JP3888394B2 - ピリジルウレア誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍薬及び抗ウイルス薬として有用なピリジルウレア誘導体、およびその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、DNAに対し可逆的に相互作用して複製と転写との両者を阻害するピロール−アミジン系抗生物質ネトロプシン及びジスタマイシンを鍵化合物とした、抗腫瘍薬及び抗ウイルス薬に関する報告が盛んになされている。
例えばWO 95/04732には、次の式
【化12】
で表される化合物等が開示されている。
【0003】
また、WO 94/25436には、次の式
【化13】
で表される化合物等が開示されている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これらの化合物はいずれも構造が複雑で多段階の合成ルートを必要とし、また各段階における精製操作の繁雑さのために、目的化合物を高収量で得ることには困難があり、それゆえに医薬品として開発する上で製造コストが高いという大きな問題点がある。従って、比較的容易に合成でき、しかも、DNA結合能を有していて抗腫瘍薬及び抗ウイルス薬として有効な化合物の解明と、その化合物を得るための方法の開発が求められている。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、かかる課題解決のために鋭意研究した結果、新規なピリジルウレア誘導体が強力なDNA結合能を有することから抗腫瘍薬及び抗ウイルス薬として有効であり、かつ比較的容易に合成できることを見出だし、本発明を完成した。すなわち、本発明は、次の一般式(I)
【化14】
(式中、R1は
【化15】
R2は
【化16】
R7は
【化17】
を表し、
R3、R4、R5、R6及びR8は互いに独立して水素原子又はC1〜C6アルキル基を表す)
で表されるピリジルウレア化合物またはその薬学上許容しうる塩に関する。
【0006】
また本発明は、上記化合物の製造方法にも関し、次の一般式(II)
【化18】
(式中、R3は上記した意味を表し、R1′は
【化19】
を表し、Yは保護されたアミノ基を表す)
で示されるクロロギ酸アミド化合物又は、
次の一般式(III)
【化20】
(式中、R3、R1′は上記した意味を有する)
で示されるフェノキシギ酸アミド化合物と、次の一般式(IV)
【0007】
【化21】
(式中、R4、R5は上記した意味を有する)
で示されるピリジン化合物とを反応させ、得られた縮合物について、R1′上にシアノが存在する場合にこれをグアニル基に、また保護されたアミノ基が存在する場合にこれを脱保護した後、アミノ基をアルキル化することによって、次の一般式(I)
【化22】
(式中、 R1〜R8は上記した意味を有する)
で示されるピリジルウレア化合物を製造するか、または
次の一般式(V)
R1′−NR3H (V)
(式中、R1′は上記した意味を有する)
で示されるアミノ化合物と、次の一般式(VI)
【0008】
【化23】
(式中、R4、R5は上記した意味を有し、R2′は−CH2−NH−保護基を表す)
で示されるピリジン化合物とを、カルボニルジイミダゾールの存在下にカルボニル基を介して縮合させるか、
上記一般式(VI)で示されるピリジン化合物をカルボニルジイミダゾールの存在下にカルボニル基を介して自己縮合させ、
得られた縮合物について、R1′上にシアノが存在する場合にこれをグアニル基に、また保護されたアミノ基が存在する場合にこれを脱保護した後、アミノ基をアルキル化し、そしてR2′上の保護基を開裂除去することによって、次の一般式(I)
【化24】
(式中、R1〜R8 は上記した意味を有する)
で示されるピリジルウレア化合物を製造することからなるものである。
【0009】
上記一般式(I)で表される化合物において、C1〜C6アルキルとしてはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられる。
上記一般式(I)で表される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸塩類、酢酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、フタル酸、リンゴ酸、酒石酸塩などの有機酸塩類が挙げられる。
本発明の化合物には、上記一般式(I)で示される化合物のほか、この化合物から誘導されうる代謝産物、および代謝前駆物質、すなわち生体内において代謝されて一般式(I)で示される化合物を生成するいわゆるプロドラッグを包含する。
【0010】
本発明の上記一般式(I)で示される化合物は、例えば次の反応スキーム1で示される反応工程によって製造することができる。
【化25】
