CN116444564A - 一种三乙基-3,3',3''-膦三基三丙酸酯的合成方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三乙基‑3,3',3”‑膦三基三丙酸酯的合成方法及用途。三乙基‑3,3',3”‑膦三基三丙酸酯的合成方法，包括如下步骤：使用3‑氯丙酸乙酯的镁试剂与三氯化磷为原料，以无水氯化锂为催化剂，在无水四氢呋喃中进行烷基化取代反应，生成三乙基‑3,3',3”‑膦三基三丙酸酯。本申请采用一锅法合成了三乙基‑3,3',3”‑膦三基三丙酸酯，原料易得，反应简单。在优选技术方案中，本申请限定了特定的原料配比、反应温度、反应时间等，获得了70％以上的产率，配合合适的纯化工艺，获得了99％以上的纯度。
Description
技术领域
本发明属于有机中间体合成领域，具体涉及一种三乙基-3,3',3”-膦三基三丙酸酯的合成方法及用途。
背景技术
三(2-羧基乙基)膦盐酸盐，CAS号：51805-45-9，是一种新型的巯基化DNA的还原剂和去保护剂，与巯基化DNA的传统还原剂和去保护剂巯基乙醇或二硫苏糖醇相比，具有更高的稳定性、更广的兼容性和更高的还原能力，且没有任何刺激性气味，是理想的还原试剂。
三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法通常由三乙基-3,3',3”-膦三基三丙酸酯合成，化学式如下：
但现有技术中，三乙基-3,3',3”-膦三基三丙酸酯的合成方法(Journal of theAmerican Chemical Society,1959,vol.81,p.1103,1107)具体为：使用三氰乙基膦与乙醇、盐酸反应生成三乙基-3,3',3”-膦三基三丙酸酯，所述方法的化学反应式如下：
但所述方法其使用的原料三氰乙基膦市售无法获得，限制了所述方法的使用。
本领域需要开发一种原料易得，合成过程易控，产物纯度较高的三乙基-3,3',3”-膦三基三丙酸酯的合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本申请目的之一是提供一种三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的合成方法，包括如下步骤：
使用3-氯丙酸乙酯的镁试剂与三氯化磷为原料，以无水氯化锂为催化剂，在无水四氢呋喃中进行烷基化取代反应，生成三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯。
本申请提供的三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的合成原理为：
在这一过程中，3-氯丙酸乙酯与金属镁反应，生成3-氯丙酸乙酯的镁试剂(即格氏试剂)，所述格氏试剂进一步与三氯化磷发生烷基化取代，生成产物三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯。
但格氏试剂反应活性强，易发生副反应，影响产物产率和纯度。通常使用格氏试剂制备膦三基化合物时，大都只能使用如氯代环己烷这种性能相对稳定的原料，通常不被选择使用3-氯丙酸乙酯高活性的原料。对于本申请提供的3-氯丙酸乙酯的镁试剂容易与原料3-氯丙酸乙酯进一步缩合，生成一系列的副产物，示例性的列举部分副产物的化学反应式如下：
本申请为了提高三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的纯度和产率，进行了如下条件的优化。
优选地，所述合成方法中，3-氯丙酸乙酯的镁试剂为摩尔比为2:1的3-氯丙酸乙酯和镁。
优选地，所述合成方法中，3-氯丙酸乙酯和三氯化磷的摩尔比为2:3～2:5，例如2:3.5、2:4、2:4.5等。
优选地，所述合成方法中，烷基化取代的反应的引发温度为50～55℃(例如51℃、52℃、53℃、54℃等)，反应时间为6～9h(优选6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h等)。
无水四氢呋喃的存在能够对原料的浓度稀释，且迅速吸收反应热，降低副反应发生，使得反应进程更可控，优选的无水四氢呋喃的添加量为镁质量的70～110倍，优选80～100倍。
无水氯化锂能够提高反应速率，提高产率，优选地无水氯化锂的添加量为镁的摩尔量的0.9～1.1倍。
