JP2008535820A - 新規化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規１，５，７−三置換−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−［１Ｈ］−オン化合物および組成物、ならびにｐ３８キナーゼ阻害剤としてのその使用に関する。

Description

本発明は、新規１，５，７−三置換−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−［１Ｈ］−オン化合物およびある種の疾患および症状の治療用の医薬、特にｐ３８キナーゼ阻害剤としてのその使用に関する。
細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面の受容体（例えば、タンパク質チロシンキナーゼまたは７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型）の性質にかかわらず、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共に、シグナルをさらに細胞内に伝達する必須の機構である［Marshall, J. C. Cell , 80, 179-278 (1995)］。プロテインキナーゼは、該酵素がその基質（複数でも可）を特定のチロシン（複数でも可）またはセリン／スレオニン（複数でも可）残基でリン酸化するかどうかに応じて、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することができる［Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991］。
３つの主要な関連細胞内経路、有糸分裂活性化キナーゼまたはＭＡＰＫは、現在、例えば環境ストレス、感染因子、サイトカインおよび成長因子による刺激のような多くの細胞外刺激からのシグナルを変換すると理解されている。ＭＡＰＫは、非常に多くの細胞機能の活性、例えば、転座およびサイトカイン、ＣＯＸ−２、ｉＮＯＳなどのエフェクター分子の転写を制御する転写因子の活性化；ｍＲＮＡの翻訳に作用する下流のキナーゼの活性；および転写もしくは酵素の修飾を通じた細胞周期経路を調節する。これら３つの主要な経路の１つがｐ３８ＭＡＰＫ経路であり、ほとんどの細胞型では偏在的に発現されているイソ型ｐ３８αを意味する。多くの機能、特に炎症反応に関係する機能におけるｐ３８の役割は、多くのインビトロおよびインビボ研究において、選択的ｐ３８阻害物質を用いて解明された。これらの機能は、広くレビューされ、要約はNature Reviews［Kumar, S. Nature Rev. Drug Discovery, 2:717 (2003)］において見ることができる。
細胞外刺激、例えば上記記載のものは、多くの慢性疾患で生じており、現在、それらは一般に炎症と呼ばれる内在的病態生理を有すると理解されている。環境損傷または局所的な細胞損傷は、限定されるものではないが、ｐ３８を含む細胞応答経路を活性化し、ついで、局所細胞はサイトカインおよびケモカインを産生し、次にリンパ球、例えば好中球や他の顆粒球を補充する。二次応答では、その結果には、さらなるリンパ球、例えばさらなる食細胞または細胞障害性Ｔ細胞の補充が挙げられ、最終的な適応性の免疫応答はＴ細胞の活性化を通じて開始される。現在でも、この急性炎症反応がどのようにして慢性反応となり、関節リウマチ（ＲＡ）、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの疾患に至るかは完全には理解されていない。しかしながら、炎症の特徴が、非常に多くの慢性疾患に関与することが認められており、ｐ３８経路などの経路が炎症疾患の開始に関与していることは受け入れられている。
例えば、アテローム性動脈硬化症は、慢性炎症疾患と考えられており、血管壁の損傷に対する応答に発展し、閉塞性およびトロビン性の動脈アテロームの複雑な展開により特徴付けられる。この病変の病理発生には、一般に、内皮機能不全（減少した生理学的に利用可能なＮＯ）、接着分子発現、白血球の接着および浸潤、サイトカインや成長因子の生成、泡沫細胞の蓄積、細胞外脂質およびマトリックスの拡大、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の活性化および血管平滑筋細胞の増殖が含まれる。
ｐ３８（初期にはＣＳＢＰと称され、現在ではｐ３８と称される；イソ型ｐ３８αおよびｐ３８βが、本明細書で記載する化合物の標的である）の発見は、抗−炎症化合物のクラスの作用メカニズムをもたらし、その原型例はＳＫ＆Ｆ８６００２であった。これらの化合物は、低μＭの濃度範囲でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Leeら、Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して抵抗性の動物モデルにおいて活性を示した［Leeら、Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)］。
ストレスシグナル（細菌感染およびウイルス感染、前炎症性サイトカイン、酸化剤、ＵＶ光および浸透ストレス）がｐ３８を活性化するメカニズムは、ｐ３８より上流のキナーゼの活性化により、ｐ３８をスレオニン１８０とチロシン１８２でリン酸化する結果、ｐ３８が活性化する。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２とＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３は、次に熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７と他の基質をリン酸化する、ＣＳＢＰ／ｐ３８の下流の基質として同定された。ｐ３８によりリン酸化されることが知られているさらなる下流の基質には、キナーゼ（Ｍｎｋ１／２、ＭＳＫ１／２およびＰＲＡＫ）および転写因子（ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２およびＣＲＥＢ）が挙げられる。ストレス刺激の伝達に必要とされるシグナル伝達経路の多くが未知のままであるが、上記したｐ３８の基質の多くが関与していることは明らかである［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997) およびLee, J. C et al, Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999］。また、ｐ３８が、ヒストンのリン酸化またはアセチル化における役割によるか、あるいはＮＦ−ｋＢ複合体の転写能力の低下により、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の活性の調節に関与するという新たな証拠もある［Saccini, S. Nature Immunol., 3: 69-75, (2002); Carter, AB et al, J Biol Chem 274: 30858-63 (1999)］。最後に、ＩＦＮ Ｉ型受容体による活性化により、ＩＦＮに対する応答の発生におけるｐ３８の役割が記載されている［Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003)］。ｐ３８の活性化は、ＩＦＮ感受性遺伝子のプローモーターエレメントと結合する特異的な転写因子の修飾により、これらの遺伝子の転写レギュレーションに関与している。ｐ３８によるＳＴＡＴの直接的なリン酸化は、最終的に証明されていない。
炎症刺激に応答してＩＬ−１やＴＮＦのアップレギュレーションを阻害することに加え、ｐ３８キナーゼ阻害剤（例えば、ＳＫ＆Ｆ８６００２およびＳＢ−２０３５８０）は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳおよびＣＯＸ−２を含む多種多様な前炎症性タンパク質の合成を低下させる点で、多くの異なる細胞型で有効である。また、ｐ３８キナーゼ阻害剤が、上皮細胞でのＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発発現、ＴＮＦ誘発リン酸化および細胞質ゾルＰＬＡ２の活性化、およびコラゲナーゼやストロメライシンのＩＬ−１刺激合成を抑制することが示された。これらのデータおよびさらなるデータは、ｐ３８が、ストレス応答におけるサイトカイン合成だけでなく、その結果として生じるサイトカインシグナリングを伝播するのに関与することを示す［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)にて報告されているＣＳＢＰ／Ｐ３８キナーゼ］。
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、種々の細胞、例えば単球、マクロファージおよび平滑筋細胞により産生される重要な前炎症性サイトカインである。ＩＬ−１は、免疫調節および他の生理学的症状、例えば炎症において重要であると考えられている種々の生物学的活性を媒介することが示されている［例えば、Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)を参照のこと］。ＩＬ−１の数ある既知の生物活性には、ヘルパーＴ細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘発および血漿鉄レベルの抑制が挙げられる。
過剰なまたは無制御なＩＬ−１産生が疾患を悪化させるおよび／または引き起こすのに関与する多くの病態が存在する。これらには、関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、他の急性もしくは慢性炎症病態、例えば内毒素により誘発される炎症反応または炎症性腸疾患；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。また、証拠は、ＩＬ−１活性と糖尿病および脾臓β細胞とを関係付ける［ＩＬ−１に起因する生物活性の概説、Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)］。
過剰なまたは無制御なＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎や他の関節炎症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流障害、対宿主性移植片反応、同種移植反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染症もしくは悪性病変の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または不全麻痺を含む多くの疾患を媒介または悪化するのに関与している。
炎症性疾患はまた、ＩＬ−６およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の増大により特徴付けられ、その両方がｐ３８阻害剤による阻害に対して感受性である。ＣＲＰ産生によるＩＬ−６刺激は、ヒト血管内皮細胞でのｐ３８阻害剤により直接阻害され、そしてＣＲＰはＩＬ−６に応答して肝細胞により産生される。ＣＲＰは、心臓血管疾患の主要な危険因子と考えられ［Circulation 2003.107: 363-369］、また慢性閉塞性肺疾患の重要な独立危険因子の可能性がある［Circulation 2003. 107:1514-1519］。ＩＬ−６もまた、子宮内膜症においてアップレギュレーションされる［Bedaiwyら、2002, Human Reproduction 17:426-431；Witz, 2000, Fertility and Sterility 73: 212-214］。
インターロイキン−８（ＩＬ−８）およびＲＡＮＴＥＳは、単核球、繊維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、好中球およびＴ細胞を含む種々の細胞型により産生される化学走化性因子である。ケモカイン産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦもしくはリポポリサッカライド（ＬＰＳ）などの前炎症性刺激またはウイルス感染により誘発される。ＩＬ−８は、インビトロで多くの機能を誘発する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球および好塩基球に対する化学誘導性質を有することが示された。加えて、ＩＬ−８は、正常個体およびアトピー個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘導する。ＩＬ−８はまた、新たな（デノボ）タンパク質合成を伴わず、好中球におけるＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが示され、このことが、好中球の血管内皮細胞に対する増大された吸着に関わる可能性がある。多くの疾患が、広範囲の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加と関連する慢性閉塞性肺疾患などの症状は、ＩＬ−８産生の抑制に有効な化合物により利益がもたらされであろう。ＲＡＮＴＥＳは、感染もしくはサイトカイン刺激に応答して、上皮細胞や気道平滑筋などの細胞により産生される。その主な化学療法の対象は、Ｔ細胞型および血液感染性の単球のためのものである。
ＩＬ−１、ＴＮＦおよび他のサイトカインは、広範にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに白血球誘導性のサイトカインは、広範囲にわたる種々の病態および症状の決定的な炎症性メディエータとして重要である。これらサイトカインの阻害は、多くの病態を制御し、軽減し、そして緩和するのに有益である。
ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびストロメライシン産生におけるｐ３８シグナル伝達の関与に加えて、ＣＳＢＰ／ｐ３８を介したシグナル伝達には、これらと同じ前炎症性タンパク質のいくつかのに加え他のタンパク質のエフェクター機能が必要である。例えば、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＮＧＦなどの成長因子は、表面の受容体を通じて信号を伝え、次にｐ３８ＭＡＰＫを含む細胞シグナル伝達経路を活性化する［Ono, K and Han, J., Cellular Signalling, 12 1-13 (2000); Kyriakis, JM and Avruch, J. Physiol Rev 81: 807-869 (2001)］。炎症反応の制御における重要な分子であるＴＧＦχもまた、ＴＧＦβ受容体の関与の結果としてｐ３８を活性化する。複数のストレス誘導型のシグナル伝達経路におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の関与は、免疫系の過剰かつ破滅的な活性化により生じる疾患、または慢性炎症の処置におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の潜在的な有用性についての、さらなる理論的な解釈を提供する。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された有効かつ幅広い活性により支持される［Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461.(1996)；Griswold et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)；Jackson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687- 692 (1998)；Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281- 288 (2000)；Badger et al., Arthritis Rheum. 43, 175 -183 (2000)］。
慢性炎症もまた、幾つかの場合に過剰な繊維性組織につながる進行性のリモデリングと病気に冒された組織の修復により特徴付けられる。線維症におけるｐ３８ＭＡＰＫの役割は、この酵素が線維症のマーカーおよびタンパク質における、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）のシグナル伝達を媒介するという知見により支持される。例えば、ＴＧＦ−βが、ＴＧＦ−β活性化キナーゼＴＡＫ−１を通じてｐ３８ＭＡＰＫのキナーゼ活性を増大させることが示された(Hanafusa et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27161-27167)。さらに、ｐ３８阻害剤ＳＢ−２４２２３５はフィブロネクチンおよびトロンボスプジンにおけるＴＧＦ−β誘導型の増加を示した(Laping et al., 2002, Molec. Pharmacol. 62:58-64)。これらの結果は、ｐ３８ＭＡＰＫが、細胞外マトリックス成分における前炎症性サイトカインＴＧＦ−βの効果に関する重要なシグナル伝達中間物質であり、繊維症のマーカーであることを示す。
ｐ３８はまた、種々の刺激に応答して細胞の生存およびアポトーシスを方向づける役割もある。生存とアポトーシスは共に、刺激と細胞型に依存してｐ３８制御され得る［Morin and Huot, Cancer Research. 64:1893-1898 (2004)］。例えば、ＴＧＦ−ベータは、ｐ３８媒介過程において細胞周期制御に関与するタンパク質、ｇａｄｄ４５ｂの活性化を通じて、ネズミ肝細胞のアポトーシスを刺激し得る［Yoo et al., J. Biol. Chem. 278:43001-43007, (2003)］。異なる応答経路においては、ＵＶストレスはｐ３８を活性化し、損傷を受けた細胞のアポトーシスを引き起こす。ｐ３８はまた、ストレスに応答して、好中球やＣＤ８＋Ｔ細胞を含むリンパ球の生存を促進することが示されている。
当該分野には、処置のための、サイトカイン抑制的な抗−炎症剤、すなわちＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼを阻害することができる化合物の必要性がある。本発明は、そのようなｐ３８キナーゼの阻害剤である新規化合物に関する。
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体；および式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を、医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物に関する。
本発明は、治療を必要とする哺乳動物における、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
本発明は、阻害または治療を必要とする哺乳動物における、サイトカインの阻害方法およびサイトカイン介在疾患の治療方法であって、有効量の式式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）、およびａその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
本発明は、該阻害を必要とする哺乳動物における、ＩＬ−１の産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
本発明は、該阻害を必要とする哺乳動物における、ＩＬ−６の産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
本発明は、該阻害を必要とする哺乳動物における、ＩＬ−８の産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
本発明は、該阻害を必要とする哺乳動物における、ＴＮＦの産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
したがって、本発明は、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。
発明の詳細な記載
式（Ｉ）で示される新規化合物を、下記に詳細に説明する。
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩａ−ＶＩｉ）、）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体に関する。容易に理解されるように、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物間の違いは、環系の不飽和度にある。式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物と、式式（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）で示される化合物等の間の違いは、アリール（または、Ｇ５および／またはＧ６等が窒素である場合はヘテロアリール基）上のＲ１置換基の環置換および、適当な場合ピリジルまたはピリミジンに関する窒素（複数でも可）上の環置換基にある。活性部位の環および／またはＲ１置換基が結合している環における窒素に応じて、環位を示すナンバリングは変化しうるきおとは明らかだろう。
本明細書のすべての式にわたって適用できる付加的なＧ５／Ｇ６／Ｇ７／Ｇ８なる用語を除いて、それぞれＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ＸおよびＲ３等の用語は、それ自体の式、例えば式（Ｉ）および（Ｉａ）の両方において同じである。また、本明細書の目的に関して、式（Ｉ）に適用できるすべてのものは、特記しない限り、式（Ｉａ）ならびに他の式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物等に関しても適用することができる。
Ｇ３およびＧ４が両方窒素であり、Ｇ１およびＧ２が窒素である式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物に関して、環系は、１，５，７−三置換−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−［１Ｈ］−オンであると見なされることは理解できるだろう。
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物は、さらに、構造：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１、およびＧ２は、独立して、窒素であり；
Ｇ３はＮＨ２であり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、またはＣ１−１０アルキルであってもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除くこれらの基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、各々独立して、１〜４回置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、
ここに、水素を除くこれらの基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、各々独立して、１〜４回置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除くこれらの基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、各々独立して、１〜４回置換されていてもよく；または
Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、
ここに、これらの基は、すべて、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、各々独立して、１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ４およびＲ１４それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の非置換または置換ヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；および
ここに、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−４アルキル基、環を形成するＲ４およびＲ１４は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；ＳＲ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；非置換または置換アリール、またはアリールＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルにより、各々独立して、１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリック、およびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、これは、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ４’’およびＲ１４’’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’’およびＲ１４’’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、これは酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもてよく；
Ｒ５は、ＳＲ５はＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５はＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５はＳＯＨである場合を除き、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々置換されていてもよい；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選択され、これらの基は、各々置換されていてもよく；
Ｒ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；
Ｒ９は、各々独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルから選択され、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ２５は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素以外のこれらの基は置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ１５およびＲ２５それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；および
ここに、水素を除くこれらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリック、およびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ２６は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１６およびＲ２６は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の非置換または置換ヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２１’およびＲ３１’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ２１’およびＲ３１’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり；
これらの基は、すべて、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＲ８、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ２５；シアノ；ニトロ；ＮＲ１５Ｒ２５；−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’−、Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−１０アルキル、および置換されていてもよいヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−１０アルキルにより、１〜４回置換されていてもよく、ここにこれらのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有基は、また、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；および
ここに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルであるＲｄおよびＲｄ’基ならびに環を形成するＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’、ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ１４’Ｃ１−４アルキル、ＮＲ４’Ｒ１４’Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、またはＮＲ４’Ｒ１４’により、１〜４回置換されていてもよく；
ＲｅおよびＲｅ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基から選択されるか；あるいはＲｅおよびＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；および
ここに、水素を除くこれらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ’；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより、１〜４回置換されていてもよく、ここにこれらのアリール、ヘテロサイクリック、およびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよく；
Ｒｆは、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基から選択され、ここに、これらの基は置換されていてもよく；
Ｒｆ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；ここに、水素を除くこれらの基およびＮＲ４’Ｒ１４’は置換されていてもよく；
Ｒｊは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基から選択され、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；
ｇは、０、または１、２、３、または４の整数であり；
ｎは、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｓは、各々独立して、１、２もしくは３の整数から選択され；
ｔは、２〜６の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｚ’は、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
により示される化合物およびその医薬上許容される塩、その溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
適当には、式（Ｉ）、および（Ｉａ）ならびに本明細書に記載される他の式で示される化合物に関して、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである。
本発明の一の具体例において、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである。本発明の他の具体例において、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである。
適当には、Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択される。
一の具体例において、Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから選択される。他の具体例において、Ｒ１’は、各々独立して、フッ素、塩素、メチル、またはＣＦ３から選択される。
適当には、ｇは、０または１、２、３、または４の整数である。本発明の一の具体例において、ｇは、０、１または２である。
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物に関して、Ｒ１’がフェニル環上のオルト位に置換されている場合、第２のＲ１’基もまた、環上に置換されており、好ましくは、第２の置換基は、オルト位以外にはない。適当には、フェニル環は２位に置換されており、第２の置換基が存在する場合は３位に置換されており、Ｒ１基を５位に有する。別として、Ｒ１’基は、他のオルト位である２位にあってもよく、Ｒ１基は３位にあり、この場合環位の番号は変更されるだろう。
適当には、ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、ここに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルであるＲｄおよびＲｄ’基ならびに環を形成するＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’、ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ１４’Ｃ１−４アルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル；またはＮＲ４’Ｒ１４’により置換されていてもよい。
適当には、Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択される。
適当には、Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される。
適当には、ｖは、０または１〜２の整数である。
適当には、ｖ’は、０または１もしくは２の整数であｗる。
適当には、Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
適当には、Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
適当には、Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルから選択され、水素を除くこれらの基は置換されていてもよい。
適当には、Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々独立して、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；またはＮＲ２１’Ｒ３１’により、１〜４回、各々置換されていてもよい。
適当には、Ｒ２１’およびＲ３１’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ２１’およびＲ３１’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有してもよい。
適当には、Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く該基は、置換されていてもよい。
水素を除くＲｂ基は、各々独立して、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＲ８、例えば、メトキシ、エトキシまたはフェノキシ；ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’Ｒ１４’’；シアノ；ニトロ；ＮＲ１５Ｒ２５；−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’−；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えば、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチル、またはシクロプロピルエチル等；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルにより、１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有基は、また、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’基は、環、例えばジオキサラン環を形成する。適当には、Ｚ’は、各々独立して、酸素または硫黄から選択される。
適当には、ｓは、各々独立して、１、２もしくは３の整数から選択される。
適当には、Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択される。
適当には、Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい。適当には、Ｒ４’およびＲ１４’が環化して、置換されていてもよい環を形成する場合、かかる環としては、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄が酸化されているものを含む）が挙げられる。
適当には、Ｒ４’’およびＲ１４’’は、各々独立して、水素またはＣ１−１０アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’’およびＲ１４’’は環化して、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい。適当には、Ｒ４’’およびＲ１４’’が環化して、置換されていてもよい環を形成する場合、かかる環としては、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄が酸化しているものを含む）が含まれる。
適当には、Ｒｆは、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基から選択され、水素を除くこれらの基は置換されていてもよい。
適当には、Ｒｊは、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基から選択され、これらの基は各々置換されていてもよい。
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである場合、該基としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘプチル、２−メチルプロピル；ハロ置換アルキル、例えば、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル；シアノ置換アルキル、例えば、シアノメチル、シアノエチル；アルコキシ、チオまたはヒドロキシ置換アルキル、例えば、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシプロピルまたはセリノール、またはエチルチオエチルが挙げられる。
別の具体例において、Ｒｂが置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである場合、該基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、または２，２−ジメチルプロピルまたは２−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである場合、該ヘテロアリール含有基としては、限定するものではないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シノリニル、プリニル、およびフタラジニルが挙げられる。
一の具体例において、Ｒｂが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、これは、１，３−チアゾール−２−イルまたは５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、イソキノリニル、チオフェン、例えば、３−チオフェン、インドール−５−イル、ピリジニル、例えば、ピリジン３−イル、またはピリジン−４−イル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチルである。さらに、ヘテロアリール環は置換されていてもよいチアゾリル、ピリジル、またはチオフェン環である。好ましくは、Ｒｂは置換されていてもよい１，３−チアゾール−２−イルである。
適当には、Ｒｂは置換されていてもよいヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルである場合、ヘテロサイクリック含有基は、限定するものではないが、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化されているものも含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化されているものも含む）が挙げられる。一の具体例において、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は、ピラゾール−３−イル、４−モルホリノ、非置換または置換２−フラニル、２−フラニルメチル、２−チエニル、２−チエニルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルメチル、テトラヒドロ−２−フラニル、またはテトラヒドロ−２−フラニルメチルである。
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基である場合、アリール含有基は、非置換であっても、または、各々独立して、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＯＲ８、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、または置換されていてもよいアリールにより１回またはそれ以上置換されていてもよい。
一の具体例において、Ｒｂは、フェニル、またはナフチレン、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、６−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３−アミノフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メチル−３−フルオロフェニル、４−トリフルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−チオメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２，３−ジフルオロ−ベンジル、３，５−ジフルオロ−ベンジル、ビフェニル、４’−フルオロビフェニル、４−スルホンアミド−２−メチルフェニル、または３−フェニルオキシフェニル、４−フェニルオキシフェニル、４−（１−ピペリジニルスルホニル）−フェニル、または３−（アミノカルボニル）フェニルである。
他の具体例において、Ｒｂは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−メチル−３−フルオロフェニル、４−トリフルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−チオメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ビフェニル、４’−フルオロビフェニル、４−スルホンアミド−２−メチルフェニル、３−フェニルオキシフェニル、ベンジル、またはフェネチルである。さらに、Ｒｂは４−フルオロフェニルである。
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基である場合、基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルである。他の具体例において、Ｒｂはシクロプロピルまたはシクロプロピルメチル基である。
他の具体例において、Ｒｂは、Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、すべて置換されていてもよい。
他の具体例において、Ｒｂは水素、または置換されていてもよいアルキルである。
本発明の一の具体例において、Ｒｂは、アルキル、例えばプロピルまたはイソプロピル；ヘテロアリール、例えばチアゾリル；アリール、例えばフェニル、または４−Ｆフェニル；アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル基であり、これらはすべて置換されていてもよい。他の具体例において、Ｒｂは、アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、これらはすべて置換されていてもよい。
適当には、ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択される。
適宜、例えば、ｎ、ｎ’、ｍ、ｑ’、ｓ、ｔ、またはｖ’などの個々の整数値に関して、各々独立して選択される。
適当には、Ｒ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−５シクロアルキル；Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；ＮＲ２１’Ｒ３１’；またはアリールまたはアリールＣ１−４アルキルにより、１〜４回置換されていてもよく、ここにこれらのアリール含有基は、また、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ１５およびＲ２５は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ１５およびＲ２５それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；ここに、これらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−４アルキルにより１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の非置換または置換ヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。
水素を除く、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−４アルキル基、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基のＲ４およびＲ１４基および環を形成するＲ４およびＲ１４は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；ＳＲ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；置換されていてもよいアリールにより１回またはそれ以上置換されているＣ１−１０アルキル；非置換または置換アリール、またはアリールＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルにより、各々独立して、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ４およびＲ１４が窒素と一緒になって環化して、上記したような置換されていてもよい環を形成し、該環としては、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼピン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄が酸化されているものも含む）が挙げられる。
適当には、Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；Ｃ（Ｏ）；ＮＲ４’Ｒ１４’；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；非置換または置換アリールまたはアリールＣ１−４アルキル、非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル、または非置換または置換ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルにより、１回またはそれ以上、適当には１〜２回置換されていてもよく；ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリック、またはヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ９は、各々独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択される。これらのアルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；−Ｃ（Ｏ）；ＮＲ４’Ｒ１４’；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリールまたはアリールＣ１−４アルキルにより、１または２置換されていてもよく、これらのアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１または２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、該基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。
一の具体例において、Ｒ３基は、各々独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｃ５−６シクロアルケニルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６により、１〜４回置換されていてもよい。
一の具体例において、Ｒ３基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルるから独立して選択される任意のＲ３置換基により、１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。
他の具体例において、任意置換基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルから選択される。他の具体例において、Ｒ３置換基は、独立して、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、またはＣ１−１０アルキル、例えばメチルから選択される。
一の具体例において、Ｒ３基は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルアルキル、または置換されていてもよいアリールから選択される。他の具体例において、Ｒ３基は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または置換されていてもよいアリールから選択される。他の具体例において、Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルである。さらなる具体例として、Ｒ３は、各々独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチル、またはトリフルオロメチルにより１回またはそれ以上置換されているフェニル環である。好ましくは、Ｒ３は２、６−ジフルオロフェニルである。
適当には、一の具体例において、Ｒ３がアリール基である場合、これは置換されていてもよいフェニル環である。フェニル環は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより、１回またはそれ以上、適当には１〜４価値置換されていてもよい。フェニル環は、適当には、２、４もしくは６−位で置換、または２，４−位もしくは２，６−位で二置換、例えば２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロ置換；あるいは２，４，６−位で三置換、例えば２，４，６−トリフルオロ置換されている。
適当には、Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択され；ここに、これらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；Ｃ（Ｏ）；ＮＲ４’Ｒ１４’；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリールまたはアリールＣ１−４アルキル基により１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール含有基は、また、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ１６およびＲ２６は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいはＲ１６およびＲ２６は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の非置換または置換ヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。
適当には、ｎは０、または１〜１０の整数である。
適当には、Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’である。
本発明の一の具体例において、Ｘは、Ｎ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’である。
適当には、Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０である本発明の一の具体例において、Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、またはＯである。
適当には、Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択される。
適当には、ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択され、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。
適当には、Ｒ１１は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択される。
適当には、Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基から独立して選択されるか；あるいはＲ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基である。
適当には、ｑ’は０、または１〜６の整数である。
水素を除くＲ２基は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよい。
適当には、ＲｅおよびＲｅ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（これらの基は置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｅおよびＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；水素を除き、形成された環を含むこれらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ’；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；シアノ；ニトロ；ＮＲ４’Ｒ１４’；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより１〜４回置換されていてもよく、ここにこれらのリール、ヘテロサイクリックまたはヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒｆ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され、水素を除くこれらの基およびＮＲ４’Ｒ１４’は置換されていてもよい。
ＸはＲ２であり、Ｒ２が置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキルである場合、ヘテロサイクリック含有基は、適当には、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化されているものも含む）、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化されているものも含む）から選択される。
一の具体例において、Ｒ２は置換されていてもよいピペリジニルまたはピペラジニル環である。
他の具体例において、Ｒ２が置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキル環である場合、該環は、独立して、置換されていてもよいヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上置換されていてもよい。第２のヘテロサイクリック環は、適当には、置換されていてもよいテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化されているものも含む）、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼピン、モルホリノまたはチオモルホリノ（硫黄部分が酸化されているものも含む）から選択される。適当には、第２のヘテロサイクリック環は、モルホリノ、ピペリジン、またはピロリジニルから選択される。
一の具体例において、Ｒ２は、４−アミノ−１−ピペリジニル、１，１−ジメチルエチル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、４−プロピル−１−ピペラジニル、４−ブチル−１−ピペラジニル、４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル、１，１−ジメチルエチル−４−ピペリジニル｝メチルカルバメート、４−フェニル−１−ピペラジニル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル、４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル、４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル、または４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルである。
適当には、Ｒ２’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１〜４回、各々置換されていてもよい。
一の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である場合、Ｒ２’、またはＲ２’’の一方は、水素またはメチルである。
一の具体例において、Ｒ２’が置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルである場合、ヘテロサイクリック含有基は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロサイクリック、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６により１回またはそれ以上置換されている。さらに具体的には、メチル、エチル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＣＨ３、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、ピペリジン、ピロリジン、１−エチルプロピル、４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、モルホリノである。
一の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である場合、Ｒ２’は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールアルキルである。適当には、Ｒ２’が置換されていてもよいシクロアルキルである場合、これはシクロヘキシル環である。一の具体例において、シクロヘキシル環は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’により、１回またはそれ以上置換されていてもよい。
適当には、Ｒ２’が置換されていてもよいヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルである場合、環は、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化されているものも含む）、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼピン、ヘキサヒドロ−１−Ｈ−アゼピン、モルホリノまたはチオモルホリノ（硫黄部分が酸化されているものも含む）から選択される。好ましくは、該環は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、モルホリノ、ヘキサヒドロ−１−Ｈ−アゼピン環である。一の具体例において、環は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールアルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されている。
一の具体例において、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）は、１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルアミン、２−（１−ピペリジニル）エチルアミン、２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチルアミン、１−［（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミン、３−［（１−ピロリジニル）プロピル］アミン、３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］アミン、（１−メチル−４−ピペリジニル）アミン、３−［（４−モルホリニル）プロピル］アミン、３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］−アミン、２−［（４−モルホリニル）エチル］アミン、２−［（１−ピロリジニル）エチル］−アミン、または［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノである。
一の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、Ｒ２’が置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである場合、該アルキルは、独立して、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’により１回またはそれ以上置換されている。一の具体例において、ＲｅおよびＲｅ’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルである。好ましくは、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）は、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、プロピルアミン、（２，２−ジメチルプロピル）アミン、（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミン、２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミン、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン、２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、２−（メチルアミノ）エチルアミン、［（１−メチルエチル）アミノ］エチルアミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、３−（ジブチルアミノ）プロピルアミン、３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピルアミン、３−（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミン、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミン、４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチルアミン、または３−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（メチル）アミノ］プロピル（メチル）アミンである。