この反応工程に於いて、式(VII)で示されるジアミノピリジンをN−アルキル化して一般式(IV)で示されるアルキルアミノピリジン化合物とし、別に式(VIII)で示される4−アミノベンゾニトリルをN−アルキル化して得られる一般式(IX)で示される4−アルキルアミノベンゾニトリルをトリホスゲンまたはクロロギ酸フェニルと反応させて一般式(II)又は(III)で示されるクロロギ酸アミド化合物又はフェノキシギ酸アミド化合物とする。このようにして得られた一般式(IV)で示されるアルキルアミノピリジン化合物と一般式(II)又は(III)で示されるクロロギ酸アミド化合物又はフェノキシギ酸アミド化合物とを反応させて、一般式(X)で示されるピリジルジウレア化合物とし、このピリジルジウレア化合物を塩化水素と処理し、ついでアンモニアと反応させてシアノ基をグアニル基に変換することによって目的とする一般式(I)の化合物が得られる。
【0011】
上記した反応工程に於いて、ジアミノピリジン(VII)からの一般式(IV)で表されるアルキルアミノピリジン化合物製造におけるアミノ基のアルキル化方法としては、一般的なアミノ基のアルキル化方法のいずれを用いて行ってもよい。例えばアシル化剤を用いアミノ基についてアシル化を行った後、還元剤を用い還元してN−アルキル体を得る方法(方法A)、又はアミノ化合物をハロゲン化アルキルと処理することによってN−アルキル体を得る方法(方法B)等が用いられる。
【0012】
方法Aのアシル化反応は一般式(VII)で示されるジアミノピリジンに対し、1〜100モル等量のアシル化剤を用いて行われる。アシル化剤としては、例えば酢酸クロリド、プロピオン酸クロリド、n−酪酸クロリド、イソ酪酸クロリド、吉草酸クロリド、カプロン酸クロリド等のカルボン酸クロリド類;無水酢酸、プロピオン酸無水物、n−酪酸無水物、イソ酪酸無水物、吉草酸無水物、カプロン酸無水物等のカルボン酸無水物;酢酸ギ酸無水物、イソ吉草酸ギ酸無水物、炭酸エチルギ酸無水物、炭酸イソブチルギ酸無水物等の混合酸無水物を用いることができる。
【0013】
アシル化反応には必要に応じて0.1〜10倍量の無機又は有機塩基を添加することができ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類;トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン等のアミン類;ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類を用いることができる。
【0014】
アシル化反応は無溶媒、又は有機溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;水;又はこれらの混合溶剤が好適に用いられる。
アシル化反応は氷冷下から加熱還流下までの温度の範囲で行われる。反応時間は反応条件によって異なるが、通常0.5時間〜48時間である。
【0015】
方法Aの還元反応はアシル化体、即ちアシルアミノピリジンに対し1〜100モル等量の還元剤を反応させることによって行われる。還元剤として水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、アラン等の水素化アルミニウム類;ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ピリジン錯体等の水素化ホウ素類を用いることができる。
【0016】
還元反応はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が溶媒として用い、氷冷下から加熱還流下までの温度の範囲で行われる。反応時間は反応条件によって異なるが、通常0.5時間〜36時間である。好ましくはテトラヒドロフラン中、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、若しくはボラン−ジメチルスルフィド錯体を用い、12〜18時間加熱還流させて行われる。
【0017】
方法Bのアルキル化反応に用いられるハロゲン化アルキルとしては、ヨードメタン、ヨードエタン、1−ブロモプロパン、2−ブロモプロパン、1−ブロモブタン、2−ブロモブタン、1−ブロモペンタン、2−ブロモペンタン、3−ブロモペンタン、1−クロロヘキサン等を挙げることができる。使用量は一般式(VII)で示されるジアミノピリジンに対し、1〜100モル等量である。必要に応じて1〜100倍量の無機又は有機塩基を添加することができ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類;トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン等のアミン類;ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類を用いることができる。
【0018】
方法Bのアルキル化反応は無溶媒、又は有機溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;水;又はこれらの混合溶剤が好適に用いられる。
