CN117402156A - 一类酰胺化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类含通式I的化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体地，本发明提供了一种通式I所示结构的化合物，及其外消旋体、R‑异构体、S‑异构体、可药用盐或它们混合物。所述的化合物具有良好的针对PL蛋白酶的抑制活性，因此可以用于治疗、预防以及缓解与PL蛋白酶相关的疾病，特别是用于治疗存在PL蛋白酶的病毒性疾病，如由SARS‑CoV‑2、SARS‑CoV、MERS‑CoV等引发的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂的一类含通式I的化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为木瓜样蛋白酶(也称PLpro，或PL蛋白酶)抑制剂，特别是用于治疗存在PL蛋白酶的病毒性疾病，如由SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV等引发的疾病。
背景技术
新型冠状病毒是一类中等大小、球形且具有包膜的单正链RNA病毒，直径约80～160nm，基因组全长约30kb，是目前已知最大的RNA病毒。SARS-CoV-2基因组有14个开放阅读框(open reading frames,ORFs)，编码27种蛋白质。靠近3′端1/3位置的基因组编码病毒的结构蛋白和辅助蛋白，其中结构蛋白包括刺突蛋白(spike,S)、核衣壳蛋白(nucleocapsid,N)、膜蛋白(membrance,M)和包膜蛋白(envelope,E)，S蛋白主要通过与宿主细胞受体结合介导病毒的入侵；N蛋白包裹病毒基因组形成核蛋白复合体； M和E蛋白主要参与病毒的复制装配和出芽过程。5′端2/3位置的基因组包含2个大的重叠的ORFs：ORF1a和ORF1b，分别编码复制酶多聚蛋白1ab(replicase polyprotein 1ab, pp1ab)和复制酶多聚蛋白1a(replicase polyprotein 1a,pp1a)。这两种复制酶多聚蛋白，在两种蛋白水解酶的作用下裂解为非结构蛋白(non-structural protein,NSPS)，参与病毒复制转录过程。
PL蛋白酶是其中一个重要的蛋白水解酶，能够从3个保守位点切割复制酶多聚蛋白形成NSP1、NSP2和NSP3，是SARS-CoV-2复制转录不可或缺的一个水解酶。新冠肺炎爆发后，崔胜团队于2020年7月10日报道了没有配体的PL蛋白酶的晶体结构 (PDB ID7CJD)，分辨率为研究发现SARS-CoV-2PLpro在没有配体的情况下很难结晶，而PLpro C111S能生成可测量的晶体，虽然活性位点C111S阻止了半胱氨酸活性抑制剂及片段的筛选，但它并不影响非共价抑制剂靶向结合底物口袋。SARS-CoV- 2PLpro C111S的晶体结构形似张开的右手，包括4个亚结构域：N-端泛素样结构域(Ubl，β1-β3)、α-螺旋拇指结构域(α2-α7)、掌心结构域(β8-β13)和β-折叠锌指结构域(β4- β7)。掌心结构域中阻断循环区(Blocking Loop2，BL2)位于β11-β12之间，涵盖残基 267-271。BL2是一个柔性环，BL2 Loop会依据底物的大小，采用相应的构象，在没有配体的PLpro中，BL2 Loop采用相对闭合的构象。拇指域和掌心域的交界处为PLpro的催化活性位点，由Cys-His-Asp残基催化三联体组成。PLpro锌指结构域包括一个由4个半胱氨酸进行四面体配位的Zn2+，对维持PLpro的结构完整性和催化作用至关重要。
PL蛋白酶是一种多功能的病毒蛋白酶，不仅能够水解病毒多聚蛋白，形成非结构蛋白，参与病毒的复制和转录过程，而且PL蛋白酶还具有去泛素化和去ISG化的活性，能帮助冠状病毒逃避宿主的先天免疫应答。靶向PLpro不仅可以抑制病毒的复制过程，还可以抑制冠状病毒逃避宿主的天然免疫反应。因此，PLpro是一个理想的抗冠状病毒药物靶点，但是目前PL蛋白酶抑制剂研究进展较慢，目前该靶点研究仍处于初始阶段，缺少活性较好的抑制剂，因此研发SARS-CoV-2PLpro小分子抑制剂尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种SARS-CoV-2PLpro小分子抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种通式I所示结构化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物：
通式I
其中，
X可选自下组：NH、O、S、C＝O、S＝O或SO2；
Y可独立选自下组：NH、O或S；
环为取代或未取代的6-20元杂芳稠环；且所述的A环不为
选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5～6元芳香杂环、取代或未取代的6-20元杂芳稠环，其中取代基为1、2、3或4个选自下组的取代基：卤素、C1- C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、氰基、硝基、氨基、胺基(较佳地C1-C6胺基)、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基，其中，所述芳香杂环、芳杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；
R1选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基；其中，所述的取代基基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、和3-12元杂环基；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
R4为位于环上的1、2、3或4个可分别选自下组的取代基：氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、C3- C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基和(CH2)pNH(CH2)pCOOR6、NR7(CH2)p-；
其中，环选自下组：取代或未取代的苯环、3-12元杂环、5-12元杂芳环、或 7-20元杂多环(包括稠环、桥环、或螺环)；
Z可选自下组：-O-、-NR7-、-(CH2)pNR7-、-NR7CO-、-NR7SO2-和NR7(CH2)p；其中，R5为位于环上的1、2、3或4个取代基选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、 C6-C10芳基、和3-12元杂环基；R6为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、C6-C10芳基、和3- 12元杂环基；R7为H或C1-C4烷基；
所述的m、n、p和q各自独立地为0、1、2、3或4；
除非特别说明，所述杂芳环、杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述的杂环基包括饱和或部分不饱和的环；
所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷烃、环烷基、杂环烃、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1- C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、C1-C6 烷基磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I。
在另一优选例中，所述的环选自下组：
在另一优选例中，所述的环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代5-7元杂芳环、取代或未取代的4-7元杂环(包括饱和或部分不饱和环)、或7-20元杂多环(包括稠环、桥环、或螺环)。
在另一优选例中，所述的环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的嘧啶环、取代或未取代的三嗪环、取代或未取代的吡咯环、取代或未取代的呋喃环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的咪唑环、取代或未取代的噻唑环、取代或未取代的四氢呋喃环。
在另一优选例中，所述的R4为位于B环上的1或2个分别选自下组的取代基：卤素、氰基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1- C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基NR(CH2)p-、 (CH2)pNH(CH2)pCOOR6和其中，环优选3-7元杂环、7-20元杂多环(包括稠环、桥环或螺环)；Z可选自下组：-O-、-NH-、-NHCO-和NH(CH2)p、-(CH2)pNR7-。
在另一优选例中，所述的环选自下组：或
所述的环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的4-7元杂芳环；
所述的R4为位于环上的1、2或3个各自独立地选自下组的取代基：氘、卤素、氰基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1- C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基NR7(CH2)p-、和其中，环优选3-7元杂环。
在另一优选例中，所述的化合物为各个实施例中所述的化合物。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面所述的式I化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物，其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，其用于制备治疗或预防PL蛋白酶活性相关的疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的疾病是存在PL蛋白酶的病毒引发的疾病，较佳地，所述的病毒选自下组：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV，或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，设计合成了一类结构新颖的喹啉酮酰胺类化合物，所述的化合物具有优异的针对PL蛋白酶的抑制活性，因此可以用于治疗、预防以及缓解与PL蛋白酶相关的疾病，特别是用于治疗存在PL蛋白酶的病毒性疾病，如由 SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV等引发的疾病。基于上述发现，发明人完成了本发明。
