KR20080005223A

KR20080005223A - 신규 화합물

Info

Publication number: KR20080005223A
Application number: KR1020077024433A
Authority: KR
Inventors: 제임스 프란시스 칼라한; 제홍 완; 홍씽 얀
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2005-03-25
Filing date: 2006-03-24
Publication date: 2008-01-10
Also published as: MA29340B1; AU2006229967B2; WO2006104889A2; CN101184758B; US20100093765A1; MX2007011883A; EP1866311A4; AR053450A1; ZA200707798B; PE20061193A1; EA200702074A1; AP2007004171A0; JP2008535820A; CA2602546A1; SG166100A1; NZ561438A; NO20075273L; AU2006229967A1; EP1866311A2; PE20100741A1

Abstract

본 발명은 신규 치환된 1,5,7-삼치환된-3,4-디히드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-[1H]-온 화합물 및 조성물, 및 이들의 CSBP/RK/p38 키나제 억제제로서의 치료 용도에 관한 것이다.

CSBP/RK/p38 키나제 억제제, 1,5,7-삼치환된-3,4-디히드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-[1H]-온, 염증

Description

신규 화합물{NOVEL COMPOUNDS}

본 발명은 신규한 1,5,7-삼치환된-3,4-디히드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-[1H]-온 화합물 및 이들의 특정 질환 및 증상의 치료를 위한 제약 (특히, p38 키나제 억제제)으로서의 용도에 관한 것이다.

세포내 신호 변환은 세포가 세포외 자극에 반응하는 수단이다. 세포 표면 수용체 (예를 들면, 단백질 티로신 키나제 또는 7개의 막횡단 G-단백질 커플링된 수용체)의 특성과는 무관하게, 단백질 키나제 및 포스파타제가 포스포리파제와 함께 세포에 신호를 추가로 전달하는 필수적인 작동수단을 구성한다 (문헌 [Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]). 단백질 키나제는 5 가지 클래스로 분류할 수 있으며, 이 중 2 가지 주요 클래스는 효소가 그의 기질(들)을 특정 티로신(들) 잔기 상에서 인산화시키는지 또는 세린/트리오닌(들) 잔기 상에서 인산화시키는지에 따라 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제으로 분류된다 (문헌 [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p.3, Hunter, T.; Sefton, B.M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]).

3 가지 주요 관련 세포내 경로, 미토겐-활성화된 키나제 또는 MAPK는 현재 환경적 스트레스, 감염성 물질, 사이토킨 및 성장 인자와 같은 다수의 세포외 자극 으로부터의 신호를 변환시키는 것으로 이해된다. MAPK는 사이토킨, COX-2, iNOS와 같은 이펙터 분자의 전사를 제어하는 전사 인자의 전위 및 활성화와 같은 다양한 세포 기능의 활성; mRNA의 전사에 영향을 미치는 하류 키나제의 활성; 및 세포주기 경로를 효소의 전사 또는 변형을 통해 조절한다. 이들 3 가지 주요 경로 중 하나가 p38 MAPK 경로로, 이는 대부분의 세포 유형에서 전반적으로 발현되는 이소형 p38α로 언급된다. 다양한 기능, 특히 염증성 반응과 관련된 기능에서의 p38의 역할이 선택적인 p38 억제제를 사용하여 다수의 시험관내 및 생체내 연구를 통해 입증되었다. 이러한 기능은 광범위하게 검토되었으며, 이에 대한 개략적인 내용은 네이처(Nature) 문헌 [Kumar, S. Nature Rev. Drug Discovery, 2:717 (2003)]에서 찾아볼 수 있다.

상기 기재된 바와 같은 세포외 자극은 현재 병리생리학 용어로 염증으로 지칭되는 공통적인 내재 증상을 갖는 것으로 이해되는 다수의 만성 질환에서 발생한다. 환경적 손상 또는 국부적 세포 손상은 p38 등을 비롯한 세포 반응 경로를 활성화시키고, 이어서 국부 세포가 사이토킨 및 케모카인을 생성하며, 이후에 호중구 및 다른 과립구와 같은 림프구가 반응에 참여한다. 2차 반응의 결과는 추가의 림프구, 예컨대 추가의 식세포 또는 세포독성 T 세포가 반응에 참여하여 나타난 결과이며, 이에 따라 마침내 적합한 면역 반응이 T 세포의 활성화를 통해 개시된다. 아직까지 어떻게 상기 급성 염증성 반응이 류마티스성 관절염(RA), 아테롬성 동맥경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 장 질환(IBD) 등과 같은 질환을 초래하는 만성 반응이 되는지 완전하게 이해되지 않는다. 그렇지만, 염증의 특징은 대 다수의 만성 질환에도 적용되는 것으로 인지되며, p38 경로와 같은 경로들이 염증성 질환의 개시의 원인이 되는 것으로 여겨진다.

예를 들면, 아테롬성 동맥경화증이 만성 염증성 질환으로 간주되며, 이는 혈관벽의 손상에 대한 반응으로 발생하며 폐쇄성 및 혈전유발성 아테롬의 복합적 발생을 특징으로 한다. 이와 같은 손상의 병인은 일반적으로 내피 기능장애 (생체이용가능한 NO의 감소), 부착 분자 발현, 백혈구의 부착 및 침윤, 사이토킨 및 성장 인자 생성, 기포성 세포의 축적, 세포외 지질 및 매트릭스의 팽창, 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)의 활성화 및 혈관 평활근 세포의 증식과 관련이 있다.

p38 (처음에는 CSBP로 명명되었으며, 현재는 p38로 명명됨; 이소형 p38α 및 p38β가 기재된 화합물의 표적임)의 발견으로 SK＆F 86002가 그의 전형적인 예인 소염 화합물 군의 작용 메카니즘이 제공되었다. 이러한 화합물은 낮은 uM 범위의 농도에서 인간 단핵세포에서의 IL-1 및 TNF의 합성을 억제하고 (문헌 [Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)]), 시클로옥시게나제 억제제에 대해 불응성인 동물 모델에서 활성을 나타내었다 (문헌 [Lee; et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)]).

스트레스 신호 (박테리아 및 바이러스 감염, 전-염증성 사이토킨, 산화물질, UV 광 및 삼투 스트레스)가 p38을 활성화시키는 메카니즘은 p38로부터 상류에 위치한 키나제의 활성화를 통해 이루어지며, 이는 차례로 트레오닌 180 및 티로신 182에서 p38을 인산화시켜 p38을 활성화시킨다. MAPKAP 키나제-2 및 MAPKAP 키나제-3은 CSBP/p38의 하류 기질로 확인되었으며, 이는 차례로 열충격 단백질 Hsp27 및 다 른 기질을 인산화시킨다. p38에 의해 인산화되는 것으로 알려진 추가의 하류 기질로는 키나제 (Mnk1/2, MSK1/2 및 PRAK) 및 전사 인자 (CHOP, MEF2, ATF2 및 CREB)가 있다. 스트레스 자극의 변환을 필요로 하는 다수의 신호전달 경로는 아직 밝혀지지 않았으나, 상기 열거된 p38에 대한 다수의 기질이 관여하는 것은 확실한 것으로 나타났다 (문헌 [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)] 및 [Lee, J. C. et al., Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999]). 또한, p38이 히스톤 인산화 또는 아세틸화에서의 역할 또는 NF-κB 복합체의 전사 능력의 감소를 통해 NF-κB 신호전달 경로의 활성 조절에 관여한다는 새로운 증거가 존재한다 (문헌 [Saccini, S. Nature Immunol., 3:69-75, (2002)]; [Carter, AB et al., J Biol Chem 274:30858-63 (1999)]). 마지막으로, 제I형 IFN 수용체의 활성화를 통한 IFN에 대한 반응의 생성에 있어 p38의 역할이 기재되어 있다 (문헌 [Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003)]). p38의 활성화는 IFN 민감성 유전자의 프로모터 성분에 결합하는 특이적인 전사 인자의 변형을 통해 상기 유전자의 전사 조절에 관여한다. p38에 의한 STAT의 직접적인 인산화는 확실하게 입증되지 않았다.

p38 키나제 억제제 (예를 들면, SK＆F 86002 및 SB-203580)는, 염증성 자극에 대한 반응에서 IL-1 및 TNF의 상향조절을 억제하는 것 이외에도, 다수의 상이한 세포 유형에서 IL-6, IL-8, GM-CSF, RANTES 및 COX-2를 비롯한 매우 다양한 전-염증성 단백질의 합성을 감소시키는데 효과적이다. p38 키나제의 억제제는 또한 내피 세포 상에서의 VCAM-1의 TNF-유도된 발현, 시토졸 PLA2의 TNF-유도된 인산화 및 활성화, 및 콜라게나제 및 스트로멜리신의 IL-1-자극된 합성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 상기 및 추가의 데이타는 p38이 스트레스에 대한 반응에서의 사이토킨 합성 뿐만 아니라 생성된 사이토킨의 신호전달을 증폭시키는데 관여함을 입증한다 (CSBP/P38 키나제에 대한 검토는 문헌 [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)] 참조).

인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF)는 다양한 세포, 예컨대 단핵세포, 대식세포 및 평활근 세포에 의해 생성되는 중요한 염증성 사이토킨이다. IL-1은 면역조절 및 염증과 같은 다른 생리학적 증상에 중요한 것으로 생각되는 다양한 생물학적 활성을 매개하는 것으로 입증되었다 (예를 들면, 문헌 [Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)] 참조). 다수의 공지된 IL-1의 생물학적 활성에는 T 헬퍼 세포의 활성화, 발열 유도, 프로스타글란딘 또는 콜라게나제 생성의 자극, 호중구 주화성, 급성기 단백질의 유도 및 혈장 철 수준의 억제가 포함된다.

과도한 또는 상향조절된 IL-1의 생성이 질환의 악화 및/또는 유발과 관련되는 다수의 질환 상태가 존재한다. 이러한 질환 상태로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 다른 급성 또는 만성 염증성 질환 상태, 예컨대 내독소에 의해 유도된 염증성 반응 또는 염증성 장 질환; 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 퇴행증, 악액질, 건선성 관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염 및 급성 활막염이 있다. 또한 징후가 당뇨병 및 췌장 β 세포에 대한 IL-1 활성과 관련된다 (IL-1에 기인하는 생물학적 활성에 대한 검토는 문헌 [Dinarello, J. Clinical Immunology. 5(5), 287-297 (1985)]을 참조함).

과도한 또는 상향조절된 TNF의 생성은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 증상; 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐쇄성 폐 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 이식편-대-숙주 반응, 동종이식 거부반응, 감염, 예컨대 인플루엔자 감염에 의한 발열 및 근육통, 감염 또는 악성 종양에 수반되는 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 수반되는 악액질, AIDS, ARC (AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 또는 열병을 비롯한 다수의 질환의 매개 또는 악화에 관련된다.

염증성 질환에서는 또한 둘 모두 p38 억제제에 의한 억제에 민감한 IL-6 및 C-반응성 단백질 (CRP)의 증가가 특징적으로 나타난다. CRP 생성에 의한 IL-6의 자극은 인간 혈관 내피 세포에서 p38 억제제에 의해 직접 억제되며, CRP는 IL-6에 대한 반응에서 간세포에 의해 생성된다. CRP는 심혈관 질환의 주요 위험 인자로 여겨지며 (문헌 [Circulation 2003.107:363-369]), 만성 폐쇄성 폐 질환에 대한 중요한 독립적 위험 인자일 수 있다 (문헌 [Circulation 2003.107:1514-1519]). IL-6은 또한 자궁내막증에서 상향조절된다 (문헌 [Bedaiwy et al., 2002, Human Reproduction 17:426-431]; [Witz, 2000, Fertility and Sterility 73:212-214]).

인터루킨-8 (IL-8) 및 RANTES는 단핵세포, 섬유아세포, 내피 세포, 상피 세포, 호중구 세포 및 T 세포를 비롯한 여러 세포 유형에 의해 생성되는 주화성 인자 이다. 케모카인 생성은 전-염증성 자극, 예컨대 IL-1, TNF 또는 지질다당류(LPS), 또는 바이러스 감염에 의해 유도된다. IL-8은 시험관내에서 다양한 기능을 자극한다. 이는 호중구, T-림프구 및 호염기성백혈구에 대한 화학적 친화성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이는 또한 정상적인 개체 및 아토피성 개체 둘 모두에서 수득한 호염기성백혈구로부터 히스타민 방출을 유도할 뿐만 아니라 호중구로부터 리소좀 효소 방출 및 호흡성 방출을 유도한다. IL-8은 또한 단백질을 다시 새로 합성하지 않고 호중구 상에서의 Mac-1 (CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키며, 이에 따라 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 부착을 증가시키는데 기여할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 다수의 질환이 광범위한 호중구 침윤을 특징으로 한다. IL-8 생성의 증가와 관련된 증상, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환에는 IL-8 생성을 억제하는 화합물이 유익할 것이다. RANTES는 감염 또는 사이토킨 자극에 대한 반응에서 상피 세포 및 기도 평활근 세포와 같은 세포에 의해 생성된다. 이는 주로 T 세포 아형 및 혈액-기원의 단핵세포에 대해 화학적 친화성을 나타낸다.

IL-1, TNF 및 다른 사이토킨이 매우 다양한 세포 및 조직에 영향을 미치며, 이러한 사이토킨 뿐만 아니라 다른 백혈구 유래의 사이토킨이 매우 다양한 질환 상태 및 증상의 중추적인 염증성 매개인자로서 중요하다. 상기 사이토킨의 억제는 상기 다수의 질환 상태를 제어, 감소 및 완화시키는데 유익하다.

IL-1, TNF, IL-8, IL-6, GM-CSF, COX-2, 콜라게나제 및 스트로멜리신의 생성에 p38 신호전달이 관여하는 것 이외에도, CSBP/p38을 통한 신호 변환은 상기 동일한 전-염증성 단백질 및 다수의 다른 단백질 중 일부의 이펙터 기능에 필요하다. 예를 들어, VEGF, PDGF, NGF와 같은 성장 인자는 표면 수용체를 통해 신호를 전달하며, 이는 차례로 p38 MAPK를 비롯한 세포 신호전달 경로를 활성화시킨다 (문헌 [Ono, K. and Han, J., Cellular Signaling, 12, 1-13 (2000)]; [Kyriakis, JM and Avruch, J. Physiol Rev 81:807-869 (2001)]). TGFχ (염증성 반응 제어에 핵심적인 분자)는 또한 TGFβ 수용체가 반응에 참여함으로써 p38을 활성화시킨다. 다중 스트레스-유도된 신호 변환 경로에 CSBP/p38이 관여한다는 것은 과도하게 파괴적인 면역계의 활성화로부터 발생한 질환 또는 만성 염증의 치료에 있어서의 CSBP/p38의 잠재된 유용성을 추가로 뒷받침한다. 이러한 예상은 CSBP/p38 키나제 억제제에 대해 기재된 효과적이고 다양한 활성에 의해 뒷받침된다 (문헌 [Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279(3):1453-1461, (1996)]; [Griswold, et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)]; [Jackson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687-692 (1998)]; [Underwood, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281-288 (2000)]; [Badger, et al., Arthritis Rheum. 43, 175-183 (2000)]).

만성 염증은 또한 몇몇 경우에 과도한 섬유 조직을 발생시키는 환부 조직의 리모델링 및 복구의 진행을 특징으로 한다. 섬유증에서 p38 MAPK의 역할은 상기 효소가 섬유증의 마커 및 단백질 상의 형질전환 성장 인자 β (TGF-β)의 신호전달을 매개한다는 발견에 의해 뒷받침된다. 예를 들면, TGF-β가 TGF-β 활성화된 키나제 TAK-1을 통해 p38 MAPK의 키나제 활성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Hanafusa et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27161-27167]). 또한, p38 억제제 SB-242235는 TGF-β-유도된 피브로넥틴 및 트롬보스폰딘의 증가를 억제한다 (문헌 [Laping et al., 2002, Molec. Pharmacol. 62:58-64]). 이러한 결과는 p38 MAPK가 섬유증의 세포외 매트릭스 및 마커 성분에 대한 전-섬유소성 사이토킨 TGF-β의 효과에 핵심적인 신호전달 중간체라는 것을 보여준다.

p38은 또한 다양한 자극에 대한 반응에서 세포의 생존 및 아팝토시스를 지시하는 역할을 한다. 생존 및 아팝토시스는 둘 모두 자극 및 세포 유형에 따라 p38 조절될 수 있다 (문헌 [Morin and Huot, Cancer Research. 64:1893-1898 (2004)]). 예를 들면, TGF-β는 p38-매개된 과정에서 gadd45b (세포주기 제어에 관여하는 단백질)의 활성화를 통해 쥐과동물 간세포에서의 아팝토시스를 자극할 수 있다 (문헌 [Yoo et al., J. Biol. Chem. 278:43001-43007, (2003)]). 상이한 반응 경로에서, UV-스트레스는 p38을 활성화시켜 손상된 세포의 아팝토시스를 촉진시킬 수 있다. p38은 또한 스트레스에 대한 반응에서 호중구 및 CD8+ T 세포를 포함하는 림프구의 생존을 증진시키는 것으로 나타났다.

본 분야에서는 사이토킨 억제성 소염 약물인 화합물, 즉 CSBP/p38/RK 키나제를 억제할 수 있는 화합물이 여전히 요망되고 있다. 본 발명은 이와 같은 p38 키나제의 억제제인 신규한 화합물에 관한 것이다.

<발명의 요약>

본 발명은 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, IX 및 IXa, A, A1, B 및 B1의 신규 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체; 및 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, IX 및 IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, IX 및 IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물, 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 사이토킨 억제 및 사이토킨 매개성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, IX 및 IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물, 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 사이토킨 억제 및 사이토킨 매개성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 IL-1의 생성을 억제할 필요가 있는 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, IX 및 IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물, 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-1의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 IL-6의 생성을 억제할 필요가 있는 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, IX 및 IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물, 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-6의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 IL-8의 생성을 억제할 필요가 있는 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, IX 및 IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물, 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-8의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 TNF의 생성을 억제할 필요가 있는 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, IX 및 IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물, 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 TNF의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I 및 Ia의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 제공한다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')OC(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b이고;

R_1'은 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로 부터 독립적으로 선택되고;

R_b는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;

X는 R₂, OR_2', S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄, (CH₂)_n'N(R_2')(R₂ _") 또는 N(R_10')R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

R_h는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, -CH₂-C(O)-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(O)N(R_10')CH₂-CH₂-, -CH₂-N(R_10')C(O)CH₂-, -CH₂-CH(OR_10')-CH₂-, -CH₂-C(O)O-CH₂-CH₂-또는 -CH₂-CH₂-O-C(O)CH₂-로부터 선택되고;

R_q 및 R_q'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _-10알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_q 및 R_q'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;

R₂는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이고;

R_2'은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;

R₂ _"은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂ _"은 (CR₁₀R₂₀)_tX₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이고;

A₁은 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고;

A₂는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;

R₄ 및 R₁₄는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₄ 및 R₁₄는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R_4' 및 R_14'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R₅는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐 또는 NR_4'R_14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR₅가 SNR_4'R_14'이고, S(O)₂R₅가 SO₂H이며 S(O)R₅가 SOH인 경우는 제외함);

R_9'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₀ 및 R₂₀은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R_10'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₁은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₂는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₃은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R_d 및 R_d'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_d 및 R_d'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.

신규 화학식 I의 화합물을 하기에 보다 상세하게 기재함으로써 이에 대해 논의하였다.

본 발명은 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI 및 VIa 내지 VIi, A, A1, B, B1, VI, VIa, VIII 및 VIIIa, IX 및 IXa의 신규 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체에 관한 것이다. 용이하게 인지되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물과 화학식 Ia의 화합물 사이에는 고리계의 불포화도에 차이가 있다. 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 화학식 II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI 및 VIa 내지 VIi, A, A1, B, B1, VI, VIa, VIII 및 VIIIa의 화합물들 사이에는 아릴 (또는, G5 및/또는 G6 등이 질소인 경우에는 헤테로아릴 잔기) 상의 R₁ 치환기의 고리 치환, 및 적용가능하다면 피리딜 또는 피리미딘 약리작용단에 대한 질소(들)의 고리 위치에 차이가 있다. 고리 위치 번호는 약리작용단 고리 또는 R¹ 치환기가 부착되어 있는 고리 내의 질소 때문에 달라질 수 있는 것으로 이해된다.

각각의 R₁, R_1', R₂, R₃, R_x, X 및 R₃ 등의 기는 화학식 자체에서, 예를 들면 화학식 I 및 Ia에서 서로 동일하나, 추가의 G5/G6/G7/G8 기는 예외이고, 이는 본원의 모든 화학식에 대해 적용가능하다. 본 발명의 목적에 있어서, 화학식 I에 적용가능한 모든 것은 또한 달리 지시되지 않는 한 화학식 Ia에도 적용가능하며, 달리 특정되지 않는 한 화학식 II 및 IIa 등의 나머지 화합물에 대해서도 적용가능하다.

G₃ 및 G₄가 둘 모두 질소이고, G₁ 및 G₂가 둘 모두 질소인 화학식 I 및 Ia의 화합물의 경우에는, 1,5,7-삼치환된-3,4-디히드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-[1H]-온이 고리계로 간주되는 것으로 이해된다.

화학식 I 및 Ia의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체는 또한 하기 구조식으로 나타낸다.

<화학식 I>

<화학식 Ia>

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

R_1'은 각각의 경우에 수소, 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로부터 독립적으로 선택되고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R₂는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C_1-10알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C_1-4알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이고;

R_2'은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 독립적으로 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _-7시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C_1-4알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있음)이고,

R₂ _"은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C_1-10알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂ _"은 (CR₁₀R₂₀)_tX₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이고;

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 모두 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 니트로, C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR₁₆R₂₆ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 임의로 1회 이상 치환됨)이고;

R₄ 및 R₁₄는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₄ 및 R₁₄는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,

여기서, 이들 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기 및 R₄ 및 R₁₄ 환형 고리는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; C₁ _- ₁₀알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; SR₅; S(O)R₅; S(O)₂R₅; C(O)R_j; C(O)OR_j; C(O)NR_4'R_14'; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_dR_d', NR_4'C(O)C_1-10알킬; NR_4'C(O)아릴; NR_4'R_14'; 시아노; 니트로; C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C_1- ₁₀알킬; 비치환 또는 치환된 아릴 또는 아릴C₁ _- ₄알킬; 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬; 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 1 내지 4회 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬 아미노 또는 CF₃에 의해 1 또는 2회 치환되고;

R_4' 및 R_14'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;

R₄ _" 및 R₁₄ _"은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₄ _" 및 R₁₄ _"은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;

R₆은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C_1- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;

R₇은 각각의 경우에 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C_1- ₆알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R₈은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R₉는 각각의 경우에 수소, C(Z)R₆, 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₂는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₅ 및 R₂₅는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁₅ 및 R₂₅는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR₉로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,

여기서, 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C_1-4알킬; SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅; C(O)R_j; C(O)OR_j; C(O)NR_4'R_14'; NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬; NR_4'C(O)아릴; NR_4'R_14'; 시아노; 니트로; C₁ _- ₁₀알킬; C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C_1- ₁₀알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C_1- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 1 내지 4회 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_mC_1- ₄알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있고;

R₁₆ 및 R₂₆은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁₆ 및 R₂₆은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R_21' 및 R_31'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_21' 및 R_31'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;

R_b는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고,

여기서 이들 잔기는 모두 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; OR₈, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅; C(O)R_j; C(O)OR_j; C(O)NR₁₅R₂₅; 시아노; 니트로; NR₁₅R₂₅; -Z'-(CR₁₀R₂₀)_s-Z'-, C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_mC_1-4알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있고;

R_d 및 R_d'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_d 및 R_d'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,

여기서, R_d 및 R_d' 잔기 (C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬임) 및 R_d 및 R_d' 환형 고리는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로-치환된 C₁ _- ₄알콕시, S(O)_mR_f, C(O)R_j, C(O)OR_j, C(O)NR_4'R_14', NR_4'C(O)C_1- ₄알킬, S(O)₂NR_4'R_14'C₁ _- ₄알킬, NR_4'R_14'S(O)₂C_1-4알킬 또는 NR_4'R_14'에 의해 1 내지 4회 치환되고;

R_e 및 R_e'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₄알킬 잔기로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_e 및 R_e'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,

여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, S(O)_mR_f'; C(O)R_j; C(O)OR_j; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_dR_d'; C(O)NR_4'R_14'; NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬; NR_4'C(O)아릴; 시아노; 니트로; C₁ _- ₁₀알킬; C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C₁ _- ₄알킬에 의해 1 내지 4회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있고;

R_f는 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R_f'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬 또는 NR_4'R_14' (수소를 제외한 이들 잔기 및 NR_4'R_14'은 임의로 치환될 수 있음)으로부터 독립적으로 선택되고;

R_j는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1- ₄알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

s는 각각의 경우에 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되고;

Z'은 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 본원에 기재된 나머지 화학식의 화합물의 경우, R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')OC(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b이다.

적합하게는, R_1'은 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로부터 독립적으로 선택된다.

한 실시양태에서, R_1'은 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로-치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, R_1'은 각각의 경우에 불소, 염소, 메틸 또는 CF₃으로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이다. 본 발명의 한 실시양태에서, g는 0, 1 또는 2이다.

화학식 I 및 Ia의 화합물의 경우, R_1'이 페닐 고리 상의 오르토 위치에서 치환되고, 제2의 R_1' 잔기도 상기 고리 상에서 치환되는 경우에 제2의 치환은 바람직하게는 다른 오르토 위치에 존재하지 않는다. 적합하게는, 페닐 고리는 2-위치에서 치환되고, 제2의 치환기가 존재하면 5-위치의 R₁ 잔기로 3-위치에서 치환된다. 별법으로, R_1' 잔기는 다른 오르토 2-위치에 존재하고, R₁ 잔기는 3-위치에 존재할 수 있으며, 이는 고리 위치 번호를 변화시킬 것이다.

적합하게는, R_d 및 R_d'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₅시클로알킬, C₃ _- ₅시클로알킬C_1- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_d 및 R_d'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R_d 및 R_d' 잔기 (C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬임) 및 R_d 및 R_d' 환형 고리는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₄알킬; C₁ _- ₄알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₄알콕시; S(O)_mR_f; C(O)R_j; C(O)OR_j; C(O)NR_4'R_14', NR_4'C(O)C_1- ₄알킬; S(O)₂NR_4'R_14'C₁ _- ₄알킬; NR_4'R_14'S(O)₂C₁ _- ₄알킬; 또는 NR_4'R_14'에 의해 임의로 1 내지 4회 치환된다.

적합하게는, R_9'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, R₁₀ 및 R₂₀은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R_10'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R₁₂는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R₁₃은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 각각 할로겐, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬; C₁ _- ₄알킬; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₄알킬; C₁ _- ₄알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₄알콕시; S(O)_mC_1- ₄알킬; -C(O), C(O)C_1- ₄알킬; 또는 NR_21'R_31'에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있다.

적합하게는, R_21' 및 R_31'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_21' 및 R_31'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 고리를 형성한다.

적합하게는 R_b는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C_1- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)이다.

수소를 제외한 R_b 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; OR₈, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 페녹시; SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅, 예컨대 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐; C(O)R_j; C(O)OR_j; C(O)NR_4"R₁₄ _"; 시아노; 니트로; NR₁₅R₂₅; -Z'-(CR₁₀R₂₀)_s-Z'-; C₁ _-10알킬; C₃ _- ₇시클로알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸 등; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 예컨대 CF₂CF₂H, CH₂CF₃ 또는 CF₃; 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐; 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 예컨대 벤질 또는 페네틸; 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬; 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬에 의해 임의로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1 또는 2회 치환될 수도 있다.

-Z'-(CR₁₀R₂₀)_s-Z' 잔기는 디옥살란 고리와 같은 시클릭 고리를 형성한다.

적합하게는, Z'은 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, s는 각각의 경우에 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R₅는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐 또는 NR_4'R_14'으로부터 독립적으로 선택된다 (잔기 SR₅가 SNR_4'R_14'이고, S(O)₂R₅가 SO₂H이며 S(O)R₅가 SOH인 경우는 제외함).

적합하게는, R_4' 및 R_14'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다. 적합하게는, R_4' 및 R_14'이 고리화되어 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 (황의 산화 포함)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

적합하게는, R₄ _" 및 R₁₄ _"은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₁₀알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₄ _" 및 R₁₄ _"은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다. 적합하게는, R₄ _" 및 R₁₄ _"이 고리화되어 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 (황의 산화 포함)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

적합하게는, R_f는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R_j는 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R_b가 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 상기 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헵틸, 2-메틸프로필; 할로-치환된 알킬, 예컨대 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸; 시아노-치환된 알킬, 예컨대 시아노메틸, 시아노에틸; 알콕시, 티오 또는 히드록시-치환된 알킬, 예컨대 2-메톡시-에틸, 2-히드록시 프로필, 세리놀 또는 에틸티오에틸을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.

별법의 실시양태에서, R_b가 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸 또는 2,2-디메틸프로필 또는 2-히드록시 프로필 기이다.

적합하게는, R_b가 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인 경우, 헤테로아릴 함유 잔기는 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 우라실, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퓨리닐 및 프탈라지닐을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.

한 실시양태에서, R_b가 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우, 이는 1,3-티아졸-2-일 또는 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 이소퀴놀리닐, 티오펜, 예를 들면 3-티오펜, 인돌-5-일, 피리디닐, 예를 들면 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-이미다졸-4-일에틸이다. 또한, 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 티아졸릴, 피리딜 또는 티오펜 고리이다. 바람직하게는, R_b는 임의로 치환된 1,3-티아졸-2-일이다.

적합하게는, R_b가 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭알킬인 경우, 헤테로시클릭 함유 잔기는 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아제핀, 디아제핀, 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭알킬 기는 피라졸-3-일, 4-모르폴리노, 비치환 및 치환된 2-푸라닐, 2-푸라닐메틸, 2-티에닐, 2-티에닐메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 메틸, 테트라히드로-2-푸라닐 또는 테트라히드로-2-푸라닐메틸이다.

적합하게는, R_b가 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 잔기인 경우, 아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 시아노, OR₈, SR₅, S(O)₂R₅, C(O)R_j, C(O)OR_j, -Z'-(CR₁₀R₂₀)_s-Z', 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 아릴에 의해 1회 이상 치환된다.

한 실시양태에서, R_b는 페닐, 나프틸렌, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 6-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-아미노페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메틸-3-플루오로페닐, 4-트리플루오로페닐, 4-에톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-티오메틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 2,3-디플루오로-벤질, 3,5-디플루오로-벤질, 비페닐, 4'-플루오로비페닐, 4-술폰아미도-2-메틸페닐, 3-페닐옥시페닐, 4-페닐옥시페닐, 4-(1-피페리디닐술포닐)-페닐 또는 3-(아미노카르보닐)페닐이다.

다른 실시양태에서, R_b는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-메틸-3-플루오로페닐, 4-트리플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-에톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-티오메틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 비페닐, 4'-플루오로비페닐, 4-술폰아미도-2-메틸페닐, 3-페닐옥시페닐, 벤질 또는 페네틸이다. 또한, R_b는 4-플루오로페닐이다.

적합하게는, R_b가 임의로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 잔기인 경우, 상기 잔기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸메틸이다. 다른 실시양태에서, R_b는 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸 기이다.

다른 실시양태에서, R_b는 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 (모두 임의로 치환됨)이다.

다른 실시양태에서, R_b는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R_b는 알킬, 예컨대 프로필 또는 이소프로필; 헤테로아릴, 예컨대 티아졸릴; 아릴, 예컨대 페닐 또는 4-F 페닐; 아릴알킬; 또는 시클로알킬알킬 잔기 (모두 임의로 치환됨)이다. 다른 실시양태에서, R_b는 알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 (모두 임의로 치환됨)이다.

적합하게는, m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택된다.

적절한 경우, 예를 들면 n, n', m, q', s, t 또는 v' 등의 각각의 정수 가변기는 각각의 경우에 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R₈은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _-7시클로알케닐C_1- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬; C₁ _- ₄알킬; C₃ _- ₅시클로알킬; C₃ _- ₅시클로알킬C₁ _- ₄알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _-4알킬; C₁ _- ₄알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₄알콕시; S(O)_mC_1-4알킬; -C(O), C(O)C_1-4알킬; NR_21'R_31'; 또는 아릴 또는 아릴C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있으며, 상기 아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 알킬, C₁ _- ₄알콕시, S(O)_mC_1- ₄알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다.

적합하게는, R₁₅ 및 R₂₅는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁₅ 및 R₂₅는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR₉로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅; C(O)R_j; C(O)OR_j; C(O)NR_4'R_14'; NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬; NR_4'C(O)아릴; NR_4'R_14'; 시아노; 니트로; C₁ _- ₁₀알킬; C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 1 내지 4회 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C₁ _-4알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다.

적합하게는, R₄ 및 R₁₄는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₄ 및 R₁₄는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

R₄ 및 R₁₄ 잔기 (수소를 제외한 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C_1- ₄알킬 잔기임) 및 R₄ 및 R₁₄ 환형 고리는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; C_1-10알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; SR₅; S(O)R₅; S(O)₂R₅; C(O)R_j; C(O)OR_j; C(O)NR_4'R_14'; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_dR_d', NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬; NR_4'C(O)아릴; NR_4'R_14'; 시아노; 니트로; C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 임의로 치환된 아릴에 의해 1회 이상 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 비치환 또는 치환된 아릴 또는 아릴C_1- ₄알킬; 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬; 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C₁ _- ₄알킬, C_1-4알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노 또는 CF₃에 의해 임의로 1 또는 2회 치환된다.

적합하게는, R₄ 및 R₁₄가 질소와 함께 고리화되어 상기 기재된 바와 같은 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 디아제핀, 모르폴린 및 티오모르폴린 (황의 산화 포함)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

적합하게는, R₆은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C_1-10알콕시; S(O)_m알킬; C(O); NR_4'R_14'; C₁ _- ₁₀알킬; C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C_1- ₁₀알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 비치환 또는 치환된 아릴 또는 아릴C₁ _- ₄알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 1회 이상, 적합하게는 1 또는 2회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있다.

적합하게는, R₉는 각각의 경우에 수소, C(Z)R₆, 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된다. 이들 알킬, 아릴 및 아릴알킬 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; S(O)_m알킬; -C(O); NR_4'R_14'; C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴 또는 아릴C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있고, 상기 아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_mC_1- ₄알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다.

적합하게는, R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C_1- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _-10알킬 잔기이고, 여기서 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 니트로, C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _-7시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR₁₆R₂₆, 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 임의로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, R₃ 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 니트로, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C_1-4알킬, C₅ _- ₆시클로알케닐, C₅ _- ₆시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nNHS(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₁₆R₂₆에 의해 임의로 1 내지 4회 치환된다.

한 실시양태에서, R₃ 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆ 또는 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬로부터 독립적으로 선택된 임의의 R₃ 치환기에 의해 임의로 1회 이상, 적합하게는 1 내지 4회 독립적으로 치환된다.

다른 실시양태에서, 임의의 치환기는 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₁₀알킬, 히드록시, C₁ _- ₁₀알콕시, 시아노, 니트로, 아미노 또는 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, R₃ 치환기는 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 C₁ _- ₁₀알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

한 실시양태에서, R₃ 잔기는 임의로 치환된 C₁ _-1O알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₇시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₇시클로알킬알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다. 다른 실시양태에서, R₃ 잔기는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다. 다른 실시양태에서, R₃은 임의로 치환된 페닐이다. 상기 실시양태 이외에도, R₃은 독립적으로 각각의 경우에 불소, 염소, 히드록시, 메톡시, 아미노, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 1회 이상 치환된 페닐 고리이다. 바람직하게는, R₃은 2,6-디플루오로페닐이다.

적합하게는, 한 실시양태에서 R₃이 아릴 잔기인 경우, 이는 임의로 치환된 페닐 고리이다. 페닐은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 1회 이상, 적합하게는 1 내지 4회 치환된다. 페닐 고리는 2, 4 또는 6-위치에서 치환될 수 있거나, 2,4-위치 또는 2,6-위치에서 이치환될 수 있거나 (예컨대, 2-플루오로, 4-플루오로, 2,4-디플루오로, 2,6-디플루오로 또는 2-메틸-4-플루오로), 또는 2,4,6-위치에서 삼치환될 수 있다 (예컨대, 2,4,6-트리플루오로).

적합하게는, R₇은 각각의 경우에 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 잔기는 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; S(O)_m알킬; C(O); NR_4'R_14'; C₁ _- ₁₀알킬; C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴 또는 아릴C₁ _- ₄알킬 잔기에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있고, 상기 아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _-4알킬 또는 CF₃에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다.

적합하게는, R₁₆ 및 R₂₆은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁₆ 및 R₂₆은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

적합하게는, n은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, X는 R₂, OR_2', S(O)_mR_2', (CH₂)_nN(R₁₁)S(O)_mR_2'; (CH₂)_nN(R₁₁)C(O)R_2', (CH₂)_nNR₄R₁₄, (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _") 또는 N(R_10')R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이다.

본 발명의 한 실시양태에서, X는 N(R_10')R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이다.

적합하게는, X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이다. 본 발명의 한 실시양태에서, X₁은 N(R₁₁) 또는 O이다.

적합하게는, R_h는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, -CH₂-C(O)-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(O)N(R_10')CH₂-CH₂-, -CH₂-N(R_10')C(O)CH₂-, -CH₂-CH(OR_10')-CH₂-, -CH₂-C(O)O-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-O-C(O)CH₂-로부터 선택된다.

적합하게는, R_q 및 R_q'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_q 및 R_q'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성한다.

적합하게는, R₁₁은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R₂는 수소, 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₇시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-10알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이다.

적합하게는 q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이다.

수소를 제외한 R₂ 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C_1-10알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _-10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')_nC(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 임의로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 치환될 수 있다.

적합하게는, R_e 및 R_e'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기 (이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_e 및 R_e'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 (환형 고리 포함)는 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C₁ _-10알콕시; C_1-10알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬; S(O)_mR_f'; C(O)R_j; C(O)OR_j; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_dR_d'; C(O)NR_4'R_14'; NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬; NR_4'C(O)아릴; 시아노; 니트로; NR_4'R_14'; C₁ _- ₁₀알킬; C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _-10알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _-4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C₁ _- ₄알킬에 의해 1 내지 4회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C_1-4알킬아미노, C₁ _- ₄알킬, 또는 CF₃에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있다.

적합하게는, R_f'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬 또는 NR_4'R_14' (수소를 제외한 이들 잔기 및 NR_4'R_14'은 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다.

X가 R₂이고, R₂가 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬인 경우, 헤테로시클릭 함유 잔기는 적합하게는 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R₂는 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리이다.

다른 실시양태에서, R₂가 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬 고리인 경우, 이 고리는 독립적으로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상 치환된다. 제2의 헤테로시클릭 고리는 적합하게는 임의로 치환된 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제핀, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)로부터 선택된다. 적합하게는, 제2의 헤테로시클릭 고리는 모르폴리노, 피페리딘 또는 피롤리디닐로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R₂는 4-아미노-1-피페리디닐, ({[(1,1-디메틸에틸)옥시]-카르보닐}아미노)-1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-에틸-1-피페라지닐, 4-프로필-1-피페라지닐, 4-부틸-1-피페라지닐, 4-(메틸아미노)-1-피페리디닐, {1,1-디메틸에틸-4-피페리디닐}메틸카르바메이트, 4-페닐-1-피페라지닐, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐, 4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐, 4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐 또는 4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일이다.

적합하게는, R_2'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 각각 독립적으로 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _-7시클로알케닐C_1- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C_1-4알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")인 경우, R_2' 또는 R₂ _" 중 하나는 수소 또는 메틸이다.

