UA71904C2 - Compounds and methods of treating by inhibiting raf kinase using heterocyclic substituted urea derivatives - Google Patents

Compounds and methods of treating by inhibiting raf kinase using heterocyclic substituted urea derivatives Download PDF

Info

Publication number
UA71904C2
UA71904C2 UA2000074352A UA2000074352A UA71904C2 UA 71904 C2 UA71904 C2 UA 71904C2 UA 2000074352 A UA2000074352 A UA 2000074352A UA 2000074352 A UA2000074352 A UA 2000074352A UA 71904 C2 UA71904 C2 UA 71904C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
urea
isoxazolyl
tert
butyl
Prior art date
Application number
UA2000074352A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA71904C2 publication Critical patent/UA71904C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується використання групи арилових похідних сечовини при лікуванні опосередкованих 2 тагєкіназою хвороб, і фармацевтичних композицій для використання при такій терапії. р21795 онкоген робить головний внесок у виникнення та розвиток твердих типів раку людини і знаходиться в мутованій формі у 3095 усіх типів раку людини (Воїюп еї аі. Апп. Кер. Мед. Спет. 1994, 29, 165-74; Вов. Рак
Кевз. 1989, 49, 4682-93. У своїй нормальній, немутованій формі, газ-білок є ключовим елементом каскаду передачі сигналу, що виникає та розповсюджується рецепторами факторів росту в майже всіх тканинах (Амгисп 70 еї аЇ. Тгтепаз Віоспет. Зсі. 1994, 79, 279-83). З біохімічної точки зору газ - це білок, що зв'язується з гуаніновим нуклеотидом, і перехід між Г/Ф-зв'язаною активованою й ГДФ-зв'язаною неактивованою формою чітко контролюється газ' ендогенною ГТФ-азною активністю й іншими регуляторними білками. У газ-мутованих клітин раку ендогенна ГТФ-азна активність знижена і, таким чином, білок передає конститутивні сигнали росту наступним ефекторам, таким як фермент гаї-таза. Це призводить до ракового росту клітин, які є цими мутантами т (Мадпизоп еї а). Зетіп. Рак Віої. 1994, 5, 2447-53). Було показано, що при інгібуванні ефекту активного газ-білка шляхом інгібування сигнального шляху гаї-кінази за допомогою введення дезактивуючих антитіл до гаї-кінази або за допомогою коекспресії домінантної негативної гаї-кінази, або домінантної негативної МЕК -- субстрату гаї-кінази, приводить до обернення трансформованих клітин до нормального росту (див.: батп еї а).
Тгепаз Віоспет. сі. 1994, 19, 474-80; Ргідтап еї аїЇ. 9. Віої. Спет. 1994, 269, 30105-8. Коїсп еї а. (Майте 1991, 349, 426-28) показав, що інгібування експресії гаї за допомогою антизмістовної РНК блокує проліферацію клітин у випадках онкогенів, чия дія опосередкована через мембрани. Таким же чином, інгібування гаї-кінази (за допомогою антизмістовних олігодезоксинуклеотидів) корелювало іп мійго і іп мімо з інгібуванням росту різних типів пухлин людини (Мопіа еї а!., Маї. Мед. 1996,2,668-75).
Цей винахід пропонує сполуки, які є інгібіторами ферменту гаї-кінази. Оскільки фермент є ефектором р21795, сч звичайні інгібітори є корисними у фармацевтичних композиціях для використання при лікуванні людей або (о) тварин, де показано інгібування шляху гаї-кінази, наприклад, при лікуванні пухлин і/або ракового росту клітин, що опосередковується за допомогою гаї-кінази. Зокрема, сполуки є корисними при лікуванні людини або тварин, наприклад, рак у мишей, оскільки розвиток цих раків залежить від каскаду передачі сигналу за участю - 20 газ-білка, ії, таким чином, є чутливим до лікування за допомогою переривання цього каскаду, тобто, через інгібування гаї-кінази. Таким чином, сполуки винаходу є корисними при лікуванні твердих типів раку, таких як, | «в) наприклад, карциноми (наприклад, легенів, підшлункової залози, щитоподібної залози, сечового міхура або Фу товстої кишки, мієломи (наприклад, лейкемія) або аденоми (наприклад, ворсинчата аденома товстої кишки).
Цей винахід таким чином пропонує сполуки, загалом описані як арильні похідні сечовини, включаючи арильні ж та гетероарильні аналоги, які інгібують гаї-кіназу. Винахід також пропонує спосіб лікування хвороб, що М опосередковуються дією гаї-кінази у людини або ссавців. Таким чином, винахід спрямований на створення сполук та способів лікування ракового росту клітин, що опосередковується гаї-тазою, який складається з введення сполуки формули І: «
Ї
АЖНСМНВ 1 з де В є загалом незаміщеною або заміщеною до трьох циклів арильною або гетероарильною складовою, що с містить до 30 атомів вуглецю, з принаймні однією 5 або б--ленною ароматичною структурою, що містить 0-4 :з» членів з групи, що складається з азоту, кисню та сірки. А -- це гетероарильна складова, що описана більш детально нижче. 415 Арильна й гетероарильна складова В може містити окремі циклічні структури й може включати комбінацію -1 арильних, гетероарильних і циклоалкільних структур. Замісники цих арильних і гетероарильних складових можуть бути дуже різними й включати галоген, водень, гідросульфід, ціано, нітро, аміни й різноманітні - основані на вуглеці складові, включаючи ті, що містять один або більше атомів сірки, азоту, кисню і/або со галогенів і описуються більш детально нижче.
До прийнятних арильних і гетероарильних складових для В формули І належать, крім іншого, ароматичні («в») кільцеві структури, що містять 4-30 атомів вуглецю і 1-3 кілець, принаймні одне з яких є 5-6-ч-ленним
Т» ароматичним кільцем. Одне або більше з цих кілець може мати 1--4 атомів вуглецю, заміщених на атом кисню, азоту і/або сірки.
До прикладів прийнятних ароматичних кільцевих структур належать феніл, піридиніл, нафтил, піримідиніл, бензотіазоліл, хінолін, ізохінолін, фталімідиніл і їх комбінації, такі як дифеніловий етер (фенілоксифеніл), дифеніловий тіоетер (фенілтіофеніл), дифеніламін (феніламінофеніл), фенілпіридиніловий етер (Ф) (піридинілоксифеніл), піридинілметилфеніл, фенілпіридиніловий тіоетер (піридинілтіофеніл),
Ге фенілбензотіазоліловий етер (бензотіазолілоксифеніл), фенілбензотіазоліловий тіоетер (бензотіазолілтіофеніл), фенілпіримідиніловий етер, фенілхіноліновий тіоетер, фенілнафтиловий етер, піридинілнафтиловий етер, во піридинілнафтиловий тіоетер і фталімідилметилфеніл.
До прикладів прийнятних гетероарильних груп належать, крім іншого, ароматичні кільця, що містять 5--12 атомів вуглецю, або кільцеві системи, що містять 1--3 кілець, принаймні одне з яких є ароматичним, в якому один або більше, наприклад, 1--4 атомів вуглецю в одному або більше з кілець можуть бути заміщені на атом кисню, азоту або сірки. Кожне кільце типово має 3--7 атомів. Наприклад, В може бути 2- або З-фурилом, 2- або в5 З-тієнілом, 2- або 4-триазинілом, 1-, 2- або З-піролілом, 1-, 2-, 4- або б5-імідазолілом, 1-, 3-, 4- або 5-піразолілом, 2-, 4- або Б-оксазолілом, 3-, 4- або 5-ізоксазолілом, 2-, 4- або б5-тіазолілом, 3-, 4- або
5Б-ізотіазоліломом, 2-, 3- або 4-піридилом, 2-, 4-, 5- або б-піримідинілом, 1,2,3-триазолом-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4--риазолом-1-, -3- або -5-іломом, 1- або Б5-тетразолілом, 1,2,3-оксадіазолом-4- або -5-ілом, 1,2,4-оксадіазолом-3- або -5-ілом, 1,3,4-тіадіазолом-2- або -5-ілом, 1,2,4-оксадіазолом-3- або -5-ілом, 1,3,4-тіадіазолом-2- або -5-ілом, 1,3,4-тіадіазолом-3-або -5-ілом, 1,2,3-тіадіазолом- або -5-ілом, 2-, 3-, 4-, 5- або 6-2Н-тіопіранілом, 2-, 3- або 4-4Н-тіопіранілом, 3- або 4-піридазинілом, піразинілом, 2-, 3-, 4-, 5-, б-або 7-бензофурилом, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотієнілом, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолілом, 1-, 2-, 4- або Б5-бензімідазолілом, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензопіразолілом, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазолілом, 3-, 4-, 5- б6- або 7-бензізоксазолілом, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазолілом, 2-, 4-, 70 5-, 6- або 7-бензізотіазолілом, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бенЗ3-1,3-оксадіазолілом, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-або 8-хінолінілом, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ізохінолінілом, 1-, 2-, 3-, 4- або О9-карбазолілом, 1-, 2-, 3-, 4, 5-, 6-, 7-, 8- або О-акридинілом, або 2-, 4-, 5-, 6-, 7-або 8-хіназолінілом, або додатково за бажанням заміщеним фенілом, 2- або З-тієнілом, 1,3,4-тіадіазолілом, З-пірилом, З-піразолілом, 2-тіазолілом або
Б-тіазолілом тощо. Наприклад, В може бути 4-метил-фенілом, 5-метил-2-тієнілом, 4-метил-2-тієнілом, 1-метил-З-пірилом, 1-метил-З-піразолілом, 5-метил-2-тіазолілом або 5-метил-1,2,4-тіадіазол-2-ілом.
До прийнятних алкільних груп і алкільних частин груп, наприклад, алкокси тощо, належать метил, етил, пропіл, бутил тощо, включаючи усі ізомери з прямим і розгалуженим ланцюгом, такі як ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил тощо.
До прийнятних арильних груп належать, наприклад, феніл і 1- і 2-нафтил.
До прийнятних циклоалкільних груп належать циклопропіл, циклобутил, циклогексил тощо. Термін "циклоалкіл", який використовується в цьому винаході, стосується циклічних структур з або без алкільних замісників, наприклад, "С, циклоалкіл" стосується заміщеної метилом циклопропільної групи, а також циклобутильної групи. Термін "циклоалкіл" також стосується насичених гетероциклічних груп.
До прийнятних галогенів належать КЕ, СІ, Вг і/або | від одного до перзаміщення (тобто, усі атоми Н в групі сч об Заміщені на атом галогену), Її якщо можливо, змішане заміщення різних типів атомів галогенів також є прийнятним по даній складовій. (8)
Як було зазначено вище, ці кільцеві системи можуть бути незаміщені або заміщені за допомогою замісників, таких як галоген, до перзаміщення. До інших прийнятних замісників для складової В належать алкіл, алкокси, карбокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, ціано, гідрокси й амін. Ці інші замісники, як Х і Х у цьому «г зо винаході, - це -СМ, -СО85, С(О)МАР?, -С(ОК5, -МО», -ОВ5, -585, -«МАРА?, -МЕЗсС(О)Ов У, - МАЕЗС(ОВУ,
С.-Сто алкіл, Со-Сіо алкеніл, С.--Сіо алкокси, С3-Сіо циклоалкіл, Се-Сід арил, С7-Сод алкарил, С3-С13 о гетероарил, С/-Соз алкгетероарил, заміщений С.4-Сіо алкіл, заміщений Со-Сіо алкеніл, заміщений С4-С19 (о) алкокси, заміщений С5-Сіоу циклоалкіл, заміщений С/-Соз алкгетероарил і -Х-Аг.
Де замісником Х або Х' є заміщена група, то краще, якщо вона заміщена за допомогою одного або більше -- замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з -СМ, -СО 282, -С(О)В?, -С(О)МеОВУ, -О5, -585, її -МА5А 5, -МО», -МВЗС(ОВ, -МВЗС(О)ОВ У і галоген аж до пер-галозаміщення.
Краще, якщо складові В? і В?" незалежно вибрані з Н, Со-С4о алкілу, Со-Сіо алкенілу, Сз-Сіо циклоалкілу,
СУ Сі4 арилу, С3з-Сіз гетероарилу, С7-Сод алкарилу, С/-Соз алкгетероарилу, галозаміщеного С.--Сіо алкілу, « 20 галозаміщеного Со-Сі.о алкенілу, галозаміщеного С3-С.о циклоалкілу, галозаміщеного Се-С-4 арилу і з галозаміщеного С3-С.43 гетероарилу. - Краще, якщо зв'язуючою групою М є -О-, -5-, -М(В 9)-, -«СНао)-т, -С(0)-, СН(ОН)-, -«"«СНа)то-, -««СНо)тв-, » «СН. -О(Сно)ть -СНХУ, со, -8-(СНао)т-і -ЩАХСН») тп, де т-1--3, і Х2 -- це галоген.
Краще, якщо складова Аг-- це 5--10 членна ароматична структура, що містить 0--4 члени, вибрані з групи, що складається з азоту, кисню й сірки, яка є незаміщеною або заміщеною за допомогою галогену аж до - пер-галозаміщення й за бажанням заміщена 7274, де п -- це 0-3. - Краще, якщо кожний 7-замісник незалежно вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО 289, -«С(О)МА?В с -С(0)-Ме?, -МО», -ОК5, - 885, - МеЕ?вУ, -МАЗсС(ФОВ, о, -МАЗС(ОВ, -50589, -ВО2МАУВУ, С4-С3о алкілу,
С.-Сло алкокси, С3-С1о циклоалкілу, Св-С44 арилу, Сз-Сіз гетероарилу, С7-Сод алкарилу, С/-Соз алкгетероарилу, («в 7о заміщеного С.4-Сіоу алкілу, заміщеного С3-С4о циклоалкілу, заміщеного С-Со4д алкарилу і заміщеного Су/-С23
Т» алкгетероарилу. Якщо 7 -- це заміщена група, вона заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з -СМ, -СО28 5, -С(О)МЕОЕ?, -ОК5, -585, -МО», -МАОВУ, -0, -МАЗС(ОВУ, -МВЗс(ФОв У, С1-С1о алкілу, С4-Сіо алкокси, Сз-Сіо циклоалкілу, Сз-Сіз гетероарилу, Св-С44 арилу, С7-Со4 апкарилу.
Краще, якщо складові арил і гетероарил В формули І вибрані з групи, що складається з: о -0У ю лем о. е Гі 55 які є незаміщеними або заміщеними галогеном, аж до пер-галозаміщення. Х є таким, як зазначено вище, і п0-3.
Ще краще, якщо складові арил і гетероарил В мають формулу:
Ї
5оое-реора, де У вибраний з групи, що складається з -О-, -5-, -СН 5-, -ЗСН»-, -СНЬз-, -СН(ОН)-, -ФЩО)-, -сх, -сХан.-, сно- і-ОСНЬ» - і Х2 - це галоген. о - це 6б-членна ароматична структура, що містить 0--2 атомів азоту, заміщена або незаміщена на галоген аж до пер-галозаміщення, і 07 - це моно-або біциклічна ароматична структура від З до 10 атомів вуглецю і 0-4 членів з групи, що складається з М, О і 5, незаміщена або заміщена галогеном аж до пер-галозаміщення. Х, 7, п та п1 є такими, як зазначено вище, і 5-:0 або 1.
У кращих втіленнях, ОО -- це феніл або піридиніл, заміщений або незаміщений галогеном аж до т пер-галозаміщення, і С) вибраний з групи, що складається з фенілу, піридинілу, нафтилу, піримідинілу, хіноліну, ізохіноліну, імідазолу і бензотіазолілу, заміщених або незаміщених галогеном аж до пер-галозаміщення, або У-30 7 -- це фталімідиніл, заміщений або незаміщений галогеном аж до пер-галозаміщення. Краще, якщо 7 і Х незалежно вибрані з групи, що складається з -Б. 9, -0ОБ5, -585 ї -МНЕ", 2о де б. це водень, С4-Сіо-алкіл або Сз-С.о-циклоалкіл, і В" краще, якщо вибраний з групи, що складається з водню, Са-Сіо-алкілу, Ся-Се-циклоалкілу і Св-Сіо-арилу, де КЗ ії КЕ" можуть бути заміщені на галоген або аж до пер-галозаміщення.
Краще, якщо гетероарил складової А формули І вибраний з групи, що складається з: " як А е т «е с 7 Га С ' - й 2 ' о в . « ' ' . е . « .
Ай що к у -К « що е « Гу ав) що А.В ц: ' ях ще та Ге)
Краще, якщо замісник К" вибраний з групи, що складається з галогену, Са-С-о алкілу, Ся-Сіо циклоалкілу, --
С.-Сіз гетероарилу, Се-Сіз арилу, Сі-Сод алкарилу, галозаміщеного С4і-Сіо алкілу й галозаміщеного С3-Сіо че циклоалкілу, галозаміщеного С.і-С1і3 гетероарилу, галозаміщеного Се-Сіз арилу й галозаміщеного С.-С24 алкарилу.
Краще, якщо замісник К 2 вибраний з групи, що складається з Н, -С(О)К 7, -СО287, -С(О)МАЗАЗ, С.-С:9 « алкілу, Сз-Сіо циклоалкілу, С7-Сод алкарилу, С/-Соз алкгетероарилу, заміщеного С.4-Сіо алкілу, заміщеного сС3-С45 циклоалкілу, заміщеного С-Сод алкарилу й заміщеного С/-Соз алкгетероарилу, де БК? -- це заміщена в с група, яка краще, якщо заміщена на один або більше замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з » -см, - СОоВ7, -С(0)-МАЗЕЗ, -МО», -ОВ7, -827, І галогеном аж до пер-галозаміщення.
Краще, якщо КЗ і КЕ" незалежно вибрані з групи, що складається з Н, -ОК 7, -587, -МА"В7, -«С(О)К7, -«СОН8, -Ф(оумвив, С.-Со алкілу, С3-Сіо циклоалкілу, Св-Сі4 арилу, Са-Сі3 гетероарилу, С;-Сод алкарилу, -І С,-Соз алкгетероарилу, галозаміщеного Сі-Сіо алкілу, галозаміщеного С3-Сіо циклоалкілу, галозаміщеного
Се-С44 арилу й галозаміщеного С3-С43 гетероарилу - Краще, якщо В" і 27 незалежно вибрані з групи, що складається з Н, С 4-С1о алкілу, Ся-Сіо циклоалкілу, (Се) СУ Сі4 арилу, С3з-Сіз гетероарилу; С7-Сод алкарилу, С/-Соз алкгетероарилу, галозаміщеного С.--С1о алкілу, о 50 галозаміщеного С53-С4оу циклоалкілу, галозаміщеного С.4-С4оу арилу й галозаміщеного С3-С43 гетероарилу.
Краще, якщо К2 -- це С.-С4оу алкіл, Сз-С4іу циклоалкіл, галозаміщений С.4-С.о алкіл і галозаміщений С5-С19 їз» циклоалкіл.
Краще, якщо К? --- це водень або галоген.
Ве -- це водень, галоген, С4-С-4о алкіл, галозаміщений С.4-С-о алкіл або з'єднаний з В і кільцевими атомами 59 вуглецю, до яких приєднано БК і 27, з утворенням 5- або б-членного циклоалкілу, арилу або гетарильного
ГФ) кільця з 0-2 членами, вибраними з 0, М та 5;
ГФ Винахід також стосується сполук загальної формули І, описаної вище, і включає піразоли, ізоксазоли, тіофени, фурани й тіадіазоли. Ці сполуки більш детально включають похідні піразолілсечовини формули: 60 рі зу є мн-С-МНВ де В, В і В є такими, як зазначено вище; і обидві 5,3- і 3,5-ізоксазоліл сечовини формули: б5 в
А й чин та в" ч о Ї нн-с-нН-в 70 де В і В є такими, як описано вище.
Компонент В для цих сполук є 1--3 кільцева ароматична структура, вибрана з групи, що складається з: х, Ка . - І о о. : в нин
М. М. й ях яка заміщена або незаміщена на галоген аж до пер-галозаміщення. У даному випадку Кі є такими, як зазначено вище, п-0--2 і кожний Х! замісник незалежно вибраний з групи Х або з групи, що складається з -СМ, -60289, -С(0О85, -С(ОМеОВУ, -ОВ5; -МО», -МВРВУ, сС.-Сіро-алкілу, Со-Сіо-алкенілу, С.і-Сіо-алюокси, СМ 2 2 17910 У 275410 У мо С.-С уциклоалкілу, Се-С14 арилу й С7-Сод алкарилу. о
Замісник Х вибраний з групи, що складається з -5Е?, -«МАЗС(ОВ, МАЗС(ОВУ, С3-С13 гетероарилу, Сул-Соз алкгетероарилу, заміщеного С.4-С1о алкілу, заміщеного Со-Сіо-алкенілу, заміщеного С.--С-о-алкокси, заміщеного
С3-С3о циклоалкілу, заміщеного Се-С44 арилу, заміщеного С-Со4 алкарилу, заміщеного С3-С43 гетероарилу, заміщеного С./-Соз алкгетероарилу, і -У-Аг, де У і Аг є такими, як зазначено вище. Якщо Х -- це заміщена - група, як зазначено вище, вона заміщена на один або більше замісників, незалежно вибраних з групи, що о складається з -СМ, -СО 2829, -С(О)Б?, -С(О)МАРВУ, -ОВ5, -585, -МеОВ?, -МО», -МАЗС(ОВУ, -МАЗС(ОВУ і галогену аж до пер-галозаміщення, де Вів є такими, як зазначено вище. Ф
Компоненти В мають задовольняти наступним умовам, де К" - це трет-бутилі К2- це метил для похідних (7 з5 Піразолілсечовини, В не є їм -07)-союсн,
Дев'-- це трет-бутил для похідних 5,3-ізоксазолілсечовини, В не є « ів; В
У У ші с де КЗ -- це -МНО(0)-О-трет-бутил, -О-н-пентил, -О-н-бутил, -О-пропіл, -С(О)МН-(СНа)», -«ОСНоСН(СНаІ)» або "з -0-СнНо-феніл. Де /!-- це трет-бутил для похідних З,5-ізоксазолсечовини, В не є " -- )-о-сн-( із дев/-- це -СНо-трет-бутил для похідних 3,5-ізоксазолілсечовини, В не є -І -0-4 -
Кращими похідними піразолілсечовини, З,5-ізоксазолілсечовини і 5,3-ізоксазолілсечовини є ті, де В має о формулу о 50 Їй 042 2» 7 де, 0, Х, 7, М, п, 8 та пі є такими, як зазначено вище. Краще, якщо похідні піразолсечовини більш конкретно стосуються тих похідних, де С) -- це феніл або піридиніл, С 7 -- це піридиніл, феніл або бензотіазоліл, М -- це -0О-, -5-, -СНЬв-, -5СНо-, -СНЬО-, -ОСНО- або -СНо-, і 2 - це Н, -ЗСН3 або -МН-Є(О)-С рНораі, де р -- це 1-4, п-0, 5-1 та п1-0--1. Особливими прикладами кращих похідних (Ф) піразолілсечовини є:
ГІ М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-фенілоксифеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(3--"З-метиламінокарбонілфеніл)-оксифеніл)-сечовина; во М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)уметилфеніл)сечовина;
М-(1-метил-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-фенілоксифеніл)сечовина; 65 М-(1-метил-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл) сечовина;
М-(1-метил-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіометил)-феніл) сечовина;
М-(1-метил-З3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
М-(1-метил-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовина;
М-(1-метил-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)метилокси)феніл)сечовина;
М-(1-метил-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(3-(2-бензотіозоліл)оксифеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(3-(4-піридил)тіофеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридил)тіофеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(3-(4-піридил)оксифеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридил)оксифеніл)сечовина; 70 М-(1-метил-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(3-(4-піридил)тіофеніл)сечовина;
М-(1-метил-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридил)тіофеніл)сечовина;
М-(1-метил-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(3-(4-піридил)оксифеніл)сечовина та
М-(1-метил-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридил)оксифеніл)сечовина.
До кращих похідних 3,5-ізоксазолілсоечовини більш конкретно належать ті похідні, де С) -- це феніл або 75 Ппіридиніл, 01 -- це феніл, бензотіазоліл або піридиніл, У - це -О-, -3- або -Сно-, 2 -- це -СНз, -СІ,-ОСНу або -Ф(0)-СН», п-0, 8-1 та п1-0--1. До особливих прикладів кращих похідних 3,5-ізоксазолілсечовини належать:
М-(З-ізопропіл-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4--4-метоксифеніл)оксифеніл) сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(5-(2-(4-ацетилфеніл)окси)піридиніл) сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)уметилфеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-метил-З-піридиніл)оксифеніл)сечовина; Га
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М-(3-(2-бензотіазоліл) оксифеніл)сечовина;
ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4--4-метилфеніл) оксифеніл)сечовина; і9)
ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)уоксифеніл)сечовина;
ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина; «І
ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(5-(2-(4-метоксифеніл)окси)піридиніл)сечовина;
ІМ-(3-(1-метил-1-етилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовина; о
ІМ-(3-(1-метил-1-етилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина; Ге»!
М-(З-ізопропіл-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина;
М-(З-ізопропіл-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина; --
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-(-2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина; -
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-(-2-метилкарбамоїл)піридил)тіофеніл)сечовина;
ІМ-(3-(1,1-диметилпроп-1-іл)-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина; «
ІМ-(3-(1,1-диметилпроп-1-іл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл) піридил)оксифеніл)сечовина та
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-хлор-4-(4-(-2-метилкарбамоїл)-піридил)тіофеніл)сечовина; - с До кращих похідних 5,3-ізоксазолілсечовини більш конкретно належать ті, де 0 -- це феніл або піридиніл, с й - це феніл, бензотіазоліл або піридиніл, У -- це -О-, -3- або -СНо-, Х -- це -СНз і 2 -- це -С(О)МН-, СеоНораї, де и"? р-1-4 -Ф(О)СН», -СН», -«ОН, -ОСОНь, -СМ, феніл або-ОСН», п-0 або 1, 5-0 або 1, та п1і-0 або 1. Особливими прикладами кращих похідних 5,3-ізоксазолілсечовини є:
М-(бтрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-гідроксифеніл)оксифеніл)сечовина; -І М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(3З-гідроксифеніл)оксифеніл)сечовина; з М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-ацетилфеніл)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3З-бензоїлфеніл)сечовина; (Се) М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-фенілоксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(З3-метиламінокарбонілфеніл)-тіофеніл)сечовина; о М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-(1,2-метилендіокси)феніл)-оксифеніл)сечовина;
Чл» М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(З-піридиніл)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридил)тіофеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)уметилфеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовина;
Ф, М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина; ко М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(3З-метил-4-піридиніл)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(3З-метил-4-піридиніл)тіофеніл)сечовина; во М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(3-метил-4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-метил-4-піридиніл) оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(3З-метил-4-піридиніл) оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(2-бензотіазоліл)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-хлор-4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина; 65 М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-(-2-метилкарбамоїл)піридил)-оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-73-(4-(-2-метилкарбамоїл)піридил)-тіофеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(2-метил-4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-карбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-(2-карбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-(-2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)тіофеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-хлор-4-(4-(-2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина; та
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(З-метилкарбамоїл)феніл)оксифеніл)сечовина.
Додатково включені похідні тієнілсечовини формули: в
І с рамі Ї т мНнАСжМНА « «ке с ай та 7 с, де В", ВЕ і В є такими, як зазначено вище. Кращі компоненти В для похідних тієнілсечовини цього винаходу мають ароматичні кільцеві структури вибрані з групи, що складається з: ха Ж юж 0-6, -У
Й, --Кй.
Ого, ц в Ре о
Ці ароматичні кільцеві структури можуть бути заміщені або незаміщені на галоген аж до пер-галозаміщення.
Замісники Х" незалежно вибрані з групи, що складається з Х або з групи, що складається з, -СМ, -ОК 5. т
Зо -МА?В5, С.-С.о алкілу. Замісники Х незалежно вибрані з групи, що складається з -СО2В?, -С(О)МА?В?, -сС(0)8?, -Ммо5, -8АУ, -МАЗС(0ОВ", -МАРСОВУ, Са-«Сіо циклоалкілу, Се-Сі4 арилу, С7Со- алкарилу, ду
С.-С.з3 гетероарилу, С/-Соз алкгетероарилу й заміщеного С.-С.о алкілу, заміщеного С2-С/о алкенілу, заміщеного
Сі-Сіо-алкокси, заміщеного С3-С.у циклоалкілу, заміщеного Се-Сі. арилу, заміщеного С.і-Со4 алкарилу, - заміщеного С3-С1і3 гетероарилу, заміщеного С/-Соз алкгетероарилу і -У-Аг. Де Х - це заміщена група, вона |- заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з -СМ, -с02в5, -С(ОВ», -С(о)Ме тв, «ОВ, -585, -МЕ Є, -МО», -МЕ?С(ОВУ, -МАЗС(ООВ У і галогена аж до пер-галозаміщення. Складові В 5 ВЕ», У і Аг є такими, як зазначено вище, і п-0--2. «
Компоненти В мають задовольняти наступним умовам, де Б" -- це трет-бутил і К"! -- це Н для похідних 70 З-тієнілсечовини, В не стосується формули: 8 2000-09», "» ; ені : .
До кращих похідних тієнілсечовини належать ті, де В має формулу:
Ї
-1 що ше і, 2, У, Х, 7, п, 8 та пі є такими, як зазначено вище. До кращих похідних тієнілсечовини більш - конкретно належать ті, де 0 - це феніл, 2! -- це феніл або піридиніл, М -- це -О- або -5-, 7 -- це -СІ,-СНз, -ОН (Се) або -ОСН», п-0, 8-0 або 1, та п1-0--2. Особливими прикладами кращих похідних тієнілсечовини є:
М-(З-ізопропіл-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина; о М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-метоксифеніл)оксифеніл)сечовина;
Чл» М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(5-(2-(4-ацетилфеніл)окси)піридиніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)уметилфеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовина;
Ф, М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-метил-З-піридиніл)оксифеніл)сечовина; ко М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(2-бензотіазоліл)уоксифеніл)сечовина;
ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4--4-метилфеніл)оксифеніл)сечовина; во ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М -(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)уоксифеніл)сечовина;
ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
М-(3-(1,1-диметил пропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(5-(2-(4-метоксифеніл)окси)піридиніл)сечовина;
ІМ-(3-(1-метил-1-етилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовина; та 65 ІМ-(3-(1-метил-1-етилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
До кращих тіофенів належать:
М-(5-птрет-бутил-З-тієніл)-М'-(4-(4-метоксифеніл)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-З-тієніл)-М'-(4-(4-гідроксифеніл)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-З3-тієніл)-М'-(4--(3-метилфеніл)оксифеніл)сечовина; і
М-(5-птрет-бутил-З-тієніл)-М'-(4-(4-піридил)тіофеніл)сечовина; і
Також похідні тіадіазоліл- і фурилсечовини формули: в ке пл. Ви
Ме-Ї ніжна им ннчікна то де Ба, ВР, в і В є такими, як зазначено вище. Краще, якщо похідні тіадіазоліл- і фурилсечовини мають ароматичні кільцеві структури В, що є ідентичними структурам похідних піразоліл, тієніл. і ізоксазолілсечовини, наведеним вище. Такі кільцеві структури можуть бути незаміщені або заміщені галогеном аж до пер-галозаміщення, і кожен замісник Х" незалежно вибраний з групи, що складається з Х або з групи, що 7/5 складається з -СМ, -МО», «ОВ і С.-С.о алкіл. Замісники Х вибрані з групи, що складається з -«5К5, -СО28?, -С(О)В 5 -с(омАтвВ?, -МеОвВУ, -МАбСОоОоВУ, -МЕЗС(О)В, заміщеного Со-Сіо-алкенілу, заміщеного С.-С.о-алкокси, -С.-Сіо циклоалкілу, -С6-Сі4 арилу, -С7-Сод алкарилу, Сз-Сіз гетероарилу, Су/-Соз алкгетероарилу й заміщеного С.4-С3оу алкілу, заміщеного С3-С4у циклоалкілу, заміщеного арилу, заміщеного алкарилу, заміщеного гетероарилу, заміщеного С/-Соз алкгетероарилу й -У-Аг. Кожен з КР, КУ і Аг є таким, як зазначено вище, пЕО 2, і замісники Х, де Х є заміщеною групою, є такими, як описано для похідних піразоліл, ізоксазоліл і тієнілсечовини.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки, описані вище, і фізіологічно прийнятний носій.
До кращих похідних фурилсечовини й тіадіазолсечовини належать ті, де В має формулу: с її о "Ом
ЇО, 0, Х, М, 7, п, 8 та п1 є такими, як зазначено вище. До кращих похідних тіадіаіїзолілсечовини більш конкретно належать ті, де 0 -- це феніл, а!-- це феніл або піридиніл, У -- це -О- або -5-, п-0, 5-1 та п1-0. «
Особливими прикладами кращих похідних тіадіазолілсечовини є: о
М-(5-птрет-бутил-2-(1-тіа-3,4-діазоліл))-М-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-2-(1-тіа-3,4-діазоліл))-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовина; ме)
М-(5-птрет-бутил-2-(1-тіа-3,4-діазоліл))-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина; «-
А/-(5-трет-бутил-2-(1-тіа-3,4-діазоліл))-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина;
Зо М-(5-птрет-бутил-2-(1-тіа-3,4-діазоліл))-М'-(3-хлор-4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина; ї-
М-(5-птрет-бутил-2-(1-тіа-3,4-діазоліл))-М'-(2-хлор-4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-2-(1-тіа-3,4-діазоліл))-М'-(3-(4-піридил)тіофеніл)сечовина;
М-(5-птрет-бутил-2-(1-тіа-3,4-діазоліл))-М'(2-метил-4-(4-(-2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовина; і «
ІМ-(5-(1,1-диметипроп-1-іл)-2-(1-тіа-3,4-діазоліл))-М'-(4-(3-карбамоїлфеніл)оксифеніл)сечовина. 70 До кращих похідних фурилсечовини більш конкретно належать ті, де ОО -- це феніл, 0! -- це феніл або 8 с піридиніл, М -- це -О- або -5-, 72 -- це -СІ або -ОСН», п-0, 8-0 або 1 і п1-0--2. з» Цей винахід також спрямований на створення фармацевтично прийнятних солей формули І. До придатних фармацевтично прийнятних солей, що є добре відомими фахівцям у галузі, належать основні солі неорганічних і органічних кислот, таких як соляна кислота, бромводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, сульфонова кислота, оцтова кислота, трифторооцтова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, молочна кислота, щавлева кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, - малеїнова кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, фенілоцтова кислота та мигдалева кислота. Крім того, до фармацевтично прийнятних солей належать кислотні солі неорганічних основ, такі як солі, що містять ї-о лужні катіони (наприклад, Гі", Ма" або К"), лужно-земельні катіони (наприклад, Ма", Са"? або Ва"), катіон (ав) 50 амонію, а також кислотні солі органічних основ, включаючи амоній, заміщений аліфатичними та ароматичними
ГТ» залишками, і катіони четвертинного амонію, такі як ті, що виникають внаслідок протонування або пералкілування триетиламіну, М,М-діетиламіну, М,М-дициклогексиламіну, піридину, М,М-диметиламінопіридину (ОМАР), 1,4-діазабіцикло|2,2,Х)октану (ПАВСО), 1,5-діазабіцикло|4,3,О|нон-5-ену (вм) і 1,8-діазабіцикло|5,4,Ф0ундек-7-ену (ОВ).
Декілька сполук формули | мають асиметричні атоми вуглецю й можуть таким чином існувати в рацемічній та
ГФ) оптично активній формах. Способи відокремлення енантіомерних і діастереомерних сумішей є добре відомими 7 фахівцям у галузі. Цей винахід включає будь-які виділені рацемічні або оптично активні форми сполук, описаних у формулі І, які мають здатність інгібувати гаї-кіназну активність.
Сполуки формули І можуть бути одержані за допомогою використання відомих хімічних реакцій та процедур, бо деякі з яких є комерційно доступними. У будь-якому випадку наступні загальні способи одержання представлені для допомоги фахівцю у галузі при синтезі інгібіторів. В експериментальній частині наведені більш детально приклади, що описують робочі приклади.
