CN109369721B - 用于抑制激酶活性的芳基磷氧化物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对蛋白酪氨酸激酶具有抑制作用的芳基磷氧化物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备和用途。具体地，本发明公开了式(I)所示的化合物，其中X、Y、R1、RP1、RP2、R2、W和m如说明书所定义，及其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。本发明化合物可用于治疗ALK介导的癌症相关病症，例如非小细胞肺癌、乳腺癌、神经肿瘤、食道癌、软组织癌、淋巴瘤或白血病。

Description

用于抑制激酶活性的芳基磷氧化物
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明涉及对蛋白酪氨酸激酶具有抑制作用的芳基磷氧化物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。
背景技术
间变性淋巴激瘤酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)是一种受体型蛋白质酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超级家族。1994年由Morris和Shiota等从间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma,ALCL)中作为染色体重排的产物而被发现，最常见的融合方式是5号染色体上的NPM(Nucleophosmin)基因与2号染色体上ALK基因融合。将近75％的ALK呈阳性的ALCL患者中检测到NPM-ALK融合蛋白，在后续的一些研究中发现，在很多种癌症中都发现了不同的ALK融合形式，这其中包括炎性肌纤维母细胞瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。尽管如此，ALK激酶作为一个有效抗肿瘤药物靶点的重要性并没有完全被承认。直到2007年，Soda等发现EML4-ALK融合蛋白在非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)中的占有几率为5％，ALK激酶作为一个抗肿瘤药物的靶点的重要性才凸显出来。这是因为全球癌症患者的数量非常巨大，其中肺癌居首，美国每年新发ALK阳性肺癌病例超过8000，而中国每年有超过6.5万的新发病例，而且全球肺癌5年存活率仅为15％。吸引眼球的是，EML4-ALK基因阳性患者一般不携带表皮生长因子受体(Epidermal growth factorreceptor,EGFR)或鼠Kirsten肉瘤病毒(Kirsten rat sarcoma virus,KRAS)突变，这使得EML4-ALK融合基因成为非小细胞肺癌独特的分子靶点。除此之外，人们在神经母细胞瘤(Neuroblastomas)、甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer)和卵巢癌(ovariancancer)中发现ALK基因的扩增或点突变。
首个针对ALK融合基因的小分子抑制剂克唑替尼(Crizotinib,Xalkori)是辉瑞研制的，属第一代ALK抑制剂。然而，尽管克唑替尼在ALK+NSCLC患者获得60-74％的客观应答率和良好的中位无进展生存期(8-11个月)，大部分患者在治疗1年后出现疾病复发，即产生获得性耐药。克唑替尼的获得性耐药机制也已经被鉴定，包括ALK融合基因的增益，信号传导旁路的激活，ALK激酶区域的二次突变和其他机制。大约40％ALK阳性患者在一开始接收克唑替尼治疗时就无客观应答，1/3克唑替尼耐药患者会发生二次突变，诱发继发性耐药。
有数个第二代ALK抑制剂能够有效克服对克唑替尼治疗耐药的不足，如色瑞替尼(Ceritinib,Zykadia,诺华制药)和艾乐替尼(Alectinib,Alecensa,罗氏制药)。然而，虽然这些第二代抑制剂能有效克服大部分克唑替尼耐药突变，但是仍然对有些突变无效，比如色瑞替尼对F1174C/V，艾乐替尼对I1171N/T/S和它们对G1202R仍然没有疗效。因此非常迫切需要开发新型的，更加有效安全的ALK抑制剂。
发明内容
本发明提供了一种新的芳基磷氧化物及包含它们的药物组合物、制备方法和用途，其具有更好地ALK激酶抑制活性，以及对于耐药突变L1196M的高选择性，可用于治疗、预防以及缓解ALK激酶介导的疾病。
对此，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面，提供了式(I)化合物：
其中，
X选自CRX或NRX1；
Y选自CRY或NRY1；
m选自0、1、2、3或4；
R1、RX和RY独立地选自
1)H、卤素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；
2)C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰基、3～7元碳环基或3至8元杂环基；其中所述基团任选被一个或多个Ra取代；
3)RX1和RY1不存在；或者两个相邻的选自RX、RX1、RY和RY1的取代基，或两个相邻的R1基团，与和它们相连的原子可形成稠合的5～7元环，其含有0～4个选自N、O和S的杂原子且其可被一个或多个Ra取代；
RP1和RP2独立地选自H；
R2选自C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基氧基或3～7元环烷基氧基；其中所述基团任选被一个或多个Ra取代；
W选自-R3、-OR3、-NR3R4、-NR3-NR3R4，或
T1选自N或CR3；
T2选自-NR3、CR3R4、-CR3(NR3R4)、O或S；
D1和D2独立地选自-(CR3R4)1-3-、O、S、C(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)；
每个R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰基、3～7元碳环基或5至8元杂环基；或者R3和R4与它们相连的原子形成1个3～7元环，其含有0～3个选自N、O或S的杂原子；其中所述基团任选被一个或多个Ra取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、-R、-CN、-NO2、-OH、-SH、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-NRR、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-NRS(＝O)R、-NRS(＝O)NRR、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-OR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-S(＝O)R、-S(＝O)OR、-S(＝O)NRR、-S(＝O)2R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-SC(＝O)R、-SC(＝O)OR或-SC(＝O)NRR，只要化学允许；，其中每个R各自独立地为H、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至10元碳环基、3至10元杂环基、6至14元芳基或5至10元杂芳基；两个相邻的R可一起形成任选取代的3至10元碳环基、任选取代的5至8元杂环基、任选取代的6至14元芳基或任选取代的5至10元杂芳基；
或其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。
在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物进行混合，从而形成药物组合物。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其他治疗剂。
在另一方面，本发明提供了在需要其的受试者中治疗ALK突变导致的癌症相关病症的方法，所述方法包括给予受试者有效剂量的本发明化合物。在具体的实施方案中，所述癌症选自非小细胞肺癌、乳腺癌、神经肿瘤(诸如胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤)；食道癌、软组织癌(诸如横纹肌肉瘤等)；各种形式的淋巴瘤，诸如已知为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；各种形式的白血病。在优选实施方案中，非小细胞肺癌为ALK阳性的非小细胞肺癌。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其他目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-C6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
应该理解，当本文描述时，任何下面所定义的基团可以被许多取代基取代，而且相应的定义在下面列出的它们的范围内，包括取代的基团。除非另作说明，否则，术语“取代”如下面所定义。
“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷基”。在一些实施方案中，C1-C4烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。除非另作说明，否则，烷基的每个独立地任选被取代，即，未取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)；例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，烷基是未取代的C1-C6烷基(例如，-CH3)。在一些实施方案中，烷基是取代的C1-C6烷基。
“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如，在2-丁烯基中)或端部(例如，在1-丁烯基中)。在一些实施方案中，C2-4烯基是特别优选的。所述烯基的实例包括但不限于：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丙烯-2-基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等等。除非另作说明，否则，烯基的每个独立地任选被取代，即，未取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)；例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，烯基是未取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，烯基是取代的C2-6烯基。
“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2或3个碳-碳叁键)以及任选一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-4炔基是特别优选的。在一些实施方案中，炔基不含有任何双键。一个或多个碳叁键可以在内部(例如，在2-丁炔基中)或端部(例如，在1-丁炔基中)。所述炔基的实例包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)、戊炔基(C5)、3-甲基丁-1-炔基(C5)、己炔基(C6)，等等。除非另作说明，否则，炔基的每个独立地任选被取代，即，未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)；例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，炔基是未取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，炔基是取代的C2-6炔基。
“C1-C6烷氧基”是指基团-OR，其中，R为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C4烷氧基是特别优选的。具体的所述烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“C1-C6烷硫基”是指基团-SR，其中，R为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C4烷硫基是特别优选的。具体的所述C1-C6烷硫基包括但不限于：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基、正己硫基和1,2-二甲基丁硫基。
“C1-C6烷氨基”是指基团-NHR或者-NR2，其中，R为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C4烷氨基是特别优选的。具体的所述C1-C6烷氨基包括但不限于：甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基、二甲氨基、甲乙氨基和二乙氨基。
“C1-C6烷酰基”是指基团-(＝O)R，其中，R为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C4烷酰基是特别优选的。示例性的所述C1-C6烷酰基包括但不限于：-(＝O)CH3、-(＝O)CH2CH3、-(＝O)CH2CH2CH3和-(＝O)CH(CH3)2。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基团是F、-Cl或Br。在一些实施方案中，卤素基团是F或Cl。在一些实施方案中，卤素基团是F。
