TW200922569A

TW200922569A - Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections

Info

Publication number: TW200922569A
Application number: TW097130444A
Authority: TW
Inventors: Franz Ulrich Schmitz; Vincent Yung-Huei Tai; Roopa Rai; Christopher Don Roberts; Ali Dehghani Mohammad Abadi; Subramanian Baskaran; Irina Slobodav; Jack Maung; Martin Leon Neitzel
Original assignee: Genelabs Tech Inc
Priority date: 2007-08-10
Filing date: 2008-08-08
Publication date: 2009-06-01
Also published as: ZA201001523B; US20120121540A1; JP2010535773A; BRPI0814939A2; CA2695989A1; CO6260070A2; WO2009023179A3; DOP2010000052A; KR20100053647A; EA201000201A1; MX2010001650A; AU2008287421A1; CN101842098A; US20090176778A1; WO2009023179A2; EP2187883A2

Description

200922569 九、發明說明本申請案之優先權案係2008年3月31日申請之美國臨時專利申請案號6 1 /04 1,084及2007年8月10日申請之美國臨時專利申請案號60/964,223，上述二美國申請案倂入本文爲參考資料。【發明所屬之技術領域】所提供係某些化學實體、藥學組成物、及病毒中黃病毒科之一員，如C型肝炎病毒（Hepatitis C或HCV)之治療方法。【先前技術】病毒之黃病毒科係由如下三個屬所組成：瘟疫病毒屬、黃病毒屬及C型肝炎病毒。這些屬中，黃病毒屬及肝炎病毒屬之病毒係人類重要之病原且在世界上流行著。有38 種黃病毒係與人類疾病有關，包括登革熱病毒、黃熱病病毒、及日本腦炎病毒。黃病毒引起一系列急性發熱症狀及腦炎及出血性疾病。肝炎病毒現今影響約2至3 %世界人口及引起會導致慢性肝病、肝硬化、肝癌及肝衰竭之持續性感染。人類瘟疫病毒並未廣泛地鑑定係動物瘟疫病毒。然而，血清學上的檢驗顯示相當多的瘟疫病毒屬暴露於人類。人類中瘟疫病毒屬之感染係涵蓋於多種疾病，該疾病包括，但不限於，先天腦部損傷、幼兒腸胃炎及人類免疫缺乏病毒（HIV)中之慢性腹瀉。 200922569 對於輸血後及散發性肝炎（sPoradic hepatitis)而言， HCV係主要的致病源。HCV感染有極高比例之慢性感染（及感染性）帶原者是在不知不覺中惡化，可能許多年都不出現臨床症狀。目前，可接受用於治療慢性HCV僅爲干擾素α (IFN-α )及/或病毒唑（ribavirin)，且此需要至少六（6)個月之治療，其可降低病毒量且在一些人上可改善肝功能。 IFN- α屬於具有諸如抗病毒、免疫調節及抗腫瘤活性之特徵生物效果的天然小蛋白家族。IFN- α係爲免疫控制之重要調節劑。然而，以干擾素治療HCV具有應答 (response)率約25 %之有限的長期功效。另外，以干擾素治療HCV經常伴隨有諸如疲勞、發燒、寒顫、頭痛、肌痛、關節痛、輕度脫髮、精神方面之影響及相關病症、自體免疫現象及相關病症及甲狀腺功能障礙之副作用。病毒唑（ribavirin)(l-P-D-核呋喃糖基-1 Η- 1，2,-4-三唑-3-甲醯胺）係肌苷5’-單磷酸脫氫酶（IMPDH)之抑制劑，可增進 IFN- α治療 HCV之效果。儘管導入病毒唑 (ribavirin)，仍有5 0%以上之患者無法以現有之干擾素-α (IFN)及病毒唑（ribavirin)標準療法消除病毒。病毒唑 (ribavirin)在目前建議劑量下使10至20%患者出現明顯之溶血現象，且該藥物既具致畸性亦具胚胎毒性。截至目前，慢性C型肝炎之標準療法已變成PEG-IFN(聚乙二醇化干擾素）加病毒α坐（r i b a v i r i η)之組合，其僅呈現少許改善。其他對抗病毒之硏究正在進行。此等硏究包括例如應 -6- 200922569 用反義寡核酸或核糖酶來抑制HCV複製。此外，直接抑制HCV蛋白且干擾病毒複製之低分子量化合物被視爲用以控制HCV感染的重要策略。在非結構病毒蛋白中， NS3/4a絲胺酸蛋白酶及NS5b RNA依賴性RNA聚合酶被視爲新穎藥物最有可能之標靶。需要發展對抗肝炎病毒之新穎化合物。且就舒緩症狀、安全性及病患死亡率而言（短期及長期而言）以及改善之治療率而g ’仍需要具有較強應答（reSp0nse)率及較小副作用之藥劑。【發明內容】提供至少一選自式1化合物之化學實體： R7

及其藥學上可接受之鹽類，其中 W1係選自CR1及NR1 ; w3係選自CR3及NR3 ; W4係選自CR4及N ; W6係選自CR6及N ; -7- 200922569 W8係選自c及N ; W9係選自C及N ;

Rl不存在或係選自氫、鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、_〇Ill5、_sr15、 -S(0)R16、-S(0)2R16、-S(O)2NR10R11 . -NR^R11

' -NR11C(O)NR10R11 ^ -NR11C(S)NR10R11，-N R 11 s (〇) 2 R 14 ' -NRmC(0)0R13 > -NRmC(0)R12 > -CCNR'^nrIOrU 、-c(o)nr10rh、_c(0)0r13、_CN、_n〇2、及 _c(〇)r12 ; R2係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代稀基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR15、、 -S(0)2R16 ' -S(O)2NR10R1 1 ' -NR10Rn - -NR1 1 C(〇)NR10R'1 ' -NR11C(S)NR10R11 ^ -NR11S(0)2R14 > - N R11 C (0) 〇 R 13

、-NRmC(0)R12 ^ -C(NRn)NR10RM ^ -C(〇)NR10RM 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(〇)R12 ; R3不存在或係選自氫、鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代稀基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環垸基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-OR15、_SR1 5、 -S (Ο) R 1 6 、 -S(0)2R16 、 - S (Ο ) 2NR 1 0 R 1 1 、 -NR 1 °R 1 1 ^ -NR11C(O)NR10R11 > -NR11C(S)NR10R11 > - N R 1 1 S ( O ) 2 R 14 200922569 、-NR1 1C(0)0R13 > -NRnC(0)R12 ^ - C (N R 11 )NR 10 R 1 1 、-(^(CONRWR11、-C(0)0R13、-CN、-N〇2、及 _c(0)Ri2 ; R4係選自氫、鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環院基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-0 R15、- S R 15、- s (〇) R16、 -S(0)2R16 ' -S(O)2NR10R11 ' -NR10Rn ^ -N R 1 1 C (O )N R 10 R 1 1 、-NR1 1C(S)NR10R1 1 ' -NR1 1S(0)2R14 、- N R 1 1 C (O) 〇 R 13 、-NR11C(0)R12 > -C(NR* ^NR^R1 1 > -C(O)NR10R1 1 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 ; R5係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代嫌基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環院基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基' 選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR15、-S(0)R16、 -S(0)2R16 ' -S(O)2NR10R1 1 ' -NR^R11 ' -NR1 1 C(0)NR1 °R1 1 、-NR11C(S)NR10R11 ^ -NR11S(0)2R14 . - N R1 1 C (0) 〇 R > 3 、-NR11C(0)R12 > -C(NR11)NR10R11 > -C(O)NR10R11 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12; R6係選自氫、鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-OR"、-SR15、_s(〇)Rl6、 -S(〇)2R16 . -S(O)2NR10Rn > -NR^R11 ^ -N R11 C (O )N R10 R 1 1 、-NR11C(S)NR10R11 ^ -NR^S(0)2R14 ^ -NR11C(〇)〇R^ 200922569 -NRmC(0)R12 ^ -C(NR")NR10R" 、 -C(O)NR10R11 -C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(〇)rU ; R7係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代稀基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環院基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR15、_S(0；)R16、 -S(〇)2R16 . -S(O)2NR10R11 > -NRI0R>> . -NR11C(〇)NR10R11 ' -NR11C(S)NR10R11 > -NR11S(〇)2R»4 -N R 丨 > C (〇) 0R 丨 3 、-NR"C(0)R12、-C(NR")NR10R"、-C(〇)NR 丨0R11 、-C(〇)〇R13、-CN、-N02、及-C(0)R12; R10及R11係獨立地選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代烷氧基、選擇性經取代環垸基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選 R10及一起與任何的間隔原擇性經取代雜芳基，或者子間隔原子形成選自選擇性經取代雜環烷基、及選擇性終取代雜芳基之環系統； R係選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環院基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及'— 擇性經取代雜芳基； R係選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環院基 '選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取 &似K方基、及選擇性經取代雜芳基；代環烷基及選擇性 R係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、 -10- 200922569 經取代雜芳基； R15係選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基；以及 R16係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基；條件是：若W1爲NR1及W3爲NR3，貝I] R3不存在；若W3爲NR3及W1爲NR1，貝IJ R1不存在； W1、W3、W8、及W9中至少一者爲N; W1、W3、W4、W6、W8、及 W9中不超過四者爲 N ;以及若W1爲N，W4爲N，及W6爲CR6，則W8不爲 N; 以及進一步條件是式1化合物不爲： (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並[1,5-^7]吡啶-2-基）（3-(3，4-二甲氧基苯基）-5-(2-羥基苯基）-4,5-二氫-1//-吡唑-1 -基）甲酮； (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並[1，5-α]吡啶-2-基）（3-(2,5-二甲基苯基）-5-(2-羥基苯基）-4,5-二氫- l/ί-吡口坐-1 -基）甲酮；或 (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並[1,5-4吡啶-2-基）（3-(3,4-二氯苯基）-5-(2_羥基苯基）-4,5-二氫-1//-吡 -11 - 200922569 哩-1 -基）甲酮。亦提供一種藥學組成物，其包括藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之至少一此處所述之化學實體。亦提供一種藥學組成物，其包括藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之至少一選自式la化合物之化學實體

Ry

及其藥學上可接受之鹽類，其中 W3係選自CR3及NR3 ; R2係選自幽素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環垸基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環院基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-OR15、_SRl5、_s(〇)Rl6、 -S(〇hR16、-S(0)2NR1GR"、.NRl〇RU、_nr11c(〇)nr10r11 、-、_nrhs(〇)2r14、nr1 丨 c(〇)〇r13 、-NR11C(0)R12 . -C(NR11)NR1〇Rm , -C(〇)NR10R1' 、-C(0)0R13、-CN、-N〇2、及 _C(〇)ri2 ; V不存㈣㈣自鹵素、選擇性經取代龍、選擇性經取代炔基、選擇性經肋件pI 辛丨王L取代環k基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、、'ee ......... 进擇丨生經取代芳基、選擇性經取代雜芳基

OR

-SR

-S(〇)R 16 -S(〇)2R' -12- nrWr11 、、-NRnS(0)2R -C(NRJ ^NR^R1 200922569 -SCOhNR10!^ 1 -NR1 ^(SjNR^R -NR1 1C(0)R12 ' -CN、-N02、及-C(0)R" R5係選自鹵素、選擇性經取代烷ί 基、選擇性經取代炔基、選擇性經取竹取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR15、. -S(0)2R16 ' -S(O)2NR10R1 1 ' -NR10Rm、 > -NR11C(S)NR10R11 . -NRnS(0)2R^ 、-NRmC(0)R12 ^ -C(NR] ^NR^R1

、-C(0)〇R13、-CN、-N02、及-C(〇)R12 R6係選自氫、齒素、選擇性經取代代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基基、選擇性經取代雜芳基、-ORl5、_SR -S(0)2R16、-S(〇)2NR 丨0R"、_NR10R11、 ^ -NR11C(S)NR10R11 ^ -NR11S(〇)2rU

、-NR1]C(0)R12 ^ -CCNR'^nrIOrU 、· C ( O ) 〇 R 13、_ C N、- N 0 2、及 _ C ( 0 ) R 12 R 7係選自鹵素、選擇性經取代院基基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代取代胺基 '選擇性經取代雜環院基、選選擇性經取代雜芳基、-OR15、_SRl5、_ -NR1 1C(O)NRI0R1 1 4、 NR1 1C(0)0R13 1 、 -C(O)NR10R] 1 1 . » 5、選擇性經取代烯 :環烷基、選擇性經丨擇性經取代芳基、 S(〇)R16 、 -NR1 1C(O)NR10R11 丨、-NRnC(0)〇R13 丨、-C(〇)NR10R1 1 :烷基、選擇性經取取代環烷基、選擇、選擇性經取代芳 15、-S(0)R丨 6、 -NR1 'CiOjNR^R1 * 、-NR1 1C(〇)〇r>3 、-C(〇)NR10Ri 1 > 、選擇性經取代烯環烷基、選擇性經擇性經取代芳基、 S(0)R16 、 13

-C(0)0R -13- 200922569 -S(0)2R16 ' - s ( 0)2NR 1 °R 1 1 ' -NR10Rm ' -NR > -NR11C(S)NR,0R11 . -NRmS(0)2R14 ^ - 、-NRnC(0)R12 、 -C(NR'^NR^R11 ' 、-C(〇)OR13、-CN、-N02、及-C(0)R12 ; R1 °及R11係獨立地選自氫、選擇性經擇性經取代胺基、選擇性經取代烷氧基、選烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取擇性經取代雜芳基，或者R1()及Rll —起與子形成選自選擇性經取代雜環烷基、及選擇基之環系統； R12係選自氫、選擇性經取代烷基、選烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取擇性經取代雜芳基； R13係選自氫、選擇性經取代烷基、選烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取擇性經取代雜芳基； RM係選自選擇性經取代烷基、選擇性、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳經取代雜芳基； R15係選自氫、選擇性經取代烷基、選烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取擇性經取代雜芳基；以及 R16係選自選擇性經取代烷基、選擇性、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳 1 1C(O)NR10R1 1 NR11 C(0)0R13 -C(〇)NR10R11 取代烷基、選擇性經取代環代芳基、及選任何的間隔原性經取代雜芳擇性經取代環代芳基、及選擇性經取代環代芳基、及選糸莖取代環烷基基、及選擇性擇性經取代環代芳基、及選 &取代環烷基基、及選擇性 -14 - 200922569 經取代雜芳基。亦提供一種藥學組成物，其包括藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之至少一選自如下之化學實體： (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並Π,5-α]吡啶_ 2-基）（3-(3,4-二甲氧基苯基）-5-(2-羥基苯基）-4,5-二氫_1/7_ 吡唑-1-基）甲酮； (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並Π，5-α]吡啶_ 2-基）（3-(2,5-二甲基苯基）-5-(2-羥基苯基）-4,5-二氫-丨//—吡唑-1-基）甲酮；或 (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並[1，5-4吡啶-2-基）（3-(3,4-二氯苯基）-5-(2-羥基苯基）-4,5-二氫 _1/7_吡唑-1 -基）甲酮，以及其藥學上可接受之鹽類。亦提供用於治療在哺乳動物中至少部分由病毒之黃病毒科中之一病毒（如HCV)所媒介之病毒感染的方法，該方法包括至被診斷受到該病毒感染或有風險發展該病毒感染之哺乳動物投服此處所述之藥學組成物。經由下文詳細說明，其他方面及具體例對於熟悉此項技藝人士係顯而易知的。如本說明書中所使用般，下列子詞及術語一般係指下文中所述意義，除非文中有另外的說明。下列縮寫及術語具有所指定之意義： HCV : C型肝炎病毒 HIV :人類免疫缺乏病毒 -15- 200922569 IFN :干擾素 IMPDH:肌苷5’-單磷酸酯脫氫酶 mg :毫克 kg :公斤 M D I :計量之劑量吸入器 D ΡI :乾粉吸入器 ηΜ :奈莫耳濃度 wt% :重量％ μΜ :微莫耳濃度 E C 5 〇 :在5 0 %抑制下所觀察到化合物的有效濃度 T C 5 〇 :在5 0 %抑制下所觀察到化合物的毒性濃度 b : H i 11氏係數 g :克 K :絕對溫度 mL :毫升 1 N : 1當量濃度 AIDS :後天免疫缺乏症候群需了解此處所用專門用語係僅用於說明特定具體例，而非用於限制本說明書之範疇。在此說明書及之後的申請專利範圍，需參考一些具有下列意義之術語： “烷基”係指具有1至1 〇個碳原子（在一些具體例中係 1至6個碳原子）之單價飽和脂族烴基。.“Cx_y烷基”係指具有X至y個碳原子之院基。此術語包括，例如，直鏈及支鏈烴基，如曱基（CH3-)、乙基（CH3CH2-)、正丙基 -16- 200922569 (CH3CH2CH2-)、異丙基（（ch3)2ch-)、正丁基 (CH3CH2CH2CH2-)、異丁基（（CH3)2CHCH2-)、第二丁基 ((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基（（ch3)3C-)、正戊基 (ch3ch2ch2ch2ch2-)、及新戊基（（ch3)3cch2-)。 “經取代烷基”係指具有選自如下之1至5 (及在一些具體例’ 1至3或者1或2)個取代基之烷基：烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、酸基 '醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、方基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、疊氮基、殘基、殘酸醋、（殘酸酯）胺基、（竣酸酯）氧基、氰基、環烷基、經取代環烷基、環烷氧基、經取代環烷氧基、環烷硫基、經取代環烷硫基、胍基、輕取代胍基、鹵基、羥基、羥基胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代肼基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環氧基、經取代雜環氧基、雜環硫基、經取代雜壤硫基、硝基、螺環烷基、SC^H、經取代磺醯基、磺醯氣基、硫醯基、氰硫基、硫醇基、烷硫基、及經取代烷硫其中該等取代基係如此處所定義。 “亞烷基”或“伸烷基”係指具有1至10個碳原子（在一些具體例中係1至6個碳原子）之二價飽和脂族烴基。 CCU-V)伸烷基”係指具有u至V個碳原子之伸烷基。該亞 -17- 200922569 烷基及伸烷基包括支鏈及直鏈烴基。例如，“（Ci.6)伸烷基 ”係包括伸甲基、伸乙基、伸丙基、2 -甲基伸丙基、伸戊基及諸如此類者。 “經取代亞烷基”或“經取代伸烷基”係指具有選自如下之1至5(及在一些具體例，丨至3或者1或2)個取代基之亞烷基：烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代芳基、方氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、疊氮基、殘基、羧酸酯、（羧酸酯）胺基、（羧酸酯）氧基、氰基、環院基、經取代環烷基 '環烷氧基、經取代環烷氧基、環院硫基、經取代環烷硫基、胍基、經取代胍基、鹵基、經基、經基胺基、院氧基胺基、讲基、經取代肼基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環氧基、經取代雜環氧基、雜環硫基、經取代雜環硫基、硝基、酮基、硫酮基、螺環烷基、S〇3H、經取代磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、氰硫基、硫醇基、烷硫基、及經取代烷硫基、其中該等取代基係如此處所定義。細基係f曰具有2至10個碳原子，及在一些具體例具有2至6個碳原子或2至4個碳原子，且具有至少一個不飽合乙烯基（>C = C<)之位址的直鏈或支鏈烴基。例如’ (Cx-Cy)烯基係指具有χ至y個碳原子之烯基，且係包括例 -18- 200922569 如’乙烯基、丙烯基、13—丁二烯基及諸如此類者。 “經取代烯基”係指具有選自如下之1至3 (及在—起體例1或2)個取代基之烯基：烷氧基、經取代烷氧基、酿基、薩基胺基、醯氧基、烷基、經取代烷基、炔基、經取代炔基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺酸基、胺基磺醯氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、殘基、羧酸酯、（羧酸酯）胺基、（羧酸酯）氧基 '氰基、環院基、經取代環院基、環院氧基、經取代環院氧基、環院硫基、經取代環烷硫基、胍基、經取代胍基 '鹵基、羥基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環氧基、經取代雜環氧基、雜環硫基、經取代雜環硫基、硝基、SChH、經取代磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫醇基 '烷硫基、及經取代烷硫基，其中該等取代基係如此處所定義’但條件係任何羥基或硫醇基取代基並沒有連接至乙结基（不飽合基）之碳原子。 “炔基”係指包含至少一個三鍵之直鏈單價烴基或支鏈單價烴基。術語“炔基”亦包括具有一個三鍵及一個雙鍵之烴基。例如’（c2-c6)炔基包括乙炔基、丙炔基及諸如此類者。 “經取代炔基”係指具有選自如下之1至3 (及在一些具體例1或2)個取代基之炔基：烷氧基、經取代烷氧基、醯 -19- 200922569 、 m 氧基、烷代烯基 > 胺基、經取代胺基基羰基胺基、胺基硫羰基胺胺基磺醯氧基、胺基擴醯芳基、芳氧基經取代芳氧羧基羧酸酯、 (羧酸酯）胺院基經取代環 }t>i3 基 \ 烷硫基 > 經取代環烷硫基胍 > 雜芳基經取代雜芳基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基環氧基 ' 經取代雜環氧基、硝基 SC * 3 Η ' 經取代擴醯基、院硫基、及經取代烷硫基定義但條件係任何羥基或炔基之碳原子〇基、經取代烷基、烯基、經取、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基基胺基、脒基、芳基、經取代基、芳硫基、經取代芳硫基、基、（羧酸酯）氧基 '氰基、環氧基、經取代環烷氧基、環焼基、經取代胍基、鹵基、羥基雜芳氧基、經取代雜芳氧基、、雜環基、經取代雜環基、雜雜環硫基、經取代雜環硫基、、磺醯氧基、硫酿基、硫醇基 ’其中該等取代基係如此處所硫醇基之取代基並沒有連接至 “烷氧基”係指-〇·烷基之基團，其中烷基係如此處所定義。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、及正戊氧基。 “經取代蚯氧基”係指-0 -(經取代烷基）之基團，其中經取代烷基係如此處所定義。 “醯基”係指如下基團：H-C(0)_'烷基_c(〇)_、經取代烷基-c(o)-、烯基-C(O)-、經取代烯基_c(〇)_、炔基-c(o)-、經取代炔基-C(O)- '環烷基_c(〇)_ '經取代環 -20- 200922569 院基-C(0)-、芳基-c(0)-、經取代芳基_c(0)_、經取代肼基-C(O)-、雜芳基-c(0)-、經取代雜芳基_c(0)_、雜環基- C(O)-、及經取代雜環基_c(〇)_ ’其中焼基、經取代院基、嫌基、經取代烯基、炔基、經取代块基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、經取代肼基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。醯基包括“乙醯基”（ch3c(o)-)。 ‘酸基胺基”係指如下基團：-NR2〇c(〇)院基、-nr2Gc(o)經取代烷基、_NR2QC(0)環烷基、-nr2〇c(〇) 經取代環院基、-nr2Qc(o)燃基、-NR2QC(〇)經取代嫌基、-nr2°c(o)炔基、_NR2〇C(0)經取代炔基、·νκ2(^(〇)芳基、-NR2QC(〇)經取代芳基、_NR2〇C(〇)雜芳基、-NR C(O)經取代雜芳基、-NR2〇C(〇)雜環基、及-NR2()C(0)經取代雜環基，其中r2〇係氫或烷基，及其中；U基、經取代院基、稀基、經取代稀基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “酸氧基”係指如下基團：烷基_ C ( 〇 ) 〇 -、經取代烷基-C(0)0-、烯基_c(〇)〇_、經取代烯基_c(〇)〇·、炔基-C(0)0-、經取代炔基- C(0)0_、芳基<(〇)〇_、經取代芳基-c(o)o-、環烷基_c(0)0-、經取代環烷基_c(〇)〇_、雜方基-C(0)〇-、經取代雜芳基<(〇)〇_、雜環基-c(o)o-、及經取代雜環基_c(0)0·，其中烷基、經取代 -21 - 200922569 烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環院基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “胺基”係指-nh2之基團。 “經取代胺基”係指-NR21R22之基團，其中及R22 係獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代嫌基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基、-s〇2-烷基、-S02-經取代烷基、_s〇2_烯基、_Sn 取代烯基、-S Ο 2 -環烷基、_ S 〇2 -經取代環烷基、_ s 〇 2 _芳基、-s 〇2 -經取代芳基、_ s 〇2 -雜芳基、_ s ◦2 _經取代雜芳基、-S〇2_雜環基、及-S〇2_經取代雜環基，及其中尺^及R22 係與所連接之氮選擇性地連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，條件係R21及R22均不爲氫，且其中烷基、經取代烷基 '烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環院基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。當 R21係氫及R22係烷基時，該經取代胺基在此處有時係指院基胺基。當R2 1及R22係烷基時，該經取代胺基在此處有時係指二烷基胺基。當指單經取代胺基時，則R2 i m R22 係氫’但不可均係氫。當指二經取代胺基時，則R2 !及 R22均不是氫。 “羥基胺基”係指-NHOH之基團。 “院氧基胺基，，係指-N Η 0-烷基之基團，其中烷基係如 -22- 200922569 此處所定義。 ‘‘胺基羰基”係指-C(0)NR23R24之基團，其中 R23及 R24係獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代爆基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環院基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基、羥基、烷氧基、經取代烷氧基、胺基、經取代胺基、及醯基胺基，及其中R23及R24係與所連接之氮選擇性地連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，且其中院基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義〇 “胺基硫羰基”係指_C(S)NR23R24之基團，其中R23 及R24係獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基，及其中R23及R24係與所連接之氮選擇性地連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環 k基經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。胺基羰基胺基，’係指_NR2〇C(〇)NR23R24之基團，其中 r2°係氫或烷基及R23及R24係獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、 -23- 200922569 經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜方基、雜環基、及經取代雜環基，及其中R23及R24係與所連接之氮選擇性地連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，且其中ί兀基、經取代垸基、烯基、經取代稀基、炔基、經取代炔基、環烷基' 經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “胺基硫羯基胺基”係指_NR2()C(S)NR23R24之基團，其中R2Q係氫或烷基及R23及R24係獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基 '經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基，及其中R23及R24 係與所連接之氮選擇性地連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代稀基、炔基、經取代炔基 '環烷基、經取代環烷基 '芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基'及經取代雜環基係如此處所定義。 '胺基羰氧基”係指-〇-C(0)NR: 及R24係獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環院基、經取代環院基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基’及其巾R” & R“係與所連接之氮選擇性地連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，且其中院基、經取代院基、燒基、經取代《、炔_、經取代炔基、環 -24- 200922569 k基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。胺基磺醯基”係指-S〇2NR23R24之基團，其中R23及 R 係獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代稀基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環院基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基’及其中R23及R24係與所連接之氮選擇性地連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “胺基磺醯氧基”係指-0-S02nr23r“之基團，其中r23 及R24係獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代稀基'炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基，及其中R23及R24係與所連接之氮選擇性地連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，且其中院基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代块基、環院基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “胺基磺醯基胺基”係指-NR2G-S〇2NR23R24之基團，其中R2Q係氫或烷基，及R23及R24係獨立地選自氫、烷基經取代院基、稀基、經取代嫌基、块基、經取代快基、芳基 '經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經 -25- 200922569 取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基，及其中R23及 R24係與戶斤帛接之氮選擇性地連接在—起以㊉成雜環基或經取代雜環基’且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “脒基’’係指-C( = NR25)NR23R24之基團，其中r25、R23 及R24係獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基 '經取代芳基、環烷基經取代環烷基 '雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基，及其中R23及R24係與所連接之氮選擇性地連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基 '炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜方基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 ‘方基’’或“Ar”係指6至14個碳原子之芳基且無環雜原子且具有單環（琢勿，苯基）或縮合（稠合）多環（涿奶，萘基或惠基）。關於多環系統（包括具有無環雜原子之芳族環及非芳族環之稠合、橋連及螺環系統），術語“芳基，，或“Ar” 係應用在當連接點係芳族碳原子（葱窗，5,6,7,8·四氫萘·2_ 基係一芳基’因其連接點係在芳族苯環之2_位置上）。 “經取代芳基”係指經選自如下之1至8 (及在一些具體例1至5、1至3、或1或2)個取代基取代之芳基：烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、 -26- 200922569 烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、疊氮基、羧基、羧酸酯、（羧酸酯）胺基、（羧酸酯）氧基、氰基、環烷基、經取代環垸基、環烷氧基、經取代環烷氧基、環烷硫基、經取代環烷硫基、胍基、經取代胍基、鹵基、羥基、羥基胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代肼基、雜芳基、經取代雜方基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜方硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環氧基、經取代雜環氧基、雜環硫基、經取代雜環硫基、硝基、s〇3H、經取代賴基、麵氧基、硫«、氰硫基、硫醇基、院硫基、及經取代院硫基1中該等取代基係如此處所定義。 “芳氧基”係指芳基之基團，其中芳基係如此處所定義，芳氧基包括，例如，苯氧基及萘氧基。 “經取代芳氧基’’係指經取代芳基）之基團，其中經 &代芳基係如此處所定義。其中芳基係如此處所定 “方硫基”係指-S-方基之基團義。 )之基團，其中經 “經取代芳硫基”係指-S-(經取代芳其 W代芳基係如此處所定義。 “疊氮基”係指-N3之基團。 “肼基”係指-NHNH2之基團。 -27- 200922569 2 6 ” “經取代肼基”係指-nr26nr27ru之基團，其中R: R—27、及R28係獨立地選自氫、烷基 '經取代烷基、烯基、經取代烧基、炔基、練# — 糸工取代炔基、方基、經取代芳基、殘酸酯、環垸基、經取件:(¾ I m ^取代每烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環某、# ^ * _S〇2_烷基、-S02-經取代烷基 2嫌基 S Ο 2 -經取代烯基、_ s 〇 2 _環烷基、_ s 〇 2 _經取代環院基、-S 〇 2 -芳甚、ς n滅而/上方基_s〇2_經取代芳基、-S02-雜芳基 s〇2崆取代雜方基、_s〇2_雜環基、及_s〇2_經取代雜環基且其中R及R28係選擇性地一起與所連接之氮連接形成雜環基或經取代雜環基，但條件係R27及KM均不爲氫，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基 '炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜方基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “氰基”或“腈”係指-c N之基團。 “鑛基”係指-C(O)-二價基，其與_c( = 〇)_相同。 “殘基（carboxyl)，，或“羧基（carboxy)”係指-C〇〇H 或其鹽類。 “羧酸酯（carboxyl ester)，，或“羧酸酯（carboxy ester)，，係指下列基團：-C(0)0-烷基、-C(0)0-經取代烷基、-C(〇)〇-烯基、-C(0)0-經取代烯基、-C(0)0-炔基、_ C (0) 〇 -經取代炔基、-C ( Ο ) 〇 -芳基、-C ( Ο ) 0 -經取代芳基、-C(〇)〇-環烷基、-c(0)0_經取代環烷基、-C(〇)〇_雜芳基、-c(o)o-經取代雜芳基、·(：（0)0-雜環基、 -28- 200922569 及_ c (ο) ο -經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基'芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “（羧酸酯）胺基”係指下列基團：_NR2〇_C(〇)〇_烷基、-NR2()-C(0)0-經取代院基、·nr2Q_c(〇)〇_ 烯基 ' -NR2°-C(0)0-經取代烯基、_nr2G_c(〇)〇_ 炔基、-NR2G-C(0)0-經取代炔基' _nr2G_c(〇)〇_ 芳基、-NR -C(0)0-經取代芳基、_nr2Q_c(〇)〇_環烷基、-NR2G-c(o)〇-經取代環烷基、_nr2G_c(〇)〇_雜芳基、-NR -C(0)0-經取代雜芳基、_nr2q_c(〇)〇-雜環基、及-nr2G-c(o)o-經取代雜環基，其中Κ20係烷基或氫，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “（羧酸酯）氧基，，係指下列基團二〇_C(〇)〇_烷基〇 c(0)0-經取代烷基、_〇_c(〇)〇_嫌基、經取代烯基、-0-C(0)0_炔基、_〇_c(〇)〇_經取代炔基項、-〇-C(〇)〇_芳基、_〇-c(0)〇-經取代芳基、_o-c(o)o 烷基' -0-c(0)0-經取代環烷基、-〇_c(〇)〇_雜芳基〇C(〇)〇_經取代雜芳基、_〇-c(o)o-雜環基、及〇 c(0)0_經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、烯基糸工取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環 -29- 200922569 烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “環院基”係指3至1 4個碳原子之飽和或部分飽和環狀基且無環雜原子且具有單環或包括稠合、橋連、及螺環系統之多環。關於多環系統（具有無環雜原子之芳族環& 非芳族環），術語“環烷基”係應用在當連接點係非芳族碳原子（#身7，5,6,7,8-四氫萘-5-基。術語“環烷基”包括環稀基。環烷基之例子包括，例如，金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、及環己烯基。“Cu_v環烷基’’係指具有u至v個碳原子之環烷基。 “環烯基”係指環中具有至少一個>C = C<不飽合位址之部份飽和環烷基環。 “環伸烷基”係指此處所定義之二價環烷基。環伸烷基之例子包括具有3至6個碳環原子者，如環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、及環伸己基。 “經取代環烷基”係指具有選自如下之1至8(或1至5 ’或在一些具體例1至3)個取代基之此處所定義的環烷基 :酮基、硫酮基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基擴酿基、胺基磺醯氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、疊氮基、羧基、羧酸酯、（羧酸酯）胺基、（羧酸酯 -30- 200922569 )氧基、氰基、環烷基、經取代環烷基、環烷氧基、經取代環烷氧基、環烷硫基、經取代環烷硫基、胍基、經取代胍基、鹵基、羥基、羥基胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代肼基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜方硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環氧基、經取代雜環氧基、雜環硫基、經取代雜環硫基、硝基、SChH、經取代磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、氰硫基、硫醇基、烷硫基、及經取代烷硫基，其中該等取代基係如此處所定義。術語“經取代環烷基，，包括經取代環嫌基。 “環烷氧基”係指_〇-環烷基，其中環烷基係如此處所 -v^· 疋義。 “經取代環烷氧基係指-〇-(經取代環烷基）’其中經取代環院基係如此處所定義。 “環烷硫基”係指-S-環烷基，其中環烷基係如此處所定義。 “經取代環烷硫基”係指-S-(經取代環烷基）。 “胍基”係指-NHC( = NH)NH2之基團。 “經取代胍基”係指-NR29C( = NR29)N(R29)2，宜中R29 係各自獨立地選自氫’烷基’經取代烷基，芳基，經取代芳基，雜芳基’經取代雜芳基’雜環基、及經取代雜環基，且連接至胍基上共同氮原子之兩個R29基團係與所連接之氣選擇性地連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，但條件係至少一個R29不爲氫，且其中該等取代基係如此' -31 - 200922569 處所定義。 “鹵基”或“鹵素”係指氟基、氯基、溴基、及碘基。 “鹵基烷基”係指經1至5個或在一些具體例1至3個鹵基取代之烷基。 “鹵基院氧基”係指經1至5個或在一些具體例1至3 個鹵基取代之烷氧基。 “羥基（hydroxy)”或“羥基（hydroxyl)，，係指-oh之基團〇 “雜芳基”係指具有1至14個碳原子及1至6個選自氧、氮及硫之雜原子的芳基，且其包括單環（例如咪唑基）及多環系統（例如苯並咪唑-2-基及苯並咪唑-6-基）。關於多環系統（包括具有芳族及非芳族環之稠合、橋連、及螺環系統），術語“雜芳基”係應用在當至少有一個環雜原子及連接點在芳族環上之原子（例如丨，2,3,4·四氫喹啉-6-基及 5,6,7,8 -四氫唾啉-3-基）。在一具體例中，雜芳基上之碳、氮及/或硫環原子係選擇性地氧化成C = 0、N-氧化物 (N — 0)、亞磺醯基、或磺醯基。更具體言之，術語雜芳基包括，但不限定係，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻哩基、三哩基、咪嗤基、異D惡哩基、卩比略基、啦哩基、噠曉基、唆陡基、苯並咲喃基、四氫苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯並噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹琳基、喹哩琳酮基、苯並咪唑基、苯並異D惡哩基、或苯並噻吩基。 -32- 200922569 “經取代雜芳基，，係指雜芳基經丨至8個（或在一些具體例1至5個或丨至3個或丨或2個）選自經取代芳基中所定義之取代基取代。雜方氧基，，係指-〇-雜芳基’其中雜芳基係如此處所定義。 ‘經取代雜芳氧基係指-0 -(經取代雜芳基）之基團，其中經取代雜芳基係如此處所定義。 “雜芳硫基，，係指-S-雜芳基之基團，其中雜芳基係如此處所定義。 “經取代雜芳硫基”係指-S-(經取代雜芳基）之基團，其中經取代雜芳基係如此處所定義。 “芳族”係表示各個環原子係基本上在相同平面且具有垂直於環平面之p-軌道，其中該環具有（4η + 2)π電子（η係 0或正整數）因此符合H u c k e 1氏規則。芳族環系統可以外面被環結構（如六邊形或五邊形）包圍之圓圏（該圓圈表示 (4η + 2)π電子）表示。例如，式1化合物中各個環係芳族。 “雜環基（heterocyclic)”或“雜環（heterocycle)”或“雜環垸基（heterocycloalkyl)” 或“雜環基（heterocyclyl)” 係指具有1至14個碳原子及選自氮、硫、磷或氧之1至6個雜原子之飽和或部分飽和環狀基，且包括單環及多環系統（包括稠合、橋連、及螺環系統。在具有芳族及/或非芳族環之多環系統中’術語“雜環基（heter〇cyclic)”或“雜環 (heterocycle)”或“雜環烷基（heterocycloalkyl)”或“雜環基 (heterocyclyl) ”係應用在當有至少一環雜原子且連接點係 -33- 200922569 在非芳族環之原子上（例如 1,2,3,4-四氫喹啉-3-基、 5,6,7,8 -四氫喹啉-6 -基、及十氫喹啉-6-基）。在一具體例中，雜環基之氮、憐及/或硫原子係選擇性地氧化成N -氧化物、磷烷氧化物（phosphinane oxide)、亞磺醯基、磺醯基部分。更明確言之，雜環基包括，但未被限制係，四氫吡喃基、哌啶基、N -甲基哌啶-3 -基、哌嗪基、N -甲基吡咯啶-3-基、3-吡咯啶基、2-吡咯啶酮-1-基、嗎啉基、及吡咯啶基。字首表示碳原子數目（涿勿，C3-C1Q)係指雜環基中不包括雜原子數目之部分的碳原子總數。 “經取代雜環基（heterocyclic)”或“經取代雜環 (heterocycle)”或“經取代雜環烷基”或“經取代雜環基 (heterocyclyl)”係指此處所定義之雜環基經1至5個（或在一些具體例1至3個）在經取代環烷基中所定義之取代基取代。 “雜環氧基”係指-0 -雜環基之基團，其中雜環基係如此處所定義。 “經取代雜環氧基”係指-0 -(經取代雜環基）之基團，其中經取代雜環基係如此處所定義。 “雜環硫基”係指-S-雜環基之基團，其中雜環基係如此處所定義。 “經取代雜環硫基”係指-S -(經取代雜環基）之基團，其中經取代雜環基係如此處所定義。雜環及雜芳基之例子包括’但未被限制係，氮雜環丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡啶 -34- 200922569 酮、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、唾唑啉、辛啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唾、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、酞醯亞胺、丨，2,3,4·四氫異喹啉、 4,5,6,7-四氫苯並[b]噻吩、噻唑、噻唑啶、噻吩、苯並[b] 噻吩、嗎啉、硫嗎啉、1,1 -二硫酮基嗎啉、哌啶、吡咯啶、及四氫咲喃。 “硝基”係指-N〇2之基團。 “ 〇 X 0 ”係指（=0)之原子。 “氧化物（Oxide)”係指一或多個雜原子氧化所產生之產物。例子包括N-氧化物類、亞颯類、及颯類。 “螺環烷基”係指3至1 0員環狀取代基，其係藉由在共同碳原子上之兩個氫原子以具有2至9個碳原子之伸烷基替換所形成，以下列結構例示，其中示於此處連結至以波浪線標記之鍵的伸甲基係經螺環烷基取代：

“磺醯基”係指-S(0)2-之二價基。經取代磺醯基”係指下列基團：_ S Ο 2 -院基、-S Ο 2 -經取代烷基' -s〇2_烯基、_s〇2_經取代烯基、·s〇2-炔基 -S Ο2 -經取代炔基、 -s〇2_環烷基、-S〇2_經取代環烷基 S〇2 -方基、_S〇2-經取代芳基、_S〇2_雜芳基、_s〇2_經取代雜芳基、-S02-雜環基、 -S Ο2 -經取代雜環基，其中烷 -35- 200922569 基、經取代k基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環院基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。經取代磺醯基包括，如甲基_ s 〇 2 _、苯基_ s 〇 2 _、及4 -甲基本基-S Ο 2 -。 “磺醯氧基，，係指下列基團：-0S02_烷基、_oso2-經取代烷基、-os〇2-稀基、_os〇2_經取代稀基、_〇s〇2_環烷基、-os〇2_經取代環烷基、_os〇2_芳基、_〇s〇2_經取代芳基、-〇S〇2_雜芳基、-〇s〇2_經取代雜芳基、_〇s〇2_雜環基、-OS〇2_經取代雜環基’其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基方基經取代方基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “硫醯基”係指下列基團：Η - C (S )- '烷基-c (S)-、經取代ί兀基-C(S)-、稀基_c(s)-、經取代嫌基_c(S)-、炔基-C ( S )-、經取代炔基-c ( s )-、環烷基-c (s)-、經取代環院基-C(S)-、芳基-C(S)-、經取代芳基_c(s)_、雜芳基-c (S)-、經取代雜芳基_ c (s )-、雜環基-c ( S )-、及經取代雜環基-C(S)- ’其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代燦基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代方基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基係如此處所定義。 “硫醇基”係指-SH之基團。 “烷硫基”係指-S -烷基之基團’其中烷基係如此處所定 -36- 200922569 義。 “經取代烷硫基”係指-S-(經取代烷基）之基團，其中經取代院基係如此處所定義。 “硫羰基”係指-c(s)-之二價基，其係與-c(=s)-相同。 “硫酮”係指（ = s)之原子。 “氰硫基”係指-SCN之基團。此處“化合物（compound)”及“化合物（compounds)”係指此處揭示之通式所涵蓋之化合物、這些通式的任何亞集 (subgenus)、這些通式及亞集通式內之化合物的任何型式，包括該化合物之外消旋物、立體異構物、及互變異構物

Q “外消旋物”係指鏡像異構物之混合物。化合物之“溶劑化物（S ο 1V a t e) ”或“溶劑化物（S ο IV a t e S) ” 係指如上所定義之化合物連接至化學計量或非化學計量之溶劑。化合物之溶劑化物包括化合物之所有形式之溶劑化物。在某些具體例中，溶劑係揮發性、非毒性及/或可微量投服至人類者。適當溶劑包括水。 “立體異構物（stereoisomer)”或“立體異構物 (stereoisomers)”係指在一或多各立體中心之掌性不同的化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。 “互變異構物”係指質子位置不同之化合物的交替型式，如烯醇-酮及亞胺-醯胺之互變異構物，或者包含連接至-NH-環部分及=N-環部分之環原子的雜芳基之互變異構的型式，如吡唑、咪唑、苯並咪唑、三唑、及四唑。 -37- 200922569 “藥學上可接受之鹽，，係指衍生自技藝上習知之各種有機及無機抗衡離子（包括例如鈉、鉀、與、錶、錶 '及四烷基銨）之藥學上可接受之鹽類，且當分子含有驗彳生胃# 性時，係爲有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氯漠酸鹽' 酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽及草酸鹽。適當鹽類包括如下文獻所述者：p. HeinHeh stah1， Camille G. Wermuth(Eds ·), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use ； 2002。 “病患”係指哺乳動物，包括人類及非人類哺乳動物。病患疾病之“治療（treating)”或“治療（treatment)”係指 1)預防在易受該疾病感染或未呈現該疾病症狀之病患發生該疾病；2)抑制該疾病或阻止其發展；或3)改善該疾病或使該疾病反轉。除非另外說明’未明確定義於此處之取代基的命名係從終端官能基接著朝向連接點之相鄰官能基加以命名。例如，取代基“芳基烷氧基羰基”係指（芳基）_(烷基 )-0-c(0)-之基團。已知在前文定義之所有經取代基團中，藉由定義本具有其他取代基之取代基（例如具有經取代之芳爲代基之經取代之芳基，其本身經由經 '' ^ ^ ^ τ工取代方基所取代，發取代基進一步經由經取代之芳基取 ^ ^ + 代寺）所達成之聚物不包括於本文中。該等情況下，該等取 /2 ® — 代基之最大數係爲二。例如’經取代之芳基由兩個其他續取代係限制於-經取代之芳基_(經取方所之方基）-經取代 -38 - 200922569 芳基。同樣地，上述定義並不包括不可能的取代型式（例如，經5個氟基取代之甲基）。此不可能的型式對於熟悉此項技藝人士而言係熟知的。提供至少一選自式1化合物之化學實體： R7

式1 及其藥學上可接受之鹽類，其中 W1係選自CR1及NR1; W3係選自CR3及NR3 ; W4係選自CR4及N ; W6係選自CR6及N ; W8係選自C及N ; W9係選自C及N ; R1不存在或係選自氫、鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR15、 -S(0)R16 、 -S(0)2R16 、 -S(O)2NR10R1 1 、 -NR10R" -39- 200922569 ' -NR1 1C(O)NR10R11 ^ -NR11C(S)NR10R11 . -N R1 1 S (O) 2 R 14 > -NR1'C(0)0R13 > -NRmC(0)R12 , - C (NR 1 1 )N R 10 R 1 1 、-C(O)NR10R"、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(〇)R12; R2係選自鹵素、選擇性經取代院基、選擇性經取代燦基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-Ο R15、- S R15、- s C Ο ；) R16、 -S(0)2R16 ^ -S(O)2NR10R, 1 ' -NR10Rn > -NR1 1 C(Ο)NR 10R 1 1 ' -NR11C(S)NR10R11 > -NRmS(0)2R14 , - N R 1 1 C ( 0 ) 0 R 13 、-NR"C(0)R12 、 -C(NR")NR10R" 、 -C(O)NR10R11 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 ; R3不存在或係選自氫、鹵素、選擇性經取代烷基 '選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環焼基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-OR·5、_SR"、 -S(〇)R16 、 -S(〇)2R16 、 -S(O)2NR10R11 、 -NR10R1 1 ' -NR1 1C(O)NR10R11 > -NR1 1C(S)NR10Ri 1 . - N R1 1 S (〇 ) 2 R 1 4 ' -NR1'C(0)0R13 > -NRnC(0)R12 . - C (N R 11) N R 1 0 R1 1 、-C(O)NR10R"、-C(〇)〇R"、-CN、.N〇2、及 _c(〇)Rl2 ; R4係選自氫 '鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代嫌基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環院基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-〇r15、_SRl5、_s(〇)r16、 -S(〇)2R16、、-NR1。!^11、.nrHc^C^NR10!^11 -40 - 200922569

' -NR1 IC(S)NR,0R1 1 > -NRi1S(〇)2rH 、-NR]1C(0)R12 ^ -C(NR' ^NR'Or* i 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)Ri2 R5係選自鹵素、選擇性經取代烷基基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR15、. -S(0)2R16 . -S(O)2NR10R11 ^ -NR^R11 . 、-nrHc^nrMr" 、-nrHscohrm 、-NR"C(0)R12 、 -CCNR1 ^NR^R1 i ' -C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 R6係選自氫、鹵素、選擇性經取代代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基基 '選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR: -S(0)2R16 > -S(O)2NR10R11 ' -NR10Rn > ' -NR1 1C(S)NR10R1 1 ^ -NR11 S(0)2R14 、-NR"C(0)R12 、 -C(NR' ^NR^R1 1 、-C(〇)〇R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 R7係選自鹵素、選擇性經取代烷基 @ '選擇性經取代炔基、選擇性經取代取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選選擇性經取代雜芳基、-0尺15、-81115、-'s(〇)2R16 ' -S(〇)2NR10R11 ' -NR^R11 ' 、-NR1 ,C(〇)〇R13 丨、-C(O)NR10R1 1 t ;、選擇性經取代烯環烷基、選擇性經擇性經取代芳基、 S(0)R16 、 -NR11 C(O)NR10R> 1 、-NR1 1 0(0)〇κ· 3 、-C(O)NR10R" 1 烷基、選擇性經取取代環烷基、選擇、選擇性經取代芳 15、-S(0)R16、 -NR11C(O)NR10R11 、-NR1 ^(OjORi^ 、-C(〇)NR10R1 1 t 、選擇性經取代烯環烷基、選擇性經擇性經取代芳基、 S(0)R16 、 -NR1 1C(〇)NR10R11 -41 - 200922569 、-NR1 1C(S)NR10R11、-NR11 S(0)2R14、-NR"C(0)〇R" 、 -NRnC(0)R12 、 ^(NR1 ^NR^R1 1 、 -C(O)NR10R' i 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 ; R1G及rm係獨立地選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代烷氧基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基，或者R1()及R11 —起與任何的間隔原子形成選自選擇性經取代雜環烷基、及選擇性經取代雜# 基之環系統； R12係選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基； R13係選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基； R14係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環院基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基； R15係選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性輕取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基；以及 R16係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環院基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基； -42- 200922569 條件係

若 W 1爲 NR1 及 W 3爲 NR3，則若 W 3爲 NR3 及 W 1爲 NR1，則 W1 W3 、W8 及 W9 中至少一 W1 、 W3 、W4 、 W6 、W r8、及 W N ;以及若W1爲N，W4爲N，及W6爲 N ；及另外之條件係式1化合物不爲： (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡 2-基）（3-(3,4-二甲氧基苯基）-5-(2-羥基苯吡唑-1 -基）甲酮； (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡 2-基）（3-(2，5-二甲基苯基）-5-(2-羥基苯基唑-1 -基）甲酮；或 (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡 2-基）（3-(3，4-二氯苯基）-5-(2-羥基苯基: 唑-1 -基）甲酮。在一些具體例中，式1化合物係選自 I3不存在； ^不存在；者爲N ; 中不超過四者爲 CR6，則W8不爲唑並[1 , 5 - α ]吡啶-基）-4,5-二氫-1//- 唑並[1，5-β]吡啶-)-4,5-二氫-1//-吡唑並[1,5-α]吡啶-卜4,5 -二氫- lif -吡下列化合物： 200922569

在一些具體例中，式1化合物係選自下列化合物：

-44 - 200922569

R2 R5

R2

R5

R4 R7

在一些具體例中，式1化合物係選自下列化合物：

-45- 200922569

些具體例中’式1化合物係選自下列化合物：

在一些具體例中，式1化合物係：

在一些具體例中，R2係選自選擇性經取代烷基 ' -NR1 1S(0)2R14 ' -nr1 1 C(0)NR1 1 ' -N R 1 1 C (Ο ) O R 13 、-ccconW1、及-C(0)0R13。在一些具體例中，R2係經-NR1 411取代之低級烷基，其中R1 Q及R11係如此處所述。在一些具體例中，R2 係- CHyNRMR11，其中R10及R11係如此處所述。在一些具體例中，R2係經-NR1111取代之低級烷基，且R1G及R1 1 —起與任何間隔原子形成如此處所述之選擇性經取代雜環烷基。在一些具體例中’ r2係-CH2-nr1C>r11 ，且R 1 〇及r 1 1 一起與任何間隔原子形成如此處所述之選擇性經取代雜環烷基。在一起亘體例中，R2係經· C (Ο) N R1G R取代之低級太兀基，其中R1Q及R11係如此處所述。在一些具體例中’ R2係，其中R1Q及R係如此處所述。 -46 - 200922569 在一些具體例中，R2係_c(〇)Nr1C)r11。在一些具體例中，R1。係選自低級烷基及氫。在一些具體例中，R 1G係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環院基、選擇性經取代雜環烷基、及選擇性經取代芳基。在一些具體例中，R1Q係- (CR”Rl8)nRl9，其中R”及R18 係獨立地選自氫、羧基、選擇性經取代胺基羰基、低級羧酸酯、及低級烷基；η係〇、1或2 ;及R19係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。在一些具體例中， R10係苄基、噻吩-2 -基-乙基、噻吩_3_基-甲基、呋喃-2-基-甲基、及呋喃-3 -基-甲基，彼等各自係選擇性經取代。在一些具體例中，R11係選自低級烷基及氫。在一些具體例中’ R1 Q及R11 —起與任何間隔原子形成選擇性經取代雜環院基。在一些具體例中，R_1Q及R11 一起與任何間隔原子形成經取代3 -至7 -員含氮雜環烷基，其選擇性地另外包括一或兩個選自N、0、S、S(O)、 S(〇h、及P(O)之額外的雜原子，其中該3-至7-員含氮雜環烷基係經基團- Y-R315取代及選擇性經第二基團R31取代，其中 Y 係一鍵或係選自-NR1Q-、-NRHSOr、-〇-、-S-、 -C(0)NR1()-、及-S(0)2R10-; r3G係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基；以及 R31係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代 -47- 200922569 烯基、選擇性經取經取代雜環烷基、基、選擇性經取代、 -C(O)NR10R1 1 、 -NR1 ^(SiNR1' 、-NRMS02R14、及在一些具體例成經取代3 _至7 -員或兩個選自 N、Ο 原子，其中該3-至及選擇性經第二基1 Y 係一鍵i 及-s(o)2r10-; r3〇係選自選ί 烷基、選擇性經取1 R31係選自鹵5 烯基、選擇性經取經取代雜環烷基、基、選擇性經、 -C(0)NR, 1 、 -NR11C(S)NRIC 、-NR1 1 S02R14、及在一些具體例i 一些具體例中，γ { 代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳院氧基、-OH、-SH、-N〇2、-NR1。!^11 、 -C(〇)〇R13 、 -SOaNR^R11

)Rl 1 、 -NR1 1C(〇)NR10R1 1 、 -CN -nrHcc^r13。中，R1()及R11 —起與任何間隔原子形含氮雜環院基，其選擇性地另外包括一 's、s(0)、s(0)2、及p(〇)之額外的雜 7 -員含氮雜環烷基係經基團-Y_R3〇取代圓R31取代，其中或係選自-0-、-S.、-C(0)NR1Q-、睪性經取代環烷基、選擇性經取代雜環 ί戈芳基、及選擇性經取代雜芳基；以及氧、選擇性經取代烷基、選擇性經取代代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳取代院氧基、_N02 、 -NR1qR1i 、 -C(0)0R13 、 -SO2NR10Ri 1

Rl 1 、 -NR1 ,C(O)NR10R11 、 .CN -nrHcc^ru o ’ Y係〜鍵或係選自-NR]Q-及-0-一鍵或係-0-。在一些具體例中，。在 Υ係 -48- 200922569 —鍵。在一些具體例中’ R3«係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。在一些具體例中，R3〇係選自苯基、噻吩-2-基、噻吩_3_基、呋喃_2_基、呋喃_3_基、噻唑_2_ 基、噻唑-4-基、噻唑_5_基、吡唑_4·基、咪唑_4_基、及咪唑-2-基。在一些具體例中，係選自苯基、噻吩·〗_基、噻吩-3-基、呋喃_2_基、及呋喃_3_基。在一些具體例中， R3Q係苯基。在一些具體例中，R3()係選擇性經取代烷基。在一些具體例中，R3G係選擇性經取代低級烷基。在一些具體例中’ R3G係低級烷基。在一些具體例中，R3〇係甲基〇在一些具體例中，R2係-CCC^NR^R11及Rio及R11 一起與任何間隔原子形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、 5,6-二氫吡啶-1(211)-基、4,5-二氫-：^-吡唑-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、或氮雜環丁烷基之環，其中該環係經基團-Y-R3()取代及選擇性經如上所述第二基團r3i取代。在一些具體例中，R2係經-C^CONRMr11取代之低級烷基’且R1G及R11 —起與任何間隔原子形成吡咯啶基、哌啶基 '哌嗪基、5,6-二氫吡啶-1(2H)-基、4,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、或氮雜環丁烷基之環，其中該環係經基團-Y-R3()取代及選擇性經如上所述第二基團R31取代。在一些具體例中，R2係經-qCONRMR11取代之-CH2-，且R1()及R11 —起與任何間隔原子形成吡咯啶基、岐陡基 '喷曉基、5,6-二氫卩比11定-1(2}1)-基、4,5-一氫· -49- 200922569 1H -吡唑·1-基、2,5-二氫_1H_吡咯-1-基、或氮雜環之環，其中該環係經基團-Y-R3Q取代及選擇性經如第二基團R31取代。在一些具體例中’ r2係選擇性經取代雜芳基。具體例中，R2係異噁唑-5-基或Π，2,4]噁二唑-5-基係選擇性經取代的。在一些具體例中，R2係異噁I 或[1，2,4 ]噁二唑-5 -基，彼等係選擇性經選自如下基 :選擇性經取代芳基及選擇性經取代院基。在一些中，r 2係異卩惡唑-5 -基或[1，2，4 ]卩惡二哇-5 ·基，彼等性經選自如下基團取代：選擇性經取代苯基、選擇代苄基、及選擇性經取代苯氧基甲基。在一些具體 R2係異噁唑-5 -基或[1，2，4 ]噁二唑-5 -基，彼等係選選自如下基團取代：苯基、节基、及苯氧基甲基。在一些具體例中，R3係選自選擇性經取代烷基。在一些具體例中，R3係選自低級院基及鹵素。在體例中，R3係鹵素。在一些具體例中，R3係選自。在一些具體例中，R3係氯。在一些具體例中，j 〇在一些具體例中，R4係選自氫、選擇性經取、-NR^SOzR14 、 -NR"C(O)NR10R" 、 -NR" ,_S(O)NR10R11 ' -NR11C(O)NR10R11 > -CN ^ . 及-C(〇)R12。在一些具體例中，Rl1係氫。在—些中，R1G係選自選擇性經取代烷基及選擇性經取代丁烷基上所述在一些，彼等坐-5 -基團取代具體例係選擇性經取例中，擇性經及鹵素一些具氯及溴 L3係氫代烷基 co2r13 N〇2 、具體例環烷基 -50- 200922569 在一些具體例中，R4係選自氫及選擇性經取代低級烷基。在一些具體例中，r4係氫。在一些具體例中，R4係-CN。。在一些具體例中，R5係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、及選擇性經取代雜環烷基。在一些具體例中’ r5係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基。在一些具體例中，R5係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。在一些具體例中，R 5係選自吡咯_3 _基、吡唑_4 -基、苯基、呋喃-2-基、呋喃_3·基、噻吩_2-基、及噻吩-3-基，彼等係選擇性經取代的。在一些具體例中，R係選自苯基、呋喃_2_基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、及噻吩-3-基，彼等係選擇性經取代的。在一些具體例中’ r5係選自苯基、呋喃_2·基、呋喃-3-基、噻吩-2 —基、及噻吩-3-基，彼等係選擇性經選自如下之一或兩個基團取代·低級院基 '鹵素、嗎啉基、三戴甲基、及低級院氧基。在一些具體例中， R5係選自苯基、3_氟笨基、呋喃_2_基、呋喃_3_基、噻吩-2-基、及噻吩-3-基。在一些具體例中，R6係選自氫1、鹵素、選擇性經取代烷基、-OR15 、 -S(O)NR10R11 > -C(0)R12 、 _N〇2 、-qC^NRHR11、及-NRMR11。在一些具體例中’ R6係選自氫、画素、選擰性經取代院基、-vo^rMr11 具體例中，R11係氫。在一些具體例中，R1Q係選自選擇性 -51 - 200922569 經取代烷基及選擇性經取代環烷基。在一些具體例中 R1()及R11 —起與任何的間隔原子形成選擇性經取代雜環烷基環。在一些具體例中，r6係選自氫、鹵素、及選擇性經取代烷基。在一些具體例中，R6係選自氫及鹵素。在〜些具體例中，R6係氫。 —一在一些具體例中，R7係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代烷氧基、雜環烷基、選擇性經取代芳基、_S〇2NRl〇RU、及_NRl〇Rll。在—些具體例中，R係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代烷氧基、雜環烷基、選擇性經取代方基、及-NR1QR11。在一些具體例中，R7係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代烷氧基、及-NRMr11。在〜些具體例中，R7係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代烷氧基、及_nr1qr11。在一些具體例中’ R7係選自選擇性經取代低級烷氧基及選擇性經取代低級烷基。在一些具體例中’ R7係多鹵化低級烷氧基。在—些具體例中’ R7係3自二氟甲氧基及二氟氯甲氧基。在一些具體例中，R7係多鹵化低級烷基。在一些具體例中，R7係多鹵化甲基。在一些具體例中，r7係選自三氟甲基及二氟氯甲基。在一些具體例中，R7係三氟甲基。在一些具體例中’ R7係-NR1 Or11。在一些具體例中， R11係氫。在一些具體例中，Ri Q係選擇性經取代低級烷基 -52- 200922569 。在一些具體例中，R1G係甲基。在一些具體例中，係 2-羥基乙基。在一些具體例中，式1化合物係選自表1、表2、表3 中所示化合物。 -53- 200922569 表1:

-54- 200922569

-55- 200922569

-56- 200922569

-57- 200922569

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-63- 200922569

-64 - 200922569

-65- 200922569 158

F

3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-醯胺 159

F

3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2- 羧酸(呋喃-3-基甲基)-醯胺 160

3-氯基-6-噻吩-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2- 錢酸(嚷吩-2-基甲基)-釀胺 161

F

(3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(1,3-___ 氣-異Π引噪-2- 基)-甲酮 -66- 200922569

-67- 200922569

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-75- 200922569

-76- 200922569

-77- 200922569 210 FYFP η3〇 Λ-ΝΜ° 3-氯基-6-(3,5-_甲基-異嚼唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 211 γ yQ Λ-Vn^h <T Λ〇. H3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-基)-3-本基-脈表2: 化合物編號結構化合物名稱 212 F Q 3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]D比B定-2-錢酸4-嗎琳-4-基-卞基醯胺 213 F u α H 3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]毗卩定-2-竣酸3-嗎啉-4-基-苄基醯胺 214 A、 \ 3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]卩比Π疋-2-竣酸4-(2-_^甲基胺基-乙氧基)-苄基醯胺 -78- 200922569 215 /F aH 〇 3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2_a]吡啶-2-羧酸2-(2-二甲基胺基-乙氧基)-苄基醯胺 216 F (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[U-a]D比B疋冬基)-(3-本基-脈Π疋-1·» 基)-甲酮 217 (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(5,7-二氫.咯並 [3，4-b]卩比卩定-6-基)-甲酮 218 (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2_a]啦D疋-2-基)-(4-本基-脈II定-1 _ 基)-甲酮 219 fn c/ F c, 3-氯基_6_呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]U]tlte~2-竣酸(5-ϋϋ^Ε·2-基-嚷吩-2-基甲基)-醯胺 220 b 6-咲喃-3-基-3-[(噻吩-2-基甲基)-胺基]-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-2- 羧酸乙酯 -79- 200922569 221 1·(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-簾基)-4-苯基-卩比咯啶-3-羧酸甲酯 222 0 0— {6-咲喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基)-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡 D疋-3-基}-乙酸甲醋 223 1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗# [ 1,2-a]吡啶-2-碳基)-4-苯基-吡咯啶-3-羧酸 224 \^·Ν 0 十CV 0、 1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡陡_2·簾基)-4-苯基-1]比咯啶-3-羧酸(2-二甲基胺基-乙基)-醯胺 225 dr'〇 1 -(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羯基)-4-苯基-啦咯 D疋-3 -竣酸(2-嗎琳-4-基-乙基)-酿胺 226 /F 0—Η {6-呋喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基)-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡陡-3-基}-乙酸 -80- 200922569 227 1-(3-氯基-6-肤喃-3-基-8-二氣甲基-味唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基飛咯啶-2-羧酸甲酯 228 1-(3-氯基-6-咲喃-3-基-8-二親甲基-味唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基>3-苯基-吡咯啶-2-羧酸 229 ;碰 1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡Π定-2-羰基)-2-苯基-吡咯啶-2-羧酸 230 1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3]吡陡-2-碳基)-3-苯基册咯啶_2_羧酸(2-二甲基胺基-乙基)-醯胺 231 ro° α 1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基>3-苯基-吡咯啶-2-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺 232 F、 F 、/F Vw° 6-呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 -81 - 200922569 233

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟基-苯基)- 啦略D定-1 -基]-甲嗣 234

[3 -氯基-6-(3 -氣基-本基)-8-二氣甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟基- 本基)-卩比略U疋-1-基]-甲嗣 235

{2-[3-(4-氟基-苯基)-耻略陡-1-擬基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-3-基}-乙酸甲酯 236

{2-[3-(4-氟基-苯基)-吡咯D定-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]啦卩疋-3 -基}-乙酸 237

2- {2- [3 -(4-氣基-苯基)-(]比略卩定-1 -鑛基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1，2-a]啦卩疋-3 -基} -1 -嗎琳-4-基-乙嗣 238

[3-氯基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]毗啶-2-基]-[3-(4-氟基-本基)-D比略Π疋-1 -基]-甲嗣 -82 - 200922569 239 Ah Η 2-{2-[3-(4-銳基-苯基)-卩比略U定-1-鑛基]-6-呋喃_3_基-8-三氟甲基-咪哔並 [l，2-a]吡D定-3-基}-乙酿胺 240 b N-苄基-2-{2-[3-(4-氟基-苯基)-吡咯 II疋-1-簾基]-6-咲喃-3-基-8-二氣甲基· 咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}_乙酿胺 241 —N \ N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-{2-[3-(4_氟基-苯基)-毗咯啶-1-簾基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-3- 基}-乙醯胺 242 N-環丙基-2_{2-[3-(4-氣基-本基)·[!比略 0疋-1·鑛基]-6-咲喃-3·基-8-二赢甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶_3-基}-乙醯胺 243 〇Dt3^ [3-(4-氟基-苯基)-吡咯啶-1-基]-[6-呋喃-3-基-3-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-2-基]-甲酮 244 F十 3-胺基_6_咲喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸樓吩-2-基甲基)-醯胺 -83- 200922569 245 2-{2-[3-(4-截基-本基)-啦略卩疋-1-¾¾ 基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-3-基}孙甲基·乙醯胺 246 F iaatx (6-胺基-3-氯基-8-三氟甲基-咪唑並 [1，24]卩比11疋_2-基)-[3-(4-銳基-苯基)-[1比略B定-1 -基]-甲嗣 247 F iaCltx N-{3-氯基-2-[3-(4-氟基-苯基)-吡咯啶-1 -羰基]-8-三氟甲基-咪啤並[1,2-a] 吡啶-6-基}-乙醯胺 248 ： H 0 6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b]噠曉-2-駿酸(嚷吩-2-基甲基)-驢胺 249 /f ^^〇 a H 0 3-氯基-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-b]噠嗪-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 250 "0 3-溴基-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2七]噠嗪-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)_ 醯胺 -84- 200922569 251

[3-(4-氟基-苯基)-啦咯啶-1-基]-(6-呋喃_3_基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-基)-甲酮 252

(3-溴基_6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-b]噠曉-2-基)-[3-(4-氟基-苯基)-0比 U各H定-1-基]-甲嗣 253

(3-溴基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]卩比H疋-2-基)-[3-(4-氣基-苯基)_ 啦略陡-1 -基]-甲嗣 254

(3,6-二-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [l,2_a]毗啶_2_基)-[3-(4-氟基-苯基)-啦略Π定-1 -基]-甲嗣 255

[3-(4-氟基-苯基)-吡咯啶 (1 Η-吡哩-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並 [1，2-a]咖定-2-基]-甲酮 256

[3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l,2_a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟基-苯基)-吡咯啶-1 -基]-甲酮 -85- 200922569 257

[3-氯基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪哗並[1,2-a]吡啶-2-基]-[3-(2-氟基-苯基)-毗咯啶-1-基]-甲酮 258

F

[3-氯基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟基-苯基)-卩比略陡-1 -基]-甲嗣 259

F

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-2,5-二氫-吡咯-1-基)-甲酮 260

F

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-吡咯D定-1-基)-甲酮 261

F

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-(3-⑻-苯基-啦咯 D定-1-基)-甲酮 262

F

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]tI]：tD疋-2-基)-(3-(S)-本基-tl比略陡-1-基)-甲酮 -86- 200922569 263 3-氯基-8-呋喃-3-基-6-苯基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)- 醯胺 264 N 0¾ 3-氯基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2- 基甲基)-醯胺 265 G 3 ·氣基-6-本基-8-卩比U疋-3-基-味哩並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 266 /〇丫0 (/¾ 3-{3-氣某-6-本某-2-[(嚷吩-2-基甲某)-胺甲酿基]-咪唑並[l，2-a]吡D定-8-基}-丙烯酸甲酯 267 T 3 - {3 -氯基-6-苯基-2-[(嚷吩-2-基甲某)-胺甲醯基]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基}_ 丙烯酸 268 σ c'b 3-氯基-8-(2-二乙基胺甲醯基-乙烯基)-6-苯基-咪唑並[l,2-a][Jj±啶-2-羧酸 (噻吩-2-基甲基)-醯胺 -87- 200922569 269 1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羯基)-哌啶-4-羧酸乙酯 270 身α。 HO 1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-羯基)-_定-4-羧酸 271 身\ ΗΝ b 1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡卩定-2-羰基)-脈啶-4-羧酸苯基醯胺 272 8 1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]吡U定-2-羯基)-脈啶-4-羧酸苄基醯胺 273 Η-〉 1-(3-氯基-6-咲喃-3-基-8-二親甲基-味唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸乙基醯胺 274 \^Γ ) H3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪口坐並[1X卩比1]疋-2·瑞基)-峨D疋_4·竣酸二乙基醯胺 -88- 200922569 275 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]卩比D疋-2-基)-[4_(2-赢基-苯基)_ 脈D定-1 基]•甲嗣 276 〇c^Q (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]卩比H疋-2-基)-[4-(3 -鏡(基-本基)_ 哌啶-1-基]-甲酮 277 ◦A% F (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[4-(4-氟基-苯基)- 哌淀-卜基]-甲酮 278 \ 3-氣基-6-(3-_甲基胺基甲基-本基ΜΗ氟甲基 - 咪哩並 [1,2-a] 吡啶-2-羧酸 (噻吩-2-基甲基)·醯胺 279 As 3-氯基-6-(1Η-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]卩比B定-2-殘酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 280 3-氯基-6-(1 -甲基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡D定-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 -89- 200922569 281 2-{3-氯基-2-[(噻吩-2-基甲基)·胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡陡-6- 基}-吡咯-1-羧酸第三丁酯 282 0¾1¾ 3-氯基-6-環己-1-嫌基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-殘酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 283 0¾1¾ 3-氯基-6-(2H-吡唑-3-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡D定-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 284 3-氯基-6-(5,6-二氫-4H-吡喃-2-基)-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡陡-2-羧酸 (噻吩_2_基甲基)-醯胺 285 ό 6-(1 -苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氯基-8-三氟甲基_咪哩並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 286 人 3-氯基-6-(3-二甲基胺基-苯基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 -90- 200922569 287 3-氯基-6-苯乙烯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 288 3-氯基-6-異噁唑-4-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡卩定-2-殘酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 289 3-氯基-6-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 290 3-氯基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 291 3-{3-氯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡陡-6- 基}-苯甲酸甲酯 292 ο 3-氯基-6-[l-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1Η- 吡唑-4-基]-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 -91 - 200922569 293 Η α 〇 3 -氣基-6-( 1H-耻略-2-基)-8-二每甲某-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 294 Γ_ 3 3-氯基-6-苯基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡陡-2-竣酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 295 OH 3-氯基-6-(4-趨基-丁-1-快基)-8·二氟（甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 296 3-氣基-6-(3-經基-丙-1 -诀基)-8-二親甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 297 c, 〇 3-氯基-6-乙炔基-8-三氟甲基-咪哗# [l,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 298 F 6-(3-¾基-本基)-3-職基-8-二氣甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 -92- 200922569 299 Yff F 6-(3 -氣基-本基)-3 -職基-8-二氣甲基· 咪哗並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 300 9¾ 6-(3-截基-苯基)-3-丙餘基-8-二氣甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2- 基甲基)-醯胺 301 6-(3-氟基-苯基)-3-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 (噻吩-2-基甲基)-醯胺 302 6-(3-氟基-苯基)-3-異丙烯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-2-羧酸(噻吩-2- 基甲基)_醯胺 303 3-環己-1 -嫌基_6_(3-每基-本基)_8_二氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡D定-2-竣酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 304 ♦ 3-(2-環丙基-乙烯基)-6-(3-氟基-苯基)_ 8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酸胺 -93- 200922569 305 F c 0 y~( 飞 \ 6-(3-氟基-苯基)-3-吡啶-3-基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 306 OH 6-(3-氟基-苯基)-3-(4-羥基-丁-1-炔基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-2- 羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 307 F / 0 y~( HN—y 3-(3,3-—甲基-丁-1-快基)-6-(3-^^- 苯基)-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 308 3-氯基-6-(2沁[1,2,3]三唑-4-基)-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 309 c, o 3-氯基-6-氰基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡陡-2-竣酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 310 尤。广α七 3-氣基-6-(5-嗣基-4,5-_*S(r[l，2,4]D惡二唑-3-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a] 口比¢£-2-竣酸(嚷吩-2-基甲基)-釀胺 -94- 200922569 311 3-氯基-6-[l,2,4]螺二哩-3-基-8-三氟曱基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-竣酸權吩-2- 基甲基)-醯胺 312 3-氯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪哗並[1,2-a]吡D定-6- 羧酸甲酯 313 ϊ 乃 3-氯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-6- 羧酸 314 6-(3-氟基-苯基)-8-三氟甲基-咪哩並 [1，2_3]卩比11定-2-駿酸(嚷吩-2-基甲基)· 醯胺 315 3-氯基-6-(2H-四唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 316 (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡D定-2-基)-[3-(4-氟基-苯基)- 吡咯啶-1-基]-甲酮 -95- 200922569 317 (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]卩比卩疋-2-基)-(3 -經基-3 -本基_ tl比略D定-1 -基)-甲酮[ 318 \ (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]卩比卩疋-2-基)-(4-甲基-3-苯基_ 脈曉-1 -基)·甲醒 319 —N \ 3 -氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(2-二甲基胺基- 乙基)-噻吩-2-基甲基-酸胺 320 cAcP \_N \ (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(4-甲基-2-苯基-哌曉-1-基)-甲酮 321 3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸苯乙基-醯胺 322 Cr%0 (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]U]t卩疋-2-基)-(2-本基-D比略D疋_ 1-基)-甲酮 -96- 200922569 323 b (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪嗖並[1，2-a]批卩疋-2-基)-(4-本基-峨曉-1 _ 基)-甲酮 324 '—N d (4-卞基-脈曉-1 -基)-(3-氣基-6-咲喃-2· 基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮 325 1 3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲®-酸胺 326 (3-卞基-啦略D定-1-基)-(3-氣基-6-咲喃-2·基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡U定-2-基)-甲酮 327 Cr^c -nZn 3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-2-羧酸(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-醯胺 328 (3-苄基-氮雜環丁烷-1-基)-(3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a] 吡啶-2-®-甲酮 -97- 200922569 329 (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[2-(4-氟基-苯基)-吡略陡-1-基]-甲酮 330 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-(2,2-二甲基-啦咯啶-1-基)_甲酮 331 0¾0 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]D比D疋-2-基)·(2-卩比t丨疋-2-基-耻略¢£-1 -基)-甲嗣 332 Ο% b 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]卩比卩疋-2-殘酸甲基-嚷吩-2-基甲基-醯胺 333 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a] D比卩疋-2-基)-[3 -(2-氣某·苯某)-吡咯陡-1-基]-甲酮 334 0 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟基-苯基)- 吡咯啶-1-基]-甲酮 -98- 200922569 335 1 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡陡-2-基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-耻略D定-1-基]-甲酮 336 α c，a%^ (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪口坐並[1,2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-三氟甲基- 苯各陡-1-基]-甲酮 337 [3-(2-氟基-苯基)-卩比咯D定-1-基]-(6-咲喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-甲酮 338 2-[1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基)-啦咯B定-3- 基]-苯甲酸甲酯 339 J aCSX (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡咯啶-1-基]-甲酮 340 0¾¾ (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a] D比卩疋-2-基)-(3 -脈卩疋-1 -某-啦咯陡-1-基)-甲酮 -99- 200922569 341 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]卩比D疋-2-基)-[3-(2-氯基-本基)_ H比咯Π定-1 -基]-甲調 342 3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]_定-2.酸(四.啦喃-2-基甲基)-醯胺 343 3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]啦啶-2-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-醯胺 344 3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(3-二甲基胺基-四氫-噻吩-3-基甲基)-醯胺 345 (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]U|i;IJ疋-2-基)-D比卩各卩疋-1 基甲酮 346 1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1，2-a]吡D定-2-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯 -100- 200922569 347 / V Η 7-氯基-5-(1Η-吡唑-4-基)-1Η-α引哄-2- 羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 348 7-氯基-5-呋喃-3-基-1H-D引哄-2-羧酸 (噻吩-2-基甲基)-醯胺 349 F H"F Η 5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸 350 6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸(噻吩-2-基甲_-醯胺或 5 -呋喃-3 -基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 351 0¾^ [3-(4-氟基-苯基)-吡咯D定-1-基]-(6-呋喃_3 -基-4-三氟甲基_ 1H-苯並咪唑-2- 基)-甲酮 352 ο%^ (1-乙基-6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-111-苯並咪唑-2-基)-[3-(4-氟基-苯基)-α比略Β疋-1-基]-甲醒 -101 - 200922569 353 (1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-[3-(4-氟基-苯基)-U比略D定-1 -基]-甲嗣 354 I [3-氯基-6-(3-二甲基胺基甲基-苯基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟基-苯基)-吡咯D定-1-基]-甲酮 355 0¾¾ 1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H- 苯並咪哩-2_羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 356 Cr^K5 噻吩-2-羧酸(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-醯胺 357 cr^X° 噻吩-2-磺酸(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-醯胺 358 0¾¾ 3-氯基-8-異丙烯基-6-苯基-咪唑並 [1，2-a] Π比卩疋-2-竣酸(嚷吩-2-基甲基)-醯胺 -102- 200922569 359 X 3-氯基-6-苯基-8-苯乙烯基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 360 cr^~fv. 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-2-羧酸(噻唑-5-基甲基)-醯胺 361 0¾¾ 3-溴基-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2,8-二羧酸8_醯胺2-[(噻吩-2-基甲基)-醯胺] 362 N 3-溴基-8-氰基-6-苯基-咪哗#[l，2-a] 吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 363 N-(3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪哗樹1,2-a]吡啶-2-基)-C-苯基-甲烷磺醯胺 364 〇 6-(3-氟基-苯基)-3-嗎啉-4-基甲基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 (噻吩-2-基甲基)-醯胺 -103- 200922569 365 9¾¾ F \ 3-—甲基胺基甲基-6-(3-第基-苯基)-8· 三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸權吩·2_基甲基)-酸胺 366 6-(3 -寂基-本基)-3 -啦略H疋-1 -基甲基_ 8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩_2_基甲基)-醯胺 367 F 3-溴基-6-(3-氟基-苯基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酸胺 368 [3-漠基-6-(3-氣基-苯基)-8-二藏甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]-〇苯基-口比略陡-1-基)-甲酮 369 3-溴基-8-氯基-6-苯基-咪哗並[1，2-a] 吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 370 3,8-二氯基-6-苯基-咪唑並[1，2-&]吡 D定-2-翔酸(嚷吩-2-基甲基)-釀胺 -104 - 200922569 371 8-溴基-3-氯基-6-苯基-咪唑並[l，2-a] 吡啶_2·羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 372 Η \ Ν~Ν 3-氯基-6-苯基-8-(1Η-吡唑-4-基)-咪唑並[l，2-a]耻D疋-2-殘酸(嚷吩-2·基甲基)-酸胺 373 Ν 3-氯基-8-氰基-6-呋喃-3-基-咪唑並 [1，2_a]啦卩定-2*·竣酸(嚷吩基甲基)-醯胺 374 Ο W α Η 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-[1,2,4]噁二唑-3-基-咪唑並[1,2-a]咖定-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 375 〆 γ <^Ην 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-(5-戊基-[1,2,4] 噁二唑-3-基)-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酿胺 376 w & Η Η 3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-味口坐並[1，2-a]批D疋-2-竣酸(嚷吩-2-基甲基)-醯胺 -105- 200922569 377 [3-(2-氟基-苯基)-耻咯啶-1-基]-[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並 [1，2-a] H比D疋_2·基]-甲嗣 378 [3-(3-氟基-苯基)-吡咯啶-1-基]-[6· (1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-基]-甲酮 379 Ν 為 3-氯基-8-氰基-6-(1Η-毗唑-4-基)-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 380 o^co (3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]啦 D疋-2-基)-(2,3-_氣-D 引 H朵-1-基)-甲酮 381 〇^α〇 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡卩定-2-基>(3-嗎啉-4-基-吡咯啶-1-基)-甲酮 -106- 200922569 表3 化合物編號結構 IUPAC的名稱 382 w ° H 3-氯基-6-呋喃-3-基-N-噻吩-2-基甲基-8-三氟甲基-咪哗並[l，2-a] 吡啶-2-甲脒 383 ^^-[3-氯基-2-[3-(3-每基-本基)-啦咯啶-1-羯基]-6-(1Η-吡唑-4-基)· 咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]-甲院磺醯胺 384 N- {3 •氣某-2-[3-(3-氣某-本某)-口比略卩疋-1-¾基]-6-咲喃-3-基-味唑並[l，2-a]吡啶-8-基}-乙醯胺 385 〇Cr^h^ (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯 386 (6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯 -107- 200922569 387 Cr^X<) N-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-噻吩-2-基-乙醯胺 388 N-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-2-噻吩-2-基-乙醯胺 389 N-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-苯基-乙醯胺 390 N-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-苯基-乙醯胺 391 W H ,^-Λ H o 1-苄基-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基甲基脈 392 1 -(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]耻U疋-2-基甲基)-3-本基-脲 -108- 200922569 393

F

(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-基甲基)-胺甲酸节酯 394

F

(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-基甲基)-胺甲酸苯酯 395

F

N-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基甲_-苯磺醯胺 396

N-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-C-苯基-甲烷磺醯胺

F 397

F

1-(4-氟基-苄基)-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[l,2-a]吡II定-2-基甲基)-脈 398

H3-氟基-苄基)-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡陡-2-基甲基)-脈 -109- 200922569 399 F\ 1-(2-氟基-节基)-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-2-基甲基)-脈 400 F F\ /F 1-(3-氟基-苯基)-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗並[l，2-a]吡啶-2-基甲基)-脲 401 F+F F 2-(4-氟苯基)-N-{[6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡D定-2-基]甲基}乙酸胺 402 j 3-氛某-6-咲喃-3-基-8-二氣甲某-咪唑並[l，2-a]毗啶-2-羧酸2-氟基-苄基醯胺 403 Cl 3-氛基-6-味喃-3-某-8-二窺，甲某-咪唑並[1,2-a]吡啶-2_羧酸3-氟基-苄基醯胺 404 Cl 3-氯基-6-咲喃-3-基-8-二氣甲基_ 咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸4-氟基-苄基醯胺 -110- 200922569 405 j Cl 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-羧酸[2-(2- 氟基-苯基)-乙基]-醯胺 406 °W Cl 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氧甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸[2-(3- 氟基-苯基)-乙基]-醯胺 407 F F七 °W Cl 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸[2-(4- 氟基-苯基)-乙基]-醯胺 408 F 3-氯基-6-咲喃-3 -基-8-二藏甲某-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(2-酮基-2-苯基-乙基)-醯胺 409 F Cl 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸[2-(3-氟基-苯基)-2-酮基-乙_-醯胺 410 F 0¾¾ 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-竣酸(苯基-啦陡-2-基-甲基)-酿胺 -111 - 200922569

-112 - 200922569 417

F

(3-氯基-6-咲喃-3-基-8-二每甲基-咪唑並[1,2-a]毗啶_2-基)-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-卩比咯Π定-1- 基)-甲酮 418

F

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[3-(1H-四唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-甲酮 419

F

3-[1-(3-氯基-6-咲喃-3-基-8-二每甲基-咪唑並[l，2-a]吡D定-2-羰基)-吡咯啶-3-基]-4H-[1，2,4]噁二唑-5-酮 420

F

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-基)-[3-(3,4-二氟基-苯_-吡咯啶-1-基]- 甲酮 421

F

1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]吡淀-2-羯基)- 吡略啶-3-羧酸環丙基醯胺 422

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻吩-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-基)- 甲酮 -113- 200922569 423

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(3- 嚷吩-2-基-口比略D疋-1 -基)-甲嗣 424

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-氟基-苯基)-2,5-二氫-吡咯-1- 基]-甲酮 425

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(3-嚷吩-3-基-2,5-—氧-卩ϋ略-1-基)- 甲酮 426

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟基-苯基)-2,5-二氫-啦咯-1- 基]-甲酮 427

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]毗啶-2-基)-[3-(4-氟基-苯基)-2,5-二氫-啦咯-1 - 基]-甲酮 428

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻D坐-2-基-2,5-一氣-啦略_ 1_基)_ 甲酮 -114- 200922569 429

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(3-呋喃-3-基-2,5-二氫-吡略-1-基)- 甲酮 430

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-基)-(3 -噻唑-2-基-吡咯啶-1 -基)-甲酮 431

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[3-(四氫-呋喃-3-基)-啦咯啶-1-基]- 甲酮 432

[3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-2-基]-(3-噻唑-2-基-吡咯啶-1 -基)- 甲酮 433

[3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基·咪哩並[l，2_a]吡啶-2-基]-(3-噻唑-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-基)-甲酮 434

[3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]-(3-噻吩-3-基-吡咯啶-1-基)- 甲酮 -115- 200922569 435

[3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-(3-唾吩-3-基-2,5-__氧-卩仕略-1-基)-甲酮 436

[3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]耻啶-2-基]-(3-呋喃-3-基-2,5-二氫-吡略-1-基)-甲酮 437

[3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]毗陡-2-基]-[3-(3-氟基-苯基)-2,5-二氫-耻略-1-基]-甲嗣

[3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡陡-2-基]-[3-(4-氣基-本基)-2,5-_氣-啦略-1-基]-甲嗣 439

[3-氯基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基][3-(1,3-噻唑-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基]甲酮 440

[6-(1Η-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基) 咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基][3-(1,3-噻唑-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1 - 基]甲酮 -116- 200922569 441

[3-氯基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡陡-2-基][3-(噻吩_2-基)吡咯啶-1-基]甲酮 442