Гетероциклічні аміни можуть бути синтезовані, використовуючі відому методологію (Каїгій2Ку, еї а). 65 Сотргенепзіме Негйегосусіїс Спетівігу; Реппадоп Ргевзг: Охога, ок (1984). Магсі. Адмапсеа Огдапіс Спетівігу, 39
Еа.; допп УМіеу: Мем Могк (1985)). Наприклад, 3-заміщені-5-аміноїзоксазоли (3) можна одержати за допомогою реакції гідроксиламіну з о-ці(анокетоном (2), як показано на Схемі І. Ціанокетон 2, у свою чергу, можна одержати з реакції іону ацетамідату з прийнятною ацилпохідною, такою як естер, кислотний галід, або кислотний ангідрид. Реакція ціанокетону з гідразином (Б 2-Н) або монозаміщеним гідразином дозволяє одержати З-заміщений- або 1,3-дизаміщений-5-амінопіразол (5). Піразоли, незаміщені по М-1 (Б7-Н) можуть бути ацильовані по М-1, наприклад, використовуючи ди-трет-бутилдикарбонат, з одержанням піразолу 7. Таким же чином, реакція нітрилу 8 з тісзацетатним естером дозволяє одержати 5-заміщений-3-аміно-2-тіофенкарбоксилат (9, Ізпігакі еї аІ. УР 6025221). Декарбоксилювання естеру 9 може бути досягнуто за допомогою захисту аміну, наприклад, трет-бутокси (ВОС) карбаматом (10), після чого здійснюється омилення і обробка кислотою. Якщо 70 використовується захист ВОС, декарбоксилювання може супроводжуватись депротекцією, що дозволяє одержувати заміщену З-тіофенамонійну сіль 11. Як альтернатива, амонійна сіль 11 може бути безпосередньо одержана за допомогою омилення естеру 9, після чого здійснювали обробку кислотою. сні г.
В. 4) основа : о . А, а АХ нІЖОНеНОЇ Мне
Кк 4 х основа З , « . о ЯННМНІ 4 г .
КАК о ще нн о 2 - Х в в я кн г 1 ян; « нЗ. сов В век й
Йкрооннттн со ок с сю дод 7 се 8 7 ". о пон оо й й рек 1 13
Б.--25 З --- І а кн 2 мнвос (ав) м сон 40 (о)
Схема І. Деякі загальні способи синтезу гетероциклічних амінів - з Заміщені аніліни можуть бути одержані, використовуючи звичайні способи (Магсп. Адуапсей Огдапіс М
Спетівігу, З Ей; Одойп УМпеу: Мем Могк (1985); Гагоск. Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегогтайопе; МСН
Рибіїзпеге: Мем Могк (1989)). Як показано на Схемі ІІ, ариламіни зазвичай синтезуються за допомогою відновлення нітроарилів, використовуючи металевий каталізатор, такий як Мі, Ра, або РЕЇ Н 5 або гідрид-переносний агент, такий як форміат, циклогексадієн або боргідрид (Куїапаег, Нудгодепайоп Меїподв; «
Асадетіс Ргегзв: Гопдоп, ОК (1985)). Нітроарили можуть також бути безпосередньо відновлені, використовуючи 22) с сильне джерело атомів водню, таке як ГІАІН ; (Зеудеп-Реппе. Кедисіопз Бу (Ше АїПІштіпо- і Вогонуагідев іп
Огдапіс Зупіпевзіз; МСН РибіївПпеге: Мем/ Могк (1991)), або використовуючи метал, такий як Ре, 5п або Са з з нульовою валентністю, часто в кислотному середовищі. Багато існує способів синтезу нітроарилів (Магсй.
Аймапсей Огдапіс Спетівіу, З Ба; ойп о УУйеу: Мем Могк (1985). Іагоск. Сотргейепвіме Огдапіс
Тгапвіоптайопе; МСН РибіївНнегв: Мем Хогк (1989)). -І На каталіз. / вро м РО, РУ М - ато; --К1 с АЖН, хом ик і, (ев. бе, Зп, Ся) й й й с. (ав) Схема ІІ Відновлення нітроарилів до ариламінів
І» Нітроарили зазвичай одержують за допомогою електрофільного нітрування ароматичних сполук, к використовуючи НМО»з або альтернативне джерело МО2. Нітроарили можуть бути піддані модифікації перед відновленням. Таким чином, нітроарили, заміщені но»
Аж --- --Ю- Ам, (Ф, групами, що мають бути потенційно віддеплюваними (наприклад, ЕР, СІ, Вг тощо), можуть піддаватися ка реакціям заміщення при реакції з нуклеофілами, такими як тіолат (наведений як приклад на Схемі ІІ) або феноксид. Нітроарили можуть також піддаватися реакціям сполучення по типу ШІтап (Схема 1). бод ден | о ва основа Ь- 42 о що 7 У 8- ож вади 2 "4 Ве-А рай 43 вад; ФО основа Й 65 м
Схема ІІ Деякі нуклеофільні заміщення ароматичних сполук з використанням нітроарилів
Як показано на Схемі ІМ, одержання сечовини може включати реакцію ізоціанату гетероарилу (17) з ариламіном (16). Ізоціанат гетероарилу може бути синтезований з гетероариламінів за допомогою обробки фосгеном або еквівалентом фосгену, таким як трихлорметилхлорформіат (дифосген), бі(трихлорметил) карбонат (трифосген) або М,М'-карбонілдіїмідазол (СДИ). Ізоціанат може також бути одержаний з похідної гетероциклічної карбонової кислоти, такої як естер, кислотний галід або ангідрид за допомогою перестановки по типу Сипіив. Таким чином, реакція похідної кислоти 21 з джерелом азиду та здійснення перестановки дозволяє одержати ізоціанат. Відповідна карбонова кислота (22) може також бути піддана перестановці по типу Сигіійв8, використовуючи азид дифенілфосфорилу (ОРРА) або подібний реагент. Сечовина може також бути одержана з 7/о реакції арилізоціанату (20) з гетероциклічним аміном.
Нег-МНа 16 НМ-АгоО18 уесо, ус
НІМ-Аг 2) Не-МН; не-ксо а Не деАт ж 5 ОСМ-А 17 нн 20 18 «/ Мен / Ме о о о о не неон кА, носа 21 22 23 24 5
Схема ІМ Деякі способи одержання сечовини (Не(-гетероцикл) 1-Аміно-2-гетероциклічні естери карбонових кислот (наведені як приклад з тіофеном 9, Схема М) можуть бути перетворені на ізаісіс-подібний ангідрид (25) за допомогою омилення, після чого здійснюють обробку фосгеном або еквівалентом фосгену. Реакція ангідриду 25 з ариламіном може утворити кислоту 26, яка може спонтанно декарбоксилюватися, або може бути виділена. При виділенні декарбоксилювання кислоти 26 може бути с викликане нагріванням. о т в сх пок і --- -и«яттть» ІЗ йо вою з всось А, 25 9 о обо З зх (ав) « в Ме. мой ї А -- ої ї «-
Й но ЩО 27 - 26
Схема М Одержання сечовини через ізаісіс-подібні ангідриди
Отже, похідні сечовини можуть бути надалі піддані обробці, використовуючи способи, знайомі фахівцям у галузі. «
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, включаючи сполуки формули |, або їх рармацевтично пт») с прийнятних солей та фізіологічно прийнятного носія. . Сполуки можуть бути введені орально, місцево, парентерально, за допомогою інгаляції, спрею або під язик, и?» ректально або вагінально у дозованих одиницях композицій. Термін "введення за допомогою ін'єкції" стосується внутрішньовенної, внутрішньом'язової, підшкірної і парентеральної ін'єкцій, а також використання способів інфузії. Шкірне введення стосується місцевого застосування або крізьшкірного введення. Одна або більше -І сполук можуть бути присутні разом з одним або більше нетоксичних фармацевтично прийнятних носіїв, і якщо необхідно, інших активних інгредієнтів. - Композиції, призначені для орального використання, можуть бути одержані згідно з будь-яким прийнятним
Ге) спосібом, відомим у галузі для одержання фармацевтичних композицій. Такі композиції можуть містити один або більше агентів, вибраних з групи, що складається з розчинників, підсолоджуючих агентів, ароматизуючих о агентів, барвників і консервантів для того, щоб забезпечити створення смачних композицій. Таблетки містять ї» активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, які придатні для виробництва таблеток. Ці наповнювачі можуть бути, наприклад, інертними розчинниками, такими як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючими та дезінтегруючими агентами, наприклад, кукурудзяним крохмалем або альгіновою кислотою; і зв'язуючими агентами, наприклад стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути без оболонки або вони можуть мати (Ф) оболонку, створену за допомогою відомих способів, для подовження дезінтеграції та адсорбції у ка шлунково-кишковому тракті й таким чином забезпечення подовженої дії протягом тривалого часу. Наприклад, може бути використаний матеріал з подовженою дією, такий як моностеарат гліцерину або дистеарат гліцерину. бо Ці сполуки можуть також бути одержані у твердій форми з швидким вивільненням.
Композиції для орального використання можуть також бути присутні як тверді желатинові капсули, де активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розчинником, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном; або як м'які желатинові капсули, де активний інгредієнт змішаний з водою або олійним середовищем, наприклад арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією. 65 Водні суспензії містять активні матеріали у суміші з наповнювачами, придатними для виробництва водних суспензій. Такими наповнювачами є суспендуючі агенти, наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлоза,
метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і смола акації; диспергуючі або зволожуючі агенти можуть бути фосфатидами, що зустрічаються у природі, наприклад, лецитин, або продукти конденсації, або алкіленоксид з жирних кислот, наприклад, стеарат поліоксиетилену, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими естерами, одержаними з жирних кислот і гекситолу, таких як поліоксиетилен моноолеату сорбітолу, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими естерами, одержаними з жирних кислот і ангідридів гекситолу, наприклад, поліетилен моноолеату сорбіту. Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів, наприклад, /0 етил, або н-пропіл п-гідроксибензоат, один або більше барвників, один або більше ароматизуючих агентів і один або більше підсолоджуючих агентів, таких як цукроза або сахарин.
Дисперсійні порошки та гранули, придатні для одержання водної суспензії за допомогою додавання води, становлять активний інгредієнт у суміші з диспергуючим або зволожуючим агентом, суспендуючим агентом і одним або більше консервантів. Придатні диспергуючі або зволожуючі агенти й суспендуючі агенти вже були /5 згадані вище. Додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники, можуть також бути присутніми.
Сполуки можуть також бути у формі неводних рідких композицій, наприклад, олійних суспензій, які можуть бути складені за допомогою створення суспензії активних інгредієнтів у овочевій олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії та кунжутовій олії, або у мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Олійні суспензії
Можуть містити загущувач, наприклад бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджуючі агенти, так як зазначені вище, і ароматизуючі агенти можуть бути додані для створення смачних оральних композицій. Ці композиції можуть бути збережені протягом тривалого часу за допомогою додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота.
Фармацевтичні композиції винаходу можуть також бути у формі емульсій, таких як олія у воді. Олійна фаза сч ов Може бути овочевою олією, наприклад, оливковою олією або арахісовою олією, або мінеральною олією, наприклад, рідким парафіном або сумішшю цих речовин. До придатних емульсійних агентів можуть належати і) смоли, що зустрічаються у природі, наприклад, смола акації або трагакантова камедь, фосфатиди, що зустрічаються у природі, наприклад, соя, лецитин, і естери або часткові естери, одержані з жирних кислот і ангідридів гекситолу, наприклад, моноолеат сорбіту, і продукти конденсації вищезгаданих часткових естерів з «г зр етиленоксидом, наприклад, поліоксиетилен моноолеату сорбіту. Емульсії можуть також містити підсолоджуючі та ароматизуючі агенти. о
Сиропи та еліксири можуть бути складені з підсолоджуючих агентів, наприклад, гліцерину, пропіленгліколю, Ге! сорбітолу або цукрози. Такі композиції можуть також містити заспокійливий засіб, консерванти та ароматизатори.
Сполуки можуть також бути введені у формі супозиторіїв для ректального або вагінального введення ліків. --
Ці композиції можуть бути одержані змішуванням ліків з прийнятним неподразнюючим наповнювачем, який є ї- твердим за звичайних температур, але рідким за ректальної або вагінальної температури, і таким чином розтаватиме в прямій кишці або піхві з вивільненням ліків. До таких матеріалів належать кокосова олія та поліетиленгліколі.
Сполуки винаходу можуть також бути введені крізьшкірно, використовуючи способи, відомі фахівцям у галузі « (див., наприклад: СпНіеп; "Тгапзаепта! СопігоПей БЗузіетіс Меаісайопе"; Магсе! ОекКег, Іпс.; 1987. Пірр ег - с аі. МУ094/04157 ЗМаго4). Наприклад, розчин або суспензія сполуки формули І у прийнятному леткому розчиннику,
Й що містить за бажанням агенти, що підвищують проникнення, може бути змішана з додатковими добавками, що и?» відомі фахівцям у галузі, такі як в'яжучі матеріали і бактеріоциди. Після стерилізації кінцева суміш може бути складена за допомогою відомих процедур у дозованій формі. Крім того, при реакції з емульсійними агентами та водою, розчин або суспензія сполуки формули | може бути складена як лосьйон або мазь. -І До прийнятних розчинників для створення систем крізьшкірної передачі, що відомі фахівцям у галузі, належать нижчі спирти, такі як етанол або ізопропіловий спирт, нижчі кетони, такі як ацетон, нижчі естери - карбонових кислот, такі як етилацетат, полярні етери, такі як тетрагідрофуран, нижчі вуглеводні, такі як со гексан, циклогексан або бензол, або галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, трихлортрифторетан або трихлорфторетан. До прийнятних розчинників можуть також належати суміші одного о або більше матеріалів, вибраних з нижчих спиртів, нижчих кетонів, нижчих естерів карбонових кислот, полярних ї» етерів, нижчих вуглеводнів, галогенованих вуглеводнів
До прийнятних матеріалів, що підвищують проникнення крізь шкіру, що відомі фахівцям у галузі, належать, наприклад, моногідрокси або полігідрокси спирти, такі як етанол, пропіленгліколь або бензиловий спирт, ов насичені або ненасичені Св-Сів жирні спирти, такі як лауриловий спирт або цетиловий спирт, насичені або ненасичені Св-Сія жирні кислоти, такі як стеаринова кислота, насичені або ненасичені жирні естери, що (Ф) містять до 24 атомів вуглецю, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, етор-бутил, ізобутил, ка трет-бутил або моногліцеринові естери оцтової кислоти, капронової кислоти, лауринової кислоти, міристинової кислоти, стеаринової кислоти або пальмітинової кислоти, або діестери насичених або ненасичених во дикарбонових кислот, що містять загалом до 24 атомів вуглецю, такі як адипат діїзопропілу, адипат діізобутилу, себацит діїзопропілу, малеат діїзопропілу або фумарат діїзопропілу До додаткових матеріалів, що підвищують проникнення, належать похідні фосфатидилу, таю як лецитин або цефалін, терпени, аміди, кетони, сечовина та їх похідні, І етери, такі як диметилізосорбид | моноетиловий етер діетиленгліколю До прийнятних композицій, що підвищують проникнення, можуть також належати суміші одного або більше матеріалів, вибраних 65 З моногідрокси або поліпдроксиспиртів, насичених або ненасичених Сав-Сія жирних спиртів, насичених або ненасичених Св-Сіяв жирних кислот, насичених або ненасичених жирних естерів з до 24 атомів вуглецю,
діестерів насичених або ненасичених дикарбонових кислот із загальним вмістом до 24 атомів вуглецю, похідних фосфатидилу, терпенів, амідів, кетонів, сечовини та їх похідних і етерів.
До прийнятних зв'язуючих матеріалів для крізьшкірного введення, що відомі фахівцям у галузі, належать поліакрилати, силікони, поліуретани, блок-полімери, стиролбутадієнові сополімери та природні й синтетичні каучуки. Етери целюлози, похідні поліетиленів і силікати можуть також бути використані як в'яжучі компоненти.
Додатки, такі як в'язкі смоли або олії можуть також бути додані для підвищення в'язкості основи.
Для всіх режимів використання, описаних у цьому винаході для сполук формули !/, краще, якщо добова оральна доза становитиме від 0,01 до 200мг/кг загальної маси тіла. Краще, якщо добова доза для введення за 7/0 допомогою ін'єкції зокрема внутрішньовенної, внутрішньом'язової, підшкірної та парентеральної ін'єкції, а також для інфузії становитиме від 0,01 до 200мг/кг загальної маси тіла. Краще, якщо добова ректальна доза становитиме від 0,01 до 200мг/кг загальної маси тіла. Краще, якщо добова вагінальна доза становитиме від 0,01 до 200мг/кг загальної маси тіла. Краще, якщо добова місцева доза становитиме від 0,1 до 200Омг, введена від 1-4 разів щодня. Краще, якщо крізьшкірна концентрація буде такою, щоб підтримувати добову дозу від 0,01 до 200мг/кг. Краще, якщо добова доза при інгаляції становить від 0,01 до 1Омг/кг загальної маси тіла.
Фахівцями у галузі буде визнано, що певний спосіб введення залежатиме від різноманітних факторів, усі з яких мають постійно розглядатися при введенні лікарського засобу.
Однак, буде зрозумілим, що певна доза для будь-якого даного пацієнта залежатиме від багатьох факторів, включаючи активність певної використовуваної сполуки, вік пацієнта, маси тіла пацієнта, загального стану здоров'я пацієнта, статі, дієти пацієнта, часу введення, шляху введення, швидкості виділення, комбінацій ліків і стану хвороби, що піддається лікуванню.
Також буде визнано фахівцем у галузі, що оптимальний курс лікування, тобто, шлях лікування і добова кількість дози сполуки формули І або фармацевтично прийнятної її солі, введена протягом певної кількості днів, може бути встановлено фахівцями у галузі, використовуючи загальноприйняті тести щодо лікування. с
Також буде зрозумілим, що певна доза для будь-якого окремого пацієнта залежатиме від багатьох факторів, о включаючи активність певної використовуваної сполуки, вік пацієнта, маси тіла пацієнта, загальний стан здоров'я пацієнта, стать пацієнта, дієту пацієнта, час введення, шлях введення, швидкості виділення, комбінацій ліків і стану хвороби, що піддається лікуванню.
Повний опис усіх застосувань, патентів і публікацій, цитованих вище й далі, включений сюди шляхом «г зо посилання, включаючи попередню заявку АКогпеу боскеї ВАХУЕК 8 МІ, зареєстровану 22 грудня, 1997 року, під серійним Ме08/996343, перереєстровану 22 грудня, 1998 року. о
Сполуки можна одержати з відомих сполук (або з початкових матеріалів, які, у свою чергу, можна одержатиз ду відомих сполук), наприклад, за допомогою загальних способів одержання, показаних нижче. Активність певних сполук щодо інгібування гаї-кінази може бути виявлена звичайними способами, наприклад, згідно з процедурами, її"
Зб описаними нижче. Наступні приклади наведені лише з метою ілюстрації, і не мають наміру будь-яким шляхом ї- обмежити винахід.
ПРИКЛАДИ
Усі реакцій виконували у висушеному на вогні або у духовій шафі посудині під позитивним тиском сухого аргону або сухого азоту й перемішували за допомогою магніту, якщо тільки не вказано на інший спосіб. Чутливі « рідини й розчини переносили шприцем або канюлею й вносили у реакційні посудини за допомогою гумових 7-3) с перетинок. Термін "концентрування під відновленим тиском" стосується використання роторного випаровувателя
Виспні при приблизно 15 мм ртутного стовпчику, якщо інше не зазначено. ;» Усі температури наведено без поправки у градусах Цельсія ("С). Усі частини й відсотки наведено відносно маси, якщо інше не зазначено.
Комерційно доступні реактиви та розчинники використовували без подальшого очищення. Тонкошарову -І хроматографію (ТІ С) виконували на пластинках МУпайтапе зі скляною основою й вкритими силікагелем бОА
Е-254 товщиною 25О0мкм. Візуалізацію пластинок здійснювали за допомогою одного або більше з наступних - способів: (а) УФ-опроміненням, (б) обробкою парами йоду, (в) зануренням фільтру у 1095 розчин
Ге) фосфомолібденової кислоти в етанолі, після чого здійснювали нагрівання, (г) зануренням фільтру у розчин 5р бульфату церію, після чого здійснювали нагрівання, і/або (д) зануренням фільтру у кислий етаноловий розчин о 2,4-динітрофенілгідразину, після чого здійснювали нагрівання. Колонкову хроматографію (швидкісну ї» хроматографію) виконували, використовуючи силікагель ЕМ Зсіепсеєю Мо230-400.
Точки плавлення (т.пл.) визначали без поправки, використовуючи пристрій для визначення точки плавлення
Тпотавз-Ноомег або автоматичний аппарат МешШег ЕРБбБб. Інфрачервоні спектри с перетворення Фурьє ов одержували, використовуючи спектрофотометр Майзоп 4020 (Заїаху бЗегіев. Спектр протонного ("Н) ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) вимірювали за допомогою спектрометру Сепега| ЕІесігіс ЗМ-Отезда 300
Ф, (З00мгуц) з Ме, зі (5 0,00) або остаточним протонованим розчинником (СНСІ» 5 7,26; Меон 5 3,30; ОМ5О 5 2,49) ко як стандарт. Вуглецевий (77) ЯМР-спектр вимірювали за допомогою спектрометру Сепега! ЕІесігіс ЗОМ-Отеда
З00 (75мгуц) з розчинником (СОСЬ 5 77,0; МеОО-а»; 5 49,0; ОМ5О-а» 5 39,5) як стандарт. Мас-спектри з низькою 60 розподільчою здатністю (М5) і високою розподільчою здатністю (НКМ5) одержували як мас-спектр з електронним зіткненням (ЕІ) або як мас-спектр зі швидким бомбардуванням атомів (ЕАВ). Мас-спектр з електронним зіткненням (ЕІ-М5) одержували за допомогою о мас-спектрометру Неміей РасКага 5989А, оснащеного Маситеїгісв Оезогріоп Спетісаї! Іопігайоп Ргоре для введення у зразок. Джерело іонів підтримували при 250"С. Іонізацію із зіткненням електронів виконували з енергією електронів 7ОеВвВ і струмом охоплення бо ЗО0нА. Вторинний іонний мас-спектр з використанням рідкого цезію (ГАВ-М5), поновлену версію швидкого бомбардування атомів одержували, використовуючи спектрометр Кгайоз Сопсері 1-Н. Мас-спектр з хімічною іонізацією (СІ-М5) одержували, використовуючи Неміес Раскага М5-Епдіпе (5989А) з метаном як реактивним газом (від 1х107 тор до 2,5х107 тор). Десорбційний зонд для хімічної іонізації (ОСІ) з можливістю прямого контакту (Масситеїйгісв, Іпс.) піддавали пилоподібним змінам 0--1,5 ампер по 10 секунд і утримували при 10 ампер, доки усі сліди зразка зникали (-1--2хв). Спектри сканували від 50-800 атомних одиниць маси (а.о.м.) протягом 2 секунд на сканування. НРІС -- електроспрей мас-спектр (НРІС Е5-М5) одержували, використовуючи НеулЛей-Раскага 1100НРІС, оснащений четвертинним насосом, варіабельним детектором довжини хвилі, С-18 колонкою й мас-спектрометрометер іонним уловлювачем Ріппідап І! СО) з електроспрейною іонізацію. Спектр сканували від 120--800а.о.м., використовуючи різний час для іонів згідно з кількістю іонів у 70 джерелі. ГаЗ-хроматографію -- іон-селективний мас-спектр (5С-М5) одержували на Неуей РасКага 5890 гаггхроматографі, оснащеному НР-1 метилсиліконовою колонкою (0,33ММ покриттям; 25мх0,2мм) і мас-селективний детектор Неміей Раскага 5971 (енергія іонізації 7ОеВ).
Елементні аналізи виконували за допомогою Корбегізоп Місгоїй І арв, Медісон, штат Нью-Джерсі. Усі похідні сечовини виявили ЯМР-спектр, І КМ5 і або елементний аналіз, або НКМЗ згідно зі встановленою структурою.
Список скорочень і акронімів:
Асон оцтова кислота апп безводний вос трет-бутоксикарбоніл сопс концентрований дес розкладання
ОМРИ //13-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон
ОМЕ М,М-диметилформамід рМБО диметилсульфоксид Ге
ОРРА азид дифенілфосфорилу
ЕОАс етилацетат і9)
Еон Етанол (10095)
ЕБО діетиловий етер
ЕВМ триетиламін « т-СРВА З-хлорпероксибензойна кислота Га») меон метанол пет.етер петролейний етер (діапазон кипіння 30-60") Ме)
ТНЕ Тетрагідрофуран ч
ТЕА трифтороцтова кислота те Трифторметансульфоніл -
А. Загальні способи синтезу гетероциклічних амінів
А2. Загальний синтез 5-аміно-3-алкілізоксазолів « о ва - с а Етап 1. З-оксо-4-метилпентаннітрил: Суспензію гідриду натрію (6095 у мінеральній олії; 10,3г, 258ммоль) у ,» бензолі (52мл) нагрівали до 807С протягом 15 хвилин, потім розчин ацетонітрилу (13,5мл, 258ммоль) у бензолі (52мл) додавали краплинами через лійку, після чого додавали розчин етилізобутирату (15г, 129ммоль) у бензолі (Б52мл). Реакційну суміш нагрівали протягом ночі, потім охолоджували на льодяні та водяній бані і зупиняли - І реакцію за допомогою додавання 2-пропанолу (50мл), після чого додавали воду (5Омл) через лійку. Органічний -з шар відокремлювали й відкладали. ЕЮАс (100мл) додавали до водного шару й кінцеву суміш закислювали до приблизно рН 1 (сопе. НОСІ) з перемішуванням. Водний шар, що утворився, екстрагували ЕЮАс (2х100мл). (Се) Органічні шари змішували з початковим органічним шаром, висушували (Ма5зО)), і концентрували у вакуумі з о 50 одержанням о-ціанокетону як жовту олію, що використовували у наступному етапі без подальшого очищення. отв,
Етап 2. 5-Аміно-3-ізопропілізоксазол: Гідрохлорид гідроксиламіну (10,3г, 14в8ммоль) повільно додавали до льодяного розчину Маон (25,9г, б45ммоль) у воді (7Змл) і розчин, що утворився, переливали у розчин сирого 3-оксо-4-метилпентаннітрилу при перемішуванні. Жовтий розчин, що утворився, нагрівали при 507С протягом 2,5 (Ф, годин з утворенням менш густої жовтої олії. Теплу реакційну суміш відразу ж екстрагували СНСІз (Зх1О0Омл) без ка охолодження. Змішані органічні шари висушували (М950 4) й концентрували у вакуумі. Кінцеву олійну жовту тверду речовину фільтрували за допомогою силіконових фільтрів (1095 ацетон/9095 СНоСіІ») для одержання бо бажаного ізоксазолу як жовтої твердої речовини (11,3г, 7096): т.пл. 63-657С; ТІ-С К, (595 ацетон/9595 СНоСі») 0,19; 7ТН-ЯМР (0М5О-йв) а 1,12 (ад, 9-7,0Гц, 6Н), 2,72 (вері, У-7,0Гц, 1Н), 4,80 (в, 2Н), 6,44 (в, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд (геї арипдапсе) 127 (МН); 6795).
АЗ. Загальний спосіб одержання похідних 5-аміно-1-алкіл-3-алкілпіразолу б5
( Мн
Мо 5-Аміно-3-трет-бутил-1-(2-ціаноетил)піразол: Розчин 4,4-диметил-3З-оксопентаннітрилу (5,6г, 44,3ммоль) та 2-ціаноетилгідразину (4,61г, 48,9ммоль) у ЕЮН (10Омл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом ночі, після чого ТІ С-аналіз виявив неповну реакцію. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок фільтрували за допомогою силіконових фільтрів (градієнт від 4095 ЕЮАс/б6О9о гексан до 7090 ЕЮАс/309о гексан) і 70 кінцевий матеріал розтирали у порошок (ЕбО/гексан) для одержання бажаного продукту (2,5г, 3095): ТІ С (3095
ЕЮАс/7096 гексан) БК, 0,31; "Н-ЯМР (0М5О0-44) 5 1,13 (в, 9Н), 2,82 (5 9-6,9ГЦ, 2Н), 4,04 (і, 9-6,9Гц, 2Н), 5,12 (Бг 5, 2Н), 5,13 (8, 1Н).
А 4. Синтез похідних 3-аміно-5-алкілтіофену
А 4а. Синтез похідних З-аміно-З-алкілтіофену за допомогою декарбоксилювання кінцевої групи т тіофенкарбонових кислот ї: чн с; оо
Етап 1. 7-ппрет-бутил-2Н-тієно|3,2-4Чоксазин-2,4(1Н)-діон: Суміш метил-3-аміно-5-ппрет-бутилтіофенкарбоксилату (7,5г, 35,2ммоль) і КОН (5,92г) у Меон (24мл) і воді (24мл) перемішували при 907"С протягом б годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і залишок розчиняли у воді (бО0Омл). Фосген (2095 у толуолі, 7Омл) додавали краплинами протягом 2 годин. Кінцеву суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й осад розтирали у порошок (ацетон) для одержання с 29 бажаного ангідриду (5,78г, 7396): "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,38 (в, 9Н), 2,48 (в, 1Н), 6,75 (в, 1); РГАВ-М5 Ге) маса/заряд (ге! арипдапсе) 226 (М.-Н) 10090).
Без й: бло « нос нн о
Етап 2. М-(5-птрет-бутил-2-карбокси-3-тієніл)-2-М'-(4-(4-піридиніл-метил)феніл)-сечовина: Розчин 7-ппрет-бутил-2Н-тієно|3,2-4Чоксазин-2,4(1Н-діону (0,176г, 0,78ммоль) і 4-(4-піридинілметил)аніліну (0,144г, Ф)
О,78ммоль) у ТНЕ (5мл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом 25 годин. Після охолодження до - кімнатної температури, тверду речовину, що одержали, розтирали у порошок з ЕБО для одержання бажаної похідної сечовини (0,25г, 78965): т.пл. 187-1892С; ТІ С (5095 ЕМЮАс/5095 петролейного етеру) Б; 0,04; "Н-ЯМР її (0М50-й5) 6 1,34 (85, 9Н), 3,90 (в, 2Н), 7,15 (а, 9-7Гц, 2), 7,20 (а, 9-3Гц, 2Н), 7,40 (а, 0-7Гц, 2Н), 7,80 (5 1Н), 8,45 (а, 9-З3Гц, 2Н) 9,55 (в, 1Н), 9,85 (в, 1Н), 12,50 (Бг 5, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд (ге! арипдапсе) 410 (МАН) т; 2096). « ве о ц - с го. вод: . я Етап 3. М-(5-трет-бутил-З3-тієніл)-М'(4--4-піридинілметил) феніл)сечовина: Посудину, що містить
М-(5-птрет-бутил-2-карбокси-3-тієніл)-М'-(4-(4-піридинілметил)феніл)сечовину (0,068г, 0,15ммоль), нагрівали до 1997С в олійній бані. Після того, як газ випарився, матеріал охолоджували й очищували за допомогою -і препаративної НРІ С (С-18 колонка; градієнт від 2096 СНаЗСМ/79,9906 НьО0,1956 ТРА до 99,995 Н2О/0О,195 ТЕА) з - одержанням бажаного продукту (0,024г, 4395): ТС (5095 ЕМАс/5095 петролейного етеру) БК; 0,18; "Н-ЯМР (0М50-45) 5 1,33 (85, 9Н), 4,12 (в, 2Н), 6,77 (в, 1Н), 6,95 (в, 1), 7,17 (а, 9-9Гц, 2), 7,48 (а, 9-9Гц, ї-о 2Н), 7,69 (а, 9-7Гц, 1Н), 8,58 (з, 1Н), 8,68 (а, 9-7Гц, 2Н), 8,75 (в, 1Н); ЕІ-М5 маса/заряд 365 (М). («в 50 А 46. Синтез естерів похідних З-аміно-5-алкілтіофенів з 3-аміно-5-алкіл-2-тіофен-карбоксилату ко
Фі мн сг
Хлорид 5-трет-бутил-З-тіофенамонію: До розчину метил 3-аміно-5-трет-бутил-2-тіофен-карбоксилату (5,07г, 23,8ммоль, 1,0 еквів.) у ЕЮН (15О0мл) додавали Маон (2,0г, 5Оммоль, 2,Теквів.). Розчин, що одержали, (Ф) нагрівали при температурі дефлегмації протягом 2,25 годин. Конц. розчин НСІ (приблизно 1Омл) додавали ко краплинами з перемішуванням і спостерігали випаровування газу. Перемішування відбувалось протягом 1 години, потім розчин концентрували під зниженим тиском. Білий залишок суспендували у ЕЮАс (15Омл) і во насичений розчин МансСо»з (150мл) додавали для розчинення. Органічний шар промивали водою (15Омл) і насиченим розчином Масі (15Омл), висушували (Ма»зО)), і концентрували під зниженим тиском з одержанням бажаної солі амонію як жовтої олії (3,69г, 10095). Цей матеріал використовували безпосередньо при одержанні сечовини без подальшого очищення.
Синтез похідних 3-аміно-5-алкілтіофену з М-ВОС естерів 3-аміно-5-алкіл-2-тіофенкарбоксилату б5
Ммеос пок 95 Етап 1. Метил З-(трет-бутоксикарбоніламін)-5-трет-бутил-2-тіофенкарбоксилат: До розчину метил-3-аміно-5-ппрет-бутил-2-тіофенкарбоксилату (150г, 0,7Омоль) у піридині (2,8Л)У при 5"С додавали ди-трет-бутилдикарбонат (171,08г, 0,78моль, 1,Теквів.) і М,М-диметиламінопіридин (86г, 0,7Омоль, 1,ООеквів.) і суміш, що одержали, перемішували при кімнатній температурі протягом 7 днів. Темний розчин, що одержали, концентрували під зниженим тиском (приблизно 0,4мм ртутного стовпчику) при приблизно 207С. Червону тверду то речовину, що одержали, розчиняли у СН 2Сі» (ЗЛ) і послідовно промивали розчином 1 М НзРО, (2х750мл), насиченим розчином МансСоО»з (800мл) і насиченим розчином Мас! (2х800мл), висушували (Ма»зО)), і концентрували під зниженим тиском. Оранжеву тверду речовину, що одержали, розчиняли у абсолютному ЕЮН (2Л) за допомогою нагрівання до 49"С, потім обробляли водою (500мл) для одержання бажаного продукту як білуватої твердої речовини (163г, 74965): "Н-ЯМР (СОСІЗ) 5 1,38 (в, 9Н), 1,51 (в, 9Н), 3,84 (в, ЗН), 7,68 (в, 1Н), 9,35 (Бг в, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд (геї арипдапсе) 314 (МАН), 4596).
Еф и 720 Етап 2. З-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трет-бутил-2-тіофенкарбонова кислота: До розчину метил
З-(трет-бутоксикарбоніламін)-5-трет-бутил-2-тіофенкарбоксилату (90,0г, 0,287 моль) у ТНЕ (630мл) і меон (6З3Омл) додавали розчин Маон (42,5г, 1,0бмл) у воді (бЗОмл). Суміш, що одержали, нагрівали при 607С протягом 2 годин, концентрували до приблизно 70О0мл під зниженим тиском і охолоджували до 0"С. рН доводили до
Я Я о с ре приблизно 7 з допомогою 1,0М розчину НСЇІ (приблизно 1Л), підтримуючи внутрішню температуру близько 0"С.