作为PL蛋白酶抑制剂的式I化合物
本发明提供了一种通式I所示结构化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物：
通式I
其中，
X可选自下组：NH、O、S、C＝O、S＝O或SO2；
Y可独立选自下组：NH、O或S；
环为取代或未取代的6-20元杂芳稠环；
选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5～6元芳香杂环、取代或未取代的6-20元杂芳稠环，其中取代基为1、2、3或4个选自下组的取代基：卤素、C1- C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、氰基、硝基、氨基、胺基(较佳地C1-C6胺基)、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基，其中，所述芳香杂环、芳杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；
所述的m、n、p和q各自独立地为0、1、2、3或4；
R1选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基；其中，所述的取代基基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、和3-12元杂环基；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
R4为位于环上的1、2、3或4个可分别选自下组的取代基：氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基、 C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、C3- C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基和(CH2)pNH(CH2)pCOOR6、NR7(CH2)p-；
其中，环选自下组：取代或未取代的苯环、3-12元杂环、5-12元杂芳环、或 7-20元杂多环(包括稠环、桥环、或螺环)；
Z可选自下组：-O-、-NR7-、-(CH2)pNR7-、-NR7CO-、-NR7SO2-和NR7(CH2)p；其中，R5为位于环上的1、2、3或4个取代基选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、 C6-C10芳基、和3-12元杂环基；R6为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、C6-C10芳基、和3- 12元杂环基；R7为H或C1-C4烷基；
除非特别说明，所述杂芳环、杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述的杂环基包括饱和或部分不饱和的环；
所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷烃、环烷基、杂环烃、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1- C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、C1-C6 烷基磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I。
式I化合物的制备
本发明还提供了一种通式I表示的化合物的制备方法，该制备方法按照如下方案进行(示例)：
步骤a：化合物1溶于溶剂，加入氢氧化钾、二硫化碳，加热下反应24 h得化合物 2；所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、水或其混合物；加热温度范围为50～ 80℃；
步骤b: 化合物2溶于有机溶剂，加入三乙胺、对氟溴苄，加热搅拌至反应完全，得化合物3；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；加热温度范围为50～80℃；
步骤c: 化合物3溶于有机溶剂中，加入2-溴丁酸乙酯、碳酸钾，加热搅拌至反应完全得化合物4；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；加热温度范围为50～80℃；
步骤d:将化合物4溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，随后加入氢氧化钾，加热回流反应1小时。反应结束后，减压旋蒸，除掉有机溶剂，用1M稀盐酸调节pH至酸性，而后加入水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到化合物5。
步骤e:将化合物5溶于有机溶剂中，随后加入HATU、DIPEA、邻甲苯胺室温反应10h，得化合物6。所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的PL蛋白酶抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于PL蛋白酶的病毒性疾病，如由SARS-CoV-2、SARS- CoV和MERS-CoV等引发的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-3000(活性剂量范围3-30mg/kg)mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-2000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f) 吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选6～600mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺 (1)
1.1 1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-硫醇
将2,3-二氨基吡啶(10g，91.6mmol)溶于88mL乙醇和18mL水中并加入氢氧化钾(10.28g，183.26mmol)，随后加入二硫化碳(13.95g，183.26mmol)，80℃回流反应24 小时。反应结束后，减压旋蒸，除去溶剂，得棕色固体，粗品不经分离纯化直接进行下一步反应。
1.2 2-((4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-硫醇(5g，33.07mmol)溶于乙醇中，加入三乙胺(3.35g，33.07mmol)，对氟溴苄(6.25g，33.07mmol)，60℃回流反应1小时。反应结束后，减压旋蒸，抽滤，无水乙醇洗滤饼(10mL×3)，干燥得6.1g白色固体，两步收率71％。
1.3 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)丁酸乙酯
将2-((4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2g，7.71mmol)和2-溴丁酸乙酯(3.01 g，15.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入碳酸钾(3.2g，23.14mmol)，60℃回流反应12小时。反应结束后，加入大量水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到粗品，以石油醚/乙酸乙酯＝1.5/1(体积比)为洗脱剂进行柱层析分离得黄色油状物，收率43％。
1.4 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)丁酸
将中间体2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丁酸乙酯(300mg，0.8 mmol)溶于10mL四氢呋喃、5mL甲醇和5mL水中，随后加入氢氧化钾(225mg，4.0mmol)，60℃回流反应1小时。反应结束后，减压旋蒸，除掉有机溶剂，用1M稀盐酸调节pH至酸性，而后加入水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到粗品，粗品不经分离纯化直接进行下一步反应。
终产物1的合成
将中间体2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)丁酸(200mg，0.58 mmol)溶于二氯甲烷中，随后加入HATU(331mg，0.87mmol)，DIPEA(150mg，1.16 mmol)，室温搅拌10分钟，再缓慢滴加2-甲基苯胺(68.25mg，0.64mmol)，室温反应12 小时。反应结束后，加入水稀释并用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到粗品，以石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/1(体积比)为洗脱剂进行柱层析分离得95mg白色固体，收率38％。1H NMR(500MHz, Chloroform-d)δ9.02(s,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(d,J＝6.6Hz,1H),7.77(d,J ＝8.0Hz,1H),7.46–7.42(m,2H),7.16–7.02(m,4H),7.00–6.94(m,2H),5.82(t,J＝ 7.8Hz,1H),4.60(s,2H),2.67–2.57(m,1H),2.32–2.25(m,1H),2.08(s,3H),1.07(t,J ＝7.4Hz,3H).LRMS(ESI)m/z 435(M+).
