JP2003504366A - ヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法 - Google Patents

ヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法

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Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ）のアリール及びヘテロアリール置換ウレア化合物を調製するための新規の方法及び新規の中間体化合物が開示される。生成化合物は慢性的炎症疾患のような炎症に関係する疾患及び病理学的状態の治療のための医薬組成物に有用である。 【化１】 （式中、Ar1、Ar2、L、Q及びXは本明細書中に定義される）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願日 本出願は1999年7月9日になされた米国仮出願第60/143,094号の利益を要求する
。
【０００２】発明の技術分野 本発明は下記式（Ｉ）の新規アリール及びヘテロアリール置換ウレア化合物の
新規合成方法に関するものであり、慢性的炎症疾患のような炎症を関係する疾患
及び病理学的状態の治療に有用である。
【０００３】
【化９】 （式中、Ar1、Ar2、X、L及びQは以下で定義される）
【０００４】発明の背景 アリール及びヘテロアリール置換ウレアはサイトカイン生成の抑制剤として記
述されている。このような化合物の例はWO 99/23091及びWO 98/52558で報告され
る。これらの抑制剤は炎症性及び自己免疫性疾患を含むサイトカイン媒介疾患の
有効な治療方法として記述される。 これらの化合物の合成の鍵となる工程は、ウレア結合の形成である。種々の方
法がこれを達成するために報告されている。例えば、上記文献で報告されている
ように、芳香族又は複素環式芳香族アミンIIを芳香族又は複素環式芳香族イソシ
アネートIIIと反応させてウレアIVを生成してもよい（スキームＩ）。
【０００５】
【化１０】 スキームＩ
【０００６】 商業的に入手できない場合、アリール又はヘテロアリールアミンAr2NH2とホス
ゲン又はビス(トリクロロメチル)カーボネート（トリホスゲン）（P. Majer及び
R. S. Randad, J. Org. Chem. 1994, 59, 1937）又はトリクロロメチルクロロホ
ルメート（ジホスゲン）（K. Kurita, T. Matsumura及びY. Iwakura, J. Org. C
hem. 1976, 41, 2070）のようなホスゲン同等物との反応によりイソシアネートI
IIを調製してイソシアネートIIIを形成し、続いてAr1NH2との反応によりウレア
を調製してもよい。化学文献で知られるウレアを形成するその他のアプローチは
、以下のスキームIIで示されるカルバメートの形成であり、アミンとフェニルク
ロロホルメート（B. Thavonekham, Synthesis, 1997, 1189）、クロロメチルク
ロロホルメート（T. Patonay, E. Patonay-Peli, L Zolnai及びF. Mogyorodi, S
ynthetic Communications, 1996, 26, 4253）、p-ニトロフェニルクロロホルメ
ート（J. Gante, Chem. Ber. 1965, 98, 3334）、又は2,4,5-トリクロロフェニ
ルクロロホルメート（A. W. Lipkowski, S. W. Tam及びP. S. Portoghese, J. M
ed. Chem. 1986, 29, 1222）のようなクロロホルメート誘導体との反応によるカ
ルバメートVの形成である。次いで、これをアリール又はヘテロアリールアミン
（II）と反応させてウレアIVを調製する（スキームIIに示されるフェニルクロロ
ホルメートとの反応）。(フェノキシカルボニル)テトラゾール（R. W. Adamiak,
J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1977, 1935）又は1,1'-カルボニルビスベン
ゾトリアゾール（A. R. Katritzky, D. P. M. Pleynet及びB. Yang, J. Org. Ch
em. 1997, 62, 4155）によるウレアの合成が報告されている。さらに、一酸化炭
素又は二酸化炭素を用いたアミンの触媒炭酸化によるウレアの調製は文献に記載
されている（N. Sonoda, T. Yasuhara, K. Kondo, T. Ikeda及びS. Tsutsumi, J
. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 691; Y. Morimoto, Y. Fujiwara, H. Taniguchi,
Y. Hori及びY. Nagano, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1809）。これらの各場合
において、Ar1及びAr2はウレアの形成前及び/又は形成後に修飾して所望の化合
物を生成してもよい。
【０００７】
【化１１】 スキームII
【０００８】 上述の各方法は1つ以上の欠点を有する。例えば、ホスゲン及びホスゲン同等 物は利用、特に大スケール利用に危険である。さらに、イソシアネート中間体II
Iは不安定であり、調製及び保存の際に分解するかもしれない。ウレアの生成は
、スキームII及び米国特許出願第09/484,638号に示されるようにフェニルカルバ
メートを使用して行ってもよい。しかし、ウレア合成で形成される副生成物フェ
ノールは、特に大スケールで水洗によって容易に除去されるのに十分な水溶性を
有さない。このように、高い純度の生成物を得るために複数回の洗浄及び結晶化
を必要とする。これらの理由から、これらの方法は工業スケール生産に適してい
ない。
【０００９】 また、米国特許出願第09/484,638号には、本明細書に記載される式（Ｉ）のア
リール又はヘテロアリール置換ウレア化合物の製造で使用する置換ナフチルアミ
ノ中間体の合成が開示されている。この合成は、アルキル化及び脱保護の前にア
ミンのBoc（tert-ブトキシカルボニル）基によって保護される4-アミノナフトー
ルから始まる。また、この方法は工業スケール生産に適用できない。開始化合物
4-アミノナフトールは非常に高価であり、大量に入手できない。さらに、保護及
び脱保護工程は回りくどく、経費が増す。 本明細書では、米国特許出願第09/484,638号に開示されるものを含む式（Ｉ）
のアリール及びヘテロアリール置換ウレア化合物の新規生成方法及びこのような
方法に有用である新規中間体を開示する。
【００１０】発明の要約 従って、本発明の目的は、一般的な、対費用効果の高い、下記の式（Ｉ）のア
リール及びヘテロアリール置換ウレア化合物の調製方法であって、式（II）の中
間体と式（IV）の中間体とを反応させて式（Ｉ）の生成化合物を生成する工程を
含む前記調製方法を提供することである。
【００１１】
【化１２】
【００１２】
【化１３】 （式中、Ar1、Ar2、L、Q、X及びRa以下で定義されるものである。）
【００１３】 さらに、本発明は好ましいサイトカイン抑制性アリール及びヘテロアリール置
換ウレアの調製で使用される中間体の効率的な調製方法を提供する。これらの方
法は工業スケールにおけるこれらの化合物の調製に特に適している。
【００１４】発明の詳細な説明 本発明は下記式（Ｉ）を有する化合物の合成に関する。
【００１５】
【化１４】
【００１６】 （式中、 Ar1はフェニル、ピリジン、ピリドン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イ
ミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から
選択される複素環式基であり（Ar1は必要により1以上のR1、R2又はR3によって置
換されていてもよい）、 Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、
テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベン
ゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり（それぞれ、必要によ
り1〜3のR2基により置換されていてもよい）、 L（結合基）はC1-10飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖であり
（1以上のメチレン基は必要により独立してO、N又はSにより置換されていてもよ
い）、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分
枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子によって置換されてい
てもよい）により置換されていてもよく、 又はLは以下の環式基であり： a） C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル（必要により1〜2のオキソ基、1
〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アル
キルアミノ鎖で置換されていてもよい）、 b） フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピ
リミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド
、ピペリジン（piperdine）、ピペラジン又はピラジン（それぞれ、必要により
独立して1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、シアノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)q、
又はハロゲンにより置換されていてもよい）、 （前記環式基は必要によりC1-4飽和又は不飽和分枝した又は分枝していない炭素
鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合的に結合され、前記炭素
鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上のメチ
レン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSにより置換されていてもよく、さ
らに前記メチレン基は必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝
した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子によって置
換されていてもよい）により置換されていてもよい）、 Qは以下のものからなる群から選択され、 a） フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール
、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ
[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン（これらは必要によりハロゲン、