因此，“C1-C6卤代烷基”和“C1-C6卤代烷氧基”是指上述“C1-C6烷基”和“C1-C6烷氧基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-C4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-C2卤代烷基。在一些实施方案中，C1-C4卤代烷氧基是特别优选的，更优选C1-C2卤代烷氧基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。示例性的所述卤代烷氧基包括但不限于：-OCH2F、-OCHF2、-OCF3，等等。
“C3-C8碳环基”或“3至8元碳环基”是指具有3至8个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，优选C5-C8碳环基，具有5至8个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，优选C3-C6碳环基，具有3至6个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，优选5元碳环基，其为具有5个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。碳环基还包括其中上述碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在碳环基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示碳环基体系中的碳的数目。示例性的所述碳环基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)，以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)，等等。除非另作说明，否则碳环基的每个独立地为任选取代的，即，未取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基是未取代的C3-C8碳环基。在一些实施方案中，碳环基是取代的C3-C8碳环基。
“3至8元杂环基”是指具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至8元非芳香环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅，其中碳、氮、硫和磷原子还可以其氧化态存在，如C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)等。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选4至7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系。在一些实施方案中，优选5至8元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至8元非芳香环系。在一些实施方案中，优选4至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系。在一些实施方案中，优选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。在一些实施方案中，更优选5元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5元非芳香环系。在一些实施方案中，上述3至8元杂环基、4至7元杂环基、5至8元杂环基、4至6元杂环基、5至6元杂环基和5元杂环基含有1至3个(更优选1或2个)选自氮、氧和硫(优选氮或氧)的环杂原子。除非另作说明，否则，杂环基的每个独立地为任选取代的，即，未取代(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是未取代的3-8元杂环基。在一些实施方案中，杂环基是取代的3-8元杂环基。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环体系，其中连接点在碳环基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、氧硫杂环戊烯基(1,2-氧硫杂环戊烯基、1,3-氧硫杂环戊烯基)、二硫杂环戊烷基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢噻唑基、二氢异噻唑基、二氢噁唑基、二氢异噁唑基、二氢噁二唑基和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基和硫杂环己烷基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：二氢吡嗪基、哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基。示例性的含有一个或两个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个或两个杂原子的8元杂环基包括但不限于：氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基、硫杂环辛烷基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。
“C6-C14芳基”或“6至14元芳环基”是指具有提供在芳族环系中的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环或三环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“C6-C14芳基”还包括这样的环系统，在这种环系统中，上述芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中，原子团或连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。典型的芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、屈、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和联三萘。具体地说，芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另作说明，否则，芳基的每个独立地任选被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
“5至10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，优选5元杂芳基，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5元单环4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。除非另作说明，否则，杂芳基的每个独立地任选被取代的，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是未取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是取代的5至10元杂芳基。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
本文定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。通常，术语“取代的”，不论前面是否有术语“任选”，是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，在取代时产生稳定的化合物的取代基，例如，不自发地进行转变(例如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外说明，否则，“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，且当在任何给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置处的取代基是相同或不同的。术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文描述的任何取代基)进行的取代。对于本发明，杂原子例如氮可具有氢取代基和/或本文描述的任何合适的取代基，其满足杂原子的化合价且导致形成稳定的部分。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
其它定义
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸，或使用本领域使用的方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，进一步的药学上可接受的盐包括使用反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗和预防性治疗有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的数量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用的治疗剂的数量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效能的数量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的数量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的数量，或防止疾病、障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的数量，或增强其它预防药剂的预防效能的数量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)的化合物其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：
其中，
X选自CRX或NRX1；
Y选自CRY或NRY1；
m选自0、1、2、3或4；
R1、RX和RY独立地选自
1)H、卤素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；
2)C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰基、3～7元碳环基或3至8元杂环基；其中所述基团任选被一个或多个Ra取代；
3)RX1和RY1不存在；或者两个相邻的选自RX、RX1、RY和RY1的取代基，或两个相邻的R1基团，与和它们相连的原子可形成稠合的5～7元环，其含有0～4个选自N、O和S的杂原子且其可被一个或多个Ra取代；
RP1和RP2独立地选自H；
R2选自C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基氧基或3～7元环烷基氧基；其中所述基团任选被一个或多个Ra取代；
W选自-R3、-OR3、-NR3R4、-NR3-NR3R4，或
T1选自N或CR3；
T2选自-NR3、CR3R4、-CR3(NR3R4)、O或S；
D1和D2独立地选自-(CR3R4)1-3-、O、S、C(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)；
每个R3和R4各组独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰基、3～7元碳环基或5至8元杂环基；或者R3和R4与它们相连的原子形成1个3～7元环，其含有0～3个选自N、O或S的杂原子；其中所述基团任选被一个或多个Ra取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、-R、-CN、-NO2、-OH、-SH、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-NRR、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-NRS(＝O)R、-NRS(＝O)NRR、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-OR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-S(＝O)R、-S(＝O)OR、-S(＝O)NRR、-S(＝O)2R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-SC(＝O)R、-SC(＝O)OR或-SC(＝O)NRR，只要化学允许；其中每个R各自独立地为H、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至10元碳环基、3至10元杂环基、6至14元芳基或5至10元杂芳基；两个相邻的R可一起形成任选取代的3至10元碳环基、任选取代的5至8元杂环基、任选取代的6至14元芳基或任选取代的5至10杂芳基；
或其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。
在该实施方案中，优选地，X选自CRX或NRX1，Y选自CRY或NRY1；优选地，X选自CRX且Y选自CRY。
在X的上述实施方案中，优选地，RX选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰基、3～7元碳环基或3至8元杂环基；优选地，RX选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、3～6元碳环基或3至6元杂环基；优选地，RX选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；更优选地，RX选自卤素；更优选地，RX选自-F、-Cl或-Br；最优选地，RX选自-Cl；只要价键允许，前述基团任选被一个或多个Ra取代；Ra如上文所定义。
