳氧基卤化物R₁-C(＝O)X反应，其中X为卤素，优选为Cl，制备通式A的化合物。当应用吡啶时，需要附加的纯化步骤。

按照该第二方面，氨基醇化合物在两个顺序步骤(优选在一个单个釜中)通过芳氧基卤化物反应为AB，首先在无机碱的水溶液中(其中将R₁基团加到氨基甲酸根部分上)和随后应用氢化钠或吡啶(其中将R₁基团加到碳酸根部分上)反应。按照该方面，优选不需要吡啶，这将减少污染，和对一些如医疗保健用途来说，要求存在吡啶。按照该实施方案，氨基醇首先转化为单苯甲酸酯，即在以前AB的合成中未知的新中间产物。在步骤B′)之前，优选纯化并分离该化合物。这样使产率由54％增加至64％(实验室中)，和总反应时间由45小时减少至29小时。

定义列表

如下定义用于本说明书和权利要求书，用于定义所描述的事物。其它未在下文阐述的术语则具有本领域通常接受的意义。

正如本说明书中所应用，“Ziegler-Natta催化剂”指含过渡金属的固体催化剂化合物，其包含载带在金属或类金属化合物(如镁化合物或二氧化硅化合物)上的催化物质(即含过渡金属的物质包括选自卤化钛、卤化铬、卤化铪、卤化锆和卤化钒的过渡金属卤化物)。

正如本说明书中所应用，“内部电子供体”指包含一个或多个氧(O)和/或氮(N)原子的提供电子的化合物。

正如本说明书中所应用，“卤离子”指选自氟离子(F^-)、氯离子(Cl^-)、溴离子(Br^-)或碘离子(I^-)的离子。

正如本说明书中所应用，“烷基”指由碳和氢原子组成的只具有单键的官能基团或侧链。烷基可以为直链或支化烷基，和可以取代或未取代。

正如本说明书中所应用，“具有6-20个碳”指具有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的基团。

正如本说明书中所应用，“具有1-12个碳”指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的基团。

如果不另外指出，当描述任意R基团“独立地选自”时，指当在分子中存在几个相同的R基团时，它们可以具有相同或不同的含义。

下文更为详细地描述本发明。如果不另外指出，针对本发明一方面描述的所有实施方案也适用于本发明其它方面。

具体实施方式

本发明涉及权利要求1所述的合成方法，其中由二酮化合物开始，二酮化合物首先转化为酮胺化合物(通式C)，随后酮胺化合物还原为氨基醇化合物，后者在另外一个或两个步骤中与芳氧基卤化物反应，得到通式A的化合物。

本发明的优点在于不再需要不够安全的还原剂如钠金属。另外，减少了总反应时间并增加了收率。

步骤A1)

在一个实施方案中，步骤A1)的反应温度为10-30℃，优选15-20℃。在一个实施方案中，步骤A1)在含水环境中实施；换句话说，步骤A1)的反应混合物是含水的。在一个实施方案中，化合物R₂NH₂以水溶液的形式添加。在一个实施方案中，步骤A1)中通式B的化合物与化合物R₂NH₂的摩尔比为1.0:2.0-2.0:1.0，优选为1.0:1.5-1.5:1.0，更优选为1.0:1.2-1.2:1.0。在一个实施方案中，步骤A1)的反应时间为30分钟至5小时；优选2-3小时。在一个实施方案中，在步骤A2)之前，不分离步骤A1)的产品。在一个实施方案中，在不分离通式C的酮胺化合物的情况下将步骤A1)获得的反应混合物用于步骤A2)中。在一个实施方案中，在步骤A1)中将水用作溶剂。在本发明的一个实施方案或本发明的第一或第二方面的实施方案中，在步骤A1)中可以按EP 1 867 264 B1公开的程序由乙酰丙酮获得酮胺。在本发明的一个实施方案或本发明的第一或第二方面的实施方案中，在不作任何分离或纯化的条件下，将步骤A1)获得的酮胺以反应混合物形式直接用于步骤A2)。换句话说，将酮胺原位还原为氨基醇。在一个实施方案中，步骤A1)的转化通式B的二酮化合物为通式C的酮胺化合物应用R₂-NH₂的水溶液实施。在一个实施方案中，应用甲基胺或乙基胺作为R₂-NH₂，其中R₂分别为甲基或乙基。

