CN105037373A - 一种合成吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的方法 - Google Patents

一种合成吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备吡唑并[3,4-d]嘧啶的新方法。即采用肼、亚甲基丙二腈、醛和醇反应合成目标化合物，反应通式如下式。R1为氢、烷基、芳基(烷基和芳基可以被卤素、氰基、硝基、磺酰基、烷氧基等取代)，该取代基的数量和位置不限；R2为氢、烷基等；R3为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、磺酰基等，该取代基的数量和位置不限；R4和R5为烷基，其中所述烷基可以是C1-C10的烷基；芳基可以是C6-C24芳基；烷氧基可以是C1-C10的烷氧基。催化剂为碱，其中较优的是：氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、哌啶、碳酸钾、碳酸钠、醇钠、醇钾。反应采用常规加热方法，纯化方法为重结晶。本发明原料便宜易得、工艺简单、反应条件温和、后处理方便、产率高、便于工业化生产。

Description

一种合成吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的方法
(一)技术领域
本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种吡唑并[3,4-d]嘧啶，具体来说是一种制备吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的方法。
(二)背景技术
吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，在结构上，与嘌呤非常相似，具有广泛的生物活性，在医药上，可以用来抗癌(J.CellBiol.2015,116,856-863)、酪氨酸激酶抑制剂(Chem.Biol.DrugDes.2015,85,608-622)、腺苷受体拮抗剂(Eur.J.Med.Chem.2015,92,784-798.)、抗结核病(Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,1493-1495)等，在农药上，该类化合物大部分具有除草活性(Med.Chem.Res.2014,23,5269-5281)，部分化合物还具有杀菌和杀线虫活性等，在已知的除草活性中，此类化合物在100mg/L剂量下，对稗草的抑制率大于90％，而有汽巴嘉基公司研制的具有杀菌活性的此类化合物，对小麦的白粉病、葡萄的霜霉菌病、黄瓜的炭疽病、苹果的黑星病等都具有良好的防治效果(WO2009037242，2009)。
吡唑并[3,4-d]嘧啶作为一类重要的杂环化合物，其合成方法有很多，种类也有很多，主要的合成方法有以下七种。
1以邻氨基吡唑腈为原料，在高温下与甲酰胺反应；在100℃下，与脒类化合物经过长时间的反应(48h)；在高温高压下与腈反应合成吡唑并[3,4-d]嘧啶。
2以邻氨基吡唑甲酰胺为原料，经过复杂的步骤，在高温下与羧酸盐、醛反应合成吡唑并[3,4-d]嘧啶。
3以邻氨基吡唑羧酸酯为原料，在高温下，与原甲酸三甲酯、甲酰胺反应合成吡唑并[3,4-d]嘧啶。
4以邻亚胺吡唑甲酰胺为原料，在高温下环合得到吡唑并[3,4-d]嘧啶。
5以邻卤代嘧啶环为原料，在-78℃下，甲酰胺反应得到吡唑并[3,4-d]嘧啶。
6以邻卤代嘧啶醛为原料，在0℃下，与肼反应合成吡唑并[3,4-d]嘧啶。
7以邻卤代羧酸酯或嘧啶二酮为原料，经过复杂的多步反应，最终得到吡唑并[3,4-d]嘧啶。
从上述方法可以看出，合成吡唑并[3,4-d]嘧啶的条件比较苛刻，需要高温高压或者是低温反应，部分反应步骤比较复杂，后处理也比较繁琐。
(三)发明内容
本发明提供了一种新的制备吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法。即采用肼、亚甲基丙二腈、醛、醇反应合成目标化合物。反应通式为：
其中：
R1为氢、烷基、芳基(烷基和芳基可以被一个或多个卤素、氰基、硝基、磺酰基、烷基、烷氧基等取代)，该取代基的数量和位置不限；R2为氢、烷基等，其中所述烷基可以是C1-C10的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等；R3为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、磺酰基等，该取代基的数量和位置不限；R4和R5为烷基，其中所述烷基可以是C1-C10的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等；芳基可以是C6-C24芳基，优选为苯基、萘基等；烷氧基可以是C1-C10的烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基等；磺酰基可以是C6-C24磺酰基，优选为甲黄酰基。
本发明的制备吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法包括如下步骤：
(一)将肼、亚甲基丙二腈加入到反应介质中，之后加入醛和催化剂。
(二)在加热装置中，反应物在室温至回流条件下搅拌反应，用薄层色谱检测反应进度。
(三)反应结束后，冷却至室温，并加蒸馏水，然后用溶剂多次萃取并合并有机相。有机相干燥后，旋蒸得固体。
(四)对步骤三得到的粗产品进行重结晶，即得纯的目标化合物。
方法进一步优选为：
(一)将肼和亚甲基丙二腈加入到1～500倍的反应介质中，反应介质较优但不仅限于苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、卤代烷烃、水、甲醇、乙醇等。之后加入1～99倍的醛和1.1～50倍的催化剂，催化剂较优的是：氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钙、醇钠、醇钾。以上加料顺序不固定。
(二)在常规加热装置中，反应物在室温至回流条件下搅拌反应数秒至数天，以薄层色谱检测反应进度。薄层色谱所采用的展开剂为：乙酸乙酯、石油醚、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、正己烷，或者为其中两种或三种混合液。
(三)反应结束后，冷却至室温，并加蒸馏水，然后用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙醚萃取多次并合并有机相。有机相用无水硫酸钠、水硫酸镁(钙)、无水氯化钙或分子筛干燥后，旋蒸得固体。
(四)对步骤三得到的粗产品进行重结晶，即得纯的目标化合物。重结晶的溶剂可以是，但不仅限于甲醇、乙醇、无异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、盐酸、硫酸水溶液、氢氧化钠水溶液。
进一步优选：步骤一的条件优选为：将肼(1.2mmol)、亚甲基丙二腈(1mmol)加入到15ml醇溶液中，之后加入1.2当量的醛和1.2当量的醇钠。
步骤二的条件优选为：加热条件为60℃，薄层色谱采用乙酸乙酯、石油醚为展开剂。
步骤三的条件优选为：反应结束后，冷却至室温，并加蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取三次并合并有机相，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得粗品。
步骤四的条件优选为：对步骤3重结晶溶剂采用乙醇和乙酸乙酯，即得纯的目标化合物。
本发明的优点在于：原料便宜易得、工艺简单、反应条件温和、后处理方便、产率高、便于工业化生产。
(四)具体实施方式：
实施例1