[3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]-(3-嚷吩-2-基-2,5-_氣-D比略-1-基)-甲酮 443

[3-氯基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪哩並[1,2-a]吡陡-2-基][3 -(嚷吩-2-基)-2,5-_氣-1H- 啦略-1 -基]甲酬 444

[3 -氯基-6-( 1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基][3-(呋喃-2-基)-2,5-二氫-1H- 吡咯_1_基]甲酮 445

[3-氯基-6-(1 H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]毗H定-2-基][3-(1，3-噻唑-4-基)-2,5-二氫-1H-0比咯-1-基]甲酮 446

F

(3-溴基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪U坐並[1,2_a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟基-苯基)-耻略I]定-1-基]-甲

-117- 200922569 447

[3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-赢基-苯基)-啦咯啶-1- 基]-甲酮 448

F

(3-溴基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-氟基-苯基)-啦咯啶-1 -基]-甲酮 449

[3-溴基-6-(m-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡D定-2-基]-[3 -(2-氣基-苯基)飛咯啶-1 - 基]-甲酮 450

3-[1-(3-氣基-6-咲喃-3-基-8-二鏡! 甲基-咪唑並[1,2-a]吡B定-2-羰基Η比咯陡-3-基]-苯甲腈 451

F

(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡咯啶-1 -基]- 甲酮 452

F

3-[1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-_各啶-3-基]-苯甲酸甲酯 -118- 200922569 453 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(3- 口比D疋-3-基-卩比略D疋-1-基)-甲嗣 454 j /F ααο (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)_(3_ 耻口疋-4-基-耻略D疋-1 ·基)-甲丽 455 F 3-[1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-Π比略D定-3-基]-苯甲酸 456 0 V [1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-擬基)-4- 苯基-吡略啶-3-基]-胺甲酸第三丁酯 457 ^、o (3 -胺基-4-苯基-吡咯啶-1 -基)-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-甲酮 458 N-[l-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-2-簾基)_4_本基-姬略B疋-3-基]-甲院石黃醯胺 -119- 200922569 459 /f V?、〇 N-[l-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]吡啶-2-羰基)斗苯基-啦略卩定-3-基]-乙醯胺 460 Αν (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡陡-2-基)-[3-(3 -氯基-苯基)-卩比略D疋-1 -基]-甲酮 461 f、 [3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡U定-2-基]-(3-苯基-吡咯啶-1 -基)-甲酮 462 Αν [3-(3-胺基-苯基)-卩仕略11定-1-基]-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-甲酮 463 /F \^.N 〇 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-耻咯D定-1-基]-甲酮 464 h'o^ F 、/F c,atD [3-氯基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]-(3-苯基-啦咯啶-1-基)-甲酮 -120- 200922569 465 F' ^'..〇 [3-氯基-6-( 1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪哗並[1,2-a]吡啶-2-基]-(3-(S)-苯基-吡咯啶-1 -基)-甲酮 466 F\ [3-氯基-6-(1 Η-D比卩坐-4-基)-8-二氟甲基-咪U坐並[l，2-a]吡陡-2-基]-(3-(R)-苯基-卩比略卩疋-1-基)-甲酮 468 F cr^ /F 〇 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-(3- 口比口疋-2-基-卩比略U疋-1 -基)-甲嗣 472 Br °CT y ^ [5-(5-溴基-2-羥基-苯基)-3-呋喃-3-基-4,5-二氫-吡唑-1-基]-(3-氯基-6-咲喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡陡-2-基)-甲酮 474 。鼻V 2-[3-(3-氟基-苯基)-啦咯啶-1-基甲基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶 475 F xJ α Ογv 0~~~M (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-甲基-[1,2,4]嚷二哩-5-基)-啦咯啶-1-¾-甲酮 -121 - 200922569 476 F、 0n [3-氯基-6-(lH-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪哗# [ 1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-甲基-[1，2,4]嚼二哩-5- 基)-啦略D定-1-基]-甲酮 477 F a(^D (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-4,5-二氫-吡唑-1，基)-甲酮 478 c/ /F 、/N 〇 0 a 0、Λ〇 ^ X [1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)- 吡咯啶-3-基]-胺甲酸第三丁酯 479 w Cl / 1 H (3_胺基-吡咯啶-1-基H3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-基)-甲酮 480 x i H N-[l-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡陡-2-羰吡咯啶-3-基]-甲烷磺醯胺 481 〇、Ο、Λ 1 H N-[ 1-(3-氯基-6-咲喃-3-基-8-二氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰啦咯啶-3-基]-乙醯胺 -122 - 200922569 482 Ft H 環丙烷羧酸[1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯啶-3-基]-醯胺 483 〇(^K 3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]卩比卩疋-2-基甲基)-5-本基-螺哩陡-2-酮 484 3 -捵基-6-( 1H-毗唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 485 H ^ 3,6-雙-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-殘酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 486 [3,6-雙-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪哗並[1,2-a]吡啶-2-基]-[3 -(3-¾基-苯基)-卩比略卩定-1-基]-甲酮 487 °W α (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1，2-a]吡啶-2-基)-(2- 苯基-氮雜環丁院-1-基)-甲酮 -123 - 200922569 488 Cl [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-1-基}甲酮 489 Cl [1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基)- 氮雜環丁烷-3-基]-胺甲酸第三丁酯 490 F H Cl (3-胺基-氮雜環丁烷-1-基)-(3-氯基-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]卩JtD疋-2-基)-甲醒 491 H 0 XN-S^〇 N-[l-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-氮雜環丁烷-3-基]-甲烷磺醯胺 492 0¾¾ Ν-Π-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯磺醯胺 493 N-[l-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-氮雜環丁院-3-基]-C-苯基-甲烷磺醯胺 -124- 200922569 494 α Ν-(1-{[3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪哩並[1,2-a]吡D定-2-基]羰基}氮雜環丁烷-3-_-2-氟基苯磺醋胺 495 F、 Η 〇 CI : N-( 1 - {[3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[U-a]吡啶-2- 基滕基}氮雜環丁院-3-基)-3-氟基苯磺醯胺. 496 V; >^° ^^5 6 α ° V N-(l-{[3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)-4-氟基苯磺醯胺 497 >;JU。 Cl N-(l-{[3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡D定-2- 基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)丙烷-2-磺醯胺 498 Cl 0 N-(l-{[3-氯基-6-(咲喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡D定-2-基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)環丙烷磺醯胺 499 ν； rp α 0 N-(l-{[3-氣基-6-(咲喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪哩並[1,2-a]吡B定-2- 基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)噻吩-2-磺醯胺 -125- 200922569 500 F\ p h /Α=ν γ/ 〇Λ〇 a N-( 1 - {[3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡U定-2- 基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)乙烷磺醯胺 501 Cl N-[l-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-氮雜環丁烷-3-基]-乙醯胺 502 a N-[ 1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-氮雜環丁烷-3-基]-2-苯基-乙醯胺 503 a o N-[l-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡陡-2-羰基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯甲醯胺 504 F、 r H \ XF /^Vn [Ύ 〇'〇 a N’-( 1 -{[3-氯基-6-(呋喃-3-基)_8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)-N，N- 二甲基硫二薩胺 505 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氯基-6-咲喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶_2_羰基)-氮雜環丁烷_3_基]-醯胺 -126- 200922569 506 Cl l-[l-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-氮雜環丁烷-3-基]-3-苯基-脲 507 1-苄基-3-[l-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡 Π定-2-鑛基)-氣雜環丁院_3_基]-脈 508 W α H 3-[(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基)- 胺基]-氮雜環丁烷-1 -羧酸第三丁酯 509 a Η，π\/ 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基- 咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸氮雜環丁烷-3-基醯胺 510 FYF ^ ° ^° 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷_3基)-醯胺 511 =0¾^¾ 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(1-苯磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-醯胺 -127- 200922569 512 ) 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(1-苯基甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-醯胺 513 γ n //0 〇/^^ϊϊ^Ν^) HN~ 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(1 -乙醯基-氮雜環丁烷-3-基)-醯胺 514 3-氯基-6-咲喃-3-基-8-二氣甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-竣酸(1-苯基乙醯基-氮雜環丁烷-3-基)-醯胺 515 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡D定-2-羧酸(1-苯甲醯基-氮雜環丁烷-3-基)-醯胺 516 ) 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸[1-(嗎啉-4-簾基)-氮雜環丁烷-3-基]-酿胺 517 Cr5^>vc 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-殘酸(1-苯基胺甲醯基-氮雜環丁烷-3-基)-醯胺 -128- 200922569 518 〇(X^h〇 h^2 1 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸(1-苄基胺甲醯基-氮雜環丁烷-3-基)-醯胺 519 Vf 0 N-(l-{[6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]啦n定-2-基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)甲烷磺醯胺 520 Vf yl· Ν-(1-{[6-(1Η-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪哩並[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)甲烷磺醯胺 521 V; JU。 Cl N-( 1 - {[3 -氯基-6-( 1H-吡唑-4-基)- 8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶- 2-基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)甲烷磺醯胺 522 Vf Br N-(l -{[3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)- 8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡陡-2_基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)甲烷磺醯胺 523 [3-氯基-6-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-基]-[3-(3·氟基-苯基)-吡略Π疋小基]-甲嗣 -129- 200922569 523 (6-溴基-3-氯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟基- 苯基)-啦略陡-1_基]-甲嗣 524 [3-氯基-6-(1Η-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟基-苯基)-姐咯D定-1-基]-甲酮 525 Η [3-氯基-6-(lH-D引卩朵-3-基)-8-三氟甲基-咪哗並[1,2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟基-苯基)-啦咯陡-1- 基]-甲酮 526 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(3-羥基-啦咯淀-1基)-甲酮 527 F (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(R)-經基-姐略D定-1-基)-甲酮 528 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗並[1,2-a]吡啶-2-基)-(2- 苯基-哌啶-1-基)-甲酮 -130- 200922569 528 [6-(2-胺基-啦卩疋-3-基)-3-氯基-8-三氟曱基·咪哔|[l，2-a]吡D定-2-基]43-(3-鏡基-苯基)-卩比略旋-1- 基]-甲酮 529 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]毗啶-2-基H4-(2-氟基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 530 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗# [ 1,2-a]吡啶-2-基)-[4-(4·氟基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 531 '—N (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]毗啶-2-基)-[4-(3-氟基-苯基)_哌嗪小基]-甲酮 532 '—N 5 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-(4- 吡啶-2备哌嗪小基)-甲酮 533 F (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-_-(4-啦口疋-4-基-喊曉-1 -基)-甲醒 -131 - 200922569 534 \—N b (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗並[1,2-a]吡啶-2-基)-(4- 苯基-哌嗪-1-基)-甲酮 535 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哔並[1,2-a]吡啶-2-基)-(4- 苯基-哌啶-1-基)-甲酮 536 。身。 '—N (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮 537 N N w/ (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-(2,3,5,6-四氫-[1，2']聯吡嗪-4-基)- 甲酮 538 F '—N F (3-氯基-6-肤喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[4-(3,4-_氣基苯基)-脈曉-1-基]-甲酮 539 。矣。 \—N (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1 -基]- 甲酮 -132- 200922569 540 u - Ο / 2-[l-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-脈D疋-4_基]-本甲膳 541 真％ (3-氯基-6-咲喃-3-基-8-二氣甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-氯基-苯基)-峨卩定-1-基]-甲丽 542 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-(4- 鄰-甲苯基-哌啶-1-基)-甲酮 543 0¾¾ '—Ν b (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]毗啶-2-基)-(4-D比〇疋-3-基-峨嚷-1 -基)-甲丽 544 Cr^ (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-[2-(2-氟基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮 545 F (3-氯基-6-肤喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[2-(3_氟基-苯基)-哌陡-1-基]-甲酮 -133 - 200922569 546 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-[2-(4-氣基-苯基)-峨陡-1 -基]-甲醒 547 F (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-氟基-苯基)-哌啶-1 -基]-甲酮 548 F Too- (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗並[1，2-a]吡啶-2-基)-[3 -(4-氟基-苯基)-_定-1-基]-甲酮 549 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[3- (3-氣基苯基)-峨H定-1-基]-甲嗣 550 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮 551 身〇 to (4-苯並[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基H3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)- 甲酮 -134- 200922569 552 Λ Η HI -(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-1,3-二氫-苯並咪唑-2-酮 553 1-[1-(3-氯基-6-咲喃-3-基-8-二氨！甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-峨啶-4-基]-4-苯基-1,3-二氫-咪唑-2-酮 554 N=< Ο 3-氯基-6-(呋喃-3-基)-N-[2-(吡 D定-2-基)乙基]-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺 555 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗並[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-氟基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮 556 % (3-氯基-6-呋喃-3-基_8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-2-基-哌啶-1-基)-甲酮 557 Nv^ (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-4-基-哌D定-1-基)-甲酮 -135- 200922569 558 F Η [3-氯基-6-(咲喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪哩並[1,2-a]吡啶_2_基][4-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲酮 559 nO (3_氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶_2_基)_(4-噻唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1- 基)-甲酮 560 斤'、 2-[1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哔並[1,2-a]吡啶-2-羰基)-1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-N，N-二乙基-苯甲醯胺 561 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-基)_[4_ (2-經基甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮 562 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[4-(2,6-二甲氧基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮 563 。- 2-[1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2,3,6-四氫.11定-4-基]-苯甲腈 -136- 200922569 564 :¾ (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗並[1,2-a]吡啶-2_基>[4-(2,6-二氟基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮 565 。矣qy 2-[1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基)-1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-3-氟基-苯甲腈 566 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1- 基)-甲酮 567 wi α O# (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗並[1,2-a]吡啶-2-基)-[4-(2_乙炔基-苯基)-3,6-二氫-2凡啦啶-1-基]-甲酮 568 ◊ (3-氯基各呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪卩坐並[1,2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1- 基)-甲酮 569 F 。了 α Qy；〆 2-[ 1-(3-氯基-6-咲喃-3-基-8-二氣甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-1,2,3,6-四氫-_定-4-基]-4-氟基-苯甲腈 -137- 200922569 570 F 2- [ 1 -(3 -氣基-6-肤喃-3 -某-8-二氣甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-氟基-苯甲腈 571 Ο [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基](3-氟基-3'，6’-二氫-2,4'-雙吡啶-1'(2Ή)- 基)甲酮 572 F [3-氯基-6-(咲喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2雀](3’-氟基-3,6-二氫-4,4’-雙毗啶-l(2H)-基)甲酮 573 NCi^〇H [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1，2-a]啦啶-2-基]{4-[5-(經基甲基)-1,3-噻唑-2-基]-3,6-二氫_定-1(2H)-S}甲酮 574 0¾ >c 三氟甲烷磺酸1-(3-氯基-6-呋喃_3_基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-擬基)-1,2,3,6-四氫-吡 D定冰基醋 575 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基H4-呋喃-3 -基-3,6-二氫-2H-吡啶-1 - 基)-甲酮 -138- 200922569 576 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗並[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(3-氟基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮 577 α 2-[1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡症-2-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-Ν,Ν-二甲基-苯磺醯胺 578 F r (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[4_ (1 -甲基-1H-吡唑-4-基)-3，6-二氫-2H-耻D定-1-基]-甲酮 579 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮 580 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基·咪哗並[1，2-a]吡啶-2-基H4-(2-嗎啉-4-基-噻唑斗基)-3,6-二氣-2H-_定-1-基]-甲酮 581 5 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基H2-氟基-3'，6'-二氫-2Ή-[3,4’]聯吡啶基-1'-基)-甲嗣 -139- 200922569 582 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-(4-異噁唑-4-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-甲酮 583 F % H [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基][4-(1H-吡咯各基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲酮 584 [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡D定-2-基][4-(1H-吡唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲酮 585 0¾ 1- [5-(1-{[3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡D定- 2- 基]鐵基}-l，253,6-四氣D比D疋-4 基)噻吩-2-基]乙酮 586 [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基][4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氫吡D定-1(2H)違]甲酮 587 a- [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基](2'-氟基-3,6-二氫-4,4'-雙吡陡-1(2H)-基)甲酮 -140- 200922569 588 F [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基][5-(1,3-噻唑-4-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-基]甲酮 589 [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基][5-(1,3-噻唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲酮 590 F J ^c>b (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗並[1,2-a]吡啶-2-基)-[5-(2-氟基-苯基)-3,4-二氫-2H-吡陡-1-基]-甲酮 591 F ——F 〇〆 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)_[5_ (2-氟基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡口定-1-基]-甲酮 592 Η [3-氯基-6-(1 H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡D定-2-基][3-(3-氟基啦D定-2-基)-2,5--氫-1H-吡咯-1-基]甲酮 593 α^ίκΟ (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡陡-2-基)-(3- 苯氧基-批咯陡-1-基)-甲酮 -141 - 200922569 594 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡陡-2-基)-(4_ 苯基*3,6·_*氣-211-姐11疋-1-基)-甲酮 595 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[4-(4-氟基·苯基)-3,6-二氫-2H-®：啶-1-基]-甲酮 596 、—N F Ά F (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[4-(2,4-__^基-苯基)-峨曉-1-基]-甲酮 597 YF^ 。身。 \—N >-N o (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡陡-2-基)-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-甲酮 598 [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基][4- (噻吩-2,基)哌啶小基]甲酮 599 Aix〇 1 H (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-(3- 苯基胺基-吡咯啶-1 -基)-甲酮 -142- 200922569 600 N-[l-(3-氯基-6-肤喃-3-基-8-二氟甲基-咪哗並[1,2-a]吡啶-2-羯基)-呖略U定-3-基]-N_苯基-乙醯胺 601 。具％ 1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基)-4- 苯基-哌啶-4-甲腈 602 3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(苯基- 噻吩-2-基-甲基)_醯胺 603 2-[3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡D定-2-基]· N-(噻吩_2_基甲基)乙醯胺 604 2-[3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪哗並[1，2-a]吡D定-2-基]-1 -[3-(3-氟苯基)啦略卩定-1-基]乙酮 605 。身0 C〇 (4-苯並咪唑-1 -基-哌啶-1 -基)-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-甲酮 -143- 200922569 606 [3-氯基-6-(lH-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡陡-2-基]-[4-(2-¾基-本基)-卩廊疋-l-基]- 甲酮 607 2-{1-[3-氯基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡D定-2-羯基]-哌啶-4-基}-苯甲腈 608 F [3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基>8-三氟甲基-咪哩並[1，2-a]吡啶-2-基]-[4-(4-¾ 基-本基)-3,6-—氣-2H-吡陡-1·基]-甲酮 609 F F--F 〇 fT^\ N^/s [3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡U定-2-基]-(4-噻唑-4-基-3,6-二氫-2H-吡 Π疋-1-基)-甲嗣 610 N—N [3-溴基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]_定-2-基]-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮 611 N^J [3-溴基-6-( 1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡陡-2-基]-(4-嚷嗤-2-基-峨P疋-1 -基)-甲酮 -144 - 200922569 612 I Ο [6-(lH-吡唑_4·基)-8-(三氟甲基）咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基][4-(1,3-噻唑-2-基)-3，6-二氫吡啶-1 (2H)- 基]甲酮 613 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗並[l，2-a]吡啶-2-基)-(4_ 噻吩-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1 - 基)-甲酮 614 2-[1-(3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2,3,6-四氫-啦卩定-4-基]-6-氟基-苯甲腈 615 t^s (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-甲基-噻哩-4-基)-3,6-二氫-2H- 〇比〇疋-1 -基]-甲醒 616 F (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2,6-二氟基-3-甲氧基-苯基)-3,6-二氫-2H-D比D定-1 -基]-甲酮 617 (3-氯基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哗| [ 1，2-a]吡啶-2-基)-(2,6-二氟基-3',6'-二氫-2Ή-[3,4']聯吡口定基-1基)-甲酬 -145- 200922569 618 Ο [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基][4-(嘧啶-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)- 基]甲酮 619 C-H [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基][4-(1，6-二氫嘧啶-5-基>3,6-二氫吡陡-1(2H)-基]甲酮 620 V Η [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基][4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫吡陡-1(2H)-基]甲酮 621 (3-氯基-6-嘧啶-5-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟基-苯基 >啦咯啶-1-基]-甲酮 622 V a〇xjF [3-氣基-6-(1,6-—•氣·赠卩疋-5-基)_ 8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡U定-2-基]-[3-(3 •每基-本基)-卩比略U疋-1-基]-甲酮 624 [3-氯基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟基-苯基)-D比咯啶-1-基]-甲酮 -146- 200922569 625 [3-氯基-6-(3 -甲基-1 Η-吡卩坐-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟基-苯基)-吡咯啶-1-基]-甲酮 626 A。 [3-氯基-6-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟基-苯基)-吡咯 D定-1-基]-甲酬 627 N-(3-{3-氯基-2-[3-(3-氟基-苯舭略陡-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基}-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙醯胺 629 [3-氣基-6-(1，2,3,6-四¾卩|；tΠ疋-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l,2-a] 吡啶-2-基][3-(3-氟苯基)吡咯陡-1-基]甲酮 630 1-{4-[3-氯基-2-{[3-(3-氣苯基)口比咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡症-6-_-3,6-二氫吡陡-1(2印-基}乙酮 631 {3 -氣基-6- [ 1 -(甲基礦酿基)_ 1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基}[3-(3-氟苯基)耻略D定-1-基]甲酮 -147- 200922569 632 1。。| 3-氯基-2-[3-(3-氟基-苯基)-吡咯啶-1 -羰基]-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]耻U定-6-殘酸丁酯 633 F Cl [3-氯基-6-(5-氯基-呋喃-3-基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-_-[3-(3-氟基-苯基)-批咯D定-1- 基]-甲酮 634 0 [3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基][3-(1,3-噻唑-4-基)-8-氮雜雙環並 [3.2.1]辛-2-稀-8-基]甲酮 635 ^ Cl ^// 2-(1-{[3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8- (三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]幾基H，2,3,6-四氫吡陡_4· 基)-3,6-二氟苯甲腈 636 h\/hh 〇cAh. w V>Y^j/F [3-(3-氟基-苯基)-吡略D定-卜基]-(6-呋喃-3-基-8-甲基-咪哔|[1，2-a] 口ϋυ疋-2-基)-甲酬 637 Ν-{[2-{[3-(3-氟苯基)吡咯H定-1-基滕基}-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪哗並[1,2-a]吡啶-5-基]甲基}乙醯胺 -148- 200922569 638 [3 -(3 ·鼠基-苯基)-B比略B定-1 -基]_ (6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1，2-a] D比D疋-2·基)-甲嗣 639 [3-(3-氟基-苯基)-Π比略D定-1-基]-(6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] U比基)-甲嗣 640 (3-溴基-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]卩比ϋ疋-2-基)-[3-(3-赢基-苯基)-_各u定-1·基]-甲酮 641 (3-氯基-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]卩比卩疋-2-基)-[3-(3-親基- 苯基)-啦咯啶-1-基]-甲酮 642 Αν 1·{3-氯基-2-[3-(3-氨基-本基)-D比咯啶-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]卩比B疋-6-基}-乙醒 643 [6·(2-胺基-曝哩-4-基)-3-氛基-8_ 三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡Π定-2-基]-[3-(3-氟基-苯基)-啦咯陡-1- 基]-甲酮 -149- 200922569 644 Ν-(4-{3-氯基-2-[3-(3-氟基-苯基)-卩比略Β定-1 -羯基]-8-二氧甲基-咪哗並[1,2-a]吡啶-6-基}-噻唑-2-基)-乙醯胺 645 3-漠基-8-異丙基-6-本基-味哩並 [l,2-a]吡陡-2-殘酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 646 [3-(3-氟基-苯基)-吡咯啶-1-基]-(8-異丙基-6-苯基-咪唑並[l，2-a] 吡啶-2-基)-甲酮 647 (3-溴基-8-異丙基-6-苯基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟基-苯基)-D比略U疋-1 -基]-甲嗣 648 3-氯基-6-嘧啶-5-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-竣酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 649 3-氯基-6-(1 -異丁基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]毗 ¢£-2-翔酸(嚷吩-2-基甲基)-釀胺 -150- 200922569 650 2-[6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪哔並[1,2-a]吡啶-2-基]-N-(噻吩- 2-基甲基)乙酿胺 651 2-[6-溴基-8-(三氟甲基)咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-基]-l-[3-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]乙酮 652 1-[3-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-2-[6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]乙酮 653 \ c/ F 6-呋喃-2-基-2-(3-苯基-異噁唑-5 -基)-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]_定 654 F\ Cr^ 6-呋喃-3-基-2-(3-苯基-異噁唑-5 -基)-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]_定 655 3-氯基-6-呋喃-2-基-2-(3-苯基-[ 1，2,4]嚼二唑_5_基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶 -151 - 200922569 656 F F\/F 2-(3-节基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3-氯基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶 657 十人"t〇 3-氯基-6-呋喃-3-基-2-(3-苯氧基甲基-[U,4]嚷二唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶 658 Cl 1-(1-{[3-氯基-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪哩並[1,2-a]吡陡-2- 基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)-3-乙基脲 659 fyff rr〇> [3_(3-氟苯基)啦略陡-1-基][3-碘基-6-(1Η-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑並[1，2-a]吡陡-2-¾甲酮 -152- 200922569 亦提供一種藥學組成物’其包括藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之此處所述之至少一化學實體。亦提供一種藥學組成物’其包括藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之至少一選自式1 a化合物之化學實體：

R2 及其藥學上可接受之鹽類，其中 W3係選自CR3及NR3 ; R2係選自鹵素、選擇性經取代院基、選擇性經取代燦基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代妝基、3¾擇性經取代雜環院基、選擇性經取代芳基、 -SR 、 -S(〇)R16 、選擇性經取代雜芳基、-OR15 S(0)2R16、-S(O)2NR10R" -nr1 or1 1 -NR11C(O)NR,0R1 i -NR1 1C(0)〇R]3 -C(O)NR10R1 i > -NR1,C(S)NR10R11 ^ -NR11S(0)2R14 、-NR1,C(0)R12 -C(NR' ^NR^R1 1 、-C (O) O R13、_ C N、_ N 〇 2、及-C (O) R1 2 R不存在或係選自鹵素、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基代雜芳基、-OR15 、 -S(O)2NR10R1i 、選擇性經取代芳基、選擇性經取 -SR15、-S(〇)Ri6、s(〇)2r16 NR10Rm > -NRI1C(〇)NR10R11 -153- 200922569 ^ -NR1IC(S)NR10R11 . -NR"S(0)2R' 、-NRnC(0)R12 -C(NR' ^NR^R1 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 R5係選自鹵素、選擇性經取代烷a 基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR15、. -S(0)2R16、-S(O)2NR10R"、_NRi〇R"、 ^ -NR11C(S)NR10R11 . -NRmS(0)2R^ 、-NR"C(0)R12 、 -CiNR'^NR^R*' 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(〇)R12 R6係選自氫、鹵素、選擇性經取代代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基基、選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR -S(0)2R16 ' -S(O)2NR10Rn > -NR10R", 、-NRUC^NRMR11、-NR"S(0)2Ri4 、-NR1 *C(0)R12 、 -C(NR' ^NR^R1 ' 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)Ri2 R7係選自鹵素、選擇性經取代烷基基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選選擇性經取代雜芳基、-〇1115、-81115、_ -S(0)2R16、-S(O)2NR10Rn、-NR10R"、 4 、NR1 'C(0)0R13 1 、 -C(O)NR10R1 1 » ;、選擇性經取代烯環烷基、選擇性經擇性經取代芳基、 S(0)R16 、 -NR1 1C(O)NRI0R, 1 、-NR1 1 C(0)〇R13 、-C(O)NR10R' 1 :烷基、選擇性經取取代環烷基、選擇、選擇性經取代芳 15 、 -S(0)R16 、 -NR1 1C(〇)NR10RI 1 、-NRmC(〇)〇R>3 、-C(〇)NR10R" ) 、選擇性經取代烯環烷基、選擇性經擇性經取代芳基、 S(0)R16 、 -NR1 1 €(0)ΝΚ] °R* 1 -154- 200922569 ' -NR1 1C(S)NR10RI 1 ' -NR11S(0)2R14 ' -NRnC(0)〇R13 、-NR"C(0)R12 、 -C(NR! ^NR^R1 1 ' -C(O)NR10R1 1 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 ; R1 °及R11係獨立地選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代烷氧基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基，或者R1 G及R1 1 —起與任何的間隔原子形成選自選擇性經取代雜環烷基、及選擇性經取代雜芳基之環系統； R12係選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基； R13係選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基； R14係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環院基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、比經取代雜芳基； R15係選自氫、選擇性經取代烷基、選撵他卜經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取什笔$ 〜方基、及選擇性經取代雜芳基；以及 R16係選自選擇性經取代烷基、選擇性經助代環院基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳墓 $ '及選擇性經取代雜芳基。 -155- 200922569 在式1 a化合物之〜些具體例中，r2係選自選擇性經取代烷基、-NR^^OhR14 、 -NR1 1C(O)NR10R1 1 、-NRHCCCOOR13、-C^OWrWr11、及-C(0)0R13。在式 la化合物之一些具體例中’ R2係_(：(〇)]^111〇1111 。在式la化合物之一些具體例中，Rl〇係選自低級烷基及氫。在式1 a化合物之一些具體例中，r 1 〇係選自選擇性經取代院基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、及選擇性經取代芳基。在式la化合物之—些具體例中，Rio係_(CRi7Ri8)nRl9 ’其中R17及R18係獨立地選自氫、羧基、選擇性經取代胺基羰基 '低級羧酸酯、及低級烷基；n係〇、1或2 :及 R 1 9係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。在式la化合物之一些具體例中，Ri〇係苄基、噻吩_2_基，乙基、噻吩-3-基-甲基、呋喃_2_基-甲基、及呋喃_3_基_甲基 ’彼等係選擇性經取代的。在式la化合物之一些具體例中，及Rll 一起與任何間隔原子形成選擇性經取代雜環烷基。在式1 a化合物之一些具體例中，R 1Q及R 1 1 —起與任何間隔原子形成經取代3_至7-員含氮雜環烷基，其選擇性地另外包括一或兩個選自N、0、S及P(〇)之額外的雜原子，其中該3_至7 員含氮雜環烷基係經基團_Y-R3Q取代及選擇性經第二基簡 R31取代，其中 Y 係一鍵或係選自-NR1Q-、-NRUsOr、-〇_、_s_、 -C(0)NR10-、及-S(0)2Ri〇_ ; -156- 200922569 R30係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基；以及 R31係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、選擇性經取代烷氧基、-OH、-SH、-N02 ' -NRMr11 、 -C(O)NR10Rn 、 -C(0)0R13 、 -SO2NR10R1 1

、 -NR1 1 C(S)NR10R' 1 、 -NR1 ,C(O)NR10R1 1 、 -CN 、-NRHSC^R14、及-NRuC〇2R13。在式la化合物之一些具體例中，R1()及R11—起與任何間隔原子形成選擇性經取代雜環烷基。在式1 a化合物之一些具體例中，R1 G及R11 —起與任何間隔原子形成經取代3-至7-員含氮雜環烷基，其選擇性地另外包括一或兩個選自Ν、Ο、S及P(〇)之額外的雜原子，其中該3-至7-員含氮雜環烷基係經基團-Y-R30取代及選擇性經第二基團 R31取代，其中 Y 係一鍵或係選自-〇·、-S-、-C(0)NR1Q-、及-s(o)2r10-; R3 α係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基；以及 R31係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環院基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳 -157- 200922569 基、選擇性經取代烷氧基、-n〇2 、 -nrMr11 、 -C(O)NR10R11 、 -C(0)0R13 、 -SO2NR10R"

、 -NR1 1 C(S)NR* 1 、 -NR11C(O)NR10R11 ' -CN 、-NRmS02R14、及-NRUCC^R13。在式la化合物之一些具體例中，Y係一鍵或係選自-NR1 Q-及-Ο-。在式la化合物之一些具體例中’ Υ係一鍵或係-0-。在式la化合物之一些具體例中’ Y係一鍵。在式1 a化合物之一些具體例中，R3()係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。在式1 a化合物之一些具體例中，R3G係選自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-4 -基、咪唑-4 -基、及咪唑-2 -基。在式1 a化合物之 —些具體例中，R_3G係選自苯基、噻吩_2·基、噻吩-3 -基、呋喃-2-基、及呋喃-3-基。在一些具體例中’ r3G係苯基。在式1 a化合物之一些具體例中’ R3 ^係選擇性經取代烷基。在式1 a化合物之一些具體例中’ R3°係選擇性經取代低級烷基。在式1 a化合物之一些具體例中’ R3 °係低級烷基。在式1 a化合物之一些具體例中’ r3 Q係甲基。在式1 a化合物之一些具體例中’ R2係選擇性經取代雜芳基。在一些具體例中，R2係異嚼哗基或Π，2,4]噁二唑· 5 _基，彼等係選擇性經取代的。在式1 a化合物之一些具體例中，R2係異噁唑-5 -基或[1，2，4 ]嚼二唑-5 -基，彼等係選擇性經選自如下基團取代：選擇性經取代芳基及選擇性經取代烷基。在式1 a化合物之一些具體例中’ R2係 -158- 200922569 異噁唑-5-基或[1，2,4]噁二唑-5-基，彼等係選擇性經選自如下基團取代：選擇性經取代苯基、選擇性經取代苄基、及選擇性經取代苯氧基甲基。在式1 a化合物之一些具體例中，R2係異噁唑-5-基或[1,2,4]噁二唑-5-基，彼等係選擇性經選自如下基團取代：苯基、苄基、及苯氧基甲基。在式la化合物之一些具體例中，R3係鹵素。在式la 化合物之一些具體例中，R3係選自氯及溴。在式1 a化合物之一些具體例中，R3係氯。在式1 a化合物之一些具體例中，R5係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、及選擇性經取代雜環烷基。在式1 a化合物之一些具體例中，R5係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基。在式1 a化合物之一些具體例中，R5係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。在式1 a化合物之一些具體例中，R5係選自吡咯-3 -基、吡唑-4-基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、及噻吩-3-基、彼等係選擇性經取代的。在式1 a化合物之一些具體例中，R5係選自苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩- 2- 基、及噻吩-3-基、彼等係選擇性經取代的。在式la化合物之一些具體例中，R5係選自苯基、呋喃-2-基、呋喃- 3- 基、噻吩-2-基、及噻吩-3-基，彼等係選擇性經選自如下之一或兩個基團取代：低級烷基、鹵素、嗎啉基、三氟甲基、及低級烷氧基。在式1 a化合物之一些具體例中， R5係選自苯基、3-氟苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩- -159- 200922569 2-基、及噻吩-3 -基。在式 la 化合物之一些具體例中， R 係ie自氮、鹵素 ' -C(〇)RK 化合物之一 -N02、-C^C^NRMr11、及-NRMr11。在式些具體例中，R6係選自氫、鹵素、選擇性經取代烷基

、-S(O)NR10R"、-C(0)R 及-nr^r1 1。化合物之一些具體例中，Rll係氫。在式化合物之一些具體例中，Rl〇係選自選擇性經取代烷基及選擇性經取代環烷基。在式la化合物之一些具體例中，Rl〇及Rll 一起與任何的間隔原子形成選自如下之環系統：選擇性經取代環烷基及選擇性經取代雜環烷基。在式la化合物之一些具體例中，R6係選自氫、鹵素、及进擇性經取代烷基。在式1 a化合物之一些具體例中 ,R6係選自氫及鹵素。在式丨a化合物之一些具體例中， R6係氫。在式la化合物之一些具體例中，R7係選自鹵素、選擇性經取代院基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代烷氧基、雜環烷基、選擇性經取代芳基、-SC^NR^r"、及-NR UR11。在式ia化合物之一些具體例中，R7係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代烷氧基、雜環烷基、選擇性經取代芳基、及-NR1、11。在式la化合物之一些具體例中’ R7係選自 -160- 200922569 選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代烷氧基、及-NRMr11。在式la化合物之一些具體例中，R7 係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代烷氧基、及-NR^R11。在式la化合物之一些具體例中，R7係選自選擇性經取代低級烷氧基及選擇性經取代低級烷基。在式1 a化合物之一些具體例中’ R7係多鹵化低級烷氧基。在式la化合物之一些具體例中，R7係選自：三氟甲氧基及二氟氯甲氧基。在式1 a化合物之一些具體例中’ R7係多幽化低級烷基。在式la化合物之一些具體例中’R7係多幽化甲基。在式1 a化合物之一些具體例中’ R7係選自三氟甲基及二氟氯甲基。在式la化合物之一些具體例中，r7係三氟甲基。在式la化合物之一些具體例中，R7係-NR^R11。在式la化合物之一些具體例中，R11係氫。在式la化合物之一些具體例中，R1 係選擇性經取代低級烷基。在式1 a 化合物之一些具體例中’ RlG係甲基。在式la化合物之一些具體例中，R1Q係2 -經基乙基。亦提供一種藥學組成物’其包括藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之至少一選自下列之化學實體： (5-(5-氯噻吩基）-7-(二截甲基）卩仕哩並[l，5-fl]卩比脏_ 2-基）（3-(3,4-二甲氧基苯基）-5-(2-羥基苯基）-4,5-二氫-1仏吡唑-1 -基）甲酮； (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並[1，5-α]吡陡- 200922569 2 -基）（3-(2,5-一甲基苯基）-5-(2-經基苯基）_4,5_二氫-丨^·-吡唑-1 -基）甲酮；以及 (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(二氟甲基）眼哩並[ι,5·α]吡π定-2·基）（3-(3,4-二氯苯基）-5-(2-羥基苯基）_4,5_ 二氫 _1/7•吡唑-1 -基）甲酮，以及其藥學上可接受之鹽類。所提供化學實體之合成方法係使用可取得之起始物質及使用下列一般方法及流程。提供典型的或較佳製程條件 (即反應溫度、時間、反應物莫耳比、溶劑、壓力等），但除非另外說明’亦可使用其他製程條件。最適反應條件可隨著所用特定反應物及溶劑而加以變化，但是此等條件可由熟悉此項技藝人士經由例行最適化流程加以決定。另外’本說明書方法係使用保護基，該保護基在避免某些官能基進行不想要之反應係必要的。各種官能基之適當保護基以及保護及去保護特定官能基之適當條件在技藝中係習知的。例如，T. W. Greene and G. M. Wuts， Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley， New York, 1 9 99,及其中引述之參考文獻中所述之多種保護基。再者，所提供化學實體可包含一或多個掌性中心，且此類化合物可製備成或單離成純立體異構物，即個別鏡像異構物或非鏡像異構物，或富含立體異構物之混合物。除非另外說明’所有此類立體異構物（及富含之混合物）係在本說明書之範疇內。純立體異構物（或富含之混合物）可使 -162- 200922569 用例如，技藝中習知之光學活性起始物料或立體選擇性試劑，加以製備。或者，此類化合物之外消旋混合物可使用 ’例如’掌性管柱層析、掌性解析劑及諸如此類者，加以分離。用於下列反應之起始物料係一般已知化合物或可由已知流程製備或其明顯改質體。例如，很多起始物料可從如下供應商購得：如 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee Wisconsin, USA)、Bachem(Torrance, California, US A) ' Ernka-Chemce or Sigma(St. Louis, Missouri, USA)。其他可由述於如下標準文獻內文中之流程、或其明顯之修改流程加以製備：如 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，卜 15 冊（John Wiley and Sons, 1991)，Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 1-5 冊及補充物（Elsevier Science Publishers, 1 98 9)，Organic 反應，1-40 冊（John Wiley and Sons, 1991)， March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,第 4 版），及 Larock’s Comprehensive Organic Tr an s f o r m at i ο n s (V C H Publishers Inc., 1 989)。所提供化合物之合成一般根據下文所述收斂的（convergent)或線性的（linear)合成路徑。除非有相反的說明，述於此處之反應一般在大氣壓力於_10 °C至200。(：之溫度範圍於下發生。再者，實例中所用或另外說明者除外，反應時間及條件係大槪在’例如，約大氣壓力壓力於約-10 °C至約110 °C之溫度範圍進行約1至約24小時；進行整夜之反應係約1 6小時之期間 -163- 200922569 術語“溶劑”、“有機溶劑”及“惰性溶劑”各表示該溶劑在其中所述反應之條件下爲惰性的，包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃（"T H F ")、二甲基甲醯胺（"D M F ")、二氯甲院、二氯甲院（methylene chloride)(或二氯甲院 (dichloromethane))、二乙醚、甲醇、N-甲基tl比略D定酮 ("NMP”）、吡啶及諸如此類者。除非有相反的說明，此處所述反應所用溶劑爲惰性有機溶劑。除非有相反的說明，每克限制試劑，1 cc(或mL)溶劑構成一體積當量。若需要，可藉由任何適當分離或純化流程，例如，過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析或厚層層析、或這些流程之組合，進行單離及純化此處所述化學實體及中間物。適當分離及單離流程的明確說明可參考下文實例。然而，亦可使用其他等效的分離或單離流程。當需要時，可用熟悉此項技藝人士所習知方法解析 (R)-及（S)-異構物，例如，藉由形成可，藉由例如，結晶，加以分離之非鏡像異構物的鹽類或錯合物；藉由形成可，藉由例如，結晶、氣-液或液相層析，加以分離之非鏡像異構物的衍生物；一鏡像異構物與一鏡像異構物-專一性試劑之選擇性反應，例如酶氧化反應或還原反應，接著分離該經改質及未經改質之鏡像異構物；或在掌性環境，例如，在掌性載體，如與掌性配位基鍵結之二氧化矽或在掌性溶劑之存在下，進行氣-液或液相層析。或者，使用光學活性試劑、基質、觸媒或溶劑藉由不對稱合成方法合 -164- 200922569 成特定鏡像異構物，或者藉由不對稱轉變方法將一鏡像異構物轉變成另一鏡像異構物。流程圖1示合成具有各種取代基之咪唑並吡啶主體的方法。經R7取代之2 -胺基吡啶係藉由在如D M F之溶劑中以NBS處理而加以溴化。經取代2-胺基吡啶1.2係在如 DMF之溶劑中藉由與溴丙酮酸乙酯加熱而環化成咪唑並吡啶1.3。在DMF中，中間物1.3以NCS處理’製得3-氯經取代咪唑並吡啶1 _4。鈀媒介之偶合反應，如Suzuki偶合反應、Sonogashira偶合反應及Heck偶合反應’可製得之中間物1.5係在R5位置上呈現多樣性。在4 N H C 1及作爲共-溶劑之乙膳中藉由回流進彳了醋之水解。酸1.6藉由標準醯胺偶合劑，如HBTU，而轉變成醯胺I·7。

流程圖2示用於合成嘌呤類似物’如2.5 ’之一般流 -165 - 200922569 程圖。適當地經取代胺基二氯嘧啶（2.1 )藉由與適當地經取代一級胺（R3NH2)攪拌，可轉變成二胺基嘧啶，如2.2。與乙醛酸乙酯反應製得酯中間物2.3。鈀媒介之偶合反應，如Suzuki偶合反應、Sonogashira偶合反應及Heck偶合反應’可產生多變性。酯進行水解，接著進行醯胺偶合反應，製得所欲之嘌呤醯胺類似物，如2.5。

流程圖3示合成吡咯並嘧啶，如3.7，之一般流程圖。：B0C保護之胺基溴嘧啶（3.2)可從適當經取代胺基溴嘧啶 (3.1)使用標準方法加以製備。與丙炔酸乙酯進行

Sonogashira偶合反應，製得炔3.3。可藉由與氟化四丁基銨加熱而環化成2 -經取代吡咯並嘧啶3 · 4。3.4與鹵烷基加熱造成N -烷基化而形成中間物3.5。鈀媒介之偶合反應，如Suzuki偶合反應、Sonogashira偶合反應及Heck偶

合反應，可在中間物3.6之R5產生多變性。藉由在4 N H C I及作爲共-溶劑之乙腈中回流進行酯之水解。所得酸經由標準醯胺偶合劑，如HBTU，轉變成醯胺3.7。 -166 - 200922569 流程圖3

流程圖4說明咪唑並吡啶類似物，如4.5，之合成。適當經取代3 -胺基2 -氯吡啶4.1當與一級胺，如R 3 Ν Η 2 ，加熱，製得2,3-二胺基吡啶4.2。與乙醛酸乙酯反應，製得酯中間物4.3。酯進行水解，接著進行醯胺偶合反應，製得所欲咪唑並吡啶醯胺類似物，如4.5。流程圖4

4.4 4.5 -167- 200922569 流程圖5說明吡咯並吡啶類似物，如5.5 ,之合成。適當經取代3-胺基吡啶如5.1可藉由與NBS反應而在2-位置上溴化。與丙炔酸乙酯進行Sonogashira偶合反應，製得快S.3。先將胺保護成Boc衍生物再環化成2_經取代口比略並吡啶，之後與氟化四丁基銨加熱。藉由在4N HC1 及共-溶劑之乙腈中進行酯之水解。所得酸（5.4)經由標準醯胺偶合劑，如HBTU，轉變成醯胺5.5。

流程圖6示吡唑並[1 , 5 - a]吡啶之合成。化合物可藉由經取代N-胺基吡啶6.2與炔，如丙炔酸甲酯、乙炔二羧酸二甲酯或諸如此類者，之1，3 -二極性環加成反應而加以製得。吡啶之N-胺化反應可藉由以胺化劑，如羥基胺-0-磺酸、〇-均三甲苯基磺醯基羥基胺（MSH)、0-(2,4-二硝基苯基）羥基胺，處理經取代吡啶6.1而進行之（參考文獻：C. Legault, A. B. Charette, J. Org. Chem., 2003, 68, 7 1 1 9-7122 ; S. Lober, H. Htibner, W. Utz, P. Gmeiner, J. Med. Chem., 200 1, 44, 269 1 -2694 ；以及 W02006068826)。經取 -168- 200922569 代吡啶亦可用如下文獻中之各種已知方法加以製備：如 Chichibabin吡啶合成方法、Hantzsch吡啶合成方法、

Guareschi-Thorpe 吡啶合成方法、Bohlmann-Rahtz 啦陡合成方法、KrShnke吡啶合成方法或Boger吡啶合成方法。關於吡啶之製備，參見 Comprehensive Heterocyelie Chemistry II Vol.5, A. Katrizky，C. Rees, E. Scriven。例如’式6.3化合物可以如下方式製備：在適當溶劑，如DMF及諸如此類者，中於適當鹼，如碳酸鉀、DBU 及諸如此類者，之存在下，乙炔二羧酸二甲酯以選擇性經取代N-胺基吡啶處理。式6.4化合物可以適當酸，如濃硫酸及諸如此類者，在加熱條件下藉由酸性水解及化學選擇性脫羧反應而加以製備。例如，式6.5化合物，其中R2係C(0)NR1()R"，可藉由使去保護之羧酸與一級或二級胺或胺鹽，例如式 NR1111之胺，反應而加以製備。與酸之反應可在偶合劑，如六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三吡咯啶基-錢（PyBOP®)、六氟磷酸溴-三吡咯啶基-鱗 (PyBroP®)、六氟磷酸2-(1Η-苯並三唑-：l-基）-l，l，3,3-四甲基胺鍚（HBTU)、六氟磷酸 0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-沐义：^，，：^-四甲基脲鎗（11八丁11)、或 1,3-二環己基碳二亞胺 (DCC)或1-(3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC)，之存在下選擇性地在1-羥基苯並三唑（H〇Bt)之存在下進行。適當時，可使用鹼’如N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺、或N -甲基嗎啉。反應係在適當有機溶劑’如 -169- 200922569 DMF、THF及諸如此類者，中進行。適當胺及胺鹽係可購得或可從市售起始物料經由技藝中已知方法製得。流程圖6

R4

6.1

式7.4或7·5之化合物（其中R7係Br、I、或院基）可藉由將式7.1化合物（其中R7係⑴去保護接著加入親電子劑而製得’如流程圖7所示。此反應係在適當有機溶劑，如T H F、醚及諸如此類者，及在溫度約_ 7 8 ° C下進行。鹼 ’如正丁基鋰’可用於去質子反應。可使用親電子試劑，如溴、碘、1,2-二溴四氯乙烷、甲基碘。 -170 - 200922569 流程圖7

參照流程圖8，式8·3化合物（其中R3係Cl、Br或I) 可藉由用親電子劑，如N-溴丁二醯亞胺（NBS)、N-氯丁二醯亞胺（NCS)、N-碘丁二醯亞胺（N IS)，處理式8.1或8.4 化合物（其中R3係H)而製得。反應可在適當溶劑，如 DMF、乙腈、三氯甲烷、乙酸及諸如此類者，及在室溫或在4 0-5 0 °C下加熱進行。式8.3化合物（其中R3係N02)可藉由用硝化劑，如發煙硝酸、硝酸鉀或諸如此類者，處理式8.1化合物（其中 R3是H)而加以製備。反應可以適當溶劑，如硫酸、乙酸酐、三氟乙酸及諸如此類者，進行之。 -171 200922569 流程圖8 f ?7 R6、 CM ^ p R5〆 OH R4 RaV^ -—'— R4 R3 R5^Y R4 8.1 R11 8.3 R7

8,2

參照流程圖9，式9.2化合物（其中r7係nri 〇Rn或 OR15)可在適當溶劑’如DMF、DMA、NMP及諸如此類者，用胺或醇使R7係B r或C 1之化合物9.1進行取代反應。這些反應可在12〇-200 °C於習知加熱或微波條件下進行。流程圖9

9.1

9.2 參照流程圖1 〇 ’式10.2化合物（其中R7係CN、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、或選擇性經取代胺基）可藉由使式10.1化合物（其中R7係Cl、Br或I)進行過渡金屬媒介之反應而加以製備。例如，這些過渡金屬媒介 -172- 200922569 之反應可爲如下述於文獻中之一者：如Suzuki-Miyaura反應、Heck 反應、Stille 反應、Sonogashira 反應、及 Buchwald胺化反應。同樣地’式10.4化合物（R5係CN、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳族環 '或選擇性經取代胺基）可藉由使式10.3化合物（其中R5係C1、Br或I)進行過渡金屬媒力之反應而加以製備。例如，這些過渡金屬媒介之反應可爲如下述於文獻中之—者··如Suzuki-Miyaura反應、

Heck 反應、Stille 反應、s〇n〇gashira 反應、及 Buchwal-Hartwig胺化反應。流程圖1 〇

R7

10.2

X = Cl, Br, I

10.4 參照流程圖1 1，可製備式11.1 〇化合物，其中R7係 -173- 200922569 多鹵化烷基，如CF2C1或CF3。吡唑並[1，5-a]吡啶可藉由 Hemetsberger-Knittel合成方法經由熱解式11.8經取代2-疊氮基-2-吡啶丙烯酸酯而加以製備。（K.L. Stevens等人， Or g. Lett., 2 00 5, 7, 4653-4756 ； P. J. Roy 等人，Synthesis, 2005, 1 6, 275 1 -275 7.) 式11.5經取代吡啶（其中R7係多鹵化烷基，如CF3、或 CF2C1)可使用 KrShnke吡啶合成方法（F· Ki^hnke, Synthesis, 1 976, 1 -24)藉由使式11.4吡啶鑰鹽與4-經取代-2-酮基-丁 - 3-烯酸或其酸鹽在乙酸銨之存在下反應。反應可在適當溶劑，如甲醇、乙酸、水及諸如此類者中進行，及可使用在80- 1 00 °C下加熱之條件。式11.4吡啶鑰鹽（其中R7係CF2C1或CF3)可在鹼之存在下藉由使式 11.1 氯化 1-羧甲基吡啶鎗（T. Thorsteinsson 等人，J. Med. C he m. 2003，46, 4 1 73 -4 1 8 1 ) 與酸酐，如三氟乙酸酐、二氯氟乙酸酐而加以製備。適當時，可使用鹼，如Ν,Ν-二異丙基乙基胺、或三乙胺。反應係在適當有機溶劑，如醚、THF或諸如此類者，及約0°C 之溫度下進行。式1 1 ·3甜菜鹼可在酸性條件下進行水解，製得式11.4吡啶鎗鹽。可使用之酸，如鹽酸，及可使用40-80°C之加熱條件。 4-經取代-2-酮基-丁 -3-烯酸可購得或可以技藝中習知方式製備。具有R5係呋喃-2-基之化合物可藉由使2 -呋喃甲醛與丙酮酸在鹼之存在下反應而製得。可使用之適當鹼，如氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，及使用約〇°C之 -174- 200922569 溫度。式11.6經取代吡啶2 -甲醛可藉由將式11.5吡啶2 -羧酸轉變成酯接著與氫化物試劑（如氫化鋰鋁（LAH)、氫化二-異丁基鋁（DIBAL-H)及諸如此類者）反應而加以製備。反應可在適當溶劑，如Et20、THF及諸如此類者，及約_ 78至〇°C之溫度下進行。或者，式11.6經取代吡啶2-甲醛可藉由將式11.5吡啶2-羧酸轉變成Weinreb醯胺接著與氫化物試劑（如氫化鋰鋁（LAH)、氫化二-異丁基鋁 (DIBAL-H)及諸如此類者）反應而加以製備。反應可在適當溶劑，如Et20、THF及諸如此類者’及約-78至（TC之溫度下進行。式11.6經取代吡啶2-甲醛可與式11.7烷基疊氮基乙酸酯在鹼性條件下反應製得式11.8經取代2-疊氮基-2-吡啶丙烯酸酯。可使用之適當鹼，如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉及諸如此類者。反應可在適當溶劑（如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇及諸如此類者）中及約-50至0°C之溫度下進行。式11.9吡唑並[l，5-a]吡啶可藉由加熱式11.8經取代 2-疊氮基-2-吡啶丙烯酸酯而製得。反應可在適當溶劑（如甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP及諸如此類者）中進行。這些反應可在120-200°C於習知加熱或於微波條件下進行。式11.9耻唑並[l，5-a]吡啶之酯可在鹼性條件下（如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及諸如此類者）中皂化。反 -175- 200922569 應可在適當溶劑（如THF、甲醇及諸如此類者）並加入水而進行之。這些反應可在室溫或選擇性地加熱而進行之。同樣地，所得酸可與胺nhrMr11或胺鹽在上述標準醯胺偶合條件下偶合，製得式11.10化合物。

NaOH水溶液

OH

流程圖12說明咪唑並[1,2-b]噠嗪類似物（如12.6)之合成。適當經取代2 -氯噠嗪 1 2 · 1可在溶劑（如異丙醇）中與氨進行胺化反應’製得式1 2.2之2 -胺基噠嗪’而反應通常係在加熱下於密封管中進行。2 -氯噠嗪則可從 2 Η -喔嗪-3-酮與磷醯氯及諸如此類者進行氯化反應而製得。經取 -176- 200922569 代2-胺基噠嗪可與經取代溴丙酮酸甲酯在溶劑（如DMF及諸如此類者）中及於溫度 5 0 - 8 0 °C下進行環化反應，製得式 12.3經取代咪唑並[l,2-b]噠曝。在3-位置上之鹵化反應可藉由使式12.3咪唑並[l，2-b]噠嗪與N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺、N-碘丁二醯亞胺及諸如此類者反應而進行之。式12.4經取代咪唑並[l，2-b]噠嗪之甲酯可與鹼（如氫氧化鋰、氫氧化鈉及諸如此類者）在溶劑（如四氫呋喃、醇及水）中進行皂化反應。式12.5經取代咪唑並[l，2-b]噠嗪-2-羧酸轉變成醯胺12.6可在偶合劑，如六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三吡咯啶基-錢（PyBOP®)、六氟磷酸溴-三吡咯啶基-鱗（PyBroP®)、六氟磷酸 2-(1Η-苯並三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基胺鐵（1^丁1；)、六氟磷酸0-(7-氮雜苯並三唑-卜基）-^化，>1|-四甲基脲鑰（11八1'1；)、或1,3-二環己基碳二亞胺（DCC)或1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC)，之存在下選擇性地在 1-羥基苯並三唑 (HOBt)之存在下進行。適當時，可使用鹼，如Ν,Ν -二異丙基乙基胺、三乙胺、或Ν -甲基嗎啉。反應係係在適當有機溶劑（如DMF、THF及諸如此類者）中進行。適當胺及胺鹽可購得或可藉由技藝中習知方法從購得之起始物料加以製備。 177- 200922569 流程圖1 2

12.1 12.2

12.3 0一

流程圖13說明苯並咪唑類似物（如13.7及13.8)之合成。可藉由使經取代2 -醯基-1,2 -二胺基苯二胺進行環化反應而得苯並咪唑主體。式1 3.1經取代苯胺可與乙二醯氯乙酯進行醯化反應’製得式1 3.2經取代N -苯基-草胺酸乙酯，其之後可使用硝酸/硫酸而進行硝化反應，製得式 13.3經取代N-(2-硝基-苯基）-草胺酸乙酯13.3。可使用二硫亞磺酸鈉或其他還原劑進行硝基之還原反應。加入芳族或雜芳族基團所伴隨之環化反應而形成苯並咪唑及乙酯之皂化反應可在Suzuki偶合條件下完成。所得式13.5經取代苯並咪唑-2-羧酸可使用如上所述之標準偶合條件轉變成式13.6醯胺。苯並咪唑之烷基化反應可使用烷基鹵化物、甲磺酸烷酯、三氟甲磺酸烷酯或諸如此類者及適當鹼（如氫化鈉）於溶劑（如DMF、THF及諸如此類者）中進行，製得式13.7及13.8苯並咪唑類似物。 -178 - 200922569 流程圖1 3

13.5 13.6

13.7 13.8 或者，卜烷基-1H-苯並咪唑衍生物可如流程圖14所示般製備。式14.1經取代N-(2-硝基-苯基）-草胺酸乙酯之 N-烷基化可用烷基鹵化物、甲磺酸烷酯、三氟甲磺酸烷酯或諸如此類者用適當鹼（如氫化鈉）於溶劑（如D MF、THF 及諸如此類者）中進行。硝基之還原反應可使用二硫亞磺酸鈉或其他還原劑進行。加入芳族或雜芳族基團所伴隨之環化反應而形成苯並咪唑及乙酯之皂化反應可在Suzuki 偶合條件下完成。所得式1 4.4經取代1 -烷基-1 Η -苯並咪唑-2-羧酸可使用如上所述之標準偶合條件而轉變成式 14.5醯胺。 -179 - 200922569 流程圖1 4

R10 14.4 14.5 所提供化學實體具有抗病毒活性，包括對抗c型肝炎病毒。此處所得提供化學實體可藉由抑制參與複製之酶（包括RNA依賴性RNA聚合酶）而抑制病毒複製。其亦可抑制其他用於黃病毒科（如HCV)中病毒之活性或增生之酶。此處所述化學實體係以治療有效劑量投服，該有效劑量例如’足夠提供用於治療前述疾病之劑量。此處所述化學實體適用於人類劑量’通常日劑量約0.05至1〇〇 mg/kg 體重；在一些具體例中約〇. 1 〇至1 〇·〇 mg/kg體重，及在 —些具體例中約0.15至1.0 mg/kg體重。因此，70 kg之人的投服劑量’在一些具體例中，係每天約3 . 5至7 0 0 0 mg;在一些具體例中，係每天約7〇至7000 mg，及在一些具體例中，係每天約10.0至100.0 mg。化學實體之投服劑量’當然係視如下因素而定：所治療個體及疾病狀態、受折磨的嚴重性、投服之方式及時程以及開藥醫師之判斷；例如’口服的可能劑量每天約7〇至700 mg，而靜脈注射之可能劑量係每天約70至700 mg，視化合物之藥物動力學而定。 -180- 200922569 此處所述化學實體之投服可藉由任何提供類似效用之可接受的投服方式，包括，但不限於，經由口服、舌下、皮下、靜脈內'鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌肉內、肺、陰道、直腸、或眼睛投服。在一些具體例中，係使用口服或非經腸投服。藥學組成物或調配物包括固體、半固體、液體及氣溶膠劑型，例如，錠劑、膠囊、粉末、液體、懸浮液、栓劑、氣溶膠或諸如此類者。該化學實體亦可以持續或控制釋放劑型（包括積存注射、滲透泵、藥片、經皮（包括電傳送）貼片及諸如此類者）加以投服，以在預定速率下延長及/或分期、間歇地投服。在一些具體例中，組成物係以適合單次投服之精準劑量下的單位劑型提供。此處所述化學實體可單獨投服或者典型地與習知藥學載劑、賦形劑（例如，甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂及諸如此類者）組合投服。若需要時，藥學組成物亦可包含少量非毒性輔助性物質，如濕潤劑、乳化劑、增溶劑、PH緩衝劑及諸如此類者（例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯及諸如此類者）。一般而言，視所欲投服方式而定，藥學組成物包含約0.005 重量％至9 5重量％化學實體；在一些具體例中，約0 · 5重量％至5 0重量％化學實體。製備此類劑型係習知的或者對於熟悉此項技藝人士而言係顯而易知的，例如，可參考 -181 - 200922569

Remingtonfs Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company, Easton，Pennsylvania o 另外，此處所述化學實體可與其他藥劑、製藥劑、佐劑及諸如此類者共同投服，且藥學組成物可包括其他藥劑、製藥劑、佐劑及諸如此類者。適當藥劑及製藥劑包括治療有效量之一或多種對抗HCV之活性劑。在一些具體例中，對抗HCV之活性劑係HCV蛋白酶、HCV聚合酶、 HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入蛋白（HCV entry)、HCV 組裝蛋白（HCV assembly)、HCV 溶胞蛋白 (HCV egress)、HCV 複製酶、HCV NS5A 蛋白、或肌苷 5'-單磷酸酯脫氫酶之抑制劑。在一些具體例中，對抗HCV 之活性劑係HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、 HCV NS4B蛋白、HCV進入蛋白、H C V組裝蛋白、H C V 溶胞蛋白、HCV NS5A蛋白、或肌苷5'-單磷酸酯脫氫酶之抑制劑。對抗HCV之活性劑包括病毒唑（ribavirin)、左旋韋林 (levovirin)、唯瑞米 U定（viramidine)、胸腺素 α-l、NS3 絲胺酸蛋白酶之抑制劑、及肌苷單磷酸酯脫氫酶之抑制劑、干擾素-α(單獨或與病毒哗（ribavirin)或左旋韋林 (levovirin)組合使用）。在一些具體例中，對抗HCV之另外的活性劑係干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α，可單獨或與病毒哩（ribavirin)或左旋韋林（levovirin)組合使用。在一些具體例中，對抗C型肝炎病毒之活性劑係干擾素。其他適當的藥劑及製藥劑包括 TRH、己烯雌酚 -182 - 200922569 (diethylstilbesterol)、茶驗（theophylline)、腦啡肽 (e n k e p h a 1 i n s)、E系列前列腺素、揭不於美國專利編號 3，2 3 9,3 4 5之化合物（例如，z e r a η ο 1 )、揭示於美國專利編號4,036,979之化合物（例如，sulbenox)、揭示於美國專利編號4,4 11，8 90之肽（如GHRP-6之生長激素促分泌素）、 GHRP-1(揭示於美國專利編號 4,411，89 0及公開案 WO 8 9/07 1 1 0 及 WO 8 9/07 1 1 1 )、 GHRP-2(揭示於 WO 93/0408 1 )、NN703 (Novo Nordisk)、LY4447 1 1 (Lilly)、 MK-677(Merck)、CP4243 9 1 (Pfizer)及 B-HT920、生長激素釋放因此及其類似物、生長激素及其類似物、及體介素（包括IGF-1及IGF-2)、α-腎上腺素之激動劑（如clonidine) 或血清素5-HTd激動劑（如sumatriptan)、抑制體抑素或其釋放之藥劑（如毒扁豆驗）、P y Γ i d 〇 s t i g m i n e、副甲狀腺素、PTH(l-34)、及雙碟酸鹽類（如 MK-217(alendronate))。其他適當的藥劑及製藥劑尙包括：雌激素、睪固酮、選擇性雌激素受體調節劑（如tamoxifen或raloxifene)、其他的雄激素受體調節劑（如下述文獻所揭示：Edwards，J. Ρ·等人，Bio. Med. Chem. Let·，9，1 003 - 1 00 8 ( 1 999)及 Hamann，L. G.等人，J. Med· Chem·，42，2 1 0-2 1 2( 1 999))、及助孕酮受體激動劑（"PRA")(如levonorgestrel、甲經助孕酮乙酸酯（MPA))。其他適當的藥劑及製藥劑尙包括·· Η IV及AID S治療藥劑，如硫酸茚地那維（indinavir sulfate)、沙奎那韋 (saquinavir)、甲腺酸沙奎那韋（saquinavir mesylate)、 -183- 200922569 ritonavir 、 1 am i vudine 、 zidovudine 、 lamivudine/ zidovudine 組合物、zalcitabine、 didanosine、 stavudine、及乙酸甲地孕酮（megestrol acetate)。其他適當的藥劑及製藥劑尙包括：抗吸收劑、激素替代治療、維生素D類似物、元素鈣及鈣補充劑、細胞自溶酶K抑制劑、Μ Μ P抑制劑、玻連蛋白（v i t r ο n e c t i η)受體拮抗劑、Src SH.sub.2拮抗劑、液胞…H + -三磷酸腺苷酶抑制劑、ipriflavone、氟化物、利飛雅（Tibo lone)、前列腺素、1 7-β羥基類固醇脫氫酶抑制劑及Src激酶抑制劑。上述之其他治療劑，當與此處所述化學實體組合使用時，其之使用量，例如，係如Physicians' Desk Reference (P DR)所示或者由熟悉此項技藝人是所決定。在一些具體例中，組成物可爲九劑或錠劑之形式，所以組成物除了活性成分外亦可包含稀釋劑，如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣、或諸如此類者；潤滑劑，如硬脂酸鎂或諸如此類者；以及黏合劑，如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物或諸如此類者。在另一固態劑型中，可在明膠膠囊內裝入粉末、栓狀物（marume )、溶液或懸浮液（例如，在碳酸丙二醇酯、蔬菜油或三酸甘油酯）。可液態投服之藥學組成物可藉由將，例如，至少一化學實體及選擇性藥學佐劑溶解、分散於在載劑（例如，水鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇類、乙醇或諸如此類者 )中以形成溶液或懸浮液而加以製備。可注射液可以習知 -184- 200922569 形式製備，該習知形式爲液態溶液或懸浮液、乳液、或者在注射前爲適合溶解或懸浮於液體中之固態形式。包含於此類非經腸組成物之化學實體的百分比係高度取決於該實體之特定本質、以及化學實體之活性及個體需求而定。然而，在溶液中所使用活性成分之百分比爲0.01 %至10%，且若組成物爲隨後會被稀釋至上述百分比範圍之固體時，所使用之活性成分之百分比可更高。在一些具體例中，組成物於溶液中可包含自約〇 . 2至2 %之活性劑。此處所述化學實體之藥學組成物亦可爲以用於霧化器之氣溶膠或溶液、或者爲用於吸入之微細粉末（其中該化學實體可單圖或者與惰性載體，如乳糖，組合使用）投服至呼吸道。在此情況下，藥學組成物之粒子直徑係小於5 0 微米，在一些具體例中，係小於1 〇微米。下列實例係用於更充分說明上述方法之方式。可瞭解到這些實例並非用於限制本發明範疇，而僅係用於說明之目的上。通常，所述化學實體係藉提供類似功用之藥劑可接受的任一投藥模式於治療有效量下投藥。化學實體（即活性成分）之實際量係視許多因素而定，諸如待治療之疾病的嚴重性、個體之年齡及相對健康、所使用化學實體的效能、投藥路徑及形式及其他因素。藥物可每日投藥一次以上，諸如每日一次或兩次。此處所述化學實體之治療有效量可爲約0 _ 0 5至5 0毫克/公斤受藥者體重/日；諸如約0.01-25毫克/公斤/日，例 -185- 200922569 如自約0.5至10毫克/公斤/日。因此，投藥至70公斤個體時，劑量範圍係約3 5至7 0毫克/曰。通常’化學實體係藉由以下任一路徑以藥學組成物形式投藥：經口、全身（例如經皮、鼻內或藉栓劑）或非經腸（例如肌內、靜脈內或皮下）投藥。某些實施例中，投藥方式係使用可根據疾患程度調整之適宜每日劑量治療方案經口投藥。組合物可採用錠劑、九劑、膠囊、半固體、粉劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當之組合物形式。投服本發明所述化學實體之另一種方式係爲吸入。調配物之選擇係視各種因素而定，諸如藥物投藥模式及藥物物質之生物可利用性。經由吸入輸送時，化學實體可調配成液體溶液、懸浮液、氣溶膠推進劑或乾粉且塡入適當之投藥用分配器內。有數種類型之醫藥吸入裝置-霧化器吸入器、計量劑量吸入器（MDI)及乾粉吸入器（DPI)。霧化器裝置產生高速氣流，使得治療劑（調配成液體形式）噴灑成霧’被帶入患者之呼吸道。MDI —般係以壓縮氣體包裝之調配物。啓動時，裝置藉由壓縮氣體排出經計量之量的治療劑’因而產生投服設定量之藥劑的可信方法。 DPI分配自由流動粉末形式之治療劑，該粉末可藉由該裝置於患者呼吸期間分散於吸入氣流中。爲了達到自由流動粉末’治療劑係以賦形劑（諸如乳糖）調配。經測量之量的治療劑係以膠囊形式儲存且以每一次啓動分配。近來’已基於生物可利用性可藉由增加表面積（即縮 -186- 200922569 小粒子尺寸）而增加的原理，特別針對顯示較差生物可利用性之藥物發展藥學調配物。例如，美國專利編號 4,1 07,2 8 8描述一種具有粒子尺寸範圍爲10至1,000奈米之粒子的藥學調配物，其中活性物質係承載於巨分子之交聯基質上。美國專利編號5,1 45,6 84描述一種藥學調配物之製造，其中藥物物質係於表面修飾劑存在下粉碎成奈米粒子（平均粒子尺寸400奈米），隨後分散於液體介質中，產生具有異常高生物可利用性之藥學調配物。組成物通常由至少一此處所述之化學實體與至少一藥學上可接受之賦形劑組合而組成。可接受之賦形劑係無毒性、幫助投藥且對該至少一此處所述之化學實體之療效不會有負面影響。此種賦形劑可爲熟習此技藝者一般可取得之任何固體、液體、半固體或（若爲氣溶膠組合物）氣體賦形劑。固體藥學賦形劑係包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉及諸如此類者。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇及各種油’包括石油、動物、植物或合成來源，例如花生油、大豆油、礦油、芝麻油等。液體載劑（尤其是用於注射溶液）係包括水、鹽水、右旋糖水溶液及二醇類。壓縮氣體可用以分配氣溶膠形式之此處所述之化學實體。適用於此目的之惰性氣體有氮、二氧化碳等。其他適 -187- 200922569 當之藥學賦形劑及其調配物係描述於E. W. Martin編之 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company, 18th ed.，1990) 0 組成物中化學實體之量可於熟習此技藝者所採用之全範圍內變化。一般，組成物含有以重量百分比（重量％)計約整體組成物之0.0 1 -99.99重量％的至少一此處所述之化學實體，其餘係爲一或多種適當之藥學賦形劑。某些實施例中，該至少一此處所述之化學實體係存在約1 - 8 〇重量％之濃度。包含至少一此處所述之化學實體的代表性藥學組成物述於下文。另外，本說明書亦提供一種藥學組成物’其包含治療有效量之至少一此處所述之化學實體與治療有效量之對抗 RNA依賴性RNA病毒（尤其是對抗HCV)的另一種活性劑。對抗H C V之活性劑包括但不限於病毒唑（r i b a v i r i η)、左旋韋林（levovirin)、唯瑞米Π定（viramidine)、胸腺肽α -1、 HCV NS3絲胺酸蛋白酶之抑制劑或肌苷單磷酸脫氫酶之抑制劑、干擾素-α、聚乙二醇化干擾素_a(peg干擾素-α)、干擾素-α與病毒唑（ribavirin)之組合物、peg干擾素-α與病毒唑（ribavirin)之組合物、干擾素_α 與左旋韋林 (levovirin)之組合物及 peg干擾素_〇與左旋韋林 (1 e v 〇 v i r i η)之組合物。干擾素-α包括但不限於重組干擾素-a2a(諸如 ROFERON 干擾素’購自 Hoffman-LaRoche， Nutley, NJ)、干擾素-a 2b(諸如Intron-A干擾素’購自

Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USA)、複合干擾 -188- 200922569 素及純化干擾素-α產物。病毒唑（ribavirin)及其對抗HCV 之活性的討論參見 J.O. Saunders and S_A. Raybuck, “ Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential, Ann.

Rep. Med. Chem.，2 : 20 1 -2 1 0 (2000)。【實施方式】下列實例係用於更充分地說明使用上述發明之方式。需了解這些實例並非用於限制本發明之真實範疇，而係用於說明本發明。實例2 7-碘-5-苯基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物102) 及 3,7-二碘-5-苯基-吡唑並[1,5-3]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物119) 步驟1: 1-胺基-4-苯基-吡啶鎗2,4-二硝基-酚鹽 4-苯基吡啶（1.55 g，10 mmol)及2,4-二硝基-苯基-經基胺（2.86 g，11.5 mmol)之混合物在乙腈（15 mL)中於45°C下攪拌1 2.5小時。冷卻時，混合物以二乙醚（5 0 mL)硏磨及加以離心，製得一固體。該固體再以二乙醚（5 mL)硏磨’ 加以離心及在高真空下乾燥，製得爲黃色固體之1-胺基-

4·苯基-吡啶鑰2,4-二硝基-酚鹽（3.08 g，87%)。4 NMR -189- 200922569 (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 6.29 (d，1H，J = 9.8 Hz)，7.59-7.63 (m，3H), 7.75 (dd，1H，J = 3.2，9.7 Hz), 7.95-7.98 (m， 2H), 8.3 4-8.3 8 (m, 4H), 8.57 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.76-8.80 (m, 2H) ; MS(ESI)m/z = 171(M + )。步驟2: 5-苯基-吡唑並丨i，5-a】吡啶-2,3-二羧酸二甲酯至1-胺基-4-苯基-吡啶鐵2,4-二硝基-酚鹽（3_1 g，8.75 mmol)及 K2C03(2.42 g，17_50 mmol)於 DMF(20 mL)中之混合物中逐滴加入乙炔二羧酸二甲酯（1.13 mL, 9.19 mmol)。將空氣通至反應混合物。2.5小時後，將固體過濾出，接著在減壓下濃縮溶劑。粗物料以水（60 mL)稀釋及以二乙醚（3 X 60 mL)萃取。將混合的有機萃取物乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。管柱層析[正己烷：EtOAc(2:l)接著正己烷 :EtOAc(3:2)]粗產物，製得爲黃色固體之5-苯基-吡唑並 [l，5-a]吡啶-2,3-二羧酸二甲酯（l·64g，60%)。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.86 (s，3H)，3.93 (s, 3H), 7.47-7.59 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H, J = 2, 7.3 Hz), 7.82 -7.87 (m, 2H), 8.24 (dd，1H, J = 0.9，2 Hz)，8.97 (dd, 1H, J = 〇·9, 7.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 3 3 3 (MNa + )。步驟3: 5-苯基-吡唑並[l，5-a】吡啶-2-羧酸

5 -苯基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2,3-二羧酸二甲酯（6.33 g， 20.4 mmol)於 H2S〇4(l〇〇mL)及水（20 mL)中之溶液在 90 °C 下加熱2 7小時。混合物冷卻至室溫，接著加入水以沉殿 -190- 200922569 產物。將固體過濾出，以水清洗及在高真空下乾燥整夜，製得爲固體之5 -苯基-吡唑並[1 , 5 - a]吡啶-2 -羧酸（4.6 g , 9 5%) ° 步驟4: 7 -碘-5-苯基-吡唑並【1,5-a]吡啶-2-羧酸及3,7 -二碘-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸至 5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（600 mg, 2.52 mmol)於THF(35 mL)中之溶液在-78。(：下逐滴力□入正丁基鋰 (2.5 Μ於己烷中，2.22 mL, 5_54 mmol)的溶液，歷時5分鐘。在-78C下30分鐘後，加入碘（1.278 g，5.04 mmol)於 THF(20 mL)中之溶液。15分鐘後，反應在〇°C下攪拌30 分鐘。緩慢地將硫代硫酸鈉水溶液（1 M，3 0 mL)加至反應，接著加入鹽酸（2 N，10 mL)。混合物以EtOAc萃取（2 X 125 mL)。將有機萃取物乾燥（MgS〇4)、過濾及濃縮，製得酸之混合物（1.25 g)，其未進一步純化即用於下一步驟。步驟5: 7-碘-5-苯基-吡唑並[l，5-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物102)及 3,7-二碘-5-苯基-吡唑並[1，5_3】吡啶-2_羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物119) 7-碘-5-苯基-吡唑並[u-a]吡啶_2_羧酸及3,7-二碘- 5-苯基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（1.25 g)，2-噻吩甲基胺 (0·2 84 mL，2.77 mmol)、二-異丙基乙基胺（DIPEA， 1.32 mL，7.56 mm〇l)、及六氟磷酸溴三毗咯啶基鱗 200922569 (PyBroP®，1.23 g，2.64 mmol)之混合物在 DMF(25 mL)中於室溫下攪拌30分鐘。混合物以EtOAc(25 0 mL)稀釋及依序以 2N HC1 (2 X 40 mL)、飽和 NaHC〇3 水溶液（40 mL) 、及鹽水（40 mL)清洗。將有機相乾燥（MgS〇4)、過濾及濃縮。粗產物進行管柱層析[正己院/Et0Ac(5:1 v/v)至正己烷 /EtOAc(3.5:l v/v)]，製得 3,7-二碘-5-苯基-吡哩並[l,5-a] 口比D定-2-錢酸（嚷吩基甲基）-酸胺（43.2 mg, 3%)’接著製得7-硕-5-苯基-吡唑並n，5-a]吡啶_2_羧酸（噻吩-2-基甲基 )-醯胺（468.1 mg，40%)。 7-碘-5-苯基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺的數據：lH NMR (d6-DMS0，300 ΜΗζ)δ 4_66 (d， 2H, J = 6.2 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 3.2, 5 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.8 0-7.84 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J =1.8 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.97 (t, 1H, J - 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 460(MH + )。 3,7-二碘-5-苯基-吡唑並[1，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺的數據：4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.66 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 1.5, 5 Hz), 7.42 -7.5 4 (m, 3H), 7.74 (d, 1H, J = 2 Hz)，7.84-7.8 8 (m， 2H), 8.00 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.96 (t, 1H, J = 6.2 Hz); MS(ESI)m/z = 5 86(MH + )。 -192- 200922569 實例3 5-苯基-7-三氟甲基-3H-咪唑並[4,5_b]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物103) 步驟1: 3-硝基-6-苯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺 (參考文獻：D.G. Batt, G.C.Houghton, J. Het_ Chem·， 1995, 32,963) 接續文獻流程，4,4,4-三氟甲基-1-苯基-1，3-丁二酮 (1_69 g, 7.81 mmol)及硝基乙脒（805 mg, 7.81 mmol)在 EtOH (40 mL)中於95°C下加熱4天。濃縮溶劑，接著加入CH2Cl2/EtOAc/MeOH，製得未反應之起始物料。將懸浮液濃縮，將溶劑傾析及在矽膠上吸收。管柱層析[甲苯/正己燒/EtOAc(40:60:4 v/v)]粗產物，製得黃色固體之3 -硝基-6-苯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（515.8 mg，23%)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 7.48-7.5 6 (m, 4H), 7.60 (brs, 2H), 8.12-8.15 (m, 2H) ； MS(ESI)m/z = 284(MH + )= 步驟2: 5 -苯基-7-三氟甲基- 3H -咪唑並[4,5-b]吡啶-2-羧酸甲酯 3 -硝基-6-苯基-4-二氟甲基-Π比u定-2-基胺（513.7 mg, 18.14 mmol)及 Pd/C(10%，48 mg)於 EtOH/THF(l:l Wv, 40 mL)中之懸浮液使用Parr裝置在H2氛圍中於50 pSi下振動7小時。觸媒經由矽藻土小墊過濾，及在減壓下移除溶劑，製得淡橘色油之所欲產物（4 9 9 m g)。二胺基吡啶未進一步純化即用於下一步驟。二胺基吡啶（4 9 5 m g)及三甲氧 -193- 200922569 基乙酸甲酯（1·2 mL)(根據如下文獻製備：W_ Kentlchner 等人，Liebigs Ann. Chem.，1980，1448-1454)之混合物在 1 0 0 °C下加熱2 0小時。加入第二批次之三甲氧基乙酸甲酯 (0.2 mL)，混合物在120°C下加熱5.5小時。溶劑以丙酮 (5 0 m L)中之木炭（9 5 0 m g)進行濃縮、回流4小時。冷卻時，將木炭過濾出及將溶劑濃縮。管柱層析[正己烷 /EtOAc(l:l v/v)至正己烷 /EtOAc(l:1.5 v/v)]粗物料，製得爲淡黃色固體之5-苯基-7-三氟甲基- 3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-羧酸甲酯（164.6mg，28%產率）。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.07 (s, 3H), 7.44- 7.5 5 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 3H) ; MS(ESI)m/z = 3 22.2(MH + )。步驟3: 5-苯基_7·三氟甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-羧酸 (噻吩-2-基甲基）-醯胺 5 -苯基-7 -三氟甲基-3 Η _咪唑並[4，5 - b ]吡啶-2 -羧酸甲酯（2 2 · 5 m g，0.0 7 m m ο 1)及 L i Ο H . Η 2 〇 (2 9 · 4 m g，0 · 7 m m ο 1) 之混合物在 THF/H20(3:1 v/v, 4 mL)中於微波條件下在 1 5〇°C下加熱12分鐘。移除有機溶劑及以5N HC1酸化混合物。水溶液以 E t Ο A c萃取（2 X 1 〇 m L)，加以乾燥 (MgS04)、過濾及濃縮，製得爲淡黃色固體之酸（26.7 mg) ，其在未進一步純化下使用。粗酸（22 mg, 0.0716 mmol) 、2-噻吩甲基胺（8.1 μί，0.079 mmol)、#，#-二-異丙基乙基胺（37.4 eL，0.215 mmol)、及六氟磷酸溴三吡咯卩定基鳞 (PyBroP®, 36.7 mg，0.079 mmol)之混合物於 DMF(1 mL)中 -194- 200922569 在室溫下攪拌45分鐘。混合物以EtOAc(20 mL)稀釋，及依序以 2N HC1 (2 X 1 〇 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（1 0 mL) 、及鹽水（1〇 mL)清洗。將有機相乾燥（MgS04)'過濾及濃縮。管柱層析[正己烷/Et〇Ac(3:l v/v)]粗物料，製得爲淡黃色粉末之5 -苯基-7-三氟甲基- 3H-咪唑並[4,5-b]吡啶- 2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（ll_2mg,40%)。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.78 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 3.5, 4.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 0.9, 3.5 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 0.9, 3.5 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 1, 4.8 Hz), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 8.92 (t, 1H, J = 6.6 Hz) ； MS(ESI)m/z = 403(MH + ) ° 實例4 3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物104) 步驟1 : 3-氯-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸 7-(三氟甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸（1_34 g, 5_86 mmol)及 N-氯丁二醯亞胺（939 mg，7.03 mmol)之混合物在CHC13 /ACN/DMF(25 mL/25 mL/5 mL)中於室溫下攪拌。3小時後，移除溶劑及以EtO Ac稀釋（1 5 0 mL)，以1 Μ硫代硫酸鈉清洗（40 mL)，加以乾燥（MgS04)、過濾及濃縮’製得棕色固體之3-氯-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸（2.15 g)。4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 3.93 7.36 (t, 1H，J = 7.6 Hz)， 7.73 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7 Hz), 11.04 -195- 200922569 (brs, 1H)，12.13 (s，1H)。步驟2: 3 -氯-7-三氟甲基-1H -吲哚-2-羧酸甲酯 3-氯-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸（1.84 g，6.97 mmol) 及濃H2SO4(0.5 mL)之混合物在MeOH(60 mL)中回流進行加熱。16小時後，加入額外的濃H2SO4(0.5 mL)及MeOH (2 5 mL)。2小時後，移除溶劑，以EtOAc稀釋（200 mL)及先後以飽和NaHC03水溶液（50 mL)及鹽水（50 mL)清洗。有機相經由矽膠墊過濾，及將濾液濃縮。管柱層析粗產物，製得爲灰白色固體之3-氯-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯（583.6mg)。1HNMR(d6-DMS◦，300 MHz)δ393(s， 3H), 7.37 (dt, 1H, J = 0.8, 7.5 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 12.30 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z =278(MH + )。步驟3: 3·氯-5-碘-7-三氟甲基-1H-吲哚-2·羧酸甲酯碘（43.2 mg, 0.17 mmol)及過碘酸鈉（12.2 mg, 0.057 mmol)溶於濃h2S04(2 mL)並以聲波處理15分鐘及另攪拌 15分鐘。然後將碘化試劑逐滴加至3-氯-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯於濃H2S04(1 mL)中的溶液，歷時1〇分鐘。30分鐘後，將反應混合物倒至冰-水（〜2〇 mL)以沉澱產物’其以離心收集之。沉澱物以EtOAc稀釋及經由一小墊及加以濃縮，製得3-氯-5-碘-7-三氟甲基-1H_吲哚-2-羧酸甲酯（95.6mg)。1HNMR(d6-DMSO，300]VIHz)δ3.93(s， -196- 200922569 3H), 7.94 (s，1H), 8.26 (s, 1H), 12.60 (s，1H)。步驟4: 3-氯-5-苯基-7-三氟甲基·1Η-吲哚-2-羧酸 3-氯-5-碘-7-三氟甲基-1Η-吲哚-2-羧酸甲酯（92 mg, 0.228 mmol)、苯基硼酸（83.4 mg，〇_684 mmol)、四（三苯基膦）鈀（〇)(Pd(PPh3)4, 5 mol%)之混合物在 1M K3P04(1 mL)及1，4-二噁烷（3 mL)中於140°C下在微波條件下加熱 1〇分鐘。將黑沉澱物過濾，以EtOAc稀釋（25 mL)，及先後以飽和NaHC03水溶液（15 mL)及鹽水（15 mL)清洗。有機萃取物經由矽膠小墊過濾，及在減壓下移除溶劑。管柱層析粗物料，製得3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸（41.3 mg)。1H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 7.26-8-19 (m, 7Η) ; MS(ESI)m/z = 3 40(ΜΗ + )。步驟5: 3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-1Η-吲哚-2-羧酸（噻吩-2- 基甲基）-醯胺（化合物104) 3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸及2-噻吩甲基胺在標準醯胺偶合條件下偶合，製得3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺。 *H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.71 (d, 2Η, J = 5.9 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 1.2, 3.2 Hz), 7.36-7.51 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.76-7.8 0 (m, 2H), 7.92 (brs, 1H), 8.08 (brs, 1H), 9.16 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 12.00 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 43 5(MH + ) -197- 200922569 實例5 7-氯-5-呋喃-2-基-1H-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物105) 使用化合物106之類似流程製備。 lU NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.68 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.57 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 0.6, 3.2

Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 3.5, 5.3 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8

Hz), 7.92 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.19 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 11.83 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 3 57，3 5 9(MH + )。實例6 7-氯-5-苯基-1 H-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 106) 步驟1 : 5-溴-7-氯-1H-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺 5-溴-7-氯吲哚-2-羧酸（1.02 g, 3.71 mmol)、2-噻吩甲基胺（418.5 μί，4.08 mmol)、二-異丙基乙基胺（1.94 mL, 11.12 mmol)、及 PyBroP®(1.90 g，4.08 mmol)之混合物在 DMF( 15 mL)中於室溫下攪拌 30分鐘。混合物以 EtOAc 稀釋（150 mL)，及依序以 2N HC1 (2 X 50 mL)、飽和N a H C Ο 3水溶液（5 0 m L)、及鹽水（5 0 m L)清洗。將有機 -198- 200922569 相乾燥（MgS04)，及經由矽膠小墊過濾。濃縮溶劑’製得白色固體之5-溴-7-氯-1H-吲哚-2-羧酸（噻吩·2-基甲基）-醯胺（1.50 g)，其未進一步純化即用於下一步驟。h NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.67 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.97 (dd, IH, J = 3.5, 5 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.21 (t, 1H, J = 5.9 Hz), II. 98 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 3 68.9，3 70.9(MH + )。步驟2: 7-氯-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物106)

5-溴-7-氯-1H -吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（200 mg, 0.541 m m ο 1)、苯基硼酸（1 1 9 m g，0.974 mmol)及 Pd(PPh3)4 於 K3P04 水溶液（1M, 1 mL)及 1,4-二噁烷（3 mL) 中之混合物在100 °C於微波條件下加熱l〇分鐘。將混合物過濾，以EtOAc稀釋（30 mL)及先後以飽和水溶液（15 mL) 及鹽水（15 mL)清洗。將有機相乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。管柱層析[正己烷/EtOAc(4:l v/v)]粗物料，接著自 EtOAc/正己烷結晶，製得爲白色粉末之 7-氯-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（97.9 mg, 49%)。 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.69 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.2 7 (d，1H, J = 2 Hz), 7.33 (tt, 1H, J = 2, 7.3 Hz)，7.42 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J -199- 200922569 =1.5 Hz), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.19 (t, 1H, J = 6 Hz), 11.78 (brs, 1H) ； MS(ESI)m/z = 367.0, 369.0(MH + ) ° 實例7 5-苯基-7-三氟甲基-吡唑並丨l，5-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物1〇7) 7-碘-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（1〇〇 mg, 0.22 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯 (53_4 pL, 0.50 mmol)、姚化銅（1)(50 mg, 0.26 mmol)、及氟化鉀（15.2 mg, 〇_26 mmol)之混合物於密封試管中在 DMF(0.6 mL)中於1 25- 1 30°C下攪拌15小時。冷卻時，混合物以EtOAc稀釋（20 mL)，及先後以飽和NH4C1水溶液 (10 mL)及鹽水（10 mL)清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。管柱層析[甲苯/THF(98:2 v/v)至甲苯/THF(96:4 v/v)]粗油，製得爲白色固體之5-苯基-7-三氟甲基-吡唑並 [l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（11.7 mg，13%)。 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 4.66 (d，2H，J = 5.9 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.87-7.94 (m, 3H), 8.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.02 (t, 1H，J = 5.9 Hz) ; MS(ESI)m/z = 402(MH + )。實例8 -200- 200922569 7-氰基-5-苯基-吡唑並丨l，5-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2·基甲基）-醯胺（化合物1〇8) 7 -碘-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（62 mg，0.135 mmol)、氰化銅（48.4 mg，0.54 mmol)、1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵（dppf，12 mg，0.0216 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(Pd2(dba)3，4.9 mg， 0.0054 mmol)之混合物在 1，4 -二噁烷（1 m L)及 D M F (0 _ 4 mL)中於微波條件下在135°C下加熱45分鐘。混合物以 EtOAc 稀釋（20 mL)及以水清洗（1 0 mL)，加以乾燥 (MgS04)、過濾及濃縮。管柱層析[甲苯/THF(98:2 v/v)至甲苯/THF(96:4 v/v)]粗物料，製得爲白色粉末之7-氰基-5-苯基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（12.9 mg, 27%)。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.65 (d, 2H, J =6 Hz)，6.96 (dd，1H，J = 3.5, 5 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.43 -7.5 6 (m, 3H), 7.8 6-7.90 (m, 2H), 8.40 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.18 (t, 1H, J = 6 Hz)； MS(ESI)m/z = 3 5 9.1 (MH + )。實例10 3,7-二氯-5-苯基-1 H-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物110) 7-氯-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺 (15.4 mg, 0.042 mmol)及 N-氯丁二醯亞胺（7.3 mg, 0.0546 -201 - 200922569 mmol)之混合物在DMF(1.5 mL)中於50°C下加熱1天。混合物以EtOAc稀釋（25 mL)，及先後以硫代硫酸鈉水溶液 (1M，6 mL)及鹽水（10 mL)清洗。將有機相乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。管柱層析[正己烷/EtOAc(6:l v/v)]粗物料，製得爲白色固體之3,7-二氯-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（11.9mg，71%)。1HNMR(d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.71 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.99 (dd, 1H, J - 3.5, 5 Hz), 7.10 (dd, 1H, J - 1.2, 3.5 Hz), 7.34-7.49 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H, J = 1.5, 5 Hz), 7.71-7.76 (m, 4H), 8.95 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 12.13 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 401, 403 (MH + )。實例11 7-溴-5-苯基-吡唑並[l，5-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物111) 及 3,7 -二溴-5-苯基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物113) 至 5_苯基-吡唑並[l，5_a]吡啶_2_羧酸（3〇5 mg，1.28 mmol)於THF(18 mL)中之溶液於-78°C下力□入正丁基鋰溶液（2.5 Μ於己院中，1.13 mL, 2.83 mmol)。30分鐘後’將 1，2 -二溴四氯乙烷（834 mg, 2.56 mmol)於 THF(8 mL)中之溶液逐滴加至反應混合物。3 0分鐘後，混合物於〇°C下攪拌。1小時後，反應藉由緩慢加入2N HC1 (15 mL)而驟冷 -202- 200922569 。混合物以EtOAc萃取（50 mL, 25 mL)。將有機相乾燥 (MgS〇4)、過濾及濃縮，製得黃色粗固體（514.9 mg)，其未進一步純化即用於下一步驟。粗酸（514.9 mg)' 2 -噻吩甲基胺（158 μί, 1.54 mm ο 1)、iV, iV-二-異丙基乙基胺（669 pL， 3.84 mmol)、及 PyBroP®(65 7 mg，1.41 mmol)在 DMF(15 mL)中於室溫下攪拌。30分鐘後，混合物以EtOAc稀釋 (150 mL)及依序以 2N HC1 (2 X 30 mL)、飽和 NaHC〇3 水溶液（30 mL)、及鹽水（30 mL)清洗。將有機相乾燥 (MgS04)、過濾及濃縮。粗產物進行管柱層析[正己烷 /EtOAc(5:lv/v)至正己烷/EtOAc(3.5:lv/v)]，製得3,7-二溴-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（46.2 mg，7%)，接著製得7-溴-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（133.7 mg, 25%)。 7-溴-5-苯基-吡唑並[1 ,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺之數據：h NMR (d6-DMSO，3 0 0 ΜΗζ)δ 4.66 (d， 2H, J = 6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.40-7.54 (m, 3H), 7.8 3 -7.8 8 (m, 2H), 8.18 (d, 1H, J =1.8 Hz), 9.04 (t, 1H, J = 6 Hz) ； MS(ESI)m/z = 412, 414(MH + )。 3,7 -二溴-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺之數據：4 NMR (d6-DMS〇, 3 00 ΜΗζ)δ 4.65 (d, 2H, J = 6 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 1.5, 3.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 1.5, 5 Hz), 7.43- -203- 200922569 7.55 (m, 3H), 7.90 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 2 Hz), 9.10 (t, 1H, J = 6 Hz)； MS(ESI)m/z = 490，492(MH + )。實例12 7·溴-3-氯-5-苯基-吡唑並丨l，5-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物112) 7-溴_5_苯基-卩比哩並[l,5-a]H|£卩定-2-竣酸（噻吩_2_基甲基）-醯胺（36.8 mg, 0.0893 mmol)及 NCS(14.3 mg, 0.107 m m ο 1)之溶液在D M F (1 m L )中於5 0 °C下攪拌4小時。混合物以EtOAc稀釋（20 mL)，及先後以硫代硫酸鈉水溶液 (1M, 5 mL)及鹽水（5 mL)清洗。將有機相乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。管柱層析[正己烷/EtOAc(7:l v/v)至正己烷 /EtOAc(5:l v/v)]粗產物，接著自 EtOAc/正己烷結晶，製得白色粉末之 7-溴-3-氯-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（15 mg, 38%) ; NMR (d6- DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 4.65 (d，2H, J = 6 Hz), 6.97 (dd，1H，J =3.5, 5 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 1, 3.5 Hz), 7.40(1, 5 Hz), 7.45 -7.5 5 (m, 3H), 7.90-7.94 (m, 2H), 7.97- 8.00 (m, 2H), 9.10 (t, 1H, J = 6 Hz) ； MS(ESI)m/z = 446，447_9(MH + )。實例14 7-甲基-5-苯基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物114) -204- 200922569 及 3,7-二甲基-5-苯基-吡唑並[l，5_a】啦陡-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物115) 至 5-苯基-吡唑並[l，5_a]吡啶·2·羧酸（2〇〇 mg, 0.84 mmol)於THF(15 mL)中之經攪拌溶液在-78°C下逐滴力[]入正丁基鋰溶液（2.5M於己烷中，〇·74 mL，1·847 mmol)。30分鐘後，加入甲基碘（1 1 5 M L，1 · 8 4 7 m m 01) ’混合物緩慢地上升至室溫，歷時整夜。緩慢地加入H C 1水溶液（2 N，1 5 mL)，及以 EtOAc萃取（2 X 25 mL)。將有機相乾燥 (MgS〇4)、過濾及濃縮’製得棕色固體（236 mg)’其未進一步純化即用於下一步驟。粗酸（23 6 mg)、2-噻吩甲基胺 (103 pL，1.00 7 mmol)、二-異丙基乙基胺（439 μί， 2.5 2 m m ο 1)、及 P y B r ο Ρ ® (4 3 0 m g，0.9 2 3 m m ο 1)在 D M F (1 0 mL)中於室溫下攪拌。1小時後，混合物以EtOAc稀釋 (125 mL)，及依序以 2N HC1 (2 X 25 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（25 mL)、及鹽水（25 mL)清洗。將有機相乾燥 (MgS04)、過濾及濃縮。粗產物進行管柱層析[正己烷 “（◎△(^"^▽/▽)至正己烷化1〇八。（3.5:1乂〜）]，製得3,7-二甲基-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（13·9 mg, 5%)，接著製得 7-甲基 -5-苯基-吡唑並 [1，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（72.9 mg, 25%)，二者皆爲白色粉末。 7 -甲基-5 -苯基-吡唑並[1, 5 - a]吡啶-2 -羧酸（噻吩-2 -基甲基）-醯胺之數據：4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2.79 -205- 200922569 (s, 3H), 4.65 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.03 (dd, 1H, J - 1.5, 3.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 1.5, 5 Hz), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.7 8 -7.8 3 (m, 2H), 7.99 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.01 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 348.1 (MH + ) ° 3,7-二甲基-5-苯基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩- 2-基甲基）-醯胺之數據：4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2.55 (s，3Η)，2.75 (s，3Η)，4.65 (d, 2Η, J = 6.2 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 3.2, 5 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 1.2, 3.2 Hz), 7.32 (dd，1H，J = 1.2，2 Hz), 7_37 (dd，1H，J = 1.2, 5 Hz)， 7.3 6-7.5 2 (m, 3H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.82 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 362.1 (MH + ) 實例16 7-呋喃-2-基-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2·基甲基）-醯胺（化合物116) 7-溴-5-苯基-吡唑並[i,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（38 mg, 0.0922 mmol)、2 -呋喃硼酸（31 mg, 0.276 mmol)、四（三苯基膦）鈀（〇)(Pd(PPll3)4，5.3 mg, 0.005 mmol)之混合物在κ3Ρ04水溶液（1M，0.5 mL)及1,4-二噁烷 (I·5 mL)中於微波條件下在1〇(rc下加熱2〇分鐘。混合物以EtOAc稀釋（1〇〇 mL)、及以飽和NaHC03水溶液（20 mL) 及鹽水（20 mL)清洗。將有機相乾燥（MgS〇4)、過濾及濃縮 -206- 200922569 。粗物料進行管柱層析[正己烷/EtOAc(5:l v/v)至正己烷 /EtOAc(3:l v/v)]，製得 7-呋喃-2-基-5-苯基-吡唑並[1,5-a] 吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（24.9 mg，68%)。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.71 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.42-7.57 (m, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.8 5 -7.8 8 (m, 2H), 8.05 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 9.33 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 400.1 (MH + ) ° 實例17 7 -甲氧基-5-苯基-吡唑並[i，5_a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物117) 7-溴-5-苯基-吡唑並[i，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（16 mg，0.03 8 8 mmol)、甲醇鈉（2.2 mg，0.0407 mmol)於MeOH(l_3 mL)中之混合物在微波條件下於140°C 下加熱40分鐘。加入另外的甲醇鈉，接著在微波條件下於130°C下加熱1小時。加入HC1溶液（2M於醚中，0.5 mL) ’接著濃縮溶劑。粗產物以ch2C12處理，接著過濾沉激物。濃縮據液’接著進行管柱層析[正己烷/EtOAc(3:2 v/v)]，製得7 -甲氧基-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（5.6 mg，40%)。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.22 (s, 3Η), 4.62 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.79 (d, -207- 200922569 1H, J - 1.8 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J - 1.2, 3-5 Hz), 7.01 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.3 9-7.5 4 (m» 3H), 7.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.82- 7 8 6 (m，2 H)，9.0 8 (t, 1 H，J = 6.2 H z) ; M S (E SI) m / z = 364.1 (MH + )。實例18 3-溴-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩- 2-基甲基）-醯胺（化合物118) 5-苯基-7-三氟甲基-吡唑並[丨，5-3]吡啶-2-羧酸（噻吩· 2-基甲基）-醯胺（19·2 mg，0.048 mmo1)及 NBS(8.9 mg， 0.0502 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物在45 °C下加熱 for i小時。冷卻時，產物經由製備性HPLC純化（40- 1 00% ACN梯度），製得3-溴-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑並[1,5-a] 吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（10.9 mg, 47%)。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.65 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 1.5, 5 Hz), 7.46-7.5 7 (m, 3H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.05 (t, 1H, J = 5.9 Hz) ； MS(ESI)m/z = 48 0, 482(MH + ) 〇實例20 3-溴-7-碘-5-苯基-吡唑並丨1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲 -208- 200922569 基）-醯胺（化合物120) 7-碘-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（40 mg，0.087 mmol)及 N-溴丁二醯亞胺（NBS，17 mg, 0.0958 mmol)之混合物在DMF中於40°C下攪拌14小時。冷卻時，混合物以EtOAc稀釋（20 mL)，及以硫代硫酸鈉水溶液（1M, 10 mL)及鹽水（10 mL)清洗。將有機相乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。產物經由製備性HPLC純化（30-1 0 0 % A CN梯度），製得白色粉末之3 -溴-7 -碘-5 -苯基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（24.1 mg，52%) 。'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.66 (d，2H, J = 5.9 Hz)， 6.97 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 1.5, 5 Hz), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.85 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J = 2 Hz)，9.02 (t，1H, J = 5.9 Hz) ; MS(ESI)m/z = 5 3 8 (MH + )。實例21 3-氯-7-碘-5-苯基-吡唑並丨l，5-a]吡啶-2·羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物121) 7-碘-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（4〇·5 mg，0.08 82 mmol)及 N-氯丁二醯亞胺（NCS, 14.1 mg，0.106 mmol)之混合物在.DMF中於40°C下攪拌14 小時。加入第二批次NCS(4.3 mg)，反應在50°C下加熱1 天。冷卻時，混合物經由製備性HPLC純化（40- 1 00% ACN 梯度），製得白色固體之3-氯-7-碘-5-苯基-吡唑並[l，5-a] -209- 200922569 吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（23.7 mg，45%)。4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 4.66 (d，2H，J = 5.9 Hz), 6.97 (dd，1H，J = 3.5，5 Hz)，7.05 (dd, 1H, J = 1_2，3.5 Hz)， 7.40 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.87-7.91 (m, 2H)，7.94 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.05 (d，1H，J = 1.8

Hz), 9.01 (t，1H, J = 5.9 Hz) ; MS(ESI)m/z = 494(MH + )。實例22 3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2_基甲基）-醯胺（化合物122) 及 3 -氯-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（5 -氯-噻吩-2-基甲基）_醯胺（化合物123) 5 -苯基_7 -三氟甲基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩- 2-基甲基）-醯胺（16.3 mg, 〇·〇406 mmol)及 NCS(6.5 mg, 0.0487 mmol)於DMF(1 mL)之混合物在55°C加熱2.5小時。第二批次NCS(11 mg)加至反應混合物及在45°C下加熱 2 1.5小時。冷卻時，產物經由製備性HPLC純化（50-1 00% ACN梯度）’製得3_氯-5_苯基_7_三氟甲基-吡唑並[na] 吡啶-2-羧酸（噻吩-2_基甲基）_醯胺（5·8 mg, 27%)，及3_氯_ 5-苯基-7-三氟甲基-吡唑並[丨，5_a]吡啶-2_羧酸（5-氯-噻吩― 2-基甲基）-釀胺（4 mg, 21%)。 3-氯-5-苯基_7_三氟甲基-吡唑並[i,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2·基甲基）-醯胺之數據：NMR (d6-DMS〇, 300 -210- 200922569 ΜΗζ)δ 4.65 (d, 2Η, J = 5.9 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.45 -7.5 7 (m, 3H), 7.95 -7.99 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.05 (t, 1H, J = 5.9 Hz) ; MS(ESI)m/z = 43 6(MH + )。 3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸 (5-氯-噻吩-2-基甲基）-醯胺之數據：h NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.57 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.45 -7.5 7 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.10 (t, 1H, J = 6.2 Hz)； MS(ESI)m/z - 470, 472(MH + )。實例24 7-碘-5-苯基-吡唑並[15-a]吡啶-2-羧酸（呋喃-2-基甲基）-醯胺（化合物124) 使用化合物1 02之流程加以製備。 4 NMR (d6-DMSO, 3 0 0 ΜΗζ)δ 4.50 (d，2H, J = 5.7 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.40 (dd, 1H, J = 1.8, 3 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.12 (d5 1H, J = 1.8 Hz), 8.78 (t, 1H, J = 5.7 Hz) ； MS(ESI)m/z = 444(MH + ) 〇實例25 -211 - 200922569 7-碘-5-苯基-吡唑並[l，5-a】吡啶-2-羧酸（2-噻吩-2-基-乙基 )-醯胺（化合物125) 使用化合物1 02之流程加以製備。 ]H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.11 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.57 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J = 1.2, 5.4 Hz), 7.40-7.5 2 (m, 3H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.45 (t, 1H, J = 7 Hz) ； MS(ESI)m/z = 474(MH + ) 實例26 7-碘-5-苯基-吡唑並[1,5-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-3-基甲基）-醯胺（化合物126) 使用化合物1 02之流程加以製備。 'H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.45 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 1.3, 4.8 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 0.9, 2.6 Hz), 7.43 -7.5 6 (m, 5H), 7.73 (dd, 1H, J = 0.9, 2.2 Hz), 7.82-7.8 7 (m, 2H), 8.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.99 (t, 1H, J =6.2 Hz) ; MS(ESI)m/z = 460(MH + )。實例27 7-碘-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸苯基醯胺（化合物 127) 使用化合物1 02之流程加以製備。 -212 - 200922569 JH NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 7.11(brt, 1H, J = 7.4 Hz), 7.35(brt, 2H, J = 7.9 Hz), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.77-7.89 (m, 5H), 8.86 (d, 1H), 10.50 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 440(MH + )。實例28 7-碘-5-苯基-吡唑並[l,5-a】吡啶-2-羧酸2-氟·苄基醯胺（化合物128) 使用化合物1 02之流程加以製備。 *H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.57 (d, 2Η, J = 6.2 Hz), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.2 7-7.5 3 (m, 6H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.89 (t, 1H，J = 6.2 Hz) ; MS(ESI)m/z = 472(MH + )。實例29 7-碘-5-苯基-吡唑並丨l，5-a】吡啶-2-羧酸苄基醯胺 (化合物129) 使用化合物1 02之流程加以製備。 !H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.51 (d, 2Η, J = 6

Hz), 7.20-7.54 (m, 9H), 7.80-7.8 3 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J =l.S Hz), 8.13 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.91 (t, 1H, J = 6 Hz) ；MS(ESI)m/z = 454(MH + )。實例30 -213- 200922569 7-碘-5-苯基-吡唑並[1，5-a]吡啶-2-羧酸苯乙基-醯胺（化合物 130) 使用化合物1 02之流程加以製備。 *H NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2.89 (t，2H, J = 7 Hz)， 3.54 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 7.16-7.34 (m, 6H), 7.3 9-7.52 (m, 3H), 7.82 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.34 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z =468(MH + )。實例31 7-碘-5-苯基-吡唑並[l，5-a】吡啶-2-羧酸（四氫-呋喃-2-基甲基）-醯胺（化合物131) 使用化合物1 〇2之流程加以製備。 NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.5 4- 1.9 8 (m, 4H), 3.5 8 -4.05 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.3 8 - 7.5 2 (m, 3H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.15 (t, 1H, J = 6 Hz) ； MS(ESI)m/z - 448(MH + ) 實例33 7-(氯-二氟-甲基）-5-呋喃-2-基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物133) 步驟1:(丑）-4·呋喃-2-基_2_酮基-丁 -3-烯酸至 2-呋喃甲醒（15 mL, 181 mmol)、及丙酮酸（12_6 -214- 200922569 mL，181 mmol)中之經攪拌溶液於〇°C下在15分鐘內逐滴加入1 0 % N a Ο Η溶液，期間形成黃色塊狀物。1 〇分鐘後’ 將塊狀物倒至1 L燒瓶’及以水（6 5 〇 m L)溶解塊狀物。溶液以1 0 % H 2 S 0 4 (〜6 5 m L)酸化，則沉澱出產物。混合物以冰-水浴冷卻1小時’接著過濾’製得黃色固體之（五）-4·呋喃-2-基-2-酮基-丁 -3-烯酸（16.47g,55%)。1HNMR(d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 6.71 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J =15.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J - 1.8 Hz) ； MS(ESI)m/z = 1 89(MNa + )。步驟2:吡啶鑰二-氯二氟乙醯基甲基體至卜羧甲基-吡啶鐵甜菜鹼（根據如下文獻中之方法製備：Thorsteinsson 等人，J. Med C he m., 2003, 46, 4173)(15 g, 0.109 mol)於 Et2O(70 mL)中之懸浮液加入三乙胺（TEA，6.1 mL，0.04 4 mol)，接著逐滴加入氯二氟乙酸酐（45.72 mL，0.263 mol)，歷時25分鐘。95分鐘後，移除冰浴，混合物在於室溫下攪拌3小時。以冰-水浴冷卻混合物，及加入TEA(〜5〇 mL)以中和反應。將醚層濃縮，製得棕色半固體，將其倒至冰-水（500 mL)及攪拌30分鐘。將沉澱物過濾出，及在高真空下乾燥整夜。粗物料自 EtOAc/正己烷結晶，製得吡啶鍚二-氯二氟乙醯基甲基體 (2 3.0 5 g,定量）。1 Η N M R (d 6 - D M S Ο , 3 0 0 Μ Η ζ) δ 8 · 1 6 (m, 2Η), 8.70 (tt, 1Η, J = 1.5 Hz, 7.6 Hz), 9.05 (d, 2H, J = 5.6 -215- 200922569

Hz) ; MS(ESI)m/z = 317.9，3 20(MH + )。步驟3:氯化氯二氟甲基醯基吡啶鎗 tttD定鐵二-氯二氟乙醯基甲基體（23〇5 g，0.13 m〇1)2 懸浮液在2N H C1 (3 0 0 mL)中於6 5 〇c下加熱3 〇分鐘。將澄清溶液在減壓下濃縮’及以水（8 〇 m L)硏磨。將沉澱物過濾出及在減壓下乾燥’製得米色固體之氯化氯二氟甲基醯基口比 U定鐵（15.67 g)。'H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.94 (s, 2Η), 7.96 (s, 2H), 8.18 (dd, 2H, J = 6.7, 7.6 Hz), 8.68 (tt, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz), 8.99 (brd, 2H, J = 6.7 Hz)； MS(ESI)m/z = 224(M + )。步驟4: 6-(氯-二氟-甲基）-4 -呋喃-2-基-吡啶-2 -羧酸氣化氛一氟甲基醯基耻D定鑰（9.02 g, 34.68 mmol)、 (£)-4 -咲喃-2-基-2-嗣基-丁 - 3-嫌酸（5.76 g, 34.68 mmol)及乙酸銨（21_4 g, 277·5 mmol)之懸浮液在水（50 mL)於95°C 加熱8.5小時。將混合物冷卻及以Et 0 A c萃取（2 Ο 0 m L , 2 χ 100 mL)，加以乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。產物自甲苯/ 正己烷（1:1 Wv，400 mL)沉澱，製得棕色沉澱物（6.29 g， 66%產率）。111\]\411((16-〇厘8〇,300]^112)8 6.72((1(1，111，】 =1.8, 3.6 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.94 (brd, 1H, J =1.8 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.27 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 274(MH + )。 -216- 200922569 步驟5: 6-(氯·二氟-甲基）-4-呋喃-2-基-吡啶-2-羧酸甲氧基-甲基-醯胺至6-(氯-二氟-甲基）-4-呋喃_2·基-吡啶-2-羧酸（4.63 g， 16.92 mmol)於DMF(65 mL)中之經攪拌溶液加入二甲基羥基胺鹽酸鹽（I·98 g，2〇·2 mmol)、jV-(3-二甲基胺基丙基）-AT-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC.HC1, 3.89 g, 20.3 mmol) 、1-經基苯並三唑（HOBt, 2.74 g, 20.3 mmol)、及 N,iV-:-異-丙基乙基胺（14.7 mL，84.6 mmol)。室溫下15小時後，混合物在4 〇 °C加熱8.5小時。加入第二批次Ο -二甲基羥基胺鹽酸鹽（413 mg，4.23 mmol)、EDC.HC1 (811 g, 4.23 mmol)、HOBt(5 72 mg，4.2 3 mmol)，及见 TV-二-異-丙基乙基胺（2.95 16.92 mmol)，攪拌混合物16小時。將混合物冷卻，及加入六氟磷酸〇-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-iV，iV，W,W -四甲基脲鎗（HATU，1_61 g，4.23 mmol)。混合物在50°C下加熱75分鐘。冷卻時，混合物以Et0Ac稀釋 (650 mL)及依序以2N HC1 (80 mL)、飽和NaHC03水溶液 (80 mL)及鹽水（80 mL)清洗。將有機相乾燥（Na2S〇4)、過濾及濃縮。粗物料經由管柱層析[正己烷/EtOAc(4:l)至正己烷/EtOAc(2.5:l)]純化，製得白色固體之6-(氯-二氟-甲基）-4-呋喃-2-基-吡啶-2-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（3.26 g, 61%)。NMR (cU-DMSO，300 ΜΗζ)δ 3.31 (s, 3Η), 3.71 (s, 3H), 6.76 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.99 (dds 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.07 (brs, 1H), 8.13 (d，1H, J = 1·5 Hz) ; MS(ESI)m/z = 317(MH + )。 -217- 200922569 步驟6: 6-(氯-二氟-甲基）-4-呋喃-2-基·吡啶-2-甲醛至6-(氯-二氟-甲基）-4-呋喃-2_基-吡啶-2-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（2.97 g, 9.39 mmol)於THF(70 mL)中之經攪拌溶液在-78°C下逐滴加入氫化二異丁基鋁之溶液（DIBAL-H， 1M 於 THF 中）（16.9 mL, 16.9 mmol)。1·5 小時後，反應藉由小心地加入2Ν HC1 (1 5 mL)加以驟冷。5分鐘後，混合物於〇°C下攪拌10分鐘。混合物以EtOAc(700 mL)稀釋及以飽和NaHC03水溶液（75 mL)及鹽水（35 mL)清洗。凝膠通過矽藻土小墊，分離水相及以EtO Ac萃取（150 mL)。將混合的有機萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。粗物料經由管柱層析[正己烷/EtOAc(10:l)至正己烷/ EtOAc(7:l)] 純化，製得白色固體之6-(氯-二氟-甲基）-4-呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛（2.20 g，91%)。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 6.78 (dd，1Η, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.73 (dd, 1Η, J = 0.6，3.5 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 0.9, 1.8 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 10.00 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z =2 5 8(MH + )。步驟7: (Z)-2-疊氮基-3-[6-(氯-二氟-甲基）_4-呋喃-2-基-吡啶-2-基]-丙烯酸乙酯至 6-(氯-二氟-甲基）-4 -呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛（52.7 mg, 0.205 mmol)於 EtOH(0_8 mL)中之經攪拌溶液在-45°C 下加入乙醇鈉之溶液（2 1 wt%於Et OH中，232 μί，0,716 -218- 200922569 mmol)。然後在-45 °C下加入疊氮基乙酸第三丁酯（根據如下文獻製備：Μ ο 〇 r e 及 R y d ο η，Ο r g a n i c S y n t h e s i s, C ο 11 V ο 1 5, 5 8 6.)於EtOH(0·4 mL)中之溶液。使混合物於整夜中緩慢地溫熱至-8 t整夜。混合物以EtOAc稀釋（30 mL)，及以飽和NH4C1水溶液（1〇 mL)、鹽水（1〇 mL)清洗。將有機相乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。粗物料經由製備性TLC(用正己烷/EtOAc(5:l v/v)洗提）純化，製得白色固體之（Z)-2-疊氮基-3-[6-(氯-二氟·甲基）-4-呋喃-2-基-吡啶-2-基]-丙烯酸乙酯（15.4mg,20%)。1HNMR(d6-DMSO，3 00 MHz)δl.35 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.86 (s, 1H), 7.61 (dd, 2H, J = 0.9, 3.5 Hz), 7.99 (m, 2H), 8.54 (d, 1H, J = 1.2 Hz)； MS(ESI)m/z = 39 1 (MNa + ) ° 步驟 8: 7-(氯-二氟-甲基）-5-呋喃-2-基-吡唑並【1,5-a】吡啶-2-羧酸乙酯 (Z)-2-疊氮基-3-[6-(氯-二氟-甲基）-4-呋喃-2-基-吡啶-2-基]-丙烯酸乙酯（32.9 mg，0.0 8 92 mmol)於 DMF(3 mL)中之溶液在微波條件於1 8 0 °C下加熱1 〇分鐘。減壓下移除溶劑，接著進行管柱層析[正己烷/EtOAc(8:l v/v)至正己烷 /EtOAc(6:l v/v)]，製得灰白色固體之7-(氯-一氣-甲基）-5-呋喃-2-基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸乙酯（10.6 mg, 35%) 。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.36 (t，3H, J = 7 Hz)， 4.39 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 1-8, 3.5 Hz), -219- 200922569 7.36 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 1-5 Hz)； MS(ESI)m/z = 34 1 (MH + )。步驟9: 7-(氯-二氟-甲基）-5-呋喃-2-基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物133)

至7-(氯-二氟-甲基）-5-呋喃-2-基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2 -羧酸乙酯（1 1.5 m g，0.0 3 3 8 m m ο 1)於 T H F / M e Ο H / Η 2 0 (3:1:1 ν/ν, 1.5 mL)中之溶液加入LiOH(2.5M的水溶液，40 μ L , 0.1 0 1 3 m m ο 1)之溶液。1小時後，濃縮溶劑’加入2 N HC1 (0.5 mL)，接著以 EtOAc 萃取（10 mL，5 mL)。將有機萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得酸（16.6 mg) ’其未進一步純化即用於下一步驟。至該酸（16.6 mg)於DMF (0.8 mL)中之經攪拌溶液加入 2-噻吩甲基胺（5.2 μί， 0.0506 mmol)、jV, jV-二-異丙基乙基胺（23_5 μί，0.135 mmol)、及 PyBroP®(19.7 mg, 0.0422 mmol)。30 分鐘後’ 混合物以EtOAc稀釋（20 mL)，及依序以2N HC1 (2 x 5 mL)、飽和NaHC03水溶液（5 mL)、及鹽水（5 mL)清洗。將有機相乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。粗產物進行管柱層析[ 正己烷/EtOAc(4:l v/v)至正己烷/EtOAc(3:l v/v)]，製得白色固體之7-(氯-二氟-甲基）-5-呋喃-2-基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（11_9 mg，86%)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.66 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.7, 3.5 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.5, 5.2 Hz), 7.03 -220- 200922569 (dd, 1H, J = 1, 3.2 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 1.4, 5.2 Hz), 7.40 (brd, 1H, J - 3.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.96 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 408(MH + ) ° 實例34 6-溴-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（化合物 134) 步驟1: 5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2_基胺 2 -胺基-3 -三氟甲基吡啶（5.4 gm，33.3 mmol)溶於DMF (31 mL)，逐滴加入 Ν·溴丁二醯亞胺（5.9 gm, 33.3 mmol) 溶於D M F (3 1 m L)的溶液。攪拌混合物4小時，濃縮至〜 20 mL，及逐滴加至冰-水（600 mL)。弄碎產物，，加以過濾’以水清洗（1 〇〇 mL)，及在真空下乾燥，製得淡棕色固體之5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺（7.12 gm，88%)。 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 8.22 (s, 1 Η), 7.85 (s, 1 Η), 6.66 (s，2H) ; MS(ESI)m/z = 242.9(MH + )。步驟2: 6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羧酸乙酯 5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺（21.78 g，90.3 7 mmol) 及漠丙酮酸乙醋（90 % pure, 25.3 mL, 180.74 mmol)之混合物在DMF(180 mL)中於50°C下加熱1天。冷卻時，減壓下移除溶劑至一半體積。混合物以EtOAc稀釋（5 00 mL)及以水清洗（3 X 1 50 mL)，加以乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。 -221 - 200922569 粗棕色油溶於少量EtOAc，緩慢地滴至正己烷（500 mL)並同時劇烈地攪拌。攪拌懸浮液整夜及加以過濾，製得黃色固體之6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯 (26.83 g，89%)。*11 NMR (d6-DMS0，300 ΜΗζ)δ 1.33 (t， 3H, J - 7 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7 Hz), 8.00 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.16 (brs, 1H) ； MS(ESI)m/z = 3 3 7, 3 3 9(MH + )。實例35 6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（化合物135) 6-溴-8·三氟甲基·咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（1 gm, 2.96 mmol)懸浮於乙腈（30 mL)，加入HC1 (2N水溶液，20 mL)，及使混合物回流1 2小時。冷卻至室溫，結晶出白色固體，加以過濾，清洗（水）及乾燥，製得白色固體之 6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（0.45 gm, 49%) 。MS(ESI)m/z = 310_0(MH + )。實例36 6-溴-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物136)

6 -溴-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2 -羧酸（0_45 g， 1.47 mmol)及 HBTU(0.67 g，1.76 mmol)溶於 DMF(3 mL)，加入2 -噻吩甲基胺（0.18 g, 1.47 mmol)’接著加入DIPEA (0.38 g, 2.94 mmol)。攪拌混合物4小時，然後逐滴加至 5 %碳酸氫鈉水溶液（1 0 0 m L)及冰’製得棕色固體，將其 -222- 200922569 過濾及乾燥。之後一小部分經由懸浮於乙腈及1N HC1之混合物中，並且以過濾、清洗（水）及乾燥後純化，製得純的6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺。其餘部分在不需進一步純化下，用於下一步驟。1H NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 9.18 (s，1H), 8.85 (t， 1H, J = 6 Hz), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 6 Hz), 4.62 (d，2H，J = 6 Hz) ; M S (E S I) m/z = 4 0 5.9 (Μ H +)。實例37 6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物137) 8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基 )-醯胺（〇_〇98 gm，0.24 mmol)及苯基硼酸溶於1，4-二噁院 (3 mL)，及加入飽和碳酸氫鈉水溶液（1 mL)。氬氣通過此混合物1分鐘，然後加入四（三苯基膦）鈀（0)(0.014 g， 0.012 mmol)，及混合物回流4小時。混合物在乙酸乙醋及水間分配，及將有機層乾燥（MgS04)，製得粗產物。產物藉由通過短矽膠管柱純化，製得白色固體之6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）·醯胺 (0.05 8 gm，60%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 9.20 (s, 1Η), 8.82 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.43 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 3.6, -223- 200922569 5.4 Hz), 4.64 (d, 2H, J = 6.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 402_ 1 (MH + )。實例38 6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物138) 使用用於化合物137之類似流程製備；MS(ESI)m/z = 3 92·0(ΜΗ + )。實例39 3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並丨1，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2_基甲基）-醯胺（化合物139) 6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2 -基甲基）-醯胺（0.045 g，〇_11 mmol)溶於 DMF(3 mL)，加入NBS(0.02 g, 0.11 mmol)’及攪拌混合物2小時。混合物濃縮至1 mL，並逐滴加至冰-水（5 0 mL)。弄碎粗產物，及經由矽膠管柱純化，製得3-溴-6-苯基-8_三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡D定-2-翔酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（0.05 g，95%) ° 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz) δ 8.8 8 (. t, 1H, J = 6.3 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.49 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.6, 4.8 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz) ; MS(ESI)m/z = 481_7(MH + )。 -224- 200922569 實例40 6-(4-嗎啉-4-基-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物140) 使用用於化合物1 3 7之類似流程製備。 1H NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ9·10 (s，1H)，8.80 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J =8.4 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 3.6, 4.8 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.75 (br t, 4H), 3.18 (br t, 4H) ; MS(ESI)m/z = 487.1 (MH + )。實例41 6-(5-甲基-吡啶-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並【1,2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩_2_基甲基）-醯胺（化合物141) 使用用於化合物1 3 7之類似流程製備。 !H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 9.28 (s, 1Η), 8.85 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 8.78 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 1.5, 5.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz), 4.64 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.39 (s, 3H) ； MS(ESI)m/z = 4 1 7.1 (MH + )。實例42 6-(3-嗎啉-4-基-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧 -225- 200922569 酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物142) 使用用於化合物1 3 7之類似流程製備。 *H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ9.17 (s, 1H)8.82 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.16 (br d, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 3.6, 5.4 Hz), 4.64 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.76 (br t, 4H)，3.21 (br t, 4H) ; MS(ESI)m/z = 487_1(MH + )。實例43 7-三氟甲基-吡唑並[1,5-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物143) 使用用於化合物1 4 4之類似流程製備，以2 -三氟甲基吡啶爲起始物料。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.65 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J - 1.2, 5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 7, 9 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.99 (t, 1H, J = 5.9 Hz) ； MS(ESI)m/z = 3 26.0(MH + )。實例44 7-氯-5_苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物144) 步驟1 :均三甲苯基磺酸1-胺基·4_溴-2-氯-吡啶鎗 -226- 200922569 至 4-溴-2-氯啦啶（2〇48 g，i〇 64 mm〇i)於 cH2Cl2(5 mL)中之經攪拌溶液加入均三甲苯基磺醯基羥基胺 (MSH, 2_52 g’ 11·71 7小時後，濃縮溶劑，及以

EhO硏磨’製得白色漿狀物。將溶劑倒掉，並再次以 EhO硏磨。產物在真空下乾燥，製得均三甲苯基磺酸卜胺基-4-溴-2-氯-吡啶鎗（3.16 g, 73%)。iH NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.17 (s, 6Η), 2.49 (s, 12H), 6.73 (s, 4H), 8.23 (dd, 1H, J = 2.3, & Hz), 8.41 (brs, 2H), 8.75 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 2.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 206.9, 208.9 (MNa + )。步驟2: 5-溴-7-氯-吡唑並[i,5-a]吡啶-2,3-二羧酸二甲酯至均三甲苯基磺酸1-胺基-4-溴-2-氯-吡啶鏺（3.16 g， 7.75 mmol)於 DMF(15 mL)中之溶液加入 K2C03(3.21 g, 23.25 mmol)，接著逐滴加入乙炔二羧酸二甲酯（1.43 mL, 11.6 3 mmol)。然後將空氣通過混合物。3小時後，將沉澱物過濾出，並在減壓下濃縮溶劑。粗物料以EtOAc稀釋 (200 mL)，及依序以 HC1水溶液（2N，50 mL)、飽和 NaHC03 溶液（2 X 50 mL)、及鹽水（50 mL)清洗。將有機萃取物乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。粗棕色固體進行管柱層析[正己烷 /Et〇Ac(5: 1 v/v)至正己烷 /EtOAc(3.5: 1 v/v)] ’ 製得5-溴-7-氯-吡唑並[1,5-a]吡啶-2,3-二羧酸二甲酯（0.85 g, 23%)。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.86 (s，3H)， 3.93 (s, 3Η), 7.93 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 1.8 -227- 200922569

Hz) ; MS(ESI)m/z = 3 46_9(MH + )。步驟3: 5-溴-7-氯-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-羧酸 5-溴-7-氯-吡唑並[l，5-a]吡啶-2,3-二羧酸二甲酯（720 mg，2.07 mmol)之懸浮液在90°C於50% v/v硫酸中加熱29 小時。混合物以冰-水浴冷卻’接著加入NaOH溶液（50% w/v, ~60 mL)及水以溶解產物。水相以Et20清洗（2 X 70 mL)。分離水相，以2N HC1酸化’及以EtOAc萃取（250 mL，150 mL)。將有機相乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得米色固體之5-溴-7-氯-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（0.61 g, 定量）。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 7·17 (s，1H), 7.65 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2 Hz), 13.39 (brs, 1H) ；MS(ESI)m/z = 274.9, 276.9(MH + ) ° 步驟4: 5-溴-7-氯·吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺 5-溴-7-氯-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（0.61 g，2.21 mmol)、2 -噻吩甲基胺（0·25 mL，2·44 mmol)、/'/,Λ/'-二-異丙基乙基胺（1.16 mL，6.64 mmol)、及 PyBroP®(1.135 g, 2.44 mmol)之混合物於室溫下在DMF(10 mL)中攪拌。15分鐘後，混合物以EtOAc稀釋（150 mL)，及依序以2N HC1 (2 X 30 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（30 mL)、及鹽水（30 mL) 清洗。有機相經由矽膠小墊過濾及加以濃縮，製得爲泡沫之5_溴_7·氯吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）- -228- 200922569 醯胺（9 83.6 mg，定量）。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.2, 5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 0.9, 3.2 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 1.5, 5 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2 Hz), 9.12 (t, 1H, J = 5.9 Hz) ； MS(ESI)m/z = 3 69.9, 3 7 1.9 (MH + )。步驟5: 7-氯-5-苯基·吡唑並丨i，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物144) 5 -溴-7 -氯-吡唑並[1，5 - a]吡啶-2 -羧酸（噻吩-2 -基甲基）-醯胺（8 90 mg，2.40 mmol)、苯基硼酸（43 9 mg, 3.60 mmol) 及 Pd(PPh3)4(139 mg，0.12 mmol)之混合物於 Κ3Ρ04 水溶液（1Μ, 4 mL)及1,4-二噁烷（12 mL)中在微波條件於80°C下加熱10分鐘。二噁烷在減壓下移除，及混合物以EtOAc 稀釋（1 0 0 m L)。分離水相，有機相以飽和N aH C Ο 3水溶液 (2 χ 30 mL)及鹽水（30 mL)清洗。將有機相乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。管柱層析[正己烷/EtOAc(4:l v/v)至正己烷 /EtOAc(2.5:l v/v)]粗物料，製得白色固體之7-氯-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（748.5 mg, 85%)。]H NMR (cU-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.65 (d, 2H，J = 6_2 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 3.2, 5 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 1.2, 3.2 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J - 1.2, 5 Hz), 7.41- 7.54 (m, 3H), 7.76 (d, 2H, J = 2 Hz), 7.8 3 -7.87 (m, 2H), 8.17 (d, 1H, J = 2 Hz), 9.09 (t, 1H, J = 6.2 Hz)； -229- 200922569 MS(ESI)m/z = 3 68·0(ΜΗ + )。實例45 7_氯-5-呋喃-2-基-吡唑並[l,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物145) 5-溴-7-氯-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（40.9 mg, 0.11 mmol)、2 -呋喃硼酸（16.1 mg，〇·14 mmol)及 Pd(PPh3)4(6.4 mg，0.0055 mmol)之混合物於 K3P04水溶液（1M, 0.2 mL)及1，4-二噁烷（0.6 mL)中在微波條件於60°C下加熱20分鐘。混合物以EtOAc稀釋（l〇 mL) ，及依序以水（5 m L)、飽和N a H C 0 3水溶液（5 m L)、及鹽水（5 mL)清洗。將有機相乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。產物經由製備性 HPLC(4〇-100% ACN梯度）然後矽膠管柱 [CH2C12/ACN(95:5 v/v)]純化，製得白色粉末之7-氯-5-呋喃-2-基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺 (7.7 mg, 20%)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.64 (d， 2Η, J = 5.9 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 1.7, 3.2 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.2, 5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 1.2, 5

Hz,), 7.75 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.07 (t, 1H, J = 5.9 Hz)； MS(ESI)m/z = 3 5 8 (MH + )。實例46 -230- 200922569 6-呋喃-2-基-8-三氟甲基咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羧酸甲基-噻吩-2-基甲基-醯胺（化合物146) 6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2_a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（0.1 gm, 0.26 mmol)溶於 DMF(0_5 mL)及逐滴加至 NaH(60%，0.012 gm，〇·31 mmol)於 DMF(2 mL)中之懸浮液。攪拌混合物15分鐘。加入甲基碘（0.019 mL，0.3 1 mmol)，混合物於室溫下攪拌12小時。反應以水驟冷，產物以乙酸乙酯萃取。粗產物經由矽膠層析純化，製得6 -呋喃-2-基-8-三氟甲基咪唑並[1，2a]吡啶-2-羧酸甲基-噻吩-2-基甲基-醯胺（0.02 g，20%)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz)59.18 (s, 0.5 Η), 9.15 (s, 0.5 Η), 8.56 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.14 (br s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.09 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.39 (s, 1.5H), 2.96 (s，1.5H) ; MS(ESI)m/z = 406.0(MH + )。實例47 5-苯基-7-三氟甲基-吡唑並[l，5-a】吡啶-2-羧酸甲基-噻吩-2-基甲基-醯胺（化合物I47) 使用用於化合物137之類似流程製備。 *H NMR (d6-DMS 05 3 00 ΜΗζ)δ 3.00 (s, 3.6H), 3.23 (s, 3H), 4.85 (s, 2.4H), 5.19 (s, 2H), 6.9 5 -7.05 (m, 3.5H), 7.12-7.18 (m, 3.5H), 7.42-7.5 7 (m, 9H), 7.84-7.92 (m, 6H), 8.41 (dd, 2H, J = 1.5, 6.3 Hz)) ； MS(ESI)m/z = 416.1 -231 - 200922569 (MH + )。

實例4S 7-嗎啉-4-基-5-苯基-吡唑並[1，5_3]吡啶·2·羧酸（噻吩_2_基甲基）-醯胺（化合物148) 7 -氯_ 5 -苯基_吡唑並[1，5 - a]吡啶_2 -羧酸（噻吩-2 -基甲基）-醯胺（45 mg, 0.12 mmol)以過量嗎啉處理’及在DMF 中於微波條件下加熱，管柱層析後製得白色粉末之7_嗎啉-4-基-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基 )-醯胺（28.3 mg, 55%)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 3.46-3.48 (brs, 4H), 3.86-3.90 (m, 4H), 4.67 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 3.2, 5 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.3 8-7.52 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J =1.8 Hz), 7.78-7.83 (m, 2H), 8.98 (t, 1H, J = 6.2 Hz)； MS(ESI)m/z 二 419.1 (MH + )。實例49 7-(2-嗎啉-4-基-乙基胺基）-5-苯基-吡唑並[l,5-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物149) 及 7-二甲基胺基-5-苯基-吡唑並[1,5-a】吡啶-2-羧酸（噻吩- 2· 基甲基）-醯胺（化合物150) 7 -氯-5 -苯基-吡唑並[1，5 - a]吡啶-2 -羧酸（噻吩-2 -基甲 -232- 200922569 基）-醯胺（50 mg)以過量4-(2-胺基乙基）嗎啉處理，及在 DMF中於微波條件下加熱，進行HPLC純化後製得7-(2-嗎啉-4-基-乙基胺基）_5-苯基-吡唑並[1，5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（6.1 mg)及7-二甲基胺基-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（唾吩-2-基甲基）-醯胺（5.6 mg)。 7 - (2 -嗎啉-4 -基-乙基胺基）-5 -苯基-吡唑並[1，5 - a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺之數據：iH NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.31-3.28 (m, 2H), 3.5-4.08 (m, 10H), 4.70 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.97 (dd, 1H, J =3.5, 5 Hz), 6.98 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J = 1.5, 3.5 Hz), 7.34 (brs, 1H), 7.3 7-7.52 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H, J = 1.8 Hz), 7.81-7.84 (m, 2H), 8.83 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 10.18 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 462.1 (MH + )。 7-二甲基胺基-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2·基甲基）-醯胺之數據：WNMRWe-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.13 (s, 6H), 4.65 (d, 2H, J = 6 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.2, 5 Hz), 7.00 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J = 1.2, 3.2 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.77-7.82 (m, 2H), 9.02 (t, 1H, J = 6 Hz) ； MS(ESI)m/z = 377.1 (MH + ) 〇實例51 6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2- 基甲基）-醯胺（化合物1S1) -233- 200922569 步驟1: 6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯 6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（化合物 134)(8.08 g，23.97 mm〇l)及 NCS(3.68 g，2 7.5 6 mmol)之混合物在DMF(80 mL)中於室溫下攪拌14.5小時。減壓下移除溶劑至〜20 mL，及以EtOAc稀釋（400 mL)。有機層依序以硫代硫酸鈉水溶液（1M, 2 X 100 mL)、飽和NaHC03 水溶液（1 0 0 m L)及鹽水（1 〇〇 m L)清洗，經由矽膠小墊過濾及加以濃縮，製得黃色固體之6-溴-3_氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（764g，86%)。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.35 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7 Hz), 8.11 (brs, 1H), 9.01 (brs, 1H) ； MS(ESI)m/z = 3 70.9，3 72.9, 3 74.9 (MH + )。步驟2 ·· 6·溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並丨1，2-a]吡啶-2-羧酸 6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯 (0.8 g，2.15 mmol)於乙腈（ACN, 4 mL)及 6N HC1 (8 mL)中之混合物在微波條件於1 40 °C加熱1 5分鐘。重複反應四次，將沉澱物過濾出及加以丟棄。濃縮濾液至~ 1 〇 mL，並以水（70 mL)硏磨。將沉殿物過濾出，及在高真空下乾燥，製得米色固體之6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（2.23 g，73°/。）。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 8.09 (brs, 1H), 8.98 (d, 1H, J - 0.8 Hz), 13.5 (brs, 1H)； MS(ESI)m/z = 342.9，344.9，3 46.9 (MH+)。 -234- 200922569 步驟3: 6-溴-3 -氯-8-三氟甲基-咪哩並[l,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）·醯胺（化合物151) 6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]吡卩定-2-殘酸（3.29 g, 9_58 mmol)、2-唾吩甲基胺（1.13 mL，11.01 mm〇l)、 N, N- 一 -異丙基乙基胺（6_67 mL，38.31 mmol)、及 pyBrop® (5.50 g，11.01 mmol)之溶液在DMF(20 mL)中於室溫下攪拌25分鐘。混合物以EtOAc稀釋（500 mL)，及依序以2N HC1 (2 X 75 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（2 X 75 mL)、及鹽水（75 mL)清洗。將有機相乾燥（Na2S〇4)、過濾及濃縮。粗物料自EtOAc/正己烷結晶，製得白色晶體之6_溴_3_氯-8_ 三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）_醯胺 (3.29 g, 78%)。4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 4.62 (d， 2H, J = 6.2 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 1.2, 3.2 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 8.09 (m, 1H), 8.93 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 8.98 (brs, 1H); MS(ESI)m/z = 43 7.9, 43 9.9 (MH + )。實例52 3 -氯-6-呋喃-2-基-8-二氟甲基-味哩並[l，2-a]啦陡_2_竣酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物152) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備。 'H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.65 (d, 2H), 6 69 (m 1H), 6.96 (m，2H)，7.36 (m，2H)，7.87 (d，1H)，8·25 (s， -235- 200922569 1H), 8.68 (s, 1H), 8.90 (t, 1H) ； MS(ESI)m/z = 426.7(M + ) 實例53 7-甲基胺基-5-苯基-吡唑並丨l，5-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物153) 7 -氯-5 -苯基-吡唑並[1，5 - a]吡啶-2 -羧酸（噻吩-2 -基甲基）-醯胺（50 mg)以甲基胺（2M於THF中）處理，及在12(TC 下加熱，進行管柱層析後製得7 -甲基胺基-5 -苯基-吡唑並 [l，5-a]U比D定-2-殘酸（噻吩-2-基甲基）-釀胺（34.2 mg)。 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.06 (d, 3H, J = 5 Hz), 4.69 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 3.2, 5 Hz), 6.99 (q, 1H, J = 5 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.36-7.51 (m, 3H), 7.76-7.80 (m, 2H), 8.81 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 3 63.1 (MH + ) 實例54 7-(2-羥基-乙基胺基）-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）·醯胺（化合物154) 7-氯-5-苯基-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸（嚷吩-2-基甲基）-酿胺（50 mg)以過量乙醇胺處理，及在異戊醇中於 1 3 5 °C下加熱。經由逆相Η P L C純化’製得7 - (2 -羥基-乙基 -236- 200922569 胺基）-5-苯基-吡唑並[l，5-a]毗啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（12.1 mg)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 3.53 (q, 2Η，J = 5.6 Ηζ)，3.71 (q, 2Η，j = 5.3 Hz), 4.67 (d，2Η, J = 5.9 Hz), 4.97 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.79 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H, J = 3.5，5 Hz), 7.04 (dd，1H，J = 1.2，3.2 Hz), 7.29 (d，1H，J = 1.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.78-7.80 (m，2H)，9.01 (t，1h，j = 5 9 Hz) ; MS(ESI)m/z =3 93.1 (MH + )。實例55 6,8-雙-二氟甲基-咪唑並[1，2-3]吡啶-2_羧酸（噻吩_2_基甲基）-醯胺（化合物155) 使用用於製備化合物1 3 6之類似流程，以3,5 _雙（三氣甲基）-2 -胺基卩比Π疋爲起始物料，製得6 8 -雖-二氣甲基_ 咪吨並[l，2-a]啦陡-2-竣酸（噻吩_2_基甲基）_醯胺。lH NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ9.52 (s, ιη)5 g.95 (t 1H J = 6 3 Hz), 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H J = 1 2, 4.8 Hz), 7.01 (dd, 1H, J - 0.9, 3.3 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 3.3, 4_8 Hz), 4.63 (d, 2H, J - 6.3 Hz) ; MS 3 94.0 (MH + )。實例56 6-呋喃-2 -基-3 -甲基-8-二氟甲基-咪唑並吡啶-2_羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物156) -237- 200922569 步驟1 : 2-溴-2-酮基-丁酸溴（3.65 g，22.8 mmol)逐滴加至 2-酮基-丁酸（2.33 g， 2 2.8 m m ο 1)。造成劇烈反應。攪拌混合物3 0分鐘，然後加入水及乙酸乙酯，及將有機層分離。其以5% NaHS03、水、及鹽水清洗。有機萃取物在減壓下濃縮，製得3-溴-2-酮基-丁酸（2.3 g, 56%)。步驟2: 6-呋喃-2-基-3-甲基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物156) 使用製備化合物之類似流程下使用2 -溴-2 -酮基-丁酸，製得6-呋喃-2 -基-3-甲基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ8·74 (s，1H)，8.69 (t, 1H，J = 6.6 Hz), 8.11 (s，1H)， 7.85 (s, 1H), 7.35 (br d, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.00 (br s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H, J = 1.8, 3.3 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.88 (s, 3H) ； MS(ESI)m/z = 406.1 (MH + )。實例57 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]吡啶-2-翔酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物157) 6-溴_3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[Ha]吡啶-2-羧酸（噻吩_2-基甲基）-醯胺（43.9 mg，〇.1 mmol)、3 -呋喃硼酸（16.8 mg，0.15 mmol)及 Pd(PPh3)4(5.8 mg，0.005 mmol)於 Κ3Ρ04 -238- 200922569 水溶液（1M，0.3 mL)及1，4-二噁烷（0.9 mL)中之混合物在微波條件於l〇〇°C下加熱3分鐘。混合物以EtOAc稀釋（40 mL)，及以飽和NaHC03水溶液（20 mL)、及鹽水（20 mL)清洗。將有機相乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。粗產物經由製備性HP LC (3 0-1 〇〇% ACN梯度）接著自EtOAc/正己烷結晶而加以純化，製得灰白色固體之3 -氯-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（15.7 mg, 37%)。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.64 (d，2H，J =6.4 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 0.9, 1.8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.55 (s, 1 H), 8.8 1 (s, 1 H), 8.88 (t, 1 H, J = 6.4 Hz)； MS(ESI)m/z = 42 6 (MH + )。實例58 3-氯-6-呋喃-2·基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（呋喃-2-基甲基）-醯胺（化合物158) 步驟1: 3-氯-6-呋喃-2-基-8-甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯 6-溴-3-氯-8-三氟甲基·咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯 (1.2 g，3.23 mmol)及 2-咲喃硼酸（722.8 mg, 6.45 mmol)於 Κ3Ρ04水溶液（1M，4 mL)及1,4-二噁烷（12 mL)中之混合物在微波條件於1 40°C下加熱1 5分鐘。反應重複四次並加以混合。冷卻時，將沉澱物過濾出及EtOAc清洗，製得米色 -239- 200922569 固體之3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2 -羧酸乙酯（5.42 g, 94%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 1.36 (t，3Η，J = 7 Ηζ)，4.38 (q，2Η, J = 7 Ηζ)，6.70 (dd， 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.27 (m, 1 H), 8.69 (s, 1H); MS(ESI)m/z = 3 59, 36 1 (MH + )。步驟2: 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羧酸 3 -氯-6-呋喃-2 -基-8-三氟甲基-咪唑並H，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（0.5 g, 1.39 mmol)於 1,4-二噁烷（5 mL)及 6N HC1 (10 mL)中之混合物在微波條件於120 °C下加熱45分鐘。冷卻時，在減壓下移除溶劑’製得黃色固體之3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（536 mg)，其未進一步純化即用於下一步驟。lH NMR (d6_DMS0，300 ΜΗζ)δ 6.70 (dd, 1Η, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 3.5 Hz)，7.88 (d, 1H，J = 1.8 Hz), 8.25 (s，1H)，8.68 (s, 1H); MS(ESI)m/z = 331，3 3 3 (MH + )。步驟3: 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（呋喃-2-基甲基）_醯胺（化合物158) 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-殘酸（50 mg, 0.151 mmol)、2 -呋喃基甲基胺（16 pL，0.182 mmol)、TV,TV-二·異丙基乙基胺（1〇5·4 μι, 0.605 mmol)、及 -240- 200922569 HATU(69 mg, 0.182 mmol)之混合物在 DMF(0.8 mL)中於室溫下攪拌30分鐘。混合物以EtOAc稀釋（20 mL)，及依序以 2N HC1 (2 X 10 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（1〇 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將有機相乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。管柱層析粗物料，製得白色固體之3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（呋喃-2-基甲基）-醯胺 (32.9 mg，53%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.49 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.26 (brd, 1H, J = 2.6 Hz), 6.39 (dd, 1H, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 0.9, 1.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.70 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 8_70 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 410 (MH + )。實例59 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a】吡啶-2-羧酸（呋喃-3-基甲基）-醯胺（化合物159) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 'H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.31 (d，2H，J = 6.2

Hz), 6.48 (brs, 1H), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.63 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 8.69 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 410 (MH + )。實例60 -241 - 200922569 3 -氯-6-噻吩-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a】啦陡_2-殘酸（噻吩-2-基甲基）_醯胺（化合物160) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備。 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H, J = 6.0

Hz), 6.95 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H, J = 1.2, 5.0 Hz), 8.29 (m, 1H), 8.87 (m, 2 H) ； MS(ESI)m/z = 442 (MH + )。實例61 (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基ί-Ο, 3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮 (化合物161) 使用用於化合物1 58之類似流程製備。 >H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.92 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.28-7.44 (m, 3H), 7.89 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 432 (MH + )。實例62 3_氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3】吡啶-2-羧酸 (1-噻吩-2-基-乙基）-醯胺（化合物162) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 1H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 1.65 (d, 3Η, J = 7 Hz), 5.46(pentet，1H, J = 7 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 1.8，3.5 -242- 200922569

Hz), 6.98 (dd，1H，J = 3.5，5 Hz)，7.06 (dt，1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.3 8 -7.40 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.70 (s5 1H)； MS(ESI)m/z = 440 (MH + ) ° 實例63 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-al吡啶-2-羧酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺（化合物163) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 !H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.62 (d, 2H, J = 5.9

Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.26(ddd, 1H, J = 0.9, 4.7, 7.3 Hz), 7.32 (brd, 1H, J - 7.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.75 (dt, 1H, J = 2, 7.6 Hz), 7.98 (brd, 1H, J = 1.2 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.51(ddd, 1H, J = 0.9, 1.8, 4.7 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.89 (t, 1H, J = 5.9 Hz) ； MS(ESI)m/z = 421 (MH + )。實例64 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（吡啶-3-基甲基）-醯胺（化合物164) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 'H NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 4.51 (d, 2H，J = 6_2 Hz)，6.69 (dd，1H，J = 1.8，3.5 Hz)，7.36(ddd，1H，J = 0.9, 4.7, 7.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.76 (dt5 1H, J = 2, -243- 200922569 7.9 Hz), 7.88 (dd, 1H, J - 0.6, 1.8 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H, J = 1.5, 5 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.98 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ; MS(ESI)m/z = 421 (MH + )。實例65 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2·羧酸（吡啶-4-基甲基）-醯胺（化合物165) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 *H NMR (d6-DMSO, 3 0 0 ΜΗζ)δ 4.52 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.32 (dd, 2H, J = 1.8, 4.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.50 (dd, 2H, J = 1.8, 4.7 Hz), 8.71 (s, 1H), 9.01 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 421 (MH + )。實例66 [(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基 )-胺基]-噻吩-2-基-乙酸甲酯（化合物166) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.72 (s, 3H), 5.93 (d， 1H, J = 7.3 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.18(ddd, 1H, J = 0.9, 1.2, 3.5 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.80 -244- 200922569 (d，1H, J = 7_3 Hz) ; MS(ESI)m/z = 484 (MH + )。實例67 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 Ν’-苯基-醯肼（化合物167) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 *H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 6.68-6.78 (m, 3H), 6.70 (dd，1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.12-7.18 (m， 2H), 7.4 1 (d, 1 H, J =3.5 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 0 · 6， 1.8 Hz), 7.93 (d, 1 H, J =2.6 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.18 (d, 1H, J - 2 .6 Hz) ：MS(ESI)m/z = 421 (MH + )。實例68 [(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2-羰基 )-胺基】-噻吩-2-基-乙酸（化合物168) 至[(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-胺基]-噻吩-2-基-乙酸甲酯（146.8 mg，0.3 03 mmol) 於THF(6 mL)及MeOH(2 mL)中之經攪拌溶液在室溫下加入 Li0H_H20(19_l mg，0_455 mmol)於水（1 mL)中之溶液。 15分鐘後，加入2N HC1 (0.2 mL)，接著在減壓下移除有機溶劑。殘餘物以IN HC1稀釋（1〇 mL)，及以EtOAc萃取 (2 X 75 mL)。將有機相乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得淡黃色固體之[(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羰基）-胺基]-噻吩-2-基-乙酸（146.7 mg)。4 -245- 200922569 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 5.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 3.5, 5.2 Hz), 7.15 (dt, 1H, J = 0.9, 3.5 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 1.5, 5 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8

Hz), 8.29 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.70 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 470 (MH + )。實例69 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2-羧酸環丙基甲基-醯胺（化合物169) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 0.25 -0.47 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 3.17 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.32 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.70 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 3 84 (MH + )。實例70 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸環己基甲基-醯胺（化合物17〇) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 0.8 5 - 1.70 (m, 11H), 3.15 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.22 (t, -246- 200922569 1H, J = 6.5 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 426.1 (MH + )。實例71 3 -氯-6-呋喃-2 -基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 [(3-嗎啉-4-基-丙基胺甲醯基）-噻吩-2-基-甲基]-醯胺（化合物 171) 在標準醯胺鍵偶合條件下，將[(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]毗啶-2-羰基）-胺基]-噻吩-2-基-乙酸偶合至3 -嗎啉-4-基-丙基胺，製得3 -氯-6-呋喃-2-基- 8-三氟甲基-咪唑並[1,2 - a ]吡啶-2 -羧酸[(3 -嗎啉-4 -基-丙基胺甲醯基）-噻吩-2-基-甲基]-醯胺。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 1.85 (m, 2H), 2.90-3.3 2 (m, 8H), 3.3 8-3.97 (m, 6H), 5.87 (d, 1H, J - 7.6 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5

Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 3.5, 5.2 Hz), 7.15 (brd, 1H, J - 3.2

Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 1.2, 5

Hz), 7.89 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J =7.6 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.76 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 9.92 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 5 96.1 (MH + )。實例72 3 -氯-6-呋喃-2 -基-8-三氟甲基-咪唑並μ，2-a】吡啶-2-羧酸 [(2-二甲基胺基-乙基胺甲醯基）-噻吩-2_基-甲基]-醯胺（化合物172) -247- 200922569 在標準醯胺鍵偶合條件下，將[(3-氯-6-呋喃-2-基ΙΕ 氟甲基 -咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -2-羰基）-胺基]-噻吩 -2-基-乙酸偶合至二甲基伸乙基二胺，製得3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸[(2-二甲基胺基-乙基胺甲醯基）-噻吩-2-基-甲基]-醯胺。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.79 (t, 6H, J = 4.4 Hz), 3.10-3.90 (m, 4H), 5.89 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.16 (dt, 1H, J = 1.2, 2.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 1.5, 5

Hz), 7.88 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J =7.6 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.84 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 9.65 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 540.1 (MH + )。實例73 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-3-基甲基）-醯胺（化合物173) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 *Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.47 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 1.2, 3 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 3, 5 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.77 (t, 1H, J = 6.2 Hz)； MS(ESI)m/z = 426 (MH + )。 -248- 200922569 實例74 „ β 羧酸 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-Ζ ^ 苄基醯胺（化合物l74) =6-2 5H)， 8 Hz), Hz): 6 · 2 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 lR NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.49 (d, 2H, J Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 1.8, 3.2 Hz), 7.20-7-3 4 (m, 7.39 (d, 1H，J = 3.2 Hz)，7.88 (dd，1H，J = 〇·6，K8 8.25 (brs，1H), 8.70 (s，1H), 8.86 (t，1H，J MS(ESI)m/z = 420 (MH + ) 〇實例75 3-氯-6-噻吩-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-al吡啶噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物1"75) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備° 1 Λ ΤΤ τ 二 6 · 〇

JH NMR (d6-DMS 05 3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d? 2Η? J

Hz), 6.96 (m, 1Η)，7.02 (d，1Η，J = 2.4 Hz), 7.21 (m，lH)’ 7.37 (dd，1H，J = 1.2, 4.8 Hz), 7.70 (d，1H, J = 4 8 Hz)’ 7.83 (d，1H, J = 3.6 Hz)，8_15 (s, 1H)，8.69 (s，1H)，8.89 (t，1H，J = 5.7 Hz) ; MS(ESI)m/z = 442 (MH + )。實例76 3-氯- 6-(5-氯-噻吩-2-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物176) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備。 -249- 200922569 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J =4.2 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 0.9, 4.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.90 (t, 1H, J = 6.0 Hz) ; MS(ESI)m/z = 477 (MH + )。實例77 3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2_基甲基）-醢胺（化合物177) 使用化合物1 57中所用之類似流程加以製備。 'H NMR (de-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.5 5 -7.46 (m, 3H), 7.86 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.91 (t, 1H, J = 6.0 Hz) ； MS(ESI)m/z = 436 (MH + )。實例78 3-氯- 6-(4-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 (噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物178) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備。 1H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2Η, J = 6.0 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.3 9-7.3 3 (m, 3H), 7.9 5 -7.89 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.89 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ; MS(ESI)m/z = 454 (MH + )。 -250- 200922569 實例79 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a】吡啶-2-羧酸 2-三氟甲基-苄基醯胺（化合物179) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 *H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.70 (d, 2H, J - 6.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.42-7.5 0 (m, 2H), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.73 (d5 1H, J = 7.9 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.97 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 488 (MH + )。實例80 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 3-三氟甲基-苄基醯胺（化合物180) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.57 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.5 3 -7.70 (m, 4H), 7.88 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.02 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 488 (MH + )。實例81 3-氯呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並【1,2-a】吡啶-2·羧酸 -251 - 200922569 4-三氟甲基-苄基醯胺（化合物181) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.57 (d, 2H，J = 6.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.2 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.26 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.01 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ; MS(ESI)m/z = 48 8 (MH + )。實例82 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻唑-2-基甲基）-醯胺（化合物182) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 'H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.78 (d, 2H, J = 6.4

Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 3.2

Hz), 7.61 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.88 (dd, 1H, J - 0.6, 1.8 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9 . 1 7 (t，1 H，J = 6 · 2 H z) ; M S (E S I) m / z = 4 2 7 (Μ H +)。實例83 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羧酸 (1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基）-醯胺（化合物183) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 *H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.60 (s, 3Η), 4.47 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 5.88 (dd, 1H, J = 1.6, 3.5 Hz), 5.99 (dd, -252 - 200922569 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 2, 2.7 Hz), (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.2 Hz),

(dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.41 (t, 1H 5.9 Hz), 8.64 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 423.1 (MH + )。實例84 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-1 四氫-呋喃-2-基甲基）-醯胺（化合物184) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.60 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 3.26-3.45 (m, 2H), 3.60-3.81 (m, 2H), (m, 1H), 6.69 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.39 (d, 1H 3.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.11 (t, 1H, 3 = 6 8.26 (s, 1H), 8.69 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 414.1 (MH + ；實例85 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-(2-噻吩-2-基-乙基）-醯胺（化合物185) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 *H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.09 (t, 2Η, J = 7 3.56 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 6.92 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = Hz), 7.88 (d, 1H, J - 1.5 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.41 (t, 6.69 7.87 ,J = $酸（ 1.75- 4.02 ，J = Hz),

羧酸 Hz), Hz), • 5，5 3.5 H, J -253- 200922569 =6.2 Hz), 8.69 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 440 (MH + )。實例86 (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3】吡啶-2-基>-(3-苯基-吡咯啶-1-基）·甲酮（化合物186) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 *H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 1.99-2.3 8 (m, 2H), 3.40-4.10 (m, 4.5H), 4.26 (dd, 0.5H, J = 8, 11 Hz), 6.69 (dd, 0.5H, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.70 (dd, 0.5H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.87 (d, 0.5H, 1.2 Hz), 7.88 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.21 (s, 0.5H), 8.24 (s, 0.5H), 8.69 (s, 0.5H), 8.71 (s，0.5H) ; MS(ESI)m/z = 460.1 (MH + )。實例87 3·氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-羧酸二氫茚_1_基醯胺（化合物187) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 *H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.13(ddd, 1Η, J = 8.8, 12.6, 17 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.86 (dt, 1H, J = 8.2, 15.5 Hz), 3.02(ddd, 1H, J = 3, 9, 15.5 Hz), 5.58 (q, 1H, J = 8.5 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.15-7.29 (m, 4H), 7.40 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.71 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 446.1 (MH + )。 -254- 200922569 實例88 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 (2-苯基-環丙基）-醯胺（化合物188) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.25 (dt, 1H, J - 5.9, 8 Hz), 1.51 (dt, 1H, J = 5, 9 Hz), 2.21(ddd, 1H, J - 3.5, 6.5, 9.7 Hz), 3.04 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H, J = 1.8, 3.2 Hz), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.39 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J =1.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.69 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 446.1 (MH + )。實例89 (3 -氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(2-噻吩-2-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物189) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 !Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.92-2.5 (m, 5Η), 3.63-4.11 (m, 2H), 5.56 (dd, 0.55H, J = 1.9, 8.2 Hz), 6.17 (dd, 0.45H, J = 3.5, 7 Hz), 6.56 (brd, 0.55H, J = 3.2 Hz), 6.67 (m, 1.6H), 6.96 (dd, 0.55H, J = 3.5, 5 Hz), 7.01 (dt, 0.55H, J = 0.9, 3.5 Hz), 7.18 (dd, 0.45H, J = 1.2, 5 Hz), 7.34-7.3 7 (m, 1H), 7.39 (d, 0.55H, J = 3.2 Hz), 7.85 (d, 0.45H, J = 1.5 Hz), 7.87 (d, 0.55H, J = 1.5 Hz), 8.20 (s, 0.45H), 8.23 (s, 0.55H), 8.58 (s, 0.45H), 8.70 (s, 0.55H) -255- 200922569 ;MS(ESI)m/z = 466 (MH + )。實例90 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 2_甲氧基-苄基醯胺（化合物190) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.85 (s, 3H), 4.48 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 2, 3.2 Hz), 6.89 (dt, 1H, J = 0.9, 7.3 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 0.9, 8.2 Hz), 7.15-7.27 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.59 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.70 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 45 0.1 (MH + )。實例91 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 3-甲氧基-苄基醯胺（化合物191) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.73 (s, 3H), 4.46 (d， 2H, J = 6.5 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J = 2, 3.5 Hz), 6.80(ddd, 1H, J = 0.9, 2.6, 8.2 Hz), 6.8 9-6.94 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.82 (t, 1H, J = 6.5 Hz) ; MS(ESI)m/z = 450 (MH + )。 -256- 200922569 實例92 3- 氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 4- 甲氧基-苄基醯胺（化合物192) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 3.72 (s，3H)，4.41 (d， 2H, J = 6.2 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.87 (brd, 2h, J = 8.8 Hz), 7.27 (brd, 2H, J - 8.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J =3.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.75 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 450.1 (MH + ) 實例93 6-苯基-3,8-雙-三氟甲基-咪唑並[1，2-31吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物193) 步驟1:6-苯基_3,8-雙-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸乙酯 3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（2 0 6 · 6 m g，0.5 m m ο 1)、2 -氯-2，2 -二氟乙酸甲酯（1 2 3 μ L， 1.15 mmol)、職化銅（1)(114.3 mg, 0.6 mmol)、及氟化鉀 (35 mg, 0.6 mmol)之混合物在密封試管中在DMF(1.25 mL) 中於120°C下加熱 15小時。混合物以EtOAc稀釋（20 mL) ，及以飽和NH4C1水溶液（l〇mL)、及鹽水（1〇 mL)清洗。將有機相乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。管柱層析粗物料，製得6-苯基-3, 8-雙-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-羧酸乙 -257- 200922569 酯（43.2 mg, 21%)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.35 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.42 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.47-7.5 8 (m? 3H)，7.82-7.85 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); MS(ESI)m/z = 403.1 (MH + )。步驟2: 6-苯基-3,8-雙-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-竣酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物193) 6-苯基-3,8 -雙-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（41.5 mg, 0.1 mmol)在 ACN(10 mL)及 6N HC1 (10 mL)中 1 00 °C下水解24小時。移除溶劑，製得沉澱物，將該沉澱物以水硏磨，製得酸，其未進一步純化即用於下一步驟。該酸在標準醯胺偶合條件下與2-噻吩甲基胺偶合，製得6-苯基-3, 8-雙-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4,66 (d， 2H, J = 6.2 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 3.5, 4.8 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 0.9, 3.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 1.3, 4.8 Hz), 7.45-7.58 (m, 3H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.21 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 470 (MH + ) ° 實例94 3-乙基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物194) 使用用於化合物156之類似流程製備。 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ8.82 (s, 1Η), 8.67 (t, -258 - 200922569 1H, J = 6.3 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J =1.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J - 3.6 Hz), 7.01 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H, J = 2.1, 3.6 Hz), 4.63 (d, 2H, J - 6.3 Hz), 3.42 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.20 (t, 3H, J = 7.5 Hz) ； MS(ESI)m/z = 420.1 (MH + ) 實例95 (3-氯-6-呋喃-2-基_8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）- 胺甲酸第三丁酯（化合物I95) 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-竣酸（2.01 g, 6_1 mmol)溶於第三丁醇（20 mL)中，加入三乙胺（2.6 mL，18.3 mmol)及二苯基磷醯基疊氮（dppa, 3.35 g，12.2 mmol) ’並使混合物回流14小時。減壓下移除溶劑，並使混合物在乙酸乙酯及5 % NaHC03水溶液間分配。清洗（水’鹽水）有機層，並加以乾燥，粗產物經由矽膠層析純化，製得淡棕色固體之（3 -氯-6 -呋喃-2-基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-胺甲酸第三丁酯（1.2 gm，50 %)。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)$9·56 (s，1H)，8.64 (s， 1Η), 8.11 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J =3.3 Hz), 6.66 (dd, 1H, J = 1.5, 3.3 Hz), 1.45 (s, 9H)； MS(ESI)m/z = 402.1 (MH + ) ° 實例96 259- 200922569 a】吡啶 3-氯- 6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並丨1，2 (噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物196) 使用化合物1 57中所用之類似流程加以製備 NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2h

"6.3 3.3 HZ)，〇·6，4_ R

Hz)，6.96-6.9 3 (m，1H), 7.25 (dd，1H，J = 〇 6 7.29 (dt, 1H, J - 2.4, 8.7 Hz), 7.36 (dd, 1H, j

Hz), 7.5 9-7.52 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.1 ， (m，八 7·8〇 H： 1H), 8.22(bs, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.89 (t, 1H, j = 6 MS(ESI)m/z = 454 (MH + )。實例97 3-氯- 6-(2-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a】吡陡_2_殘酸 (噻吩-2-基甲基）_醯胺（化合物197) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H, J - 6.3 Hz), 6.96-6.93 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.43 -7.34 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.76 (dt, 1H, J = 1.8, 7.5 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.91 (t, 1H, J = 6.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 454 (MH + )。實例98 3-氯-6-(3，4-二氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2_a】啦陡-2 羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物198) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備° -260- 200922569 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.96-6.93 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 0.9, 3.0 Hz), 8.08(ddd, 1H, J = 2.4, 8.1, 12.0 Hz), 7.3 6-7.54 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.76 (dt, 1H, J = 1.8, 7.5 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.90 (t, 1H, J = 6_3 Hz) ; MS(ESI)m/z = 472 (MH + )。實例99 3-氯-8-三氟甲基-6-(4 -三氟甲基-苯基）-咪唑並【1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物199) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備。 *H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2Η, J = 6.0 Hz), 6.96-6.93 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J - 8.1 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (t, 1H, J - 6.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 5 04 (MH + ) 〇實例1 0 0 3，6-二-噻吩-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物200) 使用化合物1 57中所用之類似流程加以製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 3.3, 5.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.2, -261 - 200922569 4.8 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 3.0, 5.1 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 3.0, 5.1 Hz), 8.09 (dd, 1H, j = 1.2, 3.0 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 1.5, 3.0 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.77 (t, 1H, J - 6.3 Hz ) ； MS(ESI)m/z =490 (MH + )。實例1 0 1 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸 2-氟-苄基醯胺（化合物2〇1) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 *H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.55 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 2, 3.5 Hz), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.88 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.26 (s, 1H), 8_7〇 (s，1H)，8.83 (t, 1H，J = 6.5 Hz) ; MS(ESI)m/z = 438 (MH + )。實例102 3-氯-6-呋喃_2_基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸 2-三氟甲氧基-苄基醯胺（化合物2〇2) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 4.58 (d, 2H，J = 6.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.3 2-7.44 (m, 5H), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.8 7 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ; MS(ESI)m/z = 504 (MH + )。 -262 - 200922569 實例1 0 3 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 3-三氟甲氧基-苄基醯胺（化合物203) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 ]H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.53 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.22-7.40 (m, 3H), 7.46 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.70 (s, 1 H), 8.98 (t, 1 H, J = 6.2 Hz)； MS(ESI)m/z = 5 04 (MH + )。實例1 0 4 3- 氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 4- 三氟甲氧基-苄基醯胺（化合物2〇4) 使用用於化合物1 5 8之類似流程製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.51 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.2 8-7.3 4 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.45 (brd, 2H, J - 8.8 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.95 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 504 實例1 0 5 N-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基 )-2-苯基-乙醯胺（化合物2〇5) -263 - 200922569 將（3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶_ 2 -基）-胺甲酸第三丁酯（〇_1 gm, 0.26 mmol)於 THF(1 mL)中之溶液加至氫化鈉（60%, 0.073 g, 1.83 mmol)於 THF(5 mL) 中之懸浮液。攪拌混合物1 5分鐘，加入苯基乙醯氯’及使混合物回流1 4小時。混合物在乙酸乙酯及水間分配’ 清洗（水，鹽水）有機層’及加以乾燥，製得粗產物。將其再溶於二氯甲烷（3 mL)，加入三氟乙酸（3 mL)及攪拌混合物攪拌4小時。粗混合物經由矽膠層析純化，接著以1 N HC1及乙腈清洗，製得N_(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基_ 咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-2-苯基-乙醯胺（0.016g，1 1%)。 Ή NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ10.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.30, m, 6H), 6.66 (dd, 1H, J = 2.1, 3.6 Hz), 3.69 (s, 2H) ； MS(ESI)m/z = 420.0 (MH + ) 〇實例106 5_(氯-二氟-甲基）-7-呋喃-2-基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物206) 步驟1 : 6-(氯-二氟-甲基）-4-呋喃-2-基-吡啶-2-基胺至 6-(氯-二氣-甲基）_4_咲喃-2 -基-D比11疋-2 -殘酸（300 mg，1.096 mmol)於第三丁醇（7.5 mL)中之懸浮液加入三乙胺（229 μί, 1.645 mmol)，接著加入二苯基磷醯基疊氮（354 pL, 1.645 mmol)。然後，混合物在85 °C下加熱1 7小時。冷卻時’在減壓下移除溶劑。粗物料以EtOAc稀釋（25 mL)，及以飽和NaHC03水溶液（10 mL)、及鹽水（10 mL)清 -264 - 200922569 洗。將有機相乾燥（N^SO4)、過濾及濃縮，製得棕色油。粗物料在3N HC1 (10 mL)中於回流下加熱6小時。冷卻時 ’移除上層黃色溶液’及在減壓下濃縮水相。至殘餘物加入Et2〇(30 mL)及IN NaOH(5 mL)。分離水相並再次以 EhO萃取（30 mL)。將混合的有機萃取物乾燥（Na2S〇4)、過濾及濃縮’製得米色固體之6-(氯-二氟-甲基）·4 -呋喃-2-基-啦陡-2-基胺（59 mg)。^ NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 6.65 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.66 (brs, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.25 (dd, 1H, J =0.9, 3 .5 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 0.9, 1 .8 Hz)； MS(ESI)m/z = 245 (MH + )。步驟 2: 5-(氯-二氟-甲基）-7-呋喃-2-基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羧酸乙酯在用於製備化合物1 5 1之類似條件下以溴丙酮酸乙酯於DMF中的溶液處理6-(氯-二氟-甲基）-4-呋喃-2-基-吡啶-2-基胺（49.6 mg)，製得黃色固體之5-(氯-二氟-甲基）-7-呋喃-2-基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（36.7 mg，53%) ° *H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.35 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.36 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 1-8, 3.5 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 1-8, 3.5 Hz), 8_12 (s，1H), 8.35 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 341 (MH + )。步驟3: 5-(氣-一氣-甲基）_7 -肤喃-2 -基-味哩並[l，2-a]咀 -265- 200922569 啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物206) 5-(氯-二氟-甲基）-7-呋喃-2-基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2-羧酸乙酯在1，4-二噁烷（1 mL)及6N HC1 (2 mL)中於125°C 及微波條件水解3 0分鐘。在減壓下移除溶劑，製得酸，其未進一步純化即用於下一步驟。該酸在標準偶合條件下偶合至2-噻吩甲基胺，製得黃色固體之5-(氯-二氟-甲基）-7-呋喃-2-基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（13.1 mg)。'H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.64 (d，2H， J = 6.2 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 3.2, 5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 1.2, 3.2 Hz), 7.37 (dd, 1H, J - 1.2, 5 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.21 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 408 (MH + )。實例1 0 7 3-氯-6-吡啶-4-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-1甲基）-醯胺（化合物20 7) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備。 JH NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.70 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 3.3 Hz),7.43 (dd, 1H, J = 0.6, 4.5 Hz), 8.46 (t, 1H, J = 6.3 Hz ),8.96 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 9.0 (t, 1H, J = 6.0 Hz ), 9.25 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 43 7 (MH + )。 -266- 200922569 實例108 3-氯-6-吡啶-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩- 2-1甲基）-醯胺（化合物208) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備。 !H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.64 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.96-6.93 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 1.5, 5.4 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 5.4, 8.1 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.79 (dd, 1H, J = 1.5, 5.4 Hz), 8.94 (t, 1H, J = 6.3 Hz ), 9.07 (s, 1H), 9.23 (d, 1H, J = 2,4 Hz) ; MS(ESI)m/z = 4 3 7 (MH + )。實例109 3-氯-6-(4 -甲基-噻吩-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2_a]吡啶_2_羧酸（噻吩·2-基甲基）-醯胺（化合物209) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備。 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.29 (s, 3Η), 4.63 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.6, 4.8 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.36 (m5 1H), 7.83 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.88 (t, 1H, J = 6.3 Hz)； MS(ESI)m/z = 45 6 (MH + )。實例11 〇 3-氯-6-(3,5-二甲基-異噁哩-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2- -267- 200922569 a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物210) 使用化合物1 5 7中所用之類似流程加以製備。 JH NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ2.25 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.95 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.90 (t, 1H, J = 6.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 455 (MH + )。實例111 1-(3-氯-6-呋喃_2·基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2-基 )-3·苯基-脲（化合物211) (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-胺甲酸第三丁酯（0.117 gm, 0.29 mmol)於 THF(1 mL) 中之溶液加至氫化鈉（60%, 0_08 g，2.04 mmol)於 THF(5 mL)中之懸浮液。攪拌混合物1 5分鐘，加入異氰酸苯酯，並使混合物回流1 4小時。混合物在乙酸乙酯及水間分配，清洗（水’鹽水）有機層，及加以乾燥，製得粗產物。（粗產物之質譜分析顯示在反應條件下BOC保護基已被移除）。藉由將粗混合物懸浮於乙腈及1 N HC1水溶液並進一步用酸水溶液清洗所得固體而加以純化產物，製得1 -(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-3-苯基-脲（0.01 g， 8%)。4 NMR (d6-DMSO，3 00 MHz)§9.81 (s， 1H), 9.46 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.32 (m, 3H), 6.99 -268- 200922569 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.67 (dd, 1H, J - 1.8, 3.6 Hz)； MS(ESI)m/z = 421.0 (MH + )。實例11 2 3- 氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 4- 嗎咐-4-基-苄基醯胺（化合物212) 標準HATU偶合條件： 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（40 mg，0.1210 mmol)、4-嗎啉基苄基胺（27.9 mg， 0.1 4 5 2 m m ο 1) ' H A T U (5 5.2 m g, 0 · 1 4 5 2 m m ο 1)、及二-異丙基乙基胺（84.3 μί，0.483 9 mmol)之混合物於室溫下在 DMF(0.8 mL)中攪拌。1.5小時後，混合物以EtOAc稀釋 (20 mL)，及以飽和NaHC03水溶液（1 0 mL)、及鹽水（1 〇 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。管柱層析[ 正己烷/EtOAc(5:4 v/v)]粗物料，製得白色粉末之3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸4-嗎啉-4-基-苄基醯胺（化合物212)(51·lmg,84%)。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.03 -3.0 8 (m, 4H), 3.69-3.74 (m, 4H), 4.39 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.89 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.24 (brs, 1H), 8.68 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 8.69 (brs, 1H) ； MS(ESI)m/z = 5 05.1 (MH + )。 -269- 200922569 實例11 3 3-氛-6-咲喃-2 -基-8-二氣甲基·味哩並丨l，2-a]U比陡-2 -殘酸 3-嗎啉-4-基-苄基醯胺（化合物213) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及（3_嗎啉基苯基）甲基胺，製得 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸3-嗎啉-4-基-苄基醯胺（化合物213)。1HNMR(d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.06-3.10 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 4H), 4.44 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.77-6.83 (m, 2H), 6.94 (brs, 1H), 7.17 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.25 (brs, 1H), 8.70 (brs, 1H), 8.74 (t, 1H, J = 6.1 Hz)； MS(ESI)m/z = 5 0 5.1 (MH + )。實例114 3- 氯-6-呋喃-2 -基·8-三氣甲基-咪哩並[1,2-a】卩比陡-2 -竣酸 4- (2-二甲基胺基-乙氧基）_苄基醯胺（化合物214)