上述条件下采用一锅法进行格氏反应，合成三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯，增大了三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的优势反应的比例，能够获得70～75％的产率。
优选地，所述合成方法还包括如下步骤：
烷基化取代反应结束后，过滤镁盐，将滤液常压蒸馏除掉过量的三氯化磷后，减压蒸馏，收集160～170℃馏分，获得三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯。
优选地，所述减压蒸馏的条件为真空度0.3mmHg；所述常压蒸馏的温度为74～75℃。
选用合适的纯化方法，能够将副反应的产物、过剩的原料去除，获得纯度99％以上的三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯。
作为优选技术方案，所述三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的合成方法包括如下步骤：
(1)将3-氯丙酸乙酯、镁和三氯化磷按照2:1:3～2:1:5的摩尔比混合在50～55℃水浴中搅拌5～10min，然后置于25±2℃的水浴中，搅拌反应6～9h，获得粗品；
(2)将粗品进行过滤，出去滤渣后，将滤液在74～75℃下常压蒸馏除掉过量的三氯化磷后，真空度0.3mmHg下减压蒸馏，收集160～170℃馏分，获得三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯。
作为优选技术方案，所述三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的合成方法包括如下步骤：
(1)将3-氯丙酸乙酯、镁和三氯化磷按照2:1:4的摩尔比混合，在50～55℃水浴中搅拌5～10min，然后置于25±2℃的水浴中，搅拌反应6h，获得粗品；
(2)将粗品进行过滤，出去滤渣后，将滤液在74～75℃下常压蒸馏除掉过量的三氯化磷后，真空度0.3mmHg下减压蒸馏，收集160～170℃馏分，获得三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯。
本申请目的之二是提供一种如目的之一所述三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的的合成方法的用途，所述合成方法用于制备巯基化DNA的还原剂和/或去保护剂的合成原料。
与现有技术相比，本申请具有如下有益效果：
(1)本申请采用一锅法合成了三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯，原料易得，反应简单。
(2)在优选技术方案中，本申请限定了特定的原料配比、反应温度、反应时间等，获得了70％以上的产率，配合合适的纯化工艺，获得了99％以上的纯度。
附图说明
图1为实施例1的产物的气相色谱谱图；
图2给出了实施例3的产物的气相色谱谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的技术方案做进一步地的解释说明但应该说明的是，具体实施方式只是对本发明技术方案实质的一种具体化的实施和解释，不应该理解为是对本发明保护范围的一种限制。
实施例所用试剂和仪器均可以从市售商品购买，检测方法为本领域所熟知的常规方法。
实施例1
将2mol的3-氯丙酸乙酯、1mol的金属镁粉、4mol的三氯化磷、2000g无水四氢呋喃、1mol无水氯化锂投入装有温度计和回流冷凝管的玻璃反应器中，充分进行氮气置换，之后开启机械搅拌下，在50℃水浴中反应10min后，置于25℃水浴中搅拌反应6h后，结束反应；将产物过滤，除去镁盐，然后将滤液在74～75℃进行常压蒸馏，除掉过量的三氯化磷，然后在真空度0.3mmHg条件下进行减压蒸馏(旋蒸)，收集160～170℃馏分，获得83.71g的产物，结合气相色谱的纯度计算产率74.37％。
将产物进行核磁表征：
磷谱：31P-NMR(C6D5CD3,162MHz)δ：225.9。
氢谱：δ：1.27(t,9H),1.75(t,6H),2.45(dt,6H),4.15(q,6H)。