適当には、Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基から選択され、水素を除く基は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１〜４回置換されていてもよく；あるいは、Ｒ２’’は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である。
適当には、ｔは２〜６の整数である。
適当には、ｑは、０または１〜１０の整数である。
適当には、Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルである。
適当には、Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルである。
適当には、Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。
Ａ１、Ａ２、およびＡ３Ｃ１−１０アルキル基は、各々独立して、ハロゲン、例えば塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ３、またはＣＨＦ２ＣＦ３；Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよい。
本発明の他の具体例において、ＸはＲ２、であり、Ｒ２は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である。さらなる具体例において、ｑ’は０である。
他の具体例において、Ｒ２が（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基である場合、ｑ’は０であり、Ｘ１は窒素であり、ｑは０または１であり、Ａ１は置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキルであり、Ａ２は置換されていてもよいアリールである。
さらに具体的には、Ｒ２は２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ、または１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノである。
本発明の一の具体例において、１個またはそれ以上のＡ１、Ａ２およびＡ３基は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６により置換されている。本発明の他の具体例において、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６におけるＲ６置換基は水素である。
本発明のさらなる別の具体例において、ＸはＲ２であり、Ｒ２は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、例えばＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２であるか；あるいはＲ２は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり、ｑ’は０であり、基は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、またはＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２であり；他の具体例において、Ｘ１は酸素または窒素である。
本発明の一の具体例において、ＸはＲ２、ＯＲ２’、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である。
他の具体例において、ＸはＳ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である。
さらなる別の具体例において、Ｘは、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である。
さらなる別の具体例において、Ｘは（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４である。
さらなる別の具体例において、Ｘは（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である。
本発明の一の具体例において、ＸはＲ２、ＯＲ２’、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である。
適当には、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４である場合、Ｒ４およびＲ１４は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルである。適当には、Ｃ１−４アルキルは、各々独立して、ＮＲ４’Ｒ１４’；ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；またはＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ１−４アルキルはＮＲ４’Ｒ１４’により置換されている。
一の具体例において、Ｒ４およびＲ１４が環化していない場合、少なくとも１つのＲ４およびＲ１４は水素であってもよい。他の具体例において、Ｒ４およびＲ１４のいずれもは水素でない。
一の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４である場合、Ｒ４およびＲ１４の一方は、水素であり、他方は置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルである。適当には、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルは、イミダゾリルアルキル、例えば１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル基である。
他の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４の一方がヘテロアリールＣ１−４アルキル基である場合、該ヘテロアリール環は、置換されていてもよいチエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される。適当には、ヘテロアリールＣ１−４アルキルは、置換されていてもよいピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される。
他の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４がヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基である場合、ヘテロサイクリック環は、置換されていてもよいテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノから選択される。適当には、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基は、置換されていてもよいピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノから選択される。
他の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４が窒素と一緒になって環化して、置換されていてもよい環を形成する場合、該環は、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼピン、およびモルホリンを含む。
一の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４である場合、Ｒ４およびＲ１４置換基は、環化して５または６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は上記のように置換されていてもよい。Ｒ４およびＲ１４置換基が、環化して４〜７員環を形成する場合、任意の置換基は、適当には、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリック、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７、ＮＲ４’Ｒ１４’、または置換されていてもよいアリールにより１回またはそれ以上置換されているＣ１−１０アルキルから選択される。かかる置換基は、より具体的には、フェニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピペリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、ジフェニルメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノを含む。
一の具体例において、Ｘ置換基は、１，４’−ビピペリン−１−イル環であり、これは、例えば４−メチル−１，４’−ビピペリン−１−イル；４−ピペリジニルアミノ、４−アミノ−１−ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ、４−メチル−１−ピペラジニル、（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル、（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、５−クロロ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル、４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル、４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、４−プロピル−１−ピペラジニル、または４−ブチル−１−ピペラジニルに置換されていてもよい。さらなる具体例において、Ｘ置換基は、置換されていてもよい１，４’−ビピペリン−１’イル環、４−アミノ−１−ピペリジニル、または２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノである。
他の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である場合、Ｒ２’は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であり、アルキルは（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’により置換されていてもよく、ＲｅおよびＲｅ’は水素、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。適当には、Ｘ基は、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、１−（メチルエチル）アミノ−プロピルアミノ、（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノエチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−アミノエチル（メチル）アミノ、または２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノである。
他の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である場合、Ｒ２’基が置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキルである場合、該ヘテロアリール基は、適当には、置換されていてもよいイミダゾールである。
本発明の一の具体例において、Ｒ４およびＲ１４が環化していない場合、少なくとも１つのＲ４およびＲ１４は水素である。
一の具体例において、Ｒ３は２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１’は、各々独立して、水素、フッ素、またはメチルから選択され；ｇは１または２であり；Ｒ１はＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＣ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択される。さらなる具体例において、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択される。他の具体例において、Ｒｂ基は、チアゾリル、Ｃ１−１０アルキルまたは置換されていてもよいアリールから選択される。
他の具体例において、Ｘは、適当には、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノまたは４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ、４−アミノ−１−ピペリジニル、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、１−メチルエチル）アミノ−プロピルアミノ、（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノエチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−アミノエチル（メチル）アミノ、または２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノから選択される。
一の具体例において、Ｒ３は２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１’は、各々独立して、水素、フッ素、またはメチルから選択され；ｇは１または２であり；Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され、Ｒｂ基は、Ｃ１−１０アルキルまたは置換されていてもよいアリール、好ましくは、プロピルまたは４−フルオロフェニルであり；Ｘは（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、ｎは０である。他の具体例において、Ｘは（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、Ｒ２’’は水素であり、ｎは０であり、Ｒ２’は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’により置換されているアルキルである。さらなる具体例において、ＲｅおよびＲｅ’は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチル、好ましくは、エチルから独立して選択される。
本発明の他の具体例は、Ｒ１がＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、であり、Ｒｂが置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリックおよび置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−１０アルキルである、式（Ｉｃ）で示される化合物属、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物の亜属である。
他の具体例において、式（Ｉｃ）で示される化合物に関して、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり、Ｒｂは置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキルである。
適当には、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の記載と同意義である。好ましいヘテロアリール環は、置換されていてもよいチアゾリル環、ピリジル、またはチオフェン環である。
本発明の一の具体例において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｃ）ならびに本明細書に記載の他の式で示される化合物に関して、Ｒ１’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。他の具体例において、Ｒ１’は、水素、フッ素、塩素、メチル、またはＣＦ３から独立して選択される。一の具体例において、Ｒ１’がフェニル環上のオルト位に置換されており、第２のＲ１’基は、環上に置換されている場合、好ましくは、第２の置換基は、他のオルト位には存在しない。
本発明の一の具体例において、ｇは１または２である。
適当には、一の具体例において、Ｒ３がアリール基である場合、それはフェニル環であり、フェニル環は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。フェニル環は、適当には、２、４、または６−位で置換、または２，４−位で二置換、例えば２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロ、６−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロ置換されていてもよく；または２、４、６−位で三置換、例えば２，４，６−トリフルオロ置換かれていてもよい。好ましくは、Ｒ３は、２，６−ジフルオロフェニルである。
一の具体例において、Ｒ３は２、６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１’は、各々独立して、水素、フッ素、またはメチルから選択され；ｇは１または２である。
本発明の他の具体例において、式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）および（Ｂ１）で示される化合物に関して、用語Ｘは、米国特許第６、８０９、１９９号（出典明示により本明細書に組み入れる）に開示されているＢ−Ｎｏｎ−Ａｒ−ｃｙｃ基であってもよい。
米国特許第６，８０９，１９９号に開示されているように、Ｎｏｎ−Ａｒ−Ｃｙｃは、適当は：
Figure 2008535820
 ［式中：
ｄは、１、２、３、または４の整数であり；
ｄ’は、０、または１、２もしくは３の整数であり；
ｄ’’は、０、または１、２もしくは３の整数であり；
ｅは、０、または１、２、３もしくは４の整数であり；
ｅ’は、０、または１、２もしくは３の整数であり；
ｅ’’は、０、または１、２もしくは３の整数であり；
ｆは、０、または１、２もしくは３の整数であり；
ｄ＋ｅは、２、３、４、５、または６であり；
ｄ’＋ｅ’’はｄであり；
ｅ’＋ｅ’’はｍであり；
適当には、Ｒ７’、Ｒ７７およびＲ７７’’は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル−基、Ｃ２−６アルケニル−基、Ｃ４−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−基、Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）−基、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）基、Ｃ１−３アルキル−ＣＯＣ０−４アルキル−基、Ｃ０−６アルキル−Ｏ−−Ｃ（Ｏ）Ｃ０−４アルキル−基、Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ０−４アルキル−基、Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）−（Ｃ０−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−４アルキル）−基、フェニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピリジル−Ｃ０−４アルキル−基、ピリミジニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピラジニル−Ｃ０−４アルキル−基、チオフェニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピラゾリル−Ｃ０−４アルキル−基、イミダゾリル−Ｃ０−４アルキル−基、トリアゾリル−Ｃ０−４アルキル−基、アゼチジニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピロリジニル−Ｃ０−４アルキル−基、イソキノリニル−Ｃ０−４アルキル−基、インダニル−Ｃ０−４アルキル−基、ベンゾチアゾリル−Ｃ０−４アルキル−基から選択され、これらの基はいずれも、１−６個の置換基により置換されていてもよく、個々の置換基は独立して、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＣ０−４アルキル−、ピロリジニル−Ｃ０−４アルキル−、またはハロゲンであり；またはＲ７’は、環水素が存在しない結合と一緒になって、＝Ｏを示す］
から選択される。
適当には、Ｂは、−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＮＨ−Ｃ３−７シクロアルキル−、−Ｃ０−３アルキル−Ｎ（Ｃ０−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＮＨ−−ＳＯ２−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−Ｓ−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＰＨ−Ｃ０−３アルキル−、Ｃ０−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル、または直接結合である。
適当には、Ｅ１はＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６６であるか；あるいはＢおよびＥ１は一緒になって二重結合、すなわち−ＣＨ＝Ｃを形成してもよい。
適当には、Ｅ２はＣＨ２、ＣＨＲ７７、Ｃ（ＯＨ）Ｒ７７ＮＨ、ＮＲ７７、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。
適当には、Ｒ６６ハロゲン、Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）−（Ｃ０−４アルキル）から各々独立して選択される。
本発明の別の具体例において、Ｎｏｎ−Ａｒ−Ｃｙｃは：
Figure 2008535820
 である。
本発明の他の具体例において、式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）および（Ｂ１）で示される化合物に関して、用語Ｘは、ＷＯ２００４／０７３６２８、Ｂｏｅｈｍｅｔａｌ（２００４年９月に公開）（出典明示により本明細書に組み入れる）に開示されているＸ基であってもよい。
本発明の他の具体例において、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物は構造式：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物の代表的な例は：
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−メチルベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルベンズアミド；またはその医薬上許容される塩，溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の他の態様は、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｇ５およびＧ６は、窒素またはＣＨから独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
式（Ｉ）および（Ｉａ）および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）で示される化合物〜式（Ｖ）および（Ｖａ）の間の違いは、単にＲ１基の環置換にあるだけでなく、ピリジル環の窒素の環位にもあることは明らかだろう。すべての残りの可変部は、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）〜式（Ｖ）および（Ｖａ）において、式（Ｉ）および（Ｉａ）等に記載のものと同じ意味を有する。
本発明の他の態様は、式（ＩＶ）および（ＩＶａ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｇ５およびＧ６は、窒素またはＣＨから独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の他の態様は、式（Ｖ）および（Ｖａ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｇ５およびＧ６は窒素およびＣＨである：ただし、Ｇ５またはＧ６の一方が窒素であり、他方はＣＨである；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の他の態様は、式（ＶＩ）および（ＶＩａ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７およびＧ８の１つは窒素であり、他はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
式（Ｉ）および（Ｉａ）および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）〜式（ＶＩｉ）で示される化合物〜式（Ｖ）および（Ｖａ）の間の違いは、単にＲ１基の環置換にあるだけでなく、ピリミジン環の２つの窒素の環位にもあることは明らかだろう。すべての残りの可変部は、式（ＶＩ）〜式（ＶＩｉ）において、式（Ｉ）および（Ｉａ）等に記載のものと同じ意味を有する。
本発明の他の態様は、式（ＶＩｂ）および（ＶＩｃ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｇ５およびＧ６は窒素であり；
Ｇ７およびＧ８はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の他の態様は、式（ＶＩｄ）および（ＶＩｅ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｇ６およびＧ８は窒素であり；
Ｇ５およびＧ７はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の他の態様は、式（ＶＩｆ）および（ＶＩｇ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｇ５およびＧ８は窒素であり；
Ｇ６およびＧ７はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の他の態様は、式（ＶＩｈ）および（ＶＩｉ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｇ６およびＧ７は窒素であり；
Ｇ５およびＧ８はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の他の態様は、式（Ａ）および（Ａ１）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｙは、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、酸素、ＯＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｎ（Ｒｖ）２、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ１−２アルキルであり；
Ｒｙは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｚは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｗは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｖは、水素またはＣ１−２アルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
本発明は、式（Ａ）および式（Ａ１）で示される新規化合物またはその医薬上許容される誘導体に関する。容易に理解されるように、式（Ａ）および式（Ａ１）で示される化合物と、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物間の違いは、リンカーＹにある。それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３等の用語は両方で同意義である。本発明の目的に関して、式（Ｉ）に適用できるすべてのものは、特記しない限り、式（Ａ）にも適用することができる。
本発明の他の態様は、式（Ｂ）および（Ｂ１）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｙは、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、酸素、ＯＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｎ（Ｒｖ）２、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ１−２アルキルであり；
Ｒｙは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｚは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｗは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｖは、水素またはＣ１−２アルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
容易に理解されるように、式式（Ｂ）および式（Ｂ１）で示される化合物と、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物間の違いは、リンカーＹにある。それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３等の用語は両方で同意義である。本発明の目的に関して、式（ＩＩ）に適用できるすべてのものは、特記しない限り、式（Ｂ）にも適用することができる。
本発明の他の態様において、リンカーＹは、同様に、他の式、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）等のすべてにおいて同じ位置に存在してもよい。個々のＲ１、Ｒ２およびＲ３の用語は、すべての基で同じである。
本発明の他の態様は、式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１、Ｇ２は、独立して、窒素またはＣＨであるが、Ｇ１、およびＧ２は、両方ともが窒素ではない；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の他の具体例において、式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）および他のいずれもの式で示される化合物に関して、Ｘなる用語は、上記したＢ−Ｎｏｎ−Ａｒ−ｃｙｃ基であってもよい。
本発明の他の具体例において、式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、および他のいずれもの式に関して、Ｘなる用語は、ＷＯ２００４／０７３６２８（２００４年９月に公開）（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のＸ基であってもよい。
本明細書の目的に関して、Ｇ１およびＧ２基を含有する型は、フェニルまたはピリジルまたはピリミジン環上のＣ４位の異なる（Ｒ１およびＲ１’）置換基；Ｃ２位のＸおよびＮ８位におけるＲ３置換基を許容する多くの系を有するだろう。
Figure 2008535820
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒｘ、ＸおよびＲ３等の用語は、その式内、例えば式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）において、両方の基に関して同じである。本明細書の目的に関して、式（ＶＩＩＩ）に適用できるすべてのことは、特記しない限り、式（ＶＩＩＩａ）にも適用することができる。
式（Ｉ）および（Ｉａ）等で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）で示される化合物に関して、違いは、Ｇ１およびＧ２基が、独立して、炭素または窒素でありうるかにあることは明らかだろう。本明細書の目的に関して、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩａ−ＶＩｉ）もまた：
Figure 2008535820
 で示される活性部位の型を有する。
これは、構造：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して、窒素またはＣＨであるが、Ｇ１、およびＧ２は両方が窒素ではない；
Ｇ３はＮＨであり；
Ｇ４は窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、０または１〜１０の整数であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の活性部位の型である式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物のＣ４置換基として説明されるだろう。
したがって、炭素または窒素のＧ１／Ｇ２活性部位型を有する式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）から、Ｃ４位の置換基を有する化合物は、式（Ｘ）および（Ｘａ）等で示される化合物が考えられるだろう。
適当には、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）等で示される化合物の合成法は、当業者によく知られている。同様の方法がＷＯ２００４／０７３６２８（２００４年９月公開）Boehm et al.および米国特許第６，８０９，１９９号（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。種々の異なるＲ１、Ｒ２、Ｘ、およびＲ３基等を有するために、いくつかの任意の置換基は、記載する反応に適合するように適当な保護を必要とすることは明らかだろう。これらの場合には、ついで、脱保護して一般的に開示されている性質の化合物を得る。
本発明が本明細書でこれまでに記載した特定および好ましい基の全ての組み合わせに及ぶことは理解されるべきである。また、本発明が、特定の基またはパラメータ、例えば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｐ、ｎまたはｑ等が一度以上表れてよい式（Ｉ）で示される化合物を包含することも理解されるべきである。そのような化合物において、各基またはパラメータは列記した値から、各々独立して選択されることは認められよう。いずれかの基が式（本明細書に記載の）において１つ以上ある場合、その定義は、すべての他のものから独立している。
本発明の特定の化合物には、実施例にて言及される化合物およびその医薬上許容される誘導体が含まれる。
本明細書で用いられる、用語「医薬上許容される」は、医薬的または獣医学的使用に適した化合物を意味する。医薬の使用に適切な本発明化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは付随する溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンもしくは付随する溶媒を含む塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内にある。
本明細書で用いられる場合、用語「医薬上許容される誘導体」は、受容者に投与された際に本発明の化合物、その活性代謝物または活性残基を（直接的にもしくは間接的に）提供することができる、本発明化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ（例えば、エステル）のいずれかを意味する。そのような誘導体は、当業者であれば、過度の実験を要することなく認識できる。それでも、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol.1: Principlesand Practiceの教示内容が参照される（その内容は、かかる誘導体について教示する範囲で、出典明示により本明細書に組み入れる）。本発明の一態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。本発明の他の態様において、特に好適な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。本発明の他の態様において、医薬上許容される誘導体は、塩およびエステル、特に塩である。
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与され得る。適切な塩に関する概説については、Bergeetal., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を使用することにより、容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させてからこれを濾過により集めてもよく、溶媒の蒸発により回収することもできる。
本発明の化合物の塩は、例えば、酸と式（Ｉ）で示される化合物中に存在する窒素原子との反応から得られる酸付加塩を含み得る。用語「医薬上許容される塩」に包含される塩は、本発明の化合物の無毒な塩を意味する。適切な付加塩は無毒な塩を形成する酸から形成され、その具体例は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸水素、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカラート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩である。
医薬上許容される塩基性塩としては、トリメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第１級、第２級および第３級アミンの塩を含む有機塩基との塩が挙げられる。
有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、またはそれらが析出もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成し得ることは理解されよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。本明細書中で用いられる、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）と溶媒とで構成される様々な化学量論の複合体を意味する。本発明の目的に関して、そのような溶媒は、溶質の生物活性を妨害してはならない。適切な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適切な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
本明細書中で用いられる、用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば血中での加水分解により、医療効果を有するその活性形態へと変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. HiguchiandV. Stella, Prodrugsas Novel Delivery Systems, Vol.14 A.C.S. Symposium Series; EdwardB. Roche, ed., Bioreversible Carriersin Drug Design, American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press, 1987;およびD. Fleisher, S. Ramonand H. Barbra 「Improvedoral drug delivery: solubility limitation sovercome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130に記載されている（それぞれ出典明示により本明細書に組み入れる）。
プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与された場合に、インビボで式（Ｉ）で示される化合物を放出する、共有結合されたいずれかの担体である。プロドラッグは一般に、通常の操作によりまたはインビボで、その修飾が切断されて化合物が生じるよう、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ基またはアミン基がいずれかと基に結合され、患者に投与された場合に切断されて該ヒドロキシ基または該アミン基を生じる、本発明の化合物が含まれる。したがって、プロドラッグの代表例としては（限定するものではないが）、式（Ｉ）で示される化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩の誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルなどなどのエステルを用いることができる。エステルは、それ自体が活性であるか、および／または人体のインビボ条件下で加水分解されるものであろう。適切な、医薬上許容されるインビボ加水分解型のエステル基としては、人体内で容易に崩壊して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。
本明細書中で用いられる、用語「置換されていてもよい」は、特記しない限り、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ケトン（−Ｃ（Ｏ））、またはアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｒ６’）、例えばＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ（Ｏ）アリール（ここに、Ｒ６’は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルである）（および、ここに、水素を除くＲ６’基は、それ自体、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１または２回置換されていてもよい）；Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；ＮＲ４’Ｒ１４’（ここに、Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキル、例えばアミノまたはモノまたはジ置換Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＲ４’Ｒ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、該環は、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい）；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、例えばベンジルまたはフェネチル、（ここに、これらのアリール含有基は、また、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい）を意味する。
適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、有機および無機酸または塩基と形成される塩を含む。医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴさん、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、アルキルスルホン酸誘導体、例えば、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、アリールスルホン酸誘導体、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ｍ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、４−フェニルベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸）、フェニル酢酸、マンデル酸、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、桂皮酸、置換桂皮酸（例えば、フェニル、メチル、シアノ、メトキシまたはハロ置換桂皮酸（４−メチルおよび４−メトキシ桂皮酸を含む））、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（例えば、ナフタレン−２−アクリル酸）、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−または４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（例えば、１，４−ベンゼンジアクリル酸）およびイソチオン酸から形成されるものが挙げられる。
医薬上許容される塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、および有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩を含む。
加えて、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと形成されていてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４級アンモニウムカチオンを含む。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で用いられる場合、ハロゲン原子、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨウドを意味する。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキル１−１０」は、本明細書で用いられる場合、特定の数の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖炭化水素鎖の両方を意味し、例えばＣ１−１０アルキルは、鎖長を限定しない限り、少なくとも１個で多くとも１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。本明細書で用いる場合、「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチルおよびヘキシル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、少なくとも２個、多くとも６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。本明細書で用いる場合、「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニル、１，１−ジメチルブト−２−エニル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、特定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味し、例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する環状基、例えば非芳香族炭化水素環を意味し、例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３個、多くとも７個の環炭素原子を含有する非芳香環を意味する。本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」の代表的な例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルケニル」は、環状基、例えば少なくとも１つの結合を有し、特定の数の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を含有する非芳香環を意味し、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「アルケニル」は、鎖長を特定しない限り、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基であり、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、およびインデンを意味する。
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」および「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式５〜７員の不飽和炭化水素環を意味する。
ヘテロアリール環の例としては、限定するものではないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシルが挙げられる。本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、および「ヘテロアリール」は、また、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合芳香環を意味する。個々の縮合環は、５〜６個の環原子を含有してもよい。
縮合芳香環の例としては、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シノリニル、プリニル、およびフタラジニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロサイクリック環」、「ヘテロサイクリック基」および「ヘテロサイクリル」は、窒素、酸素、硫黄または酸化硫黄、例えばＳ（Ｏ）ｍ）ｍは０または１もしくは２の整数である）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式３〜７員の飽和または非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。用語「ヘテロサイクリック環」、「ヘテロサイクリック基」および「ヘテロサイクリル」は、また、飽和または部分的に不飽和の縮合環を意味し、ここに、該環の１つは芳香属またはヘテロ芳香族であってもよい。縮合環は、各々、４〜７個の環原子を有しうる。
ヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、上記したようなヘテロアリールが飽和または部分不飽和したもの、例えばテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化されているものも含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化されているものも含む）が挙げられる。
用語「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」は、特記しない限り、本明細書で用いられる場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基（上記と同意義である）に結合したＣ１−４アルキル（上記と同意義である）を意味する。
用語「スルフィニル」は、本明細書で用いられる場合、スルフィドに対応する酸化物Ｓ（Ｏ）を意味し、用語「チオ」はスルフィドを意味し、用語「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）２基を意味する。
用語「アロイル」は、本明細書で用いられる場合、Ｃ（Ｏ）Ａｒ（ここに、Ａｒは、上記と同意義のフェニル、ナフチル、またはアリールアルキル誘導体、例えば限定するものではないが、ベンジルおよびフェネチルを含む）を意味する。
用語「アルカノイル」は、本明細書で用いられる場合、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味する。
本明細書中で用いられる、「任意」を意味する語は、関連して記載された事象（群）が起こっていても起こっていなくてもよいことを意味し、起こった事象と起こっていない事象の両方を含む。
本明細書中で用いられる、用語「置換」は、示された置換基による置換を意味し、特記しない限り、複数の置換が含まれる。
立体異性体に関して、構造（Ｉ）で示される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、またラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在する場合がある。そのような異性体の全ては、その混合物を含め、本発明に包含される。
シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性が生じる場合もある。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および必要に応じて、その個々の互変異性型を、その混合物と共に包含する。
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来技術により、例えば、分別結晶法、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により実施することができる。また、物質の立体異性混合物は、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、または適切なキラル支持体を使用する対応ラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの分割により、または対応するラセミ体と適切な光学活性酸もしくは塩基との反応により形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶により、調製することもできる。
さらに、本明細書の式で示される化合物の結晶型のいくつかは、多型として存在する場合があり、それらは本発明に含まれる。
本発明の化合物の代表的な化合物は、実施例に記載の化合物のラセミ体または光学活性形態およびその医薬上許容される塩を含む。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により調製することができる。先に定義した変数はいずれも、特記しない限り、その定義と同意義であるものとする。例示的な一般合成法を以下に記載し、ついで本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
製造方法
式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）および（Ｂ１）で示される化合物は、本明細書に記載の合成法を用いて得ることができる。提供される方法は、本明細書に記載の反応に適合するように、適当に保護された任意の置換基を用いて、反応性である種々の異なるＲ１、Ｒ２、Ｘ、およびＲ３基を有する本明細書の式で示される化合物の調製に適用することができる。ついで、この場合脱保護し、本来一般的に開示されている化合物を得る。特定の置換基を有する特定の式を本明細書に示すが、合成は、すべての式およびすべての置換基に対して提供することができる。
主要なものが確立されると、さらなる式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩａ−ＶＩｉ）で示される化合物は、官能基相互変換の標準的な方法ならびに当該分野でよく知られた方法を用いて調製することができる。例えば：ＣＯ２ＣＨ３からＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１４への変換は、ＣＨ３ＯＨ中ＨＮＲ４Ｒ１４との、触媒または化学量論的シアン化金属またはトリメチルアルミニウム、例えばＮａＣＮの存在下または不在下での加熱による；ＯＨからＯＣ（Ｏ）Ｒ６への変換は、例えば、トリエチルアミンおよびピリジン中のＣｌＣ（Ｏ）Ｒ６；ＮＨＲ１０からＮＲ１０−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４への変換は、アルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸およびＣｌＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４で；ＮＨＲ１０からＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ６への変換は、アルキルまたはアリールクロロホルメートで；ＮＨＲ１０からＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｈへの変換は、イソシアネート、例えば、Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏでの処理による；ＮＨＲ１０からＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６への変換は、ピリジン中のＣｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６での処理による；Ｃ（ＮＲ４Ｒ１４）ＳからＣ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４への変換は、Ｈ３ＮＲ１０ ＋ＯＡｃ−と、アルコール中での加熱による；Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４からＣ（ＮＲ４Ｒ１４）ＳＲ６への変換は、不活性溶媒例えば、アセトン中Ｒ６−Ｉで；ＮＨＲ１０からＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７への変換は、ピリジンのような塩基中で加熱することによるＣｌＳＯ２Ｒ７での処理による；ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ６からＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ６への変換は、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］での処理による；ＮＨＲ１０からＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３への変換は、無水トリフルオロメタンスルホン酸または塩基による（ここに、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ４およびＲ１４は、本明細書の式（Ｉ）の記載と同意義である）。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基の前駆体は、官能基の相互変換に関する標準的な方法を用いて変換することができる他のＲ１、Ｒ２およびＲ３基などでありうる。例えば、基がハロ置換Ｃ１−１０アルキルであるものは、適当なアジド塩と反応させることにより対応するＣ１−１０アルキルＮ３誘導体に変換することができ、ついで、所望により、対応するＣ１−１０アルキルＮＨ２化合物に還元し、ついで、Ｒ７Ｓ（０）２Ｘ’（ここに、Ｘ’はハロ（例えば、クロロ）である）に変換して、対応するＣ１−１０アルキルＮＨＳ（０）２Ｒ７化合物を得ることができる。
別法として、基がハロ置換Ｃ１−１０−アルキルであるものを、アミンＲ４Ｒ１４ＮＨと反応させて対応するＣ１−１０−アルキルＮＲ４Ｒ１４化合物を得、あるいは、Ｒ７ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応するＣ１−１０アルキルＳＲ７化合物を得ることができる。
上記したように、本発明の化合物の合成の間、望ましくない副反応を回避するために、反応を受ける分子中の反応性の官能基を誘導体化することが望ましい。ヒドロキシ、アミノ、および酸基のような官能基は、典型的には、望ましい場合、容易に除去することができる適当な基で保護される。ヒドロキシル基および窒素基に適した一般的な保護基は、当該分野でよくしられており、多くの文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wileyand Sons, New York, New York, (2nd edition, 1991または1981）に記載されている。ヒドロキシル保護基の適当な例としては、エーテル形成基、例えばベンジル、およびアリール基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えば種々の結合のアルキル鎖によるメチル連結（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎが挙げられる。アミノ保護基は、ベンジル、アリール、例えばアセチルおよびトリアルキルシリル基が挙げられる。カルボン酸基は、典型的には、容易に加水分解することができるエステル、例えば、トリクロロエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルなどのエステルに変換される。
本明細書の種々の式で示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は、公知の方法、例えば、適当な溶媒の存在下、適当な量の酸で処理することにより得ることができる。
本発明の化合物の調製に関するすべての説明は、以下のスキームに示す。本明細書の目的に関して、スキームにおける化合物は、下記式に記載のように、代表的なＳ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ基（ここに、ＲｇはＣ１−１０アルキルである）と見なされるＳ−メチルまたはＳ（Ｏ）２−メチル基で示されている。
式（Ｉ）で示される化合物の調製は、化合物６を介して調製することができ、この化合物は、スキーム１に示すようにアルデヒド１またはニトリル２のいずれかから得ることができる。１（または２）または他における脱離基（ＬＧ、脱離基（ＬＧ１）およびＬＧ２）は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＴｆから独立して選択することができ、これらの基は、当該分野でよく知られた方法に従って、他の官能基（例えば、−ＯＨ）の変換により導入されうる（例えば、−ＯＨ化合物のＰＯＣｌ３での処理）。
方法Ａは１〜２への変換に関する。
方法の例としては、限定するものではないが、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）での処理によるＮＨ２ＯＨとの縮合［例えば、Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53］または−ＣＨＯ基の−ＣＯＯＨへの酸化、ついで第一級アミド（−ＣＯＮＨ２）の形成、およびＰＯＣｌ３での処理が挙げられる。また、方法Ａは、４の３への変換で行うことも利用することができる−スキームＩ。
方法Ｂは、適当なアルデヒド１またはニトリル２のアミン（Ｒ３−ＮＨ２）での選択的置換に関する。このタイプの置換は、クロロホルム中のトリエチルアミンおよび所望のアミンＲ３ＮＨ２を用いて、室温にて１０分間で行うことができる。反応は、アルキルアミン（７８−９５％収率）の範囲に関しては非常に効率的である。アリールまたはヘテロアリールアミンに関しては、高温（還流）、より長い反応時間（２４時間）およびＮａＨ（またはＮａ）の存在が、反応を完了させるのに必要でありうる。３当量またはそれ以上の所望のアミンを用いる場合に、塩を使用できる。他の適当な塩基としては、限定するものではないが、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピロリジンが挙げられ、また、これらは、適当な有機溶媒中で用いることができ、かかる溶媒としては、限定するものではないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエンまたはジオキサンが挙げられる。
方法Ｃは、ニトリル３のアミン５への還元に関する。５は、第一級アミン（ＮＨ２）、第二級アミン（−ＮＨ（Ｒ３）であるので）またはアミン（塩基性窒素を含有する場合）と見なしてもよい。この方法は、限定するものではないが、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＳＯ、ジエチルエーテルまたはジオキサン中のＢＨ３を含む。他の適当な還元剤としては、限定するものではないが、ＮａＢＨ４、ＬＡＨまたはＤＩＢＡＬが挙げられる。方法Ｃは、高温（例えば、加熱、加熱還流またはマイクロ波照射）を必要としうる。他の方法の例としては、遷移金属（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ラネー−Ｎｉ、ＰｄＣｌ２）の存在下での水素化（Ｈ２）がある。
方法Ｄは、５から６への環化に関する。この方法は、環化剤（例えば、ＣＤＩ、ＣＯＣｌ２、トリホスゲンまたはフェニルクロロホルメートメチルクロロホルメート）の存在を必要とする。適当な塩基の存在は、反応の進行を助け、かかる塩基の例としては、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピロリジンが挙げられる。反応溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＳＯ、またはＤＭＦでありうる。
