JP2003504366A - ヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法 - Google Patents

ヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法

Info

Publication number
JP2003504366A
JP2003504366A JP2001509725A JP2001509725A JP2003504366A JP 2003504366 A JP2003504366 A JP 2003504366A JP 2001509725 A JP2001509725 A JP 2001509725A JP 2001509725 A JP2001509725 A JP 2001509725A JP 2003504366 A JP2003504366 A JP 2003504366A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
optionally
branched
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001509725A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4162406B2 (ja
Inventor
リン ファ ザン
レイ ズ
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド filed Critical ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Publication of JP2003504366A publication Critical patent/JP2003504366A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4162406B2 publication Critical patent/JP4162406B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38Nitrogen atoms
    • C07D231/40Acylated on said nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】 下記式(I)のアリール及びヘテロアリール置換ウレア化合物を調製するための新規の方法及び新規の中間体化合物が開示される。生成化合物は慢性的炎症疾患のような炎症に関係する疾患及び病理学的状態の治療のための医薬組成物に有用である。 【化1】 (式中、Ar1、Ar2、L、Q及びXは本明細書中に定義される)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】関連出願日 本出願は1999年7月9日になされた米国仮出願第60/143,094号の利益を要求する
【0002】発明の技術分野 本発明は下記式(I)の新規アリール及びヘテロアリール置換ウレア化合物の
新規合成方法に関するものであり、慢性的炎症疾患のような炎症を関係する疾患
及び病理学的状態の治療に有用である。
【0003】
【化9】 (式中、Ar1、Ar2、X、L及びQは以下で定義される)
【0004】発明の背景 アリール及びヘテロアリール置換ウレアはサイトカイン生成の抑制剤として記
述されている。このような化合物の例はWO 99/23091及びWO 98/52558で報告され
る。これらの抑制剤は炎症性及び自己免疫性疾患を含むサイトカイン媒介疾患の
有効な治療方法として記述される。 これらの化合物の合成の鍵となる工程は、ウレア結合の形成である。種々の方
法がこれを達成するために報告されている。例えば、上記文献で報告されている
ように、芳香族又は複素環式芳香族アミンIIを芳香族又は複素環式芳香族イソシ
アネートIIIと反応させてウレアIVを生成してもよい(スキームI)。
【0005】
【化10】 スキームI
【0006】 商業的に入手できない場合、アリール又はヘテロアリールアミンAr2NH2とホス
ゲン又はビス(トリクロロメチル)カーボネート(トリホスゲン)(P. Majer及び
R. S. Randad, J. Org. Chem. 1994, 59, 1937)又はトリクロロメチルクロロホ
ルメート(ジホスゲン)(K. Kurita, T. Matsumura及びY. Iwakura, J. Org. C
hem. 1976, 41, 2070)のようなホスゲン同等物との反応によりイソシアネートI
IIを調製してイソシアネートIIIを形成し、続いてAr1NH2との反応によりウレア
を調製してもよい。化学文献で知られるウレアを形成するその他のアプローチは
、以下のスキームIIで示されるカルバメートの形成であり、アミンとフェニルク
ロロホルメート(B. Thavonekham, Synthesis, 1997, 1189)、クロロメチルク
ロロホルメート(T. Patonay, E. Patonay-Peli, L Zolnai及びF. Mogyorodi, S
ynthetic Communications, 1996, 26, 4253)、p-ニトロフェニルクロロホルメ
ート(J. Gante, Chem. Ber. 1965, 98, 3334)、又は2,4,5-トリクロロフェニ
ルクロロホルメート(A. W. Lipkowski, S. W. Tam及びP. S. Portoghese, J. M
ed. Chem. 1986, 29, 1222)のようなクロロホルメート誘導体との反応によるカ
ルバメートVの形成である。次いで、これをアリール又はヘテロアリールアミン
(II)と反応させてウレアIVを調製する(スキームIIに示されるフェニルクロロ
ホルメートとの反応)。(フェノキシカルボニル)テトラゾール(R. W. Adamiak,
J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1977, 1935)又は1,1'-カルボニルビスベン
ゾトリアゾール(A. R. Katritzky, D. P. M. Pleynet及びB. Yang, J. Org. Ch
em. 1997, 62, 4155)によるウレアの合成が報告されている。さらに、一酸化炭
素又は二酸化炭素を用いたアミンの触媒炭酸化によるウレアの調製は文献に記載
されている(N. Sonoda, T. Yasuhara, K. Kondo, T. Ikeda及びS. Tsutsumi, J
. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 691; Y. Morimoto, Y. Fujiwara, H. Taniguchi,
Y. Hori及びY. Nagano, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1809)。これらの各場合
において、Ar1及びAr2はウレアの形成前及び/又は形成後に修飾して所望の化合
物を生成してもよい。
【0007】
【化11】 スキームII
【0008】 上述の各方法は1つ以上の欠点を有する。例えば、ホスゲン及びホスゲン同等 物は利用、特に大スケール利用に危険である。さらに、イソシアネート中間体II
Iは不安定であり、調製及び保存の際に分解するかもしれない。ウレアの生成は
、スキームII及び米国特許出願第09/484,638号に示されるようにフェニルカルバ
メートを使用して行ってもよい。しかし、ウレア合成で形成される副生成物フェ
ノールは、特に大スケールで水洗によって容易に除去されるのに十分な水溶性を
有さない。このように、高い純度の生成物を得るために複数回の洗浄及び結晶化
を必要とする。これらの理由から、これらの方法は工業スケール生産に適してい
ない。
【0009】 また、米国特許出願第09/484,638号には、本明細書に記載される式(I)のア
リール又はヘテロアリール置換ウレア化合物の製造で使用する置換ナフチルアミ
ノ中間体の合成が開示されている。この合成は、アルキル化及び脱保護の前にア
ミンのBoc(tert-ブトキシカルボニル)基によって保護される4-アミノナフトー
ルから始まる。また、この方法は工業スケール生産に適用できない。開始化合物
4-アミノナフトールは非常に高価であり、大量に入手できない。さらに、保護及
び脱保護工程は回りくどく、経費が増す。 本明細書では、米国特許出願第09/484,638号に開示されるものを含む式(I)
のアリール及びヘテロアリール置換ウレア化合物の新規生成方法及びこのような
方法に有用である新規中間体を開示する。
【0010】発明の要約 従って、本発明の目的は、一般的な、対費用効果の高い、下記の式(I)のア
リール及びヘテロアリール置換ウレア化合物の調製方法であって、式(II)の中
間体と式(IV)の中間体とを反応させて式(I)の生成化合物を生成する工程を
含む前記調製方法を提供することである。
【0011】
【化12】
【0012】
【化13】 (式中、Ar1、Ar2、L、Q、X及びRa以下で定義されるものである。)
【0013】 さらに、本発明は好ましいサイトカイン抑制性アリール及びヘテロアリール置
換ウレアの調製で使用される中間体の効率的な調製方法を提供する。これらの方
法は工業スケールにおけるこれらの化合物の調製に特に適している。
【0014】発明の詳細な説明 本発明は下記式(I)を有する化合物の合成に関する。
【0015】
【化14】
【0016】 (式中、 Ar1はフェニル、ピリジン、ピリドン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イ
ミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から
選択される複素環式基であり(Ar1は必要により1以上のR1、R2又はR3によって置
換されていてもよい)、 Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、
テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベン
ゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり(それぞれ、必要によ
り1〜3のR2基により置換されていてもよい)、 L(結合基)はC1-10飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖であり
(1以上のメチレン基は必要により独立してO、N又はSにより置換されていてもよ
い)、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分
枝していないアルキル(必要により1以上のハロゲン原子によって置換されてい
てもよい)により置換されていてもよく、 又はLは以下の環式基であり: a) C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル(必要により1〜2のオキソ基、1
〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アル
キルアミノ鎖で置換されていてもよい)、 b) フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピ
リミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド
、ピペリジン(piperdine)、ピペラジン又はピラジン(それぞれ、必要により
独立して1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、シアノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)q
又はハロゲンにより置換されていてもよい)、 (前記環式基は必要によりC1-4飽和又は不飽和分枝した又は分枝していない炭素
鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合的に結合され、前記炭素
鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上のメチ
レン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSにより置換されていてもよく、さ
らに前記メチレン基は必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝
した又は分枝していないアルキル(必要により1以上のハロゲン原子によって置
換されていてもよい)により置換されていてもよい)、 Qは以下のものからなる群から選択され、 a) フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール
、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ
[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン(これらは必要によりハロゲン、
C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミ
ノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ(フェニル環は必要によりハロゲン
、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から選択される1〜2の基により置
換されていてもよい)からなる群から選択される1〜3つの基によって置換されて
いてもよい)、 b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジ
オキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンス
ルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒド
ロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフ
ィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレン
スルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン(これら
は必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3
アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコ
キシ-C1-3アルキルからなる群から選択される1〜3の基により置換されていても
よい)、 c) C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン(アミノ窒素がC1-3アルキル及びC1- 5 アルコキシアルキルからなる群から選択される基と共有結合的に結合されてい
る)及びフェニル(フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロ
キシ又はモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)r及びフェニル
-S(O)t(フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ及びモ
ノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノからなる1〜2の基によって置換されていてもよ
い)からなる群から選択される1〜2の基によって置換されていてもよい)、 R1は以下からなる群から選択され: (a) C3-10分枝した又は分枝していないアルキル(該アルキルは必要により部
分的に又は全体的にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のフェニ
ル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソ
チアゾリルからなる群から選択される複素環式基により置換されていてもよい(
このようなフェニル、ナフチル又は上述の基から選択される複素環のそれぞれは
、ハロゲン、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル(必要により部分的に又
は完全にハロゲン化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアル
ケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ(必要により部分的に又は完
全にハロゲン化されていてもよい)、NH2C(O)及びジ(C1-3)アルキルアミノカル
ボニルからなる群から選択される0〜5の基により置換される))、 (b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル
、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘ
プタニル(これらは必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく
、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい)からなる
群から選択されるC3-7シクロアルキル、又はこのようなシクロアルキル基の類縁
体(1〜3の環メチレン基がO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから独立して選択され
る基によって置換される)、 (c) C3-10分枝したアルケニル(必要により部分的に又は完全にハロゲン化さ
れていてもよく、また必要により1〜3のC1-5分枝した又は分枝していないアルキ
ル、フェニル、ナフチル又は複素環式基(このような各複素環式基はピリジニル
、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独
立して選択される)によって置換されていてもよい(このようなフェニル、ナフ
チル又は複素環式基のそれぞれは、ハロゲン、C1-6分枝した又は分枝していない
アルキル(必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい)、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプ
タニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒド
ロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ(必要により部分的に又は完全にハロゲン
化されていてもよい)、NH2C(O)及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニ
ルから選択される0〜5の基により置換される))、 (d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロ
ヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニ
ルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル(このようなシクロアルケニ
ル基は、必要により1〜3のC1-3アルキル基によって置換されていてもよい)、 (e) シアノ、及び (f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、
R2はC1-6分枝した又は分枝していないアルキル(必要により部分的に又は完全に
ハロゲン化されていてもよい)、アセチル、アロイル、C1-4分枝した又は分枝し
ていないアルコキシ(必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよ
い)、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選
択され、 R3は以下からなる群から選択され: a) フェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒド
ロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プ
テリジニル(pterindinyl)、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニ
ル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環
式基(このようなフェニル、ナフチル又は複素環式基は必要によりC1-6分枝した
又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル、上述の基から選択される複
素環、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル(必要により部分的に又は完全
にハロゲン化されていてもよい)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
タニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロ
ヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ(必要により部分的に又は
完全にハロゲン化されていてもよい)、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ(複素環式部分は上述の基から選択される)、ニトロ、アミノ
、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテ
ロシクリルアミノ(ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される)、NH2C(O)
、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アル
キル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル
、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5
アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)-からなる群から
選択される1〜5の基により置換されていてもよい)、 b) ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テ
トラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから
なる群から選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキ
サノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロ
ペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シク
ロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シ
クロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノイン
ドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シク
ロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘ
キサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミ
ダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択さ
れる縮合ヘテロシクリル(縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環はフェニル;
ナフチル;ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチ
アゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル; C1-6分枝した又は分枝し
ていないアルキル(必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい
);ハロ;シアノ; C1-3アルキルオキシ(必要により部分的に又は完全にハロ
ゲン化されていてもよい);フェニルオキシ;ナフチルオキシ;ヘテロシクリル
オキシ(ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される);ニトロ;アミノ;モ
ノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ;フェニルアミノ;ナフチルアミノ;ヘテロシ
クリルアミノ(ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される);NH2C(O);モ
ノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル;C1-4アルキル-OC(O);C1-5アルキ
ル-C(O)-C1-4分枝した又は分枝していないアルキル;アミノ-C1-5アルキル;モ
ノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル;R9-C1-5アルキル;R10-C1-5
ルコキシ;R11-C(O)-C1-5アルキル及びR12-C1-5アルキル-N(R13)-から独立して
選択される0〜3の基により置換される); c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペン
タニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択される
シクロアルキル(シクロアルキルは必要により部分的に又は完全にハロゲン化さ
れていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていても
よい)、 d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘ
プテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニル
からなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル(このようなシクロアルケニル
基は必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい)、 e) アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル及びフェニルスルホ
ニル、及び f) C1-6分枝した又は分枝していないアルキル(必要により部分的に又は完全
にハロゲン化されていてもよい)、 R1及びR2は一緒になって、必要により縮合フェニル又はピリジニル環を形成して
もよく、 各R8又はR13は水素及びC1-4分枝した又は分枝していないアルキル(必要により
部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい)からなる群から独立して選択
され、 各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、モルホリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から独立して選択され、 mは0、1又は2であり、 qは0、1又は2であり、 rは0、1又は2であり、 tは0、1又は2であり、及び XはO又はSである。
【0017】 本発明の化合物は、当業者により適しているとみなされる生理学的及び医薬的
に許容される塩として調製してもよい。 本発明の新規の方法によって生成される化合物は、当業者によって理解される
ことではあるが、‘化学的に安定’であると思われるもののみである。例えば、
‘ぶら下がり結合価(dangling valency)’又は‘カルボアニオン(carbanion
)’を有する化合物は、本発明の新規な方法によって生成しようと思っている化
合物ではない。 本明細書で使用するすべての用語は、他に断らない限り、技術において知られ
ているその通常の意味に理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ”は
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシのような末端酸
素を有するC1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル
基は、構造的に可能であり、他に特定しない限り、分枝した又は分枝していない
ものであると理解されるべきである。その他に、特に定義されるものとして以下
のものがある。 本明細書で使用する用語“アロイル”は“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を
意味するものと理解されるべきである。 NMP:1-メチル-2-ピロリジノン; THF:テトラヒドロフラン; DMF:N,N'-ジメチルホルムアミド; DMAC:N-N'-ジメチルアセトアミド; DMSO:ジメチルスルホキシド; DMAP:4-ジメチルアミノピリジン; DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデカ-7-エン
【0018】式(I)の化合物の生成方法 新規の方法は以下の工程を含む。 工程1: 好適な溶媒中で、アミノ複素環NH2-Ar1をハロホルメートRaOC(X)Haと、好適な
塩基の存在下で反応させて式(II)のカルバメートを生成する。
【0019】
【化15】 (式中、RaはC2-3含ハロゲン炭素化合物、好ましくは2,2,2-トリクロロエチルを
表し、Haはハロゲン、好ましくはクロロを表し、Xは上記定義の通りである)
【0020】 好ましいホルメートRaOC(X)Haは、式(II)の中間体の合成により、水洗によ
って容易に除去される水溶性副生成物を形成するものであり、このような副生成
物は、例えば2,2,2-トリクロロエタノールである。好ましいRaOCOHaとしては、
トリクロロエチルクロロホルメート又はトリクロロエチルクロロチオホルメート
が挙げられる。それ故、式(II)の好ましい化合物は以下のものである。
【0021】
【化16】
【0022】 アミノ複素環NH2-Ar1の合成は米国特許出願第09/484,638号に具体的に示され
、その内容は引用により本明細書に組み込まれる。式(II)の特に好ましい化合
物では、Ar1は1-トリル-3-t-ブチル-ピラゾール-5-イルである。 好適な溶媒の選択及び温度のような反応条件は当業者によって理解され、所望
する特定の化合物に依存する。典型的には、工程1の反応は、非水性又は水性溶
媒、好ましくはTHF又は酢酸エチル中で、三級アミン、例えばトリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、DBU(1,8-ジアザビシク
ロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)、N-メチルモ
ルホリン、ピリジン、メチルピリジンのような好適な塩基又は水酸化ナトリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム及び炭
酸水素カリウムのような無機塩基の存在下で行われる。工程1の好ましい適した
塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、NaOH又はN-メチルピロリジンである。反
応は、約0〜100℃、好ましくは5〜15℃の温度で、約0.5〜24時間、好ましくは3
〜4時間行う。
【0023】 工程2 ある好ましい実施態様について、工程2は以下のように続く。Z-Ar2-MH(式中
、Zはニトロ又はニトロソ基であり、MはO、S、又はNHであり、Ar2は上記定義の
通りである)をY-J-Q部分と好適な溶媒中で反応させて下記式(III)の中間体を
生成する。
【0024】
【化17】 (式中、L及びQは上記定義の通りであり、Yはハロゲンのような脱離基であり、M
-JはLを構成する)
【0025】 上記反応に好適な溶媒はアセトニトリル、DMF(N,N'-ジメチルホルムアミド)
、DMAC(N-N'-ジメチルアセトアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)及びNMP
(1-メチル-2-ピロリジノン)のような極性非プロトン性有機溶媒、好ましくはN
MPであり、温度は約50〜100℃、好ましくは75〜95℃であり、時間は約0.5〜24時
間、好ましくは3〜4時間である。 Lのその他の実施態様について、類似の方法は米国特許出願第09/484,638号及
び第09/505,582号に見出すことができ、その内容は引用により本明細書に組み込
まれる。
【0026】 工程3 式(III)の化合物を触媒水素化又は非触媒水素化により還元して下記式(IV
)の中間体を生成する。
【0027】
【化18】
【0028】 触媒水素化が好ましく、好ましい触媒はPd/Cである。好適な溶媒の選択及び温
度のような反応条件は当業者により理解される。触媒水素化では、H2圧力及び時
間に関して変動し、好ましい水素化は約30psiの下で約1〜24時間で生じる。
【0029】 工程4 式(II)の中間体を式(IV)の中間体と、塩基を用いて、又は用いないで、好
ましくは塩基を用いて反応させる。好適な塩基は、三級アミンのようなもの、例
えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、DB
U、DMAP、N-メチルモルホリン、ピリジン、メチルピリジン又は水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム及び
炭酸水素カリウムのような無機塩基である。好ましい塩基は、ジイソプロピルエ
チルアミン又はN-メチルピロリジンである。この反応は、好適な溶媒の存在下で
起こり、式(I)の生成物を生成する。
【0030】
【化19】
【0031】 好適な溶媒、塩基及び温度の選択のような反応条件は、所望する式(I)の特
定の化合物に従って変化する。この反応は、好適な極性溶媒、又は塩化メチレン
又はクロロホルムのような好適な非極性溶媒又はヘプタン、ヘキサン、シクロヘ
キサン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン(te
trahydropfuran)、ジオキサン、エチルエーテル、メチルブチルエーテル又は二
相性水性/有機混合物中で行われる。好ましくは、溶媒はNMP(1-メチル-2-ピロ
リジノン)、アセトニトリル、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、DMAC(N,N-
ジメチルアセトアミド)又はDMSOのような極性非プロトン性有機溶媒、より好ま
しくはDMSO又はNMPであり、適した温度、好ましくは約55〜60℃に約1.5時間加熱
される。所望する化合物に依存した特定の分離方法は当業者にとって明らかであ
ろう。好ましい方法は本明細書の実施例1に示される。
【0032】 本発明の好ましい亜属の局面は、Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、イ
