KR20100053647A

KR20100053647A - 바이러스 감염증을 치료하기 위한 질소 함유 바이시클릭 화합물

Info

Publication number: KR20100053647A
Application number: KR1020107005349A
Authority: KR
Inventors: 프란츠 울리히 슈미츠; 빈센트 더블유-에프 타이; 루파 라이; 크리스토퍼 돈 로버츠; 알리 드가니 모하메드 아바디; 서브라마니안 바스카란; 이리나 슬로보도브; 잭 마웅; 마틴 레온 네이첼
Original assignee: 글락소스미스클라인 엘엘씨
Priority date: 2007-08-10
Filing date: 2008-08-08
Publication date: 2010-05-20
Also published as: WO2009023179A2; DOP2010000052A; AU2008287421A1; JP2010535773A; ZA201001523B; MX2010001650A; EP2187883A2; WO2009023179A3; CA2695989A1; US20120121540A1; US20090176778A1; CO6260070A2; CN101842098A; EA201000201A1; BRPI0814939A2; TW200922569A

Abstract

본 발명은 플라비비리다에과(flaviviridae family) 바이러스, 예컨대, 헤파시바이러스(hepacivirus)(C형 간염 또는 HCV)의 구성원의 처리를 위한 화학식(1)의 화합물로부터 선택된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

바이러스 감염증을 치료하기 위한 질소 함유 바이시클릭 화합물{ NITROGEN CONTAINING BICYCLIC CHEMICAL ENTITIES FOR TREATING VIRAL INFECTIONS}

본원은 2008년 3월 31일자 출원된 미국 가출원 제61/041,084호 및 2007년 8월 10일자 출원된 미국 가출원 제60/964,223호의 우선권을 주장하며, 본원에서는 이들의 모든 내용을 참조로 통합한다.

본 발명은 플라비비리다에과(flaviviridae family) 바이러스, 예컨대, 헤파시바이러스(hepacivirus)(C형 간염 또는 HCV)의 구성원의 처리를 위한 특정의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 제공한다.

플라비비리다에과 바이러스는 세 가지의 속으로 구성된다: 페스티바이러스, 플라비바이러스 및 헤파시바이러스(C형 간염 바이러스). 이들 속중에서, 플라비바이러스와 헤파시바이러스는 사람의 중요한 병인이며 전세계적으로 만연되어 있다. 뎅기열 바이러스(dengue fever virus), 황열 바이러스(yellow fever virus), 및 일본뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus)를 포함한, 인간 질환과 연관된 38 가지의 플라비바이러스가 존재한다. 플라비바이러스는 일정 범위의 급성 열성 질환(acute febrile illness) 및 뇌염 및 출혈 질환을 유발시킨다. 헤파시바이러스는 현재 전세계 인구의 약 2 내지 3%를 감염시키고 있으며, 지속된 감염증이 만성 간 질환, 경변증(cirrhosis), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 및 간 부전(liver failure)을 유도하게 한다. 인간 페스티바이러스는 동물 페스티바이러스만큼 광범위하게 특성화되지 않았다. 그러나, 혈청학적 조사는 인간에서의 상당한 페스티바이러스 노출을 나타내고 있다. 인간에서의 페스티바이러스 감염증은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 선천성 뇌손상(congenital brain injury), 유아위장관염(infantile gastroenteritis) 및 인간면역결핍 바이러스(HIV) 감염자의 만성 설사(chronic diarrhea)를 포함한 여러 질환과 연루되어 있다.

HCV는 수혈후 간염 및 산발성 간염(sporadic hepatitis)에 대한 주요 원인제이다. HCV에 의한 감염증은 여러 해 동안 임상적 증상을 경험하지 않을 수 있는 높은 비율의 만성적으로 감염된 (및 감염성) 보균자에 잠복된다.

현재, 만성 HCV에 대한 유일하게 허용되는 치료는 인터페론(IFN-알파) 및/또는 리바비린이며, 이는 6개월 이상의 치료를 필요로 하고, 이러한 치료는 바이러스 부하를 감소시킬 수 있으며, 또한 일부 사람들에서의 간 기능을 개선시킬 수 있다.

IFN-알파는 특징적 생물학적 효과, 예컨대, 항바이러스, 면역 조절 및 항암 활성을 지니는 천연의 작은 단백질류에 속한다. IFN-알파는 면역학적 조절의 중요한 조절인자이다. 그러나, 인터페론에 의한 HCV의 처리는 약 25%의 반응율로 제한된 장기간 효능을 나타낸다. 또한, 인터페론에 의한 HCV의 처리는 부작용, 예컨대, 피로, 열, 한기(chill), 두통, 근육통(myalgia), 관절통(arthralgia), 약간의 탈모증(mild alopecia), 정신적 영향 및 이들과 관련된 장애와 종종 관련된다.

리바비린 (1-P-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드) 및 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제(IMPDH)의 억제제는 HCV의 치료에서의 IFN-알파의 효능을 향상시킨다. 리바비린의 도입에도 불구하고, 50% 이하의 환자에게서 현재의 인터페론-알파(INF) 및 리바비린의 표준 치료에 의해서 바이러스가 제거되지 않는다. 리바비린은 현재 권장되는 용량으로 치료된 환자의 10 내지 20%의 환자에서 상당한 용혈을 유발시키며, 약물은 기형유발성이며 배아독성이다. 지금까지, 만성 C형 간염의 표준 치료법은 PEG-IFN(페길화된 인터페론)과 작은 개선만을 유도하는 리바비린의 조합으로 변화되어 왔다.

그 밖의 방법이 바이러스를 퇴치하기 위해서 수행되고 있다. 이러한 방법들은, 예를 들어, HCV 복제를 억제하는 안티센스 올리고누클레오티드 또는 리보자임의 사용을 포함한다. 추가로, HCV 단백질을 직접적으로 억제하며 바이러스 복제를 방해하는 저분자량 화합물이 HCV 감염증을 관리하기 위한 매력적인 전략으로서 고려되고 있다. 비-구조 바이러스 단백질중에서, NS3/4a 세린 프로테아제, NS5b RNA 의존성 RNA 폴리머라제가 새로운 약물에 대한 주된 표적으로서 고려되고 있다.

헤파시바이러스를 퇴치하는 새로운 화합물의 개발이 요구되고 있다. 더 근 반응율, 및 증상의 완화 면에서의 더 작은 부작용, 안정성, 및 환자 사망율, 단기 및 장기 둘 모두에서의 개선된 치료 지수를 나타내는 작용제가 요구되고 있다.

본 발명은 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

W¹은 CR¹ 및 NR¹로부터 선택되고;

W³은 CR³ 및 NR³으로부터 선택되고;

W⁴는 CR⁴ 및 N으로부터 선택되고;

W⁶은 CR⁶ 및 N으로부터 선택되고;

W⁸은 C 및 N으로부터 선택되고;

W⁹는 C 및 N으로부터 선택되고;

R¹은 부재하거나, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R²는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R³은 부재하거나, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R⁴는 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R⁵는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R⁷은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이거나, R¹⁰ 및 R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 고리 시스템을 형성하고;

R¹²는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹³은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹⁴는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹⁵는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹⁶은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;

단, W¹이 NR¹이고 W³이 NR³인 경우, R³은 존재하지 않고;

W³이 NR³이고 W¹가 NR¹인 경우, R¹은 존재하지 않고;

W¹, W³, W⁸, 및 W⁹중 하나 이상이 N이고;

W¹, W³, W⁴, W⁶, W⁸, 및 W⁹중 4개 미만이 N이고;

W¹이 N이고, W⁴가 N이고, W⁶이 CR⁶이면, W⁸은 N이 아니고;

추가로, 화학식(1)의 화합물이,

(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메타논;

(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(2,5-디메틸페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-lH-피라졸-1-일)메타논; 또는

(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메타논이 아니다.

또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제와 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제와 화학식(1a)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 치료 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:

상기 식에서,

W³은 CR³ 또는 NR³으로부터 선택되고;

R²는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NRR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R³은 부재하거나, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NRR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R⁵는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NRR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NRR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R⁷은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NRR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;

R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되거나, R¹⁰ 및 R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 고리 시스템을 형성하고;

R¹⁶은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제와 하기 화합물로부터 선택된 치료 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:

(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(2,5-디메틸페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메타논; 또는

(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메타논, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

또한, 본 발명은 포유동물에서의 플라비비리다에과 바이러스내의 바이러스, 예컨대, HCV에 의해서 적어도 부분적으로 매개된 바이러스 감염증을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 바이러스 감염증으로 진단되거나 상기 바이러스 감염증이 발병할 위험에 있는 포유동물에게 본원에 기재된 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.

그 밖의 특징 및 구체예는 당업자에게는 하기 상세한 설명으로부터 자명할 것이다.

본 명세서에서 사용된 하기 용머 및 구(phrase)는, 이들이 사용된 문맥에서 달리 명시되지 않는 한, 이하 기재된 의미를 지닌다.

하기 약어 및 용어는 전반적으로 이하 의미를 지닌다:

HCV: 헤파시바이러스

HIV: 인간 면역결핍 바이러스

IFN: 인터페론

IMPDH: 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나아제

mg: 밀리그램

kg: 킬로그램

MDI: 계량된 용량 흡입기

DPI: 건조 분말 흡입기

nM: 나노-몰

wt%: 중량 백분율

μM: 마이크로-몰

EC₅₀: 50% 억제가 관찰되는 화합물의 유효 농도

TC₅₀: 50% 억제가 관찰되는 화합물의 독성 농도

b: 힐 계수(Hill's coefficient)

g: 그램

K: 켈빈(Kelvin)

mL: 밀리-리터

1N: 1 노르말 농도

AIDS: 후천성 면역결핍 증후군

본원에서 사용된 용어는 특정의 구체예를 설명하기 위한 목적이며 본 명세서의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 하기 의미를 지니는 것으로 정의되어야 하는 많은 용어가 참조될 것이다.

"알킬"은 1 내지 10 개의 탄소원자, 일부 구체예에서는, 1 내지 6개의 탄소원자를 지니는 일가 포화된 지방족 히드로카르빌기를 나타낸다. "C_x _-y알킬"은 x 내지 y개의 탄소원자를 지니는 알킬기를 나타낸다. 이러한 용어는, 예를 들어, 선형 및 분지형 히드로카르빌기, 예컨대, 메틸 (CH₃-), 에틸 (CH₃CH₂-), -프로필 (CH₃CH₂CH₂-), 이소프로필 ((CH₃)₂CH-), n-부틸 (CH₃CH₂CH₂CH₂-), 이소부틸 ((CH₃)₂CHCH₂-), sec-부틸((CH₃)(CH₃CH₂)CH-), t-부틸((CH₃)₃C-), n-펜틸 (CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-), 및 네노펜틸 ((CH₃)3CCH₂-)을 포함한다.

"치환된 알킬"은 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 스피로시클로알킬, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로부터 선택된 1 내지 5개, 일부 구체예에서는 1 내지 3개 또는 1 또는 2개의 치환체를 지니는 알킬기를 나타내며, 여기서, 상기 치환체는 본원에서 정의된 바와 같다.

"알킬리덴" 또는 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소원자, 일부 구체예에서는, 1 내지 6개의 탄소원자를 지니는 2가의 포화된 지방족 히드로카르빌기를 나타낸다. "(C_u _-v)알킬렌"은 u 내지 v개의 탄소원자를 지니는 알킬렌기를 나타낸다. 알킬리덴 및 알킬렌기는 분지된 및 직쇄 히드로카르빌기를 포함한다. 예를 들어, "(C₁ _-6)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 등을 포함함을 의미한다.

"치환된 알킬리덴" 또는 "치환된 알킬렌"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 옥소, 티온, 스피로시클로알킬, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로부터 선택된 1 내지 5개, 일부 구체예에서는, 1 내지 3개 또는 1 또는 2개의 치환체를 지니는 알킬리덴기를 나타내며, 여기서, 치환체는 본원에서 정의된 바와 같다.

"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소원자, 일부 구체예에서는, 2 내지 6개의 탄소원자, 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 지니며 1 개 이상의 비닐 불포화(>C=C<) 부위를 지니는 선형 또는 분지형 히드로카르빌기를 나타낸다. 예를 들어, (C_x-C_y)알케닐은 x 내지 y개의 탄소원자를 지니는 알케닐기를 나타내며, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 및 1,3-부타디에닐, 등을 포함함을 의미한다.

"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체, 일부 구체예에서는, 1 또는 2개의 치환체를 지니는 알케닐을 의미하며, 여기서, 치환체는 상기 정의된 바와 같고, 단, 어떠한 히드록시 또는 티올 치환은 비닐(불포화된) 탄소원자에 결합되지 않는다.

"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 분지형의 일가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "알키닐"은 또한 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 지니는 히드로카르빌기를 포함함을 의미한다. 예를 들어, (C₂-C₆)알키닐은 에티닐, 및 프로피닐 등을 포함함을 의미한다.

"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체, 일부 구체예에서는, 1 또는 2개의 치환체를 지니는 알키닐기를 나타내며, 여기서, 상기 치환체는 본원에서 정의된 바와 같고, 단, 어떠한 히드록시 또는 티올 치환은 아세틸렌 탄소원자에 결합되지 않는다.

"알콕시"는 알킬이 본원에서 정의되고 있는 기 -O-알킬을 나타낸다. 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다.

"치환된 알콕시"는 치환된 알킬이 본원에서 정의된 바와 같은 기 -O-(치환된 알킬)을 나타낸다.

"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 치환된 히드라지노-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-를 나타내며, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다. 아실은 "아세틸" 기 CH₃C(O)-를 포함한다.

"아실아미노"는 기 -NR²⁰C(O)알킬, -NR²⁰C(O)치환된 알킬, -NR²⁰C(O)시클로알킬, -NR²⁰C(O)치환된 시클로알킬, -NR²⁰C(O)알케닐, -NR²⁰C(O)치환된 알케닐, -NR²⁰C(O)알키닐, -NR²⁰C(O)치환된 알키닐, -NR²⁰C(O)아릴, -NR²⁰C(O)치환된 아릴, -NR²⁰C(O)헤테로아릴, -NR²⁰C(O)치환된 헤테로아릴, -NR²⁰C(O)헤테로시클릭, 및 -NR²⁰C(O)치환된 헤테로시클릭을 나타내며, 여기서, R²⁰은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아실옥시"는 기 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(0)O-, 치환된 알케닐-C(0)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(0)0-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-을 나타내며, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아미노"는 기 -NH₂를 나타낸다.

"치환된 아미노"는 기 -NR²¹R²²를 나타내며, 여기서, R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릭, 및 -SO₂-치환된 헤테로시클릭이고, R²¹ 및 R²²는 임의로, 이에 결합된 질소와 함께, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하며, 단, R²¹ 및 R²²는 둘 모두가 수소는 아니고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다. R²¹이 수소이고 R²²가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 종종 본원에서 알킬아미노로 일컬어진다. R²¹ 및 R²²가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 종종 디알킬아미노로 일컬어진다. 일치환된 아미노를 참조하는 경우, 이는 R²¹ 또는 R²²가 수소이지만 둘 모두가 그러하지는 않음을 의미한다. 이치환된 아미노를 참조하는 경우, 이는 R²¹ 또는 R²²가 모두 수소가 아님을 의미한다.

"히드록시아미노"는 기 -NHOH를 나타낸다.

"알콕시아미노"는 알킬이 본원에서 정의되고 있는 기 -NHO-알킬을 나타낸다.

"아미노카르보닐"은 기 -C(O)NR²³R²⁴를 나타내고, 여기서, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 아실아미노로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 임의로, 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아미노티오카르보닐"은 기 -C(S)NR²³R²⁴를 나타내며, 여기서, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 임의로, 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭는 본원에서 정의된 바와 같다.

"아미노카르보닐아미노"는 기 -NR²⁰C(O)NR²³R²⁴를 나타내고, 여기서, R²⁰은 수소 또는 알킬이고, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릭 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아미노티오카르보닐아미노"은 기 -NR²⁰C(S)NR²³R²⁴를 나타내고, 여기서, R²⁰은 수소 또는 알킬이고, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환도니 헤테로시클릭으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 임의로, 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아미노카르보닐옥시"는 기 -0-C(O)NR²³R²⁴를 나타내고, 여기서, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 임의로, 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아미노설포닐"은 기 -SO₂NR²³R²⁴를 나타내고, 여기서, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 임의로, 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아미노설포닐옥시"는 기 -0-SO₂NR²³R²⁴를 나타내고, 여기서, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 임의로, 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아미노설포닐아미노"는 기 -NR²⁰-SO₂NR²³R²⁴를 나타내고, 여기서, R²⁰은 수소 또는 알킬이고, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 임의로, 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아미디노"는 기 -C(=NR²⁵)NR²³R²⁴를 나타내고, 여기서, R²⁵, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 임의로, 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아릴" 또는 "Ar"은 고리 헤테로원자가 없으며 단일 고리(예, 페닐) 또는 다중 축합된(융합된) 고리(예, 나프틸 또는 앤트릴)을 지니는 6 내지 14개의 탄소원자의 방향족기를 나타낸다. 고리 헤테로원자를 지니지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 지니는 융합된, 브리징된 및 스피로 고리 시스템을 포함한 다중 고리 시스템의 경우에, 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 결합 지점이 방향족 탄소원자에 있는 때에 적용된다(예, 5,6,7,8 테트라히드로나프탈렌-2-일은 이의 결합지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치에 있으므로 아릴기이다).

"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이토, 티올, 알킬티오, 및 ㅊ치환된 알킬티오로부터 선택된 1 내지 8개, 일부 구체예에서는, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 아릴기를 나타내며, 여기서, 치환체는 상기 정의된 바와 같다.

"아릴옥시"는 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 기 -O-아릴을 나타내며, 이는 페녹시 및 나프틸옥시를 포함한다.

"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 기 -O-(치환된 아릴)을 나타낸다.

"아릴티오"는 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 기 -S-아릴을 나타낸다.

"치환된 아릴티오"는 치환된 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 기 -S-(치환된 아릴)을 나타낸다.

"아지도"는 기 -N₃을 나타낸다.

"히드라지노"는 기 -NHNH₂를 나타낸다.

"치환된 히드라지노"는 기 -NR²⁶NR²⁷R²⁸을 나타내고, 여기서, R²⁶, R²⁷, 및 R²⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릭, 및 -SO₂-치환된 헤테로시클릭로부터 선택되고, R²⁷ 및 R²⁸은 임의로, 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 단, R²⁷ 및 R²⁸은 둘 모두가 수소는 아니고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"시아노" 또는 "카르보니트릴"는 기 -CN을 나타낸다.

"카르보닐"은 -C(=O)-와 동일한 이가 기 -C(O)-를 나타낸다.

"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 이의 염을 나타낸다.

"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 나타내며, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"(카르복실 에스테르)아미노"는 기 -NR²⁰-C(O)O-알킬, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알킬, -NR²⁰-C(O)O-알케닐, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알케닐, -NR²⁰-C(O)O-알키닐, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알키닐, -NR²⁰-C(O)O-아릴, -NR²⁰-C(O)O-치환된 아릴, -NR²⁰-C(O)O-시클로알킬, -NR²⁰-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR²⁰-C(O)O-헤테로아릴, -NR²⁰-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR²⁰-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR²⁰-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 나타내며, 여기서, R²⁰은 알킬 또는 수소이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"(카르복실 에스테르)옥시"는 기 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 나타내고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"시클로알킬"은 고리 헤테로원자가 없으며 단일 고리 또는 융합된, 브리징된 및 스피로 고리 시스템을 포함한 다중 고리를 지니는 3 내지 14개의 탄소원자의 포화된 또는 부분적으로 포화된 시클릭기를 나타낸다. 고리 헤테로원자가 없는 방향족 및 비-방향족 고리를 지니는 다중 고리 시스템의 경우에, 용어 "시클로알킬"은 결합 지점이 비-방향족 탄소원자에 있는 때에 적용된다(예, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일). 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐기를 포함한다. 시클로알킬기의 예는, 예를 들어, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 및 시클로헥세닐을 포함한다. "C_u _-v시클로알킬"은 u 내지 v개의 탄소원자를 지니는 시클로알킬기를 나타낸다.

"시클로알케닐"은 하나 이상의 >C=C< 고리 불포화 부위를 지닌 부분적으로 포화된 시클로알킬을 나타낸다.

"시클로알킬렌"은 본원에서 정의된 바와 같은 이가 시클로알킬기를 나타낸다. 시클로알킬기의 예는 3 내지 6개의 탄소 고리원자를 지니는 시클로알킬기, 예컨대, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 시클로헥실렌을 포함한다.

"치환된 시클로알킬"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로부터 선택된 1 내지 8개, 또는 1 내지 5개, 일부 구체예에서, 1 내지 3개의 치환체를 지니는, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 나타낸다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 치환된 시클로알케닐기를 포함한다.

"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 나타내며, 여기서, 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.

"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 나타내며, 여기서, 치환된 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.

"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 나타내며, 여기서, 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.

"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)를 나타낸다.

"구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH₂를 나타낸다.

"치환된 구아니디노"는 -NR²⁹C(=NR²⁹)N(R²⁹)²를 나타내며, 여기서, 각각의 R²⁹는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고, 공통의 구아니디노 질소 원자에 결합된 두 개의 R²⁹기는 임의로, 이에 결합된 질소원자와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 단, 하나 이상의 R²⁹는 수소가 아니고, 상기 치환체는 본원에서 정의된 바와 같다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다.

"할로알킬"는 1 내지 5개, 일부 구체예에서는, 1 내지 3개의 할로 기에 의한 알킬기의 치환을 나타낸다.

"할로알콕시"는 1 내지 5개, 일부 구체예에서는, 1 내지 3개의 할로 기에 의한 알콕시기의 치환을 나타낸다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 나타낸다.

"헤테로아릴"은 1 내지 14개의 탄소원자와 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자의 방향족기를 나타내며, 단일 고리(예, 이미다졸릴) 및 다중 고리 시스템(예, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)을 포함한다. 방향족 및 비-방향족 고리를 지니는 융합된, 브리징된 및 스피로 고리 시스템을 포함한 다종 고리 시스템의 경우에, 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자가 존재하며 결합지점이 방향족 고리의 원자에 있는 경우 적용된다(예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일). 한 가지 구체예에서, 헤테로아릴기의 탄소, 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 C=O, N-옥사이드 (N→O), 설피닐, 또는 설포닐 부분을 제공하도록 산화되거나 산화되지 않는다. 더욱 특히, 용어 헤테로아릴은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴노놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤조 티에닐을 포함한다.

"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해서 정의된 치환체로부터 선택된 1 내지 8개, 일부 구체예에서는, 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 헤테로아릴기를 나타낸다.

"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로아릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로아릴)을 나타내고, 여기서, 치환된 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.

"헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로아릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로아릴)을 나타내고, 여기서, 치환된 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.

"방향족"은 각각의 고리 원자가 본질적으로 동일 평면에 있고, 고리 평면에 수직인 p-오비탈을 지니며, n이 0 또는 양의 정수인 경우의 (4n+2) π 전자가 고리와 연관되어 휘켈 법칙(Huckel's rule)에 따름을 나타낸다. 방향족 고리 시스템은 외부 고리 구조, 예컨대, 6각형 또는 5각형에 의해서 둘러싸인 (4n+2) π 전자를 나타내는 원으로서 도시될 수 있다. 예를 들어, 화학식(1)의 화합물에 존재하는 각각의 고리는 방향족이다.

"헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자와 질소, 황, 인 또는 산소로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 지니는 포화 또는 부분 포화된 시클릭 기를 나타내며, 단일 고리 및 융합된, 브리징된 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템을 포함한다. 방향족 및/또는 비방향족 고리를 지니는 다중 고리 시스템의 경우, 용어 "헤테로시클릭", "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", 또는 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자가 존재하며 결합 지점이 비-방향족 고리에 있는 경우에 적용된다(예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-일, 및 데카히드로퀴놀린-6-일). 한 가지 구체예에서, 헤테로시클릭기의 질소, 인 및/또는 황 원자(들)은 N-옥사이드, 포스피난 옥사이드, 설피닐, 설포닐 부분을 제공하도록 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 더욱 특히, 헤테로시클릴은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지닐, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐을 포함한다. 탄소원자의 수를 나타내는 접두어(예, C₃-C₁₀)은 헤테로원자의 수를 배제한 세테로시클릴기 부분에서의 전체 탄소원자의 수를 나타낸다.

"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로사이클" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해서 정의된 바와 같은 1 내지 5개, 일부 구체예에서, 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 나타낸다.

"헤테로시클릴옥시"는 기 -O-헤테로시클릴를 나타내고, 여기서, 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로시클릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로시클릴)을 나타내고, 여기서, 치환된 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같다.

"헤테로시클릴티오"는 기 -S-헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로시클릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로시클릴)을 나타내고, 여기서, 치환된 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같다.

헤테로사이클 및 헤테로아릴 기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리돈, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴린, 티오모르폴린 (티아모르폴린으로도 일컬어짐), 1,1-디옥소티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 및 테트라히드로푸란을 포함한다.

"니트로"는 기 -NO₂를 나타낸다.

"옥소"는 원자(=0)를 나타낸다.

"옥사이드"는 하나 이상의 헤테로원자의 산화로부터 생성되는 생성물을 나타낸다. 그러한 예는 N-옥사이드, 설폭사이드 및 설폰을 포함한다.

"스피로시클로알킬"은 하기 구조로 예시된 바와 같은 2 내지 9개의 탄소원자를 지니는 알킬렌 기에 의한 공통의 탄소원자에서의 두 개의 수소 원자의 치환에 의해서 형성된 3 내지 10원 시클릭 치환체를 나타내며, 여기서, 파형 선으로 표시된 결합에 결합되는 도시된 메틸렌 기는 스피로시클로알킬기로 치환된다:

"설포닐"은 이가 기 -S(O)₂-를 나타낸다.

"치환된 설포닐"은 기 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-알키닐, -SO₂-치환된 알키닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릭, -SO₂-치환된 헤테로시클릭을 나타내고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다. 치환된 설포닐은 메틸-SO₂-, 페닐-SO₂-, 및 4-메틸페닐-SO₂-와 같은 기를 포함한다.

"설포닐옥시"는 기 -OSO₂-알킬, -OSO₂-치환된 알킬, -OSO₂-알케닐, -OSO₂-치환된 알케닐, -OSO₂-시클로알킬, -OSO₂-치환된 시클로알킬, -OSO₂-아릴, -OSO₂-치환된 아릴, -OSO₂-헤테로아릴, -OSO₂-치환된 헤테로아릴, -OSO₂-헤테로시클릭, -OSO₂-치환된 헤테로시클릭을 나타내고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"티오아실"은 기 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-을 나타내며, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"티올"은 기 -SH를 나타낸다.

"알킬티오"는 기 -S-알킬을 나타내며, 여기서, 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.

"치환된 알킬티오"는 기 -S-(치환된 알킬)을 나타내며, 여기서, 치환된 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.

"티오카르보닐"은 -C(=S)-와 등가인 이가 기 -C(S)-를 나타낸다.

"티온"은 원자(=S)를 나타낸다.

"티오시아네이트"는 기 -SCN을 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "화합물" 및 "화합물들"은 본원에 개시된 화학식, 그러한 화학식의 아속(subgenus)에 의해서 포함되는 화합물 및 그러한 화학식 및 아속의 화학식 내의 화합물의 어떠한 형태를 나타낸다.

"라세미체"는 거울상이성질체의 혼합물을 나타낸다.

화합물의 "용매화물" 또는 "용매화물들"은 화합물이 상기 정의된 바와 같으며, 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매에 결합되는 화합물을 나타낸다. 화합물의 용매화물은 모든 형태의 화합물의 용매화물을 포함한다. 특정의 구체예에서, 용매는 휘발성이고/거나, 비-독성이고/거나, 미량으로 인간에게 투여하기에 적합하다. 적합한 용매화물을 물을 포함한다.

"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성에 차이가 있는 화합물을 나타낸다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.

"토토머(Tautomer)"는 양성자의 위치에 차이가 있는 화합물의 또 다른 형태, 예컨대, 엔올-케토 및 이민-엔아민 토토머 또는 고리 -NH-부분 및 고리 =N-부분 둘 모두에 결합된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 예컨대, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸의 토토머 형태를 나타낸다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 본 기술분야에서 공지된 다양한 유기 및 무기 짝이온으로부터 유래된 약제학적으로 허용되는 염을 나타내며, 예를 들어, 소듐(sodium), 포타슘(potassium), 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄을 포함하고, 분자가 염기성 작용성을 함유하는 경우, 유기 또는 무기산의 염, 예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로미드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레이트, 및 옥살레이트를 포함한다. 적합한 염은 문헌[P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기재된 것들을 포함한다.

"환자"는 포유동물을 나타내며 인간 및 비-인간 포유동물을 포함한다.

환자에서의 질환을 "치료하는" 또는 그러한 질환의 "치료"는 1) 질환의 증상을 나타내려하거나 아직은 그러한 증상을 나타내지 않는 환자에서 질환이 발생되는 것을 억제하거나; 2) 질환을 억제하거나 그 발병을 억제하거나; 3) 질환을 완화시키거나 그 퇴행을 유발시킴을 나타낸다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에서 명시적으로 정의되지 않은 치환체의 명명은 작용기의 단부를 명명한 다음 인접 작용기를 결합 지점을 향해 명명함으로써 달성된다. 예를 들어, 치환체 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 나타낸다.

상기 정의된 모든 치환된 기에서, 치환기 자체에 대한 추가의 치환기를 지니는 치환기를 정의함으로써 결정되는 폴리머(예, 치환된 아릴 기 등에 의해서 추가로 치환되는 치환된 아릴기로 그 자체가 치환되는 치환체로서 치환된 아릴 기를 지니는 치환된 아릴)는 본원에서 포함하고자 하지 않음을 이해해야 한다. 그러한 경우에, 그러한 최대 치환의 수는 3이다. 예를 들어, 두 개의 다른 치환된 아릴 기에 의한 치환된 아릴기의 일련의 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.

유사하게, 상기 정의는 허용 가능하지 않은 치환 패턴(예, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하지 않음을 이해해야 한다. 그러한 허용 가능하지 않은 치환 패턴은 당업자에게는 공지되어 있다.

본 발명은 화학식(1)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 하나 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

W¹은 CR¹ 및 NR¹로부터 선택되고;

W³은 CR³ 및 NR³으로부터 선택되고;

W⁴는 CR⁴ 및 N으로부터 선택되고;

W⁶은 CR⁶ 및 N으로부터 선택되고;

W⁸은 C 및 N으로부터 선택되고;

W⁹는 C 및 N으로부터 선택되고;

단, W¹이 NR¹이고 W³이 NR³인 경우, R³은 존재하지 않고;

W³이 NR³이고 W¹가 NR¹인 경우, R¹은 존재하지 않고;

W¹, W³, W⁸, 및 W⁹중 하나 이상이 N이고;

W¹, W³, W⁴, W⁶, W⁸, 및 W⁹중 4개 미만이 N이고;

W¹이 N이고, W⁴가 N이고, W⁶이 CR⁶이면, W⁸은 N이 아니고;

추가로, 화학식(1)의 화합물이,

일부 구체예에서, 화학식(1)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:

일부 구체예에서, 화학식(1)의 화합물은 하기 화합물이다:

일부 구체예에서, R²는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)OR¹³, -C(O)NR¹⁰R¹¹, 및 -C(O)OR¹³으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R²는 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 저급 알킬이고, R¹⁰ 및R¹¹은 상기 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R²는 -CH₂-NR¹⁰R¹¹이고, R¹⁰ 및R¹¹은 상기 정의된 바와 같다.

일부 구체예에서, R²는 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 저급 알킬이고, R¹⁰ 및R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 상기된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬을 형성한다. 일부 구체예에서, R²는 -CH₂-NR¹⁰R¹¹이고, R¹⁰및R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 상기된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬을 형성한다.

일부 구체예에서, R²는 -C(O)NR¹⁰R¹¹로 치환된 저급 알킬이고, R¹⁰ 및R¹¹은 상기 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R²는 -CH₂-C(O)NR¹⁰R¹¹이고, R¹⁰및R¹¹은 상기 정의된 바와 같다.

일부 구체예에서, R²는 -C(O)NR¹⁰R¹¹이다.

일부 구체예에서, R¹⁰은 저급 알킬 및 수소이다. 일부 구체예에서, R¹⁰은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 아릴로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R¹⁰은 -(CR¹⁷R¹⁸)_nR¹⁹이고, 여기서, R¹⁷ 및 R¹⁸은 독립적으로 수소, 카르복시, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 저급 카르복시 에스테르, 및 저급 알킬로부터 선택되고; n은 0, 1 또는 2이고; R¹⁹는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R¹⁰은 벤질, 티오펜-2-일-에틸, 티오펜-3-일-메틸, 푸란-2-일-메틸, 및 푸란-3-일-메틸이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, R¹¹은 저급 알킬 및 수소이다.

일부 구체예에서, R¹⁰및R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 상기된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬을 형성한다. 일부 구체예에서, R¹⁰및R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환된 3-내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서, 그러한 헤테로시클로알킬은 추가로 N, O, S, S(O), S(O)₂, 및 P(O)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않으며, 상기 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬은 기 -Y-R³⁰으로 치환되고 제 2의 기 R³¹로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서,

Y는 결합이거나, -NR¹⁰-, -NR¹¹SO₂-, -O-, -S-, -C(O)NR¹⁰-, 및 -S(O)₂R¹⁰-로부터 선택되고;

R³⁰은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;

R³¹은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -OH, -SH, -NO₂, -NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -SO₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -CN, -NR¹¹SO₂R¹⁴, 및 -NR¹¹CO₂R¹³으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R¹⁰ 및R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환된 3-내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서, 그러한 헤테로시클로알킬은 추가로 N, O, S, S(O), S(O)₂, 및 P(O)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않으며, 상기 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬은 기 -Y-R³⁰으로 치환되고 제 2의 기 R³¹로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서,

Y는 결합이거나, -O-, -S-, -C(O)NR¹⁰-, 및 -S(O)₂R¹⁰-로부터 선택되고;

R³⁰은 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;

R³¹은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -NO₂, -NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -SO₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -CN, -NR¹¹SO₂R¹⁴, 및 -NR¹¹CO₂R¹³으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, Y는 결합이거나 -NR¹⁰- 및 -0-으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Y는 결합이거나 -O-이다. 일부 구체예에서, Y는 결합이다.

일부 구체예에서, R³⁰은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R³⁰은 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-4-일, 및 이미다졸-2-일로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R³⁰은 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 푸란-2-일, 및 푸란-3-일로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R³⁰은 페닐이다. 일부 구체예에서, R³⁰은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다. 일부 구체예에서, R³⁰은 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이다. 일부 구체예에서, R³⁰은 저급 알킬이다. 일부 구체예에서, R³⁰은 메틸이다.

일부 구체예에서, R²는 -C(O)NR¹⁰R¹¹이고 R¹⁰ 및R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 또는 아제티디닐 고리를 형성하고, 상기 고리는 상기된 바와 같이 기 -Y-R³⁰으로 치환되고 제 2의 기 R³¹로 치환되거나 치환되지 않는다.

일부 구체예에서, R²는 -C(O)NR¹⁰R¹¹로 치환된 저급 알킬이고, R¹⁰ 및R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 또는 아제티디닐 고리를 형성하고, 그러한 고리는 상기된 바와 같이 기 -Y-R³⁰으로 치환되고 제 2의 기 R³¹로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, R²는 -C(O)NR¹⁰R¹¹로 치환된 -CH₂-이고, R¹⁰및R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 또는 아제티디닐 고리를 형성하고, 상기 고리는 상기된 바와 같이 기 -Y-R³⁰으로 치환되고 제 2의 기 R³¹로 치환되거나 치환되지 않는다.

일부 구체예에서, R²는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R²는 이속사졸-5-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, R²는 이속사졸-5-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, R²는 이속사졸-5-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 및 치환되거나 치환되지 않은 페녹시메틸로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, R²는 이속사졸-5-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일이고, 이들 각각은 페닐, 벤질, 및 페녹시메틸로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

일부 구체예에서, R³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및 할로겐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R³은 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R³은 할로겐이다. 일부 구체예에서, R³은 염소 및 브롬으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R³은 염소이다. 일부 구체예에서, R³은 수소이다.

일부 구체예에서, R⁴는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -NR¹¹SO₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹CO₂R¹³ -S(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R¹¹은 수소이다. 일부 구체예에서, R¹⁰은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R⁴는 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁴는 수소이다.

일부 구체예에서, R⁴는 -CN이다.