在50ml单口烧瓶中加入15ml乙醇，之后加入肼(1.1mmol)、乙氧基亚甲基丙二腈(1mmol)，苯甲醛(1.2mmol)，然后加入乙醇钠(1.2mmol)、升温至60℃。薄层色谱检测，反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后用乙醇和乙酸乙酯重结晶。黄色固体。产率为85％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.50-8.48(m,2H),8.45(s,1H),8.31-8.28(m,2H),7.65-7.61(m,2H),7.57-7.56(m,3H),7.43-7.40(m,1H),4.76(q,J＝8Hz,2H),1.50(q,J＝8Hz,2H).
实施例2
在50ml单口烧瓶中加入15ml乙醇，之后加入肼(1.1mmol)、乙氧基亚甲基丙二腈(1mmol)，茴香醛(1.2mmol)，然后加入乙醇钠(1.2mmol)、升温至60℃。薄层色谱检测，反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后用乙醇和乙酸乙酯重结晶。白色固体。产率为90％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.46-8.43(m,3H),8.31-8.29(m,2H),7.65-7.61(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.12-7.10(m,2H),4.75(q,J＝8Hz,2H),3.86(s,3H),1.49(t,J＝8Hz,3H).
实施例3
在50ml单口烧瓶中加入15ml甲醇，之后加入肼(1.1mmol)、乙氧基亚甲基丙二腈(1mmol)，茴香醛(1.2mmol)，然后加入甲醇钠(1.2mmol)、升温至60℃。薄层色谱检测，反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后用乙醇和乙酸乙酯重结晶。白色固体。产率为87％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.47-8.45(m,3H),8.31-8.29(m,2H),7.65-7.61(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.12-7.10(m,2H),4.24(s,3H),3.86(s,3H).
实施例4
在50ml单口烧瓶中加入15ml乙醇，之后加入肼(1.1mmol)、乙氧基亚甲基丙二腈(1mmol)，苯甲醛(1.2mmol)，然后加入乙醇钠(1.2mmol)、升温至60℃。薄层色谱检测，反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后用乙醇和乙酸乙酯重结晶。黄色固体。产率为79％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.60(s,1H),8.47-8.44(m,2H),7.53-7.51(m,3H),4.72(q,J＝8Hz,2H),4.15(s,3H),1.47(t,J＝8Hz,3H).
实施例5
在50ml单口烧瓶中加入15ml乙醇，之后加入肼(1.1mmol)、乙氧基甲基亚甲基丙二腈(1mmol)，苯甲醛(1.2mmol)，然后加入乙醇钠(1.2mmol)、升温至60℃。薄层色谱检测，反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后用乙醇和乙酸乙酯重结晶。黄色固体。产率为75％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.50-8.47(m,2H),7.55-7.54(m,3H),4.71(q,J＝8Hz,2H),3.97(s,3H),2.09(s,3H),1.47(t,J＝8Hz,3H).
实施例6
在50ml单口烧瓶中加入15ml乙醇，之后加入肼(1.1mmol)、乙氧基亚甲基丙二腈(1mmol)，间硝基苯甲醛(1.2mmol)，然后加入乙醇钠(1.2mmol)、升温至60℃。薄层色谱检测，反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后用乙醇和乙酸乙酯重结晶。浅黄色固体。产率为83％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):9.08-9.07(m,1H),8.81-8.79(m,1H),8.47(s,1H),8.38-8.35(m,1H),8.23-8.21(m,2H),7.84-7.80(m,1H),7.65-7.61(m,2H),7.45-7.41(m,1H),4.74(q,J＝8Hz,2H),1.51(t,J＝8Hz,3H).
实施例7
在50ml单口烧瓶中加入15ml甲醇，之后加入肼(1.1mmol)、乙氧基亚甲基丙二腈(1mmol)，间硝基苯甲醛(1.2mmol)，然后加入甲醇钠(1.2mmol)、升温至60℃。薄层色谱检测，反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后用乙醇和乙酸乙酯重结晶。白色固体。产率为81％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.92(m,1H),8.67-8.65(m,1H),8.35(s,1H),8.29-8.26(m,1H),8.14-8.12(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.41-7.37(m,1H),4.15(s,3H).
实施例8
在50ml单口烧瓶中加入15ml乙醇，之后加入肼(1.1mmol)、乙氧基亚甲基丙二腈(1mmol)，邻硝基苯甲醛(1.2mmol)，然后加入乙醇钠(1.2mmol)、升温至60℃。薄层色谱检测，反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后用乙醇和乙酸乙酯重结晶。褐色固体。产率为78％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.57(s,1H),8.31-8.29(m,1H),8.18-8.15(m,2H),.98-7.96(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.62-7.59(m,2H),7.44-7.41(m,1H),4.64(q,J＝8Hz,2H),1.46(t,J＝8Hz,3H).
实施例9
在50ml单口烧瓶中加入15ml乙醇，之后加入肼(1.1mmol)、乙氧基亚甲基丙二腈(1mmol)，3,5-二甲基苯甲醛(1.2mmol)，然后加入乙醇钠(1.2mmol)、升温至60℃。薄层色谱检测，反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后用乙醇和乙酸乙酯重结晶。黄色固体。产率为84％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.49-8.46(m,2H),8.43(s,1H),7.91(s,1H),7.58-7.56(m,3H),7.05(s,1H),4.77(q,J＝8Hz,2H),2.42(s,6H),1.50(t,J＝8Hz,3H).
实施例10
在50ml单口烧瓶中加入15ml乙醇，之后加入肼(1.1mmol)、乙氧基亚甲基丙二腈(1mmol)，对氯苯甲醛(1.2mmol)，然后加入乙醇钠(1.2mmol)、升温至60℃。薄层色谱检测，反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后用乙醇和乙酸乙酯重结晶。黄色固体。产率为86％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.50-8.47(m,3H),8.34-8.32(m,2H),7.69-7.67(m,2H),7.57-7.56(m,3H),4.76(q,J＝8Hz,2H),1.50(t,J＝8Hz,3H).