步骤A2)

在一个实施方案中，步骤A2)的反应温度为5-30℃，优选为10-20℃。在一个实施方案中，步骤A2)通过向步骤A1)的反应混合物中加入无机碱来实施，优选以水溶液加入。

在一个实施方案中，在优选1-10小时的时间段内加入镍-铝合金，比如3-5小时。

在一个实施方案中，所述镍-铝合金以固体、优选为粉末形式加入。

在一个实施方案中，加入合金后的反应时间为5-19小时，优选10-12小时。步骤A2)的总反应时间优选为6-24小时，如13-19小时。

在一个实施方案中，步骤A2)中通式B的化合物与无机碱的摩尔比为1.0:2.0-1.0:20.0，优选为1.0:3.0-1.0:10.0，更优选为1.0:4.0-1.0:7.0。在一个实施方案中，步骤A2)中通式B的化合物与合金的摩尔比为1.0:1.0-1.0:5.0，优选为1.0:1.5-1.0:3.0，更优选为1.0:1.75-1.0:2.25。在这个实施方案中，应用至少化学计量量的合金或过量量的合金。在另一个实施方案中，步骤A2)中通式B的化合物与合金的摩尔比为20.0:1.0-5.0:1.0，优选为20.0:1.0-6.6:1.0，比如10.0:1.0。在这个实施方案中，应用的合金为5-20mol％，比如5-15mol％，例如10mol％，和在这个实施方案中，向反应混合物中加入(例如通过鼓泡)氢气，从而使反应完成。不希望被任何特定理论所局限，本发明人相信氢氧化物与镍铝合金反应将形成铝盐和原位产生驱动反应的氢。在这个实施方案中，通过合金用作催化剂而启动反应，和通过加入更多氢(例如通过向反应混合物中鼓入氢气)而驱动反应完成。这种具体的实施方案减少了当应用化学计量量或过量量合金时所加入的固体铝盐量。

在一个实施方案中，在步骤A3)前不分离步骤A2)的产品。在一个实施方案中，在不分离通式D的氨基醇化合物的情况下将步骤A2)获得的反应混合物用于步骤A3)。在一个实施方案中，在步骤B)之前分离通式D的产品。在一个实施方案中，在步骤A2)中将水用作溶剂。

在一个实施方案中，作为镍-铝合金，所应用的合金包含30-50wt％的镍和50-70wt％的铝，优选包含50wt％的Ni和50wt％的Al或30wt％的Ni和70wt％的Al。

在一个实施方案中，以油的形式获得产品。

在一个实施方案中，步骤A2)中应用的所述水溶液形式的无机碱(形成碱性水溶液)为碱性氢氧化物，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

在一个实施方案中，步骤A1)后直接实施步骤A2)，而不分离步骤A1)形成的通式C的酮胺化合物。

在一个实施方案中，将步骤A2)中应用的镍铝合金作为固体从步骤A2)所获得的液态反应混合物中分离出来，和其中将包含无机碱水溶液的液态反应混合物用作步骤A3)的水溶液。

在一个实施方案中，过滤步骤A2)的反应混合物，得到含镍铝合金的滤饼，和其中包含无机碱和通式D的氨基醇的水溶液的滤液用作步骤A3)的原料。

在一个实施方案中，在步骤A2)和/或步骤A3)中应用的所述碱性水溶液为氢氧化钠和/或氢氧化钾的水溶液。

步骤A3)

在一个实施方案中，步骤A3)的反应温度为5-30℃，优选为10-15℃。在一个实施方案中，通过向步骤A2)获得的反应混合物中加入芳氧基卤化物实施步骤A3)。

在一个实施方案中，反应时间为10分钟至2小时，优选为45-90分钟。

在一个实施方案中，步骤A3)中通式D的化合物与芳氧基卤化物的摩尔比为1.0:50.0-1.0:200.0，优选1.0:100.0-1.0:140.0。

在一个实施方案中，在步骤B′)之前分离步骤A3)的产品。在一个实施方案中，在步骤A3)中将水用作溶剂。

在一个实施方案中，以油的形式获得产品。

在一个实施方案中，作为芳氧基卤化物R₁-C(＝O)X，应用苯甲酰氯，其中R₁为苯基和其中X为氯。在一个实施方案中，步骤A3)中应用的芳氧基卤化物与步骤B′)中应用的芳氧基卤化物相同。