ンダニル又はインデニルである式(I)の化合物の生成方法を含む。 本発明のより好ましい亜属の局面は、Ar2がナフチルである式(I)の化合物
の生成方法を含む。 本発明のさらに好ましい亜属の局面は、すぐ前のパラグラフに記載された式(
I)の化合物の生成方法を含む。 ここで、 Ar1はチオフェン又はピラゾールであり; Ar2は1-ナフチルであり; Lは、C1-6飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖(1以上のメチレ
ン基は必要により独立してO、N又はSによって置換されていてもよい)であり、
前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝して
いないアルキル(必要により1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい
)により置換されていてもよく、 又はLは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルであり、そ
れぞれ、必要により1のオキソ基又は1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないア
ルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノにより置換されていてもよく、
又はLは、フェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンであり、それぞれ、必要
により独立して1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキ
シ、ヒドロキシ、シアノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S
(O)q又はハロゲンにより置換されていてもよく、 (前記環状基は必要によりC1-4飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭
素鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合的に結合され、前記炭
素鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上のメ
チレン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSによって置換されていてもよく
、前記メチレン基はさらに必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1-4
分枝した又は分枝していないアルキル(必要により1つ以上のハロゲン原子によ
り置換されていてもよい)により置換されていてもよい)、 R1は分枝した又は分枝していないC3-4アルキル、シクロプロピル又はシクロヘキ
サニルであり、必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、ま
た必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよく、 R3は、分枝した又は分枝していないC1-4アルキル(必要により部分的に又は完全
にハロゲン化されていてもよい)、シクロペンタニル(必要により部分的に又は
完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基によ
り置換されていてもよい)、 フェニル、ピリジニル(それぞれ、必要によりC1-6分枝した又は分岐してないア
ルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、C1-6分枝した又は分枝していないア
ルキル(必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい)シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニ
ル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニル
C1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキ
ルオキシ(必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい)、フェ
ニルオキシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又は
ジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジニルアミ
ノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(
O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C 1-5 アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(0)2、R4-C1-5アルキ
ル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)- か
らなる群から選択される1〜5の基により置換されていてもよい)からなる群から
選択され、及びR3はアルコキシカルボニルアルキルである。
【0033】 本発明のさらに好ましい亜属の局面は、すぐ前のパラグラフに記載され、Ar1
がピラゾールである式(I)の化合物の生成方法を含む。 本発明のさらに好ましい亜属の局面は、すぐ前のパラグラフに記載され、LがC 1-5 飽和炭素鎖(1以上のメチレン基は必要により独立してO、N又はSにより置換
されていてもよく、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4
枝した又は分枝していないアルキル(必要により1以上のハロゲン原子により置
換されていてもよい)により置換されていてもよい)である式(I)の化合物の
生成方法を含む。 本発明の方法の特に好ましい実施態様では、Lはプロポキシ、エトキシ、メト
キシ、メチル、プロピル、C3-5アセチレン又はメチルアミノ(それぞれは必要に
より本明細書に記載されるように置換されていてもよい)であり、Qはモルホリ
ンである。 Lのさらに特に好ましい実施態様は、必要により置換されていてもよいエトキ
シであり、塩基はジイソプロピルエチルアミンであり、極性非プロトン性有機溶
媒はDMSOである。 本発明がより完全に理解されるようにする目的で、以下の実施例を示す。これ
らの実施例は本発明の好ましい実施態様を具体的に説明する目的のためであり、
いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでな
い。
【0034】 合成の実施例実施例1 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【0035】
【化20】
【0036】 塩酸5-アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール:ピバロイルアセトニトリル(
750 グラム、6.0mol)及び塩酸p-トリルヒドラジン(660グラム、4.2mol)を含
むメタノール溶液(2.8L)を3時間還流した。ヘプタンを添加し、メタノールを
蒸留により除去した。生成物を溶液から結晶化し、濾過により回収し、減圧乾燥
器で一定重量になるまで乾燥した。収量:1.05kg、94%。1H NMR δ(CDCl3) 7.5
0 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 5.60 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。MS (C
I) m/z 229 (M+ + H)。
【0037】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾ
ール:塩酸5-アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール(300グラム、1.13mol)
、水(0.9L)、EtOAc(2.1L)及びNaOH(117グラム、2.84mol)の混合物を5〜15
℃で30分間撹拌した。この混合物に、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート
(342グラム、1.58mol)を1時間かけて5〜15℃で添加した。混合物を室温で2時
間撹拌し、次いでEtOAc層から水層を分離した。EtOAc層を塩水で洗浄し(2 x 0.
9L)、MgS04(60グラム)で乾燥した。EtOAc層を濾過により回収した。この溶液
に、ヘプタンを加えた。溶液の一部を蒸留により除去した。生成物を溶液から結
晶化し、濾過により回収し、減圧乾燥器で一定重量になるまで乾燥した。収量:
409グラム、90%。1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.40 (s,
1H), 4.80 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。MS (EI) m/z 404 (M+)
【0038】 4-ニトロ-1-(2-モルホリンエトキシ)ナフタレン:4-ニトロ-1-ヒドロキシナフタ
レン(194グラム、1.0mol)、塩酸4-(2-クロロエチル)モルホリン(264グラム、
1.4mol)、NaOH(58グラム、1.4mol)、K2CO3(339グラム、2.4mol)及び1-メチ
ル-2-ピロリジノン(1.0L)の混合物を90〜100℃に加熱し、1〜2時間保持した。
混合物を40℃に冷却し、水をゆっくり加えた。混合物を5℃に冷却し、4時間保持
した。生成物を濾過により回収し、水、シクロヘキサンで洗浄し、減圧下で一定
重量になるまで乾燥した。収量:227グラム、75%。1H NMR (CDC13) δ 8.76 (d
, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.38 (d
d, 2H), 3.74 (d, 4H), 2.98 (dd, 2H), 2.65 (d, 4H)。MS (EI) m/z 303 (M+1)
【0039】 塩酸4-アミノ-1-(2-モルホリンエトキシ)ナフタレン:4-ニトロ-1- (2-モルホリ
ンエトキシ)ナフタレン(40グラム、0.13mol)、MeOH(280mL)及びPd/C(50%の
水、1.2グラム)の混合物を30 psiの下で24時間水素化した。窒素下で珪藻土の
層を通して、触媒を濾過した。この濾液に、20mLのHCl(37%)及びシクロヘキ
サン(200mL)を加えた。溶媒を減圧下で除去し、生成物を濾過により回収した
。生成物を減圧下で一定重量になるまで乾燥した。収量:33グラム、82%。1H N
MR (DMSO) δ 8.38 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.
05 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (b, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.40 (b, 4H)。MS (
EI) m/z 273 (M+)。
【0040】 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア:5-(2,2,2-トリクロロエトキシカル
ボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール(10.6グラム、26mmol)、4-
アミノ-1-(2-モルホリンエトキシ)ナフタレン(上記HCl塩の遊離塩基、7.16グラ
ム、26mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.2グラム、25mmol)及びDMSO(7
