PL205321B1 - Zastosowanie podstawionych heterocyklicznych moczników do wytwarzania leku do hamowania kinazy raf, podstawione heterocykliczne moczniki oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents

Zastosowanie podstawionych heterocyklicznych moczników do wytwarzania leku do hamowania kinazy raf, podstawione heterocykliczne moczniki oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Info

Publication number
PL205321B1
PL205321B1 PL343083A PL34308398A PL205321B1 PL 205321 B1 PL205321 B1 PL 205321B1 PL 343083 A PL343083 A PL 343083A PL 34308398 A PL34308398 A PL 34308398A PL 205321 B1 PL205321 B1 PL 205321B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
urea
butyl
tert
pyridinyl
isoxazolyl
Prior art date
Application number
PL343083A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343083A1 (en
Inventor
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy Bruno Lowinger
Holger Paulsen
Bernd Riedl
William J. Scott
Roger A. Smith
Jill E. Wood
Holia Hatoum-Mokdad
Jeffrey Johnson
Wendy Lee
Aniko Redman
Robert Sibley
Joel Renick
Original Assignee
Bayer Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corp filed Critical Bayer Corp
Publication of PL343083A1 publication Critical patent/PL343083A1/xx
Publication of PL205321B1 publication Critical patent/PL205321B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionych heterocyklicznych moczników do wytwarzania leku do hamowania kinazy raf, a także podstawione heterocykliczne moczniki oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające.
Wynalazek znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.
Onkogen p21ras jest głównym czynnikiem w rozwoju i postępie stałych guzów u człowieka i jest zmutowany w 30% wszystkich form raka (Bolton i in. Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). W normalnej, niezmutowanej formie, białko ras jest kluczowym elementem kaskady przekazywania sygnałów za pośrednictwem receptorów hormonu wzrostu w prawie wszystkich tkankach (Avruch i in. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). Biochemicznie, ras jest białkiem wiążącym nukleotyd guanidynowy i cykliczne zmiany między formą aktywowaną, związaną z GTP, a formą spoczynkową, związaną z GDP, są ś ciś le kontrolowane za pośrednictwem endogennej aktywności GTPazy ras i innych białek regulatorowych. W komórkach rakowych ze zmutowanym ras aktywność endogennej GTPazy jest zmniejszona i z tego względu to białko dostarcza konstytutywnych sygnałów wzrostu do podporządkowanych efektorów takich jak enzym kinaza raf. To prowadzi do rakowego rozrostu komórek zawierających tę mutację (Magnuson i in. Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Wykazano, że zahamowanie wpływu aktywnego ras poprzez zahamowanie szlaku sygnałowego kinazy raf w wyniku podawania przeciwciał deaktywujących kinazę raf lub ko-ekspresji dominującej negatywnej kinazy raf lub dominującej negatywnej MEK, substratu kinazy raf, prowadzi do rewersji transformowanych komórek do normalnego fenotypu wzrostu (Daum i in. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman i in. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8). Kolch i in. (Nature 1991, 349, 426-28) wykazali dalej, że zahamowanie ekspresji raf przez antysensowne-RNA blokuje proliferację komórek dla onkogenów związanych z błonami. Podobnie, hamowanie kinazy raf (przez antysensowne oligodeoksynukleotydy) in vitro i in vivo korelowano z hamowaniem wzrostu różnych typów guzów ludzkich (Monia i in., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki, które są inhibitorami enzymu kinazy raf. Ponieważ enzym jest efektorem przyporządkowanym p21ras, natychmiastowe inhibitory są przydatne w kompozycjach farmaceutycznych stosowanych w medycynie lub weterynarii, gdzie wskazane jest zahamowanie szlaku kinazy raf, tzn. w leczeniu guzów i/lub wzrostu komórek rakowych związanego z kinazą raf. W szczególności związki według wynalazku są przydatne w leczeniu nowotworów ludzkich lub zwierzęcych, np. mysich, ponieważ rozwój tych nowotworów jest zależny od kaskady przekazywania sygnałów przez białko ras i przez to podatnych na leczenie przez przerwanie tej kaskady tj., za pomocą hamowania kinazy raf. Zgodnie z tym, związki według wynalazku są przydatne w leczeniu stałych guzów takich jak np. rak płuc, trzustki, tarczycy, pęcherza moczowego lub okrężnicy, schorzeń szpiku (np. białaczki), gruczolaków (np. gruczolaka kosmków okrężnicy).
Niniejszy wynalazek dostarcza związków ogólnie opisanych jako moczniki arylowe, włączając zarówno analogi arylowe i heteroarylowe, które hamują ścieżkę raf. Wynalazek dotyczy również zastosowanie tych związków do wytwarzania leków do leczenia stanów chorobowych związanych z raf u ludzi i ssaków.
Wynalazek obejmuje zastosowanie związku o wzorze (I):
w którym B oznacza fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, benzotienyl, indolil, benzopirazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil lub benzoizotiazolil, podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca i Xn, w którym n wynosi 0-2 i każ dy X jest niezależ nie wybrany z grupy obejmuj ą cej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, fenyl, naftyl, rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, i -Y-Ar, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2i -S-(CH2)m-, m=1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, opcjonalnie jedno- lub dwupodstawioną przez fluorowiec i opcjonalnie podstawioną przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każ dy Z jest niezależ nie wybrany z grupy obejmują cej =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2,
PL 205 321 B1
-OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, SO2NR5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksyl, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil, i A oznacza heteroaryl wybrany z grupy obejmującej ugrupowania o wzorach
w których 1
R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, C3-C6alkil, C3-C6cykloalkil, rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, fenyl, fenyl podstawiony alkilem C1-C4, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, R2 jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-C4alkil, C1-C4alkil podstawiony fluorowcem, oraz -CO2R4, gdzie R4 jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-C6alkil i C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, Ra oznacza C1-C6alkil, C3-C6cykloalkil, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem i C3-C6cykloalkil podstawiony fluorowcem, i Rb oznacza atom wodoru lub atom fluorowca, i Rc oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, z zastrzeżeniem, że kiedy A oznacza
B nie oznacza
w którym n = 2-4, lub
Λ Λ-ο-< /?— Ο—CH2CH(CH3)2 do wytwarzania leku do leczenia wzrostu komórek rakowych, w którym pośredniczy kinaza raf. Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy we wzorze (I), B oznacza
PL 205 321 B1 który jest podstawiony lub niepodstawiony przez atom fluorowca, i w którym n = 1-2, i każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkil podstawiony fluorem i -Y-Ar, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5), -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru, i Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, opcjonalnie jedno- lub dwupodstawioną przez atom fluorowca i opcjonalnie podstawioną przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, gdzie R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil.
Równie korzystnie, gdy we wzorze (I), B oznacza ί
-°4·Υ— Q’-)-Zn, s
w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- i -OCH2-, Xa oznacza atom fluoru, Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną z 3 do 10 atomami węgla i 0-4 elementami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, opcjonalnie jedno- lub dwupodstawioną przez atomy fluorowca, natomiast X, Z, n i n1 mają znaczenia jak to określono poprzednio, i s = 0 lub 1. Jeszcze korzystniej, gdy Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, a Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, natomiast każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6, gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor.
Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy związek jest o wzorze
w którym R1 i R2 i B mają poprzednio podane znaczenia, a zwłaszcza w którym R1 oznacza t-butyl, lub w których B oznacza grupę o wzorze ί
-°4·Υ— Q’-)-Zn, s
w którym Q oznacza fenyl lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza pirydynyl, fenyl lub benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -OCH2- lub -CH2-, X oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony przez fluor, i Z ma znaczenie jak to określono dla wzoru (I), n = 0 lub 1, s = 1 i n1 = 0-1.
Szczególnie korzystne dla zastosowanie według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej:
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(3-metyloaminokarbonylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N- (3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-((4-(4-pirydynylo)tiometylo)fenylo)mocznik;
PL 205 321 B1
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-((4-(4-pirydynylo)metylooksy)fenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
lub z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Dla zastosowania według wynalazku korzystnie jest również, gdy związek jest o wzorze
w którym R1 i B mają znaczenia podane dla wzoru (I), a zwłaszcza gdy R1 oznacza t-butyl, a szczególnie korzystnie, gdy B jest o wzorze χ„
-°4·Υ— 0’4-Ζη!
S w którym Q oznacza fenyl lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza pirydynyl, fenyl lub benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O-, -S-, -C(O)- lub -CH2-, X oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony fluorem, i Z ma poprzedni podane znaczenie, n = 0 lub 1, s = 0 lub 1 i n1 = 0 lub 1. Najkorzystniej, gdy związek wybrany jest z grupy obejmującej:
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-acetylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-benzoilfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metyloaminokarbonylofenylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(1,2-metylenodioksy)fenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(3-metylo-4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(3-metylo-4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylo-4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-metylo-3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylo-4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(2-metylo-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
PL 205 321 B1
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilo)fenylo)oksyfenylo)mocznik, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Innym korzystnym zastosowaniem według wynalazku jest, gdy związek jest o wzorze
w którym R1 i B mają znaczenia podane dla wzoru (I), a zwłaszcza gdy R1 oznacza t-butyl, a szczególnie korzystnie, gdy B jest o wzorze ί
-°4·Υ— Q’-)-Zn, s
w którym Q oznacza fenyl lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza fenyl, benzotiazolil lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O-, -S- lub -CH2-, X oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony fluorem, Z ma poprzednio podane znaczenie, n = 0 lub 1, s = 1, i n1 = 0 lub 1. Najkorzystniej, gdy dla tego zastosowania związek wybrany jest z grupy obejmującej:
N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metoksyfenylo)oksyfenylo)mocznik,
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(5-(2-(4-acetylofenylo)oksy)pirydynylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metylo-3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetylopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(5-(2-(4-metoksyfenylo)oksy)pirydynylo)mocznik;
N-(3-(1-metylo-1-etylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-(1-metylo-1-etylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetyloprop-1-ylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetyloprop-1-ylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Innym korzystnym zastosowaniem według wynalazku jest, gdy związek jest o wzorze
PL 205 321 B1
b 1 w którym R1, Rb i B mają znaczenia podane dla wzoru (I), a zwłaszcza w którym R1 oznacza t-butyl, a szczególnie korzystne, gdy B jest o wzorze
w którym Q oznacza fenyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, 1
Q1 oznacza fenyl lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O- lub -S-, X oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony fluorem, Z ma znaczenie jak to określono dla wzoru (I), n = 0 lub 1, s = 0 lub 1 i n1 = 0-2, a najkorzystniej, gdy związek wybrany jest z grupy obejmującej:
N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(3-metylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-metoksyfenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Inne korzystne zastosowanie obejmuje związek o wzorze
Ra
O
II
NH-C-NH-B w którym Ra i B mają znaczenia podane dla wzoru (I), a zwłaszcza w którym Ra oznacza CF3lub t-butyl, a szczególnie korzystne, gdy B ma wzór i
—Q-”y— Q’-)-Zn, s
w którym Q oznacza fenyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, 1
Q1 oznacza fenyl lub pirydyny opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O- lub -S-, X oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony fluorem, s = 1, Z ma znaczenie jak to określono dla wzoru (I), n = 0 i n1 = 0 lub 1. Najkorzystniej gdy związek jest wybrany z grupy obejmującej:
N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik, N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Inne korzystne zastosowanie obejmuje związek o jednym z następujących wzorów:
lub
PL 205 321 B1
w których R1 i B mają znaczenia podane dla wzoru (I), a szczególnie w którym R1 oznacza t-butyl, a jeszcze korzystnej, gdy B oznacza fenyl podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, pirydynyl podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, lub B oznacza związek o wzorze
w którym Q oznacza fenyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, 1
Q1 oznacza fenyl lub pirydyny opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca i Y oznacza -O- lub -S-, X oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony fluorem, Z ma poprzednio podane znaczenie, n = 0 lub 1, s = 0 lub 1 i n1 = 0-2.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
2 w którym R2 jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-C4alkil, C1-C4alkil podstawiony fluorowcem, oraz -CO2R4, gdzie R4 jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-C6alkil i C1-C6alkil podstawiony flu1 orowcem, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej C3-C6alkil i C3-C6alkil podstawiony fluorowcem, B oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez fenyl, naftyl, lub rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, lub -Y-Ar, przy czym struktury cykliczne podstawnika B są opcjonalnie podstawione przez jeden lub dwa atomy flu11 orowca, i opcjonalnie podstawione przez X1n, i w którym n = 0-2, a każdy X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmują cej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, i w którym Y oznacza -O-,
-S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-,
-CHXa, -CXa2- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru, i Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest opcjonalnie jedno- lub dwupodstawioną przez atom fluorowca i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, 55 w którym n1 wynosi 0 do 2 i każ dy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, a R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil.
Dla związku według wynalazku korzystne jest, gdy we wzorze (I) B oznacza
w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2,-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-,
-Cxa2, -CXaH-, -CH2O - i -OCH2-, Xa oznacza atom fluoru, Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony 1 lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną zawierającą 3 do 10 atomów węgla i 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej N, O i S, opcjonalnie podstawioną przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor, a Z, n i n1 mają poprzednio podane znaczenia. Jeszcze korzystniej, gdy Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil,
PL 205 321 B1 opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i X1 ma poprzednio podane znaczenie, a Z jest wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6, gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor. Równie korzystnie, gdy Q oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza pirydynyl, fenyl lub benzotiazolil opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -OCH2- lub -CH2-, X1 ma znaczenie jak to określono poprzednio, i Z oznacza -SCH3, lub -NH-C(O)-CpH2p+1, w którym p wynosi 1-4, n = 0 lub 1, s = 1 i n1 = 0-1.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze :-Bu
O
II
NH-C-NH-B w którym R2 ma poprzednio podane znaczenie, a B oznacza fenyl, pirydynyl, tiazolil, izotiazolil, benzotiazolil lub benzoizotiazolil, podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i Xn, w którym n wynosi 0-2 i każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, fenyl, naftyl, rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, i -Y-Ar, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2- i -S-(CH2)m, w których m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę opcjonalnie jedno- lub dwupodstawioną przez Zn1 w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, SO2NR5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksyl, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil, z zastrzeżeniem, że jeśli R2 oznacza metyl, to B nie oznacza
Najkorzystniej, gdy związek wybrany jest z grupy obejmującej:
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(3-metyloaminokarbonylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik,
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-((4-(4-pirydynylo)tiometylo)fenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-((4-(4-pirydynylo)metylooksy)fenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Innym korzystnym rozwiązaniem według wynalazku jest związek o wzorze
PL 205 321 B1
1 w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej C3-C6alkil, B oznacza fenyl, pirydynyl lub indolinyl, który podstawiony jest przez fenyl, pirydynyl lub Y-Ar, w którym struktury cykliczne B są opcjonalnie podstawione przez jeden lub dwa atomy fluorowca i opcjonalnie podstawione przez X1n, w którym n = 0-2, każdy X1 niezależnie jest wybrany z grupy obejmują cej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, fenyl, naftyl, rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2 i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest niepodstawiona albo jedno- lub dwupodstawioną przez atom fluorowca i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, w którym R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil, i jeś li R1 oznacza t-butyl, to B nie oznacza
w którym R6 oznacza -NHC(O)-O-t-butyl, -O-n-pentyl, -O-n-butyl, -O-n-propyl, -C(O)NH-(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2, lub
Dla związku według wynalazku korzystne jest, gdy B oznacza
w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-,
-CXa2, -CXaH-, -CH2O- i -OCH2-, Xa oznacza atom fluoru, Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony 1 lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną zawierającą 3 do 10 atomów węgla i 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej N, O i S podstawioną lub niepodstawioną przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor, i Z, n i n1 mają poprzednio podane znaczenia. Jeszcze korzystniej, gdy Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 ma znaczenie jak to określono poprzednio, i Z jest wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6, gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym może być podstawiony przez fluor. Bardziej korzystnie, gdy Q oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza pirydynyl, fenyl lub benzotiazolil opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O-, -S-, -C(O)- lub -CH2-, X1 ma znaczenie jak to określono poprzednio, i Z oznacza -NH-C(O)-CpH2p+1, w którym p wynosi 1-4, -CH3, -OH, -OCH3, -OC2H5, -CN lub -C(O)CH3, n = 0 lub 1 i n1 = 0 lub 1. Najkorzystniej, gdy związek według wynalazku wybrany jest z grupy obejmującej:
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N -(4-(4-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik; N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik; N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-acetylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
PL 205 321 B1
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-benzoilofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metyloaminokarbonylofenylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(1,2-metylenodioksy)fenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(3-metylo-4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(3-metylo-4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylo-4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-metylo-3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylo-4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(2-metylo-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilo)fenylo)oksyfenylo)mocznik; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze
w którym B oznacza 5-metylo-2-tienyl lub jest wybrany z grupy obejmuj ą cej fenyl, pirydynyl, pirydazynyl lub tienyl, podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej jeden lub dwa atomy fluorowca, i Xn, w którym n wynosi 0-2 i każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, fenyl, naftyl, rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, i Y-Ar, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2 i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę opcjonalnie jedno- lub dwupodstawioną przez atom fluorowca i opcjonalnie podstawioną przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej =O, -CO2R5, C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksyl, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, w których R5 i R5' są niezależ nie wybrane z grupy obejmują cej H i C1-C6alkil, z zastrzeż eniem, ż e B nie oznacza
PL 205 321 B1 w którym R6 oznacza -NHC(O)-O-t-butyl, -O-n-pentyl, -O-n-butyl, -O-n-propyl, -C(O)NH-(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, lub
Wynalazek obejmuje również związek o wzorze
w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej C3-C6alkil, C3-C6cykloalkil i C3-C6alkil podstawiony fluorowcem, i B oznacza fenyl, pirydynyl lub indolinyl, który jest podstawiony przez X, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca i opcjonalnie podstawiony przez X1n, w którym n = 0-2, i każdy X1 jest niezależnie wybrany z grupy X lub spośród grupy obejmującej -C(O)Ph, C1-C6alkil, fenyl lub naftyl, oraz fenyl lub naftyl podstawiony C1-C4alkilem, a X jest wybrany z grupy obejmującej rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami z grupy obejmującej N, O i S, C1-C6alkil podstawiony fluorem, i -Y-Ar, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2,- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru, i Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest niepodstawiona albo jednolub dwupodstawioną przez atom fluorowca, i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C3-C6cykloalkil, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, w którym R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil, z zastrzeżeniem, że jeśli R1 oznacza CH2-t-butyl, to B nie jest
Dla związku według wynalazku korzystne jest, gdy B oznacza
w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -Cxa2, -CXaH-, -CH2O- i -OCH2-, Xa oznacza atom fluoru, Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną zawierającą 3 do 10 atomów węgla i 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej N, O i S, podstawioną lub niepodstawioną przez fluorowiec, Z, n i n1 mają znaczenia jak to określono poprzednio, i X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor. Korzystniej jest, gdy Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, a Q1 jest wybrany z grupy obejmują cej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 ma znaczenie jak to określono poprzednio, i Z jest wybrany z grupy obejmują cej -R6 i -OR6 gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor. Jeszcze korzystniej, gdy Q oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza fenyl, benzotiazolil lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza - O-, -S- lub -CH2-, X1 ma znaczenie jak to określono poprzednio, n = 0 lub 1, Z oznacza -CH3-, -Cl, -OC2H5 lub -OCH3 i n1 = 0 lub 1. Najkorzystniej, gdy związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej:
PL 205 321 B1
N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik,
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metoksyfenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(5-(2-(4-acetylofenylo)oksy)pirydynylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metylo-3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik;
N-3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetylopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(5-(2-(4-metoksyfenylo)oksy)pirydynylo)mocznik;
N-(3-(1-metylo-1-etylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-(1-metylo-1-etylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetyloprop-1-ylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-(1,1-dimetyloprop-1-ylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek obejmuje również związek o wzorze :-Bu
w którym B ma znaczenia podane dla wzoru (I] Wynalazek obejmuje również związek o wzorze
1b w którym R1 jest wybrany z grupy obejmują cej C3-C6alkil, Rb oznacza atom wodoru lub atom fluorowca, i B oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez fenyl, pirydynyl lub -Y-Ar, w którym cykliczne struktury B są opcjonalnie podstawione przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawione przez X1n i w którym n = 0-2, każdy X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru, i Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C3-C6cykloalkil, C1-C10alkil podstawiony fluorowcem, w których R5 i R5' są niezależnie
PL 205 321 B1 wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil, z zastrzeżeniem, że jeśli R1 oznacza t-butyl i Rb oznacza H, to B nie oznacza
Dla związku według wynalazku korzystne jest, gdy B oznacza
w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- i -OCH2-, Xa oznacza atom fluoru, Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną zawierającą 3 do 10 atomów węgla i 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej N, O i S, opcjonalnie podstawioną przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor, a Z, n i n1 mają poprzednio podane znaczenia. Korzystniej jest, gdy Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 ma znaczenie jak to określono poprzednio, i Z jest wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6, gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor. Jeszcze korzystniej, gdy Q oznacza fenyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i Y oznacza - O- lub -S-, Z oznacza -Cl, -CH3, -OH lub -OCH3, X1 ma znaczenie jak to określono poprzednio, n = 0 lub 1 i n1 = 0.