在Y的上述施方案中，优选地，RY选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰基、3～7元碳环基或3至8元杂环基；优选地，RY选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3～6元碳环基或3至6元杂环基；优选地，RY选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；更优选地RY选自H；只要价键允许，前述基团任选被一个或多个Ra取代；Ra如上文所定义。
在X和Y的上述实施方案中，优选地，RX和RY与和它们相连的碳原子可形成稠合的5～7元环，其含有0～4个选自N、O和S的杂原子；优选地，RX和RY与和它们相连的碳原子可形成稠合的5～7元芳基环，其含有0～2个选自N、O和S的杂原子；优选地，RX和RY与和它们相连的碳原子可形成稠合的5元芳基环，其含有0～2个选自N和S的杂原子；更优选地，RX和RY与它们相连的碳原子可形成吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻吩环或呋喃环；最优选地，RX和RY与它们相连的碳原子可形成吡咯环或噻吩环。
在该实施方案中，RP1和RP2独立地选自H。
在该实施方案中，优选地，R1选自选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰基、3～7元碳环基或3至8元杂环基、或者两个相邻的R1基团，与和它们相连的原子可形成稠合的5～7元环，其含有0～4个选自N、O和S的杂原子；优选地，R1选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3～6元碳环基或3至6元杂环基；优选地，R1选自H、卤素、-CN或C1-C6烷基；更优选地R1选自H；只要价键允许，前述基团任选被一个或多个Ra取代；Ra如上文所定义。
在该实施方案中，优选地，m选自0、1或2，优选地，m选自0或1。
在该实施方案中，优选地，R2选自C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基氧基或3～7元环烷基氧基；优选地，R2选自C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；优选地，R2选自-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH(CH3)CH2CH3、-OC(CH3)3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl；更优选地，R2选自-OCH3、-OCH(CH3)2或-OCH2CF3；只要价键允许，前述基团任选被一个或多个Ra取代；Ra如上文所定义。
在该实施方案中，优选地，W选自-R3、-OR3、-NR3R4、-NR3-NR3R4，或
在W的上述实施方案中，优选地，T1选自N或CR3；
在W的上述实施方案中，优选地，T2选自-NR3、CR3R4、-CR3(NR3R4)、O或S；优选地，T2选自-NR3、CR3R4或-CR3(NR3R4)；
在W的上述实施方案中，优选地，D1和D2独立地选自-(CR3R4)1-3、O、S、C(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)；优选地，D1和D2独立地选自-(CR3R4)1-3；
在W的上述实施方案中，优选地，R3和R4独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、3～7元碳环基或5至8元杂环基；或者R3和R4与它们相连的原子形成1个3～7元环，其含有0～3个选自N、O或S的杂原子；只要价键允许，前述基团任选被一个或多个Ra取代；Ra如上文所定义。
在W的上述实施方案中，优选地，W选自下列基团：
优选地，W选自下列基团：
/>
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物：
其中RX、RY、R1、RP1、RP2、R2、W和m如上文所定义。
在另一个优选地实施方案中，本发明涉及式(II)化合物：
其中，
RX和RY各自独立地选自H、卤素或C1-C6烷基，或者RX和RY与和它们相连的碳原子可形成稠合的5～7元芳基环，其含有0～2个选自N、O和S的杂原子；
m选自0、1或2；
R1选自H、卤素或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
RP1和RP2各自独立地选自H；
R2选自C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或3～7元环烷基氧基；其中所述基团任选被一个或多个Ra取代；
W选自-R3、-NR3R4或
T1选自N或CR3；
T2选自-NR3、CR3R4、-CR3(NR3R4)、O或S；
D1和D2独立地选自-(CR3R4)1-3-、O、S、C(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)；
R3和R4独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰基、3～7元碳环基或5至8元杂环基；或者R3和R4与它们相连的原子形成1个3～7元环，其含有0～3个选自N、O或S的杂原子；其中所述基团任选被一个或多个Ra取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、-R、-CN、-NO2、-OH、-SH、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-NRR、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-NRS(＝O)R、-NRS(＝O)NRR、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-OR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-S(＝O)R、-S(＝O)OR、-S(＝O)NRR、-S(＝O)2R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-SC(＝O)R、-SC(＝O)OR或-SC(＝O)NRR，只要化学允许；其中每个R各自独立地为H、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至10元碳环基、3至10元杂环基、6至14元芳基或5至10元杂芳基；两个相邻的R可一起形成任选取代的3至10元碳环基、任选取代的5至8元杂环基、任选取代的6至14元芳基或任选取代的5至10杂芳基；或其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。
在一些式(II)的实施方案中，优选地，RX选自H、卤素或C1-C4烷基；优选地，RX选自H；优选地，RX选自甲基；优选地，RX选自F、Cl或Br；更优选地，RX选自Cl。
在一些式(II)的实施方案中，优选地，RY选自H、卤素或C1-C4烷基；更优选地，RY选自H。
在一些式(II)的实施方案中，优选地，RX和RY与和它们相连的碳原子可形成稠合的5元芳基环，其含有0～2个选自N或S的杂原子；更优选地，RX和RY与它们相连的碳原子可形成吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻吩环或呋喃环；最优选地，RX和RY与它们相连的碳原子可形成吡咯环或噻吩环；只要价键允许，前述基团任选地被一个或多个Ra取代，Ra如本文所定义。
在一些式(II)的实施方案中，优选地，R1选自H、卤素或C1-C4烷基；更优选地，R1选自H。
在一些式(II)的实施方案中，优选地，m选自0或1。
在一些式(II)的实施方案中，优选地，R2选自C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或3～7元环烷基氧基；
优选地，R2选自C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
优选地，R2选自-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH(CH3)CH2CH3、-OC(CH3)3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl；
更优选地，R2选自-OCH3、-OCH(CH3)2或-OCH2CF3；
只要价键允许，前述基团任选地被一个或多个Ra取代，Ra如本文所定义。
在一些式(II)的实施方案中，优选地，W选自-R3、-NR3R4或
其中，
T1选自N或CR3；
T2选自-NR3、CR3R4或-CR3(NR3R4)；
D1和D2独立地选自-(CR3R4)1-3；
R3和R4独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、3～7元碳环基或5至8元杂环基；或者R3和R4与它们相连的原子形成1个3～7元环，其含有0～3个选自N、O或S的杂原子；
优选地，W选自下列基团：
优选地，W选自下列基团：
只要价键允许，前述基团任选地被一个或多个Ra取代；其中，每个Ra各自独立地选自H、-R、-NRR或-OR，只要化学允许；其中每个R独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3至10元碳环基、3至10元杂环基；两个相邻的R可一起形成任选取代的3至10元碳环基或任选取代的5至8元杂环基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIa)-(IIIm)化合物：
/>
其中，R1、RP1、RP2、R2、W和m如上文所定义。
在另一个优选地实施方案中，本发明涉及式(IIIa)-(IIIm)化合物：
/>
其中，
m选自0、1或2；
R1选自H、卤素或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
RP1和RP2各自独立地选自H；
R2选自C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或3～7元环烷基氧基；其中所述基团任选被一个或多个Ra取代；
W选自-R3、-NR3R4或
T1选自N或CR3；
T2选自-NR3、CR3R4、-CR3(NR3R4)、O或S；
D1和D2独立地选自-(CR3R4)1-3-、O、S、C(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)；
R3和R4独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰基、3～7元碳环基或5至8元杂环基；或者R3和R4与它们相连的原子形成1个3～7元环，其含有0～3个选自N、O或S的杂原子；其中所述基团任选被一个或多个Ra取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、-R、-CN、-NO2、-OH、-SH、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-NRR、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-NRS(＝O)R、-NRS(＝O)NRR、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-OR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-S(＝O)R、-S(＝O)OR、-S(＝O)NRR、-S(＝O)2R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-SC(＝O)R、-SC(＝O)OR或-SC(＝O)NRR，只要化学允许；其中每个R各自独立地为H、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至10元碳环基、3至10元杂环基、6至14元芳基或5至10元杂芳基；两个相邻的R可一起形成任选取代的3至10元碳环基、任选取代的5至8元杂环基、任选取代的6至14元芳基或任选取代的5至10杂芳基；或其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。
在一些式(IIIa)-(IIIm)的实施方案中，优选地，R1选自H、卤素或C1-C4烷基；更优选地，R1选自H。
在一些式(IIIa)-(IIIm))的实施方案中，优选地，m选自0或1。
在一些式(IIIa)-(IIIm)的实施方案中，优选地，R2选自C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或3～7元环烷基氧基；
优选地，R2选自C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
优选地，R2选自-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH(CH3)CH2CH3、-OC(CH3)3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl；
更优选地，R2选自-OCH3、-OCH(CH3)2或-OCH2CF3；
只要价键允许，前述基团任选地被一个或多个Ra取代，Ra如本文所定义。
在一些式(IIIa)-(IIIm)的实施方案中，优选地，W选自-R3、-NR3R4或
其中，
T1选自N或CR3；
T2选自-NR3、CR3R4或-CR3(NR3R4)；
D1和D2独立地选自-(CR3R4)1-3；
R3和R4独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、3～7元碳环基或5至8元杂环基；或者R3和R4与它们相连的原子形成1个3～7元环，其含有0～3个选自N、O或S的杂原子；
优选地，W选自下列基团：
优选地，W选自下列基团：
/>
只要价键允许，前述基团任选地被一个或多个Ra取代；其中，每个Ra各自独立地选自H、-R、-NRR或-OR，只要化学允许；其中每个R独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3至10元碳环基、3至10元杂环基；两个相邻的R可一起形成任选取代的3至10元碳环基或任选取代的5至8元杂环基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物：