일부 구체예에서, R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁵는 피리드-3-일, 피라졸-4-일, 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, R⁵는 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, R⁵는 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택되고, 이들 각각은 저급 알킬, 할로겐, 모르폴리닐, 트리플루오로메틸, 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, R⁵는 페닐, 3-플루오로페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R⁶은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -OR¹⁵, -S(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)R¹², -NO₂, -C(O)NR¹⁰R¹¹, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁶은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -S(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)R¹², -NO₂, -C(O)NR¹⁰R¹¹, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R¹¹은 수소이다. 일부 구체예에서, R¹⁰은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R¹⁰ 및 R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.

일부 구체예에서, R⁶은 수소, 할로겐, 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁶은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁶은 수소이다.

일부 구체예에서, R⁷은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -SO₂NR¹⁰R¹¹, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁷은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시 및 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R⁷은 폴리할로겐화된 저급 알콕시이다. 일부 구체예에서, R⁷은 트리플루오로메톡시 및 디플루오로클로로메톡시로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R⁷은 폴리할로겐화된 저급 알킬이다. 일부 구체예에서, R⁷은 폴리할로겐화된 메틸이다. 일부 구체예에서, R⁷은 트리플루오로메틸 및 디플루오로클로로메틸로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁷은 트리플루오로메틸이다.

일부 구체예에서, R⁷은 -NR¹⁰R¹¹이다. 일부 구체예에서, R¹¹은 수소이다. 일부 구체예에서, R¹⁰은 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이다. 일부 구체예에서, R¹⁰은 메틸이다. 일부 구체예에서, R¹⁰은 2-히드록시에틸이다.

일부 구체예에서, 화학식(1)의 화합물은 표 1, 표 2, 및 표 3에 기재된 화합물로부터 선택된다.

표 1:

표 2:

표 3:

본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제와 본원에 기재된 치료 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제와 화학식(1a)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 치료 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:

상기 식에서,

W³은 CR³ 또는 NR³으로부터 선택되고;

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R²는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)OR¹³, -C(O)NR¹⁰R¹¹, 및 -C(O)OR¹³으로부터 선택된다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R²는 -C(O)NR¹⁰R¹¹이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹⁰은 저급 알킬 및 수소로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹⁰은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 아릴로부터 선택된다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹⁰은 -(CR¹⁷R¹⁸)_nR¹⁹이고, 여기서, R¹⁷ 및 R¹⁸은 독립적으로 수소, 카르복시, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 저급 카르복시 에스테르, 및 저급 알킬로부터 선택되고; n은 0, 1 또는 2이고; R¹⁹는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹⁰은 벤질, 티오펜-2-일-에틸, 티오펜-3-일-메틸, 푸란-2-일-메틸, 및 푸란-3-일-메틸이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹⁰ 및R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬을 형성한다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹⁰ 및R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환된 3-내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서, 그러한 헤테로시클로알킬은 추가로 N, O, S, 및 P(O)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않으며, 상기 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬은 기 -Y-R³⁰으로 치환되고 제 2의 기 R³¹로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서,

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, Y는 결합이거나 -NR¹⁰- 및 -0-으로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, Y는 결합이거나 -O-이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, Y는 결합이다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R³⁰은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R³⁰은 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-4-일, 및 이미다졸-2-일로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R³⁰은 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 푸란-2-일, 및 푸란-3-일로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R³⁰은 페닐이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R³⁰은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R³⁰은 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R³⁰은 저급 알킬이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R³⁰은 메틸이다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R²는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R²는 이속사졸-5-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R²는 이속사졸-5-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R²는 이속사졸-5-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 및 치환되거나 치환되지 않은 페녹시메틸로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R²는 이속사졸-5-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일이고, 이들 각각은 페닐, 벤질, 및 페녹시메틸로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R³은 할로겐이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R³은 염소 및 브롬으로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R³은 염소이다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁵는 피리드-3-일, 피라졸-4-일, 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁵는 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁵는 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택되고, 이들 각각은 저급 알킬, 할로겐, 모르폴리닐, 트리플루오로메틸, 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁵는 페닐, 3-플루오로페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택된다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁶은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -OR¹⁵, -S(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)R¹², -NO₂, -C(O)NR¹⁰R¹¹, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁶은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -S(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)R¹², -NO₂, -C(O)NR¹⁰R¹¹, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹¹은 수소이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹⁰은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 선택된다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹⁰ 및 R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁶은 수소, 할로겐, 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁶은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁶은 수소이다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -SO₂NR¹⁰R¹¹, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시 및 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택된다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 폴리할로겐화된 저급 알콕시이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 트리플루오로메톡시 및 디플루오로클로로메톡시로부터 선택된다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 폴리할로겐화된 저급 알킬이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 폴리할로겐화된 메틸이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 트리플루오로메틸 및 디플루오로클로로메틸로부터 선택된다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 트리플루오로메틸이다.

화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁷은 -NR¹⁰R¹¹이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹¹은 수소이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹⁰은 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹⁰은 메틸이다. 화학식(1a)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹⁰은 2-히드록시에틸이다.

본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제와 하기 화합물로부터 선택된 치료 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:

(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(2,5-디메틸페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-lH-피라졸-1-일)메타논; 및

(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-lH-피라졸-1-일)메타논, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.

본 발명에서 제공되는 화합물을 합성하는 방법은 하기 일반적인 방법 및 과정을 이용하여 용이하게 입수할 수 있는 출발 물질을 사용한다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간 반응물의 몰비, 용매, 압력, 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 이용될 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정의 반응물 또는 용매에 따라서 다양할 수 있지만, 그러한 조건은 당업자에 의해서 통상의 최적화 과정에 의해 결정될 수 있다.

추가로, 본 명세서의 방법은 진행되는 바람직하지 않은 반응으로부터 특정의 작용기를 보호하는데 필요한 보호기를 사용한다. 다양한 작용기에 적합한 보호기뿐만 아니라, 특정의 작용기를 보호시키고 탈보호시키기에 적합한 조건이 본 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 많은 보호기가 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999]에 기재되어 있으며, 본원에서는 이를 참조로 통합한다.

또한, 본 발명에서 제공되는 화합물은 하나 이상의 특정의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 그러한 화합물은 순수한 입체이성질체, 즉, 각각의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-부화된 혼합물(stereoisomer-enriched mixture)로서 제조되거나 분리될 수 있다. 그러한 모든 입체이성질체(및 부화된 혼합물)가, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 범위내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 부화된 혼합물)은, 예를 들어, 본 기술분야에 공지된 광학적 활성 출발물질 또는 입체선택적 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 그러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 및 키랄 분리 시약(chiral resolving agent) 등을 사용함으로써 분리될 수 있다.

하기 반응에 대한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 공지된 과정 또는 이의 명백한 변형 과정에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질이 시중 공급업자, 예컨대, 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)), 바켐(Bachem (Torrance, California, USA)), 언카-켐스(Ernka-Chemce) 또는 시그마(Sigma (St. Louis, Missouri, USA))로부터 얻을 수 있다. 그 밖의 물질은 교재, 예컨대, [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 과정 또는 이의 명백한 변형 과정에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명에서 제공되는 화합물의 합성은 일반적으로 하기된 수렴성 또는 선형 합성 경로를 따른다.

달리 명시하지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 대기압하에, 일반적으로, -10 내지 200℃의 온도범위 내에서 수행된다. 추가로, 실시예에서 이용되거나 달리 명시된 경우를 제외하고, 반응 시간 및 조건은 적절한 조건을 의도하는 것으로, 예를 들어, 약 1 내지 약 24시간에 걸쳐서 약 -10 내지 약 110℃의 온도범위내에서 대체로 대기압하에 수행되는 것을 의도하며; 반응은 밤새, 평균적으로 약 16시간 동안 진행시켰다.

용어 "용매", "유기 용매" 및 "불활성 용매"는 각각 함께 기재되는 반응 조건하에서 불활성인 용매[예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈 ("NMP"), 및 피리딘 등을 포함함]를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 기재된 반응에서 사용된 용매는 불활성 유기 용매이다. 달리 명시하지 않는 한, 제한 시약의 각각의 그램의 경우, 1 cc (또는 mL)의 용매는 동일한 부피를 구성한다.

본원에 기재된 화합물 및 중간체의 분리 및 정제가, 요구되는 경우, 어떠한 적합한 분리 또는 정제 과정, 예컨대, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 후막(thick-layer) 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 조합에 의해서 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 특정의 예는 이하 본원의 실시예에서 참조될 수 있다. 그러나, 그 밖의 동등한 분리 또는 단리 과정이 또한 이용될 수 있다.

요구되는 경우, (R)- 및 (S)-이성질체가 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 방법, 예를 들어, 결정화에 의해서 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 복합체의 형성에 의해서; 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성을 통해서; 하나의 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이적 시약의 선택적 반응, 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원에 이어진 개질된 및 비개질된 거울상이성질체의 분리에 의해서; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어, 키랄 지지체, 예컨대, 결합된 키랄 리간드를 지니는 실리카상에서 또는 키랄 용매의 존재하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있다. 대안적으로, 특이적 거울상이성질체는 광학 활성 시약, 기재(substrate), 촉매, 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해서, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.

도식 1은 이미다조피리딘 스캐폴드(scaffold)를 다양한 치환체와 조립하는 방법을 나타낸다. R⁷로 치환된 2-아미노 피리딘은 DMF와 같은 용매중의 NBS로 처리함으로써 브롬화된다. 치환된 2-아미노피리딘 1.2는 이를 DMF와 같은 용매중에서 에틸 브로모피루베이트와 함께 가열함으로써 이미다조피리딘으로 고리화된다. DMF중의 NCS에 의한 중간체 1.3의 처리는 3-클로로 치환된 이미다조피리딘 1.4를 생성시킨다. 팔라듐 매개된 커플링 반응, 예컨대, 스즈키 커플링(Suzuki coupling), 소노가쉬라 커플링(Sonogashira coupling) 및 헥크 커플링(Heck coupling)이 중간체 1.5중의 R⁵에서의 다양성을 생성시킬 수 있다. 에스테르의 가수분해는 4N HCl과 공-용매로서의 아세토니트릴중에서 환류시킴으로써 수행된다. 산 1.6은 표준 아미드 커플링 시약, 예컨대, HBTU를 통해서 아미드 1.7로 전환된다.

도식 1

도식 2는 화학식 2.5와 같은 푸린 유사체의 합성을 위한 일반적인 도식이다. 적절히 치환된 아미노 디클로로피리미딘(2.1)은 적절히 치환된 일차 아민(R³NH₂)과 함께 교반함으로써 디아미노피리미딘, 예컨대, 화합물 2.2로 전환될 수 있다. 에틸 글리옥살레이트와의 반응은 에스테르 중간체 2.3을 생성시킨다. 팔라듐 매개된 커플링 반응, 예컨대, 스즈키 커플링, 소노가쉬라 커플링 및 헥크 커플링이 다양성을 생성시킬 수 있다. 에스테르의 가수분해에 이어진 아미드 커플링은 요구된 푸린 아미드 유사체, 예컨대, 화합물 2.5를 생성시킬 수 있다.

도식 2

도식 3은 피롤로피리미딘, 예컨대, 화합물 3.7의 합성을 위한 일반 도식을 나타낸다. BOC 보호된 아미노 브로모 피리미딘 (3.2)은 표준 방법을 이용하여 적절히 치환된 아미노 브로모 피리미딘(3.1)로부터 제조될 수 있다. 에틸 프로피올레이트에 의한 소노가쉬라 커플링은 알킨 3.3을 생성시킬 수 있다. 2-치환된 피롤로피리미딘 3.4로의 고리화는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드과 함께 가열함으로써 수행될 수 있다. 화합물(3.4)을 알킬 할라이드와 함께 가열하면 중간체 3.5로 N-알킬화된다. 팔라듐 매개된 커플링 반응, 예컨대, 스즈키 커플링(Suzuki coupling), 소노가쉬라 커플링(Sonogashira coupling) 및 헥크 커플링(Heck coupling)이 중간체 3.6중의 R⁵에서의 다양성을 생성시킬 수 있다. 에스테르의 가수분해는 4N HCl과 공-용매로서의 아세토니트릴중에서 환류시킴으로써 수행된다. 생성되는 산은 표준 아미드 커플링 시약, 예컨대, HBTU를 통해서 아미드 3.7로 전환된다.

도식 3

도식 4는 이미다조피리딘 유사체, 예컨대, 화합물 4.5의 합성을 기재하고 있다. 일차 아민, 예컨대, R³NH₂와 함께 가열하는 경우의 적절히 치환된 3-아미노 2-클로로피리딘 4.1은 2,3-디아미노피리딘 4.2을 생성시킨다. 에틸 글리옥살레이트와의 반응은 에스테르 중간체 4.3을 생성시킨다. 에스테르의 가수분해에 이어진 아미드 커플링은 요구된 이미다조피리딘 아미드 유사체, 예컨대, 화합물 4.5를 생성시킬 수 있다.

도식 4

도식 5는 피롤로피리딘 유사체, 예컨대, 화합물 5.5의 합성을 기재하고 있다. 적절히 치환된 3-아미노피리딘, 예컨대, 화합물 5.1은 NBS와의 반응에 의해서 2-위치에서 브롬화될 수 있다. 에틸 프로피올레이트과의 소노가쉬라 커플링은 알킬 5.3을 생성시킬 것이다. 2-치환된 피롤로피리딘으로의 고리화는 먼저 Boc 유도체로서 아민을 보호시킨 다음, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드와 함께 가열함으로써 수행될 수 있다. 에스테르의 가수분해는 4N HCl과 공-용매로서의 아세토니트릴중에서 환류시킴으로써 수행된다. 생성되는 산(5.4)은 표준 아미드 커플링 시약, 예컨대, HBTU를 통해서 아미드 5.5로 전환된다.

도식 5

도식 6은 피라졸로[1,5-a]피리딘의 합성을 도시하고 있다. 화합물은 치환된 N-아미노피리딘 6.2를 알킨, 예컨대, 메틸 프로피올레이트, 또는 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 등으로 1,3-이극성 고리화시킴으로써 제조될 수 있다. 피리딘의 N-아민화는 치환된 피리딘 6.1을 아민화 시약, 예컨대, 히드록실아민-O-설폰산, O-메시틸렌설포닐히드록실아민 (MSH), O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민으로 처리함으로써 수행될 수 있다(Ref: C. Legault, A. B. Charette, J. Org. Chem., 2003, 68, 7119-7122; S. Loeber, H. Huebner, W. Utz, P. Gmeiner, J. Med. Chem., 2001, 44, 2691-2694; 또한, WO2006068826). 치환된 피리딘은 또한 문헌에 공지된 다양한 방법, 예컨대, 치치바빈 피리딘 합성법(Chichibabin pyridine synthesis), 한쯔쉬 피리딘 합성법(Hantzsch pyridine synthesis), 구아레쉬-토르페 피리딘 합성법(Guareschi-Thorpe pyridine synthesis), 볼만-라쯔 피리딘 합성법(Bohlmann-Rahtz pyridine synthesis), 크뢴케 피리딘 합성법(Kroehnke pyridine synthesis) 또는 보게르 피리딘 합성법(Boger pyridine synthesis)에 의해서 제조될 수 있다. 피리딘의 제조와 관련하여, 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II Vol.5, A. Katrizky, C. Rees, E. Scriven]를 참조할 수 있다.

예를 들어, 화학식 6.3의 화합물이 제조될 수 있는데, 여기서, 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트가 적합한 염기, 예컨대, 포타슘 카보네이트, 및 DBU 등의 존재하에 적합한 용매, 예컨대, DMF 등 중에서 치환된거나 치환되지 않은 N-아미노피리딘으로 처리된다. 화학식 6.4의 화합물은 가열 조건하에 적합한 산, 예컨대, 진한 황산 등에 의한 산성 가수분해 및 화학 선택적 탈카르복실화에 의해서 제조될 수 있다.

예를 들어, R²가 C(O)NR¹⁰R¹¹인 화학식 6.5의 화합물은 탈보호된 카르복실산을 일차 또는 이차 아민 또는 아민 염, 예를 들어, NR¹⁰R¹¹의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

반응은 커플링제, 예컨대, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP®), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)의 존재하에, 임의로, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 존재하에 산과 함께 수행될 수 있다. 적절한 경우, 염기, 예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린이 사용될 수 있다. 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대, DMF, 및 THF 등 중에서 수행된다. 적합한 아민 및 아민 염은 시중 구입 가능하거나, 이들은 본 기술분야에 공지된 방법에 의해서 시중 구입 가능한 출발물질로부터 제조될 수 있다.

도식 6

R⁷이 Br, I 또는 알킬인 화학식 7.4 또는 7.5의 화합물은 R⁷이 H인 화학식 7.1의 화합물을 염기로 탈보호시킨 다음, 도식 7에 도시된 바와 같은 친전자제의 첨가에 의해서 제조될 수 있다. 이러한 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대, THF, 및 에테르 등중에서, 및 약 -78℃의 온도에서 수행된다. 염기, 예컨대, n-부틸 리튬이 탈보호를 위해서 사용될 수 있다. 친전자제, 예컨대, 브롬, 요오드, 1,2-디브로모-테트라클로로에탄, 메틸 요오디드가 사용될 수 있다.

도식 7

도식 8을 참조하면, R³이 Cl, Br, 또는 I인 화학식 8.3의 화합물은 R³이 H인 화학식 8.1 또는 8.4의 화합물을 친전자제, 예컨대, N-브로모석신이미드 (NBS), N-클로로석신이미드 (NCS), N-요오도석신이미드 (NIS)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대, DMF, 아세토니트릴, 클로로포름, 및 아세트산 등 중에서 및 실온에서 또는 40 내지 50℃에서 가열하면서 수행될 수 있다.

R³이 NO₂인 화학식 8.3의 화합물은 R³이 H인 화학식 8.1의 화합물을 니트로화제(nitrating agent), 예컨대, 발연 질산(fuming nitric acid), 또는 질산칼륨 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대, 황산, 아세트산 무수물, 및 트리플루오로아세트산 등과 함께 수행될 수 있다.

도식 8

도식 9를 참조하면, R⁷이 NR¹⁰R¹¹ 또는 OR¹⁵인 화학식 9.2의 화합물은 R⁷이 Br 또는 Cl인 화합물 9.1을 적합한 용매, 예컨대, DMF, DMA, 및 NMP 등 중에서 아민 또는 알코올로 치환함으로써 제조될 수 있다. 이들 반응은 통상의 가열하에 또는 마이크로파 조건하에 120 내지 200℃에서 수행될 수 있다.

도식 9

도식 10을 참조하면, R⁷이 CN, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노인 화학식 10.2의 화합물이 R⁷이 Cl, Br, 또는 I인 화학식 10.1의 화합물의 전이금속-매개된 반응에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들 전이 금속-매개된 반응은 문헌에 공지된 반응, 예컨대, 스즈키-미야우라 반응(Suzuki-Miyaura reacion), 헥크 반응(Heck reaction), 스틸레 반응(Stille reaction), 소노가쉬라 반응(Sonogashira reaction), 및 부쉬발트 아민화(Buchwald amination)중 하나일 수 있다.

유사하게, R⁵가 CN, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노인 화학식 10.4의 화합물은 R⁵가 Cl, Br, 또는 I인 화학식 10.3의 화합물의 전이금속-매개된 반응에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들 전이금속-매개된 반응은 문헌에 공지된 반응, 예컨대, 스즈키-미야우라 반응, 헥크 반응, 스틸레 반응, 소노가쉬라 반응, 및 부쉬발-하르트비그 아민화(Buchwal-Hartwig amination)중 하나일 수 있다.

도식 10

도식 11을 참조하면, R⁷이 폴리할로겐화된 알킬, 예컨대, CF₂Cl 또는 CF₃인 화학식 11.10의 화합물이 제조될 수 있다. 피라졸로[1,5-a]피리딘은 헤메츠베르거-니텔 합성법(Hemetsberger-Knittel synthesis)에 의해 화학식 11.8의 치환된 2-아지도-2-피리딘 아크릴레이트의 열분해에 의해서 제조될 수 있다(K.L. Stevens, et'al, Org. Lett., 2005, 7, 4653-4756; P.J. Roy, et al., Synthesis, 2005, 16, 2751-2757.)

R⁷은 폴리할로겐화된 알킬, 예컨대, CF₃, 또는 CF₂Cl인 화학식 11.5의 치환된 피리딘이 크뢴케 피리딘 합성법(Kroehnke pyridine synthesis)(F. Kroehnke, Synthesis, 1976, 1-24)을 이용하여 암모늄 아세테이트의 존재하에 화학식 11.4의 피리디늄 염과 4-치환된-2-옥소-부트-3-에노산 또는 이의 산 염을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대, 메탄올, 아세트산, 및 물 등중에서 수행될 수 있으며, 80 내지 100℃에서의 가열이 이용될 수 있다.

R⁷이 CF₂Cl 또는 CF₃인 화학식 11.4의 피리디늄 염은 1-카르복시메틸피리디늄 클로라이드 11.1 (T. Thorsteinsson, et al, J. Med. Chem. 2003, 46, 4173-4181)을 염기의 존재하에 무수물, 예컨대, 트리플루오로아세트산 무수물, 디클로로플루오로아세트산 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 경우, 염기, 예컨대, N,N-디가소프로필에틸아민, 또는 트리에틸아민이 사용될 수 있다. 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대, 에테르, 또는 THF 등 중에서 및 0℃ 주변의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 11.3의 베타아인(betaeine)은 산성 조건하에 가수분해되어 화학식 11.4의 피리디늄 염을 생성시킨다. 산, 예컨대, 염산이 사용될 수 있으며, 40 내지 80℃에서의 가열이 이용될 수 있다.

4-치환된-2-옥소-부트-3-에노산은 시판 공급원으로부터 얻을 수 있거나 본 기술분야에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. R⁵가 푸란-2-일인 화합물은 2-푸르알데하이드를 염기의 존재하에 피루브산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기, 예컨대, 수성 소듐 히드록사이드 또는 수성 포타슘 히드록사이드가 사용될 수 있으며, 0℃ 주변의 온도가 이용될 수 있다.

치환된 피리딘 2-카르복시알데하이드 11.6은 피리딘 2-카르복실산 11.5을 에스테르로 전환시킨 다음, 하이드라이드 시약, 예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH), 및 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H) 등으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대, Et₂O, 및 THF 등 중에서 수행될 수 있고, 약 -78 내지 0℃의 온도가 이용될 수 있다. 대안적으로, 치환된 피리딘 2-카르복시알데하이드 11.6이 피리딘 2-카르복실산 11.5를 바인레브(Weinreb) 아미드로 전환시킨 다음, 하이드라이드 시약, 예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH), 및 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H) 등으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대, Et₂O, 및 THF 등 중에서 수행될 수 있고, 약 -78 내지 0℃의 온도가 이용될 수 있다.

치환된 피리딘 2-카르복시알데하이드 11.6은 염기성 조건하에 알킬 아지도 아세테이트 11.7와 반응하여 화학식 11.8의 치환된 2-아지도-2-피리딘 아크릴레이트를 생성시킬 수 있다. 적합한 염기, 예컨대, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 및 소듐 3차-부톡사이드 등이 사용될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 에컨대, 메탄올, 에탄올, iso-프로판올, 및 3차-부탄올 등 중에서 수행될 수 있고, -50 내지 0℃의 온도가 이용될 수 있다.

화학식 11.9의 피라졸로[1,5-a]피리딘은 화학식 11.8의 치환된 2-아지도-2-피리딘 아크릴레이트를 가열함으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대, 톨루엔, 자일렌(xylene), DMF, DMA, 및 NMP 등 중에서 수행될 수 있다. 이들 반응은 통상의 가열하에 120 내지 200℃에서 또는 마이크로파 조건하에 수행될 수 있다.

화학식 11.9의 피라졸로[1,5-a]피리딘의 에스테르는 염기성 조건, 예컨대, 리튬 히드록사이드, 소듐 히드록사이드, 및 포타슘 히드록사이드 등 하에 비누화될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대, THF, 및 메탄올 등 중에서 물을 첨가하면서 수행될 수 있다. 이들 반응은 실온에서 또는 임의로 가열하면서 수행될 수 있다. 유사하게, 얻은 산은 상기된 표준 아미드 커플링 조건하에 아민 NHR¹⁰R¹¹ 또는 아민 염과 커플링되어 화학식 11.10의 화합물을 생성시킬 수 있다.

도식 11

도식 12는 화학식 12.6과 같은 이미다조[1,2-b]피리다진 유사체의 합성을 설명하고 있다. 적절히 치환된 2-클로로피리다진 12.1은 용매, 예컨대, 이소-프로판올중의 암모니아에 의해서 아민화되어 2-아미노피리다진 12.2를 생성시키고, 반응은 일반적으로 밀봉된 튜브중에서 가열하에 수행된다. 2-클로로피리다진은 또한 2H-피리다진-3-온을 포스포릴 클로라이드 등으로 염소화시킴으로써 제조될 수 있다. 치환된 2-아미노피리다진은 용매, 예컨대, DMF 등 중에서, 50 내지 80℃의 온도에서 고리화되어 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 12.3을 생성시킬 수 있다. 3-위치에서의 할로겐화는 이미다조[1,2-b]피리다진 12.3을 N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, 및 N-요오도석신이미드 등과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 12.4의 메틸 에스테르는 염기, 예컨대, 리튬 히드록사이드, 및 소듐 히드록사이드, 등에 의해서 및 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 알코올, 및 물 중에서 비누화된다. 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 12.5은 커플링제, 에컨대, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP®), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)의 존재하에, 임의로, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 존재하에 아미드 12.6으로 전환될 수 있다. 적절한 경우, 염기, 예컨대, N,N-디가소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린이 사용될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대, DMF, 및 THF 등 중에서 수행된다. 적합한 아민 및 아민 염은 시중 구입 가능하거나, 이들은 본 기술분야에 공지된 방법에 의해서 시중 구입 가능한 출발물질로부터 제조될 수 있다.

도식 12

도식 13은 화학식 13.7 및 13.8과 같은 벤즈이미다졸 유사체의 합성을 기재하고 있다. 벤즈이미다졸 스캐폴드는 치환된 2-아실-1,2-디아미노펜디아민의 고리화에 의해서 조립될 수 있다. 치환된 알라닌 13.1은 에틸 옥살릴 클로라이드로 아실화되어 치환된 N-페닐-옥살람산 에틸 에스테르 13.2를 생성시킬 수 있으며, 이는 이어서 질산/황산을 사용함으로써 니트로화되어 치환된 N-(2-니트로-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르 13.3를 형성시킬 수 있다. 니트로기의 환원은 소듐 디티오나이트 또는 그 밖의 환원제를 사용함으로써 수행될 수 있다. 벤즈이미다졸로의 고리화 및 에틸 에스테르의 비누화와 동시에 방향족 또는 헤테로방향족기의 첨가는 스즈키 커플링 조건하에 달성될 수 있다. 생성되는 치환된 벤즈이미다졸-2-카르복실산 13.5은 상기된 바와 같은 표준 커플링 조건을 이용함으로써 아미드 13.6으로 전환될 수 있다. 벤즈이미다졸의 알킬화는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트, 또는 알킬 트리플레이트 등을 사용함으로써 및 용매, 예컨대, DMF, 및 THF 등 중의 적합한 염기, 예컨대, 소듐 하이드라이드에 의해서 수행되어 벤즈이미다졸 유사체 13.7 및 13.8을 생성시킬 수 있다.

도식 13

대안적으로, 1-알킬-1H-벤즈이미다졸 유도체는 도식 14에서 제조될 수 있다. 치환된 N-(2-니트로-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르 14.1의 N-알킬화는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트, 또는 알킬 트리플레이트 등을 사용함으로써 용매, 예컨대, DMF, 및 THF 등 중의 적합한 염기, 예컨대, 소듐 하이드라이드에 의해서 수행될 수 있다. 니트로기의 환원은 소듐 디티오나이트 또는 그 밖의 환원제를 사용함으로써 수행될 수 있다. 벤즈이미다졸로의 고리화 및 에틸 에스테르의 비누화와 동시에 방향족 또는 헤테로방향족기의 첨가가 스즈키 커플링 조건하에 달성될 수 있다. 생성되는 치환된 1-알킬-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 14.4는 상기된 바와 같은 표준 커플링 조건을 이용함으로써 아미드 14.5로 전환될 수 있다.

도식 14

본 발명은 C형 간염 바이러스에 대항함을 포함하는 항바이러스 활성을 지니는 화합물을 제공한다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 포함한 복제에 관련된 효소를 억제함으로써 바이러스 복제를 억제할 수 있다. 이들 화합물은 또한 플라비비리다에과의 바이러스, 예컨대, HCV의 활성 또는 증식에 이용되는 그 밖의 효소를 억제할 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 치료 유효 용량으로, 예를 들어 앞서 기재된 질환상태의 치료를 제공하기에 충분한 용량으로 투여된다. 인간 용량 수준이 본원에 기재된 화합물에 대해서 최적화되어야 하지만, 일일 투여량은 약 0.05 내지 100mg/체중kg의 범위이며; 특정의 구체예에서는, 약 0.10 내지 10.0mg/체중kg 범위이고, 특정의 구체예에서는, 약 0.15 내지 1.0 mg/체중kg 범위이다. 따라서, 70kg 사람에게 투여하는 경우, 특정의 구체예에서, 용량 범위는 일일 약 3.5 내지 7000mg일 것이며; 특정의 구체예에서는, 일일 약 7.0 내지 700.0mg일 것이고; 특정의 구체예에서는, 일일 10.0 내지 100.0mg일 것이다. 투여되는 화합물의 양은 물론, 치료되는 대상 및 질환 상태, 고통의 중증도, 투여 방식 및 스케줄 및 처방의사의 판단에 좌우될 것이고; 예를 들어, 경구 투여의 경우의 용량 범위는 일일 약 70 내지 700mg일 것이며, 정맥내 투여의 경우에는 용량 범위는 화합물의 약동학적 성질에 따라 일일 약 70 내지 700mg일 것이다.

본원에 기재된 화합물의 투여는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 경구, 설하, 피하, 정맥내, 비내, 국소, 경피, 복강내, 점막내, 폐내, 질내, 질장내 또는 안내(intraocularly)를 포함한, 유사하게 사용되는 작용제에 허용되는 투여 방식중 어떠한 방식으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 경구 또는 비경구 투여가 이용된다.

약제학적 조성물 또는 제형은 고체, 반-고체, 액체 및 에어로졸 용량형, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌제, 또는 에어로졸 등을 포함한다. 화합물은 또한, 소정의 속도로 지연된 및/또는 시간이 정해진 펄스식 투여를 위한, 데포 주입(depot injection), 삼투 펌프, 환제(pill), 및 경피 (전기수송을 포함) 패취 등을 포함한 지속된 또는 제어된 방출 용량형으로 투여될 수 있다. 특정의 구체예에서, 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 용량형으로 제공된다.

본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 보다 전형적으로는 통상의 약제학적 담체, 또는 부형제 등(예, 만니톨, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈크(talcum), 셀룰로오즈, 소듐 크로스카르멜로스(sodium crosscarmellose), 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 및 마그네슘 카보네이트 등)과 함께 투여될 수 있다. 요구되는 경우, 약제학적 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대, 습윤화제, 에멀션화제, 가용화제, 및 pH 완충제 등(소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 및 트리에탄올아민 올레이트 등)을 함유할 수 있다. 일반적으로는, 의도된 투여 방식에 따라서, 약제학적 조성물은 약 0.005중량% 내지 95중량%의 화합물을 함유할 것이며; 특정의 구체예에서는, 약 0.5중량% 내지 50중량%의 화합물을 함유할 것이다. 그러한 용량형을 제조하는 실질적인 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있거나, 자명할 것이며; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]를 참조할 수 있다.

또한, 본원에 기재된 화합물은 그 밖의 의약적 작용제, 약제학적 작용제, 및 애주번트(adjuvant) 등과 함께 투여될 수 있으며, 또한 약제학적 조성물이 이들을 포함할 수 있다. 적합한 의약적 및 약제학적 작용제는 HCV에 대해 활성인 치료 유효량의 하나 이상의 작용제를 포함한다. 일부 구체예에서, HCV에 대해 활성인 작용제는 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 엔트리(HCV entry), HCV 어셈블리(HCV assembly), HCV 에그레스(HCV egress), HCV 리플리카제(HCV replicase), HCV NS5A 단백질(HCV NS5A protein), 또는 이노신 5'-모노포스테이트 데히드로게나제의 억제제이다. 일부 구체예에서, HCV에 대해 활성인 작용제는 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 엔트리, HCV 어셈블리, HCV 에그레스, HCV NS5A 단백질, 또는 이노신 5'-모노포스테이트 데히드로게나제의 억제제이다.

HCV에 대한 활성제는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, NS3 세린 프로테아제의 억제제, 및 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제의 억제제, 단독으로 또는 리바비린 또는 레보비린과 함께 하는 인터페론-알파를 포함한다. 일부 구체예에서, HCV에 대해 활성인 추가의 작용제는 단독으로 또는 리바비린 또는 레보비린과 함께 하는 인터페론-알파 또는 페길화된 인터페론-알파이다. 일부 구체예에서, C형 간염 바이러스에 활성인 작용제는 인터페론이다.

그 밖의 적합한 의약적 작용제 및 약제학적 작용제는 TRH, 디에틸스틸베스테롤(diethylstilbesterol), 테오필린(theophylline), 엔케팔린(enkephalin), E 계열 프로스타글란딘, 미국특허 제3,239,345호(e.g., zeranol)에 개시된 화합물, 미국특허 제4,036,979호(e.g., sulbenox)에 개시된 화합물, 미국특허 제4,411,890호에 개시된 펩티드, 성장 호르몬 분비 촉진제(growth hormone secretagogue), 예컨대, GHRP-6, GHRP-1 (미국특허 제4,411,890호 및 공보 WO 89/07110호 및 WO 89/07111호에 개시됨), GHRP-2 (WO 93/04081에 개시됨), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) 및 B-HT920, 성장 호르몬 방출 인자(growth hormone releasing factor) 및 이의 유사체, 성장 호르몬, 및 이의 유사체 및 IGF-1 및 IGF-2를 포함한 소마토메딘(somatomedin), 알파-아드레날린 효능제(alpha-adrenergic agonist), 예컨대, 클로니딘 또는 세로토닌 5-HT_D 효능제(clonidine or serotonin 5-HT_D agonist), 예컨대, 수마트립탄(sumatriptan), 소마트스타틴(somatostatin) 또는 이의 방출을 억제하는 작용제, 예컨대, 피소스티그민(physostigmine), 피리도스티그민(pyridostigmine), 파라티로이드 호르몬(parathyroid hormone), PTH(1-34), 및 비스포스포네이트, 예컨대, MK-217 (알렌드로네이트(alendronate))를 포함한다.

또 다른 적합한 의약적 작용제 및 약학적 작용제는 에스트로겐, 테스토스테론, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, 예컨대, 타목시펜 또는 랄록시펜(raloxifene), 그 밖의 안드로겐 수용체 조절제, 예컨대, 문헌[Edwards, J. P. et. al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) and Hamann, L. G. et. al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999)]에 기재된 것들, 및 프로게스테론 수용체 효능제("PRA"), 예컨대, 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 포함한다.

또 다른 적합한 의약적 작용제 및 약학적 작용제는 HIV 및AIDS 치료제, 예컨대, 인디나비르 설페이트(indinavir sulfate), 사퀴나비르(saquinavir), 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르(ritonavir), 라미부딘(lamivudine), 지도부딘(zidovudine), 라미부딘/지도부딘 조합물, 잘시타빈(zalcitabine), 디다노신(didanosine), 스타부딘(stavudine), 및 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)를 포함한다.

또 다른 적합한 의약적 작용제 및 약제학적 작용제는 골흡수 억제제(antiresorptive agent), 호르몬 대체 요법제(hormone replacement therapies), 비타민 D 유사체, 원소 칼슘 및 칼륨 보충물, 카텝신 K 억제제(cathepsin K inhibitor), MMP 억제제, 비트로넥틴 수용체 길항제(vitronectin receptor antagonist), Src SH.sub.2 길항제, vacular--H+-ATPase 억제제, 이프리프라본(ipriflavone), 플루오라이드, Tibo lone, 프로스타노이드(prostanoid), 17-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제 억제제 및 Src 키나아제 억제제를 포함한다.

상기 그 밖의 치료적 작용제는 본원에 기재된 화합물과 함께 사용되는 경우에, 예를 들어, 피지션스 데스크 레퍼런스(Physicians' Desk Reference (PDR))에서 처방되는 양으로 또는 달리 본 기술분야의 전문가에 의해서 결정되는 양으로 사용될 수 있다.

특정의 구체예에서, 조성물은 환제 또는 정제의 형태를 취할 것이며, 그에 따라서, 조성물은 활성 성분과 함께 희석제, 예컨대, 락토오즈, 수크로스, 또는 디칼슘 포스페이트 등; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 등; 및 결합제, 예컨대, 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오즈, 또는 셀룰로오즈 유도체 등을 함유할 것이다. 또 다른 고체 용량형에서, 분말, 마루메(marume), 용액 또는 현탁액(예, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드중에)이 젤라틴 캡슐중에 캡슐화된다.