Najkorzystniej, gdy związek według wynalazku wybrany jest z grupy obejmującej:
N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(3-metylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-metoksyfenylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze
w którym B ma znaczenia podane dla wzoru (I), z zastrzeż eniem, ż e B nie jest podstawnikiem o wzorze
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze
PL 205 321 B1 w którym Ra oznacza C1-C6alkil, i B oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez fenyl, pirydynyl lub -Y-Ar, w którym cykliczne struktury B są opcjonalnie podstawione przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawione przez X1n, w którym n = 0-2 każdy X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru, Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawiona przez Zn, w którym n1 wnosi 0 do 2, i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, - NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, gdzie R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil,
Dla związku według wynalazku korzystne jest, gdy B oznacza
w którym Y jest wybrany z grupy obejmują cej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-,
-CXa2, -CXaH-, -CH2O, -OCH2-, Xa oznacza atom fluoru, Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazolil lub benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 oznacza
C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor, a Z, n i n1 mają znaczenia jak określono poprzednio, i s wynosi 0 lub 1. Korzystniej jest, gdy Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony 1 przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 ma znaczenie jak to określono poprzednio, i Z jest wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6, gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor. Jeszcze korzystniej, gdy Q oznacza fenyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza fenyl lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O- lub -S-, X1 ma znaczenie jak to określono poprzednio, n = 0 lub 1, i n1 = 0.
Dla związku według wynalazku korzystne jest, gdy jest nim związek o wzorze
I_ϊ II
Ν-L—ΝΗ-ΟΝΗ-Β w którym B oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez fenyl, pirydynyl lub -Y-Ar, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i w którym każda struktura cykliczna B jest opcjonalnie podstawiona przez X1n, w którym n = 0-2 i każdy X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru, i Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest niepodstawiona albo jedno- lub dwupodstawioną przez atom fluorowca, i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, 55 w którym n1 wnosi 0 do 2 i każ dy Z jest niezależ nie wybrany z grupy obejmują cej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(ON)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, gdzie R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil.
Najkorzystniej, gdy związek wybrany jest z grupy obejmującej:
N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-2-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
PL 205 321 B1
N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(2-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(3-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(2-metylo-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
N-(5-(1,1-dimetyloprop-1-ylo)-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(4-(3-karbamoilofenylo)oksyfenylo)mocznik; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest związek o jednym ze wzorów
1 w których R1 jest wybrany z grupy obejmują cej C3-C6alkil, B oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez fenyl, pirydynyl lub -Y-Ar, w którym cykliczne struktury B są opcjonalnie podstawione przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawione przez X1n, w którym n = 0-2 i X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, - C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2- i -S-(CH2)m-, w których m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru, Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę , która jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, w którym n1 wnosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, =O, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o jednym ze wzorów
w których B ma znaczenia podane dla wzoru (I).
Dla związku według wynalazku korzystne jest, gdy B oznacza
w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- i -OCH2, Xa oznacza atom fluoru, Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną zawierającą 3 do 10 atomów węgla i 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej N, O i S, podstawioną lub niepodstawioną przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor, Z, n i n1 mają znaczenia jak to określono poprzednio, jeszcze korzystniej, gdy Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 oznacza C1-C4alkil lub
PL 205 321 B1
C1-C4alkil podstawiony przez fluor, i Z jest wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6 gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor, a najkorzystniej, gdy Q oznacza fenyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i Y oznacza -O- lub -S-, X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor, n = 0 lub 1, Z oznacza -Cl, -CH3, -OH lub OCH3, i n1 = 0-2.
Wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne, które zawierają fizjologicznie dopuszczalny nośnik, i które charakteryzują się tym, że zawierają co najmniej jeden ze związków określonych w wynalazku.
Dla zastosowania według wynalazku bardzo korzystnie jest, gdy we wzorze ogólnym podstawnik B oznacza fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, benzotienyl, indolil, benzopirazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil lub benzoizotiazolil, podstawiony przez -Y-Ar i opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, C1-C6alkil i C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, w którym Y i Ar mają znaczenia podane dla wzoru (I). Najkorzystniej zaś, gdy B oznacza:
a) fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez -Y-Ar i opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, C1-C6alkil i C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, w którym Y i Ar mają znaczenia jak to określono poprzednio, lub
b) indolil podstawiony przez fenyl, naftyl, lub rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S.
Szereg związków o wzorze (I) posiada asymetryczne węgle mogą więc występować w formach racemicznych i optycznie aktywnych. Metody rozdzielania enancjomerycznych i diastereomerycznych mieszanin są dobrze znane fachowcom w dziedzinie. Niniejszy wynalazek obejmuje dowolną wydzieloną racemiczną lub optycznie aktywną formę związków opisaną wzorem I która posiada aktywność inhibicyjną kinazy Raf.
Ogólne metody preparatywne
Związki o wzorze I można wytworzyć przez zastosowanie znanych chemicznych reakcji i procedur, z których pewne są dostępne w handlu. Jednak następujące ogólne metody preparatywne przedstawiono aby pomagać fachowcom w dziedzinie w syntetyzowaniu inhibitorów, z przedstawionymi w części eksperymentalnej bardziej szczegółowymi przykładami.
Heterocykliczne aminy mogą być zsyntetyzowane przy użyciu znanej metodologii (Katritzky, i in. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK (1984). March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985)). Np. 3-podstawione-5-aminoizoksazole (3) są dostępne na drodze reakcji hydroksylaminy z α-cyjanoketonem (2) jak pokazano w Schemacie I. Cyjanoketon 2, z kolei, jest dostępny z reakcji acetamidynowego jonu z odpowiednią pochodną acylową acyl, taką jak ester, halogenek kwasowy, lub bezwodnik kwasu. Reakcja α-cyjanoketonu z hydrazyną (R2=H) lub monopodstawioną hydrazyną daje 3-podstawiony- lub 1,3-dipodstawiony -5-aminopirazol (5). Pirazol niepodstawiony w N-1 (R2=H) może być acylowany w N-1, np. stosując di-tert-butylodiwęglan, z wytworzeniem pirazolu 7.
Podobnie, reakcja nitrylu 8 z estrem tiooctowym daje 5-podstawiony-3-amino-2-tiofenkarboksylan (9, Ishizaki i in. JP 6025221). Dekarboksylowanie estru 9 można osiągnąć przez zabezpieczenie aminy, np. jako tert-butoksy (BOC) karbaminian (10), a następnie przez zmydlanie i traktowanie kwasem. Gdy stosuje się BOC zabezpieczenie, dekarboksylowaniu może towarzyszyć odbezpieczenie co daje podstawioną 3- sól tiofenoamonową 11. Alternatywnie, sól amonowa 11 może być bezpośrednio wytwarzana poprzez zmydlanie estru 9 a następnie traktowanie kwasem.
PL 205 321 B1
Schemat I. Wybrane Ogólne Metody Syntezy Heterocyklicznych Amin
Podstawione aniliny mogą być wytwarzane stosując standardowe metody (March. Advanced
Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985); Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Jak pokazano w Schemacie II, arylowe aminy są zwykle zsyntetyzowane przez redukcję nitroaryli stosując katalizator metaliczny, taki jak Ni, Pd, lub Pt, i H2 lub środek przenoszący wodorek, taki jak mrówczan, cykloheksadien, lub borowodorek (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryle mogą być również bezpośrednio redukowane stosując silne źródło wodorku, takie jak LiAlH4 (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- i Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), lub stosując zero wartościowy metal, taki jak Fe, Sn lub Ca, często w ośrodku kwasowym. Znane jest wiele metod w syntezie nitroaryli (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
Schemat II Redukcja nitroaryli do Arylo Amin
PL 205 321 B1
Nitroaryle są zwykle tworzone przez elektrofilowe aromatyczne nitrowanie stosując HNO3, lub alternatywnie źródło NO2. Nitroaryle mogą być następnie obrabiane przed redukcją. Tak więc, nitroaryle podstawione przez ηνο3
Ar-H -► ΑγΝΟ2 potencjalne grupy opuszczające (np. F, Cl, Br, itd.) mogą ulegać reakcjom podstawienia przy traktowaniu nukleofilem, takim jak tiolan (ukazany w Schemacie III) lub fenotlenek. Nitroaryle mogą również podlegać reakcjom sprzęgania typu Ullmana (Schemat III).
Schemat III Wybrane Nukleofilowe Aromatyczne Podstawienie przy zastosowaniu Nitroaryli
Jak pokazano w Schemacie IV, w powstawaniu mocznika może brać udział reakcja izocyjanianu heteroarylu (17) z aryloaminą (16). Izocyjanian heteroarylu może być zsyntetyzowany z heteroaryloaminy przez traktowanie fosgenem lub równoważnikiem fosgenu, takim jak chloromrówczan trichlorometylu (difosgen), węglan bis(trichlorometylu) (trifosgen), lub N,N'-karbonylodiimidazol (CDI). Izocyjanian może również być pochodną heterocyklicznego kwasu karboksylowego, taką jak ester, halogenek kwasowy lub bezwodnik przez przegrupowanie Curtiusa. Tak więc, reakcja kwasowej pochodnej 21 ze źródłem azydku, a następnie przegrupowanie, daje izocyjanian. Odpowiedni kwas karboksylowy (22) może być również przedmiotem C przegrupowania Curtiusa stosując azydek difenylofosforylu (DPPA) lub podobny reagent. Moczniki mogą być również wytwarzane w reakcji izocyjanianu arylu (20) z hete-
Schemat IV Wybrane Metody Powstawania Mocznika (Het = heterocykl) 1-amino-2-heterocykliczne estry karboksylowe (reprezentowane przez tiofen 9, Schemat V) mogą być przekształcone w izatynowe bezwodniki (25) poprzez zmydlanie, a następnie traktowanie fosgenem lub równoważnikiem fosgenu. Reakcja bezwodnika 25 z aryloaminą może dawać kwas 26 który może samorzutnie dekarboksylować, lub może być wydzielony. Jeśli jest wydzielony, dekarboksylowanie kwasu 26 może być indukowane przez ogrzewanie.
PL 205 321 B1
Schemat V Powstawanie Mocznika poprzez Izatynowe Bezwodniki
Na koniec, moczniki mogą być następnie obrabiane stosując metody znane dla fachowców w dziedzinie.
Wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i fizjologicznie dopuszczalny nośnik.
Związki mogą być podawane doustnie, miejscowo, pozajelitowo, inhalacyjnie lub oprysk lub podjęzykowo, doodbytniczo lub dopochwowo w preparatach zawierających pojedynczą dawkę. Termin 'podawanie przez wstrzykiwanie' obejmuje iniekcje podawane dożylnie, domięśniowo, podskórnie i pozajelitowo, jak również zastosowanie wlewu. Podawanie skórne obejmuje podawanie miejscowe lub przezskórne. Jeden lub więcej związków może występować wspólnie z jednym lub więcej nietoksycznym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i jeśli to pożądane innymi aktywnymi składnikami.
Kompozycje przeznaczone do doustnego zastosowania można wytworzyć według dowolnej odpowiedniej metody znanej w dziedzinie wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Takie kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej rozcieńczalniki, środki słodzące, środki smakowe, środki barwiące i środki konserwujące w celu wytworzenia preparatów apetycznych. Tabletki zawierają aktywny składnik w mieszance z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, które są odpowiednie do wytwarzania tabletek. Te rozczynniki mogą być to np. obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; granulujące i rozdrabniające środki, np. skrobia kukurydziana, lub kwas alginowy; i ś rodki wiążące, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mog ą być niepowlekane lub mogą one być pokryte znanymi technikami w celu opóźnienia rozdrobnienia i adsorpcji w przewodzie żołądkowo-jelitowym i tym samym zapewniać przedłużone działanie w dłuższym okresie czasu. Np. można zastosować materiały opóźniający takie jak monostearynian glicerylowy lub distearynian glicerylowy. Te związki mogą być również preparowane w stałej, szybko uwalnianej formie.
Preparaty do doustnego zastosowania mogą być również podawane jako twarde kapsułki żelatynowe w których aktywny składnik miesza się z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem takim jak, np. węglan wapnia, fosforan wapnia lub kaolin, lub jako miękkie kapsułki żelatynowe, w których aktywny składnik miesza się wodą lub olejem takim jak, np. olej arachidowy, ciekła parafina lub oliwa z oliwek.
Wodne zawiesiny zawierają aktywne substancje w mieszance z rozczynnikami odpowiednimi do wytwarzania wodnych zawiesin. Takimi rozczynnikami są środki zawieszające, np. karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; środki rozpraszające lub środki zwilżające mogą to być fosfatydy, np. lecytyna, lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasem tłuszczowym, np. stearynian polioksyetylenu lub produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowym alifatycznym alkoholem, np. heptadekaetylenooksycetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasu tłuszczowego i heksylu takiego jak monooleinian polioksyetylenosorbitolu, lub proPL 205 321 B1 dukty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasu tłuszczowego i bezwodników heksylu, np. polietylenomonooleinian sorbitolu. Wodne zawiesiny mogą również obejmować jeden lub więcej środków konserwujących, np. etyl, lub n-propyl p-hydroksybenzoesan, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków smakowych, i jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Dyspergując proszki i granulki odpowiednie do preparowania wodnych zawiesin przez dodanie wody dostarcza się aktywnego składnika w mieszance ze środkiem rozpraszającym lub środkiem zwilżającym, środkiem zawieszającym i jednym lub więcej środkiem konserwującym. Odpowiedni środki rozpraszające lub środki zwilżające i środki zawieszające są przedstawione powyżej. Dodatkowe rozczynniki, np. słodzące, smakowe i środki barwiące, mogą być również obecne.
Związki według wynalazku mogą być również podawane w postaci niewodnych ciekłych preparatów takich jak, np. oleiste zawiesiny które można komponować przez zawieszenie aktywnych składników w roślinnym oleju takim jak, np. olej z orzeszków ziemnych, oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej arachidowy, lub olej mineralny taki jak ciekła parafina. Oleiste zawiesiny mogą zawierać środek zagęszczający, np. wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Środki słodzące takie jak te które przedstawiono powyżej, i środki smakowe można dodać tworząc apetycznych doustnych preparatów. Te kompozycje mogą być zabezpieczone przez dodanie przeciwutleniacza takiego jak kwas askorbinowy.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być również podawane w postaci emulsji olejowych w wodzie. Fazą oleistą może być roślinny olej, np. oliwa z oliwek lub olej z orzeszków ziemnych lub olej mineralny, np. ciekła parafina lub ich mieszaniny. Odpowiednie środki zawieszające mogą to być naturalnie występujące gumy, np. guma arabska lub guma tragakantowa, naturalnie występujące fosfatydy, np. fasola sojowa, lecytyna, i estry lub częściowo estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksylowych takich jak, np. monooleinian sorbitolu, i produkty kondensacji wymienionych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, np. polioksyetylenomonooleinian sorbitolu. Emulsje mogą również zawierać środki słodzące i środki smakowe.
Syropy i eliksiry można komponować ze środkami takimi jak słodzące, np. glicerol, glikol propylenowy, sorbitol lub sacharoza. Takie preparaty mogą również zawierać środek łagodzący, środek konserwujący i smakowy i środki barwiące.
Związki według wynalazku mogą być również podawane w postaci takiej jak czopki doodbytnicze lub dopochwowe. Te kompozycje można wytworzyć przez zmieszanie leku z odpowiednim niedrażniącym rozczynnikiem który jest stały w zwykłych temperaturach ale ciekły w warunkach występujących w odbycie lub w pochwie topiąc się w odbycie lub pochwie uwalniając lek. Takie materiały obejmują masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Związki według wynalazku mogą być również podawane przezskórnie stosując metody znane fachowcom w dziedzinie (patrz, np.: Chien; „Transdermal Controlled Systemic Medications”; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp i in. W094/04157 3Mar94). Np. roztwór lub zawiesina związku o wzorze I w odpowiednim lotnym rozpuszczalniku ewentualnie zawierają ce wzmagają ce penetrację ś rodki mogą być połączone z dodatkami znanymi fachowcom w dziedzinie, takimi jak zaróbki i bakteriocydy. Po sterylizacji, uzyskaną mieszaninę można preparować zgodnie ze znanymi sposobami wytwarzania form dawkowania. Ponadto, przy traktowaniu środkami zawieszającymi i wodą, roztwór lub zawiesina związku o wzorze I może być preparować jako mleczko lub maść.
Odpowiednie rozpuszczalniki do wytwarzania systemów podawania przezskórnego są znane dla fachowców w dziedzinie, i obejmują niższe alkohole takie jak etanol lub alkohol izopropylowy, niższe ketony takie jak aceton, niższe estry kwasu karboksylowego takie jak octan etylu, polarne etery takie jak tetrahydrofuran, niższe węglowodory takie jak heksan, cykloheksan lub benzen, lub chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, chloroform, trichlorotrifluoroetan, lub trichlorofluoroetan. Odpowiednie rozpuszczalniki również obejmują mieszaniny jednego lub więcej materiałów dobranych spośród grupy obejmującej niższe alkohole, niższe ketony, niższe estry kwasu karboksylowego, polarne etery, niższe węglowodory, chlorowcowane węglowodory.
Odpowiednie wzmagające penetrację materiały do wytwarzania systemów podawania przezskórnego są znane dla fachowców w dziedzinie, i obejmują, np. monohydroksylowe lub polihydroksylowe alkohole takie jak etanol, glikol propylenowy lub alkohol benzylowy, nasycone lub nienasycone C8-C18 alkohole tłuszczowe takie jak alkohol laurylowy lub alkohol cetylowy, nasycone lub nienasycone C8-C18 kwasy tłuszczowe takie jak kwas stearynowy, nasycone lub nienasycone estry tłuszczowe zawierające do 24 atomów węgla takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl,
PL 205 321 B1 tertbutyl lub monoglycerynowe estry kwasu octowego, kwas kapronowy, kwas laurynowy, kwas myrystynowy, kwas stearynowy, lub kwas palmitynowy, lub diestry nasyconych lub nienasyconych kwasów dikarboksylowych do 24 atomów węgla takie jak diizopropyloadypinian, diizobutyloadypinian, diizopropylosebacynian, diizopropylomaleinian, lub diizopropylofumaran. Dodatkowe wzmagające penetrację materiały obejmują fosfatydylowe pochodne takie jak lecytyna lub kefalina, terpeny, amidy, ketony, moczniki i ich pochodne, i etery takie jak dimetyloizosorbid i eter monoetylowy dietylenowyglikolu. Odpowiednie wzmagające penetrację preparaty również obejmują mieszaniny jednego lub więcej materiałów dobranych spośród monohydroksylowych lub polihydroksylowych alkoholi, nasyconych lub nienasyconych C8-C18 alkoholi tłuszczowych, nasyconych lub nienasyconych C8-C18 kwasów tłuszczowych, nasyconych lub nienasyconych estrów tłuszczowych zawierających do 24 atomów węgla, a także obejmują diestry nasyconych lub nienasyconych kwasów dikarboksylowych do 24 atomów węgla, fosfatydylowe pochodne, terpeny, amidy, ketony, moczniki i ich pochodne, i etery.
Odpowiednie substancje wiążące do systemów podawania przeskórnego są znane dla fachowców w dziedzinie i obejmują poliakrylany, silikony, poliuretany, polimery blokowe, kopolimery styrenobutadienowe, i naturalne i syntetyczne gumy. Jako składniki zaróbki mogą również być stosowane etery celulozowe, pochodne polietylenowe i krzemiany. W celu zwiększenia lepkości zaróbki można dodać lepkie żywice lub oleje.
Dla wszystkich sposobów stosowania zdefiniowanych dla związków o wzorze I, dzienna doustna korzystnie wynosi od 0,01 do 200 mg/kg całkowitej masy ciała. Dzienna dawka przy podawaniu w formie iniekcji, włączając podawanie doż ylnie, domięśniowo, podskórnie i pozajelitowo, i podawaniu przez wlew techniki korzystnie wynosi od 0,01 do 200 mg/kg całkowitej masy ciała. Dawka dzienna przy podawaniu doodbytniczym korzystnie wynosi 0,01 do 200 mg/kg całkowitej masy ciała. Dawka dzienna przy podawaniu dopochwowo korzystnie wynosi od 0,01 do 200 mg/kg całkowitej masy ciała. Dawka dzienna przy podawaniu miejscowym korzystnie wynosi 0,1 do 200 mg przy podawaniu jeden do sześciu razy dziennie. Stężenie przy podawaniu przezskórnym korzystnie powinno korzystnie być takie aby dzienna dawka wynosiła 0,01 do 200 mg/kg. Dawka dzienna przy podawaniu wziewnym korzystnie wynosi 0,01 do 10 mg/kg całkowitej masy ciała.