5mL)の溶液を55〜60℃に加熱し、1.5時間保持した。この溶液に、酢酸エチル(
100mL)を加えた。有機層を塩水で洗浄し(4x50mL)、MgS04で乾燥した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル(50mL)から0℃で結晶化した。生成
物を濾過により回収し、イソプロパノールから再結晶化し、減圧下で一定重量に
なるまで乾燥した。m.p.:151〜152℃。収量:11.4グラム、87%。1H NMR (DMSO
) δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H
), 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.38 (s, 1H
), 4.26 (dd, 2H), 3.60 (dd, 4H), 2.81 (dd, 2H), 2.55 (dd, 4H), 2.38 (s,
3H), 1.29 (s, 9H)。MS (CI) m/z 528 (M++1)。 以下の追加の非限定的実施例は本発明の新規の方法を用いて行われる。
【0041】実施例2 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-{4-[5-(モルホリン-4-
イルメチル)-2-フリル]ナフタレン-1-イル}ウレア:
【0042】
【化21】
【0043】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラ
ゾール(26mmol)、1-アミノ-4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-フリル]ナフ
タレン(26mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(25mmol)及びDMSO(75mL)の
溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル(100mL
)を加えた。有機層を塩水で洗浄し(4x50mL)、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒(50mL)から0℃で結
晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒か
ら再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【0044】 実施例3 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-{4-[6-(モルホリン-4-
イルメチル)ピリジン-3-イル]ナフタレン-1-イル)ウレア:
【0045】
【化22】
【0046】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラ
ゾール(26mmol)、1-アミノ-4-[6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル
]ナフタレン(26mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(25mmol)及びDMSO(75m
L)の溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル(1
00mL)を加えた。有機層を塩水で洗浄し(4x50mL)、MgS04で乾燥した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒(50mL)から0℃
で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶
媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【0047】実施例4 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(4-{6-[(3-メトキシプ
ロピル)メチルアミノ]ピリジン-3-イル}ナフタレン-1-イル)ウレア
【0048】
【化23】
【0049】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラ
ゾール(26mmol)、1-アミノ-4-{6-[(3-メトキシプロピル)メチルアミノ]ピリジ
ン-3-イル}ナフタレン(26mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(25mmol)及び
DMSO(75mL)の溶液を55から90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢
酸エチル(100mL)を加えた。有機層を塩水で洗浄し(4x50mL)、MgS04で乾燥し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒(50mL
)から0℃で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのよう
な好適な溶媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【0050】実施例5 1-[3-tert-ブチル-1- p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イ
ル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【0051】
【化24】
【0052】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラ
ゾール(26mmol)、1-アミノ-4-(3-ピリジン-4-イルプロポキシ)ナフタレン(26
mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(25mmol)及びDMSO(75mL)の溶液を55〜
90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル(100mL)を加えた
。有機層を塩水で洗浄し(4x50mL)、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し
、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒(50mL)から0℃で結晶化した。
生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒から再結晶化
し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【0053】 実施例6 1-[3-tert-ブチル-1-(2-メチルピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-
(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【0054】
【化25】
【0055】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-(2-メチルピ
リジン-5-イル)ピラゾール(26mmol)、1-アミノ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)
ナフタレン(26mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(25mmol)及びDMSO(75mL
)の溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル(10
0mL)を加えた。有機層を塩水で洗浄し(4x50mL)、MgS04で乾燥した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒(50mL)から0℃で
結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒
から再結晶化させ、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【0056】 実施例7 1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イ
ル-エテニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【0057】
【化26】
【0058】 5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラ
ゾール(26mmol)、1-アミノ-4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン(26m
mol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.2グラム、25mmol)及びDMSO(75mL)の
溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル(100mL
)を加えた。有機層を塩水で洗浄し(4x50mL)、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒(50mL)から0℃で結
晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒か
ら再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【0059】 実施例8 1-(5-tert-ブチル-2-メチルフェニル(methyphenyl))-3-[4-(6-モルホリン-4-
イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]ウレア:
【0060】
【化27】
【0061】 5-t-ブチル-2-メチル-1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノベンゼ
ン(26mmol)、1-アミノ-4-[6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル]ナ
フタレン(26mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.2グラム、25mmol)及びD
MSO(75mL)の溶液を55〜60℃に加熱し、1.5時間保持した。この溶液に、酢酸エ
チル(100mL)を加えた。有機層を塩水で洗浄し(4x50mL)、MgS04で乾燥した。
溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような溶媒(50mL)から0℃
で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶
媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07D 401/04 C07D 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 (72)発明者 ズ レイ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 12533 ホープウェル ジャンクション シーカ ー レーン 80 Fターム(参考) 4C037 HA23 HA25 4C055 AA01 BA01 BA02 BA27 BA52 BB15 CA01 CA02 CA27 CB10 CB17 DA01 DA16 DB17 FA01 FA15 4C063 BB02 BB07 BB09 CC22 CC75 DD12 DD22 EE01 EE05 4H039 CA71 CB30