한 실시양태에서, R_2'이 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 헤테로시클릭 함유 잔기는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로시클릭, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆에 의해 1회 이상 치환된다. 보다 구체적으로는, 메틸, 에틸, NHC(O)O-CCH₃, N(CH₃)C(O)O-CCH₃, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐, 피페리딘, 피롤리딘, 1-에틸프로필, 4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 모르폴리노이다.

한 실시양태에서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")인 경우, R_2'은 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴알킬이다. 적합하게는, R_2'이 임의로 치환된 시클로알킬인 경우, 이는 시클로헥실 고리이다. 한 실시양태에서, 시클로헥실 고리는 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'에 의해 임의로 1회 이상 치환된다.

적합하게는, R_2'이 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 고리는 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제핀, 헥사히드로-1H-아제핀, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)로부터 선택된다. 바람직하게는, 고리는 피페리딘, 피페라진, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 모르폴리노, 헥사히드로-1H-아제핀 고리이다. 한 실시양태에서, 고리는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴알킬, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상, 적합하게는 1 내지 4회 치환된다.

한 실시양태에서, (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")은 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민, 2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸아민, 2-(1-피페리디닐)에틸아민, 2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸아민, 1-[(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아민, 3-[(1-피롤리디닐)프로필]아민, 3-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)프로필]아민, (1-메틸-4-피페리디닐)아민, 3-[(4-모르폴리닐)프로필]아민, 3-[(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아민, 2-[(4-모르폴리닐)에틸]아민, 2-[(1-피롤리디닐)에틸]아민 또는 [(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노이다.

한 실시양태에서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고, R_2'이 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 알킬은 독립적으로 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e'에 의해 1회 이상 치환된다. 한 실시양태에서, R_e 및 R_e'은 독립적으로 임의로 치환된 C₁ _-4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸이다. 바람직하게는, (CH₂)_nN(R_2')(R_2")은 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 프로필아민, (2,2-디메틸프로필)아민, (2-히드록시프로필)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디메틸아미노)프로필아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 2-(메틸아미노)에틸아민, [(1-메틸에틸)아미노]에틸아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 3-(디부틸아미노)프로필아민, 3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필아민, 3-(1,1-디메틸에틸)아미노프로필아민, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필아민, 4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸아민 또는 3-[[3-(디메틸아미노)프로필]-(메틸)아미노]프로필(메틸)아민이다.

적합하게는, R₂ _"은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C_1- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C_1-10알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', ((CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂ _"은 (CR₁₀R₂₀)_tX₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이다.

적합하게는, t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, A₁은 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이다.

적합하게는, A₂는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이다.

적합하게는, A₃은 수소, 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다.

A₁, A₂ 및 A₃의 C₁ _- ₁₀알킬 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 예컨대 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 예컨대 CF₃ 또는 CHF₂CF₃; C₂ _-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₄R₁₄; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR₄R₁₄ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 임의로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 치환될 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, X는 R₂이고, R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃)이다. 추가의 실시양태에서, q'은 0이다.

다른 실시양태에서 R₂가 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 잔기인 경우, q'은 0이고, X₁은 질소이고, q는 0 또는 1이고, A₁은 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬이고, A₂는 임의로 치환된 아릴이다. 보다 구체적으로는, R₂는 2-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노 또는 1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노이다.

본 발명의 한 실시양태에서, A₁, A₂ 및 A₃ 잔기 중 하나 이상이 (CR₁₀R₂₀)_nOR₆으로 치환된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆ 중 R₆ 치환기는 수소이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 R₂이고, R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃), 예컨대 CH(CH₂OH)₂ 또는 C(CH₃)(CH₂OH)₂이거나, 또는 R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃)이고, q'은 0이고, 잔기는 X₁(CR₁₀R₂₀)_qCH(CH₂OH)₂ 또는 X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(CH₃)(CH₂OH)₂이고; 다른 실시양태에서, X₁은 산소 또는 질소이다.

본 발명의 한 실시양태에서, X는 R₂, OR_2', (CH₂)_nNR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이다.

다른 실시양태에서, X는 S(O)_mR_2', (CH₂)_nNR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이다.

또다른 실시양태에서, X는 (CH₂)_nNR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이다.

또다른 실시양태, X는 (CH₂)_nNR₄R₁₄이다.

또다른 실시양태에서, X는 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이다.

본 발명의 한 실시양태에서, X는 R₂, OR_2', (CH₂)_nNR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_nN(R_2')(R_2")이다.

적합하게는, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄인 경우, R₄ 및 R₁₄는 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬이고, C_1-4알킬은 적합하게는 독립적으로 각각의 경우에 NR_4'R_14'; 할로겐, 히드록시, 알콕시, C(O)NR_4'R_14', 또는 NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬로 1회 이상 치환된다. 바람직하게는, C₁ _- ₄알킬은 NR_4'R_14'으로 치환된다.

한 실시양태에서, R₄ 및 R₁₄가 고리화되지 않은 경우에 R₄ 및 R₁₄ 중 하나 이상은 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R₄ 및 R₁₄는 둘 모두 수소가 아니다.

한 실시양태에서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄인 경우, R₄ 및 R₁₄ 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬이다. 적합하게는, 임의로 치환된 헤테로아릴 알킬은 이미다졸릴 알킬, 예컨대 1H-이미다졸-2-일-메틸 기이다.

다른 실시양태에서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄ 중 하나가 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기인 경우, 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된다. 적합하게는, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬은 임의로 치환된 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄ 중 하나가 헤테로시클릭C_1-4알킬 잔기인 경우, 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환된 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 선택된다. 적합하게는, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬 잔기는 임의로 치환된 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄가 질소와 함께 고리화되어 상기 기재된 바와 같은 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 디아제핀 및 모르폴린이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

한 실시양태에서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄인 경우, R₄ 및 R₁₄ 치환기는 고리화되어 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R₄ 및 R₁₄ 치환기가 고리화되어 4-원 내지 7-원 고리를 형성하는 경우, 임의의 치환기는 적합하게는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇, NR_4'R_14', 또는 임의로 치환된 아릴에 의해 1회 이상 치환된 C₁ _- ₁₀알킬로부터 선택된다. 이러한 치환기로는 보다 구체적으로는 페닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 피페리디닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일, 5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일, 디페닐메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노가 있다.

한 실시양태에서, X 치환기는 임의로 치환될 수 있는 1,4'-비피페린-1-일 고리이며, 이는 4-메틸-1,4'-비피페린-1-일; 4-피페리디닐아미노, 4-아미노-1-피페리디닐, (2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노, 4-메틸-1-피페라지닐, (4-모르폴리닐)-1-피페리디닐, (4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐, 4-에틸-1-피페라지닐, (2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐, 5-클로로-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐, 4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐, 4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐, 4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-프로필-1-피페라지닐 또는 4-부틸-1-피페라지닐에서와 같이 임의로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, X 치환기는 임의로 치환된 1,4'-비피페린-1'일 고리, 4-아미노-1-피페리디닐 또는 (2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노이다.

다른 실시양태에서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고 R_2'이 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬 잔기인 경우, 알킬은 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'에 의해 치환되고, R_e 및 R_e'은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 적합하게는, X 잔기는 3-(디에틸아미노)프로필아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 1-(메틸에틸)아미노-프로필아미노, (1,1-디메틸에틸)아미노프로필아미노, (1-메틸에틸)아미노에틸아미노, 2-(메틸아미노)에틸아미노, 2-아미노에틸(메틸)아미노 또는 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노이다.

다른 실시양태에서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고, R_2' 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬인 경우, 헤테로아릴 잔기는 적합하게는 임의로 치환된 이미다졸이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R₄ 및 R₁₄가 고리화되지 않은 경우에 R₄ 및 R₁₄ 중 하나 이상이 수소일 수 있다.

한 실시양태에서, R₃은 2,6-디플루오로 페닐이고, R_1'은 각각의 경우에 수소, 불소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고; g는 1 또는 2이고; R₁은 C(Z)N(R_10') (CR₁₀R₂₀)_vR_b, C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b로부터 선택된다. 상기 실시양태 이외에도, R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R_b 잔기는 티아졸릴, C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R_b 잔기는 프로필 또는 4-플루오로페닐이다.

다른 실시양태에서, X는 적합하게는 (1H-이미다졸-2-일메틸)아미노, 4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일, (2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노, 4-아미노-1-피페리디닐, 3-(디에틸아미노)프로필아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 1-메틸에틸)아미노-프로필아미노, (1,1-디메틸에틸)아미노프로필아미노, (1-메틸에틸)아미노에틸아미노, 2-(메틸아미노)에틸아미노, 2-아미노에틸(메틸)아미노 또는 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R₃은 2,6-디플루오로 페닐이고, R_1'은 각각의 경우에 수소, 불소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고; g는 1 또는 2이고; R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b로부터 선택되고, R_b 잔기는 C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 프로필 또는 4-플루오로페닐이고; X는 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고, n은 0이다. 다른 실시양태에서, X는 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고, R₂ _"은 수소, n은 0이고, R_2'은 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'에 의해 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R_e 및 R_e'은 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 에틸이다.

본 발명의 다른 실시양태는 R₁이 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b이고, R_b가 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬인 화학식 Ic의 화합물 군 (화학식 I 및 Ia의 화합물의 하위군)이다. 나머지 기는 화학식 I 및 Ia에 대해 상기 열거된 바와 동일하다.

화학식 Ic의 화합물에 대한 다른 실시양태에서, R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b이고, R_b는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬이다.

적합하게는, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭알킬 잔기는 화학식 I 및 Ia에 대해 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 티아졸릴 고리, 피리딜 또는 티오펜 고리이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia 및 Ic 뿐만 아니라 본원의 나머지 화학식의 화합물에서 R_1'은 수소, 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, R_1'은 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 CF₃으로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, R_1'이 페닐 고리 상의 오르토 위치에서 치환되고, 제2의 R_1' 잔기도 상기 고리 상에서 치환되는 경우, 제2의 치환기는 바람직하게는 다른 오르토 위치에 존재하지 않는다.

본 발명의 한 실시양태에서, g는 1 또는 2이다.

적합하게는, 한 실시양태에서 R₃이 아릴 잔기인 경우, 이는 페닐 고리이고, 페닐 고리는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 1회 이상, 적합하게는 1 내지 4회 치환된다. 페닐 고리는 적합하게는 2, 4 또는 6-위치에서 치환될 수 있거나, 2,4-위치에서 이치환될 수 있거나 (예컨대, 2-플루오로, 4-플루오로, 2,4-디플루오로, 2,6-디플루오로, 6-디플루오로 또는 2-메틸-4-플루오로), 또는 2,4,6-위치에서 삼치환될 수 있다 (예컨대, 2,4,6-트리플루오로). 바람직하게는, R₃은 2,6-디플루오로 페닐이다.

한 실시양태에서, R₃은 2,6-디플루오로 페닐이고, R_1'은 각각의 경우에 수소, 불소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고; g는 1 또는 2이다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, A, A1, B 및 B1의 화합물에서 X기는 또한 US 6,809,199 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 B-Non-Ar-cyc 잔기일 수 있다.

US 6,809,199 개시문에 나타낸 바와 같이, Non-Ar-Cyc는 적합하게는

,

,

또는

(상기 식에서,

d는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

d'은 0, 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;

d"은 0, 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;

e는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

e'은 0, 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;

e"은 0, 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;

f는 0, 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;

d + e는 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

d' + e" = d이고;

e' + e" = m임)

로부터 선택된다.

적합하게는, R_7', R₇₇ 및 R₇₇ _"은 수소, C₁ _- ₆알킬-기, C₂ _- ₆알케닐-기, C₄ _- ₆시클로알킬-C₀ _- ₆알킬-기, N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄알킬-N(C₀ _- ₄알킬)-기, -N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬) 기, C₁ _- ₃알킬-CO-C₀ _- ₄알킬-기, C₀ _- ₆알킬-O-C(O)C_0- ₄알킬-기, C₀ _- ₆알킬-C(O)-O-C₀ _- ₄알킬-기, N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬)-(C₀ _- ₄알킬)C(O)(C₀ _- ₄알킬)-기, 페닐-C₀ _- ₄알킬-기, 피리딜-C₀ _-4알킬-기, 피리미디닐-C₀ _- ₄알킬-기, 피라지닐-C₀ _- ₄알킬-기, 티오페닐-C₀ _- ₄알킬-기, 피라졸릴-C₀ _- ₄알킬-기, 이미다졸릴-C₀ _- ₄알킬-기, 트리아졸릴-C₀ _- ₄알킬-기, 아제티디닐-C₀ _- ₄알킬-기, 피롤리디닐-C₀ _- ₄알킬-기, 이소퀴놀리닐-C₀ _- ₄알킬-기, 인다닐-C₀ _- ₄알킬-기, 벤조티아졸릴-C₀ _- ₄알킬-기, 1 내지 6개의 치환기 (각각의 치환기는 독립적으로 -OH, -N(C_0-4알킬)(C₀ _- ₄알킬), C₁ _- ₄알킬 , C₁ _- ₆알콕실, C₁ _- ₆알킬-CO-C₀ _- ₄알킬-, 피롤리디닐-C₀ _- ₄알킬- 또는 할로겐임)로 임의로 치환된 임의의 기로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_7'은 고리 수소가 존재하지 않는 결합과 함께 =O를 형성한다.

적합하게는, B는 -C₁ _- ₆알킬-, -C₀ _- ₃알킬-O-C₀ _- ₃알킬-, -C₀ _- ₃알킬-NH-C₀ _- ₃알킬-, -C_0-3알킬-NH-C₃ _- ₇시클로알킬-, -C₀ _- ₃알킬-N(C₀ _- ₃알킬)-C(O)-C₀ _- ₃알킬-, -C₀ _- ₃알킬-NH-SO₂-C_0-3알킬-, -C₀ _- ₃알킬-, -C₀ _- ₃알킬-S-C₀ _- ₃알킬-, -C₀ _- ₃알킬-SO₂-C₀ _- ₃알킬-, -C₀ _- ₃알킬-PH-C_0-3알킬-, C₀ _- ₃알킬-C(O)-C₀ _- ₃알킬, 또는 직접 결합이다.

적합하게는, E₁은 CH, N 또는 CR₆₆이거나; 또는 B 및 E₁은 함께 이중 결합, 즉 CH=C를 형성한다.

적합하게는, E₂는 CH₂, CHR₇₇, C(OH)R₇₇NH, NR₇₇, O, S, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이다.

적합하게는, R₆₆은 각각의 경우에 할로겐, C₀ _- ₄알킬, -C(O)-O(C₀ _- ₄알킬) 또는 -C(O)-N(C_0-4알킬)-(C₀ _- ₄알킬)로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 별법의 실시양태에서, Non-Ar-Cyc는

이다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI 및 VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, A, A1, B 및 B1의 화합물에서 X기는 또한 WO 2004/073628 (보엠(Boehm) 등에 의해 2004년 9월에 공개됨, 그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 X 잔기일 수 있다.

본 발명의 또다른 실시양태는 하기 구조로 나타낸 화학식 II 및 IIa의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

R_1'은 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로부터 독립적으로 선택되고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

A₂는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로 아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R_d 및 R_d'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄ 알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_d 및 R_d'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

화학식 II 및 IIa의 화합물의 대표적인 예는

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-페닐벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤조산

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-N-프로필벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-N-페닐벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-3-메틸벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,N,3-트리메틸벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,3-디메틸벤즈아미드

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤즈아미드; 또는

이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 III 및 IIIa의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

G₅ 및 G₆은 질소 또는 CH로부터 독립적으로 선택되고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

화학식 I 및 Ia, 화학식 II 및 IIa, 및 화학식 III 및 IIIa 내지 화학식 V 및 Va의 화합물들 사이에는 R₁ 기의 고리 치환 뿐만 아니라 피리딜 고리의 질소의 고리 위치에 차이가 있는 것으로 이해해야 한다. 화학식 III 및 IIIa 내지 화학식 V 및 Va의 화합물의 경우에 나머지 가변기는 모두 화학식 I 및 Ia의 화합물 등에 대해 기재한 바와 동일한 의미를 갖는다.

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 IV 및 IVa의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

G₅ 및 G₆은 질소 또는 CH로부터 독립적으로 선택되고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

R_q 및 R_q'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _-10알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제 외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_q 및 R_q'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R₅는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐 또는 NR_4'R_14'으로 부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR₅가 SNR_4'R_14'이고, S(O)₂R₅가 SO₂H이며 S(O)R₅가 SOH인 경우는 제외함);

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 V 및 Va의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

G₅ 및 G₆은 질소 또는 CH이고, 단 G₅ 또는 G₆ 중 하나 만이 질소이고 다른 하나는 CH이고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VI 및 VIa의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

G₅, G₆, G₇ 및 G₈ 중 하나는 질소이고, 나머지는 CH이고;

R_1'은 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트 로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로부터 독립적으로 선택되고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

R_q 및 R_q'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _-10알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_q 및 R_q'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테 로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

화학식 I 및 Ia, 화학식 II 및 IIa, 및 화학식 VII 내지 VIi의 화합물들 사이에는 R₁ 기의 고리 치환 뿐만 아니라 피리미딘 고리 내의 2개의 질소의 고리 위치에 차이가 있는 것으로 이해해야 한다. 화학식 VI 내지 VIi의 경우에 나머지 가변기는 모두 화학식 I 및 Ia 등에 대해 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VIb 및 VIc의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

G₅ 및 G₆은 질소이고;

G₇ 및 G₈은 CH이고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VId 및 VIe의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

G₆ 및 G₈은 질소이고;

G₅ 및 G₇은 CH이고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VIf 및 VIg의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

G₅ 및 G₈은 질소이고;

G₆ 및 G₇은 CH이고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VIh 및 VIi의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

G₅ 및 G₇은 질소이고;

G₅ 및 G₈은 CH이고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 A 및 A1의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

Y는 C(R_x)(R_z), C(O), N(R_z), N(R_w)C(R_y)(R_z), 산소, OC(R_y)(R_z), S(O)_m 또는 S(O)_mC(R_y)(R_z)이고;

R_x는 수소, C₁ _- ₂알킬, N(R_v)₂, 히드록시, 티오, C₁ _- ₂알콕시 또는 S(O)_mC_1- ₂알킬이 고;

R_y는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬이고;

R_z는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬이고;

R_w는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬이고;

R_v는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬로부터 독립적으로 선택되고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R₄ 및 R₁₄는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₄ 및 R₁₄는 이들이 부착된 질소와 함께 임 의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R₁₂는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로 부터 독립적으로 선택되고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

본 발명은 화학식 A 및 A1의 신규 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 유도체에 관한 것이다. 용이하게 인지되는 바와 같이, 화학식 A 및 A1의 화합물 및 화학식 I 및 Ia의 화합물들 사이에는 링커 Y에 차이가 있다. R₁, R₂ 및 R₃ 등의 기는 상기 화합물 군 모두에서 각각 서로 동일하다. 본 발명의 목적에 있어서, 화학식 I에 적용가능한 모든 것은 달리 지시되지 않는 한 화학식 A에도 적용가능하다.

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 B 및 B1의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

R_x는 수소, C₁ _- ₂알킬, N(R_v)₂, 히드록시, 티오, C₁ _- ₂알콕시 또는 S(O)_mC_1- ₂알킬이고;

R_y는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬이고;

R_z'은 수소 또는 C₁ _- ₂알킬이고;

R_w는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬이고;

R_v는 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₂알킬로부터 독립적으로 선택되고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

R_q 및 R_q'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _{- 10}알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_q 및 R_q'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R₁₃은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테 로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

용이하게 인지되는 바와 같이, 화학식 B 및 B1, 및 화학식 II 및 IIa의 화합물들 사이에는 링커 Y에 차이가 있다. R₁, R₂ 및 R₃ 등의 기는 화합물 군 모두에서 각각 서로 동일하다. 본 발명의 목적에 있어서, 화학식 II에 적용가능한 모든 것은 달리 지시되지 않는 한 화학식 B에도 적용가능하다.

본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 나머지 모든 화학식, 화학식 III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI 및 VIa 내지 VIi에서 링커 Y는 동일한 위치에 유사한 방식으로 존재할 수 있다. R₁, R₂ 및 R₃ 등의 기는 모든 화합물 군에서 각각 서로 동일할 것이다.

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VIII 및 VIIIa의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소 또는 CH이나, G₁ 및 G₂가 둘 모두 질소는 아니 고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

R_h는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, -CH₂-C(O)-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(O)N(R_10')CH₂-CH₂-, -CH₂-N(R_10')C(O)CH₂-, -CH₂-CH(OR_10')-CH₂-, -CH₂-C(O)O-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-O-C(O)CH₂-로부터 선택되고;

R₂ _"은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔 기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂ _"은 (CR₁₀R₂₀)_tX₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R₁₃은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알 키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 VIII 및 VIIIa, 및 임의의 다른 나머지 화학식의 화합물의 경우, X 기는 또한 상기 개시된 바와 같은 B-Non-Ar-cyc 잔기일 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 VIII 및 VIIIa, 및 임의의 다른 나머지 화학식의 화합물의 경우, X 기는 또한 WO 2004/073628 (보엠 등에 의해 2004년 9월에 공개됨; 상기 문헌의 개시문은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 X 잔기일 수 있다.

본 발명의 목적에 있어서, G₁ 및 G₂ 잔기를 함유하는 주쇄는 C₄ 위치의 페닐, 피리딜 및 피리미딘 고리 상의 (R₁ 및 R_1') 치환기, C₂ 위치의 X 기; 및 N₈ 위치에서의 R₃ 치환기를 구별할 수 있도록 하는 번호지정 시스템을 가질 것이다.

R₁, R₂, R_x, X 및 R₃ 등의 기는 각각 화학식 자체, 예를 들면 화학식 VIII 및 VIIIa에서 화합물 군 모두에 대해 서로 동일하다. 본 발명의 목적에 있어서, 화학식 VIII에 적용가능한 모든 것은 달리 지시되지 않는 한 화학식 VIIIa에도 적용가능하다.

화학식 I 및 Ia 등, 및 화학식 VIII 및 VIIIa의 화합물들 사이에는 G₁ 및 G₂ 잔기가 독립적으로 탄소 또는 질소일 수 있다는 것에 차이가 있는 것으로 이해된다. 본 발명의 목적에 있어서, 나머지 화학식 II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI 및 VIa 내지 VIi의 화합물은 또한

,

의 동일한 약리작용단 주쇄를 가질 수 있다.

이는 상기 약리작용단 주쇄 상에서의 하기 구조로 나타낸 화학식 II 및 IIa의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체로부터의 C₄ 치환을 설명한다.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소 또는 CH이나, G₁ 및 G₂가 둘 모두 질소는 아니고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R₁₂는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _-4알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

따라서, 화학식 III 및 IIIa의 C₄ 위치에서 탄소 또는 질소의 G1/G2 약리작용단 주쇄로 치환시킨 화합물은 화학식 X 및 Xa 등의 화합물을 고려할 것이다.

화학식 VIII, IX, X 등의 화합물을 제조하는 적합한 합성법은 해당 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 유사한 공정이 WO 2004/073628 (보엠 등에 의해 2004년 9월에 공개됨) 및 US 6,809,199 (이들의 개시문은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 제공되어 있다. 또한, 여러 상이한 R₁, R₂, X 및 R₃ 기 등을 갖기 위해 일부 임의의 치환기가 적합하게 보호되어 상기 문헌에 개략된 반응에 대한 적합성을 달성할 필요가 있는 것으로 이해된다. 이러한 경우에 수반되는 탈호보는 이후에 일반적으로 개시된 특징을 갖는 화합물을 제공할 것이다.

본 발명은 상기 기재된 특정 기 및 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본 발명은 특정 기 또는 파라미터, 예를 들면 R₅, R₆, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, p, n 또는 q 등이 1회 초과하여 나타날 수 있는 화학식 I의 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 화합물에서, 각각의 기 또는 파라미터는 열거된 값으로부터 독립적으로 선택되는 것으로 이해될 것이다. 임의의 가변기가 화학식 (본원에 기재된 바와 같음)에서 1회 초과하여 나타나는 경우, 각각의 경우에서 그의 정의는 다른 모든 경우에서의 그의 정의와 별개이다.

본 발명에 따른 특정 화합물은 실시예에 언급된 화합물 및 이들의 제약상 유도체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 제약상 및 수의학적으로 사용하기 적합한 화합물을 의미한다. 의약에 사용하기 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물은 카운터이온 또는 관련 용매가 제약상 허용되는 것이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 카운터이온 또는 관련 용매를 갖는 염 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함되며, 이들은 예를 들면 본 발명의 다른 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제조에 중간체로서 사용된다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 유도체"는 수혜자에게 투여시 본 발명의 화합물, 또는 그의 활성 대사물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 예를 들면 에스테르를 의미한다. 이러한 유도체는 당업자라면 과도한 실험 없이도 인지할 수 있다. 그러나, 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5^th Edition, Vol. 1: Principles and Practice] (그 거명을 통해 상기 유도체를 교시하는 정도로 본원에 참고로 포함됨)의 교시내용을 참고할 수도 있다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 염, 용매화물, 에스테르, 카르바메이트 및 포스페이트 에스테르이다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 염, 용매화물 및 에스테르이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 염 및 에스테르, 특히 염이다.

본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태이고/이거나 제약상 허용되는 염으로 투여될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토는 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참고한다.

통상적으로, 제약상 허용되는 염은 적절하게는 바람직한 산 또는 염기를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 수집하거나, 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.

본 발명의 화합물의 염은, 예를 들면 화학식 I의 화합물에 존재하는 질소 원자와 산을 반응시켜 생성된 산 부가염을 포함할 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 나타낸다. 적합한 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되며, 그 예로는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이술페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 수소 포스페이트, 히드로요오다이드, 히드록시 나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 모노칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피루베이트, 폴리갈락투로네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에트요오다이드, 트리플루오로아세테이트 및 발레레이트가 있다.

제약상 허용되는 염기 염은 암모늄염, 예컨대 트리메틸암모늄염; 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염; 및 유기 염기와의 염, 예컨대 1급, 2급 및 3급 아민, 예를 들면 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 염을 포함한다.

유기 화학분야의 숙련자는 다수의 유기 화합물이 이들이 그 안에서 반응하거나 또는 침전 또는 결정화되는 용매와 착체를 형성할 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 이들 착체는 "용매화물"로 알려져 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 가변성 화학량론의 착체를 나타낸다. 본 발명의 목적에 있어서, 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 손상시킬 수 없다. 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 있다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 적합한 제약상 허용되는 용매의 예로는 물, 에탄올 및 아세트산이 있다. 가장 바람직하게는, 사용되는 용매는 물이다. 물과의 착체는 "수화물"로 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물이 본 발명의 범위에 포함된다.

본원에 사용된 용어 "전구약물"은 체내에서, 예를 들면 혈중 가수분해에 의해 의학적 효과를 나타내는 그의 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약상 허용되는 전구약물은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] 및 [D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130] (이들 문헌은 각각 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.

전구약물은 환자에게 투여되었을 때 생체내에서 화학식 I의 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체이다. 전구약물은 일반적으로 변형 부위가 통상적인 수단에 의해 또는 생체내에서 절단되어 모 화합물을 제공하도록 하는 방식으로 관능기를 변형시켜 제조한다. 전구약물은 예를 들면, 히드록시 또는 아민 기가 환자에게 투여되었을 때 절단되어 히드록시 또는 아민 기를 형성하는 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예로는 화학식 I 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 있다 (이들로 한정되지는 않음). 또한, 카르복실산 (-COOH)의 경우, 에스 테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등을 사용할 수 있다. 에스테르는 그 자체로 활성이고/이거나 인체에서 생체내 조건하에 가수분해될 수 있다. 제약상 허용되는 적합한 생체내 가수분해가능한 에스테르 기는 인체에서 용이하게 분해되어 모 산 또는 그의 염을 유리시키는 것을 포함한다.

본원에 사용된 "임의로 치환된"은 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; S(O)_m알킬, 예컨대 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐; 케톤(-C(O)) 또는 알데히드(-C(O)R_6'), 예컨대 C(O)C_1- ₁₀알킬 또는 C(O)아릴 (여기서, R_6'은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C_3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬이며, 수소를 제외한 R_6' 잔기는 그 자체가 독립적으로 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 알킬; C₁ _- ₄알콕시; S(O)_mC_1- ₄알킬; 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노; C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있음); C(O)OR_6'; NR_4'R_14' (여기서, R_4' 및 R_14'은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 예컨대 아미노 또는 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 R_4'R_14'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 고리를 형성할 수 있음); C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬 또는 C₃ _- ₇시클로 알킬C_1- ₁₀알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등 또는 예컨대 시클로프로필 메틸; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 예컨대 CF₂CF₂H 또는 CF₃; 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 또는 임의로 치환된 아릴알킬, 예컨대 벤질 또는 페네틸 (이들 아릴 함유 잔기는 또한 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 알킬; C₁ _- ₄알콕시; S(O)_mC_1-4알킬; 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노; C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있음)과 같은 기를 의미한다.

적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 공지되어 있으며, 유기산 및 무기산 또는 염기와 형성된 염을 포함한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 술팜산, 술파닐산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 알킬 술폰산 유도체, 예컨대 메탄술폰산 또는 에탄술폰산, 아릴술폰산 유도체, 예컨대 p-톨루엔술폰산, m-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르 술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 4-브로모벤젠술폰산, 4-페닐벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌디술폰산, 페닐아세트산, 만델산, 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르브알릴산, 신남산, 치환된 신남산 (예를 들면, 페닐, 메틸, 시아노, 메톡시 또는 할로-치환된 신남산, 예컨대 4-메틸 및 4-메톡시 신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 히드록시나프토산 (예를 들면, 1- 또는 3-히드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산 (예를 들면, 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로 벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산 (예를 들면 1,4-벤젠디아크릴산) 및 이세티온산으로부터 형성된 것을 포함한다.

제약상 허용되는 염기 염은 암모늄염; 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염; 및 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 염을 포함한다.

또한, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 치환기가 카르복시 잔기를 포함하는 경우에 제약상 허용되는 양이온과 형성될 수도 있다. 적합한 제약상 허용되는 양이온은 당업자에게 공지되어 있으며, 알칼리, 알칼리 토류, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "C₁ _- ₁₀알킬" 또는 "알킬" 또는 "알킬₁ _-10"은 특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 선형 및 분지형 탄화수소 쇄를 모두 의미하며, 예를 들어 C₁ _-10알킬은 쇄 길이가 달리 한정되지 않는 한 1개 이상 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬쇄를 의미한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸 또는 t-부틸 및 헥실 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 특정 개수의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예를 들면, C₂ _- ₆알케 닐은 2개 이상 6개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐을 의미한다. 본원에 사용된 "알케닐"의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, 3-헥세닐, 1,1-디메틸부트-2-에닐 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 예를 들면, C₁ _- ₆알콕시는 1개 이상 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미한다. 본원에 사용된 "알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 및 헥실옥시가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 라디칼, 예컨대 비-방향족 탄화수소 고리를 나타낸다. 예를 들면, C₃ _- ₇시클로알킬은 3개 이상 7개 이하의 고리 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리를 의미한다. 본원에 사용된 "시클로알킬"의 대표적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 특정 개수의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소를 함유하고 하나 이상의 결합을 갖는 시클릭 라디칼, 예컨대 비-방향족 탄화수소 고리를 의미하며, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 있으나 이들 로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 모든 경우에 쇄 길이가 달리 한정되지 않는 한 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 인덴을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 잔기" 및 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5-원 내지 7-원 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 우라실이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 잔기" 및 "헤테로아릴"은 또한 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 방향족 고리를 나타낸다. 융합된 고리는 각각 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 융합된 방향족 고리의 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퓨리닐 및 프탈라지닐이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭 고리", "헤테로시클릭 잔기" 및 "헤테로시클릴"은 질소, 산소, 황 또는 산화된 황 잔기, 예컨대 S(O)_m (m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수임)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 3-원 내지 7-원 포화 또는 비-방향족 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 용어 "헤테로시클릭 고리", "헤테로시클릭 잔기" 및 "헤테로시클릴"은 또한 고리 중 하나가 방향족 또는 헤테로방향족일 수 있는 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합된 고리를 나타낸다. 융합된 고리는 각각 4 내지 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예로는 상기 정의된 헤테로아릴 잔기의 포화 또는 부분적으로 포화된 형태, 예컨대 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아제핀, 디아제핀, 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 지시되지 않는 한 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기 (또한, 상기 정의된 바와 같음)에 부착된 C₁ _- ₄알킬 (상기 정의된 바와 같음)을 의미한다 .

본원에 사용된 용어 "술피닐"은 상응하는 술피드의 옥시드 S(O)을 의미하고, 용어 "티오"는 술피드를 나타내며, 용어 "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)₂ 잔기를 나 타낸다.

본원에 사용된 용어 "아로일"은 C(O)Ar (여기서, Ar은 페닐, 나프틸, 또는 상기 정의된 바와 같은 아릴 알킬 유도체 (벤질 및 페네틸 등 포함)임)을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "알카노일"은 C(O)C_1- ₁₀알킬 (여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "임의로"는 이후에 기재된 사건(들)이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 일어나는 사건(들) 및 일어나지 않은 사건(들)을 모두 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치환된"은 언급된 치환기(들)로의 치환을 나타내며, 달리 언급되지 않는 한 다중 치환이 허용된다.

본 발명은 상기 기재된 특정 기 및 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본 발명은 특정 기 또는 파라미터, 예를 들면 R₅, R₆, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, n, m 또는 t 등이 1회 이상 나타날 수 있는 화학식 I의 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 화합물에서, 각각의 기 또는 파라미터는 열거된 값으로부터 독립적으로 선택되는 것으로 이해될 것이다. 임의의 가변기가 화학식 (본원에 기재된 바와 같음)에서 1회 초과하여 나타나는 경우, 각각의 경우에서 그의 정의는 다른 모든 경우에서의 그의 정의와 별개이다.

입체이성질체와 관련하여, 본 발명의 화학식의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 나타날 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태 및 그의 혼합물이 본 발명에 포함된다.

시스(E) 및 트랜스(Z) 이성질체가 또한 나타날 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체를 포함하며, 적절하게는 이들의 개별 호변이성질체 형태를 이들의 혼합물과 함께 포함한다.

부분입체이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는 통상적인 기술, 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 수행할 수 있다. 제제의 입체이성질체 혼합물은 또한, 적절하다면 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조되거나, 또는 적합한 키랄 지지체를 사용하는 상응하는 라세미체의 분할 (예컨대, HPLC) 또는 적합한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 상응하는 라세미체의 반응에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의해 제조될 수 있다.

또한, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 일부 결정질 형태는 다형체 (본 발명에 포함됨)로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물의 예시적 화합물은 본 발명의 실시예의 화합물의 라세미체 또는 광학적으로 활성인 형태, 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 임의의 상기 정의된 가변기는 달리 지시되지 않는 한 계속 이전에 정의된 의미를 가질 것이다. 일반적인 합성 방법의 설명예를 하기에 나열하였으며, 이어서 본 발명의 특정 화합물을 실시예에서 제조하였다.

제조 방법

화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, A, A1, B 및 B1의 화합물은 본원에 기재된 합성 절차를 적용하여 수득할 수 있다. 제공되는 합성법은 적합하게 보호된 임의의 치환기를 사용하여 본원에 개략된 반응에 대한 적합성을 달성하는 여러 상이한 R₁, R₂, X 및 R₃ 기를 갖는 본 발명의 화학식의 화합물을 생성하는데 적용할 수 있다 . 이러한 경우에 수반되는 탈보호 반응은 이후에 일반적으로 개시된 특징을 갖는 화합물을 제공한다. 특정 치환기를 갖는 특정한 화학식이 본원에 도시되어 있으나, 합성법은 본 발명의 모든 화학식 및 모든 치환기에 적용할 수 있다.

핵심적인 부분이 확립되었으면, 관능기의 상호전환에 대한 당업계에 공지된 표준 기술을 적용하여 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, A, A1, B 및 B1의 추가의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, CO₂CH₃으로부터 촉매 또는 화학량론적 시안화금속 또는 알루미늄 트리메틸, 예를 들면 NaCN의 존재 또는 부재하에 CH₃OH 중에서 HNR₄R₁₄와 함께 가열하여 C(O)NR₄R₁₄를 형성하거나; OH로부터 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 피리딘 중에서, 예를 들면 ClC(O)R₆을 사용하여 OC(O)R₆을 형성하거나; NHR₁₀으로부터 알킬이소티오시아네이트, 또는 티오시안산 및 ClC(S)NR₄R₁₄를 사용하여 NR₁₀-C(S)NR₄R₁₄를 형성하거나; NHR₁₀으로부터 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트를 사용하여 NR₁₀C(O)OR₆을 형성하거나; NHR₁₀으로부터 이소시아네이트, 예를 들면 R₄N=C=O로 처리하여 NR₁₀C(O)NR₄H를 형성하거나; NHR₁₀으로부터 피리딘 중에서 Cl-C(O)R₆으로 처리하여 NR₁₀-C(O)R₆을 형성하거나; C(NR₄R₁₄)S로부터 알콜 중에서 가열하면서 H₃NR₁₀ ₊OAc-로 처리함으로써 C(=NR₁₀)NR₄R₁₄를 형성하거나; C(S)NR₄R₁₄로부터 불활성 용매, 예를 들면 아세톤 중에서 R₆-I를 사용하여 C(NR₄R₁₄)SR₆을 형성하거나; NHR₁₀으로부터 ClSO₂R₇과 염기, 예컨대 피리딘 중에서 가열함으로써 NR₁₀SO₂R₇을 형성하거나; NR₁₀C(O)R₆으로부터 라웨슨(Lawesson) 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드]으로 처리하여 NR₁₀C(S)R₆을 형성하거나; NHR₁₀으로부터 트리플릭산 무수물 및 염기를 사용하여 NR₁₀SO₂CF₃을 형성한다 (여기서, R₆, R₁₀, R₄ 및 R₁₄는 본 발명의 화학식 I에 정의된 바와 같음).

R₁, R₂ 및 R₃ 기의 전구체는 관능기 상호전환에 대한 표준 기술을 적용하여 상호전환될 수 있는 다른 R₁, R₂ 및 R₃ 기 등일 수 있다. 예를 들어, 잔기가 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 적합한 아지드 염과 반응하여 상응하는 C₁ _- ₁₀알킬N₃ 유도체로 전환될 수 있고, 이어서 경우에 따라 상응하는 C₁ _- ₁₀알킬NH₂ 화합물로 환원될 수 있으며, 차례로 R₇S(O)₂X' (여기서, X'은 할로, 예를 들면 클로로임)와 반응하여 상응하는 C₁ _- ₁₀알킬NHS(O)₂R₇ 화합물을 수득할 수 있다.

별법으로, 잔기가 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 아민 R₄R₁₄NH와 반응하여 상응하는 C₁ _- ₁₀알킬NR₄R₁₄ 화합물을 생성하거나, 또는 R₇SH의 알칼리 금속염과 반응하여 상응하는 C₁ _- ₁₀알킬SR₇ 화합물을 생성할 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 합성하는 동안 반응에 참여하는 분자의 반응성 관능기를 유도체화시켜 원치않는 부반응이 일어나지 않도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 관능기, 예컨대 히드록시, 아미노 및 산 기는 통상적으로 원하는 경우에 용이하게 제거될 수 있는 적합한 기로 보호된다. 히드록실 기 및 질소 기에 사용하기 적합한 통상적인 보호기는 당업계에 공지되어 있으며, 다수의 참고문헌, 예를 들면 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley ＆ Sons, New York, New York, (2nd edition, 1991 or earlier 1981 version)]에 기재되어 있다. 히드록실 보호기의 적합한 예로는 에테르 형성 기, 예컨대 벤질, 및 아릴 기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(Boc), 실릴 에테르, 예컨대 t-부틸디메틸 또는 t-부틸디페닐, 및 알킬 에테르, 예컨대 가변기를 연결하는 알킬쇄 (CR₁₀R₂₀)_n에 의해 연결된 메틸이 있다. 아미노 보호기는 벤질, 아릴, 예컨대 아세틸 및 트리알킬실릴 기일 수 있다. 카르복실산 기는 통상적으로 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르로의 전환에 의해 보호되며, 예를 들면 트리클로에틸, tert-부틸, 벤질 등이 있다.