Dla specjalistów w dziedzinie techniki będzie jasne, że dzienna dawka zależy od rozmaitych czynników, przy czym wszystkie te czynnik rutynowo rozważa się przy podawaniu środków terapeutycznych.
Będzie także zrozumiałe, że dawkowanie dla konkretnego pacjenta będzie zależało od rozmaitych czynników, włączając takie czynniki jak aktywność konkretnego podawanego związku, wiek pacjenta, masa ciała pacjenta, ogólny stan zdrowia pacjenta, płeć pacjenta, dieta pacjenta, czas podawania, droga podawania, szybkość wydalania, kombinacje leków, i od tego jak ciężkie jest schorzenie.
Należy ponadto zwrócić uwagę, że optymalny sposób leczenia tj. dzienna dawka związku o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli przez okreś loną ilość dni, mogą być wyznaczone przez specjalistę przy pomocy standardowych testów medycznych.
Będzie także zrozumiałe, że dawkowanie dla konkretnego pacjenta będzie zależało od rozmaitych czynników, włączając takie czynniki jak aktywność konkretnego podawanego związku, wiek pacjenta, masa ciała pacjenta, ogólny stan zdrowia pacjenta, płeć pacjenta, dieta pacjenta, czas podawania, droga podawania, szybkość wydalania, kombinacje leków, i od tego jak ciężkie jest schorzenie.
Ujawnienie zawarte we wszystkich zgłoszeniach, opisach patentowych i publikacjach cytowanych powyżej i poniżej jest niniejszym załączone na zasadzie odsyłacza, włączając tymczasowe zgłoszenie Numer Rzecznika: BAYER 8 V1, złożone 22 grudnia 1997 r. nr 08/996,343, przekształcone 22 grudnia 1998 r.
Związki według wynalazku wytwarza się ze znanych związków (lub z substancji wyjściowych które, z kolei, wytwarza się ze znanych związków), np. poprzez ogólne preparatywna metody opisane poniżej. Aktywność danego związku przy hamowaniu kinazy raf może być rutynowo wyznaczona, np. według procedur ujawnionych poniżej. Poniższe przykłady mają za zadanie jedynie zilustrowanie wynalazku i nie ograniczają w żaden sposób zakresu ochrony.
Przykłady
Wszystkie reakcje przeprowadzono w osuszonej płomieniem lub w piecu aparaturze szklanej pod dodatnim ciśnieniem suchego argonu lub suchego azotu i mieszano magnetycznie jeśli nie wskazano tego inaczej. Wrażliwe ciecze i roztwory przeniesiono poprzez strzykawkę lub rurkę i wprowadzono do naczynia reakcyjnego poprzez gumową przegrodę. Jeśli nie wskazano inaczej, termin 'zatPL 205 321 B1 ężanie pod zmniejszonym ciśnieniem' odnosi się do zastosowania wyparki oborotowej Buchi przy w przybliż eniu 15 mmHg.
Wszystkie temperatury są podawane niekorygowane w stopniach Celsjusza (°C). Jeśli nie wskazano tego inaczej, wszystkie części i procenty podano wagowo.
Czyste technicznie reagenty i rozpuszczalniki użyto bez dalszego oczyszczania. Chromatografię cienkowarstwową (TLC) przeprowadzono na szklanych płytkach pokrytych warstwą żelu krzemionkowego 60A F-254 250 μm firmy Whatman®. Wizualizację płytek przeprowadzono przy pomocy jednej lub więcej z następujących technik: (a) naświetlanie światłem UV, (b) reakcja z parami jodu, (c) zanurzenie płytki w 10% roztworze kwasu fosfomolibdenowego w etanolu a następnie ogrzewanie, (d) zanurzenie płytki w roztworze siarczanu ceru a następnie ogrzewanie, i/lub (e) zanurzenie płytki w kwaśnym roztworze etanolowym 2,4-dinitrofenylohydraziny a następnie ogrzewanie. Chromatografię kolumnową (chromatografię rzutową) przeprowadzono z użyciem żelu krzemionkowego o rozmiarze porów 230-400 firmy EM Science®.
Temperatury topnienia (temperaturę topnienia) określono z zastosowaniem aparatu ThomasaHoovera lub automatycznego miernika punktu topnienia Mettler FP66 i są one niekorygowane. Widma w podczerwieni w transformacji Fouriera otrzymano z zastosowaniem spektrofotometru Mattson 4020 z serii Galaxy. Widma protonowego (1H) jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) mierzono z użyciem spektrofotometru General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) stosując Me4Si (δ 0,00) lub częściowo protonowany rozpuszczalnik (CHCl3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) jako standard. Widma NMR węgla (13C) mierzono przy użyciu spektrometru General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) stosując rozpuszczalnik (CDCl3 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6, δ 39,5) jako standard. Widmo masowe niskorozdzielcze (MS) i widmo masowe wysokorozdzielcze (HRMS) otrzymano w postaci widma masowego jonizacji w wiązce elektronów (E1) lub widma masowego bombardowania szybkimi atomami (FAB). Widmo masowe jonizacji w wiązce elektronów (EI-MS) otrzymano z użyciem spektrometru Hewlett Packard 5989A zaopatrzonego w sondę do wprowadzania próbki „Vacumetrics Desorption Chemical Ionization Probe”. Źródło jonów utrzymywano w 250°C. Jonizację w wiązce elektronów przeprowadzono stosując energię elektronów 70 eV i natężenie pułapkowe 300 μΛ. Wtórne jonowe widmo masowe płynnego cezu (FAB-MS), które jest unowocześnioną wersją bombardowania atomami szybkimi, otrzymano stosując spektrometr Kratos Concept 1-H. Widmo masowe chemicznej jonizacji (CI-MS) otrzymano stosując spektrometr Hewlett Packard MS-Engine (5989Λ) z metanem jako gazem reaktywnym (1x10-4 Tr do 2,5x10-4 Tr). Sondę do bezpośredniego wprowadzania jonizacji próbki przez chemiczną desorpcję (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) poddawano działaniu prądu od 0 do 1,5 amperów przez 10 sekund a następnie utrzymywano natężenie na poziomie 10 amperów do całkowitego zaniknięcia śladów próbki (~1-2 min). Widma skanowano od 50-800 amu z szybkością 2 sekundy na skan. HPLC-widmo masowe elektrorozpylania (HPLC ES-MS) otrzymano stosując urządzenie Hewlett-Packard 1100 HPLC zaopatrzone w poczwórną pompę, detektor o zmiennej długości fali, kolumnę C-18 i spektrometr masowy pułapki jonowej Finnigan LCQ z jonizacją przez elektrorozpylanie. Widma skanowano od 120-800 amu stosując zmienny czas jonizacji zależnie od ilości jonów w źródle. Chromatografia gazowa oraz widmo masowe selektywne jonowo (GC-MS) otrzymano stosując chromatograf gazowy Hewlett Packard 5890 zaopatrzony w kolumnę z metylowaną krzemionką HP-1 (0,33 mM powłoka; 25 m x 0,2 mm) i selektywny detektor masowy Hewlett Packard 5971 (energia jonizacji 70 eV).
Analizy elementarne przeprowadzono w laboratorium „Robertson Microlit Labs”, Madizon NJ. Dla wszystkich moczników widma NMR, LRMS jak i analiza elementarna lub HRMS były zgodne z przypisaną im strukturą.
Lista skrótów:
AcOH kwas octowy anh bezwodny
BOC terf-butoksykarbonyl stęż. stężony dec rozkład
DMPU 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
DPPA azydek difenylofosforylu
EtOAc octan etylu
PL 205 321 B1
EtOH etanol (100%)
Et2O eter dietylowy
Et3N trietyloamina
m-CPBA kwas 3-chloroperoksybenzoesowy
MeOH metanol
benzyna benzyna (zakres wrzenia 30-60°C)
THF tetrahydrofuran
TFA kwas trifluorooctowy
Tf trifluorometanosulfonyl
A. Ogólne sposoby syntezy hetrocyklicznych amin
A2. Ogólny sposób syntezy 5-amino-3-alkiloizoksazoli
3-okso-4-metylopentanenitryl:
Zawiesinę wodorku sodu (60% w oleju mineralnym; 10,3 g, 258 mmol) w benzenie (52 mL) ogrzewano w 80°C przez 15 min., następnie roztwór acetonitrylu (13,5 mL, 258 mmol) w benzenie (52 mL) dodano kroplami poprzez lejek a następnie dodano roztwór izomaślanu etylu (15 g, 129 mmol) w benzenie (52 mL). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc, następnie ochłodzono w lodowatej ką pieli wodnej i zatrzymano reakcję przez dodanie 2-propanolu (50 mL) a nastę pnie wody (50 mL) poprzez lejek. Warstwę organiczną oddzielono i odstawiono. EtOAc (100 mL) dodano do warstwy wodnej i uzyskaną mieszaninę zakwaszono do w przybliżeniu pH 1 (stężony HCl) z mieszaniem. Uzyskaną warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 100 mL). Warstwy organiczne połączono z wyjściową warstwą organiczną, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem α-cyjanoketonu w postaci żółtego który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
5-Amino-3-izopropylizoksazol:
Chlorowodorek hydroksylaminy (10,3 g, 148 mmol) powoli dodano do lodowato zimnego roztworu NaOH (25,9 g, 645 mmol) w wodzie (73 mL) i uzyskany roztwór wylano do roztworu surowego 3-okso-4-metylopentanenitrylu z mieszaniem. Uzyskany żółty roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2,5 godzin co dało mniej gęsty żółty olej. Gorącą mieszaninę reakcyjną bezpośrednio ekstrahowano CHCl3 (3 x 100 mL) bez oziębiania. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane oleiste żółte ciało stałe przesączono poprzez wkładkę krzemionkową (10% aceton/90% CH2Cl2) z wytworzeniem pożądanego izoksazolu w postaci żółtego ciała stałego (11,3 g, 70%): temperatura topnienia 63-65°C; TLC Rf (5% aceton/95% CH2Cl2) 0,19; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,12 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,72 (sept, J=7,0 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,44 (s, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 127((M+H)+; 67%).
A3. Ogólny sposób otrzymywania 5-amino-1-alkil-3-alkilopirazoli
PL 205 321 B1
5-amino-3-tert-butyl-1-(2-cyjanoetylo)pirazol:
Roztwór 4,4-dimetylo-3-oksopentanenitrylu (5,6 g, 44,3 mmol) i 2-cyjanoetylohydrazyny (4,61 g, 48,9 mmol) w EtOH (100 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc po czym analiza TLC wykazała niekompletną reakcję. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przesączono poprzez wkładkę krzemionkową (gradient od 40% EtOAc/60% heksan do 70% EtOAc/30% heksan) i uzyskany materiał roztarto (Et2O/heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (2,5 g, 30%): TLC (30% EtOAc/70% heksan) Rf 0,31; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,13 (s, 9H), 2,82 (t, J=6,9 Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,9 Hz, 2H), 5,12 (br s, 2H), 5,13 (s, 1H).
A 4. Synteza 3-amino-5-alkilotiofenów
A4a. Synteza 3-amino-5-alkilotiofenów przez termiczne dekarboksylowanie kwasu tiofenokar-
7-tert-butyl-2H-tieno[3,2-d]oksazyno-2,4(1H)-dion:
Mieszaninę 3-amino-5-tert-butylotiofenkarboksylanu metylu (7,5 g, 35,2 mmol) i KOH (5,92 g) w MeOH (24 mL) i wodzie (24 mL) mieszano przy 90°C przez 6 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w wodzie (600 mL). Fosgen (20% w toluenie, 70 mL) dodano kroplami przez okres dwóch godzin. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i uzyskany osad roztarto (aceton) z wytworzeniem pożądanego bezwodnika (5,78 g, 73%): 1H-NMR (CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 2,48 (s, 1H), 6,75 (s, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 226 ((M+H)+, 100%).
N-(5-tert-butyl-2-karboksy-3-tienylo)-N'-(4-(4-pirydynylometylo)fenylo)mocznik:
Roztwór 7-tert-butyl-2H-tieno[3,2-d]oksazyno-2,4(1H)-dionu (0,176 g, 0,78 mmol) i 4-(4-pirydynylometylo)aniliny (0,144 g, 0,78 mmol) w THF (5 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 25 godz. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, uzyskane ciało stałe roztarto z Et2O z wytworzeniem pożądanego mocznika (0,25 g, 78%): temperatura topnienia 187-189°C; TLC (50% EtOAc/50% benzyna) Rf 0,04; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,34 (s, 9H), 3,90 (s, 2H), 7,15 (d, J=7Hz, 2H), 7,20 (d, J=3 Hz, 2H), 7,40 (d, J=1 Hz, 2H), 7,80 (s 1H), 8,45 (d, J=3 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 12,50 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 410 ((M+H)+; 20%).
N-(5-tert-butyl-3-tienylo)-N'-(4-(4-pirydynylometylo)fenylo)mocznik:
Fiolkę zawierającą N-(5-tert-butyl-2-karboksy-3-tienylo)-N'-(4-(4-pirydynylometylo)fenylo)mocznik (0,068 g, 0,15 mmol) ogrzewano do temperatury 199°C w łaźni olejowej. Po stwierdzeniu wydzielania gazu, materiał ochłodzono i oczyszczono przez preparatywne HPLC (Kolumna C-18; gradient od 20% CH3CN/79,9% H2O/0,1% TFA do 99,9% H2O/0,1% TFA) z wytworzeniem pożądanego
PL 205 321 B1 produktu (0,024 g, 43%): TLC (50% EtOAc/50% benzyna) Rf 0,18; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,33 (s, 9H), 4,12 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,69 (d, J=~1 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,68 (d, J=1 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H); EI-MS m/z 365 (NT).
A4b. Synteza 3-amino-S-alkilotiofenów z estrów 3-amino-5-alkilo-2-tiofeno-karboksylowych
Chlorek 5-tert-butyl-3-tiofenamonowy:
Do roztworu metylu dodano 3-amino-5-tert-butyl-2-tiofen-karboksylan (5,07 g, 23,8 mmol, 1,0 równoważnika) w EtOH (150 mL) NaOH (2,0 g, 50 mmol, 2,1 równoważnika). Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,25 godz. Stężony roztwór HCl (w przybliżeniu 10 mL) dodano kroplami z mieszaniem i zaobserwowano wydzielanie się gazu. Mieszanie kontynuowano przez 1 godz., następnie roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Białą pozostałość zawieszono w EtOAc (150 mL) i dodano nasycony roztwór NaHCO3 (150 mL) w celu rozpuszczenia. Warstwę organiczną przemyto wodą (150 mL) i nasyconym roztworem NaCl (150 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanej soli amonowej w postaci żółtego oleju (3,69 g, 100%). Ten materiał użyto bezpośrednio w syntezie mocznika bez dalszego oczyszczania.
A4c. Synteza 3-amino-5-alkilotiofenów z estrów N-BOC 3-amino-5-alkil-2-tiofenkarboksyla-
3-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-tert-butyl-2-tiofenkarboksylan metylu:
Do roztworu 3-amino-5-tert-butyl-2-tiofenkarboksylanu metylu (150 g, 0,70 mol) w pirydynie (2,8 L) przy 5°C dodano diwęglan di-tert-butylu (171,08 g, 0,78 mol, 1,1 równoważnika) i N,N-dimetyloaminopirydyny (86 g, 0,70 mol, 1,00 równoważnika) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 dni. Uzyskany ciemny roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (w przybliżeniu 0,4 mmHg) przy w przybliżeniu 20°C. Uzyskane czerwone ciało stałe rozpuszczono w CH2Cl2 (3 L) i kolejno przemyto 1M roztworem H3PO4 (2 x 750 mL), nasyconym roztworem NaHCO3 (800 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 800 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane pomarańczowe ciało stałe rozpuszczono w czystym EtOH (2 L) przez podgrzanie do 49°C, następnie potraktowano wodą (500 mL) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białawego ciała stałego (163 g, 74%): 1H-NMR (CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 314 ((M+H)+, 45%).
kwas 3-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-tert-butyl-2-tiofenokarboksylowy:
Do roztworu 3-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-tert-butyl-2-tiofenkarboksylanu metylu (90,0 g,
0,287 mol) w THF (630 mL) i MeOH (630 mL) dodano roztwór NaOH (42,5 g, 1,06 mL) w wodzie (630 mL). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2 godz., zatężono do w przybliżeniu 700 mL pod zmniejszonym ciśnieniem i ochłodzono do 0°C. pH nastawiono na w przybliżeniu 7 1,0 N roztworem HCl (w przybliżeniu 1 L) utrzymując wewnętrzną temperaturę w przybliżeniu 0°C. UzyskaPL 205 321 B1 ną mieszaninę potraktowano EtOAc (4 L). pH nastawiono na w przybliżeniu 2 1,0 N roztworem HCl (500 mL). Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl (4 x 1,5 L), osuszono (Na2SO4) i zatężono do w przybliżeniu 200 mL pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano heksanem (1 L) z wytworzeniem jasno różowego produktu (41,6 g). Ponowne poddanie macierzystego roztworu procedurze zatężania i wytrącania dało dodatkowy produkt (38,4 g, 93% całkowitej wydajności): 1H-NMR (CDCl3) δ 1,94 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 300 ((M+H)+, 50%).
nh3 + cr
Etap 3.
Chlorek 5-tert-butyl-3-tiofenamonowy:
Roztwór kwasu 3-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-tert-butyl-2-tiofenokarboksylowego (3,0 g, 0,010 mol) w dioksanie (20 mL) potraktowano roztworem HCl (4,0 M w dioksanie, 12,5 mL, 0,050 mol, 5,0 równoważnika) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godz. Uzyskany mętny roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej tworząc trochę precypitatu. Zawiesinę rozcieńczono EtOAc (50 mL) i ochłodzono do -20°C. Uzyskane ciała stałe zebrano i osuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanej soli w postaci białawego ciała stałego (1,72 g, 90%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J=1,48 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,47 Hz, 1H), 10,27 (br s, 3H).
A5. Ogólny sposób syntezy BOC-zabezpieczonych pirazoli
5-amino-3-tert-butyl-N'-(tert-butoksykarbonylo)pirazol:
Do roztworu 5-amino-3-tert-butylpirazolu (3,93 g, 28,2 mmol) w CHCl2 (140 mL) dodano diwęglan di-tert-butylu (6,22 g, 28,5 mmol) w jednej porcji. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 13 godz., następnie rozcieńczono EtOAc (500 mL). Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 300 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość roztarto (100 mL heksan) z wytworzeniem pożądanego karbaminianu (6,26 g, 92%): temperatura topnienia 63-64°C; TLC Rf (5% aceton/95% CH2Cl2); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 5,22 (s, 1H), 6,11 (s, 2H); FAB-MS m/z ((M+H)+).
A6. Ogólny sposób syntezy 2-aminotiadiazoli N NH2
2-amino-5-(1-(1-etylo)propylo)tiadwuazyna:
Do stężonego kwasu siarkowego (9,1 mL) powoli dodano 2-kwas etylomasłowy (10,0 g, 86 mmol, 1,2 równoważnika). Do tej mieszaniny powoli dodano tiosemikarbazyd (6,56 g, 72 mmol, 1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 85°C przez 7 godz., następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i potraktowano zatężonym roztworem NH4OH do uzyskania odczynu zasadowego. Uzyskane ciała stałe przesączono z wytworzeniem 2-amino-5-(1-(1-etylo)propylo)tiadwuazyny, produkt wydzielono poprzez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem w postaci beżowego ciała stałego (6,3 g, 51%): temperatura topnienia 155-158°C; TLC (5% MeOH/ 95% CHCl3) Rf 0,14;
PL 205 321 B1 1H-NMR (DMSOO) δ 0,80 (t, J=7,35 Hz, 6H), 1,42-1,60 (m, 2H), 1,59-1,71 (m, 2H), 2,65-2,74 (m, 1H), 7,00 (br s, 2H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)-).
A7. Ogólny sposób syntezy 2-aminooksadiazoli
Hydrazyd Izomasłowy:
Roztwór izomaślanu etylu (10,0 g) i hydrazyny (2,76 g) w MeOH (500 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc następnie mieszano przy 60°C przez 2 tygodnie. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem hydrazydu izomas ł owego w postaci ż ó ł tego oleju (1,0 g, 10%), którego uż yto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
2-amino-5-izopropylooksadiazol:
Do mieszaniny hydrazydu izomasłowego (0,093 g), KHCO3 (0,102 g) i wody (1 mL) w dioksanie (1 mL) w temperaturze pokojowej dodano bromek cyjanu (0,10 g). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze pod chłodnicą zwrotną przez 5 godz. i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, następnie potraktowano CH2Cl2 (5 mL). Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 10 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-amino-5-izopropylooksadiazolu w postaci białego ciała stałego: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+).