方法Bのアルキル化反応は一般的な反応容器中、又は封管中で氷冷下から200℃までの温度の範囲で行われる。反応時間は反応条件によって異なるが、通常0.5時間〜48時間である。
一般式(VIII)で示される化合物4−アミノベンゾニトリルのN−アルキル化は、上記したアミノ基のアルキル化方法で行うことができる。
【0019】
得られた一般式(IX)の4−アルキルアミノベンゾニトリルは、次いでトリホスゲン若しくはクロロギ酸フェニルと反応させて、一般式(II)又は(III)で示されるクロロギ酸アミド化合物又はフェノキシギ酸アミド化合物とされる。
この反応には必要に応じて塩基を添加することができる。塩基は0.1〜100倍量の無機又は有機塩基を用い、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類;トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン等のアミン類;ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類を用いることができる。
【0020】
この反応は有機溶媒中、氷冷下から加熱還流下までの温度の範囲で行われる。反応時間は反応条件によって異なるが、通常0.5時間〜48時間である。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶剤が好適に用いられる。好ましくは一般式(IX)の4−アルキルアミノベンゾニトリルに対し、1,2−ジクロロエタン中、1〜5モル等量のトリホスゲンを用い、10〜15時間加熱還流するか、又はジクロロメタン中、1〜5モル等量のクロロギ酸フェニルと1〜5モル等量のトリエチルアミンを用い、2〜5時間室温で反応させることによって行う。
【0021】
一般式(II)又は(III)で示されるクロロギ酸アミド化合物又はフェノキシギ酸アミド化合物と、一般式(IV)で表されるアルキルアミノピリジン化合物との縮合反応より一般式(X)で表されるピリジルウレア化合物が得られる。
この縮合反応において、一般式(IV)で表されるアルキルアミノピリジン化合物に対し、2〜100モル等量の一般式(II)又は(III)で示されるクロロギ酸アミド化合物又はフェノキシギ酸アミド化合物を用いることができる。また、必要に応じて塩基、又は酸を添加することができる。塩基は0.1〜100倍量の無機又は有機塩基を用い、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類;トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン等のアミン類;ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類を挙げることができる。酸は0.1〜100倍量のルイス酸を用い、ルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、ジ−n−スズオキシド等が挙げられる。
【0022】
この縮合反応は無溶媒、又は有機溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶剤が好適に用いられる。
【0023】
この縮合反応は一般的な反応容器中、又は封管中で室温から200℃までの温度の範囲で行われる。反応時間は通常1時間〜72時間である。
この様にして得られた一般式(X)で表されるピリジルウレア化合物は、溶媒中、塩化水素ガスを吹き込み反応させ、一旦溶媒を留去した後、次いで溶媒中、アンモニアガスを吹き込み反応させることによって、このピリジルウレア化合物上のシアノ基がイミデート、次いでグアニル基へと変換され、所望の目的化合物ピリジルウレア誘導体(I)とされる。
【0024】
ここで用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール等のアルコール類が挙げられる。反応温度は氷冷下から室温までの温度の範囲で行われる。好ましくは氷冷下に0.5〜5時間で塩化水素ガスを吹き込んだ後、室温にて12〜72時間放置し、一旦溶媒を留去した後、再び氷冷下に0.5〜5時間でアンモニアガス吹き込み、更に室温にて12〜72時間放置することによって行われる。このシアノ基のグアニル基への変換反応については、S. R. Sandler と W. Karo の著した「Organic Functional Group Preparation」(第2版、1989、Academic Press, Inc.)の第III巻、第6章を参考とすることができる。
【0025】
また本発明の上記一般式(I)で示される化合物は、例えば次の反応スキーム2で示される反応工程によっても製造することができる。
【化26】
【0026】