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記式(I)の化合物の生成方法であって、好適な塩の存在
    下で、下記式(II)の中間体を下記式(IV)の中間体と反応させて化合物(I)
    の化合物を生成する工程を含み、前記反応を好適な溶媒中で、適した温度で、約
    1.5時間の反応時間で行うことを特徴とする前記生成方法。 【化1】 (式中、 Ar1はフェニル、ピリジン、ピリドン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イ
    ミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から
    選択される複素環式基であり(Ar1は必要により1以上のR1、R2又はR3によって置
    換されていてもよい); Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、
    テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベン
    ゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり(それぞれ、必要によ
    り1〜3のR2基により置換されていてもよい); L(結合基)はC1-10飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖であり
    (1以上のメチレン基は必要により独立してO、N又はSにより置換されていてもよ
    い)、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分
    枝していないアルキル(必要により1以上のハロゲン原子によって置換されてい
    てもよい)により置換されていてもよく; 又はLは以下の環式基であり: a)C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル(必要により1〜2のオキソ基、1〜
    3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキ
    ルアミノ鎖により置換されていてもよい); b)フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリ
    ミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、
    ピペリジン、ピペラジン又はピラジン(それぞれ、必要により独立して1〜3のC1 -4 分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ
    、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)q、又はハロゲンによ
    り置換されていてもよい); (前記環式基は必要によりC1-4飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭
    素鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合的に結合され、前記炭
    素鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上のメ
    チレン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSにより置換されていてもよく、
    さらに前記メチレン基は必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1-4
    枝した又は分枝していないアルキル(必要により1以上のハロゲン原子によって
    置換されていてもよい)により置換されていてもよい); Qは以下からなる群から選択され: a)フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、
    ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4
    ,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン(これらは必要によりハロゲン、C1 -6 アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ
    、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ(フェニル環は必要によりハロゲン、
    C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から選択される1〜2の基により置換
    されていてもよい)からなる群から選択される1〜3の基によって置換されていて
    もよい); b)テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオ
    キサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスル
    ホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロ
    ピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィ
    ド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンス
    ルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン(これらは
    必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3
    ルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキ
    シ-C1-3アルキルからなる群から選択される1〜3の基により置換されていてもよ
    い); c)C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン(アミノ窒素がC1-3アルキル及びC1-5
    アルコキシアルキルからなる群から選択される基と共有結合的に結合されている
    )及びフェニル(フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキ
    シ又はモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)r及びフェニル-S
    (O)t(フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ及びモノ
    -又はジ-(C1-3アルキル)アミノからなる1〜2の基によって置換されていてもよい
    )からなる群から選択される1〜2の基によって置換されていてもよい); R1は以下からなる群から選択され: a) C3-10分枝した又は分枝していないアルキル(該アルキルは必要により部分
    的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のフェニル、
    ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル
    、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチア
    ゾリルからなる群から選択される複素環式基により置換されていてもよい(この
    ようなフェニル、ナフチル又は上述の基から選択される複素環のそれぞれは、ハ
    ロゲン、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル(必要により部分的に又は完
    全にハロゲン化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニ
    ル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ(必要により部分的に又は完全に
    ハロゲン化されていてもよい)、NH2C(O)及びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニ
    ルからなる群から選択される0〜5の基により置換される)); b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、
    シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプ
    タニル(これらは、必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく
    、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい)からなる
    群から選択されるC3-7シクロアルキル、又はこのようなシクロアルキル基の類縁
    体(1〜3の環メチレン基はO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから独立して選択され
    る基によって置換される); c) C3-10分枝したアルケニル(必要により部分的に又は完全にハロゲン化され
    ていてもよく、また必要により1〜3のC1-5分枝した又は分枝していないアルキル
    、フェニル、ナフチル又は複素環式基(このような各複素環式基はピリジニル、
    ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
    ル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立
    して選択される)によって置換されていてもよい(このようなフェニル、ナフチ
    ル又は複素環式基のそれぞれは、ハロゲン、C1-6分枝した又は分枝していないア
    ルキル(必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい)、シクロ
    プロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタ
    ニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロ
    キシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ(必要により部分的に又は完全にハロゲン化
    されていてもよい)、NH2C(O)及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニル
    から選択される0〜5の基により置換される)); d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘ
    プテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニル
    からなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル(このようなシクロアルケニル
    基は必要により1〜3のC1-3アルキル基によって置換されていてもよい); e) シアノ;及び、 f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル; R2はC1-6分枝した又は分枝していないアルキル(必要により部分的に又は完全に
    ハロゲン化されていてもよい)、アセチル、アロイル、C1-4分枝した又は分枝し
    ていないアルコキシ(必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよ
    い)、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選
    択され; R3は以下からなる群から選択され: a) フェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダ
    ジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒド
    ロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イ
    ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
    イソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プ
    テリジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル
    、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環式基(このような
    フェニル、ナフチル又は複素環式基は必要によりC1-6分枝した又は分枝していな
    いアルキル、フェニル、ナフチル、上述の基から選択される複素環、C1-6分枝し
    た又は分枝していないアルキル(必要により部分的に又は完全にハロゲン化され
    ていてもよい)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘ
    キサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシ
    クロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロ
    キシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ(必要により部分的に又は完全にハロゲン化
    されていてもよい)、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ
    (複素環式部分は上述の基から選択される)、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C 1-3 )アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリルアミノ
    (ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される)、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1 -3 )アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5 アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2
    ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(
    O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)-からなる群から選択される1〜5の
    基により置換されていてもよい); b) ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テ
    トラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから
    なる群から選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキ
    サノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロ
    ペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シク
    ロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シ
    クロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノイン
    ドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シク
    ロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘ
    キサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミ
    ダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択さ
    れる縮合ヘテロシクリル(縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環はフェニル;
    ナフチル;ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、
    イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチ
    アゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル;C1-6分枝した又は分枝して
    いないアルキル(必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい)
    ;ハロ;シアノ;C1-3アルキルオキシ(必要により部分的に又は完全にハロゲン
    化されていてもよい);フェニルオキシ;ナフチルオキシ;ヘテロシクリルオキ
    シ(ヘテロシクリル部分は、上述の基から選択される);ニトロ;アミノ;モノ
    -又はジ-(C1-3)アルキルアミノ;フェニルアミノ;ナフチルアミノ;ヘテロシク
    リルアミノ(ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される);NH2C(O);モノ-
    又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル;C1-4アルキル-OC(O);C1-5アルキル-
    C(O)- C1-4分枝した又は分枝していないアルキル;アミノ-C1-5アルキル;モノ-
    又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル;R9-C1-5アルキル;R10-C1-5アル
    コキシ;R11-C(O)-C1-5アルキル及びR12-C1-5アルキル-N(R13)-から独立して選
    択される0〜3の基により置換される); c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペン
    タニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択される
    シクロアルキル(シクロアルキルは必要により部分的に又は完全にハロゲン化さ
    れていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていても
    よい); d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘ
    プテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニル
    からなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル(このようなシクロアルケニル
    基は必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい); e) アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル及びフェニルスルホ
    ニル;及び f) C1-6分枝した又は分枝していないアルキル(必要により部分的に又は完全
    にハロゲン化されていてもよ); R1及びR2は一緒になって、必要により縮合フェニル又はピリジニル環を形成して
    もよく; 各R8又はR13は、水素及びC1-4分枝した又は分枝していないアルキル(必要によ
    り部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい)からなる群から独立して選
    択され; 各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、モルホリン、ピペリジン、ピペラ
    ジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から独立して選択され; mは0、1又は2であり; rは0、1又は2であり; qは0、1又は2であり; tは0、1又は2であり;及び XはO又はSである) 【化2】 (式中、RaはC2-3含ハロゲン炭素化合物であり、Ar1、Ar2、X、L及びQは上記定
    義の通りである)
  2. 【請求項2】 Raが2,2,2-トリクロロエチルであり、 有機溶媒がNMP、アセトニトリル、DMF、DMAC及びDMSOからなる群から選択される
    極性非プロトン性溶媒であり、 塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、
    DBU、DMAP、N-メチルモルホリン、ピリジン、メチルピリジン及び無機塩基から
    なる群から選択され、 温度が約55〜60℃であり、 Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルからなる群
    から選択され、 XがOである請求の範囲第1項に記載の方法。
  3. 【請求項3】 Ar2がナフチルであり、 極性非プロトン性有機溶媒がNMP及びDMSOからなる群から選択され、 塩基がジイソプロピルエチルアミン及びN-メチルピロリジンからなる群から選択
    される請求の範囲第2項に記載の方法。
  4. 【請求項4】 Ar1がチオフェン又はピラゾールであり、 Ar2が1-ナフチルであり、 LがC1-6飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖(1以上のメチレン
    基は必要により独立してO、N又はSにより置換されていてもよい)であり、前記
    結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝していな
    いアルキル(必要により1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい)に
    より置換されていてもよく; 又はLがシクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルであり、そ
    れぞれ、必要により1のオキソ基又は1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないア
    ルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノにより置換されていてもよく;
    又はLがフェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンであり、それぞれ、必要に
    より独立して1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ
    、ヒドロキシ、シアノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O
    )q又はハロゲンにより置換されていてもよく; (前記環式基は、必要により、飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していないC1 -4 炭素鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合的に結合され、前
    記炭素鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上
    のメチレン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSにより置換されていてもよ
    く、さらに前記メチレン基は必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1- 4 分枝した又は分枝していないアルキル(必要により1以上のハロゲン原子によっ
    て置換されていてもよい)により置換されていてもよい); R1は分枝した又は分枝していないC3-4アルキル、シクロプロピル又はシクロヘキ
    サニルであり、必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、ま
    た必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよく; R3は分枝した又は分枝していないC1-4アルキル(必要により部分的に又は完全に
    ハロゲン化されていてもよい); シクロペンタニル(必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく
    、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい); フェニル、ピリジニル(それぞれ、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル、
    フェニル、ナフチル、ピリジニル、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル(
    必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい)、シクロプロピル
    、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビ
    シクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5
    ルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキ
    シ(必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい)、フェニルオ
    キシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1- 3 )アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジニルアミノ、NH2C
    (O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4
    アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アル
    キル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C 1-5 アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)-からなる群
    から選択される1〜5の基により置換されていてもよい)からなる群から選択され
    ; 及びR3はアルキルオキシカルボニルアルキルである請求の範囲第3項に記載の方
    法。
  5. 【請求項5】 Ar1がピラゾールである請求の範囲第4項に記載の方法。
  6. 【請求項6】 LがC1-5飽和炭素鎖(1以上のメチレン基は必要により独立し
    てO、N又はSにより置換されていてもよい)であり、前記結合基は必要により0〜
    2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分岐していないアルキル(必要により
    1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい)により置換されていてもよ
    い請求の範囲第5項に記載の方法。
  7. 【請求項7】 Lがプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、C 3-5 アセチレン又はメチルアミノ(それぞれ、必要により0〜2のオキソ基及び1以
    上のC1-4分枝した又は分岐していないアルキル(必要により1以上のハロゲン原
    子により置換されていてもよい)により置換されていてもよい)であり; Qがモルホリンである請求の範囲第5項に記載の方法。 【請求項7】 Lがプロポキシ、エトキシ又はメトキシである請求の範囲第
    6項に記載の方法。
  8. 【請求項8】 Lがエトキシであり、塩基がジイソプロピルエチルアミンで
    あり、極性非プロトン性有機溶媒がDMSOである請求の範囲第7項に記載の方法。
  9. 【請求項9】 下記式(II)の中間体化合物の生成方法であって、 好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、約0〜100℃で約0.5〜24時間、アミノ
    複素環NH2-Ar1とホルメートRaOC(X)Haとを反応させて式(II)のカルバメートを
    生成することを含む前記生成方法。 【化3】 (式中、 RaはC2-3含ハロゲン炭素化合物を表し、Haはハロゲンを表し、X及びAr1は請求の
    範囲第1項で定義された通りである)
  10. 【請求項10】 Raが2,2,2-トリクロロエチルであり、 Haがクロロであり、 XがOであり、 溶媒がTHF又は酢酸エチルであり、 塩基がジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン及びNaOHからなる群か
    ら選択され、 温度が約5〜15℃であり、 時間が約3時間である請求の範囲第9項に記載の方法。
  11. 【請求項11】 下記式のカルバメート化合物。 【化4】 (式中、Ar1はチオフェン又はピラゾールであり、XはOである)
  12. 【請求項12】 Ar1が1-トリル-3-t-ブチル-ピラゾール-5-イルである請求
    の範囲第11項に記載のカルバメート化合物。
  13. 【請求項13】 下記式(III)の中間体化合物の生成方法であって、 極性非プロトン性有機溶媒中で、約50〜100℃の温度で、化合物Z-Ar2-MHをY-J-Q
    部分と反応させて式(III)の中間体を生成する前記生成方法。 【化5】 (式中、Zはニトロ又はニトロソ基であり、MはO、S又はNHであり、Yは脱離基で
    あり、M-JはLを構成し、Ar2、L及びQは請求の範囲第1項で定義された通りであ
    る)
  14. 【請求項14】 溶媒がアセトニトリル、DMF、DMAC、DMSO及びNMPからなる
    群から選択され、温度が約75〜95℃である請求の範囲第13項に記載の方法。
  15. 【請求項15】 下記式(III)の中間体化合物。 【化6】 (式中、Zはニトロ又はニトロソであり、Ar2は1-ナフチルであり、Lはプロポキ
    シ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、C3-5アセチレン又はメチルアミノ
    であり、Qはモルホリンである)
  16. 【請求項16】 下記式(IV)の中間体化合物の生成方法であって、 約30psiの下で約1〜24時間、Pd/C触媒による触媒水素化によって下記式(III)
    の化合物を還元して式(IV)の中間体を生成することを含む前記生成方法。 【化7】 【化8】 (式中、Z、Ar2、L及びQは請求の範囲第13項で定義された通りである)
JP2001509725A 1999-07-09 2000-06-27 ヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法 Expired - Lifetime JP4162406B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14309499P 1999-07-09 1999-07-09
US60/143,094 1999-07-09
PCT/US2000/017655 WO2001004115A2 (en) 1999-07-09 2000-06-27 Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003504366A true JP2003504366A (ja) 2003-02-04
JP4162406B2 JP4162406B2 (ja) 2008-10-08