본원에 기재된 다양한 화학식의 화합물의 제약상 산 부가염은 공지된 방법, 예를 들면 적합한 용매의 존재하에 적절한 양의 산으로 처리하여 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물의 예시적 제조법은 하기 반응식에 나타내었다. 본 발명의 목적에 있어서, 반응식에 기재된 화합물은 S-메틸, 또는 하기 화학식에 기재된 바와 같이 대표적인 S(O)_m-R_g 기 (여기서, R_g는 C₁ _- ₁₀알킬임)로 여겨지는 S(O)₂-메틸기를 사용하여 나타내었다.

화학식 I의 화합물의 제조는 차례로 반응식 1에 나타낸 바와 같이 알데히드 (1) 또는 니트릴 (2)로부터 구축될 수 있는 화합물 (6)을 통해 달성될 수 있다. 화합물 (1) (또는 화합물 (2)) 또는 그 밖의 화합물의 이탈기 (LG, 이탈기 1 (LG1) 및 LG2로 기재됨)는 -Cl, -Br, -I 또는 -OTf로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 이들 기는 당업계에 공지된 방법 (예를 들면, -OH 화합물을 POCl₃으로 처리함)에 따라 다른 관능기 (예를 들면, -OH)의 변형을 통해 배치될 수 있다.

방법 A는 화합물 (1)의 화합물 (2)로의 전환에 관한 것이다. 이러한 방법의 예로는, NH₂OH와 축합시킨 후에 염화티오닐 (SOCl₂)로 처리하는 방법 (예를 들면, 문헌 [Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53]) 또는 -CHO 기를 -COOH로 산화시킨 후에 1급 아미드 (-CONH₂)를 형성하고, POCl₃으로 처리하는 방법이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적합한 방법 A는 또한 화합물 (4)의 화합물 (3)으로의 전환을 완성하는데 사용될 수 있다 (반응식 I).

방법 B는 적합한 알데히드 (1) 또는 니트릴 (2)의 아민 (R₃-NH₂)으로의 선택적인 치환에 관한 것이다. 이러한 유형의 치환은 실온에서 10 분 동안 클로로포름 중에서 트리에틸아민 및 바람직한 아민 R₃NH₂를 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 알킬 아민의 범위에서 매우 효과적이다 (78 내지 95％ 수율). 아릴 또는 헤테로아릴 아민의 경우, 승온 (환류 온도), 연장된 반응 시간 (24 시간) 및 NaH (또는 Na)의 존재가 반응 완료에 필요할 수 있다. 3 당량 이상의 바람직한 아민이 사용되는 경우에는 염기의 사용을 생략할 수 있다. 다른 적합한 염기로는 피리딘, 디이소프로필 에틸아민 또는 피롤리딘 등이 있으며, 또한 THF, 디에틸 에테르, DCM, DMF, DMSO, 톨루엔 또는 디옥산 등을 비롯한 적절한 유기 용매 중에서 사용될 수도 있다.

방법 C는 니트릴 (3)의 아민 (5)로의 환원에 관한 것이다. 화합물 (5)는 1급 아민 (NH₂), 2급 아민 (-NH(R₃) 때문임) 또는 아민 (염기성 질소를 함유함)을 고려할 수 있다. 상기 방법은 THF, DCM, 톨루엔, DMSO, 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 적절한 유기 용매 중 BH₃ 등을 포함한다. 다른 적합한 환원 시약으로는 NaBH₄, LAH 또는 DIBAL이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 방법 C는 승온 (예를 들면, 가열, 환류 또는 마이크로파 조사)을 필요로 할 수 있다. 상기 방법의 다른 예는 전이 금속 (예를 들면, Pd/C, 라니-Ni, PdCl₂)의 존재하에서의 수소화 (H₂)이다.

방법 D는 화합물 (5)의 화합물 (6)으로의 고리화에 관한 것이다. 상기 방법은 고리화 시약 (예를 들면, CDI, COCl₂, 트리-포스겐 또는 페닐 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트)의 존재를 필요로 한다. 적합한 염기의 존재는 반응이 완료되도록 도울 수 있으며, 이러한 염기의 예로는 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피롤리딘이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 반응 용매는 DCM, THF, 톨루엔, DMSO 또는 DMF일 수 있다.

방법 E는 X 기의 배치 (예를 들면, 6→7, 10→(I), 11→(I) 또는 9→12)에 관한 것이다. 이는 술피드 (-SMe)의 술폭시드 (-SOMe) 또는 술폰 (-SO₂Me)으로의 제1 전환을 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 상기 전환은 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)을 사용하여 높은 수율 및 순도로 달성될 수 있다. 본 발명에 이용하기 적합한 산화 방법은 1 또는 2 당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) 또는 옥손(등록상표)을 사용하여 술폭시드 또는 술폰을 수득하는 것을 포함한다. 술피드의 술폭시드 또는 술폰으로의 산화는 또한 OsO₄ 및 촉매 3급 아민 N-옥시드, 과산화수소, 과산화수소/NaWO₄, 및 다른 과산, 산소, 오존, 유기 퍼옥시드, 과망간산칼륨 및 과망간산아연, 과황산칼륨 및 차아염소산나트륨에 의해 영향을 받을 수 있다. 수반되는 술폰기-SO₂Me의 치환 (이와 마찬가지로, 하기 언급되는 모든 치환 반응은 술피드-SMe 또는 술폭시드-SOMe를 사용하여 달성될 수 있음)은 -X 유닛을 함유하는 적합한 친핵체 (예를 들면, 아민, 알코올)를 필요로 한다. 아민으로의 치환은 통상적으로 N-메틸피롤리딘 중 과량의 아민을 사용하여 수행한다 (문헌 [Barvian et al., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616]). 광범위한 1급 아민이 우수한 수율로 상기 반응을 수행한다. 몇몇 경우에 (O-치환 또는 술폰아미드 형성에서), 친핵체의 음이온을 DMF (또는 DMSO) 중에서 염기 (통상적으로 수소화나트륨)를 사용하여 제조한 후에 술폰에 첨가한다. 이러한 반응의 수율은 일반적으로 낮았다. 술폰은 아민의 친핵성 정도에 따라 다양한 온도에서 바람직하게는 N-메틸 피롤리딘-2-온 (NMP) 등과 같은 극성 비양자성 용매 중에서 추가의 염기 촉매 없이 1급 및 2급 알킬아민에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어 NMP 중 술폰의 에탄올아민으로의 치환은 65 ℃에서 30 분 내에 일어나는 한편, 보다 내부에 위치한 아민, 예컨대 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄은 승온 및 연장된 반응 시간 (80 ℃, 24 시간 동안의 반응 시간)을 필요로 할 수 있다. 술폰은 또한 아민의 친핵성 정도에 따라 다양한 온도에서 DCM, CH₃CN, NMP와 같은 비양자성 용매 중에서 추가의 비-친핵성 염기 (예를 들면 DIPEA)를 사용하여 1급 또는 2급 아민에 의해 치환될 수 있다.

술폰은 또한 승온에서 치환된 아릴아민 또는 헤테로아릴아민으로 치환될 수 있으며, 때로는 DMSO 중에서 수소화나트륨 또는 다른 적합한 염기와 아릴 또는 헤테로아릴아민 음이온을 형성할 필요가 있다. 또한, 술폰은 이미 특허 문헌에 기재되어 있는 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 아민의 알루미늄 염으로 용이하게 치환될 수 있다 (예를 들면, WO 99/32121 참조, 그 개시문은 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨). 이와 마찬가지로, 술폰은 아릴 또는 헤테로아릴 또는 알킬 티올 또는 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 알코올로 치환될 수 있다. X 치환기로 술폰을 함유하는 유사체는 알코올 중에서 나트륨 알콕시드로 치환될 수 있거나, 또는 별법으로 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨, NaH 또는 나트륨 비스트리메틸실릴 아미드를 사용하여 알콜 또는 페놀로부터 생성될 수 있는 반응성 알콕시드 또는 페녹시드 친핵체로 치환될 수 있거나, 또는 순반응으로 진행된다. 이와 유사하게, 술폰은 탄소 친핵체로 치환될 수 있다. 적합한 탄소 친핵체로는 아릴 그리냐르(Grignard) 시약, 알킬 그리냐르 시약 또는 관련 유기금속물, 예컨대 유기 리튬, 아연, 주석, 구리 또는 붕소가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 이들 반응은 몇몇 경우에 전이 금속 촉매 (예컨대, Pd 또는 Ni 촉매) 작용을 필요로 할 수 있다.

방법 F는 적절한 아릴기로 커플링시켜 화합물 (7)을 화학식 I의 화합물 (또는 화합물 (6) 내지 (10))로 전환시키는 것에 관한 것이다. 이러한 변형은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하는 스즈끼(Suzuki) 교차-커플링 조건 하에 보론산 (예를 들면, F1A) 등을 사용하여 수행할 수 있다. 커플링 조건은 적절한 용매의 사용을 포함한다. 이러한 용매로는 디옥산, THF, DMF, DMSO, NMP, 아세톤, 물, 또는 이들의 조합 또는 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 용매는 THF/H₂O 또는 디옥산/H₂O이다. 커플링 조건은 또한 촉매량의 촉매의 존재를 포함하며, 이러한 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스 핀)-팔라듐(0), PdCl₂, Pd(OAc)₂, (CH₃CN)₂PdCl₂, Pd(dppf)₂, 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

커플링 반응은 염기의 존재를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 적합한 염기로는 NaHCO₃, KHCO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, KOAc, 또는 이들의 조합 또는 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 염기는 K₂CO₃ 및 KOAc이다.

커플링 반응은 가열을 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 가열은 표준 오일조에서 또는 마이크로파 조사에 의해 수행할 수 있으며, 온도는 실온 내지 100 ℃ 초과, 즉 용매의 환류 온도 범위에서 달라질 수 있다. 커플링 반응은 밀폐된 반응 용기를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있으며, 내부 압력은 1 내지 100 기압 범위에서 달라질 수 있다. 별법으로, 교차-커플링은 아릴 또는 헤테로아릴 유기아연 [예를 들면, 아릴/헤테로아릴-ZnBr, 아릴/헤테로아릴-ZnCl, 아릴/헤테로아릴-Zn-아릴/헤테로아릴], 유기구리 [예를 들면, (아릴/헤테로아릴)₂-CuLi], 유기주석 [예를 들면, 아릴/헤테로아릴-Sn(CH₃)₃, 아릴/헤테로아릴-Sn(CH₂CH₂CH₂CH₃)₃] (예를 들면, F1C) 또는 당업계에 공지된 다른 유기금속 시약 (예를 들면, F1B) (예를 들어, 문헌 [Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68] 참조)을 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 유형의 커플링 반응은 적절한 용매의 사용을 필요로 한다. 이러한 용매로는 디옥산, THF, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 헥산, 에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 또는 이들의 조합 또는 혼합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 커플링 반응은 또한 촉매량의 촉매의 존재를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 이러한 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), PdCl₂, Pd(OAc)₂, (CH₃CN)₂PdCl₂, Pd(dppf)₂가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 100 ℃ 초과, 즉 용매의 환류 온도에서 달라질 수 있다. 별법으로, 상기 반응 공정 단계은 필요하다면 적합한 마이크로파 조사하에 수행할 수 있다. 상기 반응은 밀폐된 반응 용기를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있으며, 내부 압력은 1 내지 100 기압 범위에서 달라질 수 있다.

방법 G는 구조식이 화학식 I의 최종 치환기 R₁에 적합한 전구체 (예를 들면, 산성 기 -CO₂H)를 갖는 아릴기와 화합물 (7) (또는 화합물 (6) 또는 (16))의 커플링에 관한 것이다. 이러한 변형은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하는 스즈끼 커플링 조건 (THF/H₂O 및 K₂CO₃) 하에 보론산 (예를 들면, G1A) 또는 보호된 산 (예를 들면, G1C) 등을 사용하여 수행할 수 있다. 경우에 따라, 이들 스즈끼 커플링 반응은 마이크로파 조건하에 수행할 수 있다. 보론산 (D1A 또는 D1E) 또는 에스테르는 아릴 할라이드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란의 팔라듐-촉매된 커플링에 의해, 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 그리냐르 시약, 예를 들면 이소프로필마그네슘 브로마이드에 이어 트리알킬보레이트 (예를 들면, 트리에틸보레이트)를 사용하는 아릴 할라이드의 금속전위에 의해 합성될 수 있다. 별법으로, 교차-커플링은 아릴 또는 헤테로아릴 유기아연, 유기구리, 유기주석 (예를 들면, G1B) 또는 당업계에 공지된 다 른 유기금속 시약 (예를 들면, G1D) (예를 들면, 문헌 [Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68] 참조)을 사용하여 수행할 수 있다. 보호된 전구체 (예를 들면, G3, G4)가 사용되는 경우에는 적합한 탈보호 반응을 수행한다.

방법 H는 최종 치환기 R₁에 적합한 전구체 (예를 들면, 화합물 (8), (9) 또는 (12)의 산성 기 -COOH)의 변형에 관한 것이다. 이러한 유형의 변형은 당업계에 확립된 전략을 이용하여 수행할 수 있다. 이 변형은 하나의 단계 (예컨대, 표준 커플링 조건, 예를 들면 CH₃CN 중 EDC/HOBT/ET₃N 하에 아민 HN(R_10')R_b와 커플링시키거나; 표준 커플링 조건, 예를 들면 DCM 중 DCC, DMAP 하에 알콜, HOR_b와 커플링시켜 에스테르를 형성하거나 알콜로 환원시킴) 또는 하나 초과의 단계 (예를 들면, 커티스(Curtuis) 재정렬을 통해 이소시아네이트를 형성하고, 이어서 아민 또는 산 클로라이드를 형성함과 함께 우레아를 형성하고, 이어서 DCM과 같은 비양자성 용매 중에서 아민, HN(R_10')R_b 또는 알콜, HOR_b와 비-친핵성 염기, 예를 들면 DIPEA를 첨가함)로 수행할 수 있다. 이러한 전환은 우선 전구체를 배치하기 위해 탈보호 단계를 필요로 할 수 있다 (예를 들면, -CO₂Me를 LiOH/THF/물로 가수분해하여 -COOH를 제조함).

방법 F 및 G에 사용되는 시약의 예

화학식 Ia의 화합물의 제조는 또한 차례로 반응식 2에 나타낸 바와 같이 알데히드 (1)로부터 구축될 수 있는 화합물 (14)를 통해 달성될 수 있다. 방법 A 내지 H로부터 적합한 방법을 이용하여 반응식 2에서 적절한 전환을 완성할 수 있다.

방법 I는 우레아 형성을 통해 화합물 (4)를 화합물 (13)으로 전환시키는 것에 관한 것이다. 이는 당업계에 확립된 전략에 따라 수행할 수 있다. 이러한 전략으로는, ClSO₂NCO (또는 Me₃SiNCO)와 반응시킨 후에 H₂O로 처리하는 것, COCl₂ (CDI 또는 트리포스겐)와 반응시킨 후에 NH₃ (또는 NH₄OH)으로 처리하는 것, ClCO₂Me (또는 ClCO₂Et)과 반응시킨 후에 NH₃ (또는 NH₄OH)으로 처리하는 것, 또는 NH₂CO₂ (t-Bu)와 반응시키는 것이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

방법 J는 이민 형성을 통해 화합물 (13)을 화합물 (14)로 전환시키는 것에 관한 것이다. 이는 당업계에 공지된 다양한 전략에 따라 수행할 수 있다. 이러한 전략으로는, TFA, HOAc, HCl, H₂SO₄ 또는 루이스 산 (예를 들면, AlCl₃)을 비롯한 산으로 처리하는 것이 있으나 이로 한정되지는 않는다. 상기 전환은 적절한 유기 용매 (예를 들면, THF, CH₂Cl₂, 톨루엔, DMSO, CH₃CN 또는 디옥산) 중에서의 승온 단계 (예를 들면, 가열, 용매 환류, 마이크로파 조사)을 필요로 할 수 있다.

방법 K는 반응식 2에 기재된 화합물을 제조하는 별도의 전략이다. 이 방법은 반응식 1에서의 화합물을 탈포화시켜 (화학식에서 2H를 손실시킴) 반응식 2에서의 상응하는 화합물을 생성하는 방법이다. 이러한 전환으로는 반응식 1의 화학식 I의 화합물로부터 반응식 2의 화학식 Ia의 화합물로의 전환, 반응식 1의 화합물 (6)으로부터 반응식 2의 화합물 (14)로의 전환이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 유형의 변형은 당업계에 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다 (예를 들 면, 승온하에 CCl₄ 중에서 NBS 및 AIBN으로 처리하거나, 승온하에 클로로벤젠 중에서 MnO₂로 처리함).

방법 L은 반응식 2에 기재된 화합물의 환원에 관한 것이다. 이 방법은 반응식 1에 기재된 화합물을 합성하는 별도의 전략을 제공한다 (예를 들면, 반응식 2의 화학식 Ia의 화합물→반응식 1의 화학식 I의 화합물, 반응식 2의 화합물 (14)→반응식 1의 화합물 (6)). 이러한 유형의 전환은 당업계에 공개된 적합한 이민 환원 방법을 이용하여 수행할 수 있다 (예를 들면, Et₃SiH, NaBH₄, H₂-Pd/C로 처리함).

방법 F 및 G에 사용되는 시약의 예

화학식 II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa의 화합물은 방법 F 및 G에 적합한 시약이 사용되어야 하는 것을 제외하고는 상기 반응식 1 및 2에 기재된 합성 절차를 적용하여 수득할 수 있다. 이러한 시약의 예는 반응식 3에 나타낸 것들이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 화학식 VIb 내지 VIi의 화합물의 제조에 이용되는 방법 F 및 G에 적합한 시약은 적절한 위치에 G5 내지 G8의 존재를 필요로 한다.

화학식 II 및 IIa의 화합물의 제조를 위한 방법 F 및 G에 사용되는 시약의 예

화학식 III 및 IIIa의 화합물의 제조를 위한 방법 F 및 G에 사용되는 시약의 예

화학식 IV 및 IVa의 화합물의 제조를 위한 방법 F 및 G에 사용되는 시약의 예

화학식 V 및 Va의 화합물의 제조를 위한 방법 F 및 G에 사용되는 시약의 예

화학식 VI 및 VIa의 화합물의 제조를 위한 방법 F 및 G에 사용되는 시약의 예

화학식 A, A1, B 또는 B1의 화합물의 제조는 문헌에 기재되어 적절한 훈련을 받은 과학자에게 공지되어 있는 적절한 합성 방법을 이용하여 반응식 1 (또는 반응식 2)의 적절한 중간체로부터 달성할 수 있다. 이러한 유형의 제조법의 예는 반응식 4 등에서 입증되었다. 상기 제조법은 화합물 (7) (화학식 A 또는 B의 화합물의 경우) 또는 화합물 (16) (화학식 A1 또는 B1의 화합물의 경우)을 방법 M을 이용하여 반응식 4에 나타낸 바와 같이 적절한 구조를 갖는 다른 시약과 반응시켜 수행할 수 있다.

방법 M은 -LG₂를 구조 유닛 -Y-H를 함유하는 적절한 화합물로 치환시키는 것에 관한 것이다. 이는 적절한 용매 중에서 반응 혼합물을 가열하여 수행할 수 있다. 가열 방법은 표준 오일조 또는 마이크로파 조사로부터 선택할 수 있다. 용매는 CH₂Cl₂, DMSO, DMF, 톨루엔, 벤젠, CH₃CN 또는 NMP일 수 있다. 반응은 염기의 존재를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 염기의 예는 트리에틸 아민, 디 이소프로필 에틸 아민, NaH, n-BuLi, tert-BuLi, tert-BuOK, Li₂CO₃, Cs₂CO₃ 및 피리딘으로부터 선택될 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 변형은 또한 촉매량의 전이금속 (예를 들면, Pd, Cu, Ni 또는 W)을 함유하는 촉매의 존재를 필요로 할 수 있다. 이러한 촉매로는 Pd/C, Pd(PPh₃)₄ 및 PdCl₂가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. Y=S(O)_m 또는 S(O)_mC(R_y)(R_z)를 갖는 화합물은 또한 Y=S 또는 SC(R_y)(R_z)를 갖는 상응하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 산화 방법은 mCPBA, 옥손, OsO₄, H₂O₂, 과망간산칼륨 및 과망간산아연이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본 발명의 한 측면은 화학식 C 및 C1의 신규 화합물이다.

상기 식에서,

G1, G2, G3 및 G4는 본원에서 화학식 I에 대해 기재된 바와 같고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이고;

LG₂는 염소, 브롬, 요오드 또는 O-S(O)₂CF₃이고;

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있으며, 본원에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)이다.

한 실시양태에서, R_g는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.

본 발명의 다른 측면은 하기 구조로 나타낸 화학식 D 및 D1의 화합물이다.

상기 식에서,

G1, G2, G3, G4 및 X는 본원에서 화학식 I에 대해 기재된 바와 같고;

LG₂는 염소, 브롬, 요오드 또는 O-S(O)₂CF₃이고;

본 발명의 다른 측면은 하기 구조로 나타낸 화학식 E 및 E1의 화합물이다.

상기 식에서,

G1, G2, G3, G4, R₁ 및 (R₁)_g는 본원에서 화학식 I에 대해 기재된 바와 같고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이고;

LG₂는 염소, 브롬, 요오드 또는 O-S(O)₂CF₃이고;

화학식 E 및 E1의 화합물의 대표적인 예는

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산;

N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드;

N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산이다.

또한, 화학식 II 및 IIa의 화합물에서 나타낸 바와 같이 R₁ 잔기가 페닐 고리의 3-위치에서 치환된 경우에 화학식 F 및 F1의 유사한 세트가 포함되는 것으로 이해된다. 약리작용단의 C4 위치, 예를 들면 본원에서 화학식 III 및 IIIa, IV 및 IVa 등으로 기재된 화학식의 G5/G6 등이 다양한 헤테로아릴 고리로 치환된 본원의 나머지 화합물의 경우에 유사한 중간체가 또한 포함된다.

본 발명의 또다른 측면은 화학식 G의 화합물이다.

상기 식에서,

LG₂는 클로로, 브로모, 요오도, 0-S(O)₂CF₃이고;

Rg는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이다.

적합하게는, R₃은 화학식 I의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같이 치환된다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 H의 화합물이다.

상기 식에서,

G₁₀은 아릴, 아릴C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₂ _- ₁₀알킬; 아릴C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴C_2- ₁₀알키닐, 헤테로아릴C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐 또는 C₂ _- ₁₀알키닐 잔기 (이들 잔기는 R₁ 및 (R_1')_g로 임의로 치환될 수 있음)이고;

R_b는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;

R₁₂는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄ 알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₃은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

R_g는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

적합하게는, R₃은 화학식 I의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같이 치환 된다.

화학식 H의 화합물은 WO 02/059083에 기재된 반응식 I에서 구조식 4로 개시된 화합물을 비양자성 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, THF, 헥산 중에서, 임의로는 비-친핵성 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘과 함께 적합하게 치환된 이소시아네이트, 예컨대 ClS(O)₂NCO 또는 TMS-NCO와 반응시킨 후에 암모니아와 반응시키거나; 상기 구조식 4의 화합물을 비양자성 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, THF, 헥산 중에서, 임의로는 비-친핵성 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘과 함께 포스겐과 반응시킨 후에 암모니아와 반응시키거나; 또는 상기 구조식 4의 화합물을 비양자성 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, THF, 헥산 중에서, 임의로는 비-친핵성 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘과 함께 COCl₂ 또는 메틸클로로포르메이트 또는 다른 클로로포르메이트와 반응시킨 후에 암모니아와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 가열 (예를 들면, 실온 내지 250 ℃ 범위의 온도)을 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 가열은 임의의 방식으로 수행할 수 있으며, 오일조 또는 마이크로파 조사의 이용을 포함할 수 있다.

실험

본 발명을 이제 하기 실시예를 참고하여 설명할 것이며, 이들은 단지 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 모든 온도는 섭씨 온도이고, 모든 용매는 최고의 이용가능한 순도를 가지며, 모든 반응은 필요에 따라 아르곤 대기하에서 무수 조건하에 수행하였다.

약어 목록

DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘	SPE: 고상 추출
DCM: 디클로로메탄	m-CPBA: 3-클로로벤젠-카르보퍼옥소산
DMF: N,N-디메틸포름아미드	MDAP: 질량 유도 자동 정제법
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센	NIS: N-요오도숙신이미드
DMSO: 디메틸술폭시드	HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민	HBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DSC: 시차주사열량계	HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
EtOAc: 에틸 아세테이트	IPA: 이소프로필 알콜
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드	THF: 테트라히드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산 무수물	mol: 몰
M: 몰농도	mmol: 밀리몰
L: 리터	satd: 포화
mL: 밀리리터	eq: 당량
g: 그램	min: 분
mg: 밀리그램	mp: 융점
h: 시간	rt: 실온
aq: 수성	NMP = 1-메틸-2-피롤리디논

LC-MS 실험 조건:

액체 크로마토그래피

시스템: 시마즈(Shimadzu) LC 시스템 - SCL-10A 컨트롤러 및 이중 UV 검출기 장착

오토샘플러: 립(Leap) CTC - 발코(Valco) 6 포트 인젝터 장착

컬럼: 아쿠아실(Aquasil)/아쿠아실 (C18 40×1 mm)

주입 부피 (㎕): 2.0

용매 A: H₂O, 0.02％ TFA

용매 B: MeCN, 0.018％ TFA

구배: 선형

채널 A: UV 214 nm

채널 B: ELS

질량 분광계: PE 사이엑스 싱글 쿼드루폴(PE Sciex Single Quadrupole) LC/MS API-150

극성: 양성

검출 모드: 프로파일

일반적 절차

핵 자기 공명 스펙트럼은 브루커(Bruker) AC 400 분광계를 이용하여 400 MHz에서 기록하였다. CDCl₃은 중수소클로로포름이고, DMSO-d₆은 헥사중수소디메틸술폭시드이며, CD₃OD (또는 MeOD)는 테트라중수소메탄올이다. 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS) 또는 NMR 용매로부터의 다운필드(downfield(δ), 10^-6 단위) 로 기록하였다. NMR 데이타에 대한 약어는 다음과 같다: s = 단일피크, d = 이중피크, t = 삼중피크, q = 4중피크, m = 다중피크, dd = 이중피크의 이중피크, dt = 삼중피크의 이중피크, app = 겉보기 피크, br = 넓은 피크. J는 NMR 커플링 상수 (헤르츠(Hertz)로 측정됨)를 나타낸다. 전자분사(ES) 이온화 기술을 이용하여 기기 상에서 질량 스펙트럼을 수득하였다. 모든 온도는 섭씨 온도(℃)로 기록하였다. 다른 모든 약어는 ACS 스타일 가이드 (ACS Style Guide; 미국 화학 협회, 미국 워싱턴 DC, 1986)에 기재된 바와 같다.

아날테크(Analtech) 실리카겔 GF 및 이. 머크(E. Merck) 실리카겔 60 F-254 박층 플레이트를 사용하여 박층 크로마토그래피를 수행하였다. 플래쉬 및 중력 크로마토그래피 둘 모두를 이. 머크 키젤겔(E. Merck Kieselgel) 60 (230 내지 400 메쉬) 실리카겔 상에서 수행하였다. 10-80 구배 (아세토니트릴 중 0.1％ TFA/0.1％ 수성 TFA) 또는 10-80 구배 (아세토니트릴/물)로 용출하는 루나(Luna) 5u C18(2) 100A 역상 컬럼을 사용하는 길슨(Gilson) 정제 시스템을 이용하여 정제용 HPLC를 수행하였다. 본 출원에서 정제에 사용되는 콤비플래쉬(CombiFlash) 시스템은 이스코사(Isco, Inc.)로부터 구입하였다. 예비패킹된 SiO₂ 컬럼, 254 nm의 UV 파장을 사용하는 검출기 및 혼합 용매를 사용하여 콤비플래쉬 정제를 수행하였다.

마이크로파 조사에 의한 반응 혼합물의 가열은 스미스 크리에이터(Smith Creator) (퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry, 미국 매사추세츠주 포르보로 소재)로부터 구입, 현재 바이오타제(Biotage) 소유), 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) (퍼스널 케미스트리로부터 구입) 또는 익스플로러(Explorer) (CEM 디스커버(CEM Discover, 미국 노쓰 캐롤라이나주 매튜스 소재)에서 제공) 마이크로파에서 수행하였다.

술폭시드 / 술폰 치환에 대한 일반적 절차

주형의 술폭시드/술폰을 THF/CHCl₃ (1:1)에 용해시키고, 아민 (5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (3 당량)을 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다.

HATU 커플링에 대한 일반적 절차

산을 DMF에 용해시키고, HATU (1 당량)를 첨가하였다. DIEA (2 당량)를 첨가한 후에 아민 (1.1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CHCl₃에 다시 용해시켰다.

실시예 1

3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-시클로부틸-4-메틸벤즈아미드

1a) 4-클로로-6-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르보니트릴

트리클로로에틸렌 (46.5 mL) 중 옥시클로라이드 인 (65 mL, 0.70 mol)의 용 액에 DMF (25 mL, 0.32 mol)를 5 ℃ 내지 10 ℃의 온도를 유지하면서 서서히 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온한 후에 6-히드록시-2-(메틸티오)-4(1H)-피리미디논 (25 g, 0.16 mol)을 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열한 후에 진공하에 농축시켰다. 생성된 슬러리 유사 잔류물을 얼음에 붓고, 약 2 시간 동안 교반한 후에 여과하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산을 사용하는 재결정화에 의해 추가로 정제함으로써 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드 (21.3 g, 61％)를 수득하였다.

히드록실아민 히드로클로라이드 (139 mg, 2.0 mmol), HOAc (0.113 mL, 2.0 mmol) 및 EtOH (5 mL)의 혼합물에 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드 (223 mg, 1.0 mol)를 실온으로 첨가하였다. 이어서, 용액을 50 ℃에서 약 1 시간 동안, 60 ℃에서 약 30 분 동안 및 70 ℃에서 약 30 분 동안 가열한 후에 진공하에 농축시키고, H₂O (10 내지 20 mL)로 세척하여 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드 옥심 (190 mg, 80％)을 수득하였다.

4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드 옥심 (2.38 g, 10 mmol)에 SOCl₂ (21.8 mL, 0.30 mol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 용액을 75 ℃에서 약 3 시간 동안 가열한 후에 이를 진공하에 농축시켰다. 잔류 SOCl₂ 를 진공하에 톨루엔 (5 mL)을 사용하여 증발시킴으로써 제거하였다. 생성된 고체를 EtOH/H₂O (10 mL, 1:1)로 세척하여 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르보니트릴 (2.04 g, 93％)을 수득하였다.

DMF (10 mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르보니트릴 (2,20 g, 10.0 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로아닐린 (2.17 mL, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 약 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (20 mL) 및 물 (30 mL)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, MeOH/H₂O (20 mL, 1:1)로 세척하여 4-클로로-6-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르보니트릴 (2.82 g, 90％)을 백색 고체로 수득하였다.

1b) 5-(아미노메틸)-6-클로로-N-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-4-피리미딘아민

4-클로로-6-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르보니트릴 (0.938 g)의 용액에 보란ㆍTHF 착체 (1.0M, 15 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 온도에서 약 4 시간 동안 모든 출발 물질이 사라질 때까지 가 열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, HCl 용액 (6M, 5 mL)과 혼합하고, 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 pH가 9.0 내지 10.0이 되도록 NaOH 용액 (3M)과 혼합하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 0.97 g (정성적)을 수득하였다. LC-MS m/z 317 (M+H)⁺, 1.5 분 (체류 시간).

1c) 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 5-(아미노메틸)-6-클로로-N-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-4-피리미딘아민 (0.317 g)의 용액에 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 카르보닐 디이미다졸 (0.178 g)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 3 시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂ (10 mL)와 혼합하고, HCl (1N, 2×10 mL) 및 H₂O (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.279 g, 81％)을 수득하였다.

1d) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산

탈기된 DMF (1400 mL, 23.3 부피) 중 3-요오도-4-메틸벤조산 (60 g, 0.22 mol, 1 당량)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (81.4 g, 0.32 mol, 1.4 당량)에 이어 칼륨 아세테이트 (112 g, 1.14 mol, 5 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (18.7 g, 0.02 mol, 0.1 당량)를 충전시켰다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 놓고, 어두운 곳에서 밤새 80 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 고진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 2M HCl 사이에 분배하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 플러그에 적용한 후에 2:1 시클로헥산:에틸 아세테이트로 용출시켰다. 이어서, 분획을 합하고 증발시켜 갈색 발포체를 수득하였으며, 이를 시클로헥산으로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 후에 진공하에 건조시켜 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보 롤란-2-일)벤조산을 수득하였다.

5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.58 mmol)을 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (0.23 g), K₂CO₃ (0.485 g), 디옥산 (18 mL) 및 H₂O (6 mL)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 스트림에 의해 10 분 동안 통과시키고, Pd(PPh₃)₄ (34 mg)와 혼합하고, 150 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 1 mL의 아세트산과 혼합하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 수집하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z 443.2 (M+H)⁺, 1.98 분 (체류 시간).

1e) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸벤조산

염화메틸렌 (20 mL) 중 실시예 1d로부터의 표제 화합물 (100 mg)의 용액에 m-CPBA (80 mg)를 실온에서 첨가한 후에 1 mL의 MeOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 5％ Na₂CO₃, H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기상을 수집하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 술폰 및 술폭시드의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

THF (20 mL) 중 상기 술폭시드 및 술폰 혼합물의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (200 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 595.4 (M+H)⁺, 2.18 분 (체류 시간).

1f) 1,1-디메틸에틸 {1-[4-{5-[(시클로부틸아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]-4-피페리디닐}카르바메이트

염화메틸렌 (100 mL) 중 실시예 1d로부터의 화합물 (200 mg)의 용액에 EDC (80 mg), HOBt (60 mg) 및 시클로부틸아민 (100 ㎕)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 648 (M+H)⁺, 2.36 분 (체류 시간).

1g) 3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-시클로부틸-4-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 실시예 1f로부터의 표제 화합물 (50 mg)의 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 이를 EtOAc (5 mL)와 혼합하고, 1M NaOH 용액 (5 mL)에 이어 염수로 세척하였다. 유기 부분을 수집하고, K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 유리 염기 형태의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 548 (M+H)⁺, 1.61 분 (체류 시간).

실시예 2

3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(시클로프로필메틸)-4-메틸벤즈아미드

2a) 1,1-디메틸에틸 {1-[4-(5-{[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]-4-피페리디닐}카르바메이트

염화메틸렌 (100 mL) 중 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸벤조산 (250 mg)의 용액에 EDC (100 mg), HOBt (70 mg) 및 시클로프로필메틸아민 (110 ㎕)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 증발시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 648 (M+H)⁺, 2.33 분 (체류 시간).

2b) 3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(시클로프로필메틸)-4-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 실시예 2a로부터의 표제 화합물 (50 mg)의 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 및 NaOH 용액 (1M, 5 mL)과 혼합하였다. 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 유리 염기 형태의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 548 (M+H)⁺, 1.52 분 (체류 시간).

실시예 3

3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-메틸벤즈아미드

3a) 1,1-디메틸에틸 (1-{8-(2,6-디플루오로페닐)-4-[5-({[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}카르보닐)-2-메틸페닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일}-4-피페리디닐)카르바메이트

표제 화합물을 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸벤조산으로부터 아미드 형성 반응에 4-플루오로페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1f의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 716 (M+H)⁺, 2.47 분 (체류 시간).

3b) 3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-메틸벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 3a로부터의 화합물로부터 실시예 1g의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 616 (M+H)⁺, 1.69 분 (체류 시간).

실시예 4

3-[2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(시클로프로필메틸)-4-메틸벤즈아미드

4a) N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드

염화메틸렌 (100 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (500 mg)의 용액에 EDC (260 mg), HOBt (160 mg) 및 시클로프로필메틸아민 (260 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 496 (M+H)⁺, 2.62 분 (체류 시간).

4b) N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드

염화메틸렌 (20 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 실시예 4a로부터의 화합물 (500 mg)의 용액에 m-CPBA (200 mg)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS m/z 512 (M+H)⁺, 1.77 분 (체류 시간).

4c) 3-[2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(시클로프로필메틸)-4-메틸벤즈아미드

THF (10 mL) 중 실시예 4b로부터의 화합물 (90 mg)의 용액에 N-메틸 에틸렌 디아민 (70 ㎕)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 522 (M+H)⁺, 1.55 분 (체류 시간).

실시예 5

N-(시클로프로필메틸)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드

THF (10 mL) 중 N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 (90 mg)의 용액에 N-메틸 에틸렌 디아민 (70 ㎕)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (화합물 4c 이외에도) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 522 (M+H)⁺, 1.47 분 (체류 시간).

실시예 6

N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드

6a) 1,1-디메틸에틸 4-{[4-(5-{[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트

THF (10 mL) 중 N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 (100 mg)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 (195 mg)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 648.4 (M+H)⁺, 2.16 분 (체류 시간).

6b) N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 실시예 6a로부터의 화합물 (50 mg)의 용액에 1 mL의 TFA를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (5 mL) 및 NaOH 용액 (1M, 5 mL)과 혼합하였다. 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 유리 염기 형태의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 548 (M+H)⁺, 1.46 분 (체류 시간).

실시예 7

N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드

7a) N-(3-요오도-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드

3-티오펜카르복실산 (2.0 g, 15,6 mmol)을 염화메틸렌 (100 mL)에 용해시키 고, DMF 2 방울을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (1.5 mL, 17.1 mmol)를 서서히 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 가온하는 동안 기체 방출이 관찰되었다. 3-메틸-4-요오도아닐린 (5.45 g, 23.5 mmol), 피리딘 4 방울 및 K₂CO₃ (2.58 g, 18.7 mmol)을 CH₂Cl₂ (10 mL)에 용해시키고, 약 0 ℃로 냉각시켰다. 약 1 시간 후에, 산 클로라이드 혼합물을 냉각된 아닐린 혼합물에 서서히 첨가하고, 실온으로 가온하고, 약 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 갈색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 10-30％)를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.56 g, 29％)을 회백색 고체로 수득하였다.

7b) N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-티오펜카르복스아미드

실시예 7a로부터의 요오다이드 (1.56 g, 4.5 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (2.3 g, 9.0 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.21 g, 22.5 mmol) 및 PdCl₂.dppf (0.15 g, 0.225 mmol)를 DMF (50 mL)에 용해시키고, 약 85 ℃로 약 24 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 오일로 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시켰다. 농축된 유기층을 플래쉬 크로 마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.212 g, 13％)을 수득하였다.

7c) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드

표제 화합물을 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온으로부터 스즈끼 교차-커플링 반응에 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-티오펜카르복스아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1d의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 524 (M+H)⁺, 2.21 분 (체류 시간).

7d) N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드

염화메틸렌 (10 mL) 중 실시예 7c로부터의 화합물 (83 mg)의 용액에 m-CPBA (41 mg) 및 MeOH (1 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 5％ Na₂CO₃, H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 술폰 및 술폭시드의 혼합물을 황색 고체로 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

THF (10 mL) 중 상기 술폭시드 및 술폰 혼합물의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민 (123 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 632.6 (M+H)⁺, 1.68 분 (체류 시간).