この反応工程に於いて、 式(XI)で示されるアミノニトロピリジンをN−アルキル化して一般式(XII)で示されるアルキルアミノニトロピリジン化合物とし、この一般式(XII)の化合物を還元して一般式(XIII)で示される化合物とし、この一般式(XIII)の化合物をN−アルキル化して、一般式(IV)で示されるアルキルアミノピリジン化合物とし、この一般式(IV)の化合物をアミノ基を保護したグリシン(Z−グリシン)と縮合させて一般式(XIV)のアミド化合物とし、この一般式(XIV)の化合物をカルボニルジイミダゾール又はトリホスゲンを用いてカルボニル基を介して縮合させて、一般式(XV)で示されるピリジルウレア化合物とし、この一般式(XV)の化合物の保護基の脱離とN−アルキル化を行って、目的とする一般式(I)の化合物が得られる。
【0027】
上記した反応工程に於いて、アミノニトロピリジン(XI)からの一般式(XII)で表されるアルキルアミノニトロピリジン化合物製造におけるアミノ基のアルキル化方法、及び一般式(XIII)で示される化合物からの一般式(IV)で示されるアルキルピリジン化合物製造におけるアミノ基のアルキル化方法は、上記したアミノ基のアルキル化方法のいずれを用いて行ってもよい。
【0028】
一般式(XII)で表されるアルキルアミノニトロピリジン化合物のニトロ基の還元は、塩酸酸性下に鉄、亜鉛、スズ又は塩化第一スズ等を用いる方法;水素気流下にニッケル、パラジウム又は白金を触媒として用いる接触還元による方法;水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて行うことができる。水素気流下、溶媒中、0.01〜1モル等量のパラジウム炭素を用いた接触還元による方法が好ましい。接触還元反応の溶媒としてはメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール類;ギ酸、酢酸等のカルボン酸類;水;又はこれらの混合溶剤が好適に用いられる。接触還元反応は氷冷下から室温までの温度の範囲で、0.5〜48時間の反応時間で行われる。
【0029】
一般式(IV)で示されるアルキルアミノピリジン化合物とアミノ基を保護されたグリシン(Z−グリシン)との縮合反応は、一般的なペプチド合成に於いて行われている方法によって行われる。グリシンのアミノ基の保護基Zとしては一般的なペプチド合成に用いられるアミノ酸N末端保護基を用いることができる。例えばカルボベンゾキシ基(Cbz基)、tert−ブトキシカルボニル基(Boc基)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc基)等を挙げることができる。保護基の選定、導入、及び除去については、例えば泉屋信夫らによる著書「ペプチド合成の基礎と実験」(1985、丸善)の第2章を参考とすることができる。
【0030】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジエチルホスホロシアニデート、ジフェニルホスホリルアジド等を挙げることができる。またこの反応に添加剤として、例えばN−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。一般的なペプチド合成については例えば泉屋信夫らによる著書「ペプチド合成の基礎と実験」(1985、丸善)の第5章を参考とすることができる。
【0031】
この縮合反応は有機溶媒中で行うが、有機溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下から室温までの温度の範囲で行われる。反応時間は反応条件によって異なるが、通常0.5〜48時間である。
【0032】
2分子の一般式(XIV)の化合物をカルボニル基を介して縮合させ、一般式(XV)で示されるピリジルウレア化合物とする反応は、カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲンを用い行われる。カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲンは一般式(XIV)の化合物に対して0.5〜10モル等量の使用量である。必要に応じてピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基を0.1〜10モル等量加えることができる。
【0033】
この反応は有機溶媒中で行うが、有機溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下から室温までの温度の範囲で行われる。反応時間は反応条件によって異なるが、通常0.5〜48時間である。
【0034】