A8. Ogólny sposób syntezy 2-aminooksazoli
3,3-dimetylo-1-hydroksy-2-butanon:
Czystą próbkę 1-bromo-3,3-dimetylo-2-butanonu (33,3 g) przy 0°C potraktowano roztworem NaOH, następnie mieszano przez 1 godz. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (5 x 100 mL). Połączone fazy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 3,3-dimetylo-1-hydroksy-2-butanonu (19 g, 100%), którego użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
2-amino-4-izopropyl-1,3-oksazol:
Do roztworu 3,3-dimetylo-1-hydroksy-2-butanonu (4,0 g) i cyjanimidu (50% wagowo, 2,86 g) w THF (10 mL) dodano 1N roztwór NaOAc (8 mL), a następnie tetra-M-butylwodorotlenek amonu (0,4 M, 3,6 mL), następnie roztwór NaOH (1,45 mL). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Uzyskaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (3 x 25 mL) i warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x 25 mL). Połączone warstwy organiczne potraktowano roztworem NaOH do uzyskania odczynu zasadowego, następnie ekstrahowano CH2Cl2 (3 x 25 mL). Połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-amino-4-izopropyl-1,3-oksazolu (1,94 g, 41%): HPLC ES-MS m/z 141 ((M+H)+).
PL 205 321 B1
A9. Sposób syntezy podstawionych -5-aminotetrazoli
Do roztworu 5-aminotetrazolu (5 g), NaOH (2,04 g) i wody (25 mL) w EtOH (115 mL) pod chłodnicą zwrotną dodano 2-bromopropan (5,9 g). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 dni, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną wodną mieszaninę przemyto CH2Cl2 (3 x 25 mL), następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem przy pomocy liofilizera z wytworzeniem mieszaniny 1- i 2izopropyl-5-aminotetrazolu (50%), który użyto bez dalszego oczyszczania: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+).
B. Ogólne sposoby syntezy podstawionych anilin
B1. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin przez uwodornienie nitroarenu
4-(4-pirydynylometylo)anilina:
Do roztworu 4-(4-nitrobenzylo)pirydyny (7,0 g, 32,68 mmol) w EtOH (200 mL) dodano 10% Pd/C (0,7 g) i uzyskaną zawiesinę wytrząsano w atmosferze wodoru (50 psi) stosując wytrząsarkę Parra. Po 1 godz., TLC i 1H-NMR podwielokrotności wskazało całkowitą reakcję. Mieszaninę przesączono poprzez krótką wkładkę Celite®. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białego ciała stałego (5,4 g, 90%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,74 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, J=8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J=5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J=5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M+). Ten materiał użyto w syntezie mocznika reakcje bez dalszego oczyszczania.
B2. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin przez redukcję rozpuszczającą metal nitroarenu
4-(2-pirydynylotio)anilina:
Do roztworu 4-(2-pirydynylotio)-1-nitrobenzenu (Menai ST 3355A; 0,220 g, 0,95 mmol) i H2O (0,5 mL) w AcOH (5 mL) dodano sproszkowane żelazo (0,317 g, 5,68 mmol) i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 16 godz. w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (75 mL) i H2O (50 mL), zalkalizowano do pH 10 przez dodanie stałego K2CO3 w porcjach (Uwaga: pienienie). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe oczyszczono przy pomocy MPLC (30% EtOAc/70% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci gęstego oleju (0,135 g, 70%): TLC (30% EtOAc/70% heksany) Rf 0,20.
B3a. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin poprzez syntezę nitroarenu poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe, a następnie redukcję
1-metoksy-4-(4-nitrofenoksy)benzen:
Do zawiesiny NaH (95%, 1,50 g, 59 mmol) w DMF (100 mL) w temperaturze pokojowej dodano kroplami roztwór 4-metoksyfenolu (7,39 g, 59 mmol) w DMF (50 mL). Reakcję prowadzono z mieszaniem 1 godz., następnie roztwór 1-fluoro-4-nitrobenzenu (7,0 g, 49 mmol) w DMF (50 mL) dodano kroplami z wytworzeniem ciemnozielonego roztworu. Reakcję prowadzono z ogrzewaniem w temperaturze 95°C przez noc, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, zatrzymano przy pomocy H2O i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostało ść podzielono pomiędzy EtOAc (200 mL) i H2O
PL 205 321 B1 (200 mL). Warstwę organiczną kolejno przemyto H2O (2 x 200 mL), nasyconym roztworem NaHCO3 (200 mL) i nasyconym roztworem NaCl (200 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto (Et2O/heksan) z wytworzeniem 1-metoksy-4-(4-nitrofenoksy)benzenu (12,2 g, 100%): 1H-NMR (CDCl3) δ 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J=9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M+).
Etap 2.
4-(4-metoksyfenoksy)anilina:
Do roztworu 1-metoksy-4-(4-nitrofenoksy)benzenu (12,0 g, 49 mmol) w EtOAc (250 mL) dodano 5% Pt/C (1,5 g) i uzyskaną zawiesinę wytrząsano w atmosferze wodoru (50 psi) przez 18 godz. Mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez wkładkę Celite® przy pomocy EtOAc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleju który powoli się zestalił (10,6 g, 100%): 1H-NMR (CDCl3) δ 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H); EIMS m/z 215 (M+).
B3b. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin poprzez syntezę nitroarenu poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe, a następnie redukcję
3-(Trifluorometylo)-4-(4-pirydynylotio)nitrobenzen:
Roztwór 4-merkaptopirydyny (2,8 g, 24 mmoli), 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluorku (5 g, 23,5 mmoli) i wę glanu potasu (6,1 g, 44,3 mmoli) w bezwodnym DMF (80 mL) mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu przez noc. TLC wykazał o cał kowitą reakcję . Mieszaninę rozcieńczono Et2O (100 mL) i wodą (100 mL) i warstwę wodną ponownie ekstrahowano Et2O (2 x 100 mL). Warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość roztarto z Et2O z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci brunatnego ciała stałego (3,8 g, 54%): TLC (30% EtOAc/70% heksan) Rf 0,06; 1H-NMR (DMSOO δ 7,33 (dd, J=1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=2,4, 8,7Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 3H).
3-(trifluorometylo)-4-(4-pirydynylotio)anilina:
Zawiesinę 3-trifluorometylo-4-(4-pirydynylotio)nitrobenzenu (3,8 g, 12,7 mmol), sproszkowanego żelaza (4,0 g, 71,6 mmol), kwas octowego (100 mL) i wody (1 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę rozcieńczono Et2O (100 mL) i wodą (100 mL). Fazę wodną nastawiono na pH 4 roztworem 4 N NaOH. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono poprzez wkładkę krzemionkową (gradient od 50% EtOAc/50% heksan do 60% EtOAc/40% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (3,3 g): TLC (50% EtOAc/50% heksan) Rf 0,10; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,21 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=6,3 Hz, 2H).
B3c. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin poprzez syntezę nitroarenu poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe, a następnie redukcję
PL 205 321 B1
Etap 1.
4-(2-(4-fenylo)tiazolilo)tio-1-nitrobenzen:
Roztwór 2-merkapto-4-fenylotiazolu (4,0 g, 20,7 mmoli) w DMF (40 mL) potraktowano 1-fluoro4-nitrobenzenem (2,3 mL, 21,7 mmoli) a następnie K2CO3 (3,18 g, 23 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze w przybliżeniu 65°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono EtOAc (100 mL), kolejno przemyto wodą (100 mL) i nasyconym roztworem NaCl (100 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość roztarto z roztworem Et2O/heksan z wytworzeniem pożądanego produktu (6,1 g): TLC (25% EtOAc/75% heksan) Rf 0,49; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,35-7,47 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J=6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J=9,0 Hz, 2H).
4-(2-(4-Fenylo)tiazolilo)tioanilina:
4-(2-(4-Fenylo)tiazolilo)tio-1-nitro-benzen zredukowano w sposób analogiczny do sposobu zastosowanego przy wytwarzaniu 3-(trifluorometylo)-4-(4-pirydynylotio)aniliny: TLC (25% EtOAc/75% heksan) Rf 0,18; 1H-NMR (CDCl3) δ 3,89 (br s, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
B3d. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin poprzez syntezę nitroarenu poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe, a następnie redukcję
4-(6-metylo-3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzen:
Do roztworu 5-hydroksy-2-metylopirydyny (5,0 g, 45,8 mmol) i 1-fluoro-4-nitrobenzenu (6,5 g, 45,8 mmol) w bezwodnym DMF (50 mL) dodano K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol) w jednej porcji. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 18 godz. i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Uzyskaną mieszaninę wylano do wody (200 mL) i ekstrahowano EtOAc (3 x 150 mL). Połączone fazy organiczne kolejno przemyto wodą (3 x 100 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanego produktu (8,7 g, 83%). Ten materiał został użyty w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
4-(6-metylo-3-pirydynyloksy)anilina:
Roztwór 4-(6-metylo-3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzenu (4,0 g, 17,3 mmol) w EtOAc (150 mL) dodano do 10% Pd/C (0,500 g, 0,47 mmol) i uzyskaną mieszaninę umieszczono w atmosferze wodoru (balon) i mieszano przez 18 godz. w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono poprzez wkładkę Celite® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci brunatnego ciała stałego (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M+).
B3e. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin poprzez syntezę nitroarenu poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe, a następnie redukcję
PL 205 321 B1
Etap 1.
4-(3,4-dimetoksyfenoksy)-1-nitrobenzen:
Do roztworu 3,4-dimetoksyfenolu (1,0 g, 6,4 mmol) i 1-fluoro-4-nitrobenzenu (700 μί, 6,4 mmol) w bezwodnym DMF (20 mL) dodano K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmol) w jednej porcji. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 18 godz. i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę następnie wylano na wodę (100 mL) i ekstrahowano EtOAc (3 x 100 mL). Połączone fazy organiczne kolejno przemyto wodą (3 x 50 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 50 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanego produktu (0,8 g, 54%). Surowy produkt został użyty w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
4-(3,4-dimetoksyfenoksy)anilina:
Roztwór 4-(3,4-dimetoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (0,8 g, 3,2 mmol) w EtOAc (50 mL) dodano do 10% Pd/C (0,100 g) i uzyskaną mieszaninę umieszczono w atmosferze wodoru (balon) i mieszano przez 18 godz. w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono poprzez wkładkę Celite® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (M+).
B3f. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin poprzez syntezę nitroarenu poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe, a następnie redukcję
3-(3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzen:
Do roztworu 3-hydroksypirydyny (2,8 g, 29,0 mmol), 1-bromo-3-nitrobenzenu (5,9 g, 29,0 mmol) i bromku miedziowego (I) (5,0 g, 34,8 mmol) w bezwodnym DMF (50 mL) dodano K2CO3, (8,0 g, 58,1 mmol) w jednej porcji. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 18 godz. i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę następnie wylano na wodę (200 mL) i ekstrahowano EtOAc (3 x 150 mL). Połączone fazy organiczne kolejno przemyto wodą (3 x 100 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (30% EtOAc/70% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (2,0 g, 32%). Ten materiał użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
3-(3-pirydynyloksy)anilina:
Roztwór 3-(3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzenu (2,0 g, 9,2 mmol) w EtOAc (100 mL) dodano do 10% Pd/C (0,200 g) i uzyskaną mieszaninę umieszczono w atmosferze wodoru (balon) i mieszano przez 18 godz. w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono poprzez wkładkę Celite® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci czerwonego oleju (1,6 g, 94%): EI-MS m/z 186 (M+).
B3g. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin poprzez syntezę nitroarenu poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe, a następnie redukcję
PL 205 321 B1
Etap 1.
3-(5-metylo-3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzen:
Do roztworu 3-hydroksy-5-metylopirydyny (5,0 g, 45,8 mmol), 1-bromo-3-nitrobenzenu (12,0 g,
59.6 mmol) i jodku miedzi (I) (10,0 g, 73,3 mmol) w bezwodnym DMF (50 mL) dodano K2CO3 (13,0 g,
91.6 mmol) w jednej porcji. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 18 godz. i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę następnie wylano na wodę (200 mL) i ekstrahowano EtOAc (3 x 150 mL). Połączone fazy organiczne kolejno przemyto wodą (3 x 100 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (30% EtOAc/70% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (1,2 g, 13%).
3-(5-metylo-3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzen:
Roztwór 3-(5-metylo-3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzenu (1,2 g, 5,2 mmol) w EtOAc (50 mL) dodano do 10% Pd/C (0,100 g) i uzyskaną mieszaninę umieszczono w atmosferze wodoru (balon) i mieszano przez 18 godz. w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono poprzez wkładkę Celite® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci czerwonego oleju (0,9 g, 86%): CI-MS m/z 201 ((M+H)+).
2B3h. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin poprzez syntezę nitroarenu poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe, a następnie redukcję
5-nitro-2-(4-metylofenoksy)pirydyna:
Do roztworu 2-chloro-5-nitropirydyny (6,34 g, 40 mmol) w DMF (200 mL) dodano 4-metylofenolu (5,4 g, 50 mmol, 1,25 równoważnika) i K2CO3 (8,28 g, 60 mmol, 1,5 równoważnika). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę potraktowano wodą (600 mL) w celu wytworzenia precipitatu. Tę mieszaninę mieszano przez 1 godz. i ciała stałe oddzielono i kolejno przemyto 1 N roztworem NaOH (25 mL), wodą (25 mL) i eterem pet (25 mL) z wytworzeniem pożądanego produktu (7,05 g, 76%): temperatura topnienia 80-82°C; TLC (30% EtOAc/70% pet eter) Rf 0,79; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J=9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, 7-2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 231 ((M+H)+), 100%).
Dichlorowodorek 5-amino-2-(4-metylofenoksy)pirydyny:
Roztwór 5-nitro-2-(4-metylofenoksy)pirydyny (6,94 g, 30 mmol, 1 równoważnik) i EtOH (10 mL) w EtOAc (190 mL) odpędzono argonem, następnie potraktowano 10% Pd/C (0,60 g). Mieszaninę reakcyjną następnie umieszczono w atmosferze wodoru i energicznie mieszano przez 2,5 godz. Mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez wkładkę Celite®. Roztwór HCl w Et2O dodano kroplami do przesączu. Uzyskany osad oddzielono i przemyto EtOAc z wytworzeniem pożądanego produktu (7,56 g, 92%): temperatura topnienia 208-210°C (dec); TLC (50% EtOAc/50% pet eter) Rf 0,42; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J=8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,09 Hz, 2H),
PL 205 321 B1
8,46 (dd, J=2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) (NT, 100%).
B3i Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin poprzez syntezę nitroarenu poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe, a następnie redukcję
Etap 1.
4-(3-tienylotio)-1-nitrobenzen:
Do roztworu 4-nitrotiofenolu (80% czysty; 1,2 g, 6,1 mmol), 3-bromotiofenu (1,0 g, 6,1 mmol) i tlenku miedzowego (II) (0,5 g, 3,7 mmol) w bezwodnym DMF (20 mL) dodano KOH (0,3 g, 6,1 mmol) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 130°C z mieszaniem przez 42 godz. i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na mieszaninę lodu i 6N roztworu HCl (200 mL) i uzyskaną wodną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3 x 100 mL). Połączone warstwy organiczne kolejno przemyto 1M roztworem NaOH (2 x 100 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej oczyszczono przy pomocy MPLC (żel krzemionkowy; gradient od 10% EtOAc/90% heksan do 5% EtOAc/95% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M+).
4-(3-tienylotio)anilina:
4-(3-tienylotio)-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do sposobu B1.
B3j. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin poprzez syntezę nitroarenu poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe, a następnie redukcję
4-(5-pyrimininyloksy)anilina:
4-aminofenol (1,0 g, 9,2 mmol) rozpuszczono w DMF (20 mL) następnie dodano 5-bromopirymidynę (1,46 g, 9,2 mmol) i K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmol). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C przez 18 godz. i przy 130°C przez 48 godz. po których analiza GC-MS wskazała pewne pozostałości substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą (50 mL). Uzyskany roztwór ekstrahowano EtOAc (100 mL). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl (2 x 50 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałe ciała stałe oczyszczono przy pomocy MPLC (50% EtOAc/50% heksany) z wytworzeniem pożądanej aminy (0,650 g, 38%).
B3k. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin poprzez syntezę nitroarenu poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe, a następnie redukcję
Etap 1.
5-bromo-2-metoksypirydyna:
Mieszaninę 2,5-dibromopirydyny (5,5 g, 23,2 mmol) i NaOMe (3,76 g, 69,6 mmol) w MeOH (60 mL) ogrzewano w temperaturze 70°C w zamkniętym naczyniu reakcyjnym przez 42 godz., następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną potraktowano wodą (50 mL) i ekstrahowano EtOAc (2 x 100 mL). Połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem jasnożółtego, lotnego oleju (4,1 g, 95% wydajność): TLC (10% EtOAc / 90% heksan) Rf 0,57.
PL 205 321 B1
Etap 2.
5-hydroksy-2-metoksypirydyna:
Do mieszanego roztworu 5-bromo-2-metoksypirydyny (8,9 g, 47,9 mmol) w THF (175 mL) przy -78°C dodano roztwór n-butylolitu (2,5 M w heksanie; 2 8,7 mL, 71,8 mmol) kroplami i uzyskaną mieszaninę mieszano przy -78°C przez 45 min. Boran trimetylu (7,06 mL, 62,2 mmol) dodano poprzez strzykawkę i uzyskaną mieszaninę mieszano przez dodatkowe 2 godz. Jasnopomarańczową mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 0°C i potraktowano mieszaniną 3N roztworu NaOH (25 mL, 71,77 mmol) i roztworu nadtlenku wodoru (30%; approx. 50 mL). Uzyskaną żó łtą i nieznacznie mętną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej przez 30 min i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Warstwę wodną zobojętniono 1N roztworem HCl, następnie ekstrahowano Et2O (2 x 100 mL). Połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem lepkiego żółtego oleju (3,5 g, 60%).
Etap 3.
4-(5-(2-metoksy)pirydylo)oksy-1-nitrobenzen:
Do mieszanej zawiesiny NaH (97%, 1,0 g, 42 mmol) w bezwodnym DMF (100 mL) dodano roztwór 5-hydroksy-2-metoksypirydyny (3,5 g, 28 mmol) w DMF (100 mL). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz., dodano poprzez strzykawkę 4-fluoronitrobenzen (3 mL, 28 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 95°C przez noc, następnie potraktowano wodą (25 mL) i ekstrahowano EtOAc (2 x 75 mL). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały brunatny olej krystalizowano EtOAc/heksan) z wytworzeniem żółtych kryształów (5,23 g, 75%).
4-(5-(2-metoksy)pirydylo)oksyanilina:
4-(5-(2-metoksy)pirydylo)oksy-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do sposobu B3d, Etap 2.
B4a. Ogólny sposób syntezy podstawionej aniliny poprzez nukleofilowe aromatyczne podstawienie przy użyciu halopirydyny
3-(4-pirydynylotio)anilina:
Do roztworu 3-aminotiofenolu (3,8 mL, 34 mmoli) w bezwodnym DMF (90 mL) dodano chlorowodorek 4-chloropirydyny (5,4 g, 35,6 mmoli) a następnie K2CO3 (16,7 g, 121 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz., następnie rozcieńczono EtOAc (100 mL) i wodą (100 mL). Warstwę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc (2 x 100 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono poprzez wkładkę krzemionkową (gradient od 50% EtOAc/50% heksan do 70% EtOAc/30% heksan) i uzyskaną substancję roztarto z roztworem Et2O/heksan z wytworzeniem pożądanego produktu (4,6 g, 66%): TLC (100% octan etylu) Rf 0,29; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=4,8, 2H).
2B4b. Ogólny sposób syntezy podstawionej aniliny poprzez nukleofilowe aromatyczne podstawienie przy użyciu halopirydyny
PL 205 321 B1
4-(2-metylo-4-pirydynyloksy)anilina:
Do roztworu 4-aminofenolu (3,6 g, 32,8 mmol) i 4-chloropikoliny (5,0 g, 39,3 mmol) w bezwodnym DMPU (50 mL) dodano tert-butanolanu potasu (7,4 g, 65,6 mmol) w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C z mieszaniem przez 18 godz., następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Uzyskaną mieszaninę wylano na wodę (200 mL) i ekstrahowano EtOAc (3 x 150 mL). Połączone ekstrakty kolejno przemyto wodą (3 x 100 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Uzyskany olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (50% EtOAc/50% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci żółtego oleju (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201 ((M+H)+).
B4c. Ogólny sposób syntezy podstawionej aniliny poprzez nukleofilowe aromatyczne podstawienie przy użyciu halopirydyny
Metylo(4-nitrofenylo)-4-pirydylamina:
Do zawiesiny N-metylo-4-nitroaniliny (2,0 g, 13,2 mmol) i K2CO3 (7,2 g, 52,2 mmol) w DMPU (30 mL) dodano chlorowodorek 4-chloropirydyny (2,36 g, 15,77 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90°C przez 20 godz., następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 mL) i ekstrahowano EtOAc (100 mL). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, gradient od 80% EtOAc/20% heksany do 100% EtOAc) z wytworzeniem metylo(4-nitrofenylo)-4-pirydylaminy (0,42 g).