실시예 8

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

8a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (80 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (1.2 g, 2.71 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸 아민 (0.96 mL, 5.5 mmol), HATU (1.044 g, 2.75 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (0.276 mL, 2.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (75 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 크로마토그래피 (DCM을 포함한 로드 컬럼, 이동상 EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물 1.33 g (92％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 536 (M+H)⁺.

8b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (10 mL) 중 실시예 8a로부터의 표제 화합물 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 mCPBA (45 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후에 직접 컬럼에 로딩하였다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물 90 mg (87％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 552 (M+H)⁺.

8c) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (30 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (300 mg, 0.54 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸 아민 (0.2 mL, 1.14 mmol), N,N-디메틸-에틸렌디아민 (0.3 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (131 mg, 42％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 9

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)-프로필](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 8b로부터의 화합물로부터 치환 반응에 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8c의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 604.2 (M+H)⁺, 1.77 분 (체류 시간).

실시예 10

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸옥시)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드

10a) 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린

3-요오도-4-메틸아닐린 (11 g, 47.2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (24.25 g, 95.5 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (14.3 g, 145.7 mmol)를 80 ℃에서 유지시킨 오일조의 DMF (250 mL) 중에서 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물에 5 분 동안 아르곤을 격렬하게 버블링시킴으로써 혼합물을 탈기시켰다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1.875 g, 2.3 mmol)을 첨가하 고, 혼합물을 아르곤 하에 17 시간 동안 교반하면서 80 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 g의 실리카겔을 첨가하였다. 대부분의 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 200 g의 실리카겔 상에서 0 내지 15％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 233 (M)⁺, 1.53 분 (체류 시간).

10b) 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

디옥산 (40 mL) 중 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.342 g, 1 mmol) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.256 g, 1.1 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 K₂CO₃ (0.417 g, 3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 아르곤으로 격렬하게 버블링시킨 후에, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.078 g, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃ 오일조에서 17 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 0 내지 10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다. 융점 122 내지 125 ℃, LC-MS m/z 414 (M+H)⁺, 1.58 분 (체류 시간).

10c) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드

화합물 5-(5-아미노-메틸페닐)-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.205 g, 0.5 mmol), 3-티오펜카르복실산 (0.0647 g, 0.5 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.107 g, 0.55 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.002 g, 0.016 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 1 mmol)을 클로로포름 (10 mL)에 용해시키고, 아르곤하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응은 완료되지 않았다. 추가의 3-티오펜카르복실산 (0.13 g, 1.0 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.107 g, 0.55 mmol)를 첨가하고, 17 시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물 (3×), 염수 (1×)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 0 내지 5％ MeOH/ CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 524 (M+H)⁺, 2.2 분 (체류 시간).

10d) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드 (0.052 g, 0.1 mmol)을 CH₂Cl₂ (10 mL) 및 DMF (0.5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 3-클로로퍼옥시벤조산 (50 내지 60％) (0.03 g, 약 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켜 표제 화합물 및 소량의 상응하는 술폰을 수득하였다. 혼합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS m/z 540 (M+H)⁺, 1.76 분 (체류 시간).

10e) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸옥시)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드

화합물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드 (0.027 g, 0.05 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 아르곤하에 실온에서 교반하면서 광유 중 60％ NaH (0.1 g, 2.5 mmol)로 나누어 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 0 내지 3％ MeOH/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 225 내지 228 ℃, LC-MS m/z 508 (M+H)⁺, 2.04 분 (체류 시간).

실시예 11

N-{3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드

화합물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드 (0.027 g, 0.05 mmol)를 DMF (4 mL)에 용해시키고, 4-아미노피페리딘 (0.1 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 CH₂Cl₂에 이어 6:0.25:0.025의 CH₂Cl₂:이소프로판올:NH₄OH로 용출한 후에 6:0.5:0.025의 CH₂Cl₂:이소프로판올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 이를 CH₂Cl₂/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 250 내지 261 ℃, LC-MS m/z 576 (M+H)⁺, 1.6 분 (체류 시간).

실시예 12

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(디메틸아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드

화합물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드 (0.054 g, 0.1 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 CH₂Cl₂ (10 mL)의 혼합물에 용해시키고, 물 중 40％ 디메틸아민 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 10-60％ EtOAc/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 고체를 CH₂Cl₂/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로 수득하였다. 융점 214 내지 215 ℃, LC-MS m/z 521 (M+H)⁺, 2.0 분 (체류 시간).

실시예 13

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(에틸옥시)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드

화합물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드 (0.054 g, 0.1 mmol)를 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 아르곤하에 실온에서 교반하면서 95％ NaH (0.1 g, 4 mmol)로 나누어 처리하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 0 내지 3％ MeOH/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 이 고체를 CH₂Cl₂/헥산으 로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 199 내지 202 ℃, LC-MS m/z 522 (M+H)⁺, 2.15 분 (체류 시간).

실시예 14

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드

화합물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드 (0.054 g, 0.1 mmol)를 THF (20 mL)에 용해시키고, THF 중 메틸아민의 2M 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 0-10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 회백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 203 내지 207 ℃, LC-MS m/z 507 (M+H)⁺, 1.76 분 (체류 시간).

실시예 15

3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

15a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (0.597 g, 1.35 mmol), 벤질 아민 (0.445 mL, 4.0 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.311 g, 1.62 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.219 g, 1.62 mmol)을 CH₂Cl₂ (50 mL)에 용해시키고, 아르곤하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물 (3×), 염수 (1×)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물에 대해 실리카겔 (25 g) 상에서 6:1:0.1의 CH₂Cl₂:이소프로판올:NH₄OH 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. CH₂Cl₂/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 154 내지 159 ℃, LC-MS m/z 532 (M+H)⁺, 2,24 분 (체류 시간).

15b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드 로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.41 g, 0.77 mmol)를 CH₂Cl₂ (25 mL)에 용해시켰다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (50 내지 60％) (0.505 g, 약 1.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물에 대해 실리카겔 상에서 0-5％ MeOH/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. CH₂Cl₂/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로 수득하였다. 융점 239 내지 241 ℃, LC-MS m/z 564 (M+H)⁺, 2.01 분 (체류 시간).

15c) 3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.056 g, 0.1 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 4-아미노피페리딘 (0.2 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 6:1:0.1의 CH₂Cl₂:이소프로판올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 210 내지 266 ℃, LC-MS m/z 584 (M+H)⁺, 1.68 분 (체류 시간).

실시예 16

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히 드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.056 g, 0.1 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.032 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 6:0.5:0.05-6:1:0.1의 CH₂Cl₂:이소프로판올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 160 내지 165 ℃, LC-MS m/z 640 (M+H)⁺, 1.62 분 (체류 시간).

실시예 17

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.050 g, 0.089 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민 (0.054 g, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응은 완료되지 않았으며, 이에 따라 추가의 N,N,N'-트리메틸-1,3- 프로판디아민 (0.108 g, 0.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 더 교반한 후에, 1 시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물을 EtOAc에 넣고, 1M NaOH (2×), 염수 (1×)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 6:1:0.05의 CH₂Cl₂:이소프로판올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 124 내지 127 ℃, LC-MS m/z 600 (M+H)⁺, 1.84 분 (체류 시간).

실시예 18

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.050 g, 0.089 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.2 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물을 EtOAc에 넣고, 1M NaOH (2×), 염수 (1×)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 6:1:0.05의 CH₂Cl₂:이소프로판올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 148 내지 150 ℃, LC-MS m/z 572 (M+H)⁺, 1.68 분 (체류 시간).

실시예 19

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

19a) 1,1-디메틸에틸 (2-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸)메틸카르바메이트

화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.065 g, 0.115 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 1,1-디메틸에틸 (2-아미노에틸)메틸카르바메이트 (0.082 g, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 0-50％ EtOAc/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 상기 물질을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 침전시켰다. 융점 160 내지 163 ℃, LC-MS m/z 658 (M+H)⁺, 2.07 분 (체류 시간).

19b) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

화합물 1,1-디메틸에틸 (2-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸)메틸카르바메이트 (0.036 g, 0.055 mmol)를 CH₂Cl₂ (4 mL)에 용해시키고, 아르곤하에 0 ℃에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하였다. 1M NaOH를 첨가하여 혼합물을 염기화시켰다. 유기상을 H₂O (2×), 염수 (1×)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 6:1:0.05의 CH₂Cl₂:이소프로판올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 157 내지 161 ℃, LC-MS m/z 558 (M+H)⁺, 1.49 분 (체류 시간).

실시예 20

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.060 g, 0.106 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, N-이소프로필에틸렌디아민 (0.1 g, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물을 EtOAc에 넣고, 1M NaOH (1×), 염수 (1×)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 6:0.5:0.05의 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 회백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 133 내지 137 ℃, LC-MS m/z 586 (M+H)⁺, 1.5 분 (체류 시간).

실시예 21

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

21a) 1,1-디메틸에틸 4-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트

화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.08 g, 0.14 mmol)를 CH₂Cl₂ (5 mL)에 용해시키고, 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 (0.0365 g, 0.175 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0284 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한 결과 부수적인 생성물만이 형성되었다. 이어서, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응은 여전히 완료되지 않았으며, 이에 따라 추가의 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 (0.146 g, 0.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 5 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물을 EtOAc에 넣고, 1M NaOH (2×), 염수 (1×)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 0-50％ EtOAc/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 167 내지 172 ℃, LC-MS m/z 684 (M+H)⁺, 2.13 분 (체류 시간).

21b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

화합물 1,1-디메틸에틸 4-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.052 g, 0.076 mmol)를 CH₂Cl₂ (4 mL)에 용해시키고, 아르곤하에 0 ℃에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하였다. 1M NaOH를 첨가하여 혼합물을 염기화시켰다. 유기상을 H₂O (2×), 염수 (1×)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 6:2:0.2의 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 172 내지 176 ℃, LC-MS m/z 584 (M+H)⁺, 1.49 분 (체류 시간).

실시예 22

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.06 g, 0.106 mmol)을 CH₂Cl₂ (5 mL)에 용해시키고, 4-아미노-1-메틸피페리딘 (0.031 g, 0.265 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 16 시간 교반한 결과 약간의 생성물이 형성되었다. 반응은 완료되지 않았으며, 이에 따라 추가의 4-아미노-1-메틸피페리딘 (0.031 g, 0.265 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 더 교반하였다. 반응은 여전히 완료되지 않았으며, 이어서 24 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물을 EtOAc에 넣고, 1M NaOH (2×), 염수 (1×)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 6:2:0.2의 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 152 내지 154 ℃, LC-MS m/z 598 (M+H)⁺, 1.62 분 (체류 시간).

실시예 23

N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드

23a) 3-플루오로-N-(3-요오도-4-메틸페닐)-4-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (50 mL) 및 DMF (2 방울) 중 3-플루오로-4-메틸 벤조산 (1.15 g, 7.44 mmol)의 교반된 현탁액을 아르곤하에 0 ℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.71 mL, 8.18 mmol)를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 3-요오도-4-메틸 아닐린 (2.60 g, 11.16 mmol), K₂CO₃ (1.54 g, 8.93 mmol) 및 피리딘 (4 방울)을 CH₂Cl₂ (10 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤하에 0 ℃로 냉각시키고, 산 클로라이드 반응 혼합물을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 일 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 불순물을 여과하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.

23b) 플루오로-4-메틸-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤즈아미드

화합물 3-플루오로-N-(3-요오도-4-메틸페닐)-4-메틸벤즈아미드 (1.10 g, 2.98 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.51 g, 5.96 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.90 g, 9.24 mmol)를 DMF (50 mL)에 현탁시키고, 아르곤하에 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 아르곤으로 5 분 동안 탈기시키고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.109 g, 5 몰％)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 17 시간 동안 유지시켰다. 실리카겔 (15 g)을 첨가하고, DMF를 진공하에 제거하였다. 건조 실리카겔을 플래쉬 크로마토그래피 컬럼 상부에 첨가하고, EtOAc/헥산 (1:9)으로 용출하여 백색 고체를 수득 하였으며, 이를 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 370 (M+H)⁺, 2.59 분 (체류 시간).

23c) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드

화합물 플루오로-4-메틸-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤즈아미드 (0.323 g, 0.875 mmol) 및 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.2 g, 0.583 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.322 g, 2.332 mmol) 및 물 (1.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.034 g, 5 몰％)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃로 가열하고, 이 온도에서 17 시간 동안 유지시켰다. 대부분의 디옥산을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂로 희석하였다. 유기상을 물, 염수 (2회)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 실리카겔 상에서 CH₂Cl₂-2％ MeOH/CH₂Cl₂ 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 생성된 생성물을 냉각시킨 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 을 백색 고체로 수득하였다. 융점 167-173 ℃, LC-MS m/z 550 (M+H)⁺, 2.37 분 (체류 시간).

23d) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드

화합물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (0.188 g, 0.343 mmol)를 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 DMF (1 mL)에 현탁시키고, 아르곤하에 3-클로로퍼옥시벤조산 (50 내지 60％) (0.192 g, 1.133 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후에 용매를 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 융점 270 ℃ 초과, LC-MS m/z 582 (M+H)⁺, 2.12 분 (체류 시간).

23e) N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드

화합물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (0.070 g, 0.107 mmol)를 DMF (1.5 mL)에 용해시키고, 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (62 ㎕, 0.361 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 교반하고, 아르곤하에 70 ℃로 가열한 결과 반응물이 생성되지 않았으며, 이에 따라 혼합물을 200 ℃에서 15 분 동안 마이크로파로 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 실리카겔 상에서 CH₂Cl₂-10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 동일한 방법에 의해 다시 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 220 ℃, LC-MS m/z 659 (M+H)⁺, 1.94 분 (체류 시간).

실시예 24

N-{3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드

화합물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (0.080 g, 0.137 mmol) 및 4-아미노피페리딘 (0.055 g, 0.551 mmol)을 THF (3 mL)에 현탁시키고, 아르곤하에 3 일 동안 교반하였다. 완료된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기상을 물, 염수 (2회)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 6:0.5:0.05의 CH₂Cl₂:EtOH:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. 융점 240 ℃, LC-MS m/z 602 (M+H)⁺, 1.79 분 (체류 시간).

실시예 25

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(에틸옥시)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드

무수 에탄올 (2 mL)을 아르곤하에 NaH (0.0056 mg, 0.140 mmol, 광유 중 60 ％)로 처리하고, 10 분 동안 교반하였다. 화합물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (0.064 g, 0.110 mmol)를 에탄올 (2 mL)에 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 1 시간 동안 교반한 후에 2 시간 동안 70 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기물을 물, 염수 (2회)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 CH₂Cl₂-10％ EtOAc/CH₂Cl₂ 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 융점 257.3 내지 262.5 ℃, LC-MS m/z 548 (M+H)⁺, 2.37 분 (체류 시간).

실시예 26

N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1-메틸에틸)옥시]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드

무수 이소프로판올 (2 mL)을 아르곤하에 NaH (0.00612 g, 0.153 mmol, 광유 중 60％)로 처리하고, 10 분 동안 교반하였다. 실시예 23d의 생성물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5- d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (0.070 g, 0.120 mmol)를 이소프로판올 (2 mL)에 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 1 시간 동안 교반한 후에 3 시간 동안 80 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기물을 물, 염수 (2회)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 CH₂Cl₂-10％ EtOAc/CH₂Cl₂ 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 융점 253.5 내지 255.4 ℃, LC-MS m/z 562 (M+H)⁺, 2.44 분 (체류 시간).

실시예 27

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드

27a) 1,1-디메틸에틸 4-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(5-{[(3-플루오로-4-메틸페닐)카르보닐]아미노}-2-메틸페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트

화합물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (0.1 g, 0.172 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 (0.11 g, 0.549 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)을 교반된 THF (4 mL)에 현탁시키고, 아르곤하에 4 일 동안 60 ℃로 가열하였다. 디옥산 (4 mL)을 첨가하고, 반응물을 2 일 동안 85 ℃로 가온한 후에 1 일 동안 95 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기물을 물, 염수 (2회)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 10％ EtOAc/CH₂Cl₂-50％ EtOAc/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 702 (M+H)⁺, 2.41 분 (체류 시간)

27b) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드

실시예 27a의 생성물 (0.07 g, 0.1 mmol)을 CH₂Cl₂ (3 mL)에 현탁시키고, 아르곤하에 얼음 상에서 TFA (2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반한 후에 대부분의 용매 및 TFA를 진공하에 제거하였다. 조 잔류물을 NaOH (1M)로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물, 염수 (2회)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 6:0.5:0.025 CH₂Cl₂:EtOH:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 융점 218 내지 223.5 ℃, LC-MS m/z 602 (M+H)⁺, 1.84 분 (체류 시간).

실시예 28

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(디메틸아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드

THF (4 mL) 중 화합물 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (0.075 g, 0.129 mmol)에 THF 중 디메틸아민의 1.0M 용액 (0.322 mL, 0.322 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 3 일 동안 교반하였다. 완료된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기상을 물, 염수 (2×)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 1％ MeOH/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 융점 257.8 내지 264.3 ℃, LC-MS m/z 547 (M+H)⁺, 2,24 분 (체류 시간).

실시예 29

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

29a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

CH₂Cl₂ (60 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (1.2 g, 2.71 mmol)의 용액에 프로필아민 (0.7 mL, 8.51 mmol), HATU (1.08 g, 2.84 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (1.2 mL, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (75 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (DCM을 포함한 로드 컬럼, 이동상 EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물 1.10 g (84％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 484 (M+H)⁺.

29b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테르타히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

CH₂Cl₂ (15 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (600 mg, 1.24 mmol)의 용액에 m-CPBA (293 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후에 컬럼에 직접 로딩하였다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물 475 mg (77％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 500 (M+H)⁺.

29c) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

CH₂Cl₂ (25 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (430 mg, 0.86 mmol)의 용액에 N,N-디에틸-1,3-프로판디아민 (0.272 mL, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (452 mg, 93％)을 백색 고체로 수득하였다.

29d) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (21.2 mL)를 부분적으로 결정질인 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 유리 염기 (0.847 g)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하면서 10-40 ℃ 온도로 순환시켰다. 생성물을 여과하고, MTBE로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 결정질 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 유리 염기 (DSC에 의해 측정된 용융 개시 온도 179 ℃)의 수율 은 88.8％ (0.753 g)였다.

29e) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]|피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

아세토니트릴 (140 mL)을 부분적으로 결정질인 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 유리 염기 (0.867 g)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서 10-40 ℃ 온도로 순환시켰다. 생성물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 결정질 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 유리 염기 (DSC에 의해 측정된 용융 개시 온도 176 ℃)의 수율은 89.2％ (0.773 g)였다.

29f) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 히드로클로라이드 염

아세톤 (451 ㎕)을 부분적으로 결정질인 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 유리 염기 (25.2 mg)에 첨가하였다. 염산 (1.1 당량; 1,4-디옥산 중 1M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 최소 48 시간 동안 10-40 ℃ 온도로 순환시켰다. 생성물을 여과하고, 진공하에 실온에서 건조시켰다. 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 HCl 염 (DSC에 의해 측정된 용융 개시 온도 259 ℃)을 수득하였다.

29g) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 헤미-술페이트 염

에탄올 (3.5 mL)을 결정질 3-[2-{[3-(디에틸아미노)-프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 유리 염기 (229.5 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 황산 (1.0 당량; THF 중 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여러 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 헤미-술페이트 (유리 염기 2 분자, H₂SO₄ 1 분자) 염 (DSC에 의해 측정된 용융 개시 온도 218 ℃)의 수율은 30.7％ (82.7 mg)였다.

29h) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미 드 푸마레이트 염

5％ 물-포함 아세톤 (12.2 mL)을 결정질 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 유리 염기 (0.608 g) 및 고체 푸마르산 (1.0 당량; 124.8 mg)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 5％ 물-포함 아세톤으로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 푸마레이트 염의 수율은 85.4％ (0.626 g)였다. PLM에 의해 조사한 결과 배치가 비정질 내용물을 함유할 수도 있는 것으로 나타났다. 10％ 물-포함 아세톤 (12.9 mL)을 푸마레이트 염에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 여러 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 10％ 물-포함 아세톤으로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 푸마레이트 염 (DSC에 의해 측정된 용융 개시 온도 192 ℃)의 수율은 51.3％ (0.376 g)였다.

29i) 3-[2-{[3-(디히드로아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 포스페이트 염

아세톤 (845 ㎕)을 결정질 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 유리 염기 (46.9 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 인산 (1.0 당량; 메탄올 중 1M)을 첨가하였다. 추가의 메탄올 (5 ㎕)을 생성된 유성 혼합물에 첨가하여 용해도를 약간 증가시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 50 ℃의 진공 오븐에서 1 시간 이상 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 부분적으로 결정질인 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 포스페이트 염의 수율은 67.1％ (36.9 mg)였다.

29j) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 에탄디술포네이트 염

아세토니트릴 (450 ㎕)을 결정질 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 유리 염기 (25.0 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 로 50 ℃로 가열하였다. 에탄디술폰산 (1.1 당량; 메탄올 중 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여러 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 50 ℃의 진공 오븐에서 1 시간 이상 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 3-[2-{[3-(디에틸아미노)-프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히 드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 에탄디술포네이트 염 수화물 (DSC에 의해 측정된 용융 개시 온도 100 ℃ 초과)의 수율은 62.0％ (20.7 mg)였다.

실시예 30

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

30a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (200 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (2.0 g, 4.56 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린 (0.472 mL, 4.99 mmol), HATU (1.82 g, 4.79 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (2.0 mL, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, CH₂Cl₂ (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 염수 (75 mL)로 세척하고, 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여 과하고, 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 백색 고체 2.7 g (89％)로 수득하였다. LC-MS m/z 536 (M+H)⁺.

30b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (50 mL) 중 실시예 30a로부터의 표제 화합물 (850 mg, 1.59 mmol)의 용액에 m-CPBA (375 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후에 직접 컬럼에 로딩하였다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물을 백색 고체 660 mg (75％)로 수득하였다. LC-MS m/z 552 (M+H)⁺.

30c) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

THF (3 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 실시예 30b로부터의 표제 화합물 (30 mg, 0.051 mmol)의 용액에 N-(1-메틸에틸)-1,2-에탄디아민 (0.019 mL, 0.153 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (13 mg, 43％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 31

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

31a) 1,1-디메틸에틸 (2-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(5-{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸]메틸카르바메이트

THF (3 mL) 및 DMF (1 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4- 메틸벤즈아미드 (30 mg, 0.051 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 (2-아미노에틸)메틸카르바메이트 (0.046 mL, 0.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.574 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (20 mg, 59％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 662 (M+H)⁺.

31b) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(5-{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸)메틸카르바메이트 (20 mg, 0.030 mmol)의 용액에 TFA (0.06 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, -78 ℃에서 트리에틸아민 (0.2 mL)으로 켄칭하였다. 잔류물을 H₂O (5.0 mL)와 혼합하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (3×15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 시스템 (90％ CH₂Cl₂ _/7％ MeOH/3％ NH₄OH)을 통해 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 65％)을 수득하였다.

실시예 32

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

THF (3 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (40 mg, 0.073 mmol)의 용액에 N,N,N'-트리메틸-1,2-에탄디아민 (0.047 mL, 0.364 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (11 mg, 26％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 33

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

33a) 1,1-디메틸에틸 {1-[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(5-{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]-4-피페리디닐}메틸카르바메이트

THF (3 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (40 mg, 0.073 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 메틸(4-피페리디닐)카르바메이트 (49 mg, 0.229 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.574 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (12 mg, 25％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 702 (M+H)⁺.

33b) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

DCM (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(5-{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]-4-피페리디닐}메틸카르바메이트 (12 mg, 0.017 mmol)의 용액에 TFA (0.04 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, -78 ℃에서 트리에틸아민 (0.2 mL)으로 켄칭하였다. 잔류물을 H₂O (5.0 mL)와 혼합하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (3×15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 시스템 (90％ CH₂Cl₂/7％ MeOH/3％ NH₄OH)을 통해 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 87％)을 수득하였다.

실시예 34

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

34a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

CH₂Cl₂ (10 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 이소프로필아민 (0.087 mL, 1.02 mmol), HATU (135 mg, 0.355 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.2 mL, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (75 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 표제 화 합물 160 g (97％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 484 (M+H)⁺.

34b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

CH₂Cl₂ (15 mL) 중 실시예 34a로부터의 표제 화합물 (160 mg, 0.33 mmol)의 용액에 m-CPBA (78 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후에 직접 컬럼에 로딩하였다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물 150 mg (91％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 500 (M+H)⁺.

34c) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

CH₂Cl₂ (130 mL) 중 실시예 34a로부터의 표제 화합물 (1.33 g, 2.75 mmol)의 용액에 m-CPBA (678 mg, 3.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후에 직접 컬럼에 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이동상 EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물 270 mg (19％)을 부수적인 생성물로서 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 516 (M+H)⁺.

34d) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (3 mL) 중 실시예 34b로부터의 표제 화합물 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민 (0.044 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (22 mg, 66％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 35

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈 아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 N-(1-메틸에틸)-1,2-에탄디아민 (0.019 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (23 mg, 71％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 36

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N,N,N'-트리메틸-1,2-에탄디아민 (0.026 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+ MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (21 mg, 97％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 37

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.022 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (20 mg, 95％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 38

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

38a) 1,1-디메틸에틸 (2-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸)메틸카르바메이트

THF (3 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 (2-아미노에틸)메틸카르바메이트 (0.036 mL, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.574 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (18 mg, 74％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 610 (M+H)⁺.

38b) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸)메틸카르바메이트 (18 mg, 0.030 mmol)의 용액에 TFA (0.05 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, -78 ℃에서 트리에틸아민 (0.2 mL)으로 켄칭하였다. 잔류물을 H₂O (5.0 mL)와 혼합하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (3×15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 시스템 (90％ CH₂Cl₂/7％ MeOH/3％ NH₄OH)을 통해 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 73％)을 수득하였다.

실시예 39

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

THF (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (10 mg, 0.018 mmol)의 용액에 1-메틸-4-피페리딘아민 (10 mg, 0.088 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.574 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (9 mg, 83％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 40

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.023 mL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (21 mg, 97％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 41

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (18 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N,N-디에틸-1,3-프로판디아민 (0.028 mL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (17 mg, 83％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 42

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (10 mg, 0.018 mmol)의 용액에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.012 mL, 0.096 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (9 mg, 84％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 43

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (20 mg, 0.036 mmol)의 용액에 N,N-디에틸-1,3-프로판디아민 (0.030 mL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (14 mg, 62％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 44

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

THF (3 mL)/DMF (3 mL)/DCM (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (20 mg, 0.036 mmol)의 용액에 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 디히드로클로라이드 (50 mg, 0.52 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.574 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (7 mg, 33％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 45

3-[2-{[3-(디부틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (20 mg, 0.036 mmol)의 용액에 N,N-디부틸-1,3-프로판디아민 (0.041 mL, 0.182 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (16 mg, 66％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 46

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (20 mg, 0.036 mmol)의 용액에 N-(1-메틸에틸)-1,3-프로판디아민 (0.025 mL, 0.179 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (14 mg, 64％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 47

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (20 mg, 0.036 mmol)의 용액에 N-(1,1-디메틸에틸)-1,3-프로판디아민 (0.028 mL, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (18 mg, 80％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 48

3-[2-{[3-(디부틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아 미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N,N-디부틸-1,3-프로판디아민 (0.041 mL, 0.182 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (24 mg, 96％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 49

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N-(1-메틸에틸)-1,3-프로판디아민 (0.025 mL, 0.179 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (15 mg, 68％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 50

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N-(1,1-디메틸에틸)-1,3-프로판디아민 (0.028 mL, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (17 mg, 75％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 51

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 1-메틸-4-피페리딘아민 (20 mg, 0.176 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (18 mg, 82％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 52

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (3 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 디히드로클로라이드 (50 mg, 0.52 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.574 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (7 mg, 33％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 53

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N,N,N-트리메틸-1,3-프로판디아민 (0.029 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (16 mg, 72％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 54

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.036 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (25 mg, 77％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 55

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.033 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (31 mg, 98％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 56

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-페닐-1-피페라지닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

DCM (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 1-페닐피페라진 (0.031 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리한 후에 표제 화합물 (14 mg, 59％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 57

3-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

DCM (10 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.30 mmol)의 용액에 1,4'-비피페리딘 (152 mg, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (35 mg, 19％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 58

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[3-(1-에틸프로필)-1-이미다졸리디닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아 미드 트리플루오로아세테이트

THF (1 mL)/CHCl₃ (1 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 1-(1-에틸프로필)이미다졸리딘 (17 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. TFA로 길슨(Gilson)을 통해 표제 화합물 (18 mg, 52％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 59

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

DCM (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민 (0.032 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. TFA를 사용하여 길슨을 통해 표제 화합물 (5 mg, 22％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 60

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (80 mg, 0.16 mmol)의 용액에 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (74 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축 시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (75 mg, 79％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 61

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]|피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (0.04 mL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (58 mg, 90％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 62

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 N-(1-메틸에틸)-1,2-에탄디아민 (0.037 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (15 mg, 46％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 63

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 N-(1-메틸에틸)-1,3-프로판디아민 (0.042 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (13 mg, 39％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 64

3-[2-{[3-(디부틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 N,N-디부틸-1,3-프로판디아민 (0.06 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (30 mg, 83％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 65

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 N-(1,1-디메틸에틸)-1,3-프로판디아민 (0.042 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (27 mg, 80％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 66

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 헥사히드로-1H-아제핀 (0.034 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (39 mg, 73％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 67

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(1-피롤리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로 피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.025 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (34 mg, 67％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 68

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-모르폴리닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

DCM (5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.026 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. TFA를 사용하여 길슨을 통해 표제 화합물 (40 mg, 76％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 69

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (1 mL)/CHCl₃ (1 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)-벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 (14 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플 래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (25 mg, 76％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 70

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (2 mL)/CHCl₃ (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (36 mg, 0.072 mmol)의 용액에 4-메틸-1,4'-비피페리딘 (40 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (31 mg, 70％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 71

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (2 mL)/CHCl₃ (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (36 mg, 0.072 mmol)의 용액에 4-(4-피페리디닐)모르폴린 (37 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (41 mg, 94％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 72

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

THF (2 mL)/CHCl₃ (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (36 mg, 0.072 mmol)의 용액에 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진 (40 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (38 mg, 85％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 73

3-[2-[4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

THF (2 mL)/CHCl₃ (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (36 mg, 0.072 mmol)의 용액에 5-클로로-1-(4-피페리디닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (51 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (44 mg, 89％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 74

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

THF (2 mL)/CHCl₃ (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (36 mg, 0.072 mmol)의 용액에 [2-(2-피리디닐)에틸]아민 (0.026 mL, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (40 mg, 98％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 75

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

THF (2 mL)/CHCl₃ (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (26 mg, 0.047 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (0.017 mL, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (13 mg, 47％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 76

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

THF (2 mL)/CHCl₃ (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (36 mg, 0.072 mmol)의 용액에 [(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아민 (27.7 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 74％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 77

3-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DCM (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (17 mg, 0.034 mmol)의 용액에 1,4'-비피페리딘 (16 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (13 mg, 63％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 78

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DCM (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (17 mg, 0.034 mmol)의 용액에 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (15 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (11 mg, 55％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 79

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DCM (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (17 mg, 0.034 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (0.011 mL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (11 mg, 60％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 80

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

DCM (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 [2-(1-피롤리디닐)에틸]아민 (0.025 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (10 mg, 45％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 81

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

DCM (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 [2-(4-모르폴리닐)에틸]아민 (0.026 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (11 mg, 49％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 82

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-{[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

DCM (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논 (0.028 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (10 mg, 43％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 83

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

DCM (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 [3-(4-모르폴리닐)프로필]아민 (0.029 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (10 mg, 43％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 84

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

DCM (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 1-(디페닐메틸)피페라진 (50 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (13 mg, 47％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 85

3-[2-{[4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

DCM (2 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N¹,N¹-디에틸-1,4-펜탄디아민 (0.039 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (7 mg, 29％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 86

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

86a) 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸술피닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

CH₂Cl₂ (60 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (1.71 g, 5 mmol)의 용액에 m-CPBA (1.17 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후에 컬럼에 직접 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이동상 EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물 1.58 g (88％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 358 (M+H)⁺.

86b) 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

DCM (10 mL) 중 실시예 86a로부터의 표제 화합물 (250 mg, 0.70 mmol)의 용액에 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (323 mg, 2.1 mmol) 및 N.N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (253 mg, 81％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 449 (M+H)⁺.

86c) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

디옥산 (1.5 mL)/물 (0.5 mL) 중 실시예 86b로부터의 표제 화합물 (18 mg, 0.04 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (34 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.3 mg, 0.002 mmol) 및 N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (22 mg, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 버블링시킨 후에 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (14 mg, 54％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 87

3-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

87a) 7-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

DCM (10 mL) 중 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸술피닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 1,4'-비피페리딘 (270 mg, 1.61 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (298 mg, 83％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 463 (M+H)⁺.

87b) 3-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

디옥산 (1.5 mL)/물 (0.5 mL) 중 화합물 7-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (18 mg, 0.04 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (34 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.3 mg, 0.002 mmol) 및 N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테 트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (22 mg, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 버블링시킨 후에 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (13 mg, 51％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 88

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

88a) 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

DCM (45 mL) 중 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)~7-(메틸술피닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (800 mg, 2.23 mmol)의 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.36 mL, 3.23 mmol) 및 트리에틸아민 (0.63 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (730 mg, 85％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 383 (M+H)⁺.

88b) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산

디옥산 (9 mL)/물 (3 mL) 중 실시예 88a로부터의 표제 화합물 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (217 mg, 1.57 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (15 mg, 0.013 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (65 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 버블링시킨 후에 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 농축된 혼합물에 DMSO (2 mL), H₂O (0.5 mL) 및 AcOH (0.05 mL)를 첨가하였다. 이어서, HPLC를 통해 분리하여 표제 화합물 (120 mg, 98％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 469 (M+H)⁺.

88c) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 실시예 88b로부터의 표제 화합물 (23 mg, 0.05 mmol)의 용액에 이소프로필아민 (0.005 mL, 0.055 mmol), HATU (20 mg, 0.052 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고 유기층을 염수 (8 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (20 mg, 80％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 89

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드아미드

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (23 mg, 0.05 mmol)의 용액에 암모니아 (이소프로판올 중 2.0M 용액, 0.0275 mL, 0.055 mmol), HATU (20 mg, 0.052 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고 유기층을 염수 (8 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (6 mg, 26％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 90

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (23 mg, 0.05 mmol)의 용액에 디메틸아민 (THF 중 2.0M 용액, 0.0275 mL, 0.055 mmol), HATU (20 mg, 0.052 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (8 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (10 mg, 41％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 91

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-페닐벤즈아미드

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (23 mg, 0.05 mmol)의 용액에 아닐린 (0.005 mL, 0.055 mmol), HATU (20 mg, 0.052 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고 유기층을 염수 (8 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (15 mg, 56％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 92

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 1,3-티아졸-2-아민 (3.5 mg, 0.035 mmol), HATU (13 mg, 0.034 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (8 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (7 mg, 40％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 93

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린 (0.003 mL, 0.035 mmol), HATU (13 mg, 0.034 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (8 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (13 mg, 72％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 94

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 중 2.0M 용액, 0.018 mL, 0.036 mmol), HATU (13 mg, 0.034 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (8 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (10 mg, 65％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 95

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 프로필아민 (0.003 mL, 0.035 mmol), HATU (13 mg, 0.034 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (8 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (5 mg, 31％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 96

96a) 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산

디옥산 (12 mL)/물 (4 mL) 중 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (325 mg, 2.36 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.019 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (146 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 버블링시킨 후에 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 농축된 혼합물에 DMSO (2 mL), H₂O (0.5 mL) 및 AcOH (0.05 mL)를 첨가하였다. 이어서, HPLC를 통해 분리하여 표제 화합물 (142 mg, 77％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 469 (M+H)⁺.

96b) 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

DMF (3 mL) 중 실시예 96a로부터의 표제 화합물 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 1,3-티아졸-2-아민 (3.5 mg, 0.035 mmol), HATU (13 mg, 0.035 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 진탕시켰다. 층을 분리하고 유기층을 염수 (8 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])를 통해 표제 화합물 (7 mg, 40％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 97

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아 미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 이소프로필아민 (0.0085 mL, 0.1 mmol) 및 HATU (13 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (5 mg, 31％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 98

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 프로필아민 (0.0082 mL, 0.1 mmol) 및 HATU (13 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (5 mg, 31％) 을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 99

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-페닐벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 아닐린 (0.0091 mL, 0.1 mmol) 및 HATU (13 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (7 mg, 40％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 100

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린 (0.0096 mL, 0.1 mmol) 및 HATU (13 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (7 mg, 39％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 101

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘]4-일)벤조산 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액에 디메틸아민 (THF 중 2.0M 용액, 0.064 mL, 0.13 mmol) 및 HATU (17.2 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (18 mg, 85％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 102

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 중 2.0M 용액, 0.064 mL, 0.13 mmol) 및 HATU (17.2 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (3 mg, 15％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 103

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액에 암모니아 (프로판올 중 2.0M 용액, 0.064 mL, 0.13 mmol) 및 HATU (17.2 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반 응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (18 mg, 90％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 104

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

104a) 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산

DMF (8 mL) 중 4-요오도-3-메틸벤조산 (520 mg, 2.0 mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트 (23 mg, 0.10 mmol), 칼륨 아세테이트 (590 mg, 6.0 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (560 mg1 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)에 붓고, 아세트산 (1 mL)을 첨가하면서 에틸아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬에 의해 분리하여 표제 화합물 (460 mg, 88％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 263 (M+H)⁺.

104b) 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤조산

디옥산 (15 mL)/물 (5 mL) 중 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (433 mg, 3.14 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (31 mg, 0.027 mmol) 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (205 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 10 분 동안 버블링시킨 후에 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 농축된 혼합물에 DMSO (2 mL), H₂O (0.5 mL) 및 AcOH (0.05 mL)를 첨가하였다. TFA를 사용하여길슨을 통해 표제 화합물 (310 mg, 99％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 483 (M+H)⁺.

104c) 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 실시예 104b로부터의 표제 화합물 (25 mg, 0.052 mmol)의 용액에 이소프로필아민 (0.022 mL, 0.25 mmol) 및 HBTU (21 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (17 mg, 63％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 105

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-N-프로필벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아 미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤조산 (25 mg, 0.052 mmol)의 용액에 프로필아민 (0.021 mL, 0.25 mmol) 및 HBTU (21 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (7 mg, 26％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 106

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-N-페닐벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤조산 (25 mg, 0.052 mmol)의 용액에 아닐린 (0.024 mL, 0.25 mmol) 및 HBTU (21 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (23 mg, 79％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 107

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-3-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤조산 (25 mg, 0.052 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린 (0.025 mL, 0.25 mmol) 및 HBTU (21 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (22 mg, 74％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 108

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,N,3-트리메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤조산 (25 mg, 0.052 mmol)의 용액에 디메틸아민 (THF 중 2.0M 용액, 0.13 mL, 0.26 mmol) 및 HBTU (21 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (19 mg, 72％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 109

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,3-디메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤조산 (25 mg, 0.052 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 중 2.0M 용액, 0.13 mL, 0.26 mmol) 및 HBTU (21 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (3 mg, 12％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 110

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤조산 (25 mg, 0.052 mmol)의 용액에 암모니아 (프로판올 중 2.0M 용액, 0.13 mL, 0.26 mmol) 및 HBTU (21 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리함으로써 표제 화합물 (15 mg, 60％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 111

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

111a) 1,1-디메틸에틸 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-메틸벤조에이트

디옥산 (15 mL)/물 (5 mL) 중 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-{[2-(디메 틸아미노)에틸]아미노}-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (433 mg, 3.14 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (31 mg, 0.027 mmol) 및 (5-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-플루오로-2-메틸페닐)보론산 (159 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 10 분 동안 버블링시킨 후에 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 농축된 혼합물에 DMSO (2 mL), H₂O (0.5 mL) 및 AcOH (0.05 mL)를 첨가하였다. 이어서, HPLC를 통해 분리하여 표제 화합물 (270 mg, 88％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 587 (M+H)⁺.