其中，
RP1和RP2各自独立地选自H；
m选自0或1；
R1选自H；
R2选自C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
W选自下列基团：
或其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。
在另一个优选地实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物：
其中，
RP1和RP2各自独立地选自H；
m选自0或1；
R1选自H；
R2选自-OCH3、-OCH(CH3)2或-OCH2CF3；
W选自下列基团：
或其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIb)化合物：
其中，
RP1和RP2各自独立地选自H；
m选自0或1；
R1选自H；
R2选自C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
W选自下列基团：
或其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。
在另一个优选地实施方案中，本发明涉及式(IIIb)化合物：
其中，
m选自0或1；
R1选自H；
R2选自-OCH3；
W选自下列基团：
或其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIh)化合物：
其中，
RP1和RP2各自独立地选自H；
m选自0或1；
R1选自H；
R2选自C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
W选自下列基团：
或其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIj)化合物：
其中，
RP1和RP2各自独立地选自H；
m选自0或1；
R1选自H；
R2选自C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
W选自下列基团：
或其药学上可接受的盐、晶型、前药、代谢物、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素衍生物。
在一些实施方案中，本发明提供化合物选自：
/>
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本发明也包括本发明化合物的所有合适的同位素衍生物。本发明化合物的同位素衍生物的定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子代替。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S和36Cl。本发明化合物的一些同位素衍生物，例如其中掺入放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而为特别优选的。此外，用同位素(例如氘，即2H)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而得到的一些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要，并且因此在一些情况下可以是优选的。本发明化合物的同位素衍生物通常可以通过如下制备：常规程序例如通过说明性方法或通过下文实施例中描述的制备，其使用合适试剂的适当同位素衍生物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以是无定形或结晶形式。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“晶型”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本领域技术人员将理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的载体，当将这种前药给予患者时，其在体内释放式(I)化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、胺或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、胺或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的醇、巯基和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
下列制剂实施例说明可根据本发明制备的代表性的药物组合物。然而，本发明不限于下列药物组合物。
示例性的制剂1-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为0.3-30mg片剂(每个片剂含有0.1-10mg活性化合物)。
示例性的制剂2-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为30-90mg片剂(每个片剂含有10-30mg活性化合物)。
示例性的制剂3-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为90-150mg片剂(每个片剂含有30-50mg活性化合物)。
示例性的制剂4-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为150-240mg片剂(每个片剂含有50-80mg活性化合物)。
示例性的制剂5-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为240-270mg片剂(每个片剂含有80-90mg活性化合物)。
示例性的制剂6-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为270-450mg片剂(每个片剂含有90-150mg活性化合物)。
示例性的制剂7-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为450-900mg片剂(每个片剂含有150-300mg活性化合物)。
示例性的制剂8-胶囊剂：可以将干粉形式的本发明化合物与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合。将该混合物填充到250mg胶囊中(每个胶囊含有125mg活性化合物)。
示例性的制剂9-液体：可以将本发明化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，且可将得到的混合物共混，通过No.10筛目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后，可以加入充足的水，得到5mL的总体积。
示例性的制剂10-注射剂：可以将本发明化合物溶解或悬浮在缓冲无菌盐水可注射的水性介质中，达到约5mg/mL的浓度。
给药
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
治疗方法
本发明提供了给需要治疗的受试者给药本发明化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物，或给药本发明所述的药物组合物用于治疗癌症。在一些实施方案中，癌症是ALK驱动的癌症。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。
“治疗有效量”是有效检测杀死或抑制癌症细胞的生长或扩散；重量的大小或数目；或癌症的水平、阶段、进展或严重程度的其它度量的量。所需的精确量可根据对象不同而改变，这取决于对象的种族、年龄和总体健康状况、疾病的严重程度、特定的抗癌剂、其施用模式、与其它疗法的联合治疗等。
本文公开了具有生物性质的化合物，所述生物性质使得它们成为用于治疗或调控可涉及激酶的疾病、此类疾病的症状或者由激酶介导的其它生理学事件的影响的目标。例如本文公开的多种化合物可抑制ALK、fak和c-met的酪氨酸激酶活性，尤其据信介导癌症的生长、发展和/或转移的酪氨酸激酶。还发现如本文公开的多种化合物针对癌症细胞系具有有效的体外活性。因此，此类化合物用于治疗癌症(包括实体瘤以及淋巴瘤且包括得其它疗法有抗性的癌症)的目标。
在一些实施方案中，癌症是ALK驱动的癌症。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，癌症是ALK阳性的NSCLC。在一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC。在一些实施方案中，癌症/患者之前已经用克唑替尼或另一种酪氨酸激酶抑制剂治疗。在一些实施方案中，癌症/患者之前未用ALK抑制剂治疗。
此类癌症包括但不限于乳腺癌、非小细胞肺癌、神经肿瘤(诸如胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤)；食道癌、软组织癌(诸如横纹肌肉瘤等)；各种形式的淋巴瘤，诸如已知为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；各种形式的白血病；且包括为ALK或c-met介导的癌症。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是跨细胞膜受体酪氨酸激酶，其属于胰岛素受体亚家族。ALK受体酪氨酸激酶(RTK)由于其参与已知为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的人非霍奇金氏淋巴瘤亚型而被最初鉴别。ALK通常在哺乳动物细胞中具有受限的分布，发现其在胚胎发育期间仅在神经系统中处于显著水平，表明了ALK在脑发育中的作用。
除了其在正常发育中的作用之外，已在源自多种肿瘤的细胞系中检测到全长正常ALK的表达，诸如神经胶母细胞瘤、神经外胚层肿瘤和胶质母细胞瘤以及乳腺癌和黑素瘤系。
与其它RTK一样，易位影响ALK基因，从而导致原细胞融合激酶表达，其最常见的是NPM-ALK。例如，约百分之六十的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)与产生由核仁磷酸蛋白(NMP)ALK的胞内结构域组成的融合蛋白的染色体突变相关。这种突变体蛋白，NPM-ALK，具有组成型活性酪氨酸激酶结构域，所述结构域通过激活下游效应子负责其致癌性质。实验数据已经证明组成型活性ALK的异常表达直接涉及ALCL的发病并且ALK的此种抑制可显著阻碍ALK阳性淋巴癌细胞的生长。组成型激活的嵌合ALK已证明存在于约60％的炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)(一种缓慢生长的肉瘤，其主要影响儿童和年轻人)中。此外，当前报道已经描述在食管的鳞状细胞癌(SCC)的情况下出现了变型ALK融合体TPM4-ALK。因此，ALK是涉及非造血系统恶性肿瘤和造血系统恶性肿瘤两者中的瘤形成的RTK的少数实例之一。最近，已显示染色体2p内的倒置导致非小细胞肺癌细胞中包含刺皮动物微管相关蛋白一样4(EML4)基因和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的一部分的融合基因形成。
在一些实施方案中，ALK抑制剂当作为单一治疗剂或与当前化疗组合用于ALCL、IMT、增殖性病症、胶质母细胞瘤和本文引用的其它可能的实体肿瘤时可创造出持久治愈，或者作为单一治疗剂可用于预防在需要此类治疗的患者中复发的维持作用中。
如本文公开的化合物可作为其中化合物是唯一的活性药剂的治疗方案的一部分施用，或与作为组合疗法的一部分的一种或多种其它治疗剂联用。当作为组合疗法的一种组分施用时，可将正在施用的治疗剂配制为在不同的时间点(如在彼此72小时、48小时或24小时内)同时或依序施用单独的组合物，或可将治疗剂一起配制为单一药物组合物并同时施用。
因此，本发明化合物的施用可结合本领域技术人员已知的预防或治疗癌症的至少一种另外的治疗(诸如放射疗法或细胞抑制剂、细胞毒性剂、其他抗癌剂和其它药物)以缓解癌症的症状或任何药物副作用。另外的治疗剂的非限制性实例包括适用于免疫疗法的药剂(诸如，例如PD-1或PDL-1抑制剂)、抗血管新生的药剂(诸如，例如贝伐单抗)和/或化疗的药剂。
如果配制为固定剂量，此类组合产物采用在可接受的剂量范围内的如本文公开的化合物。当组合制剂适当时，如本文公开的化合物可与其它抗癌剂或细胞毒性剂依序施用。如本文公开的化合物可在其它抗癌剂或细胞毒性剂施用之前、同时或之后施用。
当前，原发性肿瘤的标准治疗由手术切除、随后适当时放射或化疗组成，且通常静脉内施用。通常的化疗方案由DNA烷基化剂、DNA嵌入剂、CDK抑制剂或微管毒药组成。所用的化疗剂量刚好低于最大耐受剂量，且因此剂量限制毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、掉发、嗜中性粒细胞减少症等。
存在大量的抗肿瘤药可用于商业用途、临床评价和临床前开发，其可经选择通过组合药物化疗用于治疗癌症。并且存在数种主要类别的此类抗肿瘤药，即抗生素型药剂、烷基化剂、抗代谢剂、抗激素剂、免疫剂、干扰素型药剂和一类的混杂药剂。