将产物溶解在二氯甲烷中，在Agilent 7890B气相色谱仪(Agilent HP-5 30m×0.32mm×0.25μm)进行纯度检测，升温条件为：40℃保温5min，以20℃/min的速率升温至300℃，保温20min；分流比20:1，流速30cm/sec；经测定，产物中三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的含量为99.66％。图1给出了实施例1的产物的气相色谱谱图。
实施例2
将2mol的3-氯丙酸乙酯、1mol的金属镁粉、3mol的三氯化磷、1700g无水四氢呋喃、1mol无水氯化锂投入装有温度计和回流冷凝管的玻璃反应器中，充分进行氮气置换，之后开启机械搅拌下，在55℃水浴中反应10min后，置于25℃水浴中搅拌反应9h后，结束反应；将产物过滤，除去镁盐，然后将滤液在74～75℃进行常压蒸馏，除掉过量的三氯化磷，然后在真空度0.3mmHg条件下进行减压蒸馏(旋蒸)，收集160～170℃馏分，获得78.87g的产物，结合气相色谱的纯度计算产率70.31％。
核磁结果与实施例1相同；将产物溶解在二氯甲烷中，在Agilent 7890B气相色谱仪进行纯度检测，检测条件与实施例1相同；经测定，产物中三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的含量为99.35％。
实施例3
将2mol的3-氯丙酸乙酯、1mol的金属镁粉、5mol的三氯化磷、2400g无水四氢呋喃、1mol无水氯化锂投入装有温度计和回流冷凝管的玻璃反应器中，充分进行氮气置换，之后开启机械搅拌下，在55℃水浴中反应10min后，置于25℃水浴中搅拌反应8h后，结束反应；将产物过滤，除去镁盐，然后将滤液在74～75℃进行常压蒸馏，除掉过量的三氯化磷，然后在真空度0.3mmHg条件下进行减压蒸馏(旋蒸)，收集160～170℃馏分，获得79.97g的产物，结合气相色谱的纯度计算产率71.22％。
核磁结果与实施例1相同；将产物溶解在二氯甲烷中，在Agilent 7890B气相色谱仪进行纯度检测，检测条件与实施例1相同；经测定，产物中三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的含量为99.26％。图2给出了实施例3的产物的气相色谱谱图。
实施例4
将2mol的3-氯丙酸乙酯、1mol的金属镁粉、6mol的三氯化磷、3000g无水四氢呋喃、1mol无水氯化锂投入装有温度计和回流冷凝管的玻璃反应器中，充分进行氮气置换，之后开启机械搅拌下，在57℃水浴中反应10min后，置于25℃水浴中搅拌反应8h后，结束反应；将产物过滤，除去镁盐，然后将滤液在74～75℃进行常压蒸馏，除掉过量的三氯化磷，然后在真空度0.3mmHg条件下进行减压蒸馏(旋蒸)，收集160～170℃馏分，获得61.73g的产物，结合气相色谱的纯度计算产率54.72％。
核磁结果与实施例1相同；将产物溶解在二氯甲烷中，在Agilent 7890B气相色谱仪进行纯度检测，检测条件与实施例1相同；经测定，产物中三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的含量为98.79％。
从实施例4的结果可以看出，反应温度大于55℃，三氯化磷添加量变大后，即使加入大量的四氢呋喃来降低反应物的浓度，吸收反应热量，副反应仍然有增加，且副产物与产物在蒸馏过程中分离效果不好，导致气相色谱检测纯度不高。
实施例5
将2mol的3-氯丙酸乙酯、1mol的金属镁粉、4mol的三氯化磷、1200g无水四氢呋喃、1mol无水氯化锂投入装有温度计和回流冷凝管的玻璃反应器中，充分进行氮气置换，之后开启机械搅拌下，在50℃水浴中反应10min后，置于25℃水浴中搅拌反应5h后，结束反应；将产物过滤，除去镁盐，然后将滤液在74～75℃进行常压蒸馏，除掉过量的三氯化磷，然后在真空度0.3mmHg条件下进行减压蒸馏(旋蒸)，收集160～170℃馏分，获得80.36g的产物，结合气相色谱的纯度计算产率67.23％。
核磁结果与实施例1相同；将产物溶解在二氯甲烷中，在Agilent 7890B气相色谱仪进行纯度检测，检测条件与实施例1相同；经测定，产物中三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的含量为93.24％。