액체 약제학적 투여가능한 조성물은, 예를 들어, 담체(예, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 또는 에탄올 등)중에 하나 이상의 화합물과 임의의 약제학적 보조제를 용해, 또는 분산시켜 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 주사 가능한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서, 에멀션으로서, 또는 주사 전에 액체 중에 용해 또는 현탁시키기에 적합한 고체 형태로서, 통상의 형태로 제조될 수 있다. 그러한 비경구 조성물중에 함유된 화합물의 백분율은 이의 특정의 성질뿐만 아니라, 화합물의 활성 및 대상자의 요구에 아주 의존적이다. 그러나, 용액중의 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 비율이 이용 가능하며, 조성물이 상기 비율로 후속하여 희석되는 고형물인 경우에는 더 높을 것이다. 특정의 구체예에서, 조성물은 용액중에 약 0.2 내지 2%의 활성제를 포함할 것이다.

본원에 기재된 화합물의 약제학적 조성물은 또한 분무기를 사용한 에어로졸 또는 용액으로서, 또는 흡입을 위한 미세 분말로서 기관지에 단독으로 또는 불활성 담체, 에컨대, 락토오즈와 함께 투여될 수 있다. 그러한 경우에, 약제학적 조성물의 입자는 50 마이크론 미만, 특정의 구체예에서는, 10마이크론 미만의 직경을 지닌다.

하기 실시예는 상기된 본 발명을 이용하는 방법을 더욱 상세히 기재하고 있다. 이들 실시예는 본 발명의 진정한 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며, 예시를 위한 것이라는 것을 이해해야 한다.

일반적으로, 제공된 화합물은 유사하게 이용되는 작용제에 대한 허용되는 투여 방식중 어떠한 방식에 의해서 치료 유효량으로 투여될 것이다. 화합물, 즉, 활성 성분의 실질적인 양은 다양한 인자, 예컨대, 치료되는 질환의 중증도, 대상자의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 그 밖의 인자에 좌우될 것이다. 약물은 하루에 일회 이상, 예컨대, 하루에 1회 또는 2회 투여될 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 치료 유효량은 수용자 체중kg 당 일일 약 0.05 내지 50mg; 예컨대, 약 0.01 내지 25mg/kg/일, 예를 들어, 약 0.5 내지 10mg/kg/일의 범위일 수 있다. 따라서, 70kg 사람에게 투여되는 경우, 용량 범위는 일일 약 35 내지 70mg일 수 있다.

일반적으로, 화합물은 하기 경로중 어떠한 경로에 의해서 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다: 경구, 전신(예, 경피, 비내 또는 좌제에 의해서), 또는 비경구(예, 근육내, 정맥내, 또는 피하) 투여. 특정의 구체예에서, 감염 정도에 따라서 조절될 수 있는 통상의 일일 용량 섭생에 의한 경구 투여가 이용될 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고형물, 분말, 지속된 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르(elixir), 에어로졸 또는 그 밖의 적절한 조성물의 형태일 수 있다. 제공된 화합물을 투여하는 또 다른 방법은 흡입법이다.

제형의 선택은 다양한 인자, 예컨대, 약물 투여 방식 및 약물의 생체적합성에 좌우될 수 있다. 흡입을 통한 전달의 경우에, 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진물 또는 건조한 분말로서 제형될 수 있으며, 투여에 적합한 디스펜서(dispenser)내로 적재될 수 있다. 몇 가지 유형의 약제 흡입 장치-분무 흡입기, 계량형 흡입기(metered dose inhalers (MDI)) 및 건조 분말 흡입기(dry powder inhalers (DPI))가 존재한다. 분무 장치는 약제학적 작용제(액체 형태로 제형화됨)를 환자의 기관지내로 전달하는 미스트(mist)로서 분사되게 하는 고속 공기 스트림을 생성시킨다. MDF는 전형적으로는 압축된 가스와 함게 제형 패키징된다. 작동시에, 장치는 압축된 가스에 의해서 계량된 양의 약제학적 작용제를 방출시켜서, 설정된 양의 작용제를 전달하는 신뢰할 수 있는 방법이 되게 한다. DPI는 장치에 의해서 호흡 동안 환자의 흡기 기류에 분산될 수 있는 자유 유동 분말의 형태인 치료학적 작용제를 분배한다. 자유 유동 분말이 되게 하기 위해서, 치료학적 작용제는 부형제, 예컨대, 락토오즈와 함께 제형화된다. 계량된 양의 치료학적 작용제는 캡슐 형태로 저장되며 각각의 작동에 의해서 분배된다.

최근에, 생체이용성이 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 원리를 기초로 하여 불량한 생체 이용성을 나타내는 약물을 위한 약제학적 조성물이 개발되었다. 예를 들어, 미국특허 제4,107,288호는 활성 물질이 가교된 거대분자 매트릭스상에 지지되는 10 내지 1,000nM 크기 범위의 입자를 지니는 약제학적 제형을 기재하고 있다. 미국특허 제5,145,684호는 약물이 표면 개질제의 존재하에 나노입자로 분쇄되고 액체 매질에 분산되어 현저하게 높은 생체 이용성을 나타내는 약제학적 제형을 생성시키는 약제학적 제형의 생산방법을 기재하고 있다.

조성물은 일반적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 본원에 기재된 하나 이상의 화합물로 구성된다. 허용되는 부형제는 비독성이며, 투여를 보조하고, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물의 치료 이익에 부작용이 없다. 그러한 부형제는 어떠한 고체, 액체, 반고체일 수 있거나, 에어로졸 조성물의 경우에는, 본 기술분야의 전문가가 일반적으로 이용할 수 있는 가스성 부형제일 수 있다.

고체의 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로오즈, 탈크, 글루코오스, 락토오즈, 수크로스, 젤라틴, 맥아(malt), 쌀가루, 밀가루, 쵸크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 및 탈지분유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일, 예를 들어, 페트롤륨 오일, 동물성 지방, 식물성 또는 합성 유기물, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두유, 무기 오일(mineral oil), 참기름, 등으로부터 선택될 수 있다. 주사 가능한 용액을 위한 액체 담체는 물, 염수, 수성 텍스트로스, 및 글리콜을 포함한다.

압축된 가스는 본원에 기재된 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 그러한 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다. 그 밖의 적합한 약제학적 부형제 및 이들의 제형이 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기재되어 있다.

조성물중의 화합물의 양은 본 기술분야의 전문가에 의해서 이용되는 전체 범위 내에서 다양할 수 있다. 전형적으로는, 조성물은, 중량%(wt%) 기준으로, 전체 조성물을 기준으로 하여 약 0.01 내지 99.99wt%의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있으며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제이다. 특정의 구체예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 약 1 내지 80wt%의 수준으로 존재한다. 하나 이상의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물이 이하 기재된다.

추가적으로, 본 명세서는 RNA-의존성 RNA 바이러스, 특히, HCV에 대해서 치료 유효량의 다른 활성제와 함께 본원에 기재된 치료 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. HCV에 대해 활성인 작용제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, HCV NS3 세린 프로테아제의 억제제, 또는 이노신 모노포스페이트 데히드로게나아제의 억제제, 인터페론-a, 페길화된 인터페론-α(페그인터페론-a(peginterferon-a)), 인터페론-a와 리바비린의 조합물, 페그인터페론-a와 리바비린의 조합물, 인터페론-a와 레보비린의 조합물, 및 페그인터페론-a와 레보비린의 조합물을 포함한다. 인터페론-a는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 인터페론-a2a(예컨대, 미국 뉴저지 누틀레이 소재의 Hoffman-LaRoche로부터 얻을 수 있는 ROFERON 인터페론), 인터페론-a2b(예컨대, 미국 뉴저지 케닐워쓰 소재의 Schering Corp.로부터 얻을 수 있는 인트론-A 인터페론), 컨센서스 인터페론(consensus interferon), 및 정제된 인터페론-a 생성물을 포함한다. HCV에 대한 리바비린과 이의 활성에 대한 논의는 문헌[J.O. Saunders and S. A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 2:201-210 (2000)]를 참조할 수 있다.

실시예 2

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 102) 및 3,7-디요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 119)

단계 1: 1-아미노-4-페닐-피리디늄 2,4-디니트로-페놀레이트

4-페닐 피리딘(1.55 g, 10 mmol) 및 2,4-디니트로-페닐-히드록실아민 (2.86 g, 11.5 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴 (15 mL)중에 45℃에서 12.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 디에틸 에테르(50 mL)로 분쇄하고, 원심분리하여 고형물을 수득하였다. 고형물을 디에틸 에테르(5 mL)로 다시 분쇄하고, 원심분리하고, 높은 진공하에 건조시켜 1-아미노-4-페닐-피리디늄 2,4-디니트로-페놀레이트(3.08 g, 87%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

단계 2: 5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르

DMF(20 mL)중의 1-아미노-4-페닐-피리디늄 2,4-디니트로-페놀레이트 (3.1 g, 8.75 mmol) 및 K₂CO₃(2.42 g, 17.50 mmol)의 혼합물에 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (1.13 mL, 9.19 mmol)를 적가하였다. 공기를 반응 혼합물에 버블링시켰다. 2.5 시간 후에, 고형물을 여과한 다음, 감압하에 용매를 원심분리시켰다. 미정제 물질을 물(60 mL)로 희석시키고 디에틸 에테르 (3 x 60 mL)추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피[n-hex:EtOAc (2:1) 다음, n-hex:EtOAc (3:2)]하여 5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르 (1.64 g, 60%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

단계 3: 5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산

H₂SO₄(10OmL) 및 물(20 mL)중의 5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르 (6.33 g, 20.4 mmol)의 용액을 90℃에서 27시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 높은 진공하에 밤새 건조시켜 5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(4.6 g, 95%)을 고형물로서 수득하였다.

단계 4: 7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 및 3,7-디요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산

-78℃의 THF (35 mL)중의 5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(600 mg, 2.52 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중의 2.5 M, 2.22 mL, 5.54 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. -78℃에서 30분 후에, THF (20 mL)중의 요오드(1.278 g, 5.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분 후에, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 소듐 티오설페이트(1 M, 30 mL)의 수용액을 반응물에 서서히 첨가한 다음, 염산 (2 N, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 125 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 산의 혼합물(1.25 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 5: 7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 102) 및 3,7-디요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 119)

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 및 3,7-디요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(1.25 g), 2-티오펜메틸아민(0.284 m1,2.77 mmol), N,N-디-이소프로필에틸아민(DIPEA, 1.32 mL, 7.56 mmol), 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP®, 1.23 g, 2.64 mmol)의 혼합물을 실온하의 DMF (25 mL)중에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석시키고, 2N HCl(2 x 40 mL), NaHCO₃ 포화수용액(40 mL), 및 염수(40 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피[n-hex/EtOAc(5:1 v/v) 내지 n-hex/EtOAc (3.5:1 v/v)]하여 3,7-디요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(43.2 mg, 3%)를 얻은 다음, 7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(468.1 mg, 40%)를 얻었다.

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드에 대한 데이타:

3,7-디요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드에 대한 데이타:

실시예 3

5-페닐-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 103)

단계 1: 3-니트로-6-페닐-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (ref: D.G. Batt, G.C.Houghton, J. Het. Chem., 1995, 32,963)

문헌의 과정에 따라서, 4,4,4-트리플루오로메틸-1-페닐-1,3-부탄디온(1.69 g, 7.81 mmol) 및 니트로아세타미딘(805 mg, 7.81 mmol)를 EtOH (40 mL)중에 95℃에서 4일 동안 가열하였다. 용매를 농축시킨 다음, CH₂Cl₂/Et0Ac/Me0H를 첨가하여 미반응된 출발물질을 침전시켰다. 현탁액을 원심분리하고, 용매를 따라내고, 실리카겔상에 흡착시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피[톨루엔/n-hex/EtOAc(40:60:4 v/v)]하여 3-니트로-6-페닐-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민(515.8 mg, 23%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

단계 2: 5-페닐-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

EtOH/THF (1:1 v/v, 40 mL)중의 3-니트로-6-페닐-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민(513.7 mg, 18.14 mmol) 및 Pd/C(10%, 48 mg)의 현탁액을 7시간 동안 파르 장치(Parr apparatus)를 사용하여 50psi에서 H₂ 대기하에 진탕시켰다. 촉매를 작은 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 요구된 생성물을 밝은 오랜지색 오일(499 mg)을 수득하였다. 디아미노피리딘을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 디아미노피리딘 (495 mg) 및 메틸 트리메톡시아세테이트 (1.2 mL) (문헌에 따라서 제조됨: W. Kentlchner, et al, Liebigs Ann. Chem., 1980, 1448-1454)을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 메틸 트리메톡시아세테이트 (0.2 mL)의 제 2 배치(batch)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 4시간 동안 아세톤(50mL)중에서 목탄(950mg)과 함께 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 목탄을 여과하고, 용매를 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피[n-hex/EtOAc (1:1 v/v) 내지 n-hex/EtOAc (1:1.5 v/v)]하여 5-페닐-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (164.6 mg, 28% 수율)를 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.

단계 3: 5-페닐-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드

5-페닐-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (22.5 mg, 0.07 mmol) 및 LiOH.H₂O (29.4 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 150℃에서 12분 동안 THF/H₂O(3:1 v/v, 4 mL)중에서 가열하였다. 유기용매를 제거하고, 혼합물을 5N HCl로 산성화시켰다. 수용액을 EtOAc (2 x 10 mL)추출하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 산(26.7 mg)을 밝은 황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 미정제 산(22 mg, 0.0716 mmol), 2-티오펜메틸아민 (8.1 μL, 0.079 mmol), N,N-디-이소프로필에틸아민 (37.4 μL, 0.215 mmol), 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP®, 36.7 mg, 0.079 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 DMF (1 mL)에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 2N HCl(2 x 10 mL), NaHCO₃ 포화수용액(10 mL), 및 염수(10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피[n-hex/EtOAc(3:1 v/v)]하여 5-페닐-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(11.2 mg, 40%)를 밝은 황색 분말로서 수득하였다.

실시예 4

3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 104)

단계 1: 3-클로로-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산

7-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복실산(1.34 g, 5.86 mmol), 및 N-클로로석신이미드 (939 mg, 7.03 mmol)의 혼합물을 실온의 CHCl₃/ACN/DMF (25 mL/25 mL/5 mL)중에서 교반하였다. 3 시간 후에, 용매를 제거하고, EtOAc (150 mL)로 희석시키고, 1M 소듐 티오설페이트(40 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 3-클로로-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산(2.15 g)을 갈색 고형물로서 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르

3-클로로-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산(1.84 g, 6.97 mmol) 및 진한 H₂SO₄(0.5 mL)의 혼합물을 MeOH (60 mL)중에서 환류하에 가열하였다. 16 시간 후에, 추가의 진한 H₂SO₄(0.5 mL) 및 MeOH (25 mL)를 첨가하였다. 2 시간 후에, 용매를 제거하고, EtOAc (200 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액(50 mL)으로 세척한 다음, 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 실리카겔 패드를 통해성 여과하고, 여액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 3-클로로-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르(583.6 mg)를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-요오도-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르

요오드(43.2 mg, 0.17 mmol) 및 소듐 퍼요오데이트(sodium periodate)(12.2 mg, 0.057 mmol)를 15분 동안 음파파쇄하면서 진한 H₂SO₄(2 mL)에 용해시키고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드화 시약을 진한 H₂SO₄(1 mL)중의 3-클로로-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르에 10분에 걸쳐서 적가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 빙수(약 20 mL)에 부어 생성물을 침전시키고, 이를 원심분리에 의해서 수집하였다. 침전물을 EtOAc로 희석시키고, 작은 플러그(small plug)를 통해서 통과시키고 농축시켜 3-클로로-5-요오도-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.

단계 4: 3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산

3-클로로-5-요오도-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (92 mg, 0.228 mmol), 페닐보론산 (83.4 mg, 0.684 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh₃)₄, 5 mol%)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 10분 동안 140℃에서 1M K₃PO₄ (1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL)중에서 가열하였다. 검은 침전물을 여과하고, EtOAc (25 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액(15 mL)으로 세척하고, 이어서, 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 작은 실리카겔 패드를 통해서 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산(41.3 mg)을 수득하였다.

단계 5: 3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 104)

3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산 및 2-티오펜메틸아민을 표준 아미드 커플링 조건하에 커플링시켜 3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 수득하였다.

실시예 5

7-클로로-5-푸란-2-일-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 105)

화합물 106에 대한 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조함

실시예 6

7-클로로-S-페닐-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 106)

단계 1: 5-브로모-7-클로로-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드

5-브로모-7-클로로인돌-2-카르복실산(1.02 g, 3.71 mmol), 2-티오펜메틸아민 (418.5 μL, 4.08 mmol), N,N-디-이소프로필에틸아민 (1.94 mL, 11.12 mmol), 및 PyBroP® (1.90 g, 4.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 DMF (15 mL)중에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석시키고, 2N HCl (2 x 50 mL), NaHCO₃ 포화수용액(50 mL), 및 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 작은 실리카겔 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 농축시켜 5-브로모-7-클로로-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(1.50 g)를 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 7-클로로-5-페닐-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 106)

수성 K₃PO₄(1M, 1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL)중의 5-브로모-7-클로로-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (200 mg, 0.541 mmol), 페닐보론산 (1 19 mg, 0.974 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄의 혼합물을 마이크로파 조건하에 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 포화수용액(15 mL), 이어서, 염수(15 mL)세척하였다. 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피[n-hex/EtOAc (4:1 v/v)]한 다음, EtOAc/n-hex로부터 결정화시켜 7-클로로-5-페닐-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(97.9 mg, 49%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 7

5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 107)

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(100 mg, 0.22 mmol), 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(53.4 μL, 0.50 mmol), 요오드화구리(I) (50 mg, 0.26 mmol), 및 포타슘 플루오라이드 (15.2 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에 125 내지 130℃에서 15시간 동안 DMF (0.6 mL)중에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, NH₄Cl 포화수용액(10 mL)으로 세척하고, 이어서, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 오일을 컬럼 크로마토그래피[톨루엔/THF (98:2 v/v) 내지 톨루엔/THF (96:4 v/v)]하여 5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(11.7 mg, 13%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 8

7-시아노-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 108)

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (62 mg, 0.135 mmol), 구리(I) 시아나이드(48.4 mg, 0.54 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf, 12 mg, 0.0216 mmol), 및 트리스(디벤질이덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd₂(dba)₃, 4.9 mg, 0.0054 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 135℃에서 1,4-디옥산 (1 mL) 및 DMF (0.4 mL)중에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 물(10 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피[톨루엔/THF (98:2 v/v) 내지 톨루엔/THF (96:4 v/v)]하여 7-시아노-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(12.9 mg, 27%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 10

3,7-디클로로-5-페닐-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 110)

7-클로로-5-페닐-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(15.4 mg, 0.042 mmol), 및 N-클로로석신이미드 (7.3 mg, 0.0546 mmol)의 혼합물을 1일 동안 50℃에서 DMF (1.5 mL)중에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고, 수성 소듐 티오설페이트(1M, 6 mL)로 세척한 다음, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피[n-hex/EtOAc (6:1 v/v)]하여 3,7-디클로로-5-페닐-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(11.9 mg, 71%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 11

7-브로모-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 111) 및 3,7-디브로모-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 113)

-78℃의 THF (18 mL)중의 5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(305 mg, 1.28 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중의 2.5 M, 1.13 ml, 2.83 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후에, THF (8 mL)중의 1,2-디브로모테트라클로로에탄(834 mg, 2.56 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적하였다. 30분 후에, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응물을 2N HCl (15 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 m1,25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 황색 고형물(514.9 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 미정제 산(514.9 mg), 2-티오펜메틸아민 (158 μL, 1.54 mmol), N,N-디-이소프로필에틸아민 (669 μL, 3.84 mmol), 및 PyBroP® (657 mg, 1.41 mmol)을 실온에서 DMF(15 mL)중에서 교반하였다. 30분 후에, 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석시키고, 2N HCl (2 x 30 mL), NaHCO₃ 포화수용액(30 mL), 및 염수(30 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피[n-hex/EtOAc (5:1 v/v) 내지 n-hex/EtOAc (3.5:1 v/v)]하여 3,7-디브로모-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (46.2 mg, 7%)를 수득한 다음, 7-브로모-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (133.7 mg, 25%)를 수득하였다.

7-브로모-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드에 대한 데이타:

3,7-디브로모-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드에 대한 데이타:

실시예 12

7-브로모-3-클로로-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 112)

7-브로모-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (36.8 mg, 0.0893 mmol) 및 NCS (14.3 mg, 0.107 mmol)의 용액을 4 시간 동안 50℃에서 DMF(1 mL)중에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 수성 소듐 티오설페이트(1M, 5 mL)로 세척하고, 이어서, 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피[n-hex/EtOAc (7:1 v/v) 내지 n-hex/EtOAc (5:1 v/v)]한 다음, EtOAc/n-hex로 결정화하여 7-브로모-3-클로로-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 백색 분말(15 mg, 38%)로서 수득하였다.

실시예 14

7-메틸-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 114) 및 3,7-디메틸-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 115)

-78℃의 THF (15 mL)중의 5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.84 mmol)의 교반 용액에, n-부틸 리튬(헥산중의 2.5M, 0.74 mL, 1.847 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후에, 메틸 요오디드(115 μL, 1.847 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 상승시켰다. HCl 수용액(2N, 15 mL)을 서서히 첨가하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고형물(236 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 미정제 산(236 mg), 2-티오펜메틸아민 (103 μL, 1.007 mmol), N,N-디-이소프로필에틸아민 (439 μ1,2.52 mmol), 및 PyBroP® (430 mg, 0.923 mmol)를 실온에서 DMF (10 mL)중에서 교반하였다. 1 시간 후에, 혼합물을 EtOAc (125 mL)로 희석시키고, 2N HCl (2 x 25 mL), NaHCO₃ 포화수용액(25 mL), 및 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 ㅋ크로마토그래피[n-hex/EtOAc (5:1 v/v) 내지 n-hex/EtOAc (3.5:1 v/v)]하여 3,7-디메틸-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(13.9 mg, 5%)를 수득한 다음, 7-메틸-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (72.9 mg, 25%)를 둘 모두 백색 분말로서 수득하였다.

7-메틸-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드에 대한 데이타:

3,7-디메틸-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드에 대한 데이타:

실시예 16

7-푸란-2-일-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 116)

7-브로모-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (38 mg, 0.0922 mmol), 2-푸란보론산 (31 mg, 0.276 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh₃)₄, 5.3 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 20분 동안 100℃에서 K₃PO₄ 수용액(1M, 0.5 mL) 및 1,4-디옥산(1.5 mL)중에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피[n-hex/EtOAc (5:1 v/v) 내지 n-hex/EtOAc (3:1 v/v)]하여 7-푸란-2-일-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (24.9 mg, 68%)를 수득하였다.

실시예 17

7-메톡시-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 117)

MeOH (1.3 mL)중의 7-브로모-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (16 mg, 0.0388 mmol), 소듐 메톡사이드(2.2 mg, 0.0407 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 40분 동안 140℃에서 가열하였다. 추가의 소듐 메톡사이드를 첨가한 다음, 마이크로파 조건하에 1 시간 동안 130℃에서 가열하였다. HCl 용액(에테르중의 2M, 0.5 mL)을 첨가한 다음, 용매를 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH₂Cl₂로 분해시키고, 침전물을 여과하였다. 여액을 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피[n-hex/EtOAc (3:2 v/v)]하여 7-메톡시-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(5.6 mg, 40%)를 수득하였다.

실시예 18

3-브로모-5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 118)

DMF (1 mL)중의 5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (19.2 mg, 0.048 mmol) 및 NBS (8.9 mg, 0.0502 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 45℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 생성물을 제조 HPLC(40-100% ACN 구배)에 의해서 정제하여 3-브로모-5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (10.9 mg, 47%)를 수득하였다.

실시예 20

3-브로모-7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 120)

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (40 mg, 0.087 mmol) 및 N-브로모석신이미드 (NBS, 17 mg, 0.0958 mmol)의 혼합물을 14 시간 동안 40℃에서 DMF중에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 소듐 티오설페이트 수용액(1M, 10 mL)로 세척하고, 이어서, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 제조 HPLC (30-100% ACN 구배)에 의해서 정제하여 3-브로모-7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 백색 분말(24.1 mg, 52%)로서 수득하였다.

실시예 21

3-클로로-7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 121)

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (40.5 mg, 0.0882 mmol) 및 N-클로로석신이미드 (NCS, 14.1 mg, 0.106 mmol)를 14 시간 동안 40℃에서 DMF중에서 교반하였다. NCS (4.3 mg)의 제 2 배치를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1 일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 제조 HPLC(40-100% ACN 구배)에 의해서 정제하여 3-클로로-7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(23.7 mg, 45%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 22

3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 122) 및 3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 123)

DMF (1 mL)중의 5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (16.3 mg, 0.0406 mmol) 및 NCS (6.5 mg, 0.0487 mmol)의 혼합물을 55℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. NCS (11 mg)의 제 2 배치를 반응 혼합물에 첨가하고, 45℃에서 21.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 생성물을 제조 HPLC(50-100% ACN 구배)에 의해서 정제하여 3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(5.8 mg, 27%), 및 3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드(4 mg, 21%)를 수득하였다.

3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드에 대한 데이타:

3-클로로-5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드에 대한 데이타:

실시예 24

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(푸란-2-일메틸)-아미드(화합물 124)

화합물 102에 대한 과정과 같은 과정을 이용하여 제조됨

실시예 25

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드(화합물 125)

화합물 102에 대한 과정과 같은 과정을 이용하여 제조됨

실시예 26

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-3-일메틸)-아미드(화합물 126)

화합물 102에 대한 과정과 같은 과정을 이용하여 제조됨

실시예 27

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 페닐아미드 (화합물 127)

화합물 102에 대한 과정과 같은 과정을 이용하여 제조됨

실시예 28

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 2-플루오로-벤질아미드(화합물 128)

화합물 102에 대한 과정과 같은 과정을 이용하여 제조됨

실시예 29

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a] 피리딘-2-카르복실산 벤질아미드(화합물 129)

화합물 102에 대한 과정과 같은 과정을 이용하여 제조됨

실시예 30

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 펜에틸-아미드 (화합물 130)

화합물 102에 대한 과정과 같은 과정을 이용하여 제조됨

실시예 31

7-요오도-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미드 (화합물 131)

화합물 102에 대한 과정과 같은 과정을 이용하여 제조됨

실시예 33

7-(클로로-디플루오로-메틸)-5-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 133)

단계 1: (E)-4-푸란-2-일-2-옥소-부트-3-에노산

0℃의 2-푸르알데하이드 (15 mL, 181 mmol), 및 피루브산(12.6 mL, 181 mmol)의 교반 용액에 10% NaOH의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하였는데, 그러는 동안 황색 케이크가 형성되었다. 10분 후에, 케이크를 1L 플라스크내로 붓고, 케이크를 물 (650 mL)로 용해시켰다. 용액을 10% H₂SO₄ (약 65 mL)로 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 빙수조로 1 시간 동안 냉각시킨 다음, 여과하여 (E)-4-푸란-2-일-2-옥소-부트-3-에노산(16.47g, 55%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

단계 2: 피리디늄 디-클로로디플루오로아세틸 메틸리드

Et₂O (70 mL)중의 1-카르복시메틸-피리디늄 베타인(문헌 방법에 기초하여 제조됨: Thorsteinsson, et al, J. Med Chem., 2003, 46, 4173) (15 g, 0.109 mol)의 현탁액에 트리에틸아민 (TEA, 6.1 mL, 0.044 mol)을 첨가한 다음, 클로로디플루오로아세트산 무수물(45.72 mL, 0.263 mol)을 25분에 걸쳐서 적가하였다. 95분 후에, 얼음조(ice bath)를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, TEA(약 50 mL)를 첨가하여 반응물을 중화시켰다. 에테르성 층을 농축시켜 갈색 반-고형물을 수득하고, 이를 빙수(500mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 높은 진공하에 밤새 건조시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/n-hex으로부터 결정화하여 피리디늄 디-클로로디플루오로아세틸 메틸리드(23.05 g, 정량적)를 수득하였다.

단계 3: 클로로디플루오로메틸아실피리디늄 클로라이드

피리디늄 디-클로로디플루오로아세틸 메틸리드(23.05 g, 0.13 mol)의 현탁액을 30분 동안 65℃에서 2N HCl (300 mL)중에서 가열하였다. 등명해진 용액을 감압하에 농축시키고, 물(80 mL)로 분쇄하였다. 침전물을 여과하고, 감압하에 건조시켜 클로로디플루오로메틸아실피리디늄 클로라이드 (15.67 g)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.

단계 4: 6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-카르복실산

클로로디플루오로메틸아실피리디늄 클로라이드 (9.02 g, 34.68 mmol), (E)-4-푸란-2-일-2-옥소-부트-3-에노산(5.76 g, 34.68 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (21.4 g, 277.5 mmol)의 현탁액을 8.5 시간 동안 95℃에서 물(50 mL)중에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(200 mL, 2 x 100 mL)로 추출하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 톨루엔/n-hex (1:1 v/v, 400 mL)로부터 침전시켜 갈색 침전물(6.29 g, 66% 수율)을 수득하였다.

단계 5: 6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드

DMF (65 mL)중의 6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-카르복실산(4.63 g, 16.92 mmol)의 교반 현탁액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.98 g, 20.2 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC.HCl, 3.89 g, 20.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 2.74 g, 20.3 mmol), 및 N,N-디-이소-프로필에틸아민 (14.7 mL, 84.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15 시간 후에, 혼합물을 40℃에서 8.5 시간 동안 가열하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (413 mg, 4.23 mmol), EDC.HCl (811 g, 4.23 mmol), HOBt (572 mg, 4.23 mmol), 및 N,N-디-이소-프로필에틸아민 (2.95 mL, 16.92 mmol)의 제 2 배치를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.61 g, 4.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 75분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(650 mL)로 희석시키고, 2Ν HCl (80 mL), NaHCO₃ 포화수용액(80 mL) 및 염수(80 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피[n-hex/EtOAc (4:1) 내지 n-hex/EtOAc (2.5:1)]에 의해서 정제하여 6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드(3.26 g, 61%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 6: 6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-카르보알데하이드

-78℃에서 THF (70 mL) 중의 6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (2.97 g, 9.39 mmol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H, THF 중 1M) (16.9 mL, 16.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 1.5시간 후에, 2N HCl (15 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 5분 후에, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (700 mL) 및 NaHCO₃ 포화수용액 (75 mL) 및 염수 (35 mL)로 희석시켰다. 겔을 작은 셀라이트 패드에 통과시키고, 수상을 분리하고, EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (10:1) 내지 n-hex/EtOAc (7:1)]로 정제하여 6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-카르브알데히드 (2.20 g, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 7: (Z)-2-아지도-3-[6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르

-45℃에서 EtOH (0.8 mL) 중의 6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-카르브알데히드 (52.7 mg, 0.205 mmol)의 교반 용액에 소듐 에톡사이드의 용액 (EtOH 중의 21 중량%, 232 ㎕, 0.716 mmol)을 첨가하였다. 이후에 EtOH (0.4 mL) 중의 3차-부틸 아지도아세테이트 [문헌 (Moore and Rydon, Organic Synthesis, Coll Vol 5, 586)에 따라 제조됨]의 용액을 -45℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 -8℃로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고, NH₄Cl 포화수용액 (10 mL)으로 세척한 후에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 제조용 TLC (n-hex/EtOAc (5:1 v/v)로 용리시킴)로 정제하여 (Z)-2-아지도-3-[6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르 (15.4 mg, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 8: 7-(클로로-디플루오로-메틸)-5-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

DMF (3 mL) 중의 (Z)-2-아지도-3-[6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르 (32.9 mg, 0.0892 mmol)의 용액을 마이크로파 조건하에 180℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후에, 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (8:1 v/v) 내지 n-hex/EtOAc (6:1 v/v)]하여 7-(클로로-디플루오로-메틸)-5-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (10.6 mg, 35%)를 오프-화이트 고체로서 수득하였다.

단계 9: 7-(클로로-디플루오로-메틸)-5-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 133)

THF/MeOH/H₂O (3:1:1 v/v, 1.5 mL) 중의 7-(클로로-디플루오로-메틸)-5-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (11.5 mg, 0.0338 mmol)의 용액에 LiOH의 용액 (수중 2.5 M, 40 ㎕, 0.1013 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 용매를 농축시키고, 2N HCl (0.5 mL)을 첨가한 후에 EtOAc (10 mL, 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 산 (16.6 mg)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. DMF (0.8 mL) 중의 상기 산 (16.6 mg)의 교반 용액에 2-티오펜메틸아민 (5.2 ㎕, 0.0506 mmol), N,N-디-이소프로필에틸아민 (23.5 ㎕, 0.135 mmol), 및 PyBroP® (19.7 mg, 0.0422 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 2N HCl (2 x 5 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (5 mL), 및 염수 (5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (4:1 v/v) 내지 n-hex/EtOAc (3:1 v/v)]하여 7-(클로로-디플루오로-메틸)-5-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (11.9 mg, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 34

6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 134)

단계 1: 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

2-아미노-3-트리플루오로메틸 피리딘 (5.4 gm, 33.3 mmol)을 DMF (31 mL) 중에 용해시키고, DMF (31 mL) 중에 용해된 N-브로모석신이미드 (5.9 gm, 33.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, ~ 20 mL로 농축시키고, 얼음물 (600 mL)에 적가하였다. 생성물을 분쇄하고, 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (21.78 g, 90.37 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트 (90% 순도, 25.3 mL, 180.74 mmol)의 혼합물을 DMF (180 mL) 중에, 50℃에서 1일 동안 가열하였다. 냉각 후에, 용매를 감압하에서 절반의 부피로 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석시키고, 물 (3 x 150 mL)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 갈색 오일을 소량의 EtOAc에 용해시키고, 격렬하게 교반시키면서 n-헥산 (500 mL)에 서서히 적하하였다. 현탁액을 밤새 교반하고, 여과하여 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (26.83 g, 89%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 35

6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(화합물 135)

6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1 gm, 2.96 mmol)를 아세토니트릴 (30 mL) 중에 현탁시키고, HCl (2N 수성, 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 12시간에 걸쳐 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 백색 고체를 결정으로 얻었으며, 이를 여과하고, 세척(물)하고, 건조시켜 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(0.45 gm, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 310.0 (MH⁺).

실시예 36

6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 136)

6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(0.45 g, 1.47 mmol) 및 HBTU (0.67 g, 1.76 mmol)를 DMF (3 mL)에 용해시키고, 2-티오펜 메틸 아민 (0.18 g, 1.47 mmol)을 첨가한 후에, DIPEA (0.38 g, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반시킨 후에 5% 수성 소듐 비카르보네이트 (100 mL) 및 얼음에 적가하여 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 여과하고, 건조시켰다. 일부분을 아세토니트릴 및 1N HCl의 혼합물 중에 현탁시킨 후에 이를 정제하고, 여과하고, 세척(물)하고, 건조시켜 순수한 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 수득하였다. 나머지를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 37

6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 137)

8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (0.098 gm, 0.24 mmol) 및 페닐 보론산을 1,4-디옥산 (3 mL) 중에 용해시키고, 소듐 비카르보네이트 포화수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 이러한 혼합물을 통해 1분 동안 버블링시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.014 g, 0.012 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분별시키고, 유기층을 건조(MgSO₄)시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 생성물을 짧은 실리카 컬럼을 통과시킴으로써 정제하여 6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (0.058 gm, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 38

6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 138)

화합물 137에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여 제조하였다; MS (ESI) m/z = 392.0 (MH⁺).

실시예 39

3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 139)

6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (0.045 g, 0.11 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, NBS (0.02 g, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 mL로 농축시키고, 얼음-물 (50 mL)에 적가하였다. 미정제 생성물을 분쇄하고, 실리카 컬럼을 이용하여 정제하여 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (0.05 g, 95%)를 수득하였다.

실시예 40

6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 140)

화합물 137에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여 제조하였다.

실시예 41

6-(5-메틸-피리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 141)

실시예 42

6-(3-모르폴린-4-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 142)

실시예 43

7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 143)

출발 물질로서 2-트리플루오로메틸피리딘으로, 화합물 144에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여 제조하였다.

실시예 44

7-클로로-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 144)

단계 1: 1-아미노-4-브로모-2-클로로-피리디늄 메시틸렌설포네이트

CH₂Cl₂ (5 mL) 중의 4-브로모-2-클로로피리딘 (2.048 g, 10.64 mmol)의 교반 용액에 0-메시틸설포닐히드록실아민 (MSH, 2.52 g, 11.71 mmol)을 첨가하였다. 7시간 후에, 용매를 농축시키고, Et₂O로 분쇄시켜 백색 시럽을 수득하였다. 용매를 따라내고(decant), Et₂O로 다시 분쇄시켰다. 생성물을 진공하에서 건조시켜 1-아미노-4-브로모-2-클로로-피리디늄 메시틸렌설포네이트 (3.16 g, 73%)를 수득하였다.