この様にして得られた一般式(XV)の化合物について保護基Zを除去するか、又は保護基Zを除去した後、アミノ基をアルキル化することによって一般式(I)で表される化合物が得られる。保護基Zの除去方法としては一般的なペプチド合成に用いられる脱保護方法が用いられる。保護基Zがカルボベンゾキシ基の場合は水素気流下にニッケル、パラジウム又は白金を触媒として用いる接触還元によって、tert−ブトキシカルボニル基の場合は塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸等の酸処理によって、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基の場合はジエチルアミンやモルホリン等の塩基処理によって除去することができる。アミノ基のアルキル化は、上記したアミノ基のアルキル化方法のいずれを用いて行ってもよい。
本発明の上記一般式(I)を有する化合物の具体例には次の化合物が挙げられる。
【0035】
【表1】
【0036】
【表2】
【0037】
本発明の上記一般式(I)を有する化合物は、種々の形態で投与される。投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与、または注射剤、点滴剤、座剤などの非経口投与剤が挙げられる。
これらの各種製剤は、常法にしたがって、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、溶解補助剤、懸濁剤、コ−ティング剤などの通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。その投与量は、症状、年令、体重、投与方法によって異なるが、通常、成人に対して1日0.01〜100mgを投与することができる。
【0038】
次に、本発明を実施例などにより、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔実施例1〕
(1) N,N′−ジホルミル−2,6−ジアミノピリジン
氷冷撹拌下、無水酢酸46.77gにギ酸33.74gを30分かけて滴下した後、加温し60℃で1時間撹拌した。この溶液を再び氷冷し、これに2,6−ジアミノピリジン10.00gをテトラヒドロフラン50mlに溶かした溶液を20分かけて滴下した後、室温にて一晩撹拌し、析出物を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、室温、減圧下に乾燥し、標題化合物を14.56g得た。
収率96%、白色結晶、m.p.233〜235℃。このものは更に精製することなく次工程に供した。
【0039】
(2) N,N′−ジメチル−2,6−ジアミノピリジン
(1)で得られたN,N′−ジホルミル−2,6−ジアミノピリジン9.41gをテトラヒドロフラン200mlに溶かした溶液に、氷冷下、10Mボラン−ジメチルスルフィド錯体68mlを滴下した後、一晩加熱還流させた。その後、この溶液に氷冷下、メタノール100mlを1時間かけて滴下した後、塩化水素ガスを20分間吹き込み、その後2時間加熱還流させた。減圧化に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔10%→80% AcOEt in Hexane〕で分離した後、昇華精製を行い、標題化合物1.09gを得た。収率14%、無色針状晶、m.p.62〜66℃
1H-NMR (DMSO-d6);δ 2.70 (d, 6H, J=4.8 Hz), 5.57 (d, 2H, J=8.1 Hz), 5.70 (d, 2H, J=4.0 Hz), 7.05 (t, 1H, J=8.1 Hz); 1H-NMR (CDCl3) δ 2.84 (d, 6H, J=5.1 Hz), 4.29 (brs, 2H), 5.73 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.28 (t, 1H, J=7.7 Hz)。
【0040】
(3) 4−(N−フェノキシカルボニル)アミノベンゾニトリル
クロロギ酸フェニル9.94gを氷冷下にジクロロメタン100mlに溶解した。氷冷下に4−アミノベンゾニトリル5.00g、次いでトリエチルアミン6.0mlを注意深く加えた。得られた黄色溶液は徐々に室温に戻したとき沈殿を生じた。3時間後、反応液を分液ロートに移し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。脱水(MgSO4)した後、減圧下に溶媒留去し、得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサン混液(15〜20% EtOAc in Hexane)中に分散させた。これを濾取、洗浄 (Hexane)、乾燥し、標題化合物9.45gを得た。収率94%、無色針状晶、m.p.169〜171℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.16-7.21 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 4H)。
【0041】
(4) N,N′−ジメチル−N,N′−ビス〔(N−4−シアノフェニル)アミノカルボニル〕−2,6−ジアミノピリジン