Metylo(4-aminofenylo)-4-pirydylamina:
Metylo (4-nitrofenylo)-4-pirydylaminę zredukowano w sposób analogiczny do sposobu B1.
B5. Ogólny sposób syntezy podstawionej aniliny poprzez alkilowanie fenolu a następnie redukcję nitroarenu
Etap 1.
4-(4-butoksyfenylo)tio-1-nitrobenzen:
Do roztworu 4-(4-nitrofenylo-tio)fenolu (1,50 g, 6,07 mmol) w bezwodnym DMF (75 ml) przy 0°C dodano NaH (60% w oleju mineralnym, 0,267 g, 6,67 mmol). Brunatną zawiesinę mieszano przy 0°C dopóki nie ustało wydzielanie gazu (15 min), następnie roztwór jodobutanu (1,12 g, 690 ml, 6,07 mmol) w bezwodnym DMF (20 mL) dodano kroplami przez 15 min przy 0°C. Reakcję prowadzono z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 18 godz. po którym to czasie TLC wskazało obecność nieprzereagowanego fenolu i dodatkowo jodobutanu (56 mg, 0,035 mL, 0,303 mmol, 0,05 równoważnika) i dodano NaH (13 mg, 0,334 mmol). Reakcję prowadzono z mieszaniem jeszcze przez 6 godz. w temperaturze pokojowej, następnie zatrzymano przez dodanie wody (400 mL). Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano Et2O (2 x 500 mL). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (2 x 400 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem klarownego żółtego oleju,
PL 205 321 B1 który oczyszczono przy pomocy chromatografii na żelu krzemionkowym (gradient od 20% EtOAc/80% heksan do 50% EtOAc/50% heksan) z wytworzeniem produktu w postaci żółtego ciała stałego (1,24 g, 67%): TLC (20% EtOAc/80% heksan) Rf 0,75; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,42 (app heks. ,7 = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,09 (d, J= 9 Hz, 2H).
4-(4-butoksyfenylo)tioanilina:
4-(4-butoksyfenylo)tio-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do sposobu zastosowanego przy wytwarzaniu 3-(trifluorometylo)-4-(4-pirydynylotio)aniliny (Sposób B3b, Etap 2): TLC (33% EtOAc/77% heksan) Rf 0,38.
B6. Ogólny sposób syntezy podstawionych anilin przez acylowanie Diaminoarenów
4-(4-tert-butoksykarbamoilobenzylo)anilina:
Do roztworu 4,4'-metylendianiliny (3,00 g, 15,1 mmol) w bezwodnym THF (50 mL) w temperaturze pokojowej dodano roztwór diwęglanu di-tert-butylu (3,30 g, 15,1 mmol) w bezwodnym THF (10 mL). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz., w którym to czasie TLC wykazało obecność nieprzereagowanej metylendianiliny. Dodano dodatkowo diwęglan di-tert-butylu (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 równoważnika) i reakcję prowadzono z mieszaniem pod chłodnicą zwrotną przez 16 godz. Uzyskaną mieszaninę rozcień czono Et2O (200 mL), kolejno przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (100 ml), wodą (100 mL) i nasyconym roztworem NaCl (50 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane białe ciało stałe oczyszczono przy pomocy chromatografii na żelu krzemionkowym (gradient od 33% EtOAc/67% heksan do 50% EtOAc/50% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (2,09 g, 46%): TLC (50% EtOAc/50% heksan) Rf 0,45; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,1 Hz, 2H), 9,18 (br s, 1H); FAB-MS m/z 298 (NT).
1B7. Ogólny sposób syntezy Aryl Aminy poprzez Elektrofilowe Nitrowanie a następnie redukcję
3-(4-nitrobenzylo)pirydyna:
Roztwór 3-benzylpirydyny (4,0 g, 23,6 mmol) i 70% kwasu azotowego (30 mL) ogrzewano przez noc przy 50°C. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej następnie wylano do wody z lodem (350 mL). Mieszaninę wodną następnie zalkalizowano 1N roztworem NaOH, następnie ekstrahowano Et2O (4 x 100 mL). Połączone ekstrakty kolejno przemyto wodą (3 x 100 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej oczyszczono przy pomocy MPLC (żel krzemionkowy; 50% EtOAc/50% heksan) następnie rekrystalizowano (EtOAc/heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (1,0 g, 22%): GC-MS m/z 214 (M+).
η2ν Etap 2.
3-(4-pirydynylo)metyloanilina:
3-(4-nitrobenzylo)pirydynę zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do sposobu B1.
PL 205 321 B1
B8. Ogólny sposób syntezy aryloamin poprzez podstawienie halogenkami nitrobenzylu, a następnie redukcję
4-(1-imidazolilmetylo)-1-nitrobenzen:
Do roztworu imidazole (0,5 g, 7,3 mmol) i bromek 4-nitrobenzylu (1,6 g, 7,3 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (30 mL) dodano K2CO3 (1,0 g, 7,3 mmol). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godz. i następnie wylano na wodę (200 mL) i uzyskany roztwór wodny ekstrahowano EtOAc (3 x 50 mL). Połączone warstwy organiczne kolejno przemyto wodą (3 x 50 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 50 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej oczyszczono przy pomocy MPLC (żel krzemionkowy; 25% EtOAc/75% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (1,0 g, 91%): EI-MS m/z 203 (M+).
4-(1-imidazolilmetylo)anilina:
4-(1-imidazolilmetylo)-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do sposobu B2. 1B9. Synteza hydroksymetyloanilin przez utlenianie związków nitrobenzylowych, a następnie redukcję
Etap 1.
4-(1-hydroksy-1-(4-pirydylo)metylo-1-nitrobenzen:
Do mieszanego roztworu 3-(4-nitrobenzylo)pirydyny (6,0 g, 2 8 mmol) w CH2Cl2 (90 mL) dodano m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmol) przy 10°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną kolejno przemyto 10% NaHSO3 roztwór (50 mL), nasyconym roztworem K2CO3 (50 mL) i nasyconym roztworem NaCl (50 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane żółte ciało stałe (2,68 g) rozpuszczono w bezwodnym bezwodniku octowym (30 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w MeOH (25 mL) i potraktowano 20% wodnym roztworem NH3 (30 mL). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz., następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylano do mieszaniny wody (50 mL) i CH2CI2 (50 mL). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (80% EtOAc/20% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego. (0,53 g, 8%): temperatura topnienia 110-118°C; TLC (80% EtOAc/20% heksan) Rf 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)+,100%).
4-(1-hydroksy-1-(4-pirydylo)metyloanilina:
4-(1-hydroksy-1-(4-pirydylo)-metylo-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do sposobu B3d, Etap 2.
PL 205 321 B1
B10. Synteza 2 -(N-metylokarbamoil)pirydyn poprzez reakcję Menisciego
2-(N-metylokarbamoil)-4-chloropirydyna (Uwaga: jest to wysoce ryzykowna, potencjalnie wybuchowa reakcja):
Do roztworu 4-chloropirydyny (10,0 g) w N-metyloformamidzie (250 mL) w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia dodano stężony H2SO4 (3,55 mL) (efekt egzotermiczny). Do tego dodano H2O2 (17 mL, 30% wt w H2O) a następnie FeSO4 7H2O (0,55 g) co dało efekt egzotermiczny. Reakcję prowadzono z mieszaniem w ciemności w temperaturze otoczenia przez 1 h następnie ogrzewano powoli przez 4 godz. przy 45°C. Gdy spadło wydzielanie pęcherzyków, reakcję prowadzono z ogrzewaniem w temperaturze 60°C przez 16 godz. Mętny brunatny roztwór rozcieńczono H2O (700 mL) a następnie 10% roztworem NaOH (250 mL). Mieszaninę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x 500 mL) i warstwy organiczne przemyto oddzielnie nasyconym roztworem NaCl (3 x 150 mL). Połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4) i przesączono poprzez żel krzemionkowy eluując EtOAc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i brunatną pozostałość oczyszczono przy pomocy chromatografii na żelu krzemionkowym (gradient od 50% EtOAc/50% heksan do 80% EtOAc/20% heksan). Uzyskany żółty olej krystalizowano przy 0°C przez 72 godz. z wytworzeniem 1-(N-metylokarbamoil)-4-chloropirydyny z wydajnością (0,61 g, 5,3%): TLC (50% EtOAc/50% heksan) Rf 0,50; MS; 1H NMR (CDCI3): δ 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (b s, 1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J=2,4, 5,4 Hz, ClCHCN), 3,04 (d, 3H, J=5,1 Hz, metylo); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
B11. Ogólny sposób syntezy ω-sulfonylfenyloanilin
4-(4-metylosulfonylfenoksy)-1-nitrobenzen:
Do roztworu 4-(4-metylotiofenoksy)-1-ntirobenzenu (2 g, 7,66 mmol) w CH2Cl2 (75 mL) przy 0°C powoli dodano mCPBA (57-86%, 4 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godz. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1N roztworem NaOH (25 mL). Warstwę organiczną kolejno przemyto roztworem NaOH (25 mL), wodą (25 mL) i nasyconym roztworem NaCl (25 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 4-(4-metylosulfonylfenoksy)-1-nitrobenzenu w postaci ciała stałego (2,1 g).
Etap 2.
4-(4-metylosulfonylfenoksy)-1-anilina:
4-(4-metylosulfonylfenoksy)-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do sposobu B3d, etap 2.
B12. Ogólny sposób syntezy m-alkoksyl-iO-karboksyfenyloanilin
Etap 1.
4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen:
Do roztworu -(3-karboksy-4-hydroksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (wytworzono w sposób analogiczny do sposobu B3a, etap 1, 12 mmol) w acetonie (50 mL) dodano K2CO3 (5 g) i siarczan dimetylu (3,5 mL). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc,
PL 205 321 B1 następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono poprzez wkładkę Celite®. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, zaabsorbowano na żel krzemionkowy i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (50% EtOAc/50% heksan) z wytworzeniem 4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu w postaci żółtego proszku (3 g): temperatura topnienia 115118°C.
Etap 2.
4-(3-Karboksy-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen:
Mieszaninę 4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (1,2 g), KOH (0,33 g) i wody (5 mL) w MeOH (45 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godz. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 mL) i mieszaninę wodną zakwaszono roztworem HCl. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (50 mL). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 4-(3-karboksy-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (1,04 g).
C. Ogólne sposoby syntezy mocznika
C1a. Reakcja heterocyklicznej aminy z izocyjanianem
N-(5-tert-butyl-3-tienylo)-N'-(4-fenoksyfenylo)mocznik:
Do roztworu chlorku 5-tert-butyl-3-tiofen-amonowego (wytworzono tak jak opisano w sposobie A4b; 7,28 g, 46,9 mmol, 1,0 równoważnika) w bezwodnym DMF (80 mL) dodano izocyjanian 4-fenoksyfenylu (8,92 g, 42,21 mmol, 0,9 równoważnika) w jednej porcji. Uzyskany roztwór mieszano w 5060°C przez noc, następnie rozcieńczono EtOAc (300 mL). Uzyskany roztwór kolejno przemyto H2O (200 mL), 1 N roztworem HCl (50 mL) i nasyconym roztworem NaCl (50 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane białawe ciało stałe krystalizowano (EtOAc/heksan) z wytworzeniem białego ciała stałego (13,7 g, 88%), które było zanieczyszczone w przybliżeniu 5% bis(4-fenoksyfenylo)mocznika. Część tego materiału (4,67 g) oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (9% EtOAc/27% CH2Cl2/64% cykloheksan) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (3,17 g).
C1b. Reakcja heterocyklicznej aminy z izocyjanianem 58
N-(3-tert-butyl-5-izoksazolilo)-N'-(4-fenoksyfenylo)mocznik:
Do roztworu 5-amino-3-tert-butylizoksazolu (8,93 g, 63,7 mmol, 1 równoważnik) w CH2Cl2 (60 mL) dodano izocyjanian 4-fenylooksyfenylu (15,47 g, 73,3 mmol, 1,15 równoważnik) kroplami. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni, ostatecznie dodano dodatkowo CH2CI2 (80 mL). Uzyskaną mieszaninę wylano na wodę (500 mL) i ekstrahowano Et2O (3 x 200 mL). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano (EtOAc) z wytworzeniem pożądanego produktu (15,7 g, 70%): temPL 205 321 B1 peratura topnienia 182-184°C; TLC (5% aceton/95% aceton) Rf 0,27; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 6,02 (s, 1H), 6,97 (dd, J=0,2, 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,08 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (dd, J=2,2, 6,6 Hz, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 352 ((M+H)\70%).
C1c. Reakcja heterocyklicznej aminy z izocyjanianem
N-(3-tert-butyl-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-metylofenylo)oksyfenylo)mocznik:
Roztwór 5-amino-3-tert-butylpirazolu (0,139 g, 1,0 mmol, 1,0 równoważnika) i izocyjanianu 4-(4-metylofenoksy)fenylu (0,225 g, 1,0 mmol 1,0 równoważnika) w toluenie (10 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano przy pomocy MeOH (kilka mL). Po wymieszaniu przez 30 minut, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przy pomocy preparatywnego HPLC (krzemionka, 50% EtOAc/50% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (0,121 g, 33%): temperatura topnienia 204°C; TLC (5% aceton/95% CH2Cl2) Rf 0,92; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 11,94 (br s, 1H); EI-MS m/z 364 (M+).
C1d. Reakcja heterocyklicznej aminy z izocyjanianem
N-(5-tert-butyl-3-tienylo)-N'-(2,3-dichlorofenylo)mocznik:
Pirydynę (0,163 mL, 2,02 mmol) dodano do zawiesiny chlorku 5-tert-butylotiofenamonowego (Sposób A4c; 0,30 g, 1,56 mmol) i izocyjanianu 2,3-dichlorofenylu (0,32 mL, 2,02 mmol) w CH2CI2 (10 mL) do wyklarowania mieszaniny i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc (15 mL) i wodę (15 mL). Warstwę organiczną kolejno przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (15 mL), 1N roztworem HCl (15 mL) i nasyconym roztworem NaCl (15 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Część pozostałości oczyszczono przez preparatywną HPLC (Kolumna C-18; 60% acetonitryl/40% woda/0,05% TFA) z wytworzeniem pożądanego mocznika (0,180 g, 34%): temperatura topnienia 169-170°C; TLC (20% EtOAc/80% heksan) Rf 0,57; 1H-NMR (DMSO-d5) δ 1,31 (s, 9H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, J=1,84, 7,72 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2;
FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 343 ((M+H)+, 83%), 345 ((M+H+2)+, 56%), 347 ((M+H+4)+, 12%).
C1e. Reakcja heterocyklicznej aminy z izocyjanianem
N-(3-tert-butyl-5-pirazolilo)-N'-(3,4-dichlorofenylo)mocznik:
Roztwór 5-amino-3-tert-butyl-N'-(tert-butoksykarbonylo)pirazolu (Sposób A5; 0,150 g, 0,63 mmol) i izocyjanianu 3,4-dichlorofenylu (0,118 g, 0,63 mmol) w toluenie (3,1 mL) mieszano przy 55°C przez 2 dni. Toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i ciało stałe ponownie roztworzono w mieszaninie CH2CI2 (3 mL) i TFA (1,5 mL). Po 30 min. rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnie42
PL 205 321 B1 niem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc (10 mL). Uzyskaną mieszaninę kolejno przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (10 mL) i roztworem NaCl (5 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (gradient od 40% EtOAc/60% heksan do 55%EtOAc/5% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (0,102 g, 48%): temperatura topnienia 182-184°C; TLC (40% EtOAc/60% heksan) R/0,05, FAB-MS m/z 327 ((M+H)+).
C2a. Reakcja heterocyklicznej aminy z fosgenem z wytworzeniem izocyjanianu, a następnie reakcja z podstawioną aniliną
Izocyjanian 3-tert-butyl-5-izoksazolilu:
Do roztworu fosgenu (20% w toluenie, 1,13 mL, 2,18 mmol) w CH2CI2, (20 mL) przy 0°C dodano bezwodn. pirydynę (0,176 mL, 2,18 mmol), a następnie 5-amino-3-tert-butylizoksazol (0,305 g, 2,18 mmol). Uzyskany roztwór odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 1 godz. i następnie zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Stałą pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez 0,5 godz.
N-(3-tert-butyl-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylotio)fenylo)mocznik:
Surowy izocyjanian 3-tert-butyl-5-izoksazolilu zawieszono w bezwodnym toluenie (10 mL) i szybko dodano 4-(4-pirydynylotio)anilinę (0,200 g, 0,989 mmol). Zawiesinę mieszano przy 80°C przez 2 godz. następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono roztworem EtOAc/CH2Cl2 (4:1, 125 mL). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 mL) i nasyconym roztworem NaCl (50 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany żółty olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, gradient od 2% MeOH/98% CH2CI2 do 4% MeOH/6% CH2Cl2) z wytworzeniem piany, którą roztarto (Et2O/heksan) w połączeniu z ultradźwiękami z wytworzeniem produktu w postaci białego proszku (0,18 g, 49%): TLC (5% MeOH/95% CH2Cl2) Rf 0,21; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 6,06 (s, 1H), 6,95 (d, J=5 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8 Hz, 2H), 8,32 (d, J=5 Hz, 2H), 9,13 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); FAB-MS m/z 369 ((M+H)+).
C2b. Reakcja heterocyklicznej aminy z fosgenem z wytworzeniem izocyjanianu a następnie reakcja z podstawioną aniliną
Izocyjanian 5-tert-butyl-3-izoksazolilu:
Do roztworu fosgenu (148 mL, 1,93 M w toluenie, 285 mmol) w bezwodnym CH2Cl2 (1 L) dodano 3-amino-5-(tert-butylizoksazol (10,0 g, 71 mmol) a następnie pirydynę (46 mL, 569 mmol). Mieszaninę odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc (16 godz.), następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w bezwodn. THF (350 mL) i mieszano przez 10 min. Pomarańczowy precypitat (chlorowodorek pirydyny) usunięto
PL 205 321 B1 i przesącz zawierający izocyjanian (w przybliżeniu 0,2 M w THF) użyto jako podstawowy roztwór:
GC-MS (porcję otrzymano przed zatężeniem) m/z 166 (M+).
N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylotio)fenylo)mocznik:
Do roztworu izocyjanianu 5-tert-butyl-3-izoksazolilu (247 mL, 0,2 M w THF, 49,4 mmol) dodano 4-(4-pirydynylotio)anilinę (5 g, 24,72 mmol), a następnie THF (50 mL) następnie pirydynę (4,0 mL, 49 mmol) do neutralizacji dowolnego obecnego kwasu. Mieszaninę mieszano przez noc (około 18 godz.) w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńczono EtOAc (300 mL). Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem NaCl (100 mL), nasyconym roztworem NaHCO3 (100 mL) i nasyconym roztworem NaCl (100 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję oczyszczono przy pomocy MPLC (2 x 300 g żel krzemionkowy, 30% EtOAc/70% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (8,24 g, 90%): temperatura topnienia 178-179°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 6,51 (s, 1H), 6,96 (d, J=6,25 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,83 Hz, 2H), 8,33 (d, J=6,25 Hz, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,61 (s, 1H); EI-MS m/z 368 (M+).
C2c. Reakcja heterocyklicznej aminy z fosgenem z wytworzeniem izocyjanianu, a następnie reakcja z podstawioną aniliną
N-(3-tert-butyl-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynyloksy)fenylo)mocznik:
Do roztworu fosgenu (1,9 M w toluenie, 6,8 mL) w bezwodnym CH2Cl2 (13 mL) przy 0°C powoli dodano pirydynę (0,105 mL) przez 5 minut, następnie 4-(4-pirydynyloksy)anilinę (0,250 g, 1,3 mmol) dodano w jednej porcji wywołując przejściowo żółte zabarwienie roztworu. Roztwór mieszano przy 0°C przez 1 godz., następnie odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej na 1 godz. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem następnie białe ciało stałe zawieszono w toluenie (7 mL). Do tej zawiesiny dodano w jednej porcji 5-amino-3-tert-butyl-N'-(tert-butoksykarbonylo)pirazol (0,160 g, 0,67 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C przez 12 godz. tworząc biały osad. Ciała stałe rozpuszczono w roztworze HCl i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 1 godz. z wytworzeniem nowego osadu. Białe ciało stałe przemyto (50% Et2O/50% benzyna) z wytworzeniem pożądanego mocznika (0,139 g, 59%): temperatura topnienia >228°C dec; TLC (10% MeOH/90% CHCI3) Rf 0,239; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 6,88 (d, J=6,25 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,53 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,43 (d, J=6,25 Hz, 2H), 8,92 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 12,00 (br s, 1H); EI-MS m/z relatywny stosunek zawartości izotopów 351 (NT, 24%).