使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪哩並[1，2-a]吡啶-2·羧酸、及4-(2-(二甲基胺基）乙氧基）苄基胺’製得3 -氯-6 -呋喃-2 -基-8 -三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸4-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苄基醯胺（化合物 214)。4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2·82 (s, 6H)， 3.46 (t, 2Η，J = 5 Ηζ)，4.29 (t, 2Η, J 二 5 Hz), 4.43 (d，2Η， J = 6.4 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.95 (d, 2H, J -270- 200922569 =8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J - 3.5 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.73 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 9.84 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 507.1 (MH + )。實例115 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2-羧酸 2-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苄基醯胺（化合物215) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及2-(2-(二甲基胺基）乙氧基）苄基胺，製得3 -氯-6 -呋喃-2-基-8 -三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸2-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苄基醯胺（化合物 215)。4 NMR (d6-DMS〇, 300 ΜΗζ)δ 2.93 (s，6H), 3.56 (brs, 2H), 4.36 (t, 2H, J = 5 Hz), 4.56 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.97 (dt, 1H, J = 0.6, 7.5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 0.6, 8.2 Hz), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.88 (d, 1HS J = 1.2 Hz), 8.27 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.73 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 9.76 (brs, 1H) ; MS(ESI)m/z = 5 07.1 (MH + )。實例116 (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(3-苯基-哌啶-1-基）·甲酮（化合物216) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟 -271 - 200922569 甲基-咪卩坐並[1，2 - a ]吡陡·2 _殘酸、及3 _本基峨11疋，製得（3 -氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[丨，2·3]吡啶_2_基）-(3_ 苯基__1]定-1-基）-甲酮（化合物 216)。 H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.5 8-2.02 (m, 4H), 2.72-3.20 (m, 3H), 4.10-4.62 (m, 2H), 6.68 (dd, 0.5H, J - 1-8, 3.5 Hz), 6.70 (dd, 0.5H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.14-7.39 (m, 6H), 7.86 (d, 0.5H, J =1.1 Hz), 7.88 (d, 0.5H, J = 1-5 Hz), 8.19 (s, 0.5H), 8.23 (s, 0.5H), 8.67 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = 474.1 (MH + )。實例1 1 7 (3 -氯-6 -呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪嗖並【l，2-a]吡陡-2-基Ια ,7-二氫 -啦略並 [3 ，4-b】吡陡 -6-基）-甲酮（化合物 217) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及6,7-二氫- 5H-吡咯並 [3,4-b]吡啶，製得（3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-基）-(5,7-二氫-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基）-甲酮（化合物 217)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.94 (d， 2H, J = 16 Hz), 5.28 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.3 4-7.42 (m, 2H), 7.8 3 -7.92 (m, 2H), 8.28 (brs, 1H), 8.50 (m，1H), 8.74 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 43 3 (MH + )。實例118 (3-氯-6·呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2-基）- -272- 200922569 (4-苯基-哌啶-1-基）-甲酮（化合物218) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及4-苯基哌啶，製得（3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(4-苯基-哌啶-：!-基）-甲酮（化合物 218)。】H NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz) δ 1.5 6- 1.95 (m, 4Η), 2.80-2.99 (m, 2H), 3.24 (t, 1H, J = 11 Hz), 4.19 (brd, 1H, J = 12.3 Hz), 4.67 (brd, 1H, J = 12.6 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.16-7.33 (m, 5H), 7.38 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.70 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 474.1 (MH + )。實例11 9 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羧酸 (5-吡啶-2-基-噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物219) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及[5-(2-吡啶基）-2-噻吩基]甲基胺，製得 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-羧酸（5-吡啶-2-基-噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 219)。!H NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz) δ 4.65 (d, 2Η, J =5.9 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.23(ddd, 1H, J = 1.5, 5.0, 7.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.79 (dt, 1H, J -1.8, 7.3 Hz), 7.85 (dt, 1H, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.88 (dd, 1H, -273- 200922569 J = 0.6, 1.8 Hz)，8.26 (brs，1H)，8.46(ddd, 1H, J = 0.8, 1.2, 4.7 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.97 (t, 1H, J = 6.3 Hz)； MS(ESI)m/z = 503 (MH + )。實例1 2 0 6-呋喃-3-基-3-[(噻吩-2-基甲基）_胺基]-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（化合物220) 步驟1: 6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪哇並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯 6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（2 g， 5.933 mmol)之混合物在50 °C下於發煙硝酸（1〇 mL)及硫酸 (20 mL)中加熱5.5小時。將混合物冷卻並倒至冰-水（4〇〇 mL)，製得沉澱物，將其過濾，製得淡黃色固體之6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（1.25 g, 55%)。MS(ESI)m/z = 405.9(MNa + )。步驟2: 6-呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯 6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]毗啶-2-羧酸乙酯（650 mg, 1.7011 mmol)、咲喃-3 -硼酸（286 mg, 2.5517 mmol)、四（三苯基膦）銷（0)(98.3 mg, 0.085 mmol)於 1M Κ3Ρ〇4(4 mL)及1，4-二噁烷（12 mL)中之混合物在微波條件於140 °C下處理5分鐘。重複進行微波反應，並將粗反應混合物混合以加以處理。混合物以EtOAc稀釋（120 mL) ’ -274- 200922569 及以飽和NaHC03水溶液（30 mL)、及鹽水（30 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。粗物料在矽膠上吸收，並經由層析[正己烷/Et〇Ac(5: 1 v/v)至（4: 1 v/v)]純化’ 製得黃色固體之6-呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（620 mg, 49%)。MS(ESI)m/z = 370 (MH + )。步驟3: 6-呋喃-3-基-3-[(噻吩-2-基甲基）-胺基】-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-羧酸乙酯（化合物220) 6 -呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（23 5 mg，0.6364 mmol)及噻吩-2-甲基胺（653 ML，0.63 64 mmol)之混合物於NMP中在微波條件於150°C 下加熱10分鐘。粗反應混合物置於矽膠墊上並以Eto Ac/ IE己烷洗提。將包含產物的部份濃縮，並經由矽膠層析[ 正己烷/EtOAc(5:l v/v)]在純化，製得6-呋喃-3-基-3-[(噻吩-2-基甲基）-胺基]-8-三氟甲基-咪Π坐並[i，2-a]Hj；j： D定-2-竣酸乙酯（266 mg，96%)。MS(ESI)m/z = 436.1 (MH + )。實例121 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[u-a】吡啶-2-羰基）-4-苯基-吡咯啶-3-羧酸甲酯（化合物221) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2_羧酸、及4-苯基吡咯啶-3-甲基羧酸酯，製得1-(3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 -275- 200922569 [l，2-a]吡啶-2-羰基）-4-苯基-吡咯啶-3-羧酸甲酯（化合物 221)。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 3.44-3.70 (m，2H)， 3.53 (s, 1.5H), 3.57 (s, 1.5H), 3.77 (dd, 0.5H, J = 9.1, 12 Hz), 3.85 (t, 0.5 h, J = 10.5 Hz), 3.98-4.14 (m, 2H), 4.33 (d, 0.5H, J = 7.6 Hz), ), 4.37 (d, 0.5H, J = 7.6 Hz), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.16 (S, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 856 (s，〇-5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 518.1 (MH + )。實例1 2 2 {6-咲喃-3·基-2-[(噻吩-2·基甲基胺甲醯基卜8·三氟甲基-咪哩並[l，2-a】吡啶_3_基}-乙酸甲酯（化合物222) 步驟1:6-溴_3_甲氧基羰基甲基-8_三氟甲基-咪唑並【12 — a]吡陡-2-殘酸甲醋

5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2_基胺（2.93 g，12 14 mmol)及 3-溴-2-酮基·戊二酸二甲酯（自2_酮基戊二酸二甲酯進行溴化而製得）（6.15 g, 24.29 mmol)之混合物在DMF中於70 °C

下加熱一星期。混合物倒至水（7 〇〇 m L )，製得沉澱物，將其過濾及乾燥，製得產物（1 .74 g)。濾液以EtOAc萃取 (3 0 0 mL)，之後濃縮溶劑，製得3.71 g粗產物。該粗產物吸收於矽膠上’接著進行管柱層析[(3:1 v/v)正己烷 :EtOAc]],製得黃色固體之6_溴-3·甲氧基羰基甲基_8·三氟甲基-咪嗖並[l，2-a]^陡-2-殘酸甲醋（丨.37§)° lH NMR -276- 200922569 (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.65 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 3 95 (MH + ) 步驟2: 3-羧甲基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a] 吡啶-2·羧酸 6-溴-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（600 mg，1.5185 mmol)、呋喃-3 -硼酸（254.9 mg，2.2778 mmol)、四（三苯基膦）鈀（0)(87.7 mg，0.0759 mmol)於 lMK3P〇4(4mL)及 1，4 -二噪院（l2mL)中之混合物在微波條件於120°C下處理5分鐘。另外之K3P〇4(lM，2 m L )加至混合物’並在1 2 0 °C下微波1 〇分鐘。此步驟以另外之K3P〇4(lM, 0.5 mL)及在120°c下微波5分鐘之條件重複進行。移除溶劑，並加入1 〇% NaOH(12 mL)。水相以 Et20清洗（2 X 60 mL) ’接著加入6N HC1至pH 1。將沉澱物過濾出及在真空下乾燥，製得米色固體之3 -羧甲基- 6-咲喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2_a]吡D定-2-殘酸（445 mg， 83%)° 'Η NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.48 (s, 2H), 7.23 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.82 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.98 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 355 (MH + )。步驟3: 6-呋喃-3-基-3-甲氧基羰基甲基-8_三氟甲基-咪哩並【l，2-a】吡啶-2-羧酸 -277- 200922569 至3-羧甲基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-羧酸（745 mg，2.1031 mmol)於 MeOH(150 mL)中之經攪拌溶液加入亞硫醯氯（7.7 pL, 0.1052 mmol)。反應過程中加入另外之亞硫醯氯（共2 Ο Ο μ L)。6天後，濃縮溶劑 ’製得單甲酯及二甲酯之混合物。粗物料以EtO Ac稀釋 (100 mL) ’及以2N HC1清洗，加以乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮’製得灰白色固體（759 mg)，其未進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z = 369 (MH + )。步驟4: {6-呋喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基】-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-3-基卜乙酸甲酯（化合物222) 6-呋喃-3_基-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]卩比 D定-2 -殘酸（23 mg, 0.06245 mmol)、噻吩-2-甲基胺（7.7 mL， 0.07495 mmol)、HATU(28.5 mg，0.07495 mmol)、及二-異丙基乙基胺（32.6 μί, 0.1 847 mmol)於 DMF(0_8 mL)中之混合物於室溫下攪拌。30分鐘後，混合物以EtOAc稀釋（1〇 mL)，及依序以2N HC1 (10 mL)、飽和NaHC03水溶液（1〇 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S04)、過瀘及濃縮。管柱層析[正己烷/EtOAc(2:l v/v)]粗產物，製得白色粉末之{6-呋喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}-乙酸甲酯（15 mg)。j NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.65 (s, 3Η), 4.63 (s, 2Η, J = 7 Hz), 4.61 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J =3.2, 5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 1.2, 3.2 Hz), 7.22 (dd, 1H, -278- 200922569 J = 0.6, 1.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.82 (t, 1H, J = 1.8 Hz)，8_14 (s，1H), 8_46 (brs，1H)，8.77 (t, 1H，J。 6.2 Hz), 8.98 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 464 (MH + ) 〇實例1 2 3 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-4-苯基·吡咯啶·3-羧酸（化合物223) 至1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2 -羰基）-4 -苯基-吡咯啶-3-羧酸甲酯（201 mg, 0.3882 mmol)於THF(30 mL)及MeOH(10 mL)中之溶液加入氫氧化鋰單水合物（24.4 mg，0.5 822 mmol)於水（1〇 mL)中之溶液。3_5小時後，加入2N HC1 (2 mL)，接著在減壓下移除溶劑。剩下之水溶液以EtOAc萃取（100 mL，20 mL)。將笔取物乾燥（NhSO4)、過濾及濃縮。一部份粗物料（50 mg)經由製備性HPLC純化（30- 1 00% ACN梯度），製得1 _(3_氣、 6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）_4_笨基-吡咯啶-3 _羧酸（化合物223)(3 0.5 mg)。剩下之物料（169 mg)未純化而用於進一步反應。4 NMR (d6-DMS〇，3Q() ΜΗζ)δ 3.00-3.80 (m，3H)，3.96-4.13 (m，2H)，4.3 0.4 3 7 (m，1H), 7.20-7.41 (m，6H)，7_82 (t, 〇_5H，J = l8 Hz) 7.83 (t, 0.5H, J = 1.5 Hz), 8.16 (s, 0.5H)，8.20 (s，0 5h) 8.53 (s，0.5H), 8.55 (s，0.5H)，8.79 (s，0.5H)，8.82 (s，〇_5H)，12.53 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 5 04 (MH + ) 〇 -279- 200922569 實例124 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-31毗啶-2-羰基）-4-苯基-吡咯啶-3-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）-醯胺（化合物 224) 使用標準HATU偶合條件，1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羰基）-4-苯基-吡咯啶-3-羧酸 (化合物223)，及N，N-二甲基伸乙基二胺，製得卜（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-4-苯基-吡咯啶-3-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）-醯胺（化合物224)。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 2.64 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.90-3.48 (m, 5H), 3.5 8-4.40 (m, 5H), 7.20-7.3 7 (m, 6H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.84 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.17 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 8.31-8.42 (m, 1H), 8.53 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 5 74.2 (MH + )。實例125 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-4-苯基-吡咯啶-3-羧酸（化合物225) 使用標準HATU偶合條件，從1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羰基）-4-苯基-吡咯陡-3-羧酸（化合物223)、及4-(2-胺基乙基）嗎啉’製得1-(3-氯- 6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]毗啶-2-羰基）-4-苯基-吡咯啶-3 -羧酸（化合物 225)。i NMR (d6-DMSO，300 -280- 200922569 ΜΗζ)δ 2.80-4.40 (m，18H)，7.20-7.3 8 (m, 6H)，7.82 (t， 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.84 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.17 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 8.32-8.45 (m, 1H), 8.53 (s5 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H)， 8.82 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 616.2 (MH + )。實例126 {6-呋喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基】-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-3-基卜乙酸（化合物226) 至{6-呋喃-3-基_2-[(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-3 -基}-乙酸甲酯（化合物 222)(48.5 mg, 〇·1047 mmo1)於 THF(6 mL)及水（2 mL)中之溶液加入氫氧化鋰單水合物（6.6 mg，〇.1570 mmo1)於水 (0.1 mL)。35分鐘後，加入2N HC1以酸化溶液，接著濃縮溶劑。剩下的水溶液以E t Ο A c萃取（2 0 m L)。有機相被分離出，並加以乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。管柱層析[正己烷 /EtOAc(2:l v/v)接著正己烷 /EtOAc(l:2 v/v)，然後 MeOH/EtOAc(5:95 Wv)]粗物料，製得白色固體之{6-呋喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-3-基}-乙酸（16 mg，34%)。 'H NMR (d6-〇MSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.57 (s, 2H), 4.63 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 3.7, 5.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 1.1, 3.3 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 0.7, 1.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 1.7, 3.2 Hz), 7.82 (t, 1H, J = 1.8 hz), 8.13 (s, -281 - 200922569 1H), 8.47 (s, 1H), 8.75 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 8.97 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 45 0 (MH + )。實例1 2 7 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2-羰基）-3-苯基-吡咯啶-2-羧酸甲酯（化合物227) 使用標準HATU偶合條件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及甲基-3-苯基吡咯啶-2-羧酸酯，製得 1-(3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-羰基）-3-苯基-吡咯啶-2-羧酸甲酯（化合物 227)。NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.00-2.40 (m, 2H), 3.3 0-4.40 (m, 3H), 3.55 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 4.49 (d, 0.5H, J - 8.5 Hz), 5.36 (d, 0.5H, J = 4.4 Hz), 7.20-7.38 (m, 6H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.16 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.56 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = 518.1 (MH + )。實例128 卜（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-3-苯基-吡咯啶-2-羧酸（化合物228) 1 - (3 -氯-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 _ a]吡啶-2-羰基）-3-苯基-吡咯啶-2-羧酸甲酯用氫氧化鋰進行皂化，製得1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2^]吡啶- -282- 200922569 2-羰基）-3-苯基-吡咯啶-2-羧酸（化合物228)。MS(ESI)m/z =504.1 (MH + )。實例129 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-2-苯基-吡咯啶-2-羧酸（化合物229) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及2-苯基-吡略啶-2-羧酸，製得 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a] 吡啶-2-羰基）-2-苯基-吡略啶-2-羧酸（化合物 229)。 MS(ESI)m/z = 504.1 (MH + )。實例1 3 0 1-(3-氯-6_呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-3-苯基-吡咯啶_2_羧酸（2-二甲基胺基-乙基）-醯胺（化合物 230) 使用標準HATU偶合條件、1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-3-苯基-吡咯啶-2-羧酸 (化合物228)、及N，N -二甲基伸乙基二胺，製得1-(3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羰基）-3-苯基-吡咯啶-2-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）-醯胺（化合物230) 。'H NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2.16-2.40 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.00-4.30 (m, 7H), 4.44 (d, 1H, J -7.6 Hz), 7.20-7.3 6 (m, 5H), 7.84 (t, 1H, J = 2 Hz), 8.23 -283- 200922569 (s, 1H)，8.36 (t，1H，J = 5.8 Hz), 8.56 (s, 1H)，9 22 ( 1H)，9.29 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 5 74·2 (MH + )。實例131 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨iha]吡啶基）_3_苯基-吡咯啶-2-羧酸（2-嗎咻_4_基-乙基）_醯胺（化合物 231) 使用標準HATU偶合條件、1-(3 -氯-6 -呋喃-3 -基_8 = 氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）_3_苯基-吡咯陡_2_ 子戈酸 (化合物228)、及4-(2-胺基乙基）嗎啉，製得喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶_2_羰基）_3_苯基·耻略Π定-2 -竣酸（2 -嗎琳-4 -基-乙基）·醯胺（化合物2 3【） MS(ESI)m/z = 616.2 (MH + )。實例1 3 2 6 -呋喃·3·基-3 -硝基·8-三氟甲基-咪唑並丨i，2_a】吡陡竣酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物232) 步驟1: 6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[na]吡喷_2竣酸至6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（2.j g : 6.7952 mmol)於濃H2SO4(20 mL)中之溶液在0。(：下逐滴加入發煙HN〇3(5 mL)。然後將溶液加熱至5(rC。1()小時後，將混合物冷卻至室溫並攪拌整夜。小心地將混合物倒至冰-水（2 0 0 m L)’製得沉澱物’將其過濾及在高真空下乾燥 -284- 200922569 ，製得淡黃色固體之6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（ 1.8 844 g，78%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 8.52 (s, 1H), 9.49 (d, 1H, J = 1.8 Hz) ； MS(ESI)m/z =3 5 5.9 (MH + )。步驟2: 6-溴-3·硝基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺 6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（1 g，2.85 08 mmol)、噻吩-2-甲基胺（322 μί, 3.1 3 59 mmol)、 HATU(1.192 g, 3.1 3 59 mmol)、及二-異丙基乙基胺（1.49 mL，8.5 5 2 4 mmol於DMF( 12 mL)中之混合物在室溫下攪拌。45分鐘後，加入〇·3當量HATU及0.3當量噻吩-2-甲基胺。20分鐘後，混合物以EtOAc稀釋（150 mL)，及依序以 2N HC1 (2 X 50 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（50 mL)、及鹽水（50 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得棕色固體’將其吸收於矽膠上。管柱層析[正己烷 /EtOAc(3:l v/v)]粗物料，製得黃色固體之6_溴-3_硝基-8_ 三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺 (0.85 g, 66%) 〇步驟3: 6-呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[12-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物232) 6-溴-3-硝基-8·三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶·2_羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（600 mg，1.3357 mmol)、呋喃-3-硼酸 -285- 200922569 (224 mg，2.0035 mmol)、四（三苯基膦）紀（0)(77.2 mg， 0.06678 mmol)於 1M K3P〇4(3 mL)及 1，4 -二嚼垸（9 mL)中之混合物在微波條件於120 °C下處理5分鐘。混合物以 EtOAc稀釋（1 〇〇 mL)，及以飽和NaHC03水溶液（30 mL) ' 及鹽水（3 0 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得粗物料，該粗物料進行管柱層析[正己烷/EtOAc(3:l v/v)至正己烷/EtOAc(2: 1 v/v)]，製得黃色粉末之6-呋喃· 3 -基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（418.6 mg，72%)。4 NMR (cU-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.69 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 0.6, 3.2 Hz), 7.22 (dd, 1H, J - 0.6, 1.8 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.32 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 9.50 (brs, 1H) ； M S (E S I) m/z = 4 3 7 ( Μ H+ )。實例1 3 3 (3-氯-6-呋喃·3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物233) 步驟1: 6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-叫吡啶-2-羧酸 6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯 (5.05 g，13.59 mmol)之懸浮液在 3N HC1 (100 mL)及乙腈 (100 mL)中進行回流加熱3天。冷卻時，移除溶劑，接著加入1 0% NaOH直到pH〜l 0。混合物以Et20清洗（2 X 80 mL) ’及以6N HC1酸化至沉澱出白色固體，將其過濾及在 -286- 200922569 高真空下乾燥，製得6 -溴-3 -氯-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-羧酸（4.3 g, 92%)。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 8.07 (m, 1H), 8.97 (m, 1H), 13.45 (brs, 1H) ； MS(ESI)m/z =3 44.9 (MH + )。步驟2: (6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-【3-(4·氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮 6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 (937.3 mg，2.7289 mmol)、3-(4-氟苯基）啦略陡（541 mg, 3.2746 mmol)、HATU(1.25 g，3.2746 mmol)、及二-異丙基乙基胺（1.9 mL，10.9154 mmol)於 DMF(14 mL)中之混合物於室溫下攪拌。2小時後，混合物以EtOAc稀釋（125 mL) ，及依序以2N HC1 (50 mL)、飽和NaHC03水溶液（50 mL) 、及鹽水（50 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。管柱層析[正己烷/EtOAc(5:4 v/v)]粗物料，製得泡沫之 (6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1 -基]-甲酮（1 . 1 7 g，8 7 %)。1 Η N M R (d 6 -DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.96-2.34 (m, 2Η), 3.3 8-4.08 (m, 4.5H), 4.19 (dd, 0.5H, J = 7.3-11.4 Hz), 7.15 (q, 2H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.42 (m, 2H), 8.05 (m, 0.5H), 8.07 (m, 0.5H), 8.97 (m, 0.5H), 8.99 (m, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = 490, 492 (MH + ) ° 步驟3: (3·氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡 -287- 200922569 啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基卜甲酮（化合物233) (6·溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3-(4 -氟-苯基）-啦略陡-1-基]-甲酮（55 mg，0.1122 mmol)、咲喃-3-硼酸（18.8 mg, 0.1681 mmol)、四（三苯基膦）IE (0)(6.5 mg, 0.0056 mmol)於 1M Κ·3Ρ〇4(〇·4 mL)及 1,4 -二 Π惡院（1.2 mL)中之混合物在微波條件於l〇(TC下處理5分鐘。混合物以EtOAc稀釋（20 mL)，及以飽和NaHC03水溶液（10 mL) 、及鹽水（10 mL)清洗。管柱層析[正己烷/EtOAc(5:4 v/v)] 粗物料，製得灰白色粉末之（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2 - a]吡啶-2 ·基）-[3 - (4 -氟-苯基）-吡咯啶-1 -基]-甲酮（49mg，91%)。1HNMR(d6-DMSO，3 00 MHz)δl·97-2.36 (m, 2H), 3.40-4.10 (m, 4.5H), 4.24 (dd, 0.5H, J = 7.6, 11 Hz), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.81 (s，0.5H) ; MS(ESI)m/z = 478.1 (MH + )。實例134 [3-氯- 6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2·基】-[3-(4-氟·苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物234) 以（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基）·吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物233)之類似方式製備[3·氯- 6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基）-吡略啶-1-基]-甲酮（化合物 -288- 200922569 234)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.99-2.3 8 (m, 2H), 3.40-4.10 (m, 4.5H), 4.24 (dd, 0.5H, J = 7.6, 11.1 Hz), 7.10-7.85 (m, 8H), 8.18 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 8.86 (s, 0.5H), 8.88 (s, 0.5H) ; MS(ESI)m/z = 506.1 (MH + )。實例135 {2-[3·(4·氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基】-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a】吡啶-3-基卜乙酸甲酯（化合物235) 使用標準HATU偶合條件、6-呋喃-3-基-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2_羧酸、及3-(4-氟苯基）吡咯啶，製得{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}-乙酸甲酯（化合物 235)。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 1.96-2.40 (m, 2H), 3.40-4.60 (m, 7H), 3.64 (s, 3H), 7.11-7.23 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.82 (t, 0.5H, J = 1-8 Hz), 8.10 (s, 0.5H), 8.13 (s5 0.5H), 8.46 (s, 0.5H), 8.47 (s, 0.5H), 8.90 (s, 0.5H), 8.99 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 516.1 (MH + ) 〇實例1 3 6 {2-[3·(4-氣-苯基）-啦略陡-1-羯基】·6 -肤喃-3 -基-8-二氯甲基-咪唑並【1,2-a]吡啶-3-基}-乙酸（化合物236) {2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-3 -基}-乙酸甲酯用氫氧化鋰加 -289- 200922569 以皂化，製得{2·[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-乙酸（化合物236) "hNMRdDMSOdOOMHzMlMd.WimJHLSJO-4.51 (m, 7H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.81 (t, 0.5H, J - 1.8 Hz), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.08 (s, 0.5H), 8.10 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.47 (s, 0.5H), 8.96 (brs, 1H), 12.57 (brs，1H) ; MS(ESI)m/z = 502.1 (MH + )。實例1 3 7 2-{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基】_6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮（化合物 237) 使用標準H A T U偶合條件、{ 2 - [3 - (4 -氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6 -呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i,2-a]吡啶- 3-基}-乙酸（化合物236)、及嗎啉，製得2-{2-[3-(4 -氟·苯基 )-吡咯啶-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a] 吡啶-3-基}-1-嗎啉-4·基-乙酮（化合物237)。MS(ESI)m/z = 57 1 ·2 (MH + )。實例138 [3-氯- 6- (lH-U比吨-4-基）-8-三氟甲基-咪哩並[i,2_a】吡啶_2_ 基]-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]•甲酮（化合物238) 在標準H A T U偶合條件下，從3 _氯-6 _ (丨H _吡唑-4 _基 )-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2_羧酸及3_(4_氟苯基）吡 -290- 200922569 略啶，製得[3-氯-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物 238)。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 1.96-2.3 6 (m, 2H), 3.5-4.10 (m, 4.5H), 4.25 (dd, 0.5H, J = 7.6, 11.7 Hz), 7.10-7.42 (m, 4H), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.38 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.81 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 478.1 (MH + )。實例139 2-{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-3-基}-乙醯胺（化合物23 9) 使用標準HATU偶合條件、{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1 -羰基]-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2 - a]吡啶-3 -基}-乙酸（化合物236)、及氯化銨，製得2-{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1 -羰基]-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2 -a]吡啶-3-基}-乙醯胺（化合物 239)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.96-2.3 6 (m, 2H), 3.40-4.44 (m, 7H), 7.06 (brs, 1H), 7.11-7.42 (m, 5H), 7.64 (s, 1H), 7.81 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.05 (s, 0.5H), 8.07 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 8.84 (s, 1H) ;MS(ESI)m/z = 501.1 (MH + )。實例1 4 0 N-苄基-2-{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6-呋喃-3-基- -291 - 200922569 8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-3-基}-乙醯胺（化合物240) 使用標準HATU偶合條件、{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯陡-1-幾基]-6 -咲喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]l®：n定- 3-基}-乙酸（化合物236)、及苄基胺，製得N_苄基_2-{2-[3-(4-氟·苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6_呋喃_3_基-8_三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-乙醯胺（化合物240)。111\]\411((16· DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.94-2.40 (m, 2H), 3.3 6-4.46 (m, 5H), 4.28 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.42 (brs, 2H), 7.10-7.41 (m, 10H), 7.82 (t, 0.5H, J = 2 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 2 Hz), 8.05 (s, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.42 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H), 8.63 (m, 1H), 8.87 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 591.2 (MH + )。實例1 4 1 N-(2-二甲基胺基-乙基）-2-{2-丨3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-ΐ·羯基】-6-呋喃-3-基-8-二氟甲基-味哩並【l，2-a】啦陡-3-基}-乙醯胺（化合物241) 使用標準HATU偶合條件、{2-[3-(4-氟-苯基）·吡略啶-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡陡_3_ 基卜乙酸（化合物236)、及Ν,Ν-二甲基伸乙基二胺，製得 Ν-(2-二甲基胺基-乙基）-2-{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-丨_羯基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基卜乙醯胺（化合物241)。1HNMR(d6-DMSO,3 00 MHz)δl.96-2.40 (m, 2H), 2.79 (S> 3H), 2.80 (s, 3H), 4.49 (brs, 2H), -292- 200922569 3.12-4.55 (m, 9H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.3 2-7.42 (m, 3H), 7.80 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.81 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.07 (s, 0.5H), 8.10 (s, 0.5H), 8.44 (m, 1H), 8.50 (s, 0.5H), 8.51 (s, 0.5H), 9.10 (brs, 1H) ； MS(ESI)m/z = 5 72.2 (MH + ) 實例142 N-環丙基-2-{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6-呋喃- 3-基-8-三氟甲基-咪唑並[I，2-a】吡啶-3-基}-乙醯胺（化合物 242) 使用標準HATU偶合條件、{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1 -羰基]-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-3 -基卜乙酸（化合物236)、及環丙基胺，製得N-環丙基-2-{2-[3-(4-氟-苯基）-毗略啶-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-乙醯胺（化合物 242)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 0.40-0.46 (m, 2H), 0.58-0.65 (m, 2H), 1.96 -2.40 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.40-4.3 0 (m, 6.5H), 4.40 (dd, 0.5H, J = 7.3, 11.8 Hz), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.82 (t, 0.5H, J = 2 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 2 Hz), 8.05 (s, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.27 (s, 0.5H), 8.28 (s, 0.5H), 8.44 (m, 1H), 8.85 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 541.2 (MH + )。實例143 -293- 200922569 [3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-[6-呋喃-3-基-3-(3-甲基-[1，2,4】噁二唑-5-基甲基）-8-三氟甲基-咪唑並丨1，2-3]吡啶-2-基】-甲酮（化合物243) { 2 - [ 3 - (4 -氟-苯基）-吡咯啶-1 -羰基]-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}-乙酸（90 mg，0.1795 mmol)、N-經基乙醯胺（14.6 mg，0.1974 mmol)、HATU (75.1 mg，0.1 974 mmol)及二-異丙基乙基胺（94 μί，0.5 3 84 mmol)之混合物在DMF(1 mL)中於室溫下攪拌145分鐘。混合物以DMF稀釋（3 mL)及在微波條件於120°C下加熱15 分鐘。混合物以 EtOAc稀釋（50 mL)，及依序以2N HC1 (20 mL)、飽和NaHC03水溶液（20 mL)、及鹽水（20 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。管柱層析[正己烷 /CH2Cl2/EtOAc(l:l:2 Wv)]粗物料，製得白色粉末之[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-[6-呋喃-3-基- 3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2· a]吡啶-2-基]-甲酮（50 mg，52%)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 90-2_40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.39-4.09 (m, 4H), 4.31(ddd, 0.5H, J = 2.9, 8.5, 11.7 Hz), 4.51 (dd, 0.5H, J = 7.0, 11.1 Hz), 5.08-5.12 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.80 (t, 0.5H, J = 2 Hz), 7.81 (t, 0.5H, J = 2 Hz), 8.14 (s, 0.5H), 8.17 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.46 (s, 0.5H), 9.04 (s, 0.5H), 9.05 (s, 0.5H) ; MS(ESI)m/z = 540.2 (MH + )。實例1 4 4 -294- 200922569 3-胺基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）_醯胺（化合物244) 6 -呋喃-3 -基-3 -硝基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 232)( 1 07.7 mg, 0.2468 mmol)、鐵粉末（82.7 mg，1.4809 mmol)、及氯化銭 (112.2 mg, 2.0979 mmol)之懸浮液於 MeOH(8 mL)及水（1 m L)中在1 〇〇 °c下加熱。3小時後，混合物在室溫下攪拌整夜。混合物以EtOAc稀釋（80 mL)及經由矽藻土墊過濾，製得黃色溶液。該溶液以飽和NaHC03水溶液（20 mL)、及鹽水（20 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得粗固體，其從CH2C12/THF結晶，製得黃色固體之3-胺基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（41.7 mg, 42%)。MS(ESI)m/z = 407 (MH + )。實例145 2-{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺（化合物 245) 使用標準HATU偶合條件、{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基·咪唑並Π,2-a]吡啶- 3-基}-乙酸（化合物236)、及甲基胺，製得2-{2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6 -呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}->^·甲基-乙醯胺（化合物245)。4 NMR (d6- -295- 200922569 DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.94-2.3 8 (m, 2H), 2.57 (s, 1.5H), 2.60 (s，1.5H), 3.40-4.34 (m, 6.5H), 4.41 (dd, 0.5H，J = 7·5, 11.4 Hz)，7.11-7.18 (m，3H)，7.3 0-7.42 (m，2H), 7_81 (t， 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.82 (t, 0.5H, J = 1 .8 Hz), 8.04-8.1 〇 (m, 2H), 8.43 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 8.87 (s, lH)； MS(ESI)m/z = 515.2 (MH + )。實例1 4 6 (6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並丨na】吡啶-2-基）_ [3-(4- 氟-苯基）-吡咯啶-1-基1-甲酮（化合物246) 步驟1 : 5·硝基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺至2 -胺基- 3- (二氟甲基）¾[:陡（2 g, 12.34 mmol)於濃硫酸（10 mL)中之溶液在0°C下逐滴加入發煙硝酸（0.56 mL, 12.34 mmol)。15分鐘後，反應在室溫下攪拌。1小時後，混合物加熱至5 0 °C。2小時後，反應冷卻至室溫，並緩慢地加至冰-水（200 mL)。將沉澱物過濾出，及在高真空下乾燥，製得5-硝基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺（I·92 g，75%)。 ^ NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.02 (brs, 2H), 8.38 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 9.04 (d, 1H, J = 2.6 Hz) ； MS(ESI)m/z = 208 (MH + )。步驟 2: 6 -硝基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯類似於6-溴-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑並 -296- 200922569 [1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯之製備（實例122,步驟1)，5-硝

基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺（1.295 g，6.2527 mmol)於DMF 中與溴丙酮酸甲酯（1.85 mL，15.632 mmol)反應，製得 6· 硝基-8-三氟甲基-咪唑並H，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（1.71 g， 95%)。*H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.91 (s, 3H), 8.38 (dd, 1H, J = 1, 2 Hz), 8.87 (s, 1H), 10.12 (d, 1H, J = 2.3 Hz) ; MS(ESI)m/z = 290 (MH + )。步驟3 :3-氯-6-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯 6-硝基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯 (1.71g, 5.9242 mmol)及 N-氯丁二醯亞胺（831 mg, 6.2204 mmol)之混合物在50°C於DMF(30 mL)中力□熱3小時。然後在室溫下攪拌混合物整夜。混合物以EtOAc稀釋（30 mL) ，並先後以水（1 〇〇 m L)、1 Μ硫代硫酸鈉溶液（1 〇〇 m L)、飽和NaHC〇3水溶液（100 mL)、及鹽水（1〇〇 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S〇4)、過濾及濃縮，製得棕色固體之3_氯-6_ 硝基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-殘酸甲酯（1.856 g， 97%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 3.97 (s，3H)，8.47 (d, 1Η, J = 1.8 Hz), 9.57 (d, 1H, J = 2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 3 24 (MH + )。步驟4: 6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪哩並[i，2-a】U比陡-2-竣酸甲酯 -297 - 200922569 3-氯-6-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（4 8 7 mg, 1.5 049 mmol)、及 Raney®-nickel(0.5 mL)於乙酸（0.5 mL)及MeOH(50 mL)中之懸浮液在氫中於40 psi下震動7小時。將觸媒過濾掉，並在減壓下濃縮溶劑。粗物料吸收於矽膠上並進行層析[CH2Cl2/MeOH(98:2 v/v)至 (97:3 v/v)]，製得棕色固體之6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（40〇1«§,91%)。111\]^11((16-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.86 (s, 3 H), 5.67 (s，2H), 7.5 6 (m, 1H), 7.71 (m，1H) ; MS(ESI)m/z = 294 (MH + )。步驟5: 6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪哩並【1,2-a]吡啶-2-羧酸至 6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（100 mg，0.3406 mmol)於THF(9 mL)中之經攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物（28.6 mg，0.6811 mmol)於水（3 mL)中之溶液。4.5小時後，濃縮溶劑，接著加入2N HC1 (1 _2 mL)。水溶液以EtOAc萃取（20 mL，10 mL)，並將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得棕色固體之6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（95 mg， 100%)。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 7.54 (s，1H)，7·70 (s, 1Η) ; MS(ESI)m/z = 280 (ΜΗ + )。步驟6: (6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2-基 )-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物246) -298 - 200922569 在標準HATU偶合條件下，從6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸及3-(4-氟-苯基）-吡略啶，製得（6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-3]吡啶-2-基）-[3-(4 -氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 1.96-2.34 (m, 2H), 3.36-4.12 (m, 4.5H), 4.27 (dd, 0.5H, J - 7.6, 10.8 Hz), 5.59 (d, 2H, J - 5.2 Hz), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.72 (m, 1H) ; MS(ESI)m/z = 429 (MH + )。實例1 4 7 N-{3-氯-2-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基】-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a】U比陡-6-基}-乙酿胺（化合物247) 至（6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3-(4 -氣-苯基）-啦略陡-1-基]-甲嗣（30 mg, 0.0703 mmol)於 DMF(1 mL)中之溶液加入吡啶（28.4 μί，0.3515 mmol)及乙醯氯（7.5 μί, 0.1054 mmol)。4小時後，混合物以EtOAc 稀釋（20 mL)，及以鹽水清洗（2 X 10 mL)。將萃取物乾燥 (Na2S〇4)、過爐及濃縮。管柱層析[EtOAc /正己院（3:1 v/v) 至（5:1 Wv)then EtOAc]粗物料，製得白色粉末之N-{3-氯-2-[3-(4-氟-苯基）-毗咯啶-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-&]吡啶-6-基}-乙醯胺（17.2 1^，52%)。111]^^^11(£16-〇^[80, 3 00 ΜΗζ)δ 1.96-2.34 (m, 2H), 2.13 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 3.40-4.10 (m, 4.5H), 4.24 (dd, 0.5H, J = 7.3, 10.8 Hz), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.3 0-7.42 (m, 2H), 7.80 (brs, -299- 200922569 0.5H), 7.83 (brs, 0.5H), 9.23 (brs, 0.5H), 9.24 (brs, 0.5H), 10.46 (s, 0.5H), 10.48 (s, 0.5H) ； MS(ESI)m/z - 469.1 (MH + )。實例1 4 8 6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物248) 步驟1 : 6 -苯基-4-二戴甲基-喔曝-3-基胺 3 -氯-6-苯基-4-三氟甲基-噠嗪（0.79 g，3.05 mmol)之混合物於2N氨的異丙醇（60 mL)溶液中在l〇〇°c於密封試管中加熱3天。另外之2N氨的異丙醇（1〇 mL)溶液加至反應，並加熱1天。冷卻時，在減壓下移除溶劑。固體溶於THF(25 mL)，未溶解之固體被過濾掉。濃縮濾液，製得淡黃色固體之6-苯基-4-三氟甲基-噠嗪-3-基胺（749.8 mg,定量）。*11 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 7.11 (s, 2H)， 7.39-7.51 (m, 3H), 8.02-8.0 7 (m, 3H) ； MS(ESI)m/z = 240.1 (MH + )。步驟2: 6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b]噠嗪-2-羧酸甲酯類似於6-溴-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯之製備（實例122,步驟1)，6_苯基-4-三氟甲基-噠嗪-3-基胺（745 mg，3_1145 mmol)與溴丙酮酸甲酯（0.92 mL, 7.7864 mmol)於 DMF(15 mL)中反應， -300- 200922569 製得白色固體之6 -苯基-8-二氣甲基-味D坐並[l,2-b]喔嚷- 2-羧酸甲酯（701.2 mg，70%)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 3.90 (s, 3Η), 7.5 8 -7.62 (m, 3H), 8.13-8.20 (m, 2H), 8.31 (d, H, J = 0-8 Hz), 9.11 (s, 1H); MS(ESI)m/z = 3 22.1 (MH + ) ° 步驟3 : 6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b】噠嗪-2-羧酸使用製備6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（實例146,步驟5)之類似方法，將6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-羧酸甲酯皂化，製得米色固體之 6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-b]噠曝-2-羧酸。4 NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 7.56-7.62 (m, 3H), 8.13-8.20 (m, 2H), 8.28 (d，H, J = 1.1 Hz), 9.00 (s，1H), 13.18 (brs， 1H) ; MS(ESI)m/z = 3 08 (MH + )。步驟4: 6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b]噠嗪-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物248) 在標準HATU偶合條件下，從6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-羧酸及噻吩-2-甲基胺，製得6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-b]噠嗪-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）_醯胺〇 *H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.66 (d, 2Η, J = 6.2 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 1-2, 3.2 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.56-7.62 (m, 3H), 8.14-8.20 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.99 (t, 1H, -301 - 200922569 J = 6.2 Hz) ; MS(ESI)m/z = 403 (MH + )。實例149 3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-b】嚏嗪-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物249) 步驟1: 3_氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b]噠嗪-2-羧酸甲酯使用製備3-氯-6-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（實例M6，步驟3)之類似流程，使6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-羧酸甲酯與N-氯丁二醯亞胺反應，製得3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-羧酸甲酯。1H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 3.93 (s， 3Η), 7.60-7.64 (m, 3H), 8.20-8.24 (m, 2H), 8.41 (d, 1H, J =1.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 3 5 6 (MH + ) 步驟2: 3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-b】噠嗪-2-竣酸使用製備6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[i，2_a]卩比啶-2-羧酸（實例146，步驟5)之類似方法，將3-氯·6_苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b]噠嗪-2-羧酸甲酯皂化，製得灰白色固體之3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並Hb]曝嗪-2-羧酸。NMR (d6-DMSO, 300 MHz)§ 7.58-7.64 rm 3H), 8.20-8.25 (m, 2H), 8.39 (d, H, J = 1.2 Hz)； MS(ESI)m/z 二 3 42 (MH + )。 -302- 200922569 步驟3: 3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並丨12-b】噠嗪_2_羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物249) 在標準HATU偶合條件下，從3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b]噠嗪-2-羧酸及噻吩-2 -甲基胺，製得3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-b]噠嗪-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4_65 (d， 2H, J = 6.2 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 3.2, 5 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 1.2, 5 Hz), 7.58-7.64 (m, 3H), 8.18-8.26 (m, 2H), 8.39 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.03 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ; MS(ESI)m/z = 43 7 (MH + )。實例150 3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-b】噠嗪-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）·醯胺（化合物250) 步驟1:3·溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b】噠嗪-2-羧酸甲酯用製備3-氯-6-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（實例146，步驟3)之類似流程，使6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b]噠嗪-2-羧酸甲酯與N-溴丁二醢亞胺反應，製得3 -溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-羧酸甲酯。1H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 3_93 (s， 3Η), 7.60-7.66 (m, 3H), 8.20-8.26 (m, 2H), 8.41 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 3 99.9 (MH + ) > -303- 200922569 步驟2: 3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-b】噠嗪-2-羧酸用製備6-胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並吡陡_ 2-羧酸（實例146,步驟5)之類似方法，將3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b]噠嗪-2-羧酸甲酯皂化，製得白色固體之3-溴-6-苯基-8-三贏甲基-咪α坐並[i，2-b]噠曉-2-竣酸。1H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 7.59-7.65 (m，3H)， 8.20-8.26 (m, 2H), 8.39 (d, H, J = 0.9 Hz) ； MS(ESI)m/z = 3 8 8 (MH + )。步驟3: 3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2_bl噠嗪-2-羧酸（噻吩_2·基甲基）·醯胺（化合物25〇) 在標準HATU偶合條件下，從3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b]噠嗪-2-羧酸及噻吩-2-甲基胺，製得 3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b]噠嗪-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺。4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 4.65 (d， 2H, J = 6.2 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = .32, 5 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 1.5, 3.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 1.5, 5 Hz), 7.58-7.64 (m, 3H), 8.18-8.26 (m, 2H), 8.39 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 9.01 (t, 1H, J = 6.2 Hz) ； MS(ESI)m/z = 483 (MH + ) ° 實例1 5 1 [3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基·咪 -304- 200922569 唑並[l，2-a】吡啶-2-基）-甲酮（化合物251) 步驟1: 6 -呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a】吡啶-2-羧酸 6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（600 mg，1.8572 mmol)、呋喃-3 -硼酸（291 mg，2.60 mmol)、四（三苯基膦）iG (0)(107 mg, 0.0928 mmol)於 1M Κ3Ρ〇4(2·5 mL)及1，4-二噁烷（12·5 mL)中之混合物在9(TC下加熱135 分鐘。混合物以EtOAc稀釋（120 mL)，及以飽和NaHC03 水溶液（20 mL)、及鹽水（20 mL)清洗。溶液以正己烷洗提 (50 mL)，置於矽膠墊上，並以EtOAc /正己烷（2:1 v/v)稀釋，製得淡榇色固體之6 -呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪Π坐並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（65 3.7 mg)。部分經純化甲酯溶於 THF(90 mL)，並以氫氧化鋰單水合物（220 mg，5.238 mmol)於水（3 0 mL)中之溶液處理。4·5小時後，在低壓下移除溶劑，以10% NaOH(20 mL)稀釋，及以Et2O(100 mL) 清洗。水相以6N HC1酸化，並以EtOAc稀釋（2 X 100 mL)。將濾液乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得淡黃色固體之6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 (520 mg, 84%)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 7.01 (dd， 1H, J = 0.8，1.7 Hz)，7.83 (t, 1H，J = 1.7 Hz), 8.11 (brs， 1H), 8.44 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 13.00 (brs, 1H) ; MS(ESI)m/z = 297 (MH + )。步驟2: [3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-三 -305- 200922569 氟甲基-咪唑並[1，2-a】吡啶-2-基）-甲酮（化合物251) 在標準HATU偶合條件下，從6-咲喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及3-(4-氟苯基）吡咯啶，製得[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2 -基）-甲酮。iH NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 1.96-2.40 (m, 2H), 3.40-4.3 7 (m, 4.5H), 4.53 (dd, 0.5H, J = 7, 10.5 Hz), 7_01 (dd, 0.5H, J = 0.9, 2 Hz), 7.02 (dd，0.5H, J = 0.9, 2 Hz), 7.16(室溫，2义_1 = 9 1^),7.32-7.42 (m, 2H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.07 (s, 0.5H), 8.09 (s, 0.5H), 8.41-8.45 (m, 2H), 9.12 (s, 0.5H), 9.14 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 444 (MH + ) 實例152 (3-溴-6-苯基-8-三氟甲基·咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物252) 在標準HATU偶合條件下，從3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-b]噠嗪-2_羧酸及3_(4-氟苯基）吡咯啶，製得（3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-基）-[3-(4 -氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 2.00-2.3 6 (m, 2H), 3.40-4.10 (m, 4.5H), 4.17 (dd, 0.5H, J = 7.3, 10.8 Hz), 7.2 0- 7.20 (m, 2H), 7.3 2-7.44 (m, 2H), 7.5 8 -7.64 (m, 3H), 8.17-8.25 (m, 2H), 8.34 (d, 0.5H, J = 0.9 Hz), 8.37 (d, 0.5H, J = 0.9 Hz) ； MS(ESI)m/z = -306- 200922569 53 5 (MH + )。實例153 (3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-基）-[3· (4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物253) 步驟1:3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並丨i，2-a】吡啶-2·羧酸甲酯用製備3-氯-6-硝基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（實例146,步驟3)之類似流程，使6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯與N-溴丁二醯亞胺反應，製得3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯。1H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 3.89 (s，3H), 8.12 (m, 1H), 8.92 (m, 1H) ； MS(ESI)m/z = 400.9, 402.9 (MH + ) 步驟2: 3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羧酸使用製備6 -胺基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（實例146,步驟5)之類似方法，將3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並n，2-a]吡啶_2_羧酸甲酯皂化’製得3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並Π，2·3]吡啶·2_羧酸。MS(ESI)m/z =3 88_9 (MH + )。步驟3: (3,6-二溴-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3_(4-氟-苯基）-吡咯聢-l-基】-甲酮 -307- 200922569 在標準HATU偶合條件下’從3,6 -二溴-8 -三氟甲基_ 咪唑並[1，2 - a ]吡D定-2 -殘酸及3 - (4 -氟苯基）吡咯u定，製得 (3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3-(4-氟· 苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 1-96-2.3 4 (m, 2H), 3.40-4.0 8 (m, 4.5H), 4.12 (dd, 0.5H, J =6.7, ll.i Hz), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.3 0-7.42 (m, 2H), 8 05 (s, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.88 (s, 0.5H), 8.90 (s, 0.5H) , MS(ESI)m/z = 5 3 7.9 (MH + ) ° 步驟4 : (3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[1,2-a】吡陡-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物253) (3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-3]吡啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-i•基]-甲酮（1〇〇 mg，0.1 869 mmol)、呋喃-3-硼酸（31_4 mg, 0.2803 mmol)、四（三苯基膦）鈀 (0)(10.8 mg, 0.0093 mmol)於 1M K3PO4(0.3 mL)及 1，4-二噁烷（1·2 mL)中之混合物在微波條件於8(TC下加熱10分鐘。混合物以EtOAc稀釋（40 mL)，及以飽和NaHC03水溶液（10 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將萃取物乾燥 (Na2S〇4)、過濾及濃縮。使用[正己烷/EtOAc(3:2 v/v)]及 [CH2C12/ACN(12:1 Wv)]管柱層析粗物料，製得白色粉末之（3-溴_6_呋喃_3_基-8_三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基 )-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（28.7 11^，29°/。）。111 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.96-2.3 6 (m, 2H), 3.40-4.10 (m= 4·5Η), 4.18 (dd, 0.5H, J = 7.3, 10.8 Hz), 7.10-7.20 -308 - 200922569 (m, 2H), 7.27-7.43 (m, 3H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 8.73 (s, 0.5H) ; MS(ESI)m/z = 522 (MH + )。實例1 5 4 (3,6-二-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物254) (3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-3]吡啶-2-基）-[3-(4 -氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（50 mg, 0.0934 mmol)、呋喃-3-硼酸（52.3 mg, 0.4672 mmol)、四（三苯基膦）鈀（0)(5.4 mg, 0.0047 mmol)於 Κ·3Ρ〇4(〇.3 mL)及 1,4-二嚼院（0.9 mL)中之混合物在微波條件於l2〇°C下加熱10分鐘。混合物以EtOAc稀釋（40 mL)’及以飽和NaHC03水溶液（10 mL)、及鹽水（1 0 mL)清洗。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。管柱層析[CH2C12/ACN(10:1 v/v)]粗物料，製得白色粉末之（3,6-二-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a] 吡啶-2 -基）-[3 - (4 -氟-苯基）-吡咯啶-1 -基]-甲酮（3 4 · 6 m g, 73%)。4 NMR (cU-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 1.94-2.32 (m，2H), 3.3 6-4.04 (m, 5H)，6.96 (dd，0.5H, J = 〇·9, 1.8 Hz), 6·97 (dd, 0.5H, J = 0.9, 1.8 Hz), 7.06-7.18 (m, 3H), 7.24-7.39 (m, 2H), 7.79 (t5 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.80 (t, 0.5H, J - 1.8 Hz), 7.91 (t, 0.5H, J = 1.5 Hz), 7.79 (t, 0.5H, J = 1.5 Hz), 8.09 (s, 0.5H), 8.Π (s, 0.5H), 8.32 (dd, 0.5H, J = 0.9, 1.5 -309- 200922569

Hz), 8.33 (dd, 0.5H, J = 0.9, 1.5 Hz), 8.45 (brs, 0.5H), 8.47 (brs, 0.5 H), 8.61 (s, 0.5H), 8.62 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 5 10.1 (MH + ) 〇實例155 [3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-卜基]-[6-(lH-吡唑-4-基）-8·三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-基】-甲酮（化合物255) 步驟1: 6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸使用製備6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（實例133,步驟1)之類似方法，用鹽酸處理6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，製得6-溴-8_ 三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 7.97 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.17 (m, 1H), 13.11 (brs, 1H) ; MS(ESI)m/z = 310.9 (MH + )。步驟2: (6-溴-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2-基）-(3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮在標準HATU偶合條件下，從6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -羧酸及3 - (4 -氟苯基）吡咯啶，製得（6 -溴-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮。NMR (d6-DMSO，3 0 0 ΜΗζ)δ 1.96-2.40 (m, 2H), 3.40-4.3 6 (m, 4.5H), 4.50 (dd, 0.5H, J = 7.6, 11.1 Hz), 7.15 (dt, 2H, J = 0.8, 8.8 Hz), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.93 (m, 0.5H), 7.96 (m, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.46 -310- 200922569 (s, 0.5H), 9.17 (m, 0.5H), 9.19 (m, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 45 8 (MH + )。步驟3: [3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-[6-(lH-吡唑-4-基）_ 8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基]-甲酮（化合物255) (6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）· [3-(4-氟· 苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（50 mg，0·1096 mmo1)、4 -吡唑硼酸醒I 酯（74.4 mg, 0.3836 mmol)、四（三苯基膦）鈀（0)(6.3 mg，0.0055 mmol)於 1M Κ3Ρ〇4(〇·4 mL)及 1,4-二螺院（1.2 mL)中之混合物在微波條件於140°C下加熱25分鐘。混合物以EtOAc稀釋（25 mL)，及以飽和NaHC03水溶液（10 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。製備性HPLC純化（3 0- 1 00% ACN梯度）粗產物’ 製得白色粉末之[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-[6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-甲酮（12.3 mg, 25%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 1.92-2.40 (m, 2H), 3.40-4.40 (m, 4.5H), 4.54 (dd, 0.5H, J = 7.6, 11.7 Hz), 7.15(brt, 2H, J = 9.1 Hz), 7.3 4-7.42 (m, 2H), 8.02 (brs, 1H), 8.04 (s, 0.5H), 8.07 (s, 0.5H), 8.38 (brs, 1H), 8.40 (s, 0.5H), 8.41 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 9.12 (s, 0.5H)，13.10 (brs, 1H) ; MS(ESI)m/z = 444.1 (MH + )。實例156 [3·溴-6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2- -311 - 200922569 基】-[3-(4-氟-苯基）·吡咯啶-i_基】-甲酮（化合物256) 類似於（3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a] 吡啶-2 -基）-[3-(4 -氟-苯基）-吡咯啶-1-基]_甲酮（化合物 253)之製備，使（3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2 -基）-[3 - (4 -氟-苯基）-吡咯啶-丨_基卜甲酮與4 _吡唑硼酸醖酯在微波條件下反應，製得[3 -溴-6 - (1 Η -吡唑-4 ·基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2-3]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮。’H NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 1.96-2.36 (m， 2H), 3.40-4.08 (m, 4.5H), 4.18 (dd, 0.5H, J = 7.6, 11.4 Hz), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 2H), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.22 (brs, 1 H), 8.54 (brs, 1H), 8.73 (s, 0.5H), 8.75 (s, 0.5H), 13.14 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 5 23.1 (MH + )。實例157 [3-氯- 6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]-[3-(2-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物257) 步驟1: 3-氯- 6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2_a] 吡啶-2-羧酸 6 -溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯 (371.5 mg, 1 mmol)、4 -哩硼酸醒醋（582.1 mg, 3 mmol) 、四（三苯基膦）鈀（0)(57.8 1^,0.05111〇1〇丨）於11^1<：3?04(3 mL)及1,4-二噁烷（12 mL)中之混合物在微波條件於M〇°C 下加熱15分鐘。另外之1M Κ3Ρ〇4(5 mL)加至反應混合物 -312- 200922569 ，並再次在微波條件於120 °C下加熱15分鐘。在減壓下移除溶劑，加入1 0%檸檬酸（20 mL)，接著以EtOAc萃取（2 X 100 mL, 50 mL)。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。管柱層析[CH2Cl2/MeOH/AcOH(8:l:0.1 v/v)至（4 :1 : 〇 · 1 v/v)]粗物料，製得灰色粉末之3-氯-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（70.1 mg, 21%)。步驟 2: [3-氯-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2- a]阳：陡-2-基】-[3-(2-氣-苯基）-啦略陡-1-基]-甲嗣（化合物 257) 在標準HATU偶合條件下，從3-氯-6-(1Η-吡唑_4_基 )-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及3-(2-氟苯基）吡咯啶，製得[3 -氯-6 - (1 Η -吡唑-4 -基）-8 -三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(2-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮。4 NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.03 -2.3 6 (m, 2H), 3.48-4.14 (m, 4.5H), 4.29 (dd, 0.5H, J = 6.7, 10.5 Hz), 7.12-7.46 (m, 4H), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.23 (brs, 1 H), 8.54 (brs, 1H), 8.81 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H), 13.13 (brs, 1H) ； MS(ESI)m/z = 478.1 (MH + ) ° 實例158 [3 -氯- 6- (lH -吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並丨1，2·3]吡啶_2-基]-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物25 8) 根據合成[3-氯- 6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並 -313 - 200922569 [l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(2 -氟-苯基）-吡略啶-1-基]-甲酮（化合物2 5 7)之類似方法，製備[3-氯·6-(1Η-吡唑_4_基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶_2·基]-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.00-2.31 (m， 2H), 3.44-4.12 (m, 4.5H), 4.27 (dd, 0.5H, J = 7.6, 11.4 Hz), 7.02-7.43 (m, 4H), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.23 (brs, 1 H), 8.53 (brs, 1H), 8.81 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H), 13.13 (brs, 1H) ; MS(ESI)m/z = 47 8.1 (MH + )。實例159 (3 -氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(3-苯基-2,5-二氫-吡咯-1-基）_甲酮（化合物259) 在標準HATU偶合條件下，從3-氯-6-呋喃-3·基-8-三氟甲基-咪唑並[Ha]吡啶-2_羧酸及3-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯（製自3 -苯基-吡咯啶-3 -醇之脫水），製得（3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]耻啶-2-基）-(3-苯基-2,5-二氫-吡咯-l-基）-甲酮。1HNMR(d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.53 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.26-7.5 6 (m, 6H), 7.83 (q, 1H, J = 1.4 Hz), 8.21 (dd, 1H, J - 1.4, 2.3 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.82 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 45 8.1 (MH + )。實例1 6 0 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）- -314 - 200922569 (3-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物260) 在標準HATU偶合條件下，從3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[Ha]吡啶-2-羧酸及3-苯基-吡咯啶，製得 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基）-(3 -苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮。NMR (cU-DMSO，300 ΜΗζ)δ 1.9 8 -2.3 6 (m, 2H), 3.40-4.12 (m, 4.5H), 4.26 (dd, 0.5H, J = 7, 10.8 Hz), 7.20-7.36 (m, 6H), 7.82 (t, 0.5H, J =1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J - 1.8 Hz), 8.16 (brs, 0.5H), 8.19 (brs, 0.5H), 8.53 (brs, 0.5H), 8.55 (brs, 0.5H), 8.79 (brs, 0.5H), 8.81 (brs, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = 460.1 (MH + ) 實例1 6 1 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2-基）-(3-(R)-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物261) 在標準HATU偶合條件下，從3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2_a]吡啶-2-羧酸及3R-苯基-吡咯啶，製得（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基 )-((R)-3-苯基-吡略啶-1-基）-甲酮。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.98-2.3 6 (m, 2H), 3.40-4.12 (m, 4.5H), 4.26 (dd, 0.5H, J = 7, 10.8 Hz), 7.20-7.36 (m, 6H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H), J = 1.8 Hz), 8.16 (brs, 0.5H), 8.19 (brs, 0.5H), 8.53 (brs, 0.5H), 8.55 (brs, 0.5H), 8.79 (brs, 0.5H), 8.81 (brs, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = -315- 200922569 460.1 (MH + )。實例1 6 2 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-3]吡啶-2-基）-(3-(S)-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物262) 在標準HATU偶合條件下，從3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及3S-苯基-吡咯啶，製得（3-氯-6-呋喃_3_基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基 )-((S)-3-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮。]H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.9 8-2.3 6 (m, 2H), 3.40-4.12 (m, 4.5H), 4.26 (dd, 0.5H, J = 7, 10.8 Hz), 7.20-7.3 6 (m, 6H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H), J = 1.8 Hz), 8.16 (brs, 0.5H), 8.19 (brs, 0.5H), 8.53 (brs, 0.5H), 8.55 (brs, 0.5H), 8.79 (brs, 0.5H), 8.81 (brs, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 460.1 (MH + )。實例163 3-氯-8-呋喃-3-基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物263) 8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（75 mg，0.168 mmol)、3-呋喃硼酸（28.2 mg, 0.252 mmol)、Pd(PPh3)4(19_4 mg，0.017 mmol)之經擾拌溶液在 Κ3Ρ04 水溶液（5 6 0 μι, 1 .68 mmol)及 1,4-二噁烷（2 mL)於8 0°C下加熱12小時。混合物以EtOAc稀釋（20 mL) -316- 200922569 ，以飽和NaHC03水溶液（l〇 mL)、鹽水（l〇 mL)清洗，加以乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。自ACN沉澱出產物，將其過濾，以醚清洗，及在高真空下乾燥，製得棕色固體之3-氯-8-呋喃-3-基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（唾吩-2-基甲基 )-醯胺（化合物 263)(3 5 mg, 48%)。WNMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.65 (d, 2Η, J = 6.00 Hz), 6.96 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 1.80 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 3.5 0, 4.70 Hz), 7.55 (m, 4H), 7.85 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.47 (t, 1H, J = 7.50 Hz) ； MS(ESI)m/z = 434 (MH + ) 實例164 3-氯- 8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2_羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物264) 用製備3-氯-8-呋喃-3-基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物263)之類似流程，製備3-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 264)。MS(ESI)m/z = 448.1 (MH + )。實例165 3-氯-6·苯基-8-吡啶-3-基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩- 2-基甲基）-醯胺（化合物265) 用製備3-氯-8-呋喃-3-基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（ -317- 200922569 噻吩-2-基甲基）·醯胺（化合物263)之類似流程，製備3-氯-6-苯基-8-吡啶-3-基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 265)。MS(ESI)m/z = 446.1 (MH + )。實例166 (E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基）-2-胺甲酶基]-咪唑並[l，2_a]吡啶-8-基}-丙烯酸甲酯（化合物266) 步驟 1: (E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-丨（噻吩-2-基甲基）-2-胺甲醯基】-咪唑並[l，2-a】吡啶-8-基卜丙烯酸第三丁酯 8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩- 2-基甲基）-醯胺（500 mg，1.12 mmol)、丙烯酸第三丁酯（492 μί， 3.36 mmol) 、 Na〇Ac(27.5 mg, 3.36 mmol)、 DIPEA(585 μ L, 3.36 mmol) ' Pd(OAc)2(25 mg, 0.112 mmol)、及 P-(鄰-甲苯基）3(34 mg，0.112 mmol)於 DMF(10 mL)中之經攪拌溶液於氬中在13(rC下加熱12小時。混合物溶於於水（30 mL)，及以EtOAc萃取（3 X 40 mL)，以鹽水清洗（30 mL) ’加以乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。快速層析[正己烷/EtOAc(2:l v/v)]粗產物，製得棕色固體之（E/Z)-3-U-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基）-2-胺甲醯基]-咪唑並 [l，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸第三丁酯（376 mg, 68°/。）。 MS(ESI)m/z = 495.1 (MH + )。步驟2: (E/Z)-3-{3-氯-6·苯基- 2·[(噻吩-2-基甲基）-2 -胺甲醯基]-咪唑並[l，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸甲酯（化合物266) -318- 200922569 (£/乙）-3-{3_氯-6-苯基- 2-[(噻吩-2-基甲基）-2-胺甲醯基 ]_咪唑並[1,2-a]吡D定-8-基}-丙稀酸第三丁醋（1〇〇 mg，0.202 mmol)於 MeOH(2 mL)及 4M HC1 的二 D惡院溶液（2 mL)中之經攪拌溶液在8 0 °C下加熱1小時。冷卻時，混合物與甲苯（5 mL)共蒸發，製得淡黃色固體之（e/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基）-2-胺甲醯基]·咪唑並[12-a]吡啶- 8· 基}-丙烯酸甲酯（66.8 mg, 73%)。MS(ESI)m/z = 4 52.0 (MH + )。實例167 (E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基）·2-胺甲醯基]-咪唑並[l，2-a】吡啶-8-基}-丙烯酸（化合物267) (E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基）-2-胺甲醯基 ]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸第三丁酯（110 mg, 0.223 mmol)於TFA(2 mL)及DCM(2 mL)中之溶液在70°C下攪拌 1小時。冷卻時，混合物與甲苯（2 x 5 mL)共蒸發，製得黃色固體之（E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基）-2-胺甲酶基]-咪唑並[1，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸（化合物267)(93 mg, 95.4%)。MS(ESI)m/z = 438.0 (MH + )。實例1 6 8 3-氯-8-((E/Z)-2-二乙基胺甲醯基-乙嫌基）-6-苯基-咪哩並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩_2_基甲基）_醯胺（化合物268) (Ε/Ζ)-3-{3·氯-6·苯基-2-[(噻吩-2-基甲基）-2-胺甲醯基 -319- 200922569 ]-咪唑並[l，2-a]吡啶-8-基卜丙烯酸（化合物267)(100 mg, 0.228 mmol)、二乙胺（60 pL, 0.571 mmol) ' HATU(130 mg，0.343 mmol)、DIPEA(120 pL，0.6 8 5 mmol)於 DMF(1 mL)中之溶液在5 0°C下攪拌3小時。混合物以飽和 NaHC03 7_K溶液（3 mL)及水（3 mL)稀釋，接著以EtOAc萃取（2 X 1 0 m L)。有機層以鹽水清洗（4 m L)，加以乾燥 (MgS04)、過濾及濃縮。產物經由製備性HPLC純化（30-100%梯度 ACN/具有0.1% TFA之水），並轉變成HC1鹽，製得深棕色固體之3-氯-8-((E/Z)-2-二乙基胺甲醯基-乙烯基）-6-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 268)(66 mg，59%)。’H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 1.05 (m, 6H), 3.35 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.59 (d, 2H, J = 7.80 Hz), 6.90 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 1-20, 3.60 Hz), 7.46 (m, 4H), 7.78 (m, 3H), 8.07 (d, 1H, J = 15.30 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 1.50 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 1.80 Hz), 8.89 (t, 1H, J = 6.60 Hz) ； MS(ESI)m/z = 493.1 (MH + )。實例169 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-3]吡啶-2-羰基）-哌啶-4-羧酸乙酯（化合物269) 乙基-4-哌D定殘基late(93 μι, 0.605 mmol)加至3 -氯-

6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（1〇〇 mg, 0.302 mmol)、HATU( 1 73 mg, 0.454 _〇1)及 DIPEA -320- 200922569 (158 μι, 0.907 mmol)於DMF(2 mL)中之經攪拌溶液。混合物在50 °C下攪拌1 .5小時。飽和NaHC03水溶液（1 mL)加至混合物，接著以EtOAc萃取（2 X 4 mL)。混合的有機層以鹽水（2 mL)清洗，加以乾燥（MgS04)、過瀘及在真空中濃縮。產物經由製備性 TLC純化[正己烷 /EtOAc(2:l Wv)]，製得白色固體之1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-哌啶-4-羧酸乙酯（化合物 269)(125 mg, 88%)。MS(ESl)m/z = 470.1 (MH + )。實例1 7 〇 1- (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-哌啶-4-羧酸（化合物270) 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2- 羰基）-哌啶-4-羧酸乙酯（300 mg，0.639 mmol)及 3M LiOH(1.28 mL, 3.830 mmol)於 THF(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 2小時。將沉澱物過濾出，濾餅以THF清洗（2 X 5 mL)。濾液以10% HC1水溶液酸化，並以EtOAc萃取 (2 X 20 mL)。有機層以鹽水清洗’加以乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。產物經由製備性TLC純化[Me〇H/CH2Cl2(5:95 v/v)]，製得淡黃色固體之1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-哌啶-4-羧酸（化合物270) (200 mg，71%)。MS(ESI)m/z = 442.1 (MH + )。實例171 -321 - 200922569 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）_哌啶-4_羧酸苯基醯胺（化合物2*71) 苯胺（31 pL，0.340 mmol)加至 1-(3 -氯-6-咲喃-3-基- 8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-哌啶-4-羧酸（75 mg， 0.170 mmol)' HATU(97 mg, 0 · 2 5 5 mm ο 1)及 D IP E A ( 8 9 μ L , 0.509 mmol)於DMF(1 mL)中之經攪拌溶液。混合物在50 °C下攪拌1 .5小時。飽和NaHC03水溶液（1 mL)加至混合物，接著以EtOAc萃取（2 X 4 mL)。混合的有機層以鹽水 (2 mL)清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。產物經由製備性TLC純化[MeOH/CH2Cl2(5:95 v/v)]，製得白色固體之1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8_三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2-羰基）-哌啶-4-羧酸苯基醯胺（化合物2 7 1)(26.3 mg, 30%)。 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 4.14 (d, 1H, J = 8.70 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 4.50 Hz), 7.03 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.58 (dd, 1H, J = 1.20, 9.00 Hz), 7.83 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)，9.97 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 517.1 (MH + )。實例1 7 2 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羰基）•哌啶-4-羧酸苄基醯胺（化合物272) 以 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-哌啶-4-羧酸苯基醯胺（化合物271)中所述之類 -322- 200922569 似方法’製備1-(3-氯-6-咲喃-3 -基-8-二氣甲基-味哩並 [l，2-a]吡啶-2-羰基）-哌啶-4-羧酸苄基醯胺（化合物272)。 MS(ESI)m/z = 531.2 (MH + )。實例173 1-(3-氯-6-呋喃_3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1，2-a】吡啶-2-鑛基）-哌啶_4-羧酸乙基酿胺（化合物2了3) 以丨-(3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]啦 D定-2-羯基）_哌啶_4_羧酸苯基醯胺（化合物271)中所述之類似方法’製備1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [Ha]卩比陡-2-羰基）-哌啶-4-羧酸乙基醯胺（化合物273)。 M S (E SI) m / z = 4 6 9 · 1 (Μ Η +)。實例174 1-(3-氯-6-呋喃-3·基-8_三氟甲基-咪唑並[ita]吡啶-2_羰基）-峨陡-4-羧酸二乙基醯胺（化合物274) 以 1_(3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡 D定-2-幾基）-哌啶-4_羧酸苯基醯胺（化合物271)中所述之類似方法’製備1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8_三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]Dj± Π定-2-羰基）_哌啶-4_羧酸二乙基醯胺（化合物274) 。MS(ESI)m/z = 497.2 (MH + )。實例175 (3-氯-6-呋喃-3-基-8_三氟甲基-咪唑並【12^】吡啶-2-基）- -323- 200922569 [4-(2-氟-苯基）-哌啶-1-基]-甲酮（化合物275) 4-(2-氟苯基）哌啶鹽酸鹽（130 mg, 0.60 5 mmol)加至3- 氯-6 -呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2 -羧酸 (1〇〇 mg, 0.302 mmol)、HATU(138 mg，0.3 63 mmol)及 DIPEA(158 μί，0.907 mmol)於 DMF(2 mL)中之經攪拌溶液。混合物在50 °C攪拌1 .5小時。加入飽和NaHC03水溶液（1 mL)，接著以EtOAc萃取（2 X 4 mL)。混合的有機層以鹽水（2 mL)清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。產物經由製備性TLC純化[MeOH/CH2Cl2(5:95 v/v)]，製得白色固體之（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基）-[4-(2 -氟·苯基）-哌啶-1-基]-甲酮（化合物275)(45 mg，30%)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 1.69 (m，3H)， 1.90 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.95 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 4.19 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.82 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.80 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z =492.1 (MH + ) ° 實例1 7 6 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-[4-(3-氟-苯基）-哌啶-1-基】-甲酮（化合物276) 以（3 -氯-6 -呋喃-3 -基· 8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -基）-[4-(2 -氟-苯基）-哌啶-1-基]-甲酮（化合物275)中所述之類似方法，製備（3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 -324- 200922569 [l，2-a]吡啶-2-基）-[4-(3-氟-苯基）-哌啶-1-基]-甲酮（化合物 276)。！NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 1 .63 (m，2H), 1 .80 (d， 1H, J - 12.3 Hz), 1.93 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.90 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 4.19 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.01 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.82 (ΐ, 1H, J = 1.8 Hz), 8.18 (d, 1H, J =1.5 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.80 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 492.1 (MH + )。實例1 7 7 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-基）-[4-(4-氟-苯基）-哌啶-1-基]-甲酮（化合物277) 以（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[4-(2-氟-苯基）-哌啶-卜基]-甲酮（化合物275)中所述之類似方法，製備（3 -氯-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-基）-[4-(4-氟-苯基）-哌啶-1-基]-甲酮（化合物 277)。4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 1.60 (m，2H), 1.76 (d, 1H, J = 10.60 Hz), 1.90 (d, 1H, J = 10.50 Hz), 2.87 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 4.18 (d, 1H, J = 13.20 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 13.20 Hz), 7.11 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.82 (t, 1H, J - 1.80 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 1.20 Hz), 8_80 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 492.1 (MH + )。實例1 7 8 -325- 200922569 3-氯-6-(3-二甲基胺基甲基-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物2*78) 6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺 12(50 mg, 0.114 mmol)、3-(N，N-二甲基胺基甲基）苯基硼酸醞酯（68 mg，0.228 mmol)、及 Pd(PPh3)4(13 mg，0.011 mmol)於 K3PO4 水溶液（380 μι, 1.140 mmol)及1，4-二噁烷（1 mL)中之經攪拌混合物在80°C 加熱12小時。混合物以 EtOAc稀釋（2〇 mL)，以飽和 NaHC03 7_K溶液（10 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。產物經由製備性TLC純化 [MeOH/CH2Cl2(13:87 v/v)]，製得灰白色固體之 3-氯-6-(3-二甲基胺基甲基-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物278)(25 mg, 45%)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.21 (s, 6 Η)，3 · 5 3 (s , 2 Η)， 4.65 (d, 2Η, J = 5.70 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.30, 5.10 Hz), 7.03 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.76 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.77 (d, 1H, J = 3.00 Hz), 8.88 (t, 1H, J = 6.00 Hz) ;MS(ESI)m/z = 4 93.1 (MH + )。實例1 7 9 3-氯- 6-(lH-耻咯-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2- 羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279) 3-氯-8-三氟甲基- 6-(1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯-3-基 )-咪唑並[1,2 a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺經由6- -326- 200922569 溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺與1-(三異丙基矽烷基）吡咯-3-硼酸之Suzuki 偶合作用而製得。藉由攪拌上述物料（0.28 g，0.48 mmol) 與 K_2C〇3(〇.27 g，2 mmol)於 Me〇H(l〇 mL)中之溶液 3 小時，以完成去保護作用。過濾粗反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。粗物料以水及EtO Ac稀釋。有機層被分離，及依序以飽和NaHC03水溶液、水、及鹽水清洗。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。產物經由製備性HPLC純化，製得 3-氯-6-(1Η-吡咯-3-基）-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a] 吡啶-2 -羧酸（噻吩-2 -基甲基）-醯胺（化合物2 7 9)(0 · 0 1 6 g， 8%)。NMR (d6-DMS 05 3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H，J = 6.0

Hz), 6.70 (br s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),

8.58 (s, 1H), 8.81 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 11.19 (s, 1H) ； MS 424.9 (MH + )。實例1 8 0 3 -氯- 6- (1-甲基-1H -吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物280) 以用於製備3-氯- 6-(1Η-吡咯-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並H，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法，製備3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2·羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 280)。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 3.88 (s，3H)， -327 - 200922569 4.63 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 3.3, 5.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.36 (brd, 1H, J = 4.8 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.81 (t, 1H，J = 6.3 Hz) ; MS(ESI)m/z = 440 (MH + )。實例1 8 1 2-{3-氯- 2-[(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-6-基}-吡咯-1-羧酸第三丁酯（化合物281) 以用於製備3-氯- 6-(1 H-吡咯-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法，製備2-{3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基}-吡咯-1-羧酸第三丁酯（化合物 281)。'H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 1.3 (s，9H)， 4.64 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.35 (t, 1H, J = 3.3 Hz), 6.53 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz), 7.00 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 7.48 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8_80 (t，1H，J = 5.7 Hz) ; MS(ESI)m/z = 52 5 (MH + )。實例1 8 2 3-氯-6-環己-1-烯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物282) 以用於製備3 -氯-6 - (1 Η -吡咯-3 -基）-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法，製備3 -氯-6-環己-1-烯基-8 -三氟甲基-咪唑並 -328 - 200922569 [l,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物282)。4 NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.5 5- 1.80 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 4.62 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 6.48 (t, 1H, J =3.9 Hz), 6.94 (dd，1H, J = 3.6，5.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.83 (t, 1H, J = 6.6 Hz) ； MS(ESI)m/z = 440 (MH + )。實例1 8 3 3-氯-6-(2 H-吡唑-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物283) 以用於製備3-氯- 6-(1 H-吡咯-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法，製備3-氯-6-(2H-吡唑-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物283)。 JH NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2Η, J = 6.0 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.86 (t, 1H, J = 6.0 Hz),8.90 (s, 1H) ； MS 425.9 (MH + ), 447.9(MNa + ) 〇實例1 8 4 3-氯- 6-(5,6-二氫-4H-吡喃-2-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物284) -329- 200922569 以用於製備3_氯_6_(1Η-吡咯-3_基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法’製備氯-6- (5,6_二氫·4Η_卩比喃_2_基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2_羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 284)。NMR (cU-DMSO，300 ΜΗζ)δ 1.94 (m, 2Η), 2.28 (m, 2H), 4.26 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.69 (d, 2H, J = 6

Hz), 5.95 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1

Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 1.2, 3.3 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.91 (t, 1H, J = 6 Hz) ；MS(ESI)m/z = 442 (MH + ) ° 實例185 6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基）-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-aj 吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物285) 以用於製備3-氯- 6-(1Η-吡咯-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法，製備6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基）-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 285)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 5.36 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 3.6,5.4 Hz), 7.02 (m, 1H), 7.33 (m, 6H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.64 (s, 2H)，8.83 (m，1H) ; MS(ESI)m/z = 516 (MH + )。實例1 8 6 -330- 200922569 3-氯-6-(3-二甲基胺基-苯基卜8-三氟甲基-咪唑並【1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩_2_基甲基）_醯胺（化合物286) 以用於製備3-氯- 6- (1Η -吡咯-3-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法，製備3-氯-6-(3-二甲基胺基-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 286)。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3·12 (s，6H)，4.71 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 3.6, 5.4 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 0.6, 3.6 Hz), 7.16 (brs, 1H), 7.44 (dd, 1H, J -1.5, 5.4 Hz), 7.32-7.54 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.96 (t，1H, J = 6 Hz) ; MS(ESI)m/z = 479.1 (MH + )。實例1 8 7 3-氯-6-苯乙烯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩_2_基甲基）-醯胺（化合物287) 以用於製備3-氯-6-(1 H-吡咯-3-基）-8-三氟甲基·咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法，製備3-氯-6-苯乙烯基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶_2_羧酸（噻吩_2_基甲基）-醯胺（化合物287)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.46-7.3 0 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.86 (t, 1H, J = 6.6 Hz) ； MS(ESI)m/z = 462.0 (MH + )，484.0(MNa + )。 -331 - 200922569 實例188 3-氯-6-異噁唑-4_基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物288) 以用於製備 3-氯- 6- (1Η -吡咯-3-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法，製備3 -氯-6-異噁唑-4-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物288)。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.88 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 9.04 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 427 (MH + )。實例1 8 9 3-氯- 6-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並【1,2-aJ 吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物289) 以用於製備3-氯- 6-(1Η-吡咯-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2_羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法，製備3-氯-6-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並[12 — a]吡啶_2_羧酸（噻吩_2_基甲基）_醯胺（化合物 289)。MS(ESI)m/z = 471.0.0 (MH +)。實例190 3-氯- 6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2- -332- 200922569 羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物290) 以用於製備3-氯- 6-(1Η-吡咯-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[〗，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法，製備3-氯-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並H，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物290)。 lR NMR (d6-DMSO) ： δ 4.63 (d, 2Η, J = 6 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.80 (m, 2H) ； MS(ESI)m/z = 426.0 (MH + )。實例1 9 1 3-{3-氯-2-[(噻吩-2_基甲基）_胺甲醯基】_8_三氟甲基-咪唑並【Ha]吡啶_6_基}-苯甲酸甲酯（化合物291) 以用於製備3-氯- 6- (1Η-吡咯-3-基）·8 -三氟甲基-咪唑並n，2-a]吡啶_2_羧酸（噻吩-2_基甲基醯胺（化合物279)之類似方法，製備3-{3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]吡啶-6-基卜苯甲酸甲酯（化合物 291)。MS(ESI)m/z = 494.0 (MH +)。實例192 3 -氯-6-[i_(2 -嗎琳-4-基-乙基）-1Η -吡唑-4-基]-8 -三氟甲基-咪哩並丨l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩_2_基甲基）_醯胺（化合物 292) 以用於製備3 -氯-6 - (1 Η -吡咯-3 _基8 _三氟甲基-咪唑 -333- 200922569 並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物279)之類似方法，製備3-氯-6-[l-(2-嗎啉-4-基-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基 )-醯胺（化合物 292)。MS(ESI)m/z = 5 3 9.1 (MH +)。實例1 9 3 3-氯- 6-(1Η-吡咯-2-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2- 羧酸（噻吩_2_基甲基）-醯胺（化合物293) 攪拌2-{3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基}-吡略-1-羧酸第三丁酯（0.034 gm, 0_06 mmol)及 HC1 (4M 於 1,4-二噁烷中之溶液，2 mL) 之混合物72小時。濃縮溶劑，接著在高真空下乾燥，製得3-氯- 6-(1Η-吡咯-2-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物293)(0.0 1 g, 39%)。 'H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H, J= 6.30 Hz), 6.17 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 5. 1 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.82 (m,2H), 11-71 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 425 (MH + )。實例1 9 4 3-氯-6-苯基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2 _羧酸 (噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物294) 6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2_羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（0.132 g, 0.3 mmol)、苯乙炔（〇_066 mL, -334- 200922569 0.45 mmol)、氯化雙（三苯基膦）鈀（II)(〇.〇15 g, 0.021 mmol)、碘化銅（1)(0.015 g, 0.078 mmol)、三乙胺（0.3 mL， 2.1 1 mmol)於DMF(1.2 mL)中之混合物在微波條件於l〇〇°C 下加熱3分鐘。粗產物經由矽膠層析純化’製得3 -氯-6 -苯基乙炔基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 294)(0.0 1 26 §,9%)。111\]^尺（(16-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.64 (d，2H, J = 5.7 Hz), 6.90-7.10 (m, 2H), 7.3 0 -7.7 0 (m, 6H), 8.04 (s, 1H), 8.90 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.97 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 460 (MH + )。實例1 9 5 3-氯-6-(4-羥基-丁 -1-炔基）-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a〗吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）·醯胺（化合物295) 以類似於製備3-氯-6-苯基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物294)之 Sonogashira作用，製備 3 -氯- 6- (4 -經基-丁 -1-炔基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 295)。MS(ESI)m/z = 428.0 (MH +)。實例1 9 6 3-氯-6-(3-羥基-丙-1-炔基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a】吡啶_2_羧酸（噻吩-2·基甲基）-醯胺（化合物296) 以類似於製備3 -氯-6-苯基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑並 [1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2·基甲基）-醯胺（化合物294)之 -335- 200922569