实施例2 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丙酰胺 (2)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴丙酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物2。LRMS(ESI)m/z 421(M+).
实施例3 2-环丙基-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基) 乙酰胺(3)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴-2-环丙基乙酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物3。LRMS(ESI)m/z 447(M+)
实施例4 2-环丙基-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-苯乙酰胺 (4)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴-2-环丙基乙酸乙酯，2-甲基苯胺替换成苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物4。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.9 (s,1H),8.2(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.6–7.5(m,3H),7.4(ddt,J＝7.4,5.0,1.1Hz,2H), 7.4–7.3(m,2H),7.1(tt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.0–7.0(m,2H),6.9–6.8(m,1H),4.6(dd, J＝7.0,1.8Hz,1H),4.5–4.4(m,2H),2.4(h,J＝7.0Hz,1H),1.6–1.5(m,2H),1.5–1.3 (m,2H).LRMS(ESI)m/z 433(M+)
实施例5 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-苯基丁酰胺(5)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴丙酸乙酯，2-甲基苯胺替换成苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物5。LRMS(ESI)m/z 407(M+)
实施例6(S)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(6)
将2-溴丁酸乙酯替换成(S)-2-溴丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物6。LRMS(ESI)m/z 435(M+).
实施例7(R)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(7)
将2-溴丁酸乙酯替换成(R)-2-溴丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物7。LRMS(ESI)m/z 435(M+)
实施例8 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)-N-苯基戊酰胺(8)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴戊酸乙酯，2-甲基苯胺替换成苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物8。LRMS(ESI)m/z 435(M+)
实施例9 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-苯基丁胺(9)
将2-甲基苯胺替换成苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物9。LRMS(ESI)m/z 421(M+)
实施例10N-(2-乙基苯基)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(10)
将2-甲基苯胺替换成2-乙基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物10。LRMS(ESI)m/z 449(M+)
实施例11 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(2-甲氧基苯基)丁酰胺(11)
将2-甲基苯胺替换成2-甲氧基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物11。LRMS(ESI)m/z 451(M+)
实施例12 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(2-氰基苯基)丁酰胺(12)
将2-甲基苯胺替换成2-氰基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物12。LRMS(ESI)m/z 446(M+)
实施例13 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(2-氟苯基)丁酰胺 (13)
将2-甲基苯胺替换成2-氟苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物13。LRMS(ESI)m/z 439(M+)
实施例14 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(2-氯苯基)丁酰胺 (14)
将2-甲基苯胺替换成2-氯苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物14。LRMS(ESI)m/z 455(M+)
实施例15 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(2-溴苯基)丁酰胺 (15)
将2-甲基苯胺替换成2-溴苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物15。LRMS(ESI)m/z 499(M+)
实施例16 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲基苯基)丁酰胺(16)
将2-甲基苯胺替换成3-甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物16。LRMS(ESI)m/z 435(M+)
实施例17 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(3-氟苯基)丁酰胺 (17)
将2-甲基苯胺替换成3-氟苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物17。LRMS(ESI)m/z 439(M+)
实施例18 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(4-甲基苯基)丁酰胺(18)
将2-甲基苯胺替换成4-甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物18。LRMS(ESI)m/z 435(M+)
实施例19 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基) 丁酰胺(19)
将2-甲基苯胺替换成5-氨基-2-甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1，得产物19。LRMS(ESI)m/z 450(M+)
实施例20 N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基) 丁酰胺(20)
将2-甲基苯胺替换成5-氯-2-甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物20。LRMS(ESI)m/z 469(M+)
实施例21 N-(5-乙基-2-甲基苯基)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基) 丁酰胺(21)
将2-甲基苯胺替换成5-乙基-2-甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1，得产物21。LRMS(ESI)m/z 463(M+)
实施例22 N-(5-丙基-2-甲基苯基)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基) 丁酰胺(22)
将2-甲基苯胺替换成5-丙基-2-甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1，得产物22。LRMS(ESI)m/z 477(M+)
实施例23 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(5-(2-羟乙基)-2-甲基苯基)丁酰胺(23)
将2-甲基苯胺替换成5-(2-羟乙基)-2-甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物23。LRMS(ESI)m/z 479(M+)
实施例24 2-(6-氟-2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(5-(2-羟乙基)- 2-甲基苯基)丁酰胺(24)
将2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5-氟-吡啶，2-甲基苯胺替换成5-(2-羟乙基)- 2-甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物24。LRMS(ESI)m/z 497(M+)
实施例25叔丁基(3-(2-(6-氟-2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺基)-4-甲基苯基)氨基甲酸酯(25)
将2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5-氟-吡啶，2-甲基苯胺替换成(3-氨基-4-甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物25。LRMS(ESI)m/z 568(M+)
实施例26 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(6-氟-2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶 -4-基)丁酰胺(26)
将2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5-氟-吡啶，2-甲基苯胺替换成2,4-二氨基甲苯其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物26。LRMS(ESI)m/z 468(M+)
实施例27 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(吡啶-2-基)丁酰胺 (27)
将2-甲基苯胺替换成2-氨基吡啶其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物27。LRMS(ESI)m/z 422(M+)
实施例28 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺(28)
将2-甲基苯胺替换成1-氨基吡咯其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物28。LRMS(ESI)m/z 410(M+)
实施例29 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)丁酰胺(29)
将2-甲基苯胺替换成1-甲基-4-氨基吡唑其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1，得产物29。LRMS(ESI)m/z 425(M+)
实施例30 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(四氢呋喃-3-基)丁酰胺(30)