其它治疗剂的实例包括但不限于一种或多种下述药物：抗癌烷化剂或嵌入试剂(如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑和异环磷酰胺)；抗代谢物(如甲氨蝶呤)；嘌呤抗结剂或嘧啶拮抗剂(如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和吉西他滨)；纺锤体抑制剂(如长春碱、长春新碱、长春瑞滨河紫杉醇)；鬼臼毒素(如依托泊苷、伊立替康、托泊替康)；抗生素(如多柔比星、博莱霉素和丝裂霉素)；亚硝基脲类(如卡莫司汀、洛莫司汀)；无机离子(如顺铂、卡铂、奥沙利铂或oxiplatin)；酶(如天冬酰胺酶)；激素(如他莫西芬、亮丙瑞林、氟他胺或甲地孕酮)；mTOR抑制剂(如西罗莫司(雷帕霉素)、Temsiroliumus(CCI779)、依维莫司(RAD001)、AP23573或公开于美国专利7091213中的其他化合物)；蛋白酶体抑制剂(如万珂、其他蛋白酶体抑制及(如Src、Bcr/Abl、kdr、flt3、aurora-2、糖原合成酶激酶3(GSK-3)、EGFR激酶(如易瑞沙、特罗凯等)、VEGF-R激酶、PDGF-R激酶等的抑制剂)；抗体、可溶性受体或抵抗癌症中涉及的受体或激素的其它受体拮抗剂(包括受体如EGFR、ErbB2、VEGFR、PDGFR和IGF-R；和药物如赫赛汀、阿瓦斯丁、爱必妥等)等等。其它治疗药物的实例包括但不限于嘌醇、alemtuzmab、六甲密胺、氨磷汀、nastrozole、对抗前列腺特异性膜抗原的抗体(如MLN-591、MLN591RL和MLN2704)、三氧化二砷、贝沙罗汀、博莱霉素、白消安、卡培他滨、Giadel Wafer、塞来考西、苯丁酸氮芥、顺铂-肾上腺素凝胶、克拉曲滨、阿糖胞苷脂质体、柔红霉素脂质体、柔红霉素、红比霉素、右雷佐生、多西紫杉醇、多柔比星、Elliott’sB溶液、表柔比星、磷雌氮芥、磷酸依托泊苷、依西美坦、氟达拉滨、5-FU、氟维司群、吉西他滨、吉姆单抗-奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、去甲氧柔红霉素、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、伊立替康(或其它拓扑异构酶抑制剂，包括抗体如MLN576(XR11576))、来曲唑、亚叶酸钙、亚叶酸钙左旋咪唑、脂质体柔红霉素、美法仑、L-PAM、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托蒽醌、MLN518或MLN608(或其它flt-3受体酪氨酸激酶、PDFG-R或c-kit的抑制剂)、itoxantrone、紫杉醇、培加酶、喷他司丁、利妥西单抗、滑石、他莫昔芬、temozolamide、替尼泊昔、VM-26、托泊替康、托瑞米芬、2C4(或干扰HER2-介导的信号的其它抗体)、维甲酸、ATRA、戊柔比星、长春瑞滨、或氨羟二磷酸二钠、唑来二磷酸二钠或其它二磷酸盐。
实施例
下面结合具体实施例，作进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。
实施例1(2-((5-氯-2-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨 基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-1)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物3的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物1(1.0g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入化合物2的盐酸盐(1.31g，7.95mmol)和碳酸钾(3.66g，26.5mmol)，反应混合物氮气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.3g，收率87.5％。LC-MS(APCI):m/z＝281.2(M+1)+.
步骤2化合物4的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物3(1.3g，4.64mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体970mg，收率83.6％。LC-MS(APCI):m/z＝251.3(M+1)+.
步骤3化合物T-1的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物4(150mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢的异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体200mg，收率为63.0％。LC-MS(APCI):m/z＝530.2(M+1)+.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.07(s,1H),8.84(dd,J＝6.3Hz,J＝3.3Hz,1H),8.47(d,J＝6.3Hz,1H),8.33(s,1H),7.74(t,J＝5.7Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.38(t,J＝5.7Hz,1H),6.44(t,J＝6.3Hz,1H),4.53(d,J＝9.6Hz,2H),4.21(s,3H),3.03(t,J＝9.3Hz,2H),2.67(t,J＝8.4Hz,1H),2.61(s,6H),2.21(d,J＝9.3Hz,2H),2.10(d,J＝9.6Hz,6H),1.86-1.84(m,2H).
实施例2(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶- 4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-2)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物7的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物1(1.0g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入N-甲基哌嗪(化合物6，0.8g，7.95mmol)和碳酸钾(1.46g，10.6mmol)，反应混合物氮气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.1g，收率82.4％。LC-MS(APCI):m/z＝253.2(M+1)+.
步骤2化合物8的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物7(1.1g，4.36mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体800mg，收率79.1％。LC-MS(APCI):m/z＝223.3(M+1)+.
步骤3化合物T-2的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物8(133mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢的异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体160mg，收率为50.1％。LC-MS(APCI):m/z＝502.2(M+1)+.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.35(s,1H),8.06(dd,J＝6.0Hz,J＝3.0Hz,1H),7.82(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.00(t,J＝5.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.72(d,J＝2.7Hz,1H),6.53(d,J＝2.7Hz,1H),6.17(d,J＝6.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.56(t,J＝3.6Hz,4H),2.70(t,J＝3.6Hz,4H),2.44(s,3H),2.65(s,6H),1.81(d,J＝9.6Hz,6H).
实施例3(2-((5-氯-2-((6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶- 3-yl)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-3)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物10的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物1(1.0g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入化合物9(0.8g，7.95mmol)和碳酸钾(1.46g，10.6mmol)，反应混合物氮气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.1g，收率82.4％。LC-MS(APCI):m/z＝255.2(M+1)+.
步骤2化合物11的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物10(1.1g，4.36mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体800mg，收率79.1％。LC-MS(APCI):m/z＝225.3(M+1)+.
步骤3化合物T-3的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物11(133mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢的异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体160mg，收率为50.1％。LC-MS(APCI):m/z＝504.2(M+1)+.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.84(s,1H),8.57(dd,J＝6.3Hz,J＝3.3Hz,1H),8.21(d,J＝6.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.48(t,J＝6.0Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.12(t,J＝5.7Hz,1H),6.91(s,1H),6.05(d,J＝6.6Hz,3H),4.03(t,J＝5.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.13(t,J＝5.1Hz,2H),3.06(s,3H),2.75(s,6H),1.83(d,J＝9.6Hz,6H).
实施例4(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3- 基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-4)的制备。
采用以下路线进行合成：
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步骤1化合物13的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物1(1.0g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入化合物12(0.97g，7.95mmol)和碳酸钾(1.46g，10.6mmol)，反应混合物氮气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.2g，收率67.6％。LC-MS(APCI):m/z＝336.2(M+1)+.
步骤2化合物14的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物13(1.2g，3.58mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体800mg，收率71.3％。LC-MS(APCI):m/z＝306.3(M+1)+.
步骤3化合物T-4的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物14(183mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢的异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体160mg，收率为45.6％。LC-MS(APCI):m/z＝585.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):11.19(s,1H),8.45(br s,1H),8.21(s,1H),8.04(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.29(d,J＝13.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.35-2.89(m,7H),2.83-2.77(m,4H),2.56(s,3H),1.91-1.88(m,2H),1.77(s,3H),1.74(s,3H),1.44-1.39(m,2H).
实施例5(2-((5-氯-2-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-异丙氧基吡啶-3-基) 氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-5)的制备。
采用以下路线进行合成：
合成步骤1化合物16的合成
向配有磁力搅拌的250mL单口瓶中加入化合物15(5.79g，30mmol)和干燥甲苯(50mL)，搅拌溶清，异丙醇(2.16g，36mmol)，冷却到0℃，加入NaH(1.56g，39mmol，60％)，氮气氛下搅拌半小时，拆去冰浴，室温搅拌反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，分出有机层，水相乙酸乙酯萃取(40mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩残留物过硅胶柱得白色固体3.11g，收率48.2％。LC-MS(APCI):m/z＝217.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.56-5.52(m,1H),1.47(d,J＝6.0Hz,6H).