方法Ｅは、基−Ｘ［例えば、６から７、１０から（Ｉ）、１１から（Ｉ）または９から１２］の導入に関する。これは、最初に、スルフィド（−ＳＭｅ）のスルホキシド（−ＳＯＭｅ）またはスルホン（−ＳＯ２Ｍｅ）への変換を必要とするか、または必要としない。この変換は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いて、高収率、高純度で行うことができる。本明細書で用いられる適当な酸化方法は、１または２当量のメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはＯｘｏｎｅ（登録商標）の使用を含み、スルホキシドまたはスルホンが得られる。また、スルフィドのスルホキシドまたはスルホンへの酸化は、ＯｓＯ４および触媒性第４級アミンＮ−オキシド、過酸化水素、過酸化水素／ＮａＷＯ４、および他の過酸、酸素、オゾン、有機過酸化物、過マンガン酸カリウムおよび亜鉛、過硫酸カリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムで行うことができる。ついで、スルホン基−ＳＯ２Ｍｅ（同様に、すべての置換反応は、スルフィド−ＳＭｅまたはスルホキシド−ＳＯＭｅを用いて行うことができる）の置換は、適当な−Ｘユニットを含む求核剤（例えば、アミン、アルコール）を必要とする。アミンでの置換は、通常、Ｎ−メチルピロリジン中過剰のアミンを用いて行われる（Barvian et al., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616）。広範囲の第１級アミンが、この反応を優れた収率で受ける。いくつかの場合（Ｏ−置換またはスルホンアミド形成）、求核剤のアニオンは、ＤＭＦ（またはＤＭＳＯ）中の塩基（通常、水素化ナトリウム）で調製され、ついで、スルホンに加えられる。通常、これらの反応の収率は低い。スルホンは、第１級および第２級アルキルアミンにより、さらなる塩基性触媒を用いることなく、アミンの求核性に応じて、好ましくは極性溶媒、例えば、限定するものではないが、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）中、種々の温度で調製することができる。例えば、ＮＭＰ中でのスルホンのエタノールアミンでの置換は、３０分６５℃で起こり、アミン、例えばトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンは、高温および長い反応時間（８０℃、２４時間以上）を必要とする。また、スルホンは、アミンの求核性に応じてＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮ、ＮＭＰのような非プロトン性溶媒中、種々の温度で、さらなる非求核性塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）を用いて第１級または第２級アミンにより置換することができる。
また、スルホンは、高温で、置換アリールアミン、置換アリールアミンまたはヘテロアリールアミンにより置換することができ、また、場合によりＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、または他の適当な塩基でのアリールまたはヘテロアリールアミンアニオンの形成を必要とする。加えて、スルホンは、容易に、前記したように特許文献の方法で、アリールまたはヘテロアリールアミンのアルミニウム塩で置換することができる（ＷＯ９９／３２１２１（出典明示により本明細書に組み入れる））。同様に、スルホンは、アリールまたはヘテロアリールまたはアルキルチオールまたはアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアルコールで置換することができる。Ｘ置換基としてスルホンを含有するアナログは、アルコール中ナトリウムアルコキシドで、または別法として反応性アルコキシドまたはフェノキシド求核剤（アルコールまたはフェノールから、極性、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中、またはニート反応として、適当な塩、基例えばナトリウム、ＮａＨまたはナトリウムビストリメチルシリルアミドを用いて生成される）で置換することができる。同様に、スルホンは、炭素求核剤で置換することができる。適当な炭素求核剤としては、限定するものではないが、アリールグリニャール試薬、アルキルグリニャール試薬または関連する有機金属、例えば有機リチウム、亜鉛、スズ、銅またはホウ素が挙げられる。これらの反応は、ある場合において、遷移金属触媒、例えばＰｄまたはＮｉ触媒を必要とする。
方法Ｆは、適当なアリール基とカップリングして、７を式（Ｉ）で示される化合物に（または６を１０に）変換する方法に関する。この変換は、限定するものではないが、ボロン酸（例えば、Ｆ１Ａ）を、スズキクロスカップリング条件下で、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて行うことができる。カップリング条件は、適当な溶媒の使用を含む。これらの溶媒としては、限定するものではないが、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトン、水、またはその組合せまたは混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒は、ＴＨＦ／Ｈ２０、またはジオキサン／Ｈ２０である。また、カップリング条件は、触媒量の触媒の存在を含み、これらの触媒としては、限定するものではないが、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム（０）、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
カップリング反応は、塩基の存在を必要としても、しなくてもよい。適当な塩基としては、限定するものではないが、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃまたはその組合せもしくは混合物が挙げられる。好ましくは、塩基はＫ２ＣＯ３およびＫＯＡｃである。
カップリング反応は、加熱を必要としても、しなくてもよい。加熱は、油浴中またはマイクロ波照射により行われ、温度は室温から１００℃を超えて、すなわち、溶媒の還流温度までの範囲で変化しうる。カップリング反応は、密閉された容器を必要としても、しなくてもよく、内圧は、１気圧から１００気圧で変化しうる。
別法として、クロスカップリングは、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、［アリール／ヘテロアリール−ＺｎＢｒ、アリール／ヘテロアリール−ＺｎＣｌ、アリール／ヘテロアリール−Ｚｎ−アリール／ヘテロアリール］、有機銅、［例えば、（アリール／ヘテロアリール）２−ＣｕＬｉ］、有機スズ［例えば、アリール／ヘテロアリール−Ｓｎ（ＣＨ３）３、アリール／ヘテロアリール−Ｓｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）３］、（例えば、Ｆ１Ｃ）、または公知の他の有機金属試薬（例えば、Ｆ１Ｂ）を用いて行うことができる［例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68を参照］。これらのタイプのカップリング反応は、適当な溶媒の使用を必要とする。かかる溶媒としては、限定するものではないが、ジオキサン、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはその組合せもしくは混合物が挙げられる。カップリング反応は、触媒量の触媒の存在を必要としても、しなくてもよい。かかる触媒としては、限定するものではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２が挙げられる。反応温度は、−７８℃から１００℃を超えて、すなわち溶媒の還流温度までの範囲で変化しうる。別法として、この反応工程は、要すれば、適当なマイクロ波照射条件下で行ってもよい。この反応は、密閉された容器を必要としても、しなくてもよく、内圧は、１気圧から１００気圧で変化しうる。
方法Ｇは、７（６または１６）を、構造が適当な前駆体（例えば、酸性基−ＣＯ２Ｈ）を有するアリール基とカップリングさせて、式（Ｉ）における最終置換基Ｒ１にすることに関する。この変換は、限定するものではないが、ボロン酸（例えば、Ｇ１Ａ）または保護酸（例えば、Ｇ１Ｃ）を用いて、スズキカップリング条件（ＴＨＦ／Ｈ２０、およびＫ２ＣＯ３）下で、パラジウム触媒、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いることにより行うことができる。望ましい場合、これらのスズキカップリング反応は、マイクロ波条件下で行うこともできる。ボロン酸（Ｄ１ＡまたはＤ１Ｅ）またはエステルは、ハロゲン化アリールおよび４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランのパラジウム触媒カップリングあるいはハロゲン化アリールのグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムブロマイド、ついで、ＴＨＦ中での適当な溶媒中、ホウ酸トリアルキル（例えば、ホウ酸トリエチル）での金属交換反応のいずれかにより合成することができる。別法として、クロスカップリングは、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ（例えば、Ｇ１Ｂ）、または当該分野で公知の他の有機金属試薬（例えば、Ｇ１Ｄ）を用いて行われる［例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68を参照］。ついで、保護前駆体（例えば、Ｇ３、Ｇ４）を使用した場合、適当な脱保護を行う。
方法Ｈは、適当な前駆体（例えば、８、９、または１２における酸性基−ＣＯＯＨ）の最終置換基Ｒ１への変換に関する。この型の変換は、当該分野において確立された理論を用いて行うことができる。変換は一工程で（例えば、アミンＨＮ（Ｒ１０’）Ｒｂとの、標準的なカップリング条件下、例えば、ＣＨ３ＣＮ中ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ＥＴ３Ｎ条件下でのカップリング；アルコールＨＯＲｂとの、標準的なカップリング条件下、例えば、ＤＣＭ中ＤＣＣ、ＤＭＡＰ条件下でのカップリングにより、エステルを形成するか、またはアルコールに還元する）、あるいは一以上の工程（例えば、Ｃｕｒｔｕｉｓ転位によりイソシアネートを形成し、ついで、アミンで尿素化または酸クロライド形成し、ついで、アミン、ＨＮ（Ｒ１０’）Ｒｂまたはアルコール、ＨＯＲｂに加えてＤＣＭのような非プロトン性溶媒中の非求核塩基、例えばＤＩＰＥＡを添加する）により行うことができる。この変換は、最初に前駆体を導入するために脱保護を必要とする（例えば、−ＣＯ２ＭｅをＬｉＯＨ／ＴＨＦ／水により加水分解して、−ＣＯＯＨを調製する）。
Figure 2008535820
式（Ｉａ）で示される化合物は、スキーム２に示すように、アルデヒド１から得られる、化合物１４を経て調製することができる。方法Ａ〜Ｈから適当な方法を利用して、スキーム２の適当な変換を行うことができる。
方法Ｉは、４を１３に変換するための尿素形成に関する。この方法は、当該分野で確立された理論に従って行うことができる。理論は、限定するものではないが、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ（またはＭｅ３ＳｉＮＣＯ）を用いる反応、ついで、Ｈ２Ｏでの処理、ＣＯＣｌ２（ＣＤＩ、またはトリホスゲン）を用いる反応、ついで、ＮＨ３（またはＮＨ４ＯＨ）での処理、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（またはＣｌＣＯ２Ｅｔ）を用いる反応、ついで、ＮＨ３（またはＮＨ４ＯＨ）での処理、またはＮＨ２ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）を用いる反応を含む。．
方法Ｊは、１３を１４に変換するためのイミン形成に関するこの方法は、当該分野でよく知られた種々の理論に従って行うことができる。理論は、限定するものではないが、ＴＦＡ、ＨＯＡｃ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）を含む酸での処理を含む。この変換は、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮまたはジオキサン）中で、高温（例えば、加熱、溶媒還流、マイクロ波照射）を必要としてもよい。
方法Ｋは、スキーム２における化合物の調製に関する別の理論に関する。この方法は、スキーム１における化合物の脱飽和（式から２個のＨを失う）に関し、スキーム２における対応する化合物が得られる。この変換は、限定するものではないが、式（Ｉ）−スキーム１から式（Ｉａ）−スキーム２，６−スキーム１から１４−スキーム２を含む。この型の変換は、当該分野でよく知られた方法（例えば、ＣＣｌ４中、高温でのＮＢＳおよびＡＩＢＮでの処理、クロロベンゼン中、高温でのＭｎＯ２での処理）に従って行うことができる。
方法Ｌは、スキーム２における化合物の還元に関する。この方法は、スキーム１の化合物の合成の別の理論を提供する［例えば、式（Ｉａ）−スキーム２から式（１）−スキーム１，１４−スキーム２から６−スキーム１］。このタイプの変換は、当該分野において公開されている適当なイミン還元方法を用いて行うことができる（例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ，ＮａＢＨ４，Ｈ２−Ｐｄ／Ｃでの処理）。
Figure 2008535820
式式（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）で示される化合物は、方法ＦおよびＧにおける適当な試薬を利用すること以外は、スキーム１および２に記載した合成方法を用いて得ることができる。これらの試薬の例としては、限定するものではないが、スキーム３に示されるものが挙げられる。式（ＶＩｂ−ＶＩｉ）で示される化合物の調製に適した方法ＦおよびＧにおける試薬は、適当な位置にＧ５〜８が存在することを必要とする。
Figure 2008535820
Figure 2008535820
Figure 2008535820
式（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）または（Ｂ１）で示される化合物の調製は、スキーム１（またはスキーム２）における適当な中間体から、当業者により文献に記載の公知の適切な合成方法を用いて行うことができる。これらの型の調製法の例は、限定するものではないが、スキーム４に示されている。調製は、化合物７（ＡまたはＢに関して）または１６（Ａ１またはＢ１に関して）を、適当な構造を有する他の試薬と、スキーム４に記載のように方法Ｍを用いて行うことができる。
方法Ｍは、−ＬＧ２の、構造ユニット−Ｙ−Ｈを含有する適当な化合物での置換に関する。これは、適当な溶媒中、反応混合物を加熱することにより行われる。加熱方法は、通常の油浴またはマイクロ波照射から選択される。溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン、ＣＨ３ＣＮまたはＮＭＰでありうる。反応は、塩基の存在を必要としても、しなくてもよい。塩基の例は、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびピリジンから選択される。また、この変換は、触媒量の遷移金属含有触媒を必要としうる（例えば、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｎｉ、またはＷ）。これらの触媒としては、限定するものではないが、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄＣｌ２が挙げられる。また、Ｙ＝Ｓ（Ｏ）ｍまたはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）を有する化合物は、これらの対応するＹ＝ＳまたはＳＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）を有する化合物を酸化することにより調製することができる。適当な酸化方法としては、限定するものではないが、ｍＣＰＢＡ、Ｏｘｏｎｅ、ＯｓＯ４、Ｈ２Ｏ２、過マンガン酸カリウムおよび亜鉛が挙げられる。
Figure 2008535820
本発明の一の態様は、式（Ｃ）および（Ｃ１）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、式（Ｉ）の記載と同意義であり；
ｍは０または１もしくは２の整数であり；
ＲｇはＣ１−１０アルキルであり；
ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基の各々は、（式（Ｉ）に記載のように）置換されていてもよい］
で示される新規化合物である。
一の具体例において、Ｒｇはメチルである。他の具体例において、ｍは０または１である。
本発明の別の態様は、下記式（Ｄ）および（Ｄ１）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＸは、式（Ｉ）の記載と同意義であり；
ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々、（式（Ｉ）に記載のように）置換されていてもよい］
で示される化合物である。
本発明の別の態様は、構造式（Ｅ）および（Ｅ１）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ１および（Ｒ１）ｇは、式（Ｉ）の記載と同意義であり；
ｍは０または１もしくは２の整数であり；
ＲｇはＣ１−１０アルキルであり；
ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基は、（式（Ｉ）に記載のように）置換されていてもよい］
で示される化合物である。
式（Ｅ）および（Ｅ１）で示される代表的な化合物は以下の通りである：
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド；
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸。
（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示されるように、Ｒ１基が、フェニル環の３−位で置換されている場合にも、式（Ｆ）および（Ｆ１）と同様のものが考えられることは明らかだろう。また、活性基のＣ４位、例えば式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）等のＧ５／Ｇ６等が、種々のヘテロアリール環で置換されている残りの式に関しても同様の中間体が考えられる。
本発明の別の態様は、式（Ｇ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
ＬＧ２は、クロロ、ブロモ、ヨウド、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒｇは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基の各々は、置換されていてもよい］
で示される化合物である。
適当には、Ｒ３は、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同様に置換される。
本発明の別の態様は、式（Ｈ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｇ１０は、アリール、アリールＣ２−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ２−１０アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル、アリールＣ２−１０アルキニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニル基であり、これらの基は、Ｒ１および（Ｒ１’）ｇにより置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々置換されていてもよく；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々置換されていてもよく；
ｖは０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｒｇは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基は各々置換されていてもよい］
で示される化合物である。
適当には、Ｒ３は、式（Ｉ）で示される化合物と同意義である。
式（Ｈ）で示される化合物は、ＷＯ０２／０５９０８３に見られるスキームＩの構造４として開示されている化合物を、適当な置換イソシアネート、例えばＣｌＳ（Ｏ）２ＮＣＯまたはＴＭＳ−ＮＣＯと、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ＴＨＦ、ヘキサン中、所望により、非求核性塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンを用いて反応させ、ついで、アンモニアと反応させるか；あるいは、構造４の化合物を、ホスゲンと、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ＴＨＦ、ヘキサン中、所望により非求核性塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンを用いてと反応させ、ついで、アンモニアと反応させるか、あるいは、構造４の化合物を、ＣＯＣｌ２またはメチルクロロホルメートまたは他のクロロホルメートと、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ＴＨＦ、ヘキサン中、所望により非求核性塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンを用いて反応させ、ついで、アンモニアと反応させることにより調製することができる。この反応は、加熱を必要としても、しなくてもよい（例えば、室温〜２５０℃の温度）。加熱はいずれの方法で行ってもよく、油浴またはマイクロ波照射の使用を含みうる。
合成実施例
本発明は、以下の実施例の言及により記載され、それらは単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。全ての温度は摂氏にて示され、全ての溶媒は利用可能な最高純度のものであり、全ての反応は、特記しない限りアルゴン雰囲気中、無水状態下で実施した。
Figure 2008535820
ＬＣ−ＭＳ実験条件：
液体クロマトグラフィー
システム： ＳＣＬ−１０Ａ ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒおよびデュアルＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣシステム
オートサンプラー： Ｖａｌｃｏ六口インジェクターを備えたＬｅａｐ ＣＴＣ
カラム： Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８ ４０ｘ１ｍｍ）
注入容量（ｕＬ）： ２．０
溶媒Ａ： Ｈ２Ｏ，０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ： ＭｅＣＮ，０．０１８％ＴＦＡ
勾配： ライナー
チャンネルＡ： ＵＶ２１４ｎｍ
チャンネルＢ： ＥＬＳ
Figure 2008535820
一般法
核磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ４００スペクトロメータを用いて記録した。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤ（またはＭｅＯＤ）は、テトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒からのダウンフィールドへ百万あたりの部（δ）で報告する。ＮＭＲデータの略語は、下記の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を示す。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いる装置で測定する。すべての温度は摂氏で記載する。すべての他の略語は、ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９８６）に記載されている。
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを、薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーの両方で、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０−４００ｍｅｓｈ）シリカゲルを用いた。分取ｈｐｌｃは、１０−８０勾配（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ水溶液）または１０−８０勾配（アセトニトリル／水）で溶出するＬｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ逆相カラムを用いるＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍで行った。本願の精製に用いられたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムは、Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製を、プレパッケージＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍでのＵＶ波長での検出および混合溶媒を用いて行った。
反応混合物のマイクロ波照射での加熱を、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入、Ｆｏｒｂｏｒｏ／ＭＡ，現在Ｂｉｏｔａｇｅが所有している）、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒから購入，Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣ）マイクロ波で行った。
実施例１
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンズアミド
１ａ）４−クロロ−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2008535820
 トリクロロエチレン（４６．５ｍＬ）中のオキシ塩化リン（６５ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２５ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を、温度を５℃〜１０℃に保ちながら加えた。反応物を室温に加温し、ついで、６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、分割して加えた。得られた反応混合物を８０℃で一晩加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。得られたスラリー様残渣を氷に注ぎ、約２時間撹拌し、ついで、濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を、さらに、ヘキサンで再結晶して精製して、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド（２１．３ｇ、６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６６（ｓ，３Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．１１３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物に、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド（２２３ｍｇ、１．０ｍｏｌ）を室温で加えた。ついで、溶液を５０℃で約１時間、６０℃で約３０分間および７０℃で約３０分間加熱し、ついで、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０〜２０ｍＬ）で洗浄して、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒドオキシム（１９０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋１．５７分，１．６５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６２，２．６５（３Ｈ），７．５３，８．３０（１Ｈ）
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒドオキシム（２．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２１．８ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を、室温にてゆっくりと加えた。ついで、溶液を７５℃で約３時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣ＳＯＣｌ２を、トルエン（５ｍＬ）と減圧下で蒸発させた。得られた固体をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１）で洗浄して、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル（２．０４ｇ、９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋１．９９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６４（３Ｈ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロアニリン（２．１７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で約６０分間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の溶液にゆっくりと加えた。得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１）で洗浄して、４−クロロ−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリルを白色固体として得た（２．８２ｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ）
１ｂ）５−（アミノメチル）−６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジンアミン
Figure 2008535820
 ４−クロロ−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．９３８ｇ）の溶液に、ボラン・ＴＨＦ複合体（１．０Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。ついで、反応混合物を約４時間、物質が消失するまで加熱還流した。溶液を室温に冷却し、ＨＣｌ溶液（６Ｍ、５ｍＬ）と混合し、室温にて約３０分間撹拌した。ついで、溶液を、ＮａＯＨ溶液（３Ｍ）と混合して、ｐＨ９．０〜１０．０とした。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で回収し、濃縮して、標題化合物０．９７ｇ（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋，１．５分（保持時間）
１ｃ）５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５−（アミノメチル）−６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジンアミン（０．３１７ｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（０．１７８ｇ）の混合物を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と混合し、ＨＣｌ（１Ｎ、２×１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．２７９ｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７５分（保持時間）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｂｒ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
１ｄ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸
Figure 2008535820
 脱気したＤＭＦ（１４００ｍＬ、２３．３ｖｏｌ．）中の３−ヨウド−４−メチル安息香酸（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（８１．４ｇ、０．３２ｍｏｌ、１．４ｅｑ）、ついで、酢酸カリウム（１１２ｇ、１．１４ｍｏｌ、５ｅｑ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８．７ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に置き、光を遮断して８０℃で一晩撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配した。ついで、混合物を濾過し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。ついで、合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、褐色固体を得、これを２：１シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカプラグに付した。ついで、フラクションを合し、蒸発させて、褐色泡沫体を得、これをシクロヘキサンでトリチュレートし、濾過により回収し、ついで、減圧下で乾燥して、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。δ（ＣＤＣｌ３）８．５０−８．４９（１Ｈ，ｄ），８．０４−８．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｄ），２．６１（３Ｈ，ｓ），１．３６（１２Ｈ，ｓ）
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（０．２３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４８５ｇ）、ジオキサン（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）と混合した。得られた混合物を、アルゴン流で１０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ）と混合し、１５０℃で１時間加熱した。セライトにより濾過し、１ｍＬ酢酸と混合し、ブラインで洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９８分（保持時間）
１ｅ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル安息香酸
Figure 2008535820
 塩化メチレン（２０ｍＬ）中の実施例１ｄからの化合物（１００ｍｇ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８０ｍｇ）を室温で加え、ついで、１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、スルホンおよびスルホキシドの混合物を黄色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記スルホキシドおよびスルホン混合物の溶液に、１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流した。ついで、溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．１８分（保持時間）
１ｆ）１，１−ジメチルエチル｛１−［４−｛５−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 2008535820
 塩化メチレン（１００ｍＬ）中の、実施例１ｄからの化合物（２００ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（８０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ）およびシクロブチルアミン（１００ｕＬ）を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６４８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３６分（保持時間）
１ｇ）３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例１ｆからの化合物（５０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と混合し、１ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）、ついで、ブラインで洗浄した。有機部を回収し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６１分（保持時間）
実施例２
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド
２ａ）１，１−ジメチルエチル｛１−［４−（５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 2008535820
 塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル安息香酸（２５０ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（１００ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ）およびシクロプロピルメチルアミン（１１０ｕＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下で蒸発させた。ついで、フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６４８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３３分（保持時間）
２ｂ）３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例２ａからの化合物（５０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で撹拌した。反応混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を撹拌した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．５２分（保持時間）
実施例３
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチルベンズアミド
３ａ）１，１−ジメチルエチル（１−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［５−（｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−メチルフェニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
Figure 2008535820
 ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル安息香酸から、アミド形成に関して４−フルオロフェニルエチルアミンを用いること以外は、実施例１ｆの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ７１６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４７分（保持時間）
３ｂ）３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 実施例３ａからの化合物から、実施例１ｇの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６９分（保持時間）
実施例４
３−［２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド
４ａ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（５００ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（２６０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１６０ｍｇ）およびシクロプロピルメチルアミン（２６０ｕＬ）に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．６２分（保持時間）
４ｂ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 塩化メチレン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の実施例４ａからの化合物（５００ｍｇ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２００ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、シリカプラグで濾過した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７７分（保持時間）
４ｃ）３−［２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４ｂからの化合物（９０ｍｇ）の溶液に、Ｎ−メチルエチレンジアミン（７０ｕＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．５５分（保持時間）
実施例５
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド（９０ｍｇ）の溶液に、Ｎ−メチルエチレンジアミン（７０ｕＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（化合物４ｃに加えて）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４７分（保持時間）
実施例６
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
６ａ）１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド（１００ｍｇ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（１９５ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を４時間加熱還流した。ついで、溶液を減圧下で蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．１６分（保持時間）
６ｂ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例６ａからの化合物（５０ｍｇ）の溶液に、１ｍＬのＴＦＡを室温で加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１Ｍ、５ｍＬ）と混合した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４６分（保持時間）
実施例７
Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
７ａ）Ｎ−（３−ヨウド−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008535820
 ３−チオフェンカルボン酸（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解し、２滴のＤＭＦを加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温に加温した。ガスの発生が加温中見られた。３−メチル−４−ヨウドアニリン（５．４５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、４滴のピリジンおよびＫ２ＣＯ３（２．５８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、約０℃に冷却した。約１時間後、酸クロライド混合物を、冷却アニリン混合物にゆっくりと加え、室温に加温し、約１８時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して、褐色油を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１．５６ｇ、２９％）を灰白色固体として得た。
７ｂ）Ｎ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008535820
 実施例７ａからのヨウ化物（１．５６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（２．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ（０．１５ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、約８５℃に約２４時間加熱した。ついで、混合物を濃縮して油を得、酢酸エチルおよび水を加えた。有機部をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した、濃縮した有機層をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２１２ｇ、１３％）を得た。
７ｃ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008535820
 ５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから、スズキクロスカップリング反応に関してＮ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−チオフェンカルボキサミドを用いること以外は、実施例１ｄの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２１分（保持時間）
７ｄ）Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008535820
 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の実施例７ｃからの化合物（８３ｍｇ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４１ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応溶液を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機部を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、スルホンおよびスルホキシドの混合物を黄色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記スルホキシドおよびスルホン混合物の溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミン（１２３ｕＬ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。ついで、フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６８分（保持時間）
実施例８
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
８ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（１．２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０４４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．２７６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、振盪した。層を分離し、有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭでカラムを充填移動相ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た１．３３ｇ（９２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
８ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例８ａからの化合物（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１０分間撹拌し、ついで、カラムに直接充填した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ（８７％））。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
８ｃ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン（０．３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１３１ｍｇ、４２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．１９（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），３．２４（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ）
実施例９
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 実施例８ｂからの化合物から、置換に関してＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミンを用いること以外は、実施例８ｃの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７７分（保持時間）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）
実施例１０
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルオキシ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
１０ａ）４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
Figure 2008535820
 ３−ヨウド−４−メチルアニリン（１１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（２４．２５ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４．３ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下、油浴で８０℃に維持して撹拌した。混合物をアルゴンで５分間激しくバブリングして脱気した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．８７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で加熱し、その間アルゴン雰囲気下１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、５０ｇのシリカゲルを加えた。溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残渣を、０−１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する２００グラムのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ２３３（Ｍ）＋，１．５３分（保持時間）
１０ｂ）５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2008535820
 ジオキサン（４０ｍＬ）中の５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．３４２ｇ、１ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．２５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、水（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．４１７ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。アルゴンを５分間激しくバブリングし、ついで、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．０７８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃油浴中で１７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２０ｇグラム）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題生成物を白色固体として得た。ｍｐ１２２−１２５℃．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．５８分（保持時間）
１０ｃ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008535820
 化合物５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−チオフェンカルボン酸（０．０６４７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．００２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。反応は完了していなかった。さらに３−チオフェンカルボン酸（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１７時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して標題化合物を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２分（保持時間）
１０ｄ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008535820
 Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェン−カルボキサミド（０．０５２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中に加えた。ついで、３−クロロペルオキシ安息香酸（５０−６０％）（０．０３ｇ、〜０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物に加えて少量の対応するスルホンを得た。混合物をさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７６分（保持時間）
１０ｅ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルオキシ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008535820
 化合物Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド（０．０２７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、鉱油中６０％のＮａＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌しながら加えた。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、０−３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）２２５−２２８℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．０４分（保持時間）
実施例１１
Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008535820
 化合物Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド（０．０２７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、４−アミノピペリジン（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、６：０．２５：０．０２５、ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノール：ＮＨ４ＯＨ、ついで、６：０．５：０．０２５ＣＨ２Ｃｌ２、：イソプロパノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を白色結晶性固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）２５０−２６１℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６分（保持時間）
実施例１２
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008535820
 化合物Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド（０．０５４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の混合物および水（１ｍＬ）中４０％ジメチルアミンを加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を、白色結晶性固体として得た。ｍｐ２１４−２１５℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋，２．０分（保持時間）
実施例１３
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（エチルオキシ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008535820
 化合物Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド（０．０５４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌しながら、９５％ＮａＨ（０．１ｇ、４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５ｍＬ）中に溶解した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、０−３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を、白色結晶性固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１９９−２０２℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．１５分（保持時間）
実施例１４
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008535820
 化合物Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド（０．０５４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および２ＭのＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチルアミン溶液に加えた。混合物を室温にて４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を灰白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）２０３−２０７℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７６分（保持時間）
実施例１５
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
１５ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（０．５９７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．４４５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３１１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２１９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を水で３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、６：１：０．１、ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノール：ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカゲル（２５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を、白色結晶性固体として得た。ｍ．ｐ．（ｄｅｃ）１５４−１５９℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２４分（保持時間）
１５ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．４１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解した。３−クロロペルオキシ安息香酸（５０−６０％）（０．５０５ｇ、約１．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を白色結晶性固体として得た。ｍ．ｐ．２３９−２４１℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．０１分（保持時間）
１５ｃ）３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド、（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、４−アミノピペリジン（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、６：１：０．１、ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５ｇ）に付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍ．ｐ．（ｄｅｃ）２１０−２６６℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６８分（保持時間）
実施例１６
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）および４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．０３２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、６：０．５：０．０５〜６：１：０．１、ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１６０−１６５℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６２分（保持時間）
実施例１７