111b) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-메틸벤조산

CH₂Cl₂ (1 mL) 중 실시예 111a로부터의 표제 화합물 (260 mg, 0.45 mmol)의 용액에 TFA (0.45 mL, 5.84 mmol) 및 트리에틸실란 (0.18 mL, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, HPLC를 통해 분리하여 표제 화합물 (260 mg, 96％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 501 (M+H)⁺.

111c) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 실시예 111b로부터의 표제 화합물 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 이소프로필아민 (0.021 mL, 0.25 mmol) 및 HBTU (20 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리한 후에 t-아미노 SPE 카트리지로 처리하여 표제 화합물 (9 mg, 33％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 112

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-메틸-N-페닐벤즈아미드

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-메틸벤조산 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 아닐린 (0.025 mL, 0.25 mmol) 및 HBTU (20 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리한 후에 t-아미노 SPE 카트리지로 처리하여 표제 화합물 (10 mg, 35％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 113

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-N,N,4-트리메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아 미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-메틸벤조산 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 디메틸아민 (THF 중 2.0M 용액, 0.13 mL, 0.26 mmol), 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.36 mmol) 및 HBTU (20 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리한 후에 t-아미노 SPE 카트리지로 처리하여 표제 화합물 (15 mg, 57％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 114

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-N,4-디메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-메틸벤조산 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 중 2.0M 용액, 0.13 mL, 0.26 mmol), 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.36 mmol) 및 HBTU (20 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리한 후에 t-아미노 SPE 카트리지로 처리하여 표제 화합물 (14 mg, 54％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 115

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-메틸벤조산 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린 (0.025 mL, 0.25 mmol), 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.36 mmol) 및 HBTU (20 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리한 후에 t-아미노 SPE 카트리지로 처리하여 표제 화합물 (26 mg, 88％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 116

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[{3-[[3-(디메틸아미노)프로필]-(메틸)아미노]프로필}(메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

CH₂Cl₂ (1 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.004 mL, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, TFA를 사용하여 HPLC를 통해 분리한 후에 t-아미노 SPE 카트리지로 처리하여 표제 화합물 (7 mg, 29％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 117

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤조산

디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (191 mg, 0.50 mmol)의 용액에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (197 mg, 0.75 mmol), K₂CO₃ (415 mg, 3.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 이용하여 15 분 동안 150 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후에 DMSO (2 mL), 물 (0.5 mL) 및 HOAc (1 방울)를 첨가하였다. 용액을 여과하고, 역상 HPLC에 적용하여 표제 화합물 0.24 g (정성적)을 수득하였다.

실시예 118

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

118a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

DMF (50 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (1.41 g, 3.19 mmol)의 용액에 2-아미노티아졸 (479 mg, 4.78 mmol), HBTU (1.33 g, 3.51 mmol) 및 Et₃N (0.90 mL, 6.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 0.99 g (60％)을 수득하였다. LC-MS m/z 525 (M+H)⁺.

118b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

디클로로메탄 (10 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤 즈아미드 (262 mg, 0.50 mmol)의 용액에 mCPBA (116 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 256 mg (95％)을 수득하였다. LC-MS m/z 541 (M+H)⁺.

118c) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

디클로로메탄 (3.0 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 (30 mg, 0.055 mmol)의 용액에 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (12.2 ㎕, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (15.6 ㎕, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에 농축시키고, DMSO (0.5 mL)에 다시 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC에 적용하여 표제 화합물 16.9 mg (54％)을 수득하였다.

실시예 119

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

표제 화합물을 치환 반응에 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 86％).

실시예 120

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

표제 화합물을 치환 반응에 N,N-디에틸-1,3-프로판디아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 64％).

실시예 121

3-[2-{[3-(디부틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

표제 화합물을 치환 반응에 N,N-디부틸-1,3-프로판디아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 99％).

실시예 122

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

표제 화합물을 치환 반응에 N-(1-메틸에틸)-1,2-에탄디아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 31％).

실시예 123

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

표제 화합물을 치환 반응에 N-(1-메틸에틸)-1,3-프로판디아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 71％).

실시예 124

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

표제 화합물을 치환 반응에 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 35％).

실시예 125

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤즈아미드

디클로로메탄 (2.0 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리 미딘-4-일)-4-메틸벤조산 (30 mg, 0.062 mmol)의 용액에 (2,2-디메틸프로필)아민 (10.9 ㎕, 0.093 mmol), HBTU (25.6 mg, 0.068 mmol) 및 트리에틸아민 (35.0 ㎕, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에 HPLC에 적용하여 표제 화합물 14.9 mg (44％)을 수득하였다.

실시예 126

메틸 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤조에이트

표제 화합물을 커플링 반응에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 125의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 44％).

실시예 127

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-[4-(메틸티오)페닐] 벤즈아미드

표제 화합물을 커플링 반응에 [4-(메틸티오)페닐]아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 125의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 36％).

실시예 128

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-4-메틸벤즈아미드

표제 화합물을 커플링 반응에 (2R)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 125의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 15％).

실시예 129

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-4-메틸벤즈아미드

표제 화합물을 커플링 반응에 (2S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 125의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 37％).

실시예 130

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 치환 반응에 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 디히드로클로라이드 를 사용하고 TFA를 사용하여 HPLC를 수행하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 18％).

실시예 131

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 치환 반응에 N,N,N'-트리메틸-1,2-에탄디아민을 사용하고 TFA를 사용하여 HPLC를 수행하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 49％).

실시예 132

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 치환 반응에 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하고 TFA를 사용하여 HPLC를 수행하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 32％).

실시예 133

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 치환 반응에 (2R)-1-아미노-2-프로판올을 사용하고 TFA를 사용하여 HPLC를 수행하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 49％).

실시예 134

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

표제 화합물을 치환 반응에 (2S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 27％).

실시예 135

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[2-(메틸옥시)페닐]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 치환 반응에 2-[2-(메틸옥시)페닐]에탄아민을 사용하고 TFA를 사용하여 HPLC를 수행하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 33％).

실시예 136

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

표제 화합물을 치환 반응에 프로필 아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 118c의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 29％).

실시예 137

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-페닐벤즈아미드

표제 화합물을 아미드 커플링 반응에 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 125의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 45％).

실시예 138

N-(3,4-디플루오로페닐)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)-에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드

표제 화합물을 아미드 커플링 반응에 3,4-디플루오로 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 125의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 15％).

실시예 139

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-3-피리디닐벤즈아미드

표제 화합물을 아미드 커플링 반응에 3-피리딘아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 125의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 6％).

실시예 140

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]벤즈아미드

표제 화합물을 아미드 커플링 반응에 6-(메틸옥시)-3-피리딘아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 125의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 65％).

실시예 141

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-에틸벤조산

표제 화합물을 커플링 반응에 3-(디히드록시보라닐)-4-에틸벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 117의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 38％).

실시예 142

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-에틸벤조산을 산으로 사용하고, 4-플루오로아닐린을 아미드 커플링 반응에서의 아민으로 사용하고, TFA를 사용하여 HPLC를 수행하는 것을 제외하고는 실시예 125의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 56％).

실시예 143

N-(3,4-디플루오로페닐)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)-에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-에틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 아미드 커플링 반응에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하고 TFA를 사용하여 HPLC를 수행하는 것을 제외하고는 실시예 142의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 54％).

실시예 144

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-에틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 아미드 커플링 반응에 1,3-티아졸-2-아민을 사용하고 TFA를 사용하여 HPLC를 수행하는 것을 제외하고는 실시예 142의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 43％).

실시예 145

N-1,3-벤조디옥솔-5-일-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 4.9 mg (23％)을 수득하였다. LC-MS m/z 602 (M+H)⁺.

실시예 146

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-에틸벤즈아미드

표제 화합물을 아미드 커플링 반응에 암모니아를 사용하고, TFA를 사용하지 않고 HPLC를 수행하는 것을 제외하고는 실시예 142의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 64％).

실시예 147

1,1-디메틸에틸 {1-[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]-4-피페리디닐}메틸카르바메이트

화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.0811 g, 0.144 mmol)를 CH₂Cl₂ (5 mL)에 용해시키고, 1,1-디메틸에틸 메틸(4-피페리디닐)카르바메이트 (0.0394 g, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.029 g, 0.288 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 일 동안 교반하였다. 추가의 1,1-디메틸에틸 메틸(4-피페리디닐)카르바메이트 (0.0788 g, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.058 g, 0.576 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 실온에서 7 일 동안 더 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물을 EtOAc에 넣고, 1N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 0-70％ EtOAc/헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 불순물이 약간 남아있어 이 물질에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 0-50％ EtOAc/헥산으로 용출하는 크로마토그래피를 다시 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 146 내지 150 ℃, LC-MS m/z 698 (M+H)⁺, 2,66 분 (체류 시간).

실시예 148

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.056 g, 0.1 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 1-메틸피페라진 (0.0303 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물을 EtOAc에 넣고, 1N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 6:0.1:0.01-6:0.3:0.03의 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 164 내지 168 ℃, LC-MS m/z 584 (M+H)⁺, 1.85 분 (체류 시간).

실시예 149

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드

149a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드

4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (1 g, 3.8 mmol)을 CH₂Cl₂ (200 mL)에 넣고, 옥살릴 클로라이드 (0.44 mL, 5 mmol) 및 DMF (1 방울)로 처리하였다. 한 시간 후에 기체 방출이 중단되었으며, 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 분리하였다. 이를 다시 CH₂Cl₂ (200 mL)에 넣고, 과량의 디메틸 아민을 혼합물에 버블링시키고, 이어서 이를 밀폐시키고 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 배출시켜 조 N,N,4-트리메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5- d]피리미딘-2(1H)-온 (0.102 g, 0.298 mmol), 상기 N,N,4-트리메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.129 g, 0.447 mmol) 및 K₂CO₃ (0.123 g, 0.894 mmol)을 디옥산 (6 mL) 및 물 (1.2 mL)에 넣었다. 혼합물을 30 분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.026 g, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 아르곤하에 95 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 배출시키고, 수성 후처리를 수행한 후에 조 물질에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 EtOAc/CH₂Cl₂ 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 144 내지 147 ℃, LC-MS m/z 470 (M+H)⁺, 2.02 분 (체류 시간).

149b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드 (0.089 g, 0.19 mmol)를 CH₂Cl₂ (10 mL)에 용해시키고, 50 내지 60％의 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.118 g, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물 밤새 교반하였다. 용매를 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 상에서 CH₂Cl₂-90％ EtOAc/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드를 수득하였다. LC-MS m/z 502 (M+H)⁺, 1.78 분 (체류 시간).

149c) 3-[8-(2,6-디플루오페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드 (0.050 g, 0.1 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 1-메틸피페라진 (0.050 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 159 내지 162 ℃, LC-MS m/z 522 (M+H)⁺, 1.59 분 (체류 시간).

실시예 150

N-4-비페닐릴-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노} -7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 4.4 mg (19％)을 수득하였다. LC-MS m/z 634 (M+H)⁺.

실시예 151

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.056 g, 0.1 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.035 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 실시예 148에서와 같이 반응을 수행하고 후처리함으로써 표제 화합 물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 141 내지 144 ℃, LC-MS m/z 586 (M+H)⁺, 1.52 분 (체류 시간).

실시예 152

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,N,4-트리메틸벤즈아미드

1-메틸피페라진을 디메틸아미노에틸아민 (0.044 g, 0.5 mmol)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 149c에서와 같이 반응을 수행하고 후처리함으로써 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 138 내지 142 ℃, LC-MS m/z 510 (M+H)⁺, 1.31 분 (체류 시간).

실시예 153

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드

1-메틸피페라진을 (2-아미노에틸)(1-메틸에틸)아민 (0.051 g, 0.5 mmol)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 149c에서와 같이 반응을 수행하고 후처리함으로써 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 130 내지 133 ℃, LC-MS m/z 524 (M+H)⁺, 1.36 분 (체류 시간).

실시예 154

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N,N,4-트리메틸벤즈아미드

1-메틸피페라진을 [3-(디메틸아미노)프로필]메틸아민 (0.058 g, 0.5 mmol)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 149c에서와 같이 반응을 수행하고 후처리함으로써 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 114 내지 118 ℃, LC-MS m/z 538 (M+H)⁺, 1.49 분 (체류 시간).

실시예 155

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N,N,4-트리메틸벤즈아미드

1-메틸피페라진을 1-메틸-4-피페리딘아민 (0.057 g, 0.5 mmol)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 149c에서와 같이 반응을 수행하고 후처리함으로써 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 163 내지 165 ℃, LC-MS m/z 536 (M+H)⁺, 1.25 분 (체류 시간).

실시예 156

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드

156a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드

디메틸아민 대신 과량의 디에틸아민을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 149a에서와 같이 반응을 수행하고 후처리함으로써 조질의 N,N-디에틸-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 수득하였다. 이에 대해 실리카겔 (100 g) 상에서 메틸렌 클로라이드 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 크로마토그래피를 수행하여 투명한 N,N-디에틸-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 수득하였다. LC-MS m/z 470 (M+H)⁺, 2.40 분 (체류 시간).

5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.720 g, 2.1 mmol), 상기 N,N-디에틸-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (1.09 g, 3.15 mmol) 및 K₂CO₃ (0.868 g, 6.3 mmol)을 디옥산 (42 mL) 및 물 (8.5 mL)에 넣었다. 혼합물을 30 분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.183 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 아르곤하에 95 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 배출시키고, 수성 후처리를 수행한 후에, 조 물질에 대해 실리카겔 (150 g) 상에서 EtOAc/CH₂Cl₂ 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 127 내지 129 ℃, LC-MS m/z 498 (M+H)⁺, 2.11 분 (체류 시간).

156b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드 (0.63 g, 1.26 mmol)를 CH₂Cl₂ (100 mL)에 용해시키고, 50 내지 60％의 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.786 g, 2.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물 밤새 교반하였다. 용매를 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 상에서 CH₂Cl₂-90％ EtOAc/CH₂Cl₂로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 132 내지 135 ℃, LC-MS m/z 530 (M+H)⁺, 1.81 분 (체류 시간).

156c) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드 (0.053 g, 0.1 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 디메틸아미노에틸아민 (0.044 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 125 내지 127 ℃, LC-MS m/z 538 (M+H)⁺, 1.57 분 (체류 시간).

실시예 157

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-[4-(에틸옥시)페닐]-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 5.1 mg (24％)을 수득하였다. LC-MS m/z 602 (M+H)⁺.

실시예 158

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-[4-(메틸옥시)페닐]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 3.4 mg (16％)을 수득하였다. LC-MS m/z 588 (M+H)⁺.

실시예 159

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드 (0.053 g, 0.1 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 1-메틸-4-피페리딘아민 (0.044 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물을 질량 유도 자동 정제법에 의해 정제하였다. 분획을 증발시키고, 수성 염기성 후처리를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 165 내지 169 ℃, LC-MS m/z 564 (M+H)⁺, 1.44 분 (체류 시간).

실시예 160

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드

디메틸아미노에틸아민을 (2-아미노에틸)(1-메틸에틸)아민 (0.051 g, 0.5 mmol)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 156c에서와 같이 반응을 수행하고 후처리함으로써 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 89 내지 91 ℃, LC-MS m/z 552 (M+H)⁺, 1.32 분 (체류 시간).

실시예 161

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드

디메틸아미노에틸아민을 [3-(디메틸아미노)프로필]메틸아민 (0.058 g, 0.5 mmol)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 156c에서와 같이 반응을 수행하고 후처리함으로써 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 106 내지 108 ℃, LC-MS m/z 566 (M+H)⁺, 1.69 분 (체류 시간).

실시예 162

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드

디메틸아미노에틸아민을 1-메틸피페라진 (0.05 g, 0.5 mmol)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 156c에서와 같이 반응을 수행하고 후처리함으로써 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 201 내지 205 ℃, LC-MS m/z 550 (M+H)⁺, 1.35 분 (체류 시간).

실시예 163

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,4-디메틸벤즈아미드

163a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (0.59 g, 1.33 mmol)을 CH₂Cl₂ (75 mL)에 넣고, 디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 4mmol)을 첨가한 후에 HATU (0.556 g, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 기체 메틸 아민을 반응이 완료될 때까지 매우 서서히 버블링시켰다. 수성 후처리를 수행한 후에 실리카겔 (100 g) 상에서 CH₂Cl₂-90％ EtOAc/CH₂Cl₂로 용출하는 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 273 내지 275 ℃, LC-MS m/z 456 (M+H)⁺, 1.85 분 (체류 시간).

163b) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.592 g, 1.3 mmol)를 CH₂Cl₂ (75 mL)에 넣고, 50 내지 60％의 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.84 g, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (80 g) 상에서 0-10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용출하는 크로마토그래피를 수행하였다. MeOH로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로 수득하였다. 융점 275 내지 278 ℃, LC-MS m/z 488 (M+H)⁺, 1.58 분 (체류 시간).

163c) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.03 g, 0.06 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 디메틸아미노에틸아민 (0.026 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 155 내지 158 ℃, LC-MS m/z 496 (M+H)⁺, 1.29 분 (체류 시간).

실시예 164

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(3-메틸페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 4.5 mg (21％)을 수득하였다. LC-MS m/z 583 (M+H)⁺.

실시예 165

N-(2,4-디플루오로페닐)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 5 mg (23％)을 수득하였다. LC-MS m/z 594 (M+H)⁺.

실시예 166

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.032 g, 0.031 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.032 g, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 164 내지 167 ℃, LC-MS m/z 510 (M+H)⁺, 1.31 분 (체류 시간).

실시예 167

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.031 g, 0.064 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, (2-아미노에틸)(1-메틸에틸)아민 (0.032 g, 0.31 mmol)을 첨 가하였다. 반응물을 아르곤하에 10 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 136 내지 139 ℃, LC-MS m/z 510 (M+H)⁺, 1.35 분 (체류 시간).

실시예 168

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.036 g, 0.074 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, (3-아미노프로필)(1-메틸에틸)아민 (0.045 g, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 153 내지 157 ℃, LC-MS m/z 524.6 (M+H)⁺, 1.31 분 (체류 시간).

실시예 169

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.033 g, 0.0678 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 1-메틸피페라진 (0.034 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 45 ℃로 가열한 후에 밤새 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 164 내지 168 ℃, LC-MS m/z 508 (M+H)⁺, 1.34 분 (체류 시간).

실시예 170

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]1피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.036 g, 0.074 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, (3-아미노프로필)(1,1-디메틸에틸)아민 (0.045 g, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 2 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 166 내지 170 ℃, LC-MS m/z 538 (M+H)⁺, 1.38 분 (체류 시간).

실시예 171

3-[2-{[3-(디부틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.03 g, 0.062 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, (3-아미노프로필)디부틸아민 (0.058 g, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 112 내지 115 ℃, LC-MS m/z 594.6 (M+H)⁺, 1.59 분 (체류 시간).

실시예 172

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.03 g, 0.062 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, (3-아미노프로필)디에틸아민 (0.041 g, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (15 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 133 내지 136 ℃, LC-MS m/z 538 (M+H)⁺, 1.34 분 (체류 시간).

실시예 173

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.02 g, 0.041 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 1-메틸-4-피페리딘아민 (0.024 g, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였으나, 반응이 완료되지 않았다. 반응물을 24 시간 동안 45 ℃로 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 205 내지 209 ℃, LC-MS m/z 522 (M+H)⁺, 1.29 분 (체류 시간).

실시예 174

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.02 g, 0.041 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, [3-(디메틸아미노)프로필]메틸아민 (0.024 g, 0.205 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 일 동안 교반하였으나, 반응이 완료되지 않았다. 반응물을 밤새 45 ℃로 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 163 내지 165 ℃, LC-MS m/z 524.6 (M+H)⁺, 1.47 분 (체류 시간).

실시예 175

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피 리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.015 g, 0.031 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (0.024 g, 0.155 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 (dec) 189 내지 194 ℃, LC-MS m/z 562 (M+H)⁺, 1.62 분 (체류 시간).

실시예 176

3-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (0.015 g, 0.031 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 1,4'-비피페리딘 (0.026 g, 0.155 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 CH₂Cl₂-6:0.5:0.05 CH₂Cl₂:에탄올:NH₄OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였 다. 융점 (dec) 179 내지 184 ℃, LC-MS m/z 576 (M+H)⁺, 1.54 분 (체류 시간).

실시예 177

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[메틸(페닐)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 5 mg (19％)을 수득하였다. LC-MS m/z 600 (M+H)⁺.

실시예 178

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 6.2 mg (28％)을 수득하였다. LC-MS m/z 511 (M+H)⁺.

실시예 179

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 8.5 mg (35％)을 수득하였다. LC-MS m/z 550 (M+H)⁺.

실시예 180

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

실시예 181

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(2-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 4.6 mg (22％)을 수득하였다. LC-MS m/z 576 (M+H)⁺.

실시예 182

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 12 mg (46％)을 수득하였다. LC-MS m/z 592 (M+H)⁺.

실시예 183

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 11 mg (44％)을 수득하였다. LC-MS m/z 564 (M+H)⁺.

실시예 184

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-{[(3S)-1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 11.4 mg (42％)을 수득하였다. LC-MS m/z 612 (M+H)⁺.

실시예 185

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({[(2S)-1-에틸-2-피롤리디닐]메틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 9.1 mg (37％)을 수득하였다. LC-MS m/z 564 (M+H)⁺.

실시예 186

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤 즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 11.1 mg (47％)을 수득하였다. LC-MS m/z 538 (M+H)⁺.

실시예 187

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 12.2 mg (49％)을 수득하였다. LC-MS m/z 564 (M+H)⁺.

실시예 188

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-{[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 13.8 mg (56％)을 수득하였다. LC-MS m/z 564 (M+H)⁺.

실시예 189

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 12.3 mg (50％)을 수득하였다. LC-MS m/z 561 (M+H)⁺.

실시예 190

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 3.4 mg (15％)을 수득하였다. LC-MS m/z 527 (M+H)⁺.

실시예 191

3-[2-({2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 6.5 mg (25％)을 수 득하였다. LC-MS m/z 580 (M+H)⁺.

실시예 192

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 4.1 mg (20％)을 수득하였다. LC-MS m/z 579 (M+H)⁺.

실시예 193

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-4-피리디닐벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 2.6 mg (13％)을 수득하였다. LC-MS m/z 559 (M+H)⁺.

실시예 194

3-(8-(2,6-디플루오페닐)-7-옥소-2-{[2-(페닐아미노)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 14 mg (56％)을 수득하였다. LC-MS m/z 572 (M+H)⁺.

실시예 195

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-{[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 9.2 mg (33％)을 수득하였다. LC-MS m/z 626 (M+H)⁺.

실시예 196

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-{[2-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 6.1 mg (22％)을 수 득하였다. LC-MS m/z 626 (M+H)⁺.

실시예 197

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-({2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 12.5 mg (43％)을 수득하였다. LC-MS m/z 655 (M+H)⁺.

실시예 198

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-프로필-1-피페라지닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 3.4 mg (14％)을 수득하였다. LC-MS m/z 564 (M+H)⁺.

실시예 199

3-[2-(4-부틸-1-피페라지닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 9 mg (35％)을 수득하였다. LC-MS m/z 578 (M+H)⁺.

실시예 200

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-{[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. TFA를 사용하지 않고 역상 HPLC를 수행하여 표제 화합물 6.7 mg (24％)을 수득하였다. LC-MS m/z 626 (M+H)⁺.

실시예 201

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(2-프로펜-1-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. TFA를 사용하지 않고 역상 HPLC를 수행하여 표제 화합물 3 mg (14％)을 수득하였다. LC-MS m/z 493 (M+H)⁺.

실시예 202

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-3-이소퀴놀리닐-4-메틸벤즈 아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 4.7 mg (21％)을 수득하였다. LC-MS m/z 609 (M+H)⁺.

실시예 203

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[에틸(3-메틸페닐)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 9.8 mg (36％)을 수득하였다. LC-MS m/z 614 (M+H)⁺.

실시예 204

3-[2-[[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

술폭시드 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA + 물 중 아세토니트릴 10-90％ 구배)를 통해 표제 화합물 5.5 mg (22％)을 수득하였다. LC-MS m/z 566 (M+H)⁺.

실시예 205

N-(4-시아노페닐)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의 한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 2.4 mg (11％)을 수득하였다. LC-MS m/z 583 (M+H)⁺.

실시예 206

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-[3-(메틸티오)페닐]벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 3.6 mg (17％)을 수득하였다. LC-MS m/z 604 (M+H)⁺.

실시예 207

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-[4-(페닐카르보닐)페닐]벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 3.2 mg (13％)을 수득하였다. LC-MS m/z 662 (M+H)⁺.

실시예 208

부틸 4-({[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]카르보닐}아미노)벤조에이트

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 4 mg (17％)을 수 득하였다. LC-MS m/z 658 (M+H)⁺.

실시예 209

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-[4-(1-피페리디닐술포닐)페닐]벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 2.3 mg (9％)을 수득하였다. LC-MS m/z 704 (M+H)⁺.

실시예 210

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-[4-(페닐옥시)페닐]벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 3.2 mg (14％)을 수득하였다. LC-MS m/z 650 (M+H)⁺.

실시예 211

N-[3-(아미노카르보닐)페닐]-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 5.5 mg (25％)을 수득하였다. LC-MS m/z 601 (M+H)⁺.

실시예 212

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 8 mg (36％)을 수득하였다. LC-MS m/z 616 (M+H)⁺.

실시예 213

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(2-메틸페닐)벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 7.1 mg (35％)을 수득하였다. LC-MS m/z 571 (M+H)⁺.

실시예 214

N-(3-시아노페닐)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 5.4 mg (26％)을 수득하였다. LC-MS m/z 583 (M+H)⁺.

실시예 215

N-(3,5-디플루오로페닐)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤 즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 3.6 mg (17％)을 수득하였다. LC-MS m/z 594 (M+H)⁺.

실시예 216

N-(3-클로로페닐)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 5 mg (23％)을 수 득하였다. LC-MS m/z 592 (M+H)⁺.

실시예 217

N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 6.8 mg (31％)을 수득하였다. LC-MS m/z 610 (M+H)⁺.

실시예 218

N-(4-클로로페닐)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 6.8 mg (32％)을 수득하였다. LC-MS m/z 592 (M+H)⁺.

실시예 219

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-[4-(디메틸아미노)페닐]-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 9 mg (42％)을 수득하였다. LC-MS m/z 601 (M+H)⁺.

실시예 220

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 5.8 mg (26％)을 수득하였다. LC-MS m/z 626 (M+H)⁺.

실시예 221

N-(4-아세틸페닐)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 4.4 mg (20％)을 수득하였다. LC-MS m/z 600 (M+H)⁺.

실시예 222

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-[3-(페닐옥시)페닐]벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 5.7 mg (24％)을 수득하였다. LC-MS m/z 650 (M+H)⁺.

실시예 223

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-1H-인다졸-6-일-4-메틸벤즈 아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 9.3 mg (43％)을 수득하였다. LC-MS m/z 598 (M+H)+.

실시예 224

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 5.3 mg (23％)을 수득하였다. LC-MS m/z 629 (M+H)⁺.

실시예 225

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4'-플루오로-3-비페닐릴)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 4 mg (17％)을 수득하였다. LC-MS m/z 652 (M+H)⁺.

실시예 226

N-[3-(아미노술포닐)페닐]-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)-에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드

HATU 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 클로로포름에 이어 에틸 아세테이트, 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 최종적으로는 메탄올로의 용출에 의한 고상 추출 (SPE, 아미노프로필, 500 mg)을 통해 표제 화합물 5.5 mg (24％)을 수득하였다. LC-MS m/z 637 (M+H)⁺.

실시예 227

3-[2-[(3-아미노프로필)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

227a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

물 (2142 mL, 10 부피) 중 옥손 (817.96 g, 1.33 mol, 3 당량)의 교반 현탁액에 아세토니트릴 (4284 mL)에 현탁시킨 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (214.21 g, 0.443 mol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온 에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 순차적으로 5％ 나트륨 메타비술피트 (2×3000 mL) 및 물 (1×300 mL)과 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물로부터의 여액을 물 (2142 mL, 10 부피)로 희석하였다. 이어서, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 잘 세척한 후에 펌프에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS m/z 516 (M+H)⁺, 2.77 분 (체류 시간). 이를 상응하는 술폭시드가 존재하더라도 (약 10％) 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

227b) 3-[2-[(3-아미노프로필)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

디클로로메탄 (20 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (497 mg, 1.0 mmol)에 1,3-프로필디아민 (0.251 mL, 3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물 (395 mg, 78％)을 수득하였다. LC-MS m/z 510 (M+H)⁺.

227c) 3-[2-[(3-아미노프로필)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

디클로로메탄 (20 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (497 mg, 1.0 mmol)에 1,3-프로필디아민 (0.251 mL, 3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 최초 분리를 플래쉬 크로마토그래피와 함께 수행하여 표제 화합물 (395 mg, 78％)을 유리 염기로 수득하였다. 길슨 HPLC (0.1％ TFA 사용)로 추가로 정제하여 표제 화합물 (129.9 mg)을 수득하였다.

실시예 228

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산

228a) 5-클로로-7-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-1-(2,6-디플루오로페닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트

디클로로메탄 (15 mL) 중 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸술피닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (275 mg, 0.767 mmol)에 N,N-디에틸-1,3-프로필디아민 (0.181 mL, 1.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.215 mL, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 길슨 HPLC (0.1％ TFA 사용)에 의해 분리하여 표제 화합물 (207 mg, 64％)을 수득하였다.

228b) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산

1,4-디옥산 (7.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 5-클로로-7-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-1-(2,6-디플루오로페닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (207 mg, 0.488 mmol)에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (0.192 g, 0.733 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (28.3 mg, 0.024 mmol) 및 탄산칼륨 (270 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파를 이용하여 150 ℃에서 15 분 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (66 mg, 26％)을 수득하였다. LC-MS m/z 525 (M+H)⁺.

실시예 229

N-(8-(2,6-디플루오로페닐)-4-{2-메틸-5-[(프로필아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)-β-알라닌

DMF (1 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (100 mg, 0.2 mmol)에 β-알라닌 (35.6 mg, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민 (56.2 ㎕, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파를 이용하여 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (45 mg, 43％)을 수득하였다. LC-MS m/z 525 (M+H)⁺.

실시예 230

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(에틸아미노)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 및 상응하는 트리플루오로아세테이트 염

230a) 3-[2-[(3-클로로프로필)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DMF (4 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (206 mg, 0.4 mmol)에 (3-클로로프로필)아민 히드로클로라이드 (78 mg, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민 (112 ㎕, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파를 이용하여 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물 (100 mg, 47％)을 수득하였다.

230b) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(에틸아미노)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

DMF (2 mL) 중 3-[2-[(3-클로로프로필)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (100 mg, 0.189 mmol)에 에틸아민 (0.189 mL, THF 중 2.0M, 0.378 mmol) 및 탄산칼륨 (0.104 g, 0.756 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파를 이용하여 100 ℃에서 약 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 길슨 HPLC (0.1％ TFA 사용)에 의해 분리하여 표제 화합물 (11 mg, 11％)을 수득하였다.

230c) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(에틸아미노)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

DMF (10 mL) 중 3-[2-[(3-클로로프로필)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (265 mg, 0.50 mmol)에 에틸아민 (1.25 mL, THF 중 2.0M, 2.5 mmol) 및 탄산칼륨 (0.276 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 약 20 시간 동안 가열한 후에 80 ℃에서 약 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H₂O (30 mL + 15 mL×2) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 표제 화합물 (134 mg, 50％)을 수득하였다.

치료 방법

화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, IX 및 IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체는 인간 또는 다른 포유동물에서 상기 포유동물의 세포, 예컨대 단핵세포 및/또는 대식세포 등에 의한 과도한 또는 상향조절된 사이토킨의 생성에 의해 악화 또는 유발되는 임의의 질환 상태를 예방적 또는 치유적으로 처치하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 목적에 있어서, 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII 및 VIIIa, IX 및 IXa, A, A1, B 및 B1 등의 화합물은 모두 달리 지시되지 않는 한 본원에서 화학식 I의 화합물로 지칭될 것이다.

화학식 I의 화합물은 전-염증성 사이토킨, 예컨대 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF를 억제할 수 있어 치료에 사용된다. IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF는 매우 다양한 세포 및 조직에 영향을 미치며, 이들 사이토킨 뿐만 아니라 다른 백혈구-유래의 사이토킨도 매우 다양한 질환 상태 및 증상의 중요한 필수 염증 매개인자이다. 이러한 전-염증성 사이토킨의 억제는 이들 다수의 질환 상태를 제어, 감소 및 완화시키는데 유익하다.

따라서, 본 발명은 사이토킨의 저해에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 사이토킨 매개성 질환의 치료 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 유도가능한 전-염증성 단백질, 예컨대 COX-2 (또한, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2(PGHS-2)와 같은 다른 다수의 명칭으로도 지칭됨)를 억제할 수 있어 치료에 사용된다. 이러한 시클로옥시게나제(CO) 경로의 전-염증성 지질 매개인자는 유도가능한 COX-2 효소에 의해 생성된다. 따라서, 프로스타글란딘과 같은 아라키톤산 유래의 이들 생성물과 관련된 COX-2의 조절은 매우 다양한 세포 및 조직에 영향을 미치며, 이들은 매우 다양한 질환 상태 및 증상의 중요한 필수 염증성 매개인자이다. COX-1의 발현은 화학식 I의 화합물에 의해 영향을 받지 않는다. 이와 같은 COX-2의 선택적 억제는 세포보호 효과에 필수적인 프로스타글란딘을 억제하여 COX-1의 억제와 관련된 궤양형성 가능성을 완화 또는 경감시킬 수 있다. 따라서, 대부분의 이들 전-염증성 매개인자의 억제는 다수의 상기 질환 상태를 제어, 감소 또는 완화시키는데 유익하다. 특히, 상기 염증성 매개인자, 특히 프로스타글란딘은 통증, 예컨대 통증 수용체의 감작화, 또는 부종과 관련된다. 따라서, 이러한 통증 관리 측면은 신경근육통, 두통, 암 통증 및 관절염 통증의 치료를 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 COX-2 효소의 합성을 억제함으로써 인간 또는 다른 포유동물에서의 예방 또는 치료에 사용된다.

따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, COX-2의 합성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 COX-2 효소 합성의 억제에 의한 인간 또는 다른 포유동물에서의 예방 처치 방법을 제공한다.

특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 또는 다른 포유동물에서 상기 포유동물의 세포, 예컨대 단핵세포 및/또는 대식세포 등에 의한 과도한 또는 상향조절된 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 생성에 의해 악화 또는 유발되는 임의의 질환 상태의 예방 또는 치료에 사용된다.

따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 IL-1의 생성을 억제할 필요가 있는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-1의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

과도한 또는 상향조절된 IL-1의 생성이 질환의 악화 및/또는 유발과 관련되는 다수의 질환 상태가 존재한다. 이러한 질환 상태로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 수막염, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중, 신경외상/폐쇄성 두부 손상, 뇌졸중, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 다른 급성 또는 만성 염증성 질환 상태, 예컨대 내독소에 의해 유도된 염증성 반응 또는 염증성 장 질환, 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 퇴행증, 다발성 경화증, 악액질, 골 재흡수, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염 및 급성 활막염이 있다. 최근의 증거는 또한 당뇨병, 췌장 β 세포 질환 및 알츠하이머병에 대한 IL-1 활성과 관련된다.

CSBP 매개성 질환 상태의 치료를 위한 CSAID 억제제 화합물의 용도는 신경퇴 행성 질환, 예컨대 알츠하이머병 (상기 언급된 바와 같음), 파킨슨병 및 다발성 경화증 등에서의 용도를 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

추가의 측면에서, 본 발명은 TNF의 생성을 억제할 필요가 있는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 TNF의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

과도한 또는 상향조절된 TNF의 생성은 다수의 질환을 매개하거나 또는 악화시키는 것과 관련되며, 이러한 질환으로는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 증상, 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증성 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골 재흡수 질환, 예컨대 골다공증, 심장, 뇌 및 신장 재관류 손상, 이식편-대-숙주 반응, 동종이식 거부반응, 감염, 예컨대 인플루엔자 감염에 의한 발열 및 근육통, 뇌염을 비롯한 뇌 감염 (HIV-유도된 형태 포함), 뇌성 말라리아, 수막염, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중, 감염 또는 악성 종양에 수반되는 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 수반되는 악액질, AIDS, ARC (AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염 및 열병이 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 바이러스 감염의 치료에 유용하며, 이러한 바이러스는 TNF에 의한 상향조절에 민감하거나 또는 TNF의 생체내 생성을 유도할 것이다. 본원에서 치료 대상으로 고려되는 바이러스는 감염의 결과로 TNF를 생성하는 것, 또는 화학식 I의 TNF 억제-화합물에 의한 직접 또는 간접적인 억제 (예컨대, 복제 감소에 의한 억제)에 민감한 것이다. 이러한 바이러스로는 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스 및 헤르페스류의 바이러스 (예컨대, 대상 포진 바이러스 및 단순 헤르페스 바이러스 등)가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 감염된 포유동물에게 TNF 억제에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다.

또한, IL-6 및 IL-8은 둘 모두 리노바이러스(HRV)에 감염된 동안 생성되며, 일반 감기 및 HRV 감염-관련 천식의 악화에 병인으로 작용하는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p 840]; [Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p 1362]; [Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 156, p 609] 및 [Zhu et al, J Clin. Invest (1996), 97:421]). 또한, 시험관내에서 폐 상피 세포가 HRV에 감염되면 IL-6 및 IL-8이 생성된다는 것이 입증되었다 (문헌 [Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549]). 상피 세포는 HRV의 1차 감염 부위를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 리노바이러스 감염과 관련된 염증을 감소시키는 치료 방법 (반드시 바이러스 자체에 직접 영향을 줄 필요는 없음)이다.

화학식 I의 화합물은 또한 TNF의 생성의 억제를 필요로 하는 인간이 아닌 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 동물에서 치유적 또는 예방적으로 처치하기 위한 TNF 매개성 질환으로는 상기 언급된 바와 같은 질환 상태, 특히 바이러스 감염이 있다. 이러한 바이러스의 예로는 렌티바이러스 감염, 예컨대, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스 또는 마에디 바이러스, 또는 레트로바이러스 감염 (예컨대, 고양이 면역결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개과동물 면역결핍 바이러스, 또는 다른 레트로바이러스 감염 등)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

화학식 I의 화합물은 또한 사이토킨 (예컨대, IL-1 또는 TNF 각각)의 과도한 생성에 의해 매개 또는 악화되는 국소 질환 상태, 예컨대 염증성 관절, 습진, 건선 및 다른 염증성 피부 증상, 예컨대 일광 화상; 염증성 안구 증상 (결막염 포함); 열병, 통증 및 염증과 관련된 다른 증상의 치료 또는 예방에 국소적으로 사용될 수 있다. 또한, 치주 질환은 국소 및 전신 모두에서의 사이토킨 생성과 관련된다. 따라서, 치은염 및 치주염과 같은 치과 질환에서 사이토킨 생성과 관련된 염증을 제어하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 다른 측면을 구성한다.