步骤2化合物17的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物16(1.1g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入化合物2的盐酸盐(1.31g，7.95mmol)和碳酸钾(3.66g，26.5mmol)，反应混合物氮气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.1g，收率67.4％。LC-MS(APCI):m/z＝309.2(M+1)+.
步骤3化合物18的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物17(1.1g，3.57mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体800mg，收率80.6％。LC-MS(APCI):m/z＝279.3(M+1)+.
步骤4化合物T-5的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物18(166mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体200mg，收率为59.8％。LC-MS(APCI):m/z＝558.2(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.18(s,1H),8.44(s,1H),8.07(s,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),5.17-5.13(m,1H),4.36(d,J＝10.8Hz,2H),3.46-3.42(m,1H),2.80(t,J＝12.8Hz,2H),2.71(s,6H),2.10(d,J＝11.6Hz,2H),1.79(s,3H),1.75(s,3H),2.18-2.15(m,2H),1.22(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例6(2-((5-氯-2-((2-异丙氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧 啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-6)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物19的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物16(1.1g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入化合物6(0.8g，7.95mmol)和碳酸钾(1.46g，10.6mmol)，反应混合物氮气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.1g，收率73.9％。LC-MS(APCI):m/z＝281.2(M+1)+.
步骤2化合物20的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物19(1.1g，3.93mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体800mg，收率81.4％。LC-MS(APCI):m/z＝251.3(M+1)+.
步骤3化合物T-6的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物20(150mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢的异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体160mg，收率为50.1％。LC-MS(APCI):m/z＝530.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.18(s,1H),8.41(s,1H),8.08-8.06(m,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),5.17-5.13(m,1H),3.57-3.52(m,4H),3.34-3.28(m,4H),2.79(s,3H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例7(2-((5-氯-2-((6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-异丙氧基吡 啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-7)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物21的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物16(1.1g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入化合物9(0.8g，7.95mmol)和碳酸钾(1.46g，10.6mmol)，反应混合物氮气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.1g，收率73.9％。LC-MS(APCI):m/z＝283.2(M+1)+.
步骤2化合物22的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物21(1.1g，3.93mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体800mg，收率81.4％。LC-MS(APCI):m/z＝253.3(M+1)+.
步骤3化合物T-7的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物22(150mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢的异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体160mg，收率为50.1％。LC-MS(APCI):m/z＝532.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.04(s,1H),8.29(s,1H),7.93-7.91(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(t,J＝8.0Hz,1H),6.04(d,J＝8.0Hz,1H),5.09-5.03(m,1H),3.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.67(s,3H),1.61(s,3H),1.06(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例8(2-((5-氯-2-((2-异丙氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶- 3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-8)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物23的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物16(1.1g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入化合物12(1.4g，7.95mmol)和碳酸钾(1.46g，10.6mmol)，反应混合物氮气气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.3g，收率67.4％。LC-MS(APCI):m/z＝364.2(M+1)+.
步骤2化合物24的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物23(1.4g，3.93mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体980mg，收率74.9％。LC-MS(APCI):m/z＝334.3(M+1)+.
步骤3化合物T-8的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物24(200mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢的异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体160mg，收率为50.1％。LC-MS(APCI):m/z＝613.2(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.17(s,1H),8.44(s,1H),8.06-8.03(m,2H),7.61-7.50(m,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.15-5.12(m,1H),4.25(d,J＝11.2Hz,2H),3.35-2.89(m,7H),2.83-2.77(m,4H),2.56(s,3H),1.91-1.88(m,2H),1.77(s,3H),1.74(s,3H),1.44-1.39(m,2H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例9(2-((5-氯-2-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基) 吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-9)的制备。
采用以下路线进行合成：
合成步骤1化合物25的合成
向配有磁力搅拌的250mL单口瓶中加入化合物15(5.79g，30mmol)和干燥甲苯(50mL)，搅拌溶清，三氟乙醇(3.6g，36mmol)，冷却到0℃，加入NaH(1.56g，39mmol，60％)，氮气气氛下搅拌半小时，拆去冰浴，室温搅拌反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，分出有机层，水相乙酸乙酯萃取(40mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩残留物过硅胶柱得白色固体3.41g，收率44.2％。LC-MS(APCI):m/z＝257.0(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.91(q,t＝8.0Hz,2H).
步骤2化合物26的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物25(1.36g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入化合物2的盐酸盐(1.31g，7.95mmol)和碳酸钾(3.66g，26.5mmol)，反应混合物氮气气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.5g，收率81.3％。LC-MS(APCI):m/z＝349.2(M+1)+.
步骤3化合物27的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物26(1.24g，3.57mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体900mg，收率79.0％。LC-MS(APCI):m/z＝319.3(M+1)+.
步骤4化合物T-9的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物27(190mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢的异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体200mg，收率为55.8％。LC-MS(APCI):m/z＝598.2(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.19(s,1H),8.37(br s,1H),8.35(s,1H),8.04(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(q,J＝9.2Hz,2H),4.40(d,J＝12.8Hz,2H),3.35-3.32(m,1H),2.82(t,J＝9.0Hz,2H),2.69(s,6H),2.09(d,J＝10.8Hz,2H),1.77(s,3H),1.74(s,3H).1.71-1.55(m,2H).
实施例10(2-((5-氯-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3- 基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-10)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物28的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物25(1.36g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入化合物6(0.8g，7.95mmol)和碳酸钾(3.66g，26.5mmol)，反应混合物氮气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.5g，收率88.4％。LC-MS(APCI):m/z＝321.1(M+1)+.
步骤2化合物29的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物28(1.14g，3.57mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体850mg，收率82.1％。LC-MS(APCI):m/z＝291.1(M+1)+.
步骤3化合物T-10的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物29(174mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢的异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体200mg，收率为58.6％。LC-MS(APCI):m/z＝570.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.19(s,1H),8.39-8.35(m,2H),8.05(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.83(q,J＝9.2Hz,2H),3.55-3.52(m,4H),2.65-2.62(m,4H),2.38(s,3H),1.77(s,3H),1.74(s,3H).
实施例11(2-((5-氯-2-((6-((2-(二甲基氨基)乙基)甲基)氨基)-2-(2,2,2-三氟 乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-11)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物30的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物25(1.36g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入化合物9(0.8g，7.95mmol)和碳酸钾(3.66g，26.5mmol)，反应混合物氮气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.5g，收率88.4％。LC-MS(APCI):m/z＝321.1(M+1)+.
步骤2化合物31的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物30(1.14g，3.57mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体850mg，收率82.1％。LC-MS(APCI):m/z＝291.1(M+1)+.
步骤3化合物T-11的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物31(174mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢的异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体200mg，收率为58.6％。LC-MS(APCI):m/z＝572.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.17(s,1H),8.40(br s,1H),8.33(s,1H),8.03(s,1H),7.56-7.48(m,2H),7.24(br s,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.87(q,J＝9.2Hz,2H),3.83-3.78(m,2H),3.02(s,3H),3.00-2.96(m,2H),2.59(s,6H),1.77(s,3H),1.74(s,3H).
实施例12(2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟 乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-12)的制备。
采用以下路线进行合成：
/>
步骤1化合物32的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物25(1.36g，5.3mmol)和乙腈(10mL)，搅拌溶清，加入化合物12(1.46g，7.95mmol)和碳酸钾(3.66g，26.5mmol)，反应混合物氮气气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，滤掉无机盐，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体1.6g，收率74.9％。LC-MS(APCI):m/z＝404.1(M+1)+.
步骤2化合物33的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物32(1.44g，3.57mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(23.2mmol，1.29g)和氯化铵(23.2mmol，1.24g)，氮气气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(5mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体1.1g，收率82.4％。LC-MS(APCI):m/z＝374.1(M+1)+.