Суміш, що одержали, обробляли ЕАс (4Л). рН доводили до приблизно 2 за допомогою 1,0М розчину НС (о) (500мл). Органічну фазу промивали насиченим розчином Масі (4х1,5Л), висушували (Ма»5О)) і концентрували до приблизно 200мл під зниженим тиском. Залишок обробляли гексаном (1 Л) з утворенням речовини світло-рожевого кольору (41,6г). Подання вихідної речовини обробці згідно з протоколом - зо концентрація-осадження дозволило одержати додатковий продукт (38,4г, 9395 загальний вихід): ТН-ЯМР (СОСІУ) 5 1,94 (в, 9Н), 1,54 (в, 9Н), 7,73 (в, 1Н), 9,19 (Бг в, 1Н); РАВ-М5 маса/заряд (ге! арипдапсе) 300 (МН), - 5096). (22) й й в
Яну ог ї-
Етап З. Хлорид 5-трет-бутил-З-тіофенамонію: Розчин
З-(трет-бутоксикарбоніламін)-5-трет-бутил-2-тіофенкарбонової кислоти (З3,0г, О,01Омоль) у діоксані (2Омл) обробляли розчином НОСІ (4,0М у діоксані, 12,5мл, 0,05Омоль, 5,Оеквів.) і суміш, що одержали, нагрівали при « 80С протягом 2 годин. Непрозорий розчин, що одержали, охолоджували до кімнатної температури, з 7 м ! ! ! о утворенням деякої кількості осаду. Суспензію розводили Е(ОАс (5Омл) і охолоджували до -207"С. Тверду с речовину, що одержали, збирали й висушували протягом ночі під зниженим тиском з одержанням бажаної солі :з» як білуватої твердої речовини (1,72г, 90905): ТН-ЯМР (0М50О-ав) 5 1,31 (в, 9Н), 6,84 (а, 9-1,48ГуЦ, 1), 7,31 (а, 90-1,47ГцЦ, 1Н), 10,27 (Біг, ЗН).
АБ. Загальний спосіб синтезу похідних ВОС-захищеного піразолу -І - у, 2 с 0-5 5-аміно-3-трет-бутил-М'-(трет-бутоксикарбоніл)піразол: До розчину 5-аміно-3-трет-бутилпіразолу (3,93Гг, о 28 2ммоль) у СНЬСІ» (140мл) додавали дикарбонат ди-трет-бутилу (6,22г, 28,5ммоль) однією частиною. Розчин, «з» що одержали, перемішували при кімнатній температурі протягом 13 годин, потім розводили ЕАс (500мл).
Органічний шар промивали водою (2х300мл), висушували (М95О)) і концентрували під зниженим тиском.
Твердий залишок розтирали у порошок (100мл гексан) з одержанням бажаного карбамату (6,26г, 9296): т.пл. 653-642С; ТІ С Б, (595 ацетон/9596 СНоСІіІ»); "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 1,15 (5,9Н), 1,54 (85,9Н), 5,22 (8, 1 Н), 6,11
Ф! (8, 2Н); РАВ-М5 маса/заряд (МАН). юю Аб. Загальний спосіб синтезу похідних 2-амінотіадіазолу ве 60 ши 2-Амін-5-(1-(1-етил)пропіл)тіадіазин: До концентрованої сірчаної кислоти (9,мл) повільно додавали 2-етилмасляну кислоту (10,0г, 8бммоль, 1,2 еквів.). До цієї суміші повільно додавали тіосемікарбазид (6,56Гг, 72ммоль, Теквів.). Реакційну суміш нагрівали при 857"С протягом 7 годин, потім охолоджували до кімнатної 65 температури й обробляли концентрованим розчином МН.ОН, до виявлення лужної реакції. Тверду речовину, що одержали, фільтрували для одержання 2-аміно-5-(1-(1-етил)пропіл)тіадіазину, виділяли через вакуумну фільтрацію як тверду речовину світло-жовтого кольору (6,3г, 51905): т.пл. 155-158"; ТІ С (590 Меон/ 9595 СНО»)
Вк 0,14; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 0,80 (Б 9-7,35Гц, 6Н), 1,42-1,60 (т, 2Н), 1,59-1,71 (т, 2Н), 2,65-2,74 (т, 1Н), 7,00 (Бг 5, 2Н); НРІ С Е5-М5 маса/заряд 172 (МАН) 7).
А7. Загальний спосіб синтезу похідних 2-амінооксадіазолу у» н
Етап 1. Гідразид ізомасляної кислоти: Розчин метилізобутирату (10,0г) й гідразину (2,76г) у МеОН (500мл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом ночі, потім перемішували при 60"С протягом 2 тижнів. Суміш, 70. що одержали, охолоджували до кімнатної температури й концентрували під зниженим тиском для одержання гідразиду ізомасляної кислоти як жовтої олії (1,0г, 1090), що використовували у наступному етапі без подальшого очищення. ре и
Етап 1. 2-аміно-5-ізопропілоксадіазол: До суміші гідразиду ізомасляної кислоти (0,093г), КНСО з (0,102г) і води (Імл) у діоксані (їмл) при кімнатній температурі додавали ціанобромід (0,10г). Суміш, що одержали, нагрівали при температурі дефлегмації протягом 5 годин і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб, потім обробляли СН 2Сі» (бБмл). Органічний шар промивали водою (2х1Омл), висушували (Мо50О)) і концентрували під зниженим тиском для одержання 2-аміно-5-ізопропілоксадіазолу як білої твердої речовини:
НРІ С Е5-М5 маса/заряд 128 (МАН).
АВ. Загальний спосіб синтезу 2-амінооксазолу о он с ни о
Етап 1. 3,3-Диметил-1-гідрокси-2-бутанон: Чистий зразок 1-бром-3,3-диметил-2-бутанону (333г) при 0 обробляли 1М розчином Маон, потім перемішували протягом 1 години. Суміш, що одержали, екстрагували
ЕЮАс (5х100мл). Змішані органічні шари висушували (Ма»5О);) і концентрували під зниженим тиском з одержанням 3,3-диметил-1-гідрокси-2-бутанону (19г, 10095), що використовували у наступному етапі без чІ
Ба очищення. о и он, Ф
Етап 2. 2-Аміно-4-ізопропіл-1,3-оксазол: До розчину 3,3-диметил-1-гідрокси-2-бутанону (4,0г) і ціаніміду їж" (5095 по масі, 2,86бг) у ТНЕ (1Омл) додавали 1М розчин МаОАс (8мл), після чого додавали гідроксид їм- тетра-н-бутиламонію (0,4М, 3,бмл) і нарешті 1М розчин Маон (1,45мл). Суміш, що одержали, перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб. Органічні шари, що одержали, відокремлювали, промивали водою (3х25мл) і водний шар екстрагували ЕБО (З3х25мл). Змішані органічні шари обробляли 1М розчином Маон до виявлення лужної реакції, потім екстрагували СНГСІ 5 (З3х25мл). Змішані органічні шари висушували (Ма»зоО)) і «
Концентрували під зниженим тиском для одержання 2-аміно-4-ізопропіл-1,3-оксазолу (1,94г, 4195): НР С Е5-МЗ -о с маса/заряд 141 (МАН). й А9У. Спосіб синтезу похідних заміщеного 5-амінотетразолу "» - мед, -1 що До розчину 5-амінотетразолу (5г), Маон (2,04г) і води (25мл) у ЕЮН (115мл) при температурі дефлегмації додавали 2-бромпропан (5,9г). Суміш, що одержали, нагрівали при температурі дефлегмації протягом 6 діб, -й потім охолоджували до кімнатної температури й концентрували під зниженим тиском. Водну суміш, що с одержали, промивали СНьСІі» (З3х25мл), потім концентрували під зниженим тиском за допомогою ліофілізатора для одержання суміші 1- і 27 ізопропіл-5-амінотетразолу (5095), що використовували без подальшого очищення. о НРІ С Е5-М5 маса/заряд 128 ((М--Н) У.
Та» Б. Загальні способи синтезу похідних заміщеного аніліну
Б1. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через гідрогенування нітроарену ра вт 4-(4-піридинілметил)анілін: До розчину 4-(4-нітробензил)піридину (7,0г, 32,6в8ммоль) у ЕН (200мл) іФ) додавали 1095 Ра/сС (0,7г) і суспензію, що одержали, струшували в атмосфері Но (344,7кПа), використовуючи ко струшувач Раїт. Після 1 години ТС і "Н-ЯМР аліквоти показали повну реакцію. Суміш фільтрували за допомогою невеликих пластинок СеїйеФ. Фільтрат концентрували у вакуумі для одержання білої твердої 60 речовини (5,4г, 9095): "Н-'ЯМР (0М8О-йв) 5 3,74 (в, 2Н), 4,91 (рг в, 2Н), 6,48 (а, у-8,46Гц, 2Н), 6,86 (а,
УЕ8,09Гц, 2Н), 7,16 (а, 9-5,88Гц, 2Н), 8,40 (а, 9-5МГц, 2Н); ЕІ-М5 маса/заряд 184 (М 7). Цей матеріал використовували при одержанні сечовини без подальшого очищення.
Загальний спосіб синтезу заміщених похідних аніліну через відновлення нітроарену я ИГО
4-(2-Піридинілтіо)анілін: До розчину 4-(2-піридинілтіо)-1-нітробензену (Мепаії ЗТ З3З355А; 0,220г, 0,95ммоль) і
НО (0,5мл) у АсОН (БбБмл) додавали залізний порошок (0,317г, 5,68ммоль) і суспензію, що одержали, перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили ЕІЮАс (75мл) і НО (5Омл), доводили рН до значення 10 за допомогою додавання твердого К 22О3 частинами (Попередження: утворення піни). Органічний шар промивали насиченим розчином Масі, висушували (Мо950О )), концентрували у вакуумі. Остаточну тверду речовину очищували за допомогою МРІ С (3095 ЕЮАс/709о гексан) з одержанням бажаного продукту як густої олії (0,135г, 7090): ТІ С (3096 ЕоАс/7095 гексанів) К, 0,20.
БЗв. Загальний спосіб синтезу похідних заміщеного аніліну через утворення нітроарену за допомогою 7/0 нуклеофільного ароматичного заміщення та наступного відновлення водеш
Етап 1. 1-Метокси-4-(4-нітрофенокси)бензол: До суспензії Ман (9595, 1,50г, б9Уммоль) у ОМЕ (100мл) при кімнатній температурі додавали краплинами розчин 4-метоксифенолу (7,39г, 5Оммоль) у ОМЕ (5Омл). Реакційну 7/5 Суміш перемішували протягом 1 години, потім розчин 1-фтор-4-нітробензолу (7,0г, 49ммоль) у ОМЕ (5Омл) додавали краплинами з утворенням темно-зеленого розчину. Реакційну суміш нагрівали при 957С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури, зупиняли реакцію Н 2О і концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між ЕЮАс (200мл) і НгО (200мл). Органічний шар послідовно промивали НоО (2х200мл), насиченим розчином МансСоО»з (200мл) і насиченим розчином Мас! (200мл), висушували (Ма»5О)) і концентрували. у 2о вакуумі. Залишок розтирали у порошок (ЕБО/гексан) для одержання 1-метокси-4-(4-нітрофенокси)бензолу (12,2г, 10095): "Н-ЯМР (СОСІ») 5 3,83 (5, ЗН), 6,93-7,04 (т, 6Н), 8,18 (4, 9-9,2Гц, 2Н); ЕІ-М5 маса/заряд 245 (М). подо
Етап 1. 4-(4-Метоксифенокси)анілін: До розчину 1-метокси-4-(4-нітрофенокси)бензолу (12,0г, 49ммоль) У СЯ 25 ЕЮАс (250мл) додавали 5956 РУС (1,5г) і суспензію, що одержали, струшували в атмосфері Нео (344,7кПа) протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь фільтр СееФ за допомогою ЕЮАс і концентрували у о вакуумі з одержанням олії, яка повільно загусала (10,6г, 10095): "Н-ЯМР (СОСІв) 5 3,54 (Бг в, 2Н), 3,78 (в,
ЗН), 6,65 (а, 9-8.8Гц, 2Н), 6,79-6,92 (т, 6Н); ЕІ-М5 маса/заряд 215 (М).
БзЗб. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через утворення нітроарену за допомогою нуклеофільного - 30 ароматичного заміщення та наступного відновлення о се; ее: Ф ож «-
Етап 1. 3-(«Трифторметил)-4-(4-піридинілтіо)нітробензол: Розчин 4-меркаптопіридину (2,8г, 24ммоль),
Зо 2-фтор-5-нітробензотрифториду (5г, 23,5ммоль) і карбонату калію (6,1г, 44,хммоль) у безводному ОМЕ (8Омл) - перемішували при кімнатній температурі і в атмосфері аргону протягом ночі. ТІ С показало повну реакцію. Суміш розводили ЕБО (10Омл) і водою (100мл) та водний шар повторно екстрагували ЕБО (2х100Омл). Органічні шари промивали насиченим розчином Масі (100мл), висушували (Мао5О)) і концентрували під зниженим тиском. «
Твердий залишок розтирали у порошок ЕБО для одержання бажаного продукту як жовтувато-коричневу тверду речовину (3,8г, 54965): ТІ С (30956 ЕМАс/7095 гексан) БК» 0,06; "Н-ЯМР (0М5О0-йв) 5 7,33 (да, 9-1,2 4,2Гц, 2Н), 8 с 7,78 (а, 20-8,7ГЦ, 1Н), 8,46 (да, 2-24, 8,7Гц, 1Н), 8,54-8,56 (т, ЗН). "ж -1 395 Етап 2. З-«Трифторметил)-4-(4-піридинілтіо)анілін: Суспензію
З-трифторметил-4-(4-піридинілтіо)нітробензолу (3,8г, 12,7ммоль), залізний порошок (4,0г, 71,бммоль), оцтову - кислоту (100мл) і воду (мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш розводили ЕБО с (10Омл) і водою (10Омл). Водну фазу доводили до значення рН-4 4М розчином Маон. Змішані органічні шари промивали насиченим розчином Масі (100мл), висушували (Мао5О)) і концентрували під зниженим тиском. (ав) 50 Залишок фільтрували за допомогою силіконових фільтрів (градієнт від 5095 Е(ОАс/5095 гексан до 6090
Т» ЕЮАс/4095 гексан) для одержання бажаного продукту (3,3г): ТС (50956 ЕМАс/5095 гексан) Б «5 0,10; "Н-ЯМР (0М50-а 6) 6 6,21 (8, 2Н), 6,84-6,87 (т, ЗН), 7,10 (а, У-2АГЦ, 1Н), 7,39 (а, У-8,4Гц, 1Н), 8,29 (а, 9-6,3Гц, 2Н).
БЗв. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через утворення нітроарену за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення та наступного відновлення о що З, іме)
Етап 1. 4-(2-(4-феніл)тіазоліл)тіо-ї -нітробензол: Розчин 2-меркапто-4-фенілтіазолу (4,0г, 20,7ммоль) у 60 ОМЕ (40О0мл) обробляли 1-фтор-4-нітробензолом (2,3мл, 21,7ммоль), після чого обробляли К 2СО3 (3,18Г, 2Зммоль) і суміш нагрівали при приблизно 65"7С протягом ночі. Реакційну суміш потім розводили Е(ОАс (100мл), послідовно промивали водою (1О0Омл) і насиченим розчином Мас! (10О0мл), висушували (Ма5О)) та концентрували під зниженим тиском. Твердий залишок розтирали у порошок розчином ЕЇоО/гексану для одержання бажаного продукту (6,1г): ТІ С (25956 ЕОАс/7595 гексан) Б; 0,49; "Н-ЯМР (СОСІв) 5 7,35-7,47 (т, ЗН), б5 7,58-7,63 (гл, ЗН), 7,90 (а, У-6,9Гц, 2Н), 8,19 (а, У-9,0Гц, 2Н).
Ї Ї Ве
Етап 2. 4-(2-(4-феніл)тіазоліл)тіоанілін: 4-(2-(4-феніл)тіазоліл)тіо-1-нітробензол відновлювали таким самим чином, як і під час одержання 3-(трифторметил)-4-(4-піридинілтіо)аніліну: ТІ С (2595 ЕЮАс/7595 гексан) К; 0,18; "Н-ЯМР (СОСІ») 5 3,89 (г 5, 2Н), 6,72-6,77 (т, 2Н), 7,26-7,53 (т, 6Н), 7,85-7,89 (т, 2Н).
БЗг. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через утворення нітроарену за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення та наступного відновлення о. Б ода
Етап 1. 4-(6-метил-З-піридинілокси)-1-нітробензол: До розчину 5-гідрокси-2-метилпіридину (5,Ог, 45,вммоль) і 1-фтор-4-нітробензолу (6,5г, 45,9ммоль) у безводному ЮОМЕ (50Омл) додавали однією частиною 75 КСО» (13,0г, 91,6бммоль). Суміш нагрівали при температурі дефлегмації з перемішуванням протягом 18 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш, що одержали, переливали у воду (200Омл) і екстрагували
ЕЮАс (З3Хх150Омл). Змішані органічні шари послідовно промивали водою (З3х1О0Омл) і насиченим розчином Масі (2х100мл), висушували (Ма»зоО),) і концентрували у вакуумі для одержання бажаного продукту (8,7г, 8395). Цей матеріал одержували для наступного етапу без подальшого очищення.
В подо
Етап 2. 4-(б-метил-З-піридинілокси)анілін: Розчин 4-(б-метил-З-піридинілокси)-1-нітробензолу (4,Ог, 17,3ммоль) у ЕЮАс (150мл) додавали до 1095 Ра/сС (0,500г, 0,47ммоль) і суміш, що одержали, переносили в атмосферу Н» (балон) і перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш потім фільтрували за. ЄМ 29 допомогою фільтру Сеїйе? і оконцентрували у вакуумі для одержання бажаного продукту як Ге) жовтувато-коричневої твердої речовини (3,2г, 9295): ЕІ-М5 маса/заряд 200 (М).
Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну Через утворення нітроарену за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення та наступного відновлення « о. Ме
КТ Хе о
Етап 1. 4-(3,4-диметоксифенокси)-1-нітробензол: До розчину 3,4-диметоксифенолу (1,0г, б.4ммоль) і іа 1-фтор-4-нітробензол (700мкл, б4ммоль) у безводному ОМЕ (20мл) додавали КСО» (1,8г, 12,9ммоль) однією -с пе частиною. Суміш нагрівали при температурі дефлегмації з перемішуванням протягом 18 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш потім переносили у воду (10Омл) і екстрагували ЕЮАс - (3х10Омл). Змішані органічні шари послідовно промивали водою (Зх5Омл) і насиченим розчином Масі (2х5Омл), висушували (Ма»5О),), і концентрували у вакуумі для одержання бажаного продукту (0,8г, 5490). Сирий продукт переносили у наступний етап без подальшого очищення. «
ОМе ші с ведеш "з Етап 2. 4-(3,4-диметоксифенокси)анілін: Розчин 4-(3,4-диметокси-фенокси)нітробензолу (0,8г, З,2ммоль) у " ЕЮАс (5О0мл) додавали до 1095 Ра/С (0,100г) і суміш, що одержали, переносили в атмосферу Н» (балон) і перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш потім фільтрували за допомогою фільтру Сеїйедф і концентрували у вакуумі для одержання бажаного продукту як білої твердої речовини (0,6бг, 7590): - ЕІ-М5 маса/заряд 245 (М). - БЗе. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через утворення нітроарену за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення та наступного відновлення се)
С ге Шк ев;
Т» Етап 1. 3-(З-піридинілокси)-1-нітробензол: До розчину З-гідроксипіридину (2,8г, 29,Оммоль), 1-бром-3-нітробензолу (5,9г, 29,О0ммоль) і броміду міді (І) (5,0г, 34,8ммоль) у безводному ОМЕ (5Омл) додавали однією частиною КоСО»з (8,0г, 58,1ммоль). Суміш, що одержали, нагрівали при температурі дефлегмації з перемішуванням протягом 18 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш потім переносили у воду (200Омл) і екстрагували ЕЮАс (Зх 150мл). Змішані органічні шари послідовно промивали водою (Зх1ООмл) і (Ф. насиченим розчином Масі (2х100мл), висушували (Ма»5О)) і концентрували у вакуумі. Олію, що одержали, ко очищували за допомогою швидкісної хроматографії (30956 ЕЮАс/709о гексан) для одержання бажаного продукту (2,0г, 3290). Цей матеріал використовували у наступному етапі без подальшого очищення.
М в и
Етап 2. 3-(З-піридинілокси)анілін: Розчин 3-(З-піридинілокси)-1-нітробензолу (2,0г, 92ммоль) у ЕЮАс (100мл) додавали до 1095 Ра/С (0,200г) і суміш, що одержали, переносили в атмосферу Н»е (балон) і перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш потім фільтрували за допомогою фільтру бо Сеїйет і концентрували у вакуумі для одержання бажаного продукту як червоної олії (1,6г, 9495): ЕІ-МЗ маса/заряд 186 (М).
Бзє. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через утворення нітроарену за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення та наступного відновлення
Й ово
Етап 1. 3-(5-метил-З-піридинілокси)-1-нітробензол: До розчину З-гідрокси-о-метилпіридину (5,Ог, 45,вммоль), 1-бром-З3-нітробензолу (12,0г, 59,бммоль) і йодиду міді (І) (10,0г, 73,3ммоль) у безводному ОМЕ (5Омл) додавали однією частиною КСО» (13,0г, 91,6ммоль). Суміш нагрівали при температурі дефлегмації з перемішуванням протягом 18 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш потім переносили у воду (200мл) і екстрагували Е(Ас (З3х15Омл). Змішані органічні шари послідовно промивали водою (З3х100мл) і насиченим розчином Масі (2х100мл), висушували (Ма»5О)) і концентрували у вакуумі. Олію, що одержали, очищували за допомогою швидкісної хроматографії (30956 ЕЮАс/709о гексан) для одержання бажаного продукту (1,2г, 13965).
ДАХ на о
Етап 2. 3-(5-метил-З-піридинілокси)-1-нітробензол: Розчин 3-(5-метил-З-піридинілокси)-1-нітробензолу (1,2г, 5,2ммоль) у ЕІЮАс (5Омл) додавали до 1095 Ра/С (0,100г) і суміш, що одержали, переносили в атмосферу
Н» (балон) і перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш потім фільтрували за допомогою фільтру Сеїйеф і концентрували у вакуумі для одержання бажаного продукту як червоної олії (0,9г, 8690): СІ-М5 маса/заряд 201 (МАН).
БЗж. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через утворення нітроарену за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення та наступного відновлення сч (8) три.
Етап 1. 5-нітро-2--4-метилфенокси)піридин: До розчину 2-хлор-5-нітропіридину (6,34г, 40ммоль) у ОМЕ (200мл) додавали 4-метилфенол (5,4г, 5Оммоль, 1,25 еквів.;) і К.СОз (8,28г, бОммоль, 1,5еквів.). Суміш «І перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш, що одержали, обробляли водою (б0Омл) для утворення осаду. Цю суміш перемішували протягом 1 години і тверду речовину відокремлювали й послідовно о промивали 1М розчином Масон (25мл), водою (25мл) та петролейним етером (25мл) з одержанням бажаного Ге) продукту (7,05г, 7696): т.пл. 80-822С; ТІ С (3095 ЕІОАс/7095 петролейний етер) Б, 0,79; "Н-ЯМР (ОМ5О-дв) 5 2,31 «- (в, ЗН), 7,08 (а, 2-846Гц, 2), 7,19 (а, 9-920Гц, тн), 7,24 (а, 2-8,09Гц, 2Н), 8,58 (ад, 9-2,94, 8,82Гц, 1Н), 8,99 (а, 9У-2,95ГЦ, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд (ге! арипдапсе) 231 (МАН) ", 100905). в є? 5 ог нам" МН'ог - с Етап 2. Дигідрохлорид 5-аміно-2-(4-метилфенокси)піридину: Розчин 5-нітро-2--4-метилфенокси)піридину :з» (6,94г, ЗОммоль, Теквів.) ії ЕЮН (1Омл) у ЕЮАс (190мл) продували аргоном, потім обробляли 1095 Ра/С (0,6ОгГг).
Реакційну суміш потім переносили в атмосферу Нео і енергійно перемішували протягом 2,5 годин. Реакційну 15 суміш фільтрували за допомогою фільтру СеїШеют Розчин НСІ у ЕБО додавали до фільтрату краплинами. Осад, -1 що одержали, відокремлювали й промивали ЕОАс з одержанням бажаного продукту (7,56г, 92905): т.пл. 208-210 (дес); ТС (5095 ЕЮАс/5095 петролейний етер) ЕК; 0,42; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 2,25 (в, ЗН), 6,98 (а, - У-8,45Гц, 2Н), 7,04 (а, о-8,82Гц, тн), 7,19 (а, 9-8,09Гц, 2Н), 8,46 (да, 0-2,57, 8,46ГЦц, 1Н), 8,63 (а, (Се) у22,57Гц, 1Н); ЕІ-М5 маса/заряд (ге! арипдапсе) (М", 100965).
БЗз. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через утворення нітроарену за допомогою нуклеофільного о ароматичного заміщення та наступного відновлення с» в. годе, ож:
Етап 1. 4-(З-тієнілтіо)-1-нітробензол: До розчину 4-нітротіофенолу (8095 чистоти; 1,2г, б,1ммоль),
З-бромтіофену (1,0г, б,1ммоль) і оксиду міді (І) (0,5г, 3,7ммоль) у безводному ОМЕ (20мл) додавали КОН о (0,3г, б,1ммоль) і суміш, що одержали, нагрівали при 130"С з перемішуванням протягом 42 годин і потім ко охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш потім переливали у суміш льоду і ЄМ розчину НОСІ (200мл) і водну суміш, що одержали, екстрагували ЕЮАс (З3х10Омл). Змішані органічні шари послідовно 60 промивали 1М розчином Маон (2х 100мл) і насиченим розчином Масі (2х100мл), висушували (МаозоО»,) і концентрували у вакуумі. Остаточну олію очищували за допомогою МРІС (силікагель; градієнт від 10905
ЕЮАс/9095 гексан до 595 ЕАс/9595 гексан) для одержання бажаного продукту (0,5г, 3490). 6С-М5 маса/заряд 237 (М).
З. Сай б5 що) іє;
Етап 2. 4-(3-тієнілтіо)анілін: 4-(З-тієнілтіо)-1-нітробензол відновлювали до аніліну таким самим чином,
як описано у Способі В1.
БЗи. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через утворення нітроарену за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення та наступного відновлення ее од 4-(5-піримідинілокси)анілін: 4-Амінофенол (1,0г, 92ммоль) розчиняли у ЮОМЕ (20мл), потім У 5-бромпіримідині (1,46г, 9,2ммоль) і додавали КСО» (1,9г, 13,7ммоль). Суміш нагрівали до 1007С протягом 18 7/0 годин і при 130"С протягом 48 годин, при якому С-М5 аналіз показав деяку кількість початкового матеріалу, що залишився. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й розводили водою (5Омл). Розчин, що одержали екстрагували ЕАс (100мл). Органічний шар промивали насиченим розчином Масі (2х 5Омл), висушували (Ма5О,)) і концентрували у вакуумі. Остаточну тверду речовину очищували за допомогою МРІ С (5095 ЕЮАс/5095 гексанів) з одержанням бажаного аміну (0,650г, 38965).
БЗі. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через утворення нітроарену за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення та наступного відновлення в ом
Етап 1. 5-бром-1-метоксипіридин: Суміш 2,5-дибромпіридину (5,5г, 23,2ммоль) і МаОМе (3,769, 69,бммоль) у
Меон (бОмл) нагрівали при 70"С у герметично закритій реакційній посудині протягом 42 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш обробляли водою (5Омл) і екстрагували ЕЮАс (2х100мл). Змішані органічні шари висушували (Ма»зО)) і концентрували під зниженим тиском з одержанням блідо-жовтої, леткої олії (4,1г, 95905 вихід): ТІ С (1095 ЕЮАс/9095 гексан) К, 0,57. но ( У. оме с "
Етап 2. 5-гідрокси-2-метоксипіридин: До перемішуваного розчину 5-бром-2-метоксипіридину (8,9г, 47, Уммоль) і) у ТНЕ (175мл) при -787"С додавали краплинами розчин н-бутиллітію (2,5М у гексані; 28,7мл, 71,8ммоль) і суміш, що одержали, перемішували при -78"С протягом 45 хвилин. Триметилборат (7,0бмл, 62,2ммоль) додавали шприцом і суміш, що одержали, перемішували протягом ще 2 годин. Яскраво-оранжеву реакційну суміш «г зо Нагрівалидо О'С обробляли сумішшю ЗМ розчину Маон (25мл, 71,77ммоль) і розчином пероксиду водню (30965; приблизно 5Омл). Реакційну суміш, що одержали, жовту й трохи мутну нагрівали до кімнатної температури о протягом 30 хвилин і потім нагрівали до температури зворотного охолодження протягом 1 години. Реакційну Ге! суміш потім охолоджували до кімнатної температури. Водний шар нейтралізували 1М розчином НСЇ, потім екстрагували ЕБО (2х100мл). Змішані органічні шари висушували (Ма»5О,) і концентрували під зниженим (87
Зв тиском з одержанням в'язкої жовтої олії (3,5г, 60905). М
Етап 3. 4-(5-(2-метокси)піридил)окси-1-нітробензол: До перемішуваної суспензії Ман (97965, 1,0г, 42ммоль) у « безводному ОМЕ (100мл) додавали розчин 5-гідрокси-2-метоксипіридину (3,5г, 28ммоль) у ОМЕ (100мл). Суміш, що одержали, перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, 4-фторнітробензол (Змл, 28ммоль) З с додавали шприцом. Реакційну суміш нагрівали до 957"С протягом ночі, потім обробляли водою (25мл) і "» екстрагували ЕЮАс (2х75мл). Органічний шар висушували (М950)) і концентрували під зниженим тиском. " Остаточну коричневу олію кристалізували (Е(ОАс/гексан) для одержання жовтих кристалів (5,23г, 7590). о. й п о
Етап 4. 4-5-(2-метокси)піридил)оксианілін: 4-(5-(2-Метокси)піридил)окси-1-нітробензол відновлювали до - аніліну таким самим чином, як описано у Способі ВЗг, Етап 2.
Ге) Бі4а. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через нуклеофільне ароматичне заміщення,
Використовуючи галопіридин («в) й
Я» що, 3-(4-Піридинілтіо)данілін: До розчину З-амінотіофенолу (3,в8мл, ЗАммоль) у безводному ОМЕ (9Омл) додавали гідрохлорид 4-хлорпіридину (5,4г, 35,бммоль), а потім КСО» (16,7г, 121ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин, потім розводили ЕЮАс (100мл) і водою (100мл). Водний шар знову екстрагували ЕЮАс (2х100мл). Змішані органічні шари промивали насиченим розчином Масі (10Омл), о висушували (Ма5О,), і концентрували під зниженим тиском. Залишок фільтрували за допомогою силіконових іме) фільтрів (градієнт від 50956 ЕЮАс/50905 гексан до 70956 ЕЮАс/309о гексан) і матеріал, що одержали, розтирали у порошок розчином ЕБО/гексан для одержання бажаного продукту (4,бг, 6бовб): ТС (10095 етилацетат) 60 К, 0,29; "Н-ЯМР (0М5О-йв5) 5 5,41 (з, 2Н), 6,64-6,74 (т, ЗН), 7,01 (а, 9-4,8,2Н), 7,14 (5 9-7,8Гц, 1Н), 8,32 (9, 9-4,8, 2Н).
Біб. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через нуклеофільні ароматичн заміщення, використовуючи гало піридин й во УКУС
4-(2-Метил-4-піридинілокси)анілін: До розчину 4-амінофенолу (3,бг, 32,8ммоль) і 4-хлорпіколін (5,0Ог, 39,Зммоль) у безводному ОМРИ (5Омл) додавали однією частиною трет-бутоксид калію (7,4г, 65,бммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 1007С з перемішуванням протягом 18 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш, що одержали, переливали у воду (200мл) і екстрагували ЕЮАс (Зх150мл). Змішані екстракти послідовно промивали водою (Зх1О00мл) і насиченим розчином масі (2х10О0мл), висушували (Ма»ЗО,)) і концентрували у вакуумі.
Олію, що одержали, очищували за допомогою швидкісної хроматографії (5095 ЕАс/50905 гексан) для одержання бажаного продукту як жовтої олії (0,7г, 9905): СІ-М5 маса/заряд 201 (МН) У. 70 Бав. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через нуклеофільні ароматичні заміщення, використовуючи гало піридин с) л
М
Етап 1. Метил(4-нітрофеніл)-4-піридиламін: До суспензії М-метил-4-нітроаніліну (2,0г, 13,2ммоль) і К»СО»з (7,2, 52,2ммоль) у ОМРИ (ЗОмл) додавали гідрохлорид 4-хлорпіридину (2,36г, 15,77ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 907С протягом 20 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш, що одержали, розводили водою (100Омл) і екстрагували Е(ЮАс (100мл). Органічний шар промивали водою (100мл), висушували (Ма»зЗО)) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, градієнт від 8095 ЕЮОАс 72095 гексанів до 100950 ЕОАс) для одержання метил(4-нітрофеніл)-4-піридиламіну (0,42г) в) дл
М с
Етап 2. Метил(4-амінофеніл)-4-піридиламін: Метил(4-нітрофеніл)-4-піридиламін відновлювали таким самим (У чином, як описано у Способі В1.
Б5. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через алкілування фенолу та наступне відновлення нітроарену 5 « що, У о
Етап 1. 4-(4-бутоксифеніл)тіо-1-нітробензол: До розчину 4-(4-нітрофеніл-тіо)фенолу (1,50г, 6б,07ммоль) у Фо безводному ОМЕ (75мл) при 0"С додавали Ман (6095 у мінеральній олії, 0,267г, 6,67ммоль). Коричневу суспензію перемішували при 0"С доки не припинялося випаровування газу (15 хвилин), потім додавали краплинами розчин ж іодобутану (1,12г, 690мл, 6,07ммоль) у безводному ОМЕ (20мл) протягом 15 хвилин при 0"С. Реакційну суміш їч- перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, протягом цього терміну ТІ С показало присутність фенолу, що не прореагував, і після цього додавали додаткову кількість іодобутану (5бмг, О,0ЗБ5мл, О,30Зммоль,
О,ОБеквів.) ії Ман (1Змг, 0,334ммоль). Реакційну суміш перемішували ще б годин при кімнатній температурі, потім реакцію зупиняли за допомогою додавання води (40О0мл). Суміш, що одержали, екстрагували ЕЇ 250 « 20 (2х500мл). Змішані органічні шари промивали водою (2х400мл), висушували (Ма95О)) і концентрували під ш-в зниженим тиском з одержанням прозорої жовтої олії, яку очищували за допомогою хроматографії на силікагелі с (градієнт від 20956 ЕЮАс/8095 гексан до 5095 Е(ОДАс/5095 гексан) з одержанням продукту як жовтої твердої з речовини (1,24г, 6795): ТС (2096 ЕАс/80965 гексан) БК; 0,75; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 0,92 (ї 9-,5Гц, ЗН), 1,42 (арр пех, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 4,01 (5 9-6,6Гц, 2Н), 7,08 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,17 (а, 9-9Гц, 2Н), 7,51 (а, У-8,7Гц, 2Н), 8,09 (а, У-9Гу, 2Н). - І 5
В водо од
Етап 2. 4-(4-бутоксифеніл)тіоанілін: 4-(4-Бутоксифеніл)тіо-1-нітробензол відновлювали до аніліну таким о самим чином, як при одержанні З3-(трифторметил)-4-(4-піридинілтіо)анілін (Спосіб ВЗБ, Етап 2): ТІ С (3395
ОО 0700 КоОдс/7796 гексан) Р, 0,38.
І» Бб. Загальний спосіб синтезу заміщених анілінів за допомогою ацилювання діаміноаренів
С на Мо 4-(4-трет-Бутоксикарбамоїлбензил)анілін: До розчину 4,4-метилендианіліну (3,00г, 15ммоль) у о безводному ТНЕ (50Омл) при кімнатній температурі додавали розчин дикарбонату ди-трет-бутилу (3,ЗОГг, 15,1ммоль) у безводному ТНЕ (1Омл). Реакційну суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом З годин, ко під час цього терміну ТІ С показало присутність метилендианіліну, що не прореагував. Додавали ще дикарбонат ди-трет-бутилу (0,664г, З,0Зммоль, 0,02еквів.) і реакційну суміш перемішували при температурі дефлегмації 60 протягом 16 годин. Суміш, що одержали, розводили ЕС2О (200мл), послідовно промивали насиченим розчином
Мансо» (100Омл), водою (100мл) і насиченим розчином Масі (5Омл), висушували (М950,4) і концентрували під зниженим тиском. Білу тверду речовину, що одержали, очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт від 3395 ЕАс/6795 гексан до 5095 ЕОАс/5095 гексан) для одержання бажаного продукту як білої твердої речовини (2,09г, 46965): ТС (50956 ЕАс/50965 гексан) Ку 0,45; "Н-ЯМР (0М5О0-йв) 5 1,43 (в, 9Н), 3,63 бо (в, 2Н), 4,85 (Бг в, 2), 644 (а, ю-84Гц, 2), 6,80 (а, 9-81гц, 2Н), 7,00 (а, 9-84ГЦц, 2Н), 7,28 (9,
У8,1Гц, 2Н), 9,18 (Бгв, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд 298 (М 7).