C3a. Reakcja heterocyklicznej aminy z N,N'-karbonylodiimidazolem, a następnie reakcja z podstawioną aniliną
N-(3-tert-butyl-1-metylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynyloksy)fenylo)mocznik:
Do roztworu 5-amino-3-tert-butyl-1-metylopirazolu (189 g, 1,24 mol) w bezwodn. CH2Cl2 (2,3 L) dodano N,N'-karbonylodiimidazolu (214 g, 1,32 mol) w jednej porcji. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godz. przed dodaniem 4-(4-pirydynyloksy)aniliny. Mieszaninę reakcyjną
PL 205 321 B1 ogrzewano do 36°C przez 16 godz. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono EtOAc (2 L) i przemyto H2O (8 L) i nasyconym roztworem NaCl (4 L). Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przy pomocy krystalizacji (44,4% EtOAc/44,4% Et2O/11,2% heksan, 2,5 L) z wytworzeniem pożądanego mocznika w postaci białego ciała stałego (230 g, 51%): temperatura topnienia 149-152°C; 1H-NMR (DMSOA) δ 1,18 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,85 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,40 (d, J=6,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); FAB-LSIMS m/z 366 ((M+H)+).
C3b. Reakcja heterocyklicznej aminy z N,N'-karbonylodiimidazolem, a następnie reakcja z podstawioną aniliną
N-(3-tert-butyl-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylotio)fenylo)mocznik:
Do roztworu 5-amino-3-tert-butyl-N'-(tert-butoksykarbonylo)pirazolu (0,282 g, 1,18 mmol) w CH2Cl2 (1,2 mL) dodano N,N'-karbonylodiimidazol (0,200 g, 1,24 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. 3-(4-pirydynylotio)anilinę (0,239 g, 1,18 mmol) dodano do roztworu reakcyjnego w jednej porcji i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Następnie uzyskany roztwór potraktowano 10% roztworem kwasu cytrynowego (2 mL) i mieszano przez 4 godz. Warstwę organiczną ekstrahowano EtOAc (3 x 15 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono CH2Cl2 (5 mL) i kwasem trifluorooctowym (2 mL) i uzyskany roztwór mieszano przez 4 godz. Trifluorooctową mieszaninę reakcyjną zalkalizowano nasyconym roztworem NaHCO3, następnie ekstrahowano CH2Cl2 (3 x 15 mL). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (5% MeOH/95% CH2CI2). Uzyskane brunatne ciało stałe roztarto z ultradźwiękami (50% Et2O/50% benzyna) z wytworzeniem pożądanego mocznika (0,122 g, 28%): temperatura topnienia >224°C dec; TLC (5% MeOH/ 95% CHCI3) Rf 0,067; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 5,98 (s, 1H), 7,04 (dm, J=13,24 Hz, 2H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,807,82 (m, 1H), 8,36 (dm, J=15,44 Hz, 2H), 8,96 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 11,97 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 368 (M+, 100%).
C4a. Reakcja podstawionej aniliny z N,N'-karbonylodiimidazolem a następnie reakcja z heterocykliczną aminą
N-(3-tert-butyl-1-metylo-5-pirazolilo)-N'-pirydynylometylo)fenylo)mocznik:
Do roztworu 4-(4-pirydynylometylo)aniliny (0,200 g, 1,08 mmol) w CH2CI2 (10 mL) dodano N,N'-karbonylodiimidazol (0,200 g, 1,23 mmol). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojoweje przez 1 godz. po czym analiza TLC wskazała brak wyjściowej aniliny. Mieszaninę reakcyjną następnie potraktowano 5-amino-3-tert-butyl-1-metylopirazolem (0,165 g, 1,08 mmol) i mieszano w 4045°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (gradient od 20% aceton/80% CH2CI2 do 60% aceton/40% CH2CI2) i uzyskane ciała stałe krystalizowano (Et2O) z wytworzeniem pożądanego mocznika (0,227 g, 58%): TLC (4% MeOH/96% CH2Cl2) Rf 0,15; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J=6 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,45-8,42 (m, 3H), 8,81 (s, 1H); FAB-MS m/z 364 (M+H)+).
C4b. Reakcja podstawionej aniliny z N,N'-karbonylodiimidazolem a następnie reakcja z heterocykliczną aminą
PL 205 321 B1
N-(3-tert-butyl-5-pirazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazoliloksy)fenylo)mocznik:
Roztwór 3-(2-benzotiazoliloksy)aniliny (0,24 g, 1,0 mmol, 1,0 równoważnika) i N,N'-karbonylodimidazolu (0,162 g, 1,0 mmol, 1,0 równoważnika) w toluenie (10 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Dodano 5-amino-3-tert-butylpirazol (0,139 g, 1,0 mmol) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Uzyskaną mieszaninę wylano na wodę i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 50 mL). Połączone warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczono w minimalnej ilości CH2Cl2. Dodano benzynę i uzyskany biały precipitat ponownie poddano procedurze krystalizacji z wytworzeniem pożądanego produktu (0,015 g, 4%): temperatura topnienia 110-111°C; TLC (5% aceton/95% CH2Cl2) Rf 0,05; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,21-7,44 (m, 4H), 7,68 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 11,98 (br s, 1H); EI-MS m/z 408 (M+).
C4c. Reakcja heterocyklicznej aminy z fosgenem z wytworzeniem izocyjanianu a następnie reakcja z podstawioną aniliną
N-(5-tert-butyl-3-tienylo)-N'-(4-(4-pirydynyloksy)fenylo)mocznik:
Do lodowato zimnego roztworu fosgenu (1,93M w toluen; 0,92 mL, 1,77 mmol) w CH2Cl2 (5 mL) dodano roztwór 4-(4-pirydynyloksy)aniliny (0,30 g, 1,61 mmol) i pirydyny (0,255 g, 3,22 mmol) w CH2Cl2 (5 mL). Uzyskaną mieszaninę odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godz., następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (5 mL), następnie potraktowano chlorkim 5-tert-butylotiofenamonowym (Sposób A4c; 0,206 g, 1,07 mmol), a następnie pirydyną (0,5 mL). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz., następnie potraktowano 2-(dimetyloamino)etyloaminą (1 mL), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 30 min. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono EtOAc (50 mL), kolejno przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (50 mL) i nasyconym roztworem NaCl (50 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (gradient od 30% EtOAc/70% heksan do 100% EtOAc) z wytworzeniem pożądanego produktu (0,38 g, 97%): TLC (50% EtOAc/50% heksan) Rf 0,13; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,26 (s, 9H), 6,65 (d, J=1,48 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=1,47, 4,24 Hz, 2H), 6,86 (d, J=1,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,83 Hz, 2H), 8,39 (br s, 2H), 8,41 (d, J=1,47 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 32,1 (3C), 34,4, 106,2, 112,0 (2C), 116,6, 121,3 (2C), 121,5 (2C), 134,9, 136,1, 149,0, 151,0 (2C), 154,0, 156,9, 165,2; FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 368 ((M+H)+, 100%).
C5. Ogólny sposób przeprowadzania reakcji podstawionej aniliny z trifosgenem z następnie reakcji z drugą podstawioną aminą
N-(3-tert-butyl-4-metylo-5-izoksazolilo)-N'-(2-fluorenylo)mocznik:
Do roztworu trifosgenu (55 mg, 0,185 mmol, 0,37 równoważnik) w 1,2-dichloroetanie (1.0 mL) dodano roztwór 5-amino-4-metylo-3-tert-butylizoksazolu (77,1 mg, 0,50 mmol, 1,0 równoważnik) i diizopropyletyloaminy (0,104 mL, 0,60 mmol, 1,2 równoważ nik) w 1,2-dichloroetanie (1,0 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano przy 70°C przez 2 godz., ochłodzono do temperatury pokojowej i potrak46
PL 205 321 B1 towano z zastosowaniem roztworu 2-aminofluorenu (30,6 mg, 0,50 mmol, 1,0 równoważnik) i diizopropyletyloaminy (0,087 mL, 1,0 równoważnik) w 1,2-dichloroetanie (1,0 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano przy 40°C przez 3 godz. i następnie w temperaturze pokojowej przez 17 godz. co spowodowało wytrącenie osadu. Ciała stałe przemyto Et2O i heksanami z wytworzeniem pożądanego mocznika w postaci beżowego ciała stałego (25 mg, 14%): temperatura topnienia 179-181°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,22 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,51 (d, J=7, 3 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,89 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 362 ((M+H)-).
C6. Ogólny sposób syntezy mocznika przez przegrupowanie Curtiusa i stabilizację karbaminianu ο
Etap 1.
5-metylo-2-(azydokarbonylo)tiofen:
Do roztworu kwasu 5-metylo-2-tiofenokarboksylowego (1,06 g, 7,5 mmol) i Et3N (1,25 mL, 9,0 mmol) w acetonie (50 mL) przy -10°C powoli dodano chloromrówczan etylu (1,07 mL, 11,2 mmol) w celu utrzymywania wewnętrznej temperatury poniżej 5°C. Roztwór azydku sodu (0,83 g, 12,7 mmol) w wodzie (6 mL) dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godz. przy 0°C. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono CH2CI2 (10 mL) i przemyto nasyconym roztworem NaCl (10 mL). Warstwę wodną ponownie ekstrahowano CH2Cl2 (10 mL) i połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (10% EtOAc/90% heksany) z wytworzeniem estru azydku (0,94 g, 75%). Ester azydku (100 mg, 0,6 mmol) w bezwodnym toluenie (10 mL) ogrzewano do temperatury wrzenia przez 1 godz. następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Ten roztwór użyto jako roztwór wyjściowy do późniejszych reakcji.
Etap 2.
Izocyjanian 5-metylo-2-tiofenu:
5-metylo-2-(azydokarbonylo)tiofen (0,100 g, 0,598 mmol) w bezwodnym toluenie (10 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz. następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Ten roztwór użyto jako roztwór wyjściowy do późniejszych reakcji.
Etap 3.
N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(5-metylo-2-tienylo)mocznik:
Do roztworu izocyjanianu 5-metylo-2-tiofenu (0,598 mmol) w toluenie (10 mL) w temperaturze pokojowej dodano 3-amino-5-tert-butylizoksazol (0,092 g, 0,658 mmol) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (50 mL) i kolejno przemyto 1 N roztworem HCl (2 x 25 mL) i nasyconym roztworem NaCl (25 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przy pomocy MPLC (20% EtOAc/80% heksan) z wytworzeniem pożądanego mocznika (0,156 g, 93%): temperatura topnienia 200-201°C; TLC (20% EtOAc/80% heksan) Rf 0,20; EI-MS m/z 368 (NT).
C7. Ogólne sposoby syntezy mocznika przez przegrupowanie Curtiusa i stabilizację izocyjanianu
CI
CHO
Etap 1.
3-Chloro-4,4-dimetylopent-2-enal:
PL 205 321 B1
POCI3 (67,2 mL, 0,72 mol) dodano do ochłodzonego (0°C) DMF (60,6 mL, 0,78 mol) z prędkością taką aby utrzymać wewnętrzną temperaturę poniżej 20°C. Lepką zawiesinę ogrzewano do stopienia ciał stałych (w przybliżeniu 40°C), następnie dodano w jednej porcji pinakolon (37,5 mL, 0,30 mol). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano do 55°C przez 2 h i do 75°C przez dodatkowe 2 godz. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, następnie potraktowano THF (200 mL) i wodą (200 mL), mieszano energicznie przez 3 godz. i ekstrahowano EtOAc (500 mL). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl (200 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono poprzez wkładkę krzemionkową (CH2Cl2) z wytworzeniem pożądanego aldehydu w postaci pomarańczowego oleju (15,5 g, 35%): TLC (5% EtOAc/95% heksan) Rf 0,54; 1H NMR (CDCl3) δ 1,26 (s, 9H), 6,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 10,05 (d, J=6,6 Hz, 1H).
COjMe
Etap 2.
5-tert-butyl-2-tiofenkarboksylan metylu:
Do roztworu 3-chloro-4,4-dimetylopent-2-enalu (1,93 g, 13,2 mmol) w bezwodn. DMF (60 mL) dodano roztwór Na2S (1,23 g, 15,8 mmol) w wodzie (10 mL). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min w celu wytworzenia białego precipitatu, następnie zawiesinę potraktowano bromooctanem etylu (2,42 g, 15,8 mmol) aby powoli rozpuścić ciała stałe. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz., następnie potraktowano 1 N roztworem HCl (200 mL) i mieszano przez 1 godz. Uzyskany roztwór ekstrahowano EtOAc (300 mL). Fazę organiczną kolejno przemyto 1 N roztworem HCl (200 mL), wodą (2 x 200 mL) i nasyconym roztworem NaCl (200 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (5% EtOAc/95% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (0,95 g, 36%): TLC (20% EtOAc/80% heksan) Rf 0,79; 1H NMR (CDCl3) δ 1,39 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J=4,1 Hz, 1H); GC-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 198 (M-, 25%).
co2h
Etap 3.
Kwas 5-tert-butyl-2-tiofenkarboksylowy:
5-tert-butyl-2-tiofenkarboksylan metylu (0,10 g, 0,51 mmol) dodano do roztworu KOH (0,33 M w 90% MeOH/10% woda, 2,4 mL, 0,80 mmol) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. EtOAc (5 mL) dodano do mieszaniny reakcyjnej, następnie pH nastawiono na w organiczną przemyto wodą (5 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (0,4 mmHg) z wytworzeniem pożądanego kwasu karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego (0,067 g, 73%): TLC (20% EtOAc/79,5% heksan/0,5% AcOH) Rf 0,29; 1H NMR (CDCI3) δ 1,41 (s, 9H), 6,89 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J=3,7 Hz, 1H), 12,30 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 32,1 (3C), 35,2, 122,9, 129,2, 135,1, 167,5, 168,2.
Cl
PL 205 321 B1
Etap 4.
N-(5-tert-butyl-2-tienylo)-N'-(2,3-dichlorofenylo)mocznik:
Mieszaninę kwasu 5-tert-butyl-2-tiofenokarboksylowego (0,066 g, 0,036 mmol), DPPA (0,109 g, 0,39 mmol) i Et3N (0,040 g, 0,39 mmol) w toluenie (4 mL) ogrzewano do temperatury 80°C przez 2 godz., dodano 2,3-dichloroanilinę (0,116 g, 0,72 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C przez dodatkowe 2 godz. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i potraktowano EtOAc (50 mL). Warstwę organiczną przemyto 1 N roztworem HCl (3 x 50 mL), nasyconym roztworem NaHCO3 (50 mL) i nasyconym roztworem NaCl (50 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (5% EtOAc/95% heksan) z wytworzeniem pożądanego mocznika w postaci purpurowego ciała stałego (0,030 g, 24%): TLC (10% EtOAc/90% heksan) Rf 0,28; 1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (s, 9H), 6,59 (br s, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,66 (br s, 1H), 8,13 (dd, J=2,9, 7,8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCI3) δ 32,2 (3C), 34,6, 117,4, 119,07, 119,15, 119,2, 121,5, 124,4, 127,6, 132,6, 135,2, 136,6, 153,4; HPLC ES-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 343 ((M+H)+, 100%), 345 ((M+H+2)-, 67%), 347 ((M+H+4)+, 14%).
C8. Kombinatoryczny sposób syntezy difenylomoczników przy zastosowaniu trifosgenu
Jedną spośród anilin do sprzężenia rozpuszczono w dichloroetanie (0,10 M). Ten roztwór dodano do 8 mL fiolki (0,5 mL) zawierającej dichloroetan (1 mL). Do tego dodano roztwór trifosgenu (0,12 M w dichloroetanie, 0,2 mL, 0,4 równoważnik), a następnie diizopropyletyloaminę (0,35 M w dichloroetanie, 0,2 mL, 1,2 równoważnik). Fiolkę zamknięto i ogrzewano w 80°C przez 5 godz., następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej na w przybliżeniu 10 godz. Dodano drugą anilinę (0,10 M w dichloroetanie, 0,5 mL, 1,0 równoważnik), a następnie diizopropyletyloaminę (0,35 M w dichloroetanie, 0,2 mL, 1,2 równoważnik). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godz., ochłodzono do temperatury pokojowej i potraktowano MeOH (0,5 mL). Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkty oczyszczono przy pomocy przeciwfazowego HPLC.
D. Różne sposoby syntezy moczników
D1. Elektrofilowe chlorowcowanie
N-2-bromo-5-tert-butyl-3-tienylo)-N'-(4-metylofenylo)mocznik:
Do zawiesiny N-(5-tert-butyl-3-tienylo)-N'-(4-metylofenylo)mocznika (0,50 g, 1,7 mmol) w CHCl3 (20 mL) w temperaturze pokojowej powoli dodano roztwór Br2 (0,09 mL, 1,7 mmol) w CHCl3 (10 mL) poprzez lejek powodując, że mieszanina reakcyjna stała się homogeniczna. Mieszanie kontynuowano 20 min po czym analiza TLC wskazała całkowitą reakcję. Reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto (2 x Et2O/heksan) z wytworzeniem bromowanego produktu w postaci brunatnego proszku (0,43 g, 76%): temperatura topnienia 161-163°C; TLC (20% EtOAc/80% heksan) Rf 0,71; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 7,07 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20,3, 31,6 (3C), 34,7, 89,6, 117,5, 118,1 (2C), 129,2 (2C), 130,8, 136,0, 136,9, 151,8, 155,2; FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 367 ((M+H)+ 98%), 369 (M+2+H)+, 100%).
D2. Synteza ω-alkoksylomoczników
PL 205 321 B1
Etap 1.
N-(5-tert-butyl-3-tienylo)-N-(4-(4-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik:
Roztwór N-(5-tert-butyl-3-tienylo)-N'-(4-(4-metoksyfenylo)oksyfenylo)mocznika (1,2 g, 3 mmol) w CH2CI2 (50 mL) ochłodzono do -78°C i potraktowano BBr3 (1,0 M w CH2CI2, 4,5 mL, 4,5 mmol, 1,5 równoważnika) kroplami poprzez strzykawkę. Uzyskaną jasnożółtą mieszaninę ogrzewano powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (50 mL), następnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (50 mL) i nasyconym roztworem NaCl (50 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono poprzez chromatografię rzutową (gradient od 10% EtOAc/90% heksan do 25% EtOAc/75% heksan) z wytworzeniem pożądanego fenol jako tan foam (1,1 g, 92%): TLC (20% EtOAc/80% heksan) Rf 0,23; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 6,72-6,84 (m, 7H), 6,97 (d, J=1,47 Hz, 1H), 7,37 (dm, J=9,19 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 383 ((M+H)+, 33%).
N-(5-tert-butyl-3-tienylo)-N'-(4-(4-etoksyfenylo)oksyfenylo)mocznik:
Do mieszaniny N-tert-butyl-5-tienyl-N'-(4-(4-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznika (0,20 g, 0,5 mmol) i Cs2CO3 (0,18 g, 0,55 mmol, 1,1 równoważnika) w rozdzielającym reagenty acetonie (10 mL) dodano jodek etylu (0,08 mL, 1,0 mmol, 2 równoważnika) poprzez strzykawkę i uzyskaną zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godz. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i ciała stałe przemyto EtOAc. Połączone fazy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono poprzez preparatywne HPLC (60% CH3CN/40% H2O/0,05% TFA) z wytworzeniem pożądanego mocznika w postaci bezbarwnego proszku (0,16 g, 73%): temperatura topnienia 155-156°C; TLC (20% EtOAC/80% heksan) Rf 0,40; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 1,30 (t, ,7 = 6,99 Hz, 3H), 3,97 (q, J=6,99 Hz, 2H), 6,80 (d, J=1,47 Hz, 1H), 6,86 (dm, J=8,82 Hz, 2H), 6,90 (s, 4H), 6,98 (d, J=1,47, 1H), 7,40 (dm, J=8,83 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 14,7, 32,0 (3C), 33,9, 63,3, 102,5, 115,5 (2C), 116,3, 118,4 (2C), 119,7 (2C), 119,8 (2C), 135,0, 136,3, 150,4, 152,1, 152,4, 154,4, 154,7; FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 411 ((M+H)+ 15%).
N-(3-tert-butyl-1-metylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-acetaminofenylo)metylofenylo)mocznik:
Do roztworu N-(3-tert-butyl-1-metylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-aminofenylo)metylofenylo)mocznika (0,300 g, 0,795 mmol) w CH2Cl2 (15 mL) przy 0°C dodano chlorek acetylu (0,057 mL, 0,795 mmol), a nastę pnie bezwodny Et3N (0,111 mL, 0,795 mmol). Roztwór odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej na 4 godz., następnie rozcieńczono EtOAc (200 mL). Warstwę organiczną kolejno przemyto 1M roztworem HCl (125 mL) następnie wodą (100 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez filtrację poprzez wkładkę krzemionkową (EtOAc) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (0,160 g, 48%): TLC (EtOAc) Rf 0,33; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,17 (8, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+).