将2-甲基苯胺替换成3-氨基四氢呋喃其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物30。LRMS(ESI)m/z 415(M+)
实施例31 2-(2-((4-甲氧基苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(31)
将4-氟溴苄替换成4-甲氧基溴苄其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物31。LRMS(ESI)m/z 447(M+)
实施例32 2-(2-((4-甲氧基苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(32)
将化合物31(50mg,0.12mmol)溶于5mL三氟乙酸，随后加入间甲苯酚(62.2mg,0.58mmol)，70℃回流反应18小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，加入水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到粗品，以二氯甲烷/甲醇＝25/1-20/1(体积比)为洗脱剂进行柱层析分离得16mg产物32，收率42％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H), 10.14(s,1H),8.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(dd,J＝7.9,1.4Hz, 1H),7.23(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),7.05(t,J＝7.1Hz,1H),6.03(dd, J＝9.8,6.0Hz,1H),2.41–2.34(m,1H),2.33–2.25(m,1H),2.21(s,3H),0.90(t,J＝7.3 Hz,3H).LRMS(ESI)m/z 327(M+)
实施例33 2-(2-((2-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺 (33)
将4-氟溴苄替换成2-氟溴苄其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物33。 LRMS(ESI)m/z 435(M+)
实施例34 2-(2-((3-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺 (34)
将4-氟溴苄替换成3-氟溴苄其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物34。 LRMS(ESI)m/z 435(M+)
实施例35 2-(2-((3-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻乙基苯基)丁酰胺(35)
将2-甲基苯胺替换成2-乙基苯胺，4-氟溴苄替换成3-氟溴苄其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物35。LRMS(ESI)m/z 449(M+)
实施例36 2-(2-((4-氟苄基)亚砜基)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(36)
将化合物1(50mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷，随后0℃下加入间氯过氧苯甲酸(21.8mg,0.13mmol)，0℃回流反应5小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应液，加入水稀释并用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到粗品，以二氯甲烷/甲醇＝50/1(体积比)为洗脱剂进行柱层析分离得19mg产物36，收率37％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.24(d, 1H),8.39–8.33(m,2H),7.58–7.51(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.22–7.03(m,5H), 6.94–6.84(m,2H),6.20(q,J＝8.0Hz,1H),4.52(m,1H),4.41(m,1H),2.64–2.52(m, 1H),2.26–2.18(m,1H),2.14(d,J＝9.4Hz,3H),1.04(m,3H).LRMS(ESI)m/z 451(M+)
实施例37 2-(2-((4-氟苄基)磺酰基)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(37)
化合物37合成所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得产物37。LRMS(ESI)m/z467(M+)
实施例38 2-(6-氟-2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(38)
将2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5-氟吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物38。LRMS(ESI)m/z 453(M+)
实施例39 2-(5,6-二氟-2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基) 丁酰胺(39)
将2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5,6-二氟吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物39。LRMS(ESI)m/z 471(M+)
实施例40 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-6-(三氟甲基)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(40)
将2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5-三氟甲基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物40。LRMS(ESI)m/z 503(M+)
实施例41 2-(6-氟-2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(1H-吡咯-1-基) 丁酰胺(41)
将2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5-氟吡啶，2-甲基苯胺替换成1-氨基吡咯其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物41。LRMS(ESI)m/z 428(M+)
实施例42 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-6-(三氟甲基)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(1H- 吡咯-1-基)丁酰胺(42)
将2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5-三氟甲基吡啶，2-甲基苯胺替换成1-氨基吡咯其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物42。LRMS(ESI)m/z 478(M+)
实施例43 2-(5,6-二氟-2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(1H-吡咯- 1-基)丁酰胺(43)
将2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5,6-二氟吡啶，2-甲基苯胺替换成1-氨基吡咯其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物43。LRMS(ESI)m/z 446(M+)
实施例44 2-环丙基-2-(6-氟-2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(1H- 吡咯-1-基)乙酰胺(44)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴-2-环丙基乙酸乙酯，2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基 -5-氟吡啶，2-甲基苯胺替换成1-氨基吡咯其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物44。LRMS(ESI)m/z 440(M+)
实施例45 2-环丙基-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(1H-吡咯- 1-基)乙酰胺(45)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴-2-环丙基乙酸乙酯，2-甲基苯胺替换成1-氨基吡咯其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物45。LRMS(ESI)m/z 422(M+)
实施例46 N-(2,5-二甲基苯基)-2-(2-(4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基) 丁酰胺(46)
将2-甲基苯胺替换成2,5-二甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物46。LRMS(ESI)m/z 449(M+)
实施例47 N-(2,5-二甲基苯基)-2-(6-氟-2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶- 4-基)丁酰胺(47)
将2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5-氟吡啶，2-甲基苯胺替换成2,5-二甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物47。LRMS(ESI)m/z 467(M+)
实施例48 2-(2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(48)
将4-氟溴苄替换成2-(溴甲基)-5-氟吡啶氢溴酸其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物48。LRMS(ESI)m/z 436(M+)
实施例49 2-(2-((3-(噻吩-2-基)苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基) 丁酰胺(49)
将4-氟溴苄替换成2-[3-(溴甲基)苯基]噻吩其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物49。LRMS(ESI)m/z 499(M+)
实施例50 2-(2-((3-(噻吩-2-基)苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基) 戊酰胺(50)
将4-氟溴苄替换成2-[3-(溴甲基)苯基]噻吩，2-溴丁酸乙酯替换成2-溴戊酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物50。LRMS(ESI)m/z 513(M+)
实施例51 3-环丙基-2-(2-((3-(噻吩-2-基)苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N- (邻甲苯基)丙酰胺(51)
将4-氟溴苄替换成2-[3-(溴甲基)苯基]噻吩，2-溴丁酸乙酯替换成2-溴-3-环丙基丙酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物51。LRMS(ESI)m/z 525(M+)
实施例52叔丁基3-((3-(2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺基)-4-甲基苯基)氨基)氮杂环丁-1-羧酸酯(52)
中间体2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)丁酸(1.4)制备方法同实施例1。另一中间体3-((3-氨基-4-甲基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.5)制备方法如下式所示。