Б7. Загальний спосіб синтезу ариламінів через електрофільне нітрування та наступне відновлення ж
Етап 1. 3-(4-Нітробензил)піридин: Розчин З-бензилпіридину (4,0г, 23,бммоль) і 7095 азотної кислоти (ЗОмл) нагрівали протягом ночі при 507"С. Суміш, що одержали, охолоджували до кімнатної температури, переносили у льодяну воду (З35Омл). Водну суміш залужнювали 1М розчином Маон, потім екстрагували ЕГ2О (4х 100мл).
Змішані екстракти послідовно промивали водою (З3Хх100мл) і насиченим розчином масі (2х100мл), висушували 70. (Ма»зО)) і концентрували у вакуумі. Остаточну олію очищували за допомогою МРІ С (силікагель; 50956 ЕАс/5090 гексан) потім рекристалізували (Е(ЮОАс/гексан) для одержання бажаного продукту (1,0г, 22965): 8С-М5 маса/заряд 214 (МУ. го на 4
Етап 2. 3-(4-Піридиніл)метиланілін: 3-(4-Нітробензил)піридин відновлювали до аніліну таким самим чином, як описано у Способі В1.
Б8. Загальний спосіб синтезу ариламінів через заміщення нітробензиловими галідам и та наступним відновленням (ху о
Етап 1. 4-(1-Імідазолілметил)-1-нітробензол: До розчину імідазолу (0,5г, 7,Зммоль) і 4-нітробензилового броміду (1,6г, 7Зммоль) у безводному ацетонітрилі (ЗОмл) додавали КоСОз (1,0г, 7Зммоль). Суміш, що одержали, перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім переносили у воду (200мл) і водний розчин, що одержали, екстрагували ЕЮАс (З3х5Омл). Змішані органічні шари послідовно промивали водою (Зх5Омл) і сч ов насиченим розчином масі (2х50мл), висушували (МазоО)) і концентрували у вакуумі. Остаточну олію очищували за допомогою МРІ С (силікагель; 25950 ЕЮАс/7590 гексан) для одержання бажаного продукту (1,0г, 9195): ЕІ-М5 і) маса/заряд 203 (Мет).
М ой с «
Етап 2. 4-(1-Імідазолілметил)анілін: 4-(1-Імідазолілметил)-1-нітробензол відновлювали до аніліну таким о самим чином, як описано у Способі В2.
БО. Синтез заміщених похідних гідроксилметилаланіну за допомогою окиснення нітробензилових сполук та Ме наступного відновлення «- он зо ДО в ож дО нг Ж « дю Етап 2. 3-(4-Піридиніл)метиланілін: 3-(4-Нітробензил)піридин відновлювали до аніліну таким самим чином, з як описано у Способі В1. с Б8. Загальний спосіб синтезу ариламінів через заміщення нітробензиловими галідами та наступним ; » відновленням іх, - 15 Етап 1. 4-(1-Імідазолілметил)-1-нітробензол: До розчину імідазолу (0,5г, 7,Зммоль) і 4-нітробензилового броміду (1,6г, 7Зммоль) у безводному ацетонітрилі (ЗОмл) додавали К»СО»з (1,0г, 7Зммоль). Суміш, що - одержали, перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім переносили у воду (200мл) і со водний розчин, що одержали, екстрагували ЕАс (Зх 5Омл). Змішані органічні шари послідовно промивали водою (З3х5Омл) і насиченим розчином Мас! (2х50мл), висушували (Мо950;) і концентрували у вакуумі. (ав) Остаточну олію очищували за допомогою МРІ С (силікагель; 25956 ЕІЮАс/7596 гексан) для одержання бажаного
ГТ» продукту (1,0г, 9190): ЕІ-М5 маса/заряд 203 (Мк). их еще;
Етап 2. 4-(1-Імідазолілметил)анілін: 4-(1-Імідазолілметил)-1-нітробензол відновлювали до аніліну таким 59 самим чином, як описано у Способі В2.
ГФ) БУ. Синтез заміщених похідних гідроксилметилаланіну за допомогою окиснення нітробензилових сполук та 7 наступного відновлення сс бо оп 2
Етап 1. 4-(1-Гідрокси-1-(4-піридил)метил-1-нітробензол: До перемішуваного розчину 3-(4-нітробензил)піридину (6,0г, 28ммоль) у СНьСІ» (9Омл) додавали м-СРВА (5,80г, 33,бммоль) при 10"С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш послідовно промивали 1095 розчином
Манзо» (5Омл), насиченим розчином КСО» (50мл) і насиченим розчином Масі (5О0мл), висушували (МазО),) і 65 концентрували під зниженим тиском. Жовту тверду речовину, що утворилася, (2,68г) розчиняли у безводному оцтовому ангідриді (ЗОмл) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом ночі. Суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у МеонН (25мл) і обробляли 2095 водним розчином МН з (ЗОмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім концентрували під зниженим тиском. Залишок переливали у суміш води (5Омл) і СНЬСІ» (5Омл). Органічний шар висушували (М950,), концентрували під
Зниженим тиском і очищували за допомогою колонкової хроматографії (80956 Е(Ас/209о гексан) для одержання бажаного продукту як білої твердої речовини. (0,53г, 895): т.пл. 110-118"; ТІ С (80956 ЕоАс/2095 гексан) К, 0,12;
ЕАВ-М5 маса/заряд 367 (МАН), 10095). он
Етап 2. 4-(1-Гідрокси-1-(4-піридил)метиланілін: 4-(1-Гідрокси-1-(4-піридил)-метил-1-нітробензол відновлювали до аніліну таким самим чином, як описано у Способі ВЗг, Етап 2.
Б10. Синтез похідних 2-(М-метилкарбамоїл)піридину через реакцію Мепівсі
Ге) шо
Ї оп
Етап 1. 2-(М-метилкарбамоїл)-4-хлорпіридин. (Попередження: ця реакція є вкрай небезпечною та потенційно вибухонебезпечною.) До розчину 4-хлорпіридину (10,0г) у М-метилформаміді (250мл) в атмосфері аргону при температурі навколишнього середовища додавали конц. Н»зО, (3,55мл) (екзотермічн). До реакційної суміші додавали НьО» (17мл, 3095 по масі у Н.О), після чого обробляли РевБо /х7Н.О (0,55г) з виділенням тепла.
Реакційну суміш перемішували в темряві при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, потім нагрівали повільно протягом 4 годин при 45"С. Коли виділення газу зменшувалось, реакційну суміш нагрівали при 60"С протягом 16 годин. Непрозорий коричневий розчин розводили НО (7О00Омл) після чого обробляли 1095 розчином Маон (250мл). Водну суміш екстрагували Е(ОАс (Зх50Омл) і кожний органічний шар промивали насиченим розчином Масі (З3х15Омл). Змішані органічні шари висушували (Ма5О)) і фільтрували за допомогою /--СЄМ силікагелевого фільтру, елююючи ЕАс. Розчинник видаляли у вакуумі і коричневий залишок очищували за о допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт від 5096 ЕЮАс/5095 гексан до 8095 ЕЮАс/209о гексан). Жовту олію, що одержали, кристалізували при ес протягом 72 годин з одержанням 2-(М-метилкарбамоїл)-4-хлорпіридину як вихід (0,61г, 53965): ТІ С (5095 ЕОАс/50965 гексан) Б 0,50; М; "Н-ЯМР (СОСІз): а 8,44 (а, 1 Н, 00-51Гу, СНМ), 8,21 (в, ІН, СНССО), 7,96 (р 5, 1Н, МН), 7,43 (ад, 1н, 9-24, 54Гц, -
СІСНСМ), 3,04 (д, ЗН, 9-5,1Гц, метил); СІ-МЗ маса/заряд 171 (МАН). ав!
Б11. Загальний спосіб синтезу 5-сульфонілфеніланілінів що, й ож ро «--
Зо Етап 1. 4-(4-метилсульфонілфенокси)-1-нітробензол: До розчину 4-(4-метилтіофенокси)-1-нітробензолу (2г, в. 7,6бммоль) у СНЬСІ» (75мл) при 07С повільно додавали тсРВА (57-86, 4г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш обробляли 1 М розчином Масон (25мл). Органічний шар послідовно промивали 1М розчином Масон (25мл), водою (25мл) і насиченим розчином Масі (25мл), висушували « (Мо50О,) і концентрували під зниженим тиском з одержанням 4-(4-метилсульфонілфенокси)-1-нітробензолу як тверду речовину (2,1г). о) с Етап 2. 4-(4-Метилсульфонілфенокси)-1-анілін:. 4--4-Метилсульфонілфенокси)-1-нітробензол відновлювали ч до аніліну таким самим чином, як описано у Способі ВЗг, етапі 2. "» - : дров
Б12. Загальний спосіб синтезу 5-алкокси-о-карбоксифеніланілінів о о. ОМе пи людом - Етап 1. 4-(3-Метоксикарбоніл-4-метоксифенокси)-1-нітробензол: До розчину-3-карбокси-4-гідроксифенокси)-1-нітробензолу (одержаного таким самим чином, як описано у Способі (Се) ВЗа, етапі 1, 12ммоль) в ацетоні (5Омл) додавали КСО» (5г) і диметилсульфат (3,5мл). Суміш, що одержали, о 50 нагрівали при температурі дефлегмації протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й фільтрували за допомогою фільтру Сеїйе?. Розчин, що одержали, концентрували під зниженим тиском, чз» абсорбували на силікагель і очищували за допомогою колонкової хроматографії (5095 ЕЮАс/5090 гексан) з одержанням 4-(3-метоксикарбоніл-4-метоксифенокси)-1-нітробензолу як жовтого порошку (Зг): т.пл. 1115-1186. о о он во КС (Ф, Етап 2. 4-(3-Карбокси-4-метоксифенокси)-1-нітробензол: Суміш ка 4-(3-метоксикарбоніл-4-метоксифенокси)-1-нітробензолу (1,27), КОН (0,33г) і води (бмл) у Меон (45мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й потім нагрівали при температурі дефлегмації протягом бо 4 годин. Суміш, що одержали, охолоджували до кімнатної температури й концентрували під зниженим тиском.
Залишок розчиняли у воді (5Омл) і водну суміш закислювали 1М розчином НСЇ. Суміш, що одержали, екстрагували ЕЮАс (5Омл). Органічний шар висушували (М950,) і концентрували під зниженим тиском з одержанням 4-(3-карбокси-4-метоксифенокси)-1-нітробензол (1,04Гг).
В. Загальні способи одержання сечовини 65 Ва. Реакція гетероциклічного аміну з ізоціанатом о. бло 95 М-(5-трет-бутил-тієніл)-М'-(4-феноксифеніл)усечовина: До розчину хлориду 5-трет-бутил-З-тіофен-амонію (одержаному, як описано у Способі А4б; 7,28г, 46,9ммоль, 1,0еквів.) у безводному ОМЕ (8Омл) додавали однією частиною 4-феноксифенілізоціанат (8,92г, 42,21ммоль, О0,9деквів.). Розчин, що одержали, перемішували при 50-60"С протягом ночі, потім розводили Е(ЮАс (З0Омл). Розчин, що одержали, послідовно промивали Но (200мл), 1М розчином НОЇ (5Омл) і насиченим розчином Масі (50мл), висушували (Ма»зО)) і концентрували під то зниженим тиском. Білувату тверду речовину, що одержали, рекристалізували (Е(ОАс/гексан) з одержанням білої твердої речовин (13,7г, 88905), яка містила як домішок приблизно 595 бі(4-феноксифеніл)сечовини. Частину цього матеріалу (4,67г) очищували за допомогою швидкісної хроматографії (996 ЕЮАс/27956 СНоСіІ»/6490 циклогексан) для одержання бажаного продукту як білої твердої речовини (3,17г). /5 В16. Реакція гетероциклічного аміну з ізоціанатом
У о о бло
М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-феноксифеніл)усечовина: До розчину 5-аміно-3-прет-бутилізоксазолу (8,93г, 63,7ммоль, Теквів.) у СНЬСІ» (бОмл) додавали краплинами 4-фенілоксифенілізоціанат (15,47г, 73,З3ммоль, 1,15еквів.). Суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом 2 днів, потім додавали ще СН Сі» (8Омл).
Суміш, що одержали, переливали у воду (500мл) і екстрагували ЕБО (З3х200мл). Органічний шар висушували (Мо5О,) потім концентрували під зниженим тиском. Залишок рекристалізували (Е(Ас) з одержанням бажаного продукту (15,7г, 7095): т.пл. 182-1842С; ТІ С (596 ацетон/9595 ацетон) Б,27; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 1,23 (5, 9), ЦСЄ 6,02 (в, 1Н), 6,97 (аа, 20-0,2,8, 8Гц, 2Н), 6,93 (4, 0-8,8Гц, 2Н), 7,08 (5 9-7,4ГЦц, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,45 о (аа, 9-2,2, 6,6Гц, 2Н),, 8,80 (в, 1Н), 10,04 (5, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд (ге! арипаапсе) 352 (МАН), 7096).
Вів. Реакція гетероциклічного аміну з ізоціанатом « г І го («в)
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-метилфеніл)оксифеніл)сечовина: Ф
Розчин 5-аміно-3-трет-бутилпіразолілу (0,139г, 1,0ммоль, 1,Оеквів.) і 4--4-метилфенокси)фенілізоціанату (0,225г, 1,0ммоль 1,Оеквів.) у толуолі (1Омл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом ночі. Суміш, що -
Зз5 одержали, охолоджували до кімнатної температури й зупиняли реакцію МеОнН (кілька мл). Після перемішування ї- протягом З0 хвилин, суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (силіка, 5096 ЕоАс/509о гексан) з одержанням бажаного продукту (0,121г, 3390): т.пл. 2042;
ТС (595 ацетон/9596 СН»СіІ») Вк 0,92; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 1,22 (в, 9Н), 2,24 (в, ЗН), 5,92 (в, 1Н), 6,83 (а, «
З-8,4Гц, 2), 6,90 (а, 9-8,8Гц, 2), 7,13 (а, 9-8,4Гц, 2Н), 7,40 (а, .-8,8Гц, 2Н), 8,85 (5, .1Н), 9,20 (бБг в, 1Н), 11,94 (Бг в, 1Н); ЕІ-М5 маса/заряд 364 (М 7). т с В1г. Реакція гетероциклічного аміну з ізоціанатом 2» ! бло а: -І М-(5-птрет-бутил-5-тієніл)-М'Є2,3-дихлорфеніл)усечовина: Піридин (0,16З3мл, 2,02ммоль) додавали до суспензії хлориду 5-трет-бутилтіофенамонію (Спосіб А4в; ОЗОг, 1,5бммоль) і 2,3-дихлорфенілізоціанату - 2, (0,32мл, 2,02ммоль) у СНоСіІ» (1Омл) для того, щоб зробити прозорою суміш і розчин, що одержали, (Се) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім концентрували під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕТОАс (15мл) і водою (15мл). Органічний шар послідовно промивали о насиченим розчином Мансо» (15мл), 1М розчином НСЇ (15мл) і насиченим розчином Масі (15мл), висушували «з» (Ма»зО,) і концентрували під зниженим тиском. Частину залишку піддавали препаративній НРІ С (С-18 колонка; 6095 ацетонітрил/4095 вод/0,0595 ТРА) з одержанням бажаної сечовини (0,180г, 3490): т.пл. 169-170; ТІ С (20965
ЕЮАс/8096 гексан) Б, 0,57; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 1,31 (в, 9Н), 6,79 (в, 1 Н), 7,03 (в, 1Н), 7,24-7,33 (т, 2Н), 22 8,16 (ад, 9-1,84, 7,72Гц, 1Н), 8,35 (з, 1Н), 9,60 (в, 1Н); ЗС-ЯМР (0М8О-йв) 5 31,9 (3С), 34,0, 103,4, 1161,
ГФ) 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; ЕАВ-М5 маса/заряд (геІ абипдапсе) 343 (МН) т 8390), 345 (МаяНя2)" 5690), 347 (МН), 1290).
Від. Реакція гетероциклічного аміну з ізоціанатом бо ке а ї о в
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(3,4-дихлорфеніл)сечовина: Розчин 5-аміно-3-трет-бутил-М'-(трет-бутоксикарбоніл)піразолу (Спосіб АБ; 0,150г, 0О,б6Зммоль) і 65 З,4-дихлорфенілізоціанату (0,118г, О,бЗммоль) у толуолі (З,1мл) перемішували при 557С протягом 2 днів. Толуол видаляли у вакуумі і тверду речовину знову розчиняли у суміші СН 5Сі» (Змл) і ТЕА (1,5мл). Після ЗО хвилин,
розчинник видаляли у вакуумі й залишок переносили у ЕАс (1Омл). Суміш, що одержали, послідовно промивали насиченим розчином Мансо» (10мл) і розчином Масі (мл), висушували (Ма»зЗО)) і концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою швидкісної хроматографії (градієнт від 4096 Е(Ас/бОЗо гексан до 55О0ЕАс/596 гексан) з одержанням бажаного продукту (0,102г, 48905): т.пл. 182-184"; ТІ С (4095 ЕоАс/6о9о гексан) Б0,05, ЕАВ-М5 маса/заряд 327 (МАН) 7).
В2а. Реакція гетероциклічного аміну з фосгеном з утворенням ізоціанату та реакція із заміщеним аніліном о см-с:хо0 то Етап 1. З-трет-бутил-5-ізоксазолілізоціанат: До розчину фосгену (2095 у толуолі, 1,1Змл, 2,18ммоль) у
СНЬСІ. (20мл) при 0"С додавали безводний опіридин (0,17бмл, 2,18ммоль), після чого додавали 5-аміно-3-трет-бутилізоксазол (0,305г, 2,1-Вммоль). Розчин, що одержали, нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години і потім концентрували під зниженим тиском. Твердий залишок висушували у вакуумі протягом 0,5 години. благо
Етап 2. М-(З-птрет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридинілтіо)феніл) сечовина: Сирий
З-пттрет-бутил-5-ізоксазолілізоціанат суспендували у безводному толуолі (1Омл) і швидко додавали 4-(4-піридинілтіо)данілін (0,200г, 0,989ммоль). Суспензію перемішували при 80"С протягом 2 годин потім охолоджували до кімнатної температури й розводили розчином ЕЮАс/СНосСІі» (4:11, 125мл). Органічний шар промивали водою (10Омл) і насиченим розчином Мас! (5О0мл), висушували (М95О)) і концентрували під зниженим тиском. Жовту олію, що одержали, очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, сч градієнт від 290 МсеОнН/9895 СНоСІ» до 496 Меон/бою СНоСІ») для одержання піни, яку розтирали у порошок (ЕбрО/гексан) разом з обробкою ультразвуком з одержанням продукту у вигляді білого порошку (0,18г, 49965): ТІ С о (596 Меон/оБов СНоСіІ») Ве 0,21; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 1,23 (в, 9Н), 6,06 (в, 1Н), 6,95 (а, 9У-5Гц, 2Н), 7,51 (а, 9-8Гц, 2Н), 7,62 (а, У-8Гц, 2Н), 8,32 (а, 9-5ГцЦ, 2Н), 9,13 (8, 1 Н), 10,19 (в, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд 369 (МН). «І
В26. Реакція гетероциклічного аміну з фосгеном з утворенням ізоціанату та наступною реакцією із заміщеним аніліном о в Ф
Ой десго ч-
Етап 1. 5-трет-бутил-3-ізоксазолілізоціанат: До розчину фосгену (148мл, 1,93 М у толуолі, 285ммоль) у їм- безводному СНьСІ» (1Л) додавали 3-аміно-5-птрет-бутилізоксазол (10,0Ог, 71ммоль), після чого додавали піридин (4бмл, 569ммоль). Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі (16 годин), потім суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у безводному ТНЕ (З5Омл) і перемішували протягом 10 хвилин. Оранжевий осад (гідрохлорид піридину) видаляли й фільтрат, що містив ізоціанат « (приблизно 0,2М у ТНЕ), використовували як маточний розчин: ЗС-М5 (аліквота, одержана перед 2 с концентруванням) маса/заряд 166 (М). и чо 8. с то вруго
Етап 2. М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридинілтіо)-феніл)сечовина: До розчину -і 5-птрет-бутил-3-ізоксазолілізоціанату (247мл, 02М у ТНЕ, 49,4ммоль) додавали 4-(4-піридинілтіо)анілін (5г, 24,72ммоль), після чого додавали ТНЕ (5Омл), потім піридин (4,О0мл, 49ммоль) для того, щоб нейтралізувати - будь-яку остаточну кислотність. Суміш перемішували протягом ночі (18 годин) при кімнатній температурі. Потім
Те) розводили Е(ОАс (З0Омл). Органічний шар промивали послідовно насиченим розчином масі (100мл), насиченим 5о розчином МансСОз (100мл) і насиченим розчином Мас! (100мл), висушували (М95О);) і концентрували. у о вакуумі. Матеріал, що одержали, очищували за допомогою МРІ С (2х300г силікагель, 30956 ЕЮАс/7095 гексан) «з» для одержання бажаного продукту як білої твердої речовини (8,24г, 90965): т.пл. 178-179; "Н-ЯМР (0М50О-йв) 5 1,28 (в, 9Н), 6,51 (в, 1Н), 6,96 (а, 9-6,25Гц, 2Н), 7,52 (а, 9-8,82Гц, 2Н), 7,62 (а, у-8,83Гц, 2Н), 8,33 (а, у6,25Гц, 2Н), 9,10 (в, 1Н), 9,61 (в, 1Н); ЕІ-М5 маса/заряд 368 (М). оо В2в. Реакція гетероциклічного аміну з фосгеном з утворенням ізоціанату та наступна реакція із заміщеним о аніліном "о буда 60 М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридинілокси)феніл)сечовина:
До розчину фосгену (1,9М у толуолі, б,8мл) у безводному СНьСІ» (1Змл) при 0"С повільно додавали піридин (0,105мл) протягом 5 хвилин, потім 4-(4-піридинілокси)анілін (0,250г, 1,3ммоль) додавали однією порцією, викликаючи появу тимчасового жовтого кольору. Розчин перемішували при 0"С протягом 1 години, потім залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 1 години. Розчин, що одержали, концентрували у бо вакуумі потім білу тверду речовину суспендували у толуолі (7мл). До цієї суспензії однією порцією додавали
5-аміно-3-трет-бутил-М'-(трет-бутоксикарбоніл)піразол (0,160г, 0,67ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 707С протягом 12 годин, відбувалося утворення білого осаду. Тверду речовину розчиняли у 1М розчині НС! і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години з утворенням нового осаду. Білу тверду речовину промивали (50956 ЕБО/5096 петролейний етер) для одержання бажаної сечовини (0,139г, 59905): т.пл. 2228" дес; тс (1095 МеОН/9095 СНСІз Б, 0,239; "Н-ЯМР (ОМ5О-йв) 5 1,24 (з, 9Н), 5,97 (в, 1Н), 6,88 (й, 9У-6,25ГЦ, 2Н), тло (а о-8,82Гц, 2Н), 7,53 (а, 9-92Гц, 2Н), 8,43 (а, 9-6,25Гц, 2Н), 8,92 (рг 8, 1Н), 9,25 (Бг 8, 1Н), 12,00 (Бг 8, 1Н); ЕІ-М5 маса/заряд ге! арипдапсе 351 (М, 2496)
ВЗа. Реакція гетероциклічного аміну з М,М'-карбонілдіїмідазолом та наступна реакція із заміщеним аніліном о о. з вдо а
М-(З-птрет-бутил-1-метил-5-піразоліл)-М'-14-(4-піридинілокси)феніл) сечовина: До розчину 5-аміно-3-трет-бутил-1-метилпіразолу (189г, 1,24 моль) у безводному СНоСІ» (2,3Л) додавали однією частиною
М,М'-карбонілдіїмідазол (214г, 1,32моль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин перед додаванням 4-(4-піридинілокси)аніліну. Реакційну суміш нагрівали до 36"С протягом 16 годин. Суміш, що одержали, охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕЮАс (2Л) і промивали НО (8Л) та насиченим розчином Мас! (4Л). Органічний шар висушували (Ма»5О)) і концентрували у вакуумі.
Залишок очищували за допомогою кристалізації (44,4950 Е(ОАс/44,495 БО /11,29о гексан, 2,5 Л) для одержання 70 бажаної похідної сечовини як білої твердої речовини (230г, 5195): т.пл. 149-1522С; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 51-18 (5,9Н), 3,57 (в, ЗН), 6,02 (в, 1Н), 6,85 (а, 2-6,0Гц, 2), 7,08 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 7,52 (й, 9-9,0Гц, 2Н), 8,40 (а, 9-6,0Гц, 2Н), 8,46 (в, 1Н), 8,97 (в, 1Н); РАВ-І 5ІМ5 маса/заряд 366 (МАН) 7).
ВЗ3б. Реакція гетероциклічного аміну з М,М'-карбонілдиімідазолом та наступна реакція із заміщеним аніліном сч ве о о тю оце
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(3--4-піридинілтіо)феніл)сечовина:
До розчину 5-аміно-3-трет-бутил-М'««(трет-бутоксикарбоніл)піразолу (0,282г, 1,18ммоль) у СНоСІ» (1,2мл) - додавали М,М'-карбонілдіїмідазол (0,200г, 1,24ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом о 1 дня. 3-(4-піридинілтіо)анілін (0,239г, 1,14ммоль) додавали до реакційного розчину однією порцією й суміш, що одержали, перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. Потім розчин, що одержали, обробляли б» 1096 розчином лимонної кислоти (2мл) і перемішували протягом 4 годин. Органічний шар екстрагували ЕЮАс «- (3х15мл), висушували (Мо95О)) і концентрували у вакуумі. Залишок розводили СНоСі» (5мл) та трифторооцтовою кислотою (2мл) і розчин, що одержали, перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш трифторооцтової в. кислоти залужнювали насиченим розчином МанНсСоОз, потім екстрагували СНоСіІ» (Зх15мл). Змішані органічні шари висушували (М950,) і концентрували у вакуумі Залишок очищували за допомогою швидкісної хроматографії (595 МеоОн/ЗО5ою СНоСіІ»). Коричневу тверду речовину, що одержали, розтирали у порошок « обробкою ультразвуком (5096 Е2О/5096 петролейний етер) з одержанням бажаної похідної сечовини (0,122г, 28953: т.пл. »2242С дес; ТІ С (595 МеОонН/9595 СНоСІ») В, 0,067; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 1,23 (в, 9Н), 5,98 (в, 1Н), З с 7,04 (дт, 9У-13,24Гц, 2Н), 7,15-7,19 (т, 1Н), 7,40-7,47 (т, 2Н), 7,80-7,82 (т, 1Н), 8,36 (ат, 9У-1544ГцЦ, 2Н), :з» 8,96 (Брг 5, 1Н), 9,32 (Бг в, 1Н), 11,97 (Бг в, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд (ге! арипадапсе) 368 (М, 100965).
В4а. Реакція заміщеного аніліну з М,М'-карбонілдіїмідазолом та наступна реакція з гетероциклічним аміном нн - М-(З-трет-бутил-1-метил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридинілметил)феніл) сечовина: До розчину со 4-(4-піридинілметил)аніліну (0,200г, 1,08ммоль) у СНьЬСІ» (1Омл) додавали М,М'-карбонілдіімідазол (0,200Гг, 1,2З3ммоль). Суміш, що одержали, перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого о ТІ С-аналіз показав жодної кількості вихідного аніліну. Реакційну суміш потім обробляли ї» 5-аміно-3-трет-бутил-1-метилпіразолом (0,165г, 1,08ммоль) і перемішували при 40-457"С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою колонкової хроматографії (градієнт від 2095 ацетон/8095 СНоСі» до бОбо ацетон/4095 СНоСІ») і тверду речовину, що одержали, 5Б кристалізували (ЕБО) для одержання бажаної похідної сечовини (0,227г, 5890): ТІ С (490 МеОн/обоо СН Сі») К, 0,15; "Н-ЯМР (0М5О-45) 5 1,19 (в, 9Н), 3,57 (в, ЗН), 3,89 (в, 2Н), 6,02 (в, 1Н), 7,14 (а, 9-34ГЦц, 2Н), о 7,21 (а, 2-6Гц, 2Н), 7,37 (а, 9У-8,4ГцЦ, 2Н), 8,45-8,42 (т, ЗН), 8,81 (8, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд 364 (МАН) 7). їмо) В46. Реакція заміщеного аніліну з М,М'-карбонілдіїімідазолом та наступна реакція з гетероциклічним аміном
Га) " й умо
М-(З-птрет-бутил-5-піразоліл)-М'-(3-(2-бензотіазолілокси)феніл)сечовина: Розчин 3-(2-бензотіазолілокси)аніліну (0,24г, 71,0ммоль, 1,О0еквів.) і М,М'-карбонілдімідазолу (0,162г, 1,Оммоль, 1,0еквів.) у толуолі (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали 65 Б5-аміно-3-трет-бутилпіразол (0,139г, 1,0ммоль) і суміш, що одержали, нагрівали при температурі дефлегмації протягом ночі. Суміш, що одержали, переливали у воду й екстрагували СН 5СіІ» (Зх5Омл). Змішані органічні шари концентрували під зниженим тиском і розчиняли у мінімальній кількості СН Сі». Додавали петролейний етер і білий осад, що одержали, знову кристалізувували для одержання бажаного продукту (0,015г, 4905): т.пл. 110-111; ТІ С (5965 ацетон/9596 СНоСІ») ВК; 0,05; "Н-ЯМР (0ОМ5О-йв) 5 1,24 (в, 9Н), 5,97 (в, 1Н), 7,00-7,04 (т, 71Н), 7,21-7,44 (т, 4Н), 7,68 (й, 9-5,5Гц, 1), 7,92 (а, 9-7,7ГЦ, 1Н), 7,70 (8, 1 Н), 8,95 (в, 1 Н), 9,34 (Бг в, 1 Н), 11,98 (бБг в, 1 Н); ЕІ-М5 маса/заряд 408 (М).
Ва4в. Реакція гетероциклічного аміну з фосгеном з утворенням ізоціанату та наступна реакція із заміщеним аніліном о. реву
М-(5-птрет-бутил-З-тієніл)-М'-(4-(4-піридинілокси)феніл)усечовина: До льодяного розчину фосгену (1.93М у толуолі; 0,92мл, 1,77ммоль) у СНоСІ» (5мл) додавали розчин 4-(4-піридинілокси)аніліну (0,30г, 1,61ммоль) і піридину (0,255г, З,22ммоль) у СНоСІ» (бБмл). Суміш, що одержали, залишали нагріватися до кімнатної 72 температури й перемішували протягом 1 години, потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у СНьсСІі» (5мл), потім обробляли хлоридом 5-трет-бутилтіофенамонію (Спосіб А4с; 0,206г, 1,07ммоль), після чого додавали піридин (О0,5мл). Суміш, що одержали, перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім обробляли 2-(диметиламіно)етиламіном (мл), після чого здійснювали перемішування при кімнатній температурі ще 30 хвилин. Реакційну суміш потім розводили Е(ЮАс (5Омл), послідовно промивали насиченим розчином Мансо» (5Омл) і насиченим розчином Масі (5Омл), висушували (Ма»5О)) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (градієнт від 3096 ЕЮАс/7090 гексан до 10095 ЕТОАс) з одержанням бажаного продукту (0,38г, 9795): ТС (5095 ЕАс/5095 гексан)
К, 0,13; ТНА-ЯМР (СОСІ) 5 1,26 (в, 9Н), 6,65 (0, 9-1,48Гц, 1), 6,76 (да, 9-1,47, 4,24Гц, 2Н), 6,86 (4, сч ре ж 1АТГц, 1Н), 6,91 (а, У-8,82Гц, 2Н), 7,31 (й, У-8,83Гц, 2Н), 8,39 (Бг 8, 2Н), 8,41 (й, 9-1,47Гу, 2Н); 1Зб-ЯМР (СОСІ) 5 32,1 (3С), 34,4, 106,2, 112,0 (202), 116,6, 121,3 (22), 121,5 (22), 134,9, 136,1, 149,0, 151,0 (2С), о 154,0, 156,9, 165,2; ЕАВ-М5 маса/заряд (ге! абипаапсе) 368 (МАН), 100905).
В5. Загальна реакція заміщеного аніліну з трифосгеном та наступна реакція з другим заміщеним аміном « зо а, о
М-(З-трет-бутил-4-метил-5-ізоксазоліл)-М'-(2-флуореніл)сечовина: Ме)
До розчину трифосгену (55мг, 0,185ммоль, 0,37е4) у 1,2-дихлоретані (1,О0мл) додавали розчин 5-аміно-4-метил-З-трет-бутилізоксазолу (77,1мг, 0О,5Оммоль, 1,Оеквів.) і діїізопропілетиламіну (0,104мл,
Зо 0,бОммоль, 1,2еквів.) у 1,2-дихлоретані (1,0мл). Реакційну суміш перемішували при 707 протягом 2 годин, в. охолоджували до кімнатної температури й обробляли розчином 2-амінофлуорену (30,бмг, 0,5Оммоль, 1,Оеквів.) і діізопропілетиламіну (0,087мл, 1,Оеквів.) у 1,2-дихлоретані (1,О0мл). Реакційну суміш перемішували при 407С протягом З годин і потім при кімнатній температурі протягом 17 годин з утворенням осаду. Тверду речовину « промивали ЕСО і гексанами з одержанням бажаної похідної сечовини як світло-жовтої твердої речовини (25мгГ, 1496): т.пл. 179-1812С; "Н-ЯМР (0М8О-йв) 5 1,28 (5,9Н), 2,47 (в, ЗН), 3,86 (в, 2Н), 7,22 (5 9-7,3Гц, 1Н), З с 7,34 (т. 2Н), 7,51 (а, 9-7,3Гц, 1Н), 7,76 (т, ЗН), 8,89 (в, 1Н), 9,03 (в, 1Н); НРІ С Е5-М5 маса/заряд 362 (МН) 7). :з» Вб. Загальний спосіб одержання сечовини за допомогою перестановки Сигіиз і захвату карбамату о ай - 15 Етап 1. 5-Метил-2-(азидокарбоніл)тіофен: До розчину 5-Метил-2-тіофенкарбонової кислоти (1,06г, 7,5мМмоль) ії ЕБМ (1,25мл, 9,Оммоль) в ацетоні (5Омл) при -107С повільно додавали етилхлорформіат (1,07мл, 11,2ммоль) - для того, щоб підтримати внутрішню температуру нижче 57С. Додавали розчин азиду натрію (0,83г, 12,7ммоль) у с воді (бмл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 0"С. Суміш, що одержали, розводили СН Сі» (1Омл) і промивали насиченим розчином Масі (10мл). Водний шар знову екстрагували СНьСІ» (1Омл) і змішані (ав) 20 органічні шари висушували (Ма9504) і концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою колонкової
І» хроматографії (1095 Е(Ас/9095 гексанів) з одержанням азидоестеру (0,94г, 7590). Азидоестер (100мг, О,бммоль) у безводному толуолі (1Омл) нагрівали для зворотного охолодження протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури. Цей розчин використовували як маточний розчин для наступних реакцій.
ГФ) Етап 2. 5-метил-2-тіофенізоціанат: 5-Метил-2-(азидокарбоніл)тіофен (0,100г, 0,598ммоль) у безводному
ГФ толуолі (1Омл) нагрівали при температурі зворотного охолодження протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури. Цей розчин використовували як маточний розчин для наступних реакцій. "фа реа ях
Етап З. М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(5-метил-2-тієніл)сечовина: До розчину
Б-метил-2-тіофенізоціанату (0,598ммоль) у толуолі (1Омл) при кімнатній температурі додавали 65 З-аміно-5-трет-бутилізоксазол (0,092г, 0,658ммоль) і суміш, що одержали, перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш розводили Е(Ас (5Омл) і послідовно промивали 1 М розчином НСЇІ (2х25мл) і насиченим розчином Масі (25мл), висушували (Ма95О)) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищували за допомогою МРІС (2095 ЕЮАс/8095 гексан) з одержанням бажаної похідної сечовини (0,156г, 9395): т.пл. 200-2012С; ТІ С (2096 ЕоАс/8095 гексан) ЕК. 0,20; ЕІ-М5 маса/заряд 368 (М).