PL 205 321 B1
D4. Ogólny sposób konwersji zawierających ester moczników w alkohole zawierające moczniki
N-(N'-(2-hydroksyetylo)-3-tert-butyl-5-pirazolilo)-N'-(2,3-dichlorofenylo)mocznik:
Roztwór N-(N'-(2-(2,3-dichlorofenyloamino)karbonylooksyetylo)-3-tert-butyl-5-pirazolilo)-N'-(2,3-dichlorofenylo)mocznika (wytworzonego tak jak w sposobie A3; 0,4 g, 0,72 mmoli) i NaOH (0,8 mL, 5N w wodzie, 4,0 mmoli) w EtOH (7 mL) ogrzewano w temperaturze około 65°C przez 3 godz. w którym to czasie TLC wykazało całkowitą reakcję. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (25 mL) i zakwaszono 2N roztworem HCl (3 mL). Uzyskaną fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl (25 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano (Et2O) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (0,17 g, 64%): TLC (60% EtOAc/40% heksan) Rf 0,16; 1H-NMR (DMSO-d) S 1,23 (s, 9H), 3,70 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,7 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 8,06-8,09 (m, 1H), 9,00 (br s, 1H), 9,70 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 371 ((M+H)+ 100%).
D5a. Ogólny sposób konwersji zawierających ester moczników w zawierające amid moczniki
N-(N'-(karboksymetylo)-3-tert-butyl-5-pirazolilo)-N'-(2,3-dichlorofenylo)mocznik:
Roztwór N-(N'-(etoksykarbonylometylo)-3-tert-butyl-5-pirazolilo)-N'-(2,3-dichlorofenylo)mocznika (wytworzonego tak jak w sposobie A3, 0,46 g, 1,11 mmoli) i NaOH (1,2 mL, 5N w wodzie, 6,0 mmoli) w EtOH (7 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. w którym to czasie TLC wykazało całkowitą reakcję. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (25 mL) i zakwaszono 2N roztworem HCl (4 mL). Uzyskaną fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl (25 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano (Et2O/heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (0,38 g, 89%): TLC (10% MeOH/90% CH2Cl2) Rf 0,04; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,21 (s, 9H), 4,81 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 8,09-8,12 (m, 1H), 8,76 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 385 ((M+H)+, 100%).
N-(N'-((metylokarbamoil)metylo)-3-tert-butyl-5-pirazolilo)-N'-(2,3-dichlorofenylo)mocznik:
Roztwór N-(N'-(karboksymetylo)-3-tert-butyl-5-pirazolilo)-N'-(2,3-dichlorofenylo)mocznika (100 mg,
0,26 mmole) i N,N'-karbonylodiimidazolu (45 mg, 0,28 mmole) w CH2CI2 (10 mL) mieszano w temperaturze pokojowej 4 godz. w którym to czasie TLC wykazało powstawanie odpowiedniego bezwodnika (TLC (50% aceton/50% CH2Cl2) Rf 0,81). Następnie dodano suchy chlorowodorek metyloaminy (28 mg, 0,41 mmole), a następnie diizopropyletyloaminy (0,07 mL, 0,40 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie rozcieńczono CH2CI2, przemyto wodą
PL 205 321 B1 (30 mL), nasyconym roztworem NaCl (30 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (gradient od 10% aceton/90% CH2CI2 do 40% aceton/60% CH2Cl2) i pozostałość krystalizowano (Et2O/heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (47 mg, 46%): TLC (60% aceton/40% CH2Cl2) Rf 0,59; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9H), 2,63 (d, J=4,5 Hz, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,02-8,12 (m, 2H), 8,79 (br s, 1H), 9,20 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relatywny stosunek zawartości izotopów) 398 ((M+H)+, 30%).
D5b. Ogólny sposób konwersji zawierających ester moczników w zawierające amid moczniki
N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-karboksyfenylo)oksyfenylo)mocznik:
Do roztworu N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-etoksyoksykarbonylofenylo)oksyfenylo)mocznika (0,524 g, 1,24 mmol) w mieszaninie EtOH (4 mL) i THF (4 mL) dodano 1M roztwór NaOH (2 mL) i uzyskany roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono wodą (20 mL) i potraktowano 3M roztworem HCl (20 mL) z wytworzeniem białego osadu. Ciała stałe przemyto wodą (50 mL) i heksanem (50 mL) i następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (w przybliżeniu 0,4 mmHg) z wytworzeniem pożądanego produktu (0,368 g, 75%). Ten materiał został użyty w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2.
N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(N-metylokarbamoil)fenylo)oksyfenylo)mocznik:
Roztwór N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-karboksyfenylo)oksyfenylo)mocznika (0,100 g,
0,25 mmol), metyloaminy (2,0 M w THF; 0,140 mL, 0,278 mmol), chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (76 mg, 0,39 mmol) i N-metylomorfoliny (0,030 mL, 0,27 mmol) w mieszaninie THF (3 mL) i DMF (3 mL) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie wylano do 1M roztworu kwas cytrynowego (20 mL) i ekstrahowano EtOAc (3 x 15 mL). Połączone ekstrakty kolejno przemyto wodą (3 x 10 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 10 mL), osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (60% EtOAc/40% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (42 mg, 40%): EI-MS m/z 409 ((M+H)+).
D6. Ogólny sposób konwersji moczników zawierających aminę w zawierające amid moczniki
N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-aminofenylo)oksyfenylo)mocznik:
Do roztworu N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-tert-butoksykarbonyloaminofenylo)oksyfenylo)mocznika (wytworzono w sposób analogiczny do sposobu B6 następnie C2b; 0,050 g, 0,11 mmol) w bezwodnym 1,4-dioksanie (3 mL) dodano stężony roztwór HCl (1 mL) w jednej porcji i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie wylano na wodę (10 mL) i EtOAc (10 mL) i zalkalizowano stosując 1M roztwór NaOH (5 mL). Warstwę wodną ekstrahowano
PL 205 321 B1
EtOAc (3 x 10 mL). Połączone warstwy organiczne kolejno przemyto wodą (3 x 100 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (26 mg, 66%). EI-MS m/z 367 ((M+H)+).
D7. Ogólny sposób utleniania moczników zawierających pirydynę
N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(N-oksopirydynylo)metylofenylo)mocznik:
Do roztworu N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznika (0,100 g,
0,29 mmol) w CHCI3 (10 mL) dodano m-CPBA (70% czysty, 0,155 g, 0,63 mmol) i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godz. Mieszaninę reakcyjną następnie potraktowano nasyconym roztworem K2CO3 (10 mL). Po 5 minutach, roztwór rozcieńczono CHCI3 (50 mL). Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem wodnym NaHSO3 (25 mL), nasyconym roztworem NaHCO3 (25 mL) i nasyconym roztworem NaCl (25 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe oczyszczono przy pomocy MPLC (15% MeOH/85% EtOAc) z wytworzeniem N-tlenku (0,082 g, 79%).
D8. Ogólny sposób acylowania moczników zawierających hydroksyl
N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-acetoksyfenylooksy)fenylo)mocznik:
Do roztworu N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-hydroksyfenylooksy)fenylo)mocznika (0,100 g,
0,272 mmol), N,N-dimetyloaminopirydyny (0,003 g, 0,027 mmol) i Et3N (0,075 mL, 0,544 mmol) w bezwodnym THF (5 mL) dodano bezwodnik octowy (0,028 mL, 0,299 mmol) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godz. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc (10 mL). Uzyskany roztwór kolejno przemyto 5% kwasem cytrynowym (10 mL), nasyconym roztworem NaHCO3 (10 mL) i nasyconym roztworem NaCl (10 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleju który powoli się zestalił na szkle (0,104 g, 93%) po odstawieniu pod zmniejszonym ciśnieniem (w przybliżeniu 0,4 mmHg): TLC (40% EtOAc/60% heksan) Rf 0,55; FAB-MS m/z 410 ((M+H)+).
N-5-(tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(2(1H)-pirydynon-5-ylo)oksyfenylo)mocznik:
Roztwór N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(5-(2-metoksy)pirydylo)oksyaniliny (wytworzono w sposób analogiczny do sposobu B3k i C3b; 1,2 g, 3,14 mmol) i jodku trimetylosililu (0,89 mL, 6,28 mmol) w CH2Cl2 (30 mL) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie ogrzewano w 40°C przez 2 godz. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem i pozostał o ść oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (gradient od 80% EtOAc/20% heksany do 15% MeOH/85% EtOAc) z wytworzeniem pożądanego produktu (0,87 g, 75%): temperatura topnienia 175180°C; TLC (80% EtOAc/20% heksan) Rf 0,05; FAB-MS m/z 369 ((M+H)-, 100%).
PL 205 321 B1
N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(5-(2-etoksy)pirydylo)oksyfenylo)mocznik:
Zawiesinę N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(2(1H)-pirydynon-5-ylo)oksyfenylo)mocznika (0,1 g,
0,27 mmol) i Ag2CO3 (0,05 g, 0,18 mmol) w benzenie (3 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min. Dodano jodoetan (0,023 mL, 0,285 mmol) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciemności przez noc. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono poprzez wkładkę Celite® następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (gradient od 25% EtOAc/75% heksan do 40% EtOAc/60% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (0,041 g, 38%): temperatura topnienia 146°C; TLC (40% EtOAc/60% heksan) Rf 0,49; FAB-MS m/z 397 ((M+H)+, 100%).
D10. Redukcja moczników zawierających aldehyd lub keton do moczników zawierających wodorotlenek
N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(1-hydroksyetylo)fenylo)oksyfenylo)mocznik:
Do roztworu N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(1-acetylfenylo)oksyfenylo)mocznika (wytworzono w sposób analogiczny do sposobu B1 i C2b; 0,060 g, 0,15 mmol) w MeOH (10 mL) dodano NaBH4 (0,008 g, 0,21 mmol) w jednej porcji. Mieszaninę mieszano przez 2 godz. w temperaturze pokojowej, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (20 mL) i 3M roztwór HCl (2 mL) i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3 x 20 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (3 x 10 mL) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 10 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane białe ciało stałe oczyszczono przy pomocy ucierania (Et2O/heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu (0,021 g, 32%): temperatura topnienia 80-85°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,10 (br s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,90 (m, 4H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); HPLC ES-MS m/: 396 ((M+H)+).
D11. Synteza moczników podstawionych azotem przez przegrupowanie Curtiusa moczników
N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-(benzyloksykarbonyloamino)fenylo)oksyfenylo)mocznik: Do roztworu N-(5-tert-butyl-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-karboksyfenylo)oksyfenylo)mocznika (wytworzono w sposób analogiczny do sposobu B3a, Etap 2 i C2b; 1,0 g, 2,5 mmol) w bezwodnym toluenie (20 mL) dodano Et3N (0,395 mL, 2,8 mmol) i DPPA (0,610 mL, 2,8 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C z mieszaniem przez 1,5 godz. następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Dodano alkohol benzylowy (0,370 mL, 3,5 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C z mieszaniem przez 3 godz. następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Uzyskaną mieszaninę wylano do 10% roztworu HCl (50 mL) i tak uzyskany roztwór ekstrahowano EtOAc (3 x 50 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (3 x 50 mL) i nasyconym NaCl (2 x 50 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy olej
PL 205 321 B1 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (30% EtOAc/70% heksan) z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (0,7 g, 60%): temperatura topnienia 73-75°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9H), 5,10 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,55 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,70 (m, 7H), 8,78 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,81 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 501 ((M+H)+).
Zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi powyżej wytworzono następujące związki:
T a b l i c a 1.
5-podstawione-3-izoksazolilo moczniki
R1 °vXKIA.rR2
Ν Ν N Η H
Numer R1 R2 temp. topn. (°C) TLC Rf system rozp. widmo masowe [źró- dło] sposób wytw.
1 t-Bu 148- 149 352 (M+H)+ [FAB] C2b
2 t-Bu 176- 177 0,16 5% MeOH/ 95% CH2C12 386 (M+H) + [FAB] C2b
3 t-Bu Cl 0,50 30% EtOAc/ 70% heksan 400 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C2b
4 t-Bu -θ-0-^^Me 156- 157 0,50 30% EtOAc/ 70% heksan 366(M+ H) + [HPLC ES-MS] C2b
5 t-Bu Me Et 0,80 40% EtOAc/ 60% heksan 492 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C2b
6 t-Bu 190- 191 0,15 30% EtOAc/ 70% heksan 350 (M+) [HI] C2b
7 t-Bu Ó°O 0,55 20% EtOAc/ 80% heksan 352 (M+H) + [FAB] C2b
8 t-Bu 0,25 20% EtOAc/ 80% heksan 367 (M+) [El] C2b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
9 t-Bu ~O+° x=/ Ph 0,15 20% EtOAc/ 80% heksan 363 (M+) [El] C2b
10 t-Bu Me “O~s_0 0,30 20% EtOAc/ 80% heksan 381 (M+) [El] C2b
11 t-Bu 0,25 30% EtOAc/ 70% heksan 425 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b, C2b
12 t-Bu 175- 177 0,25 30% EtOAc/ 70% heksan 409(M+ H) + [HPLC ES-MS] B3a, etap 1, B3b etap 2, C2b
13 t-Bu 0,35 30% EtOAc/ 70% heksan 402(M+ H) + [HPLC ES-MS] B3b, C2b
14 t-Bu 0,20 30% EtOAc/ 70% heksan 403 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b, C2b
15 t-Bu ¥>>-Cb 0,25 30% EtOAc/ 70% heksan 419 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b, C2b
16 t-Bu 0,20 30% EtOAc/ 70% heksan ' 419 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b, C2b
17 t-Bu “°-D 0,40 30% EtOAc/ 70% heksan 352 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C2b
18 t-Bu _ΖΛ <O ο-. 0,40 30% EtOAc/ 70% heksan 365 (M+) [El] C2b
19 t-Bu -Οθ-Ο°Η 0,15 30% EtOAc/ 70% heksan 367 (M+) [El] E3a, C2b, D2 etap 1
20 t-Bu 200- 201 0,20 20% EtOAc/ 80% heksan 280 (M+H)+ [FAB] C6
21 t-Bu 178- 179 368 (M+) [El] B4a, C2b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
22 t-Bu 164- 165 0,25 30% EtOAc/ 70% heksan 351 (M+H)+ [FAB] BI, C2b
23 t-Bu 170- 172 0,15 30% EtOAc/ 70% heksan 351(M+ H) + [FAB] B7, BI, C2b
24 t-Bu 179- 182 0,20 30% EtOAc/ 70% heksan 387 (M+H) + [FAB] C2b
25 t-Bu -Ο°-Οθ 0 Me 0,55 40% EtOAc/ 60% heksan 410 (M+H)[FAB] B3b, C2b, D2 etap 1, D8
26 t-Bu Me 176- 182 0,55 25% EtOAc/ 75% heksan 366 (M+H) + [FAB] B3a, C2b
27 t-Bu Me -cy°^D 0,40 25% EtOAc/ 75% heksan 366(M+ H) + [FAB] B3a, C2b
28 t-Bu Me —Q—^-Me 150- 158 0,45 25% EtOAc/ 75% heksan 380 (M+H) + [FAB] B3a, C2b
29 t-Bu HO 0,30 25% EtOAc/ 75% heksan 368 (M+H)+ [FAB] C2b
30 t-Bu 118- 122 0,50 25% EtOAc/ 75% heksan 420 (M+H)+ [FAB] B3a etap 1, B3b etap 2, C2b
31 t-Bu - 195- 197 0,30 25% EtOAc/ 75% heksan 397 (M+) [FAB] C2b
32 t-Bu Me -&°-o 0,80 25% EtOAc/ 75% heksan 366 (M+H) + [FAB] B3a, C2b
33 t-Bu —θ OMe 155- 156 0,55 30% EtOAc/ 70% heksan 382 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
34 t-Bu 137- 141 0,62 25% EtOAc/ 75% heksan 410 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b, D2
35 t-Bu Ο-θ>- OPr-i 164- 166 0,60 25% EtOAc/ 75% heksan 410(M+ H) + [FAB] B3a, C2b, D2
36 t-Bu OH 78-80 0,15 25% EtOAc/ 75% heksan 368(M+ H) + [FAB] C2b
37 t-Bu 167- 169 374 (M+H)+ [FAB] B3i, BI, C2b
38 t-Bu —<θ-ο~<θ-(:ο3 Η 200 dec 0,30 5% MeOH/ 0,5% Ac OH/ 94,5% CH2C12 396(M+ H) + [FAB] B3 a etap 2, C2b
39 t-Bu co2h 234 dec 0,30 5% MeOH 0,5% Ac OH/ 94,5% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] B3a etap 2, C2b
40 t-Bu 203- 206 0,35 10% MeOH 0,5% AcOH/ 89,5% EtOAc 340 (M+H)+ [FAB] B8, B2b, C2b
41 t-Bu 0 177- 180 419 (M+H)+ [FAB] B8, B2b, C2b
42 t-Bu - _sXSn 158- 159 0,25 30% EtOAc/ 70% heksan 369(M+ H) + [FAB] B4a, C2b
43 t-Bu cf3 180- 181 0,15 30% EtOAc/ 70% heksan 437 (M+H)+ [FAB] B4a, C2b
44 t-Bu -kQ>-O-^Q>-OEt 140- 142 0,25 20% EtOAc/ 80% heksan 396(M+ H) + [FAB] B3a, C2b, D2
45 t-Bu ,N=\ -/ Vs-4 z> \=/ M 68-71 0,30 50% EtOAc/ 50% heksan 370 (M+H)+ [FAB] B4a, C2b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
46 t-Bu 183- 186 0,30 30% EtOAc/ 70% heksan 403 (M+H)+ [CI] C2b
47 t-Bu f3c 98-101 0,25 10% EtOAc/ 90% heksan 454 (M+H)+ [FAB] C2b
48 t-Bu 163- 166 0,25 20% EtOAc/ 80% heksan 394 (M+H) + [FAB] BI, C2b
49 t-Bu —/Λ-ονΓΛ-δΜβ \=N 't-Ζ' 144- 147 0,25 20% EtOAc/ 80% heksan 399(M+ H) + [FAB] C2b
50 t-Bu —g7/- OMe \=N 155- 157 0,25 40% EtOAc/ 60% heksan 383 (M+H)+ [FAB] C2b
51 t-Bu —F 162- 164 0,35 25% EtOAc/ 75% heksan 386 (M+H)+ [FAB] C2b
52 t-Bu —Me 149- 150 0,15 15% EtOAc/ 85% heksan 382 (M-H)[FAB] C2b
53 t-Bu -W°V;0 77-80 0,30 30% EtOAc/ 70% heksan 408 (M+) [EI] B3e, C2b
54 t-Bu 162- 164 0,17 40% EtOAc/ 60% heksan 354 (M+H) + [FAB] B3j, C2b
55 t-Bu 73-76 0,20 30% EtOAc/ 70% heksan 368 (M+) [EI] B2, C2b
56 t-Bu MeO -O-s-q OMe 73-75 0,15 25% EtOAc/ 75% heksan 428 (M+H)+ [FAB] B2, C2b
57 t-Bu —OMe 143- 145 0,25 30% EtOAc/ 70% heksan 398 (M+H)+ [FAB] B3 e, C2b
58 t-Bu — OMe 148- 151 0,25 30% EtOAc/ 70% heksan 428 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
59 t-Bu 0,30 100% EtOAc 353 (M+H)+ [FAB] B4b, C3b
60 t-Bu OMe 126- 129 0,25 30% EtOAc/ 70% heksan 412 (M+H) + [FAB] B3e, C2b
61 t-Bu -O°-Q OEt 201- 204 0,25 10% EtOAc/ 90% heksan 396 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b, D2
62 t-Bu 163- 164 0,30 40% EtOAc/ 60% heksan 369(M+ H) + [FAB] B4a, C2b
63 t-Bu 162- 163 0,20 25% EtOAc/ 75% heksan 363 (M+) [El] C2b
64 t-Bu 127- 129 0,22 40% EtOAc/ 60% heksan 353 (M+H) + [FAB] B3e etap 1, B2, C2b
65 t-Bu 85-87 0,20 50% EtOAc/ 50% heksan 402 (M+) [El] B3e etap 1, B2, C2b
66 t-Bu MeO -O°S~> 108- 110 0,25 10% EtOAc 90% heksan 381 (M*) [El] B3e, C2b
67 t-Bu 186- 189 0,25 30% EtOAc/ 70% heksan 367 (M+H) + [FAB] B6, C2b, D6
68 t-Bu —CJ- ° H Me 221- 224 0,25 60% EtOAc 40% heksan 409(M+ H) + [FAB] B3e, C2b, D5b
69 t-Bu ox 0NHMe 114- 117 0,25 60% EtOAc/ 40% heksan 409 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b, D5b
70 t-Bu os >-NMe2 201- 203 0,25 60% EtOAc/ 40% heksan 423 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b, D5b
71 t-Bu O°OF 148- 151 0,25 20% EtOAc/ 80% heksan 370 (M+H) + [FAB] B3 θ f C2b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
72 t-Bu OMe “Ο'θ’Ό 188- 201 0,25 20% EtOAc/ 80% heksan 382 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
73 t-Bu 134- 136 0,25 20% EtOAc/ 80% heksan 367 (M+H) + [FAB] B3e, C2b
74 t-Bu 176- 178 0,25 50% EtOAc/ 50% heksan 403 (M+H) + [FAB] B3e, C2b
75 t-Bu Ο-πζ^-ΟΜε 132- 134 0,52 40% EtOAc/ 60% heksan 383 (M+H) + [FAB] B3k, C3b
76 t-Bu -dQ>-S-0-OMe 160- 162 0,79 75% EtOAc/ 25% heksan 381 (M+H) + [FAB] C3a
77 t-Bu °CN 140- 143 0,25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 352 (M+) [El] B4b, C3b
78 t-Bu οηΓΊ> ^-N 147- 150 0,25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 352 (M+) [El] B3f, C3b
79 t-Bu 166- 170 0,44 50% EtOAc/ 50% heksan 396(M+ H) + [FAB] C3b
80 t-Bu ''-=\ /=N O-^Jt-Me 190- 193 0,25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 367 (M+H)+ [FAB] B3g, C3b
81 t-Bu —<Q> Me °Ό 136- 140 0,25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 367 (M+H)+ [FAB] B4b, C3b
82 t-Bu Me -O°^CiN 65-67 0,25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 367 (M+H) + [FAB] B4b, C3b
83 t-Bu Me _^y_s_^N 68-72 0,25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 383 (M+H)+ [FAB] B4a, C3b
84 t-Bu —<θ>-°-^/-ΟΕΐ 146 0,49 40% EtOAc/ 60% heksan 397 (M+H)+ [FAB] B3k C3b, D9
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
85 t-Bu -Me— -Q-s^dN 164- 165 0,25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 382 (M+) [El] B4a, C3b
86 t-Bu ^NH Ph .Z=O 175- 177 0,25 20% EtOAc/ 80% heksan 485 (M+H)+ [FAB] B3e, C3b, D5b
87 t-Bu —AJ>-n-<^>-oh 137- 141 0,30 50% EtOAc/ 50% heksan 366 (M+) [El] C3a, D2 etap 1
88 t-Bu Ph-NH 120- 122 0,25 20% EtOAc/ 80% heksan 471 (M+H) + [HPLC ES-MS] B3e, C3b, D5b
89 t-Bu Et-ΝΗθ 168- 170 0,25 50% EtOAc/ 50% heksan 423 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3e, C3b, D5b
90 t-Bu \ H /=\ OH -OOk 80-85 0,25 50% EtOAc/ 50% heksan 396(M+ H) + [HPLC ES-MS] Bl, C2b, D10
91 t-Bu ομΟ Ph-7 NH 73-75 0,25 30% EtOAc/ 70% heksan 501 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3e, C3b, Dli
92 t-Bu Me 0,50 5% aceton/ 95% CH2C12 366(M+ H) + [FAB] Bla
93 t-Bu cf3 199- 200 0,59 5% aceton/ 95% CH2C12 419 (M+) [FAB] Bla
94 t-Bu CFj 0,59 5% aceton 95% CH2C12 419 (M+) [FAB] Bla
95 t-Bu Me -CS°^Q Me 78-82 0,25 10% EtOAc 90% CH2C12 379 (M+) [El] B3e, C3b
96 t-Bu -O-o-O-nh W/ >=o f3c 214- 217 0,75 60% EtOAc/ 40% heksan 463 (M+H)+ [FAB] C2b, D3
97 t-Bu ^73 235 0,35 25% EtOAc/ 75% heksan 402 (M+H) + V B3b, C2b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
98 t-Bu -- 'hOEt 153- 155 0,25 30% EtOAc/ 70% heksan 424 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
99 t-Bu /=Nx —ν_/°Α_Λ0ΡΓ·' 100 0,62 40% EtOAc/ 60% heksan 411 (M+H)+ [FAB] B3 a, BI, C3b
100 t-Bu 110- 115 0,15 100% EtOAc 367 (M+H)+ [FAB]
T a b l i c a 1.