以市售的4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料与1-Boc-3-氮杂环丁酮发生还原胺化反应，并进一步通过钯碳氢气还原反应得到中间体1.5。
将中间体1.4(400mg,1.16mmol)溶于超干二氯甲烷，冰浴下缓慢滴加草酰氯(367.5mg,2.9mmol)，移至室温反应，再加入催化量的DMF，室温反应2.5小时。将反应液旋干，随后在室温条件下，将反应液溶于超干二氯甲烷中，加
入中间体1.5(385.5mg,1.39mmol)，三乙胺(468.8mg,4.63mmol)，室温反应
12小时，反应结束后，加入水稀释并用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯
化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到粗品，以石油醚/乙酸乙酯＝1/1(体积比)为洗脱剂进行柱层析分离得150mg黄色油状物，即为产物52。LRMS (ESI)m/z605(M+)
实施例53 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丙酰胺(53)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴丙酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例52，最后加入2mL 4M的盐酸-二氧六环溶液，室温反应2小时。反应结束后，加入氢氧化钠溶液调节pH至中性，加入水稀释并用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到粗品，以二氯甲烷/甲醇＝5/1(体积比)为洗脱剂进行柱层析分离得得产物53。LRMS(ESI)m/z 491(M+)
实施例54 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(54)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物54。LRMS(ESI)m/z 505(M+)
实施例55 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-环丙基-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)乙酰胺(55)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴-2-环丙基乙酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物55。LRMS(ESI)m/z 517(M+)
实施例56 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)戊酰胺(56)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴戊酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物56。LRMS(ESI)m/z 519(M+)
实施例57叔丁基3-((3-(2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺基)-4-甲基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(57)
将1-Boc-3-氮杂环丁酮替换成1-Boc-3-氮杂环戊酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例52，得产物57。LRMS(ESI)m/z 619(M+)
实施例58 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(2-甲基-5-(吡咯烷- 3-基氨基)苯基)丁酰胺(58)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，1-Boc-3-氮杂环丁酮替换成1-Boc-3-氮杂环戊酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物58。LRMS(ESI)m/z 519(M+)
实施例59叔丁基4-(3-(2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺基)-4-甲基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(59)
将1-Boc-3-氮杂环丁酮替换成1-Boc-4-氮杂环己酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例52，得产物59。LRMS(ESI)m/z 633(M+)
实施例60 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(2-甲基-5-(哌啶-4- 基氨基)苯基)丁酰胺(60)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，1-Boc-3-氮杂环丁酮替换成1-Boc-4-氮杂环己酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物60。LRMS(ESI)m/z 533(M+)
实施例61 N-(5-((氮杂环丁烯-3-基氨基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)- 4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(61)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-甲基-3-硝基苯胺替换成4-甲基-3-硝基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物61。LRMS(ESI)m/z 519(M+)
实施例62(3-(2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺基)-4-甲基苄基)甘氨酸(62)
将4-甲基-3-硝基苯胺替换成4-甲基-3-硝基苯甲醛，1-Boc-3-氮杂环丁酮替换成甘氨酸其余所需原料、试剂及制备方法同中间体1.5，得(3-氨基-4-甲基苄基)甘氨酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物62。LRMS(ESI)m/z 522(M+)
实施例63 2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(2-甲基-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)丁酰胺(63)
将1-Boc-3-氮杂环丁酮替换成1-甲基-3-氮杂环丁酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例52，得产物63。LRMS(ESI)m/z 519(M+)
实施例64叔丁基3-((3-(2-(2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺基)-4-甲基苯基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(64)
将4-甲基-3-硝基苯胺替换成N,4-二甲基-3-硝基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例52，得产物64。LRMS(ESI)m/z 619(M+)
实施例65 N-(5-(氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-氟苄基)硫代)- 4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(65)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-甲基-3-硝基苯胺替换成N,4-二甲基-3-硝基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物65。LRMS(ESI)m/z 519(M+)
实施例66 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(2-甲基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)戊酰胺(66)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴戊酸乙酯，1-Boc-3-氮杂环丁酮替换成1-甲基-3-氮杂环丁酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例52，得产物66。LRMS(ESI)m/z 533(M+)
实施例67 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(6-氟-2-((4-氟苄基)硫代)- 4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(67)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5-氟吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物67。LRMS(ESI)m/z 537(M+)
实施例68 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(5,6-二氟-2-((4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(68)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5,6-二氟吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物68。LRMS(ESI)m/z 541(M+)
实施例69 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((5-氟吡嗪-2-基)甲基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(69)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成2-(溴甲基)-5-氟吡嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物69。LRMS(ESI)m/z 507(M+)
实施例70 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(6-氟-2-((5-氟吡嗪-2-基)甲基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(70)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成2-(溴甲基)-5-氟吡嗪，2,3- 二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5-氟吡啶其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物70。LRMS(ESI)m/z 525(M+)
实施例71 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-(2-(3-(噻吩-2-基)苄基)硫代)-4H-咪唑 [4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(71)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成2-[3-(溴甲基)苯基]噻吩其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物71。LRMS(ESI)m/z 569(M+)
实施例72 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-甲基苄基)硫代)- 4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(72)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-甲基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物72。LRMS(ESI)m/z 501(M+)