步骤3化合物T-12的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的25mL单口瓶中加入化合物33(224mg，0.6mmol)、化合物5(189mg，0.6mmol)和乙二醇单甲醚(3mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢异丙醇溶液(0.9mmol，0.18mL，5M)，氮气气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体220mg，收率为56.2％。LC-MS(APCI):m/z＝653.2(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.19(s,1H),8.35(br s,1H),8.34(s,1H),8.04(s,1H),7.57-7.49(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(q,J＝9.2Hz,2H),4.40(d,J＝12.8Hz,2H),4.28(d,J＝12.0Hz，2H),3.35-3.33(m,2H),3.01-2.54(m,9H),2.49(s,3H),1.89-1.83(m,2H),1.79(s,3H),1.74(s,3H).1.44-1.41(m,2H).
实施例13(2-((2-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-13)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物35的合成
向配有磁力搅拌的250mL单口瓶中加入化合物34(3.0g，16.11mmol)和二氯甲烷(80mL)，搅拌溶清，依次加入对甲苯磺酰氯(TsCl，3.18g，16.92mmol)、三乙胺(3.24g，32.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，60mg，0.48mmol)，加毕，反应混合液氮气氛下室温搅拌反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，分出有机层，水层二氯甲烷萃取(40mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体4.8g，收率89.1％。LC-MS(APCI):m/z＝342.1(M+1)+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.12(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝4.2Hz,1H),2.38(s,3H)
步骤2化合物37的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入化合物35(3.4g，10mmol)和DMF(20mL)，搅拌溶清，加入化合物36(1.7g，10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，1.3g，10mmol)，氮气气氛下升温到110℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，水洗(100mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体3.0g，收率为63.2％。LC-MS(APCI):m/z＝475.2(M+1)+.
步骤3化合物38的合成
向配有磁力搅拌的20mL微波管中加入化合物37(304mg，0.64mmol)和无水叔丁醇(10mL)，搅拌溶清，加入化合物4(200mg，0.8mmol)和无水碳酸钾(166mg，1.2mmol)，氮气鼓泡3分钟，加入2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(xphos，30mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，30mg)，氮气气氛封好微波管，置于微波反应器中升温到160℃并保温搅拌1小时。冷却到室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，滤掉不溶性固体，滤液浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体307mg，收率为55.8％。LC-MS(APCI):m/z＝689.2(M+1)+.
步骤4化合物T-13的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物38(300mg，0.44mmol)和异丙醇，搅拌溶清，加入氢氧化钠水溶液(0.87mL，1.76mmol，2M)，反应混合物氮气气氛下升温到60℃并保温搅拌反应3小时。冷却到室温，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体140mg，收率为60.1％。LC-MS(APCI):m/z＝535.2(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.59(s,1H),11.21(s,1H),8.94(dd,J＝6.0Hz,J＝3.3Hz,1H),8.02(d,J＝6.6Hz,1H),7.56(dd,J＝10.2Hz,J＝5.7Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.06(t,J＝6.0Hz,1H),6.90(s,1H),4.39(d,J＝10.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.23(s,1H),2.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.67(s,6H),2.09(d,J＝5.7Hz,2H),1.84(d,J＝10.5Hz,6H),1.68-1.59(m,2H).
实施例14(2-((2-((2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-14)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物39的合成
向配有磁力搅拌的20mL微波管中加入化合物37(304mg，0.64mmol)和无水叔丁醇(10mL)，搅拌溶清，加入化合物8(177mg，0.8mmol)和无水碳酸钾(166mg，1.2mmol)，氮气鼓泡3分钟，加入xphos(30mg)和Pd2(dba)3(30mg)，氮气氛封好微波管，置于微波反应器中升温到160℃并保温搅拌1小时。冷却到室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，滤掉不溶性固体，滤液浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体300mg，收率为71.0％。LC-MS(APCI):m/z＝661.2(M+1)+.
步骤2化合物T-14的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物39(290mg，0.44mmol)和异丙醇，搅拌溶清，加入氢氧化钠水溶液(0.87mL，1.76mmol，2M)，反应混合物氮气氛下升温到60℃并保温搅拌反应3小时。冷却到室温，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体140mg，收率为62.7％。LC-MS(APCI):m/z＝507.2(M+1)+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.05(s,1H),9.02(br s,1H),8.89(dd,J＝6.6Hz,J＝3.3Hz,1H),8.41(d,J＝6.6Hz,1H),7.47(d,J＝6.0Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.01(t,J＝5.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.72(d,J＝2.7Hz,1H),6.53(d,J＝2.7Hz,1H),6.17(d,J＝6.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.56(t,J＝3.6Hz,4H),2.70(t,J＝3.6Hz,4H),2.44(s,3H),2.65(s,6H),1.81(d,J＝9.6Hz,6H).
实施例15(2-((2-((6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3- 基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-15)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物40的合成
向配有磁力搅拌的20mL微波管中加入化合物37(304mg，0.64mmol)和无水叔丁醇(10mL)，搅拌溶清，加入化合物11(177mg，0.8mmol)和无水碳酸钾(166mg，1.2mmol)，氮气鼓泡3分钟，加入xphos(30mg)和Pd2(dba)3(30mg)，氮气氛封好微波管，置于微波反应器中升温到160℃并保温搅拌1小时。冷却到室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，滤掉不溶性固体，滤液浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体300mg，收率为71.0％。LC-MS(APCI):m/z＝663.1(M+1)+.
步骤2化合物T-15的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物40(290mg，0.44mmol)和异丙醇，搅拌溶清，加入氢氧化钠水溶液(0.87mL，1.76mmol，2M)，反应混合物氮气氛下升温到60℃并保温搅拌反应3小时。冷却到室温，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体140mg，收率为62.7％。LC-MS(APCI):m/z＝509.2(M+1)+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.07(s,1H),9.06(br s,1H),8.88(dd,J＝6.3Hz,J＝3.0Hz,1H),8.29(d,J＝6.0Hz,1H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),6.98(t,J＝5.7Hz,1H),6.73(s,1H),6.66(d,J＝2.7Hz,1H),6.49(d,J＝2.7Hz,1H),6.02(d,J＝6.6Hz,1H),3.93(t,J＝5.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.01(t,J＝5.4Hz,2H),2.98(s,3H),2.65(s,6H),1.79(d,J＝10.2Hz,6H).
实施例16(2-((2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-yl)哌啶-1-基)吡啶-3-基) 氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-16)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物41的合成
向配有磁力搅拌的20mL微波管中加入化合物37(304mg，0.64mmol)和无水叔丁醇(10mL)，搅拌溶清，加入化合物14(244mg，0.8mmol)和无水碳酸钾(166mg，1.2mmol)，氮气鼓泡3分钟，加入xphos(30mg)和Pd2(dba)3(30mg)，氮气氛封好微波管，置于微波反应器中升温到160℃并保温搅拌1小时。冷却到室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，滤掉不溶性固体，滤液浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体350mg，收率为73.6％。LC-MS(APCI):m/z＝744.3(M+1)+.
步骤2化合物T-16的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物41(327mg，0.44mmol)和异丙醇，搅拌溶清，加入氢氧化钠水溶液(0.87mL，1.76mmol，2M)，反应混合物氮气氛下升温到60℃并保温搅拌反应3小时。冷却到室温，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体150mg，收率为57.8％。LC-MS(APCI):m/z＝590.2(M+1)+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.13(s,1H),9.24(br s,1H),8.89(dd,J＝6.3Hz,J＝3.0Hz,1H),8.36(d,J＝6.6Hz,1H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.05(t,J＝4.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),6.54(d,J＝2.1Hz,1H),6.19(d,J＝6.6Hz,1H),4.26(d,J＝10.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.04(s,8H),2.74(t,J＝9.3Hz,3H),2.61(s,3H),2.00(d,J＝7.5Hz,2H),1.84(d,J＝9.3Hz,6H),1.64(d,J＝7.2Hz,2H).
实施例17(2-((2-((6-(2-氨基乙基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)- 5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-17)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物43的合成
依次往配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入化合物25(2.43g，9.48mmol)和无水DMSO(30mL)，氮气气氛下搅拌溶清并冷却到0℃，缓慢加入NaH(517mg，12.93mmol，60％)，0℃搅拌反应半小时，缓慢滴加入化合物42(1.5g，8.62mmol)的DMSO溶液(10mL)，滴毕，拆去冰浴，反应混合物室温搅拌反应过夜。加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，水洗(60mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体2.5g，收率66.9％。LC-MS(APCI):m/z＝395.1(M+1)+.