단계 2: 5-브로모-7-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르

DMF (15 mL) 중의 1-아미노-4-브로모-2-클로로-피리디늄 메시틸렌설포네이트 (3.16 g, 7.75 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (3.21 g, 23.25 mmol)를 첨가한 후에, 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (1.43 mL, 11.63 mmol)를 적가하였다. 이후에 공기를 혼합물을 통해 버블링시켰다. 3시간 후에, 침전물을 여과하고, 용매를 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고, 수성 HCl (2N, 50 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (2 x 50 mL), 이후 염수 (50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 갈색 고체를 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (5:1 v/v) 내지 n-hex/EtOAc (3.5:1 v/v)]하여 5-브로모-7-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르 (0.85 g, 23%)를 수득하였다.

단계 3: 5-브로모-7-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산

5-브로모-7-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르 (720 mg, 2.07 mmol)의 현탁액을 50% v/v 황산 중에, 90℃로 29시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음-물 욕으로 냉각시킨 후에 NaOH 용액 (50% w/v, ~60 mL) 및 물을 첨가하여 생성물을 용해시켰다. 이후에 수상을 Et₂O (2 x 70 mL)로 세척하였다. 수상을 분리하고, 2N HCl로 산성화시키고, EtOAc (250 mL, 150 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-7-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(0.61 g, 정량)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 5-브로모-7-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드

5-브로모-7-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(0.61 g, 2.21 mmol), 2-티오펜메틸아민 (0.25 ml, 2.44 mmol), N,N-디-이소프로필에틸아민 (1.16 mL, 6.64 mmol), 및 PyBroP® (1.135 g, 2.44 mmol)의 혼합물을 DMF (10 mL) 중에 실온에서 교반하였다. 15분 후에, 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석시키고, 2N HCl (2 x 30 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (30 mL), 및 염수 (30 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 작은 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 5-브로모-7-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (983.6 mg, 정량)를 폼으로서 수득하였다.

단계 5: 7-클로로-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 144)

5-브로모-7-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (890 mg, 2.40 mmol), 페닐보론산 (439 mg, 3.60 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (139 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 수성 K₃PO₄ (IM, 4 mL) 및 1,4-디옥산 (12 mL) 중에, 마이크로파 조건하에 80℃에서 10분 동안 가열하였다. 디옥산을 감압하에서 제거하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시켰다. 수상을 분리하고, 유기상을 NaHCO₃ 포화수용액 (2 x 30 mL)으로 세척한 후에 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (4:1 v/v) 내지 n-hex/EtOAc (2.5:1 v/v)]하여 7-클로로-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (748.5 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 45

7-클로로-5-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 145)

5-브로모-7-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (40.9 mg, 0.11 mmol), 2-푸란보론산 (16.1 mg, 0.14 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (6.4 mg, 0.0055 mmol)의 혼합물을 수성 K₃PO₄ (1M, 0.2 mL) 및 1,4-디옥산 (0.6 mL) 중에서 마이크로파 조건하에 60℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 물 (5 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (5 mL), 및 염수 (5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 제조용 HPLC (40-100% ACN 구배)로 정제한 후에 실리카겔 컬럼 [CH₂Cl₂/ ACN (95:5 v/v)]으로 정제하여 7-클로로-5-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (7.7 mg, 20%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 46

6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸-티오펜-2-일메틸-아미드 (화합물 146)

6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (0.1 gm, 0.26 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중에 용해시키고, DMF (2 mL) 중의 NaH (60%, 0.012 gm, 0.31 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 (0.019 mL, 0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간에 걸쳐 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정재하여 6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸이미다조[1,2a]피리딘-2-카르복실산 메틸-티오펜-2-일메틸-아미드 (0.02 g, 20%)를 수득하였다.

실시예 47

5-페닐-7-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 메틸-티오펜-2-일메틸-아미드 (화합물 147)

실시예 48

7-모르폴린-4-일-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 148)

7-클로로-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (45 mg, 0.12 mmol)를 과량의 모르폴린으로 처리하고, DMF 중에 마이크로파 조건하에서 가열하고, 컬럼 크로마토그래피하여 7-모르폴린-4-일-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (28.3 mg, 55%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 49

7-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 149) 및 7-디메틸아미노-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 150)

7-클로로-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (50 mg)를 과량의 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로 처리하고, DMF 중에 마이크로파 조건하에서 가열하고, HPLC로 정제하여 7-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (6.1 mg) 및 7-디메틸아미노-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (5.6 mg)를 수득하였다.

7-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드에 대한 데이타:

7-디메틸아미노-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드에 대한 데이타:

실시예 51

6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 151)

단계 1: 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 134) (8.08 g, 23.97 mmol) 및 NCS (3.68 g, 27.56 mmol)의 혼합물을 실온하의 DMF (80 mL) 중에서 14.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 ~20 mL로 제거하고, EtOAc (400 mL)로 희석시켰다. 유기층을 수성 소듐 티오설페이트 (1M, 2 x 100 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 연속적으로 세척하고, 작은 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체(7.64 g, 86%)로서 수득하였다.

단계 2: 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

아세토니트릴 (ACN, 4 mL) 및 6N HCl (8 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.8 g, 2.15 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에서 140℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응을 4차례 반복하고, 침전물을 여과하고, 폐기하였다. 여액을 ~10 mL로 농축시키고, 물 (70 mL)로 분쇄하였다. 침전물을 여과하고, 높은 진공하에 건조시켜 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2.23 g, 73%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 151)

6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(3.29 g, 9.58 mmol), 2-티오펜메틸아민 (1.13 mL, 11.01 mmol), N,N-디-이소프로필에틸아민 (6.67 mL, 38.31 mmol), 및 PyBroP® (5.50 g, 11.01 mmol)의 용액을 실온하의 DMF (20 mL) 중에서 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석시키고, 2N HCl (2 x 75 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (2 x 75 mL), 및 염수 (75 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/n-hex으로 결정화하여 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (3.29 g, 78%)를 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 52

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 152)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 53

7-메틸아미노-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 153)

7-클로로-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (50 mg)를 메틸아민 (THF 중 2M)으로 처리하고, 120℃에서 가열하고, 컬럼 크로마토그래피하여 7-메틸아미노-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (34.2 mg)를 수득하였다.

실시예 54

7-(2-히드록시-에틸아미노)-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 154)

7-클로로-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (50 mg)를 과량의 에탄올아민으로 처리하고, 이소-아밀 알코올 중에서 135℃로 가열하였다. 역상 HPLC로 정제하여 7-(2-히드록시-에틸아미노)-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (12.1 mg)를 수득하였다.

실시예 55

6,8-비스-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 155)

화합물 136의 제조와 유사한 과정을 이용하여, 3,5-비스(트리플루오로메틸)-2-아미노피리딘을 출발 물질로서 사용하여 6,8-비스-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 수득하였다.

실시예 56

6-푸란-2-일-3-메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 156)

단계 1: 2-브로모-2-옥소-부티르산

브롬 (3.65 g, 22.8 mmol)을 2-옥소-부티르산(2.33 g, 22.8 mmol)에 적가하였다. 격렬한 반응을 초래하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 이를 5% NaHSO₃, 물, 이후 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 감압하에서 농축시켜 3-브로모-2-옥소-부티르산(2.3 g, 56%)을 수득하였다.

단계 2: 6-푸란-2-일-3-메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 156)

2-브로모-2-옥소-부티르산의 이용하는 것을 제외하고, 화합물의 제조와 유사한 과정을 이용하여 6-푸란-2-일-3-메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 수득하였다.

실시예 57

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 157)

수성 K₃PO₄ (1M, 0.3 mL) 및 1,4-디옥산 (0.9 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (43.9 mg, 0.1 mmol), 3-푸란보론산 (16.8 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (5.8 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 100℃에서 3분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (20 mL)으로 세척한 후에 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC (30-100% ACN 구배)로 정제한 후에 EtOAc/n-hex로 결정화하여 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (15.7 mg, 37%)를 오프-화이트 고체로서 수득하였다.

실시예 58

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1.2-a]피리딘-2-카르복실산(푸란-2-일메틸)-아미드 (화합물 158)

단계 1: 3-클로로-6-푸란-2-일-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

수성 K₃PO₄ (1M, 4 mL) 및 1,4-디옥산 (12 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.2 g, 3.23 mmol) 및 2-푸란보론산 (722.8 mg, 6.45 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 140℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응을 네차례 반복하고, 합하였다. 냉각 후에, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세정하여 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (5.42 g, 94%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

1,4-디옥산 (5 mL) 및 6N HCl (10 mL) 중의 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.39 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 냉각 후에, 용매를 감압하에 제거하여 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(536 mg)을 베이지색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3: 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(푸란-2-일메틸)-아미드 (화합물 158)

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(50 mg, 0.151 mmol), 2-푸릴메틸아민 (16 ㎕, 0.182 mmol), N,N-디-이소프로필에틸아민 (105.4 ㎕, 0.605 mmol), 및 HATU (69 mg, 0.182 mmol)의 혼합물을 실온하의 DMF (0.8 mL) 중에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 2N HCl (2 x 10 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(푸란-2-일메틸)-아미드 (32.9 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 59

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(푸란-3-일메틸)-아미드 (화합물 159)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 60

3-클로로-6-티오펜-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 160)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 61

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-메타논 (화합물 161)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 62

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-티오펜-2-일-에틸)-아미드 (화합물 162)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 63

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드 (화합물 163)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 64

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(피리딘-3-일메틸)-아미드 (화합물 164)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 65

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드 (화합물 165)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 66

[(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 166)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 67

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 N'-페닐-히드라지드 (화합물 167)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 68

[(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세트산(화합물 168)

THF (6 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 [(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세트산 메틸 에스테르 (146.8 mg, 0.303 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (1 mL) 중의 LiOH·H₂O (19.1 mg, 0.455 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분 후에, 2N HCl (0.2 mL)을 첨가한 후에, 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 1N HCl (10 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 [(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세트산(146.7 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 69

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드 (화합물 169)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 70

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드 (화합물 170)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 71

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[(3-모르폴린-4-일-프로필카르바모일)-티오펜-2-일-메틸]-아미드 (화합물 171)

[(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세트산을 표준 아미드 결합 커플링 조건하에서 3-모르폴린-4-일-프로필아민에 커플링시켜 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[(3-모르폴린-4-일-프로필카르바모일)-티오펜-2-일-메틸]-아미드를 수득하였다.

실시예 72

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-티오펜-2-일-메틸]-아미드 (화합물 172)

[(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세트산을 표준 아미드 결합 커플링 조건하에서 N,N-디메틸에틸렌디아민에 커플링시켜 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-티오펜-2-일-메틸]-아미드를 수득하였다.

실시예 73

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-3-일메틸)-아미드 (화합물 173)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 74

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 벤질아미드 (화합물 174)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 75

3-클로로-6-티오펜-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 175)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 76

3-클로로-6-(5-클로로-티오펜-2-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 176)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 77

3-클로로-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 177)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 78

3-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 178)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 79

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 2-트리플루오로메틸-벤질아미드 (화합물 179)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 80

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질아미드 (화합물 180)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 81

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드 (화합물 181)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 82

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티아졸-2-일메틸)-아미드 (화합물 182)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 83

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-아미드 (화합물 183)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 84

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미드 (화합물 184)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 85

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드 (화합물 185)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 86

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 186)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 87

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 인단-1-일아미드 (화합물 187)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 88

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2-페닐-시클로프로필)-아미드 (화합물 188)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 89

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 189)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 90

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 2-메톡시-벤질아미드 (화합물 190)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 91

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드 (화합물 191)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 92

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드 (화합물 192)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 93

6-페닐-3,8-비스-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 193)

단계 1: 6-페닐-3,8-비스-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

밀봉 튜브에서 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (206.6 mg, 0.5 mmol), 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (123 ㎕, 1.15 mmol), 요오드화구리(I) (114.3 mg, 0.6 mmol), 및 칼륨 플루오라이드 (35 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 DMF (1.25 mL) 중에, 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, NH₄Cl 포화수용액 (1OmL)으로 세척한 후에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 6-페닐-3,8-비스-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (43.2 mg, 21%)를 수득하였다.

단계 2: 6-페닐-3,8-비스-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 193)

6-페닐-3,8-비스-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (41.5 mg, 0.1 mmol)를 ACN (10 mL) 및 6N HCl (10 mL) 중에, 100℃에서 24시간 동안 가수분해하였다. 용매를 제거하여 침전물을 수득하고, 이를 물로 분쇄하여 산을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 산을 표준 아미드 커플링 조건하에서 2-티오펜메틸아민으로 커플링하여 6-페닐-3,8-비스-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 수득하였다.

실시예 94

3-에틸-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 194)

화합물 156의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 95

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (화합물 195)

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2.01 g, 6.1 mmol)을 3차-부탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.6 mL, 18.3 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA, 3.35 g, 12.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% 수성 NaHCO₃ 사이로 분별하였다. 유기층을 세척(물, 염수)하고, 건조시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르를 밝은 갈색 고체 (1.2 gm, 50 %)로서 수득하였다.

실시예 96

3-클로로-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 196)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 97

3-클로로-6-(2-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 197)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 98

3-클로로-6-(3,4-디플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 198)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 99

3-클로로-8-트리플루오로메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 199)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 100

3,6-디-티오펜-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 200)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 101

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 2-플루오로-벤질아미드 (화합물 201)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 102

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 2-트리플루오로메톡시-벤질아미드 (화합물 202)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 103

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 3-트리플루오로메톡시-벤질아미드 (화합물 203)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 104

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 4-트리플루오로메톡시-벤질아미드 (화합물 204)

화합물 158에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 105

N-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐-아세트아미드 (화합물 205)

THF (1 mL) 중의 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (0.1 gm, 0.26 mmol)를 THF (5 mL) 중의 소듐 히드라이드 (60%, 0.073 g, 1.83 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 페닐 아세틸 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분별하고, 유기층을 세척(물, 염수)하고, 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 (3 mL) 중에 다시 용해시키고, 트리플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후에 1N HCl 및 아세토니트릴로 세척하여 N-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐-아세트아미드 (O.O16g, 11%)를 수득하였다.

실시예 106

5-(클로로-디플루오로-메틸)-7-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 206)

단계 1: 6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-일아민

3차-부탄올 (7.5 mL) 중의 6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-카르복실산(300 mg, 1.096 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (229 ㎕, 1.645 mmol)을 첨가한 후에 디페닐포스포릴 아지드 (354 ㎕, 1.645 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 17시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 물질을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (10 mL)으로 세척한 후에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 물질을 3N HCl (10 mL) 중에서, 환류하에 6시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후에, 상층 황색 용액을 제거하고, 수상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 Et₂O (30 mL) 및 1N NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 수상을 분리시키고, Et₂O (30 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-일아민 (59 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 5-(클로로-디플루오로-메틸)-7-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

6-(클로로-디플루오로-메틸)-4-푸란-2-일-피리딘-2-일아민 (49.6 mg)을 화합물 151의 제조에 대한 바와 유사한 조건하에서 DMF 중에서 에틸 브로모피루베이트로 처리하여 5-(클로로-디플루오로-메틸)-7-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (36.7 mg, 53%)를 황색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 5-(클로로-디플루오로-메틸)-7-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 206)

5-(클로로-디플루오로-메틸)-7-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1,4-디옥산 (1 mL) 및 6N HCl (2 mL) 중에, 마이크로파 조건하에 125℃에서 30분 동안 가수분해하였다. 용매를 감압하에 제거하여 산을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 상기 산을 표준 커플링 조건하에서 2-티오펜메틸아민에 커플링시켜 5-(클로로-디플루오로-메틸)-7-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (13.1 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 107

3-클로로-6-피리딘-4-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 207)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 108

3-클로로-6-피리딘-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 208)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 109

3-클로로-6-(4-메틸-티오펜-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 209)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 110

3-클로로-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 210)

화합물 157에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 111

1-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-페닐-우레아 (화합물 211)

THF (1 mL) 중의 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (0.117 gm, 0.29 mmol)를 THF (5 mL) 중의 소듐 히드라이드 (60%, 0.08 g, 2.04 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 페닐 이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분별하고, 유기층을 세척(물, 염수)하고, 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. (미정제 생성물의 MS 분석에서는 BOC 보호기가 반응 조건하에서 제거된 것으로 나타내었다.) 미정제 혼합물을 아세토니트릴 및 수성 1N HCl 중에서 현탁시키고, 고형물을 수성 산으로 추가로 세척함으로써 생성물을 정제하여 1-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-페닐-우레아 (0.01 g, 8%)를 수득하였다.

실시예 112

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 4-모르폴린-4-일-벤질아미드 (화합물 212)

표준 HATU 커플링 조건:

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(40 mg, 0.1210 mmol), 4-모르폴리노벤질아민 (27.9 mg, 0.1452 mmol), HATU (55.2 mg, 0.1452 mmol), 및 디-이소프로필에틸아민 (84.3 ㎕, 0.4839 mmol)의 혼합물을 실온하의 DMF (0.8 mL) 중에서 교반하였다. 1.5시간 후에, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (10 mL)으로 세척한 후에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (5:4 v/v)]하여 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 4-모르폴린-4-일-벤질아미드 (화합물 212) (51.1 mg, 84%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 113

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 3-모르폴린-4-일-벤질아미드 (화합물 213)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 (3-모르폴리노페닐)메틸아민으로부터 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 3-모르폴린-4-일-벤질아미드(화합물 213)를 수득하였다.

실시예 114

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤질아미드 (화합물 214)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤질아민으로부터 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤질아미드 (화합물 214)를 수득하였다.

실시예 115

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤질아미드 (화합물 215)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤질아민으로부터 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤질아미드 (화합물 215)를 수득하였다.

실시예 116

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 216)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-페닐피페리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 216)을 수득하였다.

실시예 117

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메타논 (화합물 217)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메타논 (화합물 217)을 수득하였다.

실시예 118

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-페닐-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 218)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 4-페닐피페리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-페닐-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 218)을 수득하였다.

실시예 119

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 219)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 [5-(2-피리딜)-2-티에닐]메틸아민으로부터 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 219)를 수득하였다.

실시예 120

6-푸란-3-일-3-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 220)

단계 1: 6-브로모-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2 g, 5.933 mmol)의 혼합물을 발연 질산 (10 mL) 및 황산(20 mL) 중에, 50℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음-물 (400 mL)에 부어 침전물을 수득하고, 이를 여과하여 6-브로모-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.25 g, 55%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 405.9 (MNa⁺).

단계 2: 6-푸란-3-일-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

1M K₃PO₄ (4 mL) 및 1,4-디옥산 (12 mL) 중의 6-브로모-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (650 mg, 1.7011 mmol), 푸란-3-보론산 (286 mg, 2.5517 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (98.3 mg, 0.085 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 140℃에서 5분 동안 처리하였다. 마이크로파 반응을 다시 반복하고, 미정제 반응 혼합물을 후처리를 위해 합쳤다. 혼합물을 EtOAc (120 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (30 mL)으로 세척한 후에 염수 (30 mL)로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에 흡착시키고, 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (5:1 v/v) 내지 (4:1 v/v)]로 정제하여 6-푸란-3-일-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (620 mg, 49%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 370 (MH⁺).

단계 3 : 6-푸란-3-일-3-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 220)

6-푸란-3-일-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (235 mg, 0.6364 mmol) 및 티오펜-2-메틸아민 (653 ㎕, 0.6364 mmol)의 혼합물을 NMP 중에, 마이크로파 조건하에 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔의 패드 상에 로딩하고, EtOAc/n-hex로 희석시켰다. 생성물을 함유한 분획을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (5:1 v/v)]로 재정제하여 6-푸란-3-일-3-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (266 mg, 96%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 436.1 (MH⁺).

실시예 121

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 221)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 4-페닐피롤리딘-3-메틸카르복실레이트로부터 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 221)를 수득하였다.

실시예 122

{6-푸란-3-일-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 222)

단계 1: 6-브로모-3-메톡시카르보닐메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (2.93 g, 12.14 mmol) 및 3-브로모-2-옥소-펜탄디오산 디메틸 에스테르 (디메틸 2-옥소글루타레이트의 브롬화로부터 제조됨) (6.15 g, 24.29 mmol)의 혼합물을 DMF 중에, 70℃에서 1주 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (700 mL)에 부어 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 건조시켜 생성물 (1.74 g)을 수득하였다. 여액을 EtOAc (300 mL)로 추출하고, 용액을 농축시켜 3.71 g의 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에 흡착시킨 후에, 컬럼 크로마토그래피 [(3:1 v/v) n-hex:EtOAc)]하여 6-브로모-3-메톡시카르보닐메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체(1.37g)로서 수득하였다.

단계 2: 3-카르복시메틸-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

1M K₃PO₄ (4 mL) 및 1,4-디옥산 (12 mL) 중의 6-브로모-3-메톡시카르보닐메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (600 mg, 1.5185 mmol), 푸란-3-보론산 (254.9 mg, 2.2778 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (87.7 mg, 0.0759 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 120℃에서 5분 동안 처리하였다. 추가의 K₃PO₄ (1M, 2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 120℃에서 10분 동안 마이크로파처리하였다. 이를 추가 K₃PO₄ (1M, 0.5 mL)로 처리하고, 120℃에서 5분 동안 마이크로파처리하였다. 용매를 제거하고, 10% NaOH (12 mL)를 첨가하였다. 수상을 Et₂O (2 x 60 mL)로 세척한 후에, pH 1이 될 때까지 6N HCl을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜 3-카르복시메틸-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(445 mg, 83%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 6-푸란-3-일-3-메톡시카르보닐메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

MeOH (150 mL) 중의 3-카르복시메틸-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(745 mg, 2.1031 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (7.7 ㎕, 0.1052 mmol)를 첨가하였다. 추가의 티오닐 클로라이드 (전체 200 ㎕)를 반응 내내 첨가하였다. 6일 후에, 용매를 농축시켜 모노-메틸 에스테르 및 디메틸 에스테르의 혼합물을 수득하였다. 미정제 물질을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 2N HCl로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 오프-화이트 고체 (759 mg)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z = 369 (MH⁺).

단계 4: {6-푸란-3-일-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 222)

DMF (0.8 mL) 중의 6-푸란-3-일-3-메톡시카르보닐메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(23 mg, 0.06245 mmol), 티오펜-2-메틸아민 (7.7 ㎕, 0.07495 mmol), HATU (28.5 mg, 0.07495 mmol), 및 디-이소프로필에틸아민 (32.6 ㎕, 0.1847 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 2N HCl (10 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (2:1 v/v)]하여 {6-푸란-3-일-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 (15 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 123

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산(화합물 223)

THF (30 mL) 및 MeOH (10 mL) 중의 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (201 mg, 0.3882 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중의 리튬 히드록사이드 일수화물 (24.4 mg, 0.5822 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3.5시간 후에, 2N HCl (2 mL)을 첨가한 후에, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류하는 수용액을 EtOAc (100 mL, 20 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질의 일부 (50 mg)를 제조용 HPLC (30-100% ACN 구배)로 정제하여 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산(화합물 223) (30.5 mg)을 수득하였다. 나머지 물질 (169 mg)을 정제 없이 추가의 반응에 사용하였다.

실시예 124

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (화합물 224)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산(화합물 223), 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (화합물 224)를 수득하였다.

실시예 125

1-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산(화합물 225)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산(화합물 223), 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산(화합물 225)을 수득하였다.

실시예 126

{6-푸란-3-일-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산 (화합물 226)

THF (6 mL) 및 물 (2 mL) 중의 {6-푸란-3-일-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 222) (48.5 mg, 0.1047 mmol)의 용액에 물 (0.1 mL) 중의 리튬 히드록사이드 일수화물 (6.6 mg, 0.1570 mmol)을 첨가하였다. 35분 후에, 2N HCl을 첨가하여 용액을 산성화시킨 후에, 용매를 농축시켰다. 잔류하는 수용액을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (2:1 v/v) 이후 n-hex/EtOAc (1 :2 v/v), 이후 MeOH/EtOAc (5:95 v/v)]하여 {6-푸란-3-일-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-아세트산(16 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 127

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 227)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 메틸-3-페닐피롤리딘-2-카르복실레이트로부터 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 227)를 수득하였다.

실시예 128

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산(화합물 228)

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를, 리튬 히드록사이드를 이용하여 비누화하여 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산(화합물 228)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 504.1 (MH⁺).

실시예 129

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-2-페닐-피롤리딘-2-카르복실산(화합물 229)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2-페닐-피롤리딘-2-카르복실산으로부터 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-2-페닐-피롤리딘-2-카르복실산(화합물 229)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 504.1 (MH⁺).

실시예 130

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (화합물 230)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산(화합물 228), 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (화합물 230)를 수득하였다.

실시예 131

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (화합물 231)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산(화합물 228), 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (화합물 231)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 616.2 (MH⁺).

실시예 132

6-푸란-3-일-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 232)

단계 1: 6-브로모-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

0℃에서 진한 H₂SO₄ (20 mL) 중의 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2.1 g, 6.7952 mmol)의 용액에 발연 HNO₃ (5 mL)를 적가하였다. 이후에, 용액을 50℃로 가열시켰다. 10시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음-물 (200 mL)에 조심스럽게 부어 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 높은 진공하에 건조시켜 6-브로모-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1.8844 g, 78%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 6-브로모-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드

DMF (12 mL) 중의 6-브로모-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1 g, 2.8508 mmol), 티오펜-2-메틸아민 (322 ㎕, 3.1359 mmol), HATU (1.192 g, 3.1359 mmol), 및 디-이소프로필에틸아민 (1.49 mL, 8.5524 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 45분 후에, 0.3 당량의 HATU 및 0.3 당량의 티오펜-2-메틸아민을 첨가하였다. 20분 후에, 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석시키고, 2N HCl (2 x 50 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였고, 이를 실리카겔 상에 흡착시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (3:1 v/v)]하여 6-브로모-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (0.85 g, 66%)를 황색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 6-푸란-3-일-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 232)

1M K₃PO₄ (3 mL) 및 1,4-디옥산 (9 mL) 중의 6-브로모-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (600 mg, 1.3357 mmol), 푸란-3-보론산 (224 mg, 2.0035 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (77.2 mg, 0.06678 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 120℃에서 5분 동안 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (30 mL)으로 세척한 후에 염수 (30 mL)로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (3:1 v/v) 내지 n-hex/EtOAc (2:1 v/v)]하여 6-푸란-3-일-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (418.6 mg, 72%)를 황색 분말로서 수득하였다.

실시예 133

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 233)

단계 1: 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (5.05 g, 13.59 mmol)의 현탁액을 3N HCl (100 mL) 및 아세토니트릴 (100 mL) 중에 환류하에서 3일 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고, 이후에 pH ~10이 될 때까지 10% NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 Et₂O (2 x 80 mL)로 세척하고, 6N HCl로 산성화시켜 백색 고체를 침전시키고, 이를 여과하고, 높은 진공하에 건조시켜 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(4.3 g, 92%)을 수득하였다.

단계 2: (6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논

DMF (14 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(937.3 mg, 2.7289 mmol), 3-(4-플루오로페닐)피롤리딘 (541 mg, 3.2746 mmol), HATU (1.25 g, 3.2746 mmol), 및 디-이소프로필에틸아민 (1.9 mL, 10.9154 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 혼합물을 EtOAc (125 mL)로 희석시키고, 2N HCl (50 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (5:4 v/v)]하여 (6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (1.17g, 87%)을 폼으로서 수득하였다.

단계 3: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 233)

1M K₃PO₄ (0.4 mL) 및 1,4-디옥산 (1.2 mL) 중의 (6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (55 mg, 0.1122 mmol), 푸란-3-보론산 (18.8 mg, 0.1681 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.5 mg, 0.0056 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 100℃에서 5분 동안 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (5:4 v/v)]하여 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (49 mg, 91%)을 오프-화이트 분말로서 수득하였다.

실시예 134

[3-클로로-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 234)

[3-클로로-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 234)을 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 233)에 대한 바와 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 135

{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 235)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 6-푸란-3-일-3-메톡시카르보닐메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(4-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 {2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 235)를 수득하였다.

실시예 136

{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산(화합물 236)

{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를, 리튬 히드록사이드를 이용하여 비누화시켜 {2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산(화합물 236)을 수득하였다.

실시예 137

2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 (화합물 237)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, {2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산(화합물 236), 및 모르폴린으로부터 2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 (화합물 237)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 571.2 (MH⁺).

실시예 138

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 238)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 및 3-(4-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 [3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 238)을 수득하였다.

실시예 139

2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트아미드 (화합물 239)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, {2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산(화합물 236), 및 암모늄 클로라이드로부터 2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트아미드 (화합물 239)를 수득하였다.

실시예 140

N-벤질-2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트아미드 (화합물 240)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, {2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산(화합물 236), 및 벤질아민으로부터 N-벤질-2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트아미드 (화합물 240)를 수득하였다.

실시예 141

N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트아미드 (화합물 241)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, {2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산(화합물 236), 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트아미드 (화합물 241)를 수득하였다.

실시예 142

N-시클로프로필-2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트아미드 (화합물 242)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, {2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산(화합물 236), 및 시클로프로필아민으로부터 N-시클로프로필-2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트아미드 (화합물 242)를 수득하였다.

실시예 143

[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[6-푸란-3-일-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-메타논 (화합물 243)

{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산(90 mg, 0.1795 mmol), N-히드록시아세트아미드 (14.6 mg, 0.1974 mmol), HATU (75.1 mg, 0.1974 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민 (94 ㎕, 0.5384 mmol)의 혼합물을 실온하의 DMF (1 mL) 중에서 145분 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF (3 mL)로 희석시키고, 마이크로파 조건하에 120℃에서 15분 동안 가열시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 2N HCl (20 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/CH₂Cl₂/Et0Ac (1:1:2 v/v)]하여 [3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[6-푸란-3-일-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-메타논 (50 mg, 52%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 144

3-아미노-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 244)

6-푸란-3-일-3-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 232) (107.7 mg, 0.2468 mmol), 철분말 (82.7 mg, 1.4809 mmol), 및 암모늄 클로라이드 (112.2 mg, 2.0979 mmol)의 현탁액을 MeOH (8 mL) 및 물 (1 mL) 중에, 100℃에서 가열시켰다. 3시간 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 황색 용액을 수득하였다. 용액을 NaHCO₃ 포화수용액 (20 mL)으로 세척한 후에 염수 (20 mL)로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 고체를 수득하고, 이를 CH₂Cl₂/THF로 결정화하여 3-아미노-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (41.7 mg, 42%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 407 (MH⁺).

실시예 145

2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드 (화합물 245)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, {2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-아세트산(화합물 236), 및 메틸아민으로부터 2-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드 (화합물 245)를 수득하였다.

실시예 146

(6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 246)

단계 1: 5-니트로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

0℃에서, 진한 황산(10 mL) 중의 2-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2 g, 12.34 mmol)의 용액에 발연 질산 (0.56 mL, 12.34 mmol)을 적가하였다. 15분 후에, 반응을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물 (200 mL)에 서서히 부었다. 침전물을 여과하고, 높은 진공하에 건조시켜 5-니트로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (1.92 g, 75%)을 수득하였다.

단계 2: 6-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

6-브로모-3-메톡시카르보닐메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 122, 단계 1)의 제조와 유사하게, 5-니트로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (1.295 g, 6.2527 mmol)을 DMF 중에서 메틸 브로모피루베이트 (1.85 mL, 15.632 mmol)와 반응시켜 6-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.71 g, 95%)를 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-6-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

6-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.71g, 5.9242 mmol) 및 N-클로로석신이미드 (831 mg, 6.2204 mmol)의 혼합물을 DMF (30 mL) 중에, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고, 물 (100 mL), 1M 소듐 티오설페이트 용액 (100 mL), NaHCO₃ 포화수용액 (100 mL), 이후 염수 (100 mL)로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 3-클로로-6-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.856 g, 97%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

아세트산(0.5 mL) 및 MeOH (50 mL) 중의 3-클로로-6-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (487 mg, 1.5049 mmol), 및 라니-니켈(Raney®-nickel) (0.5 mL)의 현탁액을 수소하, 40 psi에서 7시간 동안 흔들어주었다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에 흡착시키고, 크로마토그래피 [CH₂Cl₂/Me0H (98:2 v/v) 내지 (97:3 v/v)]하여 6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (400 mg, 91%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 5: 6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

THF (9 mL) 중의 6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.3406 mmol)의 교반 용액에 물 (3 mL) 중의 리튬 히드록사이드 일수화물 (28.6 mg, 0.6811 mmol)의 용액을 첨가하였다. 4.5시간 후에, 용매를 농축시킨 후에 2N HCl (1.2 mL)을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc (20 mL, 10 mL)로 추출하고, 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(95 mg, 100%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 6 : (6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 246)

표준 HATU 커플링 조건하에, 6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 및 3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘으로부터 (6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논을 수득하였다.

실시예 147

N-{3-클로로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-아세트아미드 (화합물 247)

DMF (1 mL) 중의 (6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (30 mg, 0.0703 mmol)의 용액에 피리딘 (28.4 ㎕, 0.3515 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (7.5 ㎕, 0.1054 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후에, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [EtOAc/n-hex (3:1 v/v) 내지 (5:1 v/v), 이후 EtOAc]하여 N-{3-클로로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-아세트아미드 (17.2 mg, 52%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 148

6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 248)

단계 1: 6-페닐-4-트리플루오로메틸-피리다진-3-일아민

밀봉 튜브에서 3-클로로-6-페닐-4-트리플루오로메틸-피리다진 (0.79 g, 3.05 mmol)의 혼합물을 이소-프로판올 중의 2N 암모니아 (60 mL) 중에, 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 추가 이소-프로판올 중의 2N 암모니아 (10 mL)를 반응물에 첨가하고, 1일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 고체를 THF (25 mL)로 침지시키고, 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여액을 농축시켜 6-페닐-4-트리플루오로메틸-피리다진-3-일아민 (749.8 mg, 정량)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 메틸 에스테르

6-브로모-3-메톡시카르보닐메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 122, 단계 1)의 제조와 유사하게, 6-페닐-4-트리플루오로메틸-피리다진-3-일아민 (745 mg, 3.1145 mmol)을 DMF (15 mL) 중에서 메틸 브로모피루베이트 (0.92 mL, 7.7864 mmol)와 반응시켜 6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (701.2 mg, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산

6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(실시예 146, 단계 5)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 비누화시켜 6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산을 베이지색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 248)

표준 HATU 커플링 조건하에, 6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 및 티오펜-2-메틸아민으로부터 6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 수득하였다.

실시예 149

3-클로로-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 249)

단계 1: 3-클로로-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 메틸 에스테르

3-클로로-6-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 146, 단계 3)의 제조에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여, 6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 N-클로로석신이미드와 반응시켜 3-클로로-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산

3-클로로-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(실시예 146, 단계 5)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 비누화시켜 3-클로로-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 249)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 및 티오펜-2-메틸아민으로부터 3-클로로-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 수득하였다.

실시예 150

3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 250)

단계 1: 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 메틸 에스테르

3-클로로-6-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 146, 단계 3)의 제조에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여, 6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 N-브로모석신이미드와 반응시켜 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.

단계 2 : 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산

3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(실시예 146, 단계 5)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 비누화시켜 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 250)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 및 티오펜-2-메틸아민으로부터 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 수득하였다.

실시예 151

[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 251)

단계 1: 6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

1M K₃PO₄ (2.5 mL) 및 1,4-디옥산 (12.5 mL) 중의 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (600 mg, 1.8572 mmol), 푸란-3-보론산 (291 mg, 2.60 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (107 mg, 0.0928 mmol)의 혼합물을 90℃에서 135분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (120 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 용액을 n-hex (50 mL)로 희석시키고, 실리카겔 패드 상에 로딩하고, 이를 EtOAc/n-hex (2:1 v/v)로 용리하여 6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (653.7 mg)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 일부 정제된 메틸 에스테르를 THF (90 mL) 중에 용해시키고, 물 (30 mL) 중의 리튬 히드록사이드 일수화물 (220 mg, 5.238 mmol)로 처리하였다. 4.5시간 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 10% NaOH (20 mL)로 희석시키고, Et₂O (100 mL)로 세척하였다. 수상을 6N HCl로 산성화시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(520 mg, 84%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: [3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 251)

표준 HATU 커플링 조건하에, 6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 및 3-(4-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 [3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 152

(3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 252)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 및 3-(4-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 (3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논을 수득하였다.

실시예 153

(3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 253)

단계 1: 3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

3-클로로-6-니트로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 146, 단계 3)의 제조에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여, 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 N-브로모석신이미드와 반응시켜 3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.

단계 2: 3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 6-아미노-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(실시예 146, 단계 5)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 비누화시켜 3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. MS(ESI) m/z = 388.9 (MH⁺).