实施例73 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-乙基苄基)硫代)-4H- 咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(73)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-乙基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物73。LRMS(ESI)m/z 515(M+)
实施例74 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-氯苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(74)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-氯溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物74。LRMS(ESI)m/z 521(M+)
实施例75 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-溴苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(75)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-溴溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物75。LRMS(ESI)m/z 565(M+)
实施例76 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-氰基苄基)硫代)-4H- 咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(76)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-氰基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物76。LRMS(ESI)m/z 512(M+)
实施例77 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-硝基苄基)硫代)-4H- 咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(77)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-硝基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物77。LRMS(ESI)m/z 532(M+)
实施例78 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-三氟甲基苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(78)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-三氟甲基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物78。LRMS(ESI)m/z 555(M+)
实施例79 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-甲氧基苄基)硫代)- 4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(79)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-甲氧基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物79。LRMS(ESI)m/z 517(M+)
实施例80 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-羟基苄基)硫代)-4H- 咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(80)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-羟基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物80。LRMS(ESI)m/z 503(M+)
实施例81 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-甲氧甲基苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(81)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-甲氧甲基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物81。LRMS(ESI)m/z 531(M+)
实施例82 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-异丙基苄基)硫代)- 4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(82)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-异丙基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物82。LRMS(ESI)m/z 529(M+)
实施例83 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-丙基苄基)硫代)-4H- 咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(83)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-丙基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物83。LRMS(ESI)m/z 529(M+)
实施例84 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((4-异丁基苄基)硫代)- 4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(84)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成4-异丁基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物84。LRMS(ESI)m/z 543(M+)
实施例85 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((3,5-二甲基苄基)硫代)- 4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(85)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成3,5-二甲基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物85。LRMS(ESI)m/z 515(M+)
实施例86 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((3,5-二氟苄基)硫代)- 4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(86)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成3,5-二氟溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物86。LRMS(ESI)m/z 523(M+)
实施例87 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((3,5-二羟基苄基)硫代)- 4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(87)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成3,5-二羟基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物87。LRMS(ESI)m/z 519(M+)
实施例88 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((3,5-二甲氧基苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(88)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成3,5-二甲氧基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物88。LRMS(ESI)m/z 547(M+)
实施例89 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((3,5-二乙基苄基)硫代)- 4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(89)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成3,5-二乙基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物89。LRMS(ESI)m/z 543(M+)
实施例90 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((3,4,5-三甲基苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(90)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成3,4,5-三甲基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物90。LRMS(ESI)m/z 529(M+)
实施例91 N-(5-(氮杂环丁烯-3-基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2-((3,4,5-三甲氧基苄基)硫代)-4H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(91)
将2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，4-氟溴苄替换成3,4,5-三甲氧基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例53，得产物91。LRMS(ESI)m/z 577(M+)
实施例92 N-(2-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)苯基)-2-(2-(4-甲基苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(92)
将4-氟溴苄替换成4-甲基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例58，得产物92。LRMS(ESI)m/z 515(M+)
实施例93 N-(2-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)苯基)-2-(2-(4-乙基苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(93)
将4-氟溴苄替换成4-乙基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例58，得产物93。LRMS(ESI)m/z 529(M+)