步骤2化合物44的合成
依次往配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入化合物43(2.5g，6.34mmol)和TFA，氮气气氛下室温搅拌反应10分钟。减压蒸除未反应的TFA，加入饱和碳酸氢钠水液(30mL)，乙酸乙酯萃取(40mLx3)，合并有机相，水洗(60mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体1.77g，收率95.0％。LC-MS(APCI):m/z＝295.1(M+1)+.
步骤3化合物45的合成
依次往配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入化合物44(1.77g，6.0mmol)和无水THF(40mL)，搅拌溶清，冰水浴冷却，缓慢加入LiAlH4(228mg，8.4mmol)，氮气氛下保温搅拌反应1小时。加入十水合硫酸钠(20g)淬灭反应，搅拌5分钟，加入二氯甲烷(60mL)稀释，过滤，二氯甲烷(10mL)洗涤滤饼，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体1.24g，收率77.7％。LC-MS(APCI):m/z＝267.1(M+1)+.
步骤4化合物46的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL单口瓶中加入化合物45(1.24g，4.66mmol)和乙醇/水(30mL，3/1)，搅拌溶清，加入还原铁粉(28mmol，1.57g)和氯化铵(4.66mmol，251mg)，氮气气氛下升温回流并保温反应1小时。冷却到室温，过滤，乙醇(10mL)洗涤滤饼，浓缩去除有机溶剂，二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体800mg，收率72.4％。LC-MS(APCI):m/z＝237.1(M+1)+.
步骤5化合物47的合成
向配有磁力搅拌跟冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物46(800mg，3.39mmol)、化合物5(1.01g，3.39mmol)和乙二醇单甲醚(10mL)，搅拌溶清，滴加入氯化氢的异丙醇溶液(5.0mmol，1.0mL，5M)，氮气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(30mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)，二氯甲烷萃取(50mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体1.1g，收率为62.9％。LC-MS(APCI):m/z＝516.2(M+1)+.
步骤6化合物48的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL单口瓶中加入化合物47(1.1g，2.13mmol)和无水二氯甲烷(20mL)，搅拌溶清，加入CBr4(3.2mmol，1.04g)，氮气氛下冷却到0℃，加入三苯基膦(0.84g，3.2mmol)，加完后拆去冰浴，室温搅拌反应1h。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得白色固体900mg，收率73.1％。LC-MS(APCI):m/z＝578.1,580.1(M+1)+.
步骤7化合物T-17的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物48(115mg，0.2mmol)和乙腈(2mL)，搅拌溶清，加入氨水(3mL)，氮气氛室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得白色固体60mg，收率58.2％。LC-MS(APCI):m/z＝515.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.19(s,1H),8.49-8.46(m,1H),8.10(s,1H),7.96(br s,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),3.35-3.32(m,2H),3.06(t,J＝8.0Hz,2H),2.88(t,J＝8.0Hz,2H),1.80(s,3H),1.76(s,3H).
实施例18(2-((5-氯-2-((6-(2-(甲基氨基)乙基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶- 3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-18)的制备。
采用以下路线进行合成：
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物48(115mg，0.2mmol)和乙腈(2mL)，搅拌溶清，加入甲胺的四氢呋喃溶液(3mL，2M)，氮气气氛室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得白色固体60mg，收率56.8％。LC-MS(APCI):m/z＝529.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.19(s,1H),8.49-8.46(m,1H),8.10(s,1H),7.96(br s,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),3.35-3.32(m,2H),3.06(t,J＝8.0Hz,2H),2.88(t,J＝8.0Hz,2H),2.67(s,3H),1.80(s,3H),1.76(s,3H).
实施例19(2-((5-氯-2-((6-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡 啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物T-19)的制备。
采用以下路线进行合成：
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物48(115mg，0.2mmol)和乙腈(2mL)，搅拌溶清，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(3mL，2M)，氮气氛室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得白色固体60mg，收率55.1％。LC-MS(APCI):m/z＝543.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.19(s,1H),8.49-8.46(m,1H),8.10(s,1H),7.96(br s,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),3.35-3.32(m,2H),3.06(t,J＝8.0Hz,2H),2.88(t,J＝8.0Hz,2H),2.67(s,6H),1.80(s,3H),1.76(s,3H).
化合物的生物评价。
对本发明的化合物在多个测试中进行评价以确定它们的生物学活性。例如，可测试本发明化合物抑制多种关注的蛋白激酶的能力。一些测试的化合物对ALK激酶显示出强效的抑制活性。
(1)激酶抑制作用评价
化合物配制：受试化合物溶于DMSO配成20mM母液。使用前将化合物在DMSO中稀释成0.1mM(100倍终浓度的稀释液)，并做3倍梯度稀释，11个浓度。加药时用缓冲液稀释成4倍终浓度的稀释液。
激酶检测：配制缓冲液后，将酶与预先稀释配制的不同浓度化合物混合，室温放置30分钟，每个浓度双复孔。加入对应底物及ATP，室温反应60分钟(其中设置阴阳性对照)。反应完毕加入抗体检测，室温孵育60分钟后Evnvision检测，采集数据。根据XLfit5软件进行数据分析及拟图。通过该公式(IC50＝[(ABS测试-ABS开始)/(ABS对照-ABS开始)]x 100)计算IC50值。其中A表示IC50≤5nM，B表示IC50为5-10nM，C表示IC50为10-50nM，D表示IC50为50-100nM。
在上述激酶抑制实验中测试了本发明化合物，发现本发明化合物对ALK和ALK[L1196M]具有强效的活性。代表性实施例化合物的结果归纳于如下表1中。
表1：
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(2)细胞毒性实验
采用CellTiter-Glo方法检测了本发明化合物对体外培养的3株细胞的体外抗增殖活性。实验结果表明本发明化合物对体外培养的EML4-ALK及EML4-ALK L1196M突变细胞的体外增殖具有很强的抑制作用。
细胞系：Ba/F3 parental；Ba/F3[EML4-ALK](来自药明康德)和Ba/F3[EML4-ALKL1196M](来自药明康德)；其中，Ba/F3 parental用含10ng/ml IL-3、0％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI1640培养基培养，Ba/F3[EML4-ALK]和Ba/F3[EML4-ALKL1196M]用含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI1640培养基培养。
试剂和耗材：RPMI-1640(GIBCO,目录号A10491-01)；胎牛血清(GIBCO,目录号10099141)；0.25％胰蛋白酶-EDTA(GIBCO,目录号25200)；青霉素-链霉素,液体(GIBCO,目录号15140-122)；DMSO(Sigma,目录号D2650)；CellTiter-Glo测试试剂盒(Promega，目录号G7572)，96孔板(Corning,目录号3365)。
具体实验方法：
1、用DMSO溶解被受试化合物溶解形成储存液并进行梯度稀释，得到10倍工作浓度溶液。
2、将处于对数生长期的细胞用培养液稀释调整至特定细胞浓度，添加90μl细胞悬液至96孔板中，使细胞密度达到指定的浓度。置于37℃、5％二氧化碳气体培养箱中培养过夜。
3、在已接种细胞的96孔板中每孔加入10μl药物溶液。被测化合物最高浓度为20μM，10个浓度，3倍梯度稀释，双复孔。
4、细胞继续培养72小时后，CellTiter-Glo检测细胞活力。用GraphPad Prism软件制作量效曲线并计算IC50。
在上述细胞毒性实验中测试了本发明化合物，发现本发明化合物对Ba/F3 ALK和Ba/F3 ALK[L1196M]具有强效的活性以及优于细胞Ba/F3 parental的优异选择性。代表性实施例对癌细胞的体外增殖的抑制作用的结果归纳于下表2中，其中A表示IC50≤50nM，B表示IC50为50-100nM，C表示IC50为100-400nM，D表示IC50为400-1000nM，并且E表示IC50≥1000nM。
表2
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
2.药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗ALK介导的癌症的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌、乳腺癌、神经肿瘤、食道癌、软组织癌、淋巴瘤或白血病。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的非小细胞肺癌为ALK阳性的非小细胞肺癌；其中所述的淋巴瘤为间变性大细胞淋巴瘤。
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