В7. Загальні способи одержання сечовини за допомогою перестановки Сипіцз і захвату ізоціанату в сно
Етап 1. 3-Хлор-4,4-диметилпент-2-енал: РОСІЗ (67, 2мл, 0,72 моль) додавали до охолодженого (072) ОМЕ 70 (60О,бмл, 0,78 моль) таким чином, щоб утримувати внутрішню температуру нижче 20"С. В'язку суспензію нагрівали доки не розтанула тверда речовина (приблизно 40"С), потім додавали однією частиною пінаколон (37,Бмл, 0,30 моль). Реакційну суміш потім нагрівали до 557С протягом 2 години і до 757С протягом ще 2 годин.
Суміш, що одержали, охолоджували до кімнатної температури, потім обробляли ТНЕ (200мл) і водою (200мл), перемішували енергійно протягом З годин і екстрагували Е(ОАс (500мл). Органічний шар промивали насиченим 75 розчином Масі (200мл), висушували (Ма»зО)) і концентрували під зниженим тиском. Залишок фільтрували за допомогою силіконових фільтрів (СНьЬСІіІ») з одержанням бажаного альдегіду як оранжевої олії (15,5г, 3590): ТІ С (596 ЕоАс/9595 гексан) Кх 0,54; "Н-ЯМР (СОСІ») а 1,26 (в, 9Н), 6,15 (9, 9-7,ОГц, 1Н), 10,05 (а, У-6,6Гц, 1Н). вх - сом
Етап 2. Метил 5-трет-бутил-2-тіофенкарбоксилат: До розчину З3-хлор-4,4-диметилпент-2-еналю (1,93Гг, 13,2ммоль) у безводному. ОМЕ (бОмл) додавали розчин Ма»5 (1,23г, 15,8ммоль) у воді (1Омл). Суміш, що одержали, перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин для утворення білого осаду, потім суспензію обробляли метилбромацетатом (2,42г, 15,8ммоль) для того, щоб повільно розчинити тверду речовину. СМ
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години, потім обробляли 1 М розчином о
НС (200мл) і перемішували протягом 1 години. Розчин, що одержали, екстрагували ЕЮАс (З0Омл). Органічну фазу послідовно промивали 1 М розчином НСЇ (200мл), водою (2х200мл) і насиченим розчином Масі (200мл), висушували (Ма»зО)) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищували, використовуючи колонкову хроматографію (590 ЕАс/959о гексан) для одержання бажаного продукту (0,95г, 3690): ТІ С (2095 ЕЮАс/8090 «І гексан) М, 0,79; "Н-ЯМР (СОСІв) 5 1,39 (в, 9Н), 3,85 (в, ЗН), 6,84 (а, 9-3,7Гц, 1), 7,62 (0, 9-41ГЦц, 1Н); о
ОС-М5 маса/заряд (ге! абипдапсе) 198 (М, 2596). о вх - сон
Етап 3. 5-трет-бутил-2-тіофенкарбонова кислота: Метил 5-трет-бутил-2-тіофенкарбоксилат (0,10Гг, - 0О,51ммоль) додавали до розчину КОН (0,33М у 90956 Меон/109о вода, 2,4мл, 0,8.Оммоль) і суміш, що одержали, нагрівали при температурі дефлегмації протягом З годин. Е(Ас (5мл) додавали до реакційної суміші, потім доводили рН до приблизно 3, використовуючи 1М розчин НОСІ. Органічну фазу, що одержали, промивали водою « (бмл), висушували (Ма»5О)4) і концентрували під зниженим тиском (0,4 мм ртутного стовпчику) з одержанням бажаної карбонової кислоти як жовтої твердої речовини (0,067г, 7395): ТІ С (2095 ЕАс/79,595 гексан/0,595 АсоОН) З с Вк 0,29; "Н-ЯМР (СОСІв) 5 1,41 (в, 9Н), 6,89 (4, 9-3,7ГЦ, 1Н), 7,73 (а, 9-3,7Гц, 1Н), 12,30 (Ббг в, 1Н); ЗС-ЯМР :з» (СОСІ)) 6 32,1 (3С), 35,2, 122,9, 129,2, 135,1, 167,5, 168,2. ря Х г - Ср - Етап 4. М-(5-трет-бутил-тієніл)-М'Є2,3-дихлорфеніл)сечовина: Суміш 5-трет-бутил-2-тіофенкарбонової кислоти (0,066г, 0О0,03бммоль), ОРРА (0,109г, О,З9ммоль) і ЕБ6М (0,040г, О,З9ммоль) у толуолі (4мл) нагрівали до о 807С протягом 2 годин, додавали 2,3-дихлоранілін (0,116г, 0,72ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 807С ав) 20 протягом ще 2 годин. Суміш, що одержали, охолоджували до кімнатної температури й обробляли ЕЮАс (5Омл).
Їх Органічний шар промивали 1 М розчином НСІ (Зх5О0мл), насиченим розчином МанНсСоО»з (50мл) і насиченим розчином Масі (5Омл), висушували (Ма»5О)) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (596 ЕАс/9595 гексан) для одержання бажаної похідної сечовини як пурпурову тверду речовину (0,030г, 2496): ТІ С (10956 ЕАс/9095 гексан) ЕК, 0,28; "Н-ЯМР (СОСІ») 5 1,34 (з, 9Н), 6,59 (рг 5, 2Н), 7,10-7,13 (т, 2Н), 7,66 (Бг в, 1Н), 8,13 (44, 9-2,9, 7,8Гц, 1Н); ЗС ЯМР (СОСІв) 5 32,2 (З3С), 34,6,
ІФ) 117,4, 119,07, 119,15, 119,2, 121,5, 124,4, 127,6, 132,6, 135,2, 136,6, 153,4; НРІС Е5-М5 маса/заряд (ге! ко арипдапсе) 343 (МАН), 10090), 345 (МН), 6790), 347 (МЕН), 1496).
В8. Комбінаторний спосіб синтезу похідних дифенілсечовини, використовуючи трифосген 60 Один з реагуючих анілінів розчиняли у дихлоретані (0,10М). Цей розчин додавали до мл посудини (0,5мл), що містить дихлоретан (1мл). До цієї посудини додавали розчин трифосгену (0,12М у дихлоретані, 0,2мл,
О,деквів.), після чого додавали дізопропілетиламін (0,35М у дихлоретані, О,2мл, 1,2еквів.). Посудину закривали і нагрівали при 807"С протягом 5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури протягом приблизно 10 годин. Додавали другий анілін (О010М у дихлоретані, О,бмл, 1,Оеквів.), після чого додавали 65 дізопропілетиламін (0,395М у дихлоретані, О,2мл, 1,2еквів.). Суміш, що одержали, нагрівали при 807С протягом 4 годин, охолоджували до кімнатної температури й обробляли МеонН (0,5Бмл). Суміш, що одержали,
концентрували під зниженим тиском і продукти очищували за допомогою НРІ С зі зворотньою фазою.
Г. Різні способи синтезу сечовини
Г1. Електрофільне галогенування ау
Ве нн
М-(2-бром-5-трет-бутил-3-тієніл)-М'-(4-метилфеніл)сечовина: До суспензії
М-(5-трет-бутил-З-тієніл)-М'«4-метилфеніл)усечовини (0,50г, 1,7ммоль) у СНСІз (20мл) при кімнатній 70 температурі повільно додавали розчин Вго (0,09мл, 1,7ммоль) у СНСЇІз (10мл) через лійку так, щоби реакційна суміш стала гомогенною. Перемішування тривало 20 хвилин, після чого проведений ТІ С-аналіз підтвердив проведення повної реакції. Реакційну суміш концентрували під зменшеним тиском і залишок розтирали у порошок (2ХЕБО/гексан) з одержанням бромованого продукту як жовтувато-коричневого порошку (0,43г, 76905): т.пл. 161-1632С; ТІ С (20956 ЕЮАс/80965 гексан) Кк 0,71; "Н-ЯМР (0ОМ5О-йв) 5 1,29 (в, 9Н), 2,22 (в, ЗН), 7,07 то (а, У-8,46Гц, 2Н), 7,31 (а, 9-8,46Гц, 2Н), 7,38 (в, 1Н), 8,19 (в, 1Н), 9,02 (в, 1Н); ЗС-ЯМР (0М5О-дв) 5 20,3, 31,6 (3С), 34,7, 89,6, 117,5, 118,1 (22), 129,2 (202), 130,8, 136,0, 136,9, 151,8, 155,2; РГАВ-М5 маса/заряд (геї арипдапсе) 367 (МАН), 9895), 369 (Мі-2-Н)", 10090).
Г2. Синтез о-алкоксисечовини "босу - о а І б
Етап 1. М-(5-трет-бутил-тієніл)-М'-гідроксифеніл)оксифеніл) сечовина: Розчин сч 25 М-(5-трет-бутил-З-тієніл)-М'-(4-(4-метоксифеніл)оксифеніл)усечовини (1,2г, Зммоль) у СНоСІ» /(5Омл) охолоджували дот-78"С і обробляли Вго (1,0М у СНЬоСІ», 4,5мл, 4,5ммоль, 1,5еквів.) краплинами шприцом. о
Яскраво-жовту суміш, що одержали, нагрівали повільно до кімнатної температури й перемішували протягом ночі.
Суміш, що одержали, концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у ЕЮАс (50мл), потім промивали насиченим розчином Мансо» (5Омл) і насиченим розчином Масі (5Омл), висушували (Ма»5О)) і концентрували « 30 під зниженим тиском. Залишок очищували за допомогою швидкісної хроматографії (градієнт від 109060 ЕЮАс/9090 гексан до 2595 ЕОАс/7595 гексан) з одержанням бажаного фенолу як жовто-коричневу піну (1,1г, 92965): ТС (2095 «2
ЕЮАс/8096 гексан) ЕК; 0,23; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 1,30 (з, 9Н), 6,72-6,84 (т, 7Н), 6,97 (а, 9-1,47ГЦц, 1Н), Ф 7,37 (дт, 9У-59,19Гц, 2Н), 8,49 (в, 1Н), 8,69 (в, 1Н), 9,25 (в, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд (ге! арипдапсе) 383 (МАН) 7, 3396). -- 35 ря - хе ДАО
Етап 2. М-(5-птрет-бутил-З-тієніл)-М'-(4-(4-етоксифеніл)оксифеніл) сечовина: До суміші «
М-(5-трет-бутил-З-тієніл)-М'-(4-(4-гідроксифен)оксифеніл)усечовини (0,20г, Обммоль) і С8в»СОз (0,18г, З7З
О,55ммоль, 1,Теквів.) у ацетоні (що має ступінь чистоти реактиву) (їОмл) шприцом додавали етиліодид (0,08мл, с 1,0ммоль, 2еквів.) і суспензію, що одержали, нагрівали при температурі дефлегмації протягом 17 годин. "з Реакційну суміш охолоджували, фільтрували й тверду речовину промивали ЕАс. Змішані органічні шари концентрували під зниженим тиском і залишок очищували з допомогою препаративної НРІС (60905
СНЗУСМ/4095 НьО/0,0595 ТРА) з одержанням бажаної похідної сечовини як безбарвний порошок (0,16г, 7390): т.пл. -1 що 155-1567С; ТІС (2095 ЕТОАС/8096 гексан) МК; 0,40; "Н-ЯМР (0М8О-йв) 5 1,30 (в, 9Н), 1,30 (ї, 9-6,99Гц, ЗН), 3,97 (а, 9У-6,99Гц, 2Н), 6,80 (й, 0-1,47ГЦ, 1Н), 6,86 (дт, 9У-8,82Гц, 2Н), 6,90 (в5,4Н), 6,98 (а, 9-1,47/1нН), - 7,40 (дт, уУ-8,83ГЦ, 2Н), 8,54 (з, 1Н), 8,73 (з, 1Н); ЗС-ЯМР (0М5О-йв) 5 14,7, 32,0 (3С), 33,9, 63,3, 102,5,
Ге) 115,5 (22), 116,3, 1184 (22), 119,7 (22), 119,8 (22), 135,0, 136,3, 150,4, 152,1, 152,4, 154,4, 154,7; ЕАВ-МЗ маса/заряд (ге! арипдапсе) 411 (МАН), 1595). о Г3. Синтез о-карбамоїлсечовини «з» . асо / нн н 59 М-(З-птрет-бутил-1-метил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-ацетамінофеніл) метилфеніл)сечовина: До розчину
ГФ) М-(З-трет-бутил-1-метил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-амінофеніл)уметилфеніл)сечовини (0,300г, 0,795ммоль) у СНьЬСІ»
ГФ (15мл) при 0"С додавали ацетилхлорид (0,057мл, 0,795ммоль), після чого додавали безводний ЕїзМ (0,111мл, 0,795ммоль). Розчин залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 4 годин, потім розводили ЕЮАс во (200мл). Органічний шар послідовно промивали 1М розчином НСЇ (125мл), потім водою (100мл), висушували (Мо5О,) і концентрували під зниженим тиском. Залишок, що одержали, очищували за допомогою фільтрації за допомогою силіконових фільтрів (ЕЮАс) з одержанням бажаного продукту як білої твердої речовини (0,160ОГг, 4895): ТС (ЕАс) В, 0,33; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 1,17 (в, 9Н), 1,98 (в, ЗН), 3,55 (в, ЗН), 3,78 (в, 2Н), 6,00 (в, 1), 7,07 (а, 9-8,5Гц, 2Н), 7,09 (а, 0-8,5Гц, 2), 7,32 (а, 9-8,5Гц, 2Н), 7,44 (а, 9-8,5ГЦ, 2Н), 8,38 (в, 65 ЛН), 8,75 (в, 1Н), 9,82 (в, 1Н); РАВ-М5 маса/заряд 420 (МН) 7).
ГА. Загальний спосіб перетворення естервмісної похідної сечовини на спиртвмісну похідну сечовини ро. в Юре 95 М-(М'«(2-гідроксиетил)-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(2,3-дихпорфеніл) сечовина: Розчин
М-А(М'-(2-(2,3-дихлорфеніламін)карбонілоксиетил)-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(2,3-дихлорфеніл)сечовини (одержаної, як описано у Способі АЗ; 0,4г, 0,72ммоль) і Маон (0,8мл, 5М у воді, 4,0ммоль) у ЕЮН (7мл) нагрівали при -65"С протягом З годин, тоді як ТС показала проведення повної реакції. Реакційну суміш розводили ЕЮАс (25мл) і закислювали 2М розчином НС (Змл). Органічну фазу, що одержали, промивали то насиченим розчином Мас! (25мл), висушували (Ма95О)) й концентрували під зниженим тиском. Залишок кристалізували (ЕБО) для одержання бажаного продукту як білої твердої речовини (0,17г, 6490): ТС (6095
ЕЮАс/4096 гексан) К, 0,16; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 1,23 (в, 9Н), 3.70 (Б 9-5,7Гц, 2Н), 4,10 (6 9-5,7Гц, 2Н), 6,23 (в, 1Н), 7,29-7,32 (т, 2Н), 8,06-8,09 (т, 1 Н), 9,00 (Бг 8, 1Н), 9,70 (ргв, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд (геї /5 арипдапсе) 371 (МН), 10096).
Гза. Загальний спосіб перетворення естервмісної сечовини на амідвмісну сечовину реву
У КУ о
Етап 1. М-(М'««карбоксиметил)-3-трет-бутил-5-тразоліл)-М'-дихлорфеніл)сечовина: Розчин
М-(М'««етоксикарбонілметил)-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(2,3-дихлорфеніл)сечовини (одержаний, як описано у
Способі АЗ, 0,46г, 1,11ммоль) і Маон (1,2мл, 5М у воді, б,0ммоль) у ЕЮН (7мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, під час чого ТІ С показала проведення повної реакції. Реакційну суміш розводили Ге
ЕЮАс (25мл) і закислювали 2М розчином НС (4мл). Органічну фазу, що одержали, промивали насиченим о розчином Масі (25мл), висушували (Мао5О)) і концентрували під зниженим тиском. Залишок кристалізували (ЕігО/гексан) для одержання бажаного продукту як білої твердої речовини (0,38г, 8995): ТІ С (1096 Меон/Зосо
СНоСІ») Б; 0,04; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 1,21 (з, 9Н), 4,81 (в, 2Н), 6,19 (в, 1Н), 7,28-7,35 (т, 2Н), 8,09-8,12 (т, 1Н), 8,76 (бгв, 1Н), 9,52 (Біг, 1Н); ЕАВ-М5 маса/заряд (ге! абрипдапсе) 385 (МАН) ", 100905). т : . (ав) йо і шо Й Й с с
Ге) «-
Етап 2. М-(М'«(Метилкарбамоїл)метил)-3-трет-бутил-5-шразоліл)-М'-2,3-дихлорфеніл)сечовина: Розчин чн
М-(М'«карбоксиметил)-3-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(2,3-дихлорфеніл)с.ечовини (1ООмг, 0О,2бммоль) і
М,М'-карбонілдіїмідазолу (45мг, 0,28ммоль) у СНоСІ» (1О0мл) перемішували при кімнатній температурі 4 годин, під час чого ТІ С показала утворення відповідного ангідриду (ТС (50950 ацетон/5095 СН 2Сі») КТ 0,81). Потім додавали сухий гідрохлорид метиламіну (28мг, 0,41ммоль), після чого додавали дііїзопропілетиламін (0,07мл, « 20 О,4Оммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили СН Сі», з промивали водою (ЗОмл), насиченим розчином масі (ЗОмл), висушували (МазО),) і концентрували під зниженим с тиском. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (градієнт від 1095 ацетон/9095 СНоСіо до :з» 4095 ацетон/6095 СН»Сі» і залишок кристалізували (ЕбО/гексан) для одержання бажаного продукту (47мг, 4690):
ТС (6095 ацетон/4095 СНоСІо) ВЕ 0,59; "Н-ЯМР (0М5О-йв) 5 1,20 (з, 9Н), 2,63 (й, 9-4,5Гц, ЗН), 4,59 (в, 2Н), 6,15 (в, 1Н), 7,28-7,34 (т, 2Н), 8,02-8,12 (т, 2Н), 8,79 (ргв, 1Н), 9,20 (рів, 1Н); РГАВ-М5 маса/заряд (ге! -і арипдапсе) 398 ((М--Н)", 3090). - Г5б, Загальний спосіб перетворення естервмісної похідної сечовини на амідвмісну похідну сечовини (Се) ре о о. ою оон
І» Етап 1. М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4--4-карбоксифеніл)-оксифеніл)сечовина: До розчину
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-етоксиоксикарбонілфеніл)оксифеніл)сечовини (0,524г, 1,24ммоль) у суміші ЕЮН (4мл) і ТНЕ (4мл) додавали 1М розчин Маон (2мл) і розчин, що одержали, перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш, що одержали, розводили водою (20мл) і обробляли ЗМ розчином НОСІ 59 (2О0мл) з утворенням білого осаду. Тверду речовину промивали водою (5Омл) і гексаном (5Омл) і потім
ГФ) висушували (приблизно 0,4 мм ртутного стовпчику) для одержання бажаного продукту (0,368г, 7590). Цей т матеріал переносили у наступний етап без подальшого очищення. ре о о во / ФІ ТА лне н о
Етап 2. М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--М-метилкарбамоїл)-феніл)оксифеніл)сечовина: Розчин
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-карбоксифеніл)оксифеніл)усечовини (0,100г, 0,25ммоль), метиламіну (20М у ТНЕ; 0,14б0мл, 0,278ммоль), гідрохлориду 1-етил-3--З-диметиламіно-пропіл)карбодіїміду (7бмг, бо 0,З9ммоль) та М-метилморфоліну (0,03Омл, 0,27ммоль) у суміші ТНЕ (Змл) і ОМЕ (Змл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім переливали у розчин 1М лимонної кислоти (20мл) і екстрагували ЕЮАс
(3х15мл). Змішані екстракти послідовно промивали водою (З3х1Омл) і насиченим розчином Масі (2х10мл), висушували (Ма»ЗО)), фільтрували й концентрували у вакуумі. Сиру олію, що одержали, очищували за допомогою швидкісної хроматографії (6095 ЕЮАс/409о гексан) для одержання бажаного продукту як білої твердої речовини (42мг, 4096): ЕІ-М5 маса/заряд 409 (МАН) 7).
Гб. Загальний спосіб перетворення о-амінвмісних похідних сечовини на амідвмісні похідні а о о. бидо. то М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-амінофеніл)оксифеніл) сечовина: До розчину
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4--4--трет-бутоксикарбоніламінофеніл)оксифеніл)-сечовини, одержаної як у
Способах Бб та В2б; 0,050г, 0,11ммоль) у безводному 1,4-діоксані (Змл), додавали концентрований розчин НСІ (Імл) однією частиною й суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш потім переносили у воду (1Омл) і ЕЮ6Ас (1Омл) і залужнювали, використовуючи 1М розчин Маон (5мл). Водний шар екстрагували 9 ВЮдс (3х1Омл). Змішані органічні шари послідовно промивали водою (Зх100мл) і насиченим розчином Масі (2х100мл), висушували (Ма»зО),), і концентрували у вакуумі для одержання бажаного продукту як білої твердої речовини (2бмг, 6695). ЕІ-М5 маса/заряд 367 ((М.- Н) 7.
Г7. Загальний спосіб окиснення піридинвмісних похідних сечовини я Щі
Фе КИ,
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(М-оксо-4-піридиніл)уметилфеніл)сечовина: До розчину
М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)метилфеніл)сечовини (0,100г, 0,29ммоль) у СНеСЇз (1Омл) с додавали т-СРВА (7095 чистоти, 0,155г, О,бЗммоль) і розчин, що одержали, перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш потім обробляли насиченим розчином КСО» (1Омл). Через 5 о хвилин розчин розводили СНСІз (5О0мл). Органічний шар промивали послідовно насиченим водним розчином
Манзо» (25мл), насиченим розчином Мансо» (25мл) і насиченим розчином Масі (25мл), висушували (Ма5О,) і концентрували у вакуумі. Остаточну тверду речовину очищували за допомогою МРІ С (1590 МеОнН/8595 ЕТОАс)з «К 3о одержанням М-оксиду (0,082г, 7990).
Г8. Загальний спосіб ацилювання гідроксивмісних похідних сечовини о
Аз гу ій еоєнева -
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-ацетоксифенілокси)феніл)сечовина: До розчину -
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-гідрокси-фенілокси)феніл)сечовини (0,100г, 0,272ммоль),
М,М'-диметиламінопіридину (0,003г, 0,027ммоль) і ЕБМ (0,075мл, 0,544ммоль) у безводному ТНЕ (5мл) додавали ангідрид оцтової кислоти (0,028мл, 0,299ммоль) і суміш, що одержали, перемішували при кімнатній температурі « протягом 5 годин. Суміш, що одержали, концентрували під зниженим тиском і залишок розчиняли у ЕЮАс (ІОмл). Розчин, що одержали, послідовно промивали 595 розчином лимонної кислоти (1Омл), насиченим З с розчином МанСО»з (1Омл) і насиченим розчином Масі (1Омл), висушували (Ма»5О)) і концентрували під "» зниженим тиском з одержанням олії, яка повільно загусала з утворенням скла (0,104г, 9390) при зберіганні під " зниженим тиском (приблизно О,4мм ртутного стовпчику); ТС (4095 ЕАс/6095 гексан) К/0,55; РАВ-М5 маса/заряд 410 (МАН). -1 35 ГУ. Синтез о-алкоксипіридинів . 0. с - оо, со Й нн н 50 Етап 1. М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-4-(2(1М-піридинон-5-іл)-оксифеніл)-сечовина: Розчин о М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(5-(2-метокси)піридил)-оксианіліну (одержаного таким самим чином, як
Т» описано в Способах БЗл і В36б; 1,2г, 3,14ммоль) і іодиду триметилсилілу (0,89мл, 6,28ммоль) у СНьЬСІ» (ЗОмл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім нагрівали до 407С протягом 2 годин. Суміш, що одержали, концентрували під зниженим тиском і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії ов (градієнт від 8075 ЕАс/2095 гексапів до 1575 МеонН/8595 ЕОАс) з одержанням бажаного продукту (0,87г, 75905): о т.пл. 175-180; ТІ С (8095 ЕоАс/2095 гексан) К0,05; ЕАВ-М5 маса/заряд 369 ((МАН)", 100965). юю О, бе Кт і є 60 Етап 2. М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-4-(5-(2-етокси)піридил)-оксифеніл)сечовина: Суспензію
М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-4-(2-(1Н-піридинон-5-іл)уоксифеніл)усечовини (0,1г, 0,27ммоль) і АвФфьсСоО»з (0,05г, 0,18ммоль) у бензолі (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додавали іодетан (0,02Змл, 0,285ммоль) і суміш, що одержали, нагрівали при температурі дефлегмації у темряві протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й фільтрували за допомогою фільтру СеїйеФф, 69 потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії
(градієнт від 2596 ЕоАс/7595 гексан до 4095 ЕЮАс/609о гексан) для одержання бажаного продукту (0,041г, 38905): т.пл. 1467; ТІ С (4095 Е(Ас/6095 гексан) ЕК, 0,49; ЕАВ-М5 маса/заряд 397 ((М.-Н)", 100965).
Г10. Відновлення альдегід- або кетонвмісних похідних сечовини до гідроксидвмісних похідних й ре І у нов . он
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-4-(4-(1Н-гідроксиетил)феніл)-оксифеніл)сечовина: До розчину
М-(5-птрет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-4-(4-(1-ацетилфеніл)оксифеніл)сечовини (одержаної таким самим способом, 10 що описаний у Способах БІ і 826; 0,06б0г, О0,15ммоль) у Меон (1Омл) додавали однією частиною Мавну (0.008г, 0,21ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім концентрували у вакуумі. Додавали воду (20мл) та ЗМ розчин НСЇ (2мл) і суміш, що одержали, екстрагували Е(ЮАс (З3х20мл).
Змішані органічні шари промивали водою (Зх1Омл) і насиченим розчином Масі (2х1Омл), висушували (Мазо») і концентрували у вакуумі. Білу тверду речовину, що одержали, очищували за допомогою перетирання у т5 порошок (ЕбО/гексан) для одержання бажаного продукту (0,021г, 3296): т.пл. 80-85; "Н ЯМР (0ОМ5О-йв) 5. 1,26 (8, 9Н), 2,50 (в, ЗН), 4,67 (т, 1Н), 5,10 (Бг 5, 1Н), 6,45 (в, 1Н), 6,90 (т, 4Н), 7,29 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 7,42 (а, 7-9,0Гц, 2Н), 8,76 (в, 1Н), 9,44 (5, 1Н); НРІ С Е5-М5 маса/заряд 396 (МН) 7).
Г11. Синтез азотзаміщених похідних сечовини за допомогою перестановки Сигпійиз карбоксизаміщениих го похідних сечовини
Н о М. 0. ИРИ пит
М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(3-(бензилоксикарбоніламіно)феніл)оксифеніл)сечовина: До розчину ЄМ 29 МА(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М-(4-(3--«карбоксифеніл)оксифеніл)сечовини (одержаної таким самим чином, як Ге) описано в Способах БЗа, Етапі 2, і В26; 1,0г, 2,5ммоль) у безводному толуолі (20мл) додавали ЕБМ (0,395мл, 2,8ммоль) і ОРРА (0,61Омл. 2,8ммоль). Суміш нагрівали при 807"С з перемішуванням протягом 1,5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали бензиловий спирт (0,37Омл, 3З,5ммоль) і суміш нагрівали при 80"С з перемішуванням протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш, що одержали, « 30 переливали у 1095 розчин НСІ (БОмл) і потім розчин, що утворився, екстрагували ЕЮАс (Зх5Омл). Змішані о органічні шари промивали водою (Зх5Омл) і насиченим Масі (2х5Омл), висушували (Ма»зО)) і концентрували у вакуумі. Сиру олію очищували.за допомогою колонкової хроматографії (3096 ЕЮАс/709о гексан) для одержання Ме) бажаного продукту як білої твердої речовини (0,7г, 6095): т.пл. 73-757С; "Н ЯМР (0М5О-йдв) 5 1,26 (в, 9Н), 5,10 -- (8, 2Н), 6,46 (в, 1Н), 6,55 (а, 9-7,0Гц, їн), 6,94 (а, 0-7,0Гц, 2), 7,70 (т, 7Н), 8,78 (5. 1Н), 9,46 (зв, М 35 1Н), 9,81 (5, 1Н); НРІ С Е5-М5 маса/заряд 501 (М.Н).
Наступні сполуки були синтезовані згідно із загальними способами, вказаними вище:
Таблиця 1. Похідні 5-заміщеної-3-ізоксазопілсечовини обйя 5 - о 20 м та -в с (т. пл | ТС Розчинник |Мас- Спосіб
Срок ЕЕ а | Джерело! 1 ТЕВе г 148- В
ІРАВІ що 218 176- | 016 | Бж МеОН; |386 воб пори (АВ ( - 7ви ; 0,50 13096 ЕЮ, воб що Шш
В -У 156- | 0,50 3095 ЕС ве Вб
А | - | 0, Іо ші й о-( ме 1157 7095 гексан (МН (НРІС ЕВ- їз» ни мер
Ф) іме) 60 б5
ГЕВи Ме 0,80 14095 ЕГОАСЛЯО2 ваб гу й 6096 гексан (МЕН) ме ІНРІС Е8-
Е - | Ма - --ї.
ЕВи Ну 150- / 0,15 |3095 ЕЮАСЛЗБО воб --х 191 7096 гексан(М") ГЕЇ) 5 7 ГЕВи ЩІ О,5Б5 |2096 ЕЮОДс/ 352. в2б ! бо 8095 гексан (МеНУ (РАВІ 8 |В ----35. 0,25 |2096 ЕЮАс/І367 вгб 805 гексан їмо ІЕЇ)
І
9 Ви З 2 0,15 |2096 ЕоАс 363 воб
Пише Що Щ ! . 10 | ЕВо є 0,30 2055 ЕОАСсІ 381 в2б
І 8095 гексан (М) (ЕЇ -у--03 (МО ТЕЙ 11 ЕВ 0251 305 МОБ Біб, 0-3 ЕЮдстов; (Мен | 826 гексан ЦНРІ С Е5-!
Й М) 12 | ЕВИ ГУ 175- 170,25 |3095 ЕЮДАС/ 409 Ба,
М. 177 7095 гексан (МН) етап 1, о--я ІНРІС 5-36 « М5І етап 2, 201 воб
ГГ Теви - 0,35 |3095 ЕЮОАс/ 402 БІ, ! о 7095 гексан (Мен) |В2б й ІНРІ.С Є5-
Мі 14 | Ви о 0,20 13055 ЕЮАеЦЯОЗ БЗб, ! о во 7095 гексан (Меню 826
ІНЕСС Е5- | се 25 МІ 151 ВИ ТУ 8-7 0,25 |3095 ЕЮАСИЯТО БЗб, нед. 7095 гексан (Мяную | 826 о
ІНРІС
ЕБ5-М5І 16 5 й 0,20 |3095 ЕЮАСІА1О Зб,
Щ Он ща Щи 7095 гексан (Мен) 826
ІНРІС ЕВ-
М в 30 17 ; І 0,40 13096 ЕФоОАСІ352. В2б о 7095 гексан (Мен) (ав) 5-0 (НРІ.О Е5-
МВ (о) 18 нд 0,40 | 3095 ЕОАсі 365 (Ме)В2б то95 гексан не!) о ч: 19 -о СУ 053095 ЕОАСІЗ6? (Ме БЗа,Воб, 35 й он й 7то96 гексан ГЕ) г2 етапі в. | ЕВи ех 200- | 0,20 12095 ЕЮАс/|280 201 8095 гексан | (Ман)
ІЕАВІ « 21 ГіВи - ГУ 178- З68(Ме) |Бла, 40 я 179 ГЕЙ) Вб - с 22 Н; 164- | 0,25 13095 ЕОАсСІ 1351 БІ, В2б ч -У- 165 7095 гексан (Ману. и"? ІЕАВІ 23 | ЕВи з 1760-1015 13095 ЕОАс/|351 Б, БІ,
Су 172 7095 гексан (Ману |Ваб 45 ІРАВІ і 24 | Ви 7 о 179. 10,20 |3096 ЕоАс/ 1387 Вб 182 7095 гексан (МЕН) - (РАВІ |Еви| -4У оо 0,55 14096 ЕОДАО/ 10 БЗб, ее, м/о 6095 гексан (МАН)Ю /|В2б, й ІЕАВІ (г («в | етап, гв
ЧТ» 26 | ЕВи Я 176- 10,55 12596 ЕІОДс/ 366 БЗа, -Гуоу | во 7596 гексан (Меную / |В2б (ЕАВІ 27 | ЕВи , 256 ЕЮАсі |366 БЗа, -у-у 7596 гексан (МН) |В26 (ФІ (ЕАВІ ко 60 65
28 | ЕВи Ме 150- ГТ 0,45 12595 ЕТОАс/І380 0 ТБЗа, - У-о-4 дме 158 7595 гексан (МН). 1826
ТРАВІ
25 | ЕВи т 0,30 2595 ЕОДСЛ|З6В вВоб -7Уо 7595 гексан (Ману
ІГАВІ
30 | Ви а 118- 2595 ЕЮДСПЯгО Бза -бура ТБ; тексан (МчНую етап 1, (БАБІ Б . етап 2,
Вб зправа) -4Уо-4 У но, | 195-| 030 (255 БОдоЛЗЯТ (М "рів; 7596 гексан (ЕАВ) 39 | Ви Ме 080 12595 ЕХОдСЛЗОВ Бза, -----3 7595 тексан БАК, ва 33 Ева) -4 о оме 1554) 055 1305 ЕЮДО/ЗВО Ба. вв 7095 гексан (Ману |В2б
ГРАВ)
З Ви -у 0 они | 137-|062 2535 ЕЮДОЛЯТО БЗа, 141 7595 гексан (МН) |В26, (БАБІ (г !