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０５４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応が完了していなかったので、さらにＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１０８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてさらに１７時間撹拌し、ついで、４０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに注ぎ、１ＭのＮａＯＨ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、６：１：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（２０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１２４−１２７℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６００（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８４分（保持時間）
実施例１８
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、１ＭのＮａＯＨ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、６：１：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（２０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１４８−１５０℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６８分（保持時間）
実施例１９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
１９ａ）１，１−ジメチルエチル（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）メチルカルバメート
Figure 2008535820
 化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．０６５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１，１−ジメチルエチル（２−アミノエチル）メチルカルバメート（０．０８２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付した。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、沈殿した標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１６０−１６３℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６５８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．０７分（保持時間）。
１９ｂ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物１，１−ジメチルエチル（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）メチルカルバメート（０．０３６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配した。混合物を１ＭのＮａＯＨを滴下して塩基性化した。有機相をＨ２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、６：１：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１５７−１６１℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４９分（保持時間）
実施例２０
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．０６０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン（０．１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに注ぎ、１ＭのＮａＯＨ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を、６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を灰白色非晶質固体として得た。ｍｐ１３３−１３７℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５分（保持時間）
実施例２１
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
２１ａ）１，１−ジメチルエチル４−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート
Figure 2008535820
 化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．０３６５ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌し、副生成物の形成のみが生じた。ついで、反応混合物を２４時間加熱還流した。反応はまだ完了しておらず、さらに１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．１４６ｇ、０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５日間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに注ぎ、１ＭのＮａＯＨ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１６７−１７２℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６８４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．１３分（保持時間）
２１ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物１，１−ジメチルエチル４−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（０．０５２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配し、混合物を１ＭのＮａＯＨを添加することにより塩基性化した。有機相をＨ２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、６：２：０．２、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１７２−１７６℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４９分（保持時間）
実施例２２
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．０６ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、４−アミノ−１−メチルピペリジン（０．０３１ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて１６時間撹拌し、ある程度の生成物が形成した。反応は完了しておらず、さらに４−アミノ−１−メチルピペリジン（０．０３１ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間撹拌した。反応はまだ完了しておらず、ついで、２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに注ぎ、１ＭのＮａＯＨ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を、６：２：０．２、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（２０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１５２−１５４℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６２分（保持時間）
実施例２３
Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
２３ａ）３−フルオロ−Ｎ−（３−ヨウド−４−メチルフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）中の３−フルオロ−４−メチル安息香酸（１．１５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、アルゴン雰囲気下０℃に冷却し、塩化オキサリル（０．７１ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。分離フラスコで、３−ヨウド−４−メチルアニリン（２．６０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（４滴）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却し、酸クロライド反応混合物をゆっくりと加えた。添加が完了すると、反応混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。得られた固体を濾過し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加え、不純物を濾過して、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．２４（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ），７．７７（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ），７．３２（１Ｈ，ｔ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）
２３ｂ）フルオロ−４−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物３−フルオロ−Ｎ−（３−ヨウド−４−メチルフェニル）−４−メチルベンズアミド（１．１０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（１．５１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．９０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴン雰囲気下で８０℃に加熱した反応混合物をこの温度で５分間アルゴンで脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１０９ｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応を１７時間８０℃に保持した。シリカゲル（１５ｇ）を加え、ＤＭＦ減圧下で除去した。乾燥シリカゲルを、フラッシュクロマトグラフィーカラムのトップに加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で溶出して、白色固体を得、これをヘキサンから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５９分（保持時間）
２３ｃ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物フルオロ−４−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（０．３２３ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に加え、炭酸カリウム（０．３２２ｇ、２．３３２ｍｍｏｌ）および水（１．２ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間アルゴンで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３４ｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。混合物を９５℃で加熱し、この温度で１７時間保持した。ほとんどのジオキサンを減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を水、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２−２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を冷ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た。ｍｐ１６７−１７３℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３７分（保持時間）
２３ｄ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド（０．１８８ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁し、３−クロロペルオキシ安息香酸（５０−６０％）（０．１９２ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）でアルゴン雰囲気下で処理した。反応物を室温にて４時間撹拌し、ついで、溶媒を蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。ｍｐ＞２７０℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．１２分（保持時間）
２３ｅ）Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド（０．０７０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６２ｕｌ、０．３６１ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて撹拌し、アルゴン雰囲気下で７０℃に加熱し、反応が生じなかったので、混合物にマイクロ波を２００℃で１５分照射した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ＣＨ２Ｃ２−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ２で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を同様の方法で再び精製して、標題化合物を白色固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）２２０℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６５９（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９４分（保持時間）
実施例２４
Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 化合物Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド（０．０８０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および４−アミノピペリジン（０．０５５ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴン雰囲気下で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、６：０．５：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。ｍｐ２４０℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７９分（保持時間）
実施例２５
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（エチルオキシ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 乾燥エタノール（２ｍＬ）をＮａＨ（０．００５６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で、アルゴン雰囲気下で処理し、１０分間撹拌した。化合物Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド（０．０６４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中で加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で１時間撹拌し、ついで、７０℃に２時間加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た。ｍｐ２５７．３−２６２．５℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３７分（保持時間）
実施例２６
Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 乾燥イソ−プロパノール（２ｍＬ）をＮａＨ（０．００６１２ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で、アルゴン雰囲気下で処理し、１０分間撹拌した。イソ−プロパノール（２ｍＬ）中の、実施例２３ｄの生成物、Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド（０．０７０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下で、１時間撹拌し、ついで、８０℃で３時間加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ｍｐ２５３．５−２５５．４℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４４分（保持時間）
実施例２７
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
２７ａ）１，１−ジメチルエチル４−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート
Figure 2008535820
 化合物Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド（０．１ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．１１ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を、撹拌ＴＨＦ（４ｍＬ）中に懸濁し、アルゴン雰囲気下で６０℃に４日間加熱した。ジオキサン（４ｍＬ）を加え、反応物を８５℃に２日間加熱し、ついで、９５℃に１日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、で溶出する１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２−５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ７０２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４１分（保持時間）
２７ｂ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 実施例２７ａの生成物（０．０７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に懸濁し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で、氷アルゴン雰囲気下で処理した。反応混合物を、０℃で９０分間撹拌し、ついで、ほとんどの溶媒およびＴＦＡを減圧下で除去した。粗残渣をＮａＯＨ（１Ｍ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、で溶出する６：０．５：０．０２５ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ついで、分取ＨＰＬＣに付して、標題化合物を白色固体として得た。ｍｐ２１８−２２３．５℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８４分（保持時間）
実施例２８
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド（０．０７５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）に、１．０ＭのＴＨＦ（０．３２２ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンを加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ｍｐ２５７．８−２６４．３℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２４分（保持時間）
実施例２９
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
２９ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（１．２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルアミン（０．７ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、振盪した。層を分離し、有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭでカラムを充填移動相ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１．１０ｇ（８４％））。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
２９ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２９３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて１０分間撹拌し、ついで、カラムに直接充填した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た（４７５ｍｇ（７７％））。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）＋
２９ｃ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（４３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（０．２７２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（４５２ｍｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．００（ｍ，９Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ）
２９ｄ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２１．２ｍＬ）を、部分結晶３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド遊離塩基（０．８４７ｇ）に加えた。得られたスラリーを、１０−４０℃の温度サイクルで一晩撹拌した。生成物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、一晩、減圧オーブン中５０℃、窒素流雰囲気下で乾燥した。結晶性３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド遊離塩基の収率は、８８．８％（０．７５３ｇ）で、融点は１７９℃（ＤＳＣにより測定）だった。
２９ｅ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
アセトニトリル（１４０ｍＬ）を、部分結晶性３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド遊離塩基（０．８６７ｇ）に加えた。得られた混合物を、１０−４０℃の温度範囲で、一晩撹拌した。生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、一晩、減圧オーブン中５０℃、窒素流雰囲気下で乾燥した。結晶性３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド遊離塩基の収率は８９．２％（０．７７３ｇ）であり、融点は１７６℃（ＤＳＣにより測定）であった。
２９ｆ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド塩酸塩塩
アセトン（４５１ｕＬ）を、部分結晶性３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド遊離塩基（２５．２ｍｇ）に加えた。塩酸を加え（１．１当量；１，４−ジオキサン中１Ｍ）、得られた混合物を０−４０℃の温度サイクルで最低４８時間保持した。生成物を濾過し、減圧下室温にて乾燥した。３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドＨＣｌ塩を得、融点は２５９℃（ＤＳＣにより測定）であった。
２９ｇ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドヘミ硫酸塩
エタノール（３．５ｍＬ）を、結晶性３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）−プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド遊離塩基（２２９．５ｍｇ）に加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。硫酸を加えた（１．０当量；ＴＨＦ中１Ｍ）。混合物を室温に冷却し、数時間撹拌した。生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧オーブン中５０℃、窒素雰囲気下で乾燥した。３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドヘミ硫酸（２分子の遊離塩基、１分子のＨ２ＳＯ４）塩を収率３０．７％（８２．７ｍｇ）で得、融点は２１８℃（ＤＳＣにより測定）であった。
２９ｈ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドフマル酸塩
５％水を含有するアセトン（１２．２ｍＬ）を、結晶性３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド遊離塩基（０．６０８ｇ）および固体フマル酸（１．０当量；１２４．８ｍｇ）に加えた。得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、３０分間撹拌した。生成物を濾過し、５％水を有するアセトンで洗浄し、一晩、減圧オーブン中５０℃、窒素流雰囲気下で乾燥した。３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドフマル酸塩を収率８５．４％（０．６２６ｇ）で得た。ＰＬＭにより、バッチがアモルファス成分を含有することが示された。１０％水含有アセトン（１２．９ｍＬ）をフマル酸塩に加え、得られた混合物を数時間室温にて撹拌した。生成物を濾過し、１０％水を含有するアセトンで洗浄し、一晩、減圧オーブン中５０℃、窒素流雰囲気下で乾燥した。３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドフマル酸塩を収率５１．３％（０．３７６ｇ）で得、融点は１９２℃（ＤＳＣにより測定）であった。
２９ｉ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドリン酸塩
アセトン（８４５ｕＬ）を、結晶性３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド遊離塩基（４６．９ｍｇ）に加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。リン酸を加えた（１．０当量；メタノール中１Ｍ）。さらにメタノール（５ｕＬ）を得られた油性混合物に加え、わずかに溶解度を増加させた。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。生成物を濾過し、少なくとも１時間、減圧オーブン中５０℃、窒素流雰囲気下で乾燥した。部分結晶性３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドリン酸塩を収率６７．１％（３６．９ｍｇ）で得た。
２９ｊ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドエタンジスルホン酸塩
アセトニトリル（４５０ｕＬ）を、結晶性３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド遊離塩基（２５．０ｍｇ）に加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。エタンジスルホン酸を加えた（１．１当量；メタノール中１Ｍ）。混合物を室温に冷却し、数時間撹拌した。生成物を濾過し、少なくとも１時間、減圧オーブン中５０℃、窒素流雰囲気下で乾燥した。３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）−プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドエタンジスルホン酸塩水和物を収率６２．０％（２０．７ｍｇ）で得、融点は、１００℃未満（ＤＳＣにより測定）であった。
実施例３０
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
３０ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロアニリン（０．４７２ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した、層を分離した。有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（２．７ｇ（８９％））。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
３０ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の実施例３０ａの化合物（８５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３７５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１０分間撹拌し、ついで、カラムに直接充填した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た（６６０ｍｇ（７５％））。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
３０ｃ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例３０ｂからの化合物（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（１−メチルエチル）−１，２−エタンジアミン（０．０１９ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｄ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）
実施例３１
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
３１ａ）１，１−ジメチルエチル（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）メチルカルバメート
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル（２−アミノエチル）メチルカルバメート（０．０４６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋
３１ｂ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）メチルカルバメート（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）で−７８℃でクエンチした。残渣をＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ／３％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た（１１ｍｇ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）
実施例３２
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．０４７ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、２６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．１８（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）
実施例３３
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
３３ａ）１，１−ジメチルエチル｛１−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジニル｝メチルカルバメート
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチルメチル（４−ピペリジニル）カルバメート（４９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、２５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ７０２（Ｍ＋Ｈ）＋
３３ｂ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛１−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジニル｝メチルカルバメート（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）で、−７８℃でクエンチした。残渣をＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ／３％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物を得た（９ｍｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）
実施例３４
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
３４ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（０．０８７ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、振盪させた。層を分離し、有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（１６０ｇ（９７％））。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
３４ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の実施例３４ａからの化合物（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１０分間撹拌し、ついで、カラムに直接充填した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ（９１％））。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）＋
３４ｃ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中の実施例３４ａからの化合物（１．３３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６７８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１０分間撹拌し、ついで、カラムに直接充填した。フラッシュクロマトグラフィー（移動相ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を副生成物の白色固体として得た（２７０ｍｇ（１９％））。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
３４ｄ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例３４ｂからの化合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０４４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、６６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例３５
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（１−メチルエチル）−１，２−エタンジアミン（０．０１９ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ、７１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例３６
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．０２６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例３７
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０２２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例３８
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
３８ａ）１，１−ジメチルエチル（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）メチルカルバメート
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル（２−アミノエチル）メチルカルバメート（０．０３６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、７４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
３８ｂ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）メチルカルバメート（１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）で、−７８℃でクエンチした。残渣をＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）を混合した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ／３％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た（１１ｍｇ、７３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例３９
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−ピペリジンアミン（１０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）
実施例４０
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０２３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例４１
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（０．０２８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｔ，６Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例４２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０１２ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）。
実施例４３
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（０．０３０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、６２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｔ，６Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）
実施例４４
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）／ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンジヒドロクロライド（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、４０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）
実施例４５
３−［２−｛［３−（ジブチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，３−プロパンジアミン（０．０４１ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ、６６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｔ，６Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）
実施例４６
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（１−メチルエチル）−１，３−プロパンジアミン（０．０２５ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｄ，６Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）
実施例４７
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−プロパンジアミン（０．０２８ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１１（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）
実施例４８
３−［２−｛［３−（ジブチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，３−プロパンジアミン（０．０４１ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、９６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．９８（ｔ，６Ｈ），１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例４９
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（１−メチルエチル）−１，３−プロパンジアミン（０．０２５ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｄ，６Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例５０
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−プロパンジアミン（０．０２８ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例５１
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−ピペリジンアミン（２０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２６（ｄ，６Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例５２
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンジヒドロクロライド（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２６（ｄ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例５３
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０２９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｔ，３Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例５４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０３６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｔ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）。
実施例５５
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０３３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｔ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例５６
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フェニルピペラジン（０．０３１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）
実施例５７
３−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４’−ビピペリジン（１５２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、１９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例５８
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［３−（１−エチルプロピル）−１−イミダゾリジニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（１ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（１−エチルプロピル）イミダゾリジン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＧｉｌｓｏｎにより標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、５２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．３２（ｔ，６Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例５９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０３２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＧｉｌｓｏｎにより標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ）
実施例６０
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、７９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例６１
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（５８ｍｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）。
実施例６２
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（１−メチルエチル）−１，２−エタンジアミン（０．０３７ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、４６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｍ，９Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）．
実施例６３
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（１−メチルエチル）−１，３−プロパンジアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、３９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｍ，９Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例６４
３−［２−｛［３−（ジブチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，３−プロパンジアミン（０．０６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｍ，１０Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例６５
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−プロパンジアミン（０．０４２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｍ，１２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例６６
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（０．０３４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ、７３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例６７
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（１−ピロリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（０．０２５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例６８
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．０２６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＧｉｌｓｏｎにより標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、７６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例６９
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（１ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、７６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例７０
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−１，４’−ビピペリジン（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ），１．３８（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｄ，２Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例７１
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４−ピペリジニル）モルホリン（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ、９４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例７２
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−（４−ピペリジニル）ピペラジン（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例７３
３−［２−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ、８９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）
実施例７４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−（２−ピリジニル）エチル］アミン（０．０２６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ）
実施例７５
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（２６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．０１７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ）
実施例７６
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミン（２７．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、７４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．８５（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）
実施例７７
３−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４’−ビピペリジン（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、６３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例７８
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、５５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例７９
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．０１１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｔ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例８０
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン（０．０２５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例８１
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン（０．０２６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、４９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）
実施例８２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）
実施例８３
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミン（０．０２９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ，４３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ）
実施例８４
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，８Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例８５
３−［２−｛［４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−１，４−ペンタンジアミン（０．０３９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１０（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ）
実施例８６
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
８６ａ）５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルスルフィニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（１．７１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１０分間撹拌し、ついで、カラムに直接充填した。フラッシュクロマトグラフィー（移動相ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１．５８ｇ（８８％））。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
８６ｂ）５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例８６ａからの化合物（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（３２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２５３ｍｇ、８１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
８６ｃ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の実施例８６ｂからの化合物（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５分間Ｎ２でバブリングし、ついで、マイクロ波を１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）
実施例８７
３−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
８７ａ）７−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルスルフィニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４’−ビピペリジン（２７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２９８ｍｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
８７ｂ）３−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の化合物７−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間バブリングし、ついで、１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）
実施例８８
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
８８ａ）５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2008535820
 ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルスルフィニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．３６ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（７３０ｍｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
８８ｂ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸
Figure 2008535820
 ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の実施例８８ａからの化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間バブリングし、ついで、１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮した混合物にＤＭＳＯ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣで分離して、標題化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
８８ｃ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の実施例８８ｂからの化合物（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（０．００５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、振盪させた。層を分離し、有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）
実施例８９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（イソプロパノール中２．０Ｍ溶液、０．０２７５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、振盪させた。層を分離し、有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ、２６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．１６（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）
実施例９０
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、０．０２７５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、振盪させた。層を分離し、有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、４１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．１５（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ）