在一个实施方案中，步骤A2)和/或步骤A3)中应用的所述碱性水溶液为氢氧化钠和/或氢氧化钾的水溶液。

步骤B)

在一个实施方案中，步骤B)在溶剂、优选在甲苯中实施。

在一个实施方案中，步骤B)的温度为15-40℃，优选25-30℃。

在一个实施方案中，通式D的化合物与吡啶的摩尔比为1.0:1.0-1.0:5.0，优选为1.0:2.0-1.0:4.0，优选1.0:2.5-1.0:3.5。

在一个实施方案中，步骤B)的反应时间为30分钟至5小时，比如45-90分钟。

在一个实施方案中，溶剂选自甲苯、二甲苯、乙苯和一氯代苯。

在一个实施方案中，本发明涉及通式A的Fisher投影的化合物的合成方法。

步骤B′)

在一个实施方案中，步骤B′)在无溶剂情况下实施。在一个实施方案中，溶剂选自甲苯、二甲苯、乙苯和一氯代苯。

在一个实施方案中，步骤B′)的温度为60-100℃，优选70-90℃。

在一个实施方案中，通式E的化合物与氢氧化钠(或吡啶)的摩尔比为1.0:1.0-1.0:3.0，优选为1.0:1.2-1.0:1.7，优选为1.0:1.4-1.0:1.6。

在一个实施方案中，步骤B)的反应时间为10-50分钟，比如20-40分钟。

在一个实施方案中，本发明涉及通式A的Fisher投影的化合物的合成方法。

在一个实施方案中，作为通式B的二酮化合物，应用乙酰丙酮，其中R₃为甲基，或者作为通式B的二酮化合物，应用2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二醇(二叔戊酰甲烷)，其中R₃为叔丁基。

在权利要求中，术语"包含"不排除其它要素或步骤，和非限定性冠词"a"或"an"不排除复数。本发明的范围由所附权利要求定义。本发明的一个或多个目的通过所附权利要求实现。

实施例

基于如下实施例进一步描述本发明，但这些实施例只是示例性的，不用于限制本发明。

实施例1：本发明的第一方面

步骤A1)：转化二酮化合物为酮胺

将乙酰丙酮(100g，1.0mol)加入到圆底烧瓶中，和冷却至15-20℃的温度。向其中慢慢加入甲基胺(R₂NH₂，其中R₂＝Me)的水溶液(85.25g，1.1mol)，同时将反应混合物的温度保持在15-20℃。在相同温度下搅拌反应混合物2-3小时的时间，从而得到酮胺。但不分离该产品，和直接用于步骤A2)进行反应。

步骤A2)：酮胺还原为氨基醇

向步骤A1)的反应混合物中加入氢氧化钠的水溶液(850ml水中215g NaOH，相对于乙酰丙酮为5.35mol)。将混合物冷却至10-20℃的温度。在3-5小时的时间段内向该混合物中慢慢加入镍-铝合金(50wt％/50wt％)粉末(170g，1.98mol)，直到观察到氢气气泡。加入该镍合金粉末后，再搅拌反应混合物10-12小时。反应完成后，过滤反应混合物。将所得固体用100ml水洗涤。滤液由两层组成：抛弃含水层，和在室温下(23℃)用120g 50％的NaOH水溶液洗涤含产品的有机层15-20分钟的时间段。分离所形成的两层：抛弃含水层，和在室温下用120g 50％的NaOH水溶液再次洗涤有机层15-20分钟的时间段。分离所得的两层：抛弃含水层，和检查有机层的水分含量，其(应该)小于1％。获得的产品量为115克，由气相色谱测量的纯度为99％(异构体混合物)，和水分含量为1.14％。