C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミ
ノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（フェニル環は必要によりハロゲン
、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から選択される1〜2の基により置
換されていてもよい）からなる群から選択される1〜3つの基によって置換されて
いてもよい）、 b） テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジ
オキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンス
ルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒド
ロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフ
ィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレン
スルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（これら
は必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3
アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコ
キシ-C1-3アルキルからなる群から選択される1〜3の基により置換されていても
よい）、 c） C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（アミノ窒素がC1-3アルキル及びC1- 5 アルコキシアルキルからなる群から選択される基と共有結合的に結合されてい
る）及びフェニル（フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロ
キシ又はモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)r及びフェニル
-S(O)t（フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ及びモ
ノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノからなる1〜2の基によって置換されていてもよ
い）からなる群から選択される1〜2の基によって置換されていてもよい）、 R1は以下からなる群から選択され： （a） C3-10分枝した又は分枝していないアルキル（該アルキルは必要により部
分的に又は全体的にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のフェニ
ル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソ
チアゾリルからなる群から選択される複素環式基により置換されていてもよい（
このようなフェニル、ナフチル又は上述の基から選択される複素環のそれぞれは
、ハロゲン、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又
は完全にハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアル
ケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完
全にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びジ(C1-3)アルキルアミノカル
ボニルからなる群から選択される0〜5の基により置換される））、 （b） シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル
、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘ
プタニル（これらは必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく
、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）からなる
群から選択されるC3-7シクロアルキル、又はこのようなシクロアルキル基の類縁
体（1〜3の環メチレン基がO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから独立して選択され
る基によって置換される）、 （c） C3-10分枝したアルケニル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化さ
れていてもよく、また必要により1〜3のC1-5分枝した又は分枝していないアルキ
ル、フェニル、ナフチル又は複素環式基（このような各複素環式基はピリジニル
、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独
立して選択される）によって置換されていてもよい（このようなフェニル、ナフ
チル又は複素環式基のそれぞれは、ハロゲン、C1-6分枝した又は分枝していない
アルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプ
タニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒド
ロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン
化されていてもよい）、NH2C(O)及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニ
ルから選択される0〜5の基により置換される））、 （d） シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロ
ヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニ
ルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニ
ル基は、必要により1〜3のC1-3アルキル基によって置換されていてもよい）、 （e） シアノ、及び （f） メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、
R2はC1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全に
ハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分枝した又は分枝し
ていないアルコキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよ
い）、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選
択され、 R3は以下からなる群から選択され： a） フェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒド
ロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プ
テリジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニ
ル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環
式基（このようなフェニル、ナフチル又は複素環式基は必要によりC1-6分枝した
又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル、上述の基から選択される複
素環、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全
にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
タニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロ
ヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は
完全にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ（複素環式部分は上述の基から選択される）、ニトロ、アミノ
、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテ
ロシクリルアミノ（ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される）、NH2C(O)
、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アル
キル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル
、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5
アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)-からなる群から
選択される1〜5の基により置換されていてもよい）、 b） ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テ
トラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから
なる群から選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキ
サノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロ
ペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シク
ロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シ
クロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノイン
ドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シク
ロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘ
キサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミ
ダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択さ
れる縮合ヘテロシクリル（縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環はフェニル；
ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチ
アゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル； C1-6分枝した又は分枝し
ていないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい
）；ハロ；シアノ； C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロ
ゲン化されていてもよい）；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル
オキシ（ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される）；ニトロ；アミノ；モ
ノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシ
クリルアミノ（ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される）；NH2C(O)；モ
ノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル；C1-4アルキル-OC(O)；C1-5アルキ
ル-C(O)-C1-4分枝した又は分枝していないアルキル；アミノ-C1-5アルキル；モ
ノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル；R9-C1-5アルキル；R10-C1-5ア
ルコキシ；R11-C(O)-C1-5アルキル及びR12-C1-5アルキル-N(R13)-から独立して
選択される0〜3の基により置換される）； c） シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペン
タニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択される
シクロアルキル（シクロアルキルは必要により部分的に又は完全にハロゲン化さ
れていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていても
よい）、 d） シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘ
プテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニル
からなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル
基は必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）、 e） アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル及びフェニルスルホ
ニル、及び f） C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全
にハロゲン化されていてもよい）、 R1及びR2は一緒になって、必要により縮合フェニル又はピリジニル環を形成して
もよく、 各R8又はR13は水素及びC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により
部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）からなる群から独立して選択
され、 各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、モルホリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から独立して選択され、 mは0、1又は2であり、 qは0、1又は2であり、 rは0、1又は2であり、 tは0、1又は2であり、及び XはO又はSである。
【００１７】 本発明の化合物は、当業者により適しているとみなされる生理学的及び医薬的
に許容される塩として調製してもよい。 本発明の新規の方法によって生成される化合物は、当業者によって理解される
ことではあるが、‘化学的に安定’であると思われるもののみである。例えば、
‘ぶら下がり結合価（dangling valency）’又は‘カルボアニオン（carbanion
）’を有する化合物は、本発明の新規な方法によって生成しようと思っている化
合物ではない。 本明細書で使用するすべての用語は、他に断らない限り、技術において知られ
ているその通常の意味に理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ”は
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシのような末端酸
素を有するC1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル
基は、構造的に可能であり、他に特定しない限り、分枝した又は分枝していない
ものであると理解されるべきである。その他に、特に定義されるものとして以下
のものがある。 本明細書で使用する用語“アロイル”は“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を
意味するものと理解されるべきである。 NMP:1-メチル-2-ピロリジノン； THF:テトラヒドロフラン； DMF:N,N'-ジメチルホルムアミド； DMAC:N-N'-ジメチルアセトアミド； DMSO:ジメチルスルホキシド； DMAP:4-ジメチルアミノピリジン； DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデカ-7-エン
【００１８】式（Ｉ）の化合物の生成方法 新規の方法は以下の工程を含む。 工程１： 好適な溶媒中で、アミノ複素環NH2-Ar1をハロホルメートRaOC(X)Haと、好適な
塩基の存在下で反応させて式（II）のカルバメートを生成する。
【００１９】
【化１５】 （式中、RaはC2-3含ハロゲン炭素化合物、好ましくは2,2,2-トリクロロエチルを
表し、Haはハロゲン、好ましくはクロロを表し、Xは上記定義の通りである）
【００２０】 好ましいホルメートRaOC(X)Haは、式（II）の中間体の合成により、水洗によ
って容易に除去される水溶性副生成物を形成するものであり、このような副生成
物は、例えば2,2,2-トリクロロエタノールである。好ましいRaOCOHaとしては、
トリクロロエチルクロロホルメート又はトリクロロエチルクロロチオホルメート
が挙げられる。それ故、式（II）の好ましい化合物は以下のものである。
【００２１】
【化１６】
【００２２】 アミノ複素環NH2-Ar1の合成は米国特許出願第09/484,638号に具体的に示され
、その内容は引用により本明細書に組み込まれる。式（II）の特に好ましい化合
物では、Ar1は1-トリル-3-t-ブチル-ピラゾール-5-イルである。 好適な溶媒の選択及び温度のような反応条件は当業者によって理解され、所望
する特定の化合物に依存する。典型的には、工程１の反応は、非水性又は水性溶
媒、好ましくはTHF又は酢酸エチル中で、三級アミン、例えばトリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、DBU（1,8-ジアザビシク
ロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）、DMAP（4-ジメチルアミノピリジン）、N-メチルモ
ルホリン、ピリジン、メチルピリジンのような好適な塩基又は水酸化ナトリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム及び炭
酸水素カリウムのような無機塩基の存在下で行われる。工程１の好ましい適した
塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、NaOH又はN-メチルピロリジンである。反
応は、約0〜100℃、好ましくは5〜15℃の温度で、約0.5〜24時間、好ましくは3
〜4時間行う。
【００２３】 工程２ ある好ましい実施態様について、工程２は以下のように続く。Z-Ar2-MH（式中
、Zはニトロ又はニトロソ基であり、MはO、S、又はNHであり、Ar2は上記定義の
通りである）をY-J-Q部分と好適な溶媒中で反応させて下記式（III）の中間体を
生成する。
【００２４】
【化１７】 （式中、L及びQは上記定義の通りであり、Yはハロゲンのような脱離基であり、M
-JはLを構成する）
【００２５】 上記反応に好適な溶媒はアセトニトリル、DMF（N,N'-ジメチルホルムアミド）
、DMAC（N-N'-ジメチルアセトアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）及びNMP
（1-メチル-2-ピロリジノン）のような極性非プロトン性有機溶媒、好ましくはN
MPであり、温度は約50〜100℃、好ましくは75〜95℃であり、時間は約0.5〜24時
間、好ましくは3〜4時間である。 Lのその他の実施態様について、類似の方法は米国特許出願第09/484,638号及
び第09/505,582号に見出すことができ、その内容は引用により本明細書に組み込
まれる。
【００２６】 工程３ 式（III）の化合物を触媒水素化又は非触媒水素化により還元して下記式（IV
）の中間体を生成する。
【００２７】
【化１８】
【００２８】 触媒水素化が好ましく、好ましい触媒はPd/Cである。好適な溶媒の選択及び温
度のような反応条件は当業者により理解される。触媒水素化では、H2圧力及び時
間に関して変動し、好ましい水素化は約30psiの下で約1〜24時間で生じる。
【００２９】 工程４ 式（II）の中間体を式（IV）の中間体と、塩基を用いて、又は用いないで、好
ましくは塩基を用いて反応させる。好適な塩基は、三級アミンのようなもの、例
えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、DB
U、DMAP、N-メチルモルホリン、ピリジン、メチルピリジン又は水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム及び
炭酸水素カリウムのような無機塩基である。好ましい塩基は、ジイソプロピルエ
チルアミン又はN-メチルピロリジンである。この反応は、好適な溶媒の存在下で
起こり、式（Ｉ）の生成物を生成する。
【００３０】
【化１９】
【００３１】 好適な溶媒、塩基及び温度の選択のような反応条件は、所望する式（Ｉ）の特
定の化合物に従って変化する。この反応は、好適な極性溶媒、又は塩化メチレン
又はクロロホルムのような好適な非極性溶媒又はヘプタン、ヘキサン、シクロヘ
キサン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン（te
trahydropfuran）、ジオキサン、エチルエーテル、メチルブチルエーテル又は二
相性水性/有機混合物中で行われる。好ましくは、溶媒はNMP（1-メチル-2-ピロ
リジノン）、アセトニトリル、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、DMAC（N,N-
ジメチルアセトアミド）又はDMSOのような極性非プロトン性有機溶媒、より好ま
しくはDMSO又はNMPであり、適した温度、好ましくは約55〜60℃に約1.5時間加熱
される。所望する化合物に依存した特定の分離方法は当業者にとって明らかであ