화학식 I의 화합물은 또한 IL-8 (인터루킨-8, NAP)의 생성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 IL-8의 생성을 억제할 필요가 있는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-8의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

과도한 또는 상향조절된 IL-8의 생성이 질환의 악화 및/또는 유발과 관련되는 다수의 질환 상태가 존재한다. 이러한 질환은 광범위한 호중구 침윤을 특징으로 하며, 예컨대 건선, 염증성 장 질환, 천식, 심장, 뇌 및 신장 재관류 손상, 성 인 호흡 곤란 증후군, 혈전증 및 사구체신염이 있다. 이들 질환은 모두 호중구의 염증성 부위로의 주화성을 유발시키는 증가된 IL-8의 생성과 관련된다. 다른 염증성 사이토킨 (IL-1, TNF 및 IL-6)과는 달리, IL-8은 호중구 주화성 및 활성화를 촉진시키는 독특한 활성을 갖는다. 따라서, IL-8 생성의 억제는 호중구 침윤을 직접 감소시킬 것이다.

화학식 I의 화합물은 사이토킨, 특히 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 생성을 억제하여 이들의 수준을 정상 수준으로 하향조절하거나, 또는 일부 경우에는 정상 수준 아래로 하향조절함으로써 질환 상태를 경감 또는 예방하기에 충분한 양으로 투여된다. 본 발명에 있어서, IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 비정상적인 수준은, 예를 들어 (i) 1 pg/ml 이상의 유리 (세포에 결합되지 않은) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 수준; (ii) 임의의 세포 관련 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF; 또는 (iii) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF가 각각 생성되는 세포 또는 조직에서의 기저 수준보다 높은 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF mRNA의 존재로 이루어진다.

화학식 I의 화합물이 사이토킨, 특히 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF의 억제제라는 발견은 본원에 기재된 시험관내 분석에서 화학식 I의 화합물이 IL-1, IL-8 및 TNF의 생성에 미치는 효과를 바탕으로 한 것이다.

본원에 사용된 용어 "IL-1 (IL-6, IL-8 또는 TNF)의 생성의 억제"는

a) 인간에서 사이토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 모든 세포 (단핵세포 또는 대식세포 등 포함)에 의한 사이토킨의 방출을 억제함으로써 정상 수준 또는 정상 수준 아래로 감소시키는 것;

b) 인간에서 사이토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 게놈 수준에서 정상 수준 또는 정상 수준 아래로 하향조절하는 것;

c) 번역후 사건으로서 사이토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 합성을 직접 억제함으로써 하향조절하는 것; 또는

d) 인간에서 사이토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 번역 수준에서 정상 수준 또는 정상 수준 아래로 하향조절하는 것

을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "TNF 매개성 질환 또는 질환 상태"는 TNF가 그 자체의 생성에 의해, 또는 방출되는 TNF 유래의 다른 모노카인, 예컨대 IL-1, IL-6 또는 IL-8 등에 의해 소정의 역할을 수행하는 임의의 모든 질환 상태를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 IL-1이 주요 요소이고 그의 생성 및 작용이 TNF에 대해 반응할 때 악화 또는 분비되는 질환 상태가 TNF에 의해 매개되는 질환 상태로 여겨질 것이다.

본원에 사용된 용어 "사이토킨"은 세포의 기능에 영향을 미치는 임의의 분비된 폴리펩티드를 나타내며, 이는 면역반응, 염증반응 또는 조혈반응에서 세포들 사이의 상호작용을 조절하는 분자이다. 사이토킨은 어떤 세포가 이들을 생성하는지에 관계없이 모노카인 및 림포카인 등을 포함한다. 예를 들면, 모노카인은 일반적으로 대식세포 및/또는 단핵세포와 같은 단일핵 세포에 의해 생성 및 분비되는 것으로 나타낸다. 그러나, 다수의 다른 세포, 예컨대 자연 살해 세포, 섬유아세포, 호염기성백혈구, 호중구, 내피 세포, 뇌 성상세포, 골수 간질 세포, 표피 케라티노사이트 및 B-림프구도 또한 모노카인을 생성한다. 림포카인은 일반적으로 림프구 세포에 의해 생성되는 것으로 나타낸다. 사이토킨의 예로는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 및 종양 괴사 인자-β(TNF-β)가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "사이토킨 저해" 또는 "사이토킨 억제량"은 과도한 또는 상향조절된 사이토킨의 생성에 의해 악화 또는 유발되는 질환 상태의 예방 또는 치료를 위해 환자에게 투여되었을 때 사이토킨의 생체내 수준을 정상 수준 또는 정상 수준 아래로 감소시키는데 유효한 화학식 I의 화합물의 양을 나타낸다.

본원에 사용된 어구 "HIV-감염된 인간의 치료에 사용하기 위한, 사이토킨의 억제" 중에 언급된 사이토킨은 (a) T 세포의 활성화, 및/또는 활성화된 T 세포-매개성 HIV 유전자의 발현 및/또는 복제의 개시 및/또는 유지, 및/또는 (b) 임의의 사이토킨-매개성 질환 관련 징후, 예컨대 악액질 또는 근육 퇴행증과 관련된 사이토킨이다.

TNF-β (또한, 림포톡신으로 공지되어 있음)가 TNF-α (또한, 카켁틴으로 공지되어 있음)와 밀접한 구조 상동성을 갖고, 이들은 각각 유사한 생물학적 반응을 유도하고 동일한 세포 수용체에 결합하기 때문에 TNF-α 및 TNF-β는 둘 모두 본 발명의 화합물에 의해 억제되며, 따라서 이들은 달리 구체적으로 설명되지 않는 한 본원에서 "TNF"로 통칭된다.

다수의 MAP 키나제 족 (다르게는, CSBP, p38 또는 RK로 지칭됨)은 여러 실험실에서 개별적으로 동정되었다. 광범위한 자극 (예컨대, 물리화학적 스트레스) 및 지질다당류 또는 전-염증성 사이토킨 (예컨대, 인터루킨-1 및 종양 괴사 인자)으로 의 처리에 의해 자극시켰을 때 이중 인산화를 통한 상기 신규한 단백질 키나제의 활성화가 여러 세포계에서 관찰되었다. 본 발명의 사이토킨 생합성 억제제인 화학식 I의 화합물이 CSBP/p38/RK 키나제 활성의 효과적이고 선택적인 억제제인 것으로 결정되었다. 화합물을 효소 또는 세포와 예비인큐베이션시킨 경우에 일부 화학식 I의 화합물이 겉보기 IC₅₀을 개선시키는 저속 결합 및/또는 저속 해리 동역학에 의해 p38 키나제를 가역적이고 시간-의존적으로 억제하는 것으로 나타났다. 상기 저속의 단단한 결합 특성이 시험관내 및 생체내에서의 상기 화합물의 효능 향상에 기여할 수 있다.

이들 억제제는 염증성 반응과 관련된 신호전달 경로를 결정하는 것을 돕는다. 특히, 최초로 정의된 신호 변환 경로는 대식세포에서의 사이토킨 생성에 있어 지질다당류의 작용에 대해 규명될 수 있다. 이미 언급된 질환 이외에도, 뇌졸중, 신경외상, 심장 및 신장 재관류 손상, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 우회 이식(CABG) 수술, 만성 신부전증, 혈관신생 및 관련 과정, 예컨대 암, 혈전증, 사구체신염, 당뇨병 및 췌장 β 세포 질환, 다발성 경화증, 근육 퇴행증, 습진, 건선, 일광 화상 및 결막염의 치료가 또한 포함된다.

이후에, CSBP 억제제를 다수의 동물 모델에서 소염 활성에 대해 시험하였다. 사이토킨 억제제의 독특한 활성을 밝혀내기 위해 시클로옥시게나제 억제제에 대해 비교적 민감하지 않은 모델 시스템을 선택하였다. 이 억제제는 다수의 상기 생체내 연구에서 유의한 활성을 나타내었다. 가장 주목할 만한 것은 상기 억제제의 콜 라겐-유도된 관절염 모델에서의 효과 및 내독성 쇼크 모델에서의 TNF 생성에 대한 억제 효과이다. 최근 연구에서, TNF의 혈장 수준의 감소는 생존률과 관련되고, 내독성 쇼크에 대한 보호는 사망률과 관련된다. 또한, 래트 태아 장골 기관 배양 시스템에서 골 재흡수를 억제하는데 효과적인 화합물이 매우 중요하다 (문헌 [Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412]; [Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61]; [Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538]; [Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170]).

부적절한 혈관신생 요소를 갖는 만성 질환은 다양한 안구 신혈관 형성 증상, 예컨대 당뇨병성 망막증 및 시력 저하이다. 과도한 또는 증가된 혈관 증폭 현상이 나타나는 다른 만성 질환은 종양 성장 및 전이, 아테롬성 동맥경화증, 및 특정 관절염 증상이다. 따라서, CSBP 키나제 억제제는 상기 질환 상태의 혈관신생 요소를 차단하는데 유용할 것이다.

본원에 사용된 용어 "구조상 부적절한 혈관신생의 과도한 또는 증가된 증폭"은 혈관종 및 안구 질환을 특징으로 하는 질환을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "부적절한 혈관신생"은 암, 전이, 관절염 및 아테롬성 동맥경화증에서 발생하는 것과 같은 조직 증폭을 수반하는 소포 증폭을 특징으로 하는 질환을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.

따라서, 본 발명은 CSBP 키나제 매개성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 (바람직하게는, 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 (바람직하게는, 인간)에서 CSBP 키나제 매개성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료에 사용하기 위해 통상적으로는 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 독성을 나타내지 않는 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들을 혼입시킨 제약 조성물은 편리하게는 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로, 예를 들면 경구, 국소, 비경구 또는 흡입 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상적인 절차에 따라 화학식 I의 화합물을 표준 제약 담체와 합하여 제조된 통상적인 투여 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 공지된 제2의 치료상 활성 화합물과 함께 통상적인 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 절차는 적절하게는 성분들을 원하는 제제로 혼합, 과립화 및 압착시키거나 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 형태 및 특징은 배합되는 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 공지된 가변요인에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다. 담체(들)은 제제의 다른 성분들과 혼용가능해야 하고 그의 수혜자에게 유해한 영향을 미치지 않아야 한다는 측면에서 "허용되는" 것이어야 한다.

사용되는 제약 담체는, 예를 들면 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네 슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다.

매우 다양한 제약 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 삽입되거나, 또는 트로키 또는 로젠지 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 매우 광범위하게 달라질 것이나, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액, 예컨대 앰풀 또는 비수성 액체 현탁액 형태일 것이다.

화학식 I의 화합물은 국소 투여 경로, 즉 비-전신성 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 이는 화학식 I의 화합물을 표피 또는 구강 외부에 적용하는 것 및 상기 화합물을 귀, 눈 및 코에 점적하는 것을 포함하며, 이들은 상기 화합물이 혈류에 상당량 유입되지 않도록 한다. 이와 달리, 전신성 투여는 경구, 정맥내, 복막내 및 근육내 투여를 나타낸다.

국소 투여에 적합한 제제로는 염증 부위에서 피부를 통해 침투시키기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 예컨대 리니먼트, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기 적합한 점적제가 있다. 국소 투여시, 활성 성분은 제제의 중량을 기준으로 0.001 내지 10 중량/중량％, 예를 들면 1 내지 2 중량/중량％로 포함될 수 있다. 그러나, 이는 제제의 중량을 기준으로 10 중량/중량％까지 포함될 수 있으며, 바람직하게는 5 중량/중량％ 미만, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 중량/중량％로 포함될 것이다.

본 발명에 있어서, 로션은 피부 또는 눈에 적용하기 적합한 것을 포함한다. 점안 로션은 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있으며, 점안제 제조 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 피부에 적용하기 위한 로션 또는 리니먼트는 또한 피부를 빠르게 건조시키고 냉각시키는 물질, 예컨대 알콜 또는 아세톤, 및/또는 보습제, 예컨대 글리세롤 또는 오일, 예컨대 피마자유 또는 낙화생유를 포함할 수 있다.

본 발명에 있어서, 크림, 연고 또는 페이스트는 활성 성분의 외용 반고체 제제이다. 이들은 미분된 형태 또는 분말 형태의 활성 성분을 단독으로, 또는 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액 중에서 적합한 수단의 도움으로 그리지(greasy) 또는 비-그리지 베이스와 혼합하여 제조할 수 있다. 베이스는 탄화수소, 예컨대 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누; 점액; 천연 오일, 예컨대 아몬드유, 옥수수유, 낙화생유, 피마자유 또는 올리브유; 양모지 또는 그의 유도체, 또는 지방 산, 예컨대 스테아르산 또는 올레산을 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 마크로겔과 함께 포함할 수 있다. 제제에는 임의의 적합한 표면 활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체를 혼입시킬 수 있다. 현탁화제, 예컨대 천연 고무, 셀룰로스 유도체 또는 무기 물질, 예컨대 실리카성 이산화규소, 및 다른 성분, 예컨대 라놀린이 또한 포함될 수 있다.

본 발명에 있어서, 점안제는 멸균 수용액, 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있으며, 활성 성분을 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 임의의 다른 적합한 보존제, 및 바람직하게는 표면 활성제를 포함하는 적합한 수용액에 용해시켜 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 용액을 여과에 의해 정화하고, 적합한 용기에 옮긴 다음 밀봉하고, 이를 고압멸균 방법에 의해 멸균시키거나 또는 30 분 동안 98 내지 100 ℃에 놓아 둘 수 있다. 별법으로, 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 멸균 기술에 의해 용기로 옮길 수 있다. 점안제에 포함시키기 적합한 살균제 또는 살진균제의 예는 페닐머큐릭 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002％), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01％) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01％)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매로는 글리세롤, 묽은 알콜 및 프로필렌 글리콜이 있다.

화학식 I의 화합물은 비경구 투여 경로, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복막내 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여 형태 중에서 일반적으로는 피하 및 근육내 투여 형태가 바람직하다. 이러한 투여 경로에 적절한 투여 형태는 통상적인 기술에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 흡입, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로에 적절한 투여 형태, 예컨대 에어로졸 제제 및 계량 흡입기는 통상적인 기술에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 경구 흡입 또는 비강내 투여를 통해 전달된다. 이러한 투여에 적절한 투여 형태, 예컨대 에어로졸 제제 또는 계량 흡입기는 통상적인 기술에 의해 제조할 수 있다.

흡입에 의해 투여하는 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸, 예컨대 테트라플루오로에탄 또는 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 외형을 갖는 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 베이스 (예컨대, 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 (예를 들면, 젤라틴의) 캡슐 및 카트리지가 제조될 수 있다.

흡입에 의해 폐에 국소 전달되는 건조 분말 조성물은, 예를 들면 흡입기 또는 취입기에 사용되는 (예를 들면, 젤라틴의) 캡슐 및 카트리지 또는 (예들 들면, 박판 알루미늄 호일의) 블리스터에 존재할 수 있다. 분말 블렌드 제제는 일반적으로 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 베이스 (담체/희석제/부형제 물질), 예컨대 단당류, 이당류 또는 다당류 (예를 들면, 락토스 또는 전분)의 흡입용 분말 혼합물을 함유한다. 락토스를 사용하는 것이 바람직하다.

각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 20 ㎍ 내지 10 mg의 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 임의로는 다른 치료상 활성 성분과 함께 함유할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 부형제 없이 포함될 수 있다.

적합하게는, 패킹/의약 분배기는 저장형 건조 분말 흡입기(RDPI), 다중투여용 건조 분말 흡입기(MDPI) 및 계량 흡입기(MDI)로 이루어진 군으로부터 선택된 유형이다.

저장형 건조 분말 흡입기(RDPI)는 건조 분말 형태의 다중 (계량되지 않은 투여량) 의약을 포함하고 저장소로부터 전달 위치까지 전달되는 의약의 양을 계량하는 수단을 포함하기 적합한 저장형 팩을 갖는 흡입기를 의미한다. 계량 수단은 예를 들면 의약을 저장소로부터 컵에 충전시킬 수 있는 제1 위치로부터 계량된 의약 투여량을 흡입에 의해 환자에게 투여할 수 있도록 하는 제2의 위치까지 이동할 수 있는 계량 컵을 포함할 수 있다.

다중투여용 건조 분말 흡입기(MDPI)는 의약을 소정의 다중투여량 (또는 그의 일부)으로 함유 (다르게는 운반)하는 다중투여용 팩에 포함하는, 건조 분말 형태의 의약 분배에 적합한 흡입기를 의미한다. 바람직한 측면에서, 담체는 블리스터 팩 형태를 갖지만, 이는 또한 예를 들면 캡슐-기재의 팩 형태, 또는 프린팅, 페인팅 및 진공 밀봉을 비롯한 임의의 적합한 공정에 의해 의약이 적용되는 담체를 포함할 수 있다.

다중투여 전달의 경우, 제제는 미리 계량되거나 (예를 들면, 디스커스(Diskus), (GB 2242134, 미국 특허 6,632,666, 5,860,419, 5,873,360 및 5,590,645 참조) 또는 디스크할러(Diskhaler) (GB 2178965, 2129691 및 2169265, 미국 특허 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237 참조), 상기 문헌들의 개시문은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨), 사용시에 계량될 수 있다 (예를 들면, 터부할러(Turbuhaler) (EP 69715 참조) 또는 미국 특허 6,321,747에 기재된 장치, 상기 문헌들의 개시문은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨).

디스커스 흡입 장치는 그 길이 구간에 따라 이격된 다수의 오목부를 갖는 베 이스 시트 및 이를 필링가능하게 밀폐시키는 덮개 시트로부터 형성된 연장 스트립을 포함하여, 각각 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 바람직하게는 락토스와 함께 함유하는 흡입용 제제를 갖는 다수의 저장용기를 한정한다. 바람직하게는, 스트립은 롤에 감기에 충분한 가요성을 갖는다. 덮개 시트 및 바닥 시트는 바람직하게는 서로에 대해 밀폐되지 않은 유도 말단부를 가질 것이며, 이들 유도 말단부 중 하나 이상이 감는 장치에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는 바닥 및 덮개 사이의 밀폐 봉인은 이들의 전체 너비에 걸쳐 확장된다. 덮개 시트는 바람직하게는 바닥 시트의 제1 말단으로부터 수직 방향으로 상기 바닥 시트로부터 벗겨낼 수 있다.

한 측면에서, 다중투여용 팩은 건조 분말 형태의 의약을 포장하기 위한 여러개의 블리스터를 포함하는 블리스터 팩이다. 블리스터는 통상적으로 이들로부터 의약을 용이하게 방출시키는 통상의 방식으로 정렬된다.

한 측면에서, 다중투여용 블리스터 팩은 원반형 블리스터 팩 상에서 일반적인 원형 방식으로 정렬된 다수의 블리스터를 포함한다. 다른 측면에서, 다중투여용 블리스터 팩은, 예를 들면 스트립 또는 테이프를 포함하는 연장된 형태이다.

한 측면에서, 다중투여용 블리스터 팩은 서로에 대해 필링가능하게 고정된 2개의 구성원 사이에 한정된다. 미국 특허 5,860,419, 5,873,360 및 5,590,645는 이와 같은 일반적인 유형의 의약 팩을 기재하고 있다. 상기 측면에서는, 일반적으로 각각의 의약 투여량에 근접하기 위해 구성원을 필링하여 분리하는 필링 수단을 포함하는 개방부를 장치에 설치한다. 적합하게는, 장치는 필링가능한 구성원이 그 길이 구간에 따라 이격된 다수의 의약 저장용기를 한정하는 연장 시트인 경우에 사 용하기 적합하며, 이 장치에는 차례로 각각의 저장용기를 표시하는 표시 수단이 장착되어 있다. 보다 바람직하게는, 장치는 시트 중 어느 하나가 다수의 포켓을 갖는 바닥 시트이고 다른 하나가 덮개 시트인 경우에 사용하기 적합하며, 이러한 장치에서는 각각의 포켓 및 인접한 덮개 시트의 일부가 저장용기들을 하나씩 한정하고, 개방부에서 덮개 시트와 바닥 시트를 잡아당겨 분리시키는 구동 수단이 포함되어 있다.

계량 흡입기(MDI)는 의약이 추진제-기재의 에어로졸 의약 제제를 함유하기 적합한 에어로졸 저장용기에 포함된, 에어로졸 형태의 의약을 분배하기 적합한 의약 분배기를 의미한다. 에어로졸 저장용기에는 통상적으로 에어로졸 형태의 의약 제제를 환자에게 방출시키는데 이용되는 계량 밸브, 예를 들면 슬라이드 밸브가 장착되어 있다. 에어로졸 저장용기는 일반적으로 저장용기가 고정되어 있는 경우에는 밸브를 눌러 개방시키거나 또는 밸브가 고정되어 있는 경우에는 저장용기를 눌러 개방시킬 수 있는 밸브에 의해 작동시켰을 때 미리 결정된 투여량의 의약을 전달하도록 설계되어 있다.

의약 저장용기가 에어로졸 저장용기인 경우, 밸브는 통상적으로 의약 에어로졸 제제를 밸브 본체로 진입시킬 수 있는 도입구, 에어로졸을 밸브 본체로부터 배출시킬 수 있는 배출구, 및 상기 배출구를 통해 방출되는 흐름을 제어할 수 있는 개폐 장치를 갖는 밸브 본체를 포함한다.

밸브는 개폐 장치가 봉합 고리 및 상기 봉합 고리에 의해 수용가능한 분배 통로를 갖는 밸브관을 포함하는 슬라이드 밸브일 수 있으며, 이 때 밸브관은 밸브 본체의 내부가 분배 통로에 의해 밸브 본체의 외부와 소통하는 밸브-폐쇄 위치로부터 밸브-개방 위치까지의 고리 내에서 활주 이동할 수 있다.

통상적으로, 밸브는 계량 밸브이다. 계량 부피는 통상적으로 10 내지 100 ㎕, 예컨대 25 ㎕, 50 ㎕ 또는 63 ㎕이다. 적합하게는, 밸브 본체는 의약 제제의 양을 계량하는 계량 챔버 및 도입구를 통해 계량 챔버로 유입되는 흐름을 제어할 수 있는 개폐 장치를 한정한다. 바람직하게는, 밸브 본체는 제2의 도입구를 통해 계량 챔버와 소통되는 샘플링 챔버를 가지며, 이 때 상기 도입구는 개폐 장치에 의해 제어할 수 있어 계량 챔버로 유입되는 의약 제제의 흐름을 조절할 수 있다.

밸브는 또한 챔버, 및 상기 챔버로 확장되고 분배 위치와 비-분배 위치 사이에서 챔버로 이동할 수 있는 밸브관을 갖는 '프리 플로우(free flow) 에어로졸 밸브'를 포함할 수 있다. 밸브관 및 챔버는 각각 이들 사이에서 계량된 부피가 한정되고, 비-분배 위치와 분배 위치 사이에서 이동하는 동안 밸브관이 순차적으로 (i) 프리 플로우 에어로졸 제제를 챔버에 유입시키고, (ii) 밸브관의 외부 표면과 챔버의 내부 표면 사이에서 가압 에어로졸 제제에 대한 폐쇄형 계량 부피를 한정하고, (iii) 계량된 부피가 배출 통로와 소통하여 계량된 부피의 가압 에어로졸 제제가 분배될 때까지 폐쇄형 계량 부피의 부피를 감소시키지 않고 챔버 내에서 폐쇄형 계량 부피로 이동하도록 하는 형태 및 내부 형태를 갖는다. 이러한 유형의 밸브는 미국 특허 5,772,085에 기재되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 비강내에 전달하는 것이 효과적이다.

효과적인 비강 제약 조성물을 제조하기 위해, 의약은 그의 약리학상 기능을 수행하는 비강 (표적 조직)의 모든 부분에 용이하게 전달되어야 한다. 또한, 의약은 비교적 오랜 기간 동안 표적 조직과 접촉된 상태를 유지하여야 한다. 의약을 표적 조직과 접촉된 상태로 좀 더 오랜 시간 동안 유지하는 경우, 의약은 비도 내에서 입자를 코로부터 제거하는 작용을 하는 힘에 저항할 수 있어야 한다. 이러한 힘 ('점막섬모 청소능(mucociliary clearance)'으로 지칭됨)은 코로부터 입자를 신속한 방식으로, 예를 들면 입자가 코에 진입한 시점으로부터 10 내지 30 분 이내에 제거하는데 매우 효과적인 것으로 알려져 있다.

비강 조성물에 요구되는 다른 특징은 사용자에게 불편을 초래하는 성분은 함유하지 않아야 하며, 만족스러운 안정성 및 저장수명 특성을 갖고, 오존 고갈물질과 같은 환경에 해로운 것으로 여겨지는 성분을 함유하지 않아야 한다는 것이다.

코에 투여되는 경우에 본 발명의 제제에 적합한 투여 처방은 환자가 깊게 흡입한 후에 비강이 깨끗하게 비워지도록 하는 것이다. 흡입하는 동안 제제는 한쪽 콧구멍을 손으로 누른 상태로 다른쪽 콧구멍에 적용될 것이다. 이어서, 이 절차를 다른쪽 콧구멍에 대해 반복한다.

본 발명의 제제를 비도에 적용하는 한 가지 수단은 예비압축 펌프를 이용하는 것이다. 가장 바람직하게는, 예비압축 펌프는 발로이스(Valois) SA에 의해 제작된 VP7 모델일 것이다. 이러한 펌프는 보다 적은 투여량이 적용될 수 있지 않는 한 충분한 힘이 적용될 때까지 제제를 방출하지 않기 때문에 유익할 수 있다. 예비압축 펌프의 다른 이점은 스프레이 분사가 효과적인 스프레이 분사에 필요한 역치 압력에 도달할 때까지 제제를 방출시키지 않는다는 것이다. 통상적으로, VP7 모델은 10 내지 50 ml의 제제를 보유할 수 있는 병을 사용할 수 있다. 각각의 스프레이는 통상적으로 50 내지 100 ㎕의 제제를 전달할 것이며; 이에 따라 VP7 모델은 적어도 100 계량 투여량을 제공할 수 있다.

흡입에 의해 폐에 국소 전달되는 스프레이 조성물은, 예를 들면 수용액 또는 현탁액으로, 또는 적합한 액화 추진제를 사용하여 가압 팩 (예컨대 계량 흡입기)으로부터 전달되는 에어로졸로 제제화할 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 일반적으로는 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 임의로는 다른 치료상 활성 성분 및 적합한 추진제, 예컨대 플루오로탄소 또는 수소-함유 클로로플루오로탄소 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물과 함께 함유한다. 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체가 또한 추진제로 사용될 수 있다. 에어로졸 조성물은 부형제를 포함하지 않을 수 있으며, 임의로는 당업계에 공지된 추가의 제제화 부형제, 예컨대 계면활성제, 예를 들면 올레산 또는 레시틴, 및 공용매, 예를 들면 에탄올을 함유할 수 있다. 가압 제제는 일반적으로 밸브 (예를 들면, 계량 밸브)로 잠기며, 마우스피스(mouthpiece)가 장착된 작동기에 설치된 캐니스터 (예를 들면, 알루미늄 캐니스터)에 들어있을 것이다.

흡입 투여용 의약은 바람직하게는 제어된 입도를 갖는다. 기관지계에 흡입시키기 가장 적합한 입도는 일반적으로 1 내지 10 ㎛, 바람직하게는 2 내지 5 ㎛이다. 크기가 20 ㎛를 초과하는 입자는 일반적으로 흡입시켰을 때 소기도에 도달하 기에는 너무 크다. 상기 입도를 달성하기 위해, 생성된 활성 성분의 입자 크기를 통상적인 수단, 예를 들면 미세화 방법에 의해 감소시킬 수 있다. 원하는 분획은 공기 분급에 의해 또는 체를 사용하여 분리할 수 있다. 적합하게는, 입자는 결정질 형태일 것이다. 락토스와 같은 부형제가 사용되는 경우, 부형제의 입도는 일반적으로 본 발명에서 흡입되는 의약 보다 훨씬 더 클 것이다. 부형제가 락토스인 경우, 이는 통상적으로 분쇄된 락토스 (85％ 이하의 락토스 입자가 60 내지 90 ㎛의 MMD를 갖고, 15％ 이상의 락토스 입자가 15 ㎛ 미만의 MMD를 가질 것임)로 존재할 것이다.

비강내 스프레이는 증점제, 완충염, 산 또는 알칼리 (pH 조정을 위함), 등장성 조정제 또는 항산화제와 같은 제제를 첨가하여 수성 또는 비-수성 비히클로 제제화할 수 있다.

분무기에 의해 흡입시키는 용액은 산 또는 알칼리, 완충염, 등장성 조정제 또는 항미생물제와 같은 제제를 첨가하여 수성 비히클로 제제화할 수 있다. 이들은 여과하거나 또는 고압멸균기에서 가열하여 멸균시킬 수 있거나, 또는 비-멸균 생성물로 존재할 수 있다.

화학식 I의 화합물에 대해 본원에 개시된 모든 사용 방법에 있어서, 일일 경구 투여 처방량은 바람직하게는 전체 체중을 기준으로 약 0.05 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 15 mg/kg일 것이며, 이는 매일 1회 이상 투여된다. 일일 비경구 투여 처방량은 전체 체중을 기준으로 약 0.1 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 30 mg/kg, 보 다 바람직하게는 약 0.5 내지 15 mg/kg일 것이며, 이는 매일 1회 이상 투여된다. 일일 국소 투여 처방량은 바람직하게는 0.01 mg 내지 150 mg일 것이며, 이는 매일 1 내지 4회 투여된다. 일일 흡입 투여 처방량은 약 0.05 ㎍/kg 내지 약 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 ㎍/kg 내지 약 20 ㎍/kg일 것이며, 이는 매일 1회 이상 투여된다. 또한, 당업자라면 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최적의 양 및 개별 투여 간격이 치료하는 증상의 특성 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료하는 특정 환자에 따라 결정될 것이며, 이러한 최적의 조건은 통상적인 기술에 의해 결정될 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 또한, 당업자는 이들이 통상적인 치료 결정 시험 방침을 이용하여 최적의 투여 방침, 즉 한정된 기간 동안 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 횟수를 확정할 수 있음을 이해하고 있을 것이다.

신규한 화학식 I의 화합물은 또한 CSBP/p38의 억제 또는 사이토킨 억제 또는 생성을 필요로 하는 인간이 아닌 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 특히, 동물에서 치료적 또는 예방적으로 처치하기 위한 CSBP/p38 매개성 질환은 본원의 치료 방법 부분에서 언급된 것과 같은 질환 상태, 특히 바이러스 감염을 포함한다. 이러한 바이러스의 예로는 렌티바이러스 감염, 예컨대, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스 또는 마에디바이러스, 또는 레트로바이러스 감염 (예컨대, 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개과동물 면역결핍 바이러스, 또는 다른 레트로바이러스 감염 등)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

본 발명의 다른 측면은 일반 감기, 또는 인간 리노바이러스(HRV), 다른 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발된 호흡기 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 CBSP/p38 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 일반 감기, 또는 인간 리노바이러스(HRV), 다른 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발된 호흡기 바이러스 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 다른 측면은 인플루엔자-유래된 폐렴의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 CBSP/p38 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 인플루엔자-유래된 폐렴의 예방을 비롯한 치료 방법이다.

본 발명은 또한 인간 리노바이러스(HRV), 다른 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 또는 아데노바이러스로의 바이러스 감염과 관련된 염증의 예방을 비롯한 치료에 있어서 CSBP/p38 키나제 억제제의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 인간에서 인간 리노바이러스(HRV), 다른 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 천식 (상기 감염에 의해 유래됨), 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 중이염 및 부비강염을 악화시키는 호흡기 바이러스 감염에 관한 것이다. IL-8 또는 다른 사이토킨의 억제가 리노바이러스 처치에 유익할 수 있음이 알려져 있을 수 있지만, HRV 또는 일반 감기를 초래하는 다른 호흡기 바이러스 감염의 치료에 p38 키나제의 억제제를 사용하는 것은 신규한 것으로 여겨진다.

본원에서 치료되는 호흡기 바이러스 감염은 또한 이차성 세균 감염, 예컨대 중이염, 부비강염 또는 폐렴과 관련이 있음에 유의하여야 한다.

본원에 사용된 경우, 치료는 상기 감염에 걸리기 쉬운 집단을 치료하는데 사용하기 위한 예방법을 포함할 수 있다. 이는 또한 환자의 징후의 감소, 징후의 완화, 중증도의 감소, 발병률의 감소 또는 치료 결과를 개선시키는 임의의 다른 증상의 변화를 포함할 수 있다.

본원에서의 치료는 바이러스 유기체 자체를 직접 제거 또는 처치하는 것 뿐만 아니라 다른 질환 또는 질환의 징후, 예컨대 천식 (호흡기 바이러스 감염에 의해 유래됨), 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 중이염 및 부비강염을 악화시키는 호흡기 바이러스 감염의 치료를 포함한다는 것에 유의하여야 한다.

본 발명의 제제는 특히 상기 언급된 성분들 이외에도 해당 제제의 유형에 따라 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있는 것으로 이해해야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 제약 제제는 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들면 소염제, 항-콜린성 제제 (특히 M₁, M₂, M₁/M₂ 또는 M₃ 수용체 길항제), β₂-아드레날린수용체 효능제, 항감염제 (예를 들면, 항생제, 항바이러스제) 또는 항히스타민제 로부터 선택된 치료제와 함께 사용되거나 또는 이들을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를, 예를 들면 소염제 (예를 들면, 코르티코스테로이드 또는 NSAID), 항콜린성 제제, β₂-아드레날린수용체 효능제, 항감염제 (예를 들면, 항생제, 항바이러스제) 또는 항히스타민제로부터 선택된 1종 이상의 다른 치료상 활성 제제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 코르티코스테로이드 및/또는 항-콜린성 제제 및/또는 PDE-4 억제제와 함께 포함하는 조합물이다. 바람직한 조합물은 1 또는 2 종의 다른 치료제를 포함하는 것이다.

적절하게는 다른 치료 성분(들)을 염 (예를 들면, 알칼리 금속 또는 아민의 염 또는 산 부가염), 전구약물, 에스테르 (예를 들면, 저급 알킬 에스테르) 또는 용매화물 (예를 들면, 수화물) 형태로 사용하여 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징 (예를 들면, 용해도)을 최적화시킬 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 적절하게는 치료 성분을 광학적으로 순수한 형태로 사용할 수 있음이 명백할 것이다.

본 발명의 한 적합한 조합물은 본 발명의 화합물을 β₂-아드레날린수용체 효능제와 함께 포함한다.

β₂-아드레날린수용체 효능제의 예로는 살메테롤 (라세미체 또는 단일 거울 상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체일 수 있음), 살부타몰, 포르모테롤, 살메파몰, 페노테롤 또는 테르부탈린 및 이들의 염, 예를 들면 살메테롤의 시나포에이트 염, 살부타몰의 술페이트 염 또는 유리 염기, 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염이 있다. 장기-작용성 β₂-아드레날린수용체 효능제, 특히 살메테롤 또는 포르모테롤과 같이 24 시간에 걸쳐 치료 효과를 나타내는 것이 바람직하다.

적합한 장기-작용성 β₂-아드레날린수용체 효능제는 WO 02/66422A, WO 02/270490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/037807, WO 04/037773, WO 04/037768, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 01/42193 및 WO 03/042160 (이들의 개시문은 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.

바람직한 장기-작용성 β₂-아드레날린수용체 효능제는

3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;

3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드;

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 ;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;

N-[2-히드록실-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드, 및

N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-히드록시-2-(8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민이다.

적합한 소염제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 적합한 코르티코스테로이드는 소염 활성을 나타내는 경구 및 흡입용 코르티코스테로이드 및 이들의 전구약물이다. 그 예로는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르, 베클로메타손 에스테르 (예컨대, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르 (예컨대, 푸로에이트 에스테르), 트피암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드, (16α,17-[[(1R)-시클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 부틱소코트 프로피오 네이트, RPR-106541 및 ST-126가 있다. 바람직한 코르티코스테로이드로는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 보다 바람직하게는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르가 있다.

전이활성 보다 전이억제에 대한 선택성을 갖고 조합 요법에 유용할 수 있는, 글루코코르티코이드 작용을 갖는 비-스테로이드성 화합물은 WO 03/082827, WO 01/10143, WO 98/54159, WO 04/005229, WO 04/009016, WO 04/009017, WO 04/018429, WO 03/104195, WO 03/082787, WO 03/082280, WO 03/059899, WO 03/101932, WO 02/02565, WO 01/16128, WO 00/66590, WO 03/086294, WO 04/026248, WO 03/061651, WO 03/08277에 기재된 것을 포함한다.

적합한 소염제는 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID)을 포함한다.

적합한 NSAID로는 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 (예를 들면, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성 억제제 (예를 들면, 몬텔루카스트), iNOS 억제제, 트립타제 및 엘라스타제 억제제, β₂ 인테그린 길항제 및 아데노신 수 용체 효능제 또는 길항제 (예를 들면, 아데노신 2a 효능제), 사이토킨 길항제 (예를 들면, 케모카인 길항제, 예컨대 CCR3 길항제) 또는 사이토킨 합성 억제제, 또는 5-리폭시게나제 억제제가 있다. 적합한 다른 β₂-아드레날린수용체 효능제로는 살메테롤 (예를 들면, 시나포에이트 형태임), 살부타몰 (예를 들면, 술페이트 또는 유리 염기 형태임), 포르모테롤 (예를 들면, 푸마레이트 형태임), 페노테롤 또는 테르부탈린 및 이들의 염이 있다. iNOS (유도가능한 산화질소 신타제 억제제)는 경구 투여에 바람직하다. 적합한 iNOS 억제제로는 WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 및 WO 99/62875에 개시된 것들이 있다. 적합한 CCR3 억제제로는 WO 02/26722에 개시된 것들이 있다.

본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제와 함께 사용하는 것이다. 본 발명의 상기 측면에 유용한 PDE4-특이적인 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 알려져 있거나 또는 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 발견된 임의의 화합물일 수 있으며, PDE4 억제제인 것만 해당되고 PDE4 뿐만 아니라 다른 PDE 족 구성원을 억제하는 화합물은 포함되지 않는다. 일반적으로, 롤리프람에 고친화도로 결합하는 PDE4 촉매 형태에 대한 IC₅₀을 롤리프람에 저친화도로 결합하는 형태에 대한 IC₅₀으로 나눈 IC₅₀ 비가 약 0.1 이상인 PDE4 억제제를 사용하는 것이 바람직하다. 본 개시문의 목적에 있어서, R 및 S 롤리프람에 저친화도로 결합하는 cAMP 촉매 부위를 "저친화성" 결합 부위 (LPDE 4)로 명명하고, 롤리프람에 고친화도로 결합하는 상기 촉매 부위의 다른 형태를 "고친화성" 결합 부위 (HPDE 4)로 명명한다. 상기 용어 "HPDE4"는 인간 PDE4를 나타내는데 사용된 용어 "hPDE4"와 혼동해서는 안 된다.

IC₅₀ 비의 결정 방법은 미국 특허 5,998,428 (상기 거명을 통해 본원에 일일이 열거된 바와 같이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 또한, 상기 분석에 대한 다른 설명은 PCT 출원 WO 00/51599를 참조한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 PDE4 억제제는 유익한 치료율을 나타내는 화합물, 즉 효소가 롤리프람에 저친화도로 결합하는 형태일 때 cAMP 촉매 활성을 우선적으로 억제함으로써 명백하게 롤리프람에 고친화도로 결합하는 형태의 억제와 연관된 부작용을 감소시키는 화합물일 것이다. 달리 말하자면, 이는 롤리프람에 고친화도로 결합하는 PDE4 촉매 형태에 대한 IC₅₀을 롤리프람에 저친화도로 결합하는 형태에 대한 IC₅₀으로 나눈 IC₅₀ 비가 약 0.1 이상인 화합물이다.