步骤B)：氨基醇与芳氧基卤化物反应得到化合物A

将如下化合物4-(甲基氨基)戊-2-醇(30g，0.256mol)、120ml甲苯和吡啶(62ml，60g，0.768mol)加入到圆底烧瓶中，并使温度达到25-30℃。向该混合物中慢慢加入苯甲酰氯(90.0g，0.640mol)。反应混合物的温度为25-50℃。然后在相同温度下搅拌反应混合物1小时。然后将所得悬浮液加热至60-70℃的温度，和在该温度维持4-6小时的时间。反应完成后，将反应物冷却至室温并用水洗涤。将两相系统分离为下部的含水层和上部的有机层。抛弃含水层，并用5％的NaOH水溶液洗涤有机层以脱除苯甲酸和苯甲酸酐(如果有的话)。分离所得的两层并抛弃含水层，在室温(23℃)下用水洗涤搅拌有机层15-20分钟的时间。分离所得的两层并抛弃含水层，应用旋转蒸发器在2mbar的真空下和60-95℃的温度下蒸发有机层以脱除溶剂，得到75.0g(收率92％)固态的4-(甲基氨基)戊-2-醇二苯甲酸酯，按气相色谱确定其纯度>95％(异构体混合物)。基于乙酰丙酮的总收率为88％。

实施例2：本发明的第一方面

步骤A1)：转化二酮化合物为酮胺

将乙酰丙酮(50g，0.5mol)加入到圆底烧瓶中，和冷却至15-20℃的温度。向其中慢慢加入40％的甲基胺水溶液(42.6g，0.55mol)，同时将反应混合物的温度保持在15-20℃。在相同温度下搅拌反应混合物2-3小时的时间，从而得到酮胺。但不分离该产品和直接用于步骤A2)进行反应。

步骤A2)：酮胺还原为氨基醇

向步骤A1)的反应混合物中加入氢氧化钠的水溶液(400ml水中30g NaOH，相对于乙酰丙酮为5.0mol)。将混合物冷却至10-20℃的温度。向该混合物中慢慢以小剂量加入镍-铝合金(50wt％/50wt％)粉末(30.0g，0.35mol)，从而避免起泡。加入该镍合金粉末后，在常压和室温下鼓泡氢气3-5小时以完成还原。反应完成后，过滤反应混合物。将所得固体用50ml水洗涤。在搅拌下向滤液中慢慢加入70gm NaOH并搅拌30分钟。分离上述含产品的有机层，和向油中加入10g NaOH以分离水。分离所得的两层：抛弃含水层，和检查有机层的水分含量，其(应该)小于1％。获得的产品量为52克(收率88％)，由气相色谱测量的纯度为99％(异构体混合物)，和水分含量为1.2％。

实施例3：本发明的第二方面

步骤A1)：转化二酮化合物为酮胺

向配备有水冷凝器的1L的四颈圆底烧瓶中加入40％的单甲基胺(R₂NH₂；R₂＝Me)水溶液(12.2g，120mmol)。在10-15℃的温度下向上述溶液中逐滴加入乙酰丙酮(10.0g，100mmol)。完成添加后，在室温(23℃)下搅拌反应物质3小时。通过气相色谱监视反应，和产生的酮胺纯度>99％(由气相色谱确定，取1mL反应混合物，用1mL二氯甲烷/甲苯萃取并分析)，和反应混合物不分离酮胺而是直接用于步骤A2。

步骤A2)：酮胺还原为氨基醇

向步骤A1)获得的酮胺水溶液中加入冷(10-20℃)的氢氧化钠水溶液(85ml水中21.4g，535mmol)。然后应用冰水混合物将所得混合物冷却至10-20℃的温度。在3小时内向该混合物中慢慢以小份量加入镍-铝合金(Ni 50％Al 50％)粉末(17.13g，200mmol)，同时应用冰水混合物保持反应混合物的温度在10-20℃；该放热反应将逸出氢气。加入镍铝粉末后，在室温下搅拌反应物质16-18h(过夜)。用GC监测反应，和通过从上层取出5-10mg油/产品和用1mL二氯甲烷/甲苯稀释而制备样品用于GC分析。反应完成后(由GC确定)，过滤反应物质，和用4X10 mL水洗涤所得滤饼。注意：该还原产生氢气，和应该在有效的罩子中实施。通过过滤脱除的镍有可能自燃，和不应该在较长时间内吸于。处置前，应该允许其在无可燃物的情况下在金属盘中干燥24小时。滤液包含碱性溶液和通式C的氨基醇，其不经分离而是直接用于如下步骤A3。