ГБ ев Сус она 01165 2596 ЕЮОАСЛЯТО БЗа, 166 7596 гексан (Мен) |ВОб, | с | , БАБІ Сг о 36 | ЕВи ОН 78-801 0,15 12595 ЕКС |368 В2б -Гуо(у 7595 гексан (МЕН)
ТРАВІ
У ттви гу 167- 374 БЗз, БІ, о - 5 169 (меную |В й (РАВ. Ф 38 ЕВи бо. 7200 | 0,36 | Б МеОН/ |396 БЗа «-- ! 0,595 АСОН (МН). о |етап 2, зав (АВ воб
СНІ; ї- 39 сож 234 1030 | Б МеОН/ |396 Бза -ш3У 0-7 0,596 АСОН/(МАНУ: (етап 2,
Й 84595 ЦЕАВІ воб сс «
ЕВи Ніл 203- 1 035 | 1095 МЕОН |340 БВ, --а 206 59 АСОН (Меню |Б2б, о, : 189,595 (ЕАВ) воб с Ес "» 41 | ЕВи і 77: 219 БВ, и -бустЯ. | тво (меную Боб, - ІЕАВІ воб 42 | Ви 158- 1 0.25 13095 ЕЮДАСІ/|369 Ба, сх 159 7095 гексан (МАН) в2б (ЄАВІ - і 43 | ЕВи 2 ИЙ 180-| 015 3096 ЕІОАСІ 437 Бала, -Г-сх 181 7095 гексан |(МеН)н Вб - Й й ГЕАВІ 44 Ви у ооо 1 140-| 025 |2095 ЕЮДОГ 396 БЗа, с С 142 8095 гексан (МН). |В2б,
ІЕАВ го 45 | ЕВи| -у -У 68-71) 0,30 15055 ЕОАСІ зо. Бала,
І ав | Щи 5095 гексан (М.Н). в2б
ІГАВІ
46 | Ви Я 183- | 0,30 13096 АС 403 В2б - Що» ВІЧЕ
ІСІЇ
47 | ЕВи о а 88-1 025 |1095 Е6ЮАСЛАБА ве 101 9095 гексан | (МАН) з (РАВІ 29 ав Ви Гуго 5 163-10.2512096 ЕЮДАС/ 394 БІ, Во о 9 Ме 166- 8055 гексан КМЯН)к . (ЕАВІ 49 ЕВи о 94 у вме. | 144-| 0265 |2055 БЮД) 399 воб ка 141 8076 тексан (МН) (ЕАВІ 50 | «Ви 0-4 )чоме | 758-| 0,25 |4095 ЕД |383 воб -У 157 6096 гексан (Маенує бо (РАВ) б5
51 ТВО Туз 1162-35 звів водо зв "Тваб 154 7595 гексан (Ман)
ГЕАВІ
521 ВИ Гу 149-1 0,15 11596 ЕЮДС/|382 во й 7 150 8595 гексан (Ман) . ІРАВІ 9 З ЕВ їхої 77-80! 0,30130 Ес 408 (Ме БЗ 5. і-Ви - , о ід, я пер 5 ЕВи х 162-017 405 ЕЮОдСЛЗБА Би, 826 (У 164 6095 гексан |(МаН)х о ІЕАВ) 70 ГБ ву ГА 73-76, 02013095 ЕІОдеЛ 368 (МБО, Боб ру Й Щі 58 ЕВ мо 73-75| 01512595 ЕЮДС 428 Бо, ---9 75; тексан (Мен. |В2б ме ІЕАВІ 57 | ЕВи Гу) 143-025 309; БІОдДОЛЗОВ БЗв, 826 145 7095 гексан (МН)
ГРАВІ
58 Ви ТУ ом; | 148-025 |30й ВОДО 406 БЗД, ом 151 7095 гексан (МН) 826 й (ГАВІ 59 ВО -уох 0,301 005 353 Б, о БЮОЮдс (Мен 836
ТРАВІ
60 кВи ЄУо ож |126-) 625|305 ЮДИ БЗв, Воб се 71429 7095 гексан (Ме Нує й (РАВ 61 | ЕВи о -д-59 777201-1925 1055 ЕЮАС/|ЗО6 вза, сч | ов 204 9095 гексан (МеНую |В2б,
І й | ТРАВІ г (о) 62 Ви н Г163-1 0,30 14095 ЕЮДСІЗ6О Бів, В26
Оу І 164 6095 гексан (Ману і ІРАВІ ! і 63 | Ви г182- | 02012595 ЕОдСЗ83 (Ма)В26 « зо й і 163 7596 гексан І(ЕЇ) . 1 ! о і (ав) 54 1 СВУ ОО 1127-1022 14096 ЕЮДС/353 БД
Су о, 129 6095 гексан (Мен) етап 1, Ге)
ІЕАВІ (52, 826 65 Туо В8Б-8Я 020 15055 ЕІОДСЛЯО? (Ме) БОд - . й 5ОФЬ гексан |(Є| Етап 1, 35. й Б2. Ваб че
ЄВИ її 108-125 1105; ЕЮдДеЛОВІ (МІ ВЗ,
Ш -гуоуу прямо 9095 гексан (ЕМ) воб 67 ус 186- 10,25 | 3095 ЕКОДСІЗ67 еб, ме во 7095 гексан (МеНую 826, « й ІБАВІ 6 З
Ви Гуосу5 291-1 0.55 16095 ЕІОдС/І409 БЗд,
КНМе | 224 4095 гексан (МеНую 826, с ІБАВІ ОГ5б
Ви б миме 1314-1025 10095 БІД 409 БЗд, п 1117 4095 гексан (Ману 826, и?» 0 9 ІБАВ) ОГ5б 701 ЕВи 21о01201-10265 |6066 ЕЮДСГЯ2З Бад, 203 4095 гексан (МН) |В2Б, - (БАБІ (756 | леви -уоєук 6025 2055 ЕЮде/ 370 Бад. -І 151 8095 гексан (МН) |В26 І й ГЕАВІ 72 | ВИ бме7 | 188-|0,25 1205 ЕЮАС/382 БД, -- -Гуо(-у 201 8095 гексан (МЕНІ В2б С
ТЕАВІ
73 ГЕВи А МО - 1324-1025 |2095 ЕЮДСЗБ? БЗд, й пух кроти (АВ). що й (РАВІ («в») зав, -їуб 176-125 15095 ЕІОАС/ЛАОЗ Б3д, 178 БОбь гексан (Ману 826 ї» Й (ЕАВІ 75 1 ЕВи 132- 10,52 14095 ЕКОАС/|383 Б,
Особі м 6096 гексан (Мен)» -|В36
ТРАВІ
76 | ЕВо СЯ сме 160-079 | 7536 ЕЮдеЛЗВІ Ва
ОЇ в 2595 гексан (МН)
Ш ШИ й ЖАВ ОЇ о 77 (ЕВи 140-025 |5095 ЕІОДС/І352 (Ма), о 143 БОвю СНоСІЬ (ЕЙ в о ко 78 | ЕВ га 1471-1025 | 5095 ЕЮОАсЛЗ52 С (МеБЗе п 150 | Оз; СНоСІ»Д(ЕЇ) ві -М 79. | ЕВи ; 166-044 |5095 ЕІОдС/|3О6 ві 6о о й чй 170 БО гексан (МАН) (ГАВІ б5
80 | Ви - 190- | 0,25 БОУе 1367 БЗє, зм м 193 ЕОДдсІ БОМ. 836 о-К/ме сноСіь РАВ 817 еВи гу м 136- | 025 /8096 ЕД 367 БАб, 2140 5ОЗ; СНоСіг(МеН)є 0 ІВ36 с ь-СХ ТРАВІ 85 Ви «77 165-807| 0,25 |5095 ЕЮДСОЄЇ БАЄ, -Гус-(ск БО; СНосіз((МеНную 836 (РАВІ 831 Ви Ме |68-72) 0,25 15096 ЕЮДСІЗВ3 Бала, то -Гу-Сх оз; СНьсь|(Менує / |В36
ІЕАВІ
К 146 | 0,49 4096 Е6ЮАс/ 1397 БЗІ,
Со лов 6095 гексан (МеНую / |В36,
ІБАВІ (9 85 Шо 164- | 0251505 ЕЮДСИЗ82 (Ме)Бла, -Гуз-Сх 165 5ОВЕ СН»СІ» (ЇЇ ваб
Ви но 175-10,25 |2095 ЕЮдСЛАВЬ Бод, г ї77 8095 гексан (МеНую -|ВЗ6, -3о ТРАВІ 56 87 -СЯЩУу сно | 97020506 еЮАозо (Мово, 141 5095 гексан ЕТ Ци етап 1 88 сви РЕНО 1120-1025 1205 Од т Бад, с 122 ВО гексан (МН). 836, 3 ІНРІС Е8-Г56 о
М)
Ви! воно 168- 0,25 |5095 ЕІОАСЛ423 БЗд, щої 170 509; гексан (Мен) ВЗ, со (НРІС Е5-|Г56
М5 «І 80 | еВи он Т80-85170,25 (5096 ЕЮАС/ІЗО6 БІ, - 5095 гексан (МеН)є -|В2б, (ав)
ІнРІ. С Е8-ІГ1О
МІ Ге) 917 Ви ой 73-751 0,25 13095 Ед БОЇ Бад, тв- Мн 7095 гексан (Мен) 1836, чи -по3 . І ІНРІС Е5-|ГИ | що - «82 ме, Бо; ацетон/ |366 Ба -п---у 9596 СНоСЬК(МеНує
ІРАВІ
- 93 Й 189- 595 ацетон/ 1419 (Мета « 9-7) 200 955; СНоСЬ (РАВІ
Й - с 94 | Ви св 0,59 |595 ассіопс/І1419 (Мета їз» -уо Й 8596 СНоСІз|(РАВІ 95 МЕ 78-82 0,25 |1095 ЕЮДСЛЗ79(М) Бод, -де0 во СНоСі ЦЕ) ві м -І Й 86 | Ева Гус уки 214- 1 0,75160955 ЕЮДдСЛЯвІ воб, е Фо 217 4095 гексан (Меню ІГ3 - У ГРАВІ (Те) 97 | ЕВи --у о 235 0,35 |2595 ЕЮАСЛ402 БЗ6, 7595 гексан |(МеН)м 826 о 50 й 98 | ЕВи З ово | 153-| 0.25 |3095 Е6ДАсІ 424 БД, - 155 7095 гексан |(МаенН). /|В26 т - ЇЕАВІ 98 Ва Гу он 06214095 ЕЮДОЛЯ І Ба о: Орг ' " от 6095 гексан (МАНІ ОБ, (БАБІ /В36 100 ЕВ Он 110-105 100 1367
ГФ) -х 5 ЕЮАс (Ману (РАВІ ко й бо б5
Таблиця 1. Похідні 5-заміщеної-3-ізоксазолілсечовини (продовження) є го 2 Кз "Ук лат їй ге (7 ' Т. пл| ТЕС | Розчинник "Мас- Спосіб їм в? со в спектр. |синтезу !
Джерело 101. Ви; б с ннме 050 10095 Г410(МЕНУ БІО,
І ЕЮАС ЇІЕАВІ Бб, и и М бо воб ' 70 Глоо ви у буту ю 1153- 395 (Ману В36 "
Ї С -0ун | ТРАВІ ! |! о Шу І 7103 Ви, о нн 052 10095 |396 (Ману БО, ! ! «х " ЕОАС |ІНРІСЕВ- БАЄ, ' ! --ус їм М5) Іваб ! 1 | й 7104 Ва. о 0,751 10095 |396 (Мен) БІО -3 м , , : , «Х и ЕЮАс | (НРІС Е5- БАб,
І ! ! о М51 Вб 1051 ЕВи о то7-То851 10095 41б(МеН БІ, 1 - «х чиме | 410 ЕЮАС | (БАБІ БАб, | ша ваб 106 ЕВи о 132- Баг - Кн 135 етап 2, -У вза сч 29 Го? Ви сли 1005 вза, ге) бок ЕЮАс г5б 108 ГкВи 9 миті 10096 вза, (" Ше ЕЮАс геб т су» (ав) 108 | Ви о ниме |37-10.521 10096 (439 (Мен) |БЗа Ге)
З ме 140 ЕЮДс |(|НРІСЕ5- |етап о 1, -5 М5І 0 |Б12, гБб, «- етап 2,
ВЗа
Габтева бумнме 17163-10,73| 10095 425 (МЕН)х|БЗа - «їх 166 Есе | |НРІС ЕБ5- |етап. 1, -Уо МБ |Б12, Гебі етап 2,
ВЗа 111 -47У 0-4) гоме 180- Біб « 181 етап 1,
БІЇ, Б3г 8 етап 2, с Ва 112 о, 135- Б, . Ме " 39 ;» Гуо «З 1 Вга
І
|13 Ви о 212- БЗ «0 г і -І СО етап за,
Вга - 14 |Е8и) 00 МеНе 98- БЗг (Се) с 100 етап 2, -32 Вга (ав) ! 115 | Ви У о пов 135- БІО,
Т» миме | 138 Ба,
Вга 116 1 ЕВ бом; 1219-10,78| 8096 1437 (МН) |ВЗа, п м" 22 | ЕЮАс/ | ЇНРІС ЕБ- |Г5б
ГФ) гексан МІ етап 2
По) ---- І бо б5 что -4уУ 0-6 160- БЗа у, Мн 164 етап 1,
БЗг етап 2,
Вза в о 124 во; МеОНІ Вів,
ЩА 45 ГБб -3 ЕЮДАс/
І сі 50 гексан ї19 (69 73-75 0411 10095 479. Ба, ми ЕоАЄ | (Ману (Ваа, о - ІНРІ.С Е5- |Г56 мі 70 -уе ! 120 З мнме 0321 10096 436 (МАН) Вб, Г5б чу ЕЮАс | (НРІС ЕЗ- етап. 1,
МБ) етап2 121 ле 023| 10960 |506 (МЕНуКБЗа,
Осо о меон/ | ІНРІС ЕВ- (Ва, 9о96 М8| г5б -0о стсі; 122 109 БОБ о БЗа, в Уж меон/ (Ману ІВла, о 9096 | (НРІ.С Е5- |Г5б -Гуо снсь М) 123 о-4 0-0 229-1037| 4095 435 56 ад Мме | 23 ЕЮАСІ | (МЕНЮ етап 1,
Го І 6095 | (НРІС ЄБ- |БЗг гексан М) етап 2, ! Вза с 124 | ЕВи Я 021|555МеОні 508 |БЗа ши ев | (Менує Ваз, о «-ї сНоСь | (НРІС ЕБ- Г5б -5 М5І 125 ТЕВи о 187-Гоза|БеМеонЛ 424 ТВО, «І 170 АБО (МмаНную Гб вату ЕЮАс/ | |(НРІ С Е8- | о
БО МІ тексан
І Ф
126 | Ви Фннме 00124 1 0,261596 МеОНІ во,
Хо 459 геб
ЕЮАс/ І ьо 5ОВе гексан у 127 ГЕВи м миме 0 125- | 0,28 |Б95 МЕОН/ Ваб. ж 128 45 б
Ес
БО гексан ! « 128 | Ви В, кнм, 037 Б0Ж 256(МИ 836
З «- ЕЮАс/ | (НРІ С Е8- | - ме 8 БО МІ с . петропей ний етер . з» ву и 129 | ЕВи У нме 00) 5095 1424 (МеН)х 836
К ЕЮАС/ | (НРІС Е5- -9- 5ОЗЬ З) петролей ний етер - 130 |В З Мк бив 7055 |472(МеНІ 6 - | | о | ЕТОН/ | (НРІ.С Е5- (етап 2
Гуо о 3095 МІ гексан ре) 131 | еВ м 582 (Мін) 836 (НРІ С Е8- о МІ ря
Нд) ї» | | бо --057 132 В Б 057 5Б5В(МеНу В36 о ІНРІ.С Е5-
М МІ
29 | (і; і -- о 11 --53 | Щ ко бо 65 -ДО-
133 | ЕВи С 0,21 вв ден вав
І
' )хя ! ! ЕБМ8І ців;
Й ' о шт СУ 0-5 І рисове; НИМИ т - ой З ! 71357 ЕВИ о 514 (МенуєВ36 м ІНРІС ЕВ8- 7 мн МБ) о то | --5 рве 00000 Моб 029 453 (МеН)к|В36 о (НРІ.С Е5- --3 че) 137 Ви НА й 0,70 502 (Мен) |В36 | мо бо, ІНРІС Е5- 000 -- че
І їв ЕВ в - Ми ОБО БББ (МАНуєВ36 й чн о (НРСС ЕВ- --Уо МІ і ши -- - - 139 | ЕВи ге; 027 51 (Мен)ук Вб (НРІС ЕБ5- «У МІ а -- 140 ЕВ) буниме 1214-1027 БОб5 (426(МеНУ ВІ
І | ве 212 4 ЕЮдс/ | ІНРІС ! се і | о Ї 506 1 Е8-М5І
І | петролей Ге) 1 ний етер 141 ГЕВи Ні 195- БВ, 1-0 ва 142 | ЕВи У 170- ВЗа о 1 0303010 143 ГЕВи Я 144-Го631 Б 382 (МАН)Н Б З -5-7 144 ацетон/ ІБАБ) (етап 1, 9595 2, Віг (ав)
СНЬСІ; 144 ЕВ б5Б;| Б |386(МаН) БІ (о) ----73 ацетоні (БАБІ етап 1, 959 2, ВГ «--
СНСІ» 145 В 145-10441 535 1370(МеНуКБЗо -Пб943 | мв ацетоні | ІРАБІ (етап 1, - 9596 2, Вс стсь 146 | ЕВО Е 197- 5 1404 (МЕНІ БЗ6 - о / 202 ацетон/ (ЕАВ) |втап 1, шо Бо; 2, Віг « снсь 147 | Во Е Б 1404 (МАН)КІБЗ6 - -5-5 ацетов/ (РАВІ втапо 1, с ' 9595 2, Віг
СНСІ» . з» 148 | ЕВо ї 128-107 3095 1366 (МН) Бав, " вд; 128 меон/ | РАВ) Ва 7096 . ЕЮАс, о. 149 | ЕВи -Гусз -їх | Тв (меня в -і МБ) 150 | ЕВи -ЗНКУ 155-10,48 4096 )395(МеН)»ВЗа, Г2 - 1159 ЕЮАс/ | |(НРІС Е5- |втапо- 1, гексан М5) етап2 151 ЕВо / Ко» 157- | 0,51 409 (МН) ВЗа, Г9
Ге) а, 7 ве ЇНРІС етап. 1,
Е8-М8). |етап?2 152 | ЕВи Щуодтя | 130- 437(МиН)нІВЗа, ГО о о у, 132 ІНРІС (етап 1,
Ї ЕБМ5) (|етап2 з» 153 | ЕВО от 146-|0,54 4096 1409 (МеН)к|ВЗа, 2 - 150 Ї ЕЮАс/ |(НРІС ЕБ- (етап. 1, гексан МБ етап2 та во 4 УК ов 145-|0,57| 4055 |423(МН)» ВЗа, Г2
ОЇ зав | Воло! | (Ріс Ев- етап, 1. гексан МІ етап 2 155 ГГ ЕВи СУ ї "о 175-10,51| 4096 |457 (МаеН)КІВЗа, Г? о 178 | Ес |(НРІС Е5- (етап 1, гексан М5І етап2 156 | ЕВ -ГНС У о 149- Г0,48| 4096 1407 (МеН)к|ВЗа, Г1 де - 82 і ЕЮАс/ | (НРІС етап 1, шиш нн 01007 гексан Е5-МЗ) (|етап? 60 65 -А1-
157 | ЕВи ї 146-036 4095 |409 (МЕН) ІВЗа
Ос ЕЮдс/ | (НРІС ! гексан Е5-М5І 158 | ЄВО Ме 156-10435| 4095 |395(МеН) о в ЕЮАс/ | (АВ) 1591 ЕВо ГУ 164.10,521 БАН 1396 (МеН)х (536 : 168 |. ацетон/ | ІНРІС етап 1,
Ме Ме 9590 ЕВ-МБІ 2, Вс ! стсіь 160 | ЕВи Гу 036 5 |З80(МеН) Біб ма ! ацетон/ ІРАВІ етап 1, і ши 9596 2. Вії і І стсі 1611 ЕВо; тм 169- ЗБ (МЕНІ ВЗ ю От 1 в 16 | Ви ГУ 9-03 168 зн во в3б ! БОС 164 | Еви | 045 10095 369 (Мен Во м ЕОдс (РАВ) ншши пидин і перш шк шк 165 | ЕВи 020 10095 1367 (МеН)к БО, їй ЕОдС | (РАВ) /В2б но НИ 166 | ЕВи о сі 1187-1046 3095 1421(МеН)кІВ36 -У ці. 188 ЕЮАс/ | (РАВ) тексан 167 ЕВ 7х 133 036 з09(мМан)|ВЗа, ГО - (РАВ) (етап 1, -Гуо-сх етап? 168 | Ви бек 039 405 411(МеНІСІВЗа, ГО -ГУ ої ЕЮАс/ | (РАВ) (етап. 1, во етап2 гексан 169 | Во ра 0,32 5 1397 (Мен) Б, ВВ -Го-їх ацетон" | (НРІС с
Т вбо ЕЗМЗІ я : 17071 ЕВи ОМ 0211 55 1323 (Мен Б, ВВ Ге) бус ацетон/ ІНРІС
ОБО ЕЗ-МЗІ сні 171 | Ви У 0,601 10095 |365 (МеН)к|В2б й ЕЮАс ГРАВІ б «І 71721 Ви -7У 016 3096 Т369(МеНу ВВ шк вс | (НРІС («в) 7096 Е8-М5І гексан 173 ут 125- 596 МеОН/ ві Ме. чу 129 4595 ' 0 Ес «ч- 5ОЗЄ гексан более том ре 111 й. - и 149 Вга 175 о 0301 10036 |380(МаН):|ВЗа, -бунх Ес | |НРІС Е8- ГБ
М5| стап2 176 | ЕВИ Гу 25И 1353 (Мен М5 «
М. ЕЮАсІ ІС) Баб, вв во о, 7595 гексан - с Таблиця 2. Похідні 3-заміщеної-5-ізоксазолілсечовини хи й . т с " бе ке
Т.пл| ТС Мас- Спосіб -І ме в в (| в спектр. |синтезу (Джерел (г) - 177 бу ум 111025 5, 352 Вів зав ацетоніово (МеНУ с сносіь |ЕАВ) 178 943 1765-1054 БЕ 386 0 |В2б о 50 | Оу 177 9595 СНоСІі» (МЕН
ГЕАВІ їз» 717971 Рг -ус-ум 16 БО; ОСІ | 352 ІВІб 11» БО ОО (МеН)Є петролейний! (РАВІ етер 180 Рг -е-Сх 112-10,29| Б МеОнН; | 355 2, 25 я 1 9595 СНоСІ» | (МЕН) Ба,
ІЄАВІ |ВЗа
ГФ) їв Рг Он хнме 008 5095 ЕІЮАс| 395 |ВВ
З о 5О9Ь (міну ко 9 гексан ІНРІС
ЕБ-МБ5І бо б5 -д42-
182 | і-Рг й о миме | 169- | 0,20 | 5096 ЕОАсІ | 395 |В36 -- сх 170 БОоЬ (Меню о петролейний | (НРІС етер ЕБАМЗІ 1831 ЕРг ГУ я, 5ОЗоЕЮАсІ 353 |ВВ оф ме 509 гексан | (Мен)х | їнРІС
ЕВ-МБ5І 1841 Рг ув у БОЮ 389 |В - 5025 гексан | (МЕН). (НРІС
ЕВ-М8 185 4е 0,23 305 Ес 352 88 -- у | 7096 гексан | (МЕН) то ств до вів то ІНРІЮ -3 Ммиме 794-029 БО Ес! ЕЗЯОЗІ 836 195 БОЗЬ (МеЕН)ю оч петролейний | ІНРІ-С етер ЕБМ5БІ 1871 --5о4 ун 003 БОЖЕ 401 |В ща БОФб гексан | (МЕНУ» ! ГЕАВІ 5 певгуг бух 55 Б8 ' (Мен)н ! ІНРІС
Е8-М5 189 Ше ! ТУо-(уме 1175-|043| БО ЕЮАс | 364 |В
Ме! - 178 5О9е (Мен) петропейний (БАВІ етер
ЕВи у гу вх 0211 БжМеОнН; | 369 /р4а,Сга 9555 СНоСЬЬ | (Мен) що ГРАВ) тер Ева 1-45 у ом 0,52 | БО ЕОАсІ| 426 |ВБ, Ва , | 5095 гексан | (Мен) о (ЕАВІ 192| Ви -305) т82- зБ2 |ВІб о (ГАВІ 1931 Ви -УоСум 165 034 | БО ЕЮАСІ 366 ВІ Го) "| Ве 40500 (Менує петролейний | (РАВІ етер 194 | «Ви С уо 21010,05| Бобацетон/ | 353 (|ВЗа
АХ дес 9596 СНоСі; (Ме Н)є | « (РАВІ і 195 | Ви - У 0-4 )-ом 174-)| 0,25) 575 ацетон/ 382 (ВЗа !
ОЇ тв 859; СНоСЬь | (МЕНУ» | (ав)
Й ши ІГАВ)
ГБ вВи ча 80-92 Біфацетон/ | 409 |Вда Ф й | ще фі 9595 СНоСІ | (МЕН) н
ПИ В ІЕАВ) - 1197 | ВО їй 221 |0и14| Бовацетон/ 409 |Вга ! бе 9595 СНоСІ» (МеНук . ІБАВІ
Зо Г198 | ЕВо --- е 196-Г0и7| БЖ МеОн/ | 368 А? Біж, - 198 9595 СНоСІ» | (МЕН) |ВЗа : ІБАВІ 98 | ЕВи 2-5) оме (204-027! БОЖЕЮАС | 383 ІА, Ба, ; У | г2ов во | (Менує |ВЗа ! петролейний | (РАВІ « й етер 2001 ЕВИ ї; 179- 351 Аг, ВЗа -ех 180 (МмУнІ» но) с ІГАВІ 2011 ЕВи 8-4 Ум 0,33 | 5095 ЕЮАсІ 1414 (МА) ІА?, й ще Й БО; І Ба, й - - петролейний вза з етер 202 ЕВо У 0-4 дме 188- 10,49) БО ЕЮАСІ| 399 АХ, 189 БО (Мен) ІБаа, петролейний | ІНРІС |ВЗа
М етер ГУ -І 2031 ЕВи б 179-1014| БЖ МеОн/ | 395 А», -С в 9595 СНЬСІ» | (Меную БІВ, - под под ри 141.4 ШРАВІ |Вза 204 | ВО о (У 197- | 0,08 | ТО09бацетон/| 353 (Аг, о 199 9095 СНаСі» | (МЕНЮ Б3ж, (РАВІ /ВЗа
Ф Г25 Ви а 136-|1033| 509 БОАсІ | 421 А, о 50 -буоа 139 БОЗЬ (Мен |(БЗж, ! петролейний | ІБАВІ |ВЗа етер
ЧТ» й ЕВи - 21310051 5боацетон/ | 369 Ва 9595 СНоСІ» | (МЕН)Є
Сх (ЕАВІ 201 | ВИ ГУм. 5 МеОн/ | 274 |Вга т ! 9595 СНоСЇ» | (МЕН) : 55 . | ІГАВІ 77208 | Ви -- 118- во МеОН/ | 387 АХ,
ГФ! ; р 9595 СНАСІ» | (МН) |Баа,
РАВ) |ВЗа зоре ВНІ в 219 9596 СНСІз ві о: -яб ЕВи щі 048 | 5095 ЕЮАс| 384 |ВА
ТУ 0-47) у; ! во Ме 095 гексан. | (МАН). ши Й (ІНРІ.С 65 -АЗ-
214 ГТ ЕВи о 017 305 Ес 364 88 -о 7095 гексан. | (МАНУю
ІНРІ.С 4... 1 Е8-М8 2121 Ви ГУ 079 705 ЕОДС | 421 БЗа 4 Ки 3095 гексан | (МеНук етап. 1, | о (НРІ.С |БЗг етап . ЕВ-МБ) |? ВЗа 23 ЕВ -4уо 0,50 | БО; ЕОАс | 407 БЗаетап
І М 5095 гексан | (МН) 1, 0 Баг
Й Геї ІНРІС (етап 2, і Е8-М5І ІВЗа 214 Г ЕВи Фу нна 0 182-|025| БМеон/) 424 |ВЗб,Г56 ! п ої 185 4595 ЕОДсі | (МаН)» 1 Оз тгексан | (НРІС
Ї ЕВ-М8І 2151 ЕВИ б миме 198-020) 5'МеОН/ 444 |В36,
Е З сх 200 4595 Ес | (МаН)». |Г56 ! БО гексан | (НРІС ! ЕВ-М5І ві Ви. ЩІ 024 | 5096 Ес | 425 |ВЗб -3 Б МнМе ОО | (Мен) 5-4 петролейний | (НРІ.С етер з 2171 Ви З мнме | 25- 428 ІВЗ6 5 «х 27 (мен) о ІНРІЄ
ЕВБ-М5І 218 | ЕВи вк: 188- | 0,22 | 5096 ЕЮДСІ 410
З 200 5ОвЬ (Маен)ю | о й петролейний | (НРІС етер ЕЗ5-М8) 219) Ви - У о з-а 214-| 0,35 | 595 ацетон/ Аг, прю ве стсь ЩІ
Ок І ге 2211 ЕВи ---У5 160- | 0,58 | 5095 ЕЮАС/ 336 (М'Ю) 836 162 БО ГЕ! с петропейний 2221 ЕВи БО БАСІ ві ---4 )-оме й Ге) петролейний етер 223 Ви ко у-вст |163-|021| 5жМеон) | 453 |В36 165 9596 СНЬСІ» | (МУН)н (нРіС | чІ
Шо ЕВМ5І га Ви |. -СУо (У 208-10,17| 5БжМеон/| 353 |В3б о 212 9595 СНІ» | (МЕН)
ІЕАВІ Ге) 225| ЕВи Гу в- 1060-1017 5жМеОН 369 Вб - й 12 9595 СНоСІ» | (МН) «- ! 71 Ав) 2261 Ви у ссв 155-|0,57 | 1095 МеОН/| 453 836 з "58 СНІ; (Меню "а ! : (РАВІ 227 | їВи Оу Таз 1054| 105 МеОН/| 534 Вб
Мо 234 сНсь | (МеН)н -64ч ТРАВІ « 228 | їВи -3 170-10,24 | 5х МеОнН/ А, в лю о «З 180 9595 СНОЇв ві - 229 | (Ви -Уосу 0,30| Б Меон/| 370 А, с о 9595 СНСІв | (Мен)ук |В3Б
ІРАВІ ч ЕВи У ) 178-10,201 БЖ МеОн/ Аг, " » ах а пт 231 | ЕВи -Гув М 186- 0,201 596 МеОН/ ЇА?, 415 Вей 187 9595 СНСІв Івзб ші и І -І 232 ВИ -3 149-10,281 55 МеОН/ ІА2, 152 95; ІВ36 - 5-45 СНО 233| Ви 0-4 )-св 210- 1055 Меон/| 421 836 о 31213 СНоСіз | (Мен) (Се) ІБАВІ у 234 | ЕВи рМме |132-10431 5 Меон/ ТА, ; ІА?, с ШІ -Гуо(у 133 9596 СНСІв зе 235| ВИ. -3 Щ71-73/ 0271 55 Меон/ Аг, т» 0-7 9595 СНСІз в3б 236 ГГ ЕВа Я 176-| 044 | 1056 Мен! 437 836 -Г-а 177 СНІ» (Мен) 237 | Ви її БО ЕКС 35188 -3557 5095 гексан | (МАН)Ж о (НРІС
ЕВ-М5 238 | Ви Оу 06 | 5096 ЕЮАс| 403 88 ко 5095 гексан | (МАН)к
ІНРІС
ЕВ8-М5 бо 65 -ДА-
239 ГУ с 01515095 ЕЮАсІ| З81 ВВ
БО» гексан. | (МАН)Є (НРІС
М
240 | ЕВи н 215-| 0,19 10095 ОА 370 836 о 2161 (Мен)
ІНРІС
ЕБМ8 за | ви | -4У 0-4) зме 042 БЖ МеОнН/
Мк 9595 СНоСІ» 2421 ЕВИ Ту о) 074 | 10095 ЕС 365 Бб, і (Мен) |В8
НРІС
2431 ЕВи - 0,121 3095 Е6оДАсІ Га! ВВ | кд М 7095 гексан | (МеНУє і (НРІС
ЕЗ-МЗІ 245 | ЕВИ У у 0,68| 0096 ЕОАДс 368 БІб, ВВ й, |, (Ман)
І(НРІС
М
246 ЕВи реа 142-| 0131 55 МеОнН! Аг, о З 144 45, ЕОАсІ взб
М Бод гексан 247 о 205-031 505 ЕЮАС І 410 836 "мим. " - ох а 1207 5ОВ; (Манн д петролейний | |НРІ.С
Й я етер ЕЗ5-МІ 248 | Ме ме Го 154- БОЗЬ Ес) |365 (МУ НІ -д Се 155 БОС ІНІ петролейний етер 289 | Щеме, -4Уо-уме 160-)037|Боацетоні,| 3800 |В ке 162 9595 СНЬСІ» | (МАН)
РАВ
250 Ме ме ас 196-10.58 595 ацетон/ де. Ге! в -5 199 9595 СНоСІ» | (МЕНІ щи Вожи ІРАВІ 251 Ме ГУ о-4 )-оме 137-|025| Бобацетон/ | 396 (Аг, Го) в 138 9595 СНоСі» | (МЕН) (БЗа, й ГЕАВІ |ВЗа 252 | Ме ме -"кК.7 0781 59Меон/ 354 (МА, -ке їх сне ІБ ів3а 253 | Ме ме г 6011383 АС «І -ке - -їх 221 (Мен) (Бав,
ІЕАВІ |ВЗа о м дич ді 187-10,42| 1056 МеОН/| 383 (А2, 2 | Длю ди 188 СНСв | (Менує Ба, Ге) шк (ЕАВБІ |ВЗа
М 5-0 80-82 3095 ЕД 366 (МУА?, ч 755 Же Ко тою | ВО |Вза петролейний етер ї- 71 Ме і; 195-10,331| 7095 ЕС 423 |А2, 25 -- -У-13 200 ЗО; (Мен) Бад, петролейний|) (ЕАВІ |ВЗа етер 258 Ме 9, 117- Би Меон/ 2, -к З ме ги 9595 СНСІЬ ва « -0-
Ме г) 037| 5 409 ВВ шщ 259 Ме -кв Ме 2596 гексан | (МАН)К с ІНРІС ;
ЕБ-М5І "» 2501 Меме| б миме 1894-1095) БО ЕЮАСІ| 424 Вб я -кеі шо 195 Оз (менук оч петролейний | (НРЕС етер ЕБ-М8І 261 | Ме ме 9 216-020) БОЗЕОАСІ І 424 |В36 -е а мимо 217 БОБ ОО (Манує -І о петролейний | (НРІС
Й етер Е5-М5І - 262 | Ме ме / 82-65| 0,18 | 59 МЕОН/ Аг, -хе - -ї 9596 СНО ва (се) 263 Ме ме -3 ме 86-89 0,161 595 Меон/ А?, зо о 50 в Я вд 9595 СНСЇз в3б 264 Ме ме У ок 1145-1032 505 МеОН/ А
І» ка ів; йв 95; САС» В шо 265| Меме/ -4 У 0-4 )-ме 023| 5 Меон/ 381 (А, хв а 9596 СНО | (Мен) |В36
ЕАВІ
266 | Ме ме Ме 020 | 555 ацетон/ ов 22, в ---3 9596 СНоСІв | (Мен) |В36
ІБАВІ
2671 Мем; У о38| 50 Ес 366 |В
Ф, -п в; -У 5095 гексан | (МаН)х г) (НРІС : ши М МН ' Е5-М5) 268 | Ме ме -оо ту 014 5095 ЕЮАсі| 367 88 во ке о | 5095 гексан | (Ману І
ІНРІС шо ЕВ - - 65
2891 Мем Р ді 0,21 | БО ЕЮАсІ 383 ВВ - Он | 5ОВЬ гексан | (Мену» но ІНРІС шк ЕЗ-М8І 270) Мем Н оо | БО ЕЮАС 365 88 -- | -- Бод тексан | (МЕНу
ІНРІС
ЕВ8-МВІ 271 | Мем З Но ола|5О0ЕОАс 365 |В -- а, Бод гтексан | (МУНУК
ІНРІС
ЕБ-МБІ 212 Мем - 947 0,35 5095 Осі 382 ВВ - но но 5ОЗе гексан | (МАНуУЮ
ІНРІС
Ши Е5-М5І 273 Ме мо о 048 | 509 ЕС 382 88 -ка 0 о й БО гексан | (МЕНУЄ (НРІС
ЕЗ-МЗІ 274 | Ме ме г 0,20 | 10095 367 |Б4б, -к " 0-47 (Мен)» |В8 (НРІС 2751 Ме ме 0,56 | 16096 Одес Баб -е о 947 (мен ІВ8 во (НРІС
ЕВ-МБ) 2тв | Ме ме Гу 057| 75 ЕЮАСІ І 383 |В к 25965 гексан | (МеН)к
ІНРІС сш ЕМВ 277 ле -3 040 | 10095 ЕД Бе, Ва
І53 0-0 2781 Меме! -СУ о) ом 63-65 410 А», ке (мен) |Вза (РАВ) 279 | Ме ме Го бле 595 Мен | 381 (А2, ВЗа ха шо 9555 СНСІв | (МЕН) с - 4 РАВІ 280 Мме ГУ я 189-|016| 59 Меон/| 397 А», (о) в 192 5955 СНОЇв | (Ману Ба, С що ІНРІС |ВЗа 281 | Ме ме 189-107 | 55 МеОн/ ЗЯЗГА?, -е - - 181 9595 СНО Ба,
ВЗа «г 282 Ме 123- а Ах зо вовах АНІ І ту
АВ) «в) 2831 Ме м на 175-016 | 595 МЕОН/ 379 А, -к ---х 177 9595 СНІ» | (Мен)» |ВЗа | Ф
Ш Ш (ГАВІ 284 | Ме ме -їус) 135- 10,33 595 МеОН/ 2, ' -ккв 137 9595 СНО» Вб «- 285 Ко 67 0411 59 МеОНІ 2,
Зо пр точ сн ЩІ: те 286 - У-о (З 155- | 0,38 | 5096 Е6Ас) 377 (М) |В16 но, | ч/ 156 5096 ІЕЇ петролейний
Ї етер 287! ВУ Гу о8| 85 МеОН/ | 379 Аг, « 9595 СНО» | (Мен) |В36
ТРАВІ шщ с Таблиця 3. Похідні М -заміщеної-З-трет-бутил-Б-піразолілсечовини
Г.І ;з2
ОМ х я д- -І ї, я й шк Т. пл| ТІ. ї Розчинник ІМас- Спосіб (22)| Ве спектр. синтезу со ІДжерело 289 Н 0,07 15095 ЕоАС/Ї393 вв бе 5ОЗЬ гексан (МеНує
І ав | ІНРІС Е5-
МБ г290| н 255 о- у ом 181- З81 віб ї» Соуси (м-н) (ЕАВІ 291 Н Ме 0,30) 5096 |365 Ве і --73 ЕЮАсІ 5095 (МУНує і гексан ЦНРІС Е5-
Ма 292 Н 386 ве о па ! - (РАВ) ге3 но --ь ом 0,53 15055 ЕЮАСІЗЯВ ве ко | Й Бод гексан (МАН)Є пн НІ . (РОС ЕВ С
Ш Ме бо б5
24 н ТУ 0-0) 369 вв (Мен)к
Шо ГНРІС Е8- 295| Н о-ї 0,27 | 5096 ЕХОАСЛ ВВ Вів - У | 5095 гексан (МАН) ж ! ТЕАВІ 5 296| Н сі 0,59 5055 ЕІОАсІ/|327 Вів (1 , - Гвоз гексан (МН) 1
ТЕАВ ' ! 297 -- су 0,30 6095 350 ! Ваа
Ї ацетон/ ЦМеНує 14096 СНЬСІ (РАВ) Ї ! 1 298| Н -5 0,07) 596 МеОН/ 368 Біла, | ї -їх (вся СН С Віа !