実施例９１
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（０．００５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、振盪させた。層を分離し、有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．４３（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
実施例９２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−チアゾール−２−アミン（３．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、振盪させた。層を分離し、有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．２２（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）
実施例９３
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロアニリン（０．００３ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、振盪させた。層を分離し、有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．８１（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）
実施例９４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．０１８ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、振盪させた。層を分離し、有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．１６（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）
実施例９５
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルアミン（０．００３ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、振盪させた。層を分離し、有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（ｔ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
実施例９６
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
９６ａ）４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸
Figure 2008535820
 ジオキサン（１２ｍＬ）／水（４ｍＬ）中の５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３２５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１４６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間バブリングし、ついで、１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮混合物に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（１４２ｍｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
９６ｂ）４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例９６ａからの化合物（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−チアゾール−２−アミン（３．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、振盪させた。層を分離し、有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．８３（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ）
実施例９７
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（０．００８５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２９（ｄ，６Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ）
実施例９８
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルアミン（０．００８２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．０２（ｔ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ）
実施例９９
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（０．００９１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．８０（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ）
実施例１００
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロアニリン（０．００９６ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、３９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．８０（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ）
実施例１０１
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．０６４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．７９（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ）
実施例１０２
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．０６４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．７９（ｓ，６Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ）
実施例１０３
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（プロパノール中２．０Ｍ溶液、０．０６４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．７９（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ）
実施例１０４
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
１０４ａ）３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
Figure 2008535820
 ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−ヨウド−３−メチル安息香酸（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、その間、酢酸（１ｍＬ）を加えた。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４６０ｍｇ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１０４ｂ）４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル安息香酸
Figure 2008535820
 ジオキサン（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４３３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で１０分間バグリングし、ついで、１４０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮混合物に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えた。ＴＦＡでのＧｉｌｓｏｎにより、標題化合物を白色固体として得た（３１０ｍｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１０４ｃ）４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の実施例１０４ｂからの化合物（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（０．０２２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、６３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２９（ｄ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）
実施例１０５
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル安息香酸（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルアミン（０．０２１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、２６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．０１（ｔ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）
実施例１０６
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル安息香酸（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（０．０２４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ、７９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）
実施例１０７
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル安息香酸（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロアニリン（０．０２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、７４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）
実施例１０８
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル安息香酸（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ）
実施例１０９
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル安息香酸（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、１２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）
実施例１１０
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル安息香酸（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（プロパノール中２．０Ｍ溶液、０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）
実施例１１１
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
１１１ａ）１，１−ジメチルエチル３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート
Figure 2008535820
 ジオキサン（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４３３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および（５−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（１５９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で１０分間バブリングし、ついで、１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮混合物にＤＭＳＯ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣで分離して、標題化合物を白色固体として得た（２７０ｍｇ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１１１ｂ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル安息香酸
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の実施例１１１ａからの化合物（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４５ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．１８ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ついで、ＨＰＬＣで分離して、標題化合物を白色固体として得た（２６０ｍｇ、９６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１１１ｃ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の実施例１１１ｂからの化合物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（０．０２１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、ついで、ｔ−アミノＳＰＥカートリッジで処理して、標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ）
実施例１１２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（０．０２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、ついで、ｔ−アミノＳＰＥカートリッジで処理して、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、３５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ）
実施例１１３
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、ついで、ｔ−アミノＳＰＥカートリッジで処理して、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、５７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ）
実施例１１４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、ついで、ｔ−アミノＳＰＥカートリッジで処理して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ）
実施例１１５
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロアニリン（０．０２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、ついで、ｔ−アミノＳＰＥカートリッジで処理し、標題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）
実施例１１６
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［｛３−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００４ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＨＰＬＣにより分離して、ついで、ｔ−アミノＳＰＥカートリッジで処理して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２９（ｄ，６Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）
実施例１１７
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル安息香酸
Figure 2008535820
 ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃に１５分間マイクロ波で加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥し、ついで、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１滴）を加えた。溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣに付して、標題化合物０．２４ｇ（当量）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１１８
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
１１８ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（１．４１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノチアゾール（４７９ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．３３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９０ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、ついで、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．９９ｇ（６０％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋
１１８ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（２６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。ついで、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィーに適用して、標題化合物（２５６ｍｇ（９５％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１１８ｃ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１２．２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、濃縮し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣに付して、標題化合物（１６．９ｍｇ（５４％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，７Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ）
実施例１１９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミンを置換反応に用いること以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：８６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．８３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）
実施例１２０
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミンを置換反応に用いること以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：６４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１２１
３−［２−｛［３−（ジブチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，３−プロパンジアミンを置換反応に用いること以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：９９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）０．９７（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，６Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１２２
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 Ｎ−（１−メチルエチル）−１，２−エタンジアミンを置換反応に用いること以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：３１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）
実施例１２３
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 Ｎ−（１−メチルエチル）−１，３−プロパンジアミンを置換反応に用いること以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：７１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．２３（ｍ，６Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）
実施例１２４
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミンを置換反応に用いること以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：３５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１２５
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル安息香酸（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，２−ジメチルプロピル）アミン（１０．９μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２５．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、ついで、ＨＰＬＣに適用して、標題化合物（１４．９ｍｇ（４４％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）０．９９（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ）
実施例１２６
メチル３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンゾエート
Figure 2008535820
 メタノールをカップリング反応で用いること以外は、実施例１２５に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：４４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ）
実施例１２７
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］ベンズアミド
Figure 2008535820
 ［４−（メチルチオ）フェニル］アミンをカップリング反応に用いること以外は、実施例１２５に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：３６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．２４（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）
実施例１２８
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 （２Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールをカップリング反応に用いること以外は、実施例１２５に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：１５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ）
実施例１２９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 （２Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールをカップリング反応に用いること以外は、実施例１２５に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：３７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ）
実施例１３０
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 （１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンジヒドロクロライドを置換反応に用い、ＴＦＡでＨＰＬＣを行う以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：１８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．２９（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１３１
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミンを置換反応に用い、ＴＦＡでＨＰＬＣを行う以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：４９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ）
実施例１３２
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 （２，２−ジメチルプロピル）アミンを置換反応に用い、ＴＦＡでＨＰＬＣを行う以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：３２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）０．７６（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１３３
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 （２Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールを置換反応に用い、ＴＦＡでＨＰＬＣを行う以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：４９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）０．９７（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．１９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１３４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 （２Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールを置換反応に用いること以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：２７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）０．９７（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．１８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１３５
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エタナミンを置換反応に用い、ＴＦＡでＨＰＬＣを行う以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：３３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１３６
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008535820
 プロピルアミンを置換反応に用いること以外は、実施例１１８ｃに記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：２９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）０．７７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１３７
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
Figure 2008535820
 アニリンをアミドカップリング反応に用いること以外は、実施例１２５に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：４５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１３８
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３，４−ジフルオロアニリンをアミドカップリング反応に用いること以外は、実施例１２５に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：１５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−ピリジンアミンをアミドカップリング反応に用いることを除いて、実施例１２５に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．１４（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｍ，５Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）
実施例１４０
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンズアミド
Figure 2008535820
 ６−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミンをアミドカップリング反応に用いること以外は、実施例１２５に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：６５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．１２（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）
実施例１４１
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−エチル安息香酸
Figure 2008535820
 ３−（ジヒドロキシボラニル）−４−エチル安息香酸をカップリング反応に用いること以外は、実施例１１７に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：３８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ１Ｈ）
実施例１４２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−エチル安息香酸を酸として用い、４−フルオロアニリンをアミンとして、アミドカップリングに用い、ＴＦＡでＨＰＬＣを行うこと以外は、実施例１２５に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：５６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ１Ｈ）
実施例１４３
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−エチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ３，４−ジフルオロアニリンアミドカップリングに用い、ＴＦＡでＨＰＬＣを行うこと以外は、実施例１４２に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：５４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ１Ｈ）
実施例１４４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドｔｒｉｌフルオロアセテート
Figure 2008535820
 １，３−チアゾール−２−アミンアミドカップリングに用い、ＴＦＡでＨＰＬＣを行うこと以外は、実施例１４２に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：４３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ１Ｈ）
実施例１４５
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中アセトニトリルの１０−９０％勾配）に付して、標題化合物４．９ｍｇ（２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４６
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−エチルベンズアミド
Figure 2008535820
 アンモニアをアミドカップリング反応に用い、ＴＦＡを用いずにＨＰＬＣを行うことを除いて、実施例１４２に記載の方法に従って、標題化合物を調製した（収率：６４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．２３（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ１Ｈ）
実施例１４７
１，１−ジメチルエチル｛１−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジニル｝メチルカルバメート
Figure 2008535820
 化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．０８１１ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、１，１−ジメチルエチルメチル（４−ピペリジニル）カルバメート（０．０３９４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２９ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４日間撹拌した。さらにｌ１，１−ジメチルエチルメチル（４−ピペリジニル）カルバメート（０．０７８８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５８ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて７日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。いくらかの不純物が残っていたので、物質を、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２０ｇ）で再びクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１４６−１５０℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６９８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．６６分（保持時間）
実施例１４８
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（０．０３０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、６：０．１：０．０１ｔｏ６：０．３：０．０３、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（２０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１６４−１６８℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８５分（保持時間）
実施例１４９
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
１４９ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（０．４４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理した。ガス発生から１時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンから取り出した。これを再びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、過剰のジメチルアミンを混合物にバブリングし、ついで、封をし、一晩室温にて撹拌した。溶媒を除去して、粗Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
上記からの５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０２ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１２９ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１２３ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中に溶解した。混合物をアルゴンで３０分間脱気し、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物をアルゴン雰囲気下９５℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、水性処理して、粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出するシリカゲル（１５ｇ）に付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１４４−１４７℃．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋，２．０２分（保持時間）
１４９ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド（０．０８９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、５０〜６０％の３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２−９０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルに付して、３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７８分（保持時間）
１４９ｃ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド（０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１−メチルピペラジン（０．０５０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１５９−１６２℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．５９分（保持時間）
実施例１５０
Ｎ−４−ビフェニリル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（４．４ｍｇ（１９％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５１
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。実施例１４８に記載のように反応を行い、処理して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１４１−１４４℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．５２分（保持時間）
実施例１５２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 １−メチルピペラジンの代わりにジメチルアミノエチルアミン（０．０４４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１４９ｃに記載のように反応を行い、処理して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１３８−１４２℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３１分（保持時間）
実施例１５３
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 １−メチルピペラジンの代わりに（２−アミノエチル）（１−メチルエチル）アミン（０．０５１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１４９ｃに記載のように反応を行い、処理して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１３０−１３３℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３６分（保持時間）
実施例１５４
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 １−メチルピペラジンの代わりに［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミン（０．０５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１４９ｃに記載のように反応を行い、処理して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１１４−１１８℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４９分（保持時間）
実施例１５５
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 １−メチルピペラジンの代わりに１−メチル−４−ピペリジンアミン（０．０５７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１４９ｃに記載のように反応を行い、処理して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１６３−１６５℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．２５分（保持時間）
実施例１５６
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミド
１５６ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ジメチルアミンの代わりに過剰のジエチルアミンを用いること以外は、実施例１４９ａに記載のように反応を行い、処理して、粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得た。これを、塩化メチレン酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲル（１００ｇ）のクロマトグラフィーで精製して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４０分（保持時間）
上記からの５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．７２０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．０９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．８６８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４２ｍＬ）および水（８．５ｍＬ）中に溶解した。混合物をアルゴンで３０分間脱気し、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、９５℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、水性処理して、粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）で付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１２７−１２９℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．１１分（保持時間）
１５６ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミド（０．６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、５０〜６０％の３−クロロペルオキシ安息香酸（０．７８６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２−９０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１３２−１３５℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８１分（保持時間）
１５６ｃ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミド（０．０５３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ジメチルアミノエチルアミン（０．０４４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１２５−１２７℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．５７分（保持時間）
実施例１５７
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（５．１ｍｇ（２４％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５８
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（３．４ｍｇ（１６％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５９
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミド（０．０５３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１−メチル−４−ピペリジンアミン（０．０４４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をマスディレクテッド自動分取により精製した。フラクションを蒸発させ、水性塩基処理して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１６５−１６９℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４４分（保持時間）
実施例１６０
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ジメチルアミノエチルアミンの代わりに（２−アミノエチル）（１−メチルエチル）アミン（０．０５１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５６ｃに記載のように反応を行い、処理して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ８９−９１℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３２分（保持時間）
実施例１６１
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ジメチルアミノエチル−アミンの代わりに［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミン（０．０５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５６ｃに記載のように反応を行い、処理して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１０６−１０８℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６９分（保持時間）
実施例１６２
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ジメチルアミノエチルアミンの代わりに１−メチルピペラジン（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５６ｃに記載のように反応を行い、処理して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）２０１−２０５℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３５分（保持時間）
実施例１６３
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
１６３ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（０．５９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、ついで、ＨＡＴＵ（０．５５６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。ガス状メチルアミンを、反応が完了するまで非常にゆっくりとバブリングした。水性処理し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２−９０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１００ｇ）のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ２７３−２７５℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８５分（保持時間）
１６３ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．５９２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中に溶解し、５０〜６０％３−クロロペルオキシ安息香酸（０．８４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（８０ｇ）のクロマトグラフィーに付した。ＭｅＯＨから結晶化して、標題化合物を、白色結晶性固体として得た。ｍｐ２７５−２７８℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．５８分（保持時間）
１６３ｃ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ジメチルアミノエチルアミン（０．０２６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１５５−１５８℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．２９分（保持時間）
実施例１６４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（４．５ｍｇ（２１％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６５
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチルおよび最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（５ｍｇ（２３％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６６
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０３２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０３２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１６４−１６７℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３１分（保持時間）
実施例１６７
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０３１ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、（２−アミノエチル）（１−メチルエチル）アミン（０．０３２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下で１０日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５ｇ）に付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１３６−１３９℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３５分（保持時間）
実施例１６８
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０３６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、（３−アミノプロピル）（１−メチルエチル）アミン（０．０４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１５３−１５７℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２４．６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３１分（保持時間）
実施例１６９
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０３３ｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１−メチルピペラジン（０．０３４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間４５℃に加熱し、室温に一晩冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１６４−１６８℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３４分（保持時間）
実施例１７０
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０３６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、（３−アミノプロピル）（１，１−ジメチルエチル）アミン（０．０４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１６６−１７０℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）
実施例１７１
３−［２−｛［３−（ジブチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、（３−アミノプロピル）ｄｉブチルアミン（０．０５８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１１２−１１５℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９４．６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５９分（保持時間）
実施例１７２
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、（３−アミノプロピル）ジエチルアミン（０．０４１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１３３−１３６℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３４分（保持時間）
実施例１７３
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１−メチル−４−ピペリジンアミン（０．０２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌したが、反応は完了していなかった。反応物を４５℃に２４時間加熱し、ついで、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）２０５−２０９℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．２９分（保持時間）
実施例１７４
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミン（０．０２４ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて６日間撹拌したが、反応は完了していなかった。反応物を４５℃に一晩加熱し、ついで、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１６３−１６５℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２４．６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４７分（保持時間）
実施例１７５
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（０．０２４ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１８９−１９４℃；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６２分（保持時間）
実施例１７６
３−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１，４’−ビピペリジン（０．０２６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：０．５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１７９−１８４℃．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．５４分（保持時間）
実施例１７７
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［メチル（フェニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物５ｍｇ（１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７８
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（６．２ｍｇ（２８％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７９
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（８．５ｍｇ（３５％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８０
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（８．５ｍｇ（３５％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８１
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（４．６ｍｇ（２２％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（１２ｍｇ（４６％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８３
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（１１ｍｇ（４４％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（１１．４ｍｇ（４２％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８５
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（９．１ｍｇ（３７％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８６
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（１１．１ｍｇ（４７％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８７
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（１２．２ｍｇ（４９％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８８
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（１３．８ｍｇ（５６％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（１２．３ｍｇ（５０％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９０