Sonogashira作用，製備 3-氯-6-(3-羥基-丙-卜炔基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 296)。MS(ESI)m/z = 414.0 (MH +)，436.0(MNa +)。實例1 9 7 3-氯-6-乙炔基-8-三氟甲基-咪唑並丨1，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物297) 3-氯-8-三氟甲基-6-三甲基矽烷基乙炔基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺[經由製備3-氯-6-苯基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩- 2-基甲基）-醯胺（化合物294)中所述Sonogashira偶合作用加以製備](〇.〇9 g, 0.2 mmol)在 THF(10 mL)中於 0°C 下攪拌，並加入Et3N.3HF溶液（0.03 5 mL，0.3 mmol)。混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。粗反應混合物用矽膠加以驟冷，並加以過濾，正常萃取處理所得粗產物經由矽膠層析純化，製得標題化合物（〇 . 〇 1 5 g，1 9 %)。1 Η N M R (d 6 - D M S Ο， 3 00 ΜΗζ)δ 4.55 (s, 1Η), 4.61 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H, J = 0.9, 4.8 Hz), 7.91 (s, 1H), 8.88 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 3 84.0 (MH + )。實例1 9 8 6-(3-氟-苯基）_3·碘-8-三氟甲基-咪唑並，2-a]吡啶-2-羧酸 (化合物298) 將6 -溴-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]毗啶-2 -羧酸乙酯與 -336- 200922569 3-氟苯基硼酸置於Suzuki偶合作用之條件下’製得6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。此係化合物用NaOH水溶液皂化，製得6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸。此酸（2.14 gm，6·6 mmol)以 Ν -确丁二釀亞胺（1.9 g, 8.4 mmol)於 DMF(30 mL) 中之溶液進行碘化1 8小時。混合物倒至水，製得沉澱物，將其加以過濾，並在高真空下乾燥，製得6-(3 -氟-苯基 )-3-碘-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（化合物298) ，定量產率。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 7_31 (dt，1H， J = 2.7, 8.1 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.77 (d, 1H, J - 10.2 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 45 0.9 (MH + ), 472.9(MNa + )。實例1 9 9 6-(3-氟-苯基）-3-碘-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2-羧酸 (噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物299) 在標準HATU偶合條件下，從6-(3-氟-苯基）-3-碘-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（化合物298)及噻吩-2-甲基胺，製得6-(3-氟-苯基）-3-碘-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物299)。]H NMR (de-DMSO, 3 00 MHz) ： δ 4.65 (d, 2Η, J = 6.0 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.6,4.8 Hz ), 7.04 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.58 (m,lH), 7.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 8.21 (s, 1H), -337- 200922569 8.75 (s, 1H), 8.84 (t, 1H, J = 6.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 546 (MH + )。實例2 0 0 6-(3-氟-苯基）-3_丙烯基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）_醯胺（化合物300) 3-溴- 6-(3-氟-苯基）-8·三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯與順-1-丙烯-1-硼酸進行Suzuki 偶合作用，製得6-(3-氟-苯基丙烯基三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物300)。 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 1.56 (d，3H，J = 7.2 Hz)， 4.64 (d, 2H, J ^ 6 Hz), 6.21(dq, 1H, J = 7.2, 11 Hz), 6.70 (brd, 1H, J = 11 Hz), 6.94 (dt, 1H, J = 0.9, 4.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.27 (dt, 1H, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.36 (dt, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.54 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 7.66 (brd, 1H, J = 7.5 Hz), 7.74 (brd, 1H, J = 10.2 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.74 (t, 1H, J = 6 Hz) ； MS(ESI)m/z = 460 (MH + )。實例201 6-(3-氟-苯基）-3-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基咪唑並丨n a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物301) 使用如製備6-(3-氟-苯基）-3-丙烯基-8-三氟甲基-咪口坐並[l，2-a]吡啶-2_羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物3〇〇)中 -338- 200922569 之Suzuki偶合作用，製備6-(3-氟苯基）-3-(1Η-吡唑-4-基 )-8·三氟甲基-咪唑並[l,2_a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 301)。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.62 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.93 (dd, 1H, J= 3.6, 4.8 Hz), 6.99 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H, J= 1.2, 4.8 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.73 (t5 1H, J = 6.0 Hz) ； MS(ESI)m/z = 486 (MH + )。實例2 0 2 6-(3-氟-苯基）-3-異丙烯基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物302) 使用如製備6-(3-氟-苯基）-3-丙烯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物300)中之Suzuki偶合作用，製備6-(3-氟-苯基）-3-異丙烯基-8·三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 302)。'H NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 1.56 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 4.62 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 5.36 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 5.4 Hz ), 7.54 (m, 2H), 7.71 (d，1H，J = 10.2 Hz), 8.09 (s， 1H), 8.66 (s, 1H), 8.73 (t, 1H, J = 6.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 460 (MH + )。實例2 0 3 -339- 200922569 3-環己-1-烯基- 6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物303) 使用如製備6-(3 -氣-苯基）-3 -丙烧基-8-二氣甲基-味哗並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物300)中之Suzuki偶合作用，製備3-環己-1-烯基-6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 303)。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 1.74 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 4.63 (d, 2H, 3 = 6 Hz), 6.03 (brs, 1H), 6.94 (dd, 1H, J = 3.3, 5.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.28(brt, 1H, J = 8.4 Hz), 7.36 (dd, 1H, J =1.2, 4.8 Hz), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.70 (brd, 1H, J = 10 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.66 (t, 1H, J = 6 Hz)； MS(ESI)m/z = 500.1 (MH + )。實例2 0 4 3-(2-環丙基.乙烯基）-6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並 [l,2_a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物3〇4) 使用如製備6-(3-氟-苯基）-3-丙烯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2_a]吡啶-2-羧酸（噻吩_2·基甲基）_醯胺（化合物300)中之Suzuki偶合作用，製備3-(2_環丙基-乙嫌基）-6-(3_氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩基甲基）-醯胺（化合物 304)。MS(ESI)m/z = 486.1 (ΜΗ+)。實例2 0 5 -340- 200922569 6-(3-氟-苯基）-3-吡啶-3-基乙炔基_8三氟甲基-咪唑並tl，2_ al吡啶·2-羧酸（噻吩-2-基甲基）_醯胺（化合物3〇5) 3 -溴- 6- (3 -氟-苯基）-8 -三氟甲基-咪唑並[丨，2·^吡啶·2_ 羧酸（噻吩-2·基甲基）·醯胺與3-乙炔基-吡啶進行 Sonogashira偶合作用，製得6-(3-氟-苯基）-3-吡啶-3-基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 3〇5)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.67 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz), 7.04 (m, 1H), 7.30 (dt, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J = l〇-2 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.95 (m, 2H), 9.08 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 521 (MH + )。實例2 0 6 6-(3-氟-苯基）-3-(4-羥基-丁 -1·炔基）_8_三氟甲基-咪唑並 [l,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）_醯胺（化合物306) 使用如製備6-(3·氟-苯基）-3 -吡啶-3-基乙块基-8-三氟甲基-咪唑並H，2-a]吡啶_2_羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物305)中之Sonogashira偶合作用，製備6-(3-氟-苯基 )-3-(4-羥基-丁 -1-炔基）-8_三氟甲基·咪哩並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 306)。IHNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.80 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.63 (d, 2H, J = 6 Hz), 5.08 (t, 1H, J = 6 Hz), 6.95 -341 - 200922569 (dd, 1H, J = 3.3, 5.1 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 1.2, 3.6 Hz), 7.30 (dt, 1H, J = 2.4, 7.8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.56 (dt, 1H, J = 6.3, 8.1 Hz), 7.68 (brd, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76 (dt, 1H, J - 2.1, 10.2 Hz), 8.22 (brs, 1H), 8.80 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.90 (brs, 1H) ； MS(ESI)m/z - 488 (MH + )。實例207 3-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物307) 使用如製備6-(3-氟-苯基）-3-吡啶-3-基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 305)中之 Sonogashira偶合作用，製備3-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]耻啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 307)。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.40 (s, 9H), 4.654 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 0.6, 2.1 Hz), 7.27-7.3 8 (m, 2H), 7.54-7.67 (m, 2H), 7.74 (brd, 1H, J = 10.2 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.76 (t, 1H, J = 6 Hz) ; MS(ESI)m/z = 500.1 (MH + )。實例208 3-氯- 6-(2Η·[1,2,3】三唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a] 吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物308) -342- 200922569 3-氯-6-乙炔基-8-三氟甲基-咪哗並Π，2_a]11 比陡-2-竣酸 (噻吩-2-基甲基）_醯胺（化合物297)(0.1 29 g，0.34 mmol)、三甲砂院基疊氣（〇·〇66 mL，0_51 mmol)、姚化銅（I)(〇.〇15 g, 0.08 mmol)於 DM"1·4 mL)及 MeOH(0.15 mL)中之混合物在微波條件於1 5 0 下加熱1 8分鐘。產物經由逆相 HPLC純化，製得3-氯-6-(2Η-[1,2,3]三唑-4-基）-8-三氟甲基-咪嗤並[1,2-a]啦Π定-2-殘酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 308)(0.015 g，1〇%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.64 (d, 2H, J = 6 〇 Hz), 6.95 (m, 1H), 7.03 (br d, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.92 (t, 1H, J ^ 6.0 Hz), 9.04 (s, 1 H) ; M S (E SI) m / z = 427.0 (MH + )。實例2 0 9 3-氯-6-氰基-8_三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物309) 6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-釀胺（0.77 g，1.76 mmol)、氰化鲜（0.3 g, 2.55 mmol)、四（三苯基膦）鈀（〇)於D M F (1 2 m L)中之混合物在微波條件於170 °C下加熱2分鐘。將反應混合物過濾，在乙酸乙酯及水間分配。有機層依序以飽和NaHC03水溶液、水、及鹽水清洗。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。產物經由逆相HPLC純化，製得3-氯-6-氰基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2 -羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（ -343- 200922569 化合物 309)(0.1 gm, 15%)。’H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.62 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz), 7.01 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H, J = 1.2, 4.8 Hz), 8.30 (t, 1H, J = 1.2 Hz), 8.98 (t, 1H, J - 6.3 Hz), 9.58 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 3 8 5 (MH + )。實例2 1 0 3-氯-6-(5-酮基-4,5-二氫-[1,2,4】噁二唑-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）_醯胺（化合物 310) 步驟1:3-氯-6-(Ν·羥基甲脒基）-8-三氟甲基-咪唑並【12-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺藉由用羥基胺於EtOH中之溶液處理3-氯-6-氰基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺 (化合物309)，接著進行逆相HPLC純化’製得3-氯- 6-(N-羥基甲脒基）-8•三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺。MS(ESI)m/z = 418.0 (MH +)。步驟 2: 3-氯-6-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4】噁二唑-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺 (化合物310) 3-氯·6-(Ν-羥基甲眯基）-8_三氟甲基'咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）·酿胺（實例210，步驟1)(0.12 g, 0_29 mmol)、羰基二咪唑（0·05 6 g，0.34 mmol)及 1，4-二 -344 - 200922569 噁烷（1 0 m L)之混合物在7 0。(：下加熱2小時，接著在1 〇〇 t 下加熱3小時。水性後處理之後’粗物料經由逆相HPLC 純化，製得3-氯-6-(5-酮基-4,5-二氫-Π，2,4]噁二唑-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 310)(0.02 g, 16%)。MS(ESI)m/z = 443.9 (MH+) 實例2 11 3 -氯-6 -丨1，2,4]噁二唑-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物311) 至3 -氯- 6- (N -羥基甲脒基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 毗啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（實例210，步驟l)(〇.l g，0.2 mmol)於原甲酸三甲酯（15 mL)中之溶液加入2滴三氟化硼合乙醚。然後混合物在1 1 〇 °C下加熱3 0分鐘。水性後處理之後，產物經由逆相HPLC純化，製得3-氯-6-[1,2,4]噁二唑-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 (噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物311)(0.015 g，18%)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.65 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.95 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.99 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.04 (s, 1H), 9.89 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 428.0 (MH + ), 45 0(MNa + )。實例2 1 2 3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並 -345- 200922569 [l，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯（化合物312) 在0。(：下，將氯化氫氣體通至3 -氯-6-氰基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 309)(0.3 8 g, 0.99 mmol)於 MeOH(100 mL)中之溶液達 1 5分鐘。將燒瓶密封，並溫熱至室溫。1 8小時後’水加至混合物接著移除MeOH。水性後處理之後，製得3 -氯_2 _ [(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]啦啶-6-羧酸甲酯（化合物312)(0·2gm,48%)。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.95 (s, 3H), 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 1.2, 4·8 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.98(br m, 2H) ; MS(ESI)m/z = 417.9 (MH + )，439.9(MNa + )。實例2 1 3 3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基）_胺甲醯基]-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡淀-6-殘酸（化合物313) 至3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基]-8-三氟甲基·咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯（化合物312)(0.14 g，〇.33 mmol)於 THF(4_5 mL)及水（1 · 5 mL)中之溶液，加入 L i Ο Η (0 _ 0 4 2 g，1 m m ο 1)。攪拌混合物1小時，接著在減壓下移除溶劑。粗物料經由逆相HPLC純化，製得3-氯-2_[( 噻吩-2-基甲基）-胺甲醯基]_8_三氟甲基-咪唑並吡啶-6 -羧酸（化合物 313)(0.015 g，11%)。MS(ESI)m/z = 404.0 (ΜΗ +)。 -346- 200922569 實例2 1 4 6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物314) 從6-(3-氟-苯基）-3-碘-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）·醯胺（化合物299)之鈀反應（使用Pd2(dba3)4爲觸媒），製得爲主要副產物之6-(3-氟-苯基 )-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 314)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.65 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 6.96 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.29 (br t, 1H), 7.37 (dd5 1H, J = 5.1, 1.2 Hz), 7.61 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.85 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 9.28 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 420.0 (MH + )。實例2 1 5 3-氯-6-(2H-四唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並【1,2-a】吡啶-2- 羧酸（噻吩_2_基甲基）-醯胺（化合物315) 6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（0.1 g, 0.23 mmol)、氰化鋅（0.03 2 g， 0.27 11^〇1)、及四（三苯基膦）鈀（0)(0.014§，0_01111111〇1)之混合物於DMF中在微波條件於l7〇°C下加熱4分鐘。然後加入疊氮化鈉（0.21 g, 3.24 mmol)及氯化銨（0.17 g, 3.24 mmol)，混合物再次在微波條件於170°C下力卩熱5分鐘。水性後處理之後，產物經由逆相HPLC純化，製得3-氯-6 _ -347- 200922569 (2H-四唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]毗啶-2-羧酸（噻吩-2 -基甲基）-醯胺（化合物 3 1 5 ) ( 0 01 5 g, 15%)。 MS(ESI)m/z = 428.0 (ΜΗ +)。實例2 1 6 (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物316) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及 3-(4-氟苯基）吡咯啶，製得（3 -氯-6 -呋喃-2 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2 - a]吡啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物316)。4 NMR (d6-DMSO) ： δ 2.05 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 3.57-3.81 (m, 3.5H), 4.03 (m, 1H), 4.24(0.5H), 6.68 (m, 1H), 7.13 (q, 2H, J = 8.4 Hz), 7.36 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 8.20 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.68 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 478.1 (MH + )。實例2 1 7 (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基·咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-(3-羥基-3-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物317) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及3-苯基-吡咯啶- 3-01，製得（3 -氯-6 -呋喃-2 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -基）-(3_羥基-3-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物317)。咜 -348- 200922569 NMR (d6-DMSO) ： δ 2.14 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.48 (brs, 1H), 3.65-4.11 (m, 4H), 6.68 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 8.19 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.67 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = 476.1 (MH + )；實例2 1 8 (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-旬吡啶-2-基）-(4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-基）-甲酮（化合物318) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及1-甲基-2-苯基-哌嗪，製得（3 -氯-6 -呋喃-2 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2 - a]吡啶-2-基）-(4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-基）-甲酮（化合物318)。4 NMR (d6-DMSO) ： δ 2.49 (m, 1H), 2.60 (brs, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.78 (d, 2H, J = 12 Hz), 6.66 (brs, 1H), 7.3 3 -7.5 9 (m, 6H), 7.63 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 8.18 (s, 0.5H), 8.26 (s, 0.5H), 8.65 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H) ; MS(ESI)m/z = 4 89.1 (MH + )。實例2 1 9 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 (2-二甲基胺基-乙基）-噻吩-2-基甲基-醯胺（化合物319) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2_羧酸、及Ν,Ν-二甲基-Ν'-噻吩-2-基甲基-乙烷-1,2-二胺，製得3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟 -349- 200922569 甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）-噻吩-2-基甲基-醯胺（化合物 319)。h NMR (d6-DMSO): δ 2.7 5 (s，3 Η)，2.8 6 (s , 3 Η)，3 . 3 3 (m，1 Η)，3 · 5 4 (m, 1 Η)， 3.74 (m, 1Η), 3.81 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H, J = 1.8, 3.6 Hz), 6.97(ddd, 1H, J = 3.2, 4.8, 9.9 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 2.4, 19.2 Hz ), 7.38 (d, 1H, J - 3.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 5.4, 7.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 497.1 (MH + )。實例2 2 0 (3 -氯-6 -呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2 -基）-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基）-甲酮（化合物320) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及1-甲基-3-苯基-哌嗪，製得（3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基）-甲酮（化合物320)。4 NMR (d6-DMSO) ： δ 2.87 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 4.34 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.67 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 6.69 (brs, 1H), 7.44 (m, 6H), 7.86 (brs, 1H), 8.18 (s, 0.5H), 8.28 (s, 0.5H), 8.67 (s, 0.5H), 8.74 (s, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = 4 8 9.1 (MH + )。實例2 2 1 -350- 200922569 3-氯-6-呋喃_2_基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸苯乙基-醯胺（化合物321) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及苯乙基胺，製得3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸苯乙基-醯胺（化合物 321)。4 NMR (d6-DMSO): δ 2.85 (m, 2 Η )，3 . 5 1 (m，2 Η)，6 · 6 8 (m , 1 Η)，7 · 2 4 (m, 5 Η)，7 · 3 1 (d , 1Η, J = 3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 10 Hz), 8.21 (d, 1H), 8.28 (t，1H，J 二 6 Hz)，8.65 (s, 1H), MS(ESI)m/z = 434.1 (MH + ) 實例2 2 2 (3 -氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(2_苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物322) 使用標準HATU偶合條件、3 -氣-6-咲喃-2-基-8-二氣甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及2-苯基吡咯啶，製得 (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(2-苯基-吡略啶-1-基）-甲酮（化合物 322)。1HNMR(d6-DMSO) ： δ 1.85 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.23 (m, 0.5 H), 5.66 (m, 0.5 H), 6.67 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 7.82 (brs, 0.5H), 7.85 (brs, 0.5H), 8.13 (s, 0.5 H), 8.22 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5 H), 8.68 (s, 0.5 H) ； MS(ESI)m/z = 460.1 (MH + )； -351 - 200922569 實例2 2 3 (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）- (4-苯基-哌嗪-1-基）-甲酮（化合物3D) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及1-苯基哌嗪，製得（3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(4-苯基-哌嗪-卜基）-甲酮（化合物 323)。h NMR (d6-DMSO) ·· δ 3.17 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 6.68 (m, 1H), 6.81 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.22 (s, 1H)，8.69 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 475.1 (MH + )。實例2 2 4 (4-苄基-哌嗪-1-基）-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a】吡啶-2-基）-甲酮（化合物324) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及1-苄基哌嗪，製得（4-苄基-哌嗪-1-基）-(3 -氯-6 -呋喃-2 -基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-基）-甲酮（化合物 324)。h NMR (d6-DMSO) ：δ 3.55 (m, 8H), 4.60 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.47 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.19 (m, 1 H), 8.74 (s, 1 H) ； MS(ESI)m/z = 489.1 (MH + )。 -352- 200922569 實例225 3 -氯-6 -呋喃-2 -基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2_a]吡啶_2_羧酸 (1-甲基-1H -咪唑-4-基甲基）-醯胺（化合物325) 使用標準H A T U偶合條件、3 -氯-6 -呋喃-2 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及c-(l -甲基-1H-咪唑-4-基）-甲基胺，製得3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-羧酸（1-甲基-1H -咪唑-4-基甲基）-醯胺（化合物 325)。4 NMR (d6-DMSO): δ 3.80 (s，3H)，4.50 (d， 2H，J = 6.3 Hz)，6.69 (m, 1H)，7.39 (d，1H，J = 3.6 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.69 (s，1H), 8.82 (m，2H) ; MS(ESI)m/z = 424.0 (MH + )。實例2 2 6 (3-苄基-吡咯啶-1-基）-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮（化合物326) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及3-苄基-吡略啶，製得 (3 -苄基-吡咯啶-1 -基）-(3 -氯-6 -呋喃-2 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮（化合物 326)。NMR (d6-DMSO) : δ 1.6 1 (m, 1 Η), 1.95 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.5 0-3.87 (m, 4.5H), 8.66 (s, 0.5H), 6.66 (m, 1H), 7.22 (m, 6H), 7.84 (brs, 1H), 8.18 (brs, 1H), 8.64 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 474.1 (MH + )。 -353- 200922569 實例2 2 7 3- 氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a】吡啶-2-羧酸 (3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基）-醯胺（化合物327) 使用標準HATU偶合條件、3 -氯-6-呋喃-2 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶_2-羧酸、及C-(3 -甲基- 3H-咪唑- 4- 基）-甲基胺，製得3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸（3-甲基- 3H-咪唑-4-基甲基）-醯胺（化合物 327)。NMR (d6-DMSO) : δ 3.89 (s, 3H)，4.56 (d， 2H, J = 6 Hz), 6.67 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J - 3.3 Hz), 7.54 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.91 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.98 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 424.0 (MH + )。實例2 2 8 (3-苄基-氮雜環丁烷-1-基）-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基）-甲酮（化合物328) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及3-苄基-氮雜環丁烷，製得（3-苄基-氮雜環丁烷-1-基）-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮（化合物 328)。 NMR(d6-DMSO):S2.94(m，3.5H)，3.7 7(m，0.5H)，4.05-4.30 (m, 2H), 4.61 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.67 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.36 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 460.1 -354- 200922569 (MH + )。實例2 2 9 (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[2-(4-氟-苯基）-吡略啶-1-基]-甲酮（化合物329) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及2-(4-氟苯基）吡略啶，製得（3 -氯-6 -呋喃-2 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2 - a]吡啶-2-基）-[2-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物329)。h NMR (de-DMSO) ： δ 1.78 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.81-4.11 (m, 3H), 8.67 (s, 0.5H), 5.21 (m, 0.5H), 5.65 (m, 0.5H), 6.66 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.82 (brs, 0.5H), 7.85 (brs, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0_5H) ; MS(ESI)m/z = 47 8.1 (MH + )。實例2 3 0 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物33〇) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]毗啶-2-羧酸、及2,2,-二甲基吡咯啶，製得（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2-基）-(2,2-二甲基-吡咯啶-卜基）-甲酮（化合物330)。4 NMR (d6-DMSO) ： δ 1.59 (s, 6H), 1.87 (m, 4H), 3.81 (t, 2H, J = -355- 200922569 7 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.74 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.09 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z - 412.1 (MH + )。實例2 3 1 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(2_吡啶-2-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物3M) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及2-吡咯啶-2-基·吡啶，製得（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2 -基）-(2 -吡啶-2 -基-吡咯啶-1 -基）-甲酮（化合物 3 3 1)。1 Η NMR (d6-DMSO) ： δ 1.90 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.27 (m, 0.5H), 4.41 (m, 0.5H), 5.55 (m, 0.5H), 6.16 (d, 0.5H, J = 7.8 Hz), 7.13 (m, 0.5H), 7.19 (m, 0.5H), 7.73 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.01 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 8.24 (m, 1H), 8.33 (s, 0.5H), 8.39 (s, 0.5H), 8.67 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 8.82 (d，1H, J = 4.5 Hz) ; MS(ESI)m/z = 461_1 (MH + )。實例232 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2-羧酸甲基-噻吩-2-基甲基-醯胺（化合物332) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1 ,2-a]吡啶-2-羧酸、及甲基-噻吩-2-基甲基- -356- 200922569 胺，製得3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲基-噻吩-2-基甲基-醯胺（化合物332)。4 NMR (d6-DMSO) ： δ 3.05 (s, 1.5 Η), 3.26 (s, 1.5 Η), 4.93 (s, 1Η), 5.21 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.12 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.76 (brs, 1H) ; MS(ESI)m/z = 440.0 (MH + )。實例2 3 3 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[3-(2-氟-苯基）-吡略啶-1-基]-甲酮（化合物333) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及3-(2-氟苯基）吡略啶，製得（3 -氯-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2-基）-[3-(2-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物333)。h NMR (d6-DMSO) ： δ 2.11 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.04 (m, 0.5H), 4.27 (m, 0.5H), 7.21 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 47 8.1 (MH + )。實例234 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物334) -357- 200922569 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及3-(3-氟苯基）吡咯啶，製得（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[3-(3_氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物334)。4 NMR (d6-DMSO) ： δ 2.06 (m, 1H),2.29 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.85 (m, 0.5H), 4.05 (m, 1H), 4.24 (m, 0.5H), 7.05 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 47 8.1 (MH + )。實例2 3 5 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3]吡啶-2-基）-[3-(4-甲氧基-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物335) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]胝啶-2-羧酸、及3-(4-甲氧基苯基）吡咯啶，製得（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-基）-[3-(4-甲氧基-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物 335)。'H NMR (d6-DMSO): δ 2.01 (m，1H)，2.24 (m，1H)， 3.38 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.70 (brs, 1.5H), 3.72 (brs, 1.5H), 3.82 (m, 0.5H), 4.02 (m, 1H), 4.20 (m, 0.5H), 6.87 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 8.16 (brs, 1H), 8.54 (brs, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 490.1 (MH + )。 - 358- 200922569 實例236 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[3-(4-三氟甲基-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物336) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並H,2-a]毗啶-2-羧酸、及3-(4-三氟甲基-苯基）吡咯啶，製得（3 -氯-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 -a]吡啶-2-基）-[3-(4-三氟甲基-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物 336)。NMR (d6-DMSO): δ 2.09 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.89 (m, 0.5H), 4.08 (m, 1H), 4.28 (m, 0.5 H), 7.31 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5 H)； MS(ESI)m/z = 52 8.1 (MH + )。實例2 3 7 [3-(2-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a〗吡啶-2-基）-甲酮（化合物337) 使用標準HATU偶合條件、6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及3-(2-氟苯基）吡咯啶，製得 [3 - (2 -氟-苯基）-吡咯啶-1 -基]-(6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-甲酮（化合物 337)。1HNMR(d6-DMSO) ： δ 2.12 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.32 (m, 0.5H), 4.55 -359- 200922569 (q, 0.5 H, J = 4 Hz), 7.00 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.40 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.81 (m, 1H), 8.05 (s, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.41 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 9.11 (s, 0.5H), 9.13 (s, 0.5H) ; MS(ESI)m/z = 444.1 (MH + )。實例2 3 8 2-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2- 羰基）-吡咯啶-3-基]-苯甲酸甲酯（化合物338) 使用標準HATU偶合條件' 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及 2-吡咯啶-3-基-苯甲酸甲酯，製得2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]毗啶-2-羰基）-吡咯啶-3-基]-苯甲酸甲酯（化合物 338)。NMR (d6-DMSO) : δ 2.21 (m，2H)，3.48 (m, 1H)， 3.59 (m, 1H), 3.80 (d, 1.5 H, J = 1.8 Hz), 3.85 (d, 1.5 H, J = 1.8 Hz), 4.02 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.3 7-7.2 9 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.14 (s, 0.5H), 8.18 (s, 0.5H), 8.51 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.78 (s, 0.5H)，8.80 (s, 0.5H) ; MS(ESI)m/z = 518.1 (MH + )。實例2 3 9 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物339) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及3-(3,4-二甲氧基-苯基 - 360- 200922569 )_吡咯啶，製得（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]nji U疋-2 -基）-[3-(3,4 - _甲氧基-苯基）-啦略 D定-1-基]-甲酮（化合物 339)。4 NMR (d6-DMS〇): δ 2.03 (m，1H)， 2.25 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.56 (m, 0.5H), 3.71 (m, 6H), 4.01 (m, 2H), 4.23 (m, 0.5H), 6.87 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.16 (d, 0.5 H, 0.9 Hz), 8.18 (d, 0.5H, J = 0.9 Hz), 8.52 (d, 0.5H, J = 0.9 Hz), 8.57 (d, 0.5H, J = 0.9

Hz), 8.78 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 520.1 (MH + )。實例2 4 0 (3-氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(3-哌啶-1-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物340) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及1-毗咯啶-3-基-哌啶，製得（3-氯-6-呋喃-3_基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2_a]吡啶-2-基）-(3-哌啶-1-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物340)。4 NMR (d6-DMSO) ： δ 1.68 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.20 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.80 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H)，9.68 (brs，1H) ; MS(ESI)m/z = 467.0 (MH + )。實例241 -361 - 200922569 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基）-[3-(2-氯-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物341) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃·3·基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及3-(2-氯苯基）吡咯啶，製得（3 -氯-6-味喃基-8-二氟甲基-咪哩並[l，2-a]耻B定-2-基）-[3-(2-氯-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物341)。4 NMR (d6-DMSO) : δ 2· 12 (m， 1H)，2.2 7 (m，1H)，3.5 1 (m, 0.5H), 3.63 (m, 〇·5Η), 3.77 (m, 2H), 3.90 (m, 0.5H), 4.03 (m, 1H), 4.32 (m, 〇.5H), 7.29 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.15 (s, 〇.5H), 8.18 (s, 0.5H), 8.52 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.78 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 493.9 (MH + )。實例242 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（四氫-吡喃-2-基甲基）-醯胺（化合物342) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃_2_基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及C-(四氫-吡喃-2-基）-甲基胺，製得 3 -氯-6-呋喃-2 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,Ια]吡啶 -2-羧酸（四氫 -吡喃 -2_基甲基）_醯胺（化合物 342) 。 MS(ESI)m/z = 42 8 (ΜΗ + )。實例243 3-氯-6-肤喃_2_基三氟甲基-咪唑並丨吡啶-2_羧酸 -362- 200922569 四氫-啦喃-4-基甲基）-醯胺（化合物343) 使用標準HATU偶合條件、3_氯_6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及C-(四氫-吡喃-4-基）-甲基胺’製得3 -氯-6-呋喃-2 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2-a]H比陡-2 -羧酸四氫-吡喃-4_基甲基醯胺（化合物343)。 MS(ESI)m/z = 428.1 (MH + )。實例244 3-氯-6-呋喃_2_基-8-三氟甲基-咪唑並μ，2-a]吡啶-2-羧酸 (3-二甲基胺基-四氫-噻吩-3_基甲基）_醯胺（化合物344) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及（3-胺基甲基-四氫-噻吩-3-基）-二甲基-胺，製得3-氯_6_呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2 -羧酸（3-二甲基胺基-四氫-噻吩-3 -基甲基）-醯胺（化合物 344)。MS(ESI)m/z = 473.1 (MH + )。實例245 (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3]吡啶-2-基）-吡咯啶-1-基-甲酮（化合物345) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及吡咯啶’製得（3-氯-6-咲喃-2-基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]Dit U定-2-基）-啦略陡-1-基-甲酮（化合物 345)。MS(ESI)m/z = 384 (MH + )。 -363- 200922569 實例246 1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-羰基）-哌啶-4-羧酸乙酯（化合物346) 使用標準HATU偶合條件、6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸、及哌啶-4-羧酸乙酯製得 Ια-呋喃 -3-基 -8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a] 吡啶 -2-羰基）-哌啶-4-羧酸乙酯（化合物 346)。MS(ESI)m/z = 436.1 (MH + ) 實例2 4 7 7-氯- 5-(1Η-吡唑-4-基）-1Η-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物347) 5 -溴-7 -氯-1 Η -吲哚-2 -羧酸（噻吩-2 -基甲基）-醯胺（5 0 mg, 0.13 mmol)、3 -耻哩硼酸（30 mg，0.26 mmol)、及四（三苯基膦）鈀（0)(5 mol%)之混合物於 3M K3P〇4(0.45 mL)及 1,4-二噁烷（3 mL)中在微波條件於130°C下加熱20分鐘。將沉澱物過濾，以EtOAc稀釋（25 mL)，及以飽和NaHC03 水溶液（15 mL)、及鹽水（15 mL)清洗。有機萃取物經由矽膠小墊過濾，並在減壓下移除溶劑。產物經由製備性TLC 純化[MeOH/CH2Cl2(6:94 v/v)]，接著進行逆相 HPLC(30-8 0% CH3CN於水（0.1% TFA)中），製得白色粉末之7-氯- 5-(1H-吡唑-4-基）-1Η-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）·醯胺（化合物 347)(5.0 mg，20%)。'H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.68 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.96 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.15 -364 - 200922569 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.65 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 357 (MH + )。實例2 4 8 7·氯-5-呋喃-3-基-1H-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物348) 使用如製備 7-氯- 5-(1 H-吡唑-4-基）-1Η-吲哚-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物34*7)中之Suzuki偶合作用，製備 7 -氯-5 -呋喃-3 -基-1 Η -吲哚-2 -羧酸（噻吩-2 -基甲基）_ 醯胺（化合物 348)。4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 4.61 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz), 7.0 (s, 1H), 7.12 (m,lH), 7.33 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.12 (m, 1H), 11.64 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 3 5 7 (MH + )。實例2 4 9 5 -呋喃-3-基_7_二氟甲基-1H -苯並咪哩-2-竣酸（化合物349) 步驟1 : Ν-(4-溴-2-三氟甲基-苯基）·草胺酸乙酯 4-溴-2 -三氟甲基·苯基胺（500 mg, 〇·2 mmol)於THF(1 mL)中之溶液加入三乙胺（056 mL, 4_0 mmol)於THF(1 mL) 中之溶液。攪拌混合物15分鐘並加入氯-酮基·乙酸乙酯 (400 mg，0·28 mm〇l)。2小時後，混合物在乙酸乙酯及水間分配。清洗（水、鹽水）有機層，並加以乾燥，製得粗產 -365- 200922569 物，其經由快速層析純化[EtOAc/正己烷（3 0:70 v/v)]，製得N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基）-草胺酸乙酯（650 mg，92%) 。MS(ESI)m/z = 341 (ΜΗ十）。步驟2: Ν-(4 -溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基）-草胺酸乙醋至Ν-(4 -溴-2 -三氟甲基-苯基）-草胺酸乙酯（2〇〇 mg， 0.5 mmol)於濃H2S04 (1 mL)中之溶液在〇°C下加入濃硝酸（0.2 mol)。混合物在〇-1〇 °C下攪拌2小時。混合物倒至冰-水，製得沉澱物’將其過濾，以水清洗（2 x 1 0 mL)，製得黃色固體之N-(4 -溴-2-硝基三氟甲基-苯基）-草胺酸乙酯（180 mg, 80%)。MS(ESI)m/z = 386 (MH + )。步驟3: N-(2-胺基-4-溴-6-三氟甲基-苯基）·草胺酸乙酯至N-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基）-草胺酸乙酯（2.0 g，5 mmol)於THF ( 1 0 mL)中之經攪拌溶液加入Na2S2〇4 (8.7 g, 50 mmol)於水（50 mL)中之溶液。1小時後，加入 EtOAC，分離各層。將有機萃取物乾燥（MgS04)及力口以濃縮，製得粗產物Ν-(2-胺基_4_溴-6-三氟甲基-苯基）-草胺酸乙酯（90%)，其未進一步純化直接用於下一步驟。 MS(ESI)m/z = 3 5 5 (ΜΗ + )。步驟4: 5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸（化合物349) N-(2-胺基-4-溴-6-三氟甲基-苯基）-草胺酸乙酯（50.0 • 366 - 200922569 1^，0.10 111111〇1)、3-呋喃硼酸（31.0 111§，0_2 111111〇1)、及四（二苯基膦）鈀（0)(5 mol%)之混合物在3M K3P〇4(0.5 mL)及 1，4-二噁烷（3 mL)中於惰性環境在95 t下加熱1 2小時。濃縮粗反應混合物’所得固體以CH3CN(5 mL)及水（5 mL)清洗’所得粗酸足夠純可進行下一步驟。粗物料之樣品經由逆相Η P L C純化[3 0 - 8 0 % C Η 3 C Ν於水（〇 _ 1 % T F A)中的溶液]，製得5 -呋喃-3-基-7 -三氟甲基-1H -苯並咪唑-2-羧酸（化合物 349)(30 mg，70%)。LH NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 6.85 (s, 1Η), 7.39 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.75 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.14 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 297 (MH + )。實例2 5 0 5 -呋喃-3 -基-7 -三氟甲基-1H -苯並咪唑-2 -羧酸（噻吩-2 -基甲基）-醯胺（化合物350) 5·呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸（100 mg，0·33 mmol)、噻吩-2-基-甲基胺（76 mg，0.66 mmol)、 DIPEA(0.11 mL, 0.66 mmol) ' HATU(250 mg, 0.66 mmol) 之混合物在DMF(1 mL)中於60°C下攪拌3小時。混合物以 EtOAc稀釋（25 mL)，及以飽和NaHC03水溶液（10 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將有機相乾燥（MgS04)，及經由矽膠小墊過濾。濃縮溶劑，製得產物，其進一步經由製備性 TLC純化（使用1 〇% MeOH/DCM爲洗提液），製得5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 350)(66 mg，50%); NMR (d6-DMSO，300 -367- 200922569 ΜΗζ)δ 4.68 (d, 1Η, J = 6.3 Hz), 6.48 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.70 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.49 (t, 1H, J =6.3 Hz) ; MS(ESI)m/z = 3 92 (MH + )。實例2 5 1 [3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基1-(6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-甲酮（化合物351) 用製備5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物350)之類似流程，製備[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-(6-呋喃-3-基-4-三氟甲基·1Η_苯並咪唑-2-基）-甲酮（化合物351)。 > 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.38 (m, 1.5H), 3.59 (m, 0.5H), 3.83 (m, 1 H), 4.00 (m, 1H), 4.40 (s, 0.5H), 4.65 (m, 0.5H), 6.8 1 (s, 1H), 7.09 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.3 1 (m, 3H), 7. 54 (s, 1H), 7.70 (dd, 1 H,、 i = 1 . 5，1 . 8 Hz), 8.13 (s，1Η), 12.09 (s, 1Η) ; MS(ESI)m/z = 444 (ΜΗ + )。實例2 5 2 (1-乙基-6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物352) 及實例253 (1-乙基-5-呋喃-3-基_7_三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-[3- -368 - 200922569 (4-氟-苯基）-吡咯啶-卜基卜甲酮（化合物353)

在惰性環境中，至[3 - (4 -氟-苯基）-吡咯啶-1 _基]_(6 _咲喃-3-基-4-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-甲酮（化合物3Sl) (350 mg, 0.78 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液加入 NaH (95%, 38 mg，1.5 mmol)。1〇分鐘後，乙基碘（0.2 mL, 2.3 m m ο 1)加至混合物，於室溫下攪拌1 2小時。將棕色溶液濃縮，並再溶於乙酸乙酯及部分之水。將有機層蒸發，製得粗產物，其經由製備性TLC純化[15% EtOAc/己烷爲洗提液]，製得（1-乙基-6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物352)(40 mg，10.5%)及（1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2 -基）-[3 - (4 -氟-苯基）-吡咯啶-1 -基]-甲酮（化合物3 53) (18 mg, 5%)，二者均爲白色粉末。 (卜乙基-6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-111-苯並咪唑-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-卜基]-甲酮（化合物352)之數據： JH NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 1.24 (t, 3H, J = 6.6), 2.08 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 3.45 (m, 1.5H), 3.66 (m, 0.5H), 3.91 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.34(bq, 2H), 4.71 (m, 0.5H), 4.83 (m, 0.5H), 7.18 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.70 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 7.71(bs, 2H), 8.40 (s? 1H) ； MS(ESI)m/z = 472 (MH + ) (1-乙基-5-呋喃-3 -基-7-三氟甲基-1H -苯並咪唑-2-基）-[3-(4 -氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物353)之數據·· >H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 1.42 (t, 3Η, J = 6.9), 2.08 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.90 -369- 200922569 (m , 1 Η)，4 · 1 0 (m, 1 Η)，4 · 3 0 (m，1 Η), 4.5 0 (b q，2 Η)，7 · 1 8 (m, 3Η), 7.41 (m, 2Η), 7.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.40 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 472 (MH + )。實例2 5 4 [3-氯-6-(3-二甲基胺基甲基-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-31吡啶-2-基卜[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物 354) 用化合物253(實例153,步驟4)中所用之類似流程加以製備。 'H NMR (dfi-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.08 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 3.45(m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.68 (m, 1.5H), 3.85 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.26 (m, 0.5H), 7.13 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.73 (m, 2H, J = 1.5 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.1)； 8.75 (d, 1H, J - 5.4 Hz)； MS(ESI)m/z = 546 (MH + )。實例2 5 5 1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物355) 步驟1: (4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基亞胺基）-乙氧基-乙酸乙酯，1及N-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基）-N-乙基-草胺酸乙酯至N_(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基）-草胺酸乙酯（500 -370 - 200922569 mg，1.2 mmol)及乙基碘（0.2 mL，2_4 mmol)於 CH3CN(2 mL)中之經攪拌溶液加入18-冠醚-6(65 mg，0.24 mmol)及 K2C〇3(330 mg, 2.4 mmol)。然後，溶液在 60c 下攪拌 12 小時。將淡棕色溶液過濾，減少體積，並再溶於乙酸乙醋。快速層析[EtOAc/正己烷（15:85 v/v)]粗物料’製得（4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基亞胺基）-乙氧基·乙酸乙酯（29 mg， 5%)及N-(4-漠-2-硝基-6-三氣甲基-苯基）-N -乙基-早fee酸乙酯（430 mg, 81%)，爲白色粉末。MS(ESI)m/z = 414 (MH + )。步驟2: N-(2-胺基-4-溴-6-三氟甲基-苯基）-N -乙基-草胺酸乙酯至N-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基）-N -乙基-草胺酸乙酯（100 mg, 0_25 mmol)於THF(1 mL)中之經攪拌溶液加入 Na2S2O4(420 mg, 2_5 mmol)於水（2 mL)中之溶液。1 小時後，加入乙酸乙酯，並分離各層。將萃取物乾燥 (MgS04)及蒸發，製得N-(2 -胺基-4-溴-6-三氟甲基-苯基）-N-乙基-草胺酸乙酯（85 mg，92%)。MS(ESI)m/z = 383 (MH + )。步驟3: 1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2- 羧酸用5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸（化合物3 4 9)中所述之類似流程，製備乙基-5 ·呋喃· 3 -基-7 •三氟 -371 - 200922569 甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸。MS(ESI)m/z = 297 (MH + )。步驟4: 1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物355) 用 5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物350)中所述之類似方法，製備乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 355)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 1.34 (t, 3H, J = 6.9), 4.66 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.74 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 3-3, 5.1 Hz), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.78 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.0 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (s, lH), 9.67 (t, 1H, J =6.3 Hz) ; MS(ESI)m/z = 420 (MH + )。實例2 5 6 噻吩-2-羧酸（3-氯-6-呋喃-3·基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-aj 吡啶-2·基）-醯胺（化合物356) (3 -氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶- 2-基）-胺甲酸第三丁酯（80 mg，0.2 mmol)於THF(1 mL)中之溶液加至氫化鈉（95%，1〇 mg，〇4 mmol)於THF(5 mL)中之懸浮液。1 5分鐘後，加入噻吩甲醯氯（6 〇 m g , 0.4 m m ο 1)，

並在6 0 °C下攪拌混合物丨2小時。混合物在乙酸乙酯與飽和NaHC〇3水溶液間分配。將有機萃取物乾燥（MgS04)及蒸發’製得粗產物。粗產物於二噁烷中之溶液加入4M -372- 200922569 H C1於二螺烷（1 〇當量）中之溶液，並在室溫下攪拌4 8小時。濃縮溶劑，接著使用製備性 TLC進行純化[4% MeOH/DCM爲洗提液；]，製得噻吩-2-羧酸（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-基）-醯胺（化合物356) (16 mg, 20%)。4 NMR (d6-DMS〇，300 ΜΗζ)δ 6.62 (dd, 1Η, J = 1.8, 3.3 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 3.3), 7.79 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 412 (MH + )。實例257 噻吩-2-磺酸（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨12-al 吡啶-2-基）-醯胺（化合物357) 用製備噻吩-2_羧酸（3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2 - a ]吡啶-2 -基）-醯胺（化合物3 5 6 )之類似流程，並以噻吩-2-磺醯氯替代噻吩甲醯氯，製得噻吩-2-磺酸（3_氯_ 6-呋喃-3-基-8-二氟甲基-咪哩並[l，2-a]批D定-2-基）-艦胺（化

合物 357)。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 6.59 (dd, 1H, J =1.8, 3.3 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 3.9, 4.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 1.5, 3.9 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 44 8 (MH + ) ° 實例258 -373- 200922569 3-氯-8-異丙烯基-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物3M) 用化合物349(實例249,步驟4)中所述之類似流程加以製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.49 (s, 3H), 4.64 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 5.58 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 3.3, 5.1 Hz), 7.02 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.45 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz) ； MS(ESI)m/z = 408 (MH + )。實例2 5 9 3-氯-6_苯基-8-苯乙烯基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物3H) 用化合物3 4 9 (實例2 4 9,步驟4)中所述之類似流程加以製備，（75%)。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.70 (d, 2Η, J = 6.3), 6.97 (dd, 1H, J = 3.3, 4.8 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.54 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 8.46 (s, 1H), 9.21 (t, 1H, J = 6.0 Hz)； MS(ESI)m/z = 47 1 (MH + )。實例2 6 0 -374- 200922569 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻唑-5-基甲基）_醯胺（化合物360) 使用化合物157(實例57)中所用之類似流程加以製備〇 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.57 (d, 2H, J - 5.7 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.66 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 8.74 (s, 1H), 8.98 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 427 (MH + )。實例2 6 1 3-溴-6-苯基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2,8-二羧酸8-醯胺2-[(噻吩-2-基甲基）-醯胺](化合物361) 以NBS溴化2-胺基-菸鹼甲腈，接著用溴丙酮酸甲醋處理之，製得6-溴-8-氰基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-殘酸乙酯。上述溴化物與苯基硼酸進行Suzuki反應’製得8-氰基-6_苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。至8-氰基-6-苯基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（0.038 g，0.13 mmol)於 T H F (1 m L)及乙醇（1 m L)中之經攪拌溶液加入N a Ο Η (5 %水溶液，0 · 5 m L)。4小時後，將有機層蒸發，混合物酸化至 pH 4。混合物在EtOAc及水間分配，接著進行萃取，並乾燥有機層，製得固體之8-胺甲醯基-6-苯基-咪唑並[1,2-a] 毗啶-2-羧酸（0.015 g)。MS(ESI)m/z = 282.1 (M + H + )。該酸及 NBS(0.009 g, 0.05 mmol)之溶液在 DMF(0.5 mL)中攪拌 1小時。濃縮溶劑’接著進行水性後處理’製得3-溴-8-胺 - 375- 200922569 甲醯基-6-苯基-咪唑並[l，2-a]吡啶-羧酸（0.017 g，95°/。）。 MS(ESI)m/z = 3 60.0(M + +1)。此酸在標準HATU偶合條件下偶合至噻吩-2-甲基胺，製得3-溴-6-苯基-咪哩並[1，2-a] 吡啶-2，8 -二羧酸8 -醯胺2 -[(噻吩-2 -基甲基）-醯胺](化合物 361)。MS(ESI)m/z = 45 5.0(M +)，478(MNa + )。實例2 6 2 3-溴-8-氰基-6-苯基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）醯胺（化合物362) 至8-氰基-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（0.1 g，0.34 mmol)於 EtOH(l mL)及 THF(2 mL)中之經攪拌溶液加入N a Ο Η水溶液（5 %，0.0 5 m L)。3 0分鐘後’加入另外之 THF(6 mL)及NaOH水溶液（5%, 0.0 5 m L)，偵測反應直到完成（1小時）。移除有機層，水性層酸化至pH 4，製得一固體。將該固體過濾，並在真空下乾燥，製得8-氰基-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（0.052 g， 58%)。 MS(ESI)m/z == 264·1(Μ + Η + )。溴化 8 -氰基-6-苯基-咪 Π坐並 [1,2-a]吡啶-2-羧酸，接著醯胺鍵與噻吩-2-甲基胺偶合（如化合物3 6 1中所述），製得 3 _溴-8 -氰基-6 -苯基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）醯胺（化合物362)。4 NMR (d6-DMSO, 300 Μ Η ζ) δ 4.6 2 (d，2 Η，J = 6 Η z), 6 · 9 6 (m, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.50 (m, 3H), 7.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.09 (t, 1H, J = 5.4 Hz) ; MS(ESI)m/z = 4 3 7.0(M +)。 -376- 200922569 實例263 N-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-基 )-C-苯基-甲烷磺醯胺（化合物363) (6 -呋喃-2 -基-8 -三氟甲基-咪嗖並Π，2 - a ]吡啶-2 -基）-胺甲酸第三丁酯（0.13 g，0_32 mmol)於THF(1 mL)中之溶液加至 NaH(60%，0.08 9 g，2_2 mmol)於 THF(2 mL)中之懸浮液。30分鐘後，逐滴加入苯基-甲烷磺醯氯（0.43 g, 2.2 mmol)，並攪拌2小時。水性後處理之後，進行矽膠層析，所製得化合物以HC1 (4M於二噁烷中的溶液，3 mL)於無水MeOH(3 mL)中之溶液處理。24小時後，在真空中濃縮溶劑。加入乙腈（1 mL)及HC1 (IN, 2 mL)下沉澱出產物。。將沉澱物過濾出，及在高真空下乾燥，製得N-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-C-苯基-甲烷磺醯胺（化合物363)，其爲固體（0.03 3 g，23 。咜 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.79 (s, 2H), 6.68 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.42 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 456.0 (MH + )。實例2 6 4 6-(3-氟-苯基）-3-嗎啉-4-基甲基-8-三氟甲基-味哩並丨i，2_aj 吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物364) 6-(3-氟苯基）-8-二氟甲基-咪唑並[丨，】·^吡啶-2•羧酸 -377- 200922569 (0.1 g，0.32 mmol)、三聚甲醛（0_03 g)及嗎啉（0_08 g，0.95 mmol)於乙酸（2 mL)中之混合物在微波條件於120°C下加熱 1 5分鐘。以水（1 〇〇 m L)磨碎粗固體，並加以過濾及乾燥，製得所欲產物 6-(3-氟-苯基）-3-嗎啉-4-基甲基-8-三氟甲基-咪唑並Π，2-a]吡啶-2-羧酸。此酸在標準 HATU偶合條件下偶合至噻吩-2-甲基胺，製得6-(3-氟-苯基）-3-嗎啉-4-基甲基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 364)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 3.45 (m，在殘餘水之譜峰下），3.86 (m，4Η), 4.68 (d, 2Η， J = 6.0 Hz), 5.19 (brs, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.29 (dt, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.95 (brd, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.10 (br t, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.41 (brs, 1H)； MS(ESI)m/z = 519.1 (MH + )。實例265 二甲基胺基甲基-6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物365)

用化合物（化合物364)之類似流程，並使用二甲基胺替代嗎啉，製備3-二甲基胺基甲基-6-(3-氟·苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 365)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 2.81 (s，3H), 2.88 (s, 3H), 4.68 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 5.13 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 6.95 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.27-7.3 8 (m, 2H), 7.5S -378- 200922569 (m, 1H)，7.80 (d, 1H，J = 8.7 Hz), 8.27 (s，1H)，7.88 (m， 1H), 9.14 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.34 (s, 1H), 10.41 (brS) 1H) ; MS(ESI)m/z 二 477.1 (MH + )。實例2 6 6 6-(3-氟-苯基）-3-吡咯啶-卜基甲基-8·三氟甲基-咪唑並丨1，2-a]吡陡-2-羧酸（噻吩-2_基甲基）-酿胺（化合物366) 用化合物（化合物3 6 4)之類似流程’並使用吡咯啶替代嗎啉，製備6 - ( 3 -氟-苯基）-3 -毗咯啶-1 -基甲基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -羧酸（噻吩-2 -基甲基）-醯胺（化合物 366)。'H NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 1.88 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.50-3.35 (m,在殘餘水之譜峰下），4.68 (d, 2H, J = 6 Hz), 5.22 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 6.95 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.30 (dt, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.91 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.11 (t, 1H, J = 6 Hz), 9.36 (s, 1H), 10.81 (brs，1H) ; MS(ESI)m/z = 503.1 (MH + )。實例2 6 7 3 -溴- 6- (3 -氟-苯基）-8 -三氟甲基-咪唑並[i，2-a】吡啶-2-羧酸 (噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物367) 6-(3 -氟苯基）-8 -三氟甲基-咪唑並[i，2-a]毗啶-2-羧酸 (0.16 g，0.5 mmol)及 NBS(0.09 g，0.5 mmol)之溶液在 DMF(1 ·5 mL)中攪拌3小時。逐滴加入混合物，製得沉澱 -379- 200922569 物’將其過濾並在高真空下乾燥，製得3-溴-6-(3-氟-苯基 )-8-三氟甲基-咪唑並吡啶-2-羧酸。此酸在標準 HBTU偶合條件下偶合至噻吩_2_甲基胺，製得3-溴-6-(3-氟-苯基）-8·三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡陡-2-殘酸（噻吩- 2-基甲基）-醯胺（化合物367)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.64 (d, 2H, J - 6.3 Hz), 6.95 (m, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.31 (dt, 1H, J = 3, 9 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (brd, 1H), 8-21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.88 (t, 1H, J = 6.3 Hz)； MS(ESI)m/z = 499.7 (MH + ) ° 實例2 6 8 [3-溴- 6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪哇並丨l，2-aj吡啶-2-基 J-(3-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物368) 用類似於化合物（化合物3 6 7 )之製備方式，製備[3 -溴-6-(3-氟-苯基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]-(3-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物 368)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.06 (m, 1H), 2.31 (m, 1H)，3.4-4.4(br m，在殘餘水之譜峰下），7.29 (m，6H), 7_56 (m，1H), 7.69 (br t， 1H), 7.78 (m, 1H)，8.17 (s, 0.5H)，8.19 (s，0.5H), 8.78 (s， 0.5H)，8.77 (s, 0.5H) : MS(ESI)m/z = 53 3.7 (MH + )。實例269 3-溴-8-氯-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲 -380- 200922569 基）-醯胺（化合物369) 藉由用N-氯丁二醯亞胺氯化5-苯基-吡啶-2-基胺，製得3 -氯-5 -苯基-吡啶-2 -基胺。3 -氯-5 -苯基-吡啶-2 -基胺與溴丙酮酸甲酯反應，製得8_氯-6-苯基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯，其以N-溴丁二醯亞胺溴化之，接著進行後續之皂化，製得3 -溴-8 -氯-6 -苯基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -羧酸。此酸在標準HBTU偶合條件下偶合至噻吩-2-甲基胺，製得3-溴-8-氯_6_苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩- 2-基甲基）-醯胺（化合物 369)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.62 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.36-7.54 (m, 4H), 7.80 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.01 (t, 1H, J = 6.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 445.9(M + )。實例2 7 0 3,8-二氯-6-苯基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物370) 根據製備3 -溴-8-氯-6-苯基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2 -羧酸（噻吩-2_基甲基）-醯胺（化合物369)之類似流程，8-氯-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯在C-3位置上以N-氯丁二醯亞胺進行氯化’之後進行後續之皂化，製得3 -氯-8-氯-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2 -羧酸。此酸在標準 HBTU偶合條件下偶合至噻吩-2-甲基胺，製得3,S-二氯-6-苯基·咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化 -381 - 200922569 合物 370)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.62 (d，2H, J =6.3 Hz), 6.95 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.3 6-7.54 (m, 4H), 7.83 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.02 (t，1H，J = 6.3 Hz) ; MS(ESI)m/z = 402.0(M + )。實例271 8-溴-3-氯-6·苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物371) 使用合成化合物369之類似流程製備8-溴—3-氯-6-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物3Ή)。從用N-溴丁二醯亞胺溴化5-苯基-吡啶-2-基胺，製得3-溴-5-苯基-吡啶-2-基胺。3-溴-5-苯基-吡啶-2-基胺與溴丙酮酸甲酯反應，製得8 -溴-6 -苯基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2-羧酸甲酯，其以N-氯丁二醯亞胺進行氯化，接著進行後續之皂化，製得8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸。此酸在標準HBTU偶合條件下偶合至噻吩-2-甲基胺，製得8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑並[i,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物371)。hNMRide-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.62 (d，2H, J = 6.6 Hz)，6.94 (m, 1H)，7.02 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.3 5 -7.52 (m, 4H), 7.80 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.96 (t, 1H, J = 6.6 Hz) ; MS(ESI)m/z = 445.9(M + )。實例272 -382- 200922569 3-氯-6-苯基-8-(1Η-吡唑-4-基）-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物3·72) 8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩- 2-基甲基）-醯胺（化合物371)與4-吡唑硼酸醌酯進行Suzuki 偶合作用，製得3-氯-6-苯基-8-(1Η-吡唑-4-基）-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物372)。 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.67 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.95 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.3 5 -7.54 (m, 4H), 7.86 (brd, 2H), 8.12 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.89 (brs, 2H), 9.34 (t, 1H, J = 6.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 434.0 (MH + )。實例273 3-氯-8-氰基-6-呋喃-3 -基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物373) 6 -溴-8-氰基·咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（11.07 g， 39.52 mmol)及 NCS(5.3 g, 39.52 mmol)之溶液在 DMF(200 niL)中攪拌18小時。加入水（200 mL)及NaHS03(5%水溶液，50 mL)，製得沉澱物。將固體過濾，清洗（水）及乾燥’ 製得棕褐色固體之6-溴-3-氯-8-氰基-咪吨並[Ha]啦陡-2 -羧酸甲酯（11.2 g，90%)。6-溴-3-氯-8-氰基-咪哗並Π，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯與呋喃-3-硼酸進行Suzuki偶合作用’ 製得3 -氯-8 -氰基-6 _呋喃-3 ·基-咪唑並[1，2 -a]吡陡-2 _羧酸甲酯。至3-氯-8-氰基-6-呋喃_3-基-咪唑並ϊ1，2-^吡啶_2- -383- 200922569 羧酸甲酯（3.73 g，12.4 mmol)於THF(100 mL)中之懸浮液加入三甲基矽烷醇化鉀（1.9 g, 14.9 mmol)於THF(15 mL) 中之溶液。4小時後，加入水及EtOAc，水層以檸檬酸 (5 %水溶液）酸化之。將混合物過濾，清洗及乾燥有機層’ 製得3-氯-8-氰基-6-呋喃-3-基-咪嗖並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 (2.3 g, 66%)。此酸在標準HBTU偶合條件下偶合至噻吩-2_甲基胺，製得3-氯-8-氰基-6-呋喃-3-基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物373)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.61 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.94 (m, 1H)，7.01 (d，1H, J = 3.3 Hz)，7.28 (m，1H)，7.36 (d，1H, J =5.1 Hz), 7.82 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.08 (t, 1H, J = 6.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 3 83.0 (MH + )。實例274 3-氯-6_呋喃-3-基-8-[l，2,4]噁二唑-3-基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物3*74) 步驟1: 3-氯-6-呋喃-3-基-8-(N-羥基甲脒基）-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺至 3 -氯-8 -氰基-6 -呋喃-3 -基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物373, 0.3 9 g，1.03 mmol) 於E t Ο Η ( 5 0 m L)中之懸浮液加入羥基胺（5 0 %溶液，4 m L)，混合物加熱至回流30分鐘。冷卻至室溫’加入水（50 mL) 以沉澱產物。將沉澱物過濾出’並在真空下乾燥，製得淡 -384- 200922569 黃色固體之3-氯-6-呋喃-3-基-8-(N-羥基甲脒基）-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（0_25 g，58%)。 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.64 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.55 (brs, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.80 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.36 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 10.02 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 416.0 (MH + )。步驟2: 3-氯-6-呋喃-3-基-8-丨1，2,4]噁二唑-3-基-咪唑並【1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物374) 至3-氯-6-呋喃-3-基-8-(N-羥基甲脒基）-咪唑並[l，2-a] 吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（實例 274 步驟 1 )(0.069 g, 0.17 mmol)於原甲酸三甲酯（2 mL)中之經攪拌溶液加入三氟化硼合乙醚（2滴）。然後，混合物在70 °C下加熱16小時。粗產物經由逆相HPLC純化，製得3_氯-6-呋喃-3 -基-8 - [ 1，2，4 ]噁二唑-3 -基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -羧酸（噻吩-2·基甲基）-醯胺（化合物374)(0.008 g, 11%)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 4.64 (d, 2Η, J = 6.0 Hz), 6.94 (m，1H), 7.02 (brs, 1H)，7.27 (s，1H)，7.36 (d，1H，J = 5.1 Hz), 7.83 (brs, 1H)，8.35 (s，1H)，8_50 (s，1H), 8.76 (m, 2H)，9_86 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 426.0 (MH + )。實例275 3-氯-6-呋喃-3-基-8-(5-戊基-【1,2,4】噁二唑-3-基）-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物37 5) -385- 200922569 3-氯-6-呋喃-3-基- 8-(N-羥基甲脒基）-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（實例2 74步驟1)(0.06 g， 0.14 mmol)溶於 DMF(1.5 mL)及加入己酸（0.016 g，0.14 mmol)、HBTU(0.06 g，0.15 mmol)及二異丙基乙基胺（0.04 g, 0.2 8 mmol)。混合物於室溫下攪拌1小時，接著在°C 下加熱3天。自NaHC03水溶液弄碎之粗產物進一步經由管柱層析純化，製得3-氯-6-呋喃-3-基-8-(5-戊基-[1，2,4] 噁二唑-3-基）-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 3 75)(0.0 1 5 g，22%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 0.88 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.27 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.65 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.94 (m，1H), 7_〇2 (m，1H), 7.26 (s, 1H)，7.36 (d，1H, J = 5.1 Hz), 7.82 (s, 1H), 8·28 (s，1H)，8.48 (s, 1H)，8.73 (m, 2H) ; MS(ESI)m/z = 496.1 (MH + )。實例276 3-溴- 6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並丨i，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）_醯胺（化合物3*76) 6 -溴-8-三氟甲基·咪唑並H，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯與4· 吡唑硼酸醍酯進行Suzuki偶合作用，製得6_(1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2·羧酸甲酯。用NaOH 皂化 6 - (1 Η -吡唑-4 -基）-8 -三氟甲基-咪唑並[丨，2 - a ]吡啶-2 · 羧酸甲酯，製得6-(1Η·吡唑-4-基）-8_三氟甲基-咪唑並 [1，2 - a]吡啶-2 -羧酸。用N -溴丁二醯亞胺溴化6 _(丨η _吡唑_ -386- 200922569 4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸’製得一 9 -錢酸 6-(1Η -吡唑-4 -基）-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡卩疋_ -。此酸在標準HBTU偶合條件下偶合至噻吩-2-甲基胺^ # 得3 -溴-6 - ( 1 Η -吡唑-4 ·基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 —a] 11 比卩定 2-羧酸（唾吩-2-基甲基）-醯胺（化合物376)。NMR (d6 DMSO，300 ΜΗζ)δ 4.63 (d, 2H, J = 6.3 Ηζ)，6·95 ㈤，⑻’ 7.02 (brs，1H), 7.36 (d，1H，J = 5.1 Hz), 8·2〇 (brs，2H)’ 8.54 (s，1H)，8.74 (s，1 H)，8.80 (t，1H，J = 6.0 Hz) ’ MS(ESI)m/z = 471.7 (MH + )。實例277 [3-(2-氟-苯基）-毗咯啶-1-基]-[6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基]-甲酮（化合物37 7) 在標準HBTU偶合條件下，從6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶_2_羧酸及3-(2-氟苯基）吡咯啶，製得[3-(2-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-[6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-甲酮（化合物377)。4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2.04 (m，1H)，2.30 (m，1H), 4.08-3.44 (m,在殘餘水之譜峰下），4.34 (m, 0.5H)，4.48 (m, 0.5H), 7.18 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.40(brt, 1H), 8.05 (s, 0.5H), 8.07 (s, 0.5H), 8.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J - 3 Hz), 9.11 (s, 0.5H), 9.11 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 444.1 (MH + )。 -387- 200922569 實例278 [3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基卜[6-(1Η-吡唑-4_基）-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基卜甲酮（化合物3*78) 在標準HBTU偶合條件下，從6-(1Η-吡唑-4-基）_8_三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸及3-(3-氟苯基）吡略啶，製得[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-[6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪嗖並nJ-aP比陡基]-甲酮（化合物378)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.02 (m, 1H), 2.31 (m； 1H), 3.42 (m,在殘餘水之譜峰下），3.75-4.1 5 (m，2H)，4.27 (m, 0_5H)，4.48 (m, 0.5H)，7.06 (t，1H, J = 8.4 Hz), 7.17 (m， 2H), 7.37 (m, 1H), 8.04 (s, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 8.18 (brs, 2H), 8.40 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.09 (s, 0.5H), 9.11 (s, 0.5H) ; MS(ESI)m/z = 444.7 (MH + )。實例279 3-氯-8-氰基-6-(lH-吡唑-4-基）-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-竣酸（噻吩-2-基甲基）·醯胺（化合物379) 使用 3 -氯-8-氯基-6-咲喃-3-基-味D坐並[l，2-a]卩比卩定_2_ 羧酸（噻吩_2_基甲基）-醯胺（化合物373)中所用之類似流程 ’從6-溴-8-氰基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，製得3-氯-8-氰基- 6-( 1H-吡唑-4-基）·咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物 379)。]Η NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.61 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 0.9, 4.8 Hz), 8.34 (brs, -388 - 200922569 2H), 8.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.05 (t, 1H, J = 6.3 Hz)； MS(ESI)m/z = 3 8 3.7 (MH + )。實例2 8 0 (3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2-基）-(2,3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮（化合物380) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及 2,3-二氫-1H-吲哚，製得（3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2-基）-(2,3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮（化合物 380)。1HNMR(d6-DMSO) ： δ 3.17 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 4.44 (t, 2H, J - 8.4 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 1.8, 3.3 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.22 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.25 (s, 1H)，8_72 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 43 2 (MH + )。實例2 8 1 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a〗吡啶-2-基）-(3-嗎啉-4-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物381) 使用標準HATU偶合條件、3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸、及4-吡咯啶-3-基-嗎啉，製得（3 -氯-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2 - a]吡啶-2-基）-(3-嗎啉-4-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物381)。]H NMR (d6-DMSO) ： δ 2.20-2.44 (m, 2H), 3.08 -4.3 0 (m, -389- 200922569 13H)，7.31 (s，1H)，7.82 (t，1H, J = 1.5 Hz)，8_20 (s, 1H)， 8.54 (s，1H)，8.81 (brs, 1H) ; MS(ESI)m/z = 469 (MH + )。實例2 8 2 3-氯-6-呋喃-3-基-N-噻吩-2-基甲基-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-甲脒（化合物382) 步驟1: 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-al吡啶-2-羧酸醯胺使用標準HATU偶合條件，從3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及氯化銨，製備標題化合物。MS(ESI)m/z = 3 3 0.0 (MH + )。步驟2: 3-氯-6-呋喃-3·基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2 a]吡啶-2-甲腈 3 -氯-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -羧酸醯胺（0.93 g，2.8 mmol)在POC13(10 mL)中回流1小時。在真空下移除P0C13，並將殘餘物懸浮於EtOAc/水。將未溶解之固體過濾掉，濾液進行正常的萃取處理。濃縮有機層，所製得固體與先前所收集固體（如上所述）混合，製得粗產物。用醚（15 mL)弄碎粗固體，製得棕褐色預期產物（0.7 g，79%)。MS(ESI)m/z = 312.0 (MH + )。步驟3 · 3 -氯-6-咲喃-3-基-N -嚷吩-2-基甲基-8-二氣甲基_ 咪唑並[l，2-a】吡啶-2-甲脒（化合物382) -390- 200922569 3-氯-6-呋喃_3 -基-8-三氟甲基-咪唑並Π，2 a]吡啶·2·甲腈（〇_11 g，0.35 mmol)、CuCl(0_03 8 g，0·38 mmol)及噻吩-2·基-甲基胺（0.06 g，0.53 mmol)懸浮於 Et〇H(2 mL) ’ 混合物在微波條件於1 2 0 °C下加熱1 〇分鐘。反應混合物倒至 5 % N aOH水溶液，混合物以音波振動處理並溫和地加熱。然後，用1N H C1將混合物酸化至p Η 2，並加以過濾。包含於濾液中之粗產物經由逆相HPLC純化，製得標題化合物（0.026 g, 17 %)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ4.96 (d, 2Η, J = 5.7 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.39 (br t，1H) ; MS(ESI)m/z = 425_0 (MH + )。實例2 8 3 N-{3 -氯-2-丨3-(3•氟!-苯基）-卩比略陡-1-類基-呋喃-3-基-味唑並丨1,2-a】吡啶-8-基卜甲烷磺醢胺（化合物383) 步驟1 : 6-溴-3-氯-8-硝基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2·•羧酸甲酯使用前述合成6_溴-3·氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（MS(ESI)m/z = 3 3 5_9 (MH + ))中所述流程，將 5-溴-3-硝基-吡啶-2-基胺轉變成6-溴-8-硝基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯，其再轉變成6-溴-3-氯-8-硝基_ 咪哩並Π，2-a]吡症-2-竣酸甲酯 [MS(ESI)m/z二301.9 (MH + )]。 -391 - 200922569 步驟2 : 8-胺基-6-溴-3·氯-咪哇並丨l，2-a丨吡啶-2-羧酸甲酯 6-溴-3-氯-8-硝基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（1.12 g，3.3 mmol)溶於 THF(2 00 mL)，及加入 Na2S204(6.8 g)於水（5 0 m L)中之溶液，並攪拌混合物2小時。加入N a Ο H水溶液（5 %)，直到混合物達到Ρ Η 8 -9。混合物以Ε t Ο A c萃取（4 x 100 mL)，製得粗產物 8-胺基-6-溴-3-氯-咪唑並 [1，2 - a ]吡啶-2 -羧酸甲酯（〇 · 3 g)’其未進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z = 306.0 (MH + )。步驟3: 6 -溴-3 -氯-8-甲院擴酸基胺基-咪嗖並[l，2_a丨啦淀-2-羧酸甲酯 8 -胺基-6 -溴-3 -氯-咪哇並[1，2 - a ]啦陡-2 -竣酸甲酯（0 · 2 8 g，0.92 mmol)溶於DCM(2 mL)’加入甲烷磺醯氯（0.11 g， 0.92 mol)及三乙胺（0.27 mL，1.84 mmol)，並攪拌混合物 18小時。加入另外之甲院擴醯氯（0·〗1 g，0·92 mmol)及三乙胺（0.27 mL, 1.84 mmol)，混合物另攪拌5小時。在真空下移除DCM，加入水（25 mL)及EtOAc(50 mL)。萃取處理後，濃縮有機層，之後將其再溶於THF(5 mL)。加入 N a ◦ Η水溶液（0 · 5 %，1 m L) ’並攪拌混合物1小時。用1 N HC1將混合物酸化至pH 4，並藉由以EtOAc萃取並加以乾燥，製得粗產物6 -溴-3 -氯-8 ·甲烷磺醯基胺基-咪唑並[1，2 -a]吡啶，2-羧酸甲酯（0.215 g)。MS(ESI)m/z = 3 83.9 (MH + ) -392- 200922569 步驟4:N-{3-氯-2-[3-(3-氟苯基）-吡咯啶-1-羰基】-6-呋喃-3-基-咪唑並【l，2-a]吡啶-8-基卜甲烷磺醯胺（化合物383) 在標準Suzuki偶合條件下使用4-吡唑硼酸，使 6-溴-3-氯-8-甲烷磺醯基胺基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯 (0.215 g，0.56 mmol)進行標準Suzuki偶合。在這些條件下，製得3-氯-8-甲烷磺醯基胺基-6-(1Η-吡唑-4-基）-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及 6-溴-3-氯-8-甲烷磺醯基胺基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸之1 : 1混合物（〇. 16 g)。此混合物與3-(3-氟-苯基）-吡咯啶進行HBTU醯胺偶合。純化粗反應混合物，製得預期產物N-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6-呋喃-3-基·咪唑並[l，2-a]吡啶-8-基}-甲烷磺醯胺（0.019 g)。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)ξ10·08 (br s, 1 Η), 8.44 (s, 1 Η), 8.25 (s, 2H), 7.51-7.10 (m, 4H), 4_41(br dd, 0_5H)，4.22-3.43(m，倂合水之譜峰），3.26 (s, 1.5H), 3.18 (s, 1.5H), 2.31(br m, 1H), 2.03(br m, 1H)； MS(ESI)m/z = 5 03.1 (MH + )。實例2 8 4 N-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基】-6-呋喃-3-基-咪唑並【1,2-a】吡啶·8·基}-乙醯胺（化合物384) 步驟1 : 8-乙醯基胺基-6-溴-3-氯-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2-羧酸甲酯 8-胺基-6-溴-3-氯-咪唑並[U-a]吡啶-2-羧酸甲酯（0.29 g，0.98 mmol)溶於吡啶（5mL)，加入乙酸酉干（1.5 mL)，並攪 -393- 200922569 拌混合物72小時。在正常萃取處理後，濃縮混合物，及加入EtOAc/水，製得8-乙醯基胺基_6_溴-3_氯_咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（0.26 g，77%)。MS(ESI)in/z = 348.0 (MH + )。步驟2: 8 -乙醯基胺基-3-氯-6-呋喃-3 -基-咪哗並丨l，2-a] 口比啶-2-羧酸甲酯使用3 -呋喃硼酸’使8 -乙醯基胺基-6-溴-3·氯-咪唑並 [1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（0.26 g，0.75 mmol)進行 Suzuki 偶合’製得8 -乙醯基胺基-3 -氯-6-呋喃-3-基-咪哩並[l，2-a] 吡啶-2-羧酸甲酯（0.16 g，64%); MS(ESI)m/z = 334.0 (MH + )，3 5 6(MNa + )。步驟3 : 8 -乙醯基胺基-3-氯-6-呋喃-3 -基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-羧酸 8-乙醯基胺基-3-氯-6-呋喃-3-基·咪π坐並[l,2-a]卩J± D定-2-殘酸甲酯（0.16 g，0.48 mmol)溶於 THF(20 mL)，加入 NaOH水溶液（5%，2 mL)，並攪拌混合物1小時。濃縮混合物’並用IN HC1將混合物酸化至PH 3。將粗產物粉碎 ’加以過濾’以水清洗並乾燥，製得8 _乙醯基胺基-3 -氯-6 -呋喃-3 -基-咪唑並[1,2 - a ]吡啶-2 -羧酸（〇 . 〇 8 g , 5 2 %); MS(ESI)m/z = 3 20 (MH + )。步驟4: Ν·{3-氯-2-丨3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-6-呋 -394- 200922569 喃-3-基-咪唑並[l，2-a】吡啶-8-基}-乙醯胺（化合物38幻使用標準HBTU偶合加以製備（0.06 g，51%)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)ξ 10.05 (br s，1H)，8.34-8.24 (m， 3H)，7.82 (br s，1H)7.41-7.03 (m, 5H), 4.32-3.2〇(m 倂合水之譜峰），2.31 (m，1H), 2.28 (s, 1_5H), 2_21 (s, 1.5H), 2,09 (m，1H) ; MS(ESI)m/z = 467.1 (MH + )。實例285及286 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基甲基）-胺甲酸第三丁酯（化合物385) 及 (6-呋喃-3-基-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基甲基）_胺甲酸第三丁酯（化合物386) 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1 ,2-a]吡啶甲腈（1_95 g, 6.27 mmol)及二碳酸二第三丁酯（2.74 12.54 mmol)溶於MeOH(50 mL)及將混合物冷卻至0。〇。加入氯化鎳六水合物（1.49 g，6.27 mmol)，接著逐部分加入 NaBH4(I_2 g，31_35 mmol)，歷時2小時。混合物溫熱至室溫’並在真空下移除MeOH。加入NaHC03飽和水溶液 (2 0 mL) ’接著以EtO Ac萃取。將剩餘之固體過濾掉，並濃縮有機層，製得粗產物（1 g)。如上收集之固體懸浮於檸檬酸（5%水溶液，2〇1111〇，並以£1〇八〇萃取，製得另外之〇 . 8 g粗產物。混合的粗產物經由矽膠層析純化，製得（6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[12-a]吡啶-2-基甲基）-胺甲 -395- 200922569 酸第三丁酯（0.26 g，10%)(MS(ESI)m/z = 3 82.1 (MH + ))及 (3-氯-6-呋喃-3-基-8·三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基甲基）-胺甲酸第三丁酯（〇.5 g, 19%)。MS(ESI)m/z = 416.1 (MH + )。實例287及288 N-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基甲基）-2-噻吩-2-基-乙醯胺（化合物387) 及 N-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2-基甲基）-2-噻吩-2-基-乙醯胺（化合物388) 步驟1 : C-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a】吡啶-2-基）-甲基胺及 C-(6-呋喃-3-基-8 -三氟甲基-咪唑並 U,2-a丨吡啶-2-基）-甲基胺 (6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基甲基）_胺甲酸第三丁酯及（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基甲基）-胺甲酸第三丁酯（0.2 g)之混合物溶於無水的MeOH(l mL)及加入氯化氫於1,4-二噁烷（4M, 1 mL)中之溶液。攪拌混合物1小時，並加以濃縮及乾燥 ’製得粗胺基甲基中間物，其未純化即用於下一步驟。步驟2: N-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡陡-2·基甲基卜2_噻吩-2_基_乙醯胺（化合物387)及 Ν'(6·呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【1,2-al吡啶-2-基甲基）- -396- 200922569 2-噻吩-2-基-乙醯胺（化合物388) 使用標準HBTU偶合加以製備上述胺與噻吩_2_基-乙酸之混合物。 N - (3 -氯-6 -呋喃· 3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[〗，2 - a ]吡啶-2-基甲基）-2-噻吩-2-基-乙醯胺之數據··lHNMR(d6· DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ3.69 (s, 2H), 4.45 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.93 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.75 (m, 2H)； MS(ESI)m/z = 440.0 (MH + )。 N-(6 -呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]毗啶-2 -基甲基）-2 -噻吩-2 -基-乙醯胺之數據：NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ3.73 (s, 2H), 4.44 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 6.95 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.75 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 9.16 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 406.1 (MH + )。實例289及290 N-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基甲基）-2-苯基-乙醯胺（化合物389) 及 N-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基甲基）_ 2-苯基-乙醯胺（化合物MO) 以實例2 8 7及2 8 8 (化合物3 8 7及3 8 8 )之類似流程加以製備。 -397- 200922569 N-(3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並Π，2-3]吡啶-2-基甲基）-2-苯基-乙醯胺之數據··】h NMR (cU-DMSO，300 ΜΗζ)δ3·47 (s, 2H), 4.44 (d, 2H, J - 6.0 Hz), 7.26 (m, 6H), 7.82 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.72 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 8.75 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 434.1 (MH + )。 N-(6 -呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基甲基）-2 -苯基-乙薩胺之數據：4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ3.50 (s, 2H), 4.42 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.03 (m, 1H), 7.22-7.3 0 (m, 5H), 7.82 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.72 (t, 1H, J - 5.7 Hz), 9.15 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 400.1 (MH + )。實例2 9 1 1- 苄基-3-(6-肤喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a】吡啶-2-基甲基）-脲（化合物391) 至3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並Π，2-a]吡啶- 2- 基）-甲基胺及（6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲基胺）（0.044 g)於DMF(1 mL)中之混合物加入異氰酸苄酯（0.017 mL)及Ν,Ν-二異丙基乙基胺（0.08 mL)。攪拌1小時後，濃縮混合物，並經由逆相HPLC純化’製得標題化合物（〇_〇32 g)。NMR (d6-DMSO， 300 ΜΗζ)δ4.24 (s, 2Η), 4.62 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.85 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)，8.36 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 415.1 (MH + )。 -398- 200922569 實例292 1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-基甲基）-3-苯基-脲（化合物392) 使用實例29丨（化合物391)中之類似流程加以製備。 'H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ4.44 (s, 2H), 6.84 (m, 2¾) 7.02 (s, 1H), 7.21 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J ^ ? /-8

Hz), 7.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.40 (s, lH) 8.89 (s，1H), 9.20 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 401.1 (MH + ) 0 實例293 (6-呋喃_3_基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶·2·基甲基、胺甲酸苄酯（化合物3Η) 步驟1: C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a】吡唆乂 *· 基甲基）-胺甲酸第三丁酯使用實例2 85 (化合物385)中用於合成（3-氯-6-呋喃、3 基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]毗啶-2-基甲基）-胺甲酸第= 丁酯之方法，將6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶、酸轉變成（6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡b定、2 基甲基）-胺甲酸第三丁酯。步驟2: C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡唆_2 基）-甲基胺 C-(6_呋喃_3_基-8-三氟甲基-咪唑並[i,2_a]吡啶、基 -399- 200922569 甲基）-胺甲酸第三丁醋（103 mg 0.27 mmol)溶於MeOH(2 mL)，及加入氯化氫於l，4-二噁院（4N, 0.5 mL)中之溶液。此溶液於室溫下攪拌2小時。濃縮溶劑，製得爲HC1鹽之 C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-甲基胺（82.3 mg，96)。MS(ESI)m/z 2 82 (MH + )。步驟3: (6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l,2-a】吡啶-2-基甲基）·胺甲酸苄酯（化合物393) C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-甲基胺（82.3 mg, 0.26 mmol)懸浮於二氯甲院（2.5 mL)。〇°C下，至此懸浮液加入Ν,Ν -二異丙基乙基胺（0.14 mL， 0.78 mmol)，接著加入氯甲酸节醋（〇_〇5 mL, 0.39 mmol)。混合物於0°c下攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫，並在室溫下攪拌1 5分鐘。反應混合物使用H20驟冷之，並以二氯甲烷萃取。將有機相分離，加以乾燥（Mg S04)、過濾及濃縮，製得粗產物。粗產物使用逆相HPLC純化，製得（6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]吡啶-2-基甲基）-胺甲酸苄酯（61 mg, 57%)。'H NMR (d6-DMSO，300 MHz)§9_13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (t, 1H, J - 6 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.34 (m, 5H), 6.99 (br s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.35 (d, 2H, J = 7 Hz) ； MS(ESI)m/z 4 1 6 (MH + )。實例2 9 4 -400- 200922569 (6-呋喃-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基甲基）胺甲酸苯酯（化合物394) 使用實例293(化合物W3)中之類似流程加以製備。 *H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ8·81 (s, 1H), 8.55 (s, jH) 8.50 (t, 1H), J = 6 Hz), 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, j =, Hz), 7.83 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.31 (br s, 1H), 4.82 (d 2H，J = 2 Hz), 3.61 (brs, 1H) ; MS(ESI)m/z 402 (MH + )。實例295 N-(6-呋喃-3-基）-8-三氟甲基）-咪唑並[1，2-叫吡啶-2-基甲基 )·苯磺醯胺（化合物395) 根據實例296(化合物396)中所述實驗流程加以製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 9.06(s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8_26 (t, 1H, J = 6 Hz), 7_96 (s，1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.14 (d, 2H, J = 6 Hz); MS(ESI)m/z 422 (MH + )。實例2 9 6 N-(6 -呋喃-3-基）-8 -三氟甲基）-咪唑並[i，2-a]吡啶-2_基甲基 >-C-苯基-甲烷磺醯胺（化合物396> C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[^糾吡啶_2·基）_ 甲基胺（50 mg，〇 1 8 mmol)懸浮於二氯甲烷（2 5 mL)。至此懸浮液加入N，N-二異丙基乙基胺（0·09 mL，〇_54 mm〇1)，接者加入苯基甲院磺醯氯（44.6 mg，0_23 mmol)。反應混合 -401 - 200922569 物於室溫下攪拌整夜。之後使用H20驟冷之並以二氯甲烷萃取。將有機相分離，加以乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。粗產物經由逆相 HPLC純化。h NMR (d6-DMS〇，300 ΜΗζ)δ9.12 (s， 1H), 8.37 (s， 1H)，7.98 (s， 1H)，7.92 (s， 1H)，7_79 (s，1H)，7.74 (t, 1H，J = 7 Hz), 7.33 (m, 5H), 7.00 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.25 (d, 2H, J = 6 Hz)； MS(ESI)m/z 43 6 (MH + )。實例2 9 7 1-(4-氟·苄基）-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a] 吡啶-2-基甲基）·脲（化合物397) 根據實例292(化合物392)中所述實驗流程加以製備。 !H NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz) δ 9.11 (s, 1Η)” 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (br s, 1H), 6.76(br m, 1H)4.35 (s，2H), 4_18 (s，2H) ; MS(ESI)m/z 43 3 (MH + )。實例2 9 8 1-(3-氟-苄基）-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨吡啶-2-基甲基）-脲（化合物3·98) 根據實例292(化合物392)中所述實驗流程加以製冑。 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ9·11 (s，1H), 8.36 (s，lH) 7.98 (s，1H)，7.84 (s，1H)，7.80 (t，1H，J = 2 Hz)，7.32 〆 ^ V ΪΠ 5 1H)，7.09-6.99 (m，4H)，6.82(br m，1H)，4.36 (s，2H)，4 23 -402- 200922569 (s，2H) ; MS(ESI)m/z 43 3 (MH + )。實例2 9 9 1-(2-氟-苄基）-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l2