상기 기준을 보다 더 구체화하면, 본 발명에 사용되는 화합물은 IC₅₀ 비가 약 0.1 이상인 PDE4 억제제이며, 상기 비는 기질로 1 μM [³H]-cAMP을 사용하여 롤리프람에 저친화도로 결합하는 형태의 PDE4 촉매 활성을 억제하는 경우의 IC₅₀ 값에 대한 롤리프팜에 고친화도로 결합하는 형태의 PDE4로의 1 nM [³H]R-롤리프람의 결합과 경쟁하는 경우의 IC₅₀ 값의 비이다.

적합한 PDE 화합물은 시스 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루 오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]이며; 이들은 우선적으로 저친화도 결합 부위에 결합하고 IC₅₀ 비가 0.1 이상인 화합물의 예이다.

관심 있는 다른 화합물로는 미국 특허 5,552,438 (1996년 9월 3일에 허여됨; 상기 특히 및 여기에 개시된 화합물은 상기 거명을 통해 모두 본원에 참고로 포함됨)에 열거된 화합물이 있다. 특히 관심있는 화합물은 미국 특허 5,552,438에 개시된 화합물, 즉 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산 (또한, 실로말라스트로 공지되어 있음) 및 그의 염, 에스테르, 전구약물 또는 물리적 형태; AWD-12-281 (엘비온; elbion) (문헌 [Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst. P.98]; CAS 참조번호 247584020-9); 9-벤질아데닌 유도체 (NCS-613으로 등록됨) (INSERM); D-4418 (키로사이언스(Chiroscience) 및 쉐링-플루(Schering-Plough)); 벤조디아제핀 PDE4 억제제 (CI-1018로 지정됨) (PD-168787) (화이자(Pfizer) 소유); 벤조디옥솔 유도체 (교와 하꼬(Kyowa Hakko)의 WO 99/16766에 개시되어 있음); K-34 (교와 하꼬); V-11294A (나프; Napp) (문헌 [Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393]); 로플루밀라스트 (CAS 참조번호 162401-32-3) 및 프탈라지논 (WO 99/47505, 그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨) (비크-길든; Byk-Gulden); 푸마펜트린, (-)-p-[(4αR^*,10bS^*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-8-메톡시-2-메틸벤 조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드 (비크-길든 (현재 알타나(Altana))에서 제조하고 공개한 혼합된 PDE3/PDE4 억제제); 아로필린 (알미랄-프로데스파마(Almirall-Prodesfarma)에서 개발함); VM554/UM565 (베르날리스; Vernalis); 또는 T-440 (타나베 세이야꾸(Tanabe Seiyaku); 문헌 [Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1):162]), 및 T2585이다. 다른 가능한 PDE4 및 혼합된 PDE3/PDE4 억제제로는 WO 01/13953 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 열거된 것들이 있다.

적합한 항-콜린성 제제는 무스카린성 수용체에서 길항제로 작용하는 화합물, 특히 M₁ 및 M₂ 수용체의 길항제인 화합물이다. 이러한 화합물의 예로는 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 히오스시아민 등으로 설명되는 벨라도나 식물의 알칼로이드가 있으며, 이들 화합물은 통상적으로 염으로 투여된다 (3급 아민임). 이러한 약물, 특히 염 형태는 다수의 상업적 공급원으로 용이하게 입수할 수 있거나, 또는 문헌 데이타로부터 제작 또는 제조할 수 있다:

아트로핀 -CAS-51-55-8 또는 -CAS-51-48-1 (무수 형태), 아트로핀 술페이트 -CAS-5908-99-6; 아트로핀 옥시드 -CAS-4438-22-6 또는 그의 HCl 염 -CAS-4574-60-1 및 메틸아트로핀 니트레이트 -CAS-52-88-0; 호마트로핀 -CAS-87-00-3, 히드로브로마이드 염 -CAS-51-56-9, 메틸브로마이드 염 -CAS-80-49-9; 히오스시아민 (d, l) -CAS-101-31-5, 히드로브로마이드 염 -CAS-306-03-6 및 술페이트 염 -CAS-6835-16-1; 및 스코폴라민 -CAS-51-34-3, 히드로브로마이드 염 -CAS-6533-68-2, 메틸브로마 이드 염 -CAS-155-41-9.

본 발명에 사용하기 적합한 항-콜린성 제제로는 이프라트로퓸 (예를 들면, 브로마이드 형태임, 상표명 아트로벤트(Atrovent)로 시판됨), 옥시트로륨 (예를 들면, 브로마이드 형태임) 및 티오트로퓸 (예를 들면, 브로마이드 형태임) (CAS-139404-48-1)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 관심있는 제제는 메탄텔린 (CAS-53-46-3), 프로판텔린 브로마이드 (CAS-50-34-9), 아니소트로핀 메틸 브로마이드 또는 발핀(Valpin) 50 (CAS-80-50-2), 클리디늄 브로마이드 (쿼르잔(Quarzan), CAS-3485-62-9), 코피롤레이트 (로비눌; Robinul), 이소프로파미드 요오다이드 (CAS-71-81-8), 메펜졸레이트 브로마이드 (미국 특허 2,918,408), 트리디헥세틸 클로라이드 (파틸론(Pathilone), CAS-4310-35-4), 및 헥소시클륨 메틸술페이트 (트랄(Tral), CAS-115-63-9)이다. 또한, 시클로펜톨레이트 히드로클로라이드 (CAS-5870-29-1), 트로피카미드 (CAS-1508-75-4), 트리헥시페니딜 히드로클로라이드 (CAS-144-11-6), 피렌제핀 (CAS-29868-97-1), 텔렌제핀 (CAS-80880-90-9), AF-DX 116 또는 메토크트라민, 및 WO 01/04118 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물을 참조한다.

다른 적합한 항-콜린성 제제는 하기 화학식 XXI의 화합물 (US 특허 출원 60/487981에 개시되어 있음)을 포함한다.

상기 식에서,

트로판 고리에 부착된 알킬쇄의 바람직한 배향은 엔도이고;

R³¹ 및 R³²는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬-알킬, 2-티에닐, 2-피리딜, 페닐, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 치환된 페닐 및 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

X^-은 N 원자의 양성 전하로 둘러싸인 음이온을 나타낸다.

X^-은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 벤젠 술포네이트 및 톨루엔 술포네이트 등을 포함한다.

적합하게는, 이들의 예로

(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;

(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;

(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 4-메틸벤젠술포네이트;

(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-티에닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 및/또는

(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-피리디닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드가 있다.

추가의 적합한 항-콜린성 제제는 하기 화학식 XXII 또는 XXIII의 화합물 (US 특허 출원 60/511009에 개시되어 있음)을 포함한다.

상기 식에서,

표시된 H 원자는 엑소 위치에 존재하고;

R⁴¹은 N 원자의 양성 전하로 둘러싸인 음이온을 나타내는 것으로, R⁴¹은 클로 라이드, 브로아미드, 요오다이드, 술페이트, 벤젠 술포네이트 및 톨루엔 술포네이트 등일 수 있으며;

R⁴² 및 R⁴³은 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 시클로알킬기 (5 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 시클로알킬-알킬 (6 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 헤테로시클로알킬 (5 내지 6개의 탄소 원자 및 헤테로원자로서 N 또는 O를 가짐), 헤테로시클로알킬-알킬 (6 내지 10개의 탄소 원자 및 헤테로원자로서 N 또는 O를 가짐), 아릴, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴⁴는 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₁-C₆)알킬-아릴, (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴, -OR⁴⁵, -CH₂OR⁴⁵, -CH₂OH, -CN, -CF₃, -CH₂O(CO)R⁴⁶, -CO₂R⁴⁷, -CH₂NH₂, -CH₂N(R⁴⁷)SO₂R⁴⁵, -SO₂N(R⁴⁷)(R⁴⁸), -CON(R⁴⁷)(R⁴⁸), -CH₂N(R⁴⁸)CO(R⁴⁶), -CH₂N(R⁴⁸)SO₂(R⁴⁶), -CH₂N(R⁴⁸)CO₂(R⁴⁵), -CH₂N(R⁴⁸)CONH(R⁴⁷)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴⁵는 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬-아릴, (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되 고;

R⁴⁶은 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₇)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₁-C₆)알킬-아릴, (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴⁷ 및 R⁴⁸은 H, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬-아릴 및 (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

대표적 예로는

(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피오니트릴;

(엔도)-8-메틸-3-(2,2,2-트리페닐-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄;

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온산;

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로판-1-올;

N-벤질-3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;

(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

1-벤질-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;

1-에틸-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-아세트아미드;

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤즈아미드;

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디-티오펜-2-일-프로피오니트릴;

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤젠술폰아미드;

[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-메탄술폰아미드; 및/또는

(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드가 있다.

본 발명에 유용한 바람직한 화합물로는

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시 클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 및/또는

적합한 항히스타민 (또한, H₁-수용체 길항제로도 지칭됨)은 H₁-수용체를 억제하며 인간에 사용하기 안전한 것으로 알려진 다수의 길항제 중 어느 하나 이상을 포함한다. 이들은 모두 히스타민과 H₁-수용체의 상호작용의 가역적 경쟁 억제제이다. 이들 억제제 (대부분 제1 세대 길항제임)의 대다수가 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 코어 구조를 갖는다:

상기 일반화된 구조식은 일반적으로 입수가능한 3 가지 유형의 항히스타민, 즉 에탄올아민, 에틸렌디아민 및 알킬아민을 나타낸다. 또한, 다른 제1 세대 항히스타민은 피페리진 및 페노티아진에 기초하여 특성화될 수 있는 것을 포함한다. 제2의 세대 길항제 (비-진정제임)는 이들이 코어 에틸렌기 (알킬아민)를 보유하거나 또는 3급 아민기 (피페리진 또는 피페리딘 포함)를 모방한다는 점에서 유사한 구조-활성 관계를 나타낸다. 길항제의 예는 다음과 같다:

에탄올아민: 카르비녹사민 말레에이트, 클레마스틴 푸마레이트, 디페닐히드라민 히드로클로라이드 및 디멘히드리네이트.

에틸렌디아민: 피릴아민 말레에이트, 트리펠렌나민 HCl 및 트리펠렌나민 시 트레이트.

알킬아민: 클로로페니라민 및 그의 염, 예컨대 말레에이트 염, 및 아크리바스틴.

피페라진: 히드록시진 HCl, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 HCl, 시클리진 락테이트, 메클리진 HCl 및 세티리진 HCl.

피페리딘: 아스테미졸, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘 또는 그의 데카르보에톡시 유사체, 및 테르페나딘 및 펙소페나딘 히드로클로라이드 또는 다른 제약상 허용되는 염.

아젤라스틴 히드로클로라이드는 PDE4 억제제와의 조합에 사용될 수 있는 또 다른 H₁ 수용체 길항제이다.

상기 언급된 조합은 편리하게는 제약 제제의 형태로 사용되도록 존재할 수 있으며, 이에 따라 상기 정의된 조합을 생리학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제가 본 발명의 추가의 측면을 나타낸다.

상기 조합물을 구성하는 개별 화합물은 별도의 또는 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 공지된 치료제의 적절한 투여량은 당업자라면 용이하게 알 수 있을 것이다.

본 발명은 이제 하기 생물학적 실시예를 참고하여 설명될 것이며, 이들 생물학적 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.

생물학적 실시예

본 발명의 화합물의 사이토킨-억제 효과를 다음과 같은 시험관내 분석에 의해 결정할 수 있다.

인터루킨-1 (IL-1β), 인터루킨-8 (IL-8) 및 종양 괴사 인자 (TNFα)에 대한 분석법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 다수의 간행물 및 특허 문헌에서 찾아볼 수 있다. 본 발명에 이용하기 적합한 대표적인 분석법은 아담스(Adams) 등의 US 5,593,992 (그 개시문은 상기 거명을 통해 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.

본원의 분석법은 각각 본원에 기재된 화학식 I 또는 Ia 등의 특정 화합물에 대해 여러 번 수행할 수 있는 것으로 이해된다. 이들 분석법에서 보고된 바와 같이, 활성 측정은 이들의 평균 또는 중간 값에 기초할 것이다.

인터루킨-1 ( IL -1)

인간 말초혈 단핵세포를 자원한 공여자로부터 수득한 신선한 혈액 제제 또는 혈액 은행의 연막으로부터 문헌 [Colotta et al., J Immunol, 132, 936 (1984)]의 절차 또는 MACS CD14+ 비드를 사용하는 양성 선별법과 같은 다른 적합한 절차에 따라 단리 및 정제하였다. 이들 단핵세포 (1×10⁶ 개)를 웰 당 1×10⁶ 내지 2×10⁶ 개/ml의 농도로 24, 48, 96 또는 384-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 2 시간 동안 세포를 부착시켰으며, 그 후에 부착되지 않은 세포를 부드럽게 세척하여 제거하였다. 이어서, 시험 화합물을 1 시간 동안 세포에 첨가한 후에 지질다당류 (50 내지 200 ng/ml)를 첨가하고, 배양물을 37 ℃에서 24 시간 동안 더 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 종료되는 시점에, 배양 상층액을 제거하고, 세포 및 모든 세포 잔해물을 정화하였다. 이어서, 세포-무함유 상층액에서의 IL-1β 수준을 효소-연결된 면역분석법 (ELISA) 또는 다른 항체 기재의 절차에 의해 측정하였다.

생체내 TNF 분석:

(1) 문헌 [Griswold et al., Drugs Under Exp, and Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993)]; 또는

(2) 문헌 [Boehm, et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)]

(이들의 개시문은 상기 거명을 통해 전문이 본원에 참고로 포함됨).

마우스 및 래트에서의 LPS -유도된 TNF α의 생성

설치류에서 LPS-유도된 TNFα 생성의 생체내 억제에 대해 평가하기 위해, 마우스 또는 래트 둘 모두에게 LPS를 주사하였다.

마우스 방법

찰스 리버 레보러토리스(Charles River Laboratories)로부터 입수한 수컷 Balb/c 마우스를 화합물 또는 비히클로 예비처치 (30 분)하였다. 예비처치 시간 30 분 후에, 마우스에게 인산염 완충된 염수 (pH 7.0) 25 ㎕ 중 LPS (에쉐리키아 콜라이(Esherichia coli) 혈청형 055-B5로부터 수득한 지질다당류, 시그마 케미컬사(Sigma Chemical Co.; 미국 미주리주 세이트 루이스 소재)) 25 ㎍/마우스를 복막 내 주사하였다. 2 시간 후에 CO₂ 흡입에 의해 마우스를 사멸시키고, 채혈에 의해 혈액 샘플을 헤파린-처리된 혈액 수집 튜브에 수집하여 얼음 상에서 보관하였다. 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장을 수집하고, ELISA에 의해 TNFα에 대해 분석할 때까지 -20 ℃에 보관하였다.

래트 방법

찰스 리버 레보러토리스로부터 입수한 수컷 루이스 래트를 화합물 또는 비히클로 여러 번 예비처치하였다. 지정된 예비처치 시간 후에, 래트에게 LPS (에쉐리키아 콜라이 혈청형 055-B5로부터 수득한 지질다당류, 시그마 케미컬사 (미국 미주리주 세이트 루이스 소재)) 3.0 mg/kg을 복막내 주사하였다. LPS를 주사하고 90 분 후에 CO₂ 흡입에 의해 래트를 사멸시키고, 각각의 래트로부터 심장 천자에 의해 헤파린-처리된 전혈을 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장을 수집하여 ELISA에 의한 TNFα 수준 분석에 사용하였다.

ELISA 방법

TNFα 수준은 포획 항체로서 햄스터 모노클로날 항-쥐과동물 TNFα (겐자임(Genzyme), 미국 메사추세츠주 보스톤 소재)를 사용하고 2차 항체로 폴리클로날 토끼 항-쥐과동물 TNFα (겐자임)를 사용하여 샌드위치(sandwich) ELISA (문헌 [Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306 (1992)], 그 개시문은 상기 거명을 통해 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 의해 측정하였다. 검출하기 위해, 퍼옥시다제-접합된 염소 항-토끼 항체 (피어스(Pierce), 미국 일리노이즈주 록포드 소재)를 첨가한 후에 퍼옥시다제에 대한 기질 (1％ 과산화우레아를 포함하는 1 mg/ml 오르토페닐렌디아민)을 첨가하였다. 각각의 동물로부터 수득한 혈장 샘플에서의 TNFα 수준을 재조합 쥐과동물 TNFα (겐자임)를 사용하여 생성된 표준 곡선으로부터 계산하였다.

인간 전혈에서의 LPS -자극된 사이토킨의 생성

분석: 시험 화합물 농도를 10X 농도로 준비하고, LPS를 1 ㎍/ml (LPS 최종 농도 50 ng/ml)로 준비하고, 50 ㎕ 부피로 1.5 mL 에펜도르프(eppendorf) 튜브에 첨가하였다. 헤파린-처리된 인간 전혈을 건강한 자원자로부터 수득하고, 0.2 내지 0.4 mL 부피의 화합물 및 LPS를 함유하는 에펜도르프 튜브 또는 다중웰 플레이트에 분산시키고, 튜브를 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 몇몇 연구에서, 화합물을 30 분까지 혈액과 함께 인큐베이션한 후에 LPS를 첨가하였다. 4 시간 동안 인큐베이션 한 후에, 튜브 또는 플레이트를 원심분리하여 세포를 제거하고, 혈장을 모아 -80 ℃에 냉동시켰다.

사이토킨 측정: 표준화된 ELISA 또는 유사한 기술을 이용하여 IL-1β 및/또는 TNFα를 정량화하였다. IL-1β 또는 TNFα의 농도를 적절한 사이토킨의 표준 곡선으로부터 측정하고, 시험 화합물에 대한 IC₅₀ 값 (LPS-자극된 사이토킨의 생성을 50％ 억제하는 농도)을 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.

결과

상기 분석에서는 10 μM 미만 및 약 0.0001 μM 미만까지의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 입증된 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.

실시예 7(c), 8(c), 9, 10(e), 11, 13, 14, 17, 18, 23(c) 및 (e), 24, 26, 28, 29(c), 53, 58, 69 내지 72, 74 내지 76, 78, 91, 115, 118(c), 119, 121, 123, 124, 126, 127, 130, 131, 133, 136 내지 140, 142, 144, 146, 163(a) 및 (c), 165 내지 167, 169 내지 176, 180 내지 181, 184, 192, 205, 206, 211, 213 내지 219, 223 및 224에 기재된 대표적인 화학식 I 및 Ia의 화합물을 상기 분석에 의해 시험한 결과 활성인 것으로 나타났다.

실시예 66 내지 68, 73, 117, 128 내지 129, 141, 143, 161, 162, 163(b) 및 226의 화합물은 상기 분석에서 0.1 μM 초과의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 입증되었다. 실시예 111(c)의 화합물은 상기 분석을 여러 번 수행한 결과 0.040 μM 내지 0.1 μM 초과 범위의 광범위한 IC₅₀ 데이타를 나타내었다. 이들 화합물들은 1 μM에서 TNFα의 생성을 50％ 넘게 억제하는 것으로 나타났으며, 이들 화합물 중 일부는 농도를 증가시켜 다시 시험하였을 때 50％ 억제를 달성할 것으로 예상되었다.

CSBP / p38 키나제 분석:

이 분석은 서열 KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (잔기 661-681)을 갖는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)-유래의 펩티드 (T669)에서 ³²P가 CSBP/p38 촉매 작용에 의해 [a-³²P]ATP로부터 트레오닌 잔기로 전달된 정도를 측정한다 (문헌 [Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic ＆ Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64] 참조).

30 ml 부피의 둥근 바닥 96 웰 플레이트 (코닝; Corning)에서 반응을 수행하였다. 반응물은 25 mM Hepes (pH 7.5); 8 mM MgCl₂; 0.17 mM ATP (p38의 K_m _[ _ATP _]; 문헌 [Lee et al., Nature 300, n72 pg. 639-746 (Dec. 1994)] 참조); 2.5 μCi의 [g-32P]ATP; 0.2 mM 나트륨 오르토바나데이트; 1 mM DTT; 0.1％ BSA; 10％ 글리세롤; 0.67 mM T669 펩티드; 및 2 내지 4 nM의 효모에 의해 발현된 활성화되고 정제된 p38을 (최종 농도로) 함유한다. [γ-³²P]Mg/ATP를 첨가하여 반응을 개시하고, 37 ℃에서 25 분 동안 인큐베이션하였다. 억제제 (DMSO에 용해시킴)를 반응 혼합물과 함께 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션한 후에 ³²P-ATP를 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.16％였다. 0.3M 인산 10 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 인산화된 펩티드를 p81 포스포셀룰로스 필터 상에 포획시킴으로써 반응물로부터 단리하였다. 필터를 75 mM 인산으로 세척하고, 도입된 ³²P를 β 섬광계수기를 이용하여 정량화하였다. 상기 조건 하에서, p38의 특이적 활성은 400 내지 450 pmol/pmol(효소)이었으며, 활성은 2 시간까지 인큐베이션하는 동안 (비례) 증가하였다. 기질이 없는 경우에 생성된 값 (총 10 내지 15％의 수치)을 감한 후에 키나제 활성 값을 수득하였다.

형광 이방성 키나제 결합 분석 - 표준 부피

키나제 효소, 형광 리간드 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함께 인큐베이션하여, 시험 화합물의 부재하에 형광 리간드가 상당량 (50％ 초과) 효소에 결합하고 충분한 농도 (10×K_i 초과)의 효과적인 억제제의 존재하에 결합되지 않은 형광 리간드의 이방성이 결합된 경우의 수치와 측정가능한 정도로 상이하게 되는 조건하에서 열역학적 평형을 달성하였다.

키나제 효소의 농도는 바람직하게는 2×K_f 이상이어야 한다. 필요한 형광 리간드의 농도는 사용되는 수단, 및 형광 및 물리화학적 특성에 따라 달라질 것이다. 사용되는 농도는 키나제 효소의 농도보다 낮아야 하며, 바람직하게는 키나제 효소 농도의 절반 미만이다.

형광 리간드는 화합물

(5-[2-(4-아미노메틸페닐)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-클로로페놀 및 로다민 그린으로부터 유래됨)이다.

재조합 인간 p38α를 GST-태그 부착된 단백질로 발현시켰다. 상기 단백질을 활성화시키기 위해, 3.5 μM 비활성화된 p38α를 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.1 mM EGTA, 0.1％ 2-머캅토에탄올, 0.1 mM 나트륨 바나데이트, 10 mM MgAc, 0.1 mM ATP (200 nM MBP-MKK6 DD 포함) 중에서 30 분 동안 30 ℃에서 인큐베이션하였다. p38α를 활성화시킨 후에 다시 정제하고, 표준 필터-결합 분석을 이용하여 활성을 평 가하였다.

프로토콜: 모든 성분을 62.5 mM HEPES (pH 7.5), 1.25 mM CHAPS, 1 mM DTT, 12.5 mM MgCl₂의 조성을 갖는 완충액에 p38α 및 형광 리간드의 최종 농도가 각각 12nM 및 5nM이 되도록 용해시켰다. NUNC 384 웰 흑색 마이크로타이터 플레이트에서 다양한 농도의 시험 화합물 (최종 0.28 nM 내지 16.6 μM) 또는 DMSO 비히클 (최종 3％) 1 ㎕를 함유하는 웰에 반응 혼합물 30 ㎕를 첨가하고, 실온에서 30 내지 60 분 동안 평형화시켰다. 형광 이방성을 몰레큘라 디바이시즈 액퀘스트 (Molecular Devices Acquest) (여기 485 nm/방출 535 nm)에서 판독하였다.

정의

K_i = 억제제 결합에 대한 해리 상수

K_f = 형광 리간드 결합에 대한 해리 상수

형광 이방성 키나제 결합 저체적 분석

형광 리간드는 화합물

재조합 인간 p38α를 GST-태그 부착된 단백질로 발현시켰다. 상기 단백질을 활성화시키기 위해, 3.5 μM 비활성화된 p38α를 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.1 mM EGTA, 0.1％ 2-머캅토에탄올, 0.1 mM 나트륨 바나데이트, 10 mM MgAc, 0.1 mM ATP (200 nM MBP-MKK6 DD 포함) 중에서 30 분 동안 30 ℃에서 인큐베이션하였다. p38α를 활성화시킨 후에 다시 정제하고, 표준 필터-결합 분석을 이용하여 활성을 평가하였다.

프로토콜: 모든 성분을 62.5 mM HEPES (pH 7.5), 1.25 mM CHAPS, 1 mM DTT, 12.5 mM MgCl₂의 조성을 갖는 완충액에 p38α 및 형광 리간드의 최종 농도가 각각 12 nM 및 5 nM이 되도록 용해시켰다. 그라이너(Greiner) 저체적 384 웰 흑색 마이크로타이터 플레이트에서 다양한 농도의 시험 화합물 (최종 0.02 nM 내지 25 μM) 또는 DMSO 비히클 (최종 1.7％) 0.1 ㎕를 함유하는 웰에 반응 혼합물 30 ㎕를 첨가 하고, 실온에서 30 내지 60 분 동안 평형화시켰다. 형광 이방성을 몰레큘라 디바이시즈 액퀘스트 (여기 485 nm/방출 535 nm)에서 판독하였다.

정의

K_i = 억제제 결합에 대한 해리 상수

K_f = 형광 리간드 결합에 대한 해리 상수

형광 이방성 키나제 결합 분석에는 상기 기재된 2 가지 분석 포맷이 있음에 유의한다. 상기 2 가지 분석법 사이에는 사용되는 부피 및 플레이트 유형에만 차이가 있다. 상기 2 가지 포맷의 효능에는 차이가 없다는 것이 입증되었으며, 이에 따라 이들 분석법은 동등한 것으로 간주된다. 본원에 기재된 결과는 상기 2 가지 분석 포맷 중 하나의 포맷으로 수행할 수 있으며, 이들을 서로 다르게 구분하지 않았다.

결과

상기 분석에서는 4.6 초과 및 약 9.0까지의 pIC₅₀ 값을 갖는 것으로 입증된 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.

실시예 1(d), 1(g), 2(b), 3(b), 4(c), 5, 6(b), 7(c), 7(d), 8(c), 10(b), (c) 및 (e), 11 내지 14, 15(a), (b) 및 (c), 16 내지 18, 19(b), 20, 21 (a) 및 (b), 22, 23(c), (d) 및 (e), 24 내지 26, 27(b), 28, 29(c), 30(c), 31(b), 32, 33(b), 34(d), 35 내지 37, 38(b), 39 내지 55, 57 내지 60, 62 내지 83, 85, 86(c), 87(b), 88(c), 89 내지 95, 96(b), 117, 118(c), 119 내지 140, 142 내지 148, 149(a) 및 (c), 150 내지 152, 154, 155, 156(a), (b) 및 (c), 157 내지 159, 161, 163(a), (b) 및 (c), 164 내지 226에 기재된 대표적인 화학식 I 및 Ia의 화합물은 상기 분석에서 활성인 것으로 나타났다.

실시예 19(a), 97, 98, 100 내지 103, 104(c), 105 내지 108, 110, 153, 160의 화합물은 상기 분석에서 4.8 미만의 겉보기 pIC₅₀ 값을 갖는 것으로 입증되었다.

실시예 84의 화합물은 상기 분석을 여러 번 수행한 결과 5.3 내지 5.75 미만 범위의 광범위한 pIC₅₀ 데이타를 나타내었다. 실시예 99, 141 및 162의 화합물은 상기 분석을 여러 번 수행한 결과 5.9 내지 4.8 미만 범위의 광범위한 pIC₅₀ 데이타를 나타내었다.

TR - FRET 분석

시간-분할 형광 공명 에너지 이동 키나제 표준 분석

재조합 인간 p38α를 His-태그 부착된 단백질로 발현시켰다. 상기 단백질을 활성화시키기 위해, 3 μM 비활성화된 p38α를 200 mM Hepes (pH 7.4), 625 mM NaCl, 1 mM DTT (27 nM 활성 MKK6 (업스테이트; Upstate) 포함), 1 mM ATP 및 10 mM MgCl₂ 중에서 인큐베이션하였다. MKK6-활성화된 p38α의 활성은 시간-분할 형광 공명 에너지 이동 (TR-FRET) 분석을 이용하여 평가하였다.

분석 완충액 (40 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM DTT) 중 비오티닐화된-GST-ATF2 (잔기 19-96, 최종 400 nM), ATP (최종 125M) 및 MgCl₂ (최종 5 mM)를 NUNC 384 웰 흑색 플레이트에서 다양한 농도의 화합물 또는 DMSO 비히클 (최종 3％) 1 ㎕를 함유하는 웰에 첨가하였다. MKK6-활성화된 p38 (최종 100 pM)을 첨가하여 반응을 개시함으로써 전체 부피를 30 ㎕가 되도록 하였다. 반응물을 실온에서 120 분 동안 인큐베이션 한 후에 100 mM EDTA (pH 7.4) 15 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다. W-1024 유로퓸 킬레이트 (발락(Wallac) OY, 핀란드 투르쿠 소재)로 표지된 항-포스포트레오닌-ATF2-71 폴리클로날 항체 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), 미국 메사추세츠주 베벌리 소재) 및 APC-표지된 스트렙타비딘 (프로자임(Prozyme), 미국 캘리포니아주 샌 린드로 소재)을 함유하는 완충액 (100 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.1 중량/부피％ BSA, 1 mM DTT) 중 검출 시약 (15 ㎕)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 60 분 더 인큐베이션하였다. GST-ATF2의 인산화 정도는 팩커드 디스커버리(Packard Discovery) 플레이트 판독기 (퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈(Perkin-Elmer Life Sciences), 영국 팡보른 소재)를 이용하여 기준 유로퓸 620 nm 신호에 대한 특이적인 665 nm 에너지 이동 신호의 비로 측정하였다.

시간-분할 형광 공명 에너지 이동 키나제 저체적 분석

재조합 인간 p38α를 His-태그 부착된 단백질로 발현시켰다. 상기 단백질을 활성화시키기 위해, 3 μM 비활성화된 p38α를 200 mM Hepes (pH 7.4), 625 mM NaCl, 1 mM DTT (27 nM 활성 MKK6 (업스테이트) 포함), 1 mM ATP 및 10 mM MgCl₂ 중에서 인큐베이션하였다. MKK6-활성화된 p38α의 활성은 시간-분할 형광 공명 에너 지 이동 (TR-FRET) 분석을 이용하여 평가하였다.

분석 완충액 (40 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM DTT) 중 비오티닐화된-GST-ATF2 (잔기 19-96, 최종 40O nM), ATP (최종 125 μM) 및 MgCl₂ (최종 5 mM)를 그라이너 저체적 384 웰 흑색 플레이트에서 다양한 농도의 화합물 또는 DMSO 비히클 (최종 1.7％) 0.1 ㎕를 함유하는 웰에 첨가하였다. MKK6-활성화된 p38 (최종 100 pM)을 첨가하여 반응을 개시함으로써 전체 부피가 6 ㎕가 되도록 하였다. 반응물을 실온에서 120 분 동안 인큐베이션 한 후에, W-1024 유로퓸 킬레이트 (발락 OY, 핀란드 투르쿠 소재)로 표지된 항-포스포트레오닌-ATF2-71 폴리클로날 항체 (셀 시그널링 테크놀로지, 미국 메사추세츠주 베벌리 소재) 및 APC-표지된 스트렙타비딘 (프로자임, 미국 캘리포니아주 샌 린드로 소재)을 함유하는 완충액 (100 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.1 중량/부피％ BSA, 1 mM DTT, 100 mM EDTA) 중 검출 시약 3 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 실온에서 60 분 더 인큐베이션하였다. GST-ATF2의 인산화 정도는 BMG 루비스타(Rubystar) 플레이트 판독기 (BMG, 영국)를 이용하여 기준 유로퓸 620 nm 신호에 대한 특이적인 665 nm 에너지 이동 신호의 비로 측정하였다

시간-분할 형광 공명 에너지 전달 키나제 결합 분석에는 상기 기재된 2 가지 분석 포맷이 있음에 유의한다. 상기 2 가지 분석법 사이에는 사용되는 부피 및 플레이트 유형에만 차이가 있다. 상기 2 가지 포맷의 효능에는 차이가 없다는 것이 입증되었으며, 이에 따라 이들 분석법은 동등한 것으로 간주된다. 본원에 기재된 결과는 상기 2 가지 분석 포맷 중 하나의 포맷으로 수행할 수 있으며, 이들을 서로 다르게 구분하지 않았다.

결과

상기 분석에서는 4.6 초과 및 약 10.0 초과 범위까지의 pIC₅₀ 값을 갖는 것으로 입증된 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.

실시예 1(d), 5, 7(c), 8(c), 9, 11, 13, 15(c), 16, 17, 19(b), 20, 21(a), 21(b), 22, 24, 26, 29(c), 30(c), 31(b), 32, 33(b), 34(d), 35 내지 37, 38(b), 39 내지 55, 58, 59, 62 내지 85, 86(c), 87(b), 88(c), 89 내지 95, 96(b), 98 내지 101, 103, 106, 111(c), 112 내지 116, 118(c), 119 내지 140, 142 내지 147, 149(a), 149(c), 150 내지 152, 156(a), (b) 및 (c), 157 내지 226, 227(b), 228(b), 229, 230(b)에 기재된 대표적인 화학식 I 및 Ia의 화합물을 상기 분석에 의해 시험한 결과 활성인 것으로 나타났다.

실시예 18 및 1(g)의 화합물은 상기 분석을 여러 번 수행한 결과 8.1 내지 4.8 미만 범위의 광범위한 pIC₅₀ 데이타를 나타내었다. 실시예 117, 108, 106, 104(c), 102, 97의 화합물은 상기 분석을 여러 번 수행한 결과 6.8 내지 5.8 미만 범위의 광범위한 pIC₅₀ 데이타를 나타내었다. 실시예 105, 107 및 110의 화합물은 상기 분석에서 5.8 미만의 pIC₅₀ 값을 갖는 것으로 입증되었다. 실시예 27(b)의 화합물은 상기 분석에서 4.8 미만의 pIC₅₀ 값을 갖는 것으로 입증되었다.

본 발명의 목적을 위해 이용되는 HTRF 분석 및 형광 이방성 키나제 결합 분석:

인간 호중구로부터의 TNF -자극된 IL -8의 생성

인간 호중구에 의한 TNF-자극된 IL-8의 생성에 대한 시험 화합물의 효과를 다음과 같이 측정하였다. 자원한 공여자로부터 수득한 혈액으로부터 표준 방법을 이용하여 호중구를 준비하였다. 혈액을 헤파린-처리된 주사기에 수집하고, 히스토파크(histopaque) 위에 적층시켰다 (30 ml/20 ml). 원심분리한 후에, 적혈구 펠렛을 PBS에 다시 현탁시키고, 덱스트란 구배 상에서 정제하였다. 적혈구 세포를 물로 40 초 동안 용해시키고, 잔류 과립구를 원심분리에 의해 수집하여 1.5×10⁶개 세포/ml로 다시 현탁시켰다. 10％ FBS를 포함하는 RPMI1640 중 순수 DMSO 또는 10％ DMSO 중에 화합물이 1000× 최종 농도로 이미 함유하고 있는 48 웰 플레이트에 세포 (0.5 내지 1 ml)를 첨가하였다. TNF (최종 농도 100 ng/ml)를 자극제로서 사용하였다. 세포를 37 ℃, 5％ CO₂에서 대략 20 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 무함유 상층액 중의 IL-8의 수준을 샌드위치 ELISA에 의해 측정하고, DMPO를 포함하고 화합물은 포함하지 않는 대조군과 비교하여 억제 정도를 계산하였다.

결과

상기 분석에서는 10 μM 미만 및 약 0.0001 μM 미만까지의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 입증된 화합물을 활성인 것으로 간주하였으며, 100 nM까지의 농도에서 스크리닝하였다.

실시예 2(b), 3(b), 7(c) 및 (d), 8(c), 9, 11 내지 14, 15(c), 16 내지 18, 19(b), 20, 21(b), 22, 23(c) 및 (e), 24, 26, 27(b), 28, 29(c), 30(c), 31(b), 32, 33(b), 34(d), 35 내지 37, 38(b), 39 내지 48, 51 내지 55, 58, 63 내지 64, 70, 74 내지 83, 85, 86(c), 87(b), 88(c), 89, 91 내지 95, 111(c), 114, 117, 120 내지 122, 124, 127, 130, 148, 151, 177 내지 180, 182 내지 189, 194, 196, 198, 200 내지 201, 203 내지 204, 227(b) 및 230(a)에 기재된 대표적인 화학식 I 및 Ia의 화합물을 상기 분석에 의해 시험한 결과 활성인 것으로 나타났다.

실시예 4(c), 5, 6(b), 15(b), 23(d), 49 내지 50, 62, 65, 84, 90, 96(b), 98 내지 101, 103, 104(c), 105 내지 110, 113, 116, 125, 146, 149(c), 152 내지 155, 156(a), 156(b), 156(c), 159, 160, 197, 228(b), 229 및 230(b)의 화합물은 상기 분석에서 0.1 μM 초과의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 입증되었다. 나중에 언급된 이들 화합물들은 상기와 같이 분류된 군과는 다른 최고 농도에서 스크리닝하였다. 이들 화합물들은 10O nM에서 IL-8의 생성을 50％ 넘게 억제하는 것으로 나타나지 않았으나, 이들 중 일부는 농도를 증가시켜 다시 시험하였을 때 50％ 억제를 달성할 것으로 예상되었다.

실시예 71 및 72의 화합물은 상기 분석에서 0.001 μM을 넘는 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 입증되었다. 나중에 언급된 화합물은 상기와 같이 분류된 군과는 다른 최고 농도에서 스크리닝하였다.

실시예 1(g), 15(a), 19(a)의 화합물은 상기 분석을 여러 번 수행한 결과 0.04 μM 내지 0.1 μM 초과 범위의 광범위한 IC₅₀ 데이타를 나타내었다. 실시예 115의 화합물은 상기 분석을 여러 번 수행한 결과 0.001 μM 미만 내지 0.1 μM 초과 범위의 광범위한 IC₅₀ 데이타를 나타내었다. 이들 화합물들은 10O nM에서 IL-8의 생성을 50％ 넘게 억제하는 것으로 나타나지 않았으나, 이들 중 일부는 농도를 증가시켜 다시 시험하였을 때 50％ 억제를 달성할 것으로 예상되었다.

래트 LPS 호중구 모델

LPS-면역접종된 래트의 폐로의 호중구 유입에 대한 화합물의 효과를 다음과 같이 평가하였다. 시험 화합물을 0.5％ tween 80/PBS, 0.5％ tween 80/염수, 10％ EtOH/염수 (HCl로 pH를 2.0 또는 8.0으로 조정하거나, 조정하지 않음), 염수 @ (pH 2.0, 6.5 또는 8.0), 0.5％ 트래거캔스, 1％ DMSO/20％ 엔캅신(Encapsin)/염수, 또는 산성화된 5％ 트래거캔스 중 하나의 용액에 현탁시켰다. 유리 균질화기를 이용하여 현탁 과정을 보조할 수 있다. 기관내 투여한 경우, 이소플루란 흡입에 의해 동물을 마취시켜 반듯하게 눕히고, 기관에 스틸 위관영양 바늘 (1.5 인치, 22 게이지, 작은 공 모양) 또는 펜-센츄리 미세분사 연무기 (Penn-Century Microsprayer Aerosolizer) (모델 IA-1B)를 삽관하여 투여 용액 200 ㎕를 전달하였다. 동물을 통상적으로 2 분 이내에 일어나는 회복 과정 동안 육안으로 모니터링하였다.

화합물 또는 비히클로 처리한 래트 (15 분 - 24 시간 예비처리)를 LPS 에어로졸 (100 ㎍/ml)에 15 분 동안 노출시켰다. 4 시간 후에, 래트를 펜토바르비탈 (100 mg/kg, 복막내 투여)로 안락사시키고, 기도를 인산염 완충된 염수 5 ml로 5회 세척하였다. 수확한 세포를 염색하고 (디프퀵; Diffquick), 카운팅하여 전체 및 특정 세포 데이타를 측정하였다. 통상적인 연구에서, 대식세포는 전체 세포의 40 내지 70％를 나타내고, 다형핵 세포는 전체 세포의 30 내지 60％를 나타낸다. 화합물을 처리하지 않은 대조군에 비한 호중구 수준의 억제 정도는 차등적 카운트에 기초하여 계산하였다.