Family

ID=22502581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001509725A Expired - Lifetime JP4162406B2 (ja) 1999-07-09 2000-06-27 ヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法

Country Status (9)

Country Link
US (5) US6583282B1 (ja)
EP (1) EP1200411B1 (ja)
JP (1) JP4162406B2 (ja)
AT (1) ATE312823T1 (ja)
CA (1) CA2374737C (ja)
DE (1) DE60024830T2 (ja)
ES (1) ES2253233T3 (ja)
MX (1) MXPA02000314A (ja)
WO (1) WO2001004115A2 (ja)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7351834B1 (en) * 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000042012A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2001004115A2 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
JP4955171B2 (ja) * 1999-11-16 2012-06-20 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての尿素誘導体
US6565880B2 (en) 2000-07-24 2003-05-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea
WO2002066442A1 (en) 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents
EP1381594A1 (en) * 2001-04-13 2004-01-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Urea compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1709965A3 (en) 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
PT1478358E (pt) 2002-02-11 2013-09-11 Bayer Healthcare Llc Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal
ES2299689T3 (es) * 2002-02-25 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas.
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
US20040138216A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea
EP1615878B1 (en) * 2003-01-14 2012-04-04 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods of treatment for heart failure
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US6943249B2 (en) * 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
US6887855B2 (en) 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
JP2007511203A (ja) 2003-05-20 2007-05-10 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション キナーゼ阻害活性を有するジアリール尿素
WO2004113352A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
DE602004010407T2 (de) 2003-07-23 2008-10-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Fluorsubstituierter omega-carboxyaryldiphenylharnstoff zur behandlung und prävention von krankheiten und leiden
KR101024904B1 (ko) * 2003-08-14 2011-03-31 엘지전자 주식회사 기록매체, 기록방법, 기록장치 및 기록재생시스템
AU2004270733B2 (en) * 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
JP2007514791A (ja) * 2003-12-18 2007-06-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド P38mapキナーゼインヒビターであるbirb796の多形
ATE517885T1 (de) 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
JP5080970B2 (ja) * 2004-06-17 2012-11-21 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 心疾患を治療するための置換尿素誘導体
DOP2006000051A (es) 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
DE102005048390A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-19 Siemens Ag Verfahren und Einrichtung zur Bewegungsführung eines bewegbaren Maschinenelementes einer Maschine
KR101310525B1 (ko) 2005-10-11 2013-09-23 가부시키가이샤 니콘 다층막 반사경, 다층막 반사경의 제조 방법, 광학계, 노광장치 및 디바이스의 제조 방법
US20070208000A1 (en) * 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007075377A2 (en) * 2005-12-15 2007-07-05 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
EP1959960B1 (en) * 2005-12-15 2013-04-10 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US7718657B2 (en) * 2005-12-16 2010-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere
JP5178526B2 (ja) * 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
UA94733C2 (ru) * 2006-01-31 2011-06-10 Эррей Биофарма Инк. Ингибиторы киназы и способы их использования
EP2027087A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
NZ591427A (en) 2008-10-02 2012-12-21 Respivert Ltd P38 map kinase inhibitors
NZ593104A (en) 2008-12-11 2012-11-30 Respivert Ltd P38 map kinase inhibitors
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
BRPI1004176A2 (pt) * 2010-10-25 2015-08-11 Univ Rio De Janeiro Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses composto; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
ES2583853T3 (es) 2011-10-03 2016-09-22 Respivert Limited 1-Pirazolil-3-(4-((2-anilinopirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureas como inhibidores de p38 MAP cinasa
JP6145849B2 (ja) 2011-12-09 2017-06-14 チエシ ファルマスーティシ エス.ピー.エー. キナーゼ阻害剤
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
WO2014033449A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2890695A2 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2925742B1 (en) 2012-11-16 2016-10-26 Respivert Limited Kinase inhibitors
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9771353B2 (en) 2013-04-02 2017-09-26 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon N-alkyl pyrazoles
CN105246884B (zh) 2013-04-02 2018-05-22 瑞斯比维特有限公司 用作激酶抑制剂的脲衍生物
JP6514703B2 (ja) 2013-12-20 2019-05-15 トピバート ファーマ リミテッド キナーゼインヒビターとして有用な尿素誘導体
MX371353B (es) 2014-02-14 2020-01-27 Respivert Ltd Compuestos heterociclicos aromaticos como compuestos antiinflamatorios.
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
KR102387073B1 (ko) 2016-04-06 2022-04-15 옥슬러 액퀴지션즈 리미티드 키나제 저해제
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
SG10202110259QA (en) 2017-10-05 2021-10-28 Fulcrum Therapeutics Inc Use of p38 inhibitors to reduce expression of dux4
CN109053623B (zh) * 2018-08-27 2020-08-04 济南悟通生物科技有限公司 一种4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US447624A (en) * 1891-03-03 Corn-harvester
US3291808A (en) * 1961-08-14 1966-12-13 Parke Davis & Co Naphthalene diamine compounds and methods for their production
US4105766A (en) 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
US4447624A (en) * 1980-08-27 1984-05-08 Eastman Kodak Company Preparation of thiophenes
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives
US4436567A (en) * 1982-03-22 1984-03-13 Weikert Roy J Method for joining webs of aseptic pouches
JPS61228444A (ja) 1985-04-02 1986-10-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
EP0272866A1 (en) 1986-12-23 1988-06-29 Merck & Co. Inc. 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
GB8908869D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Shell Int Research A process for the preparation of aromatic ureas
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
DD293352A5 (de) 1990-04-06 1991-08-29 Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De Verfahren zur herstellung von 2,2-disubstituierten 1-acyl- und/oder 9-acyl-2,3-dihydro-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-onen
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
BR9306421A (pt) 1992-05-28 1998-09-15 Pfizer Novos derivados n-aril e n-heteroariluréia como inbidores da acilcoenzima a:colesterol aciltransferase (acat)
US5342942A (en) 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2159344A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Minoru Moriwaki Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
ATE186551T1 (de) 1993-09-17 1999-11-15 Smithkline Beecham Corp Medikamente bindendes protein
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
EP0859771A4 (en) 1995-10-31 2000-03-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PYRIDYL PYRROLES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD OF USE
US6074862A (en) 1995-12-20 2000-06-13 Signal Pharmaceuticals Inc. Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof
JP2000506532A (ja) 1996-03-13 2000-05-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
US6096739A (en) 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
EP0889887A4 (en) 1996-03-25 2003-06-11 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES
US5948885A (en) 1996-05-20 1999-09-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
CA2255579A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
WO1997047618A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
CA2267656A1 (en) 1996-10-09 1998-04-16 Medical Research Council Map kinases: polypeptides, polynucleotides and uses thereof
US6043246A (en) 1996-12-03 2000-03-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6376214B1 (en) 1997-02-18 2002-04-23 Smithkline Beecham Corporation DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase
AU7585598A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
EP1019040B1 (en) 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US5851812A (en) 1997-07-01 1998-12-22 Tularik Inc. IKK-β proteins, nucleic acids and methods
US5858041A (en) * 1997-08-22 1999-01-12 David Luetkemeyer Clean air system
CA2223075A1 (en) 1997-12-02 1999-06-02 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
JP3887769B2 (ja) 1997-12-22 2007-02-28 バイエル コーポレイション 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるp38キナーゼの阻害
ES2155045T3 (es) 1997-12-22 2007-02-01 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
JP4403482B2 (ja) 1997-12-22 2010-01-27 バイエル コーポレイション 置換複素環尿素合成のための中間体およびその製造方法
ES2155817T3 (es) 1997-12-22 2007-06-16 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
JP4437270B2 (ja) 1997-12-22 2010-03-24 バイエル コーポレイション 置換複素環式尿素を用いたrafキナーゼの阻害
AU2713799A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2000050425A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
EP1163236B1 (en) * 1999-03-12 2005-11-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
DE60014603T2 (de) 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
WO2001004115A2 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20030166930A1 (en) 2003-09-04
US6835832B2 (en) 2004-12-28
CA2374737A1 (en) 2001-01-18
US6583282B1 (en) 2003-06-24
ES2253233T3 (es) 2006-06-01
US20030109703A1 (en) 2003-06-12
DE60024830D1 (de) 2006-01-19
DE60024830T2 (de) 2006-06-14
EP1200411B1 (en) 2005-12-14
US20030166931A1 (en) 2003-09-04
MXPA02000314A (es) 2004-06-22
ATE312823T1 (de) 2005-12-15
WO2001004115A3 (en) 2001-09-27
US6894173B2 (en) 2005-05-17
CA2374737C (en) 2008-02-12
US6774233B2 (en) 2004-08-10
WO2001004115A2 (en) 2001-01-18
EP1200411A2 (en) 2002-05-02
US6753426B2 (en) 2004-06-22
US20030181718A1 (en) 2003-09-25
JP4162406B2 (ja) 2008-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003504366A (ja) ヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法
KR100669839B1 (ko) 소염제로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법
US6525046B1 (en) Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6255491B1 (en) Synthesis of intermediate compounds for 4-adyl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
AU2004260756B2 (en) Indazole derivatives
JP2004536845A (ja) サイトカイン媒介疾患の治療方法
EP2142533B1 (en) Imidazolidinone derivatives
JP2001521934A (ja) 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物
US6916924B2 (en) Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents
ZA200607092B (en) Derivatives of alkylpiperazine- and alkylhomopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as Faah enzyme inhibitors
SG173557A1 (en) Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof
EA019742B1 (ru) Карбаматные производные алкилгетероциклов, их получение и их применение в терапии
KR20190013553A (ko) 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법
JP2008521874A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターとして有用なピロロピリジン−2−カルボン酸アミド誘導体
US6239279B1 (en) Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
RU2760719C2 (ru) Способ синтеза замещенных соединений мочевины
JPS6056989A (ja) β−ラクタム抗バクテリア剤
CN115109041B (zh) 一种3cl蛋白抑制剂恩赛特韦的合成方法及其中间体
JP2002193941A (ja) ピラゾール類の新規製造方法
JPH01104041A (ja) N−[(2−オキソ−1−ピロリジニル)アセチル]ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬
KR20050020083A (ko) 피페리딘고리를 포함하는 5-아미노메틸옥사졸리딘-2-온화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 이들의제조방법
JP2009513649A (ja) キナーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060821

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20060824

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061116

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070129

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070426

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080630

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080722

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110801

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4162406

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110801

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120801

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120801

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130801

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term