实施例94 N-(2-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)苯基)-2-(2-(4-异丙基苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(94)
将4-氟溴苄替换成4-异丙基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例58，得产物94。LRMS(ESI)m/z 543(M+)
实施例95 N-(2-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)苯基)-2-(2-(4-异丁基苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(95)
将4-氟溴苄替换成4-异丁基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例58，得产物95。LRMS(ESI)m/z 557(M+)
实施例96 N-(2-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)丁酰胺(96)
将4-氟溴苄替换成4-甲氧基溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例58，得产物96。LRMS(ESI)m/z 531(M+)
实施例97 3-氯-2-(2-(4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基) 丙胺(97)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴-3-氯丙酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物97。LRMS(ESI)m/z 455(M+)
实施例98 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)-3-苯基-N-(邻甲苯基) 丙胺(98)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴-3-苯丙酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物98。LRMS(ESI)m/z 497(M+)
实施例99 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)-3-(噻吩-2-基)-N-(邻甲苯基)丙胺(99)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物99。LRMS(ESI)m/z 503(M+)
1.5中间体2-(2-((4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丁酸乙酯
中间体1.5制备方法同中间体1.3，以石油醚/乙酸乙酯＝2/1(体积比)为洗脱剂进行柱层析分离得黄色油状物，收率22％。
1.6中间体2-(2-((4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丁酸
中间体1.6制备方法同中间体1.4。
实施例100 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-(对甲苯基)丁酰胺(100)
将2-甲基苯胺替换成4-甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物100。LRMS(ESI)m/z 435(M+)
实施例101 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(101)
将4-甲基苯胺替换成2-甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例100，得产物101。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.1 Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,5.3Hz,2H),7.17–7.11(m,2H),7.09 –7.02(m,3H),6.96–6.91(m,2H),4.93(dd,J＝10.1,5.4Hz,1H),4.75–4.64(m,2H), 2.56–2.46(m,1H),2.28–2.21(m,1H),1.76(s,3H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).LRMS(ESI) m/z 435(M+)
实施例102 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-(邻甲氧基苯基) 丁酰胺(102)
将4-甲基苯胺替换成2-甲氧基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例100，得产物102。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.47(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.21(dd, J＝8.0,1.6Hz,1H),7.82–7.72(m,2H),7.49–7.45(m,2H),7.11(dd,J＝8.1,4.9Hz, 1H),7.03(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.97–6.91(m,3H),6.76(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),4.91 (dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),4.76–4.71(m,2H),3.54(s,3H),2.52–2.44(m,1H),2.29– 2.21(m,1H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H).LRMS(ESI)m/z 451(M+)
实施例103 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-(邻氟苯基)丁酰胺(103)
将4-甲基苯胺替换成2-氟苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例100，得产物103。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.48–8.43(m,1H),8.07–7.82(m,2H), 7.44–7.39(m,2H),7.16–6.87(m,6H),5.00(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),4.68–4.63(m, 2H),2.53–2.39(m,1H),2.37–2.13(m,2H),0.80–0.75(m,3H).LRMS(ESI)m/z 439 (M+)
实施例104 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-(间氟苯基)丁酰胺(104)
将4-甲基苯胺替换成3-氟苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例100，得产物104。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.34(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.02 (dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.54–7.50(m,3H),7.38–7.32(m,1H),7.30–7.26(m,1H), 7.19(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.14–7.09(m,2H),6.94–6.89(m,1H),5.16(t,J＝7.9Hz, 1H),4.67(d,J＝4.9Hz,2H),2.32–2.25(m,2H),0.61(t,J＝7.2Hz,3H).LRMS(ESI) m/z 439(M+)
实施例105 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-(对氟苯基)丁酰胺(105)
将4-甲基苯胺替换成4-氟苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例100，得产物105。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.33(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.02 (dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.59–7.50(m,4H),7.21–7.09(m,5H),5.14(dd,J＝8.7,7.0 Hz,1H),4.71–4.63(m,2H),2.31–2.23(m,2H),0.60(t,J＝7.3Hz,3H).LRMS(ESI) m/z 439(M+)
实施例106 2-(2-(4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-(1H-吡咯-1-基) 丁酰胺(106)
将4-甲基苯胺替换成1-氨基吡咯其余所需原料、试剂及制备方法同实施例100，得产物106。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.35(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H), 7.96(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.20(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.18– 7.13(m,2H),6.63(t,J＝2.3Hz,2H),6.01(t,J＝2.3Hz,2H),5.18(dd,J＝10.4,5.2Hz, 1H),4.74–4.66(m,2H),2.32–2.24(m,1H),2.22–2.12(m,1H),0.60(t,J＝7.3Hz,3H). LRMS(ESI)m/z 410(M+)
实施例107 2-(6-氟-2-(4-氟苄基)硫代)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-(邻甲苯基) 丁酰胺(107)
将2,3-二氨基吡啶替换成2,3-二氨基-5-氟吡啶，4-甲基苯胺替换成2-甲基苯胺其余所需原料、试剂及制备方法同实施例100，得产物107。1H NMR(500MHz,Chloroform- d)δ8.38–8.31(m,1H),7.71–7.56(m,2H),7.49–7.36(m,2H),7.24–7.13(m,2H), 7.12–7.04(m,2H),6.99–6.91(m,2H),4.89(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),4.75–4.61(m, 2H),2.51–2.41(m,1H),2.26–2.18(m,1H),1.87(s,3H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).LRMS (ESI)m/z 453(M+)
实施例108：4个对比化合物合成
中间体1.7：2-(2-((4-氟苄基)硫代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁酸乙酯
中间体1.7制备方法同中间体1.3，以石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比)为洗脱剂进行柱层析分离得黄色油状物，收率22％。
中间体1.8：2-(2-((4-氟苄基)硫代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁酸
中间体1.8制备方法同中间体1.4。
化合物D1：2-(2-(4-氟苄基)硫代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(D1)