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（３．４ｍｇ（１５％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９１
３−［２−（｛２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（６．５ｍｇ（２５％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に従って、標題化合物（４．１ｍｇ（２０％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９３
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−４−ピリジンｙｌベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（２．６ｍｇ（１３％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［２−（フェニルアミノ）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（１４ｍｇ（５６％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９５
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（９．２ｍｇ（３３％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９６
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（６．１ｍｇ（２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９７
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（｛２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（１２．５ｍｇ（４３％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６５５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９８
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−プロピル−１−ピペラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（３．４ｍｇ（１４％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９９
３−［２−（４−ブチル−１−ピペラジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（９ｍｇ（３５％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２００
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、ＴＦＡを用いない逆相ＨＰＬＣに付して、標題化合物（６．７ｍｇ（２４％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０１
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（２−プロパン−１−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、ＴＦＡを用いない逆相ＨＰＬＣに付して、標題化合物（３ｍｇ（１４％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−３−イソキノリニル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最終的にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（４．７ｍｇ（２１％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０３
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（９．８ｍｇ（３６％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０４
３−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 スルホキシド置換に関する一般法に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリルの１０〜９０％勾配）に付して、標題化合物（５．５ｍｇ（２２％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０５
Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（２．４ｍｇ（１１％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０６
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最終的にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（３．６ｍｇ（１７％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０７
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（フェニルカルボニル）フェニル］ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（３．２ｍｇ（１３％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０８
ブチル４−（｛［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最終的にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（４ｍｇ（１７％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（２．３ｍｇ（９％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ７０４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１０
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（フェニルオキシ）フェニル］ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（３．２ｍｇ（１４％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６５０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１１
Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（５．５ｍｇ（２５％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（８ｍｇ（３６％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１３
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（７．１ｍｇ（３５％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１４
Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（５．４ｍｇ（２６％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１５
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（３．６ｍｇ（１７％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１６
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（５ｍｇ（２３％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１７
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（６．８ｍｇ（３１％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（６．８ｍｇ（３２％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールに付してで溶出する、固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（９ｍｇ（４２％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２０
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（５．８ｍｇ（２６％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２１
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（４．４ｍｇ（２０％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（フェニルオキシ）フェニル］ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（５．７ｍｇ（２４％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６５０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２３
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−６−イル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（９．３ｍｇ（４３％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（５．３ｍｇ（２３％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２５
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４’−フルオロ−３−ビフェニリル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（４ｍｇ（１７％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２６
Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＨＡＴＵカップリングに関する一般法に従って調製し、クロロホルム、ついで、酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノールで溶出する固相抽出（ＳＰＥ、アミノプロピル、５００ｍｇ）に付して、標題化合物（５．５ｍｇ（２４％））を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２７
３−［２−［（３−アミノプロピル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
２２７ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 水（２１４２ｍＬ、１０ｖｏｌ）中のＯｘｏｎｅ（８１７．９６ｇ、１．３３ｍｏｌ、３ｅｑ）の撹拌懸濁溶液に、アセトニトリル（４２８４ｍＬ）中に懸濁した３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（２１４．２１ｇ０．４４３ｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を常温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濾過し、残渣を５％メタ重亜硫酸塩ナトリウム（２×３０００ｍＬ）および水（１×３００ｍＬ）と撹拌した。反応混合物から濾液を、ついで、水水（２１４２ｍＬ、１０ｖｏｌ）で希釈した。形成した固体を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、ついで、蒸発させて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋、２．７７分（保持時間）。対応するスルホキシドが存在するが（約１０％）、さらに精製することなく用いた。
２２７ｂ）３−［２−［（３−アミノプロピル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（４９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、１，３−プロピルジアミン（０．２５１ｍＬ、３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより分離して、標題化合物（３９５ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
２２７ｃ）３−［２−［（３−アミノプロピル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（４９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、１，３−プロピルジアミン（０．２５１ｍＬ、３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、最初の分離を、フラッシュクロマトグラフィーで行い、標題化合物を遊離塩基として得た（３９５ｍｇ、７８％）。ついで、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（ｗｉｔｈ０．１％ＴＦＡ）でさらに精製して、標題化合物を得た（１２９．９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２２８
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸
２２８ａ）５−クロロ−７−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルスルフィニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２７５ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロピルジアミン（０．１８１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）で分離して、標題化合物（２０７ｍｇ、６４％）を得た。
２２８ｂ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸
Figure 2008535820
 １，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の５−クロロ−７−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２０７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（０．１９２ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２８．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５０℃で１５分間マイクロ波で加熱し、ついで、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより分離して、標題化合物（６６ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２９
Ｎ−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−｛２−メチル−５−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）−β−アラニン
Figure 2008535820
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、β−アラニン（３５．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６．２ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で２時間、マイクロ波で加熱した。混合物をＨＰＬＣで分離して、標題化合物（４５ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３０
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（エチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドおよび対応するトリフルオロアセテート塩
２３０ａ）３−［２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（２０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、（３−クロロプロピル）アミン塩酸塩（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１２ｕＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で２時間、マイクロ波で加熱した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより分離して、標題化合物（１００ｍｇ、４７％）を得た。
２３０ｂ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（エチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008535820
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）に、エチルアミン（０．１８９ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、０．３７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０４ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で約３０分、マイクロ波照射した。混合物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）に付して、標題化合物（１１ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，４Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１５．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）
２３０ｃ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（エチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008535820
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−［２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（２６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、エチルアミン（１．２５ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を得た。混合物を５０℃で約２０時間、８０℃で約４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ＋１５ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（１３４ｍｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．９６−１．０２（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）
４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ）
治療方法
式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体は、ヒトまたは他の哺乳動物における、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージによる、過剰または無秩序なサイトカイン産生により悪化するか、あるいは引き起こされる
本明細書の目的として、式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物は、特記しない限り、すべて式（Ｉ）で示される化合物として言及する。
式（Ｉ）で示される化合物は、前炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＴＮＦを阻害することができ、したがって、治療において使用することができる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球誘発サイトカインは、広範囲の病態および症状の重要かつ重大な炎症性メディエータである。これらの前炎症性サイトカインサイトカインの阻害は、これらの病態の制御、減少および軽減に有用である。
したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の治療方法であって、サイトカインに干渉するのに有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような多くの他の名称で呼ばれるＣＯＸ−２などの誘導性前炎症性蛋白質を阻害することができ、そのため、治療に用いることができる。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路の前炎症性脂質メディエータは、誘導性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、プロスタグランジンなどのアラキドン酸から誘導されるこれらの生成物に関与するＣＯＸ−２の調節は、広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、広範囲の病態および症状の重要かつ決定的な炎症性メディエータである。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）で示される化合物による影響を受けない。このＣＯＸ−２の選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍誘発傾向を低減または回避することができ、これにより細胞保護効果に必須のプロスタグランジンを阻害することができる。したがって、これらの前炎症性メディエータの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有益である。最も顕著なことに、これらの炎症性メディエータ、特に、プロスタグランジンは、疼痛に、例えば疼痛受容体の感作に、または浮腫に関与している。したがって、疼痛管理の態様には、神経筋痛、頭痛、癌疼痛および関節炎痛の処置が含まれる。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。
したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防的処置方法を提供する。
特に、（Ｉ）で示されるまたはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージによる、過剰なまたは無秩序なＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生により悪化されるか、または引き起こされるいずれの病態の予防または治療における使用される。
したがって、さらなる態様において、本発明は、阻害を必要とする哺乳動物における、ＩＬ−１の産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
過剰なまたは無秩序なＩＬ−１産生が、疾患の悪化および／または発病に関与している多くの病態がある。これらには、関節リウマチ、変形性関節症、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／非開放性頭部損傷、卒中、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、他の急性または慢性炎症性病態、例えば内毒素または炎症性腸疾患により引き起こされる炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が含まれる。また、近年の証拠は、ＩＬ−１活性を糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病にも関連付けている。
ＣＳＢＰ介在病態の治療のためのＣＳＡＩＤ阻害剤化合物の使用は、限定するものではないが、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（上記した）、パーキンソン病および多発性硬化症等を含む。
さらなる態様において、本発明は、阻害を必要とする哺乳動物における、ＴＮＦ産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
過剰なまたは無秩序なＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収｝、例えば骨粗鬆症、心臓、脳および腎臓再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、熱病および感染症による筋肉痛、例えば、インフルエンザ、脳炎を含む脳感染症（ＨＩＶ誘発型を含む）、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、感染症または悪性腫瘍に続く悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＯＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎および胸焼けを含む多くの疾患の介在または悪化に関与している。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、ウイルスがＴＮＦによる上方制御に感受性であるか、またはインビボでのＴＮＦ産生を引き起こす、ウイルス感染症の治療においても有用である。本明細書記載の処置が意図するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または、例えば式（Ｉ）で示されるＴＮＦ阻害性化合物により直接的にもしくは間接的に複製が低下されることにより阻害に対して感受性なものである。そのようなウイルスとしては、限定するものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ならびに限定するものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスなどのヘルペス群が含まれる。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを含む方法に関する。
ＩＬ−６およびＩＬ−８は、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染において産生され、ＨＲＶ感染症に付随する普通感冒および喘息の悪化の病理に寄与することが認められている（Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p 1362; Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 156, p 609およびZhu et al, J Clin. Invest (1996), 97:421）。また、ＨＲＶでの肺上皮細胞の感染の結果、ＩＬ−６およびＩＬ−８が産生されることがインビトロで証明されている（Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549.）。上皮細胞は、ＨＲＶの感染の原発部位である。したがって、本発明の他の態様は、ウイルスそれ自体に直接作用する必要のない、ライノウイルス感染症に付随する炎症を減少させるための治療方法である。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用してもよい。動物において、治療的または予防的な治療に関する、ＴＮＦ介在疾患は、上記したような病態、特にウイルス感染症を含む。かかるウイルス疾患の例としては、限定するものではないが、レンチウイルス感染症、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディ（ｍａｅｄｉ）ウイルスによる感染症またはレトロウイルス感染症、限定するものではないが、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスによる感染症または他のレトロウイルス感染症が挙げられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、過剰なサイトカイン産生、例えばＩＬ−１またはＴＮＦそれぞれにより、介在または悪化される局所病態、例えば炎症関節、湿疹、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば日焼け；結膜炎を含む炎症性眼症状；胸焼け、痛みおよび他の炎症に付随する症状の治療または予防に局所的に用いてもよい。また、歯周疾患も、全身性または局所性共に、サイトカイン産生に付随する。かかる口腔疾患、例えば歯肉炎および歯周炎においてサイトカイン産生に付随する炎症を制御するための式（Ｉ）で示される化合物の仕様は、本発明の他の態様である。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）産生を阻害することが示されている。したがって、さらなる態様において、本発明は、阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８の産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
過剰なまたは無秩序なＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発病に関与している多くの病態が存在する。これらの疾患、例えば乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳および腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎は、大規模な好中球浸潤により特徴つけられる、これらの疾患はすべて、好中球の炎症部位への走化性に関与する増加したＩＬ−８産生に付随している。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は、好中球の走化性および活性化を促進する独自の特性を有する。したがって、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤を直接的に減少させる。
式（Ｉ）で示される化合物は、病態を緩和もしくは予防するために、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生を阻害するのに十分な量で投与され、それを正常なレベルまで低く、または場合によっては正常より下のレベルに下げるために調製する。例えば、本発明に照らし、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、（ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラムよりも多いかまたは等量の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）いずれかの細胞に会合したＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦをそれぞれ産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡの存在を構成する。
式（Ｉ）で示される化合物がサイトカインの阻害剤、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、本明細書において記載するインビトロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）で示される化合物の効果に基づくものである。
本明細書で用いられる用語「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害すること」は：
ａ）限定するものではないが、単球またはマクロファージ含むすべての細胞によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の放出の阻害により、ヒトにおける該サイトカインの過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに低下すること；
ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに下方調節すること；
ｃ）翻訳後事象のように、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の直接的な合成の阻害により下方調節すること；または
ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに下方調節すること、を意味する。
本明細書において用いられる用語「ＴＮＦ媒介性疾患または病態」は、ＴＮＦがＴＮＦ自体の産生によってか、またはＴＮＦが生じさせる放出される他のモノカイン、例えば、限定するものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８により、ＴＮＦが役割を果たすいずれか及び全ての疾患を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態であると考えられる。
本明細書において用いられる用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応答において細胞間相互作用を調節する分子である、いずれかの分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインには、限定するものではないが、どの細胞がこれらを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインが含まれる。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単核球により産生され、分泌されるものを意味する。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳アストロサイト、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまた、モノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球細胞により産生されるものを意味する。サイトカインの例としては、限定するものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられる。
本明細書において用いられる用語「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量」は、過剰なもしくはアップレギュレーションされたサイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされる病態の予防または処置のために患者に投与された場合に、サイトカインのインビボレベルを正常なレベルまたは正常より下のレベルに低下させる、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を意味する。
本明細書において用いられる語句「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるためのサイトカインの阻害」において言及されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製に関与するサイトカイン、および／または（ｂ）悪液質または筋肉変性などのサイトカイン媒介性疾患に伴う問題に関与するサイトカインである。
ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体と結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの両方は、本発明の化合物により阻害され、そのため、本明細書において特に記載しない限り、包括的に「ＴＮＦ」と称する。
多くのＭＡＰキナーゼファミリー（ＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫとも称される）が、いくつかの研究期間により別個に同定されている。この新規タンパク質キナーゼの二重リン酸化を経る活性化が、広範囲の刺激、例えば物理化学的ストレスおよびリポ多糖類または前炎症性サイトカイン、例えばインターロイキン−１および腫瘍壊死因子での処理による刺激で、異なる細胞系で観測されている。本発明のサイトカイン生合成阻害剤である式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが示されている。いくつかの式（Ｉ）で示される化合物が、スローバインディングおよび／またはスロー解離の動態により、ｐ３８キナーゼの可逆性時間依存性阻害を示すことが見出され、その結果、化合物を酵素または細胞と予めインキュベートした場合、明確にＩＣ５０が改善される。このスロー・タイト結合特性は、インビトロおよびインビボ両方での化合物の能力の増強に寄与しうる。
これらの阻害剤は炎症性応答に関与するシグナリング経路の決定に役立つ。特に、初期におけるシグナル伝達経路は、マクロファージにおけるサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用を規定することができる。上記した疾患に加えて、卒中、神経外傷、心臓および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、慢性腎不全、脈管形成および関連プロセス、例えば癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋肉変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎の治療も含まれる。
ＣＳＢＰ阻害剤を、抗炎症活性に関して、多くの動物モデルにおいて実質的に試験した。モデルの系は、サイトカイン抑制剤の独自の活性を明らかにするために、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して相対的に感受性がないものが選択された。阻害剤は、多くのかかるインビボ研究において有意な活性を示した。その有効性が最も顕著なものは、コラーゲン誘発関節炎モデルおよび内毒素性ショックモデルにおけるＴＮＦ産生の阻害であった。後の研究において、ＴＮＦの血漿レベルの減少は、内毒素性ショック関連死からの生存および保護と関連していることが示された。また、非常に重要なものとして、ラット胎児長骨組織培養系における骨吸収の阻害に効果的な化合物である。Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) in vitoro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170。
不適切な脈管形成を伴う慢性疾患は、種々の眼の新血管形成、例えば糖尿病性網膜症および黄斑変性症である。血管系の過剰なまたは高い増殖を伴う他の慢性疾患は、腫瘍成長および転移、アテローム性動脈硬化症およびある種の関節炎症状である。したがって、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態の脈管形成を遮断するのに有用であるだろう。
本明細書において用いられる用語「不適切な脈管形成の過剰なもしくは増大された増殖」には、限定するものではないが、血管腫および眼疾患により特徴付けられる疾患が含まれる。
本明細書において用いられる用語「不適切な脈管形成」には、限定するものではないが、癌、転移、関節炎およびアテローム性動脈硬化症において生じるような組織増殖を伴う小胞増殖により特徴付けられる疾患が含まれる。
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ＣＳＢＰキナーゼ介在疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療に用いるため、標準的な薬務に従って医薬組成物に一般的に製剤化されよう。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の有効な無毒性な量および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物は、有利には、投薬のために慣用的に用いられるいずれかの経路により、例えば、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。
式（Ｉ）で示される化合物は、慣用方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与できる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、既知の第２の治療上の活性化合物と組合せて慣用の投薬量で投与できる。これらの手順は、所望の調製物に適するように、成分を混合、造粒および圧縮または溶解することを含む。医薬上許容される特性または希釈剤の剤型および特性が、それと組み合わせる活性成分の量、投与経路および他の周知の可変要素に影響されることは理解されよう。担体（複数でも可）は、製剤中の他の成分と適合し、かつ受容者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、および水などである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの、当分野で周知の時間遅延物質を単独でまたはワックスと共に含んでいてもよい。
広範囲の医薬剤型を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、製剤は、錠剤化されるか、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に入れられるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の剤型であってよい。固体担体の量は、広範囲に及ぶ様々な値をとり得るが、好ましくは約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル剤のような滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の剤型であろう。
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、非全身投与により局所的に投与してもよい。これは、化合物が血流に著しく侵入しないように、式（Ｉ）で示される化合物の、表皮もしくは口腔への外部からの局所的な塗布、または耳、眼および鼻への化合物の点滴を含む。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
局所投与に適した製剤としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤など、皮膚を通じて炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体製剤、ならびに眼、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。活性成分は、局所投与の場合、製剤重量の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％で含んでいてもよい。しかしながら、製剤の１０％ｗ／ｗ、好ましくは、一般に５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗ含まれうる。
本発明のローション剤には、皮膚または眼への適用に適したものが含まれる。眼ローション剤は、殺菌剤を含んでいてもよい滅菌水溶液を含んでいてもよく、滴剤の調製方法と類似の方法により調製することができる。皮膚に適用するためのローション剤またはリニメント剤はまた、アルコールまたはアセトンなど、皮膚の乾燥を促進し冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などの油を含んでいてもよい。
本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用の活性成分の半固体製剤である。これらは、適当な機械を活用して、活性成分を、微細化または粉末化された形態にて、単独でまたは水性または非水性流体中溶液または懸濁液中で、脂肪性基剤もしくは非脂肪性基剤と混合して作製することができる。基剤は、炭化水素、例えば、固形、軟もしくは流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールのようなアルコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含んでいてもよい。前記製剤は、適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでいてもよい。懸濁化剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカ、および他の成分、例えばラノリンを含んでいてもよい。
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶剤または懸濁剤を含み、それらは活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適切な防腐剤の適切な水溶液中に溶解させることで調製することができ、好ましくは界面活性剤を含んでいてもよい。ついで、得られた溶液を、濾過により清澄化し、適切な容器に移し、ついで、これを密封し、オートクレーブにかけるか、または９８〜１００℃にて３０分間維持することにより滅菌処理してもよい。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に含ませるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例としては、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、非経口、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔、直腸内、膣内または腹腔内投与により、投与してもよい。非経口投与の皮下および筋肉内形態が一般的には好ましい。かかる投与に適した剤形は、慣用的な技術により調製することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物は、吸入により、すなわち、鼻腔および蛍光吸入投与により投与してもよい。かかる投与に適した剤形、例えばエアロゾール処方または定量吸入は、慣用的な技術により調製することができる。
本発明の一の具体例において、本発明の薬物は、経口吸入または鼻腔内投与を介してデリバリーされる。そのような投与についての適当な剤形、例えばエアロゾル剤型または定量噴霧吸入器は、従来技術により調製することができる。
吸入による投与について、化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えばテトラフルオロエタンもしくはヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の適切な気体を用いて、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー投与形態の剤型でデリバリーされてよい。加圧エアロゾルの場合、その投与単位は、一定量をデリバリーするためのバルブを提供することにより決定できる。カプセル剤および吸入器または吹送器に使用するための、例えばゼラチン製のカートリッジは、本発明の化合物とラクトースまたは澱粉などの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することができる。
吸入による肺への局所デリバリー用の乾燥粉末組成物は、吸入において使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジまたは例えば薄晴海ニウムホイルのブリスター中に存在してもよく、粉末ブレンド処方は、一般的には、本発明の化合物および適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えばモノ−、ジまたはポリ−サッカライド（例えば、ラクトースまたはスターチ）の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。
個々のカプセルまたはカートリッジは、一般的には、所望により他の治療的に活性な成分と混合して、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有することができる。別法として、本発明の化合物は、賦形剤なしで存在してもよい。
適当には、パッキング／薬剤ディスペンサは、リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、複数投与乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）、および定量吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択される型のものである。
リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）は、乾燥粉末形態の複数（未計量）の薬剤を備えるのに適切なリザーバ形態のパックを有し、かつリザーバからデリバリー位置への薬剤投与量を計量する手段を含む吸入器を意味する。計量手段は、例えば、計量カップを備えることが可能であり、計量カップは、カップがリザーバからの薬剤で充填されることが可能である第１位置から、計量された薬剤投与量が吸入のために患者に利用可能となる第２位置まで可動である。
複数投与乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）は、乾燥粉末形態の薬剤を計量分配するのに適切な吸入器を意味し、薬剤は、薬剤の複数の所定の投与量（またはその一部）を包含する（またはそうでない場合は搬送する）複数投与パック内に含まれる。好ましい態様では、キャリアは、ブリスターパックの形態を有するが、たとえば、印刷、塗装、および真空引きを含むあらゆる適切なプロセスによって薬剤が上に加えられているカプセルベースのパックの形態またはキャリアを備えることもできる。
複数回投与デリバリーの場合、処方は、予備計量（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ，ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，６３２，６６６号、第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ，ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、第４，８１１，７３１号、第５，０３５，２３７号（出典明示により本明細書に組み入れる））または使用時に計量（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＥＰ６９７１５を参照）または米国特許第６，３２１，７４７号に記載のデバイス（出典明示により本明細書に組み入れる））することができる。単位投与デバイスの例としては、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６および米国特許第４，３５３，６５６号（出典明示により本明細書に組み入れる））が挙げられる。
Ｄｉｓｋｕｓ吸入デバイスは、長手方向に沿って複数の凹んだ空間を有するベースシートおよび複数のコンテナを規定するように密閉し、またはがすことができるリッドシートから形成され、個々のコンテナは式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を、好ましくはラクトースと組み合わせて含有する吸入可能な処方を有する細長いストリップを含む。好ましくは、ストリップは、創傷を包み込むのに十分な柔軟性を有する。リッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いにシールされていない先端部を有し、少なくとも１つの先端部が巻き取り手段に取り付けられるように構成されている。また、好ましくは、ベースとリッドシート間の密封シールは、横幅全体にわたっている。リッドシートは、好ましくは、ベースシートの最初の末端から長手方向にベースシートからはがすことができる。
一の態様において、複数回投与パックは、乾燥粉末形態で医薬を格納するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。このブリスターは、典型的には、それらの形態の医薬の放出を容易にするために、規則的に配列される。
一の態様において、複数回投与ブリスターパックは、一般的にディスク型のブリスターパック上に円形に配列された複数のブリスターを含む。他の態様において、複数回投与ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープのような細長い形態である。
一の具体例において、複数回投与ブリスターパックは、互いにはがすことができるように固定された２つの構成部間に決定される。米国特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般的な型の医薬パックを記載している。この態様において、デバイスは、通常、個々の投与医薬に別個にアクセスするために構成部をはがすための剥離手段を有する開放ステーションを備えている。適当には、はがすことができる構成部が細長いシートであり、長手方向に沿って並んだ複数の医薬コンテナを定義し、順次個々のコンテナを指標付けるインデックス手段を備えているデバイスが、使用に適している。より好ましくは、１つのシートが複数のポケットを有するベースシートであり、他のシートがリッドシートであり、個々のポケットおよびリッドシートの隣接部が個々のコンテナを規定し、開放ステーションで、リッドシートおよびベースシートをはがすためのドライビング手段を含むデバイスが、使用に適している。
計量投与吸入器（ＭＤＩ）は、エアロゾールの形態の薬剤を計量分配するのに適切な薬剤ディスペンサを意味し、薬剤は、噴射剤ベースのエアロゾール処方を包含するのに適切なエアロゾールコンテナに含まれる。エアロゾールコンテナは、通常、例えばエアロゾール形態の処方を患者へ放出するための、スライドバルブなどの計量バルブを備える。エアロゾールコンテナは、一般的に、バルブが作動されるたびに、薬剤の所定の投与量をデリバリーするように設計される。バルブは、容器が静止している間、バルブを押し込むことによって、またはバルブが静止している間、容器を押し込むことによって、開放することができる。
薬剤コンテナがエアロゾールコンテナである場合、バルブは、典型的には、薬剤エアロゾール処方が通ってバルブ本体に入ることが可能である入口ポート、エアロゾールが通ってバルブ本体を出ることが可能である出口ポート、および前記出口ポートを通る流れを制御可能であるオープン／クローズ機構を有するバルブ本体を備える。
バルブは、スライドバルブとすることが可能であり、オープン／クローズ機構は、封止リングと、封止リングによって受けることが可能である、分配通路を有するバルブステムとを備え、バルブステムは、バルブ閉鎖位置から、バルブ本体の内部が分配通路を介してバルブ本体の外部と連絡するバルブ開放位置まで、リング内をスライドして可動である。典型的には、バルブは軽量バルブである。計量した容量は、典型的には、１０〜１００μｌ、例えば２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。バルブ本体は、ある量の医薬処方を計量する計量チャンバーと、入口ポートを経て計量チャンバーまでの流れを制御可能であるオープン／クローズ機構とを画定することが適切である。好ましくは、バルブ本体は、第２入口ポートを介して計量チャンバーと連絡するサンプリングチャンバーを有し、前記入口ポートは、オープン／クローズ機構によって制御可能であり、それにより、計量チャンバー内への医薬処方の流れを制御できる。
バルブは、また、チャンバーおよびチャンバー内に延びるバルブステムを有し、かつ計量位置と非計量位置との間においてチャンバーに対して可動である「フリーフローエアロゾールバルブ（free flow aerosol valve）」をも備えることが可能である。計量容積がバルブステムとチャンバーとの間において画定され、かつ計量位置と非計量位置との間を移動中に、バルブステムが、順次、（ｉ）チャンバー内へのエアロゾル処方の自由な流れを可能にする、（ｉｉ）バルブステムの外表面とチャンバーの内表面との間において、加圧エアロゾル処方の閉鎖された計量容積を画定する、および（ｉｉｉ）計量容積が出口通路と連絡して、それにより、加圧エアロゾル処方の計量容積の計量分配が可能になるまで、閉じた計量容積の容積を低減せずに、チャンバー内において閉鎖された計量容積で移動するように、バルブステムは構成を有し、チャンバーは内部構成を有する。このタイプのバルブが、米国特許第５７７２０８５号に記載されている。加えて、本発明の鼻腔デリバリーが効果的である。
効果的な医薬鼻腔組成物を処方するために、医薬は、薬理作用が発揮される鼻腔のすべての部位（標的組織）に容易にデリバリーされなければならない。加えて、医薬は、比較的長い時間標的組織に接触したままであるべきである。より長く医薬を標的組織に接触した状態にするには、鼻から粒子を除去する作用を有する鼻道における力に対抗することができなければならない。「膜毛様体クリアランス」とも称されるかかる力は、粒子が鼻に入ってからすぐに、例えば１０〜３０分以内で、鼻から粒子を非常に効果的に除去することができると認識されている。
鼻腔組成物の他の望ましい特徴は、使用者を不快にする成分を含有してはならないこと、十分に安定な貯蔵特性を有すること、および環境に有害な成分、例えばオゾン破壊物質を含まないことである。
鼻に投与される場合の本発明の処方に適した投与型としては、鼻腔をきれいにした後で、患者が強く吸入する。吸入の間、患者は、他方の鼻を手で押しつけて、１つの鼻に適用する。ついで、このプロシージャは、もう一方の鼻にも繰り返される。
好ましい具体例において、本発明の処方の鼻腔に適用する手段は、予圧ポンプを使用する。最も好ましくは、予圧ポンプは、Ｖａｌｏｉｓ ＳＡにより製造されているＶＰ７モデルである。かかるポンプは、少ない投与量で適用されないように十分な力が適用されるまで処方を放出しないことを確実にするのに有利である。予圧ポンプの他の利点は、処方が放出しないように、スプレーを効果的に噴霧化する圧力閾値が達成されるまで、スプレーの噴霧化を確実にすることである。典型的には、ＶＰ７モデルは、１０〜５０ｍｌの処方を保持することができるボトルを使用することができる。個々のスプレーは、典型的には、５０〜１００μｌの処方をデリバリーするだろう；したがって、ＶＰ７モデルは、少なくとも１００定量を提供することができる。
吸入による肺への局所デリバリー用のスプレー組成物は、例えば、適当な液化推進剤を使用する加圧パック、例えば定量吸入器からデリバリーされる水溶液または懸濁液またはエアロゾールとして処方してもよい吸入に適したエアロゾール組成物は、懸濁液または溶液のいずれであってもよく、一般的に、他の治療活性成分および適当な推進剤、例えばフルオロカーボンまたは水素−含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物と組み合わせてもよい、式（Ｉ）で示される化合物を含有する。また、二酸化炭素または他の適当なガスを推進剤として用いることができる。エアロゾール組成物は、賦形剤を含んでいなくてもよく、あるいは、当該分野でよく知られたさらなる処方賦形剤、例えば界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールを含有していてもよい。加圧処方は、一般的には、バルブ（例えば、計量バルブ）を有し、吸い口を提供するアクチュエーターに固定される、筒（例えば、アルミニウム筒）中に保持されている。
吸入で投与される医薬は、望ましくは、制御された粒度を有する。気道系への吸入に最適な粒度は、通常、１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。約２０μｍの大きさである粒子は、一般的に、吸入して末梢気道に到達するにのには大きすぎる。これらの粒度を得るために、製造される活性成分の粒子は、慣用的な手段、例えば微粉化により大きさを小さくしてもよい。望ましいフラクションを、空気分級またはまたはふるいにより分離することができる。適当には、粒子は、結晶形態であるだろう。賦形剤、例えばラクトースを用いる場合、一般的には、本賦形剤の粒度は、本発明の吸入医薬よりも大きくなるだろう。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、それはミル化ラクトースとして与えられ、８５％未満のラクトース粒子が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、少なくとも１５％が、１５μｍ未満のＭＭＤを有するだろう。
鼻腔スプレーは、増粘剤、緩衝塩または酸またはｐＨを調節するためのアルカリ、等張性調節剤または抗酸化剤のような薬剤を加えて、水性または非水性ビヒクルを用いて処方することができる。
噴霧器による吸入用の溶液は、酸またはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌剤のような薬剤を添加して、水性ビヒクルを用いて処方することができる。これらは、濾過またはオートクレーブで加熱することにより滅菌することができ、あるいは非滅菌生成物として提供することができる。
式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書に開示されるすべての使用方法に関して、１日あたりの経口投与計画は、好ましくは、約０．０５〜約８０ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。１日あたりの非経口投与計画は、約０．１〜約８０ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは約０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。１日あたりの局所投与計画は、好ましくは０．０１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。１日あたりの吸入投与計画は、１日あたり約０．０５マイクログラム／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２マイクログラム／ｋｇ〜約２０マイクログラム／ｋｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の最適な投与量および投与間隔は、治療すべき症状の性質および重篤度、投与の形態、経路および部位および治療する特定の患者により決定され、かかる最適化は、慣用的な方法により決定できることは、当業者には明らかだろう。また、治療の最適なコース、すなわち、所定の日数の間、１日あたりに与えられる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療決定試験を用いて、当業者により決定されることは、明らかだろう。
また、式（Ｉ）で示される新規化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８またはサイトカイン産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医的治療に関連して使用することができる。特に、動物において治療的または予防的に治療されるＣＳＢＰ／ｐ３８介在疾患は、治療方法のセクションに記載した病態、特にウイルス感染症を含む。かかるウイルス感染症の例としては、限定するものではないが、レンチウイルス、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディ（ｍａｅｄｉ）ウイルスまたはレトロウイルス、例えば、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症