단계 3: (3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논

표준 HATU 커플링 조건하에, 3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 및 3-(4-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 (3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논을 수득하였다.

단계 4: (3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 253)

1M K₃PO₄ (0.3 mL) 및 1,4-디옥산 (1.2 mL) 중의 (3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (100 mg, 0.1869 mmol), 푸란-3-보론산 (31.4 mg, 0.2803 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10.8 mg, 0.0093 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 80℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (3:2 v/v)] 및 [CH₂Cl₂/ACN (12:1 v/v)]하여 (3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (28.7 mg, 29%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 154

(3,6-디-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 254)

1M K₃PO₄ (0.3 mL) 및 1,4-디옥산 (0.9 mL) 중의 (3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (50 mg, 0.0934 mmol), 푸란-3-보론산 (52.3 mg, 0.4672 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.4 mg, 0.0047 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [CH₂Cl₂/ ACN (10:1 v/v)]하여 (3,6-디-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (34.6 mg, 73%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 155

[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-메타논 (화합물 255)

단계 1: 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(실시예 133, 단계 1)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여, 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 염산과 반응시켜 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.

단계 2: (6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논

표준 HATU 커플링 조건하에, 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 및 3-(4-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 (6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논을 수득하였다.

단계 3: [3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-메타논 (화합물 255)

1M K₃PO₄ (0.4 mL) 및 1,4-디옥산 (1.2 mL) 중의 (6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (50 mg, 0.1096 mmol), 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르 (74.4 mg, 0.3836 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.3 mg, 0.0055 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 140℃에서 25분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC 정제 (30-100% ACN 구배)하여 [3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-메타논 (12.3 mg, 25%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 156

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 256)

(3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 253)의 제조와 유사하게, (3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 및 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르를 마이크로파 조건하에서 반응시켜 [3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논을 수득하였다.

실시예 157

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 257)

단계 1: 3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

1M K₃PO₄ (3 mL) 및 1,4-디옥산 (12 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (371.5 mg, 1 mmol), 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르 (582.1 mg, 3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (57.8 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 140℃에서 15분 동안 가열하였다. 추가의 1M K₃PO₄ (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 마이크로파 조건하에 120℃에서 15분 동안 다시 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 10% 시트르산 (20 mL)을 첨가한 후에 EtOAc (2 x 100 mL, 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [CH₂Cl₂/Me0H/Ac0H (8:1:0.1 v/v) 내지 (4:1:0.1 v/v)]하여 3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(70.1 mg, 21%)을 회색 분말로서 수득하였다.

단계 2 : [3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 257)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 및 3-(2-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 [3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논을 수득하였다.

실시예 158

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 258)

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논을 [3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 257)의 합성에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 159

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 259)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤 (3-페닐-피롤리딘-3-올의 탈수화로부터 제조됨)로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 160

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 260)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-페닐-피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 161

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-(R)-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 261)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3R-페닐-피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-((R)-3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 162

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-(S)-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 262)

표준 HATU, 커플링 조건하에서, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3S-페닐-피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-((S)-3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 163

3-클로로-8-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 263)

8-브로모-3-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (75 mg, 0.168 mmol), 3-푸란보론산 (28.2 mg, 0.252 mmol), Pd(PPh₃)₄ (19.4 mg, 0.017 mmol)의 교반 용액을 수성 K₃PO₄ (560 ㎕, 1.68 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL) 중에, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 ACN으로부터 침전시키고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 3-클로로-8-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 263) (35 mg, 48%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 164

3-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 264)

3-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 264)를 3-클로로-8-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 263)의 제조에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 448.1 (MH⁺).

실시예 165

3-클로로-6-페닐-8-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 265)

3-클로로-6-페닐-8-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 265)를 3-클로로-8-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 263)의 제조에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 446.1 (MH⁺).

실시예 166

(E/Z)-3-{3-클로로-6-페닐-2-[(티오펜-2-일메틸)-2-카르바모일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아크릴산 메틸 에스테르 (화합물 266)

단계 1: (E/Z)-3-{3-클로로-6-페닐-2-[(티오펜-2-일메틸)-2-카르바모일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아크릴산 3차-부틸 에스테르

DMF (10 mL) 중의 8-브로모-3-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (500 mg, 1.12 mmol), 3차-부틸 아크릴레이트 (492 ㎕, 3.36 mmol), NaOAc (27.5 mg, 3.36 mmol), DIPEA (585 ㎕, 3.36 mmol), Pd(OAc)₂ (25 mg, 0.112 mmol), 및 P-(o-톨릴)₃ (34 mg, 0.112 mmol)의 교반 용액을 아르곤하, 130℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (30 mL) 중에서 획득하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (2:1 v/v)]하여 (E/Z)-3-{3-클로로-6-페닐-2-[(티오펜-2-일메틸)-2-카르바모일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아크릴산 3차-부틸 에스테르 (376 mg, 68%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z =495.1 (MH)⁺.

단계 2: (E/Z)-3-{3-클로로-6-페닐-2-[(티오펜-1-일메틸)-2-카르바모일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아크릴산 메틸 에스테르 (화합물 266)

MeOH (2 mL) 및 디옥산 중의 4M HCl (2 mL) 중의 (E/Z)-3-{3-클로로-6-페닐-2-[(티오펜-2-일메틸)-2-카르바모일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아크릴산 3차-부틸 에스테르 (100 mg, 0.202 mmol)의 교반 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 톨루엔 (5 mL)과 동시 증발시켜 (E/Z)-3-{3-클로로-6-페닐-2-[(티오펜-2-일메틸)-2-카르바모일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아크릴산 메틸 에스테르 (66.8 mg, 73%)를 엷은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 452.0 (MH⁺).

실시예 167

(E/Z)-3-{3-클로로-6-페닐-2-[(티오펜-2-일메틸)-2-카르바모일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아크릴산 (화합물 267)

TFA (2 mL) 및 DCM (2 mL) 중의 (E/Z)-3-{3-클로로-6-페닐-2-[(티오펜-2-일메틸)-2-카르바모일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아크릴산 3차-부틸 에스테르 (110 mg, 0.223 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 톨루엔 (2 x 5 mL)과 동시 증발시켜 (E/Z)-3-{3-클로로-6-페닐-2-[(티오펜-2-일메틸)-2-카르바모일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아크릴산 (화합물 267) (93 mg, 95.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 438.0 (MH⁺).

실시예 168

3-클로로-8-((E/Z)-2-디에틸카르바모일-비닐)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 268)

DMF (1 mL) 중의 (E/Z)-3-{3-클로로-6-페닐-2-[(티오펜-2-일메틸)-2-카르바모일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아크릴산 (화합물 267) (100 mg, 0.228 mmol), 디에틸아민 (60 ㎕, 0.571 mmol), HATU (130 mg, 0.343 mmol), DIPEA (120 ㎕, 0.685 mmol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃ 포화수용액 (3 mL) 및 물 (3 mL)로 희석시킨 후에 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (4 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 제조용 HPLC (30-100% 구배 ACN/0.1% TFA를 함유한 물)로 정제하고, HCl 염으로 전환시켜 3-클로로-8-((E/Z)-2-디에틸카르바모일-비닐)-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 268) (66 mg, 59%)를 암갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 169

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 269)

에틸-4-피페리딘 카르복실레이트 (93 ㎕, 0.605 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.302 mmol), HATU (173 mg, 0.454 mmol) 및 DIPEA (158 ㎕, 0.907 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. NaHCO₃ 포화수용액 (1 mL)을 혼합물에 첨가한 후에 EtOAc (2 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 생성물을 제조용 TLC [n-hex/EtOAc (2:1 v/v)]를 이용하여 정제하여 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 269) (125 mg, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 470.1 (MH⁺).

실시예 170

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산(화합물 270)

THF (5 mL) 중의 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 0.639 mmol) 및 3M LiOH (1.28 mL, 3.830 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 케이크를 THF (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여액을 10% 수성 HCl로 산성화시킨 후에, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 제조용 TLC [MeOH/CH₂Cl₂ (5:95 v/v)]를 이용하여 정제하여 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산(화합물 270) (200 mg, 71%)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 442.1 (MH⁺).

실시예 171

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 페닐아미드 (화합물 271)

아닐린 (31 ㎕, 0.340 mmol)을 DMF (1 mL) 중의 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산(75 mg, 0.170 mmol), HATU (97 mg, 0.255 mmol) 및 DIPEA (89 ㎕, 0.509 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. NaHCO₃ 포화수용액 (1 mL)을 혼합물에 첨가한 후에, EtOAc (2 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 제조용 TLC [MeOH/CH₂Cl₂ (5:95 v/v)]를 이용하여 정제하여 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 페닐아미드 (화합물 271) (26.3 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 172

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아미드 (화합물 272)

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아미드 (화합물 272)를 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 페닐아미드 (화합물 271)와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z = 531.2 (MH⁺).

실시예 173

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸아미드 (화합물 273)

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸아미드 (화합물 273)를 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 페닐아미드 (화합물 271)와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z = 469.1 (MH⁺).

실시예 174

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 디에틸아미드 (화합물 274)

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 디에틸아미드 (화합물 274)를 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 페닐아미드 (화합물 271)와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z = 497.2 (MH⁺).

실시예 175

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논 (화합물 275)

4-(2-플루오로페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (130 mg, 0.605 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.302 mmol), HATU (138 mg, 0.363 mmol) 및 DIPEA (158 ㎕, 0.907 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. NaHCO₃ 포화수용액 (1 mL)을 첨가한 후에 EtOAc (2 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 제조용 TLC [MeOH/CH₂Cl₂ (5:95 v/v)]를 이용하여 정제하여 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논 (화합물 275) (45 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 176

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논 (화합물 276)

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논 (화합물 276)을 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논 (화합물 275)과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 177

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논 (화합물 277)

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논 (화합물 277)을 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논 (화합물 275)과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 178

3-클로로-6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 278)

수성 K₃PO₄ (380 ㎕, 1.140 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 12 (50 mg, 0.114 mmol), 3-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐보론산 피나콜 에스테르 (68 mg, 0.228 mmol), 및 Pd(PPh₃)₄ (13 mg, 0.011 mmol)의 교반 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (10 mL)으로 세척한 후에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 제조용 TLC [MeOH/CH₂Cl₂ (13:87 v/v)]를 이용하여 정제하여 3-클로로-6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 278) (25 mg, 45%)를 오프-화이트 고체로서 수득하였다.

실시예 179

3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)

3-클로로-8-트리플루오로메틸-6-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤-3-일)-이미다조[1,2a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를, 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드와 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산의 스즈끼 커플링(Suzuki coupling)을 이용하여 제조하였다. 상기 화합물 (0.28 g, 0.48 mmol)의 용액을 MeOH (10 mL) 중의 K₂CO₃ (0.27 g, 2 mmol)와 3시간 동안 교반하여 탈보호를 수행하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 물과 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, NaHCO₃ 포화수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279) (0.016 g, 8%)를 수득하였다.

실시예 180

3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 280)

3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 280)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 181

2-{3-클로로-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 281)

2-{3-클로로-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 281)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 182

3-클로로-6-시클로헥스-1-에닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 282)

3-클로로-6-시클로헥스-1-에닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 282)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 183

3-클로로-6-(2H-피라졸-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 283)

3-클로로-6-(2H-피라졸-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 283)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 184

3-클로로-6-(5,6-디히드로-4H-피란-2-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 284)

3-클로로-6-(5,6-디히드로-4H-피란-2-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 284)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 185

6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 285)

6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 285)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 186

3-클로로-6-(3-디메틸아미노-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 286)

3-클로로-6-(3-디메틸아미노-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 286)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 187

3-클로로-6-스티릴-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 287)

3-클로로-6-스티릴-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 287)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 188

3-클로로-6-이속사졸-4-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 288)

3-클로로-6-이속사졸-4-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 288)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 189

3-클로로-6-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 289)

3-클로로-6-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 289)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 471.0.0 (MH⁺).

실시예 190

3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 290)

3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 290)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 191

3-{3-클로로-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 291)

3-{3-클로로-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 291)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 494.0 (MH⁺).

실시예 192

3-클로로-6-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 292)

3-클로로-6-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 292)를 3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 279)의 제조에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 539.1 (MH⁺).

실시예 193

3-클로로-6-(1H-피롤-2-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 293)

2-{3-클로로-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.034 gm, 0.06 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산 중의 4M 용액, 2 mL)의 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시킨 후에 높은 진공하에서 건조시켜 3-클로로-6-(1H-피롤-2-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 293) (0.01 g, 39%)를 수득하였다.

실시예 194

3-클로로-6-페닐에티닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 294)

DMF (1.2 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (0.132 g, 0.3 mmol), 페닐 아세틸렌 (0.066 mL, 0.45 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.015 g, 0.021 mmol), 요오드화구리(I) (0.015 g, 0.078 mmol), 트리에틸아민 (0.3 ml, 2.11 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 100℃에서 3분 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 3-클로로-6-페닐에티닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 294) (0.0126 g, 9%)를 수득하였다.

실시예 195

3-클로로-6-(4-히드록시-부트-1-이닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 295)

3-클로로-6-(4-히드록시-부트-1-이닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 295)를 3-클로로-6-페닐에티닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 294)의 제조와 유사한 소노가시라 프로토콜(Sonogashira protocol)을 이용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 428.0 (MH⁺).

실시예 196

3-클로로-6-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 296)

3-클로로-6-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 296)를 3-클로로-6-페닐에티닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 294)의 제조와 유사한 소노가시라 프로토콜을 이용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 414.0 (MH+), 436.0 (MNa⁺).

실시예 197

3-클로로-6-에티닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 297)

3-클로로-8-트리플루오로메틸-6-트리메틸실라닐에티닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 [3-클로로-6-페닐에티닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 294)의 제조에서와 같이 소노가시라 커플링을 이용하여 제조됨] (0.09 g, 0.2 mmol)를 THF (10 mL) 중에, 0℃에서 교반하고, Et₃N·3HF 용액 (0.035 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카겔로 켄칭시키고, 여과하고, 일반적인 추출 후처리로부터 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.015 g, 19%)을 수득하였다.

실시예 198

6-(3-플루오로-페닐)-3-요오도-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (화합물 298)

6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-플루오로페닐보론산과 스즈끼 커플링 조건으로 처리하여 6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 이러한 화합물을 수성 NaOH로 비누화시켜 6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. 이러한 산 (2.14 gm, 6.6 mmol)을 DMF (30 mL) 중의 N-요오도석신이미드 (1.9 g, 8.4 mmol)로 18시간 동안 요오드화하였다. 혼합물을 물에 부어 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 높은 진공하에 건조시켜 6-(3-플루오로-페닐)-3-요오도-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(화합물 298)을 정량적인 수율로 수득하였다.

실시예 199

6-(3-플루오로-페닐)-3-요오도-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 299)

표준 HATU 커플링 조건하에, 6-(3-플루오로-페닐)-3-요오도-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(화합물 298) 및 티오펜-2-메틸아민으로부터 6-(3-플루오로-페닐)-3-요오도-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 299)를 수득하였다.

실시예 200

6-(3-플루오로-페닐)-3-프로페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 300)

3-브로모-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 시스-1-프로펜-1-보론산과 스즈끼 커플링시켜 6-(3-플루오로-페닐)-3-프로페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 300)를 수득하였다.

실시예 201

6-(3-플루오로-페닐)-3-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 301)

6-(3-플루오로-페닐)-3-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 301)를 6-(3-플루오로-페닐)-3-프로페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 300)의 제조에서와 같은 스즈끼 커플링을 이용하여 제조하였다.

실시예 202

6-(3-플루오로-페닐)-3-이소프로페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 302)

6-(3-플루오로-페닐)-3-이소프로페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 302)를 6-(3-플루오로-페닐)-3-프로페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 300)의 제조에서와 같은 스즈끼 커플링을 이용하여 제조하였다.

실시예 203

3-시클로헥스-1-에닐-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 303)

3-시클로헥스-1-에닐-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 303)를 6-(3-플루오로-페닐)-3-프로페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 300)의 제조에서와 같은 스즈끼 커플링을 이용하여 제조하였다.

실시예 204

3-(2-시클로프로필-비닐)-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 304)

3-(2-시클로프로필-비닐)-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 304)를 6-(3-플루오로-페닐)-3-프로페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 300)의 제조에서와 같은 스즈끼 커플링을 이용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 486.1 (MH⁺).

실시예 205

6-(3-플루오로-페닐)-3-피리딘-3-일에티닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 305)

3-브로모-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 3-에티닐-피리딘과 소노가시라 커플링시켜 6-(3-플루오로-페닐)-3-피리딘-3-일에티닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 305)를 수득하였다.

실시예 206

6-(3-플루오로-페닐)-3-(4-히드록시-부트-1-이닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 306)

6-(3-플루오로-페닐)-3-(4-히드록시-부트-1-이닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 306)를 6-(3-플루오로-페닐)-3-피리딘-3-일에티닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 305)의 제조에서와 같은 소노가시라 커플링을 이용하여 제조하였다.

실시예 207

3-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 307)

3-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 307)를 6-(3-플루오로-페닐)-3-피리딘-3-일에티닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 305)의 제조에서와 같은 소노가시라 커플링을 이용하여 제조하였다.

실시예 208

3-클로로-6-(2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 308)

DMF (1.4 mL) 및 MeOH (0.15 mL) 중의 3-클로로-6-에티닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 297) (0.129 g, 0.34 mmol), 트리메틸실릴 아지드 (0.066 mL, 0.51 mmol), 요오드화구리(I) (0.015 g, 0.08 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 150℃에서 18분 동안 가열하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3-클로로-6-(2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 308) (0.015 g, 10%)를 수득하였다.

실시예 209

3-클로로-6-시아노-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 309)

DMF (12 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (0.77 g, 1.76 mmol), 시안화아연 (0.3 g, 2.55 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 170℃에서 2분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트와 물 사이로 분별하였다. 유기층을 NaHCO₃ 포화수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3-클로로-6-시아노-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 309) (0.1 gm, 15%)를 수득하였다.

실시예 210

3-클로로-6-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 310)

단계 1: 3-클로로-6-(N-히드록시카르밤이미도일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드

3-클로로-6-시아노-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 309)를 EtOH 중에서 히드록실아민으로 처리한 후에 역상 HPLC로 정제하여 3-클로로-6-(N-히드록시카르밤이미도일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드를 제조하였다. MS (ESI) m/z = 418.0 (MH⁺).

단계 2: 3-클로로-6-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 310)

3-클로로-6-(N-히드록시카르밤이미도일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (실시예 210, 단계 1) (0.12 g, 0.29 mmol), 카르보닐디이미다졸(0.056 g, 0.34 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 후에 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 수성 후처리 후에, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여 3-클로로-6-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 310) (0.02 g, 16%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 443.9 (MH⁺).

실시예 211

3-클로로-6-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 311)

트리메틸오르토포르메이트 (15 mL) 중의 3-클로로-6-(N-히드록시카르밤이미도일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (실시예 210, 단계 1) (0.1 g, 0.2 mmol)의 용액에 2방울의 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가하였다. 이후에 혼합물을 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 수성 후처리 후에, 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3-클로로-6-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 311) (0.015 g, 18%)를 수득하였다.

실시예 212

3-클로로-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 312)

0℃에서 염화수소 가스를 MeOH (100 mL) 중의 3-클로로-6-시아노-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 309) (0.38 g, 0.99 mmol)의 용액에 15분 동안 버블링시켰다. 플라스크를 밀봉하고, 실온으로 가온시켰다. 18시간 후에, 물을 혼합물에 첨가한 후에 MeOH를 제거하였다. 수성 후처리 후에, 3-클로로-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 312) (0.2 gm, 48%)를 수득하였다.

실시예 213

3-클로로-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(화합물 313)

THF (4.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중의 3-클로로-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 312) (0.14 g, 0.33 mmol)의 용액에, LiOH (0.042 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여 3-클로로-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(화합물 313) (0.015 g, 11%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 404.0 (MH⁺).

실시예 214

6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 314)

6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 314)를 6-(3-플루오로-페닐)-3-요오도-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 299)의 팔라듐 반응 (촉매로서 Pd₂(dba₃)₄를 사용)으로부터의 주요 부산물로서 수득하였다.

실시예 215

3-클로로-6-(2H-테트라졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 315)

6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (0.1 g, 0.23 mmol), 시안화아연 (0.032 g, 0.27 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.014 g, 0.01 mmol)의 혼합물을 DMF 중에서 마이크로파 조건하에 170℃에서 4분 동안 가열하였다. 이후에 소듐 아지드 (0.21 g, 3.24 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.17 g, 3.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 마이크로파 조건하에 170℃에서 5분 동안 가열하였다. 수성 후처리 후에, 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3-클로로-6-(2H-테트라졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 315) (0.015 g, 15 %)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 428.0 (MH⁺).

실시예 216

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 316)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(4-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 316)을 수득하였다.

실시예 217

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-히드록시-3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 317)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-페닐-피롤리딘-3-올로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-히드록시-3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 317)을 수득하였다.

실시예 218

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-메틸-3-페닐-피페라진-1-일)-메타논 (화합물 318)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 1-메틸-2-페닐-피페라진으로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-메틸-3-페닐-피페라진-1-일)-메타논 (화합물 318)을 수득하였다.

실시예 219

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-티오펜-2-일메틸-아미드 (화합물 319)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 N,N-디메틸-N'-티오펜-2-일메틸-에탄-1,2-디아민으로부터 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-티오펜-2-일메틸-아미드 (화합물 319)를 수득하였다.

실시예 220

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-메틸-2-페닐-피페라진-1-일)-메타논 (화합물 320)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 1-메틸-3-페닐-피페라진으로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-메틸-2-페닐-피페라진-1-일)-메타논 (화합물 320)을 수득하였다.

실시예 221

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 펜에틸-아미드 (화합물 321)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 펜에틸아민으로부터 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 펜에틸-아미드 (화합물 321)를 수득하였다.

실시예 222

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 322)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2-페닐피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 322)을 수득하였다.

실시예 223

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메타논 (화합물 323)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 1-페닐 피페라진으로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메타논 (화합물 323)을 수득하였다.

실시예 224

(4-벤질-피페라진-1-일)-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 324)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 1-벤질 피페라진으로부터 (4-벤질-피페라진-1-일)-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 324)을 수득하였다.

실시예 225

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미드 (화합물 325)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 C-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메틸아민으로부터 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미드 (화합물 325)를 수득하였다.

실시예 226

(3-벤질-피롤리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 326)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-벤질-피롤리딘으로부터 (3-벤질-피롤리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 326)을 수득하였다.

실시예 227

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미드 (화합물 327)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 C-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸아민으로부터 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미드 (화합물 327)를 수득하였다.

실시예 228

(3-벤질-아제티딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 328)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-벤질-아제티딘으로부터 (3-벤질-아제티딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 328)을 수득하였다.

실시예 229

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 329)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2-(4-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 329)을 수득하였다.

실시예 230

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 330)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2,2-디메틸피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 330)을 수득하였다.

실시예 231

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 331)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2-피롤리딘-2-일-피리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 331)을 수득하였다.

실시예 232

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸-티오펜-2-일메틸-아미드 (화합물 332)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 메틸-티오펜-2-일메틸-아민으로부터 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸-티오펜-2-일메틸-아미드 (화합물 332)를 수득하였다.

실시예 233

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 333)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(2-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 333)을 수득하였다.

실시예 234

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 334)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(3-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 334)을 수득하였다.

실시예 235

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 335)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(4-메톡시페닐)피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 335)을 수득하였다.

실시예 236

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 336)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 336)을 수득하였다.

실시예 237

[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 337)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(2-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 [3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 337)을 수득하였다.

실시예 238

2-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 338)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2-피롤리딘-3-일-벤조산 메틸 에스테르로부터 2-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 338)를 수득하였다.

실시예 239

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 339)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 339)을 수득하였다.

실시예 240

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-피페리딘-1-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 340)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 1-피롤리딘-3-일-피페리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-피페리딘-1-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 340)을 수득하였다.

실시예 241

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(2-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 341)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(2-클로로페닐)피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(2-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 341)을 수득하였다.

실시예 242

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(테트라히드로-피란-2-일메틸)-아미드 (화합물 342)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 C-(테트라히드로-피란-2-일)-메틸아민으로부터 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(테트라히드로-피란-2-일메틸)-아미드 (화합물 342)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 428 (MH⁺).

실시예 243

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드 (화합물 343)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 C-(테트라히드로-피란-4-일)-메틸아민으로부터 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드 (화합물 343)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 428.1 (MH⁺).

실시예 244

3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸)-아미드 (화합물 344)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 (3-아미노메틸-테트라히드로-티오펜-3-일)-디메틸-아민으로부터 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸)-아미드 (화합물 344)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 473.1 (MH⁺).

실시예 245

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일-메타논 (화합물 345)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 피롤리딘으로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일-메타논 (화합물 345)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 384 (MH⁺).

실시예 246

1-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 346)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 1-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 346)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 436.1 (MH⁺).

실시예 247

7-클로로-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 347)

5-브로모-7-클로로-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (50 mg, 0.13 mmol), 3-피라졸보론산 (30 mg, 0.26 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mol%)의 혼합물을 3M K₃PO₄ (0.45 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중에서, 마이크로파 조건하에 130℃에서 20분 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc (25 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (15 mL)로 세척한 후에 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 작은 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물을 제조용 TLC [MeOH/CH₂Cl₂ (6:94 v/v)]로 정제한 후에 역상 HPLC (수중 30-80% CH₃CN (0.1% TFA))로 정제하여 7-클로로-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 347) (5.0 mg, 20%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 248

7-클로로-5-푸란-3-일-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 348)

7-클로로-5-푸란-3-일-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 348)를 7-클로로-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 347)의 제조에서와 같은 스즈끼 커플링을 이용하여 제조하였다.

실시예 249

5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 (화합물 349)

단계 1: N-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르

THF (1 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아민 (500 mg, 0.2 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 중의 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 클로로-옥소-아세트산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분별하였다. 유기층을 세척(물, 염수)하고, 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 [EtOAc/ n-hex (30:70 v/v)]로 정제하여 N-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르 (650 mg, 92%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 341 (MH⁺).

단계 2: N-(4-브로모-2-니트로-6-트리플루오로메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르

0℃에서 진한 H₂SO₄ (1 mL) 중의 N-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 진한 질산 (0.2 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 부어 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하여 N-(4-브로모-2-니트로-6-트리플루오로메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르 (180 mg, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 386 (MH⁺).

단계 3: N-(2-아미노-4-브로모-6-트리플루오로메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르

THF (10 mL) 중의 N-(4-브로모-2-니트로-6-트리플루오로메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르 (2.0 g, 5 mmol)의 교반 용액에 물 (50 mL) 중의 Na₂S2O₄ (8.7 g, 50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후에, EtOAc를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 농축시켜 미정제 N-(2-아미노-4-브로모-6-트리플루오로메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르 (90%)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z = 355 (MH⁺).

단계 4: 5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(화합물 349)

N-(2-아미노-4-브로모-6-트리플루오로메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르 (50.0 mg, 0.10 mmol), 3-푸란 보론산 (31.0 mg, 0.2 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mol%)의 혼합물을 3M K₃PO₄ (0.5 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중에서 불활성 대기하, 95℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 고체를 CH₃CN (5 mL) 및 물 (5 mL)로 세척하였으며, 이러한 미정제 산은 다음 단계로 진행시키기에 충분히 순수하였다. 미정제 물질의 샘플을 역상 HPLC [수중 30-80% CH₃CN (0.1% TFA)]로 정제하여 5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(화합물 349) (30 mg, 70%)을 수득하였다.

실시예 250

5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 350)

5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(100 mg, 0.33 mmol), 티오펜-2-일-메틸아민 (76 mg, 0.66 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.66 mmol), HATU (250 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 DMF (1 mL) 중에, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화수용액 (10 mL)로 세척한 후에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 작은 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% MeOH/DCM를 이용하여 제조용 TLC로 추가로 정제하여 5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 350) (66 mg, 50%)를 수득하였다.

실시예 251

[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-푸란-3-일-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논 (화합물 351)

[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-푸란-3-일-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논 (화합물 351)을 5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 350)에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여 제조하였다.

실시예 252

(1-에틸-6-푸란-3-일-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 352) 및

실시예 253

(1-에틸-5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 353)

불활성 대기하, DMF (2 mL) 중의 [3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-푸란-3-일-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논 (화합물 351) (350 mg, 0.78 mmol) 의 용액에 NaH (95%, 38 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 요오드화에틸 (0.2 ml, 2.3 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 다시 용해시키고, 물로 분배하였다. 유기층을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 제조용 TLC [용리액으로서 15% EtOAc/헥산]로 정제하여 (1-에틸-6-푸란-3-일-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 352) (40 mg, 10.5%) 및 (1-에틸-5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 353) (18 mg, 5%)을 둘 모두 백색 분말로서 수득하였다.

(1-에틸-6-푸란-3-일-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 352)에 대한 데이타:

(1-에틸-5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 353)에 대한 데이타:

실시예 254

[3-클로로-6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 354)

화합물 253 (실시예 153, 단계 4)에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여 제조하였다.

실시예 255

1-에틸-5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 355)

단계 1: (4-브로모-2-니트로-6-트리플루오로메틸-페닐이미노)-에톡시-아세트산 에틸 에스테르, 1 및 N-(4-브로모-2-니트로-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-에틸-옥살람산 에틸 에스테르

CH₃CN (2 mL) 중의 N-(4-브로모-2-니트로-6-트리플루오로메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.2 mmol) 및 요오드화에틸 (0.2 ml, 2.4 mmol)의 교반 용액에 18-크라운-6 (65 mg, 0.24 mmol) 및 K₂CO₃ (330 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 밝은 갈색 용액을 여과하고, 부피를 감소시키고, 에틸 아세테이트 중에 다시 용해시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 [EtOAc/n-hex (15:85 v/v)]하여 (4-브로모-2-니트로-6-트리플루오로메틸-페닐이미노)-에톡시-아세트산 에틸 에스테르 (29 mg, 5%) 및 N-(4-브로모-2-니트로-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-에틸-옥살람산 에틸 에스테르 (430 mg, 81%)를 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 414 (MH⁺).

단계 2: N-(2-아미노-4-브로모-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-에틸-옥살람산 에틸 에스테르

THF (1 mL) 중의 N-(4-브로모-2-니트로-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-에틸-옥살람산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 물 (2 mL) 중의 Na₂S₂O₄ (420 mg, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 증발시켜 N-(2-아미노-4-브로모-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-에틸-옥살람산 에틸 에스테르 (85 mg, 92%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 383 (MH⁺).

단계 3: 1-에틸-5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산

에틸-5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산을 5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(화합물 349)에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z = 297 (MH⁺).

단계 4: 1-에틸-5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 355)

에틸-5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 355)를 5-푸란-3-일-7-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 350)에 대한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 256

티오펜-2-카르복실산(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아미드 (화합물 356)

THF (1 mL) 중의 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (80 mg, 0.2 mmol)의 용액을 THF (5 mL) 중의 소듐 히드라이드 (95%, 10 mg, 04 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 15분 후에, 티오펜 카르보닐 클로라이드 (60 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 NaHCO₃ 포화수용액 사이로 분별하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 디옥산 중 미정제 생성물에 디옥산 중 4M HCl (10 당량)을 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시킨 후에 제조용 TLC [용리액으로서 4% MeOH/DCM]로 정제하여 티오펜-2-카르복실산(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아미드 (화합물 356) (16 mg, 20%)를 수득하였다.

실시예 257

티오펜-2-설폰산(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아미드 (화합물 357)

티오펜 카르보닐 클로라이드를 티오펜-2-설포닐 클로라이드로 대체함으로써 티오펜-2-카르복실산(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아미드 (화합물 356)의 제조에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여 티오펜-2-설폰산(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아미드 (화합물 357)를 수득하였다.

실시예 258

3-클로로-8-이소프로페닐-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 358)

화합물 349 (실시예 249, 단계 4)에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여 제조하였다.

실시예 259

3-클로로-6-페닐-8-스티릴-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 359)

실시예 260

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티아졸-5-일메틸)-아미드 (화합물 360)

화합물 157(실시예 57)에 대한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 261

3-브로모-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2,8-디카르복실산 8-아미드 2-[(티오펜-2-일메틸)-아미드] (화합물 361)

2-아미노-니코티노니트릴를 NBS로 브롬화한 후에 메틸 브로모피루베이트로 처리하여 6-브로모-8-시아노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 8-시아노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 상기 브로마이드와 페닐보론산의 스즈끼 반응으로부터 수득하였다. THF (1 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중의 8-시아노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.038 g, 0.13 mmol)의 교반 용액에 NaOH (5% aq, 0.5 mL)를 수득하였다. 4시간 후에, 유기물을 증발시키고, 혼합물을 pH 4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이로 분별시킨 후에, 유기층을 추출 및 건조시켜 8-카르바모일-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(0.015 g)을 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 282.1 (M+H⁺). 산 및 NBS (0.009 g, 0.05 mmol)의 용액을 DMF (0.5 mL) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시킨 후에 수성 후처리하여 3-브로모-8-카르바모일-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(0.017 g, 95%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 360.0 (M⁺+l). 이러한 산을 표준 HATU 커플링 조건하에서 티오펜-2-메틸아민에 커플링시켜 3-브로모-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2,8-디카르복실산 8-아미드 2-[(티오펜-2-일메틸)-아미드] (화합물 361)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 455.0 (M+), 478 (MNa⁺).

실시예 262

3-브로모-8-시아노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)아미드 (화합물 362)

EtOH (1 mL) 및 THF (2 mL) 중의 8-시아노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 g, 0.34 mmol)의 교반 용액에 NaOH 수용액 (5%, 0.05 mL)을 첨가하였다. 30분 후에, 추가의 THF (6 mL) 및 NaOH 수용액 (5%, 0.05 mL)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 모니터링하였다(1시간). 유기물을 제거하고, 수층을 pH 4로 산성화시켜 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 8-시아노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(0.052 g, 58%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 264.1 (M+H⁺). 8-시아노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 브롬화시킨 후에 (화합물 361에 대해 기술된 바와 같이) 티오펜-2-메틸아민과 아미드 결합 커플링시켜 3-브로모-8-시아노-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)아미드 (화합물 362)를 수득하였다.

실시예 263

N-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-C-페닐-메탄설폰아미드 (화합물 363)

THF (1 mL) 중의 (6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (0.13 g, 0.32 mmol)를 THF (2 mL) 중의 NaH (60%, 0.089 g, 2.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 30분 후에, 페닐-메탄설포닐 클로라이드 (0.43 g, 2.2 mmol)를 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 수성 후처리 및 실리카겔 크로마토그래피 후에, 얻어진 화합물을 수성 MeOH (3 mL) 중에서 HCl (디옥산 중 4M, 3 mL)로 처리하였다. 24시간 후에, 용매를 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 아세토니트릴 (1 mL) 및 HCl (1N, 2 mL)을 첨가함으로써 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 높은 진공하에 건조시켜 N-(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-C-페닐-메탄설폰아미드 (화합물 363)를 고체(0.033 g, 23 %)로서 수득하였다.

실시예 264

6-(3-플루오로-페닐)-3-모르폴린-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 364)

아세트산(2 mL) 중의 6-(3-플루오로페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(0.1 g, 0.32 mmol), 파라포름알데히드 (0.03 g) 및 모르폴린 (0.08 g, 0.95 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 미정제 고체를 물 (100 mL)로 분쇄시켜 요망되는 생성물을 수득하고, 여과 및 건조 후에 6-(3-플루오로-페닐)-3-모르폴린-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. 이러한 산을 표준 HATU 커플링 조건하에서 티오펜-2-메틸아민에 커플링시켜 6-(3-플루오로-페닐)-3-모르폴린-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 364)를 수득하였다.

실시예 265

3-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 365)

3-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 365)를 모르폴린 대신에 디메틸아민을 이용하여 화합물 (화합물 364)와 유사하게 제조하였다.

실시예 266

6-(3-플루오로-페닐)-3-피롤리딘-1-일메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 366)

6-(3-플루오로-페닐)-3-피롤리딘-1-일메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 366)를 모르폴린 대신에 피롤리딘을 사용하여 화합물 (화합물 364)와 유사하게 제조하였다.

실시예 267

3-브로모-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 367)

6-(3-플루오로페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(0.16 g, 0.5 mmol) 및 NBS (0.09 g, 0.5 mmol)의 용액을 DMF (1.5 mL) 중에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 적가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 높은 진공하에 건조시켜 3-브로모-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. 이러한 산을 표준 HBTU 커플링 조건하에서 티오펜-2-메틸아민에 커플링시켜 3-브로모-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 367)를 수득하였다.

실시예 268

[3-브로모-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 368)

[3-브로모-6-(3-플루오로-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 368)을 화합물 (화합물 367)의 제조와 유사하게 제조하였다.