ろう。好ましい方法は本明細書の実施例１に示される。
【００３２】 本発明の好ましい亜属の局面は、Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、イ
ンダニル又はインデニルである式（Ｉ）の化合物の生成方法を含む。 本発明のより好ましい亜属の局面は、Ar2がナフチルである式（Ｉ）の化合物
の生成方法を含む。 本発明のさらに好ましい亜属の局面は、すぐ前のパラグラフに記載された式（
Ｉ）の化合物の生成方法を含む。 ここで、 Ar1はチオフェン又はピラゾールであり； Ar2は1-ナフチルであり； Lは、C1-6飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖（1以上のメチレ
ン基は必要により独立してO、N又はSによって置換されていてもよい）であり、
前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝して
いないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい
）により置換されていてもよく、 又はLは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルであり、そ
れぞれ、必要により1のオキソ基又は1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないア
ルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノにより置換されていてもよく、
又はLは、フェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンであり、それぞれ、必要
により独立して1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキ
シ、ヒドロキシ、シアノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S
(O)q又はハロゲンにより置換されていてもよく、 （前記環状基は必要によりC1-4飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭
素鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合的に結合され、前記炭
素鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上のメ
チレン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSによって置換されていてもよく
、前記メチレン基はさらに必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1-4
分枝した又は分枝していないアルキル（必要により1つ以上のハロゲン原子によ
り置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、 R1は分枝した又は分枝していないC3-4アルキル、シクロプロピル又はシクロヘキ
サニルであり、必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、ま
た必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよく、 R3は、分枝した又は分枝していないC1-4アルキル（必要により部分的に又は完全
にハロゲン化されていてもよい）、シクロペンタニル（必要により部分的に又は
完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基によ
り置換されていてもよい）、 フェニル、ピリジニル（それぞれ、必要によりC1-6分枝した又は分岐してないア
ルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、C1-6分枝した又は分枝していないア
ルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニ
ル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニル
C1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキ
ルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、フェ
ニルオキシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又は
ジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジニルアミ
ノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(
O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C 1-5 アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(0)2、R4-C1-5アルキ
ル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)- か
らなる群から選択される1〜5の基により置換されていてもよい）からなる群から
選択され、及びR3はアルコキシカルボニルアルキルである。
【００３３】 本発明のさらに好ましい亜属の局面は、すぐ前のパラグラフに記載され、Ar1
がピラゾールである式（Ｉ）の化合物の生成方法を含む。 本発明のさらに好ましい亜属の局面は、すぐ前のパラグラフに記載され、LがC 1-5 飽和炭素鎖（1以上のメチレン基は必要により独立してO、N又はSにより置換
されていてもよく、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分
枝した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子により置
換されていてもよい）により置換されていてもよい）である式（Ｉ）の化合物の
生成方法を含む。 本発明の方法の特に好ましい実施態様では、Lはプロポキシ、エトキシ、メト
キシ、メチル、プロピル、C3-5アセチレン又はメチルアミノ（それぞれは必要に
より本明細書に記載されるように置換されていてもよい）であり、Qはモルホリ
ンである。 Lのさらに特に好ましい実施態様は、必要により置換されていてもよいエトキ
シであり、塩基はジイソプロピルエチルアミンであり、極性非プロトン性有機溶
媒はDMSOである。 本発明がより完全に理解されるようにする目的で、以下の実施例を示す。これ
らの実施例は本発明の好ましい実施態様を具体的に説明する目的のためであり、
いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでな
い。
【００３４】 合成の実施例実施例１ 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【００３５】
【化２０】
【００３６】 塩酸5-アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール：ピバロイルアセトニトリル（
750 グラム、6.0mol）及び塩酸p-トリルヒドラジン（660グラム、4.2mol）を含
むメタノール溶液（2.8L）を3時間還流した。ヘプタンを添加し、メタノールを
蒸留により除去した。生成物を溶液から結晶化し、濾過により回収し、減圧乾燥
器で一定重量になるまで乾燥した。収量：1.05kg、94％。1H NMR δ(CDCl3) 7.5
0 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 5.60 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。MS (C
I) m/z 229 (M+ + H)。
【００３７】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾ
ール：塩酸5-アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール（300グラム、1.13mol）
、水（0.9L）、EtOAc（2.1L）及びNaOH（117グラム、2.84mol）の混合物を5〜15
℃で30分間撹拌した。この混合物に、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート
（342グラム、1.58mol）を1時間かけて5〜15℃で添加した。混合物を室温で2時
間撹拌し、次いでEtOAc層から水層を分離した。EtOAc層を塩水で洗浄し（2 x 0.
9L）、MgS04（60グラム）で乾燥した。EtOAc層を濾過により回収した。この溶液
に、ヘプタンを加えた。溶液の一部を蒸留により除去した。生成物を溶液から結
晶化し、濾過により回収し、減圧乾燥器で一定重量になるまで乾燥した。収量：
409グラム、90％。1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.40 (s,
1H), 4.80 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。MS (EI) m/z 404 (M+)
【００３８】 4-ニトロ-1-(2-モルホリンエトキシ)ナフタレン：4-ニトロ-1-ヒドロキシナフタ
レン（194グラム、1.0mol）、塩酸4-(2-クロロエチル)モルホリン（264グラム、
1.4mol）、NaOH（58グラム、1.4mol）、K2CO3（339グラム、2.4mol）及び1-メチ
ル-2-ピロリジノン（1.0L）の混合物を90〜100℃に加熱し、1〜2時間保持した。
混合物を40℃に冷却し、水をゆっくり加えた。混合物を5℃に冷却し、4時間保持
した。生成物を濾過により回収し、水、シクロヘキサンで洗浄し、減圧下で一定
重量になるまで乾燥した。収量：227グラム、75％。1H NMR (CDC13) δ 8.76 (d
, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.38 (d
d, 2H), 3.74 (d, 4H), 2.98 (dd, 2H), 2.65 (d, 4H)。MS (EI) m/z 303 (M+1)
。
【００３９】 塩酸4-アミノ-1-(2-モルホリンエトキシ)ナフタレン：4-ニトロ-1- (2-モルホリ
ンエトキシ)ナフタレン(40グラム、0.13mol)、MeOH（280mL）及びPd/C（50％の
水、1.2グラム）の混合物を30 psiの下で24時間水素化した。窒素下で珪藻土の
層を通して、触媒を濾過した。この濾液に、20mLのHCl（37％）及びシクロヘキ
サン（200mL）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、生成物を濾過により回収した
。生成物を減圧下で一定重量になるまで乾燥した。収量：33グラム、82％。1H N
MR (DMSO) δ 8.38 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.