本発明の別の態様は、ヒトにおける、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる普通感冒または呼吸器ウイルス感染症の治療方法であって、該ヒトに有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を投与することを含む方法である。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるインフルエンザ誘発肺炎の予防を含む治療方法であって、該ヒトに、有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を投与することを含む方法である。
また、本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスのウイルス感染症に付随する炎症の予防を含む治療のための、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
特に、本発明は、ヒトにおける、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる、ウイルス感染症の治療に関する。特に、本発明は、喘息（かかる感染症により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎を悪化させる、呼吸器ウイルス感染症に関する。ＩＬ−８または他のサイトカインの阻害がライノウイルスの治療に有益であることが知られているが、普通感冒を引き起こすＨＲＶまたは他の呼吸器ウイルス感染症の治療のためのｐ３８キナーゼの阻害の使用は新規である。
また、治療される呼吸器ウイルス感染症は、第２の感染症、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎に関連しうることは注目される。
本明細書における使用に関して、治療は、かかる感染症に感受性である治療群における使用に対する予防も含みうる。また、患者の兆候の軽減、兆候の緩和、重症度の低下、発病の減少、または治療の結果改善される症状の他の変化を含む。
本明細書における治療は、自体の排除または処理に関しないが、他の疾患、例えば喘息（かかる感染症により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎または疾患の兆候を悪化させる呼吸器ウイルス感染症の治療に関することに注目すべきである。
上記に記載した成分に加えて、本発明の処方は、目的の処方の型に関して当該分野で慣用的な他の薬剤を含んでいてもよく、例えば経口投与に適したものは、フレーバー剤を含んでいてもよいこと、あるは吸入に適したものは担体、田尾手羽ラクトースを含んでいてもよいことは理解されるだろう。
本発明の化合物および医薬処方は、抗炎症剤、抗コリン作用剤（特に、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２またはＭ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）、または抗ヒスタミン剤から選択される、１種またはそれ以上の治療剤を組み合わせて、または含んでいてもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、例えば、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、抗コリン作用剤、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）、または抗ヒスタミン剤から選択される１種またはそれ以上の治療活性剤を含む組合せを提供する。本発明の一の態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、コルチコステロイドおよび／また抗コリン作用剤、および／またはＰＤＥ−４阻害剤を一緒に含む組合せである。好ましい組合せは、１または２種の治療剤を含むものである。
治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば、溶解度）を最適化するために、要すれば、他の治療成分（複数でも可）を、塩（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩または酸付加塩）またはプロドラッグまたはエステル（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば、水和物）の形態で用いることができることは、当業者には明らかだろう。適当な場合、治療成分は、光学活性形態で用いられることは明らかだろう。
本発明の一の適当な組合せは、本発明の化合物とβ２−アドレナリン受容体アゴニストとを含む。
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ体または単一のエナンチオマー、例えばＲ−エナンチオマーを含む）、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホエート塩、サルブタモールの硫酸塩または遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。長期活性β２−アドレナリン受容体アゴニストが好ましく、特に、２４時間以上にわたって治療的効果を有するもの、例えばサルメテロールまたはフォルモテロールが好ましい。
適当な長期活性β２−アドレナリン受容体アゴニストは、ＷＯ０２／６６４２２Ａ、ＷＯ０２／２７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ０３／０２４４３９、ＷＯ０３／０７２５３９、ＷＯ０３／０９１２０４、ＷＯ０４／０１６５７８、ＷＯ０４／０２２５４７、ＷＯ０４／０３７８０７、ＷＯ０４／０３７７７３、ＷＯ０４／０３７７６８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０１／４２１９３およびＷＯ０３／０４２１６０に記載のものを含む（出典明示により本明細書に組み入れる）。
好ましい長期活性β２−アドレナリン受容体アゴニストとしては：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド、および
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンが挙げられる。
適当な抗炎症剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なコルチコステロイドとしては、抗炎症活性を有する、経口および吸入コルチコステロイド、およびそのプロドラッグが挙げられる。例としては、限定するものではないが、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル，６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）プロピオナート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが、さらに好ましくは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。
トランス活性化に対して転写抑制の選択性を有し、治療的に組み合わせて有用でありうるグルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド化合物は、下記特許：ＷＯ０３／０８２８２７、ＷＯ０１／１０１４３、ＷＯ９８／５４１５９、ＷＯ０４／００５２２９、ＷＯ０４／００９０１６、ＷＯ０４／００９０１７、ＷＯ０４／０１８４２９、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０５９８９９、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０２／０２５６５、ＷＯ０１／１６１２８、ＷＯ００／６６５９０、ＷＯ０３／０８６２９４、ＷＯ０４／０２６２４８、ＷＯ０３／０６１６５１、ＷＯ０３／０８２７７に記載のものを含む。
適当な抗炎症剤は、非ステロイド抗炎症剤 (NSAID)を含む。
適当なＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えばＣＣＲ３アンタゴニスト）またはサイトカイン合成阻害剤または５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。適当な他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、サルメテロール（例えば、キシナホエートとして）、サルブタモール（例えば、スルフェートまたは遊離塩基として）、フォルモテロール（例えば、フマレートとして）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびその塩が挙げられる。ｉＮＯＳ（酸化窒素シンターゼ阻害剤を誘導しうる）は、好ましくは、経口投与用である。適当ｉＮＯＳ阻害剤は、ＷＯ９３／１３０５５、ＷＯ９８／３０５３７、ＷＯ０２／５００２１、ＷＯ９５／３４５３４およびＷＯ９９／６２８７５に開示されているものを含む。適当なＣＣＲ３阻害剤は、ＷＯ０２／２６７２２に開示されているものを含む。
本発明の他の具体例は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物の、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせての使用である。本発明のこの態様に有用なＰＤＥ４−特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているいずれの化合物、またはＰＤＥ４阻害剤として活性であることが見出されたいずれの化合物であってもよく、ＰＤＥ４阻害剤だけでなく、ＰＤＥファミリーの他のメンバーならびにＰＤＥ４を阻害する化合物であってもよい。一般的には、高アフィニティーであるロリプラムに結合するＰＤＥ４触媒形態に関するＩＣ５０を、低アフィニティーであるロリプラムに結合する形態に関するＩＣ５０で除したものに関する、約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤を用いることが好ましい。この開示の目的に関して、ＲおよびＳロリプラムに低アフィニティーで結合するｃＡＭＰ触媒部位は、「低アフィニティー」結合部位（ＬＰＤＥ４）と称し、ロリプラムに低アフィニティーで結合するこの触媒部位の他の形態を「高アフィニティー」結合部位（ＨＰＤＥ４）と称する。この用語「ＨＰＤＥ４」は、ヒトＰＤＥ４を意味して用いられる用語「ｈＰＤＥ４」と混同すべきではない。
ＩＣ５０比の測定方法は、米国特許第５，９９８，４２８号（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。また、該アッセイに関する別の記載としてＰＣＴ出願ＷＯ００／５１５９９を参照のこと。一の具体例において、本発明において使用するＰＤＥ４阻害剤は、治療上有効な比を有する化合物であり、すなわち、酵素が低アフィニティーのロリプラムに結合する形態であるｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害し、それにより、外見上、高アフィニティーでロリプラムに結合する形態の阻害に関連する副作用を減少させることができる化合物である。このことを別に表現すると、化合物は約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比（高アフィニティーであるロリプラムに結合するＰＤＥ４触媒形態に関するＩＣ５０を、低アフィニティーであるロリプラムに結合する形態に関するＩＣ５０で除したものに関する）を有する。
この基準をさらに表現すると、ＰＤＥ４阻害剤は約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比を有する；該比は、基質として１μＭの［３Ｈ］−ｃＡＭＰを用いる、低アフィニティーでロリプラムに結合する形態のＰＤＥ４触媒活性の阻害に関するＩＣ５０値に対する、１ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−ロリプラムの高アフィニティーでロリプラムに結合するＰＤＥ４の形態に対するＩＣ５０値の比である。
適当なＰＤＥ化合物は、ｃｉｓ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロｏメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］であり；これらは、低アフィニティー結合部位に優先的に結合し、０．１またはそれ以上のＩＣ５０比を有する化合物の例である。
他の目的の化合物としては、米国特許第５，５５２，４３８号（１９９６年９月３日発行）（この特許および開示されている化合物は、出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている化合物が挙げられる。米国特許第５，５５２，４３８号に開示されている具体的な目的の化合物としては、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロマラスト（cilomalast）としても知られている）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理形態；ｅｌｂｉｏｎ社のＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst. P.98；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）である９−ベンジルアデニン誘導体；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；Ｐｆｉｚｅｒからの、ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として同定されるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；Ｋｙｏｗａ ＨａｋｋによりＷＯ９９／１６７６６において開示されているベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ ＨａｋｋｏからのＫ−３４；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎからのロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（pthalazinone）（ＷＯ９９／４７５０５（出典明示により本明細書に組み入れる））；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在はＡｌｔａｎａにより調製され、公開されている混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であるフマフェントリン（Pumafentrine）、（−）−ｐ−［（４ａＲ＊、１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発されたアロフィルリン（arofylline）；ＶｅｒｎａｌｉｓからのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162）、およびＴ２５８５が挙げられる。他の可能性あるＰＤＥ−４および混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤としては、ＷＯ０１／１３９５３（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のものが挙げられる。
適当な抗コリン作用剤は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１およびＭ２受容体のアンタゴニストである化合物である。代表的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどにより説明される、ベラドンナのアルカロイドが挙げられ；これらの化合物は、通常、第四級アミンであり、塩として投与される。これらの薬剤、特に塩形態は市販されているか、容易に、文献の記載から調製することができる。
アトロピン−ＣＡＳ−５１−５５−８またはＣＡＳ−５１−４８−１（無水形態）、アトロピンスルフェート−ＣＡＳ−５９０８−９９−６；アトロピンオキシド−ＣＡＳ−４４３８−２２−６またはそのＨＣｌ塩−ＣＡＳ−４５７４−６０−１およびメチルアトロピンニトレート−ＣＡＳ−５２−８８−０；ホマトロピン−ＣＡＳ−８７−００−３、塩酸塩−ＣＡＳ−５１−５６−９、メチルブロマイド塩−ＣＡＳ−８０−４９−９；ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）−ＣＡＳ−１０１−３１−５、臭化水素塩−ＣＡＳ−３０６−０３−６および硫酸塩−ＣＡＳ−６８３５−１６−１；およびスコポラミン−ＣＡＳ−５１−３４−３、臭化水素塩−ＣＡＳ−６５３３−６８−２、メチルブロマイド塩−ＣＡＳ−１５５−４１−９。
本発明で用いるのに適当な抗コリン作動剤としては、限定するものではないが、Ａｔｒｏｖｅｎｔとして販売されているイプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が挙げられる。また、メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、臭化アニソトロピンメチルまたはＶａｌｐｉｎ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（copyrrolate）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾラート（米国特許第２、９１８、４０８号）、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、およびヘキソシクリウムメチルスルフェート（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）が挙げられる。また、塩酸シクロペントレート（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、塩酸トリヘキシフェニジル（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ１１６、またはメトクトラミン（methoctramine）およびＷＯ０１／０４１１８（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の化合物を参照のこと。
他の適当な抗コリン作動剤としては、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示されている式（ＸＸＩ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
トロパン環に結合するアルキル鎖の好ましい配向性はエンドであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基、５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル、２−チエニル、２−ピリジル、フェニル、４個を超えない炭素原子を有するアルキル基により置換されているフェニルおよび４個を超えない炭素原子を有するアルコキシ基により置換されているフェニルであり；
Ｘ−は、Ｎ原子の正電荷に付随するアニオンを意味する］
で示される化合物が挙げられる。
Ｘ−は、限定するものではないが、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、スルフェート、ベンゼンスルホナートおよびトルエンスルホナートを含む。
適当には、これは、下記例：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；および／または
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド、を含む。
さらに適当な抗コリン作動薬は、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2008535820
 ［式中：
Ｈ原子は、エキソ位にあることを示し；
Ｒ４１は、Ｎ原子の正電荷に付随するアニオンであり；
Ｒ４１は、限定するものではないが、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、スルフェート、ベンゼンスルホナートおよびトルエンスルホナートを含み；
Ｒ４２およびＲ４３は、直鎖または分枝鎖低級アルキル基（好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する）、シクロアルキル基（５〜６個の炭素原子を有する）、シクロアルキル−アルキル（６〜１０個の炭素原子を有する）、ヘテロシクロアルキル（５〜６個の炭素原子を有する）およびヘテロ原子としてＮまたはＯ、ヘテロシクロアルキル−アルキル（６〜１０個の炭素原子を有する）およびヘテロ原子としてＮまたはＯ、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４７）ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＳＯ２（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ２（Ｒ４５）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯＮＨ（Ｒ４７）なる群から選択され；
Ｒ４５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールなる群から選択され；
Ｒ４６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールなる群から選択され；
Ｒ４７およびＲ４８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールなる群から選択される］
で示される化合物が挙げられる。
代表的な例としては：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル− プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア− ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］− アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］− ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア− ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド、を含む。
本発明に有用な好ましい化合物は：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド、を含む。
適当な抗ヒスタミン剤（Ｈ１−受容体アンタゴニストとも称される）としては、Ｈ１−受容体を阻害し、ヒトへの使用が安全であることが知られている多数のアンタゴニストの１つまたはそれ以上が挙げられる。すべて可逆的であり、ヒスタミンのＨ１−受容体との相互作用の競合的阻害剤である。多くは第一世代アンタゴニストであるこれらの阻害剤のほとんどは、下記式：
Figure 2008535820
 で示される核構造を有する。
この一般化された構造は、一般的に入手可能な３種の型：エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンを意味する。加えて、他の第一世代交ヒスタミン剤は、ピペラジンおよびフェノチアジンに基づいて特徴づけられるものを含む。非鎮痛作用である、第二世代のアンタゴニストは、核のエチレン基（アルキルアミン）を残した同様の構造−活性関連を有し、またはピペリジンまたはピペリジンを有する第四級アミン基と類似である。代表的なアンタゴニストは下記のものである：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、ジフェニル塩酸ヒドラミンおよびジメンヒドリナート；
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンＨＣｌ、およびクエン酸トリペレナミン；
アルキルアミン：クロロフェニラミンおよびその塩、例えばマレイン酸塩およびアクリバスチン；
ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌ、およびセチリジンＨＣｌ；
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログおよびテルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは他の医薬上許容される塩。
塩酸アゼラスチンは、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて用いることができる他のＨ１受容体アンタゴニストである。
上記した組合せは、有利には、医薬処方の形態で用いるために提供されてもよく、かくして、上記の組合せを医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬処方は、さらなる本発明の態様である。
かかる組合せの個々の化合物は、別個の医薬処方で連続してもしくは同時に投与してもよく、または組み合わせ医薬処方で投与してもよい。公知の治療剤の適当な投与量は、当業者には明らかだろう。
本発明を、以下の生物学的実施例に言及することにより記載するが、これは単に説明するためのものであって、本発明の範囲をなんら限定するものではない。
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイによって決定することができる：
インターロイキン−１（ＩＬ−１ベータ）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦアルファ）についてのアッセイは当該技術分野においてよく知られており、数多くの刊行物および特許において見ることができる。本明細書において使用するための代表的な適当なアッセイはＡｄａｍｓｅｔａｌ．の米国特許第５，５９３，９９２号（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
本明細書に記載の代表的なアッセイは、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される特定の化合物に対して、多重化して行ってもよいことは明らかだろう。これらの方法で記録される活性の測定値は、これらの値の平均値または中央値に基づくだろう。
インターロイキン−１（ＩＬ−１）
Colotta et al., J Immunol, 132, 936 (1984)の方法、または他の適当な方法、例えばＭＡＣＳ ＣＤ１４＋ビーズを用いるポジティブセレクション法に従って、ボランティアドナーからの新鮮な血液製剤または血液銀行バフィーコートからヒト末梢血単球を単離し精製する。これらの単球（１×１０６）を２４、４８、９６または３８４ウェルプレート中にてウェル１個につき１〜２×１０６／ｍｌの濃度でプレーティングする。該細胞を２時間付着させ、その後、穏やかに洗浄することにより付着していない細胞を除去することができる。ついで、該細胞に試験化合物を添加してから１時間後にリポ多糖（５０〜２００ｎｇ／ｍｌ）を添加し、培養液を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。この期間の最後に、培養上清を取り出し、細胞および全ての残骸を浄化する。ついで、細胞不含上清におけるＩＬ−１ベータレベルを、酵素結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または他の抗体に基づく方法により測定する。
インビボＴＮＦアッセイ：
（１）Griswold et al., Drugs Under Exp.およびClinical Res., XIX (6), 243-248 (1993)；または
（２）Boehm, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)
（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）
マウスおよびラットにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生
齧歯動物におけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するために、マウスおよびラットのどちらにもＬＰＳを注射する。
マウス方法
チャールス・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）からの雄性のＢａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで予備処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間の後、このマウスに、マウス１匹につき、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）２５μｌ中のＬＰＳ（ミズリー州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−Ｂ５由来のリポ多糖）２５μｇを腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ２吸入により屠殺し、ヘパリン処理した血液採集管への全血採取により血液試料を採集し、氷上で貯蔵する。血液試料を遠心分離に付し、血漿を集め、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαについてアッセイするまで−２０℃で貯蔵する。
ラット方法
チャールス・リバー・ラボラトリーズからの雄性のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットを化合物またはビヒクルで様々な時点で予め処理する。所定の予備処理時間の後、該ラットにＬＰＳ（ミズリー州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー、エシェリヒア・コリ血清型０５５−Ｂ５由来のリポ多糖）３．０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。ＬＰＳ注射の９０分後、ラットをＣＯ２吸入により屠殺し、心臓を穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に付し、ＴＮＦαレベルについてのＥＬＩＳＡによる分析のために血漿を回収する。
ＥＬＩＳＡ法
捕獲抗体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州ボストンのジェンザイム（Genzyme））および第２抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦａ（ジェンザイム）を用いて、サンドイッチＥＬＩＳＡ法を用いてＴＮＦαレベルを測定した（Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306 (1992)（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる））。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州ロックホードのピアース（Pierce））を添加し、ついで、ペルオキシダーゼに対する基質（過酸化尿素１％を含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を添加した。各動物からの血漿試料中のＴＮＦαレベルを、組換えネズミＴＮＦα（ジェンザイム）を用いて作成した標準曲線より算出した。
ヒト全血におけるＬＰＳ刺激サイトカイン産生
アッセイ：１０Ｘ濃度の試験化合物濃縮物を調製し、ＬＰＳを１ｕｇ／ｍＩ（最終濃度５０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ）で調製し、体積５０ｕＬを１．５ｍＬのエッペンドルフ管に添加した。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティアから採取し、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中またはマルチウェルプレート中に０．２〜０．４ｍＬ容量ずつ分配し、該管を３７℃でインキュベートした。いくつかの研究においては、化合物をＬＰＳの添加の前に、３０分までの間、血液とインキュベートした。４時間インキュベートした後、該管またはプレートを遠心分離し、細胞および血漿を取り除いて−８０℃で冷凍した。
サイトカイン測定：標準的なＥＬＩＳＡ法または同様の技術を用いてＩＬ−Ｉベータおよび／またはＴＮＦアルファを定量化した。適当なサイトカインの標準曲線からＩＬ−１ベータまたはＴＮＦアルファの濃度を決定し、直線回帰分析により試験化合物についてのＩＣ５０値（ＬＰＳ刺激サイトカイン産生の５０％を阻害した濃度）を算出した。
結果
化合物は、１０ｕＭ未満のＩＣ５０、約０．０００１ｕＭのＩＣ５０までを示す場合、このアッセイにおいて活性であるとされる。
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される代表的な化合物、７（ｃ）、８（ｃ）、９、１０（ｅ）、１１、１３、１４、１７、１８、２３（ｃ）および（ｅ）、２４、２６、２８、２９（ｃ）、５３、５８、６９−７２、７４−７６、７８、９１、１１５、１１８（ｃ）、１１９、１２１、１２３、１２４、１２６、１２７、１３０、１３１、１３３、１３６−１４０、１４２、１４４、１４６、１６３（ａ）および（ｃ）、１６５−１６７、１６９−１７６、１８０−１８１、１８４、１９２、２０５、２０６、２１１、２１３−２１９、および２２３、２２４をこのアッセイにおいて試験し、活性が見られた。
実施例６６−６８、７３、１１７、１２８−１２９、１４１、１４３、１６１、１６２、１６３（ｂ）、および２２６の化合物は、１．０ｕＭより大きいＩＣ５０を示した。複数回行った実施例１１１（ｃ）は、このアッセイにおいて、広範囲のデータを示し、０．０４０ｕＭのＩＣ５０から０．１ｕＭを超えるのＩＣ５０までの範囲であった。これらの化合物は、ＴＮＦ−アルファの１ｕＭで５０％よりも大きく阻害することが見出されたが、これらの化合物のいくつかは、より高い濃度での再試験において５０％阻害に達することが期待されるだろう。
ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ活性：
このアッセイは、３２Ｐの、［ａ−３２Ｐ］ＡＴＰから、以下の配列：
ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（残基６６１−６８１）
を有する上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）由来ペプチド中のスレオニン残基（Ｔ６６９）へのＣＳＢＰ／ｐ３８触媒性移動を測定する（Gallagher et al.,「Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase」, BioOrganic ＆ Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64を参照）。
反応は容量３０ｍｌの丸底９６ウェルプレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）から）中にて行った。反応は以下のものを含有する（最終濃度）：２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）；８ｍＭのＭｇＣｌ２；０．１７ｍＭのＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ［ＡＴＰ］（Lee et al., Nature 300, n72pg. 639-746（１９９４年１２月）を参照のこと）；２．５ｕＣｉの［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０．２ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム；１ｍＭのＤＴＴ；０．１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０．６７ｍＭのＴ６６９ペプチド；および２−４ｎＭの酵母発現し活性化し精製したｐ３８。［γ−３２Ｐ］Ｍｇ／ＡＴＰの添加により反応を開始し、３７℃で２５分間インキュベートする。該反応混合物と一緒に阻害剤（ＤＭＳＯに溶解した）を氷上で３０分間インキュベートした後、３２Ｐ−ＡＴＰを添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１６％であった。０．３Ｍリン酸１０μｌを添加して反応を停止させ、ｐ８１ホスホセルロースフィルター上でリン酸化ペプチドを捕獲することにより、反応からリン酸化ペプチドを単離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、ベータシンチレーションカウンターを用いて、結合した３２Ｐを定量化する。これらの条件下で、ｐ３８の比活性を測定し、酵素１ｐｍｏｌ当たり４００〜４５０ｐｍｏｌであり、該活性は２時間までのインキュベーションの間線形である。合計数値の１０〜１５％である基質の不在下で得た値を減じた後にキナーゼ活性の値を得る。
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ標準容量
試験化合物の不在下にて蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０×Ｋi）の有効阻害剤の存在下にて未結合蛍光リガンドの異方性が該結合値とは測定可能に異なるような条件下にて、キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして熱力学的平衡に到達させる。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、≧２×Ｋfである。必要な蛍光リガンドの濃度は、使用する計測手段、ならびに蛍光特性および物理化学的特性に依存する。使用濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満である。
蛍光リガンドは、５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される下記化合物である：
Figure 2008535820
組み換えヒトｐ３８αをＧＳＴ−タグタンパク質として発現させた。このタンパク質の活性化のため、３．５μＭ不活性化ｐ３８αを、２００ｎＭのＭＢＰ−ＭＫＫ６ＤＤを含有する、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％の２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭのバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭのＭｇＡｃ、０．１ｍＭのＡＴＰ中で、３０℃で３０分間インキュベートした。活性に続き、ｐ３８αを再び生成し、活性を標準的なフィルター−結合アッセイを用いて評価した。
プロトコルは：全ての成分を、組成６２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１．２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２の緩衝液中に、最終濃度１２ｎＭのｐ３８αおよび５ｎＭの蛍光リガンドと溶解する。３０μｌの反応混合物を、ＮＵＮＣ３８４ウェルブラックマイクロタイターの１μｌの種々の濃度の試験化合物（最終０．２８ｎＭ〜１６．６μＭ）またはＤＭＳＯビヒクル（最終３％）を含有するウェルに加え、３０〜６０分間、室温にて平衡化させる。蛍光異方性をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｃｑｕｅｓｔ（励起４８５ｎｍ／発光５３５ｎｍ）にて読み取る。
定義：Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数
蛍光異方性キナーゼ結合低容量アッセイ
試験化合物の不在下にて蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０×Ｋｉ）の有効阻害剤の存在下にて未結合蛍光リガンドの異方性が該結合値とは測定可能に異なるような条件下にて、キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして熱力学的平衡に到達させる。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、２×Ｋｆである。必要な蛍光リガンドの濃度は、使用する計測手段、ならびに蛍光特性および物理化学的特性に依存する。使用濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満である。
蛍光リガンドは、５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される下記化合物である：
Figure 2008535820
組み換えヒトｐ３８αをＧＳＴ−タグタンパク質として発現させた。このタンパク質の活性化のため、３．５μＭ不活性化ｐ３８αを、２００ｎＭのＭＢＰ−ＭＫＫ６ＤＤを含有する、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％の２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭのバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭのＭｇＡｃ、０．１ｍＭのＡＴＰ中で、３０℃で３０分間インキュベートした。活性に続き、ｐ３８αを再び生成し、活性を標準的なフィルター−結合アッセイを用いて評価した。
プロトコルは：全ての成分を、組成６２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１．２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２の緩衝液中に、最終濃度１２ｎＭのｐ３８αおよび５ｎＭの蛍光リガンドと溶解する。３０μｌの反応混合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ低容量ウェルブラックマイクロタイターの１μｌの種々の濃度の試験化合物（最終０．０２ｎＭ〜２５μＭ）またはＤＭＳＯビヒクル（最終１．７％）を含有するウェルに加え、３０〜６０分間、室温にて平衡化させる。蛍光異方性をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｃｑｕｅｓｔ（励起４８５ｎｍ／発光５３５ｎｍ）にて読み取る。
定義：Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数
上記に示すように、蛍光異方性キナーゼ結合アッセイには２種のアッセイフォーマットがあることに注目すべきである。これら２種のアッセイの違いは、使用する容量とプレートの種類である。２種のフォーマット間の性能の違いは無く、アッセイは同等のものであると考えることができることが示されている。本明細書に記載する結果は、いずれかのアッセイフォーマットで行われたものであり、他のものとの差異はない。
結果
化合物は、４．６以上のｐＩＣ５０、９．０までのｐＩＣ５０を示せば、活性であると考えられる。
実施例１（ｄ）、１（ｇ）、２（ｂ）、３（ｂ）、４（ｃ）、５、６（ｂ）、７（ｃ）、７（ｄ）、８（ｃ）、１０（ｂ）、（ｃ）および（ｅ）、１１〜１４、１５（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）、１６〜１８、１９（ｂ）、２０、２１（ａ）および（ｂ）、２２、２３（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）、２４〜２６、２７（ｂ）、２８、２９（ｃ）、３０（ｃ）、３１（ｂ）、３２、３３（ｂ）、３４（ｄ）、３５〜３７、３８（ｂ）、３９〜５５、５７〜６０、６２〜８３、８５、８６（ｃ）、８７（ｂ）、８８（ｃ）、８９〜９５、９６（ｂ）、１１７、１１８（ｃ）、１１９〜１４０、１４２〜１４８、１４９（ａ）および（ｃ）、１５０〜１５２、１５４、１５５、１５６（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、１５７〜１５９、１６１、１６３（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、１６４〜２２６に記載の代表的な式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物は上記アッセイにおいて活性であった。
実施例１９（ａ）、９７、９８、１００〜１０３、１０４（ｃ）、１０５ｔｏ１０８、１１０、１５３、１６０は、このアッセイにおいて、４．８を超える見かけのｐＩＣ５０を示した。
複数回行った実施例８４の化合物は、このアッセイにおいて、広範囲のデータを示し、５．３のＩＣ５０から５．７５Ｍまでの、ｐＩＣ５０までの範囲であった。複数回行った実施例９９、１４１、および１６２の化合物は、このアッセイにおいて、広範囲のデータを示し５．９〜４．８未満のｐＩＣ５０の範囲であった。
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼ標準アッセイ
組み換えヒトｐ３８αをＨｉｓ−タグ化タンパク質として発現する。このタンパク質を活性化するために、３μＭ不活性ｐ３８αを、２００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、６２５ｍＭのＮａＣｌ、２７ｎＭの活性ＭＫＫ６（Ｕｐｓｔａｔｅ）を含有する１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＴＰおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２中でインキュベートする。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価する。
アッセイ緩衝液（４０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．４、１ｍＭのＤＴＴ）中の、ビオチン化−ＧＳＴ−ＡＴＦ２（残基１９−９６、最終４００ｎＭ）、ＡＴＰ（最終１２５Ｍ）およびＭｇＣｌ２（最終５ｍＭ）を、ＮＵＮＣ３８４ウェルブラックプレートにおいて、１ｕｌの種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終３％）を含有するウェルに加える。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８（最終１００ｐＭ）を、総容量３０ｕｌになるまで加えて反応を開始する。反応物を１２０分室温にてインキュベートし、ついで、１５μｌの１００ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を添加して反応を停止させる。Ｗ−１０２４ユウロピウムキレート（Wallac OY, Turku, Finland）で標識化した抗ホスホスレオニン−ＡＴＦ２−７１ポリクローナル抗体（Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA）を含有する緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ）中の検出試薬（１５μｌ）およびＡＰＣ−標識化ストレプトアビジン（Prozyme, San Leandro, California, USA）を加え、反応物をさらに６０分室温にてインキュベートする。ＧＳＴ−ＡＴＦ２のリン酸化の程度を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Perkin-Elmer Life Sciences, Pangbourne, UK）を用いて、ユウロピウム６２０ｎｍシグナルに対する、特定の６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの比として測定した。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼ低容量アッセイ
組み換えヒトｐ３８αをＨｉｓ−タグ化タンパク質として発現する。このタンパク質を活性化するために、３μＭ不活性ｐ３８αを、２００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、６２５ｍＭのＮａＣｌ、２７ｎＭの活性ＭＫＫ６（Ｕｐｓｔａｔｅ）を含有する１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭＡＴＰおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２中でインキュベートする。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価する。
アッセイ緩衝液（４０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．４、１ｍＭのＤＴＴ）中の、ビオチン化−ＧＳＴ−ＡＴＦ２（残基１９−９６、最終４００ｎＭ）、ＡＴＰ（最終１２５μＭ）およびＭｇＣｌ２（最終５ｍＭ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ低容量３８４ウェルブラックプレートにおいて、０．１ｕｌの種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終１．７％）を含有するウェルに加える。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８（最終１００ｐＭ）を、総容量６μｌになるまで加えて反応を開始する。反応物を１２０分室温にてインキュベートし、ついで、Ｗ−１０２４ユウロピウムキレート（Wallac OY, Turku, Finland）で標識化した抗ホスホスレオニン−ＡＴＦ２−７１ポリクローナル抗体（Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA）を含有する緩衝液（（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１００ｍＭのＥＤＴＡ）中の３μｌの検出試薬（１５μｌ）およびＡＰＣ−標識化ストレプトアビジン（Prozyme, San Leandro, California, USA）を加えて反応物を停止させる。反応をさらに６０分室温にてインキュベートする。ＧＳＴ−ＡＴＦ２のリン酸化の程度を、ＢＭＧＲｕｂｙｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ、ＵＫ）を用いて、ユウロピウム６２０ｎｍシグナルに対する、特定の６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの比として測定する。
上記に示すように、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼアッセイには２種のアッセイフォーマットがあることに注目すべきである。これら２種のアッセイの違いは、使用する容量とプレートの種類である。２種のフォーマット間の性能の違いは無く、アッセイは同等のものであると考えることができることが示されている。記録された結果は、いずれかのアッセイフォーマットで行われたものであり、他のものとの差異はない。
結果
化合物は、４．６以上のｐＩＣ５０、１０．０までのｐＩＣ５０を示せば、活性であると考えられる。
代表的な式１（ｄ）、５、７（ｃ）、８ｃ、９、１１、１３、１５（ｃ）、１６、１７、１９（ｂ）、２０、２１（ａ）、２１（ｂ）、２２、２４、２６、２９（ｃ）、３０（ｃ）、３１（ｂ）、３２、３３（ｂ）、３４（ｄ）、３５〜３７、３８（ｂ）、３９〜５５、５８、５９、６２〜８５、８６（ｃ）、８７（ｂ）、８８（ｃ）、８９〜９５、９６（ｂ）、９８〜１０１、１０３、１０６、１１１（ｃ）、１１２〜１１６、１１８（ｃ）、１１９〜１４０、１４２〜１４７、１４９（ａ）、１４９（ｃ）、１５０〜１５２、１５６（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、１５７〜２２６、２２７（ｂ）、２２８（ｂ）、２２９、２３０（ｂ）がこのアッセイで活性であった。
複数回行った実施例１８および１（ｇ）の化合物は、このアッセイにおいて、広範囲のデータを示し、８．１〜４．８までの範囲のｐＩＣ５０であった。
複数回行った実施例１１７、１０８、１０６、１０４（ｃ）、１０２、９７の化合物は、このアッセイにおいて、広範囲のデータを示し、６．８〜５．８までの範囲のｐＩＣ５０であった。実施例１０５、１０７、および１１０の化合物は、このアッセイにおいて、５．８未満のｐＩＣ５０を示した。実施例２７（ｂ）の化合物は、このアッセイにおいて、４．８未満のｐＩＣ５０を示した。
本明細書の目的に関して、ＨＴＲＦアッセイおよび蛍光異方性キナーゼ結合アッセイは以下のとおりである：
Figure 2008535820
ヒト好中球からのＴＮＦ−刺激ＩＬ−８産生
ヒト好中球によるＴＮＦ−刺激ＩＬ８産生に対する試験化合物の効果を、下記のように測定する。好中球を、標準的な方法を用いて、同意を得たドナーから得た血液から調製する。血液をヘパリン化シリンジ中に回収し、ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（３０ｍｌ／２０ｍｌ）上に層状にする。遠心分離した後、赤血球ペレットをＰＢＳ中に再懸濁し、デキストラン勾配で精製する。赤血球を４０秒間水で溶解し、遠心分離により残った顆粒球を回収し、１．５Ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁する。細胞（０．５〜１ｍｌ）を、すでにニートＤＭＳＯまたは１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０中、１０％ＤＭＳＯ中１０００Ｘ最終濃度で化合物を含有している４８ウェルプレートに加える。ＴＮＦ（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を刺激剤として用いる。細胞を、約２０時間３７℃で、５％ＣＯ２雰囲気下でインキュベートする。細胞不含上清中のＩＬ−８のレベルを、サンドイッチＥＬＩＳＡにより測定し、ＤＭＰＯを含むが化合物を含まない対象に対する阻害を計算する。
結果
化合物は、１０ｕＭ未満のＩＣ５０〜約０．０００１ｕＭ未満のＩＣ５０を示せば、このアッセイにおいて活性であると考えられ、１００ｎＭの濃度でスクリーンした。
実施例２（ｂ）、３（ｂ）、７（ｃ）および（ｄ）、８（ｃ）、９、１１−１４、１５（ｃ）、１６−１８、１９（ｂ）、２０、２１（ｂ）、２２、２３（ｃ）および（ｅ）、２４、２６、２７（ｂ）、２８、２９（ｃ）、３０（ｃ）、３１（ｂ）、３２、３３（ｂ）、３４（ｄ）、３５−３７、３８（ｂ）、３９−４８、５１−５５、５８、６３−６４、７０、７４−８３、８５、８６（ｃ）、８７（ｂ）、８８（ｃ）、８９、９１−９５、１１１（ｃ）、１１４、１１７、１２０−１２２、１２４、１２７、１３０、１４８、１５１、１７７−１８０、１８２−１８９、１９４、１９６、１９８、２００−２０１、２０３−２０４、２２７（ｂ）、および２３０（ａ）に記載の代表的な式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物を、この試験で試験し、活性であることが見出された。
実施例４（ｃ）、５、６（ｂ）、１０（ｂ）、１５（ｂ）、２３（ｄ）、４９−５０、６２、６５、８４、９０、９６（ｂ）、９８−１０１、１０３、１０４（ｃ）、１０５−１１０、１１３、１１６、１２５、１４６、１４９（ｃ）、１５６（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、１５２−１５５、１５９−１６０、１９７、２２８（ｂ）、２２９、および２３０（ｂ）の化合物は、このアッセイにおいて０．１ｕＭを超えるＩＣ５０を示した。これらの後の化合物は、上記グルーピングとは異なるトップ濃度でスクリーンした。これらの化合物は、１００ｎＭで５０％以上のＩＬ−８の産生を阻害することが見出されなかったが、これらのいくつかは、より高い濃度得での再試験において、５０％阻害に達した。
実施例７１および７２は、このアッセイにおいて、ＩＣ５０ｏｆｇｒｅａｔｅｒｔｈａｎ０．００１ｕＭを超えるＩＣ５０を示した。これらの後の化合物は、上記グルーピングとは異なるトップ濃度でスクリーンした。
複数回行った実施例１（ｇ）、１５（ａ）、１９（ａ）の化合物は、このアッセイにおいて、広範囲のデータを示し、０．０４〜０．１までの範囲のＩＣ５０であった。複数回行った実施例１１５は、このアッセイにおいて、広範囲のデータを示し、０．００１ｕＭ未満〜０．１ｕＭまでの範囲のＩＣ５０であった。これらの化合物は、１００ｎＭで５０％を超えるＩＬ−８の産生の阻害が見出されなかったが、これらのいつくかは、高い濃度で再試験すると、５０％阻害に達することが期待される。
ラットＬＰＳ好中球モデル
ＬＰＳ−チャレンジラットにおける好中球の肺への流入に対する化合物の効果を以下のように評価する。試験化合物を、下記溶液：０．５％のｔｗｅｅｎ８０／ＰＢＳ、０．５％のｔｗｅｅｎ８０／セイライン、１０％ＥｔＯＨ／セイライン（ｐＨをＨＣｌで２．０または８．０に調節、または未調節）、セイライン（ｐＨ２．０、６．５または８．０）０．５％トラガカント、１％のＤＭＳＯ／２０％エンカプシン／セイライン、または酸性化５％トラガカントの１つに懸濁する。懸濁工程を、グラスホモジナイザーを用いて補助する。気管内投与に関して、動物をイソフルレン吸入により麻酔し、仰臥位に置き、気管に、スチールの投与針（１．５インチ、２２内径、小球）またはＰｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒ Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ（ｍｏｄｅｌ ＩＡ−１Ｂ）で挿管し、２００ｕｌの投与溶液をデリバリーする。動物を、典型的に２分以内に生じる回復プロセスの間視覚的に観察する。
化合物またはビヒクルで試験したラット（１５分〜２４時間前処理）を、ＬＰＳエアロゾール（１００ｕｇ／ｍｌ）に１５分間曝露する。４時間後、ラットを、ペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で安楽死させ、気道を５ｍｌのリン酸緩衝セイラインで５回洗浄する。回収した細胞を染色し（Ｄｉｆｆｑｕｉｃｋ）、計数して、総細胞および分画細胞データを測定する。典型的な研究において、マクロファージは、総細胞の４０〜７０％であり、多形核細胞は総細胞の３０〜６０％である。化合物なしの対象に対する好中球の阻害レベルを、分画数に基づいて計算する。
このアッセイは、例えば、濃度前処理時間、化合物の形態（結晶、アモルファス、塩、微小化）および化合物の湿ったまたは乾燥した状態での適用など条件を変化させる。
データは、特定の濃度および前処理時間を用いて、阻害％として得る。多くの化合物は、統計的に有意でなかったが（ｐ＞０．０５）、濃度の増加および／または前処理時間の変更により再試験すると、それらのいくつかは統計的に有意（ｐ＜０．０５）となりうることが期待される。
本発明の代表的な化合物をこのアッセイで試験した。実施例８（ｃ）、１１、２９（ｃ）、３６、４０、４２、７０、７１、７２、９１、９２、１１２、１１８（ｃ）、１１９、１２０、１２７、１３７、１３８、１４０、１４４、および２００の化合物は、このアッセイの試験条件の少なくとも１つにおいて、好中球を十分有意に阻害することが見出された。
実施例９、（ｅ）、１７、２３（ｅ）、２４、２８、３２、３４（ｄ）、３７、３９、５３、５７、６０、８６（ｃ）、８７（ｂ）、９３、１２４、１３４、１４８、１５１、１６６、１７２、１７６、および１７９の化合物は、このアッセイの試験条件の少なくとも１つにおいて、好中球を十分有意には阻害しなかったことが見出された。
実施例７（ｃ）、２３（ｃ）、２６、４３、６０、１７４、および１７５で示される化合物は、このアッセイにおいて、不活性であることが見出された。
外傷性脳損傷におけるＴＮＦ−αアッセイ
このアッセイはラットにおける実験的に誘発させた側方流体打撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現の実験を行う。ＴＮＦ−αは神経増殖因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、他のサイトカインの活性アストロサイトからの放出を刺激することができるので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現のこの外傷後変化はＣＮＳ外傷に対する急性応答および修復性応答のどちらにおいても重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ９７／３５８５６において見ることができる（記載内容は出典明示により本明細書の記載とする）。
ＩＬ−β ｍＲＮＡについてのＣＮＳ損傷モデル
このアッセイはラットにおける実験的側方流体打撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として起こる特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの領域的発現を特徴とする。これらのアッセイからの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの側頭部の発現が特定の脳領域において局所的に刺激されることを示している。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの領域的変化は脳損傷の外傷後病理的または修復性続発症において役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ９７／３５８５６において見ることができる（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）。
血管形成アッセイ：
ＷＯ９７／３２５８３（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）には、サイトカイン阻害によって血管の過剰または不適当な増殖の組織破壊が停止することを示すのに使用できる炎症性血管形成の測定についてのアッセイが開示されている。
ライノウイルス／インフルエンザアッセイ：
ライノウイルス血清型３９およびインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４の細胞系をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。クローンティクス・コーポレーション（Clonetics Corp.）から購入したＢＥＧＭ（気管支上皮成長培地）を使用して、ＡＴＣＣにより提供された使用説明書に従ってＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を培養した。ウイルスの検出および力価決定のために使用するＨＥＬＡ細胞培養物を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのｌ−グルタミンおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ＭＥＭ）を含有するイーグル最少必須培地中に維持した。
ヒト気管支上皮細胞のライノウイルスによるインビトロ感染のための上記のSubauste et al. によって報告された方法の変法をこれらの実験に使用した。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（２×１０５／ウェル）をコラーゲン塗布ウェル中にて２４時間培養した後、ライノウイルスに感染させた。細胞培養物にライノウイルス血清型３９を添加して３４℃で１時間インキュベートし、その後、接種材料を新鮮な培地と取り替え、培養物を３４℃でさらに７２時間インキュベートした。感染の７２時間後に回収した上清を市販のキット（R&D Systems）を使用してＥＬＩＳＡによりサイトカインタンパク質濃度についてアッセイした。ＨＥＬＡ細胞培養物において微量滴定アッセイを使用して培養上清からウイルス生産量を測定した（上記のSubauste et al. 1995）。ｐ３８キナーゼ阻害剤で処置した培養物において、薬物を添加して３０分後に感染させた。化合物の貯蔵物をＤＭＳＯ中にて調製し（１０ｍＭ薬物）、−２０℃で貯蔵した。
ｐ３８キナーゼの検出のために、増殖因子および添加剤を含まない基本培地中にて培養物をインキュベートして、活性ｐ３８キナーゼの内在レベルを減少させた。ライノウイルス添加後の様々な時点で細胞を回収した。イムノブロットによるチロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの検出を市販のキットにより分析し、製造者の使用説明書に従って行った（ＰｈｏｓｐｈｏＰｌｕｓ ｐ３８ ＭＡＰＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｋｉｔ：New England BioLabs Inc.）。
いくつかの実験では、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞をライノウイルスの代わりにインフルエンザウイルスα（Ａ／ＰＲ／８／３４株）に感染させた。培養上清を感染の４８時間後および７２時間後に収集し、上記したようにサイトカインについてＥＬＩＳＡにより試験した。
細胞およびウイルス：インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４サブタイプＨ１Ｎ１（ＶＲ−９５；American Type Culture Collection, Rockville, MD）を１０日齢の鶏卵の尿膜腔中にて増殖させた。３７℃でインキュベートし、４℃で２．５時間冷蔵した後、尿膜液を回収し、プールし、遠心分離して（１、０００ｒｃｆ；１５分間；４℃）細胞を除去した。上清からアリコートを取り、−７０℃で貯蔵した。ウイルスの貯蔵培養液の力価は１．０×１０１０の組織培養感染用量／ｍｌ（ＴＣＩＤ５０）であった。