А
2991 Н М 0,18 | 596 МеОнНІ 367 (МиБаа, о Щ 9596 СНСІз (ЕІ ва
І
) 3001 НН Ж о 160- | 408 АБ, Б, нос мнме | 161 | (меную Вб о | ІЕАВІ виділени т О- о | ! й у ТРА зн Тон 001228- 0,24 | 1095 МеОН/ЗБ1 (Ме). |ВВЯ - І 232 снсіз ЦЕ) ! 3З02| НН 2 0-4 ум 204 | 0,06 | 595 ацетон/|364 (Ме)|В36
Со і Бо СНоСЬ ЦЕ) 1 303| НН ша 7110- 0,05 | Іво ацетон/|408 /|В36
М 1 9596 СНоСІ» (МАН) | ел р і 5 ! 304 | Ме н і 010) 2095 380 Ва - сх і Ї ацетон/ |(МаН)ун ! возе СНоСЬ (РАВ 305 | Ме У ме 96. 09 10096 1452 (|БЗаетап : - ЕФАс (Мен М, БІ, і С оС оме (НРІС -ІГБб етап с
Е8.М8) 12, ВЗа о)
ЗБ Ме! ВН 048| 3095 1378, --їс сх ацетоні Ману |ВЗа 7095 СНоСЬЬ (РАВ) 307 Ме га 2 Т135-|0,03 3095 ЕЮДдС ОВ ВЗ
ОМе Н а 137 7095 тексан (МАН) -
Ї ІНРІ.С Е8- п и М5І (ав) зов Ме! -5 У вм Т0351 7096 382 Ба, ! ! а ацетон/ (Мен) Вда (о) ! | зоб СНоСЬ ВАВ
Сзов| Ме, -3 Ф461 7055 1382 Ба, - і і й -їх ацетон/ |(МеН) Ва з зоб СНЬСЇ» (РАВ) -
Го | Ме | з 0321 705 1450 БЗб, ! | -Гує-Сх ацетон/ ЦМеную |В4а зов СНоСІ |ГЕАВІ
З Ме ---у) 5ОЗ5 ЕС 381 вла 5095 гексан (МЯН)ую « (ЕАВІ З 312 | Ме -У Кон 0611 10095 1397 БЗв,
ЕЮАс (Мен В4а с | ТРАВІ 33) Ме; -4У5-)- 0,25 15096 ЕоАСИ53 55 п 5. ОВ . й , и - й Од гексан (МеНую /|Вла
ГЕАВІ
314 | Ме --у щ- й 10096 462 Бе с МН " ро ЕЮАс ЗМеНую |Ваа їве Ш ГРАВ 315 | Ме Но 067 10095 478 Бо. - ках ШИ ИЩех жо ЕФАС (МН) 0/0 Ваа
Ва (ЕАВІ --дь 316 | Ме НЕ б50| 10096 1378 Вла
Ос т ЕЮдс (Ману о Ш Ї Й ТРАВІ 317 | Ме Я 0,331 10095 420 Вла, т, ЕЮАС (Мен ГЗ ав! й ме ГРАВ) 318) Ме 1 1095 вода/ 478 Ва,
Їх» подати во сНсМмі(МенУЮ (З нок (гАВІ 319 | Ме ---- 0,551 10095 434 Вла с: МН п " мо Одес о/ (Ману
В Й кВ
Г5201 Ме 0551 й -уо-у кн 0521 1005 |ЗВО Вла ши й ; ЕОАс (Мен)є о Шо ! ! ЇРАВІ зм Мме, 0-45 ом 10251 боб 1366 Вла і ацетон/ Мен)» ке | ; | 4095 СНоСІЬ (ЕАВІ
Г5з; Ме - У о) 052 10095 (452 Ва,
І во ЕЮАс (МЖНуЮ З бо І (АВ) 65 -А7-
323 Н 0341 6095 396 вла -бу ацетон/ (Мен) 4095 СНоСТЬ ЦЕАВІ 324 Я 036 609 396 Віа. -усх ацетон/ (МаеНук 4095 СНоСіз (ЕАВІ 325 - о 147- 365 Вів
Ш йо 7 ши
ГЕАВІ
326 Я 161- 455 мМеоні 364 Вб -е5х 162 9695 СНоСІ (Меню
ГРАВ) 327 / 228 379 воб
Со 7 (МЕНІ
ГЕАВІ) 328 о 0,30 | 595 МеОН/ 1422 во
Кк. 9595 СНЯСЬь (Ману е-013 | ! (РАВ) 329 Щ о 048 то095 1464 БЗв, н ЕЮАс (Мен Вда і -5-- ГРАВ) | 330 --ю 952! 10055 506 БОБ, 5 ЕЮАс (Мен) |Вла св ІРАВІ 331 -й-у 075 лоб95 аг БЗв,
ЕОАс |(Менує |Вла (РАВ 332 -ГроСув св б5о| 10096 465 |БЗв. г й ЕЮАС |(МеНую Ва
ЇЕАВ) 333 | Ме г 050 10095 1349 Віа 7 ЕЮАс |(Маную а, ТЕАВ) з мМе| 00 ї М 100950 471 Б, о ЕОдС (Мен) Віа -по-у3 (ЕАВІ с з35! Ме 4 0-4 д-ни 0,52| 10055 (466 Ва, ! ів, ів ЕЮАс |(Меную З о) (БАВІ зв) Ме| -4У 84 от 0421 1005 439 Б,
ЕЮАс (Ман). (Ва шо ІРАВІ 337 |-СН- Гу 7733 Вза (мене З (АВ - о 338 - --о 037 БО ОлСЯОЯ ТАЗ, (сн о; БО; Меню |В16 (22)
М тексан ЦНРІС спятянття ІМ 839129 Мекно 1359- 508 АБ, - о «- 1681 (Мян)ую |Бб, «во -Уо | (БАБІ 826 і -
Табпиця 4. Похідні 5-заміщеної-1-тіадіазолілсечовини в -о буре «
Т.плТ ТС | Розаинник Має: 0 Спосіб - с в (ес) в спектр. (синтезу
Джерело. зо во -4 У о у ом» 0,37 | 55 Меон/ 1399 БЗа, ч о 9596 СНоСіг|(Мнную |ВЗа т и (РАВІ
З ЕВи -їус(х 0,26 55 Меон; 370 ВЗа не Ш 9596 СНЬСІ» (Меню
ІРАВІ
342 | ЕВи - зве Ба,
В. аж
ЕАВІ р. ч 343 | ЕВи о ще 0,30 | 5965 ацетон/ І383 доле 9596 СНоСІ» (МН ! ІРАВІ іс), за | ви чу. то; МеонлЯї? Б3б о
І хи ме СНоСі» (Маен)ю («в) І ІРАВІ 845 | Ева о мнме | 245-|0,23| 10096 456 Ба
Т» і 250 Ес о |(МаеН)Ю (етап 1,)
Од б ІНРІС ЕБ-ІБІ2, Гобі
І МІ етап 2 вза 345 КВи г 01015095 ЕІОАСІ віб -ж с зо . 0-5 петролейни
ГФ) ши й етер 347 Ви З ме 0,13 | 5095 ЕЮДАСЛ441 Вб ! . 5095 0 МН) ко | бух петролейни(НРІС йетер |Е5-М5) ! бо б5 -АВ-
зав | ЕВи о мне. 59. МеОн/|й41 Вб, ! сх аБо5 Одес (Ману |Г5б -С0Уо з 5095 гексан ЦНРІ.С Е5-
МІ
345| Ева | а о, кнме 023 | 55; Меон/ аб в, а «-х 459, ВОАС (МеНує / |Г56 | : -8 о 5095 гексан (НРІ.С Е5- : МІ
ЗБО| Ви о 5 Меоні/ 1461 ВЗ, є ох миме 459, ЕОдС (Меню |Г5б - й 5095 гексан |(НРІ.С ЕВ-
МІ
ЗБ | ЕВи б ним 0,13 | 55 МеоН/ (441 Вб, вх «- 4555 ЕОАСЛ(МЯНІУ 0 Г5б о 5Оо; гексан |(НРІ.С Е5-.
М5І 352 Ви миме | 159-010 5096 ВОДА |427 в 180 БОБ Мен) - м петролейни (НРІ. С йетер |ЕЗМ5І 75 ГЗ531 єВи сі 647 1095 МЕОНЛЯЗВ в3б - о д-а сСНнеьЬ (Мен) (ЕАВІ 354 о 0,31 110955 МЕОНЯЗ1 в3б
Я СНоС | (Менує
ГЕАВІ
355| ЕВи й от 105 меон/400 в3б -б оса сНоСіз (Менує " ІРАВІ Шо 3561 ЕВи Гу 043 | 1095 МЕОН/|З85 в3б снаСь (Мен)
ЇЕАВІ
3571 Ви Гуо ум: 07011055 МЕОН/ 416 36 сНосіЬ Меню (ВАВ сч 358 Ви -У553 ої 8095 438 ТВ8 во М ЕЮАс/ БОБ МІН)І 3 гексан (НРІС Го) с. ЕБМБІ 359 Ви ГУу м 0.061595 МеОНІ 432 во о " 9595 СНоСІ» (Мен)
ШИ (РАВІ 3601 Ви -Гуо 026 15095 ЕЮДСІ 385 в і 5096 гексан (МеНує | «ЇЇ
ІНРІ-С ЕБ-, - --- - 6 МВ о
ЗБ1 1 еВи сут оме | 107- | 005 |3096 ЕЮАСЛИТ Вза
СА оє то 7095 гексан (МеНує
ІНРІ-С ЕВБ- (є) . М 362 | ЕВи - бив 300950 1370 ГТ їх ЕЮАс (Ману ч- 9 ! (НРІ-С ЕВ8- 4. М
ГБ Ме б ун пла 1009 вла, - -кв Гу - ЕЮАс габ 364 | Ме ме б мно 1 185- Баг -е то 2 | 185 етал. 2, -уо ВЗа « з65 | Меме| -4 У 0-4 )-оме О19 1 655 МеОНІ (413 А, -ке | 9495 СНСІз (Менує - ІВ36
ІЕАВІ - 566) Мем 0-4 Уоно 0 |248-1034 | 65 МеОНІ А, с -Ка до 01248 8496 СНСІз в в! 3671 Ме ма 020 400 Ав, є» -ка в, їх (меную Вб
ЕДВІ
368 Е щ-0- зна | 182-| 033 | 596 МеЕОН/ дб, 415 -д Со 183 9595 СНСЇВ в3б -і 369 ЕЇ не дух 180- 595 МеОНІ Ав, -в 5 181 9595 СНСЇВ в - 370 | -4У 0 ом: /168-| 024 | Б МеОНІ Ав, -а "ОЇ чво 9595 СНІ» в3б (се) зяЯ| жд Гуси 168- | 0,17 | 696 МеОН/ Аб, о 50 За Ко, 171 9455 СНІ в3б 372 ж у в5- ібв- | 019 | в95 меон/ Ав, ї» Ш -д о 158 9495 сно в3б ко бо б5
Таблиця 5. Похідні 5-заміщеної-3-тієнілсечовини к офі о «в
МНК
Т. пп |і Мас- Спосіб
Ме в? (с) В, спектр. синтезу
ІДжерелої 373 | Ви г У о 144-|0,68 |595 ацетон/ дб, в М 70 ГатпТіві Ме 052 | 3095 ЕЬОЇ 381. -у05У 7095 КМенує петролейни|(НРІ-С Е5-
Й Що йетер (М5 375 | ЕВи ТУ о-5 )-оме 0,25 | 3095 ЕБО/ 1397 Потребує - " 7096 МаНуУє 0 Трозробки петролейни||НРІ.С Е5-|способу йетер /|М5) 376 | Ви г М 0,28 1 5095 220! |368 Потребує 9-47 БОЗВ (Ман) розробки петролейни|ЇНРІС Е5-|способу йетер /|М5 377 Ви У-о-ї ум 57 381 да
Со Му
ІРАВІ
Дн: Ну 0,15 15095 ЕОАСЗ365 (Ме Ада -б6х возє ЦЕ петролейни й етер 379 ЕВи Єуоуон 0,44 15095 БЮОДАС/ 383 Ада
БОЮ (МЕНІ петролейни ТРАВІ и етер 380 1 ЕВ ТУ 5-4 за Ада с 7 (Мен)ю
ГЕАВІ (о) зві ГЕви -47У о дови | 176-1045 |2096 ЕЮДС/Я26 го ' о т 177 8Оч5 гексан |(МеАН)К (ЕАВІ
Таблиця 5. Додаткові похідні сечовини «І : -
Т. пл! ТІ С | Розчинник |Мас- Спосіб («в
Ме ее спектр. |синтезу ! Джерело! Ге»!
Ї
382 - 161- | 0,71 12095 ЕХОАсІ 367 п чи 163 8095 гексан (МНу», що Ге Ме 369 5 Ж (Мазук - вт (РАВ) 383 іа о 145-| 0,57 | 595 МеОН/ Аг, о 147 9596 СНІ в
АК ши г Й « 384 - 132- ) 0,33 | 595 ацетон/ 339 АВ, ве с 8596 СНоСіз (МЕН |В1Є в с бик (НРЕС ЕВ-
МБ
. а 385 за БО, ЕКОДС/ЯВ2. ве 5095 гексан (МаеНук о ки ошо ІНРІ.-С Е5-
Ж св МІ 386 - 0,28 | 595 ацетон/ |339 А?, - з со 9595 СНоСЬМеНує ВГ
М МК ГЕАВ) шо 387 340 БІ ре) но о по (МЕН)УЮ етап 1, ин У (БАВ) (2, Віг («в) зв М 174-5 42А Баб, і і й о о. . Мен). ІВв о о (Мен)
Ті ІНРІ-С Е8- о МНЕ М) 389 й о 198- ВЗ, о о 200 Гб обу
ГФ) | о МНРгі іме) бо б5
390 М 1658-1023 10096 146, ' оо тей 170 ЕЮАс вв і "тк о МНМе
ЗВ хх з 4167-1012 10095 БАб, 1 ЕД: ва вод: й
НК
392 0,08 15095 ЕКО І400 ве о у 5095 гексан НМН) ем тя ІНРІ.С ЕВ- "ий МІ 393 0,55 | 80562 | 443 Бо,
Мк Моз (Меню |ВАб, се о / ФІ о А тексан (БАБІ | 826 ' й К о МЕМе 394 о 230 377 нац увоя; (мене
ІНРІС
"НЯ | Е5-М8І 5 5 Гоаві БО 1383 вв 5 о М . ЕЮАсС/БО | (МАН)
І Го | ж гексан | ЕАВІ бу Ї 47 ВВС о. | (Ман) со ун ня ! ЕБ-М5 397 155- ) 044 Бо зво віб о 157 ацетон/95 | (МАН) Ї у о Фо. 96 СНоСІ» | (РАВІ
І) (ою так | | с щі 6)
ПРИКЛАДИ БІОЛОГІЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ
Визначення гаї-кіназної активності іп міго
При визначенні активності кінази іп мійго гаї інкубували з МЕК у 20мМ Трис-НСІ, рН8В,2, що містив 2ММ
В-меркаптоетанол і 100мМ Масі. Цей білковий розчин (20мкл) змішували з водою (бмкл) або зі сполуками, «г зо розведеними дистильованою водою, з ЛОММ маточних розчинів сполук, розчинених у ОМ5О. Кіназну реакцію ініціювали за допомогою додавання 25мМкл Гу РІ АТФ (1000-3000 поділів за хвилину/пмоль) у 80мМ Трис-НСЇ, о
РН 7,5, 120мМ Масі, 1,6мМ ОТТ, 16мМ Мас». Реакційні суміші інкубували при 327"С зазвичай протягом 22 Ге»! хвилин. Включення ЗЗР у білок визначали за допомогою перенесення реакції на фосфоцелюлозні фільтри, - відмивання незв'язаного АТФ розчином 195 фосфорної кислоти й підрахунком фосфорилювання за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника. Заради проведення якісного скринінгу використовували 10мкМ АТФ і ї-
О,4мМкМ МЕК. У деяких експериментах кіназну реакцію зупиняли за допомогою додавання еквівалентної кількості зразкового буферу І аеттії. Зразки кип'ятили З хвилини й білки розчиняли за допомогою електрофорезу на 7,590 гелях І аеттії. Гелі фіксували, висушували й піддавали дії індикаторної плівки (Еш). Фосфорилювання « визначали, використовуючи систему Еціїх Віо-Ітадіпуд Апаїугег.
Усі сполуки, наведені як приклад, виявили ІСво між НМ і тОмкМ. - с Клітинний тест: а Для тесту на зростання іп міго використовували лінії клітин пухлин людини, включаючи, крім іншого, "» НСТІ116 та 01 0-1, що містять мутовані гени К-газ, у звичайних тестах на проліферацію клітин при прикріпленні їх до пластику або у вільному стані у м'якому агарі. Лінії клітин пухлин людини одержували з АТСС (Роквіль, штат Меріленд, США) і утримували у КРМІ з 1095 сироваткою плоду великої рогатої худоби, інактивованої -і нагріванням, і 200мМ глутаміном. Середовище для культивування клітин і додатки одержували від бірсо/ВК - (Гайтерсбург, штат Меріленд, США), за винятком сироватки плоду (КН Віозсіепсевз, Ленкса, штат Канзас). У звичайному тесті на проліферацію для росту, що залежить від прикріплення, 3х10 З клітин висівали в іс), 96-коміркові планшети для культур тканин і залишали для прикріплення протягом ночі при 37"С у 5956 СО 5 о 50 інкубаторі. Сполуки титрували у середовищі при послідовному розведенні й додавали до культур тканин у 96-коміркових планшетах. Клітини залишали рости протягом 5 днів, зазвичай з додаванням свіжих сполук, що ї» містять середовище, на З день. Проліферацію спостерігали за допомогою визначення метаболічної активності звичайним ХТТ-колориметричним тестом (Воепгіпдег Мапппеїт), використовуючи звичайний зчитувач планшетів
ЕПВБА при оптичній густині 490/560, або за допомогою вимірювання включення ЗН-тимідину у ДНК після 8- годинного культивування з 1їмкКі ЗН-тимідином. Клітини збирали на фільтрувальний папір зі скляних волокон,
ГФ) використовуючи клітинний збирач, і вимірювали включення ЗН-тимідину за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника. іме) І І І І з з І
Для росту клітин, що не залежить від прикріплення, клітини висаджували при 1х10 7 до З3х107 у 0,495 агарозі во Зеаріадце у повному середовищі КРМІ, заливаючи нижній шар, що містить лише 0,6495 агар у КРМІ повному середовищі, у 24-коміркові планшети для культур тканин. Повне середовище та послідовні розведення сполук додавали до комірок і інкубували при 37"С у 595 СО» інкубаторі протягом 10-14 днів з повторним додаванням свіжого середовища, що містить сполуки, при 3-4 добових інтервалах. Спостерігали утворення колоній та підраховували загальну масу клітин, середній розмір колоній та кількість колоній, використовуючи світлові 65 технології та необхідне до нього забезпечення (Іпаде Рго Ріиз, тедіа Сурегпеїйісв).
Ці аналізи встановили, що сполуки формули І! є достатньо активними, щоб інгібувати га/-кіназну активність і онкогенний ріст клітин.
Аналіз іп мімо:
Аналіз іп мімо інгібуючого впливу сполук на пухлини (наприклад, твердих типів раку), що опосередковуються за допомогою гаї-кінази, може бути виконаний наступним чином:
Мишам лінії СОЇ пи/пи (6-8 тижнів) уводили підшкірно у бік 1х1059 клітин з клітинної лінії аденокарциноми людини. Мишам уводили дозу і.р., і.м. або р.о. при 10, 30, 100 або ЗООмг/кг, починаючи з приблизно 10 дня, коли маса пухлини складала між 50-100мг. Тваринам уводили дозу протягом 14 наступних днів один раз на день; розмір пухлини вимірювали за допомогою кронциркуля двічі на тиждень. 70 Інгіібуючий вплив сполук на гаї-кіназу і, таким чином, на пухлини (наприклад, твердих типів раку), зростання котрих опосередковується гаї-кіназою, може бути виявлений іп мімо згідно зі способом Мопіа еї аїЇ. (Маї. Мед. 1996,2,668-75).
Наведені приклади можна також успішно повторити за допомогою заміни загалом або спеціально описаних реактивів і/або умов цього винаходу на ті, що були використані у попередніх прикладах.
Виходячи з попереднього опису, фахівець у галузі може легко встановити суттєві риси цього винаходу і, не відхиляючись від об'єму та суті, може зробити різноманітні зміни й модифікації винаходу для пристосування його для різноманітних використань і умов.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Спосіб лікування росту ракових клітин, що опосередковується /а2)-кіназою, який включає введення сполуки формули 2 сч А-МНАС-МН-В 1 о де В являє собою заміщений або незаміщений, щонайбільше трициклічний, арильний або гетероарильний залишок, який має до 30 атомів вуглецю з принаймні однією 5- або б--ленною ароматичною структурою, що містить від 0 до 4 членів з групи, яка складається з азоту, кисню й сірки, де, якщо В являє собою заміщену «І групу, вона заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, аж до о пер-галозаміщення, і Ху, де п приймає значення від 0 до З і кожен Х незалежно вибирають з групи, яка включає -СМ, -СО28?, -С(О)МеЗВ5, -С(0О)85, -МО», -ОВЗ, - 885, -МАОВУ, -МЕЗС(0)ОВ?, -МВЗС(ОВУ, Сі-Сзралкіл, ФІ
    С.-С.далкеніл, С.і-С-ралкокси, С3-С.оциклоалкіл, Се-Сі4арил, сС,-Солдалкарил, С3-С4згетероарил, «-
    С.-Созалкгетероарил, заміщений С.4-Соралкіл, заміщений Со-С-ралкеніл, заміщений С.-Сіралкокси, заміщений Са-Сіоциклоалкіл, заміщений С-Созалкгетероарил та -У-Аг; - де, якщо Х являє собою заміщену групу, то вона заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає -СМ, -СО 289, -С(ОБ5, -«С(О)МеЗВУ, -ОВ, -885, «МОВУ, -МО», -МАЗС(ОВУ, -МК5С(ФОВ і галоген аж до пер-галозаміщення; « де КО і КУ незалежно вибирають з Н, С.4-Сзроалкілу, Со-Сіоалкенілу, Сз-Социклоалкілу, Се-Сізарилу, 2 с С.-С.згетероарилу, С7-Содалкарилу, С-Созалкгетероарилу, аж до пер-галозаміщеного С.-Суралкілу, аж до й пер-галозаміщеного Со-С-ралкенілу, аж до пер-галозаміщеного С3-С-оциклоалкілу, аж до пер-галозаміщеного «» Се-Сі4арилу і аж до пер-галозаміщеного С3-С.-згетероарилу, де У являє собою -О-, -5-, -М(В 5)-, -«"«СНао)-т, -С(0)-, -СН(ОН)-, ««СНо)тОо-, -«МВЗС(ОМе ЗМ -, -МА?С(О)-, - 45 -СКОМме З. «СНо)тв-, ««СНо)в(В9)-, «О(СНо)т», -«СНХ 2-, схо. -5-(СНа)т- і -ЩМАЗХСН») т, т 1-3 ії Х" являє собою галоген; та - Аг являє собою 5-10--ленну ароматичну структуру, що містить від 0 до 4 членів з групи, що складається з с азоту, кисню й сірки, яка є незаміщеною або заміщеною галогеном аж до пер-галозаміщення і необов'язково заміщена 24, де п1 приймає значення від 0 до 3, і кожний 7 незалежно вибирають з групи, що включає -СМ, 50, Ге Шо -60285, -С(О)МеОВ5, -С(0)-МА?, -МО», -ОБ5, -889, -МЕ5ВУ, -МАЗС(ООВ5, -С(О)В5, -МАЗС(ОВ5, -80285, Та» ОМА В, С.і-Сіоралкіл, С.--С-ралкоксил, Сз-Сіоциклоалкіл, Се-С-дарил, Сз-С-згетероарил, С.-Сод-алкарил, С,-Созалкгетероарил, заміщений С.-Сооалкіл, заміщений Сз-Социклоалкіл, заміщений С,-Содалкарил. і заміщений С.-Созалкгетероарил; де, якщо 7 являє собою заміщену групу, то вона заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає -СМ, -СО28?, -С(О)МАРВУ, -О, -ОВ?, -885, -МО», Ге! -МА5В5, -Мв5С(085, -МЕЗС(0ООВ5, сС.-Стралкіл, С.і-Сіралкоксил, Сз-Сзоциклоалкіл, Сз-Сізгетероарил, з Со С.,арил, С.-Солдалкгетероарил і С,-Солалкарил, і А являє собою гетероарильний залишок, вибраний з групи, яка включає 60 б5
    ВІ! ВІ! В Е- М (9) та 5 де БК' вибирають з групи, яка включає галоген, С з-Счіралкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сз-Сізгетероарил, Се С.,арил, С/-Содалкарил, аж до пер-галозаміщений С.-С.ралкіл, аж до пер-галозаміщений Сз-Социклоалкіл, аж до пер-галозаміщений Сз-С-згетероарил, аж до пер-галозаміщений Се-С-4арил і аж до пер-галозаміщений С,-Солдалкарил; ВО являє собою водень, галоген, С 41-Сіроалкіл, аж до пер-галозаміщений С.-С.ралкіл або разом з Б! і атомами вуглецю кільця, до яких приєднані Б 7 і КС, утворює 5- або б--ленне циклоалкільне, арильне або гетарильне кільце з 0-2 членами, вибраними з 0, М та 5; за умови, що коли А являє собою ЕБи , о» ІЧ см В не являє собою о НИ НИ « «в) (22) де п - 2-4, або «-
    в. О0-т- --сненсн
    2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що В являє собою щонайбільше трициклічну ароматичну кільцеву структуру, вибрану з групи, яка включає т с , и Хо й -5 У М -І - се) о 50 с» (Ф, іме) 60 б5
    Х / Тв , -5 о о ЩІ Ще Ще ФІ , | Во | | І во й М М ПФ Що та Що й ЩІ : яка заміщена або незаміщена галогеном, аж до пер-галозаміщення, і де п - 0-3, кожний Х незалежно вибирають з групи, яка включає -СМ, -СО2Б, -С(О)МАЗВ, -С(О)К5, -МО», -ОВ, -8825, с -МЕЗВ5, -МА5С(ФО)ОВ9, -МАЗС(ОВ, С.-Сіралкіл, Со-Соалкеніл, С4-Сралкокси, Саз-Сзоциклоалкіл, Св-Сідарил, і) С,-Содалкарил, Сз-Сізгетероарил, С./-Созалкгетероарил і заміщений С.-Сіоалкіл, заміщений Со-С-оалкеніл, заміщений С.-Сралкокси, заміщений С3-Социклоалкіл, заміщений С.-Созалкгетероарил та -У-Аг; де, якщо Х являє собою заміщену групу, то вона заміщена одним або більше замісниками, незалежно «Е зо вибраними з групи, яка включає -СМ, -СО2В5, -С(О)К?, -С(О)МАУВУ, «ОВ, -585, - МЕРВУ, -МО», -«МАЗС(ОВУ, -МКк5с(030В5 і галоген аж до пер-галозаміщення ; о де КЗ ї КУ незалежно вибирають з Н, С.-Сіралкілу, Со-Сзралкенілу, Сз-Сзоциклоалкілу, Се-Сі4арилу, (22)
    С.-С.згетероарилу, С7-Содалкарилу, С-Созалкгетероарилу, аж до пер-галозаміщеного С.-Суралкілу, аж до «-- пер-галозаміщеного Со-С-ралкенілу, аж до пер-галозаміщеного С3-С-оциклоалкілу, аж до пер-галозаміщеного 32 Се-Сідарилу і аж до пер-галозаміщеного Сз-С.згетероарилу, - де М являє собою -О-, -5-, -МЩ(В 9)-, -«СНао)т-, -С(0)-, -«СН(ОН)-, ««СНо)то-, -«МВЗС(ОМе МАУ, -МеЗС(О)-, -СКОМме З. «СНо)тв-, ««СНо)в(В9)-, «О(СНо)т», -«СНХ 2-, схо. -5-(СНао)т- і -МА?ХСНа) т, « т - 1-3, і Ха являє собою галоген; та Аг являє собою 5-10--ленну ароматичну структуру, що містить від 0 до 2 членів з групи, що складається з - с азоту, кисню й сірки, яка є незаміщеною або заміщеною галогеном аж до пер-галозаміщення і необов'язково а заміщена 24, де п1 приймає значення від 0 до 3, і кожний 7 незалежно вибирають з групи, що включає -СМ, 50, я -60285, -С(О)МАЗВУ, -С(О)В?, -МО», -ОВ?, -885, -МА5ВУ, -МЕЗС(ООВУ, -С(О)МеЕ?, -МВЗС(ОВУ, -80285, -302МА5В5, С.-Суралкіл, Сі-Сзоалкокси, Са-Сзоциклоалкіл, Се-Сі4арил, Сз-Сізгетероарил, С-Содалкарил, - 45 С,-Созалкгетероарил, заміщений С4-С-оалкіл, заміщений Сз-С.оциклоалкіл, заміщений С.,-Солалкарил |і заміщений С.-Созалкгетероарил; де, якщо 7 являє собою заміщену групу, то вона заміщена одним або більше - замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає -СМ, -СО2НБ5, -С(О)МАРЕ, -ОВБ, -825, -МО», -МАРЕУ, с -0, -МАЗС(ФООВ У, -МЕЗС(ОВУ, С.-Сіралкіл, С41-Сзоалкоксил, Сз-Сіоциклоалкіл, Сз-Сізгетероарил, Се-Сі4арил, С,-Содалкгетероарил і С-Содалкарил.
    о З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що В являє собою Т» Їй ' швея Ф) пе а 7 М вибирають з групи, що включає -О-, -5-, -СНо-, -ЗСН»-, СНоз-, -СН(ОН)-, -С(0)-, -СХ2, -СХан-, -СНЬО- і -Осно-, во Ха являє собою галоген, О являє собою б--ленну ароматичну структуру, що містить від 0 до 2 атомів азоту, заміщену або незаміщену галогеном, аж до пер-галозаміщення, СО являє собою моно- або біциклічну ароматичну структуру, що містить від З до 10 атомів вуглецю і від 0 до 4 членів з групи, яка включає М, О і 5, незаміщену або заміщену галогеном, аж до пер-галозаміщення, 65 Х, 7, п та п1 такі, як зазначено вп. 1, і 5 - 0 або 1.
    4. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, Що -Б4-
    О являє собою феніл або піридиніл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пер-галозаміщення, ОО! вибирають з групи, яка включає феніл, піридиніл, нафтил, піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, імідазоліл та бензотіазоліл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пер-галозаміщення, або У-О являє собою фталімідиніл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пер-галозаміщення, і 7 і Х незалежно вибирають з групи, яка включає -859.-Оор5 ї -ЯНЕ", де 2? являє собою водень, С.4-Сіралкіл або Сз3-Сіоциклоалкіл і В" вибирають з групи, яка включає водень, Сз-Сіоалкіл, Сз-Свциклоалкіл та Св-Счоарил, де ВЗ 87 можуть бути заміщені галогеном аж до пер-галозаміщення.
    ю 5. Тр за п. 1, який відрізняється тим, що включає введення сполуки формули оо о 5 т і МН-С-МН-В де Кі В такі, як зазначено в п. 1.
    6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що В являє собою залишок формули Ї --5-935--5 сч де С) являє собою феніл або піридиніл, С" являє собою піридиніл, феніл або о бензотіазоліл, Х являє собою -О-, -5-, - (0)- або -СН»о-, Х являє собою -СН з і 7 являє собою -МН-С(О)-СьНорчі, де р приймає значення від 1 до 4, -СНз, -ОН, -ОСН», -СоНь, -СМ або -С(О)СН», п - 0 або 1, з - 0 або 1 і п1 - 0 або 1.
    7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає введення сполуки вибраної з групи, яка складається з: «І М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-гідроксифеніл)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(3-гідроксифеніл)оксифеніл)сечовини; о М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4--4-ацетилфеніл)оксифеніл)сечовини; (о) М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-бензоїлфеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-фенілоксифеніл)сечовини; -- М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4--(3-метиламінокарбонілфеніл)тіофеніл)сечовини; ї- М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-(1,2-метилендіокси)феніл)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(З-піридиніл)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовини; « М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридил)тіофеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)уметилфеніл)сечовини; - с М-(5-трет-бутил-3 -ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовини; а М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; "» М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(-3(-3-метил-4-піридиніл)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(З-метил-4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(3-метил-4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; -і М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-метил-4-піридиніл)уоксифеніл)сечовини; - М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(З3-метил-4-піридиніл)уоксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(2-бензотіазоліл)оксифеніл)сечовини; (Се) М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-хлор-4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; о 50 М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)тіофеніл)сечовини; чз» М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(2-метил-4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-карбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-(-2-карбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)тіофеніл)сечовини; о М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-хлор-4-(4-(2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; іме) М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4--(3-метилкарбамоїл)феніл)оксифеніл)сечовини; та їх фармацевтично прийнятних солей. 60 8. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що К" являє собою трет-бутил.
    9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає введення сполуки формули б5 в! п о ГЛ й о МН-С-МН-В Оу де Кі В такі, як зазначено в п. 1. 70 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що В являє собою залишок формули Їй -о--95-х де О являє собою феніл або піридиніл, С! являє собою феніл, бензотіазоліл або піридиніл, ХУ являє собою -О-, -5- або -СН»-, 7 являє собою -СН,, -СІ, -«ОСоНь або -ОСН», п:О, 8-1 п1 - 0 або 1.
    11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає введення сполуки, вибраної з групи, яка складається з: М-(З-ізопропіл-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4--4-метоксифеніл)оксифеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(5-(2-(4-ацетилфеніл)окси)піридиніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)уметилфеніл)сечовини; с М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; о М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл-М'-(4-(4-піридиніл)уоксифеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-метил-3-піридиніл)уоксифеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(2-бензотіазоліл)оксифеніл)сечовини; ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4--4-метилфеніл)оксифеніл)сечовини; « ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; о ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовини; ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; (22) ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(5-(2-(4-метоксифеніл)окси)піридиніл)сечовини; «- ІМ-(3-(1-метил-1-етилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовини; ІМ-(3-(1-метил-1-етилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; - М-(З-ізопропіл-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(З-ізопропіл-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; « М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)тіофеніл)сечовини; т с ІМ-(3-(1,1-диметилпроп-1-іл)-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; ч» ІМ-(3-(1,1-диметилпроп-1-іл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; " М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-хлор-4-(4-(-2-метилкарбамоїл)піридил)тіофеніл)сечовини; та їх фармацевтично прийнятних солей.