05 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (b, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.40 (b, 4H)。MS (
EI) m/z 273 (M+)。
【００４０】 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア：5-(2,2,2-トリクロロエトキシカル
ボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール（10.6グラム、26mmol）、4-
アミノ-1-(2-モルホリンエトキシ)ナフタレン（上記HCl塩の遊離塩基、7.16グラ
ム、26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（3.2グラム、25mmol）及びDMSO（7
5mL）の溶液を55〜60℃に加熱し、1.5時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（
100mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル（50mL）から0℃で結晶化した。生成
物を濾過により回収し、イソプロパノールから再結晶化し、減圧下で一定重量に
なるまで乾燥した。m.p.：151〜152℃。収量：11.4グラム、87％。1H NMR (DMSO
) δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H
), 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.38 (s, 1H
), 4.26 (dd, 2H), 3.60 (dd, 4H), 2.81 (dd, 2H), 2.55 (dd, 4H), 2.38 (s,
3H), 1.29 (s, 9H)。MS (CI) m/z 528 (M++1)。 以下の追加の非限定的実施例は本発明の新規の方法を用いて行われる。
【００４１】実施例２ 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-{4-[5-(モルホリン-4-
イルメチル)-2-フリル]ナフタレン-1-イル}ウレア:
【００４２】
【化２１】
【００４３】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラ
ゾール（26mmol）、1-アミノ-4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-フリル]ナフ
タレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（25mmol）及びDMSO（75mL）の
溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（100mL
）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL）から0℃で結
晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒か
ら再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００４４】 実施例３ 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-{4-[6-(モルホリン-4-
イルメチル)ピリジン-3-イル]ナフタレン-1-イル)ウレア：
【００４５】
【化２２】
【００４６】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラ
ゾール（26mmol）、1-アミノ-4-[6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル
]ナフタレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（25mmol）及びDMSO（75m
L）の溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（1
00mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL）から0℃
で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶
媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００４７】実施例４ 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(4-{6-[(3-メトキシプ
ロピル)メチルアミノ]ピリジン-3-イル}ナフタレン-1-イル)ウレア
【００４８】
【化２３】
【００４９】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラ
ゾール（26mmol）、1-アミノ-4-{6-[(3-メトキシプロピル)メチルアミノ]ピリジ
ン-3-イル}ナフタレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（25mmol）及び
DMSO（75mL）の溶液を55から90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢
酸エチル（100mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL
）から0℃で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのよう
な好適な溶媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００５０】実施例５ 1-[3-tert-ブチル-1- p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イ
ル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【００５１】
【化２４】
【００５２】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラ
ゾール（26mmol）、1-アミノ-4-(3-ピリジン-4-イルプロポキシ)ナフタレン（26
mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（25mmol）及びDMSO（75mL）の溶液を55〜
90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（100mL）を加えた
。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し
、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL）から0℃で結晶化した。
生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒から再結晶化
し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００５３】 実施例６ 1-[3-tert-ブチル-1-(2-メチルピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-
(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【００５４】
【化２５】
【００５５】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-(2-メチルピ
リジン-5-イル)ピラゾール（26mmol）、1-アミノ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)
ナフタレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（25mmol）及びDMSO（75mL
）の溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（10
0mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL）から0℃で
結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒
から再結晶化させ、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００５６】 実施例７ 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イ
ル-エテニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【００５７】
【化２６】
【００５８】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラ
ゾール（26mmol）、1-アミノ-4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン（26m
mol）、ジイソプロピルエチルアミン（3.2グラム、25mmol）及びDMSO（75mL）の
溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（100mL
）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL）から0℃で結
晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒か
ら再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００５９】 実施例８ 1-(5-tert-ブチル-2-メチルフェニル（methyphenyl）)-3-[4-(6-モルホリン-4-
イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]ウレア：
【００６０】
【化２７】
【００６１】 5-t-ブチル-2-メチル-1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノベンゼ
ン（26mmol）、1-アミノ-4-[6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル]ナ
フタレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（3.2グラム、25mmol）及びD
MSO（75mL）の溶液を55〜60℃に加熱し、1.5時間保持した。この溶液に、酢酸エ
チル（100mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。
溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような溶媒（50mL）から0℃
で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶
媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 (72)発明者 ズ レイ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 12533 ホープウェル ジャンクション シーカ ー レーン 80 Ｆターム(参考） 4C037 HA23 HA25 4C055 AA01 BA01 BA02 BA27 BA52 BB15 CA01 CA02 CA27 CB10 CB17 DA01 DA16 DB17 FA01 FA15 4C063 BB02 BB07 BB09 CC22 CC75 DD12 DD22 EE01 EE05 4H039 CA71 CB30

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）の化合物の生成方法であって、好適な塩の存在
    下で、下記式（II）の中間体を下記式（IV）の中間体と反応させて化合物（Ｉ）
    の化合物を生成する工程を含み、前記反応を好適な溶媒中で、適した温度で、約
    1.5時間の反応時間で行うことを特徴とする前記生成方法。 【化１】 （式中、 Ar1はフェニル、ピリジン、ピリドン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イ
    ミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から
    選択される複素環式基であり（Ar1は必要により1以上のR1、R2又はR3によって置
    換されていてもよい）； Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、
    テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベン
    ゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり（それぞれ、必要によ
    り1〜3のR2基により置換されていてもよい）； L（結合基）はC1-10飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖であり
    （1以上のメチレン基は必要により独立してO、N又はSにより置換されていてもよ
    い）、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分
    枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子によって置換されてい
    てもよい）により置換されていてもよく； 又はLは以下の環式基であり： a）C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル（必要により1〜2のオキソ基、1〜
    3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキ
    ルアミノ鎖により置換されていてもよい）； b）フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリ
    ミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、
    ピペリジン、ピペラジン又はピラジン（それぞれ、必要により独立して1〜3のC1 -4 分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ
    、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)q、又はハロゲンによ
    り置換されていてもよい）； （前記環式基は必要によりC1-4飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭
    素鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合的に結合され、前記炭
    素鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上のメ
    チレン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSにより置換されていてもよく、