步骤A3)：使氨基醇与芳氧基卤化物反应得到酰胺醇

在10-15℃的温度下，向步骤A2)获得的含水滤液中加入苯甲酰氯(16.86g，120mmol)，和加入完成后在10-15℃下搅拌溶液1小时。通过GC监测反应，通过用1mL二氯甲烷/甲苯萃取1mL反应物而制备样品用于GC分析。产品单苯甲酸酯通过分离漏斗以油形式得以分离。在甲苯(2x50 mL)中萃取产品。在低于常压下在旋转蒸发器中蒸发有机层。粗单苯甲酸酯的重量为19.70g(油的收率89％，和用GC确定的纯度为85.8％，有6％的AB和其它少量杂质)。

随后，按如下过程纯化单苯甲酸酯。精馏所述粗单苯甲酸酯以脱除低分子量挥发性物质，并在外部浴温155-160℃下收集馏分；蒸气温度为60-75℃和压力为10^-3mbar。单苯甲酸酯作为残余液获得(17.92g，收率81％，由GC测得为92.4％的单AB+5.5％的AB)。为了表征目的，作为第二馏分收集单苯甲酸酯，在停留时间16.75和17.04min下作为异构体混合物具有93.8％的GC纯度。计算的m/z：221.4(100.0％)，222.14(14.1％)。在GCMS中观察到的m/z：221.13。FT-IR分析表明存在醇的游离–OH基团，其在更高的波数3391cm^-1处吸收，C-N在2967和2931cm^-1处延伸和酰胺的羰基在1600-1610cm^-1处延伸。在1735-1740cm^-1处不存在吸收峰表明在化合物中无酯羰基。

¹H NMR(300MHz,dmso-d6)ppm：0.89-1.17(m,6H),1.65(m,2H),2.69-2.81(m,3H),3.42(m,1H),4.28-4.30(m,1H),7.35-7.85(m,5H)。没有检测到–OH质子。

¹³C-NMR(75MHz,dmso-d6)ppm：17.74,18.41,18.65,19.31,24.19,24.28,24.73,26.36,26.70,31.33,31.68,40.27,40.54,40.82,42.79,42.99,43.14,46.01,46.43,51.13,51.45,63.28,63.61,63.77,64.10,78.86,126.77,126.84,127.02,127.25,127.49,128.50,128.73,128.76,129.14,129.41,129.50,129.75,131.46,134.99,137.73,137.98,167.05,170.42,170.80,171.18,171.57。¹³C-NMR显示出四个羰基峰和四个C-O峰，表明化合物中存在四种对映异构体。

步骤B′)：酰胺醇与芳氧基卤化物的反应

向250mL的圆底三颈烧瓶中加入60％的氢化钠(1.35g，33.8mmol)和在惰性气氛下用2X 25mL己烷洗涤。通过倾倒脱除己烷。向该烧瓶中加入步骤A)获得的单苯甲酸酯(5.0g，22.5mmol)在75mL甲苯中的共沸无水溶液。慢慢加热浆液至70-80℃的温度和搅拌0.5小时。这是放热反应，将包括氢气逸出。在80-90℃下向该反应物中缓慢、逐滴加入苯甲酰氯(3.17g，24mmol)在25mL甲苯中的溶液。这是放热反应。5分钟的搅拌后，用水猝冷反应混合物。在甲苯中萃取有机层，并在硫酸钠上干燥，和在低于常压下在旋转蒸发器上蒸发。获得6.0g的AB产品，收率为81.7％和按GC测量的纯度为96.6％。

¹H NMR(dmso-d6)ppm：7.95-7.91(m,1H),7.66-7.60(m,2H),7.40-7.03(m,5H),6.78-6.76(m,2H),4.74-5.06(br m,1H),3.91-3.82(m,1H),2.83-2.56(ddd,3H),2.02-1.51(m,1H),1.34-1.25(dd,1H),1.13-1.02(m.6H)。总收率为66％。