接種方法：チャールズ・リバー（Charles River, Raleigh, NC）から４〜６週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃＡｎＮｃｒｌＢｒマウスを入手した。該動物を鼻腔内感染させた。ケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ；Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ；Miles, Shawnee Mission, Ks）を腹腔内注射することによりマウスに麻酔をかけ、ついで、ＰＢＳで希釈した１００ＴＣＩＤ５０のＰＲ８を２０ｕｌ接種した。感染の徴候について動物を毎日観察した。全ての動物実験は、SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee により承認された。
ウイルス力価決定：感染後の様々な時点で、動物を屠殺し、肺を無菌的に回収した。１ミクロンのガラスビーズ（Biospec Products, Bartlesville, OK）およびイーグル最少必須培地１ｍｌを入れたバイアル中にて組織をホモジナイズした。４℃にて１、０００ｒｃｆで１５分間遠心分離することにより細胞残骸を取り除き、上清でＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を連続希釈した。３７℃（５％ＣＯ２）で５日間インキュベートした後、ウェル１個につき０．５％ニワトリ赤血球５０μｌを添加し、室温で１時間後、凝集を読み取った。ロジスティック回帰によって算出した５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）でウイルス力価を表す。
ＥＬＩＳＡ：市販のキットを使用して定量的ＥＬＩＳＡによりサイトカインレベルを測定した。ＰＢＳ中にて組織ミンサーを使用して耳の試料をホモジナイズした。１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより細胞残骸を除去した。製造者によって記載されたようにして、サイトカイン濃度および閾値を決定した；ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、およびＫＣ（R&D Systems, Minneapolis, MＮ）。
ミエロペルオキシダーゼアッセイ：Bradley et al. (1982）によって記載されているようにしてミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を動態学的に決定した。簡単に説明すると、０．５ｍリン酸カリウム緩衝液（J.T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ）に溶解したヘキサデシルトリメチル−アンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）中にてウサギ角膜をホモジナイズした。均質化後、該試料に凍結−融解−超音波処理（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ８８５３、Cole-Parmer, Vernon Hills, Il）を３回行った。ついで、４℃にて１２，５００×ｇで１５分間遠心分離することにより懸濁液を清澄化した。Ｏ−ジアニシジン・二塩酸塩（ＯＤＩ）０．１７５ｍｇ／ｍｌ（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）と．０００２％過酸化水素（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）との反応の間の吸光度の比色変化によってＭＰＯ酵素活性を決定した。温度制御装置を装着したＢｅｃｋｍａｎ Ｄｕ ６４０ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Fullerton, Ca.）を使用することによって測定を行った。ＯＤＩの９５０ｕｌにアッセイすべき材料５０ｕｌを添加し、２５℃にて２分間４６０ｎｍの波長で吸光度の変化を測定した。
全身プレチスモグラフィ：約３５０ｍｌの内部容積を有する全身プレチスモグラフボックス中にインフルエンザウイルスに感染したマウスを置いた。該ボックスに１リットル／分のバイアス気流を与え、Ｂｕｘｃｏ ＸＡデータ取得および呼気分析システム（Buxco Electronics, Sharon, CT）を用いて流れの変化を測定して記録した。気流データを記録する前に２分間動物をプレチスモグラフボックスに順応させた。気道測定値をＰｅｎｈ（増強された休止）として算出した。Ｐｅｎｈは、以前に気道閉塞のインデックスとして示されており、増加した胸膜腔内圧と相関関係にある。Ｐｅｎｈ算出に対するアルゴリズムは以下のとおりである：Ｐｅｎｈ＝［（呼吸時間／休止時間）−１］×（ピーク呼気流／ピーク吸気流）（ここで、休止時間は、一回呼吸量の７０％を吐くのに必要とされる時間の量である）。
動脈酸素飽和化の決定：Sidwell et al. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473-476に記載されるようにして、舌状センサーを有するNonin veterinary hand held pulse oximeter ８５００Ｖ（Nonin Medical, Inc., Plymouth MN）を使用して動脈酸素飽和化％ＳｐＯ２を毎日測定した。
さらなるデータおよびアッセイの改良は、２０００年９月１５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ００／２５３８６（ＷＯ０１／１９３２２）に見ることができる（記載内容は全体として出典明示により本明細書の記載とする）。

Claims (133)

  1. 式：
    Figure 2008535820
     ［式中：
    Ｇ３はＮＨであり；
    Ｇ４は窒素であり；
    Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
    Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
    Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
    Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
    Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
    Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
    ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
    Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
    Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
    ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
    Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
    Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    ｇは、０または１、２、３または４の整数であり；
    ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
    ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    ｑは、０または１〜１０の整数であり；
    ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
    ｔは、２〜６の整数であり；
    ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
    ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  2. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
  3. 式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂまたはＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ１がＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒｂが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒｂが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアリールである、請求項６記載の化合物。
  8. Ｒｂが、プロピル、イソプロピル、チアゾリル、フェニル、または４−Ｆフェニルである、請求項７記載の化合物。
  9. Ｒｂが、置換されていてもよいアリールまたはアリールＣ１−１０アルキル基であり、アリール環は、各々、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＯＲ８、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、または置換されていてもよいアリールにより１回またはそれ以上置換されていてもよく；
    ここに、Ｒ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；
    Ｒｊは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；
    Ｚ’は、各々独立して、酸素、または硫黄から選択され；
    ｓが、各々独立して、１、２または３の整数から選択される、請求項６記載の化合物。
  10. Ｒｂが、フェニル、ナフチレン、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、６−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３−アミノフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メチル−３−フルオロフェニル、４−トリフルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−チオメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２，３−ジフルオロ−ベンジル、３，５−ジフルオロ−ベンジル、ビフェニル、４’−フルオロビフェニル、４−スルホンアミド−２−メチルフェニル、３−フェニルオキシフェニル、４−フェニルオキシフェニル、４−（１−ピペリジニルスルホニル）−フェニルまたは３−（アミノカルボニル）フェニルである、請求項１または９記載の化合物。
  11. Ｒｂが、Ｃ１−１０アルキル、またはハロゲン、シアノ、アルコキシ、チオール、またはヒドロキシにより、独立して、１回またはそれ以上置換されているＣ１−１０アルキルである、請求項６記載の化合物。
  12. Ｒｂが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、１、２−ジメチルプロピル、２、２−ジメチルプロピル、ヘプチル、２−メチルプロピル、２、２、２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、シアノメチル、シアノエチル、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシプロピル、セリノール、またはエチルチオエチルである、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒｂが、置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキルである、請求項６記載の化合物。
  14. Ｒｂが、１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、イソキノリン、３−チオフェン、インドール−５イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、４−モルホリノ、２−フラニル、２−フラニルメチル、２−チエニル、２−チエニルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルメチル、テトラヒドロ−２−フラニル、またはテトラヒドロ−２−フラニルメチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチルである、請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒｂが、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキルである、請求項１記載の化合物。
  16. Ｒｂが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルである、請求項１５記載の化合物。
  17. Ｒｂが、メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、４’−フルオロ−３−ビフェニル、４−フルオロ−フェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェネチル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−トリフルオロフェニル、４−メチル−３−フルオロ−フェニル、４−チオメチルフェニル、４−エチルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−フェニルオキシフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−（フェニルカルボニル）フェニル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、または３−（アミノスルホニル）フェニルから選択される、請求項６記載の化合物。
  18. Ｒ１’が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、請求項１記載の化合物。
  19. 置換基が、独立して、フッ素、メチル、またはＣＦ３である、請求項１８記載の化合物。
  20. ｇが１である、請求項１８または１９記載の化合物。
  21. ＸがＳ（Ｏ）ｍＲ２である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  22. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  23. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４が、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから独立して選択される、請求項２２記載の化合物。
  24. Ｃ１−１０アルキルが、各々独立して、ＮＲ４’Ｒ１４’；ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；またはＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい、請求項２３記載の化合物。
  25. Ｒ４’およびＲ１４’が、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択される、請求項２４記載の化合物。
  26. Ｘが３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノである、請求項２５記載の化合物。
  27. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４の一方が、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルであり、ヘテロアリール基は、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される、請求項２２記載の化合物。
  28. ヘテロアリール基が、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される、請求項２７記載の化合物。
  29. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４の一方が、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、およびモルホリノから選択されるヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基である、請求項２２記載の化合物。
  30. ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基が、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノから選択される、請求項２９記載の化合物。
  31. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４が、窒素と一緒になって環化して、置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される環を形成する、請求項２２記載の化合物。
  32. 環化したＲ４およびＲ１４が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリック、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７、またはＮＲ４’Ｒ１４’により、独立して、１回またはそれ以上置換されていてもよい、請求項２２記載の化合物。
  33. 任意の置換基が、フェニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピペリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、ジフェニルメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノから選択される、請求項３２記載の化合物。
  34. ＸがＲ２であり、Ｒ２が、各々、置換されていてもよいヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、独立して、１回またはそれ以上置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキル環である、請求項１記載の化合物。
  35. Ｒ２が、１，４’−ビピペリン−１−イル、４−メチル−１，４’−ビピペリン−１−イル、４−ピペリジニルアミノ、４−アミノ−１−ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ、４−メチル−１−ピペラジニル、（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル、（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、５−クロロ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル、４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル、４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、４−プロピル−１−ピペラジニル、または４−ブチル−１−ピペラジニルから選択される、請求項３２記載の化合物。
  36. Ｒ２が、１，４’−ビピペリン−１−イル、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル、および４−メチル−１−ピペラジニルである、請求項３５記載の化合物。
  37. Ｒ２が、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上置換されていてもよく；
    ここに、ｎは、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
    Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
  38. Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである、請求項３６記載の化合物。
  39. Ｃ１−１０アルキルが、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４により置換されていてもよい、請求項３８記載の化合物。
  40. Ｒ２が（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  41. Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０’）である、請求項４０記載の化合物。
  42. Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも１つが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６により置換されている、請求項４１記載の化合物。
  43. ｑが１または２であり、ｑ’が０である、請求項４２記載の化合物。
  44. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、Ｒ２’が置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールアルキルである、請求項２２記載の化合物。
  45. 水素を除くＲ２’基が、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１〜４回置換されていてもよく；
    ここに、Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選択され、これらの基は各々置換されていてもよく；
    ＲｅおよびＲｅ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基から選択されるか；あるいはＲｅおよびＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    ここに、水素を除くこれらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ’；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより、１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリック、およびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１または２回置換されていてもよく；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基から選択され、ここに、これらの置換基はすべて置換されていてもよく；
    Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成してもよく、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒｊは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；
    ｎは０または１〜１０の整数から選択される、請求項１または４４記載の化合物。
  46. Ｒ２’が、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールアルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、独立して、１回またはそれ以上置換されているヘテロサイクリック環またはヘテロサイクリックアルキルである、請求項４５記載の化合物。
  47. （ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）基が、１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルアミン、２−（１−ピペリジニル）エチルアミン、２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチルアミン、１−［（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミン、３−［（１−ピロリジニル）プロピル］アミン、３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］アミン、（１−メチル−４−ピペリジニル）アミン、３−［（４−モルホリニル）プロピル］アミン、３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミン、２−［（４−モルホリニル）エチル］アミン、２−［（１−ピロリジニル）エチル］アミン、または［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミンである、請求項２２記載の化合物。
  48. Ｒ２’が、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’により置換されているＣ１−１０アルキルである、請求項４５記載の化合物。
  49. ＲｅおよびＲｅ’が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルから独立して選択され、ｎが０である、請求項４８記載の化合物。
  50. （ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）が、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、プロピルアミン、（２，２−ジメチルプロピル）アミン、（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミン、２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミン、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン、２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、２−（メチルアミノ）エチルアミン、［（１−メチルエチル）アミノ］エチルアミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、３−（ジブチルアミノ）プロピルアミン、３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピルアミン、３−（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミン、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミン、４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチルアミン、または３−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（メチル）アミノ］プロピル（メチル）アミンである、請求項１、２２または４４記載の化合物。
  51. Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  52. Ｒ３が、各々独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１回またはそれ以上置換されていてもよく；
    ここに、Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ７が、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選択され、ここに、これらの基は各々置換されていてもよく；
    ｎが０または１〜１０の整数である、請求項５１記載の化合物。
  53. Ｒ３が置換されていてもよいアリールである、請求項５２記載の化合物。
  54. アリールが、各々独立して、ハロゲン、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、またはハロ置換アルキルにより、１回またはそれ以上置換されているフェニルである、請求項５３記載の化合物。
  55. フェニルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、またはＣＦ３により１回またはそれ以上置換されている、請求項５４記載の化合物。
  56. フェニルが、各々独立して、ハロゲンまたはメチルにより二置換されている、請求項５５記載の化合物。
  57. Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項５６記載の化合物。
  58. Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１’が、各々独立して、水素、フッ素、またはメチルから選択され；ｇが１または２であり；Ｒ１がＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；ＲｂがＣ１−１０アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり；ｎが０でありＲ２’が（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’により置換されているアルキルである、請求項１記載の化合物。
  59. 式（Ｉｃ）で示され、ＲｅおよびＲｅ’が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルから独立して選択され、ＲｂがＣ１−１０アルキルであり、ｇが１であり；Ｒ１がＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、およびＺが酸素であり、Ｒ１０’が水素であり、ｖが０である、請求項５８記載の化合物。
  60. １，１−ジメチルエチル｛１−［４−｛５−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジニル｝カルバメート；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンズアミド；
    １，１−ジメチルエチル｛１−［４−（５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジニル｝カルバメート；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチルベンズアミド；
    １，１−ジメチルエチル（１−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［５−（｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−メチルフェニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−４−ピペリジニル）カルバメート；
    ３−［２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
    １，１−ジメチルエチル４−｛［４−（５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
    Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルオキシ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（エチルオキシ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    １，１−ジメチルエチル（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）メチルカルバメート；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    １，１−ジメチルエチル４−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（エチルオキシ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    １，１−ジメチルエチル４−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    ３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
  61. Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
  62. Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（エチルオキシ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    ３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−［２−｛［３−（ジブチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−［２−｛［３−（ジブチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
  63. 実施例１〜２３０のいずれか１つに記載の請求項１記載の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物またはその互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーもしくは塩。
  64. 実施例１〜２３０のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  65. 有効量の請求項１に記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  66. 静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内投与用の、有効量の請求項１記載の化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
  67. 治療を必要とする哺乳動物における、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の炎症の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む方法。
  68. ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／非開放性頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収｝、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項６７記載の方法。
  69. 治療を必要とするヒトにおける、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる普通感冒または呼吸器ウイルス感染症に伴う炎症の治療方法であって、該ヒトに、有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む方法。
  70. 呼吸器ウイルス感染症が、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、または副鼻腔炎を悪化させるか、あるいは呼吸器ウイルス感染症が、二次細菌感染症、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎に関連する請求項６９記載の方法。
  71. 哺乳動物における炎症の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜６２いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  72. 治療を必要とする哺乳動物における、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜６２いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  73. 治療を必要とする哺乳動物における、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜６２いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  74. 治療を必要とする哺乳動物における、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性結腸炎の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜６２いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  75. 式：
    Figure 2008535820
     ［式中：
    Ｇ１およびＧ２は、独立して、窒素であり；
    Ｇ３はＮＨであり；
    Ｇ４は窒素であり；
    Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
    Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
    Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；
    Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
    Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
    Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
    ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
    Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
    Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
    Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
    Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
    Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ２０各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されであるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
    ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
    ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    ｑは、０または１〜１０の整数であり；
    ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
    ｔは、２〜６の整数であり；
    ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
    ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  76. ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル安息香酸；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−メチルベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，３−ｔｒｉメチルベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；
    ４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルベンズアミド；
    またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である、請求項７５記載の化合物。
  77. 有効量の請求項７５に記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  78. 静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内投与用の、有効量の請求項７５記載の化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
  79. 治療を必要とする哺乳動物における、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の炎症の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項７５記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む方法。
  80. 式：
    Figure 2008535820
     ［式中；
    Ｇ１およびＧ２は、独立して、窒素であり；
    Ｇ３はＮＨであり；
    Ｇ４は窒素であり；
    ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
    ＲｇはＣ１−１０アルキルであり；
    ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
    Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基は各々置換されていてもよい］
    で示される化合物。
  81. 式：
    Figure 2008535820
     ［式中：
    Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ１および（Ｒ１）ｇは、請求項１の式（Ｉ）に関する記載と同意義であり；
    ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
    Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキルであり；
    ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
    Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基は各々置換されていてもよい］
    で示される化合物。
  82. Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルであり、びＲｇがメチルである、請求項８１記載の化合物。
  83. ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド− ［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−ｔｒｉメチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−ｔｒｉメチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド；または
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸
    である、請求項８１記載の化合物。
  84. 式：
    Figure 2008535820
     ［式中：
    Ｇ１およびＧ２は、独立して、窒素であり；
    Ｇ３はＮＨであり；
    Ｇ４は窒素であり；
    Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
    Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
    Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよく；ただし、Ｒ１が、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである場合、Ｒｂは、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリックまたは置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、およびシクロアルキルＣ１−１０アルキルであり；
    Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
    Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
    Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
    ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
    Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
    Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
    Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
    Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
    Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ２０各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
    ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
    ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    ｑは、０または１〜１０の整数であり；
    ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
    ｔは、２〜６の整数であり；
    ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
    ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  85. 式（Ｉｃ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項８４記載の化合物。
  86. 式（Ｉｄ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項８１記載の化合物。
  87. Ｒ１がＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである、請求項８４〜８６いずれか１項記載の化合物。
  88. Ｒｂが置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルである、請求項８４記載の化合物。
  89. Ｒｂが、置換されていてもよいヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項８８記載の化合物。
  90. Ｒｂが、１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、イソキノリン、３−チオフェン、インドール−５イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、４−モルホリノ、２−フラニル、２−フラニルメチル、２−チエニル、２−チエニルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルメチル、テトラヒドロ−２−フラニル、またはテトラヒドロ−２−フラニルメチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチルである、請求項８４記載の化合物。
  91. Ｒｂが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルである、請求項８４記載の化合物。
  92. Ｒ１’が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、請求項８４記載の化合物。
  93. 置換基が、独立して、フッ素、メチル、またはＣＦ３である、請求項９２記載の化合物。
  94. ｇが１である、請求項８４または９２記載の化合物。
  95. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である、請求項８１〜８３いずれか１項記載の化合物。
  96. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４が、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから独立して選択される、請求項９５記載の化合物。
  97. Ｃ１−１０アルキルが、各々独立して、ＮＲ４’Ｒ１４’；ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；またはＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい、請求項９３記載の化合物。
  98. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４の一方が、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルであり、ヘテロアリール基が、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される、請求項９５記載の化合物。
  99. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４の一方が、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、およびモルホリノから選択されるヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基である、請求項９５記載の化合物。
  100. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４が、窒素と環化して、置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される環を形成する、請求項９５記載の化合物。
  101. Ｒ４およびＲ１４環化環が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリック、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７、またはＮＲ４’Ｒ１４’により１回またはそれ以上置換されていてもよい、請求項９２記載の化合物。
  102. 任意の置換基が、フェニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピペリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、ジフェニルメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノである、請求項１０１記載の化合物。
  103. ＸがＲ２であり、Ｒ２が、置換されていてもよいヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、各々独立して、１回またはそれ以上置換されていてもよい、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキル環である、請求項８４記載の化合物。
  104. Ｒ２が、１，４’−ビピペリン−１−イル、４−メチル−１，４’−ビピペリン−１−イル、４−ピペリジニルアミノ、４−アミノ−１−ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ、４−メチル−１−ピペラジニル、（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル、（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、５−クロロ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル、４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル、４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、４−プロピル−１−ピペラジニル、または４−ブチル−１−ピペラジニルから選択される、請求項１０３記載の化合物。
  105. Ｒ２が、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１回またはそれ以上置換されていてもよい、請求項８４記載の化合物。
  106. Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである、請求項１０５記載の化合物。
  107. Ｃ１−１０アルキルが、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４により置換されていてもよい、請求項１０６記載の化合物。
  108. Ｒ２が（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である、請求項８４〜８６いずれか１項記載の化合物。
  109. Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０’）である、請求項１０８記載の化合物。
  110. Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも１つが、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６により置換され、ｑが１または２であり、ｑ’が０である、請求項１０９記載の化合物。
  111. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、Ｒ２’が置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールアルキルである、請求項８４記載の化合物。
  112. 水素を除くＲ２’基が、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１〜４回置換されていてもよく；
    ここに、Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ７が、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選択され、ここに、これらの基は各々置換されていてもよく；
    ＲｅおよびＲｅ’が、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基から選択されるか；あるいはＲｅおよびＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    ここに、水素を除くこれらの基の各々は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ’；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリック、およびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよく；
    Ｒｆが、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基から選択され、ここに、これらの基はすべて置換されていてもよく；
    Ｒ４’およびＲ１４’が、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒｊが、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；
    ｎが０または１〜１０の整数である、請求項８４または１１１記載の化合物。
  113. Ｒ２’が、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールアルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１回またはそれ以上置換されていてもよいヘテロサイクリック環またはヘテロサイクリックアルキルである、請求項８４または１１２記載の化合物。
  114. （ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）基が、１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルアミン、２−（１−ピペリジニル）エチルアミン、２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチルアミン、１−［（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミン、３−［（１−ピロリジニル）プロピル］アミン、３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］アミン、（１−メチル−４−ピペリジニル）アミン、３−［（４−モルホリニル）プロピル］アミン、３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミン、２−［（４−モルホリニル）エチル］アミン、２−［（１−ピロリジニル）エチル］アミン、または［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミンである、請求項８４記載の化合物。
  115. Ｒ２’が、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである、請求項１１３記載の化合物。
  116. ＲｅおよびＲｅ’が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルから独立して選択される、請求項１１５記載の化合物。
  117. （ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）が、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、プロピルアミン、（２，２−ジメチルプロピル）アミン、（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミン、２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミン、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン、２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、２−（メチルアミノ）エチルアミン、［（１−メチルエチル）アミノ］エチルアミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、３−（ジブチルアミノ）プロピルアミン、３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピルアミン、３−（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミン、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミン、４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチルアミン、または３−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（メチル）アミノ］プロピル（メチル）アミンである、請求項８４記載の化合物。
  118. Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項８４〜８６いずれか１項記載の化合物。
  119. Ｒ３が、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１回またはそれ以上置換されていてもよく；
    ここに、Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ７が、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選択され、ここに、これらの基は各々置換されていてもよく；
    ｎが０または１〜１０の整数である、請求項１１８記載の化合物。
  120. Ｒ３が置換されていてもよいアリールである、請求項１２０記載の化合物。
  121. アリールが、各々独立して、ハロゲン、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、またはハロ置換アルキルにより１回またはそれ以上置換されているフェニルである、請求項１２０記載の化合物。
  122. フェニルが、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、またはＣＦ３により１回またはそれ以上置換されている、請求項１２１記載の化合物。
  123. フェニルが、各々独立して、ハロゲンまたはメチルにより二置換されている、請求項１２２記載の化合物。
  124. フェニル環が、独立して、ハロゲンにより１回またはそれ以上置換されている、請求項１２３記載の化合物。
  125. Ｒ３が、２，６−ジフルオロフェニルである、請求項１２４記載の化合物。
  126. 有効量の請求項８４に記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  127. 静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内投与用の、有効量の請求項８４記載の化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
  128. 治療を必要とする哺乳動物における、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の炎症の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項８４記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む方法。
  129. ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／非開放性頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収｝、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項１２８記載の方法。
  130. 哺乳動物における炎症の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項８４記載の化合物を投与することを含む方法。
  131. 治療を必要とする哺乳動物における、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項８４記載の化合物を投与することを含む方法。
  132. 治療を必要とする哺乳動物における、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項８４記載の化合物を投与することを含む方法。
  133. 治療を必要とする哺乳動物における、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性結腸炎の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項８４記載の化合物を投与することを含む方法。
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