    さらに前記メチレン基は必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分
    枝した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子によって
    置換されていてもよい）により置換されていてもよい）； Qは以下からなる群から選択され： a）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、
    ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4
    ,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン（これらは必要によりハロゲン、C1 -6 アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ
    、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（フェニル環は必要によりハロゲン、
    C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から選択される1〜2の基により置換
    されていてもよい）からなる群から選択される1〜3の基によって置換されていて
    もよい）； b）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオ
    キサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスル
    ホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロ
    ピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィ
    ド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンス
    ルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（これらは
    必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3ア
    ルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキ
    シ-C1-3アルキルからなる群から選択される1〜3の基により置換されていてもよ
    い）； c）C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（アミノ窒素がC1-3アルキル及びC1-5
    アルコキシアルキルからなる群から選択される基と共有結合的に結合されている
    ）及びフェニル（フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキ
    シ又はモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)r及びフェニル-S
    (O)t（フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ及びモノ
    -又はジ-(C1-3アルキル)アミノからなる1〜2の基によって置換されていてもよい
    ）からなる群から選択される1〜2の基によって置換されていてもよい）； R1は以下からなる群から選択され： a） C3-10分枝した又は分枝していないアルキル（該アルキルは必要により部分
    的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のフェニル、
    ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル
    、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチア
    ゾリルからなる群から選択される複素環式基により置換されていてもよい（この
    ようなフェニル、ナフチル又は上述の基から選択される複素環のそれぞれは、ハ
    ロゲン、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完
    全にハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニ
    ル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全に
    ハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニ
    ルからなる群から選択される0〜5の基により置換される））； b） シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、
    シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプ
    タニル（これらは、必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく
    、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）からなる
    群から選択されるC3-7シクロアルキル、又はこのようなシクロアルキル基の類縁
    体（1〜3の環メチレン基はO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから独立して選択され
    る基によって置換される）； c） C3-10分枝したアルケニル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化され
    ていてもよく、また必要により1〜3のC1-5分枝した又は分枝していないアルキル
    、フェニル、ナフチル又は複素環式基（このような各複素環式基はピリジニル、
    ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
    ル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立
    して選択される）によって置換されていてもよい（このようなフェニル、ナフチ
    ル又は複素環式基のそれぞれは、ハロゲン、C1-6分枝した又は分枝していないア
    ルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、シクロ
    プロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタ
    ニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロ
    キシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化
    されていてもよい）、NH2C(O)及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニル
    から選択される0〜5の基により置換される））； d） シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘ
    プテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニル
    からなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル
    基は必要により1〜3のC1-3アルキル基によって置換されていてもよい）； e） シアノ；及び、 f） メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル； R2はC1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全に
    ハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分枝した又は分枝し
    ていないアルコキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよ
    い）、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選
    択され； R3は以下からなる群から選択され： a） フェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダ
    ジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒド
    ロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イ
    ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
    イソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プ
    テリジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル
    、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環式基（このような
    フェニル、ナフチル又は複素環式基は必要によりC1-6分枝した又は分枝していな
    いアルキル、フェニル、ナフチル、上述の基から選択される複素環、C1-6分枝し
    た又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化され
    ていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘ
    キサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシ
    クロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロ
    キシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化
    されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ
    （複素環式部分は上述の基から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C 1-3 )アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリルアミノ
    （ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1 -3 )アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5 アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、
    ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(
    O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)-からなる群から選択される1〜5の
    基により置換されていてもよい）； b） ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テ
    トラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから
    なる群から選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキ
    サノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロ
    ペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シク
    ロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シ
    クロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノイン
    ドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シク
    ロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘ
    キサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミ
    ダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択さ
    れる縮合ヘテロシクリル（縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環はフェニル；
    ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、
    イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチ
    アゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；C1-6分枝した又は分枝して
    いないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）
    ；ハロ；シアノ；C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン
    化されていてもよい）；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリルオキ
    シ（ヘテロシクリル部分は、上述の基から選択される）；ニトロ；アミノ；モノ
    -又はジ-(C1-3)アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシク
    リルアミノ（ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される）；NH2C(O)；モノ-
    又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル；C1-4アルキル-OC(O)；C1-5アルキル-
    C(O)- C1-4分枝した又は分枝していないアルキル；アミノ-C1-5アルキル；モノ-
    又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル；R9-C1-5アルキル；R10-C1-5アル
    コキシ；R11-C(O)-C1-5アルキル及びR12-C1-5アルキル-N(R13)-から独立して選
    択される0〜3の基により置換される)； c） シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペン
    タニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択される
    シクロアルキル（シクロアルキルは必要により部分的に又は完全にハロゲン化さ
    れていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていても
    よい）； d） シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘ
    プテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニル
    からなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル
    基は必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）； e） アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル及びフェニルスルホ
    ニル；及び f） C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全
    にハロゲン化されていてもよ）； R1及びR2は一緒になって、必要により縮合フェニル又はピリジニル環を形成して
    もよく； 各R8又はR13は、水素及びC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要によ
    り部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）からなる群から独立して選
    択され； 各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、モルホリン、ピペリジン、ピペラ
    ジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から独立して選択され； mは0、1又は2であり； rは0、1又は2であり； qは0、1又は2であり； tは0、1又は2であり；及び XはO又はSである） 【化２】 （式中、RaはC2-3含ハロゲン炭素化合物であり、Ar1、Ar2、X、L及びQは上記定
    義の通りである）
  2. 【請求項２】 Raが2,2,2-トリクロロエチルであり、 有機溶媒がNMP、アセトニトリル、DMF、DMAC及びDMSOからなる群から選択される
    極性非プロトン性溶媒であり、 塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、
    DBU、DMAP、N-メチルモルホリン、ピリジン、メチルピリジン及び無機塩基から
    なる群から選択され、 温度が約55〜60℃であり、 Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルからなる群
    から選択され、 XがOである請求の範囲第１項に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ar2がナフチルであり、 極性非プロトン性有機溶媒がNMP及びDMSOからなる群から選択され、 塩基がジイソプロピルエチルアミン及びN-メチルピロリジンからなる群から選択
    される請求の範囲第２項に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ar1がチオフェン又はピラゾールであり、 Ar2が1-ナフチルであり、 LがC1-6飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖（1以上のメチレン
    基は必要により独立してO、N又はSにより置換されていてもよい）であり、前記
    結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝していな
    いアルキル（必要により1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）に
    より置換されていてもよく； 又はLがシクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルであり、そ
    れぞれ、必要により1のオキソ基又は1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないア
    ルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノにより置換されていてもよく；
    又はLがフェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンであり、それぞれ、必要に
    より独立して1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ
    、ヒドロキシ、シアノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O
    )q又はハロゲンにより置換されていてもよく； （前記環式基は、必要により、飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していないC1 -4 炭素鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合的に結合され、前
    記炭素鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上
    のメチレン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSにより置換されていてもよ
    く、さらに前記メチレン基は必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1- 4 分枝した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子によっ
    て置換されていてもよい）により置換されていてもよい）； R1は分枝した又は分枝していないC3-4アルキル、シクロプロピル又はシクロヘキ
    サニルであり、必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、ま
    た必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよく； R3は分枝した又は分枝していないC1-4アルキル（必要により部分的に又は完全に
    ハロゲン化されていてもよい）； シクロペンタニル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく
    、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）； フェニル、ピリジニル（それぞれ、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル、
    フェニル、ナフチル、ピリジニル、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（
    必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル
    、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビ
    シクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5ア
    ルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキ
    シ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオ
    キシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1- 3 )アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジニルアミノ、NH2C
    (O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4
    アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アル
    キル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C 1-5 アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)-からなる群
    から選択される1〜5の基により置換されていてもよい）からなる群から選択され
    ； 及びR3はアルキルオキシカルボニルアルキルである請求の範囲第３項に記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 Ar1がピラゾールである請求の範囲第４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 LがC1-5飽和炭素鎖（1以上のメチレン基は必要により独立し
    てO、N又はSにより置換されていてもよい）であり、前記結合基は必要により0〜
    2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分岐していないアルキル（必要により
    1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよ
    い請求の範囲第５項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Lがプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、C 3-5 アセチレン又はメチルアミノ（それぞれ、必要により0〜2のオキソ基及び1以
    上のC1-4分枝した又は分岐していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原
    子により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）であり； Qがモルホリンである請求の範囲第５項に記載の方法。 【請求項７】 Lがプロポキシ、エトキシ又はメトキシである請求の範囲第
    ６項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 Lがエトキシであり、塩基がジイソプロピルエチルアミンで
    あり、極性非プロトン性有機溶媒がDMSOである請求の範囲第７項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 下記式（II）の中間体化合物の生成方法であって、 好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、約0〜100℃で約0.5〜24時間、アミノ
    複素環NH2-Ar1とホルメートRaOC(X)Haとを反応させて式（II）のカルバメートを
    生成することを含む前記生成方法。 【化３】 （式中、 RaはC2-3含ハロゲン炭素化合物を表し、Haはハロゲンを表し、X及びAr1は請求の
    範囲第１項で定義された通りである）
  10. 【請求項１０】 Raが2,2,2-トリクロロエチルであり、 Haがクロロであり、 XがOであり、 溶媒がTHF又は酢酸エチルであり、 塩基がジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン及びNaOHからなる群か
    ら選択され、 温度が約5〜15℃であり、 時間が約3時間である請求の範囲第９項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 下記式のカルバメート化合物。 【化４】 （式中、Ar1はチオフェン又はピラゾールであり、XはOである）
  12. 【請求項１２】 Ar1が1-トリル-3-t-ブチル-ピラゾール-5-イルである請求
    の範囲第１１項に記載のカルバメート化合物。
  13. 【請求項１３】 下記式（III）の中間体化合物の生成方法であって、 極性非プロトン性有機溶媒中で、約50〜100℃の温度で、化合物Z-Ar2-MHをY-J-Q
    部分と反応させて式（III）の中間体を生成する前記生成方法。 【化５】 （式中、Zはニトロ又はニトロソ基であり、MはO、S又はNHであり、Yは脱離基で
    あり、M-JはLを構成し、Ar2、L及びQは請求の範囲第１項で定義された通りであ
    る）
  14. 【請求項１４】 溶媒がアセトニトリル、DMF、DMAC、DMSO及びNMPからなる
    群から選択され、温度が約75〜95℃である請求の範囲第１３項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 下記式（III）の中間体化合物。 【化６】 （式中、Zはニトロ又はニトロソであり、Ar2は1-ナフチルであり、Lはプロポキ
    シ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、C3-5アセチレン又はメチルアミノ
    であり、Qはモルホリンである）
  16. 【請求項１６】 下記式（IV）の中間体化合物の生成方法であって、 約30psiの下で約1〜24時間、Pd/C触媒による触媒水素化によって下記式（III）
    の化合物を還元して式（IV）の中間体を生成することを含む前記生成方法。 【化７】 【化８】 （式中、Z、Ar2、L及びQは請求の範囲第１３項で定義された通りである）
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) * 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
ES2253233T3 (es) * 1999-07-09 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos.
ES2292488T3 (es) * 1999-11-16 2008-03-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
MXPA02012909A (es) 2000-07-24 2004-05-05 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones mejoradas de dosis oral de 1-(5-ter-butil -2-p-tiolil2h -pirazol-3 -il)-3-(4-2 (2-morfolin-4-il -etoxi) -naftalen -1-il) -urea.
MXPA03006749A (es) 2001-02-15 2004-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Proceso para la sintesis de compuestos de urea sustituidos con heteroarilo, utiles como agentes antiinflamatorios.
EP1381594A1 (en) * 2001-04-13 2004-01-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Urea compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1709965A3 (en) 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
ES2299689T3 (es) * 2002-02-25 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas.