Claims (13)

1.通式A的化合物的合成方法：

其中R₁为具有6-20个碳原子的取代或未取代的芳基；优选为取代或未取代的苯基；R₂为具有1-12个碳原子的直链或支化的烷基；和R₃为具有1-12个碳原子的直链或支化的烷基；由通式B的二酮化合物开始，其中R₃如上所述，该二酮化合物转化为通式C的酮胺化合物，其中R₂和R₃如上所述，然后酮胺化合物还原为通式D的氨基醇，其中R₂和R₃如上所述，氨基醇转化为通式A的化合物：

特征在于在无机碱的水溶液中应用镍铝合金将所述酮胺还原为氨基醇。

2.权利要求1的方法，其中所述方法包括如下步骤：

步骤A1)：转化通式B的二酮化合物为通式C的酮胺化合物：

步骤A2)：还原步骤A1)获得的通式C的酮胺化合物形成通式D的氨基醇化合物，所述还原在无机碱的水溶液中应用镍铝合金实施：

步骤B)：在溶剂中应用吡啶或氢化钠使步骤A2)获得的通式D的氨基醇化合物与芳氧基卤化物R₁-C(＝O)X反应，其中X为卤素，优选为Cl，以制备通式A的化合物。

3.权利要求1的方法，其中所述方法包括如下步骤：

步骤A1)：转化通式B的二酮化合物为通式C的酮胺化合物：

步骤A2)：还原步骤A1)获得的通式C的酮胺化合物形成通式D的氨基醇化合物，所述还原在无机碱的水溶液中应用镍铝合金实施：

步骤A3)：在无机碱的水溶液中使步骤A2)获得的通式D的氨基醇化合物与通式R₁-C(＝O)X的芳氧基卤化物反应，其中X为卤素，优选为Cl，和其中R₁与上述的相同，以得到通式E的酰胺醇化合物；

步骤B′)：在溶剂中应用氢化钠或吡啶、优选为氢化钠使步骤A)获得的通式E的酰胺醇化合物与芳氧基卤化物R₁-C(＝O)X反应，其中X为卤素，优选为Cl，以制备通式A的化合物。

4.权利要求2和3的方法，其中步骤A1)转化通式B的二酮化合物为通式C的酮胺化合物应用R₂-NH₂的水溶液实施。

5.权利要求2或3的方法，其中在步骤A1)后直接实施步骤A2)而不分离步骤A1)形成的通式C的酮胺化合物。

6.权利要求3的方法，其中步骤A2)中应用的镍铝合金作为固体与步骤A2)后所获得的液态反应混合物分离，和其中所述液态反应混合物包含无机碱水溶液，该液态反应混合物用作步骤A3)的水溶液。

7.权利要求6的方法，其中过滤步骤A2)的反应混合物，得到含镍铝合金的滤饼，和其中所述滤液包含无机碱的水溶液和通式D的氨基醇，该滤液用作步骤A3)的原料。

8.权利要求2-7任一项的方法，其中作为芳氧基卤化物R₁-C(＝O)X，应用苯甲酰氯，其中R₁为苯基和其中X为氯。

9.权利要求3和4-7任一项的方法，在从属于权利要求4时，其中步骤A3)中应用的芳氧基卤化物与步骤B′)中的芳氧基卤化物相同。

10.前述权利要求任一项的方法，其中在步骤B)或B′)中，溶剂选自甲苯、二甲苯、乙苯和一氯代苯。

11.前述权利要求任一项的方法，其中作为通式B的二酮化合物，应用乙酰丙酮，其中R₃为甲基，或其中作为通式B的二酮化合物，应用2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮，其中R₃为叔丁基。

12.权利要求4-11任一项的方法，其中作为R₂-NH₂，应用甲基胺或乙基胺，其中R₂分别为甲基或乙基。

13.权利要求2-12任一项的方法，其中步骤A2)和/或步骤A3)中应用的所述碱的水溶液为氢氧化钠和/或氢氧化钾在水中的溶液。