5 ** * α I 吡啶-2-基甲基）-脲（化合物399) 根據實例292(化合物392)中所述實驗流程加以製備。 *H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ9.13 (s, 1H), 8.37 (s, jH) 8.02 (s, 1H)，7.86 (s, 1H), 7.80 (t, 1H，J = 2 Hz), 7.28 (m， 2H)，7.11 (m, 2H)，7_00 (br s，1H)，6_58 (br s，1H)，4.36 (s, 1H), 4.26 (s，2H) ; MS(ESI)m/z 43 3 (MH + )。實例3 0 0 1-(3-氟-苯基）-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a] 啦啶-2-基甲基）-脲（化合物400) 根據實例292(化合物392)中所述實驗流程加以製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz) δ 9.1 1 (. s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.39 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 4.42 (br d, 2H, J = 3 Hz) ;MS(ESI)m/z 419 (MH + )。實例301 2-(4-氟苯基）-N-{[6-咲喃-3-基）-8-三氟甲基）咪哩並[i，2-a】吡啶-2-基】甲基}乙醯胺（化合物401) 根據實例293 (化合物393)中所述實驗流程加以製備。 -403- 200922569 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ9.10 (s, 1H), 8.67 (t, 1H, J =6 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.40 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.52 (s, 2H) ； MS(ESI)m/z 418 (MH + ) ° 實例302 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸-2-氟-苄基醯胺（化合物4〇2) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ8.78 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.31 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 4.54 (d, J = 6 Hz, 2H) ； MS(ESI)m/z = 4 3 8 (MH + )。實例3 0 3 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【1，2-a】吡啶-2-羧酸 3-氟苯甲醯胺（化合物403) 使用標準HATU偶合加以製備。1η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ8.88 (t, 1H, J - 6 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 4.49 (d, 2H, J = 6 Hz) ； MS(ESI)m/z = 438 (MH + )。實例3 0 4 3 -氯-6-呋喃-3_基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-羧酸 -404- 200922569 4-氟苯甲醯胺（化合物4〇4) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ8.84 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 4.46 (d, 2H, J = 6 Hz) ； M S (E S I) m/z = 4 3 8 (Μ H +)。實例305 3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】-吡啶-2-羧酸 [2-(2-氟-苯基）-乙基]-醯胺（化合物4〇5) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz)58.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.20 (s, 1H), 7.82 (t, 1H, 2 Hz), 7.28 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 7 Hz)； MS(ESI)m/z = 452 (MH + )。實例306 3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a] -吡啶-2-羧酸 [2-(3-氟-苯基）-乙基]-醯胺（化合物406) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ8.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.20 (s, 1H), 7.82 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 7 Hz)； MS(ESI)m/z = 45 2 (MH + )。 -405- 200922569 實例3 0 7 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】-吡啶-2-羧酸 [2-(4-氟-苯基）-乙基】-醯胺（化合物407) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ8.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.20 (s, 1H), 7.82 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.27 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 7 Hz)； MS(ESI)m/z = 45 2 (MH + )。實例3 0 8 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a卜吡啶-2-羧酸 (2_酮基_2_苯基-乙基）-醯胺（化合物408) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.31 (br s, 1H), 4.84 (d, 2H, J = 6 Hz) ; MS(ESI)m/z 448 (MH + )。實例3 0 9 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2-羧酸 [2-(3-氟-苯基）-2-酮基-乙基】-醯胺（化合物409) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz) 58.8 1 (s, 1 Η), 8.55 (s, 1 Η), 8.50 (t, 1 H, J = 6 Hz), 8.23 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.58 (m, -406 - 200922569 2H), 7.31 (br s, 1H), 4.82 (m, 2H) ； MS(ESI)m/z 466 (MH + )。實例3 1 0 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（苯基-啦陡-2-基-甲基）-釀胺（化合物410) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ9.18 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93(br m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (m, 3H), 7.30 (m, 4H), 6.40 (d, 1H, J = 5 Hz) ； MS(ESI)m/z 496.9 (MH + ) 實例3 1 1 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 (1-苯基-乙基）-醯胺（化合物411) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ8·79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.20 (s, 1H), 7.81 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.3 4-7.22 (m, 4H), 5.18 (m, 1H), 1.54 (d, 3H, J = 7 Hz)； MS(ESI)m/z 43 3.9 (MH + )。實例3 1 2 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 -407- 200922569 (1-苯基-乙基）-醯胺（化合物412) 使用標準HATU偶合加以製備。 3 00 ΜΗζ)δ8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), Hz), 8.20 (s, 1H), 7.81 (t, 1H, J = 2 7.3 5 -7.22 (m, 4H), 5.18 (m, 1H), 1.54 MS(ESI)m/z 43 3.9 (MH + )。實例3 1 3 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並 (2-苯基-丙基）_醯胺（化合物413) 使用標準HATU偶合加以製備。1 3 00 ΜΗζ)δ8·77 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), (t，1H, J = 6 Hz), 7_80 (s, 1H), 7.25 1H), 3.45 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.20 MS(ESI)m/z 448 (MH + )。實例3 1 4 3-氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並 (2-苯基-丙基）-醯胺（化合物414) 使用標準HATU偶合加以製備。： 3 00 ΜΗζ)δ8·77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), (t, 1H, J = 6 Hz), 7.81 (t, 1H, 2 Hz), (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), Hz) ； MS(ESI)m/z 44 8 (MH + )。 'H NMR (d6-DMSO, 8.41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.4 1 (m, 2H), (d, 3H, J = 7 Hz)； [1,2-a]吡啶-2-羧酸 H NMR (d6-DMSO, 8.18 (s, 1 H), 8.07 (m, 5H), 7.18 (m, (d, 3H, J = 7 Hz)； [1,2-a]吡啶-2-羧酸 H NMR (d6-DMSO, 8.18 (s, 1H), 8.08 7.28 (m, 5H), 7.2 1 1.20 (d, 3 H, J = 7 -408- 200922569 實例3 1 5 3-氯-3-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a】-吡啶-2-羧酸（噻唑-2-基甲基）-醯胺（化合物415) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ9.11 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.30 (br s, 1H), 4.78 (d, 2H, 6 Hz) ;MS(ESI)m/z 427 (MH + )。實例3 1 6 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氧甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-羰基）-吡咯啶-3-甲腈（化合物416) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.75-3.48 (m，3H)，2.25 (m，2H) ; MS(ESI)m/z = 409 (MH + )。實例3 1 7 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(3-[1，2,4]噁二唑-3-基-吡咯啶-1-基）·甲酮（化合物417) 步驟1: 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡陡-2-鑛基）-N-經基-H比略陡-3-甲脉 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- -409- 200922569 2·羰基）-吡咯啶_3-甲腈（化合物416，89 mg，〇22 mm〇1)懸浮於無水的乙醇（4 m L)。至此懸浮液加入n η 2 〇 Η (5 0 %的水溶液，0.1 mL)’及反應混合物在80 下加熱1小時。所得混合物蒸發至乾燥’製得粗物料1_(3_氯-6_呋喃_3_基-8_ 二氟甲基-咪哩並[1，2 - a ]耻u定-2 -羯基）· N -經基-D比咯陡-3 -甲脒（92 mg，95.8%)，其未進一步純化即用於下一步驟。 MS(ESI)m/z = 442 (MH + )。步驟2: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i,2-a】吡淀-2-基）-(3-[1，2,4】喔二哩-3 -基-啦略陡-i_基）_甲酮（化合物 417)。至1-(3_氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2 -羰基）-N -羥基·吡咯啶-3 -甲脒（9 2 m g, 0 _ 2 1 m m ο 1)於原甲酸三甲酯（4 mL)中之經攪拌溶液加入三氟化硼合二乙醚 (4滴）。混合物在1 〇〇 ° c下加熱3 0分鐘。反應混合物在減壓下蒸發’接著經由逆相HPLC純化，製得（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]吡啶-2-基）-(3-[1，2,4]噁二唑-3-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（471^)。1}!\1^11((16-DMSO, 3 00 MHz)6 9.5 7 (s, 0.5H), 9.53 (s, 0.5H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.26 (m, 0.5H), 4.02 (m, 2H), 3.69 (m, 2.5H), 2.36 (m, 1H), 2.17 (m, 1H) ； MS(ESI)m/z = 45 2 (MH + )= 實例3 1 8 -410- 200922569 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】批陡_2_基）-[3-(1Η-四唑-5-基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物418) 使用實例2 1 5 (化合物3 1 5 )中之類似方法加以製備。 4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.80 (s，1H)，8 54 (s, 1H)， 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 4.31 (m, 0.5H), 4.01 (m, 2H), 3.87 (m，1H)，3.72 (m, 1.5H)，2.42 (m，1H), 2.19 (m，1H) ; MS(ESI)m/z = 452 (MH + )。實例3 1 9 3-[l-(3 -氯-6 -咲喃-3-基-8-二氣甲基-味哩並[l,2-a]H比啶-2-羰基）-吡咯啶-3-基】-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮（化合物 419) 使用實例210(化合物310)中之類似方法加以製備。 'H NMR (de-DMSO, 3 00 MHz)6 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.30 (br s, 1H), 7.14 (m, 0.5H), 3.92 (m, 2H), 3.56 (m, 2.5 H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H) ; MS(ESI)m/z 468 (MH + )。實例320 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-3]吡啶-2-基）_ [3-(3,4-二氟·苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物420) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMS〇, 3 00 ΜΗζ)δ 8.80 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.53 (d, 1H, J - 4 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.81 (br s, 1H), 7.34-7.19 (m, 5H), -411 - 200922569 4.26 (m, 0.5H), 4.04 (m, 1H), 3.86-3.40 (m, 3.5H), 2.29 (m, 1H), 2.09 (m, 1H) ； M S (E S I) m / z 4 9 6 (Μ H +) 〇實例321 1- (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-吡咯啶-3-羧酸環丙基醯胺（化合物421) 步驟1: 1-(3-氯-6-呋喃_3_基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2-羰基）-吡咯啶-3-羧酸甲酯 3 -氯-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -羧酸（75 0 mg, 2.3 mmol)及吡咯啶-3-羧酸甲酯HC1鹽（376 mg，2.3 mmol)在標準HATU偶合條件下反應，製得1-(3-氯-6-呋喃-3-基_8_三氟甲基-咪哇並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-吡咯啶-3-羧酸甲酯（0.89 g, 88 %)。MS(ESI)m/z 442 (MH + )。步驟2: 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2- 羰基）_吡咯啶-3-羧酸（IS2516-71)。 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羰基）·吡咯啶-3-羧酸甲酯（0.89 g, 2.0 mmol)溶於THF/ MeOH/ LOO]:；! Wv, 20 mL)。至此溶液力口入 LiOH. H20 (0.26 g, 6.0 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時。移除有機溶劑，剩餘的水溶液用1 M HC1酸化之。將固體過濾，使用另外之Η 2 0清洗，並加以乾燥，製得3 -氯-6 -呋喃-3-基-8·三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2·羰基）-吡咯啶- 3-羧酸（0.67 g, 79%)。MS(ESI)m/z 423 (MH + )。 -412- 200922569 步驟3: 1-(3 -氯-6-肤喃-3-基-8-二氟甲基-味哩並丨1，2_3】啦啶-2-羰基）-吡咯啶-3-羧酸環丙基醯胺（化合物421) 上述酸及環丙基胺進行標準HATU偶合而加以製備。 ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)§E~ 氤纓.s, 1H)，8.20 (s，1H)， 7.84(s,lH)，7,48(t,lH，J = 2Hz),6.96(s，lH)，3.63- 3.16 (m, 5H), 2.56 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 0.26 (m, 2H), 0.03 (m, 2H) ； MS(ESI)m/z 467 (MH + ) ° 實例3 2 2 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基）-(3-噻吩-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-甲酮（化合物422) 步驟1:3-三氟甲烷磺醯氧基-2，5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯至二異丙基醯胺鋰（2M於庚烷/THF/乙基苯中之溶液， 6.5 mL, 12.96 mmol)於 THF(30 mL)中之溶液在-78°C 下加入 N-Boc-3-吡咯啶酮（2 g, 10.8 mm ο 1)於 T H F ( 3 0 m L)中之溶液，歷時1〇分鐘。40分鐘後，加入N-苯基雙（三氟甲烷磺醯亞胺）（4.24 g，11.88 mmol)於THF(30 mL)中之溶液。3小時後，混合物以NaHC03飽和水溶液驟冷，及以乙醚（25 0 mL)稀釋。丟棄水相，有機相先後以5%檸檬酸（2 X 50 mL)、10% NaOH 水溶液（2 X 50 mL)、水（50 mL)、及鹽水（50 mL)清洗。將有機相乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。粗產物吸收於矽膠，接著進行管柱層析[正己烷 -413- 200922569 /EtOAc(15:l v/v)接著正己烷 / Et〇Ac(9:l v/v)] ’ 製得爲油之3 -三氟甲烷磺醯氧基-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯 (1.2 g，35%)。4 NMR (d6-DMSO，300 MHz)§1.42 (s，9H), 4.06-4.26 (m, 4H), 6.02-6.18 (m, 1H) ； MS(ESI)m/z - 262 (MH+ - 'Bu)。步驟2 : 3 -噻吩-2-基-2,5 -二氫-啦略-1-竣酸第三丁酯至3-三氟甲烷磺醯氧基-2,5 -二氫-吡咯-1_羧酸第三丁酯（184.5 mg，0.582 mmol)於THF(3 mL)中之溶液加入溴化 2 -噻吩基鋅（0.5 Μ 的 THF 溶液，1.16 mL，0.582 mmol) 及四（三苯基膦）鈀（0)(67.2 mg，0.058 mmol)。混合物在 5〇。<3下加熱1〇5分鐘。冷卻時’過濾混合物’以£1〇八(：稀釋（5 0 mL)，及以鹽水清洗（20 mL)。將有機層乾燥 (Na2S〇4)、過濾及濃縮。管柱層析[正己院/Et〇Ac(12:l v/v)]粗產物，製得爲油之 3-噻吩-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯（49 mg, 33%)。4 NMR (d6-DMS〇，300 ΜΗζ)δ1.44 (s, 4.5H), 1.45 (s, 4.5H), 4.17 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 6.08 (brd, 1H, J = 12.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 3.2 hz), 7.11 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 5.3 Hz)； MS(ESI)m/z = 274(MNa + )。步驟3: 3-噻吩_2-基- 2,5-二氫-1H-吡咯 3 -噻吩-2-基-2,5 -二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯（45.5 mg, 0.181 mmol)之溶液在30% TFA/DCM溶液（10 mL)中攪拌 -414- 200922569 。50分鐘後，移除溶劑及以甲苯進彳了蒸發（2 x 3 mL)，製得棕色固體之3-噻吩-2-基_2,5-二氫-1H-吡咯（49 mg)，其未進一步純化即用於下一步驟。1H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ4.12 (brs, 2H), 4.31 (brs，2H)，6.13 (m，1H)，7.10 (dd, 1H, J = 3.5, 5 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 0.6, 5 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 0.9, 5 Hz), 9.33 (brs, 2H) ; MS(ESI)m/z = 152.1 (MH + )。步驟4: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡陡-2-基）-(3-噻吩-2-基-2,5-一氬-呖略-1-基）-甲嗣（化合物 422) 使用上述胺之標準 HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 0 0 ΜΗζ)δ4.51 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 7.01 (dd, 0.5H, J = 0.9, 2.6 Hz), 7.08 (dd, 0.5H, J = 2.6, 3.5 Hz), 7.10 (dd, 0.5H, J = 2.5, 3.8 Hz), 7.21 (brd, 0.5H, J = 2.5 Hz), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.53 (dd, 0.5H, J = 1.2, 3.3 Hz), 7.55 (dd, 0.5H, J = 0.9, 2.3 Hz), 7.8 3 -7.86 (m, 1H), 8.24-8.26 (brs, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 464 (MH + )。實例323 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-(3-噻吩-2-基·吡咯啶-卜基）-甲酮（化合物423) -415- 200922569 步驟1 : 3-噻吩-2-基-吡咯啶 3 -噻吩-2 -基-2，5 -二氫-吡咯-1 -羧酸第三丁酯（實例 3 22，步驟 2,(147 mg，0.5 8 5 mmol))及 10% Pd/C(100 mg) 之懸浮液在H 2氛圍在M e Ο Η中攪拌。2 4小時後，將觸媒過濾掉，並在減壓下濃縮溶劑。管柱層析[正己烷 /EtOAc(9:l ν/ν)]粗產物，製得爲油之 3-噻吩-2-基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（138 mg，93%)。上述化合物（136 mg, 0.5 3 7 mmol)之溶液在 30% TFA/DCM(10 mL)中攪拌。30 分鐘後，移除溶劑，並以甲苯進行蒸發（2 X 2 mL)，製得 3-噻吩-2-基-吡咯啶（187 mg)，其未進一步純化即用於下 —步驟。’H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)ξ 2.34-2.46 (m, 1H), 1.8 9-2.08 (m, 1H), 3.00-3.80 (m, 5H), 7.01 (dd, 1H, J =3.5, 5 Hz), 7.04 (dt, 1H, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.5, 5 Hz), 8.93 (brs, 2H) ； MS(ESI)m/z = 154.1 (MH + ) 步驟2: 3(3 -氯-6-肤喃-3 -基-8-二氣甲基-味嗤並[i，2-a]U比啶-2-基）-(3-噻吩-2-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物423) 使用上述胺之標準HATU偶合加以製備。iH NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.32-2.44 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 1H), 3.43 -4.34 (m, 5H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.38 (dd, 0.5H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.41 (dd, 0.5H, J = 3.5, 5 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.84 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.19 (brs, 0.5H), 8.21 (brs, 0.5H), 8.55 (m, 1H), 8.12 (s, -416 - 200922569 0.5H)，8.22 (s, 〇.5H) ; MS(ESI)m/z = 466 (MH + )。實例324 (3-氯-6-呋喃_3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基）-[3-(2-氟-苯基）_2,5-二氫-吡咯-1·基]-甲酮（化合物424) 步驟1 : 3-(2 -氟-苯基）-2,5 -二氫-1H -吡咯類似於3 -噻吩-2-基- 2,5 -二氫-1H -吡咯（實例322，步驟2及3)之製備，3 -三氟甲烷磺醯氧基-2,5 -二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯與2-氟苯基硼酸、Pd(PPh3)4在標準Suzuki 條件下反應，製得3-(2-氟-苯基）-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯，其以30% TFA/DCM水解，製得3-(2-氟-苯基）-2,5-二氫-lH-吡咯。1HNMR(d6-DMSO,300 MHz)¾4·17 (brs, 2H), 4.38 (brs, 2H), 6.44 (m, 1H), 7.23 -7.47 (m, 3H), 7.52 (dt, 1H, J - 1.8, 8 Hz), 9.38 (brs, 2H)； MS(ESI)m/z = 1 64 (MH + )。步驟 2: (3氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【l,2-a】吡陡-2-基）-[3-(2-氣-苯基）-2,5-一氨-卩比略-1-基】-甲嗣（化合物 424) 使用上述胺之標準HATU偶合加以製備。1H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ4·49 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.46 (brs, 1H), 7.14-7.37 (m, 4H), 7.45 -7.52 (m, 1H), 7.78 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J -1.2 Hz), 8.51 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 476 -417- 200922569 (MH + )。實例3 2 5 (3-氯-6-咲喃·3-基-8-二氟甲基·咪哩並吡陡_2_基）-(3-噻吩-3-基-2,5-二氫_吡咯_1-基）_甲酮（化合物425) 步驟1 ·· 3 -噻吩-3-基-2,5 -二氫-1H -吡咯類似於3 ·噻吩_ 2 -基-2，5 -二氫_ 1 η - D比略（實例3 2 2 ,步驟2及3)之製備，3-三氟甲烷磺醯氧基- 2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第二丁酯與3-噻吩基硼酸、Pd(pph3)4在標準Suzuki 條件下反應’製得3 -噻吩-3 -基-2，5 -二氫-吡咯-1 ·羧酸第三丁酯’其以30%丁1^/〇€1\4水解，製得3-噻吩-3-基-2,5-二氫-1H-吡咯。NMR (d6-DMS〇, 300 MHz)§4.12 (m，2H), 4.27 (m，2H)，6.25 (m，1H)，7·46 (dd，1H，J = 2_6，3.8

Hz), 7.62-7.6 5 (m, 2H), 9.3〇 (brs, 2H) ； MS(ESI)m/z = 152 (MH + )。步驟2: (3 -氯-6-呋喃_3·基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a】吡啶-2 -基）-(3-噻吩-3 -基-2,5-二氫.吡咯_ι_基）_甲酮（化合物 425) 使用上述胺之標準H ATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ4·50 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.28-6.3 4 (m, 1H), 7.27- 7.4 7 (m, 2H), 7.5 7- 7.62 (m, 2H), 7.84- 7.86 (m, 1H), 8.20- 8.2 6 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.85 (brs, 1H); MS(ESI)m/z = 463.9 -418- 200922569 (MH + )。實例326 (3 -氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪哩並[i，2-a】吡啶-2 -基）-[3-(3 -氣-苯基）-2,5-二氫·吡咯-1-基卜甲酮（化合物426) 步驟1 : 3-(3 -氟-苯基）-2,5 -一氫-1H -呖略類似於3 -噻吩-2 -基-2，5 -二氫-丨H _吡咯（實例3 2 2 ,步驟2及3)之製備’ 3 -三氟甲烷磺醯氧基-2,5 -二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯與3-氟苯基硼酸' Pd(PPh3)4在標準Suzuki 條件下反應，製得3-(3 -氟-苯基）-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯，其以30% TFA/DCM水解，製得3_(3_氟-苯基）_ 2,5-二氫-1H-吡咯。NMR (d6-DMS〇，300 ΜΗζ)$4·16 (m，2Η)，4.35 (m, 2Η)，6.55 (m，1Η), 7.16-7.50 (m，4Η)， 9.36 (brs，2H) ; MS(ESI)m/z = 164.1 (MH + )。步驟2: (3 -氯-6-咲喃-3 -基二氣甲基-味哩並【i，2_a]B比啶-2-基）-[3-(3-氟-苯基）-2,5-二氫-吡咯-1-基】-甲酮（化合物 426) 使用上述胺之標準HATU偶合加以製備。iH NMR (d6-DMSO, 3 0 0 ΜΗζ)δ4·56 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.87 (m， 1H)，5·04 (m， 1H), 6.5 8-6.65 (m， 1H), 7.12-7.64 (m， 5H), 7.84-7.78 (m, 1H), 8.22- 8.26 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8,85 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 476 (MH + )。 -419- 200922569 實例3 2 7 (3·氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並{1，2_a】吡啶_2_基）_ [3-(4-氟-苯基）-2,5-二氫-吡咯_1β基卜甲酮（化合物427) 步驟1 : 3-(4 -氟-苯基）-2,5 -二氫_1Η_啦略類似3_噻吩_2_基_2,5-二氫_1Η_吡咯（實例3 22，步驟 2及3)之製備’ 3 -二氟甲院擴醯氧基-2,5 -二氫-吡咯-ΐ_殘酸第三丁酯與4-氟苯基硼酸、pd(pph3)4在標準Suzuki條件下反應’製得3 - (4 -氟-苯基）· 2,5 _二氫-吡咯-丨_羧酸第三丁酯，其以30% TFA/DCM水解，製得3_(4_氟-苯基）_2,5_ 二氫-1H-吡咯。'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)§4.15 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 7.22 - 7.3 0 (m, 2H), 7.56-7.64 (m，2H), 9.38 (brs，2H) ; MS(ESI)m/z = 164 (MH + )。步驟 2: (3 -氯-6-呋喃-3-基-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡陡-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-2,5 -二氫-Π比略-1-基】-甲酮（化合物 427) 使用上述胺之標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz)5 4.5 3 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 7.20-7.64 (m, 5H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.22- 8.26 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 475.9 (MH + )。實例3 2 8 (3 -氯-6-呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2 -基）- -420- 200922569 (3-噻唑-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-甲酮（化合物428) 步驟1 : 2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）-噻唑類似於3-噻吩-2-基-2,5-二氫-1H-吡咯（實例3 22，步驟2及3)之製備，3-三氟甲烷磺醯氧基-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯與溴化 2-噻唑基鋅、Pd(PPh3)4在類似 Negishi條件下反應，製得3-噻唑-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯，其以30%TFA/DCM水解，製得2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3 -基）-噻唑。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ4·20 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.84 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 9.47 (brs, 2H)； MS(ESI)m/z = 1 53 (MH + )。步驟 2: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(3-噻唑-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-甲酮（化合物 428) 使用上述胺之標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz)6 4.5 8 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.6 8-6.75 (m, 1H)，7.34 (m, 1H), 7.77 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.80 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.84-7.8 7 (m, 1.5H), 7.90 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.85 (s, 1 H) ; M S (E S I) m/z = 4 6 4 · 9 (MH + )。實例329 -421 - 200922569 (3-氯-6-味喃-3-基-8-三氟甲基·咪唑並u，2_a】吡啶-2_基）_ (3 -呋喃-3-基- 2,5-二氫-吡咯基）_甲酮（化合物429) 步驟1 : 3-呋喃-3-基-2,5-二氫-1H_吡咯類似於3 -噻吩-2 -基· 2,5 -二氫-1 Η _吡咯（實例3 2 2，步驟2及3 )之製備’ 3 -三氟甲烷磺醯氧基-2,5 _二氫-吡咯-j _ 羧酸第三丁酯與3-呋喃硼酸、pd(pph3)4在標準Suzuki條件下反應，製得3 -呋喃-3 -基-2，5 _二氫-吡咯-丨_羧酸第三丁醋’其以3〇°/0丁？八/〇〇1\4水解，製得3-呋喃-3-基-2,5-二氫-1H-吡咯。NMR (d6-DMSO, 300 MHz)石 4.08 (m，2H)， 4.15 (m, 2H), 6.13 (brs, 1H), 6.85 (t, 1H, J = 1 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.90 (s, 1H), 9.28 (brs, 2H)； MS(ESI)m/z = 136.3 (MH + )。步驟 2: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(3-呋喃-3-基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-甲酮（化合物 429) 使用上述胺之標準 HATU偶合加以製備。1H NMR (dfi-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ4.47 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.82 (m,lH), 6.18 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 6.20 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 6.79 (dd, 0.5H, J = 〇.9, 1.8 Hz), 6.82 (dd, 0.5H, J = 0.9, 1.8 Hz), 7.34 (m, 1H), 7.58 (s, 0.5H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.92 (s, 0.5H), 8.20-8.25 (m, 1 H), 8.57 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 8.84 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 447.9 (MH + ) ° -422 - 200922569 實例3 3 0 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-3]吡啶-2-基）-(3_噻唑-2-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物430) 步驟1 : 2-吡咯啶-3-基-噻唑使用製備3-噻吩-2-基-吡咯啶（實例3 2 3，步驟1)之類似方法，，3-噻唑-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯被還原，接著進行酸水解，製得2 -吡咯啶-3 -基-噻唑。1 Η NMR (de-DMSO, 3 00 Μ Η z) δ 2.0 6 - 2.1 8 (m, 1Η), 2.37-2.50 (m, 1H), 3.20-4.06 (m, 5H), 7.71 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.97 (brs, 2H) ； MS(ESI)m/z = 155.3 (MH + )。步驟2: 3(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(3-噻唑-2-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物430) 使用上述胺之標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.1 2-2.28 (m, 1H), 2.3 6-2.5 0 (m, 1H), 3.60-4.10 (m, 4.5H), 4.31 (dd, 0.5H, J = 7, 11.4 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.64 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.68 (d, 0.5H, J =3.2 Hz), 7.74 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.77 (d, 0.5H, J -3.2 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.84 (t, 0.5H, J = 1.4 Hz), 8.18-8.22 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 466.9 (MH + )。 -423- 200922569 實例331 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪嗖並[l，2-a】啦淀-2-基）-[3-(四氫-呋喃_3·基）-吡咯啶-1·基】-甲酮（化合物431) 步驟1: 3-(四氫-呋喃-3-基）-吡咯啶使用製備3 -噻吩-2 -基-吡咯啶（實例3 2 3 ,步驟1)之類似方法，3-呋喃-3-基-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯進行還原2天，接著進行酸水解，製得3-(四氫-呋喃-3-基）-吡咯啶。iH NMR (d6-DMSO，300 MHz)3 1.40-2.20 (m, 6H)， 3.5 0-3.80 (m, 4H), 2.60-3.20 (m, 4H), 8.64 (brs, 2H)； MS(ESI)m/z = 141.9 (MH + )。步驟 2: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-al吡啶-2-基）-[3-(四氫-呋喃-3-基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物 431) 使用上述胺之標準 H A T U偶合加以製備。1 Η N M R (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1 .40-2.20 (m, 6Η), 3.06-4.0 6 (m, 8H), 7.32 (dd, 1H, J = 0.9, 1.8 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z =454.1 (MH + )。實例332 [3-溴- 6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[12-a]吡啶- 2- 基】- (3-噻唑-2-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物432) 在標準H A T U偶合條件下，從3 -溴-6 - (1 Η -吡唑-4 -基 -424- 200922569 )-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3]吡啶-2-羧酸及2-吡咯啶-3-基-噻唑（實例3 3 0，步驟1)，製得[3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -基]-(3 -噻唑-2 -基-吡咯啶_ 1-基）-甲酮。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ2·15-2·25 (m， 1H), 2.3 7-2.49 (m, 1H), 3.59-4.10 (m, 4.5H), 4.26 (dd, 0.5H, J = 6.5, 10.8 Hz), 7.64 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.68 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.73 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.77 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 8.19 (brs, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 13.15 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 511.1 (MH + )。實例333 [3-溴- 6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2-基】-(3-噻唑-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-甲酮（化合物433) 在標準HATU偶合條件下，從3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基 )-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-&]吡啶-2-羧酸及2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）-噻唑（實例 3 28，步驟 1)，製得[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻唑-2-基-2,5-二氫-吡略-1-基）-甲酮。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ4.58 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 6.69-6.72 (m, 1H), 7.76 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.79 (d, 0.5H, J = 3.5 Hz), 7.84 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.90 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.79 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 509.1 (MH + )。 -425- 200922569 實例334 [3-溴-6·(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a]吡啶-2-基】-(3-噻吩-2-基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物434) 在標準HATU偶合條件下，從3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基 )-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及3 -噻吩-2-基-吡咯啶（實例3 2 3 ,步驟1 )，製得[3 -溴-6 - (1 Η -吡唑-4 -基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -基]-(3 -噻吩-2 -基-吡咯啶-1-基）-甲酮。4 NMR (d6-DMSO，3 00 MHz)Q1.96-2_12 (m, 1H), 2.32-2.46 (m, 1H), 3.4 5 -4.26 (m, 5H), 6.94-7.0 5 (m, 2H), 7.38 (dd, 0.5H, J = 1.8, 4.4 Hz), 7.41 (dd, 0.5H, J = 1.5, 5 Hz), 8.18 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 8.39 (brs, 2H), 8.75 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z - 510 (MH + ) 實例3 3 5 【3-溴-6-(1 H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2-基]-(3-噻吩-3-基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-甲酮（化合物435) 在標準HATU偶合條件下，從3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基 )-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-&]吡啶-2-羧酸及3-噻吩-3-基-2，5 -二氫-1 Η -吡咯（實例3 2 5 ,步驟1 )，製得[3 -溴-6 - ( 1 Η -吡唑-4 -基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a ]吡啶-2 -基]-(3 -噻吩-3-基-2,5-二氫-吡咯-l-基）-甲酮。1HNMR(d6-DMSO,300 ΜΗζ)δ4.50 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.2 7- 6.3 4 (m, 1H), 7.29 (dd, 0.5H, J = 1.5, 2.5 Hz), -426- 200922569 7.40 (dd, 0.5H, J = 1.5, 5.2 Hz), 7.45 (dd, 0.5H, J = 2.5, 4 Hz), 7.5 6-7.64 (m, 1.5H), 8.20-8.24 (m, 1H), 8.41 (brs, 2H), 8.79 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 5 07.9 (MH + ) 〇實例336 [3-溴-6-(1 H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2-基]-(3-呋喃-3-基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-甲酮（化合物436) 在標準HATU偶合條件下，從3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基 )-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及3-呋喃-3-基-2,5-二氫-1H-吡咯（實例3 29，步驟1)，製得[3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]毗啶-2-基]-(3-呋喃-3 -基- 2,5 -二氫-吡咯-1-基）-甲酮。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ4.47 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.16 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 6.20 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 6.79 (dd, 0.5H, J = 0.9, 1.8 Hz), 6.82 (dd, 0.5H, J = 0.9, 1.8 Hz), 7.59 (s, 0.5H), 7.70 (t, 0.5H, J = 1.7 Hz), 7.71 (t, 0.5H, J = 1.7 Hz), 7.92 (s, 0.5H), 8.20-8.24 (m, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.78 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 492 (MH + ) 〇實例3 3 7 [3-溴吡唑-4-基）-8-三氟甲基·咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基】-丨3-(3-氟-苯基）-2,5-二氫-吡咯-1-基I-甲酮（化合物437) 在標準HATU偶合條件下，從3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基 )-8-三氟甲基-咪唑並[丨，2-a]吡啶-2-羧酸及3-(3·氟-苯基）- -427- 200922569 2,5-二氫-1H-吡略（實例3 26，步驟1)，製得[3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基）-2,5-二氫-吡咯-1-基]-甲酮。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ4·55 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 6.5 7 -6.65 (m, 1H), 7.12-7.50 (m, 4H), 8.25 (m, 1H), 8.41 (brs, 2H), 8.79 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 5 20 (MH + )。實例338 [3-溴-6-(1 H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基）-2,5-二氫-吡咯-1-基]-甲酮（化合物438) 在標準HATU偶合條件下，從3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基 )-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸及 3-(4-氟-苯基）-2,5-二氫-1H-吡咯（實例3 2 7，步驟1)，製得[3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基）-2,5-二氫-吡咯-1-基]-甲酮。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ4·53 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 6.44-6.5 0 (m, 1H)，7.20-7.64 (m, 4H)，8.20-8.2 5 (m, 1H), 8.41 (brs, 2H), 8.79 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 520 (MH + )。實例339 [3-氯- 6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2-基]-(3 -噻唑-2-基-2,5 -二氫-吡咯-1-基）-甲酮（化合物439) 在標準HATU偶合條件下，從3-氯-6-(1Η-吡唑-4-基 -428- 200922569 )-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸及2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）-噻唑（實例 3 28，步驟 1，），製得[3-氯-6-(1 Η -吡唑-4 -基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1 , 2 - a]吡啶-2 -基]-(3 -噻唑-2-基-2,5-二氫-吡咯-l-基）-甲酮。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ4.58 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.68 -6.74 (m, 1H), 7.76 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.79 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.85 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.90 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 8,23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 13.16 (brs, 1H) ； MS(ESI)m/z = 465 (MH + )。實例3 4 0 [6-(lH-毗唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-aj吡啶-2-基]-(3-噻唑-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-甲酮（化合物440) 在標準HATU偶合條件下，從6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）-噻唑（實例3 2 8，步驟1)，製得[6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2 -基]-(3-噻唑-2 -基-2,5-二氫·吡咯-1-基）-甲酮。NMR (d6-DMSO, 300 MHz)§4.57 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 6.68-6.78 (m, 1H), 7.78 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.79 (d, 0.5H, J =3.2 Hz), 7.88 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 7.89 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 13.13 (brs, 1H)； MS(ESI)m/z = 431 -429- 200922569 (MH + )。實例3 4 1 [3-氯- 6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]-(3 -噻吩_2_基-Π灶略陡-1-基）-甲酮（化合物441) 在標準HATU偶合條件下，從3-氯-6-(1Η-吡唑-4-基 )-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a ]吡啶-2 -羧酸及3 -噻吩-2 -基-吡咯啶（實例3 2 3，步驟1 )，製得[3 -氯-6 - (1 Η -吡唑-4 -基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a ]吡啶-2 -基]-(3 -噻吩-2 -基-吡咯啶-1-基）-甲酮。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)ξ1.96 〇，1H)， 2.3 0-2.4 5 (m, 1H), 3.46 -4.3 4 (m, 5H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.38 (dd, 0.5H, J = 1.8, 4.4 Hz), 7.41 (dd, 0.5H, J = 1.5, 5 Hz), 8.19 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 8.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.82 (s, 0.5H), 8.83 (s, 0.5H), 13.16 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 466 (MH + )。實例3 4 2 [3-溴- 6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2· 基】-(3-噻吩-2-基-2.5-二氫-吡咯-1-基）-甲酮（化合物442) 使用述於實例3 22(化合物422)之實驗流程加以製備。 ]H NMR (d6-DMSO, 3 0 0 ΜΗζ)δ8-76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (br s，1H)，7.52 (t，1H，J 二 3 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 6

Hz), 7.06 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.19 (d, 1H, J -8 Hz), 4.98 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), -430- 200922569 4.48 (br s, 1H) ； M S (E S I)m/z 5 0 8 (MH + )。實例343 [3-氯- 吡唑-4-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[1,2-a]吡啶· 2-基]丨3-(噻吩-2-基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基]甲酮（化合物 443) 使用述於實例322(化合物422)之實驗流程加以製備。 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ8·84 (s, 1H), 8.40 (d, 2H, J =2 Hz), 8.20 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.07 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.48 (br s, 1H)； MS(ESI)m/z 464 (MH + )。實例3 4 4 [3-氯-6-(lH-吡唑-4 -基）-8-(三氟甲基）咪唑並[12-a]吡啶-2-基][3-(呋喃_2·基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基j甲酮（化合物 444) 步驟1 : 3_呋喃-2-基-2,5-二氫-吡咯-；[_羧酸第三丁酯 3-三氟甲烷磺醯氧基_2,5 -二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯 (0.12 g 0.38 mmol)與 2-(三丁錫基）呋喃（0.36 mL，1.1 mmol)在THF(3 mL)中混合。至此溶液加入pd(PPll3)4(43.9 mg，0.036 mmol)，及反應混合物在60 °C下攪拌45分鐘。將所有固體過濾掉，及濃縮剩餘的濾液，製得粗產物。粗產物經由矽膠層析純化 U-己烷/EtOAc(l 0: 1 v/v)]，製 -431 - 200922569 得3-呋喃-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯（0·042 g, 47.2%)。MS(ESI)m/z 236 (MH + )。步驟2 : 3 -呋喃-2-基- 2,5 -二氫-1H -吡咯 3-呋喃-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯（4 2 mg)於室溫下在CH2C12/TFA(3:1 v/v, 4 mL)中攪拌。】小時後，蒸發混合物至乾燥。爲T F A鹽形式之該物料未進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z218 (MH + )。步驟3: [3-氯-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並【12-a]吡啶-2-基】-(3-呋喃-2-基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-甲酮（化合物444) 3-氯-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（295 mg, 0_89 mmol)與 3-呋喃-2-基-2.5-二氫-1H-PH;咯 TFA 鹽（252 mg, 0.89 mmol)於 DMF(4 mL)中混合。至此懸浮液加入HATU(3 40 mg, 0.89 mmol)，接著加入 N，N -二異丙基乙基胺（0.8 mL, 4.5 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，以EtOAc稀釋，及以NaHC03飽和水溶液萃取。將有機相分離，以 H20清洗，加以乾燥 (MgS04)、過濾及濃縮。粗產物使用逆相HPLC純化。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz)5 8-84.s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.71 (m, 1H), 6.60 (d, 0.5H, J = 3 Hz), 6.53 (m, 1H), 6.33 (d, 0.5H, J = 3 Hz), 6.18 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.50 (br s, 1H) ； MS(ESI)m/z -432 - 200922569 44 8 (MH + )。實例3 4 5 [3-氯- 6-(1Η-吡唑-4-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基】[3-(1,3-噻唑-4-基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基]甲酮（化合物445> 使用述於實例344(化合物444)中之實驗流程加以製備 ='H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ9.15 (br s, 1H), 9.11 (br s, 0.5H), 8.84 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.21 (br s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.55 (d, 0.5H, J = 2 Hz), 6.49 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H) ； MS(ESI)m/z 465 (MH十）。實例3 4 6 (3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基）_ (3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物446) 使用製備（3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2_ a]吡啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（實例丨53, 化合物2 53)之類似方法，將3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸偶合至3-(3-氟苯基）吡咯啶，接著與呋喃-3-硼酸進行Suzuki反應，製得（3-溴-6-咲喃-3-基-8 -三氟甲基—咪唑並[ij-a]吡啶·2-基）-(3-(3-氟-苯基）-吡咯啶_ 1-基）-甲酮。4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)ξ2·00-2.3 6 (m， 2H)，3.40-4.10 (m, 4.5H)，4.19 (dd，0_5H, J = 7.6，11」 -433- 200922569

Hz), 7.00-7.42 (m, 5H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H), J - 1.8 Hz), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.53 (t, 0.5H, J - 1.2 Hz), 8.54 (t, 0.5H, J = 1.2 Hz), 8.72 (s, 0.5H), 8.74 (s, 0.5H) ； MS(ESI)m/z - 522 (MH + ) ° 實例3 4 7 (3-溴- 6-(lH-吡唑_4_基）_8_三氟甲基-咪唑並丨12-a】吡啶- 2-基）-(3-(3-氟-苯基吡咯啶-i_基）_甲酮（化合物447) 其之製備係類似於（（3 -溴-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(3-(3 -氟·苯基）-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物 446)之製備，且係使用4-吡唑硼酸醖酯進行 Suzuki 反應。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)ζ2·00-2.40 (m, 2H), 3.40-4.10 (m, 4.5H), 4.20 (dd, 0.5H, J = 7.3, 10.8 Hz), 7.00-7.42 (m, 5H), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.73 (s, 0.5H), 8.75 (s, 0.5H), 13.14 (brs，1H) ; MS(ESI)m/z = 5 24.1 (MH + )。實例348 ((3-溴-6-呋喃-3-基-8_三氟甲基-咪唑並[1，2-3】吡啶-2-基）-(3-(2-氟-苯基）-吡咯啶-l-基）-甲酮（448) 使用製備（3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基吡咯啶-1 -基]-甲酮（實例1 5 3，化合物253 )之類似方法，將3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸偶合至3_(2_氟苯基）吡咯啶，接著與呋 -434- 200922569 喃-3-硼酸進行Suzuki反應，製得（（3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[12-a]吡啶-2-基）-(3-2-氟-苯基）-吡咯啶-卜基）-甲酮。】H NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz)§ 2.04-2.3 6 (m， 2H), 3.48 -4.0 8 (m, 4.5H), 4.22 (dd, 0.5H, J = 6.5, 10.3 Hz), 7.12-7.46 (m, 5H), 7.82 (t, 0.5H, J - 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H), J = =1.8 Hz), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.52 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 8.74 (s, 0.5H) ; MS(ESI)m/z = 524 (MH + )。實例3 4 9 (3-溴-6-(1 H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(3-(2-氟-苯基）-吡咯啶-1-基）_甲酮（化合物449) 其之製備係類似於（3_溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(3-(2-氟-苯基）-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物448)之製備，且係使用4-吡唑硼酸醖酯進行

Suzuki 反應。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ2·04-2·36 (m， 2H), 3.48 -4.0 8 (m, 4.5H), 4.23 (dd, 0.5H, J = 6.7, 11.4 Hz), 7.10-7.46 (m, 4H), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.22 (brs, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.73 (s, 0.5H), 8.75 (s, 0.5H), 13.12 (brs, 1H) ; MS(ESI)m/z = 524 (MH + )。實例350 3-(1-(3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-al吡啶_2- 羰基）-吡咯啶_3_基）-苯甲腈（化合物450) -435- 200922569 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.23 -2.40 (m, 2Η), 3.42-4.13 (m, 4.5H), 4.27 (dd， 0.5H, J = 7, 11.1 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.54 (q, 1H，J = 7.9 Hz), 7.65 -7.8 7 (m, 4H), 8.17 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H) ; MS(ESI)m/z = 48 5.1 (MH + )。實例351 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3-(3-甲氧基-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物451) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 0 0 ΜΗζ)δ 1 .9 8 -2.3 6 (m, 2H), 3.40-4.12 (m, 4.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 4.26 (dd, 0.5H, J = 7, 10.8 Hz), 6.76-6.94 (m, 3H), 7.24 (q, 1H, J = 8.2 Hz), 7.30 (dd, 0.5H, J = 0.9, 2.0 Hz), 7.31 (dd, 0.5H, J = 0.9, 2.0 Hz), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = 490.1 (MH + ) 實例3 5 2 3-(1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶- 2- 羰基）-吡咯啶-3-基）-苯甲酸甲酯（化合物452) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, -436 - 200922569 3 00 ΜΗζ)δ 2.00-2.42 (m, 2Η), 3.46-4.13 (m, 4.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 4.31 (dd, 0.5H, J = 7, 11.1 Hz), 7.30 (dd, 0.5H, J = 0.6, 1.8 Hz), 7.31 (dd, 0.5H, J = 0.6, 1.8 Hz), 7.49 (q, 1H, J = 8 Hz), 7.61 (brd, 0.5H, J = 7.9 Hz), 7.67 (brd, 0.5H, J = 7.9 Hz), 7.8 0-7.92 (m, 3H), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = 518.1 (MH + ) 實例3 5 3 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(3-吡啶-3-基-吡咯啶-1·基）-甲酮（化合物453) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.1 0-2.50 (m, 2H), 3.50-4.18 (m, 4.5H), 4.32 (dd, 0.5H, J = 7, 10.8 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.82-7.9 3 (m, 2H), 8.18 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 8.35 (brd, 0.5H, J -8.2 Hz), 8.45 (brd, 0.5H, J = 8.2 Hz), 8.54 (s, 0.5H), 8.56 (s, 0.5H), 8.65 - 8.8 8 (m, 3H) ； MS(ESI)m/z = 461.1 (MH + ) 實例354 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(3-吡啶_4_基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物454) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, -437- 200922569 3 00 ΜΗζ)δ 2.0 8 -2.5 0 (m, 2Η), 3.5 0-4.20 (m, 4.5H), 4.34 (dd, 0.5H, J = 7, 10.8 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.83 (q, 1H, J = 1.7 Hz), 7.88 (s, 0.5H), 7.90 (s, 0.5H), 7.96 (s, 0.5H), 7.98 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.56 (s, 0.5H), 8.77-8.85 (m, 3H)； MS(ESI)m/z -46 1 · 1 (MH + )。實例355 3-(1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2-羰基）-吡咯啶-3-基）-苯甲酸（化合物455) 使用氫氧化鋰進行3-(1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-吡咯啶-3-基）-苯甲酸甲酯（化合物452)之皂化，製得3-(1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2 - a]吡啶-2 -羰基）-吡咯啶-3 -基）-苯甲酸（化合物 455)。'H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ2.00-2.42 (m， 2H), 3.44-4.12 (m, 4.5H), 4.30 (dd, 0.5H, J = 7.3, 11.1 Hz), 7.30 (dd, 0.5H, J = 0.6, 1.8 Hz), 7.32 (dd, 0.5H, J = 0.6, 1.8 Hz), 7.46 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 7.57 (brd, 0.5H, J =7.9 Hz)，7_63 (brd，0_5H, J = 7.9 Hz), 7.78-7.92 (m, 3H), 8.17 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = 5 04.1 (MH + )。實例356 -438 - 200922569 (-1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[u-a】吡啶_2_ 簾基）-4 -苯基-啦略陡-3-基）-胺甲酸第三丁酯（化合物4S6) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ1.3〇 (s, 4.5Η), 1.34 (Sj 4.5H), 3.3 0-4.3 7 (m, 6H)，7.20-7.40 (m，7H)，7.82 (t，〇.5H, J = 1.8 Hz)，7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 575.2 (MH + ) 〇實例3 5 7 (3 -胺基-4-苯基-吡咯啶-1-基）-(3 -氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基）-甲酮（化合物457) 至（1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡 Π定-2-簾基）-4 -本基-啦略Π定-3-基）-胺甲酸第三丁醒（333 m g, 0.579 1 mmol)於 CH2C12(10 mL)中之溶液加入 2M HC1 於 Et20(5 mL)中之溶液。2.5小時後，加入2M HC1於Et20(5 mL)中之溶液，並攪拌混合物整夜。將白色沈澱物過濾出，並在高真空下乾燥，製得白色粉末之3-胺基-4-苯基-吡咯啶-1-基）-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-基）-甲酮（2 85 mg, 96%)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 3 .5 8-4.4 8 (m, 6Η), 7.30-7.44 (m, 6H), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.84 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.18 (s, 0.5H), 8.23 (s, 0.5H), 8.42 (brs, 3H), 8.54 (s, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5H), 8.85 (s, 0.5H) ； MS(ESI)m/z - -439- 200922569 475.1 (MH + )。實例358 N-(-l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a】吡啶-2-羰基）-4-苯基-吡咯啶-3-基）-甲烷磺醯胺（化合物458) 至（3 -胺基-4-苯基-吡咯啶-1-基）_(3·氯-6-呋喃-3-基- 8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮（50 mg, 0.09778 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液加入ν,Ν -二異丙基乙基胺 (85 μί，0.4889 mmol)、及甲烷磺醯氯（11.4 pL，0.1467 mmol)。1小時後’混合物以EtOAc稀釋（20 mL)，，及以飽和NaHC03水溶液（10 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。粗物料經由製備性 HPLC 純化（3 0- 1 00% ACN梯度），製得白色粉末之N-(-l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羰基）-4·苯基-吡咯啶-3-基）-甲烷磺醯胺（化合物458)(3 3.8 mg, 63%) ° 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ2.47 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 3.32 (m, 0.5H), 3.60 (t, 0.5H, J = 11 Hz), 3.73 (dd, 0.5H, J = 9.1, 11.4 Hz), 4.02-4.24 (m, 2H), 4.32 (dd, 0.5H, J = 7.6, 11.4 Hz), 4.39 (dd, 0.5H, J = 7.6, 11.4 Hz), 7.24-7.46 (m, 6H), 7.65 (d, 0.5H, J = 8.2 Hz), 7.69 (d, 0.5H, J = 8.5 Hz), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.17 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.56 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 5 5 3 · 1 (MH + )。 -440 - 200922569 實例359 氯-6-呋喃-3-基_8·三氟甲基_咪唑並丨12^】吡啶_ 2-羰基）-4-苯基-吡咯啶_3_基）_乙醯胺（化合物459) 至（3-胺基-4-苯基-吡咯啶基）_(3_氯_6_肤喃_3_基_8_ 二氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）_甲酮（5〇 mg, 〇〇9778 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液加入NN_二異丙基乙基胺 (85 A，0.4889 mm0l)、及乙酸酐（13 9 μί，〇 1 467 mm〇1) 。1小時後’混合物以EtOAc稀釋（20 mL)，，及以飽和 N a H C Ο 3水溶液（1 〇 m L)、及鹽水（丨〇 m L)清洗。將萃取物乾燥（Na2S〇4)、過濾及濃縮。粗物料經由製備性HPLC純化（30- 1 00% ACN梯度）’製得白色粉末之n-(-1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2_a]吡啶-2-羰基）-4-苯基-吡咯啶-3 -基）-乙醯胺（化合物 4 5 9 ) (4 0 · 8 m g, 9 0 %)。1 Η NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ1.74 (s, 1.5H), 1.80 (s, 1.5H), 3.3 0-4.60 (m, 6H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.5 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.17-8.26 (m, 2H), 8.54 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.81 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z =5 1 7.1 (MH + )。實例360 (3-氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2 -基）-[3-(3-氯-苯基）-吡咯啶-1-基卜甲酮（化合物460) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, -441 - 200922569 300 ΜΗζ)δ 1.98-2.3 8 (m, 2Η), 3.40-4.12 (m, 4.5H), 4.26 (dd, 0.5H, J = 7.6, 11.4 Hz), 7.2 5 -7.44 (m, 5H), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.17 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0_5H), 8_81 (s，0.5H) ; MS(ESI)m/z = 494 (MH + )。實例361 (3-溴-6-(111-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-叫吡啶-2-基）-(3-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物461) 步驟1:(3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3】吡啶-2-基）-(3-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮在標準HATU偶合條件下，從3,6-二溴-8-三氟甲基· 咪唑並[1 ,2-a]吡啶-2-羧酸及3-苯基吡咯啶，製得（3,6-二溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(3-苯基-吡咯啶- 1-基）_ 甲酮。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)ξ2·〇〇-2.36 (m， 2H), 3.40-4.06 (m, 4.5H)，4.13 (dd, 0.5H, J = 7_6，1〇·8

Hz), 7.18-7.36 (m, 5H), 8.04 (m, 0.5H), 8.08 (m, 0.5H), 8.88 (d, 〇.5H, J 二 0.9 Hz), 8.90 (d, 0.5H, J = 1 Hz); MS(ESI)m/z = 517.9 (MH + )。步驟2: (3-溴-6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基）-(3-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物461) 用類似於（（3 -溴-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 -a]吡啶-2-基）-（3-(2-氟-苯基）-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物 -442- 200922569 4 4 8 )之製備，且使用4 -吡唑硼酸醍酯進行S u z u k i反應，以製備（3-溴- 6-(1 H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2 -基）-(3 -苯基-吡略啶-1 -基）-甲酮。IHNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1 .98-2.3 6 (m, 2H), 3.40-4.0 8 (m, 4.5H), 4.20 (dd, 0.5H, J = 7.3, 10.8 Hz), 7.18-7.36 (m, 5H), 8.18 (brd, 1H, J = 9.4 Hz), 8.21 (brd, 1H, J = 5.3 Hz), 8.54 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.73 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 13.15 (brs，1H) ; MS(ESI)m/z = 504 (MH + )。實例3 6 2 [3-(3-胺基-苯基）-吡咯啶-1-基]-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]吡啶-2-基）-甲酮（化合物462) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1 .96-2. 1 2 (m, 1H), 2.24-2.4 0 (m, 1H), 3.40-4.12 (m, 4.5H), 4.27 (dd, 0.5H, J = 7.0, 11.4 Hz), 7.04-7.42 (m, 5H), 7.82 -7.84 (m, 1H), 8.18 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.56 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5H), 8.82 (s，0.5H) ; MS(ESI)m/z = 475.1 (MH + )。實例363 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基）-[3-(2-甲氧基-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物463) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.02-2.3 0 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 1H), 3.66- -443 - 200922569 3.90 (m, 3.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.83 (s, 1.5H), 3.96-4.08 (m, 1H), 4.20-4.3 2 (,. 0.5 H), 6.8 0-7.2 5 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.30 (dd, 0.5H, J = 0.8, 2 Hz), 7.32 (dd, 0.5H, J =0.8, 2 Hz), 7.82 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.8 1 (s, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 490.1 (MH + )。實例3 6 4 [3 -氯- -吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶- 2- 基]-(3-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物464) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1 .8 0 -2.24 (m, 1H), 2.24-2.3 8 (m, 1H), 3.38- 4.42 (m, 4.5H), 4.26 (dd, 0.5H, J = 7, 11.4 Hz), 7.18-7.36 (m, 5H), 8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.38 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.81 (brs, 0.5H), 8.82 (brs, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = 460 (MH + )。實例365 [3-氯- 6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶- 2-基]-(3-(S)-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物405) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1 .98-2. 14 (m, 1H), 2.24-2.3 6 (m, 1H), 3.40-4.12 (m, 4.5H), 4.27 (dd, 0.5H, J = 7.3, 11.1 Hz), 7.18- -444 - 200922569 7.38 (m, 5H)，8.16 (s，0.5H)，8.19 (s，0.5H)，8.23 (brs， 1H)，8.54 (brs，1H), 8.81 (brs，0.5H)，8.83 (brs, 〇.5H), 13.14 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 460 (MH + )。實例3 6 6 [3-氯- 6-(1 H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡陡·2· 基]-(3-(1〇-苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物466) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6_DMS〇’ 3 00 ΜΗζ)δ 1.98-2.14 (m, 1H), 2.24-2.3 6 (m, 1H), 3.40-4.12 (m, 4.5H), 4.27 (dd, 0.5H, J = 7.3, 11.1 Hz), 7.18- 7.38 (m, 5H)，8.16 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0·5Η)，8.23 (brs， 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.81 (brs, 0.5H), 8.83 (brs, 〇-5H), 1 3 · 1 4 ( s，1 H ) ; M S ( E S I) m / z = 4 6 0 ( Μ H +)。實例368 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【i，2-a]吡啶-2-基卜 (3-D比陡-2-基-啦略陡-1-基）-甲嗣（化合物468) 使用標準HATU偶合加以製備，且被單離成鹽酸鹽。 NMR (d6-DMSO, 3 00 Μ Η z) δ 2.2 0 - 2.4 8 (m, 2Η), 3.60-4.16 (m, 4.5H), 4.29 (dd, 0.5H, J = 7.3, 11 Hz), 7.31 (dd, 0.5H, J = 0.8, 1.8 Hz), 7.32 (dd, 0.5H, J = 0.8, 1.8 Hz), 7.5 6 -7.8 6 (m, 3H), 8.10-8.28 (m, 2H), 8.54 (s, 0.5H), 8.56 (s, 0.5H), 8.67 (brd, 0.5H, J = 4 Hz), 8.73 (brd, 0.5H, J = 4.4 Hz), 8.81 (brs, 0.5H), 8.82 (brs, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = -445 - 200922569 46 1 · 1 (MH + )。實例3 7 2 [5-(5-溴-2-羥基-苯基）-3-呋喃-3-基- 4,5-二氫-吡唑-l-基卜 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a】吡啶-2-基）-甲酮（化合物472) 在標準HATU偶合條件下，從3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及4-溴- 2-(5-呋喃-3-基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-基）-苯酚，製得[5-(5-溴-2-羥基-苯基 )-3 -呋喃-3 -基-4，5 -二氫-吡唑-1 -基]-(3 -氯-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ3.07 (dd, 1H, J = 4.7, 17.5 Hz), 3.87 (dd, 1H, J = 11.5, 17.5 Hz), 5.82 (dd, 1H, J = 4.7, 11.5 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.5

Hz), 6.99 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 2.3, 8.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.21 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 10.25 (s, 1 H)； MS(ESI)m/z 二 619 (MH + )。實例374 2-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基甲基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶（化合物474) (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2- -446 - 200922569 基）-[3 - (3 -氟-苯基）-吡咯啶-卜基]•甲酮（化合物 3 3 4，2 1 0 mg，0.302 mmol)及 Lawesson 試劑（122 mg，0.302 mmol)之混合物在THF(2.5 mL)中加熱1.5小時。在真空中濃縮溶劑，及粗物料進行層析[正己烷/EtOAc(5:l v/v)]，製得黃色固體之（3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡 D疋-2 -基）-[3-(3 -氟-苯基）-批略卩定-1-基]-甲院硫酮（11〇 mg, 74%) 〇至上述中間物（64 mg, 0.130 mmol)及氯化鎳（II)六水合物（77 mg，0.324 mm〇l)於 THF(7 mL)及 MeOH(7 mL)中之溶液在0。C下一次性地加入硼氫化鈉（3 6 · 8 m g，0.9 7 2 mmol)。20分鐘後，將黑色沈澱物過濾出，及以Me〇H清洗。濃縮濾液，層析粗物料[CHCl3/MeOH(95 :5 v/v)]，製得2-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-丨_基甲基]_6-呋喃-3_基_8_三氟甲基·咪唑並[l，2-a]吡啶，將其轉變成HC1鹽（44.5 mg, 80%)’並單離成白色粉末。iH NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 1.93 -2.4 8 (m, 2Η), 3.3 0-3.8 6 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 7- 04-7.42 (m, 5H), 7.82 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.08 (s, 1H), 8- 31 (s, 0.5H), 8.33 (s, 0.5H), 8.43 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 11-45 (brs, 0.5H), 11.64 (brs, 0.5H) ； MS(ESI)m/z = 43 0.1 (MH + )。實例3 7 5 (3-氯-6-呋喃-3_基-8_三氟甲基-咪唑並n,2_al吡啶·2_基）_ [3-(3_甲基-丨12,4]噁二唑-5-基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合 -447- 200922569 物 475) 步驟1: 3-甲基-5-吡咯啶-3-基-丨1,2,4]噁二唑鹽酸鹽至1-8〇(：-吡咯啶-3-羧酸（215.3 11^，1«1111〇1)於〇]\^(5 mL)中之溶液加入 Ν,Ν -二異丙基乙基胺（0.61 mL，3.5 mmol)、HATU(380.2 mg，1 mmol)及 N-經基乙脒（81.5 mg， 1.1 mmol)。3小時後，混合物以DMF稀釋（15 mL)，並在微波條件於1 2 0 °C下加熱3 0分鐘。濃縮溶劑，以E10 A c稀釋（50 mL)，及以飽和NaHC03水溶液（25 mL)、及鹽水（25 m L )清洗。濾液以正己院（5 0 m L)稀釋，流經砂膠小墊，及以正己烷/EtOAc(l:l v/v)清洗。濃縮溶劑，製得黃色油之 3 - (3 -甲基-1，2，4 )噁二唑-5 -基）-吡咯啶-羧酸第三丁醋 (192 mg)。至上述化合物於CH2C12(4 mL)中之溶液加入 4 Μ H C 1於二噁烷（3 m L)中之溶液。1 · 5小時後，在真空中濃縮溶劑，製得米色固體之3-甲基-5_吡咯啶_3_基_π，2,4] 噁二唑鹽酸鹽（149 mg)。 'H NMR (d6-DMSO， 300 ΜΗζ)δ 2.1 0-2.25 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.3 2-2.5 0 (m, 1H) 3.2 0 - 3 · 3 5 (m，2 H)，3.4 3 ( d d , 1 H，J = 7，" _ 7 h z ) , 3 6 4 (dd, 1H，J = 8.2, 11_7 Hz)，3.92(p，ih, j = 7.9 Hz), 9.35 (brs，2H)。步驟2: (3 -氯-6-呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪哩並【iha]耻啶-2-基）-[3-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑_5_基）_吡咯啶-卜基】-甲酮（化合物475) 在標準HATU偶合條件下’從3·氯_6_呋喃-3_基_8_三 -448 - 200922569 氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸及3-甲基-5-吡咯啶-3-基-[1，2,4]噁二唑鹽酸鹽（如步驟1中所示加以製備），製得 (3-氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[3-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-吡咯啶-1-基]-甲酮。'Η NMR (d6-DMSO, 3 00 Μ Hz) δ 2 . 1 8 - 2.2 8 (m, 1H), 2.31 (s, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 2.3 5-2.48 (m, 1H), 3.60-4.14 (m, 4.5H), 4.31 (dd, 0.5H, J = 7.3, 11.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)，8.81 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 466.1 (MH + )。實例3 7 6 [3-氯- 6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a]吡啶-2-基卜[3-(3-甲基-【1，2,4]噁二唑-5-基卜吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物476) 在標準HATU偶合條件下，從3-氯-6-(1Η-吡唑-4-基 )-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及3-甲基-5-吡咯啶-3-基-[1，2,4]噁二唑鹽酸鹽，製得[3-氯-6-(1Η-吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2 -基]-[3-(3 -甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-吡咯啶-1-基]-甲酮。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.18-2.30 (m, 1H), 2.31 (s, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 2.3 7-2.47 (m, 1H), 3.64-4.14 (m, 4.5H), 4.31 (dd, 0.5H, J = 7.3, 11.7 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 13.15 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 466. 1 (MH + )。 -449- 200922569 實例3 7 7 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[na]吡啶-2-基）-(3-苯基- 4,5-二氫-吡唑-1-基甲酮（化合物477) 步驟1 : 3 -苯基- 4,5 -二氫-1H -吡唑至肼單水合物（1.24 mL，25.6 mmol)於 MeOH(45 mL) 中之溶液加入3-氯丙醯苯（i_〇8 g, 6.4 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液’歷時1 〇分鐘。6天後，濃縮溶劑，及粗物料經由RP-HPLC(0-60% ACN梯度）純化，製得黃色固體之 3 -苯基-4,5 -二氫-1H -吡唑（405 mg)。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.42-3.5 0 (m, 2Η), 3.5 8-3.66 (m, 2H), 7.49-7.62 (m, 3H), 7.82-7.86 (m, 2H) ； MS(ESI)m/z = 147.1 (MH + )。步驟 2: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哇並[l，2-a]吡啶-2-基）-(3-苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基）-甲酮（化合物47 7) 在標準HATU偶合條件下，從3-氯·6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[lha]吡啶-2_羧酸及3_苯基-4,5_二氫_1Η_ 吡唑（如步驟1中所示加以製備），製得（3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-基）-(3-苯基-4,5-二氫-吡唑-卜基）-甲酮。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)ξ3.41 (t， 2H, J = 9.5 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 9.5 Hz), 7.33 (d, 0.5H, J =0.8 Hz), 7.34 (d，0.5H，J = 0.6 Hz), 7.3 8-7.5 0 (m, 3H), 7.6 8 -7.73 (m, 2H)，7.85 (t, 1H，J = 1.7 Hz), 8.21 (s, 1H), -450- 200922569 8_57 (s, 1H)，8.66 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 45 9 (MH + )。實例3 7 8 [1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2-羰基）-吡咯啶-3-基】-胺甲酸第三丁酯（化合物478) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ1·36 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.76- 1.90 (m, 1H), 3.36-4.10 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.84 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)，8_81 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 499.1 (MH + )。實例379 (3-胺基-吡咯啶-卜基）-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基）-甲酮（化合物479) 至[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-吡略啶-3-基]-胺甲酸第三丁酯（0.27 g, 0.541 mmol)於CH2C12 (1 5 mL)中之溶液加入4M HC1於二噁烷（5 mL)中之溶液。4小時後，將沉澱物過濾出，及在高真空下乾燥，製得淡黃色粉末之（3-胺基-吡咯啶-1-基M3-氯-6-呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶· 2 -基）-甲酮鹽酸鹽（210mg,89<^)。1HNMR(d6-DMSO,300 MHz)ξ218-2.32 (m, 1H), 1.94-2.12 (m, 1H), 3.60-4.21 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 7.85 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.22 (brs, 4H), 8.56 (d, 1H，J = 〇_9 Hz), 8.84 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 3 99 (MH + )。 -451 - 200922569 實例380 N-丨1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡淀-2- 羰基）-吡咯啶-3-基卜甲烷磺醯胺（化合物480) 至（3 -胺基-吡略啶-1 -基）-(3 -氯-6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-甲酮鹽酸鹽（化合物479, 5 0 mg, 0.115 mmol)於 DMF(0.8 mL)中之溶液加入 Ν,Ν -一異丙基乙基胺（80 μί，0.459 mmol)及甲焼磺醯氯（1〇_7 μι, 0.137 mmol)。30分鐘後，加入甲烷磺醯氯（1〇 μ!〇。15分鐘後，混合物以 EtOAc稀釋（20 mL)’並以飽和 NaHC03 水溶液（1 〇 m L)、及鹽水（1 〇 m L)清洗。將萃取物乾燥 (Na2S04)、過濾及濃縮。管柱層析[CH2CI2/Me〇H(97:3 Wv)]粗產物，製得白色粉末之N-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8_ 三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）_吡咯啶-3-基]-甲烷磺醯胺（40_6 mg， 74%)。NMR (d6-DMS〇，300 ΜΗζ)δ 1.82-2.00 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 1H), 2.93 (s, 1.5H), 2.99 (s, 1.5H), 3.42-4.10 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 4.1, 6.2 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)，8.82 (s, 1H); MS(ESI)m/z = 47 7 (MH + )。實例3 8 1 N-丨1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並U，2-a]吡啶- 2_ 羰基）-吡咯啶-3-基]-乙醯胺（化合物481) -452- 200922569 至（3-胺基-吡咯啶-1-基）-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮鹽酸鹽（化合物479，50 mg, 0.115 mmol)於 D M F ( 0.8 m L)中之溶液加入 N，N -二異丙基乙基胺（80 μί，0.459 mmol)及乙酸酐（13 μίν，0.138 mmol)。30分鐘後’混合物以EtOAc稀釋（20 mL)’及以飽和NaHC03水溶液（10 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。管柱層析[CH2C12/ MeOH(95:5 v/v)]粗產物，製得白色粉末之N-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-吡咯啶-3-基]-乙醯胺（39.5 mg，78%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ1.78 (s, 1.5H), 1.83 (s, 1.5H), 1.76- 1.90 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 1H), 3.34-4.02 (m, 4H), 4.22-4.32 (m, 1H), 7.32 (m， 1H)，7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.14 (d, 1H，J = 6.7 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 〇.6 Hz), 8.81 (brs, 1H) ； MS(ESI)m/z = 441 (MH + ) ° 實例3 8 2 環丙院竣酸[1-(3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氛甲基-咪哩並[1，2-a】D比淀-2-鑛基）-呖略陡-3-基】-醒胺（化合物482) 使用製備化合物4 8 1之類似方法，用環丙院竣酸醯化 (3 -fe：基-卩ϋ略陡-1-基）-(3 -氯-6-呋喃_3_基_8_三氟甲基-咪嗤並[l，2-a]·陡-2 -基）-甲酮鹽酸鹽（化合物479)，製得白色粉末之環丙院殘酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基·咪口坐並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-吡咯啶-3-基]_醯胺。NMR (d6- -453- 200922569 DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 0.60-0.7 3 (m, 4H), 1.4 8 - 1-62 (m, 1H), 1.76- 1.92 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 3.3 6-4.02 (m, 4H), 4.24-4.3 6 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.84 (m, lH), 8.20 (m, 1H), 8.36 (d, 0.5H, J = 6.7 Hz), 8.41 (d, 0-5H, J - 6.5

Hz), 8.55 (s, 1H), 8.81 (brs, 0.5H), 8.81 (brs, 0.5H)； MS(ESI)m/z = 467 (MH + )。實例3 8 3 3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶_2-基甲基）-5-苯基-噁唑啶-2-酮（化合物483) 步驟1 : 5-苯基-噁唑啶-2-酮至 2-胺基-1-苯基乙醇（1 g, 7.29 mmol)於 CH2C12(75 mL)中之溶液加入咪哩（248 mg, 3.64 mmol)’接著加入 N，N-羰基二咪唑（1.241 g, 7.65 mmol)。3天後，混合物以鹽酸水溶液清洗（1 N, 2 X 5 0 m L)。萃取物經由矽膠墊過濾，及以EtOAc清洗（2 00 mL)。濃縮溶劑，製得白色固體之 5 -苯基-B惡哩啶-2-酮（1.026 g, 86%)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.33(ddd, 1H, J = 0.8, 7, 8.8 Hz), 3.88 (dt, 1H, J - 0.6, 8.8 Hz), 5.59 (dd, 1H, J = 7.3, 8.5 Hz), 7.33-7.46 (m, 5H)，7.68 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 164.1 (MH + )。步驟2: (6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a][l比啶-2-基 )-甲醇至6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]吡啶-2-羧 -454- 200922569 酸（500 mg, 1.688 mmol)於 THF(20 mL)中之溶液在 0°C 下加入硼烷四氫呋喃錯合物（1M於THF中，5.1 mL，5.06 m m ο 1)之溶液。1 〇分鐘後，移除冰-水浴，混合物於室溫下攪拌9小時。緩慢地加入水以驟冷反應，然後以Et0Ac稀釋（100 mL)。有機層以NaHC03飽和水溶液（20 mL)、及鹽水（20 mL)清洗。有機層經由矽膠墊過濾，並在真空中濃縮溶劑，製得爲固體之（6 -呋喃-3 -基-8 -三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2 -基）-甲醇（272 mg, Syo/opiHNMRide-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ4·63 (d, 2Η, J = 5.3 Hz), 5.33 (t, 1H, J =5.3 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 0.8, 2 Hz), 7.82 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.12 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 283.1 (MH + )。步驟3:甲烷磺酸6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2_aj 吡啶-2-基甲酯至（6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2_a]吡啶_2_基）_ 甲醇（270 mg, 0.957 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液在〇°c 下加入 N，N -二異丙基乙基胺（0.5 mL, 2.87 mmol)，接著逐滴加入甲烷磺醯氯（8 1 · 8 μ L，1 · 0 5 mm ο 1)。1小時後，混合物以E t Ο A c稀釋（5 0 m L) ’及以N Η 4 C 1飽和水溶液（2 5 mL)、及鹽水（20 mL)清洗。將萃取物乾燥（Na2S〇4)、過濾及濃縮。管柱層析[正己院/ E t Ο A c ( 5 : 4 v / v)]粗產物，製得白色固體之甲院磺酸6 -呋喃-3-基-8 -三氟甲基-咪哩並[ι，2_ a]吡啶-2-基甲酯（164 mg，48%)。4 NMR (d6_DMSO，300 -455- 200922569 ΜΗζ)δ3.28 (s, 3Η), 5.43 (s, 2H), 7.04 (dd5 1H, J - 0.9, 1.7 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.17 (S) 1H) ； MS(ESI)m/z = 361 (MH + ) 步驟4: 3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基甲基）_5_苯基-噁唑啶-2-酮（化合物483) 至 5-苯基-噁唑啶-2-酮（34 mg, 0.208 mmol)於 DMF( 1 .5 mL)中之溶液於 0°C 下加入 NaH(60%, 6 mg, 0.2 2 2 m m ο 1)。1 0分鐘後’一次性地加入甲烷磺酸6 _呋喃· 3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基甲酯（50 mg, 0 · 1 3 9 m m 01)。8 0分鐘後，加入水（1 〇 m L)，混合物以 EtOAc稀釋（20 mL)。將有機相分離出，加以乾燥（Na2S〇4) 、過濾及濃縮。粗物料經由RP-HPLC純化（20-99% ACN 梯度），及進一步經由矽膠層析純化[EtOAc/正己烷（3:2 v/v)，接著EtOAc /正己焼（2:1 v/v)]，製得白色粉末之3-(6-咲喃-3-基-8-三氟甲基-咪哩並[l，2-a]吡π定-2-基甲基）-5-苯基-噁唑 D定-2 -酮（15.1 mg，25%)。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ3.55 (dd, 1Η, J = 7.3, 9.1 Hz), 4.02 (t, 1H, J - 8.8 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 5.59 (dd, 1H, J = 7.3, 8.8 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 0.9, 1.8 Hz), 7.3 4-7.46 (m, 5H), 7.82 (t, 1H, J = i.8 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 428.2 (MH + )。 -456- 200922569 實例384 3-碘- 6- (1Η -吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸（化合物484) 步驟1: 6·(1-第三丁氧基羰基-1H_吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2·羧酸甲酯在氬氛圍中將DMF(155 mL)加至6 -溴_8_三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（5 g, 15.47 mmol) > 4- (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基）-吡唑-1-羧酸第三丁酯（22_75 g，77.40 mmol)、四（三苯基膦）鈀（0) (1_79 g，1.55 mmol)、及碳酸絶（50_4 g, 155 mmol)之混合物，及反應加熱至8 (TC達2 0分鐘。在水浴中冷卻後，於真空中移除溶劑。至所得殘餘物加入Η 2 Ο及二乙醚，並以聲波處理30分鐘。將沉澱物過濾出，並依序以Η20及二乙醚清洗，然後加以乾燥，製得米色固體之6-(1-第三丁氧基羰基-1H-吡唑·4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-殘酸甲酯（5.61 g，90%)。MS(ESI)m/z = 410.9 (MH + )。步驟2: 6-(1Η -吡唑-4-基）_8_三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸至6-(1-第三丁氧基羰基-1H-吡唑_4_基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（3.34 g，8.14 mmol)於THF 及DMF(5:lv/v, 97 mL)中之溶液於室溫下加入NaOH水溶液（1 Μ, 3 2 m L)。4小時後，用檸檬酸水溶液（1 Μ)將p Η -457- 200922569 調整至4。移除殘餘之THF，將所得沉澱物過濾出，並依序以Ηβ及二乙酸清洗，然後加以乾燥，製得米色固體之 6-(1Η-吡唑_4_基）-8-三氟甲基-咪唑並[丨，2-a]吡啶-2-羧酸 (2.24 g，93%)。MS(ESI)m/z = 297.0 (MH + )。步驟3: 3-碘-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-aj 吡啶-2-羧酸（化合物484) 於室溫下，N-碘丁二醯亞胺（5.11 g，22.7 mm ο 1)分成9 部分加至 6 - ( 1 Η -吡唑-4 -基）-8 -三氟甲基-咪哩並[1，2 - a ]吡啶-2-羧酸（2.242 g，7.57 mmol)於 DMF(76 mL)中之溶液。 24小時後，反應以5% NaHS03水溶液驟冷。將沉澱物過濾出，並依序以H20及二乙醚清洗，然後加以乾燥，製得米色固體之3-碘- 6-(1Η·吡唑-4-基）_8_三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]耻 H定-2-殘酸（2.312 g，72%)。MS(ESI)m/z = 423-1 (MH + )。實例385 3,6-雙- (1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並μ，2-a】吡啶-2- 羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物485> 步驟1: 3,6-雙- (1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-羧酸甲酯 DMF(14 mL)加至 6 -溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（0.50 g，1.40 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2 -基）-吡唑-1-羧酸第三丁酯 -458- 200922569 (2.06 g，7.0 mmol)、四（三苯基膦）鈀（0)(0.162 g，0.14 mmol)、及飽和NaHC03水溶液（1·9 mL)之混合物，及反應在微波條件於1 2 0 °C下加熱2 0分鐘。在真空中移除溶劑，至所得殘餘物加入H20及二乙醚，並以聲波處理3 0分鐘。將沉澱物過濾出，及依序以H20及二乙醚清洗，然後加以乾燥，製得棕色固體之3,6-雙-(1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2 -羧酸甲酯（819 mgs，85%)。 MS(ESI)m/z = 3 77.0 (MH + )。步驟2: 3,6-雙-(1H·吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並丨u-a] 吡啶-2-羧酸室溫下，N a Ο Η水溶液（1 Μ，4.4 m L)緩慢地加至3，6 -雙- (1Η-Π比哗-4-基）-8-二氟甲基-咪哗並[1,2-a]卩比陡-2-錢酸甲酯（819 mg，2.3 mmol)於THF(24 mL)中之懸浮液。攪拌整夜後，用檸檬酸水溶液（1 M)將P Η調整至4。將所得沉澱物過濾出，及依序以Η2〇及二乙醚清洗，然後加以乾燥，製得米色固體之3，6 -雙-(1Η-_哩-4 -基）-8 -三氟甲基-咪 π坐並[l,2-a]B比 D定-2 -竣酸（622 mg，72%)。MS(ESI)m/z = 363.0 (MH + )。步驟3: 3,6-雙- (1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪哩並丨iha] 吡啶-2-羧酸（噻吩_2_基甲基）_醯胺（化合物485) 使用標準HATU偶合條件加以製備。々！^!^%- DMSO，3 00 ΜΗζ)δ4.63 (d，2H, J = 6.2，Hz), 6.94-6.96 (m， -459- 200922569 1H)，7.02-7.03 (m, 1H)，8_11 (s，1H)，8.17(broad s，4H)， 8·59 (s, 2H)，8·69 (t，1H，J = 6_7 Hz); MS(ESI)m/z = 458.1 (MH + )。實例3 8 6 【3,6-雙-(1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基】-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物486) 使用標準HATU偶合條件加以製備。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.97-2.07 (m, 1H), 2.20-2.3 3 (m, 1H), 3.3 7-3.79 (m, 4H), 3.93 -4.0 5 (m, 1H), 7.01-7.22 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 8.18 (s, 2H), 8.28 (s, 2H), 8.63 (d, 1H, J = 4.4 Hz) ； MS(ESI)m/z = 5 1 0.0 (MH + )。實例3 8 7 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）- (2_苯基-氮雜環丁烷-1-基）-甲酮（化合物487) 使用標準H A T U偶合條件，製得旋性異構物（r 010 m e Γ) 之 2:1 混合物。1η NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)§1.99-2.08 (m, 0.5Η), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.73 -2.8 5 (m, 1H), 2.90- 2.96 (m, 0.5H), 4.11-4.20 (m, 0.5H), 4.3 0-4.3 9 (m, 0.5H), 4.5 5 -4.63 (m, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 5.49 (dd, 1H, J = 6.2, 8.8 Hz), 5.97 (dd, 0.5H, J = 4.7, 8.8 Hz), 7.07-7.45 (m, 6H), 7.80 (t, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.5 -460- 200922569

Hz), 8.10 (s, 0.5H), 8.22 (s, 1H), 8.49 (s, 0.5H), 8.57 (s, 1H), 8.65 (s, 0.5H), 8.82 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 446.0 (MH + )。實例388 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）- (2-苯基-氮雜環丁烷-1-基）-甲酮（化合物488) 使用標準HATU偶合條件加以製備。1HNMR(d6-DMSO, 3 0 0 ΜΗζ)δ 4.07-4. 1 7 (m, 2H), 4.49-4.5 8 (m, 2H), 5.07 (dd, 1H, J = 7.6, 10.3 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 0.9, 2.1 Hz), 7.6 5 - 7.75 (m, 4H), 7.84 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)； MS(ESI)m/z =5 1 4_0 (MH + )。實例3 8 9 【1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-胺甲酸第三丁酯（化合物489) 使用標準HATU偶合條件加以製備。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ1.39 (s, 9H), 3.89-3.92 (m, 1H), 4.25-4.38 (m, 3H), 4.77 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.56 (s，1H), 8_81 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 48 5.1 (MH + )。實例3 9 0 -461 - 200922569 (3-胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【1,2-a]吡啶-2-基）-甲酮鹽酸鹽（化合物490) 氯化氫於二噁烷中之溶液（4M，2 mL)加至[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並U,2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-胺甲酸第三丁酯（實例3 89之化合物489，111 mg, 0.23 mmol)，及反應以聲波處理。2小時後，將沉澱物過濾出，製得白色固體之（3_胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮鹽酸鹽（60 mg, 6 8%)。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.04-4.09 (m, 2H), 4.29-4.3 6 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H, J = 6.7, 11.7 Hz), 4.83 (dd, 1H, J = 4.4, 11.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.41 (s, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 3 84.9 (MH + )。實例3 9 1 N-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a]吡啶-2- 羰基）-氮雜環丁烷_3_基】·甲烷磺醯胺（化合物491) 甲院擴醯氯（10 μ[，〇_13 mmol)加至N，N-二異丙基乙基胺（184 μ!〇及（3-胺基-氮雜環丁院-卜基）-(3 -氯-6-呋喃_3_ 基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮（60 mg， 0.143 mmol)於DMF(715 μί)中之溶液。2小時後，加入水，將沉澱物過濾出，並進行矽膠層析’製得白色固體之 N-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶- 2- -462- 200922569 羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-甲烷磺醯胺（30 mg，45%)。咜 NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ9.24 (s, 3H), 3.95 (dd, 1H, J = 4.7, 9.7 Hz), 4.28-4.46 (m, 3H), 4.86 (dd, 1H, J = 6.7, 10.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)8.82 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 463_0 (MH + )。以實例391之相同方法並使用適當磺醯氯或醯氯，製備實例392-403之化合物。實例392 心[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-3]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-苯磺醯胺（化合物492) 白色固體（14 mg, 19%)。’H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.64-3.70 (m, 1 Η), 4.05-4.21 (m, 3H), 4.52-4.57 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.81-7.84 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 525.0 (MH + )。實例393 N-丨1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2- 羰基）-氮雜環丁烷-3-基】-C-苯基-甲烷磺醯胺（化合物4 93) 白色固體（27 mg，35%)。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.85 (dd, 1H, J = 5.0, 9.4 Hz), 4.16-4.39 (m, 5H), 4.72 (dd, 1H, J = 7.6, 10.5 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 0.9, 1.7 -463 - 200922569