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
US20040138216A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea
MXPA05007513A (es) * 2003-01-14 2005-09-21 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
US6887855B2 (en) 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
DK1636585T3 (da) 2003-05-20 2008-05-26 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarylurinstoffer med kinasehæmmende aktivitet
WO2004113352A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
KR101024904B1 (ko) * 2003-08-14 2011-03-31 엘지전자 주식회사 기록매체, 기록방법, 기록장치 및 기록재생시스템
US7749999B2 (en) * 2003-09-11 2010-07-06 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Alpha-ketoamides and derivatives thereof
EP1716121A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polymorph of birb 796, a p38map kinase inhibitor
CN101010315A (zh) 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
BRPI0512193B8 (pt) * 2004-06-17 2021-05-25 Cytokinetics Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso do composto ou sal
DOP2006000051A (es) 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
DE102005048390A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-19 Siemens Ag Verfahren und Einrichtung zur Bewegungsführung eines bewegbaren Maschinenelementes einer Maschine
JP5061903B2 (ja) 2005-10-11 2012-10-31 株式会社ニコン 多層膜反射鏡、多層膜反射鏡の製造方法、光学系、露光装置及びデバイスの製造方法
US20070208000A1 (en) * 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
EP1959947A2 (en) * 2005-12-15 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
WO2007078815A2 (en) * 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP1962852B1 (en) * 2005-12-19 2017-01-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
CA2635813C (en) * 2006-01-31 2014-01-07 Array Biopharma, Inc. Urea derivatives as kinase inhibitors and methods of use thereof
EP2027087A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
CN102256964A (zh) 2008-10-02 2011-11-23 瑞斯比维特有限公司 p38MAP激酶抑制剂
US8299074B2 (en) 2008-12-11 2012-10-30 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
BRPI1004176A2 (pt) * 2010-10-25 2015-08-11 Univ Rio De Janeiro Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses composto; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
PT2763984T (pt) 2011-10-03 2016-07-25 Respivert Ltd 1-pirazolil-3-(4-((2-anilinopirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il) ureias como inibidores da map cinase p38
RU2623734C9 (ru) 2011-12-09 2017-09-18 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Ингибиторы киназы
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
EP2890695A2 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2890701B1 (en) 2012-08-29 2017-03-29 Respivert Limited Kinase inhibitors
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
EP2890460B1 (en) 2012-08-29 2017-02-22 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2925742B1 (en) 2012-11-16 2016-10-26 Respivert Limited Kinase inhibitors
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2981534B1 (en) 2013-04-02 2017-07-19 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles
MX363950B (es) 2013-04-02 2019-04-08 Topivert Pharma Ltd Derivados de urea utiles como inhibidores de quinasa.
US9890185B2 (en) 2013-12-20 2018-02-13 Respivert Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
JP6630280B2 (ja) 2014-02-14 2020-01-15 レスピバート・リミテツド 抗炎症化合物としての芳香族複素環化合物
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
KR102387073B1 (ko) 2016-04-06 2022-04-15 옥슬러 액퀴지션즈 리미티드 키나제 저해제
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
HRP20221196T1 (hr) 2017-10-05 2022-12-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. Inhibitori p38 kinaze smanjuju ekspresiju dux4 i nizvodnih gena u cilju liječenja fshd
CN109053623B (zh) * 2018-08-27 2020-08-04 济南悟通生物科技有限公司 一种4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US447624A (en) * 1891-03-03 Corn-harvester
US3291808A (en) * 1961-08-14 1966-12-13 Parke Davis & Co Naphthalene diamine compounds and methods for their production
US4105766A (en) * 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
US4447624A (en) * 1980-08-27 1984-05-08 Eastman Kodak Company Preparation of thiophenes
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives
US4436567A (en) * 1982-03-22 1984-03-13 Weikert Roy J Method for joining webs of aseptic pouches
JPS61228444A (ja) 1985-04-02 1986-10-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
EP0272866A1 (en) 1986-12-23 1988-06-29 Merck & Co. Inc. 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
GB8908869D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Shell Int Research A process for the preparation of aromatic ureas
MX22406A (es) 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
DD293352A5 (de) 1990-04-06 1991-08-29 Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De Verfahren zur herstellung von 2,2-disubstituierten 1-acyl- und/oder 9-acyl-2,3-dihydro-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-onen
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US6001860A (en) 1992-05-28 1999-12-14 Pfizer Inc. N-aryl and N-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: Cholesterol acyl transferase (ACAT)
US5342942A (en) 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1994022872A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
US5783664A (en) * 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
JP3377529B2 (ja) * 1993-09-17 2003-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 薬物結合タンパク質
US5869043A (en) * 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
AU702887B2 (en) 1995-10-31 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6074862A (en) 1995-12-20 2000-06-13 Signal Pharmaceuticals Inc. Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof
EP0888335A4 (en) 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
EP0889887A4 (en) 1996-03-25 2003-06-11 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES
EP0889888A4 (en) 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
JP2002515744A (ja) 1996-05-20 2002-05-28 シグナル ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド マイトジェン活性化プロテインキナーゼｐ３８―２およびその使用方法
US5948885A (en) * 1996-05-20 1999-09-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
EP0956018A4 (en) 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
WO1998015618A1 (en) 1996-10-09 1998-04-16 Medical Research Council Map kinases: polypeptides, polynucleotides and uses thereof
AU5135998A (en) 1996-12-03 1998-06-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel urea derivatives
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6376214B1 (en) 1997-02-18 2002-04-23 Smithkline Beecham Corporation DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase
CA2291065C (en) 1997-05-23 2010-02-09 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
PT1019040E (pt) 1997-05-23 2005-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao da actividade de p38-quinase por meio de arilureias
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US5851812A (en) * 1997-07-01 1998-12-22 Tularik Inc. IKK-β proteins, nucleic acids and methods
US5858041A (en) * 1997-08-22 1999-01-12 David Luetkemeyer Clean air system
CA2223075A1 (en) 1997-12-02 1999-06-02 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
CA2315720A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
ATE346600T1 (de) 1997-12-22 2006-12-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der p38 kinase-aktivität durch die verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten harnstoffen
UA67763C2 (uk) 1997-12-22 2004-07-15 Байер Фармасьютікалс Корпорейшн Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf
KR100571588B1 (ko) 1997-12-22 2006-04-17 바이엘 코포레이션 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제
EP1042305B1 (en) 1997-12-22 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp. INHIBITION OF p38 KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICAL DIPHENYL UREAS
WO1999046244A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
CA2360934A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Lin-Hua Zhang Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
NZ514711A (en) 1999-03-12 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
MXPA01009077A (es) * 1999-03-12 2002-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios.
ES2253233T3 (es) * 1999-07-09 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos.

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