从实施例5的结果可以看出，反应温度和物料比例与实施例1均相同的情况下，溶剂的添加量过低，也无法避免副反应的发生，即使缩短反应时间，反应产率也受到影响。
实施例6
将2mol的3-氯丙酸乙酯、1mol的金属镁粉、4mol的三氯化磷、2000g无水四氢呋喃、1mol无水氯化锂投入装有温度计和回流冷凝管的玻璃反应器中，充分进行氮气置换，之后开启机械搅拌下，在45℃水浴中反应20min后，置于25℃水浴中搅拌反应6h后，结束反应；将产物过滤，除去镁盐，然后将滤液在74～75℃进行常压蒸馏，除掉过量的三氯化磷，然后在真空度0.3mmHg条件下进行减压蒸馏(旋蒸)，收集160～170℃馏分，获得73.61g的产物，结合气相色谱的纯度计算产率65.42％。
核磁结果与实施例1相同；将产物溶解在二氯甲烷中，在Agilent 7890B气相色谱仪进行纯度检测，检测条件与实施例1相同；经测定，产物中三乙基-3,3′,3″-膦三基三丙酸酯的含量为99.04％。
从实施例6的结果可以看出，反应温度过低，产率有所下降，这有可能是因为过低的反应温度无法引发足够的反应导致的，即使引发反应的时间变长，效果也不明显。
对比例1
将2mol的3-氯丙酸乙酯、1mol的金属镁粉、4mol的三氯化磷、1mol无水氯化锂投入装有温度计和回流冷凝管的玻璃反应器中，充分进行氮气置换，之后开启机械搅拌下，在50℃水浴中反应2min后，反应过于剧烈，无法生成产物。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (9)
1.一种三乙基-3,3',3”-膦三基三丙酸酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
使用3-氯丙酸乙酯的镁试剂与三氯化磷为原料，以无水氯化锂为催化剂，在无水四氢呋喃中进行烷基化取代反应，生成三乙基-3,3',3”-膦三基三丙酸酯。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法中，3-氯丙酸乙酯的镁试剂为摩尔比为2:1的3-氯丙酸乙酯和镁。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法中，3-氯丙酸乙酯和三氯化磷的摩尔比为2:3～2:5。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法中，烷基化取代的反应引发温度为50～55℃，反应时间为6～9h。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括如下步骤：
烷基化取代反应结束后，过滤镁盐，将滤液常压蒸馏除掉过量的三氯化磷后，减压蒸馏，收集160～170℃馏分，获得三乙基-3,3',3”-膦三基三丙酸酯。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述减压蒸馏的条件为真空度0.3mmHg；
所述常压蒸馏的温度为74～75℃。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
(1)将3-氯丙酸乙酯、镁和三氯化磷按照2:1:3～2:1:5的摩尔比混合，在50～55℃水浴中搅拌5～10min，然后置于25±2℃的水浴中，搅拌反应6～9h，获得粗品；
(2)将粗品进行过滤，出去滤渣后，将滤液在74～75℃下常压蒸馏除掉过量的三氯化磷后，真空度0.3mmHg下减压蒸馏，收集160～170℃馏分，获得三乙基-3,3',3”-膦三基三丙酸酯。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
(1)将3-氯丙酸乙酯、镁和三氯化磷按照2:1:4的摩尔比混合，在50～55℃水浴中搅拌5～10min，然后置于25±2℃的水浴中，搅拌反应6h，获得粗品；
(2)将粗品进行过滤，出去滤渣后，将滤液在74～75℃下常压蒸馏除掉过量的三氯化磷后，真空度0.3mmHg下减压蒸馏，收集160～170℃馏分，获得三乙基-3,3',3”-膦三基三丙酸酯。
9.一种如权利要求1～8之一所述三乙基-3,3',3”-膦三基三丙酸酯的的合成方法的用途，其特征在于，所述合成方法用于制备巯基化DNA的还原剂和/或去保护剂的合成原料。
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