Hz)，7.38 (s, 5H)，7.84 (t，1H，J = ι·5 Hz)，8.01 (d，1H，J =8.2 Hz), 8.22 (s, 1H)，8.56 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 5 3 9.0 (MH + )。實例3 9 4 N -丨1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基_咪唑並[12-a]吡啶·2- 簾基）-氮雜環丁院-3·基】·2_氟-苯擴酿胺（化合物494) 白色固體（35 mg, 68%)。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.7 1-3.75 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H, J = 5.0, 11.4 Hz), 4.21-4.26 (m, 2H), 4.49 (dd, 1H, J = 7.3, 11.7 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 0.9, 1.8 Hz), 7.43 -7.49 (m, 2H), 7.83 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.87-7.91 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 5 43.0 (MH + )。實例3 9 5 N-丨1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2- 羰基）-氮雜環丁烷-3-基】-3-氟-苯磺醯胺（化合物495) 白色固體（35 mg, 68%)。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3 .7 1-3.76 (m, 1Η), 4.07 (dd, 1H, J = 4.1, 10.5 Hz), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.55 (dd, 1H, J = 6.1, 10.5 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 0.9, 2.1 Hz), 7.54- 7.74 (m, 4H), 7.83 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.78 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 543.0 (MH + )。 -464- 200922569 實例3 9 6 N-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶- 2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基】-4-氟-苯磺醯胺（化合物496) 白色固體（33 mg, 64%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 3.8 2- 3.8 5 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 3H), 4.58-4.64 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 0.9, 2.1 Hz), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.72-7.86 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.77-8.79 (m, 2H) ; MS(ESI)m/z = 543.0 (MH + )。實例3 9 7 丙烷-2-磺酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基】-醯胺（化合物497) 白色固體（15 mg, 13%)。4 NMR (d6-DMSO, 300 MHz)61.23 (dd, 6H, J = 1.8, 6.7 Hz), 3.15 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H, J = 4.7, 9.4 Hz), 4.26-4.47 (m, 3H), 4.83 (dd, 1H, J = 7.6, 10.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 0.9, 1.8 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 491.0 (MH + )。實例3 9 8 環丙烷磺酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-al吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基】-醯胺（化合物498) 白色固體（35 mg, 75%)。j NMR (d6-DMSO，300 -465- 200922569 ΜΗζ)δ 0.92-0.98 (m, 4Η), 3.98 (dd, 1H, J = 5.0, 10.3 Hz), 4.24-4.5 0 (m, 3H), 4.86 (dd, 1H, J = 7.9, 10.0 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 0.9, 2.1 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.82 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 48 9.0 (MH + )。實例3 9 9 噻吩-2-磺酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【1,2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-醯胺（化合物499) 白色固體（37 mg，73%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 2.5 3 -2.5 8 (m, 1Η), 3.69-3.77 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 3H), 4.63 -4.68 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H, J - 3.8, 5.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 0.9, 2.1 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 1.5, 3.8 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 1.5, 5.0 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.79 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 531.0 (MH + )。實例400 乙烷磺酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-醯胺（化合物500) 白色固體（24 mg, 53°/。）。4 NMR (d6-DMS〇, 300 ΜΗζ)δ1.20 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 4.57 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.94 (dd, 1H, J = 5.3, 10.0 Hz), 4.23-4.46 (m, 3H), 4.85 (dd, 1H, J = 8.2, 10.0 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), -466 - 200922569 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J - 8.2 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.82 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 477.0 (MH + )。實例4 0 1 N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基】-乙醯胺（化合物501) 白色固體（36 mg, 60%)。’H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 1.84 (s, 3Η), 3.87 (dd, 1H, J = 5.0, 10.5 Hz), 4.29-4.41 (m, 2H), 4.49-4.5 5 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H, J = 8.2, 9.7 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 0.9, 1.8 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 7.0 Hz)，8.81 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 427.0 (MH + )。實例4 0 2 N-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2- 羰基）·氮雜環丁烷-3-基卜2-苯基-乙醯胺（化合物50 2) 白色固體（44 mg, 63%)。'H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.44 (s, 3Η), 3.88 (dd, 1H, J = 5.6, 10.5 Hz), 4.3 0-4.43 (m, 2H), 4.5 0-4.5 6 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H, J = 10.3, 18.5 Hz), 7.20-7.3 3 (m, 5H), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.8 2- 8.8 3 (m, 2H)； MS(ESI)m/z = 5 03. 1 (MH + )。 -467- 200922569 實例4 0 3 N-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶- 2- 羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-苯甲醯胺（化合物5〇3) 白色固體（32 mg, 47%)。MS(ESI)m/z = 489.0 (MH + )。以實例391之相同方法並使用適當胺甲醯氯或異氰酸酯，製備實例404-407之化合物。實例404 3-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶- 2- 羰基）-氮雜環丁烷-3-基】-1,1-二甲基-脲（化合物5〇4) 白色固體（34 mg，73%)。NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 2.67 (s, 6H), 3.93 (dd, 1H, J = 5.3, 10.0 Hz), 4.18-4.36 (m, 2H), 4.43 (dd, 1H, J = 5.3, 10.8 Hz), 4.81 (dd, 1H, J = 8.5, 10.3 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.82 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 492.0 (MH + )。實例4 0 5 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8·三氟甲基-咪唑並[1,2-a]耻啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基】-醯胺（化合物505) 白色固體（33 mg, 47%)。MS(ESI)m/z = 498.3 (MH + )。實例4 Ο 6 -468 - 200922569 1-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-3!吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-3-苯基-脲（化合物506) 白色固體（33 mg，47%)。MS(ESI)m/z = 504.3 (MH + )。實例4 0 7 1-苄基-3-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a] 吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-脲（化合物507) 白色固體（23 mg，32%)。MS(ESI)m/z = 518.3 (MH + )。實例4 0 8 3-[(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2^]吡啶-2-羰基）-胺基]-氮雜環丁烷-1·羧酸第三丁酯（化合物508) 使用標準HATU偶合條件加以製備。1HNMR(d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ1.40 (s, 9H), 3.99-4.10 (m, 4H), 4.70-4.77 (m, 1H), 7.3 2 - 7.3 3 (m, 1H), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J = 7.9 Hz) ; MS(ESI)m/z = 485.2 (MH + )。實例4 0 9 3_氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a】吡啶-2-羧酸氮雜環丁烷-3-基醯胺鹽酸鹽（化合物5〇9) 氯化氫於二噁烷（4 Μ，1 8 m L)中之溶液加至3 - [ (3 -氯-6_呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[na]吡啶-2-羰基）-胺基 ]-氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯（實例408之化合物508, -469- 200922569 9 5 0 mg, 1 .9 6 mmol)，反應並以聲波處理。2小時後，將沉澱物過濾出，製得白色固體之3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸氮雜環丁烷-3-基醯胺鹽酸鹽 (878 mg，100%)。iH NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ4·1〇-4·27 (m, 4Η), 4.81-4.88 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H, J = 0.6, 1.8 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.57 (t, 1H, J =1.2 Hz), 8.65 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 9.00 (d, 1H, J = 7.3 Hz) ; MS(ESI)m/z = 3 85.0 (MH + )。實例4 1 0 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2-羧酸 (1-甲烷磺醯基·氮雜環丁烷-3-基）-醯胺（化合物510) 甲烷磺醯氯（10 μί，0.13 mmol)加至N，N-二異丙基乙基胺（184 μΙ〇及3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2 -羧酸氮雜環丁烷-3 -基醯胺鹽酸鹽（實例4 0 9之化合物 509, 60 mg, 0.14 mmol)於 DMF(0_72 mL)中之溶液。2 小時後，加入水，將沉澱物過濾出，並進行矽膠層析’製得白色固體之3-氯-6-咲喃-3-基-8-二氣甲基-味哩並[1，2_ a]吡啶-2 -羧酸（卜甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3 ·基）-醯胺（1 7 mg, 26%)。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 2.94 (s, 3Η), 3.95 (dd, 1H, J = 4.7, 9.7 Hz), 4.28-4.46 (m, 3H), 4.86 (dd, 1H, J = 6.7, 10.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)，8.82 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z 二 463.0 (MH + )。 -470- 200922569 以實例4 1 0之相同方法並使用適當磺醯氯或醯氯，製備實例41 1-415之化合物。實例4 11 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 (1-苯磺醯基-氮雜環丁烷-3-基）-醯胺（化合物511) 白色固體（42 mg, 56%)。'H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.8 7-4.04 (m, 4H), 4.39-4.51 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 0.9, 1.9 Hz), 7.67 -7.8 8 (m, 6H), 8.21 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.77- 8.79 (m, 2H) ; MS(ESI)m/z = 5 2 5.0 (MH + )。實例4 1 2 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 (1-苯基甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基）_醯胺（化合物512) 白色固體（19 mg，25%)。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.84 (dd, 1H, J = 2.3, 4.7 Hz), 4.01 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.14 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.3 0-4.3 7 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.70-4.77 (m, 1H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.84 (t, 1H, J =1.8 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.92 (d，1H, J = 6.7 Hz) ; MS(ESI)m/z = 5 3 9,0 (MH + )。實例4 1 3 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]吡啶-2-羧酸 (1-乙醯基-氮雜環丁烷-3-基）-醯胺（化合物513) -471 - 200922569 白色固體（24 mg，40%)。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 1.77 (s, 3H), 3.96 (dd, 1H, J = 5.9, 9.7 Hz), 4.09 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 5.9, 8.5 Hz), 4.37 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H, J = 0.9, 1.8 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz)； MS(ESI)m/z = 427.0 (MH + )。實例4 1 4 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 (1-苯基乙醯基-氮雜環丁烷-3-基）-醯胺（化合物514) 白色固體（34 mg, 48%)。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.45 (s, 3H), 3.99-4.15 (m, 2H), 4.29 (dd, 1H, J = 5.9, 8.5 Hz), 4.47 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.76-4.82 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz)； MS(ESI)m/z = 5 03.1 (MH + )。實例4 1 5 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a]吡啶-2-羧酸 (1-苯甲醯基-氮雜環丁烷-3-基）-醯胺（化合物515) 白色固體（35 mg, 51%)。j NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 4.15-4.21 (m, 1Η), 4.33 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 4.43 (dd, 1H, J = 5.2，8.8 Hz), 4.59 (t, 1H，J = 8.2 Hz), 4.83- -472- 200922569 4.89 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H, J = 0.9, 2.1 Hz), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.84 (t, 1H, J = 1-8 Hz), 8.23 (s, 1H)，8.56 (s，1H)，8.82 (s, 1H)，9.00 (d，1H, J = 7.6

Hz) ； MS(ESI)m/z = 48 9.1 (MH + )。以實例4 1 0之相同方法並使用適當胺甲醯氯或異氰酸酯，製備實例416_419之化合物。實例4 1 6 3_氯_6_呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸 [1-(嗎啉-4-羰基）-氮雜環丁烷-3-基】-醯胺（化合物516) 白色固體（4 1 mg，70%)。MS(ESI)m/z = 498.2 (MH + )。實例4 1 7 3_氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 (1-苯基胺甲醯基-氮雜環丁烷_3_基）_醯胺（化合物517) 白色固體（42 mg，60%)。MS(ESI)m/z = 504.3 (MH + )。實例4 1 8 1-苄基-3-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i,2-a】啦淀-2-羰基）_氮雜環丁烷-3_基卜脲（化合物518) 白色固體（31 mg, 43%)。MS(ESI)m/z = 518.2 (MH + )。實例4 1 9 N_[l-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨i,2_a】吡啶-2_羰基 -473- 200922569 )-氮雜環丁烷-3-基]-甲烷磺醯胺（化合物519) 步驟 1: [1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶- 2- 羰基氮雜環丁烷-3-基]-胺甲酸第三丁酯使用標準HATU偶合加以製備，（3 9 6 mg，88%)，爲米色固體。MS(ESI)m/z = 376.1 (MH + )。步驟2 : (3-胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-基）-甲酮鹽酸鹽氯化氫於二噁烷（4 Μ，4 m L)中之溶液加至[1 - ( 6 -呋喃- 3- 基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3 -基]-胺甲酸第三丁酯（396 rag, 0_88 mmol)’及反應以聲波處理。2小時後，將沉澱物過濾出’製得白色固體之（3-胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(6_呋喃-3-基_8·三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮鹽酸鹽（379 mg, 100%)。 MS(ESI)m/z = 351.0 (MH + )。步驟3: N-[l-(6 -呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[i,2-a】吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷·3_基】·甲院磺醯胺（化合物519) 甲烷磺醯氯（22 PL)加至N，N_二異丙基乙基胺（335 PL) 及（3_胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）_ 甲酮（10〇 mg，〇_26 mm〇l)於 DMF(1 .3 mL)中之溶液。2小時後’加入水’將沉澱物過濾出，並進行矽膠層析’製得白色固體之N - [1 - ( 6 -呋喃-3 _ 基-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 _ a ]啦陡_ 2 _鑛基）_氮雜環丁烷-3 - -474 - 200922569 基]-甲烷磺醯胺（化合物519，35 mg，31%)。h NMR (d6-DMSO， 3 00 ΜΗζ)δ2.95 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H, J = 4.7, 10.0 Hz), 4.27-4.50 (m, 3H), 4.93 (dd, 1H, J = 7.9, 10.5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 0.9, 2.1 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.91 (d, 1H, J - 7.9 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.44 (s，1H), 9.13 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 429.0 (MH + )。實例420 N-{l-[6-(lH-吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶- 2- 羰基]-氮雜環丁烷-3-基}-甲烷磺醯胺（化合物520) 步驟1: {1-丨6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a] 吡啶_2_羰基卜氮雜環丁烷-3-基卜胺甲酸第三丁酯使用標準 HATU偶合條件加以製備。MS(ESI)m/z = 45 1 _0 (MH + )。步驟2: (3-胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a】吡啶-2-基）-甲酮鹽酸鹽氯化氫於二噁烷（4M, 3 mL)中之溶液加至[1-(6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-胺甲酸第三丁酯（105 mg，0.23 mmol)，及反應以聲波處理。2小時後，將沉澱物過濾出，製得白色固體之（3-胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(6-( 1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮鹽酸鹽（100 mg, 100%)。 MS(ESI)m/z = 351.0 (MH + )。 -475- 200922569 步驟 3: Ν-[1-(6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2- a】吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-甲烷磺醯胺（化合物 520) 甲烷磺醯氯（10 μΐο加至Ν,Ν-二異丙基乙基胺（80 μΐ〇及（3-胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(6-(1Η -吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2 -基）_甲酮（5〇 mg, 0.13 mmol)於 DMF(3 00 μΙ〇中之溶液。2小時後，加入水，將沉澱物過濾出，並進行矽膠層析’製得白色固體之Ν - [ 1 - ( 6 - ( 1 Η -吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-甲烷磺醯胺（化合物520, 2 1 mg，38%)。4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.95 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H, J =4.7, 10.0 Hz), 4.27-4.5 0 (m, 3H), 4.93 (dd, 1H, J = 8.2, 9.7 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 13.14 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 429.0 (MH + )。實例421 N-{1-丨3-氯-6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a]吡啶_2·羰基]-氮雜環丁烷-3-基卜甲烷磺醯胺（化合物521) 步驟1: 3-氯- 6- (1Η -吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並丨l，2-a] 吡啶-2-羧酸。於室溫下’ N -氯丁二醯亞胺78 g，13.4 mmol)加至 6-(1-第三丁氧基羰基-1H -吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並 -476- 200922569 [l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（5 g, 12.2 mmol)於 DMF(61 mL)中之懸浮液。反應加熱至5 0 °C達4小時，然後冷卻至室溫。 1 8小時後，反應以5 % NaH S 03水溶液驟冷。將沉澱物過濾出，並依序以H20及二乙醚清洗，然後加以乾燥，製得米色固體之6-(1-第三丁氧基羰基-1H-吡哩-4-基）-3-氯- 8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（4.73 g，87%)。 MS(ESI)m/z = 445.0 (MH + )。步驟2: 3 -氯- 6- (1Η-吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-羧酸於室溫下，NaOH水溶液（1 M，43 mL)緩慢地加至6-(1-第三丁氧基羰基-1H -吡唑-4-基）-3 -氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（4.73 2 g, 10.65 mmol)於 THF 及 DMF(5:1 v/v，146 mL)中之溶液。4小時後，用檸檬酸水溶液（1 M)將pH調整至4。移除殘餘THF，將所得沉澱物過濾出，及依序以H20及二乙醚清洗，然後加以乾燥，製得米色固體之 3 -氯- 6- (1Η -吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸（3.04 g，87%)。MS(ESI)m/z = 331.0 (MH + )。步驟 3: {l-[3 -氯-6-(1Η -吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並 [1，2-a]吡啶-2-羰基】-氮雜環丁烷-3-基}-胺甲酸第三丁酯用上述酸並使用標準HATU偶合條件加以製備。 MS(ESI)m/z = 48 5.1 (MH + )。 -477- 200922569 步驟4: (3-胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(3-氯-6-(1Η-吡唑-4-基 )-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3]吡啶-2_基）-甲酮鹽酸鹽氯化氫於二噁烷（4M, 2 mL)中之溶液加至[1-(3-氯-6-(1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-胺甲酸第三丁酯（101 mg，0.2 0 8 mmol)，及反應以聲波處理。2小時後，將沉澱物過濾出，製得白色固體之（3-胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(3-氯- 6-(1 H-毗唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基）-甲酮鹽酸鹽（90, 100%)。MS(ESI)m/z = 3 85.0 (MH + )。步驟 5: Ν-{1-[3-氯-6-(1Η_吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羰基]-氮雜環丁烷-3-基}-甲烷磺醯胺（化合物 521) 甲烷磺醯氯（9 μ!〇加至Ν,Ν-二異丙基乙基胺（80 μι)及 (3 -胺基-氮雜環丁烷-1 -基）-(3 -氯-6 - (1 Η -吡唑-4 -基）-8 -三氟甲基-咪哩並[l，2-a]D比U定-2-基）-甲酮（50 mg, 0.119 mmol)於 DMF(6 00 μ!〇中之溶液。2小時後，加入水，將沉澱物過濾出，並進行矽膠層析，製得白色固體之Ν - [ 1 - ( 3 -氯· 6 -(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-甲烷磺醯胺（20 mg, 36%)。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2.94 (s, 3H), 3.95 (dd, 1H, J = 5.0, 10.0 Hz), 4.2 8 -4.46 (m, 3H), 4.86 (dd，1H，J = 7.3, 9.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), -478 - 200922569 8.56 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.16 (s, 1H)； MS(ESI)m/z -463.0 (MH + )。實例422 N-{1-丨3-溴- 6- (lH -吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2_羰基]-氮雜環丁烷-3-基卜甲烷磺醯胺（化合物522) 步驟 1: {1-[3-溴-6-(1Η -吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並 [I，2-a]吡啶_2_羰基I-氮雜環丁烷_3_基卜胺甲酸第三丁酯使用標準HATU偶合條件、3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（3 00 mg, 0.8 mmol)及 3-N-Boc-胺基-氣雜環丁垸（167 mg, 0.8 mmol)，製得米色固體之[1-(3 -溴- 6- (1Η·吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2 -羰基）-氮雜環丁烷-3 _基]-胺甲酸第三丁酯（1 8 2 mg，43%)。MS(ESI)m/z = 529.0 (MH + )。步驟2: (3-胺基-氮雜環丁烷-i_基）_(3_溴-6-(1Η-吡唑-4-基 )-8-三氟甲基-咪唑並丨1，2-a]吡啶-2-基）·甲酮鹽酸鹽氯化氫於二噁烷（4M，3 mL)中之溶液加至Π-(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-胺甲酸第三丁酯（182 mg, 0.344 mmol)，及反應以聲波處理。2小時後，將沉澱物過濾出，製得白色固體之（3-胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(3-溴- 6-(1Η-吡唑-4_ 基）-8-三氟甲基-咪唑並[i,2-a]吡啶-2 -基）-甲酮鹽酸鹽（230 mg，100%)。MS(ESI)m/z = 429.0 (MH + )。 -479- 200922569 步驟3: N-{1-丨3 -溴-6-(1Η -吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並 [1，2-a】吡啶-2-羰基卜氮雜環丁烷-3-基}-甲烷磺醯胺（化合物 522) 甲烷磺醯氯（8.4 μΙ〇加至Ν,Ν-二異丙基乙基胺（80 μι) 及（3-胺基-氮雜環丁烷-1-基）-(3-溴- 6-( 1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮（50 mg, 0.108 mmol) 於DMF(3 00 μ!〇中之溶液。2小時後，加入水，將沉澱物過濾出，並進行矽膠層析，製得白色固體之N-[l-(3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]-甲烷磺醯胺（16mg,29%)。1HNMR(cl6· DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2.94 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H, J = 5.0, 10.3 Hz), 4.26-4.45 (m, 3H), 4.85 (dd, 1H, J = 7.3, 10.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.22 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 13.17 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 5 07.9 (MH + )。實例423 (6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[3-(3-氟- 苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物523) 步驟1: 5 -溴-3-氯_7_三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 6-溴-3-氯-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a]耻啶-2-羧酸甲酯 (5 g, 13.99 mmol)及 NaOH 水溶液（2M，20_98 mL, 41.96 mmol)於THF/H20(3:1 v/v，1〇〇 mL)中之混合物於室溫下攪拌2小時。濃縮混合物’殘餘物以10% HC1酸化，並以 -480- 200922569 DCM萃取（2 x 8 0mL)。有機層以鹽水清洗（50 mL)，加以乾燥（MgS04)，並濃縮濾液，製得淡黃色粉末之5-溴-3-氯-7-三氟甲基-咪哇並[l,2-a]吡啶-2-羧酸（4.42 g，92%)。 'Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 13.5 (s, 1H), 8.98 (d, 1H, = 0.8 Hz), 8.09 (s, 1H)。MS(ESI)m/z = 3 45 (MH + )。步驟2: (6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物5U) 5-溴-3-氯-7-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（852 mg，2.48 mmol)、HATU(1.41 g，3.72 mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（1.30 mL, 7.44 mmol)、及3-(3-氟-苯基）-吡咯啶 HC1 鹽（1.00 g，4_96 mmol)於 DMFUO mL)中之溶液在 55°C 下攪拌1 . 5小時。混合物溶於 E t Ο A c ( 5 0 m L )，及以 H2O(30 mL)、飽和 NaHC〇3 水溶液（30 mL)、鹽水（3〇 mL) 清洗，加以乾燥（M g S Ο 4 ) ’在二氧化矽上濃縮濾液’並進行快速管柱層析[EtOAc/n-己烷（2:3 v/v)]’製得白色固體之（6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[Ha]吡啶-2-基）-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1 -基]-甲酮（1·05g，86%)。lHNMR(d6-D M S Ο，3 0 0 Μ Η ζ) δ 8 · 9 7 (m，1 Η)，8 _ 0 4 (m，1 Η)，7.3 3 (m， 1Η), 7.14 (m, 3H), 4.20 (m, 〇-5H), 4.01 (m, 1H), 3.60 (m, 3.5H), 2_30 (m, 1H), 2.07 (m, 1H)。MS(ESI)m/z = 492.0 (MH + )。實例424 -481 - 200922569 [3 -氯- 6- (1Η-吡咯-3-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶- 2-基】-[3-(3-氟-苯基）_吡咯啶-i_基I甲酮（化合物5之4) (6 -溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[3-(3-氟-苯基）·吡咯啶-1-基卜甲酮實例423之化合物523, 100 mg，0.20 mmol)、1-(三異丙基矽烷基）吡咯-3-硼酸 (81.4 mg, 0.31 mmol)、及 Pd(PPh3)4(12 mg，0.01 mmol)於 3M K3P04(〇.68 mL，2.04 mmol)及 1，4-二噁烷（2 mL)中之混合物在90°C下攪拌整夜。加入K2C03(8 5 mg，0.612 mmol) 於H20(2 mL)中之溶液，混合物在90°C下攪拌整夜。混合物以EtOAc稀釋（20 mL)，以飽和NaHC03水溶液（10 mL) 、鹽水（10 mL)清洗，加以乾燥（MgS04)，並將濾液濃縮。進行製備性TLC(10% MeOH/DCM)，製得淡棕色固體之[3-氯- 6-(1 H-毗咯-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基 ]-[3 - ( 3 -氟-苯基）-吡咯啶-1 -基]甲酮（5 3 m g，5 5 %)。1 Η NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 11.17 (s, 1H), 8.58 (d, J = 0.90 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.79 (m, 1.5H), 3.50 (m，1_5H), 2.30 (m, 1H), 2.06 (m，1H)。MS(ESI)m/z =477.1 (MH + )。實例425 [3-氯吲哚-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基】-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1·基】甲酮（化合物525) -482 - 200922569 使用實例424中之類似流程加以製備（化合物524)。 'H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.84 (m, 1.5H), 3.60 (m, 1 .5H), 2.32 (m, 1H), 2.12 (m, 1H)。 MS(ESI)m/z = 52 7.1 (MH + )。實例4 2 6 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基ί-Ο-羥基-吡咯啶 -1-基）-甲酮（化合物 526) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H, J = 3.00, 9.00 Hz), 4.32 (m, 1H), 3.85 (m, 1.5H), 3.58 (m, 2.5H), 1.93 (m, 1H)，1.85 (m，1H)。MS(ESI)m/z = 400.1 (MH + )。實例4 2 7 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(3-(R)-羥基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物527) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.80 (s, 1H)，8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H)，7.83 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H, J = 3.3 0, 8.40 Hz), 4.32 (m, 1H), 3.85 (m, 1.5H), 3.58 (m, 2.5H), 1.93 (m, -483- 200922569 1H)，1_85 (m, 1H)。MS(ESI)m/z = 400.1 (MH + )。實例4 2 8 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a〗吡啶-2-基）-(2-苯基-哌啶-1-基）-甲酮（化合物528) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.82 (d, 2H, J = 10.65 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 5.40 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.39 (m, 6H), 5.94 (s, 0.5H), 5.49 (s, 0.5H), 4.49 (d, 0.5H, J = 5.70 Hz), 3.97 (d, 0.5H, J = 7.50 Hz), 2.99 (m, 1H), 2.66 (m，1H), 1.96 (m, 1H), 1.58 (m, 4H)。MS(ESI)m/z = 474.1 (MH + )。實例4 2 9 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2-基）-[4-(2-氟-苯基）-哌嗪-1-基】-甲酮（化合物529) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8_20 (s, 1H), 7_83 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.01 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.18 (m，2H), 3_11 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 493.1 (MH + )。實例4 3 0 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[4_(4_氟-苯基）-哌嗪-1-基]-甲酮（化合物530) -484 - 200922569 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.81 (s, 1Η), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.01 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 3.11 (m，2H), 3.03 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 493.1 (MH + )。實例431 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[4-(3-氟-苯基）-哌嗪-1-基】-甲酮（化合物531) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8. 82 (s, 1H), 8.5 5 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J =7, .80, 15.60 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.77 (m, 1 H), 6.57 (m, 1H), 3.82 (m , 4H), 3.3 1 (m, 2H), 3.22 (m, 2H)。 MS(ESI)m/z = 493.1 (MH + )。實例4 3 2 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[4_吡啶-2-基-哌嗪-1-基]-甲酮（化合物532) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.70 Hz, 1 H)，6.6 7 ( d d，J = 4 _ 8 0 , 6 · 6 0 H z，1 H), 3.7 8 (m，4 H), 3 · 6 2 (m，2H)，3_54 (m，2H)。MS(ESI)m/z = 476.1 (MH + )。實例433 -485- 200922569 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[4-吡啶_4_基-哌嗪-1-基]-甲酮（化合物533) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17

(d, J = 1.50 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.83 (t, J =1.50 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.85 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.46 (m, 2H)，3.39 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 476.1 (MH + )。實例4 3 4 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-(4-苯基-哌嗪-1-基）-甲酮（化合物534) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8_81 (s, 1H), 8_55 (s，1H), 8.20 (s, 1H)，7_83 (t, J = 1.20 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 6.90 Hz, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.24 (m，2H), 3_16 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 475_1 (MH + )。實例435 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(4-苯基-哌啶-1-基）-甲酮（化合物535) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H)，8.17 (s, 1H), 7.82 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.26 (m, 6H), 4.67 (d, J = 13.20 Hz, -486- 200922569 1H), 4.18 (d, J = 13.50 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.92 (d, J 二 12.60 Hz，1H)，1.78 (d，J = 12.30 Hz, 1H), 1.63 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 474.1 (MH + )。實例4 3 6 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(4_噻唑_2_基-哌嗪-1-基）-甲酮（化合物536) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (t, J = 1.50 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (d, J - 3.60 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.52 (m, 2H)，3.46 (m，2H)。MS(ESI)m/z = 482.0 (MH + )。實例4 3 7 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基）-(2,3,5,6-四氫-【1，2’]聯吡嗪-4-基甲酮（化合物537) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.64 (m, 2 H)。M S (E S I) m / z = 4 7 7 · 1 (MH + )。實例438 -487- 200922569 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[4-(3,4-二氟-苯基）-哌嗪-1-基】-甲酮（化合物538) 使用標準HATU偶合加以製備。】H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.81 (s，1H), 8.54 (s，1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (t, J = 1.50 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.00, 19.50 Hz, 1H), 7.03(dq, J = 3.00 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.16 (m, 2 H). M S (E S I) m / z = 5 1 1 · 1 (MH + )。實例4 3 9 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌嗪-1-基】-甲酮（化合物539) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (t, J = 1.50 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.42 (m, 2H)，3_34 (m，2H)。MS(ESI)m/z = 543.1 (MH + )。實例4 4 0 2-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶- 2- 鑛基）-峨淀-4-基】-苯甲膳（化合物54〇) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.42 (t, -488 - 200922569 J = 7.20 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.71 (d, J = 12.90 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.90 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (t, J = 11.40 Hz，1H), 1.95 (d, J = 11.10 Hz, 1H)，1.76 (m，3H)。 MS(ESI)m/z = 499.1 (MH + )。實例4 4 1 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[4-(2-氯-苯基）-哌啶-1-基]-甲酮（化合物541) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.10，15.90 Hz, 2H)， 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 4.70 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.96 (t, J = 12.60 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.60 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12_90 Hz, 1H)，1.67 (m，2H)。MS(ESI)m/z = 5 0 8.1 (MH + ) 實例4 4 2 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(4-鄰-甲苯基-哌啶-1-基）-甲酮（化合物542) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (t，J 二 1.50 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H)，7.14 (m, 4H), 4.69 (d, J 二 13.50 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.90 Hz, 1H)，3.27 (m, -489- 200922569 1H), 2.99 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.84 (d, J = 12.30 Hz, 1H)，1.64 (m, 3H)。MS(ESI)m/z = 4 8 8.1 (MH + )。實例4 4 3 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(4-吡啶-3-基-哌嗪-卜基）-甲酮（化合物543) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.90 Hz, 1H), 7.83 (t, J =1 _ 8 0 H z , 1 H ), 7 · 3 8 (m，1 H )，8 _ 3 2 (m，1 H )，7.2 2 (m , 1 H )， 3.84 (m, 4H), 3_28 (m, 2H), 3.24 (m，2H)。MS(ESI)m/z = 476.1 (MH + )。實例444 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【1,2-a】吡啶-2-基）-[2-(2-氟-苯基）-哌啶-1-基）-甲酮（化合物544) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.88 (s, 1H), 4.52 (m, 0.5H), 4.10 (m, 0.5H), 3.0 (m, 0.5H), 2.16 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.65 (m , 3 . 5 H)，1 _ 5 4 (m，1 H)。M S (E S I) m / z = 4 9 2 _ 1 (Μ H +)。實例4 4 5 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）- -490- 200922569 [2-(3-氟-苯基）-哌啶-1-基）-甲酮（化合物545) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.72 (d, J = 19.20 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 10.20 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 18.90 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (d, J = 10.50 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 5.80 (s, 0.5H), 5.38 (s, 0.5H), 4.38 (d, J = 13.20 Hz, 0.5H), 3.90 (d, J = 22.5 0 Hz, 0.5H), 2.89 (m, 0.5H), 2.54 (m, 0.5H), 2.36 (m, 0.5H), 1.84 (m, 1 H), 1.48 (m, 4.5H)。 MS(ESI)m/z = 492.1 (MH + )。實例446 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-[2-(3-氟-苯基）-哌啶-1-基）-甲酮（化合物546) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.79 (d，J = 14.40 Hz, 1H), 8_53 (d, J = 7_50 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 16.50 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.28 (m, 5H), 5.87 (s, 0.5H), 5.42 (s, 0.5H), 4.43 (d, J = 10.80 Hz, 0.5H), 3.93 (d, J = 12.30 Hz, 0.5H), 2.92 (m, 0.5H), 2.59 (m, 0.5H), 1.9 1 (m, 1H), 1.55 (m, 4.5H)。 MS(ESI)m/z = 492.1 (MH + )。實例4 4 7 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-[3-(2-氟-苯基）-哌啶-1-基）-甲酮（化合物547) -491 - 200922569 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.78 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 10.20 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 18.30 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.50 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.57 (t, J = 12.30 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.90 Hz, 1H), 3.00 (m, 3H), 1 · 8 0 (m , 4 H )。M S (E S I) m / z = 4 9 2 _ 1 (MH + )。實例4 4 8 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[3-(4-氟-苯基）-哌啶-1-基）-甲酮（化合物548) 使用標準 HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.78 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.70 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 1 3.5 0, 2 1.90 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.40 Hz, 0.5H), 4.10 (d, J = 13.50 Hz, 0.5H), 3.13 (m, 1 H), 2.88 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 3H)。 MS(ESI)m/z = 492.1 (MH + )。實例4 4 9 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3-(3-氟-苯基）-哌啶-1-基）-甲酮（化合物549) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, -492 - 200922569 3 00 ΜΗζ)δ 8.78 (d, J = 11.10 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.56 (t, J = 12.00 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.30 Hz, 0.5H), 4.09 (d, J = 12.30 Hz, 0.5H), 3.14 (m, 1H), 2.86 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 492_1 (MH + )。實例4 5 0 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[4-(2-甲氧基-苯基）-哌啶-1-基）-甲酮（化合物55〇) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8_80 (s，1H)，8.54 (s, 1H)，8.18 (s，1H)，7.83 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.66 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)，1.62 (m, 3H)。MS(ESI)m/z = 504.1 (MH + )。實例451 (4-苯並[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基）-(3-氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮（化合物551) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.20 Hz, 1H), 8.03 (d，8.10 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.60, 4.20 Hz, 2H), 7.31 (m, -493- 200922569 2H)， 3.90 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.5 1 (m, 2H)。 MS(ESI)m/z = 516.0 (MH + )。實例452 l-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶- 2-羰基）-哌啶-4-基]-1,3-二氫-苯並咪唑-2-酮（化合物552) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 10.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.50 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 7.00 (m, 3H), 4.70 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 13.80 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 2.99 (t, J - 10.50 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.87 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 9.30 Hz，1H)。MS(ESI)m/z = 5 3 0.2 (MH + )。實例453 1-丨1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶- 2-羰基）-哌啶-4-基】-4-苯基-1,3-二氫-咪唑-2-酮（化合物553) 使用標準HATU偶合加以製備。1 H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 10.71 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.20, 8.70 Hz, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.17 (t, J - 7.20 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 10.20 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.01 (t, J = 11.70 Hz, 1H), 2.54 (m, 1 H), 1.9 1 (m， 4 H)。M S (E S I) m / z = 5 5 6 · 2 -494 - 200922569 (MH + )。實例4 5 4 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨iha丨吡啶-2-羧酸 (2-吡啶-2-基·乙基）-醯胺（化合物554) 使用標準HATU偶合加以製備。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.80 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.23 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.28 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 43 5.0 (MH + )。實例455 (3-氯-6-肤喃-3-基-8-二氟甲基·咪哗並[l,2-a]Uji:淀-2-基）-[4-(2-氟-苯基）-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-基）-甲酮（化合物555) 步驟1: 4-(2-氟-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯將 3,6-二氫-2H-吡啶-Ι-Ν-Boc-硼酸醍根酯（209 mg, 0.68 mmol)、 1-氟-2-碘苯（100 mg, 0.45 mmol)、

Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(22 mg，0_03 mmol)於 Na2C03 水溶液 (0.4 Μ, 1 mL)及ACN(1 mL)中之混合物脫氣兩次，並在 9 0 °C攪拌2小時。在二氧化矽上濃縮混合物’並進行快速管柱層析[EtOAc/n-己烷（1:1 v/v)] ’製得淡黃色油之4-(2- 氟-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯（HO mg，88%) 。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 7.35 (m, 2H), 7.19 (m， 2H)，5.93 (s, 1H)，3.94 (m，2H), 3.57 (t, J = 6.00 Hz, 2H), -495- 200922569 2.41 (m, 2H), 1-41 (s, 9H) ； MS(ESI)m/z = 222.1 (MH+ -1B u)。步驟2: 4-(2-氟-苯基）-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽氯化氫於1，4-二噁院（4M, 1 mL)中之溶液加至4-(2-氟-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯（100 mg，〇.36 mmol)於1，4-二嚼烷（1 mL)中之經攪拌溶液，及反應混合物於室溫下攪拌整夜。濃縮混合物，並在真空下乾燥整夜，製得淡棕色固體之4-(2-氟-苯基）-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽（74 mg，96%)。MS(ESI)m/z = 178.0 (MH + )。步驟 3: (3-氯-6-呋喃-3-基-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-al吡啶-2-基）-【4·(2-氟-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基）-甲酮（化合物555) 使用標準HATU偶合加以製備。1 H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ8·81 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.09 (s, 0.5H), 5.95 (s, 0.5H), 4.34 (d, J = 15.60 Hz，2H)，3.85 (m，2H)，2.56 (m, 2H)。 MS(ESI)m/z = 490.1 (MH + ) ° 實例456 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【i，2-a】吡啶-2-基）-(4 -嚷哇_2 -基-峨陡-1-基）-甲嗣（化合物556) -496 - 200922569 步驟1 : 4-噻唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯將 3,6-二氫-2H-吡啶-1-N-Boc-硼酸醖根酯（1.40 g， 4.53 mmol)、2-溴-噻哩（619 mg，3.77 mmol)、Pd(dppf)Cl2 • CH2Cl2(185 mg，0.23 mmol)於 Na2C03 水溶液（2M，5.66 mL, 11.32 mmo丨）及1,4 -二噁烷（1 4 m L )中之混合物脫氣兩次並在90°C下攪拌2小時。在二氧化矽上濃縮混合物，並進行快速管柱層析[EtOAc/n-己烷（1:1 v/v)]，製得淡黃色油之4-噻唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯（655 mg，65%)。NMR (CDC13, 300 MHz)§ 7.76 (d. J = 3.60 Hz, 1H), 7.22.d. J = 3.60 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.64(t. J = 5.40 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)； MS(ESI)m/z = 267.1 (MH+ - ιΒνι)。步驟2: 4-噻唑-2-基·哌啶-1-羧酸第三丁酯 4-噻唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯（450 mg, 1.69 mmol)及 Raney 鎳（90 mg)於 EtOH(10 mL)中之懸浮液在H2(g)於65 psi下氫化。3天後，混合物經由矽藻土過濾並濃縮濾液，製得淡黃色油之4-噻唑-2-基-哌啶-1· 羧酸第三丁酯（400 mg，93%)。4 NMR (CDC13，3〇〇 ΜΗζ)δ 7.71 (d，1Η, J = 3.00 Hz), 7_22.d，1Η，J = 3.30 Hz), 4.21 (m, 2H), 3.17 (m，1H), 2.89 (m, 2H), 2.79 (m，2H)，77 (m, 2H), 1.50 (s, 9H) ； MS(ESI)m/z - 213 (MH+ -，Bu) 步驟3 : 4-噻唑-2-基·哌啶鹽酸鹽 -497- 200922569 以實例45 5中步驟3之類似流程加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 7.76 (d, 1Η, J = 3.00 Hz),7.66 (d, 1H, J = 3.30 Hz), 3.36 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.93 (m，2H)。MS(ESI)m/z = 169 (MH + )。步驟4: (3-氯-6 -呋喃-3 -基·8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡陡-2-基）-(4-嚷哩-2-基-峨淀-1-基）_甲酮（化合物556) 使用標準HATU偶合加以製備。】η NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz)5 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 3.60 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H, J -3.00 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.35 (m, 2H)，3_03 (m，1H), 2.19 (m, 1H), 2.01 (m, ih) 1.71 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 482 (MH + ) ° 實例4 5 7 (3-氯-6 -肤喃-3_基_8_二氟甲基-味哩並丨1，2_3】啦陡2基 (4-噻唑_4_基-哌啶-1-基）-甲酮（化合物557) 步驟1: 4 -嚷哩-4-基-3,6 -—氨-2Η-Π比陡-1-殘酸第二丁 ^ 以實例456中步驟1之類似流程加以製備 1 田 H nmr (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 9.08 (s，1H)，7.58 (s 1u、 (s, (m，，1 H)，6.6 1H)，4.02 (t，J = 2.10 Hz, 2H), 3.55 (m，2H) 2 47 2H), 1.40 (s, 9H) ； MS(ESI)m/z = 21 1 (MH+ - 步驟2: 4-噻唑-4-基- I，2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽 -498- 200922569 以實例4 5 6中步驟3之類似流程加以製備。1 H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ. 9.13 (s, 1Η), 9.10 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.70 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 166.9 (MH + )。步驟3: 4-噻唑-4-基-哌啶鹽酸鹽以實例 4 5 6中步驟 2之類似流程加以製備。 MS(ESI)m/z = 169.0 (MH + )。步驟 4: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-(4-噻唑-4-基-哌啶-1-基）-甲酮（化合物557) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 9_09 (d, J = 1.80 Hz，1H)，8_81 (s, 1H)，8_55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H)，4.60 (d，J = 13.20 Hz，1H)，4_14 (d，J = 13.50 Hz，1H), 3.10 (m，3H)，2.00 (m，2H), 1.69 (m, 2H)。 MS(ESI)m/z = 481_0 (MH + )。實例4 5 8 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[4-(1Η-咪唑-4-基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基】-甲酮（化合物 558) 步驟1: 4-碘-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺於室溫下，氯化Ν,Ν’-二甲基磺醯胺（5 5 0 pL, 5.16 -499 - 200922569 mmol)加至 4-碘咪唑（500 mg，2.58 mmol)及二乙胺（0.90 m L, 6.4 4 m m ο 1)於A C N ( 5 m L)中之經攪拌溶液。2小時後，在二氧化矽上濃縮混合物，並進行快速管柱層析㈠❹-40% E tO A c/n-己烷梯度），製得白色固體之4-碘-咪唑-1 -磺酸二甲基醯胺（620 mg，80%)。NMR (CDC13，300 ΜΗζ)δ 6·23 (s，1Η)，5.78 (s，1Η), 1.34 (s, 6Η)。MS(ESI)m/z = 3 0 1.9 (MH + )。步驟 2: 4-(1-二甲基胺磺醯基-1H-咪唑-4-基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯使用上述實例4 5 5中步驟1之碘化物之Suzuki偶合加以製備。1H NMR (CDC13，3 00 ΜΗζ)δ 7.85 (s，1H)，7_09 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.85 (d, J = 3.00 Hz, 2H), 3.62 (t, J =5.70 Hz, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.46 (s, 9H)； MS(ESI)m/z = 3 5 7.1 (MH+ - *Bu) 步驟3: 4-(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺鹽酸鹽使用實例45 5中步驟2之類似流程加以製備。 MS(ESI)m/z = 25 7.0 (MH + ) 〇步驟4: 4-[l-(3 -氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-羰基）-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基】-咪唑- ；[_磺酸二甲基醯胺 - 500- 200922569 使用標準HATU偶合加以製備。MS(ESI)m/z = 5 69.1 (MH + )。步驟 5: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[4-(1Η-咪唑-4-基）-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-基]-甲酮 (化合物558) 使用實例4 5 5中步驟2之類似流程且在5 0 °C下加熱而加以製備。1H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 9.15 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.57 (s, 0.5H), 6.45 (s, 0.5H), 4.41 (d, J = 3 0.3 0 Hz, 2H), 3.89 (d，J = 5.40 Hz, 2H), 2.55 (m, 2 H)。M S (E S I) m/z = 4 6 2.0 (MH + )。實例4 5 9 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(4-噻唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基）-甲酮（化合物559) 步驟1: 4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基）-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽 4-(4,4,5,5-四甲基- [1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯進行HC1去保護，製得4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基）-1，2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽。1H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 8.90 (s, 1Η), 6.36 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.27 (m, -501 - 200922569 2 Η)，1 · 2 2 (s , 1 2 Η)。M S (E S I) m / z = 2 0 9 · 8 (Μ Η +)。步驟2: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧雜環戊硼烷-2-基 )-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-基】-甲酮使用標準HATU偶合並以步驟1製得之胺加以製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (t, J = 1.80 Hz, 1H)7.30 (m, 1H), 6.49 (s, 0.5H), 6.31 (s, 0.5H), 4.21 (d, J = 8.10 Hz, 2H)，3.70 (m，1 H), 3.6 1 (m, 1H), 2.2 1 (s, 2H), 1.20 (s, 12H) 〇 MS(ESI)m/z = 522.1 (MH + )。步驟3: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並啶-2-基）-(4-噻唑-2-基- 3,6-二氫- 2H-吡啶-1-基）-甲酮（化合物 559) 使用實例456中步驟1之Suzuki偶合加以製備。1H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.83 (s, 1Η), 8.56 (Sj 1H) 8.22 (s, 1H)，7_84 (s, 1H)，7.82 (d，J = 3.30 Hz，2H), 7.68 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.72 (s, 0.5H), 6.57 (s, 〇-5H), 4.41 (d, J = 1 9.5 0 Hz, 2H), 3 . 8 5 (m，2 H), 2 · 7 3 (m，2H)。 MS(ESI)m/z = 480 (MH + )。實例4 6 0 2-[l-(3-氯-6_呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a】卩比陡_2 - 502- 200922569 羰基）-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基I-N，N-二乙基-苯甲醯胺（化合物560) 使用實例45 9(化合物559)之類似流程加以製備。1Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 5.80 (s, 0.5H), 5.67 (s, 0.5H), 4.25 (d, J = 26.10 Hz, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.71 (m, 0.5H), 2.56 (m，0.5H), 2.26 (m, 1H), 1.07 (m, 2H), 0.95 (m, 4H)。 MS(ESI)m/z = 571.1 (MH + )。實例4 6 1 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-[4-(2-羥基甲基-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮（化合物 561) 使用實例45 9 (化合物559)之類似流程加以製備。1Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.77 (s, 1Η), 8.49 (s, 1 Η), 8.14 (s, 1H), 7.78 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.64 (s, 0.5H), 5.50 (s, 0.5H), 5.04 (m, 1H), 4.42 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 6.30 Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.37 (m，2H)。MS(ESI)m/z = 5 02.1 (MH + )。實例4 6 2 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2-基）- -503- 200922569 [4-(2，6-二甲氧基-苯基）_3,6 -一氫-2H-B比陡-1-基）-甲酮（化合物562) 使用實例4 5 9 (化合物5 5 9)之類似流程加以製備。1 H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.76 (s，1 Η)，8.4 9 (s，ι η ), 8.14 (s, 1Η), 7.78 (t, J = 1.50 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (m，1H)，6.60 (d，J = 3.00 Hz, 1H)，6.57 (d，J = 3.00 Hz， 1H), 5.48 (s, 0.5H), 5.34 (s, 0.5H), 4.18 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.21 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 532.1 (MH + )。實例463 2-[1· (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【1,2-a]吡啶-2-羰基）-1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-苯甲腈（化合物563) 使用實例4 5 9 (化合物5 5 9 )之類似流程加以製備° 1 H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 8.84 (s，1Η), 8.56 (s, 1H)， 8.21 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.71 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.13 (s, 0.5H), 6.00 (s, 0.5H), 4.39 (d, J = 20.40 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.63 (m, 2H)。 MS(ESI)m/z - 497.0 (MH + ) ° 實例464 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3】吡啶-2-基）· [4-(2，6-二氟-苯基）-3，6-二氫-2 H-吡啶-1-基）-甲酮（化合物 -504 - 564) 200922569 使用實例459(化合物5 59)之類似流程加以製備 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.77 (s, 1H)，8.49 (s，以） 8.14 (s，1H)，7.78 (t，J 二 1.80 Hz，1H)，7.33 (m, 1H)，7 26 (m，1H)，7.07 (m，2H)，5.92 (s，0.5H), 5.77 (s，0.5H)，4 3〇 (d, J = 1 7.70 Hz，2H)，3.80 (m，2H)，2.47 (m, 2fi)。 MS(ESI)m/z = 5 0 8.0 (MH + )。實例465 2-[l-(3-氯-6-咲喃-3-基-8-二氣甲基-味哩並[l,2-a】n比陡- 2. 簾基）-1,2,3，6 -四氨-啦陡·4-基]-3-氣-本甲膳（化合物565) 使用實例4 5 9 (化合物5 5 9)之類似流程加以製備。1 Η NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 8.77 (s，1Η)，8.49 (s，1Η), 8.14 (s, 1Η), 7.78 (t, J = 1.50 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.04 (s, 0.5H), 5.90 (s, 0.5H), 4.33 (d , J = 1 8 · 9 0 Η z, 2H) , 3 . 8 4 (m , 2H), 2.5 1 (m，2 H) ° MS(ESI)m/z = 515.0 (MH + )。實例466

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-3]吡啶-2-基）_ (4-噻唑-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1_基-甲酮（化合物56M 1 Η 使用實例45 9(化合物5 5 9)之類似流程加以製備° NMR (d6-DMSO， 3 00 ΜΗζ)δ 8.98 (d， 1H，J = 5·!0 HZ)’ 8.83 (s, 7.84 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 1H), 7.33 (s, 1H), 6.26 (s, 0.5H), 7.9 2 O, 6.11 (s, lH)，〇. 5H)， -505- 200922569 4.36 (d, J = 21.60 Hz，2H)，3.88 (m, 2H)，2.63 (m，2H) MS(ESI)m/z = 479.9 (MH + )。實例4 6 7 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）_ 【4-(2-乙炔基-苯基）-3,6-二氫-211_吡啶-1-基）-甲酮（化合物 567) 使用實例4 5 9 (化合物5 5 9)之類似流程加以製備。1 Η NMR (CDC13，3 00 ΜΗζ)δ 8.33 (s，1Η), 7.85 (s，1Η)，7_76 (s, 1H), 7.59 (t, J = 1-50 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 5.92 (s, 0.5H), 5.81 (s, 0.5H), 4.59 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 2_76 (m，2H), 1.26 (m, 1H)。MS(ESI)m/z = 496.0 (MH + )。實例4 6 8 (3 -氯-6 -呋喃-3-基-8 -三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2_基）_ (4 -噻哩-5-基- 3,6 -二氫-2H -啦陡-1-基-甲酮（化合物568)

使用實例4 5 9 (化合物5 5 9)之類似流程加以製備。1 H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.95 (d，1H，J = 5.1〇 hz) 8.81 (s，1H)，8.54 (s，1H), 8.19 (s, 1H)，7.90 (d, iH，j = 6.00 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.31 (s，1H), 6.24 (s，0.5H)，6 〇9 (s，0.5H), 4.34 (d，J = 21.60 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H)，2.54 (m，2H)。MS(ESI)m/z = 480 (MH + )。 -506- 200922569 實例4 6 9 2-丨1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2_a】吡啶-2_ 羰基）-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基1-4-氟-苯甲腈（化合物569) 使用實例4 5 9 (化合物5 5 9 )之類似流程加以製備。1 η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.84 (s，1Η)，8.5 6 (s，iH)， 8.21 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.84 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.48 (m，1H)，7.38 (m，2H)，6.21 (s, 0.5H)，6.08 (s, 0.5H)，4.40 (d，J = 22.80 Hz, 2H)，3.92 (m，2H0，2.63 (m，2H)。 MS(ESI)m/z = 515.0 (MH + )。實例470 2-[l-(3 -氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪哇並[l，2-a]吡陡- 2-羰基）-1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基】-5-氟-苯甲腈（化合物570) 使用實例4 5 9 (化合物5 5 9)之類似流程加以製備。1 Η NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.84 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.84 (t, J = 2.10 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.33 (ra, 1H), 6.12 (s, 0.5H), 5.99 (s, 0.5H), 4.39 (d, J ^ 21.00 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.61 (m，2H)。MS(ESI)m/z = 515.0 (MH + )。實例4 71 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基）· (3-氟-3，，6，-二氫-2，H-[2,4’1聯吡啶基-1’-基）-甲酮（化合物 -507- 571) 200922569 使用實例45 9(化合物5 5 9)之類似流程加以製備。1Η NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 10.26 (s，1Η)，8_83 (s, 1Η), 8.56 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.66 (s, 0.5H), 6.49 (s, 0.5H), 4.42 (d, J = 20.70 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.73 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 491.2 (MH + )。實例472 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-1]吡啶-2-基）- (3’-氟-3,6-二氫-211-[4,4’】聯吡啶基-1-基）-甲酮（化合物 572) 使用實例45 9 (化合物5 5 9)之類似流程加以製備。1Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.84 (s, 1Η), 8.63 (s, 1 H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.50 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.90 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.46 (s, 0.5H), 6.33 (s, 0.5H), 4.43 (d, J = 3 0.00 Hz, 2H)，3.90 (m, 2H)，2_62 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 491.0 (MH + )。實例4 7 3 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-[4-(5 -羥基甲基-噻唑-2-基）-3,6 -二氫- 2H -吡啶-1-基】-甲酮（化合物5 73) 使用實例4 5 9(化合物5 5 9)之類似流程加以製備。1Η -508 - 200922569 NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H)，7.33 (t, J = 1.20 Hz, 1H), 6.65 (s, 0.5H), 6.50 (s, 0.5H), 4.65 (d, J = 3.60 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 18.60 Hz, 2.5H), 3.86 (m, 2.5H), 2.70 (m, 2H) ·> MS(ESI)m/z - 5 08.9 (MH + ) ° 實例4 7 4 三氟-甲烷磺酸1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪哇並 [1,2-a]吡啶-2-羰基）-1,2,3,6 -四氫-吡啶-4-基酯（化合物 574) 步驟1: 4·三氟甲烷磺醯氧基-3,6·二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯於-78 °C下，將第三丁氧基羰基-4-哌啶酮（3 g, 1、〇6 m m ο 1)於 T H F (1 0 m L)中之溶液緩慢地加至 2 Μ 的 LDA(9.03 mL, 18.07 mmol)於 THF(10 mL)中之經攪拌溶液。1 0分鐘後，緩慢地加入 N-苯基雙（三氟甲烷磺醯亞胺 )(5.92 g，16.56 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液。30 分鐘後，移除冷卻浴，混合物溫熱至室溫，歷時1 .5小時。將混合物冷卻至〇 °C，以飽和NaHC03水溶液（30 mL)驟冷’ 及以乙醚萃取（200 mL)。有機層以5%檸檬酸（40 mL)、 NaOH 水溶液（1M，4 X 40 mL)、H20(2 X 40 mL)、鹽水（40 m L)清洗，加以乾燥（M g S Ο 4)，在二氧化砍上濃縮濾液，並進行快速管柱層析（1 5-50% EtOAc/己烷梯度），製得棕色油之4 -三氟甲烷磺醯氧基-3,6·二氫- 2H -吡啶-1-羧酸第三丁 -509- 200922569 酯（3.40 g，68.2%)。NMR (CDC 1 3, 3 0 0 ΜΗζ)δ 6.10 (t, J =3.30 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.70 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)； MS(ESI)m/z = 276 (MH+ - tBu)。步驟2:三氟-甲烷磺酸1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基-酯鹽酸鹽 4-三氟甲烷磺醯氧基- 3,6-二氫- 2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯進行HC1去保護’製得三氟-甲烷磺酸1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基-酯鹽酸鹽。1H NMR (CDC13，300 ΜΗζ)δ 9.76 (s， 1Η), 7.32 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.11 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 232.0 (MH + )。步驟3:三氟-甲烷磺酸1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基酯（化合物574) 使用上述胺進行標準HATU偶合而加以製備。1Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.83 (s, 1Η), 8.56 (s，1Η)， 8.22 (s, 1Η), 7.84 (t, J = 2.10 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.15 (s, 0.5H), 6.04 (s, 0.5H), 4.37 (d, J = 31.20 Hz, 2H), 3.87 (m, 2H)，2.60 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 544 (MH + )。實例475 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(4 -咲喃-3-基- 3,6 - 一氯- 2Η-Π比陡-1-基）-甲酬（化合物575) -510- 200922569 使用實例45 5步驟1中所述Suzuki反應條件下使上述三氟甲烷磺酸酯及3-呋喃硼酸進行反應而加以製備。1Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (t, J = 1.50 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.70 Hz, 1H), 6.10 (s, 0.5H), 5.95 (s, 0.5H), 4.30 (d, J = 19.80 Hz, 2H), 3.82 (m，2H), 2.42 (m，2H)。 MS(ESI)m/z = 461.9 (MH + )。實例476 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-基）_ [4·(3-氟-苯基）-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-基]-甲酮（化合物576) 使用實例4 7 5 (化合物5 7 5 )之類似流程加以製備° 1 H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.81 (s, 1 Η), 8.54 (s, 1Η)， 8.19 (s, 1Η), 7.82 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.11 (m，1H), 6.35 (s，0.5H)，6.22 (s, 0.5H)，4.35 (d, J = 1 8.00 Hz，2H)，3.85 (m，2H), 2.58 (m, 2H) ° MS(ESI)m/z = 48 9.9 (MH + )。實例4 7 7 2-丨1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2_ 幾基）-1，2,3,6 -四氫-啦淀-4_基）_N，N_二甲基苯擴酸胺（化合物577) 使用實例4 7 5 (化合物5 7 5 )之類似流程加以製備。Η 200922569 NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 5.67 (s, 0.5H), 5.52 (s, 0.5H), 4.31 (d, J = 13.20 Hz, 2H)。3.90 (m, 2H), 2.73 (s，3H)，2_67 (s，3H), 2_45 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 5 78.9 (MH + )。實例4 7 8 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[4-(1-甲基-1H -吡唑-4-基）-3,6 -二氫-2H -吡啶-1-基）-甲酮（化合物578) 使用實例475(化合物5 7 5)之類似流程加以製備。1Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.80 (s, 1Η), 8.54 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.00 (s, 0.5H), 5.86 (s, 0.5H), 4.25 (d, J = 14.10 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.42 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 476_2 (MH+)。實例4 7 9 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a】吡啶-2-基）-[4-(1-1Η-吡唑-4-基）-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-基）-甲酮（化合物 579) 使用實例4 7 5 (化合物5 7 5 )之類似流程加以製備。1 Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.83 (s, 1Η), 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), -512- 200922569 5.94 (s，1H)，4.30 (d, J 二 17.10 Hz, 2H), 3·84 (m, 2H)。 MS(ESI)m/z = 462.1 (MH + )。實例4 8 0 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[4-(2 -嗎啉-4-基-噻唑-4-基）-3,6 -二氫-2H -吡啶-1-基）-甲酮 (化合物580) 使用實例475 (化合物5 75)之類似流程加以製備。1Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 6.55 (s, 0.5H), 6.38 (s, 0.5H), 4.34 (d, J =15.90 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 2.47 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 5 63.0 (MH + )。實例4 8 1 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2 ·基）-(2-氟-3’，6’-二氫-2，H-[3,4’]聯吡啶基-1，-基）-甲酮（化合物 581) 使用實例W5(化合物5 75)之類似流程加以製備。1Η NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 8.83 (s, 1Η)，8.56 (m, 1Η)， 8.21 (s，1Η)，8.15 (m, 1Η), 7.96 (m，1Η)，7.84 (t，J = 1.80 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.25 (s, 0.5H), 6.11 (s, 0.5H), 4.39 (d, J = 20.40 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.59 (m，2H)。MS(ESI)m/z = 491.1 (MH + )。 -513- 200922569 實例4 8 2 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-(4-異噁唑-4-基- 3,6-二氫-2H -吡啶-1-基）-甲酮（化合物582) 使用實例475 (化合物5 75 )之類似流程加以製備。1Η NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 8.98 (s，1Η), 8.90 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (t, J = 1.50 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 6.28 (s, 0.5H), 6.14 (s, 0.5H), 4.32 (d, J = 19.80 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.48 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 463.0 (MH + )。實例4 8 3 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[4-(1Η -吡咯-3 -基）-3,6 -二氫-2H -吡啶-1-基】-甲酮（化合物 583) 使用實例475 (化合物5 75)之類似流程加以製備。1Η NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.83 (s, 1 Η)，8.5 6 (s , 1 Η)， 8.20 (s, 1Η), 7.84 (s，1Η)，7.33 (s，1Η)，6.83 (d, J = 6.30

Hz, 1Η), 6.72 (d, J = 2.10 Hz, 1Η), 6.21 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 5.89 (s, 0.5H), 5.74 (s, 0.5H), 4.26 (d, J = 2.40 Hz， 2H)，3_78 (m, 2H), 2.46 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 461.1 (MH + )。實例4 8 4 -514- 200922569 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基}-[4-(2H-吡唑-3-基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基】甲酮（化合物 584) 使用實例47 5 (化合物5 75)之類似流程加以製備。1Η NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 8.83 (s，1Η)，8.83 (s, 1Η), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1-50 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.38 (s, 0.5H), 6.24 (s, 0.5H), 4.35 (d, J = 17.70 Hz, 2H)，3.84 (m, 2H), 2.60 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 462.0 (MH + )。實例4 8 5 l_{5-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【1,2-a]吡啶-2-羰基）-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-基卜乙酮（化合物585) 使用實例475(化合物5 75)之類似流程加以製備。1Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.83 (s, 1Η), 8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.90 Hz, 1H), 6.48 (s, 0.5H), 6.33 (s, 0.5H), 4.38 (d, J = 23.10 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.62 (m, 2H)，2.48 (s, 3H)。MS(ESI)m/z = 519.9 (MH + )。實例486 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-3]吡啶-2-基）- -515- 200922569 [4-(2 -甲基- 2H -呲唑-3 -基）-3,6 -二氫- 2H -吡啶-1-基】_甲嗣（化合物586) 使用實例475(化合物575)之類似流程加以製備。lH NMR (d6-DMSO, 3 0 0 ΜΗζ)δ 8.83 (s, 1H)，8.56 (s，} H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.39 (d, j = 1-5〇 H z，1 H 0，7 · 3 3 (d, J = 1 · 5 0 H z，1 H)，6.2 9 (d，1 . 8 〇 h z，1 H)， 6.10 (s，0.5H)，5.96 (s，0.5H)，4.38 (d，J = 18.30 Hz，2H), 3_86 (m，5H)，2.51 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 476.0 (mh + )。實例4 8 7 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基·咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基ΙΟ，-氟 -3,6-二氫 _2H_[4,4’】聯 11比陡基基）· 甲酮（化合物 587) 使用實例475(化合物575)之類似流程加以製備。1η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.83 (s, 1Η), 8.56 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.46 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.71 (s, 0.5H), 6.58 (s, 0.5H), 4.44 (d, J = 27.90 Hz, 2H)，3.90 (m，2H), 2.62 (m，2H)。 MS(ESI)m/z = 491.0 (MH + )。實例488 (3_氯_6 -呋喃-3 -基-8-二氣甲基味哩並[l，2-a]tl比陡-2-基）-(5 -噻哩-4-基- 3,4 -二氫- 2Η-Π比淀-1-基）-甲酮（化合物588) 步驟1:5-三氟甲烷磺醯氧基-3，心二氫-2 Η·吡啶-1·羧酸第 -516- 200922569 三丁酯及5-三氟甲烷磺醯氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯根據實例4 7 4步驟1之類似流程，1 - B 〇 c - 3 -峨D定酮以 LDA及N-苯基雙（三氟甲烷磺醯亞胺）處理，製得三氟甲烷磺酸醋s之混合物（2:3 ratio)。 5 -三氟甲烷磺醯氧基- 3,4 -二氫- 2H -吡啶-1-羧酸第三丁酯（JM-2549-82A)之數據：h NMR (CDC13，3 00 ΜΗζ)δ 7.14 (s, 1H), 3.45 (t, J - 5.70 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.30 Hz，2H)，1.86 (m，2H)，1.43 (s, 9H) ; MS(ESI)m/z = 276 (MH+ - 'Bu) 5-三氟甲烷磺醯氧基- 3,6-二氫- 2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯之數據：'H NMR (d6-DMS〇, 3 00 ΜΗζ)δ 6.10 (m，1H)， 4.03 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ； MS(ESI)m/z = 276 (MH+ - lBu) 步驟2: 5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,21二氧雜環戊硼烷-2-基）-3，4-二氫-2 Η-吡啶-1-羧酸第三丁酯 5-三氟甲烷磺醯氧基- 3,4-二氫- 2Η-吡啶-1-羧酸第三丁酯（700 mg, 2.11 mmol)溶於 1,4-二噁烷（15 mL)，並在 N2(g)氛圍中加至乙酸鉀（622 mg，6.34 mmol)、Pd(dppf)Cl2 •CH2C12(5 2 mg, 0.06 mmol)、dppf(3 5 mg, 0.06 mmol)、雙-醒i根二棚院（590 mg, 2.32 mmol)之脫氣混合物’及反應混合物在8 0。C下加熱整夜。在二氧化矽上濃縮混合物’ 並進行快速管柱層析（1 5-50% EtOAc/n-己烷梯度）’製得白 -517- 200922569 色半固體之5-(4,4,5,5-四甲基- [1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基）-3,4 -二氫-2 Η -吡啶-1 -羧酸第三丁酯（3 2 0 m g，4 9 %)。 MS(ESI)m/z = 254.1 (MH+ - Αιι)。步驟3: 5-噻唑-4-基-3,4-二氫- 2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯以實例45 6步驟1之類似流程加以製備。 'H NMR (CDC13, 3 00 ΜΗζ)δ 8.75 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.44 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)； MS(ESI)m/z = 211.1 (MH+ -lBu) 步驟4: 5 -噻唑-4-基-1,2,3,4 -四氫-吡啶鹽酸鹽 5-噻唑-4-基- 3,4-二氫- 2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯進行 HC1去保護，製得5-噻唑-4-基-1,2,3,4-四氫-毗啶鹽酸鹽。MS(ESI)m/z = 167.1 (MH + )。步驟 5: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-(5-噻唑-4-基-3,4-二氫- 2H-吡啶-1-基）-甲酮（化合物 588) 上述胺進行標準 HATU偶合而加以製備。1H NMR (CDC13, 3 0 0 ΜΗζ)δ 9.31 (s, 1 Η), 8.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.18 (m, 2H)。MS(ESI)m/z : 479.0 (MH + )。 -518- 200922569 實例48 9 (3·氯-6-呋喃_3_基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-基）-(5 -噻哩-4-基-3,6 -二氫- 2H -妣陡-1-基）-甲酮（化合物589) 步驟1 : 5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2 ]二氧雜環戊硼烷-2_基）_ 3,6-二氫-2H-吡啶·1·羧酸第三丁酯使用實例4 8 8中步驟2之類似流程加以製備。 MS(ESI)m/z = 254.1 (ΜΗ+ - lBu)。步驟2: 5-噻唑-4-基-3,6-二氫- 2H-吡啶-1_羧酸第三丁酯使用實例4 8 8中步驟3之類似流程加以製備。1 η NMR (CDC 1 3, 3 0 0 ΜΗζ)δ 8.75 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) ； MS(ESI)m/z = 211.1 (MH+ - lBu) 步驟3: 5-噻唑-4-基-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽使用實例4 8 8中步驟4之類似流程加以製備。1 Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 9.30 (s, 1Η), 7.76 (s, 1H), 6.78 (m，1H), 4.70 (m，3H), 3.99 (m，2H)，3.25 (m，2H)。 MS(ESI)m/z = 167.1 (MH + )。步驟4: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-基）-(5-噻唑-4-基- 3,6-二氫-2H-吡啶-1-基）-甲酮（化合物 589) -519- 200922569 上述胺進行標準HATU偶合而加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 9.14 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.63 (d, J =24.60 Hz, 2H)，3.83 (m, 2H), 2.42 (m, 2H)。MS(ESI)m/z = 479.0 (MH + )。實例4 9 0 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[5-(2-氟-苯基）-3,4-二氫-2H-吡啶-1-基】-甲酮（化合物590) 步驟1 : 5-(2-氟苯基）-3,4-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯使用實例4 5 5步驟1之條件使5 -三氟甲烷磺醯氧基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯與2_氟苯基硼酸進行 Suzuki 反應。4 NMR (CDC13，3 00 ΜΗζ)δ 7.28 (m, 1H)， 7.17 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 2.35 (t, J = 6.30 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)； MS(ESI)m/z = 222.1 (MH+ - lBu) 步驟2: 5-(2-氣-苯基）-1，2,3,4 -四氯-啦陡鹽酸鹽 5-(2-氟-苯基）-3,4-二氫- 2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯進行 HC1去保護，製得5-(2-氟-苯基）-1,2,3,4-四氫-吡啶鹽酸鹽。MS(ESI)m/z = 178.0 (MH + )。步驟3: (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡 -520- 200922569 啶-2-基）-[5-(2-氟苯基）-3,4-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮（化合物590) 上述胺進行標準 HATU偶合而加以製備。1H NMR (CDC13, 3 0 0 ΜΗζ)δ 8.33 (s, 1H)，7.90 (s, 1H)，7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (t, J = 1.50 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.74 (d, J - 1.80 Hz, 1H), 4.11 (m, 0.5H), 3_97 (m, 1.5H), 2_59 (t, J 二 6.30 Hz, 2H), 2_10 (m, 2H)。 MS(ESI)m/z = 490.0 (MH + )。實例4 9 1 (3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基）-[5-(2-氟-苯基）-3,6-二氫-2 H-吡啶-1-基】-甲酮（化合物591) 步驟1: 5-(2-氟-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯根據實例4 5 5步驟1之條件，5 -三氟甲烷磺醯氧基-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯與2-氟苯基硼酸進行 Suzuki 反應。*H NMR (CDC 13 , 3 00 ΜΗζ)δ 7.25 (m, 2Η), 7.16 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 2.44 (t, J = 6.30 Hz,, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)； MS(ESI)m/z = 222.1 (MH+ -lBu) 步驟2 : 5-(2-氟-苯基）-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽 5-(2-氟·苯基）-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯進行 HC1去保護，製得5-(2-氟-苯基）-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽。MS(ESI)m/z = 178_0 (MH + )。 -521 - 200922569 步驟3: (3 -氯-6-呋喃-3 -基-8 -三氟甲基·咪哩並啶-2-基）-【5-(2-氟-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮（化合物591) 上述胺進行標準HATU偶合而加以製備。1H NMR (d6-DMSO，3 0 0 ΜΗζ)δ 8_8〇 (d，J = 12.30 Ηζ，1Η)，8_53 (d， J = 7.50 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.62 (s, 1H)，4.47 (s, 1H)，3·82 (m，2H)。2.39 (m， 2H)。MS(ESI)m/z = 490.1 (MH + ) ° 實例4 9 2 [3-氯_6-(lH -吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2_a】毗啶_2_ 基）-2,5-二氫-吡咯-1-基】-甲酮（化合物592) 步驟1: 5-(4,4,5,5-四甲基-[I，3,2】二氧雜環戊硼烷_2_基）_ 2，5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯使用實例4 2 3步驟2之類似流程’將3 -三氟甲院磺酸氧基-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯轉變成5_(4,4，5,5_四甲基- [1，3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基）-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁酯。1H NMR (CDC13, 3 00 ΜΗζ)δ 6.42 (m, 1H)，4.20 (s, 2H), 4.15 (d, J = 3.00 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (s, 12H) ； MS(ESI)m/z = 240.1 (MH+ - *Bu) 步驟2 : 3-(3-氟-吡啶-2 -基）-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁 -522- 200922569 酯使用實例4 5 5步驟1之條件’使 5-(4,4,5,5-四甲基_ [1,3,2]二氧雜環戊硼院-2 -基）-2,5 -二氫-吡略-卜殘酸第三丁酯與 2-溴-3-氟毗啶進行 Suzuki反應。。4 NMR (CDCla, 300 ΜΗζ)δ 8.40 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 1.50 (s, 9H) ； MS(ESI)m/z = 210 (MH+ - !Bu) 步驟3 : 2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基>-3-氟-吡啶鹽酸鹽 3-(3 -氟-吡啶-2-基）-2,5-二氫-吡咯-卜羧酸第三丁酯進行HC1去保護，製得2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）-3-氟-吡 D定鹽酸鹽。1H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ. 9.72 (s，1 Η), 8.46 (m, 1Η), 7.85 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.42 (m，2H), 4.24 (m，2H)。MS(ESI)m/z = 165.1 (MH + )。步驟4:【3-氯吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-aj吡啶-2-基）-2,5-二氫-吡咯-1_基卜甲酮（化合物592) 上述胺進行標準HATU偶合而加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 8.86 (s, 1H), 8.49 (m, 0.5H), 8.42 (m, 2.5H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (t，J = 11.70 Hz，1H), 7.45 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.84 (m, 1H)，4.64 (m，1H)。MS(ESI)m/z = 477.0 (MH + )。實例493 -523- 200922569 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基卜 (3-苯氧基-吡咯啶-1-基）-甲酮（化合物593) 3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶_2_ 竣酸（40 mg，0.14 mmol)、胺（0.14 mmol)、HATU(54 mg， 0.14 mmol)、及 Ν，Ν·二異丙基乙基胺（0.08 mL, 0.42 mmol) 於DMF(0.8 mL)中之混合物於室溫下攪拌。1.5小時後，混合物以EtOAc稀釋（20 mL)，及以飽和NaHC〇3水溶液 (10 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S〇4)、過據及濃縮。管柱層析[正己院/ E t Ο A c ( 5 : 4 v / v)]粗物料，製得白色粉末之化合物 593(5 1 mg, 74%)。h NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2 · 2 3 (m，2 Η), 3 . 3 8 (m， 1 Η), 3.8 1 (m， 2H), 4.09 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 8.18 (dd, 1H, J = 6.6 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.81 (d, 1H, J - i〇.2

Hz)，MS(ESI)m/z = 477 (MH + )。實例4 9 4 (3 -氯-6-咲喃-3 -基-8-二氣甲基-味唾並丨l，2-a】啦陡-2 -基）_ (4 -苯基-3,6-二氫- 2H-B比陡-1-基）_甲酮（化合物594) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2_53(bs，2H), 3.80 (m, 2H), 4.28(bd，2H)， 6 · 1 9 (b d，1 H), 7 · 2 5 (m, 4 H)，7 _ 3 9 (m，2 H)，7.7 6 ( s，1 H)， 8.13 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 4 72 (MH十）。 -524- 200922569 實例4 9 5 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[4-(4-氟-苯基）-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-基]-甲酮（化合物595) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.52(bd, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.28(bd, 2H), 6.03 & 6.16(bd, 1H), 7.08 (m,2H), 7.24 (s, 1H), 7.44 (m, 2H)7.57 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 491 (MH + )。實例496 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1，2-&]吡啶-2-基>-[4-(2，4-二氟-苯基）-哌嗪-1-基I-甲酮（化合物596) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.04(bd，4H)，3.83(bs，4H)，7.00 (m,lH)，7.10 (m, 1H), 7.20 (m, 1H)7.31 (m, 1H), 7.83 (ί, 1H, J = 1.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z =5 1 2 (MH + )。實例4 9 7 (3·氯-6-肤喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-基）-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基）-甲酮（化合物597) 使用標準HATU偶合加以製備。1 H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.50 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 6.66 (t, 1H, J = -525- 200922569 4.5 Hz), 7.32 (m,lH), 7.83 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.82 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z =478 (MH + )。實例498 [3-氯- 6-(呋喃-3·基）-8-(三氟甲基）咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基 ][4-(噻吩-2-基）哌啶-i_基]甲酮（化合物598) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.55 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (s, lH)，MS(ESI)m/z = 479 (MH + )。實例4 9 9 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-al吡啶-2-基）- (3 -苯基胺基-吡咯啶-1-基）_甲酮（化合物599) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6_DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.86 (m,lH), 2.16 (m, 1H), 3.42- 4.50 (m,5H), 5.84 (dd, 1H, J = 6.3 & 9.0 Hz), 6.47 (m, lH), 6.57 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 7.5 Hz)，6.98 (dd，1H，J = 81，7 2

Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.4 & 7.2 Hz), 7.26 (m,lH), 7.77 (m，1 H)，8 · 1 3 ( d，1 H，J = 4.5 H z)，8.4 9 ( d , 1 H，J = 4 · 2

Hz), 8.75 (d, 1H，J = 7.5 Hz) ; MS(ESI)m/z = 476 (MH + )。 -526- 200922569 實例5 0 0 心[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【1，2_3】吡啶-2-羰基）-吡咯啶-3-基]-Ν-苯基-乙醯胺（化合物6〇〇) 至（3 -氯-6-扶喃-3-基-8-三氟甲基-咪D坐並[i，2-a]H比Π定-2_基）-(3 -苯基胺基-吡咯啶-1-基）-甲酮（〇.〇6 mmol)於 THF(2 mL)中之溶液加入Et3N(1.2 mmol)。15分鐘後，加入乙醯氯（0.025 mL，0.18 mmol)，並在60 °C下攪拌溶液3 小時。蒸發溶劑，並小心地將混合物倒至冰-水（2 mL)，製得白色沈澱物，將其過濾並在高真空下乾燥，製得淡黃色固體之N-[l-(3 -氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2 -羰基）-吡咯啶-3 -基]-N -苯基-乙醯胺（90%)。 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 1.76 (m,lH), 2.13 3.14 (m,lH), 3.34 (s, 3H), 3.54 (m,lH), 3.80 (m,lH), 3.83 (m,0,5H), 3.99 (m,0,5H), 5.09 (m,lH), 7.30(3, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.82 (m,lH), 8.16(bd, 1H, J = 8.4 Hz), 8.54(bd, 1H, J = 5.7 Hz), 8.79 (dd, 1H, J - 6.6 Hz) ； MS(ESI)m/z = 5 1 8 (MH + )。實例5 0 1 1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羰基）-4-苯基-哌啶_4_甲腈（化合物601) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.14 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.74 (d, 1H, J = 12.9 -527- 200922569

Hz), 7.37 (m,2H), 7.42 (m, 2H), 7.57 (m, 2H)7.82 (t, 1H, J =1.2 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 500 (MH + )。實例5 0 2 3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2·羧酸（苯基-噻吩-2-基-甲基）-醢胺（化合物602) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.30(bs, 1H), 6.53 (m,lH), 6.95(bd, 2H), 7.36 (m,5H), 7.8 1 (bs, 1 H), 8.2 1 (bs, 1 H), 8.54(bs, 1 H), 8.79(bs, 1H)，8.93 (m, 1H) ; MS(ESI)m/z = 5 03 (MH + )。實例5 0 3 2-[3-氯-6-(呋喃-3-基）-8-(三氟甲基）咪唑並丨1,2-a]吡啶-2-基]-N-(噻吩-2-基甲基）乙醯胺（化合物603> 步驟1: (6·溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a]吡啶-2-基）- 乙酸 (6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-乙酸（0.1 g，0.3 mmol)及 N-氯丁二醯亞胺（50 mg，0.36 mmol)之混合物在 6 0 °C下於 D M F (1 m L )中攪拌 1 2小時。混合物以 EtOAc稀釋（10 mL)及以水（10 mL)、1M硫代硫酸鈉溶液 (10 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得棕色固體之（6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並 [1 ,2-a]吡啶-2-基）-乙酸（80%)。MS(ESI)m/z = 3 5 8 (MH + )。 -528- 200922569 步驟2: 2-(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並丨1,2-a】吡啶-2-基 )-N-噻吩-2-基甲基-乙醯胺 (6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-乙酸進行標準 HATU偶合而加以製備。MS(ESI)m/z = 454 (MH + )。步驟3. 2-[3-氯-6-(呋喃-3-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[1,2-a] 吡啶_2·基]-N-(噻吩_2_基甲基）乙醯胺（化合物603) 2-(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-N- 噻吩-2-基甲基-乙醯胺進行Suzuki偶合而加以製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 3.69 (s, 2H), 4.44 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.67 (s，1H), 8.76 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 441 (MH + )。實例5 0 4 2-[3-氯- 6-(呋喃-3-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]-1-【3-(3-氟苯基）吡咯啶-1-基]乙酮（化合物604) 使用實例5 03之類似流程加以製備。 4 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2_01 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.31-3.63 (m, 4H), 3.80 (m,2.5H), 4.10 (m, 0.5H), 7.01 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.23 (s,lH), 7.30 (m,lH), 7.76 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)； -529- 200922569 MS(ESI)m/z = 493 (MH + )。實例505 (4-苯並咪哩-1-基-脈陡-1-基）-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）·甲酮（化合物605> 使用標準HATU偶合加以製備。MS(ESI)m/z = 5 1 5 (MH + )。實例506 [3-氯- 6- (1Η -吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶- 2-基】-[4-(2 -氟-苯基）-哌陡-1-基]-甲酮（化合物606) 使用標準HATU偶合加以製備。1η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.66 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 4.14 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 5.46(bs, 1H) 7.11 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.32(bs, 2H), 8.74 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z =492 (MH + )。實例5 0 7 2-{l-[3-氯- 吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並口，2-a】吡淀-2-羯基]-B浪陡-4-基}-苯甲膳（化合物607) 使用標準HATU偶合加以製備。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.69- 1.95 (m, 2H), 2.95 -3.26 (m, 4H), 4.25 -4.71(bm, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 -53〇 - 200922569 (m，，lH)，7.80 (d, 1H，J = 7.8 Hz)，8.17 (s，1H)，8.38(bs， 2H)，8.81 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 499 (MH + )。實例5 0 8 [3-溴- 6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a】吡啶-2-基】-[4-(4 -氟-苯基）-3,6 -二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮（化合物 608) 使用標準HATU偶合加以製備。1 H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.52 (m, 2H), 3.73 & 3.84 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.26(bd, 2H), 6.15 (m,lH), 7.14 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 5 3 5 (MH + ) ° 實例5 0 9 [3_溴- 6-(lH-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並【i，2-a]吡啶-2-基】- (4 -噻唑-4 -基-3,6 -二氫-2H -吡啶-1-基）-甲酮（化合物 609) 使用標準HATU偶合加以製備。NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.59 (m, 2H), 3.77 (m, 4H), 4.31 (m, 2H), 6.52 & 6.70(bd, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8 _ 7 6 (s，1 H)，9 _ 0 9 (m，1 H) ’ M S (E SI) m / z = 5 2 4 (Μ H +)。實例5 1 0 [3 -溴- 6- (lH-吡哩-4-基）-8-三氟甲基·咪唑並[i,2_a】吡啶-2- -531 - 200922569 基】- (4-嚷哩-2-基-峨嚷-1-基）-甲嗣（化合物610) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 3.74 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 7.10 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 8.23 (m, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 9.09 (m,lH) ； MS(ESI)m/z = 5 24 (MH + ) 實例5 1 1 【3-漠- 6- (lH-Bji哩-4-基）-8-三氟甲基-咪哗並【l,2-a】UH：陡-2-基]-(4-噻唑_2_基-哌啶-1-基）-甲酮（化合物611) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.68 (m，2H), 1.99 (m，2H), 2.16 (m, 0.5H)3_02 (m, 1.5H), 3.22-3.41 (m, 2.5H), 4.54 (m,0.5H), 7.62 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.73 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 5 24 (MH + )。實例5 1 2 [6-(111-吡唑-4-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[1,2-3】吡啶-2-基 1【4-(1，3-噻唑-2-基）-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲酮（化合物 612) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.72 (m,2H), 4.33(bm, 2H), 4.89 (m, 2H), 6.62 及 6.69(bs, 1H), 7.65 (d，1H，J = 3.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 9.41 (s, -532- 200922569 1H) ; MS(ESI)m/z = 446 (MH + )。實例513-515之一般流程 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶- 2-基）_[4-(4,4,5,5-四甲基-[l,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基）-3,6-

二氫-2H·吡啶-1-基]-甲酮（52 mg，0.10 mmol)、R-Br(〇-25 mmol)及 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4 mg，0.005 mmol)於 2M