化合物D1的制备方法同实施例1，得产物D1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.43(s,1H),8.27(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),8.02(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.83(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.18(td,J＝7.8,1.6Hz,1H), 7.14(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.05(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.03–6.96(m,2H),5.12(dd, J＝10.1,6.0Hz,1H),4.64(q,J＝13.1Hz,2H),2.68(m,1H),2.60–2.51(m,1H),2.13(s, 3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).LRMS(ESI)m/z 435(M+)
化合物D2：2-(2-(4-氟苄基)硫代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(邻甲苯基)丙酰胺(D2)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴丙酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例D1，得产物D2。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),8.27(dd,J＝4.9,1.4 Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.44–7.39(m,2H),7.26 –7.23(m,1H),7.19–7.14(m,1H),7.11(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.03(td,J＝7.4,1.3 Hz,1H),6.98–6.94(m,2H),5.40(q,J＝7.2Hz,1H),4.65–4.58(m,2H),2.02(s,3H), 2.00(d,J＝7.3Hz,3H).LRMS(ESI)m/z 421(M+)
化合物D3：2-(2-(4-氟苄基)硫代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(邻甲苯基)戊酰胺(D3)
将2-溴丁酸乙酯替换成2-溴戊酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例D1，得产物D3。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.40(s,1H),8.26(dd,J＝5.0,1.4 Hz,1H),8.06–7.95(m,1H),7.86–7.74(m,1H),7.49–7.37(m,2H),7.28–7.26(m, 1H),7.20–7.14(m,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.01– 6.92(m,2H),5.21(s,1H),4.69–4.55(m,2H),2.70–2.62(m,1H),2.45–2.38(m,1H), 2.11(s,3H),1.23–1.17(m,1H),1.12–1.05(m,1H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).LRMS(ESI) m/z 449(M+)
化合物D4：2-(2-(3-氟苄基)硫代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(邻甲苯基)丁酰胺(D4)
将4-氟溴苄替换成3-氟溴苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例D1，得产物D4。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.44(s,1H),8.25(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H), 7.99(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.87–7.77(m,1H),7.26–7.20(m,3H),7.20–7.15(m, 2H),7.14–7.10(m,1H),7.03(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),6.97–6.92(m,1H),5.06(dd,J＝ 10.1,6.0Hz,1H),4.68–4.59(m,2H),2.72–2.62(m,1H),2.58–2.50(m,1H),2.11(s, 3H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).LRMS(ESI)m/z 435(M+)。
药理活性试验实施例
药理实施例1.化合物对PL蛋白酶的分子水平抑制活性测试
实验原理：基于SARS-CoV-2PLpro蛋白是一种蛋白水解酶的基本特点，建立荧光法检测PLpro蛋白活性的筛选体系。PLpro蛋白可特异性识别并剪切双甘氨酸多肽，活性检测可采用荧光多肽为底物，通过检测荧光信号的生成来反应蛋白水解酶的活性
表1：部分化合物抑制率以及IC50数据
aND:因为抑制率低于40％，未测IC50值。
实验结论：上述26个化合物对SARS-CoV-2PLpro具有良好的抑制效果。上表所述化合物对SARS-CoV-2的PL蛋白酶抑制活性均优于对比化合物D1-D4。
药理实施例2.化合物对SARS-CoV-2病毒细胞水平抑制活性测试
Vero E6细胞在37℃下添加10％FBS的DMEM中培养，并加湿5％CO2。感染前，将100000个Vero E6细胞接种于48孔板中，置于DMES(10％FBS)中，37℃孵育，5％CO2加湿。12h后，每孔用200μL DMEM(2％FBS)替换培养基，在50μM(用于初筛)下培养2h，然后在MOI为0.01的条件下添加SARS-CoV-2，然后在37℃下培养皿并加湿5％CO2。感染后24小时，收集上清液，提取上清液中的病毒RNA，然后使用PrimeScript RT试剂盒和gDNA擦除器(TaKaRa)进行反转录。为了确定病毒拷贝数，使用TBPremix Ex TaqTM II(TaKaRa)进行绝对定量RT-PCR。用于qRT-PCR的引物为RBD-qF1:5′- caatggttaaggcacagg-3′和RBD-qR1:5′-ctcaagtgttagatcacg-3′。所有涉及SARS-CoV-2的实验均在中国科学院武汉病毒学研究所BSL3实验室进行。
实验结果：
50μM浓度下，部分化合物对SARS-CoV-2有一定的抑制作用。结果如表2所示。
病毒增殖抑制实验的结果显示，完成测试的受试化合物在50μM的浓度下，能够有效抑制感染上清中SARS-CoV-2病毒基因组的复制，抑制率均大于50％，其中5个化合物抑制率大于90％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种通式I所示结构化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物：
其中，
X可选自下组：NH、O、S、C＝O、S＝O或SO2；
Y可独立选自下组：NH、O或S；
环为取代或未取代的6-20元杂芳稠环；且所述的环不为
选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5～6元芳香杂环、取代或未取代的6-20元杂芳稠环，其中取代基为1、2、3或4个选自下组的取代基：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、氰基、硝基、氨基、胺基(较佳地C1-C6胺基)、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基，其中，所述芳香杂环、芳杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；
R1选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基；其中，所述的取代基基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、和3-12元杂环基；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
R4为位于环上的1、2、3或4个可分别选自下组的取代基：氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基和-(CH2)pNH(CH2)pCOOR6、-(CH2)pNHR7；
其中，环选自下组：取代或未取代的苯环、3-12元杂环、5-12元杂芳环、或7-20元杂多环(包括稠环、桥环、或螺环)；
Z可选自下组：-O-、-NR7-、-(CH2)pNR7-、-NR7CO-、-NR7SO2-和NR7(CH2)p；其中，R5为位于环上的1、2、3或4个取代基选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；R6为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；R7为H或C1-C4烷基；
所述的m、n、p和q各自独立地为0、1、2、3或4；
除非特别说明，所述杂芳环、杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述的杂环基包括饱和或部分不饱和的环；
所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷烃、环烷基、杂环烃、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的环选自下组：
3.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代5-7元杂芳环、取代或未取代的4-7元杂环(包括饱和或部分不饱和环)、或7-20元杂多环(包括稠环、桥环、或螺环)。
4.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的嘧啶环、取代或未取代的三嗪环、取代或未取代的吡咯环、取代或未取代的呋喃环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的咪唑环、取代或未取代的噻唑环、取代或未取代的四氢呋喃环。
5.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的R4为位于B环上的1或2个分别选自下组的取代基：卤素、氰基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基NR(CH2)p-、(CH2)pNH(CH2)pCOOR6和其中，环优选3-7元杂环、7-20元杂多环(包括稠环、桥环或螺环)；Z可选自下组：-O-、-NH-、-NHCO-和NH(CH2)p、-(CH2)pNR7-。
6.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的环选自下组：
所述的环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的4-7元杂芳环；
所述的R4为位于环上的1、2或3个各自独立地选自下组的取代基：氘、卤素、氰基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基NR7(CH2)p-、和其中，环优选3-7元杂环。
7.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的化合物为如下表中所示的化合物。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：如权利要求1所述的式I化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
9.如权利要求1所述的式I化合物，其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防PL蛋白酶活性相关的疾病的药物组合物。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的疾病是存在PL蛋白酶的病毒引发的疾病，较佳地，所述的病毒选自下组：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV，或其组合。
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