    12. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що ЕК! являє собою трет-бутил. - 13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає введення сполуки формули І, де А являє собою - ЕЕ , се) (ав) дк М Я» о С де ВК такий, як зазначено в п. 1. Ф) 14. Сполука формули іме) І 1 , 60 а -- Ї М МН-С-МН-В де В! вибирають з групи, що включає галоген, Сз-Сдалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сз-Сізгетероарил, Се-Сі4арил, 65 С,-Солалкарил, аж до пер-галозаміщений С.-Сралкіл і аж до пер-галозаміщений С5-Сіоциклоалкіл, аж до -58в-
    пер-галозаміщений С»з-Сізгетероарил, аж до пер-галозаміщений Се-Сіларил і аж до пер-галозаміщений С,-Солдалкарил; В являє собою щонайбільше трициклічну кільцеву ароматичну структуру, вибрану з групи, яка складається з хі Ху й | -ГУ ' М ' о - о; Й ЕЗ ЕЗ п у при: Ще та шк Ще ї с (8) яка заміщена або незаміщена галогеном, аж до пер-галозаміщення, і де п 0-2; кожний Х" незалежно вибирають з групи Х або з групи, яка включає -СМ, -СО 285, -С(О)В5, -С(О)МАЗВУ, « зо -ОВ5, -МО», -МЕЗВУ, С.-Сралкіл, Со-Сралкеніл, Сі-Соалкокси, Сз-Сзоциклоалкіл, Се-Сі4арил і С,-Содалкарил, і Х вибирають з групи, яка включає -525, -МЕЗС(ФООВ?, -МВЗС(О)ВУ, Сз-Сізгетероарил, С/-Созалкгетероарил, о заміщений С.і-С-ралкіл, заміщений Со-С-ралкеніл, заміщений С.-Сіралкокси, заміщений Сз-Сіоциклоалкіл, Ге»! заміщений Се-Сі4арил, заміщений С-Со-алкарил, заміщений С5-С.згетероарил, заміщений С.-Созалкгетероарил та -Х-Аг, і - де, якщо Х являє собою заміщену групу, то вона заміщена одним або більше замісниками, незалежно ча вибраними з групи, яка включає -СМ, -СО 289, -С(О)В, -С(О)МАВ, -ОВ5, -585, -МАЗВУ, -МО», -МАЗС(ОВ, -МК5С(ФОВ і галоген аж до пер-галозаміщення; де КО і КУ незалежно вибирають з Н, С.4-Сзроалкілу, Со-Сіоалкенілу, Сз-Социклоалкілу, Се-Сізарилу, «
    С.-С.згетероарилу, С7-Содалкарилу, С-Созалкгетероарилу, аж до пер-галозаміщеного С.-Суралкілу, аж до З 10 пер-галозаміщеного Со-С-ралкенілу, аж до пер-галозаміщеного С3-С-оциклоалкілу, аж до пер-галозаміщеного с Се-Сі4арилу і аж до пер-галозаміщеного С3-С.-згетероарилу, "з де МУ являє собою -О-, -5-, -М(В. 5)-, -«СНо)т-, -С(0)-, -СН(ОН)-, ««СНо)тОо-, -«МВЗС(ОМеМв-, -МеЗС(О)-, а -Ко)мА-, «СНо)тв-, «СНо)ті(»)-, «Ф(СНа)т» «СНХ 2, «СХ», -840С На) і -МАСН те, т 1-3 ії Х" являє собою галоген; та - Аг являє собою 5-10--ленну ароматичну структуру, що містить від 0 до 2 членів з групи, що складається з - азоту, кисню й сірки, яка є незаміщеною або заміщеною галогеном аж до пер-галозаміщення і необов'язково заміщена 21, де п1 приймає значення від 0 до З і кожний 7 незалежно вибирають з групи, що включає -СМ, ісе) -60285, -(ОВ, 50, -С(О)МАЗВУ, -С(О)МА», -МО», -ОВ?, -8Е5, -МА?ВУ, -МАЗС(ФООВ9, -МАЗС(ОВ, -80285, ав! 20 -502МАоВ?, сС.-Суроалкіл, С.-Сіоалкокси, Саз-Сіоциклоалкіл, Сев-Сідарил, Сз-Сізгетероарил, С-Содалкарил, І» С,-Созалкгетероарил, заміщений С.-Сооалкіл, заміщений Сз-Социклоалкіл, заміщений С,-Содалкарил. і заміщений С.-Созалкгетероарил; де, якщо 7 являє собою заміщену групу, то вона заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає -СМ, -СО28?, -С(О)МЕОВУ, 0, -ОВ5, -9885, -МО», вв о СЛА5В5, -МАЗС(0О)ВУ, -МАВ5С(0О)ОВ, сС.-Сіоалкіл, С.і-Сіоалюкоксил, Сз-Сіоциклоалкіл, Сз-Сізгетероарил, о Со С.,арил, С./-Содалкгетероарил і С,-Содалкарил, за умови, що коли В! являє собою трет-бутил, В не являє собою іме) 1 і 7: Й Й де Б? являє собою -МНС(О)-О-трет-бутил, -О-н-пентил, -О-н-бутил, -О-н-пропіл, -С(О)МН-(СН 3)», 65 -ОСН.СН(СНУ)» або
    15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що В являє собою Ха , що А де МУ вибирають з групи, яка включає -О-, -5-, -СН 5-, -ЗСН»о-, -СНьзв-, -СН(ОН)-, -С(0)-, -сх2х, -схХан-, -СН.с- і 75 -ОСНа, Ха являє собою галоген, О являє собою б--ленну ароматичну структуру, що містить від 0 до 2 атомів азоту, заміщену або незаміщену галогеном, аж до пер-галозаміщення, СО являє собою моно- або біциклічну ароматичну структуру, яка містить від З до 10 атомів вуглецю і від 0 до 4 членів з групи, що складається з М, О і 5, незаміщену або заміщену галогеном, аж до пер-галозаміщення, Х, 7, п та п1 такі, як зазначено в п. 14, і 5 - 0 або 1.
    16. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що О являє собою феніл або піридиніл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пер-галозаміщення, Ге вибирають з групи, що включає феніл, піридиніл, нафтил, піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, с імідазоліл і бензотіазоліл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пер-галозаміщення, або У-С)! являє Ге) собою фталімідиніл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пер-галозаміщення, і 7 і Х незалежно вибирають з групи, що складається з -К 6 -Оов5 ї -МНЕ", де К9 являє собою водень,
    С.-С.ралкіл або С3-С.оциклоалкіл і КЕ" вибирають з групи, що включає водень, Сз-Счоалкіл, Сз-Сециклоалкіл. і « Се-Сзоарил, де 5 В можуть бути заміщені галогеном аж до пер-галозаміщення. о
    17. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що С) являє собою феніл або піридиніл, С) являє собою піридиніл, феніл або бензотіазоліл, У являє собою -О-, -5-, -(0)- або -СН»-, і 7 являє собою -МН-С(О)-С Нора, (є) де р приймає значення від 1 до 4, -СН»з, -ОН, -ОСН», -ОСоНь, -СМ або -С(О)СН», п - 0 або 1, 5 - 0 або 1 і п1- «- О або 1. Зо 18. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, що складається з в. М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'(4-(4-гідроксифеніл)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(3-гідроксифеніл)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4--4-ацетилфеніл)оксифеніл)сечовини; « М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-бензоїлфеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-фенілоксифеніл)сечовини; З с М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4--(3-метиламінокарбонілфеніл)тіофеніл)сечовини; "» М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--1,2-метилендіокси)феніл)оксифеніл)сечовини; " М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(З-піридиніл)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридил)тіофеніл)сечовини; і М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)уметилфеніл)сечовини; - М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; со М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(З-метил-4-піридиніл)уоксифеніл)сечовини; о 50 М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(З-метил-4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(3-метил-4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; їз» М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-метил-3-піридиніл)уоксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(З3-метил-4-піридиніл)уоксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(2-бензотіазоліл)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-хлор-4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил) ГФ! оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; о М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)тіофеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(2-метил-4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; бо М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-карбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-(-2-карбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)тіофеніл)сечовини; М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(3-хлор-4-(4-(2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; 65 М-(5-трет-бутил-3-ізоксазоліл)-М'-(4--(3-метилкарбамоїл)феніл)оксифеніл)сечовини; та їх фармацевтично прийнятних солей.
    19. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що являє собою сполуку формули Ти М - МН-С-МН-В, де В такий, як зазначено в п. 14. то 20. Сполука формули Е! п о ї (9) МН-С-МН-В, де В" вибирають з групи, що включає галоген, Саз-Сіоалкіл, Сз-Сізгетероарил, Св-Сі4арил, С7-Содалкарил,
    С.-Сіоциклоалкіл, аж до пер-галозаміщений С.-Суралкіл, пер-галозаміщений Сз-Сооциклоалкіл, аж до пер-галозаміщений С»з-Сізгетероарил, аж до пер-галозаміщений Се-Сіларил і аж до пер-галозаміщений С,-Солалкарил; і В являє собою ароматичну кільцеву структуру, вибрану з групи, яка складається з 1 1 , х КІ сч х т о х й « ' М о яка заміщена або незаміщена галогеном, аж до пер-галозаміщення, і де п - 0-2; (о; (о (г) «-
    м. ко ве « | | З с М М -І 395 та з кожний Х" незалежно вибирають з групи Х або з групи, яка включає -СМ, -СО 285, -С(О)В5, -С(О)МАЗВУ, -ОВ85, -МО», -МЕЗВУ, С.-Сралкіл, Со-Соалкеніл, Сі-Сзоалкокси, Сз-Сіоциклоалкіл, Се-Сі4арил і С/-Сод алкарил, і ік Х вибирають з групи, яка включає -525, -МЕЗС(ФООВ?, -МВЗС(О)ВУ, Сз-Сізгетероарил, С/-Созалкгетероарил, о 20 заміщений С.--Счіралкіл, заміщений С»о-Счіоалкеніл, заміщений С.--Сзоалкокси, заміщений Сз-С:оциклоалкіл, заміщений Се-Сі4арил, заміщений С.,-Содалкарил, заміщений Са3-Сізгетероарил, заміщений Т» С.-Созалкгетероарил, та -У-Аг, і де, якщо Х являє собою заміщену групу, то вона заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає -СМ, -СО 289, -С(О)В9, -С(О)МАЗВ5, -ОБ, -8125, вв -МЕЗВ, -МО», -МАЗС(ОВ9, -МВЗС(ООВ і галоген аж до пер-галозаміщення; де КО і КУ незалежно вибирають з Н, С.4-Сзроалкілу, Со-Сіоалкенілу, Сз-Социклоалкілу, Се-Сізарилу, (Ф) С.-С.дгетероарилу, С7-Содалкарилу, С/-Созалкюкгетероарилу, аж до пер-галозаміщеного С.--Суралкілу, аж до ка пер-галозаміщеного Со-С-ралкенілу, аж до пер-галозаміщеного С3-С-оциклоалкілу, аж до пер-галозаміщеного Се-Сі4арилу і аж до пер-галозаміщеного С3-С.-згетероарилу, во де У являє собою -О-, -5-, -М(В 5)-, -"СНао)т-, -«С(0)-, -«СН(ОН)-, ««СНо)тО-, -«МЕЗС(ОМе Ме -, -МАЗС(О)-, а -Ко)мА-, «СНо)тв-, «СНо)ті(»)-, «Ф(СНа)т» «СНХ 2, «СХ», -840С На) і -МАСН те, т 1-3 і Х? являє собою галоген; та Аг являє собою 5- або б--ленну ароматичну структуру, що містить від 0 до 2 членів з групи, що складається з азоту, кисню й сірки, яка є незаміщеною або заміщеною галогеном аж до пер-галозаміщення і необов'язково бо заміщена 21, де п1 приймає значення від 0 до З і кожний 7 незалежно вибирають з групи, що включає -СМ,
    -6Є0285, -С(О)В5, 50, -С(О)МАУВУ, -С(О)МЕ?, -МО», -ОВ5, -885, -МАУВУ, -Ме5с(0085, -МАЗС(ОВУ, -80285, -802МВРВ?, С.-Сіралкіл, С.і-Сіоралкокси, Сз-Сіоциклоалкіл, Сев-Сідарил, Сз-Сізгетероарил, С.-Со-алкарил, С,-Созалкгетероарил, заміщений С.-Суоалкіл, заміщений Сз-С/оциклоалкіл, заміщений С7-Содалкарил. і заміщений С.-Созалкгетероарил; де, якщо 7 являє собою заміщену групу, то вона заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає -СМ, -СО289, -С(О)МА?В», -О, -ОВ5, -885, -МО», -МА5В5, -МВбС(ОВУ і -МЕЗС(0О)ОВУ, сС.-Сіралкіл, С.4-Сіралкоксил, Сз-Сзоциклоалкіл, Сз-Сазгетероарил,
    С. С.,арил, С.-Содалкгетероарил і С7-Содалкарил, 70 і коли КЕ" являє собою трет-бутил, В не являє собою - -- (о - )--о -сС5- . ; ' і коли КЕ" являє собою -СНо-трет-бутил, В не являє собою
    21. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що В являє собою ХХ, , с о -то-е в де а « зо У вибирають з групи, яка включає -О-, -5-, -СН 5-, -ЗСН»о-, -СНьзв-, -«СН(ОН)-, -С(0)-, -СХ27, -СХ2Н-, -СН»О- і -Осно-, | «в) Х? являє собою галоген, Ге»! О являє собою б--ленну ароматичну структуру, що містить від 0 до 4 атомів азоту, заміщену або незаміщену галогеном, аж до пер-галозаміщення, -- СО являє собою моно- або біциклічну ароматичну структуру, яка містить від З до 10 атомів вуглецю і від 0 - до 2 членів з групи, що складається з М, О і 5, незаміщену або заміщену галогеном, аж до пер-галозаміщення, Х, 7, п та п1 такі, як зазначено в п. 20, і 5 - 0 або 1.
    22. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що « О являє собою феніл або піридиніл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пер-галозаміщення, Ге вибирають з групи, що включає феніл, піридиніл, нафтил, піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, - с імідазоліл і бензотіазоліл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пер-галозаміщення, або У-О являє "з собою фталімідиніл заміщений або незаміщений галогеном аж до пер-галозаміщення, і " 7 і Х незалежно вибирають з групи, що складається з -К 6 -Оов5 ї -МНЕ", де К9 являє собою водень, 15 С.-Сралкіл або Сз-Социклоалкіл і КЕ" вибирають з групи, що включає водень, Сз-Счоралкіл, Сз-Свциклоалкіл і -і С. Сіоарил, де КВ можуть бути заміщені галогеном аж до пер-галозаміщення. -3з 23. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що являє собою сполуку формули ЇВ т о 50 М й ГО кни ни о МН-С-МН-В, де В такий, як зазначено в п. 20.
    24. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що СО являє собою феніл або піридиніл, 0! являє собою феніл, ГФ) бензотіазоліл або піридиніл, ХУ являє собою -О-, -5- або -СН 5-, 7 являє собою -СН з, -СІ, -ОСоНь або -ОСН», п - 7 О, 5-11 п1- 0 або 1.
    25. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, яка складається з: во М-(З-ізопропіл-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4--4-метоксифеніл)оксифеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(5 -(2-(4-ацетилфеніл)окси)піридиніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)уметилфеніл)сечовини; в М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовини;
    М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-метил-3-піридиніл)уоксифеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(2-бензотіазоліл)оксифеніл)сечовини; ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4--4-метилфеніл)оксифеніл)сечовини; ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовини; ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; ІМ-(3-(1,1-диметилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(5-(2-(4-метоксифеніл)окси)піридиніл)сечовини; ІМ-(3-(1-метил-1-етилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4-піридиніл)оксифеніл)сечовини; 70 ІМ-(3-(1-метил-1-етилпропіл)-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4-піридиніл)тіофеніл)сечовини; М-(З-ізопропіл-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(З-ізопропіл-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)тіофеніл)сечовини; ІМ-(3-(1,1-диметилпроп-1-іл)-5-ізоксазоліл)-М'-(3-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; ІМ-(3-(1,1-диметилпроп-1-іл)-5-ізоксазоліл)-М'-(4-(4--2-метилкарбамоїл)піридил)оксифеніл)сечовини; М-(З-трет-бутил-5-ізоксазоліл)-М'-(3-хлор-4-(4-(-2-метилкарбамоїл)піридил)тіофеніл)сечовини; та їх фармацевтично прийнятних солей.
    26. Сполука формули (8) ЇЇ А-МНАС-МН-В 1 де В являє собою заміщений або незаміщений, щонайбільше трициклічний, арильний або гетероарильний с залишок, який має до 30 атомів вуглецю з принаймні однією 5- або б--ленною ароматичною структурою, що о містить від 0 до 4 членів з групи, яка складається з азоту, кисню й сірки, де, якщо В являє собою заміщену групу, вона заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, аж до пер-галозаміщення, і Ху, де п приймає значення від 0 до З і кожен Х незалежно вибирають з групи, яка включає -СМ, -СО289, -С(О)МА?ВУ, -С(ОБ5, -МО», -ОВ5, -5885, -МАОВУ, -МВбС(ООВ?, -МВЗС(ОВУ, Сі-Сзралкіл, Ж
    С.-С.далкеніл, С.і-С-ралкокси, С3-С.оциклоалкіл, Се-Сі4арил, сС,-Солдалкарил, С3-С4згетероарил, о
    С.-Созалкгетероарил, заміщений С.4-Соралкіл, заміщений Со-С-ралкеніл, заміщений С.-Сіралкокси, заміщений С3-Социклоалкіл, заміщений С.-Созалкгетероарил та -Х-Аг; Ме де, якщо Х являє собою заміщену групу, то вона заміщена одним або більше замісниками, незалежно «- вибраними з групи, яка включає -СМ, -СО 289, -С(ОБ5, -«С(О)МеЗВУ, -ОВ, -885, «МОВУ, -МО», -МАЗС(ОВУ, -МК5С(ФОВ і галоген аж до пер-галозаміщення; ї- де КО і КУ незалежно вибирають з Н, С.4-Сзроалкілу, Со-Сіоалкенілу, Сз-Социклоалкілу, Се-Сізарилу,
    С.-С.дгетероарилу, С7-Содалкарилу, С/-Созалюкгетероарилу, аж до пер-галозаміщеного С--Суралкілу, аж до пер-галозаміщеного Со-С-ралкенілу, аж до пер-галозаміщеного С3-С-оциклоалкілу, аж до пер-галозаміщеного « Св-Сідарилу і аж до пер-галозаміщеного Сз-С.згетероарилу, шщ с де М являє собою -О-, -5-, -МЩ(В 9)-, -«СНао)т- -С(0)-, -СН(ОН)-, ««СНо)то-, -МВЗС(ОМеЗМе-, -МАЗС(О)-, з» -СКОМме З. «СНо)тв-, ««СНо)в(В9)-, «О(СНо)т», -«СНХ 2-, схо. -5-(СНао)т і -МА?ХСНа)-, т 1-3 і Х? являє собою галоген; та Аг являє собою 5-10--ленну ароматичну структуру, що містить від 0 до 4 членів з групи, що складається з -1 15 азоту, кисню й сірки, яка є незаміщеною або заміщеною галогеном аж до пер-галозаміщення і необов'язково заміщена 24, де п1 приймає значення від 0 до 3, і кожний 7 незалежно вибирають з групи, що включає -СМ, 50, - -60285, -С(О)МА?, -«С(О)МА?ВУ, -МО», -ОВ5, -885, -МАбВ5, -МЕЗС(О)ОВ9, -С(О)85, -МАЗС(ОВ, -80285, Ге) -302МА585, С.і-Суралкіл, С.і-Суоалкоксил, Сз-Сзоциклоалкіл, Се-Сідарил, Са-Сізгетероарил, С-Содалкарил,
    50. С. Созалкгетероарил, заміщений С.-Сооалкіл, заміщений Сз-Социклоалкіл, заміщений С,-Содалкарил. і о заміщений С.-Созалкгетероарил; де, якщо 7 являє собою заміщену групу, то вона заміщена одним або більше їз» замісниками незалежно вибраними з групи, що включає -СМ, -СО28?, -С(О)МАЗВ5, 0, -ОБ5, -885, -МО», -МВ?В5, -МАВ5С(0О)В5, -МеЗС(0О)ОВ5, сС.-Сіралкіл, С.-Сіоалкоксил, Са-Сіоциклоалкіл, Сз-Сізгетероарил,
    С. С.,арил, С.-Содалкгетероарил і С7-Содалкарил, і 29 А являє собою Ф) В ' іме) бо шк Ди 65 де БК вибирають з групи, яка включає галоген, С з-Сзралкіл, Саз-Сіоциклоалкіл, Сз-Сзгетероарил, Се С.,арил, С/-Содалкарил, аж до пер-галозаміщений С.-С.ралкіл, аж до пер-галозаміщений Сз-Социклоалкіл,
    аж до пер-галозаміщений С5-С.-згетероарил, аж до пер-галозаміщений Се-С-лдарил і аж до пер-галозаміщений С,-Солдалкарил.
    27. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 14 і фізіологічно прийнятний носій.
    28. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 20 і фізіологічно прийнятний носій.
    29. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 26 і фізіологічно прийнятний носій. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /о науки України. с щі 6) « «в) (о) «- і - -
    с . и? -І - се) г ШИ с» іме) 60 б5
UA2000074352A 1997-12-22 1998-12-22 Compounds and methods of treating by inhibiting raf kinase using heterocyclic substituted urea derivatives UA71904C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99634397A 1997-12-22 1997-12-22
PCT/US1998/026078 WO1999032106A1 (en) 1997-12-22 1998-12-22 Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71904C2 true UA71904C2 (en) 2005-01-17

Family

ID=25542800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000074352A UA71904C2 (en) 1997-12-22 1998-12-22 Compounds and methods of treating by inhibiting raf kinase using heterocyclic substituted urea derivatives

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1047418B1 (uk)
JP (3) JP4437270B2 (uk)
KR (1) KR100571588B1 (uk)
CN (2) CN1149085C (uk)
AT (1) ATE300299T1 (uk)
AU (1) AU2198999A (uk)
BG (1) BG64984B1 (uk)
BR (1) BR9814374B1 (uk)
CA (1) CA2315717C (uk)
CU (1) CU23126A3 (uk)
CZ (1) CZ299156B6 (uk)
DE (2) DE69831013T2 (uk)
DK (1) DK1047418T3 (uk)
ES (1) ES2153340T3 (uk)
GR (1) GR20010300007T1 (uk)
HK (1) HK1029052A1 (uk)
HU (1) HUP0101704A3 (uk)
ID (1) ID26620A (uk)
IL (2) IL136767A0 (uk)
NO (1) NO326150B1 (uk)
NZ (1) NZ505844A (uk)
PL (1) PL205321B1 (uk)
RU (1) RU2232015C2 (uk)
SK (1) SK286213B6 (uk)
TR (1) TR200002618T2 (uk)
UA (1) UA71904C2 (uk)
WO (1) WO1999032106A1 (uk)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1019040E (pt) * 1997-05-23 2005-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao da actividade de p38-quinase por meio de arilureias
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
CA2315720A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
EP1049664B1 (en) * 1997-12-22 2005-03-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
CA2360934A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Lin-Hua Zhang Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
MXPA01009077A (es) 1999-03-12 2002-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios.
NZ514711A (en) 1999-03-12 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
ES2253233T3 (es) 1999-07-09 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos.
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
ES2292488T3 (es) * 1999-11-16 2008-03-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
FR2812633A1 (fr) * 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
YU14703A (sh) * 2000-08-31 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Derivati pirazola i njihova upotreba kao inhibitora protein kinaze
ATE399766T1 (de) 2000-10-20 2008-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen
AU2002232439A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
ATE355272T1 (de) * 2001-04-20 2006-03-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der raf-kinase durch chinolin-, isochinolin- oder pyridin-harnstoffe
KR100879669B1 (ko) * 2001-04-27 2009-01-21 기린 파마 가부시끼가이샤 아졸릴기를 갖는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체
EP1392661A1 (en) 2001-05-16 2004-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1395561A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DK2305255T3 (da) * 2001-12-03 2012-12-10 Bayer Healthcare Llc Arylurinstofforbindelser i kombination med andre cytostatiske eller cytotoksiske midler til behandling af humane cancere
BRPI0214840B8 (pt) 2001-12-21 2021-05-25 The Wellcome Trust métodos para a detecção de mutações oncogênicas humanas, métodos automatizados para detectar uma mutação e método e ensaio para identificar um ou mais compostos tendo atividade anti-proliferativa
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
ES2299689T3 (es) 2002-02-25 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas.
TWI314928B (en) 2002-02-28 2009-09-21 Novartis A 5-phenylthiazole derivatives and use as pi3 kinase inhibitors
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
EP1531815B1 (en) 2002-06-27 2014-09-24 Novo Nordisk A/S Glucokinase activators
EP1559715B1 (en) 2002-10-21 2007-09-26 Kirin Beer Kabushiki Kaisha N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
MXPA05007513A (es) * 2003-01-14 2005-09-21 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
UY28213A1 (es) * 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
JP5229853B2 (ja) 2003-02-28 2013-07-03 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な新規な二環尿素誘導体
CN1839126A (zh) * 2003-02-28 2006-09-27 拜耳制药公司 用于治疗癌症和其它病症的新的氰基吡啶衍生物
CN1764645A (zh) * 2003-03-24 2006-04-26 默克专利有限公司 作为raf－激酶抑制剂的草酰胺衍生物
WO2004085433A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
MXPA05012377A (es) 2003-05-15 2006-05-25 Arqule Inc Derivados de imidazotiazoles e imidazoxazol como inhibidores de p38.
DK1636585T3 (da) 2003-05-20 2008-05-26 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarylurinstoffer med kinasehæmmende aktivitet
WO2005005389A2 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Malonamide derivatives
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
US20050171172A1 (en) 2003-11-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as PDGFR modulators
PT1723128E (pt) 2004-01-06 2013-02-27 Novo Nordisk As Heteroaril-ureias e o seu uso como activadores da glicoquinase
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
US20070208015A1 (en) * 2004-04-13 2007-09-06 Astex Therapeutics, Ltd. 5-Morpholinylmethylthiophenyl Pharmaceutical Compounds As P38 MAP Kinase Modulators
CN101010315A (zh) 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
US7388021B2 (en) * 2004-05-12 2008-06-17 Bristol Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP2007537272A (ja) * 2004-05-12 2007-12-20 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃｒ１およびｃｘｃｒ２ケモカインアンタゴニスト
BRPI0512193B8 (pt) 2004-06-17 2021-05-25 Cytokinetics Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso do composto ou sal
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
CA2576297C (en) 2004-08-12 2011-01-25 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
KR20070053205A (ko) 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
EP1645556A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazine-benzoylamide derivatives useful as pharmaceutical agents
EP1809636A1 (en) 2004-10-19 2007-07-25 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
JP2008526988A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド キナーゼ活性モジュレーターとしての１，３−ジアリール置換尿素
PL1858877T3 (pl) 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
CN101132779B (zh) 2005-03-07 2016-03-16 拜尔健康护理有限责任公司 用于治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物组合物
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
EP1921078B1 (en) 2005-08-05 2013-01-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Multikinase inhibitor
DE102005037499A1 (de) * 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CA2629468A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
MX2008006979A (es) * 2005-12-01 2009-01-14 Bayer Healthcare Llc Compuestos de urea utiles en el tratamiento contra el cancer.
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP1962852B1 (en) 2005-12-19 2017-01-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP5331485B2 (ja) 2005-12-21 2013-10-30 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 癌および他の障害の処置に有用な置換ピリミジン誘導体
WO2007076460A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
KR101549364B1 (ko) 2006-03-17 2015-09-01 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물
JP5328640B2 (ja) 2006-04-19 2013-10-30 ノバルティス アーゲー ６−ｏ−置換ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール化合物ならびにｃｓｆ−１ｒシグナル伝達を阻害する方法
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
WO2007139930A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
DE102006029795A1 (de) * 2006-06-27 2008-01-03 Schebo Biotech Ag Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2425840B1 (en) 2006-12-15 2015-04-08 Abraxis BioScience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
ATE528286T1 (de) 2006-12-20 2011-10-15 Bayer Healthcare Llc 4-ä4-ä(ä3-tert-butyl-1-ä3-(hydroxymethyl)phenyl - 1h-pyrazol-5-ylücarbamoyl)-aminoü-3- chlorophenoxyü-n-methylpyridin-2-carboxamid als inhibitor der vegfr kinase zur behandlung von krebs
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US8143293B2 (en) * 2007-04-20 2012-03-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoprolific diseases and other proliferative diseases
CA2689092C (en) 2007-06-07 2013-01-15 Amgen Inc. Raf kinase modulators and methods of use
ES2573292T3 (es) 2007-09-19 2016-06-07 Ambit Biosciences Corporation Formas sólidas que comprenden N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, composiciones de las mismas y usos de las mismas
AU2008325608B2 (en) 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
CL2009000447A1 (es) 2008-02-29 2010-01-04 Array Biopharma Inc Y Genentech Inc Compuestos derivados de (1h-pirrolo{2,3-b}piridin-5-il)-sulfonamido-benzamida sustituida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del cancer, a travez de la inhibicion de raf.
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CN102256964A (zh) * 2008-10-02 2011-11-23 瑞斯比维特有限公司 p38MAP激酶抑制剂
US8299074B2 (en) * 2008-12-11 2012-10-30 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
BRPI1011319A2 (pt) 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de triazina benzil-substituídos e suas aplicações terapêuticas
EP2440057A4 (en) 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
JP5787976B2 (ja) 2010-04-08 2015-09-30 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
WO2012008564A1 (ja) * 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
US20130225581A1 (en) 2010-07-16 2013-08-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivative
WO2012012404A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2875014B1 (en) 2012-07-17 2017-11-29 Washington University Anti-mucus drugs and uses therefor
EP2937337A4 (en) 2012-12-21 2016-06-22 Eisai R&D Man Co Ltd AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US9750723B2 (en) 2013-10-31 2017-09-05 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
US10392381B2 (en) 2014-07-18 2019-08-27 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
EP3180335B1 (en) 2014-08-11 2021-05-05 Angion Biomedica Corporation Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof
TWI721954B (zh) 2014-08-28 2021-03-21 日商衛材R&D企管股份有限公司 高純度喹啉衍生物及其生產方法
JP6538154B2 (ja) 2014-09-10 2019-07-03 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｅｔ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）キナーゼ阻害剤としてのピリジン誘導体
AU2015316438B2 (en) 2014-09-10 2018-05-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds as Rearranged during Transfection (RET) inhibitors
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
JP2018501279A (ja) 2014-12-31 2018-01-18 アンギオン バイオメディカ コーポレイション 疾患を治療するための方法及び薬剤
RU2017128583A (ru) 2015-02-25 2019-03-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Способ ослабления горечи хинолинового производного
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
WO2018035346A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-22 Ichan School Of Medicine At Mount Sinal Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer
CN106866571B (zh) * 2017-01-20 2018-06-29 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CA3093025A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
CN110903245B (zh) * 2018-09-17 2022-11-22 南京药石科技股份有限公司 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法
CN114144410A (zh) * 2019-07-19 2022-03-04 阿纳格纳斯生物技术股份有限公司 多芳基脲衍生物及其在治疗肌肉疾病中的用途
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
LT4084778T (lt) 2019-12-30 2024-01-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai
CN115243681A (zh) 2019-12-30 2022-10-25 德西费拉制药有限责任公司 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
WO2021180008A1 (zh) * 2020-03-11 2021-09-16 暨南大学 含脲结构的三芳环化合物及其应用
TW202229268A (zh) * 2020-12-22 2022-08-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其製備方法
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3754887A (en) * 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
JPS5031039A (uk) * 1973-07-27 1975-03-27
US3990879A (en) * 1974-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds
US4183854A (en) * 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US4042372A (en) * 1976-11-19 1977-08-16 Eli Lilly And Company Substituted thiadiazolotriazinediones and method of preparation
JPS5386033A (en) * 1977-10-20 1978-07-29 Shionogi & Co Ltd Herbicides
DE3612830A1 (de) * 1986-04-16 1987-10-22 Basf Ag Thiadiazolylharnstoff enthaltendes mittel zur entblaetterung von pflanzen
FR2639636B1 (fr) * 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
KR930702334A (ko) * 1990-09-13 1993-09-08 데이비드 로버트 5 하이드록시트립타민 수용체 길항제로서의 인돌우레아
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US5185358A (en) * 1991-06-24 1993-02-09 Warner-Lambert Co. 3-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
JPH07504429A (ja) * 1992-03-12 1995-05-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ＨＴ↓１ｃアンタゴニストとしてのインドール誘導体
WO1994014801A1 (en) * 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
KR970706242A (ko) * 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5814646A (en) * 1995-03-02 1998-09-29 Eli Lilly And Company Inhibitors of amyloid beta-protein production
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
CZ298463B6 (cs) * 1996-04-23 2007-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují
GB9623833D0 (en) * 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
CA2291065C (en) * 1997-05-23 2010-02-09 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2315720A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
UA67763C2 (uk) * 1997-12-22 2004-07-15 Байер Фармасьютікалс Корпорейшн Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf

Also Published As

Publication number Publication date
NZ505844A (en) 2003-10-31
CZ20002350A3 (cs) 2001-08-15
DE69831013T2 (de) 2006-04-20
BG64984B1 (bg) 2006-11-30
CN1149085C (zh) 2004-05-12
CN1544420A (zh) 2004-11-10
BR9814374A (pt) 2002-05-14
BG104597A (en) 2001-02-28
PL205321B1 (pl) 2010-04-30
CA2315717C (en) 2011-02-01
NO20003232D0 (no) 2000-06-21
NO326150B1 (no) 2008-10-06
HUP0101704A3 (en) 2002-12-28
ES2153340T3 (es) 2006-02-01
RU2232015C2 (ru) 2004-07-10
EP1047418B1 (en) 2005-07-27
KR100571588B1 (ko) 2006-04-17
DK1047418T3 (da) 2005-11-21
TR200002618T2 (tr) 2001-04-20
JP4437270B2 (ja) 2010-03-24
GR20010300007T1 (en) 2001-02-28
KR20010033443A (ko) 2001-04-25
JP2001526220A (ja) 2001-12-18
DE1047418T1 (de) 2001-05-03
NO20003232L (no) 2000-08-21
HUP0101704A2 (hu) 2001-12-28
CU23126A3 (es) 2006-04-18
IL136767A0 (en) 2001-06-14
EP1047418A1 (en) 2000-11-02
SK286213B6 (sk) 2008-05-06
CA2315717A1 (en) 1999-07-01
EP1047418A4 (en) 2001-02-07
IL136767A (en) 2007-07-24
ATE300299T1 (de) 2005-08-15
JP2010065041A (ja) 2010-03-25
JP2010065042A (ja) 2010-03-25
ID26620A (id) 2001-01-25
CN1290164A (zh) 2001-04-04
SK9632000A3 (en) 2001-03-12
CN100360507C (zh) 2008-01-09
HK1029052A1 (en) 2001-03-23
DE69831013D1 (de) 2005-09-01
BR9814374B1 (pt) 2013-09-17
AU2198999A (en) 1999-07-12
CZ299156B6 (cs) 2008-05-07
ES2153340T1 (es) 2001-03-01
PL343083A1 (en) 2001-07-30
WO1999032106A1 (en) 1999-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA71904C2 (en) Compounds and methods of treating by inhibiting raf kinase using heterocyclic substituted urea derivatives
US7329670B1 (en) Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
KR100622138B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해
US20120129893A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Substituted Heterocyclic Ureas
AU2008252068B2 (en) Inhibition of Raf Kinase Using Substituted Heterocyclic Ureas
CA2315646C (en) Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
EP3004057B1 (en) Heterocyclic derivatives and their use as stat 3 inhibitors
US20080269265A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US20030207914A1 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
AU2003204708B2 (en) Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
WO2018214814A1 (zh) 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途