실시예 269

3-브로모-8-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 369)

N-클로로석신이미드로 5-페닐-피리딘-2-일아민을 염소화시킴으로써 3-클로로-5-페닐-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 3-클로로-5-페닐-피리딘-2-일아민을 메틸 브로모피루베이트와 반응시켜 8-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 N-브로모석신이미드로 브롬화시킨 후에 후속 비누화시켜 3-브로모-8-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. 이러한 산을 표준 HBTU 커플링 조건하에서 티오펜-2-메틸아민에 커플링시켜 3-브로모-8-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 369)를 수득하였다.

실시예 270

3,8-디클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 370)

3-브로모-8-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 369)의 제조에 대한 바와 유사한 과정에 따라, 8-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 N-클로로석신아미드로 C-3 위치에서 염소화시키고, 후속 비누화 후에 3-클로로-8-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. 이러한 산을 표준 HBTU 커플링 조건하에서 티오펜-2-메틸아민에 커플링시켜 3,8-디클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 370)를 수득하였다.

실시예 271

8-브로모-3-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 371)

8-브로모-3-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 371)를 화합물 369의 합성에 대한 바와 유사한 과정을 이용하여 제조하였다. N-브로모석신이미드로 5-페닐-피리딘-2-일아민을 브롬화시켜 3-브로모-5-페닐-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 3-브로모-5-페닐-피리딘-2-일아민을 메틸 브로모피루베이트와 반응시켜 8-브로모-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 N-클로로석신이미드로 염소화시킨 후에, 후속 비누화시켜 8-브로모-3-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. 이러한 산을 표준 HBTU 커플링 조건하에서 티오펜-2-메틸아민에 커플링시켜 8-브로모-3-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 371)를 수득하였다.

실시예 272

3-클로로-6-페닐-8-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 372)

8-브로모-3-클로로-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 371)를 4-피라졸보론산 피나아콜 에스테르와 스즈끼 커플링시켜 3-클로로-6-페닐-8-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 372)를 수득하였다.

실시예 273

3-클로로-8-시아노-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 373)

6-브로모-8-시아노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (11.07 g, 39.52 mmol) 및 NCS (5.3 g, 39.52 mmol)의 용액을 DMF (200 mL) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL) 및 NaHSO₃ (5% aq, 50 mL)를 첨가하여 침전물을 수득하였다. 고체를 여과하고, 세척(물)하고, 건조시켜 6-브로모-3-클로로-8-시아노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (11.2 g, 90%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 6-브로모-3-클로로-8-시아노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 푸란-3-보론산과 스즈끼 커플링시켜 3-클로로-8-시아노-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. THF (100 mL) 중의 3-클로로-8-시아노-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3.73 g, 12.4 mmol)의 현탁액에 THF (15 mL) 중의 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (1.9 g, 14.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 4시간 후에, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 수층을 시트르산 (5% 당량)으로 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 세척하고, 건조시켜 3-클로로-8-시아노-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2.3 g, 66%)을 수득하였다. 이러한 산을 표준 HBTU 커플링 조건하에서 티오펜-2-메틸아민에 커플링시켜 3-클로로-8-시아노-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 373)를 수득하였다.

실시예 274

3-클로로-6-푸란-3-일-8-[1,2,4]옥사디아졸-S-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 374)

단계 1: 3-클로로-6-푸란-3-일-8-(N-히드록시카르밤이미도일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드

EtOH (50 mL) 중의 3-클로로-8-시아노-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 373, 0.39 g, 1.03 mmol)의 현탁액에 히드록실아민 (50% 용액, 4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 (50 mL)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜 3-클로로-6-푸란-3-일-8-(N-히드록시카르밤이미도일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (0.25 g, 58%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2 : 3-클로로-6-푸란-3-일-8-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일-이미다조 [1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 374)

트리메틸오르토포르메이트 (2 mL) 중의 3-클로로-6-푸란-3-일-8-(N-히드록시카르밤이미도일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (실시예 274 단계 1) (0.069 g, 0.17 mmol)의 교반 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (2 방울)를 첨가하였다. 이후에 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3-클로로-6-푸란-3-일-8-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 374) (0.008 g, 11%)를 수득하였다.

실시예 275

3-클로로-6-푸란-3-일-8-(5-펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 375)

3-클로로-6-푸란-3-일-8-(N-히드록시카르밤이미도일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (실시예 274 단계 1) (0.06 g, 0.14 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 헥산산 (0.016 g, 0.14 mmol), HBTU (0.06 g, 0.15 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.04 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 70℃에서 3일에 걸쳐 가열하였다. 미정제 생성물을 수성 NaHCO₃로부터 분쇄하고, 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 3-클로로-6-푸란-3-일-8-(5-펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 375) (0.015 g, 22%)를 수득하였다.

실시예 276

3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 376)

6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르와 스즈끼 커플링시켜 6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수성 NaOH로 비누화시켜 6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. 6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 N-브로모석신이미드로 브롬화시켜 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. 이러한 산을 표준 HBTU 커플링 조건하에서 티오펜-2-메틸아민에 커플링시켜 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 376)를 수득하였다.

실시예 277

[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-메타논 (화합물 377)

표준 HBTU 커플링 조건하에서, 6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(2-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 [3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-메타논 (화합물 377)을 수득하였다.

실시예 278

[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-메타논 (화합물 378)

표준 HBTU 커플링 조건하에서, 6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(3-플루오로페닐)피롤리딘으로부터 [3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-메타논 (화합물 378)을 수득하였다.

실시예 279

3-클로로-8-시아노-6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 379)

6-브로모-8-시아노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 3-클로로-8-시아노-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 373)와 유사한 과정을 이용하여 3-클로로-8-시아노-6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 379)를 제조하였다.

실시예 280

(3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-메타논 (화합물 380)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2,3-디히드로-1H-인돌로부터 (3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-메타논 (화합물 380)을 수득하였다.

실시예 281

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-모르폴린-4-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 381)

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 4-피롤리딘-3-일-모르폴린으로부터 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-모르폴린-4-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 381)을 수득하였다.

실시예 282

3-클로로-6-푸란-3-일-N-티오펜-2-일메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미딘 (화합물 382)

단계 1: 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 아미드

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 및 암모늄 클로라이드로부터 표준 HATU 커플링 조건을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z = 330.0 (MH⁺).

단계 2: 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 아미드 (0.93 g, 2.8 mmol)를 POCl₃ (10 mL) 중에서 1시간 동안 환류시켰다. POCl₃를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc/물 중에서 현탁시켰다. 용해되지 않은 채로 남아있는 고체를 여과하고, 여액을 정상 추출 후처리로 처리하였다. 유기층을 농축시키고, 얻어진 고체를 이전에 수집된 고체(상기)와 합하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 고체를 에테르 (15 mL)로 분쇄하여 요망되는 생성물 (0.7 g, 79%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 312.0 (MH⁺).

단계 3: 3-클로로-6-푸란-3-일-N-티오펜-2-일메틸-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미딘 (화합물 382)

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2a]피리딘-2-카르보니트릴 (0.11 g, 0.35 mmol), CuCl (0.038 g, 0.38 mmol) 및 티오펜-2-일-메틸아민 (0.06 g, 0.53 mmol)을 EtOH (2 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파 조건하에 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 5% NaOH 수용액에 붓고, 혼합물을 초음파처리하고, 온화하게 가열하였다. 이후에 혼합물을 1N HCl로 pH 2까지 산성화시키고, 여과시켰다. 여액에 함유된 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.026 g, 17 %)을 수득하였다.

실시예 283

N-{3-클로로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-메탄설폰아미드 (화합물 383)

단계 1: 6-브로모-3-클로로-8-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (MS (ESI) m/z = 335.9 (MH⁺))의 합성에 대해 종래에 기술된 바와 같은 과정을 이용하여 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일아민을 6-브로모-8-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르로 전환시킨 후에 6-브로모-3-클로로-8-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 [MS (ESI) m/z = 301.9 (MH⁺)]로 전환시켰다.

단계 2: 8-아미노-6-브로모-3-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

6-브로모-3-클로로-8-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.12 g, 3.3 mmol)를 THF (200mL)에 용해시키고, 물 (50 mL) 중의 Na₂S₂O₄ (6.8 g)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. NaOH 수용액 (5%)을 혼합물이 pH 8-9에 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하여 미정제 8-아미노-6-브로모-3-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.3 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z = 306.0 (MH⁺).

단계 3: 6-브로모-3-클로로-8-메탄설포닐아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

8-아미노-6-브로모-3-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.28 g, 0.92 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (0.11 g, 0.92 mol) 및 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄설포닐 클로라이드 (0.11 g, 0.92 mmol) 및 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 5시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 하에 제거하고, 물 (25 mL) 및 EtOAc (50 mL)을 첨가하였다. 추출 후처리 후, 유기층을 농축시키고, 이어서 THF (5 mL) 중에 재용해시켰다. NaOH 수용액 (0.5%, 1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시킴으로써 미정제 6-브로모-3-클로로-8-메탄설포닐아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.215 g)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 383.9 (MH⁺).

단계 4: N-{3-클로로-2-[3-플루오로-페닐]-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-메탄설폰아미드 (화합물 383)

6-브로모-3-클로로-8-메탄설포닐아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.215 g, 0.56 mmol)을 4-피라졸보론산을 사용하여 표준 스즈끼 커플링 조건(standard Suzuki coupling condition)으로 처리하였다. 이러한 조건 하에서, 3-클로로-8-메탄설포닐아미노-6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산과 6-브로모-3-클로로-8-메탄설포닐아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산의 1:1 혼합물(0.16 g)이 수득되었다. 이 혼합물을 3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 HBTU 아미드 커플링 조건으로 처리하였다. 미정제 반응 혼합물을 정제하여 목적 생성물 N-{3-클로로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-메탄설폰아미드 (0.019 g)을 수득하였다.

실시예 284

N-{3-클로로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아세트아미드 (화합물 384)

단계 1: 8-아세틸아미노-6-브로모-3-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

8-아미노-6-브로모-3-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.29 g, 0.98 mmol)를 피리딘 (5mL) 중에 용해시키고, 아세트산 무수물 (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 72시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc/물을 첨가하고, 표준 추출 후처리 후, 8-아세틸아미노-6-브로모-3-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.26 g, 77%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 348.0 (MH⁺).

단계 2: 8-아세틸아미노-3-클로로-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

8-아세틸아미노-6-브로모-3-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.26 g, 0.75 mmol)를 3-푸란보론산과의 스즈끼 커플링 조건으로 처리하여 8-아세틸아미노-3-클로로-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.16 g, 64%)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 334.0 (MH⁺), 356 (MNa⁺).

단계 3: 8-아세틸아미노-3-클로로-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

8-아세틸아미노-3-클로로-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.16 g, 0.48 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시키고, NaOH 수용액 (5%, 2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 미정제 생성물 분쇄하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 8-아세틸아미노-3-클로로-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(0.08 g, 52%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z = 320 (MH⁺).

단계 4: N-{3-클로로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-6-푸란-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-아세트아미드 (화합물 384)

표준 HBTU 커플링을 사용하여 제조하였다 (0.06 g, 51 %).

실시예 285 및 286

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (화합물 385) 및

(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (화합물 386)

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴 (1.95 g, 6.27 mmol) 및 디-3차-부틸 디카르보네이트 (2.74 g, 12.54 mmol)를 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 니켈 클로라이드 육수화물(1.49 g, 6.27 mmol)을 첨가한 후, 2시간 걸쳐 NaBH₄ (1.2 g, 31.35 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, MeOH를 진공 하에 제거하였다. NaHCO₃의 포화된 수용액(20 mL)을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 잔류한 고형물을 여과하고, 유기층을 농축시켜 미정제 생성물 (1 g)을 수득하였다. 상기 수거된 고형물을 시트르산 (5% aq., 20 mL) 중에 현탁시키고, EtOAc로 추출하여 추가의 0.8 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 합한 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (0.26 g, 10%) (MS (ESI) m/z = 382.1 (MH⁺)) 및 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (0.5 g, 19%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 416.1 (MH⁺)

실시예 287 및 288

N-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-2-티오펜-2-일-아세트아미드 (화합물 387) 및

N-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-2-티오펜-2-일-아세트아미드(화합물 388)

단계 1: C-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메틸아민 및 C-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메틸아민

(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 및 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (0.2 g)의 혼합물을 무수 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4M, 1 mL) 중의 염화수소 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 건조시켜 미정제 아미노 메틸 중간체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2 : N-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-2-티오펜-2-일-아세트아미드 (화합물 387) 및

N-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-2-티오펜-2-일-아세트아미드 (화합물 388)

아민과 티오펜-2-일-아세트산의 상기 혼합물의 표준 HBTU 커플링을 사용하여 제조하였다.

N-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-2-티오펜-2-일-아세트아미드에 대한 데이터:

N-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-2-티오펜-2-일-아세트아미드에 대한 데이터:

실시예 289 및 290

N-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-2-페닐-아세트아미드 (화합물 389) 및

N-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-2-페닐-아세트아미드(화합물 390)

실시예 287 및 288 (화합물 387 및 388)에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

N-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-2-페닐-아세트아미드에 대한 데이터:

N-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-2-페닐-아세트아미드에 대한 데이터:

실시예 291

1-벤질-3-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-우레아(화합물 391)

DMF (1 mL) 중의 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메틸아민과 (6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메틸아민) (0.044 g)의 혼합물에 벤질 이소시아네이트(0.017 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 (0.08 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.032 g).

실시예 292

1-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-3-페닐-우레아(화합물 392)

실시예 291(화합물 391)에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 293

(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸-카르밤산 벤질 에스테르 (화합물 393)

단계 1: C-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르

6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 실시예 285 (화합물 385)에서와 같이 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르에 대해 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르로 전환시켰다.

단계 2: C-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메틸아민

C-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (103 mg 0.27 mmol)를 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4N, 0.5 mL) 중의 염화수소 용액을 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 농축시켜 C-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메틸아민 (82.3 mg, 96)을 HCl 염으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 282 (MH⁺).

단계 3: (6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (화합물 393)

C-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메틸아민 (82.3 mg, 0.26 mmol)을 디클로로메탄 (2.5 mL) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.78 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 벤질 클로로포르메이트 (0.05 mL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반 후, 실온으로 되게 하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O를 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 (6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (61 mg, 57%)를 수득하였다.

실시예 294

(6-푸란-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 394)

실시예 293 (화합물 393)에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 295

N-(6-푸란-3-일)-8-트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-벤젠설폰아미드 (화합물 395)

실시예 296 (화합물 396)에서 같이 기술된 실험 절차에 따라서 제조하였다.

실시예 296

N-(6-푸란-3-일)-8-트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-C-페닐-메탄설폰아미드 (화합물 396)

C-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메틸아민 (50 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 (2.5 mL) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.54 mmol)을 첨가한 후, 페닐메탄설포닐 클로라이드 (44.6 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, H₂O을 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC을 사용하여 정제하였다.

실시예 297

1-(4-플루오로-벤질)-3-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-우레아 (화합물 397)

실시예 292 (화합물 392)에서 같이 기술된 실험 절차에 따라서 제조하였다.

실시예 298

1-(3-플루오로-벤질)-3-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-우레아 (화합물 398)

실시예 299

1-(2-플루오로-벤질)-3-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-우레아 (화합물 399)

실시예 300

1-(3-플루오로-페닐)-3-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-우레아 (화합물 400)

실시예 301

2-(4-플루오로페닐)-N-{[6-푸란-3-일)-8-트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}아세트아미드 (화합물 401)

실시예 293 (화합물 393)에서 기술된 실험 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 302

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산-2-플루오로-벤질아미드 (화합물 402)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 303

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 3-플루오로벤즈아미드 (화합물 403)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 304

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 4-플루오로벤즈아미드 (화합물 404)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 305

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (화합물 405)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 306

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (화합물 406)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 307

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (화합물 407)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 308

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드 (화합물 408)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 309

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[2-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드 (화합물 409)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 310

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(페닐-피리딘-2-일-메틸)-아미드 (화합물 410)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 311

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-페닐-에틸)-아미드 (화합물 411)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 312

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-페닐-에틸)-아미드 (화합물 412)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 313

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2-페닐-프로필)-아미드 (화합물 413)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 314

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2-페닐-프로필)-아미드 (화합물 414)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 315

3-클로로-3-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다졸[1,2-a]-피리딘-2-카르복실산(티아졸-2-일메틸)-아미드 (화합물 415)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 316

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-카르보니트릴 (화합물 416)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 317

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 417)

단계 1: 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-N-히드록시-피롤리딘-3-카르복스아미딘

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-카르보니트릴, (화합물 416, 89 mg, 0.22 mmol)을 무수 에탄올 (4 mL) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 NH₂OH (H₂O 중 50%, 0.1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 형성된 혼합물을 증발 건조시켜 미정제 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-N-히드록시-피롤리딘-3-카르복스아미딘 (92 mg, 95.8%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z = 442 (MH⁺).

단계 2: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 417).

트리메틸오르토포르메이트 (4 mL) 중의 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-N-히드록시-피롤리딘-3-카르복스아미딘 (92 mg, 0.21 mmol)의 교반된 현탁액에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (4 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시킨 후, 역상 HPLC을 사용하여 정제하여 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (47 mg)을 수득하였다.

실시예 318

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 418)

실시예 215 (화합물 315)와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 319

3-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤로딘-3-일]-4H-[1,2,4]옥소디아졸-5-온 (화합물 419)

실시예 210 (화합물 310)에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 320

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 420)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 321

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-카르복실산 시클로프로필아미드 (화합물 421)

단계 1: 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, (750 mg, 2.3 mmol) 및 피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 HCl 염, (376 mg, 2.3 mmol)을, 표준 HATU 커플링 조건을 사용하여 반응시켜 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.89 g, 88 %)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 442 (MH⁺).

단계 2: 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-카르복실산, (IS2516-71).

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.89 g, 2.0 mmol)를 THF/MeOH/H₂O (3:1:1 v/v, 20 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 LiOH·H₂O (0.26 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, 잔류하는 수용액을 1N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 고형물을 여과하고, 추가의 H₂O로 세척하고, 건조시켜 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-카르복실산(0.67 g, 79%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 423 (MH⁺).

단계 3: 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-카르복실산 시클로프로필아미드 (화합물 421)

상기 산 및 시클로프로필아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 322

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 422)

단계 1: 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

THF (30 mL) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (헵탄/THF/에틸벤젠 중 2M, 6.5 mL, 12.96 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF (30 mL) 중의 N-Boc-3-피롤리디논 (2 g, 10.8 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 40분 후, THF (30 mL) 중의 N-페닐비스(트리플루오로메탄설핀이미드) (4.24 g, 11.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 NaHCO₃의 포화 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 에테르 (250 mL)로 희석하였다. 수성 상을 버리고, 유기상을 5% 시트르산 (2 x 50 mL), 10% aq NaOH (2 x 50 mL), 물 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에, 이 다음에 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (15:1 v/v), 이 다음에 n-hex/EtOAc (9:1 v/v)] 상에 흡수시켜서 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (1.2 g, 35%)를 오일로서 수득하였다.

단계 2: 3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

THF (3 mL) 중의 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (184.5 mg, 0.582 mmol)의 용액에 2-티에닐징크 브로마이드(THF 중 0.5M, 1.16 mL, 0.582 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (67.2 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 가온 상태로 여과하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (12:1 v/v)]하여 3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (49 mg, 33%)를 오일로서 수득하였다.

단계 3: 3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-1H-피롤

3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (45.5 mg, 0.181 mmol)의 용액을 30% TFA/DCM 용액 (10 mL) 중에서 교반하였다. 50분 후, 용매를 제거하고, 톨루엔 (2 x 3 mL)을 사용하여 증발시켜 3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-1H-피롤 (49 mg)을 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 4: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 422)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 323

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-티오펜-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 423)

단계 1: 3-티오펜-2-일-피롤리딘

3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (실시예 322, 단계 2), (147 mg, 0.585 mmol) 및 10% Pd/C (100 mg)의 현탁액을 H₂ 하에 MeOH 중에서 교반하였다. 24시간 후, 촉매를 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (9:1 v/v)]하여 3-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (138 mg, 93%)를 오일로서 수득하였다. 상기 화합물의 용액(136 mg, 0.537 mmol)을 30% TFA/DCM (10 mL) 중에서 교반하였다. 30분 후, 용매를 제거하고, 톨루엔 (2 x 2 mL)을 사용하여 증발시켜 3-티오펜-2-일-피롤리딘 (187 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 3 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-티오펜-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 423)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 324

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(2-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논 (화합물 424)

단계 1: 3-(2-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-1H-피롤

3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-1H-피롤 (실시예 322, 단계 2 및 3)의 제조와 유사하게, 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 표준 스즈끼 조건 하에서 2-플루오로페닐보론산, Pd(PPh₃)₄과 반응시켜 3-(2-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 30% TFA/DCM로 가수분해시켜 3-(2-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-1H-피롤을 수득하였다.

단계 2: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(2-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논 (화합물 424)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 325

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-티오펜-3-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 425)

단계 1: 3-티오펜-3-일-2,5-디히드로-1H-피롤

3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-1H-피롤 (실시예 322, 단계 2 및 3)의 제조와 유사하게, 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 표준 스즈끼 조건 하에서 3-티에닐보론산, Pd(PPh₃)₄과 반응시켜 3-티오펜-3-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 30% TFA/DCM로 가수분해시켜 3-티오펜-3-일-2,5-디히드로-1H-피롤을 수득하였다.

단계 2: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-티오펜-3-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 425)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 326

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논 (화합물 426)

단계 1: 3-(3-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-1H-피롤

3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-1H-피롤 (실시예 322, 단계 2 및 3)의 제조와 유사하게, 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 표준 스즈끼 조건 하에서 3-플루오로페닐보론산, Pd(PPh₃)₄과 반응시켜 3-(3-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 30% TFA/DCM로 가수분해시켜 3-(3-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-1H-피롤을 수득하였다.

단계 2: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논(화합물 426)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 327

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논 (화합물 427)

단계 1: 3-(4-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-1H-피롤

3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-1H-피롤 (실시예 322, 단계 2 및 3)의 제조와 유사하게, 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 표준 스즈끼 조건 하에서 4-플루오로페닐보론산, Pd(PPh₃)₄와 반응시켜 3-(4-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 30% TFA/DCM로 가수분해시켜 3-(4-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-1H-피롤을 수득하였다.

단계 2: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논 (화합물 427)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 328

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-티아졸-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 428)

단계 1: 2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-티아졸

3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-1H-피롤 (실시예 322, 단계 2 및 3)의 제조와 유사하게, 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 유사한 네기쉬(Negishi) 조건 하에서 2-티아졸릴징크 브로마이드, Pd(PPh₃)₄와 반응시켜 3-티아졸-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 30% TFA/DCM로 가수분해시켜 2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-티아졸을 수득하였다.

단계 2: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-티아졸-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 428)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 329

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-푸란-3-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 429)

단계 1: 3-푸란-3-일-2,5-디히드로-1H-피롤

3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-1H-피롤 (실시예 322, 단계 2 및 3)의 제조와 유사하게, 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 표준 스즈끼 조건 하에서 3-푸란보론산, Pd(PPh₃)₄과 반응시켜 3-푸란-3-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 30% TFA/DCM로 가수분해시켜 3-푸란-3-일-2,5-디히드로-1H-피롤을 수득하였다.

단계 2: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-푸란-3-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 429)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 330

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 430)

단계 1: 2-피롤리딘-3-일-티아졸

3-티오펜-2-일-피롤리딘 (실시예 323, 단계 1)의 제조에 대해서와 유사한 방법을 사용하여, 3-티아졸-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 환원시킨 후, 산 가수분해시켜 2-피롤리딘-3-일-티아졸을 수득하였다.

단계 2: 3 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 430)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 331

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-테트라히드로-푸란-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 431)

단계 1: 3-(테트라히드로-푸란-3-일)-피롤리딘

3-티오펜-2-일-피롤리딘 (실시예 323, 단계 1)의 제조에 대해서와 같은 유사한 방법을 사용하여, 3-푸란-3-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 2일 동안 환원시킨 후, 산 가수분해시켜 3-(테트라히드로-푸란-3-일)-피롤리딘을 수득하였다.

단계 2 : (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(테트라히드로-푸란-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 431)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 332

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 432)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2-피롤리딘-3-일-티아졸(실시예 330, 단계 1)을 반응시켜 [3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 333

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티아졸-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 433)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-티아졸(실시예 328, 단계 1)을 반응시켜 [3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티아졸-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 334

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티오펜-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 434)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-티오펜-2-일-피롤리딘 (실시예 323, 단계 1)을 반응시켜 [3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티오펜-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 335

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티오펜-3-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 435)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-티오펜-3-일-2,5-디히드로-1H-피롤 (실시예 325, 단계 1)을 반응시켜 [3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티오펜-3-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 336

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-푸란-3-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 436)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-푸란-3-일-2,5-디히드로-1H-피롤 (실시예 329, 단계 1)을 반응시켜 [3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-푸란-3-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 337

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논 (화합물 437)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(3-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-1H-피롤(실시예 326, 단계 1)을 반응시켜 [3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논을 수득하였다.

실시예 338

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(4-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논 (화합물 438) [0728] 표준 HATU 커플링 조건하에, 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-(4-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-1H-피롤 (실시예 327, 단계 1)을 반응시켜 [3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(4-플루오로-페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논을 수득하였다.

실시예 339

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티아졸-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 439)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-티아졸(실시예 328, 단계 1,)을 반응시켜 [3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티아졸-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 340

[6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티아졸-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 440)

표준 HATU 커플링 조건하에, 6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-티아졸(실시예 328, 단계 1,)을 반응시켜 [6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티아졸-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 341

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티오펜-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 441)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-티오펜-2-일-피롤리딘 (실시예 323, 단계 1)을 반응시켜 [3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티오펜-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 342

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-티오펜-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 442)

실시예 322 (화합물 422)에서 기술된 실험 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 343

[3-클로로-6-(1H-피로졸-4-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일][3-(티오펜-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일]메타논 (화합물 443)

실시예 344

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일][3-(푸란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일]메타논 (화합물 444)

단계 1: 3-푸란-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르, (0.12 g 0.38 mmol)를 THF (3 mL) 중에서 2-(트리부틸스타닐)푸란(0.36 mL, 1.1 mmol)과 배합하였다. 이 용액에 Pd(PPh₃)₄ (43.9 mg, 0.036 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 45분 동안 교반하였다. 고형물 전부를 여과하고, 형성된 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 [n-헥산/EtOAc (10:1 v/v)]을 사용하여 정제하여 3-푸란-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.042 g, 47.2%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 236 (MH⁺).

단계 2: 3-푸란-2-일-2,5-디히드로-1H-피롤,

3-푸란-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (42 mg)를 실온에서 CH₂C1₂/TFA (3:1 v/v, 4 mL) 중에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 증발 건조시켰다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 TFA 염으로서 사용하였다. MS (ESI) m/z 218 (MH⁺).

단계 3: [3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-푸란-2-일-2,5-디히드로-피롤-1-일)-메타논 (화합물 444)

3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(295 mg, 0.89 mmol)을 DMF (4 mL) 중에서 3-푸란-2-일-2,5-디히드로-1H-피롤 TFA 염(252 mg, 0.89 mmol)과 배합하였다. 이 현탁액에 HATU (340 mg, 0.89 mmol)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.8 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 EtOAc으로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, H₂O로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다.

실시예 345

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다졸[1,2-a]피리딘-2-일][3-(1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일]메타논 (화합물 445)

실시예 344 (화합물 444)에서 기술된 실험 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 346

(3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 446)

(3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (실시예 153, 화합물 253)의 제조에 대해서와 같은 유사한 방법을 사용하여, 3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 3-(3-플루오로페닐)피롤리딘에 커플링시킨 후, 푸란-3-보론산과 스즈끼 반응시켜 (3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 347

(3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 447)

스즈끼 반응을 위한 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 ((3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 446)과 유사하게 제조하였다.

실시예 348

((3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일)-메타논 (448)

(3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (실시예 153, 화합물 253)을 제조하기 위해서와 같은 유사한 방법을 사용하여, 3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 3-(2-플루오로페닐)피롤리딘과 커플링시킨 후 푸란-3-보론산과 스즈키 반응시켜 ((3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 349

(3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 449)

스즈끼 반응을 위한 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르를 사용하여, (3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 448)과 유사하게 제조하였다.

실시예 350

3-(1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일)-벤조니트릴 (화합물 450)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 351

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 451)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 352

3-(1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 452)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 353

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 453)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 354

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 454)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 355

3-(1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일)-벤조산 (화합물 455)

리튬 히드록사이드를 사용하여 3-(1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 452)를 비누화시켜 3-(1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일)-벤조산 (화합물 455)을 수득하였다.

실시예 356

(-1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (화합물 456)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 357

(3-아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 457)

CH₂Cl₂ (10mL) 중의 (1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (333 mg, 0.5791 mmol)의 용액에 Et₂O 중의 2M HCl(5 mL)을 첨가하였다. 2.5 시간 후에, Et₂O 중의 2M HCl(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 높은 진공하에 건조시켜 3-아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (285 mg, 96%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 358

N-(-1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-일)-메탄설폰아미드 (화합물 458)

DMF (1 mL) 중의 (3-아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (50 mg, 0.09778 mmol) 의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 μL, 0.4889 mmol), 및 메탄설포닐 클로라이드 (11.4 μL, 0.1467 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액(10 mL), 및 그 다음에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질의 분취용 HPLC 정제(30-100% ACN 구배)에 의해 N-(-1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-일)-메탄설폰아미드 (화합물 458) (33.8 mg, 63%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 359

N-(-1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-일)-아세트아미드 (화합물 459)

DMF (1 mL) 중의 (3-아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (50 mg, 0.09778 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 μL, 0.4889 mmol), 및 아세트산 무수물 (13.9 μL, 0.1467 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액(10 mL), 및 그 다음에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질의 분취용 HPLC 정제(30-100% ACN 구배)에 의해 N-(-1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피롤리딘-3-일)-아세트아미드 (화합물 459) (40.8 mg, 90%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 360

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 460)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 361

(3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 461)

단계 1: (3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논

표준 HATU 커플링 조건하에, 3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 및 3-페닐피롤리딘을 반응시켜 (3,6-디브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논을 수득하였다.

단계 2: (3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 461)

(3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논을, 스즈끼 반응을 위한 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 ((3-브로모-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 448)과 유사하게 제조하였다.

실시예 362

[3-(3-아미노-페닐)-피롤리딘-1-일]-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 462)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 363

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 463)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 364

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 464)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 365

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-(S)-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 465)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 366

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(3-(R)-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 466)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 368

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 468)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하고, 히드로클로라이드 염으로서 분리하였다.

실시예 372

[5-(5-브로모-2-히드록시-페닐)-3-푸란-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논(화합물 472)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 4-브로모-2-(5-푸란-3-일-3,4-디히드로-2H-피라졸-3-일)-페놀을 반응시켜 [5-(5-브로모-2-히드록시-페닐)-3-푸란-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 374

2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일메틸]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (화합물 474)

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 334, 210 mg, 0.302 mmol) 및 로손 시약(Lawesson's reagent)(122 mg, 0.302 mmol)의 혼합물을 THF (2.5 mL) 중에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 미정제 물질을 크로마토그래피[n-hex/EtOAc (5:1 v/v)]하여 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메탄티온 (110 mg, 74%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

THF (7 mL) 및 MeOH (7 mL) 중의 상기 중간체 (64 mg, 0.130 mmol) 및 니켈(II) 클로라이드 육수화물(77 mg, 0.324 mmol)의 용액에, 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(36.8 mg, 0.972 mmol)를 한번에 첨가하였다. 20분 후, 흑색 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 미정제 물질을 크로마토그래피[CHCl₃/MeOH (95:5 v/v)]하여 2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일메틸]-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 수득하고, 이를 백색 분말로서 분리되는 HCl 염(44.5 mg, 80%)으로 전환시켰다.

실시예 375

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 475)

단계 1: 3-메틸-5-피롤리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸 히드로클로라이드

DMF (5 mL) 중의 1-Boc-피롤리딘-3-카르복실산(215.3 mg, 1 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.61 mL, 3.5 mmol), HATU (380.2 mg, 1 mmol) 및 N-히드록시아세트아미딘 (81.5 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 DMF (15 mL)로 희석하고, 혼합물을 마이크로파 조건 하에서 30분 동안 120℃에서 가열처리하였다. 용매를 농축시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액(25 mL), 및 그 다음에 염수 (25 mL)로 세척하였다. 여액을 n-hex (50 mL)로 희석하고, 짧은 패드의 실리카 겔을 통과시키고, n-hex/EtOAc (1:1 v/v)로 세척하였다. 용매를 농축시켜 3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 황색 오일(192 mg)로서 수득하였다. CH₂Cl₂ (4 mL) 중의 상기 화합물의 용액에 디옥산(3 mL) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 1.5시간 후, 용매를 진공 하에 농축시켜 3-메틸-5-피롤리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸 히드로클로라이드 (149 mg)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.

단계 2: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 475)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-메틸-5-피롤리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸 히드로클로라이드 (단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨)을 반응시켜 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논을 수득하였다.

실시예 376

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 476)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-메틸-5-피롤리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸 히드로클로라이드를 반응시켜 [3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논을 수득하였다.

실시예 377

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-메타논 (화합물 477)

단계 1: 3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸

MeOH (45 mL) 중의 히드라진 모노하이드레이트 (1.24 m1,25.6 mmol)의 용액에 MeOH (20 mL) 중의 3-클로로프로피오페논(1.08 g, 6.4 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 6일 후, 용매를 농축시키고, 미정제 물질을 RP-HPLC (0-60% ACN 구배)에 의해 정제하여 3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸(405 mg)를 황색 고형물로서 수득하였다.

단계 2: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]l피리딘-2일)-(3-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-메타논 (화합물 477)

표준 HATU 커플링 조건하에, 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산, 및 3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸(단계 1에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 반응시켜 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-메타논을 수득하였다.

실시예 378

[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다졸[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (화합물 478)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 379

(3-아미노-피롤리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 479)

CH₂Cl₂ (15 mL) 중의 [1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조t1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (0.27 g, 0.541 mmol)의 용액에 디옥산 (5 mL) 중의 4M HCl를 첨가하였다. 4시간 후, 침전물을 여과하고, 높은 진공하에 건조시켜 (3-아미노-피롤리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드 (210 mg, 89%)를 연한 황색 분말로서 수득하였다.

실시예 380

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-메탄설폰아미드 (화합물 480)

DMF (0.8 mL) 중의 (3-아미노-피롤리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드 (화합물 479, 50 mg, 0.115 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.459 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (10.7 μL, 0.137 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 메탄설포닐 클로라이드 (10 μL)를 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화수용액(10 mL), 및 그 다음에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 [CH₂Cl₂/Me0H (97:3 v/v)]하여 N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-메탄설폰아미드 (40.6 mg, 74%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 381

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드 (화합물 481)

DMF (0.8 mL) 중의 (3-아미노-피롤리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드 (화합물 479, 50 mg, 0.115 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.459 mmol) 및 아세트산 무수물 (13 μL, 0.138 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (10 mL), 및 그 다음에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 [CH₂Cl₂/Me0H (95:5 v/v)]하여 N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드 (39.5 mg, 78%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 382

시클로프로판카르복실산[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-아미드 (화합물 482)

화합물 481의 제조에 대해서와 같은 유사한 방법을 사용하여, (3-아미노-피롤리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드(화합물 479)를 시클로프로판카르복실산으로 아실화시켜 시클로프로판카르복실산[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-아미드를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 383

3-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 (화합물 483)

단계 1: 5-페닐-옥사졸리딘-2-온

CH₂Cl₂ (75 mL) 중의 2-아미노-1-페닐에탄올 (1 g, 7.29 mmol)의 용액에 이미다졸(248 mg, 3.64 mmol)을 첨가한 후, N,N-카르보닐디이미다졸(1.241 g, 7.65 mmol)을 첨가하였다. 3일 후, 혼합물을 히드로클로라이드 수용액(1N, 2 x 50 mL)으로 세척하였다. 추출물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 용매를 농축시켜 5-페닐-옥사졸리딘-2-온 (1.026 g, 86%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2: (6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메탄올

THF (20 mL) 중의 6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(500 mg, 1.688 mmol)의 용액에, 0℃에서 보란 테트라히드로푸란 착물(THF 중의 1M, 5.1 mL, 5.06 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 빙수조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반되게 하였다. 물을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 이후 이를 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 NaHCO₃ 포화 수용액(20 mL), 및 그 다음에 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 (6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메탄올 (272 mg, 57%)을 고형물로서 수득하였다.