Claims (6)

1.本发明提供了一种制备吡唑并[3,4-d]嘧啶的新方法。即采用肼、亚甲基丙二腈、醛和醇反应合成目标化合物，反应通式为：
其中：
R1为氢、烷基、芳基(烷基和芳基可以被一个或多个卤素、氰基、硝基、磺酰基、烷基、烷氧基等取代)，该取代基的数量和位置不限；R2为氢、烷基等，其中所述烷基可以是C1-C10的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等；R3为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、磺酰基等，该取代基的数量和位置不限；R4和R5为烷基，其中所述烷基可以是C1-C10的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等；芳基可以是C6-C24芳基，优选为苯基、萘基等；烷氧基可以是C1-C10的烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基等；磺酰基可以是C6-C24磺酰基，优选为甲黄酰基。
2.如权利要求1所述的一种制备吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法，其特征在于：反应介质为低级脂肪醇、甲苯、苯、二甲苯、DMSO、DMF、二氧六环、1,2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的一种制备吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法，其特征在于：所述的反应在室温至回流的温度下搅拌几分钟至十几小时。
4.如权利要求1所述的一种制备吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法，其特征在于：所使用的催化剂为碱类。
5.如权利要求4所述的一种制备吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法，较优的催化剂为DBU、氢氧化钠(钾)、醇钠(钾)。
6.如权利要求1所述的一种制备吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法，其特征在于产物的分离与提纯方法为：
(1)将反应液用有机溶剂和水萃取，有机溶剂可以是，但不仅限于：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚。
(2)萃取液合并后进行干燥，干燥剂可以是，但不仅限于无水硫酸钠、水硫酸镁(钙)、无水氯化钙或分子筛。
(3)萃取液旋蒸后得粗产品，粗产物经重结晶进行纯化，重结晶溶剂可以是，但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、盐酸、硫酸水溶液、氢氧化钠水溶液。
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