(2)で得られたN,N′−ジメチル−2,6−ジアミノピリジン0.58g及び、(3)で得られた4−(N−フェノキシカルボニル)アミノベンゾニトリル4.00gにジメチルスルホキシド20mlを加え溶解した。100−110℃ にて 36時間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、撹拌下にメタノール100mlを加えて30分間撹拌を続けた。析出物を濾取、洗浄 (MeOH)、乾燥し、標題化合物0.53gを得た。収率28%、白色固体、m.p.237〜239℃
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.43 (s, 6H), 7.13 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.60-7.67 (m, 8H), 7.91 (t, 1H, J=8.3 Hz), 10 54 (s, 2H)。
【0042】
(5) N,N′−ジメチル−N,N′−ビス〔(N−4−アミジノフェニル)アミノカルボニル〕−2,6−ジアミノピリジン 塩酸塩(化合物3)
(4)で得られたN,N′−ジメチル−N,N′−ビス〔(N−4−シアノフェニル)アミノカルボニル〕−2,6−ジアミノピリジン0.11gをメタノール100mlに懸濁させた。氷冷下に塩化水素を1.5時間かけて吹き込んだ後、室温で3日間放置した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に再びメタノール100mlを加えた。氷冷下にアンモニアを1.5時間かけて吹き込んだ後、2時間加熱還流させた。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をエーテル中に粉砕し、これを濾取、乾燥し、白色固体を得た。これを ジメチルスルホキシド1mlに溶解した後、1N塩酸20mlを滴下し、析出物を濾取、洗浄(Et2O)、乾燥し、標題化合物0.04gを得た。収率30%、白色固体、m.p.>300℃
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.46 (s, 6H), 7.15 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.70-7.77 (m, 8H), 7.91 (t, 1H, J=8.4 Hz), 8.71 (s, 4H), 9.10 (s, 4H), 10.54 (s, 2H); IR (KBr) 3300, 1658, 1592, 1512, 1478, 1416, 1318, 1227, 992, 836 cm-1; UV (2% DMSO/TE buffer) lmax (e) 284 (28925) nm。
【0043】
〔実施例2〕
(1) 2,5−ジアミノピリジン
2−アミノ−5−ニトロピリジン4.95gをメタノール100mlに懸濁させた後、水50mlに懸濁させた10% Pd−C 1.00gを加え、水素を導入しつつ一晩激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を濃紫色油状物4.50gとして得た。このものは更に精製することなく次行程に供した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.5-5.5 (brm, 4H), 6.29 (dd, 1H, J=7.4 Hz, 8.4 Hz), 6.80 (dd, 1H, J=2.9 Hz, 8.8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=7.4 Hz, 2.9 Hz)。
【0044】
(2) 2−アミノ−5−(カルボベンゾキシグリシル)アミノピリジン
(1)で得られた2,5−ジアミノピリジン4.50gをN,N−ジメチルホルムアミド100mlに溶解した。氷冷下にカルボベンゾキシグリシン8.24g、ジエチルホスホロシアニデート6.24g、及びトリエチルアミン3.98gを順次加えた後、室温にて一晩撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔CH2Cl2-MeOH-ammonia water (90:10:0.5)〕を行った。得られた固体を酢酸エチル中に粉砕し、これを濾取、乾燥し、標題化合物4.83gを得た。収率45%(2工程)、淡紫色粉末、m.p.199〜203℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.76 (d, 2H, J=6.2 Hz), 5.05 (s, 2H), 5.60 (brs, 2H), 6.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.31 (brt, 1H, J=4.0 Hz), 7.32-7.42 (m, 5H),7.54 (dd, 1H, J=2.2 Hz, 8.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J=1.8 Hz), 9.54 (s, 1H)。