단계 3: 메탄설폰산 6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸 에스테르

DMF (5 mL) 중의 (6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메탄올 (270 mg, 0.957 mmol)의 용액에, 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 m1,2.87 mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드 (81.8 μL, 1.05 mmol)를 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, NH₄Cl 포화 수용액(25 mL), 및 그 다음에 염수 (20 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (5:4 v/v)]하여 메탄설폰산 6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸 에스테르 (164 mg, 48%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 4: 3-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 (화합물 483)

DMF (1.5 mL) 중의 5-페닐-옥사졸리딘-2-온 (34 mg, 0.208 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH (60%, 6 mg, 0.222 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 메탄설폰산 6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸 에스테르 (50 mg, 0.139 mmol)를 나누어 첨가하였다. 80분 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 RP-HPLC (20-99% ACN 구배)에 의해 정제하고, 추가로 실리카겔 크로마토그래피 [EtOAc/n-hex (3:2 v/v)로, 그 다음에 EtOAc/n-hex (2:1 v/v)]로 정제하여 3-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 (15.1 mg, 25%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 384

3-요오도-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(화합물 484)

단계 1: 6-(1-3차-부톡시카르보닐-1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

DMF (155 mL)를 아르곤 하에서 6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5 g, 15.47 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (22.75 g, 77.40 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.79 g, 1.55 mmol), 및 탄산세슘 (50.4 g, 155 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 20분 동안 80℃로 가열하였다. 수조에서 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 형성되는 잔류물에 H₂O 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 샘플을 30분 동안 초음파처리하였다. 침전물을 여과하고, H₂O 및 디에틸 에테르로 연속해서 세척한 후, 공기 건조시켜 6-(1-3차-부톡시카르보닐-1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5.61 g, 90%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 410.9 (MH⁺).

단계 2: 6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

THF 및 DMF (5:lv/v, 97 mL) 중의 6-(1-3차-부톡시카르보닐-1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3.34 g, 8.14 mmol)의 용액에 실온에서 NaOH 수용액 (1M, 32 mL)을 첨가하였다. 4시간 후, pH를 시트르산 수용액(1 M)을 사용하여 4로 조절하였다. 잔류 THF를 제거하고, 형성된 침전물을 여과하고, H₂O 및 디에틸 에테르로 연속해서 세척한 후, 공기 건조시켜 6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2.24 g, 93%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 297.0 (MH⁺).

단계 3: 3-요오도-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(화합물 484)

N-요오도석신이미드 (5.11 g, 22.7 mmol)을 9번에 나누어 실온에서 DMF (76 mL) 중의 6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2.242 g, 7.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 반응물을 5% NaHSO₃ 수용액으로 켄칭시켰다. 침전물을 여과하고, H₂O 및 디에틸 에테르로 연속해서 세척한 후, 공기 건조시켜 3-요오도-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2.312 g, 72%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 423.1 (MH⁺).

실시예 385

3,6-비스-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 485)

단계 1: 3,6-비스-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

DMF (14 mL)를 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.50 g, 1.40 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (2.06 g, 7.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.162 g, 0.14 mmol), 및 NaHCO₃ 포화된 수용액(1.9 mL)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 마이크로파 조건 하에서 20분 동안 120℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 형성되는 잔류물에 H₂O 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 샘플을 30분 동안 초음파처리하였다. 침전물을 여과하고, H₂O 및 디에틸 에테르로 연속해서 세척한 후, 공기 건조시켜 3,6-비스-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (819 mg, 85%)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 377.0 (MH⁺).

단계 2: 3,6-비스-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

NaOH 수용액 (1M, 4.4 mL)을 THF (24 mL) 중의 3,6-비스-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (819 mg, 2.3 mmol)의 현탁액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 밤새 교반한 후, pH를 시트르산 수용액(1 M)으로 4로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과하고, H₂O 및 디에틸 에테르로 연속해서 세척한 후, 공기 건조시켜 3,6-비스-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(622 mg, 72%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 363.0 (MH⁺)

단계 3: 3,6-비스-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 485)

표준 HATU 커플링 조건을 사용하여 제조하였다.

실시예 386

[3,6-비스-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 486)

표준 HATU 커플링 조건을 사용하여 제조하였다.

실시예 387

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2-페닐-아제티딘-1-일)-메타논 (화합물 487)

표준 HATU 커플링 조건을 사용하여 로타머의 2:1 혼합물로서 제조하였다.

실시예 388

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2-페닐-아제티딘-1-일)-메타논 (화합물 488)

표준 HATU 커플링 조건을 사용하여 제조하였다.

실시예 389

[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (화합물 489)

표준 HATU 커플링 조건을 사용하여 제조하였다.

실시예 390

(3-아미노-아제티딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드 (화합물 490)

디옥산 중의 염화수소 용액 (4M, 2 mL)을 [1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (실시예 389의 화합물 489, 111 mg, 0.23 mmol)에 첨가하고, 반응물을 초음파처리하였다. 2시간 후, 침전물을 여과하여 (3-아미노-아제티딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드 (60 mg, 68%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 391

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-메탄설폰아미드 (화합물 491)

메탄설포닐 클로라이드 (10 μL, 0.13 mmol)를 DMF (715 μL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (184 μL) 및 (3-아미노-아제티딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (60 mg, 0.143 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 물 첨가하고, 침전물을 여과하고, 실리카 크로마토그래피로 처리하여 N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-메탄설폰아미드 (30 mg, 45%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 392-403의 화합물을 적합한 설포닐 클로라이드 또는 산 클로라이드를 사용하여 실시예 391에서 사용된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다.

실시예 392

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-벤젠설폰아미드 (화합물 492)

백색 고형물(14 mg, 19%).

실시예 393

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-C-페닐-메탄설폰아미드 (화합물 493)

백색 고형물(27 mg, 35%).

실시예 394

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 494)

백색 고형물(35 mg, 68%).

실시예 395

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-3-플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 495)

백색 고형물(35 mg, 68%).

실시예 396

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-4-플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 496)

백색 고형물(33 mg, 64%).

실시예 397

프로판-2-설폰산[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-아미드 (화합물 497)

백색 고형물(15 mg, 13%).

실시예 398

시클로프로판설폰산[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-아미드 (화합물 498)

백색 고형물(35 mg, 75%).

실시예 399

티오펜-2-설폰산[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-아미드 (화합물 499)

백색 고형물(37 mg, 73%).

실시예 400

에탄설폰산[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-아미드 (화합물 500)

백색 고형물(24 mg, 53%).

실시예 401

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-아세트아미드 (화합물 501)

백색 고형물(36 mg, 60%).

실시예 402

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-2-페닐-아세트아미드 (화합물 502)

백색 고형물(44 mg, 63%).

실시예 403

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-벤즈아미드 (화합물 503)

백색 고형물(32 mg, 47%). MS (ESI) m/z = 489.0 (MH⁺)

실시예 404-407의 화합물을 적합한 카르바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트를 사용하여 실시예 391에서 사용된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다.

실시예 404

3-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-1,1-디메틸-우레아 (화합물 504)

백색 고형물(34 mg, 73%).

실시예 405

모르폴린-4-카르복실산 [1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-아미드 (화합물 505)

백색 고형물(33 mg, 47%). MS (ESI) m/z = 498.3 (MH⁺).

실시예 406

1-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-3-페닐-우레아 (화합물 506)

백색 고형물(33 mg, 47%). MS (ESI) m/z = 504.3 (MH⁺).

실시예 407

1-벤질-3-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-우레아 (화합물 507)

백색 고형물(23 mg, 32%). MS (ESI) m/z = 518.3 (MH⁺).

실시예 408

3-[(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아제티딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 508)

표준 HATU 커플링 조건을 사용하여 제조하였다.

실시예 409

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 아제티딘-3-일아미드 히드로클로라이드 (화합물 509)

디옥산 중의 염화수소 용액(4M, 18 mL)을 3-[(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아미노]-아제티딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (실시예 408의 화합물 508, 950 mg, 1.96 mmol)에 첨가하고, 반응물을 초음파처리하였다. 2시간 후, 침전물을 여과하여 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 아제티딘-3-일아미드 히드로클로라이드 (878 mg, 100%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 410

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-메탄설포닐-아제티딘-3-일)-아미드 (화합물 510)

메탄설포닐 클로라이드 (10 μL, 0.13 mmol)를 DMF (0.72 mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (184 μL) 및 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 아제티딘-3-일아미드 히드로클로라이드 (실시예 409의 화합물 509, 60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 실리카 크로마토그래피로 처리하여 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-메탄설포닐-아제티딘-3-일)-아미드 (17 mg, 26%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 411-415의 화합물을, 적합한 설포닐 클로라이드 또는 산 클로라이드를 사용하여 실시예 410에서 사용된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다.

실시예 411

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-벤젠설포닐-아제티딘-3-일)-아미드 (화합물 511)

백색 고형물(42 mg, 56%).

실시예 412

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-페닐메탄설포닐-아제티딘-3-일)-아미드 (화합물 512)

백색 고형물(19 mg, 25%).

실시예 413

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-아세틸-아제티딘-3-일)-아미드 (화합물 513)

백색 고형물(24 mg, 40%).

실시예 414

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다졸[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-페닐아세틸-아제티딘-3-일)-아미드 (화합물 514)

백색 고형물(34 mg, 48%).

실시예 415

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-벤조일-아제티딘-3-일)-아미드 (화합물 515)

백색 고형물(35 mg, 51%).

실시예 416-419의 화합물을, 적합한 카르바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트를 사용하여 실시예 410에 사용된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다.

실시예 416

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산[1-(모르폴린-4-카르보닐)-아제티딘-3-일]-아미드 (화합물 516)

백색 고형물(41 mg, 70%). MS (ESI) m/z = 498.2(MH⁺).

실시예 417

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다졸[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1-페닐카르바모일-아제티딘-3-일)-아미드 (화합물 517)

백색 고형물(42 mg, 60%). MS (ESI) m/z = 504.3(MH⁺).

실시예 418

1-벤질-3-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-우레아 (화합물 518)

백색 고형물(31 mg, 43%). MS (ESI) m/z = 518.2 (MH⁺).

실시예 419

N-[1-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-메탄설폰아미드 (화합물 519)

단계 1: [1-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르

표준 HATU 커플링 조건을 사용하여 베이지색 고형물로서 제조하였다(396 mg, 88%). MS (ESI) m/z = 376.1 (MH⁺).

단계 2: (3-아미노-아제티딘-1-일)-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드

디옥산 중의 염화수소 용액 (4M, 4 mL)을 [1-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (396 mg, 0.88 mmol)에 첨가하고, 반응물을 초음파처리하였다. 2시간 후, 침전물을 여과하여 (3-아미노-아제티딘-1-일)-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드, 379 mg, 100%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 351.0 (MH⁺).

단계 3: N-[1-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-메탄설폰아미드 (화합물 519)

메탄설포닐 클로라이드 (22 μL)를 DMF (1.3 mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (335 μL) 및 (3-아미노-아제티딘-1-일)-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 실리카 크로마토그래피로 처리하여 N-[1-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-메탄설폰아미드, (화합물 519, 35 mg, 31%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 420

N-{1-[6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-아제티딘-3-일}-메탄설폰아미드 (화합물 520)

단계 1: {1-[6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-아제티딘-3-일}-카르밤산 3차-부틸 에스테르

표준 HATU 커플링 조건을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 451.0 (MH⁺).

단계 2: (3-아미노-아제티딘-1-일)-(6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드

디옥산 중의 염화수소 용액 (4M, 3 mL)을 [1-(6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (105 mg, 0.23 mmol)에 첨가하고, 반응물을 초음파처리하였다. 2시간 후, 침전물을 여과하여 (3-아미노-아제티딘-1-일)-(6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드 (100 mg, 100%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 351.0 (MH⁺).

단계 3: N-[1-(6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-메탄설폰아미드 (화합물 520)

메탄설포닐 클로라이드 (10 μL)를 DMF (300 μL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL) 및 (3-아미노-아제티딘-1-일)-(6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 실리카 크로마토그래피로 처리하여 N-[1-(6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-메탄설폰아미드 (화합물 520, 21 mg, 38%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 421

N-{1-[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-아제티딘-3-일}-메탄설폰아미드 (화합물 521)

단계 1: 3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산.

N-클로로석신이미드 (1.78 g, 13.4 mmol)를 DMF (61 mL) 중의 6-(1-3차-부톡시카르보닐-1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5 g, 12.2 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 18시간 후, 반응물을 5% NaHSO₃ 수용액으로 켄칭시켰다. 침전물을 여과하고, H₂O 및 디에틸 에테르로 연속해서 세척한 후, 공기 건조시켜 6-(1-3차-부톡시카르보닐-1H-피라졸-4-일)-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4.73 g, 87%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 445.0 (MH⁺).

단계 2: 3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

NaOH 수용액 (1M, 43 mL)을 실온에서 THF 및 DMF (5:1 v/v, 146 mL) 중의 6-(1-3차-부톡시카르보닐-1H-피라졸-4-일)-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4.732 g, 10.65 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 4시간 후, pH를 시트르산 수용액(1 M)으로 4로 조절하였다. 잔류하는 THF를 제거하고, 형성된 침전물을 여과하고, H₂O 및 디에틸 에테르로 연속해서 세척한 후, 공기 건조시켜 3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(3.04 g, 87%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS(ESI) m/z = 331.0 (MH⁺).

단계 3: {1-[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-아제티딘-3-일}-카르밤산 3차-부틸 에스테르

상기 산과의 표준 HATU 커플링 조건을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 485.1 (MH⁺).

단계 4: (3-아미노-아제티딘-1-일)-(3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드

디옥산 중의 염화수소 용액 (4M, 2 mL)을 [1-(3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (101 mg, 0.208 mmol)에 첨가하고, 반응물을 초음파처리하였다. 2시간 후, 침전물을 여과하여 (3-아미노-아제티딘-1-일)-(3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드 (90, 100%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 385.0 (MH⁺).

단계 5: N-{1-[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-아제티딘-3-일}-메탄설폰아미드 (화합물 521)

메탄설포닐 클로라이드 (9 μL)를 DMF (600 μL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL) 및 (3-아미노-아제티딘-1-일)-(3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (50 mg, 0.119 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 실리카 크로마토그래피로 처리하여 N-[1-(3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-메탄설폰아미드 (20 mg, 36%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 422

N-{1-[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-아제티딘-3-일}-메탄설폰아미드 (화합물 522)

단계 1: {1-[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-아제티딘-3-일}-카르밤산 3차-부틸 에스테르

표준 HATU 커플링 조건을 이용하여, 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(300 mg, 0.8 mmol) 및 3-N-Boc-아미노-아제티딘 (167 mg, 0.8 mmol)을 반응시켜 [1-(3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (182 mg, 43%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 529.0 (MH⁺).

단계 2: (3-아미노-아제티딘-1-일)-(3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드

디옥산 중의 염화수소 용액 (4M, 3 mL)을 [1-(3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (182 mg, 0.344 mmol)에 첨가하고, 반응물을 초음파처리하였다. 2시간 후, 침전물을 여과하여 (3-아미노-아제티딘-1-일)-(3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 히드로클로라이드 (230 mg, 100%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 429.0 (MH⁺).

단계 3 : N-{1-[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-아제티딘-3-일}-메탄설폰아미드 (화합물 522)

메탄설포닐 클로라이드 (8.4 μL)를 DMF (300 μL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL) 및 (3-아미노-아제티딘-1-일)-(3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (50 mg, 0.108 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 실리카 크로마토그래피로 처리하여 N-[1-(3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-메탄설폰아미드 (16 mg, 29%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 423

(6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 523)

단계 1: 5-브로모-3-클로로-7-트리플루오로메틸-이미다졸[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

THF/H₂O (3:1 v/v, 100 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5 g, 13.99 mmol) 및 NaOH 수용액 (2M, 20.98 mL, 41.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 10% HCl로 산성화시키고, DCM (2 x 8OmL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여액을 농축시켜 5-브로모-3-클로로-7-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 연한 황색 분말(4.42 g, 92%)로서 수득하였다.

단계 2: (6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 523)

DMF (10 mL) 중의 5-브로모-3-클로로-7-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(852 mg, 2.48 mmol), HATU (1.41 g, 3.72 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.30 mL, 7.44 mmol), 및 3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘 HCl 염 (1.00 g, 4.96 mmol)의 용액을 55℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, H₂O (30 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여액을 실리카 상에서 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [EtOAc/n-헥산 (2:3 v/v)]로 처리하여 (6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (1.05 g, 86 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 424

[3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]메타논 (화합물 524)

3M K₃PO₄ (0.68 m1,2.04 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 (6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (실시예 423의 화합물 523, 100 mg, 0.20 mmol), 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산 (81.4 mg, 0.31 mmol), 및 Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. H₂O (2 mL) 중의 K₂CO₃ (85 mg, 0.612 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여액을 농축시켰다. 분취용 TLC (10% MeOH/DCM)에 의해 [3-클로로-6-(1H-피롤-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]메타논 (53 mg, 55 %)을 연한 갈색 고형물로서 수득하였다.

실시예 425

[3-클로로-6-(1H-인돌-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]메타논 (화합물 525)

실시예 424 (화합물 524)에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 426

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 526)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 427

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-(R)-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 527)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 428

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2-페닐-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 528)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 429

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 (화합물 529)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 430

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 (화합물 530)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 431

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 (화합물 531)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 432

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-피리딘-2-일-피페라진-1-일]-메타논 (화합물 532)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 433

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-피리딘-4-일-피페라진-1-일]-메타논 (화합물 533)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 434

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메타논 (화합물 534)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 435

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-페닐-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 535)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 436

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-메타논 (화합물 536)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 437

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']바이피라지닐-4-일)-메타논 (화합물 537)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 438

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 (화합물 538)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 439

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 (화합물 539)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 440

2-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-일]-벤조니트릴 (화합물 540)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 441

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논 (화합물 541)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 442

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-o-톨릴-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 542)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 443

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-피리딘-3-일-피페라진-1-일)-메타논 (화합물 543)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 444

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[2-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 544)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 445

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[2-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 545)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 446

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[2-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 546)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 447

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 547)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 448

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 548)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 449

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 549)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 450

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 550)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 451

(4-벤조[d]이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 551)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 452

1-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (화합물 552)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 453

1-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-일]-4-페닐-1,3-디히드로-이미다졸-2-온 (화합물 553)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 454

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드 (화합물 554)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 455

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 555)

단계 1: 4-(2-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

Na₂CO₃ 수용액(0.4M, 1 mL) 및 ACN (1 mL) 중의 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-N-Boc-보론산 피나콜레이토 에스테르 (209 mg, 0.68 mmol), 1-플루오로-2-요오도벤젠 (100 mg, 0.45 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (22 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 2회 탈기시키고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 상에서 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [EtOAc/n-헥산 (1:1 v/v)]로 처리하여 4-(2-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (110 mg, 88%)를 연한 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 4-(2-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드

1,4-디옥산 (4M, 1 mL) 중의 염화 수소 용액을 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 4-(2-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (100 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에서 밤새 건조시켜 4-(2-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드 (74 mg, 96%)를 연한 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 178.0 (MH⁺).

단계 3 : (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 555)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 456

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-티아졸-2-일-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 556)

단계 1: 4-티아졸-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

Na₂CO₃ 수용액 (2M, 5.66 mL, 11.32 mmol) 및 1,4-디옥산 (14 mL) 중의 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-N-Boc-보론산 피나콜레이토 에스테르 (1.4O g, 4.53 mmol), 2-브로모-티아졸(619 mg, 3.77 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (185 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 2회 탈기시키고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 상에서 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [EtOAc/n-헥산 (1:1 v/v)]로 처리하여 4-티아졸-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (655 mg, 65%)를 연한 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 4-티아졸-2-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

EtOH (10 mL) 중의 4-티아졸-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (450 mg, 1.69 mmol) 및 라니 니켈 (90 mg)의 현탁액을 H₂(g) 하에 65psi에서 수소화처리하였다. 3일 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 4-티아졸-2-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (400 mg, 93%)를 연한 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3: 4-티아졸-2-일-피페리딘 히드로클로라이드

실시예 455, 단계 3에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

단계 4 : (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-티아졸-2-일-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 556)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 457

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-티아졸-4-일-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 557)

단계 1: 4-티아졸-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

실시예 456, 단계 1에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

단계 2: 4-티아졸-4-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드

실시예 456, 단계 3에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

단계 3: 4-티아졸-4-일-피페리딘 히드로클로라이드

실시예 456, 단계 2에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 169.0 (MH⁺).

단계 4: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-티아졸-4-일-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 557)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 458

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(1H-이미다졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (화합물 558)

단계 1: 4-요오도-이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드

N,N'-디메틸설폰아미드 클로라이드 (550 μL, 5.16 mmol)를 실온에서 ACN (5 mL) 중의 4-요오도이미다졸(500 mg, 2.58 mmol) 및 트리에틸아민 (0.90 mL, 6.44 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 실리카 상에서 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10-40% EtOAc/n-헥산 구배)로 처리하여 4-요오도이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드 (620 mg, 80%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2: 4-(1-디메틸설파모일-1H-이미다졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

실시예 455, 단계 1와 같이 상기 요오다이드의 스즈끼 커플링을 사용하여 제조하였다.

단계 3: 4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-이미다졸-1-설폰산 디메틸 아미드 히드로클로라이드

실시예 455, 단계 2에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 257.0(MH⁺).

단계 4: 4-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 569.1 (MH⁺).

단계 5: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(1H-이미다졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (화합물 558)

50℃에서 가열하면서 실시예 455, 단계 2에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 459

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-티아졸-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 559)

단계 1: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드

4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 HCl 탈보호시켜 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드를 수득하였다.

단계 2: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논

단계 1에서 제조된 아민과의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

단계 3 : (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-티아졸-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 559)

실시예 456, 단계 1에서와 같은 스즈끼 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 460

2-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드 (화합물 560)

실시예 459 (화합물 559)에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 461

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-히드록시메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 561)

실시예 462

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2,6-디메톡시-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 562)

실시예 463

2-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤조니트릴 (화합물 563)

실시예 459 (화합물 559)에서와 같은 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 464

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2,6-디플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 564)

실시예 465

2-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 565)

실시예 466

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-티아졸-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일-메타논 (화합물 566)

실시예 467

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-에티닐-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 567)

실시예 468

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-티아졸-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일-메타논 (화합물 568)

실시예 469

2-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-4-플루오로-벤조니트릴 (화합물 569)

실시예 470

2-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-5-플루오로-벤조니트릴 (화합물 570)

실시예 471

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-플루오로-3',6'-디히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-일)-메타논 (화합물 571)

실시예 472

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3'-플루오로-3,6-디히드로-2H-[4,4']바이피리디닐-1-일)-메타논 (화합물 572)

실시예 473

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(5-히드록시메틸-티아졸-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논(화합물 573)

실시예 474

트리플루오로-메탄설폰산 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일 에스테르(화합물 574)

단계 1: 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

THF (10 mL) 중의 t-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (3 g, 15.06 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF (10 mL) 중의 교반되는 LDA의 2M 용액(9.03 mL, 18.07 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, THF (10 mL) 중의 N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (5.92 g, 16.56 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 30분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaHCO₃ 포화 수용액 (30 mL)로 켄칭시키고, 에테르 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 5% 시트르산 (40 mL), NaOH 수용액(1M, 4 x 40 mL), H₂O (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여액을 실리카 상에서 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (15-50% EtOAc/헥산 구배)로 처리하여 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (3.40 g, 68.2%)를 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 트리플루오로-메탄설폰산 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일-에스테르 히드로클로라이드

4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 HCl 탈보호시켜 트리플루오로-메탄설폰산 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일-에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다.

단계 3: 트리플루오로-메탄설폰산 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일 에스테르 (화합물 574)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 475

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-푸란-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 575)

상기 트리플레이트 및 3-푸란보론산과 함께, 실시예 455, 단계 1에 사용된 바와 같은 스즈끼 반응 조건을 사용하여 제조하였다.

실시예 476

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(3-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 576)

실시예 475 (화합물 575)에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 477

2-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드(화합물 577)

실시예 478

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 578)

실시예 479

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(1-1H-피라졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 579)

실시예 480

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논(화합물 580)

실시예 481

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2-플루오로-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-일)-메타논 (화합물 581)

실시예 482

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-이속사졸-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 582)

실시예 483

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(1H-피롤-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (화합물 583)

실시예 484

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2H-피라졸-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]메타논 (화합물 584)

실시예 485

1-{5-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-티오펜-2-일}-에타논(화합물 585)

실시예 486

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (화합물 586)

실시예 487

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2'-플루오로-3,6-디히드로-2H-[4,4']바이피리디닐-1-일)-메타논 (화합물 587)

실시예 488

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(5-티아졸-4-일-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 588)

단계 1: 5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 및 5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

실시예 474, 단계 1에서와 같은 유사한 절차를 사용하여, 1-Boc-3-피페리돈을 LDA 및 N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드)로 처리하여 트리플레이트의 혼합물(2:3 비)을 수득하였다.

5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (JM-2549-82A)에 대한 데이터:

5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르에 대한 데이터:

단계 2: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (700 mg, 2.11 mmol)를 1,4-디옥산 (15 mL) 중에 용해시키고, N₂ (g) 하에 첨가하여 포타슘 아세테이트 (622 mg, 6.34 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (52 mg, 0.06 mmol), dppf (35 mg, 0.06 mmol), 비스-피나콜레이토 디보란 (590 mg, 2.32 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 반응 혼합물 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실리카 상에서 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (15-50% EtOAc/n-헥산 구배)로 처리하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (320 mg, 49%)를 백색의 반고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 254.1 (MH⁺ -^tBu).

단계 3: 5-티아졸-4-일-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

단계 4: 5-티아졸-4-일-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드

5-티아졸-4-일-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 HCl 탈보호시켜 5-티아졸-4-일-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 167.1 (MH⁺).

단계 5: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(5-티아졸-4-일-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 588)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 489

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(5-티아졸-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 589)

단계 1: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

실시예 488, 단계 2에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 254.1 (MH⁺-^tBu).

단계 2: 5-티아졸-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

실시예 488, 단계 3에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

단계 3: 5-티아졸-4-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드

실시예 488, 단계 4에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

단계 4: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(5-티아졸-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 589)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 490

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[5-(2-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (화합물 590)

단계 1: 5-(2-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 실시예 455, 단계 1에서와 같은 조건을 사용하여 2-플루오로페닐보론산과 스즈끼 반응을 진행시켰다.

단계 2: 5-(2-플루오로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드

5-(2-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 HCl 탈보호시켜 5-(2-플루오로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 178.0 (MH⁺).

단계 3: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[5-(2-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (화합물 590)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 491

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[5-(2-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (화합물 591)

단계 1: 5-(2-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-1H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 실시예 455, 단계 1에서와 같은 조건을 사용하여 2-플루오로페닐보론산과 스즈끼 반응을 진행시켰다.

단계 2: 5-(2-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드

5-(2-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 HCl 탈보호시켜 5-(2-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 178.0 (MH⁺).

단계 3: (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[5-(2-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (화합물 591)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 492

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논 (화합물 592)

단계 1: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 실시예 423, 단계 2에서와 같은 유사한 절차를 사용하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르로 전환시켰다.

단계 2: 3-(3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 실시예 455, 단계 1에서와 같은 조건을 사용하여 2-브로모-3-플루오로피리딘과 스즈끼 반응시켰다.

단계 3: 2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-3-플루오로-피리딘 히드로클로라이드

3-(3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 HCl 탈보호시켜 2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-3-플루오로-피리딘 히드로클로라이드를 수득하였다.

단계 4: [3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,5-디히드로-피롤-1-일]-메타논 (화합물 592)

상기 아민의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 493

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페녹시-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 593)

DMF (0.8 mL) 중의 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(40 mg, 0.14 mmol), 아민 (0.14 mmol), HATU (54 mg, 0.14 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (10 mL), 및 그 다음에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (5:4 v/v)]하여 화합물 593 (51 mg, 74%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 494

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 594)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 495

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (화합물 595)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 496

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 (화합물 596)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 497

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논 (화합물 597)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 498

[3-클로로-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일][4-(티오펜-2-일)피페리딘-1-일]메타논 (화합물 598)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 499

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐아미노-피롤리딘-1-일)-메타논 (화합물 599)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 500

N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-N-페닐-아세트아미드 (화합물 600)

THF (2 mL) 중의 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(3-페닐아미노-피롤리딘-1-일)-메타논 (0.06 mmol)의 용액에 Et₃N (1.2 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 아세틸 클로라이드 (0.025 mL, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 주의하여 빙수(2 mL)에 부어 백색 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 높은 진공하에 건조시켜 N-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-N-페닐-아세트아미드 (90%)를 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.

실시예 501

1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-4-페닐-피페리딘-4-카르보니트릴 (화합물 601)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 502

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(페닐-티오펜-2-일-메틸)-아미드 (화합물 602)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 503

2-[3-클로로-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N-(티오펜-2-일메틸)아세트아미드 (화합물 603)

단계 1: (6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산

(6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산(0.1 g, 0.3 mmol) 및 N-클로로석신이미드 (50 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 DMF (1 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 1M 소듐 티오설페이트 용액(10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 (6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산(80%)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 358 (MH⁺).

단계 2 : 2-(6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드

(6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 454 (MH⁺).

단계 3. 2-[3-클로로-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N-(티오펜-2-일메틸)아세트아미드 (화합물 603)

2-(6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드의 스즈끼 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 504

2-[3-클로로-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]에타논 (화합물 604)

실시예 503에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 505

(4-벤조이미다졸-1-일-피페리딘-1-일)-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 605)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 515 (MH⁺).

실시예 506

[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논 (화합물 606)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 507

2-{1-[3-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-일}-벤조니트릴 (화합물 607)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 508

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (화합물 608)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 509

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(4-티아졸-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 609)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 510

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-메타논 (화합물 610)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 511

[3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-(4-티아졸-2-일-피페리딘-1-일)-메타논 (화합물 611)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 512

[6-(1H-피라졸-4-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일][4-(1,3-티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]메타논 (화합물 612)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 513-515에 대한 일반적인 절차

2M Na₂CO₃ (0.5 mL) 및 1,4-디옥산 (1.2 mL) 중의 (3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (52 mg, 0.10 mmol), R-Br (0.25 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (4 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물의 분취용 HPLC 정제(30-100% ACN 구배)에 의해 최종 생성물 (약 25% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 513

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(4-티오펜-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (화합물 613)

실시예 514

2-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-6-플루오로-벤조니트릴 (화합물 614)

실시예 413 (화합물 513)에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 515

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논 (화합물 615)

실시예 516

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[4-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메타논(화합물 616)

2M Na₂CO₃ (0.5 mL) 및 ACN (1.2mL) 중의 트리플루오로-메탄설폰산 1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일 에스테르 (화합물 574, 50 mg, 0.0.10 mmol), 2,6-디플루오로-3-메톡시페닐보론산 (0.25 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (4 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물의 분취용 HPLC 정제(30-100% ACN 구배)에 의해 최종 생성물(45% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 517

(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(2,6-디플루오로-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-일)-메타논(화합물 617)

실시예 516 (화합물 616)에서와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 518

[3-클로로-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일][4-(피리미딘-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]메타논 (화합물 618)

실시예 519

[3-클로로-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일][4-(1,6-디히드로피리미딘-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]메타논 (화합물 619)

TFA (1 mL) 중의 [3-클로로-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일] [4-(피리미딘-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]메타논 (실시예 518, 화합물 618) (80 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 Et₃SiH (0.27 mL, 1.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(25%).

실시예 520

[3-클로로-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일][4-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]메타논 (화합물 620)

실시예 516 (화합물 616)에서와 같은 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 521, 523-529에 대한 일반적인 절차

3M K₃PO₄ (0.5 mL) 및 1,4-디옥산 (1.2 mL) 중의 보로네이트에스테르/ 보론산 (0.10 mmol), 6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논(0.25 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (4 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물의 분취용 HPLC 정제(30-100% ACN 구배)에 의해 최종 생성물(~35% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 521

(3-클로로-6-피리미딘-5-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 621)

MS (ESI) m/z = 491 (MH⁺).

실시예 522

[3-클로로-6-(1,6-디히드로-피리딘-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 622)

(3-클로로-6-피리미딘-5-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논을 실시예 519 (화합물 619)과 유사하게 트리에틸실란으로 처리하였다. MS (ESI) m/z = 493 (MH⁺).

실시예 523

[3-클로로-6-(2-디메틸아미노-피리딘-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 623)

실시예 521 (화합물 621)에서 기술된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 534 (MH⁺).

실시예 524

[3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 624)

실시예 521 (화합물 621)에서 기술된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 525

[3-클로로-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 625)

실시예 526

[3-클로로-6-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 626)

실시예 521 (화합물 621)에서 기술된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 581 (MH⁺).

실시예 527

N-(3-{3-클로로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드(화합물 627)

실시예 521 (화합물 621)에서 기술된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 589 (MH⁺).

실시예 528

[6-(2-아미노-피리딘-3-일)-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 628)

실시예 521 (화합물 621)에 기술된 일반적인 절차를 사용하여 제조함으로써 (3-{3-클로로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-피리딘-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 산으로 처리하여 정제 후 표제 화합물을 연한 갈색 고형물(45%)로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 504 (MH⁺).

실시예 529

[3-클로로-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일][3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]메타논 (화합물 629)

실시예 530

1-{4-[3-클로로-2-{[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일} 에타논(화합물 630)

THF (2 mL) 중의 [3-클로로-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일] [3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-메타논 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다 . 15분 후, 아세틸 클로라이드 (0.02 mL, 0.24 mmol)을 첨가하고, 용액을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수(2 mL)에 주의하여 부어 백색 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 높은 진공하에 건조시켜 1-{4-[3-클로로-2-{[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-3, 6-디히드로피리딘-1(2H)-일} 에타논 (80%)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.

실시예 531

{3-클로로-6-[1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]메타논(화합물 631)

THF (2 mL) 중의 [3-클로로-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일][3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]메타논 (35 mg, 0.07 mmol)의 용액에, 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 메실 클로라이드 (0.02 mL, 0.24 mmol)을 첨가하고, 용액을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 2N HCl (2 x 2mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (5 mL), 및 염수 (50 mL)로 연속해서 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 미정제 물질을 분취용 TLC (6% MeOH/DCM 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 갈색 고형물(40%)로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 572 (MH⁺).

실시예 532

3-클로로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 부틸 에스테르 (화합물 632)

n-BuOH (3 mL) 중의 (6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (0.07 mg, 0.14 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(O.O6mL, 0.35 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(5 mg, 0.007 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 90℃에서 12시간 동안 CO atm (벌룬) 하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 TLC (5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물41%)로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 513 (MH⁺).

실시예 533

[3-클로로-6-(5-클로로-푸란-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 633)

단계 1: 3-클로로-6-(5-클로로-푸란-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐 클로라이드

티오닐 클로라이드 (2 mL) 중의 3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(0.25 g, 0.7 mmol)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에서 농축시키고, 톨루엔 (2 x 1OmL)과 함께 동시에 증발시켜서 미정제 생성물 (0.20) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2: [3-클로로-6-(5-클로로-푸란-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 633)

THF (1mL) 중의 3-클로로-6-(5-클로로-푸란-3-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐 클로라이드 (0.2Og, 0.6 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 중의 3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘 HCl 염 (0.24g, 1.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.2mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, HCl 수용액 (10%, 2 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제 물질을 분취용 HPLC (30-100% ACN 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25%)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 534

[3-클로로-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일][3-(1,3-티아졸-4-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-일]메타논 (화합물 634)

단계 1: 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 3차-부틸 에스테르

THF (10 mL) 중의 3-옥소-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.7g, 3.1 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF (10 mL) 중의 LDA (2M, 6.2 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 10분 후, THF (10 mL) 중의 N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (2.14g, 6.2 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 30분 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaHCO₃ 포화 수용액 (30 mL)으로 켄칭시키고, 에테르 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 5% 시트르산 (40 mL), 1M NaOH (4 x 40 mL), H₂O (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 실리카 상에서 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(15-50% EtOAc/n-헥산 구배)에 의해 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (90%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 378 (MNa⁺).

단계 2: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사 보롤란-2-일)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 3차-부틸 에스테르

3-트리플루오로메탄설포닐옥시-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.8 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, N₂(g) 하에서 칼륨 아세테이트 (0.23 g, 2.4 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (6 mg, 0.08 mmol), dppf (13 mg, 0.024 mmol), 비스-피나콜레이토 디보란 (0.3 g, 2.32 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (15-50% EtOAc/n-헥산 구배)에 의해 정제하여 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사 보롤란-2-일)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (90%)를 백색의 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 358 (MNa⁺).

단계 3: 3-티아졸-4-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 3차-부틸 에스테르

실시예 521에서와 같은 스즈끼 커플링 프로토콜을 사용하여 제조하였다.

단계 4: 3-티아졸-4-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔

3-티아졸-4-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 HCl 탈보호시켜 3-티아졸-4-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔; MS (ESI) m/z = 193 (MH⁺).