분석은 농도, 예비처리 시간, 화합물의 형태 (결정질, 비정질, 염, 미분된 형태) 및 화합물의 습식 또는 건식 적용과 같은 다양한 조건에서 수행한다.

데이타는 특정 농도 및 예비처리 시간을 이용하여 억제율(％)로 수득하였다. 다수의 화합물이 통계학적으로 유의하지 않은 것으로 (p : 0.05 초과) 나타났으나, 농도를 증가시키고/시키거나 예비처리 시간을 변화시켜 다시 시험하면 이들 중 일부가 통계학적으로 유의한 값 (p : 0.05 미만)에 도달할 수 있을 것으로 예상된다.

본 발명의 대표적인 화합물을 상기 분석으로 시험하였다.

실시예 8(c), 11, 29(c), 36, 40, 42, 70, 71, 72, 91, 92, 112, 118(c), 119, 120, 127, 137, 138, 140, 144 및 200의 화합물은 하나 이상의 상기 분석에서 시험된 조건 범위에서 호중구를 통계학적으로 유의하게 억제하는 것으로 나타났다.

실시예 9, 17, 23(e), 24, 28, 32, 34(d), 37, 39, 53, 57, 60, 86(c), 87(b), 93, 124, 134, 148, 151, 166, 172, 176 및 179의 화합물은 하나 이상의 상기 분석에서 시험된 조건 범위에서 호중구를 통계학적으로 유의하지 않게 억제하는 것으로 나타났다.

실시예 7(c), 23(c), 26, 43, 60, 174 및 175의 화합물은 상기 분석에서는 불활성인 것으로 나타났다.

외상성 뇌 손상에서의 TNF -α 분석

이 분석은 래트에서 실험적으로 측면 유액-충돌 외상성 뇌 손상 (TBI)을 수반하는 특정 뇌 영역에서의 종양 괴사 인자 mRNA의 발현을 조사하기 위해 제공된 것이다. TNF-α가 신경 성장 인자 (NGF)를 유도하여 활성화된 성상세포로부터 다른 사이토킨의 방출을 자극할 수 있으므로, 이러한 외상후 TNF-α의 유전자 발현에서의 변화는 CNS 외상에 대한 급성 및 재생 반응 모두에서 중요한 역할을 한다. 적합한 분석법은 WO 97/35856 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.

IL -b mRNA 에 대한 CNS 손상 모델

이 분석은 래트에서 실험적 측면 유액-충돌 외상성 뇌 손상 (TBI)을 수반하는 특정 뇌 영역에서의 인터루킨-1β (IL-1β) mRNA의 국부적 발현을 규명한다. 이들 분석의 결과는 TBI에 따라 IL-1β mRNA의 일시적 발현이 특정 뇌 영역에서 국부적으로 자극되었음을 나타낸다. 이러한 사이토킨, 예컨대 IL-1β의 국부적 변화는 외상후 뇌 손상의 병리적 또는 재생성 후유증에서 소정의 역할을 수행한다. 적합한 분석법은 WO 97/35856 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨) 에서 찾아볼 수 있다.

혈관신생 분석:

WO 97/32583 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 염증성 혈관신생을 결정하기 위한 분석을 수행하였으며, 이를 이용하여 사이토킨 억제가 혈관의 과도한 또는 부적절한 증식에 의한 조직 파괴를 중단시킬 것임을 보여줄 수 있었다.

리노바이러스 /인플루엔자 분석:

리노바이러스 혈청형 39 및 인플루엔자 바이러스 A/PR/8/34 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection; ATCC)으로부터 구입하였다. BEAS-2B 세포를 클로네틱스(Clonetics Corp.)로부터 구입한 BEGM (기관지 상피 성장 배지)을 사용하여 ATCC가 제공한 지침에 따라 배양하였다. HELA 세포 배양물 (바이러스의 검출 및 적정에 사용됨)을 10％ 태아 소 혈청, 2 mM 1-글루타민 및 10 mM HEPES 완충액을 함유하는 이글스(Eagle's) 최소 필수 배지(MEM)에서 유지시켰다.

인간 기관지 상피 세포를 시험관내에서 리노바이러스로 감염시키기 위한 변형된 방법 ([Subauste et al., 상기문헌]에 보고되어 있음)을 본 연구에 이용하였다. BEAS-2B 세포 (2×10⁵ 개/웰)를 콜라겐-코팅된 웰에서 24 시간 동안 배양한 후에 리노바이러스로 감염시켰다. 리노바이러스 혈청형 39를 세포 배양물에 첨가하여 34 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후에, 접종원을 신선한 배지로 교체하고, 배양물을 34 ℃에서 72 시간 동안 더 인큐베이션하였다. 감염 72 시간 후에 수집한 상층액을 사이토킨 단백질 농도에 대해 시판되는 키트 (알앤드디 시스템즈; R＆D Systems)를 이용하여 ELISA에 의해 분석하였다. 또한, HELA 세포 배양물에서의 미세적정 분석을 이용하여 배양 상층액으로부터 바이러스 수율을 측정하였다 ([Subauste et al., 상기문헌] (1995)). p38 키나제 억제제로 처리한 배양물에서는 약물을 감염 30 분 전에 첨가하였다. 화합물의 원액을 DMSO (10 mM 약물)로 준비하여 -20 ℃에서 보관하였다.

p38 키나제 검출을 위해, 배양물을 성장 인자 및 부가물질이 없는 기본 배지에서 인큐베이션하여 활성화된 p38 키나제의 내인성 수준을 감소시켰다. 리노바이러스를 첨가한 후에 여러 시점에서 세포를 수확하였다. 이뮤노블랏팅(immunoblot)에 의한 티로신 인산화된 p38 키나제의 검출을 위한 분석은 시판되는 키트를 이용하여 제조자의 지침에 따라 수행하였다 (포스포플러스(PhosphoPlus) p38 MAPK 항체 키트; 뉴 잉글랜드 바이오랩스 인크. (New England BioLabs Inc.)).

몇몇 실험에서는, BEAS-2B 세포를 리노바이러스 대신 인플루엔자 바이러스 (A/PR/8/34 균주)로 감염시켰다. 배양 상층액을 감염 48 시간 및 72 시간 후에 수확하여 상기 기재된 바와 같이 ELISA를 이용하여 사이토킨에 대해 시험하였다.

세포 및 바이러스: 인플루엔자 A/PR/8/34 아형 H1N1 (VR-95 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션, 미국 매릴랜드주 락빌 소재)을 10일된 달걀의 요막강에서 증식시켰다. 37 ℃에서 인큐베이션하고 4 ℃에서 2 시간 30 분 동안 냉장시킨 후에, 요수를 수확하고, 모으고, 원심분리 (1,000 rcf; 15 분; 4 ℃)하여 세포를 분리하였다. 상층액을 분취하여 -70 ℃에 보관하였다. 바이러스 배양물 원액의 역가는 1.0×10¹⁰ 조직배양 감염량/ml (TCID₅₀)이었다.

접종 절차: 4 내지 6주령 암컷 Balb/cAnNcrlBr 마우스를 찰스 리버(미국 노쓰 캐롤라이나주 롤리 소재)로부터 입수하였다. 동물을 비강내 감염시켰다. 마우스를 케타민 (40 mg/kg; 포트 도지 랩스(Fort Dodge Labs; 미국 아이오와주 포트 도지 소재)) 및 크실라진 (5 mg/kg; 마일스(Miles; 미국 캔사스주 쇼니 미션 소재))의 복막내 주사에 의해 마취시킨 후에 PBS 20 ㎕에 희석시킨 100 TCID50의 PR8과 함께 접종하였다. 매일 감염 징후에 대해 동물을 관찰하였다. 모든 동물 연구는 스미스클라인 비참(SmithKline Beecham) 제약 기관 동물 관리 및 이용 협회의 승인을 받았다.

바이러스 적정: 감염 후 여러 시점에서, 동물을 희생시키고, 폐를 무균처리하여 수확하였다. 조직을 1 ㎛ 유리 비드 (바이오스펙 프로덕츠(Biospec Products), 미국 오클라호마주 바틀스빌 소재) 및 1 ml의 이글스 최소 필수 배지를 함유하는 바이알에서 균질화시켰다. 세포 잔해물을 4 ℃에서 15 분 동안 1,000 rcf에서 원심분리하여 제거하고, 상층액을 마딘-다비(Madin-Darby) 개과동물 신장 (MDCK) 세포에서 연속적으로 희석시켰다. 37 ℃ (5％ CO₂)에서 5 일 동안 인큐베이션한 후에, 웰 당 0.5％ 병아리 적혈구 세포 50 ㎕를 첨가하고, 실온에서 1 시간 후에 응집에 대해 판독하였다. 바이러스 역가를 로지스틱(logistic) 회귀법에 의해 계산된 50％ 조직배양 감염량 (TCID₅₀)으로 표기하였다.

ELISA: 사이토킨 수준을 시판되는 키트를 이용하여 정량적 ELISA에 의해 측정하였다. 귀 샘플을 PBS에서 조직 민서(minser)를 이용하여 균질화시켰다. 세포 잔해물을 5 분 동안 14,000 rpm에서 원심분리하여 제거하였다. 사이토킨 (IL-6, IFN-γ 및 KC; 알앤드디 시스템즈, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)의 농도 및 역가를 제조자에 의해 기재된 바와 같이 결정하였다.

미엘로퍼옥시다제 분석: 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 활성을 문헌 [Bradley et al. (1982)]에 기재된 바와 같이 역학적으로 측정하였다. 요컨대, 토끼 각막을 0.5M 인산칼륨 완충액 (제이.티. 베이커 사이언티픽사(J. T. Baker Scientific), 미국 뉴저지주 필립스버그 소재)에 용해시킨 헥사데실 트리메틸-암모늄 브로마이드 (HTAB) (시그마 케미컬사, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에서 균질화시켰다. 균질화 후에, 샘플을 3회 냉해동 초음파처리 (콜-파머 8853(Cole-Parmer 8853), 콜-파머사, 미국 일리노이즈주 버논 힐스 소재)하였다. 이어서, 현탁액을 40 ℃에서 15 분 동안 12,500×g에서 원심분리하여 투명하게 하였다. MPO 효소 활성은 O-디아니시딘 디히드로클로라이드 (ODI) 0.175 mg/ml (시그마 케미컬사, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)와 0.0002％ 과산화수소 (시그마 케미컬사, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)의 반응 동안 흡광도의 색도계 변화에 의해 측정하였다. 온도 제어 장치가 장착된 베크만(Beckman) Du 640 분광광도계 (미국 캘리포니아주 풀러톤)를 이용하여 측정하였다. 분석될 물질 50 ㎕를 ODI 950 ㎕에 첨가하고, 25 ℃에서 2 분 동안 460 nm의 파장에서 흡광도 변화를 측정하였다.

전신 체적변동 기록계: 인플루엔자 바이러스 감염된 마우스를 내부 부피가 대략 350 ml인 전신 체적변동 기록계 박스에 넣었다. 상기 박스에 1 l/분의 공기흐름을 비스듬히 적용하여, 벅스코(Buxco) XA 데이타 수득 및 호흡 분석 시스템 (벅스코 일렉트로닉스사(Buxco Electronics), 미국 코네티컷주 샤론 소재)으로 흐름 변화를 측정하고 기록하였다. 동물을 체적변동 기록계 박스에 2 분 동안 순응시킨 후에 공기흐름 데이타를 기록하였다. 기도 측정값은 향상된 퍼즈(enhanced pause; 펜(Penh))로 계산하였다. 펜은 기존에 기도 폐색 지수를 보여주고 있었으며, 이는 증가된 흉강내압과 관련된다. 펜 계산을 위한 연산법은 다음과 같다: Penh=[(호기 시간/이완 시간)-1]×(최대 호기 흐름/최대 흡기 흐름) (여기서, 이완 시간은 70％의 호흡량이 배출되는데 필요한 시간의 양임).

동맥 산소 포화도 결정: 설감지기가 있는 맥박 산소포화도 측정기 8500V를 구비한 노닌(Nonin) 수의학적 수단 (노닌 메디칼, 인크.(Nonin Medical, Inc.), 미국 미네소타주 플리마우스 소재)을 이용하여 기재된 바와 같이 매일 동맥 산소 포화도 ％SpO2를 측정하였다 (문헌 [Sidwell et al., 1992, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473-476]).

추가의 데이타 및 분석 변형법에 대해서는 PCT/US00/25386 (WO 01/19322) (2000년 9월 15일 출원, 그 개시문은 상기 거명을 통해 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.

본 명세서에 언급된 특허 및 특허 출원 등을 비롯한 모든 간행물은 그 거명을 통해 각각의 개별 문헌이 완전하게 열거된 바와 같이 본원에 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시되는 것과 같이 본원에 참고로 포함된다.

상기 발명의 상세한 설명에서는 바람직한 실시양태를 포함하는 본 발명을 완전하게 개시하고 있다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선이 첨부되는 특허청구범위의 범주 내에 포함된다. 당업자라면 추가의 설명 없이도 상기 발명의 상세한 설명을 이용하여 본 발명을 완전한 정도로 실시할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주하지 않아야 한다. 독점 재산권 및 권리를 주장하는 본 발명의 실시양태는 다음과 같이 정의되어 있다.

Claims

하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체.

<화학식 I>

<화학식 Ia>

상기 식에서,

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')OC(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b이고;

R_1'은 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로부터 독립적으로 선택되고;

R_b는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;

X는 R₂, OR_2', S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄, (CH₂)_n'N(R_2')(R₂ _") 또는 N(R_10')R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

R_h는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, -CH₂-C(O)-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(O)N(R_10')CH₂-CH₂-, -CH₂-N(R_10')C(O)CH₂-, -CH₂-CH(OR_10')-CH₂-, -CH₂-C(O)O-CH₂-CH₂-또는 -CH₂-CH₂-O-C(O)CH₂-로부터 선택되고;

R_q 및 R_q'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _-10알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_q 및 R_q'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;

R₂는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이고;

R_2'은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;

R₂ _"은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂ _"은 (CR₁₀R₂₀)_tX₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이고;

A₁은 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고;

A₂는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로 아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;

R₄ 및 R₁₄는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₄ 및 R₁₄는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R_4' 및 R_14'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R₅는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐 또는 NR_4'R_14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR₅가 SNR_4'R_14'이고, S(O)₂R₅가 SO₂H이며 S(O)R₅가 SOH인 경우는 제외함);

R_9'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₀ 및 R₂₀은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R_10'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₁은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₂는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₃은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R_d 및 R_d'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄ 알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_d 및 R_d'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b인 화합물.
제4항에 있어서, R₁이 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b인 화합물.
제1항에 있어서, R_b가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬로부터 선택된 것인 화합물.
제6항에 있어서, R_b가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
제7항에 있어서, R_b가 프로필, 이소프로필, 티아졸릴, 페닐 또는 4-F 페닐인 화합물.
제6항에 있어서, R_b가 임의로 치환된 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 아릴 고리는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 알킬, 시아노, OR₈, SR₅, S(O)₂R₅, C(O)R_j, C(O)OR_j, -Z'-(CR₁₀R₂₀)_s-Z', 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 아릴에 의해 1회 이상 치환되며;

여기서, R₈은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R_j는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1- ₄알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

Z'은 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되고;

s는 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수인 화합물.
제1항 또는 제9항에 있어서, R_b가 페닐, 나프틸렌, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 6-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-아미노페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메틸-3-플루오로페닐, 4-트리플루오로페닐, 4-에톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-티오메틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 2,3-디플루오로-벤질, 3,5-디플루오로-벤질, 비페닐, 4'-플루오로비페닐, 4-술폰아미도-2-메틸페닐, 3-페닐옥시페닐, 4-페닐옥시페닐, 4-(1-피페리디닐술포닐)-페닐 또는 3-(아미노카르보닐)페닐인 화합물.
제6항에 있어서, R_b가 C₁ _- ₁₀알킬이거나, 또는 독립적으로 할로겐, 시아노, 알콕시, 티올 또는 히드록시에 의해 1회 이상 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 화합물.
제11항에 있어서, R_b가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 부틸, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헵틸, 2-메틸프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, 2-메톡시-에틸, 2-히드록시프로필, 세리놀 또는 에틸티오에틸인 화합물.
제6항에 있어서, R_b가 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬인 화합물.
제13항에 있어서, R_b 잔기가 1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 이소퀴놀린, 3-티오펜, 인돌-5-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 4-모르폴리노, 2-푸라닐, 2-푸라닐메틸, 2-티에닐, 2-티에닐메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 메틸, 테트라히드로-2-푸라닐, 테트라히드로-2-푸라닐메틸, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-이미다졸-4-일-에틸인 화합물.
제1항에 있어서, R_b가 임의로 치환된 C₃ _- ₇시클로알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬인 화합물.
제15항에 있어서, R_b가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸메틸인 화합물.
제6항에 있어서, R_b가 메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 4'-플루오로-3-비페닐, 4-플루오로-페닐, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오 로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페네틸, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-아세틸페닐, 4-트리플루오로페닐, 4-메틸-3-플루오로-페닐, 4-티오메틸페닐, 4-에틸옥시페닐, 4-메톡시페닐, 3-페닐옥시페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-(페닐카르보닐)페닐, 1H-인다졸-6-일 또는 3-(아미노술포닐)페닐로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R_1'이 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
제18항에 있어서, 치환기가 독립적으로 불소, 메틸 또는 CF₃인 화합물.
제18항 또는 제19항에 있어서, g가 1인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S(O)_mR₂인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_nN(R_2')(R_2")인 화합물.
제22항에 있어서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄가 수소, 임의로 치환된 C₁ _-10알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
제23항에 있어서, C₁ _- ₁₀알킬이 독립적으로 각각의 경우에 NR_4'R_14'; 할로겐, 히드록시, 알콕시, C(O)NR_4'R_14'; 또는 NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
제24항에 있어서, R_4' 및 R_14'이 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
제25항에 있어서, X가 3-(디에틸아미노)프로필아미노인 화합물.
제22항에 있어서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄ 중 하나가 임의로 치환된 헤테로아릴C_1- ₄알킬이고, 헤테로아릴 잔기가 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된 것인 화합물.
제27항에 있어서, 헤테로아릴 잔기가 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된 것인 화합물.
제22항에 있어서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄ 중 하나가 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디아제피닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 선택된 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬 잔기인 화합물.
제29항에 있어서, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬 잔기가 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 선택된 것인 화합물.
제22항에 있어서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄가 질소와 함께 고리화되어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 임의로 치환된 고리를 형성하는 것인 화합물.
제22항에 있어서, R₄ 및 R₁₄ 환형 고리가 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇ 또는 NR_4'R_14'에 의해 임의로 1회 이상 치환되는 것인 화합물.
제32항에 있어서, 임의의 치환기가 페닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 피페리디닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일, 5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일, 디페닐메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, X가 R₂이고, R₂가 독립적으로 각각의 경우에 임의로 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상 치환된 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬 고리인 화합물.
제32항에 있어서, R₂가 1,4'-비피페린-1-일, 4-메틸-1,4'-비피페린-1-일, 4-피페리디닐아미노, 4-아미노-1-피페리디닐, (2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아 미노, 4-메틸-1-피페라지닐, (4-모르폴리닐)-1-피페리디닐, (4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐, 4-에틸-1-피페라지닐, (2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐, 5-클로로-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐, 4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐, 4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐, 4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-프로필-1-피페라지닐 또는 4-부틸-1-피페라지닐로부터 선택된 것인 화합물.
제35항에 있어서, R₂가 1,4'-비피페린-1-일, 4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐 및 4-메틸-1-피페라지닐인 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 독립적으로 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _-10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR₄R₁₄ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇로 임의로 1회 이상 치환되고,

여기서, n은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

R₆은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C_1- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
제36항에 있어서, R₂가 임의로 치환된 알킬인 화합물.
제38항 있어서, C₁ _- ₁₀알킬이 (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nNR₄R₁₄에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃)인 화합물.
제40항에 있어서, X₁이 산소 또는 N(R_10')인 화합물.
제41항에 있어서, A₁, A₂ 또는 A₃ 중 하나 이상이 (CR₁₀R₂₀)_nOR₆에 의해 치환되는 것인 화합물.
제42항에 있어서, q가 1 또는 2이고, q'이 0인 화합물.
제22항에 있어서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고, R_2'이 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴알킬인 화합물.
제1항 또는 제44항에 있어서, 수소를 제외한 R_2' 잔기가 독립적으로 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C_3-7시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C_1- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 임의로 1 내지 4회 치환되고,

여기서, R₆은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C_1- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;

R₇은 각각의 경우에 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C_1- ₆알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R_e 및 R_e'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₄알킬 잔기로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_e 및 R_e'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 수소를 제외한 이들 잔기는 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; 아미노, 일치환 또는 이치환된 C_1-4알킬아미노, S(O)_mR_f'; C(O)R_j; C(O)OR_j; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_dR_d'; C(O)NR_4'R_14'; NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬; NR_4'C(O)아릴; 시아노; 니트로; C₁ _- ₁₀알킬; C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C₁ _- ₄알킬에 의해 1 내지 4회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C_1-4알킬 또는 CF₃에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있고;

R_f는 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R_4' 및 R_14'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;

R_j는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1- ₄알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔 기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
제45항에 있어서, R_2'이 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴알킬, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상 치환된 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 알킬인 화합물.
제22항에 있어서, (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _") 잔기가 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민, 2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸아민, 2-(1-피페리디닐)에틸아민, 2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸아민, 1-[(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아민, 3-[(1-피롤리디닐)프로필]아민, 3-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)프로필]아민, (1-메틸-4-피페리디닐)아민, 3-[(4-모르폴리닐)프로필]아민, 3-[(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아민, 2-[(4-모르폴리닐)에틸]아민, 2-[(1-피롤리디닐)에틸]아민 또는 [(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아민인 화합물.
제45항에 있어서, R_2'이 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e'에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 화합물.
제48항에 있어서, R_e 및 R_e'이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸로부터 독립적으로 선택되고, n이 0인 화합물.
제1항, 제22항 또는 제44항에 있어서, (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 프로필아민, (2,2-디메틸프로필)아민, (2-히드록시프로필)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디메틸아미노)프로필아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 2-(메틸아미노)에틸아민, [(1-메틸에틸)아미노]에틸아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 3-(디부틸아미노)프로필아민, 3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필아민, 3-(1,1-디메틸에틸)아미노프로필아민, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필아민, 4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸아민 또는 3-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]프로필(메틸)아민인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C_3-7시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬 또는 아릴인 화합물.
제51항에 있어서, R₃이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 니트로, C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR₁₆R₂₆ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇로 임의로 1회 이상 치환되고;

여기서, R₆은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;

R₇은 각각의 경우에 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C_1- ₆알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
제52항에 있어서, R₃이 임의로 치환된 아릴인 화합물.
제53항에 있어서, 아릴이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, C_1-10알킬, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆ 또는 할로-치환된 알킬에 의해 1회 이상 치환된 페닐인 화합물.
제54항에 있어서, 페닐이 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬 또는 CF₃에 의해 독립적으로 1회 이상 치환되는 것인 화합물.
제55항에 있어서, 페닐이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐 또는 메틸에 의해 이치환되는 것인 화합물.
제56항에 있어서, R₃이 2,6-디플루오로페닐인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 2,6-디플루오로페닐이고, R_1'이 각각의 경우에 수소, 불소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고; g가 1 또는 2이고; R₁이 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b이고, R_b가 C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고; X가 (CH₂)_nN(R_2')(R_2")이고, n이 0이고, R_2'이 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'에 의해 치환된 알킬인 화합물.
제58항에 있어서, 화합물이 화학식 Ic의 화합물이고, R_e 및 R_e'이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸로부터 독립적으로 선택되고, R_b가 C₁ _- ₁₀알킬이고, g가 1이고; R₁이 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b이고, Z가 산소이고, R_10'이 수소이고, v가 0인 화합물.
제1항에 있어서,

1,1-디메틸에틸 {1-[4-{5-[(시클로부틸아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]-4-피페리디닐}카르바메이트;

3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-시클로부틸-4-메틸벤즈아미드;

1,1-디메틸에틸 {1-[4-(5-{[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]-4-피페리디닐}카르바메이트;

3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(시클로프로필메틸)-4-메틸벤즈아미드;

3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-메틸벤즈아 미드;

1,1-디메틸에틸 (1-{8-(2,6-디플루오로페닐)-4-[5-({[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}카르보닐)-2-메틸페닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일}-4-피페리디닐)카르바메이트;

3-[2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(시클로프로필메틸)-4-메틸벤즈아미드;

N-(시클로프로필메틸)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드;

N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드;

1,1-디메틸에틸 4-{[4-(5-{[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트;

N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드;

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤 즈아미드;

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)-프로필](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸옥시)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

N-{3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(디메틸아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(에틸옥시)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥 소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

1,1-디메틸에틸 (2-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸)메틸카르바메이트;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

1,1-디메틸에틸 4-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트;

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(에틸옥시)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1-메틸에틸)옥시]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

1,1-디메틸에틸 4-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(5-{[(3-플루오로-4-메틸페닐)카르보닐]아미노}-2-메틸페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리이미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(디메틸아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드;

또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체인 화합물.
제1항에 있어서,

N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드;

N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드;

또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체인 화합물.
제1항에 있어서,

N-{3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(에틸옥시)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피 리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1-메틸에틸)옥시]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(디메틸아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]-7-옥소- 5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-[2-{[3-(디부틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메 틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-[2-{[3-(디부틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체인 화합물.
제1항에 있어서, 실시예 1 내지 230 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 염인 화합물.
실시예 1 내지 230 중 어느 하나에 정의된 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체.
유효량의 제1항에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 경구 흡입, 직장내, 질내 또는 복막내 투여 수단에 의해 투여하기 위한, 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환의 염증 요소의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환의 염증 요소를 치료하는 방법.
제67항에 있어서, CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환이 건선성 관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 증상, 패 혈증, 패혈증 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 뇌성 말라리아, 수막염, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중, 신경외상/폐쇄성 두부 손상, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 규폐증, 폐 유육종증, 골 재흡수 질환, 골다공증, 재협착증, 심장, 뇌 및 신장 재관류 손상, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 우회 이식(CABG) 수술, 혈전증, 사구체신염, 만성 신부전증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 시력 저하, 아테롬성 동맥경화증, 이식편-대-숙주 반응, 동종이식 거부반응, 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 신경퇴행성 질환, 근육 퇴행증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 망막증, 시력 저하, 종양 성장 및 전이, 혈관신생 질환, 인플루엔자-유래된 폐렴, 습진, 접촉성 피부염, 건선, 일광 화상 또는 결막염인 방법.
일반 감기, 또는 인간 리노바이러스(HRV), 다른 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발되는 호흡기 바이러스 감염과 관련된 염증의 치료가 필요한 인간에게 유효량의 제1항에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 일반 감기, 또는 인간 리노바이러스(HRV), 다른 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발되는 호흡기 바이러스 감염과 관련된 염증을 치료하는 방법.
제69항에 있어서, 호흡기 바이러스 감염이 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 중이염 또는 부비강염을 악화시키는 것이거나 또는 이차성 세균 감염, 중이염, 부비강염 또는 폐렴과 관련된 것인 방법.
염증의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증을 치료하는 방법.
외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 증상의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 증상을 치료하는 방법.
천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증성 질환 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증성 질환 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하는 방 법.
아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염을 치료하는 방법.
하기 화학식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체.

<화학식 II>

<화학식 IIa>

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')OC(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b이고;

R_1'은 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로부터 독립적으로 선택되고;

R_b는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;

X는 R₂, OR_2', S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄, (CH₂)_n'N(R_2')(R₂ _") 또는 N(R_10')R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

R_h는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, -CH₂-C(O)-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂- C(O)N(R_10')CH₂-CH₂-, -CH₂-N(R_10')C(O)CH₂-, -CH₂-CH(OR_10')-CH₂-, -CH₂-C(O)O-CH₂-CH₂-또는 -CH₂-CH₂-O-C(O)CH₂-로부터 선택되고;

R_q 및 R_q'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _-10알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_q 및 R_q'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;

R₂는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이고;

R_2'은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;

R₂ _"은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알 킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂ _"은 (CR₁₀R₂₀)_tX₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이고;

A₁은 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고;

A₂는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;

R₄ 및 R₁₄는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₄ 및 R₁₄는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환 된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R_4' 및 R_14'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R₅는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐 또는 NR_4'R_14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR₅가 SNR_4'R_14'이고, S(O)₂R₅가 SO₂H이며 S(O)R₅가 SOH인 경우는 제외함);

R_9'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₀ 및 R₂₀은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R_10'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₁은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₂는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₃은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R_d 및 R_d'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_d 및 R_d'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
제75항에 있어서,

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤조산;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-페닐벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤조산;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-N-프로필벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-N-페닐벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-3-메틸벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,N,3-트리메틸벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-N,3-디메틸벤즈아미드;

4-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일)-3-메틸벤즈아미드;

또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체인 화합물.
유효량의 제75항에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 경구 흡입, 직장내, 질내 또는 복막내 투여 수단에 의해 투여하기 위한, 유효량의 제75항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환의 염증 요소의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제75항에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환의 염증 요소를 치료하는 방법.
하기 화학식 C 또는 C1의 화합물.

<화학식 C>

<화학식 C1>

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이고;

LG₂는 염소, 브롬, 요오드 또는 O-S(O)₂CF₃이고;

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이다.
하기 화학식 E 또는 E1의 화합물.

<화학식 E>

<화학식 E1>

상기 식에서,

G1, G2, G3, G4, R₁ 및 (R₁)_g는 제1항에 따른 화학식 I에 대해 기재된 바와 같고;

m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이고;

LG₂는 염소, 브롬, 요오드 또는 O-S(O)₂CF₃이고;

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이다.
제81항에 있어서, R₃이 2,6-디플루오로페닐이고, R_g가 메틸인 화합물.
제81항에 있어서,

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산;

N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드;

N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피 리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리 미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드;

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드; 또는

3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산인 화합물.
하기 화학식 Ic 또는 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체.

상기 식에서,

G₁ 및 G₂는 독립적으로 질소이고;

G₃은 NH이고;

G₄는 질소이고;

R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')OC(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b이고;

R_1'은 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로 부터 독립적으로 선택되고;

R_b는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고, 단 R₁이 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b인 경우에 R_b는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 및 시클로알킬C_1- ₁₀알킬이고;

X는 R₂, OR_2', S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄, (CH₂)_n'N(R_2')(R₂ _") 또는 N(R_10')R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이고;

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고;

R_h는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, -CH₂-C(O)-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(O)N(R_10')CH₂-CH₂-, -CH₂-N(R_10')C(O)CH₂-, -CH₂-CH(OR_10')-CH₂-, -CH₂-C(O)O-CH₂-CH₂-또는 -CH₂-CH₂-O-C(O)CH₂-로부터 선택되고;

R_q 및 R_q'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _-10알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제 외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_q 및 R_q'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;

R₂는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이고;

R_2'은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;

R₂ _"은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₂ _"은 (CR₁₀R₂₀)_tX₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 잔기이고;

A₁은 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고;

A₂는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고;

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;

R₄ 및 R₁₄는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R₄ 및 R₁₄는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R_4' 및 R_14'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R₅는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐 또는 NR_4'R_14'으로 부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR₅가 SNR_4'R_14'이고, S(O)₂R₅가 SO₂H이며 S(O)R₅가 SOH인 경우는 제외함);

R_9'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₀ 및 R₂₀은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R_10'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₁은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₂는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₃은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R_d 및 R_d'은 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_d 및 R_d'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;

n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;

Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
제84항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매 화물 또는 생리학상 기능적 유도체인 화합물.
제81항에 있어서, 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체인 화합물.
제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b인 화합물.
제84항에 있어서, R_b가 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭알킬인 화합물.
제88항에 있어서, R_b가 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인 화합물.
제84항에 있어서, R_b가 1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 이소퀴놀린, 3-티오펜, 인돌-5-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 4-모르폴리노, 2-푸라닐, 2-푸라닐메틸, 2-티에닐, 2-티에닐메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 메틸, 테트라히드로-2-푸라닐, 테트라히드로-2-푸라닐메틸, 2,3-디히드로-1,4-벤조 디옥신-6-일, 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-이미다졸-4-일-에틸인 화합물.
제84항에 있어서, R_b가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸메틸인 화합물.
제84항에 있어서, R_1'이 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로-치환된 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
제92항에 있어서, 치환기가 독립적으로 불소, 메틸 또는 CF₃인 화합물.
제84항 또는 제92항에 있어서, g가 1인 화합물.
제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_nN(R_2')(R_2")인 화합물.
제95항에 있어서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄가 수소, 임의로 치환된 C₁ _-10알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
제93항에 있어서, C₁ _- ₁₀알킬이 독립적으로 각각의 경우에 NR_4'R_14'; 할로겐, 히드록시, 알콕시, C(O)NR_4'R_14'; 또는 NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
제95항에 있어서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄ 중 하나가 임의로 치환된 헤테로아릴C_1- ₄알킬이고, 헤테로아릴 잔기가 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된 것인 화합물.
제95항에 있어서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄ 중 하나가 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디아제피닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 선택된 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬 잔기인 화합물.
제95항에 있어서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄가 질소와 함께 고리화되어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 임의로 치환된 고리를 형성하는 것인 화합물.
제92항에 있어서, R₄ 및 R₁₄ 환형 고리가 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇ 또는 NR_4'R_14'에 의해 임의로 1회 이상 치환되는 것인 화합물.
제101항에 있어서, 임의의 치환기가 페닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 피페리디닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일, 5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일, 디페닐메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 것인 화합물.
제84항에 있어서, X가 R₂이고, R₂가 독립적으로 각각의 경우에 임의로 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상 치환된 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬 고리인 화합물.
제103항에 있어서, R₂가 1,4'-비피페린-1-일, 4-메틸-1,4'-비피페린-1-일, 4-피페리디닐아미노, 4-아미노-1-피페리디닐, (2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노, 4-메틸-1-피페라지닐, (4-모르폴리닐)-1-피페리디닐, (4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐, 4-에틸-1-피페라지닐, (2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐, 5-클로로-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐, 4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐, 4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐, 4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-프로필-1-피페라지닐 또는 4-부틸-1-피페라지닐로부터 선택된 것인 화합물.
제84항에 있어서, R₂가 독립적으로 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C₁ _-10알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _-10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR₄R₁₄ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇로 임의로 1회 이상 치환되는 것인 화합물.
제105항에 있어서, R₂가 임의로 치환된 알킬인 화합물.
제106항에 있어서, C₁ _- ₁₀알킬이 (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nNR₄R₁₄에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃)인 화합물.
제108항에 있어서, X₁이 산소 또는 N(R_10')인 화합물.
제109항에 있어서, A₁, A₂ 또는 A₃중 하나 이상이 (CR₁₀R₂₀)_nOR₆에 의해 치환되고, q가 1 또는 2이고, q'이 0인 화합물.
제84항에 있어서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고, R_2'이 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴알킬인 화합물.
제84항 또는 제111항에 있어서, 수소를 제외한 R_2' 잔기가 독립적으로 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C_1- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nNRR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 임의로 1 내지 4회 치환되고,

여기서, R₆은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C_1- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;

R₇은 각각의 경우에 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C_1- ₆알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R_e 및 R_e'은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₄알킬 잔기로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_e 및 R_e'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 수소를 제외한 이들 잔기는 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; 아미노, 일치환 또는 이치환된 C_1-4알킬아미노, S(O)_mR_f'; C(O)R_j; C(O)OR_j; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_dR_d'; C(O)NR_4'R_14'; NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬; NR_4'C(O)아릴; 시아노; 니트로; C₁ _- ₁₀알킬; C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로-치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C₁ _- ₄알킬에 의해 1 내지 4회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 히드록시, 히드록시-치환 된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C_1-4알킬 또는 CF₃에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있고;

R_f는 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬 잔기 (이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

R_4' 및 R_14'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR_9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;

R_j는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1- ₄알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
제84항 또는 제112항에 있어서, R_2'이 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴알킬, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상 치환된 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 알킬인 화합물.
제84항에 있어서, (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _") 잔기가 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민, 2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸아민, 2-(1-피페리디닐)에틸아민, 2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸아민, 1-[(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아민, 3-[(1-피롤리디닐)프로필]아민, 3-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)프로필]아민, (1-메틸-4-피페리디닐)아민, 3-[(4-모르폴리닐)프로필]아민, 3-[(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아민, 2-[(4-모르폴리닐)에틸]아민, 2-[(1-피롤리디닐)에틸]아민 또는 [(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아민인 화합물.
제113항에 있어서, R_2'이 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e'에 의해 치환된 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 화합물.
제115항에 있어서, R_e 및 R_e'이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
제84항에 있어서, (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 프로필아민, (2,2-디메틸프로필)아민, (2-히드록시프로 필)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디메틸아미노)프로필아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 2-(메틸아미노)에틸아민, [(1-메틸에틸)아미노]에틸아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 3-(디부틸아미노)프로필아민, 3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필아민, 3-(1,1-디메틸에틸)아미노프로필아민, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필아민, 4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸아민 또는 3-[[3-(디메틸아미노)프로필]-(메틸)아미노]프로필(메틸)아민인 화합물.
제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C_3-7시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬 또는 아릴인 화합물.
제118항에 있어서, R₃이 독립적으로 각각의 경우에 C₁ _- ₁₀알킬, 할로-치환된 C_1-10알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR₄R₁₄ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇로 임의로 1회 이상 치환되고;

여기서, R₆은 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;

R₇은 각각의 경우에 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C_1- ₆알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
제120항에 있어서, R₃이 임의로 치환된 아릴인 화합물.
제120항에 있어서, 아릴이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, C_1-10알킬, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆ 또는 할로-치환된 알킬에 의해 1회 이상 치환된 페닐인 화합물.
제121항에 있어서, 페닐이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬 또는 CF₃에 의해 1회 이상 치환되는 것인 화합물.
제122항에 있어서, 페닐이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐 또는 메틸에 의해 이치환되는 것인 화합물.
제123항에 있어서, 페닐 고리가 독립적으로 할로겐에 의해 1회 이상 치환되는 것인 화합물.
제124항에 있어서, R₃이 2,6-디플루오로페닐인 화합물.
유효량의 제84항에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 경구 흡입, 직장내, 질내 또는 복막내 투여 수단에 의해 투여하기 위한, 유효량의 제84항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환의 염증 요소의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제84항에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환의 염증 요소를 치료하는 방법.
제128항에 있어서, CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환이 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 증상, 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 뇌성 말라리아, 수막염, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중, 신경외상/폐쇄성 두부 손상, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 규폐증, 폐 유육종증, 골 재흡수 질환, 골다공증, 재협착증, 심장, 뇌 및 신장 재관류 손상, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 우회 이식(CABG) 수술, 혈전증, 사구체신염, 만성 신부전증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 시력 저하, 아테롬성 동맥경화증, 이식편-대-숙주 반응, 동종이식 거부반응, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 신경퇴행성 질환, 근육 퇴행증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 망막증, 시력 저하, 종양 성장 및 전이, 혈관신생 질환, 인플루엔자-유래된 폐렴, 습진, 접촉성 피부염, 건선, 일광 화상 또는 결막염인 방법.
염증의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제84항에 따른 화합물을 투여 하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증을 치료하는 방법.
(내용 없음)
외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 증상의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제84항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 증상을 치료하는 방법.
천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증성 질환 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제84항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증성 질환 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하는 방법.
아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제84항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염을 치료하는 방법.