【0045】
(3) 1,3−ジ〔5−(カルボベンゾキシグリシル)アミノ−2−ピリジル〕ウレア
(2)で得られた2−アミノ−5−(カルボベンゾキシグリシル)アミノピリジン2.54gをジメチルスルホキシド10mlに溶解した。室温にてN,N′−カルボニルジイミダゾール2.64gのテトラヒドロフラン80ml溶液を加え、一晩撹拌した。減圧下にテトラヒドロフランを留去した後、残留物にメタノール150mlを加えた。澱状の不溶物が析出したのでこれを濾取、洗浄(MeOH)、乾燥し、標題化合物1.07gを得た。収率42%、淡紫色粉末、m.p.238〜240℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.83 (d, 4H, J=6.2 Hz), 5.07 (s, 2H), 7.25-7.50 (m, 12H), 7.69 (brd, 2H, J=8.8 Hz), 7.94 (dd, 2H, J=2.2 Hz, 9.2 Hz), 8.49 (brd, 2H, J=0.2 Hz), 10.00 (brs, 2H), 10.24 (brs, 2H)。
【0046】
(4) 1,3−ジ(5−グリシルアミノ−2−ピリジル)ウレア 酢酸塩(化合物6)
(3)で得られた1,3−ジ〔5−(カルボベンゾキシグリシル)アミノ−2−ピリジル]ウレア1.08gを酢酸80mlに溶解した後、酢酸20mlに懸濁させた10% Pd−C 1.00gを加え、水素を導入しつつ一晩激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をエーテル中に分散させ、これを濾取、洗浄 (Et2O)、乾燥し、標題化合物0.73gを得た。収率79%、白色粉末、m.p.183〜185(dec.)℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.34 (s, 4H), 7.68 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.96 (dd, 2H, J=2.6 Hz, 8.8 Hz), 8.53 (d, 2H, J=2.2 z), 10.12 (brs, 2H); MS (SIMS) m/z 359 (M+H)。上記のピリジルウレア誘導体のDNA結合能は次の様にして評価した。
【0047】
〔実施例3〕
トリス緩衝液中(pH8)、仔牛胸腺由来DNA 1mM(リン酸基濃度)と被検化合物100μMを混合し、90−95℃にて60秒間加熱した後、室温にて一晩放置した後、限外濾過膜ィCentricut W-10を通過させ、濾液について240−340nmの範囲の波長でUV測定を行った(A)。一方で仔牛胸腺由来DNAを添加せずに同操作を行いUV測定を行った(B)。DNA結合率(%)=〔1−吸光度A/吸光度B〕×100上式より算出されたDNA結合率によってDNA結合能を評価した。DNA結合率はその数値が大きいほど抗腫瘍活性及び抗ウイルス活性が強いと考えられる。即ち、本発明化合物に関して例えば、N,N′−ジメチル−N,N′−ビス〔(N−4−アミジノフェニル)アミノカルボニル〕−2,6−ジアミノピリジン 塩酸塩、及び、1,3−ジ(5−グリシルアミノ−2−ピリジル)ウレア酢酸塩はそれぞれ57%及び50%のDNA結合率を示し、この値は既存化合物ネトロプシンのDNA結合率54%と同等かそれ以上のものである。
Claims (3)
- 次の一般式(II)
で示されるクロロギ酸アミド化合物又は、
次の一般式(III)
で示されるフェノキシギ酸アミド化合物と、次の一般式(IV)
で示されるピリジン化合物とを反応させ、得られた縮合物について、R1′上にシアノが存在する場合にこれをグアニル基に、また保護されたアミノ基が存在する場合にこれを脱保護した後、アミノ基をアルキル化することによって、次の一般式(I)
で示されるピリジルウレア化合物を製造する方法。 - 次の一般式(V)
R1′−NR3H (V)
(式中、R1′は上記した意味を有する)
で示されるアミノ化合物と、次の一般式(VI)
で示されるピリジン化合物とを、カルボニルジイミダゾールの存在下にカルボニル基を介して縮合させるか、
上記一般式(VI)で示されるピリジン化合物をカルボニルジイミダゾールの存在下にカルボニル基を介して自己縮合させ、
得られた縮合物について、R1′上にシアノが存在する場合にこれをグアニル基に、また保護されたアミノ基が存在する場合にこれを脱保護した後、アミノ基をアルキル化し、そしてR2′上の保護基を開裂除去することによって、次の一般式(I)
で示されるピリジルウレア化合物を製造する方法。
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