단계 5 : [3-클로로-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일][3-(1,3-티아졸-4-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-일]메타논 (화합물 634)

DMF (2 mL) 중의 3-티아졸-4-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔 (60 mg, 0.3 mmol), EDC (0.1 Ig, 0.6 mmol), HOAT (0.4 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mg, 0.6 mmol) 및 3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(0.14g, 0.45 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화된 NaHCO₃ 수용액(30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 미정제 물질을 분취용 TLC (80% EtOAc/n-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 535

2-(1-{[3-클로로-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,6-디플루오로벤조니트릴(화합물 635)

실시예 534, 단계 3, 4 및 5에서와 같은 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 536

[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-푸란-3-일-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논

6-브로모-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를, 5-브로모-3-메틸-1,2-디히드로-피리딘-2-일아민을 DMF 중에서 50℃에서 메틸 브로모피루베이트와 반응시킴으로써 제조하였다. 이후, 6-브로모-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 실시예 151에서와 같은 유사한 절차에 따라 [3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-푸란-3-일-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논으로 전환시켰다. MS (ESI) m/z = 391 (MH⁺).

실시예 537

N-{[2-{[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]메틸}아세트아미드 (화합물 637)

단계 1: (5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르바메이트 디-3차-부틸 에스테르

DMAP (8.90 g, 72.82 mmol)를 실온에서 아세톤(300 mL) 중의 디-3차-부틸 디카르보네이트 (61.13 g, 280.08 mmol) 및 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (13.5g, 56.02 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 4일 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 건조시키고, 실리카 상에서 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [EtOAc/헥산 3:7 v/v)]에 의해 정제하여 (5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르바메이트 디-3차-부틸 에스테르 (23.5 g, 95.1%)를 백색 결정질 고형물로서 수득하였다.

단계 2: (5-브로모-1-히드록시-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르바메이트 디-3차-부틸 에스테르

트리플루오로아세트산 무수물 (12.79 mL, 92.01 mmol)을 0℃에서 DCM (300 mL) 중의 (5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르바메이트 디-3차-부틸 에스테르 (20.3 g, 46.01 mmol) 및 우레아 과산화수소 착물(8.66 g, 92.01 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 1M Na₂S₂O₃ (60 mL)로 켄칭시키고, 20분 동안 교반한 후, 5% HCl (50 mL)를 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 유기층을 수거하였다. 수성층을 DCM(100mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 실리카 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/헥산 구배)하여 (5-브로모-1-히드록시-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르바메이트 디-3차-부틸 에스테르 (10.2 g, 48.5%)를 연한 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 3: (5-브로모-6-시아노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르바메이트 디-3차-부틸 에스테르

ACN (300 mL) 중의 TMSCN (8.21 mL, 65.61 mmol), TEA (9.14 mL, 65.61 mmol), 및 (5-브로모-1-히드록시-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르바메이트 디-3차-부틸 에스테르 (1O g, 21.87 mmol)의 교반된 용액을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에서 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 (5-브로모-6-시아노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르바메이트 디-3차-부틸 에스테르 (4.53 g, 44.4%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 4: (6-시아노-5-푸란-3-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 디-3차-부틸 에스테르

(5-브로모-6-시아노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르바메이트 디-3차-부틸 에스테르 및 3-푸란보론산을 표준 스즈끼 조건 하에서 반응시켜 (6-시아노-5-푸란-3-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 디-3차-부틸 에스테르를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 298 (M⁺-boc, -tBu).

단계 5: (6-아미노메틸-5-푸란-3-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 디-3차-부틸 에스테르

EtOH 중의 (6-시아노-5-푸란-3-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 디-3차-부틸 에스테르 (1.7g, 3.7 mmol) 및 라니®-니켈 (wet 50 mg)의 현탁액을 H₂ 하에서 65psi에서 10일 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 주의하여 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축시켜 (6-아미노메틸-5-푸란-3-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 디-3차-부틸 에스테르 (99%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z = 458 (MH⁺).

단계 6: [6-(아세틸아미노-메틸)-5-푸란-3-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-카르밤산 디-3차-부틸 에스테르

THF (3 mL) 중의 (6-아미노메틸-5-푸란-3-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 디-3차-부틸 에스테르 (0.5g, 1 mmol)의 용액에 Et₃N (0.4mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 아세틸 클로라이드 (0.23 mL, 3 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 10% HCl로 산성화시키고, EtOAc (2 x 2OmL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[EtOAc/n-헥산(1:1 v/v)]하여 화합물 [6-(아세틸아미노-메틸)-5-푸란-3-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-카르밤산 디-3차-부틸 에스테르 (60%)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 500 (MH⁺).

단계 7: N-(6-아미노-3-푸란-3-일-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세트아미드

1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10eq)을 THF (5mL) 중의 [6-(아세틸아미노-메틸)-5-푸란-3-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-카르밤산 디-3차-부틸 에스테르 (0.25 g, 0.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 N-(6-아미노-3-푸란-3-일-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세트아미드를 HCl 염(~ 90%)으로서 수득하였다.

단계 8 : 5-(아세틸아미노-메틸)-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

N-(6-아미노-3-푸란-3-일-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세트아미드를 메틸 브로모피루베이트와 반응시켜 5-(아세틸아미노-메틸)-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. (ESI) m/z = 382 (MH⁺).

단계 9 : 5-(아세틸아미노-메틸)-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

5-(아세틸아미노-메틸)-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수산화나트륨을 사용하여 비누화시켜 5-(아세틸아미노-메틸)-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. MS (ESI) m/z= 368 (MH⁺).

단계 l0: N-{[2-{[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]메틸}아세트아미드(화합물 637)

상기 산의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 538

[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 638)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 539

[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 639)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 540

(3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 640)

단계 1: 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(0.15 g, 0.4 mmol) 및 N-브로모석신이미드 (90 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 DMF (3 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 물 (10mL), 1M 소듐 티오설페이트 용액(10mL), 및 염수(10mL)로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(30%)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 386 (MH⁺).

단계 2: (3-브로모-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논

상기 산의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 541

(3-클로로-6-페닐-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 641)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 542

1-{3-클로로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-에타논 (화합물 642)

단계 1: [3-클로로-6-(1-에톡시-비닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논

DMF (3 mL) 중의 (6-브로모-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (0.3g, 0.6 mmol)의 용액에 (1-에톡시비닐)트리메틸틴(O.1g, 1.2 mmol), Et₃N(0.17mL, 1.2 mmol), p-O-톨릴포스핀 (0.18g, 0.6 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (13.5 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 형성된 오렌지색 현탁액을 탈기시키고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 흑색 현탁액을 농축시키고, DCM(1OmL)로 희석하고, 5% KF 용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 황색 오일로 농축시켰다. 미정제 생성물의 분취용 TLC (60% EtOAc/n-헥산)에 의해 [3-클로로-6-(1-에톡시-비닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (55%)를 연한 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 482 (MH⁺).

단계: 2: 1-{3-클로로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-에타논 (화합물 642)

HCl (3M, 0.5 mmol) 수용액을 THF (1 mL) 중의 [3-클로로-6-(1-에톡시-비닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (120 mg, 0.2 mmol)에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 물질을 분취용 TLC (6% MeOH/DCM)로 처리하여 표제 화합물(65%)을 연한 갈색 고형물로서 수득하였다.

실시예 543

2[6-(2-아미노-티아졸-4-일)-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논(화합물 643)

단계 1: 2-브로모-1-{3-클로로-8-(1,1-디플루오로-에틸)-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-에타논

[3-클로로-6-(1-에톡시-비닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (O.1g, 0.2 mmol) 및 N-브로모석신이미드 (73 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 DMF (3 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, 물(10 mL), 1M 소듐 티오설페이트 용액(10mL), 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 2-브로모-1-{3-클로로-8-(1,1-디플루오로-에틸)-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-에타논 (45%)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 534 (MH⁺).

단계: 2[6-(2-아미노-티아졸-4-일)-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 643)

EtOH (3 mL) 중의 2-브로모-1-{3-클로로-8-(1,1-디플루오로-에틸)-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-에타논(100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 티오우레아 (27 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 TLC (5% MeOH/DCM)로 처리하여 [6-(2-아미노-티아졸-4-일)-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논(50%)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.

실시예 544

N-(4-{3-클로로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-티아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 644)

DMF (2 mL) 중의 2 [6-(2-아미노-티아졸-4-일)-3-클로로-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2mL, 0.06 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.007mL, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 12시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 주의하여 빙수(1 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 5ml)로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (75%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 545

3-브로모-8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드(화합물 645)

단계 1: 5-페닐-피리딘-2-일아민

5-페닐-피리딘-2-일아민을 5-브로모-피리딘-2-일아민 및 페닐보론산의 스즈끼 반응으로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z = 171 (MH⁺).

단계 2: 3-브로모-5-페닐-피리딘-2-일아민

5-페닐-피리딘-2-일아민 (8 g, 47 mmol) 및 N-브로모석신이미드(12.46g, 70 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 DMF (100 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(50 mL)을 첨가하고, 형성된 갈색 침전물을 여과하여 제 1 생성물을 수득하였다. 수성 여액의 나머지에 EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 1M 소듐 티오설페이트 용액(10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 여액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물의 나머지(60%)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 250 (MH⁺).

단계 3: 8-브로모-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

DMF (100 mL) 중의 3-브로모-5-페닐-피리딘-2-일아민 1 (4.5g, 18 mmol) 및 메틸-3-브로모피루베이트 (6.5g, 36 mmol)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 빠르게 교반하면서 얼음 H₂O 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, H₂O (4 x 300 mL)로 세척하고, 밤새 진공 하에서 건조시켜, 8-브로모-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (71%)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z =332 (MH⁺).

단계 4: 8-이소프로페닐-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

3M K₃PO₄ (36 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.2 mL) 중의 비닐 보론산 (Ig, 12 mmol), 8-브로모-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 ( 2g, 6 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.7g, 0.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 8-이소프로페닐-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (55%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z = 293 (MH⁺).

단계 5: 8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

8-이소프로페닐-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.46 g, 5 mmol) 및 10% Pd/C (100 mg)의 현탁액을 H₂ 하에 atm 압력에서 EtOH 중에서 교반하였다. 72시간 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켜 8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (35%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z = 295 (MH⁺).

단계 6: 8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.3 g, 1mmol) 및 NaOH (2M, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 THF/H₂O (3:1 v/v, 100 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 10% HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 2OmL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(42%)을 연한 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z = 281 (MH⁺).

단계 7: 3-브로모-8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산

8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(75 mg, 0.2 mmol) 및 N-브로모석신이미드 (43 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 DMF (3 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 1M 소듐 티오설페이트 용액 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 여액을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 3-브로모-8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(60%)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 361 (MH⁺).

단계 8: 3-브로모-8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 645)

상기 산의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 546

[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메타논 (화합물 646)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 547

(3-브로모-8-이소프로필-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 (화합물 647)

표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 548

3-클로로-6-피리미딘-5-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 648)

실시예 521 (화합물 621)에서와 같은 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 549

3-클로로-6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드 (화합물 649)

실시예 550

2-[6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N-(티오펜-2-일메틸)아세트아미드 (화합물 650)

단계 1: (6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르

(6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를, 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민을 4-클로로-3-옥소-부티르산 에틸와 반응시켜 제조하였다. MS (ESI) m/z = 352(MH⁺).

단계 2: (6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산

(6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를 리튬 히드록사이드를 사용하여 비누화시켜 (6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 324 (MH⁺).

단계 3: (6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산

상기 산의 표준 스즈끼 반응을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 311 (MH⁺).

단계 4 : 2-[6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N-(티오펜-2-일메틸)아세트아미드

상기 산의 표준 HATU 커플링을 사용하였다.

실시예 551

2-(6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-에타논 (화합물 651)

(6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산의 표준 HATU 커플링을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z = 471 (MH⁺).

실시예 552

1-[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-2-[6-(푸란-3-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에타논 (화합물 652)

2-(6-브로모-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-에타논 (화합물 651) 및 3-푸란보론산의 스즈끼 커플링을 사용하여 제조하였다.

실시예 553

6-푸란-2-일-2-(3-페닐-이속사졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 653)

단계 1: 6-브로모-2-(3-페닐-이속사졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘

5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (150 mg, 0.622 mmol), 및 2-브로모-1-(3-페닐이속사졸-5-일) 에탄-1-온 (248 mg, 0.934 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1일 동안 DMF (1.25 mL) 중에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 빙수(20 mL)에 부어 오렌지색 고형물을 수득하고, 이를 DCM/EtOAc로부터 결정화시켜 생성물(72 mg)을 오렌지색 니들(needle)로서 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 [n-hex/EtOAc (4:1 v/v)]에 의해 정제하여 6-브로모-2-(3-페닐-이속사졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 백색 고형물 (56 mg)로서 수득하였다.

단계 2: 6-푸란-2-일-2-(3-페닐-이속사졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (화합물 653)

6-브로모-2-(3-페닐-이속사졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (40 mg, 0.098 mmol), 2-푸란보론산(32.9 mg, 0.294 mmol), Pd(PPh₃)₄ (5.7 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 K₃PO₄ 수용액 (1M, 0.5 mL) 및 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중에서 표준 마이크로파 조건 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (10 mL), 및 그 다음에 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 DCM/EtOAc로부터 결정화시켜 6-푸란-2-일-2-(3-페닐-이속사졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (19.7 mg)을 백색 니들로서 수득하였다.

실시예 554

6-푸란-3-일-2-(3-페닐-이속사졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 654)

6-푸란-3-일-2-(3-페닐-이속사졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 3-푸란보론산을 사용하여 실시예 553 (화합물 653)에서와 같은 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 555

3-클로로-6-푸란-2-일-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (화합물 655)

3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.302 mmol), N'-히드록시벤젠카르복시이미드아미드 (49.4 mg, 0.363 mmol), HATU (138 mg, 0.363 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (158 μL, 0.907 mmol)의 혼합물을 DMF (1.5 mL) 중에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, HCl(1N, 10 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (10 mL), 및 그 다음에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 필름을 수득하고, 이를 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 마이크로파 조건 하에서 10분 동안 150℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 물 (30 mL), 및 그 다음에 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 [DCM/n-hex/EtOAc (3:3:0.2 v/v)]에 의해 정제하여 3-클로로-6-푸란-2-일-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (22.6 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 556

2-(3-벤질-[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)-3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (화합물 656)

2-(3-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-3-클로로-6-푸란-2-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을, N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드를 N'-히드록시-2-페닐에탄이미드아미드로 대체함으로써 실시예 555(화합물 655)에서와 같은 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

실시예 557

3-클로로-6-푸란-2-일-2-(3-페녹시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (화합물 657)

3-클로로-6-푸란-2-일-2-(3-페녹시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드를 N'-히드록시-2-페녹시에탄이미드아미드로 대체시킴으로써 실시예 555 (화합물 655)에서와 같이 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

실시예 558

1-[1-(3-클로로-6-푸란-3-일-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-3-에틸-우레아 (화합물 658)

적합한 카르바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트를 사용하여 실시예 391에서 사용된 것과 같은 동일한 방법에 의해 제조하였다. 백색 고형물(10mg, 23%). MS (ESI) m/z = 456.0 (MH⁺).

실시예 559

3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[3-요오도-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-메타논 (화합물 659)

HOAT (1.19 g, 8.77 mmol) 및 EDC (1.68 g, 8.77 mmol)를 함께 DMF (27 mL)중의 N,N'-디가소프로필에틸아민 (4 mL), 3-요오도-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(화합물 484, 2.31 g, 5.48 mmol), 및 3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘(1.10 g, 5.48 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물을 첨가하였다. 생성되는 침전물을 여과하고, H₂O와 디에틸 에테르로 연속적으로 세척하였다. 이어서 샘플을 디클로로메탄중의 메탄올로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피상에서 크로마토그래피하고, 3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[3-요오도-6-(1H-피라졸-4-일)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-메타논(1.43 g, 46%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

생물학적 실시예

실시예 1. 항 C형 간염 활성

화합물은 HCV 폴리머라제를 억제함으로써, 복제 사이클에서 필요한 그 밖의 효소를 억제함으로써 또는 그 밖의 경로에 의해서 항 C형 간염 활성을 나타낼 수 있다. 이들 활성을 검정하기 위한 많은 검정법이 공개되어 있다. 배양물 중의 HCV 바이러스의 총량 증가를 검정하는 일반적인 방법은 마일즈(Miles) 등의 미국특허 제5,738,985호에 기재되어 있다. 시험관내 검정법은 문헌[Ferrari et al. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; and Yamashita et al., Jnl of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998]에 보고되어 있다.

실시예 2. 레플리콘 검정

세포주, ET (Huh-lucubineo-ET)가 HCV RNA 의존적 RNA 폴리머라제를 억제하는 화합물을 스크리닝하는데 사용된다. ET 세포주는, I₃₈₉luc-ubi-neo/NS3-3'/ET; 파이어플라이 루시페라제-유비퀴틴-네오마이신 포스포트랜스페라아제 융합 단백질을 지닌 레플리콘(replicon) 및 세포 배양 적응성 돌연변이를 함유한 EMCV-IRES 유래된 NS3-5B 폴리프로테인(E1202G; T1280I; K1846T) (Krieger at a1., 2001 및 공개되지 않음)을 지니는, RNA 전사체로 안정적으로 형질감염된다. ET 세포는 10% 소태아 혈청, 2 mM 글루아민, 페니실린(100 IU/mL)/스트렙토마이신(100 μg/mL), 1 x 비필수 아미노산, 및 250 μg/mL G418 ("Geneticin")으로 보충된 DMEM (둘베코 변형된 이글 배지(Dulbeco's Modified Eagle's Medium))에서 성장시킨다. 이들 세포는 모두 라이프 테크놀로지(Life Technologies (Bethesda, MD))를 통해서 얻을 수 있다. 세포는 96 웰 플레이트(well plate)에 0.5-1.0 xlO⁴ 세포/웰로 플레이팅되고 시험 화합물을 첨가하기 전에 24 시간 동안 인큐베이션된다. 화합물이 세포에 첨가되어 0.1 nM 내지 50 μm의 최종 농도 및 0.5%의 최종 DMSO (디메틸설폭사이드) 농도를 달성하였다. 루시페라제 활성은 48 내지 72 시간 후에 용해 완충액 및 기재(Catalog number Glo-lysis buffer E2661 and Bright-Glo luciferase system E2620 Promega, Madison, WI)를 첨가함으로써 측정하였다. 세포는 검정동안 너무 컨플루언드(confluent)하지 않아야 한다. 복제 억제율 데이타는 비화합물 대조군에 대해서 플로팅(plotting)된다. 동일한 조건하에, 화합물의 세포독성이 세포 증식 시약, WST-1(Roche, Germany)을 사용함으로써 측정된다. 항바이러스 활성을 나타내지만 상당한 세포독성이 없는 화합물을 선택하여 EC₅₀ 및 TC_5O을 측정하였다. 이러한 측정을 위해서, 각각의 화합물에 대한 10개의 희석점의 2-배 연속 희석액을 사용하였으며, 농도 범위는 1000배이다. EC₅₀ 및 유사한 TC₅₀ 값을 각각의 농도에서의 억제율(%)을 하기 방정식에 대입함으로써 계산하였다:

억제율(%) = 100%/[(EC₅₀/[I])^b + 1]

여기서, b는 힐 계수(Hill's coefficient)이다.

특정의 농도, 예를 들어, 10 μM에서의 억제율(%) 값이 또한 상기 방정식으로부터 유도될 수 있다.

일부 특징에서, 시험되는 경우, 화학식(1)의 화합물은 10μM에서 80% 이상의 억제율(%)을 나타낸다. 다른 특징으로, 억제율(%)은 10μM에서 50% 이상이다. 다른 특징으로, 억제율(%)은 10μM에서 10% 이상이다.

시험되는 경우, 표 1, 표 2 및 표 3의 특정의 화합물은 표 4에 기록된 억제율(%) 값을 지니는 것으로 밝혀졌다.

표 4:

제형 실시예

하기 실시예는 화학식(1)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형이다.

제형 실시예 1

정제 제형

하기 성분을 친밀하게 혼합하여 단일의 스코어링된 정제로 타정하였다.

양

성분 정제, mg

화합물 400

옥수수 전분 50

크로스카르멜로스 소듐 25

락토오즈 120

마그네슘 스테아레이트 5

제형 실시예 2

캡슐 제형

하기 성분을 친밀하게 혼합하고, 결질-쉘 젤라틴 캡슐에 부하시켰다.

양

성분 캡슐, mg

화합물 200

락토오즈, 스프레이-건조됨 148

마그네슘 스테아레이트 2

제형 실시예 3

현탁액 제형

하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성시켰다.

성분 양

화합물 1.0g

푸마르산 0.5g

염화나트륨 2.0g

메틸 파라벤 0.15g

프로필 파라벤 0.05g

과립화된 당 25.0g

소르비톨(70% 용액) 13.00g

비검 K(Veegum K)(Vanderbilt Co.) 1.0 g

향미제 0.035 mL

착색제 0.5 mg

증류수 100mL가 되게 하는 충분량(quantity sufficient)

제형 실시예 4

주사용 제형

하기 성분을 포합하여 주사용 제형을 형성시킨다.

성분 양

화합물 0.2 mg 내지 20 mg

소듐 아세테이트 완충 용액, 0.4 M 2.0 mL

HCl (1N) 또는 NaOH (1N) 적합한 pH가 되게 하는 충분량

물 (증류된 무균수) 20 mL가 되게 하는 충분량

제형 실시예 5

좌제 제형

전체 중량 2.5g의 좌제는 화합물을 Witepsol® H-15 (포화된 식물성 지방산의 트리글리세라이드; Riches-Nelson, Inc., New York)과 혼합함으로써 제조되며, 하기 조성을 지닌다:

성분 양

화합물 500mg

Witepsol® H-15 나머지

일부 구체예가 기재되고 설명되어 있지만, 다른 변형 및 대체가 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 예를 들어, 청구범위 구성 목적의 경우, 이하 기재된 청구범위는 문자 그대로의 언어보다 더 좁은 방식으로 구성되는 것을 의도하지 않으며, 명세서로부터의 예시적인 구체예가 청구범위로 이해되는 것을 의도하지 않는다. 따라서, 본 발명은 청구범위에 대한 예시를 위해서 기재되고 있으며 제한을 위한 것이 아니라는 것을 이해해야 한다.

Claims

하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물:

상기 식에서,
W¹은 CR¹ 및 NR¹로부터 선택되고;
W³은 CR³ 및 NR³으로부터 선택되고;
W⁴는 CR⁴ 및 N으로부터 선택되고;
W⁶은 CR⁶ 및 N으로부터 선택되고;
W⁸은 C 및 N으로부터 선택되고;
W⁹는 C 및 N으로부터 선택되고;
R¹은 부재하거나, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R²는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R³은 부재하거나, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R⁴는 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R⁵는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R⁶은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R⁷은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이거나, R¹⁰ 및 R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 고리 시스템을 형성하고;
R¹²는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R¹³은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R¹⁴는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R¹⁵는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R¹⁶은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
단, W¹이 NR¹이고 W³이 NR³인 경우, R³은 존재하지 않고;
W³이 NR³이고 W¹가 NR¹인 경우, R¹은 존재하지 않고;
W¹, W³, W⁸, 및 W⁹중 하나 이상이 N이고;
W¹, W³, W⁴, W⁶, W⁸, 및 W⁹중 4개 미만이 N이고;
W¹이 N이고, W⁴가 N이고, W⁶이 CR⁶이면, W⁸은 N이 아니고;
추가로, 화학식(1)의 화합물이,
(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메타논;
(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(2,5-디메틸페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-lH-피라졸-1-일)메타논; 또는
(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메타논이 아니다.
제 1항에 있어서, R⁵가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
제 3항에 있어서, R⁵가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
제 5항에 있어서, R⁵가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
제 7항에 있어서, R⁵가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
제 9항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
제 10항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 화합물.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)OR¹³,-C(O)NR¹⁰R¹¹, 및 -C(O)OR¹³으로부터 선택되는 화합물.
제 13항에 있어서, R²가 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 저급 알킬인 화합물.
제 14항에 있어서, R²가 -CH₂-NR¹⁰R¹¹인 화합물.
제 13항에 있어서, R²가 -C(O)NR¹⁰R¹¹로 치환된 저급 알킬인 화합물.
제 16항에 있어서, R²가 -CH₂-C(O)NR¹⁰R¹¹인 화합물.
제 13항에 있어서, R²가 -C(O)NR¹⁰R¹¹인 화합물.
제 14항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰ 및R¹¹이, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환된 3-내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서, 그러한 치환된 3-내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬이 추가로 N, O, S, S(O), S(O)₂, 및 P(O)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않으며, 여기서, 상기 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬이 기 -Y-R³⁰으로 치환되고 제 2의 기 R³¹로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서,
Y는 결합이거나, -NR¹⁰-, -NR¹¹SO₂-, -O-, -S-, -C(O)NR¹⁰-, 및 -S(O)₂R¹⁰-로부터 선택되고;
R³⁰은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R³¹은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -OH, -SH, -NO₂, -NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -SO₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -CN, -NR¹¹SO₂R¹⁴, 및 -NR¹¹CO₂R¹³으로부터 선택되는 화합물.
제 19항에 있어서, R¹⁰ 및R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환된 3-내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서, 그러한 치환된 3-내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬은 추가로 N, O, S, S(O), S(O)₂, 및 P(O)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않으며, 여기서, 상기 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬은 기 -Y-R³⁰으로 치환되고 제 2의 기 R³¹로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서,
Y는 결합이거나, -O-, -S-, -C(O)NR¹⁰-, 및 -S(O)₂R¹⁰-로부터 선택되고;
R³⁰은 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R³¹은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -NO₂, -NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -SO₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -CN, -NR¹¹SO₂R¹⁴, 및 -NR¹¹CO₂R¹³으로부터 선택되는 화합물.
제 19항 또는 제 20항에 있어서, Y가 결합이거나 -NR¹⁰- 및 -0-로부터 선택되는 화합물.
제 21항에 있어서, Y가 결합이거나 -0-인 화합물.
제 22항에 있어서, Y가 결합인 화합물.
제 19항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, R³⁰이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물.
제 24항에 있어서, R³⁰이 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-4-일, 및 이미다졸-2-일로부터 선택되는 화합물.
제 25항에 있어서, R³⁰이 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 푸란-2-일, 및 푸란-3-일로부터 선택되는 화합물.
제 19항 또는 제 20항에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹이, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 또는 아제티디닐 고리를 형성하는 화합물.
제 14항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, R¹¹이 저급 알킬 및 수소로부터 선택되는 화합물.
제 14항 내지 제 18항 또는 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰이 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 아릴로부터 선택되는 화합물.
제 29항에 있어서, R¹⁰이 -(CR¹⁷R¹⁸)_nR¹⁹이고, 여기서, R¹⁷ 및 R¹⁸이 독립적으로 수소, 카르복시, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 저급 카르복시 에스테르, 및 저급 알킬로부터 선택되고; n이 0, 1 또는 2이고; R¹⁹가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물.
제 30항에 있어서, R¹⁰이 벤질, 티오펜-2-일-에틸, 티오펜-3-일-메틸, 푸란-2-일-메틸, 또는 푸란-3-일-메틸이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
제 32항에 있어서, R²가 이속사졸-5-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
제 33항에 있어서, R²가 이속사졸-5-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일이고, 이들 각각이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
제 1항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, R³이 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및 할로겐로부터 선택되는 화합물.
제 35항에 있어서, R³이 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
제 36항에 있어서, R³이 할로겐인 화합물.
제 37항에 있어서, R³이 염소 및 브롬으로부터 선택되는 화합물.
제 38항에 있어서, R³이 염소인 화합물.
제 1항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -NR¹¹SO₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹CO₂R¹³, -S(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되는 화합물.
제 40항에 있어서, R⁴가 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택되는 화합물.
제 41항에 있어서, R⁴가 수소인 화합물.
제 1항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물.
제 43항에 있어서, R⁵가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물.
제 44항에 있어서, R⁵가 피리드-3-일, 피라졸-4-일, 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택되고, 이들 각각이 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
제 45항에 있어서, R⁵가 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
제 1항 내지 제 46항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -OR¹⁵, -S(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)R¹², -NO₂, -C(O)NR¹⁰R¹¹, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택되는 화합물.
제 47항에 있어서, R⁶이 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -S(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)R¹², -NO₂, -C(O)NR¹⁰R¹¹, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택되는 화합물.
제 48항에 있어서, R¹¹이 수소인 화합물.
제 47항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰이 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 선택되는 화합물.
제 50항에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹이, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
제 48항에 있어서, R⁶이 수소, 할로겐, 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택되는 화합물.
제 52항에 있어서, R⁶이 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
제 53항에 있어서, R⁶이 수소인 화합물.
제 1항 내지 제 54항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷이 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -SO₂NR¹⁰R¹¹, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택되는 화합물.
제 55항에 있어서, R⁷이 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택되는 화합물.
제 56항에 있어서, R⁷이 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택되는 화합물.
제 57항에 있어서, R⁷이 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택되는 화합물.
제 58항에 있어서, R⁷이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시 및 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택되는 화합물.
제 59항에 있어서, R⁷이 폴리할로겐화된 저급 알콕시인 화합물.
제 60항에 있어서, R⁷이 트리플루오로메톡시 및 디플루오로클로로메톡시로부터 선택되는 화합물.
제 59항에 있어서, R⁷이 폴리할로겐화된 저급 알킬인 화합물.
제 62항에 있어서, R⁷이 폴리할로겐화된 메틸인 화합물.
제 63항에 있어서, R⁷이 트리플루오로메틸 및 디플루오로클로로메틸로부터 선택되는 화합물.
제 64항에 있어서, R⁷이 트리플루오로메틸인 화합물.
제 58항에 있어서, R⁷이 -NR¹⁰R¹¹인 화합물.
제 66항에 있어서, R¹¹이 수소인 화합물.
제 66항 또는 제 67항에 있어서, R¹⁰이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬인 화합물.
제 1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 표 1, 표 2 및 표 3의 화합물로부터 선택되는 화합물.
약제학적으로 허용되는 희석제와 제 1항 내지 제 69항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
약제학적으로 허용되는 희석제와 하기 화학식(1a)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 치료 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물:

상기 식에서,
W³은 CR³ 또는 NR³으로부터 선택되고;
R²는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NRR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R³은 부재하거나, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NRR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R⁵는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NRR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R⁶은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NRR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R⁷은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)R¹⁶, -S(O)₂R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)OR¹³, -NR¹¹C(O)R¹², -C(NR¹¹)NRR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -CN, -NO₂, 및 -C(O)R¹²로부터 선택되고;
R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되거나, R¹⁰ 및 R¹¹은, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 고리 시스템을 형성하고;
R¹²는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R¹³은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R¹⁴는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R¹⁵는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R¹⁶은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다.
제 71항에 있어서, R²가 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -NR¹¹S(O)₂R¹⁴, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)OR¹³, -C(O)NR¹⁰R¹¹, 및 -C(O)OR¹³으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 72항에 있어서, R²가 -C(O)NR¹⁰R¹¹인 약제학적 조성물.
제 73항에 있어서, R¹¹이 저급 알킬 및 수소로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 73항 또는 제 74항에 있어서, R¹⁰이 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 아릴로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 75항에 있어서, R¹⁰이 -(CR¹⁷R¹⁸)_nR¹⁹이고, 여기서, R¹⁷ 및 R¹⁸은 독립적으로 수소, 카르복시, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 저급 카르복시 에스테르, 및 저급 알킬로부터 선택되고; n이 0, 1 또는 2이고; R¹⁹가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 76항에 있어서, R¹⁰이 벤질, 티오펜-2-일-에틸, 티오펜-3-일-메틸, 푸란-2-일-메틸, 및 푸란-3-일-메틸이고, 이들 각각이 치환되거나 치환되지 않는는 약제학적 조성물.
제 73항에 있어서, R¹⁰ 및R¹¹이, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬을 형성하는 약제학적 조성물.
제 78항에 있어서, R¹⁰ 및R¹¹이, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환된 3-내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬을 형성하며, 그러한 치환된 3-내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬은 추가로 N, O, S, 및 P(O)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않으며, 여기서, 상기 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬이 기 -Y-R³⁰으로 치환되고 제 2의 기 R³¹로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서,
Y이 결합이거나, -NR¹⁰-, -NR¹¹SO₂-, -O-, -S-, -C(O)NR¹⁰-, 및 -S(O)₂R¹⁰-로부터 선택되고;
R³⁰이 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R³¹이 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -OH, -SH, -NO₂, -NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -SO₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹, -CN, -NR¹¹SO₂R¹⁴, 및 -NR¹¹CO₂R¹³으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 79항에 있어서, Y가 결합이거나 -NR¹⁰- 및 -0-으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 80항에 있어서, Y가 결합인 약제학적 조성물.
제 79항 내지 제 81항 중 어느 한 항에 있어서, R³⁰이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 82항에 있어서, R³⁰이 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 푸란-2-일, 및 푸란-3-일로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 83항에 있어서, R³⁰이 페닐인 약제학적 조성물.
제 71항 내지 제 84항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 할로겐인 약제학적 조성물.
제 85항에 있어서, R³이 염소 및 브롬으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 86항에 있어서, R³이 염소인 약제학적 조성물.
제 71항 내지 제 87항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 88항에 있어서, R⁵가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 89항에 있어서, R⁵가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 90항에 있어서, R⁵가 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택되고, 이들 각각이 치환되거나 치환되지 않는 약제학적 조성물.
제 91항에 있어서, R⁵가 페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택되고, 이들 각각이 저급 알킬, 할로겐, 모르폴리닐, 트리플루오로메틸, 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 치환되거나 치환되지 않는 약제학적 조성물.
제 92항에 있어서, R⁵가 페닐, 3-플루오로페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 71항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -S(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)R¹², -NO₂, -C(O)NR¹⁰R¹¹, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 94항에 있어서, R¹¹이 수소인 약제학적 조성물.
제 94항 또는 제 95항에 있어서, R¹⁰이 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 94항에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹이, 어떠한 중간에 개재된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 약제학적 조성물.
제 94항에 있어서, R⁶이 수소, 할로겐, 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 98항에 있어서, R⁶이 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 99항에 있어서, R⁶이 수소인 약제학적 조성물.
제 71항 내지 제 100항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷이 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 101항에 있어서, R⁷이 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 102항에 있어서, R⁷이 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 및 -NR¹⁰R¹¹로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 103항에 있어서, R⁷이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시 및 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 104항에 있어서, R⁷이 폴리할로겐화된 저급 알콕시인 약제학적 조성물.
제 105항에 있어서, R⁷이 트리플루오로메톡시 및 디플루오로클로로메톡시로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 104항에 있어서, R⁷이 폴리할로겐화된 저급 알킬인 약제학적 조성물.
제 107항에 있어서, R⁷이 폴리할로겐화된 메틸인 약제학적 조성물.
제 108항에 있어서, R⁷이 트리플루오로메틸 및 디플루오로클로로메틸로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 109항에 있어서, R⁷이 트리플루오로메틸인 약제학적 조성물.
제 103항에 있어서, R⁷이 -NR¹⁰R¹¹인 약제학적 조성물.
제 111항에 있어서, R¹¹이 수소인 약제학적 조성물.
제 111항 또는 제 112항에 있어서, R¹⁰이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬인 약제학적 조성물.
제 113항에 있어서, R¹⁰이 메틸인 약제학적 조성물.
제 113항에 있어서, R¹⁰이 2-히드록시에틸인 약제학적 조성물.
약제학적으로 허용되는 희석제와 하기 화합물로부터 선택된 치료 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물:
(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메타논;
(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(2,5-디메틸페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메타논; 및
(5-(5-클로로티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-α]피리딘-2-일)(3-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메타논, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
플라비비리다에과(flaviviridae family) 바이러스중 한 바이러스에 의해서 매개되거나 부분적으로 그러한 바이러스에 의해서 매개된 포유동물의 바이러스 감염증을 치료하는 방법으로서, 상기 바이러스 감염증으로 진단되거나 그러한 바이러스 감염증이 발병할 위험에 있는 포유동물에게 R¹ 및 R³중 하나 이상이 할로겐인 제 70항 내지 제 115항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
제 117항에 있어서, 상기 바이러스가 C형 간염 바이러스인 방법.
제 118항에 있어서, C형 간염 바이러스에 대해 활성인 치료 유효량의 하나 이상의 작용제의 투여를 함께 하는 방법.
제 119항에 있어서, C형 간염 바이러스에 대해 활성인 상기 작용제가 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제(HCV helicase), HCV NS4B 단백질(HCV NS4B protein), HCV 엔트리(HCV entry), HCV 어셈블리(HCV assembly), HCV 에그레스(HCV egress), HCV 리플리카제(HCV replicase), HCV NS5 A 단백질(HCV NS5 A protein), 또는 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나아제의 억제제인 방법.
제 120항에 있어서, C형 간염 바이러스에 대해 활성인 상기 작용제가 인터페론인 방법.