Na2CO3(0.5 mL)及 1，4-二噁烷（1.2 mL)中之混合物在 100°C 下加熱12小時。混合物以EtOAc稀釋（25 mL)，及以飽和 N a H C Ο 3水溶液（1 0 m L)、及鹽水（1 0 m L)清洗。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。製備性HPLC純化粗產物 (3 0- 1 00% ACN梯度），製得白色粉末之最終產物（〜25%產率）。實例513 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-&]吡啶-2_基）_ (4 -噻吩-2-基- 3,6 -二氫- 2H -吡啶-1-基）-甲酮（化合物613) 】H NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2.54(bs，2H)，3.80 (m， 2H)，4_26 (m，2H), 5.98 & 6_14(bs，1H)，6.97 (m,lH)，7 〇7 (m,lH), 7.27 (m,lH), 7.36 (t, 1H, J = 4.5), 7.78 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.77 (s, 1 H), M S (E S I) m / 2 = 479 (MH + )。實例514 -533- 200922569 2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【1，2-叫吡啶-2_ 撰基）-1,2,3,6 -四氨-啦陡-4-基】-6-氣-本甲膳（化合物614) 使用實例4 1 3 (化合物5 1 3)之類似流程加以製備。1 η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.56(m 2H), 3.83 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 6.03 & 6.16(bd, 1H), 7.27 (m,lH), 7.40 (m, 2H)7.70 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 516 (MH + )。實例5 1 5 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a]吡啶-2-基）-[4-(2 -甲基·•噻唑-4-基）-3,6 -二氫- 2H -吡啶-1-基卜甲酮（化合物 615) 使用實例4 1 3 (化合物5 1 3 )之類似流程加以製備。1 Η NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 2.54(bs，2Η)，2.64 (s，3Η)， 3.86 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.63 & 6.47(bd, 1H), 7.31 (s,lH), 7.38 (m,lH), 7.82 (s,lH), 8.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (s, lH)，MS(ESI)m/z = 479 (MH + )。實例5 1 6 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2 -基）-【4-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮（化合物616) 三氟-甲烷磺酸1-(3 -氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基·咪哩並[l，2-a]吡啶-2-羰基）-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基酯（化合物 -534- 200922569 574, 50 mg, 0.0.10 mmol)、2,6 -二氣-3-甲氧基苯基砸酸 (0.2 5 mmol)及 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4 mg, 0.005 mmol)於 2M Na2CO3(0.5 mL)及 ACN(1.2 mL)中之混合物在 l〇〇°C 下加熱1 2小時。混合物以E t O A c稀釋（2 5 m L) ’及以飽和 NaHC03水溶液（l〇 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。製備性HPLC純化粗產物 (3 0- 1 0 0% ACN梯度），製得白色粉末之最終產物（45 %產率 )。4 NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2_44 (m，2H), 3.87 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 5.95 & 5.81(bd, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.82 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.54 (s，1H)，8.81 (s, 1H) : MS(ESI)m/z = 5 3 9 (MH + )。實例5 1 7 (3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨1，2-3】吡啶-2-基>-(2,6-二氟-3'，6，-二氫-2’11-[3,4’】聯吡啶基-1’-基）-甲酮（化合物617) 使用實例5 1 6 (化合物6 1 6 )之類似流程加以製備。1 Η NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.54 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.08 & 6.20(bd, 1H), 7.20 (m,lH), 7.31 (s, 1H), 7.82 (t, 1H, J - 1-8 Hz), 8.14 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 510 (MH + ) ° 實例5 1 8 [3-氯-6-(呋喃-3-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[1，2-3]吡啶-2-基 -535- 200922569 1【4-(嘧啶-5-基）-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基1甲酮（化合物618) 使用實例516(化合物616)之類似流程加以製備。1Η NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.63 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 6.39 & 6.51(bd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.82 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.19 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.06 (d, 1H, J 4.5 Hz) ； MS(ESI)m/z = 475 (MH + )。實例5 1 9 [3-氯-6-(呋喃-3-基）-8-(三氟甲基）咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-基 H4-(l,6-二氫嘧啶-5-基）-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲酮（化合物619) 至[3-氯-6-(呋喃-3-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[1,2-a]吡啶-2 -基][4 -(嘧啶-5 -基）-3，6 -二氫吡啶-1 (2 Η)-基]甲酮（實例 518,化合物 618)(80 mg，0.17 mmol)於 TFA(1 mL)中之經攪拌溶液加入Et3SiH(0.27 mL，l_7mmol)。混合物在70°C 下加熱1 6小時。蒸發溶劑後’粗產物經由逆相HPLC純化，製得標題化合物（25%)。h NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 2.36 (m, 2H), 3.79 (m,2H), 4.18 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 5.52 & 5.66(bs, 1H), 6.39 7.32 (s,lH), 7.83 (s,lH), 8.18 (s,lH), 8.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.40 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 477 (MH + )。 -536- 200922569 實例5 2 0 [3-氯- 6-(呋喃_3_基）-8-(三氟甲基）咪唑並[l，2-a]吡啶-2-棊 J[4-(5-甲基-1H-吡嗖-4-基）-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲酮（化合物620) 使用實例516(化合物616)之類似流程加以製備。1Η NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.26 (m, 2Η)，2.43 (s，3H)， 3.80 (m，2H)，4.26 (m，2H)，5.66 & 5_81(bd，1H)，7.27 (s,lH)，7.66 (m，lH)，7.78 (s，lH), 8.15 (s, 1H)，8.50 (s， 1H)，8.76 (s, lH)，MS(ESI)m/z = 477 (MH + )。一般流程例如521，523-529 硼酸酯/硼酸（o.io mmol)、6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮 (0.25 mmol)及 Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(4 mg，0.005 mmol)於 3M Κ3Ρ〇4(0_5 mL)及 1,4-二噁烷（1.2 mL)中之混合物在 loot下加熱12小時。混合物以EtoAc稀釋（25 mL)，及以飽和NaHC03水溶液（10 mL)、及鹽水（1〇 mL)清洗。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。製備性HPLC純化粗產物（3 0- 1 00% ACN梯度），製得白色粉末之最終產物 (~ 3 5 % 產率）。實例521 (3 -氯-6-嘧啶-5-基-8-三氟甲基-咪哩並[i，2-a]吡啶-2-基）-[3-(3 -氟-苯基）-卩比略陡-1-基]-甲嗣（化合物621) -537- 200922569 MS(ESI)m/z = 491 (MH + )。實例5 2 2 [3-氯- 6-(1,6-二氫-嘧啶-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-基】-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物 622) 類似於實例519(化合物619)，（3-氯-6-嘧啶-5-基ΙΕ 氟甲基 -咪唑並 [l，2-a] 吡啶 -2-基）-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮以三乙基矽烷處理。MS(ESI)m/z = 493 (MH + )。實例5 2 3 [3-氯-6-(2-二甲基胺基-嘧啶-5 -基）-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物 623) 使用述於實例521 (化合物621)之一般流程加以製備。 MS(ESI)m/z = 5 3 4 (MH + )。實例524 [3 -氯- 6- (1-甲基-1H -吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並丨l，2-a】吡啶-2-基M3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物 624) 使用述於實例52 1 (化合物62 1 )之一般流程加以製備。 'H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.05 (m, 1H), 2.26 (m, - 538- 200922569 1H), 3.82 (s, 3H), 3.31-4.28 (m,5H), 7.09 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.36 (m,lH), 8.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 8.79 (d, 1H, J = 4.2 Hz) ; MS(ESI)m/z = 492 (MH + )。實例5 2 5 [3-氯- 6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基）-毗咯啶-1-基】-甲酮（化合物 625) 使用述於實例5 2 1 (化合物6 2 1 )之一般流程加以製備。 ]H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.07 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.31-4.28 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.9 1 (bs, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 8.30(bs, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 5.1 Hz) ； MS(ESI)m/z = 492 (MH + )。實例526 [3-氯- 6-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物 626) 使用述於實例521 (化合物621)之一般流程加以製備。 MS(ESI)m/z = 5 8 1 (MH + )。實例5 2 7 -539- 200922569 N-(3-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基}-吡啶-2-基）-2,2-二甲基-丙醯胺（化合物627) 使用述於實例52 1 (化合物62 1)之一般流程加以製備° MS(ESI)m/z = 5 8 9 (MH + )。實例5 2 8 [6-(2-胺基-吡啶-3-基）-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基]-丨3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-卜基】-甲酮（化合物628) 使用述於實例521(化合物621)之一般流程加以製備，製得（3-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]毗啶-6-基}-吡啶-2 -基）-胺甲酸第三丁醋，將其以酸處理，於純化後製得淡棕色固體之標題化合物 (4 5%)。MS(ESI)m/z = 5 04 (MH + )。實例529 [3-氯- 6- (1,2,3,6 -四氮批陡-4-基）-8-(二氣甲基）味哩並丨ι，2_ a]吡啶-2-基】[3-(3-氟苯基）吡咯啶-1-基]甲酮（化合物629) 使用述於實例521(化合物62 1)之一般流程加以製備。 'H NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 2.08 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3 ?8 (m, 2.5H), 4.06 (m, 3H), 4.22 (m, 0.5H), 6.52 (m, lH) 7.0 1 (m, 1 H )，7 . 1 7 (m , 2 H), 7.3 8 ( m , 1 H )，8.0 6 ( d，1 H , j = 7.5 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.80 (d, 1¾)； -540- 200922569 MS(ESI)m/z = 494 (MH + )。實例530 l-{4-[3 -氯- 2- {[3-(3-氟苯基）吡咯啶_1_基】羰基卜8_(二氟甲基）咪哩並丨l，2-a]吡陡-6-基]-3,6-二氫呖陡-^口^卜基}乙酮（化合物630) 至[3-氯- 6-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基][3_(3·氟苯基）吡咯啶-i_基]-甲酮（4〇 mg，0.08 mmol)於 THF(2 mL)中之溶液於〇0(：下加入 N，N_ 二異丙基乙基胺（0_04 mL，0.24 mm0l)。15分鐘後，加入乙醯氯（〇_〇2 mL，〇·24 mmol)’溶液於室溫下攪拌ι〇小時。混合物小心地倒至冰-水(2 mL) ’製得白色固體，將其過濾並在高真空下乾燥，製得淡黃色固體之by-D —氯_2_ U3-(3-氟苯基）啦略陡-1-基]親基卜8_(三氟甲基）咪唑並 [U-a]呖陡-6-基]-3,6-二氨 H1(2h)j}乙酮（8〇%)。1h NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2.64 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), '27 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 3·45 (m，ih)，3_65 (m，3H)， 4' 17 («1, 2H), 7.06 (m, 1H), 8,04 (m, ih), 8.41 (d, 1H)； MS(ESI)m/z = 5 3 5 (MH + ) ° 實例531 {3-氯甲基礦酸基）-1，2,3,6_四氫吡啶三氟甲基）咪哩並丨^-a】批陡-2-基}丨3_(3_氟苯基）耻略陡“-基】 -541 - 200922569 甲酮（化合物6 3 1) 至[3 -氯- 6- (1,2,3，6-四氫吡啶-4-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[1，2 - a ]吡U定· 2 -基][3 - (3 -氟苯基）吡略啶—1 _基]甲酮（3 5 mg，0.07 mmol)於 THF(2 mL)中之溶液於〇。(：下加入 Ν,Ν-二異丙基乙基胺（〇·〇4 mL，0_21 mmol)。15分鐘後，加入甲磺醯氯（〇_〇2 mL，0_24 mmol)，溶液於室溫下攪拌1〇小時。混合物以EtOAc稀釋（15 mL)，及依序以2N HC1 (2 X 2mL)、飽和NaHC03水溶液（5 mL)、及鹽水（50 mL)清洗。將有機層乾燥，粗物料經由製備性TLC純化（6% MeOH/ DCM梯度），製得淡棕色固體之標題化合物（40%)。 MS(ESI)m/z = 5 72 (MH + )。實例532 3-氯- 2-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基】-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a】t(|±淀-6-竣酸丁基ester(化合物632) 將（6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3-(3-氣-本基）比咯 D疋-1-基]-甲嗣（0.07 mg, 0.14 mmol)、 N，N-二異丙基乙基胺（0.06mL, 0.35 mmol)、Pd(dppf)Cl2 • CH2C12(5 mg, 0.007 mmol)於正丁醇（3 mL)中之混合物脫氣，並在9(TC下於CO氛圍（氣球）中攪拌12小時。濃縮混合物，並經由製備性TLC純化（5%MeOH/DCM)，製得白色固體之標題化合物（41%)。MS(ESI)m/z = 513 (MH + )。實例533 -542- 200922569 [3-氯- 6- (5-氯-呋喃-3 -基）-8-三氟甲基-咪哩並丨1，2-3】啦陡_ 2-基】-丨3-(3 -氟-苯基）-卩比略陡·1-基】-甲酮（化合物633) 步驟1: 3-氯-6-(5-氯·呋喃-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[ι，2-a]耻啶-2-羰醯氯

3-氯-6-呋喃-3 -基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-羧酸（0.25 g，0.7 mmol)於亞硫醯氯（2 mL)中之溶液在70 °C 加熱12小時。在高真空下濃縮反應混合物，並與甲苯共蒸發（2 X 10mL)’製得粗產物（0.20)，其未進一步純化即用於下一步驟。步驟 2: [3-氯-6-(5-氯-呋喃-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物 633) 至3-氯- 6-(5-氯-呋喃-3-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2· a]吡啶-2-羰醯氯（0.20g，0.6 mmol)於 THF(1 mL)中之溶液加入 3-(3-氟-苯基）-吡略啶 HC1鹽（〇.24g, 1 _2 mmol)及 Ν,Ν-二異丙基乙基胺（0.2 mL，1.2mmol)於 THF(1 mL)中之溶液。混合物於室溫下攪拌1 2小時。混合物以EtO Ac稀釋（20 mL)，並以HC1水溶液（10%，2 mL)及鹽水（2 X 10 mL)清洗。將萃取物乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，粗物料經由製備性HPLC純化（3 0- 1 00% ACN梯度），製得白色粉末之標題化合物（25%)。NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2.04 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.48-3.69 (m, 3H), 4.00 (m, 1.5H), 4.19 (m,0.5H), 7.02 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.31 -543- 200922569 (m,2H)? 7.86 (dd, 1H, J = 2.7,2.1 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.75 (d, 1H，J = 5.7 Hz) ; MS(ESI)m/z = 513 (MH + )。實例534 [3 -氯- 6- (呋喃-3 -基）-8-(三氟甲基）咪唑並[12-a]吡啶-2-基】[3·(1，3-噻唑-4-基）-8-氮雜bi環丨3.2.1】辛-2-烯_8-基】甲酮 (化合物634) 步驟1: 3-三氟甲烷磺醯氧基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯於-78°C下，將3-酮基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯T〇.7g，3.1 mmol)於THF(10 mL)中之溶液緩慢地加至LDA(2M, 6.2 mmol)於THF(10 mL)中之經攪拌溶液。1 0分鐘後，緩慢地加入N -苯基雙（三氟甲烷磺醯亞胺） (2.14g, 6.2 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液。30 分鐘後，移除冷卻浴，將反應混合物溫熱至室溫，歷時1 · 5小時。將混合物冷卻至〇。C，以飽和NaHC03水溶液（30 mL)驟冷，及以醚萃取（200 mL)。有機層以 5% 檸檬酸（40 mL)、 1M NaOH(4 X 40 mL)、H20(2 X 40 mL)、鹽水（40 mL)清洗，加以乾燥（Mg S04)並在二氧化矽上濃縮，並進行快速管柱層析（1 5 - 5 0 % E t Ο A c / η -己烷梯度），製得棕色油之3 -三氟甲烷磺醯氧基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯 (90%)。MS(ESI)m/z = 3 7 8(MNa + )。步驟2: 3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼雜環戊烷_2·基）- -544- 200922569 8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯 3-三氟甲烷磺醯氧基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2 -烯-8-羧酸第三丁酯（0.3 g，0.8 mmol)溶於 1，4-二噁烷（5 1111〇，並在 N2(g)中加至乙酸鉀（0.23 g, 2.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2· C Η 2 C 12 (6 m g，0 . 〇 8 m m ο 1)、d p p f (1 3 m g，Ο . Ο 2 4 m m ο 1)、雙-醍根二硼烷（0.3 g, 2.32 mmol)之脫氣混合物，及反應混合物在8 0。C下加熱整夜。濃縮反應混合物，並經由快速管柱層析純化（15-5〇% EtOAc/n-己烷梯度），製得白色黏稠物料之3-(4,4,5,5-四甲基- [1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基）-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯（90%)。 MS(ESI)m/z = 3 5 8 (MNa + )。步驟3: 3-噻唑_4·基-S-氮雜-雙環[3.2.1〗辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯使用實例521之Suzuki流程而加以製備。 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.40-2.30 (m,5H), 3.15 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 6.94 (d,lH, J = 5.1 Hz), 7.03 (d,lH, J = 4.8 Hz), 1 8.74 (d,lH, J = 5.1)； MS(ESI)m/z = 23 7 (MH+ - lBu)。步驟4: 3-噻唑-4-基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯 3 -噻唑-4-基-8-氮雜-雙環[3.2_1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯進行HC1去保護，製得3-噻唑-4-基-8-氮雜-雙環 [3.2.1]辛-2-烯；MS(ESI)m/z = 193 (ΜΗ + )。 -545- 200922569 步驟5: [3 -氯-6-(呋喃-3 -基）-8-(三氟甲基）咪哩並[l，2-a] 吡啶-2-基】[3-(1,3-噻唑·4-基）-8-氮雜bi環丨3.2.1】辛-2-烯-8-基]甲酮（化合物634) 3-噻唑-4-基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯（60 mg, 0.3 mmol)、EDC(0.11g, 0.6 mmol)、HOAT(0_4 mmol)、N，N- 二異丙基乙基胺（0.08 mg，0_6 mmol)及3 -氯-6-呋喃-2-基-8 -三氟甲基·咪哩並[1,2-a]啦卩定-2-竣酸（〇_14g，0.45 mmol) 於DMF (2 mL)中之溶液於室溫下攪拌4小時。將反應混合物濃縮，及以飽和NaHC03水溶液（30 mL)、鹽水（30 mL) 清洗，及乾燥（MgS04)。粗物料經由製備性TLC純化（80% EtOAc/n-己烷），製得白色固體之標題化合物（25%)。1 Η NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 1.70 (m,lH), 1.96 (m,2H), 2.17 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.26 (s,lH), 7.50 (dd,lH, J = 1.8, 17.1 Hz), 7.78 (d,lH, J = 1.5 Hz), 8.15 (s,lH), 8.49 (s, 1H), 8.74 (d,lH, J = 5.7), 9.01 (dd,lH, J = 1.8, 8.4 Hz) ; MS(ESI)m/z = 5 06 (MH + )。實例535 2-(1-{丨3 -氯-6-(呋喃-3 -基）-8-(三氟甲基）咪哗並[1，2_3]啦啶-2 -基1鑛基}-1，2,3,6-四氫吡啶-4 -基）-3,6 -二氟苯甲腈（化合物635) 使用實例5 3 4中步驟3、4及5之類似流程加以製備 -546- 200922569 Ή NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.50 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 6.05 & 6.18(bd, 1H), 7.33 (m,lH), 7.56 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.84 (s, 1H) ； MS(ESI)m/z = 510 (MH + )° 實例5 3 6 [3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-基）-甲酮藉由使5 -溴-3 -甲基-1，2 -二氫-吡啶· 2 -基胺與溴丙酮酸甲酯在DMF中於50°C下反應，製得6-溴-8-甲基·咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯。然後根據實例151之類似流程，將6-溴-8-甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯轉變成[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-(6-呋喃-3-基_8_甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-基）-甲酮。MS(ESI)m/z = 391 (MH + )。實例537 N-{[2-{[3-(3-氣苯基）啦略陡-1-基】羯基卜6-(咲喃-3-基）-8-( 三氟甲基）咪唑並[l，2-al啦啶-5-基1甲基}乙醯胺（化合物 637) 步驟1 : (5-溴-3-三氟甲基-吡啶_2_基）_胺甲酸二-第三丁酯於室溫下，將DMAP(8.90 g, 72.82 mmol)緩慢地加至二碳酸二-第三丁酯（61.13 g，2 80.08 mmol)及 5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺（I3.5g, 56.02 mmol)於丙酮（3 00 mL)中之 -547- 200922569 經攪拌溶液。混合物加熱至6 5 °C並攪拌4天，冷卻至室溫，過濾，在二氧化矽上濃縮’並進行快速管柱層析 [EtOAc/己烷 3:7 v/v]]，製得白色結晶固體之（5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺甲酸二-第三丁酯（23.5 g，95.1%卜 'HNMR (CDC13, 3 00 ΜΗζ)δ 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 1.38 (s, 18H)。MS(ESI)m/z = 287(M + -boc,-如）。步驟2: (5-溴-1-羥基-3-三氟甲基·吡啶-2-基）-胺甲酸二_ 第三丁酯於0〇C下，將三氟乙酸酐（12.79 mL, 92.01 mmol)緩慢地加至（5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺甲酸二-第三丁酯 (20.3 g, 46.01 mmol)及脲過氧化氫錯合物（8.66 g, 92.01 mmol)於DCM(3 00 mL)中之經攪拌溶液，並於0°C下攪拌混合物2小時。混合物溫熱至室溫，歷時2小時。反應混合物以1M Na2S2〇3(60 mL)驟冷，攪拌20分鐘，力卩入5% HC1 (5 0 mL)，再攪拌20分鐘，並收集有機層。水層以 DCM(100 mL)萃取，將混合的有機層乾燥（MgS04)、過濾及在二氧化矽上濃縮。快速管柱層析粗物料（10-30% EtOAc/己烷梯度），製得灰白色固體之（5-溴-1-羥基-3-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺甲酸二-第三丁酯（10.2 g, 48.5%)。 *HNMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 9.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 1.32 (s, 18H)。MS(ESI)m/z : 3 03 (MH+ - boc - tBu)。步驟3: (5-溴-6-氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺甲酸二- -548- 200922569 第三丁酯 TMSCN(8.2 1 mL，65 ·6 1 mmol)、TEA(9.1 4 mL，65.6 1 mmol)、及（5-溴-1-羥基-3-三氟甲基-吡啶-2·基）-胺甲酸二-第三丁酯（10 g, 21.87 mmol)於ACN(300 mL)中之經攪拌溶液在75 °C下加熱整夜。在二氧化矽上濃縮反應混合物，並進行快速管柱層析（5-100% EtOAc/己烷梯度），製得白色固體之（5-溴-6-氰基·3-三氟甲基-毗啶-2-基）-胺甲酸二-第三丁酯（4.53 g, 44.4%)。WNMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 9.07 (s, 1Η), 1.35 (s，18Η)。MS(ESI)m/z = 312(M + -boc,-tBu) 〇步驟4: (6-氰基-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺甲酸二-第三丁酯 (5-溴-6-氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺甲酸二-第三丁酯與3-呋喃砸酸在標準Suzuki條件下反應，製得（6-氰基-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺甲酸二-第三丁醋。M S (E SI) m/z 二 2 9 8 (Μ + _ b 〇c, -tB u)。步驟5: (6-胺基甲基-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基）_ 胺甲酸二-第三丁酯 (6 -氨基-5-咲喃-3 -基-3-二氧甲基-卩比Π定-2-基）-胺甲酸二-第三丁醋（1.7g, 3_7 mmol)及 Raney®-nickel(wet 50 mg) 於EtOH中之懸浮液在H2氛圍於65 psi下攪拌10天。觸媒經由矽藻土小心地過濾掉，並在減壓下濃縮溶劑，製得 -549- 200922569 (6 -胺基甲基-5-咲喃-3 -基-3-二氣甲基-卩比D疋-2-基）_胺甲酸二-第三丁酯（99%)，其未進一步純化直接用於下—步驟。 MS(ESI)m/z = 45 8 (MH + )。步驟6:丨6-(乙醯基胺基-甲基）-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基_ 吡啶-2-基]-胺甲酸二-第三丁酯至（6-胺基甲基-5 -肤喃-3-基-3-三氟甲基-啦陡-2 -基）-胺甲酸二-第三丁酯（〇.5g，1 mmol)於THF(3 mL)中之溶液加入Et3N(0_4mL，3 mmol)。15分鐘後，加入乙醯氯（0.23 m L , 3 m m ο 1)，溶液於室溫下攪拌1 〇小時。濃縮反應混合物，殘餘物10% HC1酸化，並以EtOAc萃取（2 x 20mL)。有機層以鹽水清洗（50 mL)，加以乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。粗產物進行快速管柱層析[EtOAc/n-己烷（i:1 v/v)], 製得棕色固體之[6-(乙醯基胺基-甲基）-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺甲酸二-第三丁酯（60%)。MS(ESI)m/Z = 5 00 (MH + )。步驟7: N-(6-胺基-3-呋喃-3-基_5·三氟甲基-吡啶-2-基甲基）-乙醯胺 4 Μ H C1於1，4 -二噁烷（1 〇當量）的溶液加至[6 _(乙醯基月女基•甲基）-5 -味喃-3-基-3-二氣甲基-啦U定-2-基]-胺甲酸二-第三丁酯（0.25 g，0.5 mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液’並在6 0 °C下攪拌1 2小時。濃縮反應混合物，製得N _ (6 -胺基-3-呋喃-3-基-5-三氟甲基-吡卩定-2-基甲基）-乙醯胺 -550- 200922569 ，爲 HC1 鹽（~ 90%)。WNMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 8.12 (s，1Η)，7.85 (s，1Η), 7_74 (m，2Η)，6.77 (s, 1Η)，4.93(bs, 2H)，4.27 (d, 2H, J = 4_5 Hz)，2.47 (s，3H)。MS(ESI)m/z = 3 00 (MH + )。步驟8: 5-(乙醯基胺基-甲基）-6 -呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯 N-(6-胺基-3-呋喃-3-基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基）_ 乙醯胺與溴丙酮酸甲酯反應’製得5-(乙醯基胺基-甲基）-6 -呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯。 (ESI)m/z = 3 82 (MH + )。步驟9: 5-(乙醯基胺基-甲基）-6·•呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2-羧酸使用氫氧化鈉將5-(乙醯基胺基-甲基）_6_呋喃-3-基- 8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯皂化，製得5_(乙醯基胺基-甲基）-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[Ha] 口比啶-2-羧酸。MS(ESI)m/z = 3 68 (MH + )。步驟10: N-{[2-{[3-(3-氟苯基）吡咯啶-1·基】羰基}_6_(呋喃-3-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[l，2-a]吡啶-5-基]甲基}乙醯胺（化合物637) 使上述酸進行標準HATU偶合而加以製備。iH NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.95 (s, 3Η)2.07 (m, 1Η), 2.44 (m, -551 - 200922569 1H), 3.57-4.15 (m,5H), 4.88 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.73 (s,lH), 7.94 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.88 (m, 1H) ； MS(ESI)m/z = 5 15 (MH + )。實例5 3 8 [3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2_a】吡啶_2_基）-甲酮（化合物638) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.07 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.3 8-4.05 (m, 4H), 4.33 (m, 0.5H), 4.53 (m,0.5H), 7.02 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.35 (m,lH), 7.82 (m, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.42 (m,2H), 9.13 (d, 1H, J = 5.1 Hz) ； MS(ESI)m/z = 445. (MH + )。實例539 [3-(3 -氟-苯基）-吡咯啶-1-基】- (6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並 [1,2-a]吡啶-2-基）-甲酮（化合物639) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2·04 (m, 1H), 2.29 (m，1H), 3.47 (m, 2H), 3.74 (m, 1 H), 4.0 1 (m, 1H), 4.29 (m, 0.5H), 4.52 (m, 0.5H), 7.02 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.37 (m,2H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 9.12 (d, 1H, J = 4.5 Hz) ； MS(ESI)m/z = 454 -552- 200922569 (MH + )。實例5 4 0 (3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-【3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮（化合物640) 步驟1 : 3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-aj吡啶_2_錢酸 6 -苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸（Ο·!5呂， 0.4 mmol)及N -溴丁 —驢亞胺（90 mg, 0.51 mmol)之混合物於室溫下於DMF(3 mL)中攪拌12小時。混合物以EtOAc 稀釋（10 mL)，及以水（1〇 mL)、1M硫代硫酸鈉溶液（10 mL)、及鹽水（1 〇 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得棕色固體之3 -溴-6 -苯基-8 -三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸（30%)。MS(ESI)m/z = 386 (MH + )。步驟2: (3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基 )-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基】-甲酮使上述酸進行標準HATU偶合而加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.12 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 3.49 (m, 1.5H), 3.66 (m,lH), 3.78 (m,lH), 4.07 (m, 1H), 4.22 (m, 0.5H), 7.07 (m5 1H), 7.21 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.84 (m, 2H), 8.17 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.71 (d, 1H，J = 5_4 Hz) ; MS(ESI)m/z = 524 (MH + )。 -553- 200922569 實例541 (3 -氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-丨3-(3- 氟-苯基）-吡咯啶-1-基卜甲酮（化合物641) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 2.02 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.69 (m,1.5H), 4.00 4.21 (m, 0.5H), 7.02 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.69 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 5 24 (MH + )。實例542 1-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-羰基1-8-三氟甲基-咪唑並[l,2-a】吡啶-6-基卜乙酮（化合物642) 步驟 1: [3-氯-6-(卜乙氧基·乙烯基）-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a】吡啶-2-基】-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮至（6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（0.3g，0.6 mmol)於 DMF(3 mL)中之溶液加入（1-乙氧基乙烯基）三甲基錫（O.lg, 1.2 mmol)、Et3N(〇.17mL，1.2 mmol)、對-Ο-甲苯基膦 (0.18g, 0.6 mmol)及 Pd(OAc)2(13_5 mg, 0.06 mmol)。將所得橘色懸浮液脫氣，並在9 0 °C下攪拌1 6小時。將黑色懸浮液濃縮，及以D C Μ (1 0 m L)稀釋，並以5 % K F溶液、水、及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)並濃縮成黃色油。粗產物進行製備性TLC(60% EtOAc/n-己烷），製得淡棕色固體之[3-氯-6-(1-乙氧基-乙烯基）·8 -三氟甲基-咪唑並 -554- 200922569 [1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3·氟-苯基）-吡略啶·〗_基]-甲酮（55%) 。MS(ESI)m/z = 482 (MH + )。步驟2: 1_{3-氯-2-[3·(3-氟-苯基）-吡咯啶-i_羰基]-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基}-乙酮（化合物“2) H C1水溶液（3 Μ，0 _ 5 m m ο 1)溶液加至[3 -氯-6 - (1 -乙氧基-乙烯基）-8-三氟甲基-咪唑並[i,2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-丨·基卜甲酮（12〇 mg, 0.2 mmol)於THF(1 mL)中之溶液，並於室溫下下攪拌4小時。濃縮反應混合物’粗物料進行製備性TLC(6% MeOH/DCM)，製得淡棕色固體之標題化合物（65%)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 2.07 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.33-4.24 (m,5H), 7.13 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.37 (m,lH), 8.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.20 (d, 1H, J = 5.1 z); MS(ESI)m/z = 454 (MH + )。實例543 2 [6-(2-胺基-噻唑-4-基）-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並μ，2_aj 啦陡-2-基】-[3-(3-氟-苯基）-吡咯陡-1-基】-甲酮（化合物 643) 步驟：1 2-溴-1-{3-氯-8-(1,1-二氟-乙基）-2-丨3-(3-氟-苯基）_ 吡咯啶-1-羰基]-咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基}-乙酮 [3-氯- 6- (1-乙氧基-乙烯基）-8-三氟甲基-咪唑並吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（〇lg, 〇2 -555- 200922569 mmol)及N -溴丁二醯亞胺（73 mg, 0.4 mmol)之混合物於室溫下在DMF(3 mL)中攪拌12小時。混合物以EtOAc稀釋 (1 0 m L)，並以水（1 0 m L)、1 Μ硫代硫酸鈉溶液（1 〇 m L)、及鹽水（1 0 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2s〇4)、過濾及濃縮，製得棕色固體之2 -溴- l- {3 -氯- 8- (1，1·二氟-乙基）_2-[3-(3-氣-苯基）-啦略陡-1-擬基]-咪哩並[1,2-a]啦卩定-6-基}-乙酮 (45%)。MS(ESI)m/z = 534 (MH + )。步驟：2 [6-(2-胺基-噻唑-4-基）-3-氯_8_三氟甲基-咪唑並 [l，2-a】tl[t陡-2-基]-[3-(3-氟-苯基）-啦略陡-1·基卜甲酮（化合物 643) 至2 -溴- l- {3 -氯- 8- (l，l -二氟-乙基）.2_[3_(3_氟_苯基卜吡咯啶-1-羰基]-咪唑並[l，2-a]吡啶-6_基}_乙嗣（1〇〇 mg， 0_18 mmol)於EtOH(3 mL)中之溶液加入硫脲（27 mg, 〇36 m m ο 1)’及混合物於室溫下攪拌1 2小時。濃縮反應混合物，並進行製備性TLC(5%MeOH/DCM)，製得淡黃色固體之 [6-(2-胺基-噻唑-4-基）-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並[丨^-^吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基卜甲嗣（5〇%)。lpi NMR (d6-DMSO，3 00 ΜΗζ)δ 2,06 (m，1H), 3 26 (m H), 3.4 4 (s，1 . 5 H )，3 _ 5 5 (m，0.5 H)，3 · 7 5 (m，i h )，3 , 8 7 (m， 0.5H)，4.04 (m, 1 H)，4.27 (m，0.5H)，7.04 (m，！ H) 7 16 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.50 (d, 1H, J - 4.5 Hz), 8.33 (m,lH), 8.80 (m,lH) ； MS(ESI)m/z = 510 (MH + ) 〇 - 556- 200922569 實例5 4 4 心（4-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基）-啦略陡-1-羯基]-8-三氟甲基-咪唑並【l，2-a]吡啶-6·基卜噻唑_2·基）_乙醯胺（化合物644) 至2 [6-(2-胺基-噻嗖-4-基）-3-氯-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]P]J： U定-2 -基]-[3_(3_ 氟-苯基）-啦略 U定-1-基]-甲酮（15 mg，0.03 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液加入Ν,Ν-二異丙基乙基胺（〇.2mL, 〇.06 mmo1)及乙酿氯（0-007mL，〇·06 mmo1) 。溶液在6 0 X：下攪拌1 2小時。混合物小心地倒至冰-水（1 mL)，及以乙酸乙醋萃取（2 x 5ml)。將有機層乾燥 (Na2S04)、過濾及濃縮，製得白色固體之標題化合物 (75%)。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ 2.06 (m，1H)，2_16 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 3.47-4.29 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.93 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 12.44 (s,lH) ;MS(ESI)m/z = 552 (MH + )。實例5 4 5 3-溴-8-異丙基-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩- 2- 基甲基）-醯胺（化合物645) 步驟1 : 5-苯基-吡啶-2-基胺 5-溴-吡啶-2-基胺與苯基硼酸進行Suzuki反應，製得 5-苯基-吡啶-2-基胺。MS(ESI)m/z = 171 (MH + )。步驟2 : 3-溴-5-苯基.吡聢·2-基胺 -557- 200922569 5-苯基-吡啶-2-基胺（8 g, 47 mmol)及N-溴丁二醯亞胺 (12.46g, 70 mmol)之混合物於室溫下於DMF(l〇〇 mL)中攪拌4小時。濃縮混合物，加入水（5 0 m L )，將形成之棕色沉澱物過濾，製得第一滴產物。至其餘的水性濾液加入 EtOAc(200 mL)，將有機層分離出，並以1M硫代硫酸鈉溶液（10 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S〇4) 、過濾及濃縮，製得爲棕色固體之其餘的標題化合物 (60%)。MS(ESI)m/z = 25 0 (MH + )。步驟3 : 8-溴-6-苯基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸甲酯 3-溴-5-苯基-啦11定-2-基胺1(4.5g, 18 mmol)及甲基- 3- 溴丙酮酸酯（6.5g，36 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液在 70 °C下加熱3小時。濃縮混合物，加入冰-水，並劇烈攪拌，將所得沉澱物過濾出，並以H20(4 X 3 00 mL)清洗，在真空下乾燥整夜，製得棕色固體之8-溴-6-苯基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（71%)。MS(ESI)m/z = 3 3 2 (MH + ) 步驟4: 8-異丙烯基-6-苯基-咪唑並[l,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯乙燒基硼酸（lg，12 mmol)、8 -溴-6·苯基-咪哩並[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（2g，6 mmol)及 Pd(PPh3)4 (0.7g, 0.6 mmol)於 3M Κ3Ρ〇4(36 mmol)及 1，4-二噁烷（1.2 mL)中之混合物在9 0 °C下加熱4小時。混合物以E10 A c稀釋（2 5 m L) - 558 - 200922569 ，及以飽和NaHC03水溶液（l〇 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將萃取物乾燥（N as S ◦ 4 )、過濾及濃縮，製得粗物料8 -異丙烯基-6-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（55%)，其未進一步純化直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z = 293 (MH + )。步驟5: 8-異丙基-6-苯基-咪唑並丨l，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯 8-異丙烯基-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯 (1.46 g, 5 mmol)及 10% Pd/C(100 mg)之懸浮液在 H2 氛圍於1大氣壓在EtOH中攪拌。72小時後’經由矽藻土將觸媒過濾掉，並在減壓下濃縮溶劑，製得8 -異丙基-6 -苯基_ 咪唑並[1 ,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯（35%)，其未進一步純化直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z = 295 (MH + )。步驟6: 8-異丙基-6-苯基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-羧酸 8-異丙基-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2 -羧酸甲酯（0.3 g，lmmol)及 NaOH(2M，0 · 6 m m ο 1)之混合物於室溫下在 THF/H2〇(3:l v/v, 100 mL)中攪拌12小時。濃縮反應混合物，殘餘物以10% HC1酸化，並以乙酸乙酯萃取（2 X 20mL)。有機層以鹽水清洗（50 mL)，加以乾燥（MgS04)、過濾及濃縮’製得淡棕色固體之8-異丙基-6-苯基·咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-羧酸（42%)，其未進一步純化直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z = 281 (MH + )。 -559- 200922569 步驟7: 3-溴-8-異丙基-6-苯基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-羧酸 8-異丙基-6-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（75 mg， 0.2 mmol)及N -溴丁二醯亞胺（43 mg, 0.24 mmol)之混合物於室溫下在D M F (3 m L)中攪拌1 2小時。混合物以E t Ο A c 稀釋（10 mL)，並以水（1〇 mL)、1M硫代硫酸鈉溶液（1〇 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將濾液乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得棕色固體之3-溴-8-異丙基-6-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸（60%)。MS(ESI)m/z = 361 (MH + )。步驟8: 3-溴-8-異丙基-6-苯基-咪唑並【l，2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物645) 使上述酸進行標準HATU偶合而加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ1.39 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.66 (m, 1 H )，4 _ 6 3 (d，2 H , J = 6 · 6 H z), 6.9 5 (m , 1 H)，7 〇 3 (^ , 1 H ), 7.3 7-7.5 9 (m，5H), 7.79 (m，2H)，8.34 (m, ih)，8.95 (t， 1H, J = 6.3 Hz) ； MS(ESI)m/z = 4 5 5 (MH + ) 〇實例546 [3-(3-截-苯基）-啦略陡-1-基]-(8-異丙基-6-苯基-味哩並 [l，2-a】U比陡-2-基）-甲酮（化合物646) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.3 9 (d, 3H, J =7.2 Hz), 1.43 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.07 (m, 1H), 2.40 (m, 1 H), 3.56 (m, 3H), 3.78 (m，0 _5H), 3.96 (m , 0.5 H), 4.07 (m, 1H)， 4.43 (m, 0.5H), -560- 200922569 4.46 (m, 0.5H), 7.09 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 8.36 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.78 (m，1H) ; MS(ESI)m/z = 428 (MH + )。實例547 (3 -漠-8-異丙基-6-苯基-味哗並[l，2-a]卩比陡-2-基）-[3-(3-氣I -苯基）-吡咯啶-1-基]-甲酮（化合物647) 使用標準HATU偶合加以製備。1H NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 1.39 (d, 3H，J = 7.2 Hz), 1.43 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.10 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 3.34-3.60 (m, 3H), 3.79 (m,lH), 3.90 (m,0.5H), 4.07 (m, 1H), 4.26 (m, 0.5H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.77 (m, 2H)，8_37 (m, 1H) ; MS(ESI)m/z = 5 08 (MH + )。實例5 4 8 3-氯-6-嘧啶-5-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（噻吩_2_基甲基）-醯胺（化合物648) 使用實例521(化合物621)之類似流程加以製備。1Η NMR (dg-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ4·65 (d, 2Η, J = 6.3 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 3.6, 5.4 Hz), 7.02 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.95 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 9.12 (s, 1H), 9.26 (s，1H)，9.31 (s，2H), ; MS 455 (MH + )。實例549 -561 - 200922569 3 -氯- 6- (1-異丁基-1H -吡唑-4-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2- a】吡啶-2-羧酸（噻吩-2-基甲基）-醯胺（化合物649) 使用實例521 (化合物621)之類似流程加以製備。 'H NMR (de-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ 0.82 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 2.09 (m, 1H), 3.88 (d, 2H, J= 6.9 Hz), 4.57 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 6.98 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 8.12 (s, 2H), 8.15 (s, 2H), 8.48 (s, 2H), 8.78 (s, 2H), 8.79 (t, 1H, J = 6.6 Hz) ; MS 48 3 (MH + )。實例550 2-[6-(呋喃-3-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基卜 N-(噻吩-2-基甲基）乙醯胺（化合物650) 步驟 1: (6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-乙酸乙酯使5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺與4-氯-3-酮基-丁酸反應，製得（6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）-乙酸乙酯。MS(ESI)m/z = 352 (MH + )。步驟2: (6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[i，2-a]吡啶-2-基）-乙酸用氫氧化鈉使（6 -溴-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -基）-乙酸乙酯進行皂化，製得（6 -溴-8 -三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶-2-基）-乙酸。MS(ESI)m/z = 324 (MH + )。步驟3: (6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a】吡啶-2-基 -562- 200922569 )-乙酸使上述酸進行標準 Suzuki反應而加以製備。 M S (E S I) m / z 二 3 1 1 (Μ Η +)。步驟4: 2-[6-(呋喃-3-基）-8-(三氟甲基）咪唑並【^-叫吡啶-2-基]-N-(噻吩-2-基甲基）乙醯胺使上述酸進行標準HATU偶合而加以製備。1 H NMR (d6-DMSO, 3 0 0 ΜΗζ)δ 3.62 (s, 2Η), 4.39 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.87 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.97 (m, lH), 7.32 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (s，1 H)，8 · 3 3 (s， 1H)，8.64 (m，1H), 9.07 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 406 (MH + ) 實例5 5 1 2-(6-溴-8-三氟甲基-咪唑並丨1，2-a]吡啶-2-基）-卜[3-(3-氟-本基）-啦略陡-1-基】-乙銅（化合物651) (6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基乙酸進行標準HATU偶合而加以製備。MS(ESI)m/z = 471 (MH + )。實例552 1-丨3-(3-氟苯基）吡咯啶-1·基]-2-丨6-(呋喃-3-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基】乙酮（化合物652) 2-(6-溴-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）-1-[3-(3- 氟-苯基）-吡略啶-1 -基]-乙酮（化合物6 5 1)及3 -呋喃硼酸進 -563- 200922569 行 Suzuki偶合而加以製備。1H NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)δ 2.00 (m, 1Η), 2.24 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.81 (m,2.5H), 4.10 (m, 0.5H), 6.98 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.33 (m,lH), 7.76 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.33 (s, 1H)，9.05 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 4 5 9 (MH + )。實例553 6-呋喃-2-基-2-(3-苯基-異噁唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶（化合物653) 步驟1:6-溴-2-(3-苯基-異噁唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並 [1，2 - a ]吡啶 5 -溴-3-三氟甲基-啦陡-2-基胺（150 mg，0.622 mmol)、及 2-溴-1-(3-苯基異噁唑-5-基）ethan-卜酮（248 mg, 0_934 mmol)之混合物在DMF(1.25 mL)中於50°C下加熱1天。然後混合物在7 0 °C下加熱1 5小時。冷卻時，混合物倒至冰-水（20 mL)，製得橘色固體，其自DCM/EtOAc結晶，製得橘色針狀物之產物（7 2 m g)。殘餘物經由矽膠層析純化 [ 正己烷/EtOAc(4:l Wv)]，製得白色固體之 6-溴-2-(3-苯基-異噁唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶（56 mg)。 NMR (d6-DMSO, 3 00 ΜΗζ)δ7.5 0 -7.5 6 (m，3H)，7.62 (s, 1H), 7.9 8 - 8.04 (m, 3H), 8.63 (s, 1H), 9.25 (dd, 1H, J = 0.6，1.8 Hz) ; MS(ESI)m/z = 409_9 (MH + )。步驟2: 6-呋喃-2-基-2-(3-苯基-異噁唑-5-基）-8-三氟甲基- -564- 200922569 咪唑並[l，2-a】吡啶（化合物653) 6 -溴- 2- (3 -苯基-異噁唑-5-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶（40 mg，0.098 mmol)、2-呋喃硼酸（2-furanbornoic acid)(32.9 mg, 0.294 mmol) > P d (P P h 3 ) 4 (5.7 mg, 0.005 mmol)之混合物於K3P04水溶液（1M，0.5 mL)及1,4-二噁烷 (1.5 mL)中在13 0°C及微波條件下加熱10分鐘。冷卻時，混合物以EtOAc稀釋（30 mL)，及以飽和NaHC〇3水溶液 (10 mL)、及鹽水（1〇 mL)清洗，加以乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。產物自DCM/EtOAc結晶，製得白色針狀物之6-呋喃-2-基-2-(3-苯基-異噁唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶（19.7 mg)。 4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ6.68 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H, J -0.6, 1.8 Hz), 8.00-8.04 (m, 2H), 8.18 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 3 96.1 (MH + )。實例5 5 4 6-呋喃-3-基-2-(3-苯基-異噁唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並 [l，2-a]吡啶（化合物654) 使用實例5 53 (化合物653)之類似方法並使用3-呋喃硼酸下製備 6_呋喃-3-基-2-(3-苯基-異噁唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶。4 NMR (d6-DMSO， 300 ΜΗζ)δ7.06 (dd, 1H, J - 0.8, 2 Hz), 7.5 0-7.5 5 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.99-8.03 (m, 2H), -565- 200922569 8.13 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 3 96.1 (MH + )。實例555 3-氯-6-呋喃-2-基- 2-(3-苯基-[1,2,4】噁二唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶（化合物655) 3-氣-6-咲喃-3-基-8-二氯甲基-味哩並[l，2-a]l|tt陡- 2-羧酸（100 mg, 0.302 mmol)、Ν’-羥基苯甲脒（49.4 mg， 0.363 mmol)、HATU(138 mg，0.363 mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（158 μ£，0.907 mmol)之混合物在DMF(1.5 mL)中攪拌。30分鐘後，混合物以EtOAc稀釋（25 mL)，及以HC1 (1N，10 mL)、飽和 NaHC03 7jc 溶液（10 mL)、及鹽水（10 mL)清洗。將有機層乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，製得一膜，將其溶於DMF(6 mL)及在微波條件於150°C下加熱10 分鐘。冷卻時，混合物以EtOAc稀釋（60 mL)，及先後以水（30 mL) '及鹽水（20 mL)清洗，加以乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。粗產物經由矽膠層析純化 [DCM/正己烷 /EtOAc(3:3:0.2 v/v)]，製得白色粉末之3-氯-6-呋喃-2-基-2-(3 -苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-8 -三氟甲基-咪唑並[l，2-a] 吡啶（22.6 mg)。4 NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ)ξ6·72 (dd， 1Η, J = 1.8, 3.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.91 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.11-8.16 (m, 2H), 8.35 (s，1H), 8.80 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 431 (MH + )。 -566- 200922569 實例556 2-(3 -苄基-[1,2,4】噁二唑-5-基）-3 -氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶（化合物6S6) 使用實例555(化合物655)之類似方法並以Ν’-羥基苯甲脒替代Ν’-羥基-2-苯基乙脒，以製備2-(3-苄基-[1,2,4] 噁二唑-5-基）-3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a] 吡啶。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)ξ4·24 (s, 2H)，6.71 (dd，1Η，J = 1.8，3.5 Ηζ)，7.26-7.3 6 (m，5Η), 7.43 (d, 1Η， J = 3.2 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.32 (brs, 1H), 8.75 (s，1H) ; MS(ESI)m/z = 445 (MH + )。實例557 3-氯-6-呋喃-2-基- 2-(3-苯氧基甲基-[1，2,4】噁二唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並丨l，2-a]吡啶（化合物6S7) 使用實例5 55(化合物655)之類似方法並用Ν’-羥基-2-苯氧基乙眯替代Ν’-羥基苯甲脒，以製備3-氯-6-呋喃-2-基- 2-(3-苯氧基甲基-[1,2，4]噁二唑-5-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶。NMR (d6-DMSO, 3 00 MHz)§5.41 (s， 2Η), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.3 0-7.3 6 (m, 3H), 7.84 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.90 (s, 1H) ; MS(ESI)m/z = 461 (MH + )。實例558 l-[l-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基·咪唑並[1,2-a]吡啶-2- -567- 200922569 羰基）-氮雜環丁烷-3-基卜3_乙基-脲（化合物658) 藉由實例391之相同方法並使用適當胺甲醯氯或異氰酸酯而加以製備。白色固體（1〇 mgs，23%)。MS(ESI)m/z = 4 5 6.0 (MH + )。實例5 5 9 3- (3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-[3-碘-6-(1Η-吡唑-4-基）-8-三氟甲基-咪唑並[l，2-a]吡啶_2-基]-甲酮（化合物659) HOAT(l_19 g，8.77 mmol)及 EDC(1.68 g，8.77 mmol) 一起加至 N.N1-二異丙基乙基胺（4 mL)，3-碘吡唑- 4- 基）-8-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸（化合物484, 2.31 g，5·48 mmol)、及 3-(3 -氟-苯基）-吡咯啶（1·10 g, 5.48 mmol)於DMF(27 mL)中之經攪拌溶液。反應於室溫下攪拌整夜然後加入水。將所得沉澱物過濾出，及依序以Η 2 Ο及二乙醚清洗。樣品然後在矽膠上層析，以甲醇於二氯甲烷中之溶液洗提，製得白色固體之3-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-[3 -碘-6 - (1 Η -吡唑-4 -基）-8 -三氟甲基-咪唑並[1，2 - a]吡啶-2 -基]-甲酮（1.43 g, 46%)。4 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ)δ2.07 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 2.2 7-2.3 6 (m, 1H), 3.43-4.07 (m, 4H), 4.15 (dd, 1H, J = 7.3, 11.1 Hz), 7.03-7.25 (m, 4H), 7.3 2 - 7.43 (m, 2H), 8.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 13.17 (s, 1H)； MS(ESI)m/z = 5 70.0 (MH + )。 -568- 200922569 生物實例實例1.抗c型肝炎活性化合物可藉由抑制H C V聚合酶、藉由抑中所需之其他酶' 或藉由其他路徑而展現拮抗性。已發表數種用以評估此等活性之檢測。ff HCV病毒總增量之一般方法係揭示於Miles等利編號5，7 3 8，9 8 5。濃外檢測記載於f e r r a r i等 Vir., 73:1649-1654, 1 999 ； I s h i i 等人， 29:1 22 7- 1 23 5, 1 999； Lohmann 筝乂，J. 〇f 274:1 08 07- 1 0 8 1 5, 1 99 9;及 Yamashita 筝乂 Chem.，273:1 5479- 1 54 86, 1 998。實例2.複製子檢測使用細胞系 ET(Huh-luCubine〇-ET)篩檢 HCV RNA依賴性RNA聚合酶之化合物。ET紙染含有 I 3 8 9 luc-ubi-neo/NS3-3’/ET 之 RNA 轉錄具有含細胞培養物適應性突變的螢火蟲螢光素黴素磷酸轉移酶融合蛋白及EMCV-IRES驅動合蛋白（E1202G; T1280I; K1846T)(Kriege 等未發表）。ET細胞於補充有1 0%胎牛血清、2 胺、青黴素（1〇〇 IU/mL)/鏈黴素（100 pg/mL)、基酸及 250 pg/mL G418 ( “Geneticin” ）,

Dulbeco’s Modified Eagle’s Medium)中生長 Technologies(Bethesda, MD)取得。細胞以 0.5 制複製週期 C型肝炎活估培養物中人之美國專尺，Jnl. of Hepatology， Bio. Chem., ，J. of Bio. 可用於抑制 i胞系穩定轉 :體；複製子 ;酶-泛素-新 NS3-5B 聚人，2001且 mM穀胺醯 1 X非必要胺之 DMEM ( 。皆經 Life -1 . 0 X 1 04 細 -569- 200922569 胞/孔接種於9 6孔板中，且在添加試驗化合物前培育2 4 小時。隨後將化合物添加於細胞，達到最終濃度〇. 1 nM 至50 μΜ及最終DMSO(二甲基亞颯）濃度0.5%。在48至 72小時後藉添加裂解緩衝劑及受質而測量螢光素酶活性（目錄編號Glo-裂解緩衝劑 Ε266 1及Bright-Glo螢光素酶系統E2620 Promega, Madison, WI)。檢測期間，細胞應不要過度融合。複製之抑制百分比相對於無化合物對照組繪圖。在相同條件下，使用細胞增殖試劑 WST-l(Roche， Germ any)決定化合物之胞毒性。選擇顯示抗病毒活性但無明顯胞毒性之化合物決定EC5G及TC5〇。此等測定係使用各個化合物之1 〇個點、2倍系列稀釋，其係在1 000倍之濃度範圍內。EC5〇及類似之TC5Q値係藉由將各濃度下之抑制％擬合至下式而計算： % 抑制=i〇〇%/[(EC5〇/[i])b + 1] 其中，b係H i 11氏係數。在特定濃度（例如1 〇 μΜ)下之抑制％値，亦可由上式算出。在一些方面上，當測試時，式（I)化合物在10 μΜ展現至少8 0 %之抑制％。在其他方面，在1 ο μ Μ時展現至少 5 0 %之抑制％。其他方面，在1 0 μ Μ測試時之抑制％爲至少 1 0 %。當測試時’發現表1、2及3之化合物具有如表4所 -570- 200922569 示之抑制°/。値。表 4 化合物在10 μΜ下之抑制％ 102 81.0 103 54.7 104 44.0 105 58.2 106 60.8 107 82.4 108 52.2 110 35.9 111 64.2 112 74.2 113 77.3 114 37.9 115 55.3 117 25.8 119 71.5 120 66.6 121 73.9 122 94.3 123 46.1 124 54.3 125 48.0 128 65.2 129 43.0 130 32.3 131 49.2 133 99.8 137 63.0 138 92.1 139 97.9 -571 - 200922569 145 49.8 146 35.1 147 26.8 148 27.7 150 43.5 152 92.5 154 58.8 156 89.3 157 97.8 158 88.5 159 94.8 160 97.3 162 44.2 163 95.4 164 70.1 166 49.1 169 50.3 170 58.0 171 99.4 172 100.0 173 95.2 174 85.7 175 99.4 176 96.8 177 93.2 178 75.2 179 37.5 180 20.4 181 48.2 182 80.8 184 84.4 185 95.7 186 96.0 187 34.2 -572 - 200922569 188 80.5 189 97.3 190 68.1 191 2.3 192 73.9 193 82.3 194 89.5 196 94.0 197 90.6 198 83.2 199 41.0 200 91.6 201 72.4 202 78.1 203 47.5 204 31.7 207 85.7 208 88.5 209 83.4 211 51.8 212 56.7 213 2.7 214 49.0 215 49.0 216 60.3 217 38.8 218 63.5 219 25.4 221 73.6 222 66.1 224 98.7 225 39.8 226 98.8 227 49.2 -573- 200922569 230 53.4 232 56.6 233 90.6 234 81.8 235 96.6 236 49.0 238 86.9 239 53.0 240 33.4 241 100.0 242 93.0 243 86.2 245 63.9 248 45.8 249 81.4 250 92.0 251 93.4 252 84.8 253 98.0 254 46.9 255 76.6 256 92.0 257 92.2 258 91.0 259 99.4 260 96.0 261 87.9 262 97.3 263 60.3 268 40.2 275 97.8 276 74.0 277 71.7 279 95.8 -574- 200922569 280 83.9 281 69.3 282 97.6 283 87.5 284 98.8 285 71.8 286 57.9 287 52.3 288 85.0 289 30.3 290 93.9 293 87.2 294 41.5 297 29.3 299 97.6 300 76.9 301 79.9 302 69.5 303 39.7 305 59.5 306 62.5 307 33.5 308 88.2 309 1.8 311 83.2 312 76.2 314 49.6 316 89.2 317 94.6 318 62.4 319 58.8 320 0.6 321 78.2 322 78.7 -575- 200922569 323 54.6 324 34.6 326 66.7 327 95.4 328 72.5 329 97.6 330 34.4 331 53.3 332 37.7 333 98.9 334 96.1 335 76.3 336 73.2 337 97.7 338 49.3 339 63.0 340 65.6 341 83.6 347 0.1 348 0.1 351 52.1 352 49.8 353 3.5 354 97.8 356 32.5 358 77.3 359 100.0 360 85.2 362 86.9 363 12.6 364 5.3 365 4.4 367 96.2 368 92.2 -576 - 200922569 369 88.0 370 80.4 371 78.6 374 28.6 375 35.4 376 98.8 377 94.2 378 86.4 379 80.8 380 20.2 381 37.9 382 65.4 388 97.2 389 45.3 390 95.8 391 99.9 393 0.5 395 90.4 396 94.2 397 21.9 398 86.9 399 37.7 402 94.9 403 88.9 404 83.9 405 90.0 406 82.5 407 88.0 409 46.6 410 99.1 411 74.8 412 85.0 413 82.8 414 76.3 -577- 200922569 415 92.6 416 58.0 417 96.5 420 93.6 422 99.8 423 99.8 424 99.7 425 99.3 426 98.2 427 99.1 428 99.9 429 98.0 430 99.4 431 95.1 432 96.5 433 99.2 434 99.8 435 98.8 436 98.0 437 96.9 438 97.8 439 99.2 440 98.9 441 97.6 442 99.5 443 99.3 444 98.0 445 93.9 446 95.8 447 92.8 448 99.2 449 97.4 450 82.5 451 73.5 -578- 200922569 452 87.6 453 97.6 454 96.1 456 79.3 458 64.6 459 25.5 460 88.0 461 94.3 462 86.5 463 80.6 464 93.7 465 97.9 466 90.4 468 93.9 472 86.6 474 0.7 475 93.0 476 72.0 477 97.6 478 4.9 480 47.7 483 99.9 485 58.9 486 65.8 487 94.2 488 60.2 489 33.0 491 92.4 492 97.4 493 91.4 494 88.5 495 94.2 496 94.3 497 97.8 -579- 200922569 498 95.0 499 93.4 500 98.0 504 98.9 510 24.0 511 98.6 514 6.6 518 99.6 519 84.7 521 72.8 522 88.6 523 10.2 523 85.6 524 91.0 525 23.4 528 79.1 529 78.9 530 80.3 531 79.3 532 79.1 533 23.4 534 77.6 535 86.6 536 95.8 537 61.0 538 78.3 539 78.9 540 98.6 541 89.7 542 72.4 543 91.2 544 75.4 545 70.2 546 64.5 -580- 200922569 547 94.7 548 91.2 549 94.3 550 64.8 551 38.5 552 6.0 553 43.6 554 97.4 555 95.5 556 99.5 557 93.0 558 89.3 559 99.1 560 80.9 561 89.1 562 13.4 563 97.4 564 99.0 565 98.0 566 99.4 567 81.3 568 98.8 569 85.3 570 89.1 571 97.8 572 98.2 573 91.2 574 79.1 575 94.3 576 82.6 577 71.2 578 97.2 579 97.6 581 98.2 -581 - 200922569 582 91.2 583 67.9 584 72.5 585 93.2 586 86.0 587 76.9 588 84.5 589 76.0 590 93.9 591 96.9 592 97.1 593 89.5 594 88.5 595 77.2 596 75.6 597 38.7 598 95.9 599 91.1 600 76.0 601 98.3 602 90.5 603 65.8 604 74.1 605 3.1 606 87.9 607 92.2 608 62_7 609 94.1 610 68.7 611 92.4 612 59.3 613 99.4 614 89.7 616 64.9 - 582 - 200922569 617 95.0 618 95.9 619 44.0 620 69.0 624 63.9 625 59.8 629 73.3 633 90.2 634 86.4 635 95.9 637 60.8 638 98.5 639 71.9 640 88.1 641 80.9 642 73.8 643 74.5 644 59.6 645 87.1 646 42.4 647 58.6 649 62.7 650 65.7 652 82.1 654 20.4 656 34.1 657 86.9 659 93.8 調配物實例以下係含有式（I)化合物的代表性藥學調配物。 - 583- 200922569 調配物實例1 錠劑調配物充分混合以下成份並壓製成單一刻痕錠劑。成份用量每錠，mg 化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 調配物實例2 膠囊調配物充分混合以下成份並塡入硬殻明膠膠囊內。成份用量每一膠囊，mg 化合物 200 乳糖，噴乾 148 硬脂酸鎂 2 調配物實例3 懸浮液調配物混合以下成份以形成經口投藥用之懸浮液。 -584 - 200922569

成份用量化合物 l.〇g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化鈉 2.0 g 對氧苯甲酸甲酯 0.15 g 對氧苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.0 g 山梨糖醇（70%溶液） 13.00 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 mL 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 q.s.(充分量)至100 mL

調配物實例4 注射調配物混合以下成份以形成注射調配物〇成份用量化合物 0.2 mg-20 mg 乙酸鈉緩衝劑溶液 0.4M2.0 mL HC1(1N)或 NaOH(lN) q.s.至適當之pH 水(蒸餾，無菌） q.s.至 20 mL 調配物實例5 栓劑調配物總重 2.5克之栓劑係藉由混合化合物與 Witepsol® Η-15(飽和植物脂肪酸之三酸甘油酯；Riches- Nelson, Inc., New York)製備，且具有以下組成： -585- 200922569 用量 500mg 其餘量成份化合物

Witepsol® H-15 在所示及所述之一些具體例中，可在不偏離本發明之精神及範疇下進行修改及替換。例如，對於申請專利範圍之建構目的上，並非想要使下文所述申請專利範圍比其字面上還窄，因此，並非想要使申請專利範圍受限於說明書中示範性具體例。所以，本發明已藉由說明加以描述，且所述說明並非用於侷限申請專利範圍之範疇。 -586-

Claims

200922569 十、申請專利範圍 1· 一種至少一選自式1化合物之化學實體 R7

及其藥學上可接受之鹽類，其中 w 1係選自c R 1及N R 1 ; W3係選自CR3及NR3 ; W4係選自CR4及N ; W6係選自CR6及N ; w8係選自C及N ; W9係選自C及N ; R1不存在或係選自氫、鹵素、選擇性經取代院基、胃擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環院基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR15、 -S(0)R16 、 -S(0)2R16 、 -S(O)2NR10R, 1 、 _NR'〇Ri > ' -NR1 IC(O)NR10R1 1 ' -NR1 IC(S)NR10R1 1 . -N R 1 1 S (O) 2 R14 ' -NR1 1C(0)0R13 ^ -NRmC(0)R12 ^ - C (N R11 )N R10 R 1 1 、-CCC^NR10!^1、·<：(0)0Ι113、-CN、-N〇2、及-C(0)R12 ; R2係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代稀基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環院基、選擇性經 -587- 200922569 取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-OR"、_SRI5、-S(〇)r16、 -S(0)2R16、.S(〇)2nr>〇Rh、_Nri〇r"、_nrhc(〇)nr10r11 ' -NR11C(S)NR10R11 > -NR1'S(0)2R14 > -NRnC(〇)〇R13 、-NR1 丨 C(〇)R丨2 、-C(NR* ^NR^R1 1 > -C(〇)NR10R1 1 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 ; R3不存在或係選自氫、齒素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環院基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-〇 R 1 5、_ S r 1 5、 -S(0)R16 、 -S(〇)2R16 、 -S(O)2NR10R1 1 、 -NR10R* 1 、-NR1丨 C(0)NR 丨0R"、_NR 丨丨 C(S)NR10R"、_NR"S(0)2R14 ' -NR1 1 C(0)0R13 . -NRmC(0)R12 > - C (NR 1 1 )NR 1 °R 1 1 、-qC^NRiOR11、-C(0)0R13、_CN、_N〇2、及 _c(〇)Rl2 ; R4係選自氫、鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代烯基、選擇性經取代快基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環院基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-0 R 1 5、- S R 1 5、_ s (；〇；) R 1 6、 -S (0) 2 R 、_ S (0) 2 N R10 R 1 1、 N R 10 R 1 1、_ n R 1 1 C (0) N R10 R 1 1 > -NR11C(S)NR)0R11 . -NR1]S(0)2R*4 . . N R 1 1 C ( Ο) 〇 R > 3 、-NRnC(0)R12 > -C(NRU)NR10RH 、 _C(O)NR10R" 、-C(0)0R13、-CN、-N〇2、及- R5係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代稀基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環院基、選擇性經 -588- 200922569 取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選選擇性經取代雜芳基、-0 R 15、- S R 15、· -S(0)2R16 ' -S(O)2NR10R1 1 ' -NR10Rn、、-NR1 lC(S)NR10R11 ' -NRmS(0)2Rm 、-NR1 'C(0)R12 、 -C(NR] ')NR10Rn 、-C(0)0R 丨3、-CN、-N〇2、及-C(0)R12 R6係選自氫、鹵素、選擇性經取代代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基基、選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR -S(0)2R16、-S(O)2NR10Rw、-NR10Rn、、-NRnC(S)NR10R" 、-NR"S(0)2R14 、-NR1 1 C(0)R12 、 -CCNR'^NR^R11 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 R7係選自鹵素、選擇性經取代烷基基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR15、_ -S(0)2R16 ' -S(O)2NR10R1 1 ^ -NR10Rn , > -NR1 1C(S)NR10R11 > -NRnS(0)2R14 、-NR"C(0)R12 、 -CCNR1 ^NR^R1 i 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 RIQ及R11係獨立地選自氫、選擇擇性經取代胺基、選擇性經取代烷氧基擇性經取代芳基' S(0)R16 、 -NR1 1C(O)NR10R11 、-NR11 C(0)0R13 、 -C(O)NR10R11 烷基、選擇性經取取代環烷基、選擇、選擇性經取代芳 15、-S(0)R16、 -NRnC(O)NR10Rn 、-NR1 1 C(0)0R 丨3 、-C(O)NR10R1 1 、選擇性經取代烯環烷基、選擇性經擇性經取代芳基、 S(0)R16 、 -NRnC(〇)NR10R11 、-NRnC(0)〇R" 、-c(o)nr10r" * 性經取代烷基、選、選擇性經取代環 - 589 - 200922569 烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代雜芳基，或者R1G及R 子形成選自選擇性經取代雜環烷基基之環系統； R12係選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代雜芳基； R13係選自氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代雜芳基； R14係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代雜芳基； R15係選自氫、選擇性經取代: 烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代雜芳基；以及 R16係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代雜芳基；條件是：若W1係NR1及W3係NR3 若W3係NR3及W1係NR1 Wi、W3、W8及W9中至少 W〗、W3、W4、W6、w8 及擇性經取代芳基、及選 11 一起與任何的間隔原、及選擇性經取代雜芳院基、選擇性經取代環擇性經取代芳基、及選院基 '選擇性經取代環擇性經取代芳基、及選、選擇性經取代環烷基經取代芳基、及選擇性院基、選擇性輕取代環擇性經取代芳基、及選、選擇性經取代環烷基經取代方基、及選擇性 ’貝1J R3不存在； ’貝U R1不存在； —者係N ; w9中不超過四者爲N -590- 200922569 :以及若W1係N，W4係N，及W6係CR6，則W8不爲 N ；且進一步條件是式1化合物不爲： (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並[1,5-纠吡啶-2-基）（3-(3,4-二甲氧基苯基）-5-(2-羥基苯基）-4,5-二氫-1/f- 口比哩-1 -基）甲酮； (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並[1，5-4吡啶-2 -基）（3-(2,5 - —甲基本基）-5-(2-經基苯基）-4,5 - 一氣-1// -啦 α坐-1 -基）甲酮；或 (5 - ( 5 -氯噻吩-2 -基）-7 -(三氟甲基）吡唑並[1 , 5 - α]吡啶-2-基）（3-(3，4-二氯苯基）-5-(2-羥基苯基）-4,5-二氫-17/-吡口坐-1 -基）甲酮。 2 .如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中R5 係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、及選擇性經取代雜環烷基。 3 .如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中式 1化合物係選自下列化合物：

-591 - 200922569

- 592- 200922569

6.如申請專利範圍第5項之至少一化學實體，其中R5 係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、及選擇性經取代雜環烷基。 7 .如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中式 1化合物係選自下列化合物：

R4 -593- 200922569

8 .如申請專利範圍第7項之至少一化學實體，其中R5 係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、及選擇性經取代雜環烷基。 9 .如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中式 1化合物係選自下列化合物： R7 〇1 R7 R7

R4 r3 r4 R3 R4 R3 r3

1 〇.如申請專利範圍第9項之至少一化學實體，其中式1化合物係選自下列化合物：

1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之至少一化學實體，其中式1化合物爲：

1 2 .如申請專利範圍第9至1 1項中任一項之至少一化 -594- 200922569 學實體，其中R5係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、及選擇性經取代雜壤烷基。 1 3 _如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之至少〜化學實體，其中 R2係選自選擇性經取代烷基、-NR1'S(0)2R14 ' -NR11C(O)NR10R" ' -N R 11 C (Ο) 〇 R 13 、-C (O) N R 10 R 1 1、及-C (O) O R 13。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之至少一化學實體’其中 R2係經-NR 1 °R 1 1取代之低級烷基。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之至少一化學實體’其中 R2 係-d-NR10R】1。 1 6 .如申請專利範圍第1 3項之至少一化學實體’其中 R2係經-C^CONRUR1 1取代之低級烷基。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之至少一化學實體’其中 r2 係-ch2-c(o)nr】0R】1。 1 8 .如申請專利範圍第1 3項之至少一化學實體’其中 R2 係-CCCONRMR1 1。 1 9 .如申請專利範圍第1 4至1 8項中任一項之至少一化學實體，其中R1()及R11 —起與任何間隔原子形成經取代3-至7·員含氮雜環烷基，其選擇性地另外包括一或兩個選自 n、o、s's(o)、s(o)2、及P(O)之額外的雜原子，其中該3-至7_員含氮雜環烷基係經基團-Y-R3(>取代及選擇性經第二基團R31取代，其中 y 係一鍵或係選自-nr1g-、-nrUso〗-、-〇-、-S-、 -595- 200922569 -C(0)NR10-、及 _s(〇)2r 丨〇-; r3G係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基；以及 R31係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、選擇性經取代烷氧基、-Ο Η、- S Η、- N 0 2、- N R1。R1 1 、 -C(O)NR10R1 1 、 -C(0)0R13 、 -SOzNR^R1 1 、-NR1 1C(S)NR10R11 、 -NR1,C(〇)NR10R11 、 _CN 、-NRmS02R14、及 _nruco2r13。 2 0 .如申請專利範圍第1 9項之至少一化學實體，其中 R10及R11 —起與任何間隔原子形成經取代3_至7_員含氮雜環烷基’其選擇性地另外包括一或兩個選自N、〇、s、 S(0)、S(0)2、及p(〇)之額外的雜原子，其中該3_至7-辑含氮雜環烷基係經基團-Y-R3G取代及選擇性經第二基團 R31取代，其中 -C(0)NR10-、 Y 係一鍵或係選自-〇-及-S(〇hR10-; R係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基；以及 R係培自鹵素、培擇性經取代烷基、選擇性經取代稀基、選擇性經取代炔基、_生經取代環院基、選擇性經取代雜㈣基代芳基、選擇性經取代雜芳 -596- 200922569 基、選擇性經取代烷氧基、-n〇2 、 -nrMr11 、 -C(O)NR10R11 、 -C(0)0R13 、 -SO2NR10R" 、 -NR1 1 C(S)NR10R11 、 -NR1 1C(O)NR,0Rn 、 -CN 、-NRmS02R14、及-nruco2r13。 2 1 ·如申請專利範圍第1 9項之至少一化學實體，其中 Y係一鍵或係選自-NR1()-及-0-。 2 2 .如申請專利範圍第21項之至少一化學實體，其中 Y係一鍵或係-0-。 2 3 ·如申請專利範圍第2 2項之至少一化學實體，其中 Y係一鍵。 2 4 ·如申請專利範圍第1 9項之至少一化學實體，其中 R3 °係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。 2 5 .如申請專利範圍第2 4項之至少一化學實體，其中 R3°係選自苯基、噻吩-2-基、噻吩_3_基、呋喃-2_基 '呋喃-3-基、噻哩-2·基、噻哩-4-基、噻哩_5 -基、啦π坐-4-基、咪唑-4-基、及咪唑-2-基。 2 6 .如申請專利範圍第2 5項之至少一化學實體，其中 R3〇係選自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3 —基、呋喃-2-基、及呋喃-3 -基。 2 7 .如申請專利範圍第1 9項之至少—化學實體，其中 R1 〇及R1 1 —起與任何間隔原子形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、5，6 -二氫吡啶-1 (2 Η )-基、4,5 -二氫-1 Η -吡唑-；!-基、2,5 -二氫- ΙΗ-啦略-1-基、或氮雜環丁院基環。 28.如申請專利範圔第14至is項中任一項之至少一 -597- 200922569 化學實體，其中R11係選自低級烷基及氫。 2 9 .如申請專利範圍第1 4至1 8項中任一項之至少一化學實體，其中R1()係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、及選擇性經取代芳基。 30.如申請專利範圍第29項之至少一化學實體，其中 R10 係- (CR17R18)nR19，其中R 17及R 18係獨立地選自氫、羧基、選擇性經取代胺基羰基、低級羧酸酯、及低級烷基；η係0、1或2 ; 及R19係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。 3 1 .如申請專利範圍第3 0項之至少一化學實體，其中 R1Q係苄基、噻吩-2-基-乙基、噻吩-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基、及呋喃-3-基-甲基，彼等係選擇性經取代的。 3 2 .如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之至少一化學實體，其中R2係選擇性經取代雜芳基。 3 3 .如申請專利範圍第3 2項之至少一化學實體，其中 R2係異噁唑-5 -基或[1,2,4 ]噁二唑-5 -基，彼等係選擇性經取代的。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之至少一化學實體，其中 R2係異噁唑-5-基或[1，2,4]噁二唑-5-基，彼等係選擇性經選自如下基團取代：選擇性經取代芳基及選擇性經取代烷基。 3 5 .如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中，R3若存在時係選自選擇性經取代烷基及鹵素。 - 598 - 200922569 3 6 .如申請專利範圍第3 5項之至少一化學實體，其中 R3係選自低級烷基及鹵素。 3 7 .如申請專利範圍第3 6項之至少一化學實體，其中 R3係鹵素。 3 8 .如申請專利範圍第3 7項之至少一化學實體，其中 R3係選自氯及溴。 3 9 .如申請專利範圍第3 8項之至少一化學實體，其中 R3係氯。 40 .如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中 R4係選自氫、選擇性經取代烷基、-NRHSC^R14 、-NR1 1 C(O)NR10R1 1 、 -NR"C02R13 、 -S(O)NR】0RM 、-NRHC^NRMR11、-CN、-N02、及-C(0)R12。 4 1 .如申請專利範圍第4 0項之至少一化學實體，其中 R4係選自氫及選擇性經取代低級烷基。 42 ·如申請專利範圍第4 1項之至少一化學實體，其中 R4係氫。 43. 如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中 R5係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基。 44. 如申請專利範圍第43項之至少一化學實體，其中 R5係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。 45. 如申請專利範圍第44項之至少一化學實體，其中 R5係選自吡咯-3-基、吡唑-4-基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、及噻吩-3-基，彼等係選擇性經取代 -599- 200922569 的。 46.如申請專利範圍第45項之至少一化學實體，其中 R5係選自苯基 '呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、及噻吩-3 -基，彼等係選擇性經取代的。 47 .如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中 R6係選自氫、鹵素、選擇性經取代烷基、-OR15 、-S(0)NR' 1 、-C(0)R12、-N〇2、-C(O)NR10Rn 、及-nr1 or1 1。 48.如申請專利範圍第47項之至少一化學實體，其中 R6係選自氫、鹵素、選擇性經取代烷基、-SiCONR^R11 、-C(0)R12、-N02、-C(O)NR10R"、及-NR'Or11。 4 9.如申請專利範圍第48項之至少一化學實體，其中 R11係氫。 5 0 .如申請專利範圍第4 7至49項中任一項之至少一化學實體，其中R1 °係選自選擇性經取代烷基及選擇性經取代環烷基。 5 1 .如申請專利範圍第5 0項之至少一化學實體，其中 R1()及R1 1 —起與任何的間隔原子形成選擇性經取代雜環烷基環。 52. 如申請專利範圍第48項之至少一化學實體，其中 R6係選自氫、鹵素、及選擇性經取代烷基。 53. 如申請專利範圍第52項之至少一化學實體，其中 R6係選自氫及鹵素。 5 4 .如申請專利範圍第5 3項之至少一化學實體，其中 -600- 項之至少一化學實體，其中

、-SC^NW 】、及-nrMr1 1。 5 6 ·如申請專利範圍第5 5 200922569 R6係氫。 5 5 .如申請專利範圍第〆項之至少一化學實體，其中 R7係基自鹵素、进擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代烷氧基、雜環烷基、選擇性經取代芳基、及-NRI0R】丨。 57.如申請專利範圍第56項之至少一化學實體，其中 R7係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代烷氧基、及-NRieRn。 5 8 .如申請專利範圍第5 7項之至少一化學實體，其中 R7係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代烷氧基、及-NR10RU。 5 9 .如申請專利範圍第5 8項之至少一化學實體，其中 R7係選自選擇性經取代低級烷氧基及選擇性經取代低級烷基。 60. 如申請專利範圍第59項之至少一化學實體，其中 R7係多鹵化低級烷氧基。 61. 如申請專利範圍第60項之至少一化學實體，其中 R7係選自三氟甲氧基及二氟氯甲氧基。 62. 如申請專利範圍第59項之至少一化學實體，其中 R 7係多鹵化低級烷基。 -601 - 200922569 63 .如申請專利範圍第62項之至少一化學實體，其中 R7係多鹵化甲基。 64 .如申請專利範圍第63項之至少一化學實體，其中 R7係選自三氟甲基及二氟氯甲基。 6 5.如申請專利範圍第64項之至少一化學實體，其中 R7係三氟甲基。 66. 如申請專利範圍第58項之至少一化學實體，其中 R7 係· N R 丨0 R 1 1。 67. 如申請專利範圍第66項之至少一化學實體，其中 R 1 1係氫。 68. 如申請專利範圍第66或67項之至少一化學實體，其中R1 °係選擇性經取代低級烷基。 69. 如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中式1化合物係選自表1、表2、及表3之化合物。 7 0. —種藥學組成物，其包含藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之如申請專利範圍第1至6 9項中任一項之至少一化學實體。 7 1 . —種藥學組成物，其包括藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之選自式1 a化合物之至少一化學實體 R7

及其藥學上可接受之鹽類，其中 W3係選自CR3及NR3 ; -602- 200922569 R係選自歯素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-OR”、-SRl5、 6 -NR"C(〇)NR10Rm 、-NRJ ^(0)0¾13 、-C(〇)NRI 1 -S(〇)2R16 ' -S(〇)2NR10Rn ^ -NR10Rn . 、-NR1 丨 C(S)NRI0R丨1 ' _NR丨丨 s(〇hR】4 、-NR"C(0)R12 、 -C(NR")NR10R'> 及、C (〇 ) R1 2 ; C(0)0R13、-CN、-N02 R不存在或係選自鹵素、選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環院基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、-〇Ri5 、 -SR15 、 -S(；〇)R16 、 _S(：〇；)2：R16 、-S(O)2NR10R11 、 -NR】0rH 、 -NR1 丨 C(〇)NR,0R" -NR"C(S)NR10R11 > -NR^SCOizR14 ' - N R 1 1 C (0) 0 R 13 -NR"C(0)R12 、 -C(NR11)NR10R11 . -C(〇)NR10R" 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12; R5係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代嫌基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜 #S、-〇R15、-sr15、-s(o)r16、_ S(0)2R16 ' -S(O)2NR10R'1 ' -NR10Rn ^ -NR11C(O)NRI0R11 、-NRnC(S)NR10Rn、-NRMS(0)2R14、-NRnC(0)0R13 、-NRnC(0)R12 ' -CCNR1 1 )NR* °R' 1 、 -C(〇)NR1 °Rn 、-C(0)0Ri3、-CN、-N02、及- C(0)R12; -603- 200922569 R6係選自氫、鹵素、選擇性經取代代烯基、選擇性經取代炔基、選擇性經性經取代胺基、選擇性經取代雜環烷基基、選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR -S(0)2R16 ' -S(O)2NR10R1 1 ' -NR10Rn > 、-NR1]C(S)NR10R" 、-NR"S(0)2R14 、-NRmC(0)R12 > -CiNR'^NR^R11 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 R7係選自鹵素、選擇性經取代烷基基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代取代胺基、選擇性經取代雜環烷基、選選擇性經取代雜芳基、-OR15、-SR15 ι-ΑΟ)〆6 、 -SCOhNRjOR11 、 -NR10R" 、 ^ -NRmC(S)NR10R11 ， -NRnS(0)2R14 、-NRmC(0)R12 ^ -C(NR〗 bNR1 OR1 1 、-C(0)0R13、-CN、-N02、及-C(0)R12 RIG及R11係獨立地選自氫、選擇擇性經取代胺基、選擇性經取代烷氧基烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性擇性經取代雜芳基，或者R1 G及R1】一子形成選自選擇性經取代雜環烷基、及基之環系統； R1 2係選自氫、選擇性經取代烷基烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性烷基、選擇性經取取代環烷基、選擇、選擇性經取代芳 15、-S(0)R16、 -NRnC(O)NRI0R1 1 、-NR1 !C(0)〇R13 、-C(O)NR10R" ♦ 、選擇性經取代烯環烷基、選擇性經擇性經取代芳基、 S(0)R16、 -NR 丨1 c(〇)NR10R' 1 、-NRnC(0)〇R13 、-C(〇)NR10R> 1 » 性經取代烷基、選、選擇性經取代環經取代芳基、及選起與任何的間隔原選擇性經取代雜芳、選擇性經取代環經取代芳基、及選 -604- 200922569 擇性經取代雜芳基·， R13係選自氫、選擇性經取代烷基 _ 培擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環焼基 ;兀基®擇丨生糙取代芳基、及撰擇性經取代雜芳基；汉l R14係選自選擇性經取代烷 1工収代鈿基、選擇性經取、選擇性經取代雜環垸基 '選《院基經取代雜芳基；代方基、及選擇性 ^係選自氯、選擇性經取代院基、選擇院基、選擇性經取代雜環焼基、選擇性經取代芳基、及! 擇性經取代雜芳基；以及 χ $ R16係選自選擇性經取代院基、選擇性經取代環烧基、選擇性經取代雜環院基'選擇性經取代芳基、及選擇：經取代雜芳基。 $ -NR 丨1 S(〇)2Ri4 C(O)NR10R1i ”·如申請專利範圍第71項之藥學組成物，其選自選擇性經取代院基 ' -NR11C(O)NR10R11 ^ -NR,1C(〇)ORi3 及-C(〇)〇R13。 73. 如申請專利範圍第72項之藥學組成物，其中… 係-C(〇)NR丨0R11。 74. 如申請專利範圍第73項之藥學組成物，其中係選自低級烷基及氫。 7 S _如申請專利範圍第73項之藥學組成物，其中汉1〇係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、及選擇性經取代芳基。 '605- 200922569 76. 如申請專利範圍第75項之藥學組成物，其中R1(> 係_(CR17R18)nR19’其中R17及R18係獨立地選自氫、羧基、選擇性經取代胺基羰基、低級羧酸酯、及低級烷基；η 係0、1或2 ;及R19係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。 77. 如申請專利範圍第76項之藥學組成物，其中R1() 係苄基、噻吩-2-基-乙基、噻吩-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基、及呋喃-3-基-甲基，彼等係選擇性經取代的。 7 8 .如申請專利範圍第7 3項之藥學組成物，其中R 1Q 及R1 1 —起與任何間隔原子形成選擇性經取代雜環烷基。 7 9 _如申請專利範圍第7 8項之藥學組成物，其中R 10 及R 1 1 —起與任何間隔原子形成經取代3 -至7 -員含氮雜環院基，其選擇性地另外包括一或兩個選自N、0、S、S(〇) 、S(O)2、及P(O)之額外的雜原子，其中該3 -至7 -員含氮雜環垸基係經基團-Y - R3 ^取代及選擇性經第二基團r 31取代，其中 γ 係一鍵或係選自-NR1(5-、-NRuS〇2.、_〇-、_s_、 -C(0)NR10-、及-S(0)2R10-; r3Q係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基；以及 R31係選自鹵素 '選擇性經取代烷基、選擇性經取代稀基、選擇性經取代炔基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳 -606- 200922569 基、選擇性經取代烷氧基、-OH、-SH、-N02、-NRMR11 、 -C(O)NR10R" 、 -C(0)0R13 、 -SO2NR10R' 1 、 -NR1 1 C(S)NR10R' 1 、 -NR1 ^(OjNR^R1 1 ' -CN 、-NR^SC^R14、及-NRHCOaR13。 8 0.如申請專利範圍第79項之藥學組成物，其中Y係一鍵或係選自-NR1、及-0-。 8 1 .如申請專利範圍第80項之藥學組成物，其中Y係一鍵。 82. 如申請專利範圍第79項之藥學組成物，其中R3Q 係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。 83. 如申請專利範圍第82項之藥學組成物，其中R3C) 係選自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、及呋喃-3 -基。 84. 如申請專利範圍第83項之藥學組成物，其中R3() 係苯基。 8 5 .如申請專利範圍第7 1項之藥學組成物，其中R3係鹵素。 8 6 .如申請專利範圍第8 5項之藥學組成物，其中R3係選自氯及溴。 8 7 .如申請專利範圍第8 6項之藥學組成物，其中R3係氯。 8 8 .如申請專利範圍第7 1項之藥學組成物，其中R5係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代芳基、選擇性經取代雜芳基、及選擇性經取代雜環烷基。 -607- 200922569 8 9 .如申請專利範圍第8 8項之藥學組成物，其中R5係選自選擇性經取代環烷基、選擇性經取代芳基、及選擇性經取代雜芳基。 9 0.如申請專利範圍第89項之藥學組成物，其中R5係選自選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。 9 1 .如申請專利範圍第90項之藥學組成物，其中R5係選自苯基、呋喃-2 -基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、及噻吩- 3-基，彼等係選擇性經取代的。 92 .如申請專利範圍第9 1項之藥學組成物，其中R5係選自苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、及噻吩-3-基，彼等係選擇性經選自如下之一或兩個基團取代：低級烷基、鹵素、嗎啉基、三氟甲基、及低級烷氧基。 9 3.如申請專利範圍第92項之藥學組成物，其中R5係選自苯基、3 -氟苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2 -基、及噻吩-3-基。 94 .如申請專利範圍第7 1項之藥學組成物，其中R6係選自氫、鹵素、選擇性經取代烷基、-scconrMr11 、-C(0)R12、-N〇2、-C(O)NR10Rm、及-NRMR11。 95. 如申請專利範圍第94項之藥學組成物，其中R11 係氣。 96. 如申請專利範圍第94項之藥學組成物，其中R1() 係選自選擇性經取代烷基及選擇性經取代環烷基。 9 7.如申請專利範圍第94項之藥學組成物，其中R1C) 及R1 1 —起與任何的間隔原子形成選擇性經取代雜環烷基 -608- 200922569 Τ°η 土我。 98. 如申請專利範圍第94項之藥學組成物，其中R6係選自氫、鹵素、及選擇性經取代烷基。 99. 如申請專利範圍第98項之藥學組成物，其中R6係選自氫及鹵素。 100. 如申請專利範圍第99項之藥學組成物，其中R6 係氣。 1 〇 1 _如申請專利範圍第7 1項之藥學組成物，其中R7 係選自鹵素、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代烷氧基、雜環烷基、選擇性經取代芳基、及-nr1 or1 1。 102. 如申請專利範圍第101項之藥學組成物，其中R7 係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代烷氧基、及-nrWr1 1。 103. 如申請專利範圍第102項之藥學組成物，其中R7 係選自選擇性經取代烷基、選擇性經取代烷氧基、及-NR10R! 1。 10 4.如申請專利範圍第103項之藥學組成物，其中R7 係選自選擇性經取代低級烷氧基及選擇性經取代低級烷基〇 105.如申請專利範圍第104項之藥學組成物，其中R7 係多鹵化低級烷氧基。 10 6.如申請專利範圍第105項之藥學組成物，其中R7 係選自三氟甲氧基及二氟氯甲氧基。 -609- 200922569 ίο 7.如申請專利範圍第104項之藥學組成物，其中R7 係多鹵化低級烷基。 10 8.如申請專利範圍第107項之藥學組成物，其中R7 係多鹵化甲基。 109.如申請專利範圍第108項之藥學組成物，其中R7 係選自三氟甲基及二氟氯甲基。 1 1 〇 .如申請專利範圍第1 09項之藥學組成物，其中R7 係三氟甲基。 1 1 1 .如申請專利範圍第1 〇 3項之藥學組成物，其中R7 係-N R 1 0 R 1 1。 1 1 2 .如申請專利範圍第1 1 1項之藥學組成物，其中 R 1 1係氫。 1 1 3 .如申請專利範圍第1 1 1項之藥學組成物，其中 R 1 ^係選擇性經取代低級烷基。 1 1 4 .如申請專利範圍第1 1 3項之藥學組成物，其中 R1Q係甲基。 1 1 5 .如申請專利範圍第1 1 3項之藥學組成物，其中 R1()係2-羥基乙基。 1 1 6 . —種藥學組成物，其包含藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之選自如下之至少一化學實體： (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並[1,5-^]吡啶-2 -基）（3-(3,4 - 一甲氧基本基）-5-(2-經基本基）-4,5 - _ Μ - 1 Η-毗唑-1 -基）甲酮； (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並[1,5-糾吡啶- -610- 200922569 2-基）（3-(2,5-二甲基苯基）-5-(2-羥基苯基）-4,5-二氫-1//-吡唑-1-基）甲酮；以及 (5-(5-氯噻吩-2-基）-7-(三氟甲基）吡唑並[1，5-纠吡啶· 2-基）（3-(3,4-二氯苯基）-5-(2-羥基苯基）-4,5-二氫-1//-吡唑-1 -基）甲酮，以及其藥學上可接受之鹽類。 1 1 7 _如申請專利範圍第7 0至1 1 5項中任一項之藥學組成物，其在R1及R 3中至少—者爲鹵素之條件下’係用於治療至少部份經黃病毒科之病毒媒介而受到病毒感染之哺乳動物。 1 1 8 .如申請專利範圍第1 1 7項之藥學組成物’其中該病毒係C型肝炎病毒。 1 1 9 .如申請專利範圍第1 1 8項之藥學組成物，其另外包括治療有效量之一或多種對抗C型肝炎病毒之活性劑。 1 2 0 ·如申請專利範圍第1 1 9項之藥學組成物’其中該對抗C型肝炎病毒之活性劑爲HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入蛋白（HCV entry)、HCV 組裝蛋白（HCV assembly)、HCV 溶胞蛋白 (HCV egress)、HCV 複製酶、HCV NS5A 蛋白、或肌苷 5’_ 單磷酸酯脫氫酶之抑制劑。 1 2 1 .如申請專利範圍第1 20項之藥學組成物’其中該對抗C型肝炎病毒之活性劑係干擾素。 -611 - 200922569 七、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式1 R7