5-podstawione-3-izoksazolilo moczniki - kontynuacja
R1
Η H
Numer R1 R2 temp. topn. (°C) TLCRf system rozp. widmo masowe [źró- dło] sposób wytw.
101 t-Bu 0 > NHMe 0,50 100% EtOAc 410 (M+H) + [FAB] B10, B4b, C2b
102 t-Bu 153- 155 395 (M+H)+ [FAB] C3b
103 t-Bu _>NH2 0,52 100% EtOAc 396(M+ H) + [HPLC ES-MS] B10, B4b, C2b
104 t-Bu -hQ Vnh2 0,75 100% EtOAc 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B10, B4b, C2b
105 t-Bu —/Λ °k-NHMe 107- 110 0,85 100% EtOAc 410 (M+H)[FAB] B10, B4b, C2b
106 t-Bu -σ- Τ-ΝΠ, 132- 135 B3d etap 2, C3a
107 t-Bu 0 >-NHPr-n 0,58 100% EtOAc C3a, D5b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
108 t-Bu Ox NHPr-i -οθ-ο 0,58 100% EtOAc C3a, D5b
109 t-Bu ox )-NHMe -C^o-OoMe 137- 140 0,62 100% EtOAc 439 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a etap 1, B12, D5b etap 2, C3a
110 t-Bu C> >-NHMe 163- 166 0,73 100% EtOAc 425 (M+H) + [HPLC ES-MS] B3a etap 1, B12, D5b etap 2, C3a
111 t-Bu -+^^O-<^>-SO,Me 180- 181 B3b etap 1, Bil, B3d etap 2, C2a
112 t-Bu 0 >-Me 135- 139 B3b, C2a
113 t-Bu ^>oO-io \=/ NHMe 212- 215 B3d etap 2a, C2a
114 t-Bu MeHN θ 98-100 B3d etap 2, C2a
115 t-Bu 135- 138 B10, B4b, C2a
116 t-Bu ox POMe 219- 221 0,78 80% EtOAc/ heksan 437 (M+H) + [HPLC ES-MS] C3a, D5b etap 2
117 t-Bu \^NH 160- 164 B3a etap 1, B3d etap 2, C3a
118 t-Bu C> _^-NHMe Cl 124 0,39 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan Cle, D5b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
119 t-Bu O3 '—NH 73-75 0,41 100% EtOAc 479 (M+H)[HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
120 t-Bu VNHMe 0,32 100% EtOAc 436 .(M+H) [HPLC ES-MS] Clb, D5b etap 1, etap 2
121 t-Bu 0,23 10% MeOH/ 90% CH2C12 506 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
122 t-Bu Ω Et '—NH -0-0^° 0,18 10% MeOH/ 90% CH2C12 506(M+ H) + [HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
123 t-Bu YNMe 0 229- 231 0,37 40% EtOAc/ 60% heksan 435 (M+H) + [HPLC ES-MS] D5b etap 1, B3d etap 2, C3a
124 t-Bu ' cTN-\ 1 \~NH 0,21 5% MeOH/ 95% CH2C12 508 (M+H) + [HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
125 t-Bu 0 >-NHEt ~O“°“CN 167- 170 0,34 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
126 t-Bu 0 Cl }-NHMe “C/ 0 124 0,26 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan C3b, D5b
127 t-Bu 0 Me >-NHMe ^ty°-CN 125- 128 0,28 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan C3b, D5b
128 t-Bu —<Q> S~NHMe MeS-Ο 0,37 50% EtOAc/ 50% benzyna 426 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
129 t-Bu 0 /-NMe2 -o°Xn 0,10 50% 424 C3b
EtOAc/ 50% (M+H)+ [HPLC
benzyna ES-MS]
130 t-Bu ^A-nh WJ=O 0,18 70% 472 D5b
EtOAc/ (M+H)+ etap2
30% [HPLC
heksan ES-MS]
131 t-Bu 0 “'X 0,32 582 (M+H) + [HPLC ES-MS] C3b
Q O W
>°
132 t-Bu 0,57 558 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
0
133 t-Bu rVx 0,21 598 C3b
oWU (M+H)+
w V-N [HPLC ES-MS]
>°
“Ο'θ’Ο
134 t-Bu F-\ V-NH 0,86 489 C3b
_z° (M+H) +
[HPLC ES-MS]
135 t-Bu Q 0,64 514 (M+H)+ C3b
HN~\ VNH [HPLC
7=o ES-MS]
-0-°-O
136 t-Bu MeO—\ Wjh 0,29 453 (M+H) + C3b
/“Χ-η-Ζλ [HPLC
-νλθΛΖ ES-MS]
137 t-Bu Ν~λ MeO—/ y-NH 0,70 502 C3b
y=o (M+H)+
[HPLC ES-MS]
138 t-Bu 0 N-Zy-NH v_/ \=/ ZŻ=O 0,50 556 (M+H)+ C3b
“O0 O [HPLC ES-MS]
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
139 t-Bu Z==\ O '—N 0,27 541 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
140 t-Bu ov _7“NHMe 211- 212 0,27 50% EtOAc/ 50% benzyna 426 (M+H) + [HPLC ES-MS] C3b
141 t-Bu 195- 198 B8, C2a
142 t-Bu ,CF3 170- 171 C3a
143 t-Bu / 141- 144 0,63 5% aceton/ 95% CH2C12 382(M+ H) + [FAB] B3b etap 1,2, Cld
144 t-Bu 0,57 5% aceton/ 95% CH2C12 386 (M+H)+ [FAB] B3b etap 1,2, Cld
145 t-Bu -d°O 145- 148 0,44 5% aceton/ 95% CH2C12 370 (M+H)+ [FAB] B3b etap 1,2, Cld
146 t-Bu F Cl 197- 202 0,50 5% aceton/ 95% CH2C12 404 (M+H)+ [FAB] B3b etap 1,2, Cld
147 t-Bu F F 0,60 5% aceton/ 95% CH2C12 404 (M+H)+ [FAB] B3b etap 1,2, Cld
148 t-Bu 126- 129 0,17 30% MeOH/ 70% EtOAc 366(M+ H) + [FAB] B4c, C4a
149 t-Bu -O-s-Cn 383 (M+H) + [HPLC ES-MS] C3b
150 t-Bu 156- 159 0,48 40% EtOAc/ heksan 395 (M+H) + [HPLC ES-MS] C3a, D2 etapl, etap 2
151 t-Bu ~ΟΝη(-^0ρ™ 157- 159 0,51 409(M+ H) + [HPLC ES-MS] C3a, D9 etap 1, etap2
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
152 t-Bu ^3“^Ό0Απ1- 130- 132 0,60 437 (M+H) + [HPLC ES-MS] C3a, D9 etap 1, etap2
153 t-Bu —ĄoPr-i 146- 150 0,54 40% EtOAc/ heksan 409(MH)[HPLC ES-MS] C3a, D2 ' etap 1, etap 2
154 t-Bu 145- 148 0,57 40% EtOAc/ heksan 423 (M+H) + [HPLC ES-MS] C3a, D2 etapl, etap 2
155 t-Bu o 175- 178 0,51 40% EtOAc/ heksan 457(M+ H) [HPLC ES-MS] C3a, D2 etapl, etap2
156 t-Bu f/ λ H 149- 152 0,48 40% EtOAc/ heksan 407 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, Dl etap 1, etap 2
157 t-Bu —0Me 146- 147 0,36 40% EtOAc/ heksan 409 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a
158 t-Bu °Me 156- 158 0,43 40% EtOAc/ heksan 395 (M+H)+ [FAB] C3a
159 t-Bu -^-0 Me Me 164- 168 0,52 5% aceton/ 95% CH2C12 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b etap 1,2, Cld
160 t-Bu ^>-0-0 Me Me 0,36 5% aceton/ 95% CH2C12 380 (M+H)+ [FAB] B3b etap 1,2, Cld
161 t-Bu —/hO-O-Me \=N ^-N 169- 171 368 (M+H)+ [FAB] C3b
162 t-Bu -O-o-C^ \=N 168 0,11 50% EtOAc/ 50% benzyna C3b
163 t-Bu —AY-S-AA-SMe \=N 146 C3b
164 t-Bu p <_U 0,45 100% EtOAc 369 (M+H)+ [FAB] C2b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 1
165 t-Bu HO 0,20 100% EtOAc 367 (M+H)+ [FAB] B9, C2b
166 t-Bu —Cl \=n Cl 187- 188 0,46 30% EtOAc/ heksan 421 (M+H)+ [FAB] C3b
167 t-Bu o. 133 0,36 409(M+ H) + [FAB] C3a, D9 etap 1, etap2
168 t-Bu OPr-i 0,39 40% EtOAc/ 60% heksan 411 (M+H)+ [FAB] C3a, D9 etap 1, etap2
169 t-Bu OEt -0oHCiN 0,32 5% aceton/ 95% CH2C12 397 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3k, C8
170 t-Bu OMe 0,21 5% aceton/ 95% CH2C12 383 (M+H) + [HPLC ES-MS] B3k, C8
171 t-Bu 0,60 100% EtOAc 365 (M+H) + [FAB] C2b
172 t-Bu -£)-s-O 0,16 30% EtOAc/ 70% heksan 369(M+ H) + [HPLC ES-MS] C8
173 t-Bu \=N 125- 129 0,09 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan C3b
174 t-Bu —f>O+Q-SMe 147- 149 B3b, C2a
175 t-Bu 0,30 100% EtOAc 380 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D5b etap2
176 t-Bu -O-o-O >=V ^-N f3c 0,50 25% EtOAc/ 75% heksan 353 (M+H)+ [CI] MS B 4b, C8
PL 205 321 B1
T a b l i c a 2.
3-podstawione-5-izoksazolilo moczniki
R1
O
N H
Numer R1 R2 temp. topn.( °C) TLC Rf system rozp. widmo masowe [źró- dło] sposób wytw.
177 Me 169- 170 0,25 5% aceton/ 95% CH2C12 324 (M+H)+ [FAB] Clb
178 i-Pr 153- 156 0,54 50% EtOAc/ 50% benzyna 338 (M+H)+ [FAB] Clb
179 i-Pr 166- 170 0,54 50% EtOAc/ 50% benzyna 352 (M+H)[FAB] Clb
180 i-Pr -0-s0 112- 117 0,29 5% MeOH/ 95% CH2C12 355 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
181 i-Pr o NHMe 0,08 50% EtOAc/ 50% heksan 395 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
182 i-Pr 0 >-NHMe ~Ό>-οΗνίΝ 169- 170 0,20 50% EtOAc/ 50% benzyna 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
183 i-Pr /ΓΛ /=N, —vv o ν_/~Μ6 0,10 50 % EtOAc/ 50% heksan 353 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
184 i-Pr 0,09 50 % EtOAc/ 50% heksan 389 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
185 i-Pr Me 0,23 30% EtOAc/ 70% heksan 352 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
PL 205 321 B1 cd. tablicy 2
186 i-Pr χ-NHMe 194- 195 0,29 50% EtOAc/ 50% benzyna 396(M+ H) + [HPLC ES-MS] C3b
187 0,03 50% EtOAc/ 50% heksan 401 (M+H)+ [FAB] C8
188 X> 351 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
189 Me -£yOH0-Me 175- 178 0,43 50% EtOAc/ 50% benzyna 364 (M+H)+ [FAB] Clb
190 t-Bu -0s-0 0,21 5% MeOH/ 95% CH2C12 369(M+ H) + [FAB] B4a, C2a
191 t-Bu 0,52 50% EtOAc/ 50% heksan 426(M+ H) + [FAB] B5, C4a
192 t-Bu 182- 184 352 (M+H)+ [FAB] Clb
193 t-Bu 165 dec 0,34 60% EtOAc 40% benzyna 366 (M+H)+ [FAB] Clb
194 t-Bu -ΟΌ 210 dec 0,05 5% aceton/ 95% CH2C12 353 (M+H)+ [FAB] C3a
195 t-Bu —^2^-Ο-ζ~^-ΟΜε 174- 175 0,25 5% aceton 95% CH2C12 382(M+ H) + [FAB] C3a
196 t-Bu O °XG 90-92 0,16 5% aceton/ 95% CH2C12 409(M+ H) + [FAB] C2a
197 t-Bu 221 dec 0,14 5% aceton/ 95% CH2C12 409(M+ H) + [FAB] C2a
198 t-Bu fi \ —(z Vo4 />~Me ^=N 'i-/ 196- 198 0,17 5% MeOH/ 95% CH2C12 368 (M+H)+ [FAB] A2, B3h, C3a
PL 205 321 B1 cd. tablicy 2
199 t-Bu -CVo-<Q-OMe 204- 206 0,27 50% EtOAc/ 50% benzyna 383 (M+H)+ [FAB] A2 , B3a, C3a
200 t-Bu 179- 180 351(M+ H)+ FFAB I A2, C3a
201 t-Bu —^_y-s-bbsMe 0,33 50% EtOAc/ 50% benzyna 414 (M+) [El] A2, B4a, C3a
202 t-Bu —ΛΛ-Ο-/-zHSMe \=N 188- 189 0,49 50% EtOAc, 50% benzyna 399(M+ H) + [HPLC ES-MS] A2, B4a, C3a
203 t-Bu 179- 180 0,14 5% MeOH/ 95% CH2C12 395 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
204 t-Bu, 197- 199 0,08 10% aceton/ 90% CH2C12 353 (M+H)+ [FAB] A2, B3h, C3a
205 t-Bu <Vo^-ci 136- 139 0,33 50% EtOAc/ 50% benzyna 421(M+ H) + [FAB] A2, B3h, C3a
206 t-Bu 213 dec 0,05 5% aceton/ 95% CH2C12 369(M+ H) + [FAB] C3a
207 t-Bu —^b“Me 0,60 5% MeOH/ 95% CH2C12 274 (M+H)+ [FAB] C2a
208 t-Bu ~bVs-^}-F \=N '«-i' 118- 121 0,19 5% MeOH/ 95% CH2C12 387 (M+H)[FAB] A2, B4a, C3a
209 t-Bu C> /-NHMe ^ο-θ-ο 217- 219 0,18 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
210 t-Bu 0,48 50% EtOAc/ 50% heksan 394 (M+H) + [HPLC ES-MS] C8
211 t-Bu 0,17 30% EtOAc/ 70% heksan 364(M+ H) + [HPLC ES-MS] C8
PL 205 321 B1 cd. tablicy 2
212 t-Bu 0 0,79 70% EtOAc/ 30% heksan 421 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a etap 1, B3d etap 2, C3a
213 t-Bu o 0,50 50% EtOAc/ 50% heksan 407 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a etap 1, B3d etap 2, C3a
214 t-Bu NHEt 182- 185 0,25 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
215 t-Bu -- )-NHMe -O°-Cn 198- 200 0,20 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan 444 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
216 t-Bu —f / y-NHMe 0,24 50% EtOAc/ 50% benzyna 426(M+ H) + [HPLC ES-MS] C3b
217 t-Bu OY y-NHMe 215- 217 426(M+ H) + [HPLC ES-MS] C3b
218 t-Bu ϋ >~NHMe -q-°-cn 188- 200 0,22 50% EtOAc/ 50% benzyna 410 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
219 t-Bu 214- 215 0,35 5% aceton/ 95% CH2C12 A2, C2b
220 t-Bu —O-/g//~Me \=N 180 C3b
221 t-Bu 160- 162 0,58 50% EtOAc/ 50% benzyna 336 (M+) [CI] C3b
222 t-Bu ^Vs-^H0Me 0,18 50% EtOAc/ 50% benzyna C3b
223 t-Bu <VO<^F, 163- 165 0,21 5% MeOH/ 95% CH2C12 453 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 2
224 t-Bu 208- 212 0,17 5% MeOH/ 95% CH2C12 353 (M+H)+ [FAB] C3b
225 t-Bu 109- 112 0,17 5% MeOH/ 95% CH2C12 369(M+ H) + [FAB] C3b
226 t-Bu -<V S-O-0CF, 155- 156 0,57 10% MeOH/ CH2C12 453 (M+H)+ [FAB] C3b
227 t-Bu N-0 y-ΑΛ-ΝΗ 231- 234 0,54 10% MeOH/ CH2C12 534 (M+H)+ [FAB] C3b
228 t-Bu ~JF\ \=< =N Q-/ ^~Me 179- 180 0,24 5% MeOH/ 95% CHC13 A2 , C3b
229 t-Bu 0,30 5% MeOH/ 95% CHC13 370 (M+H)+ [FAB] A2 , C3b
230 t-Bu —\ y-O—( zH Me ^=7 ^-N 178- 180 0,20 5% MeOH/ 95% CHC13 A2 , C3b
231 t-Bu Me 186- 187 0,20 5% MeOH/ 95% CHC13 A2 , C3b
232 t-Bu —<T3 /=N SO 149- 152 0,28 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
233 t-Bu -CyO^HCF, 210- 213 0,06 10% MeOH/ CH2C12 421 (M+H)+ [FAB] C3b
234 t-Bu OMe 132- 133 0,43 5% MeOH/ 95% CHC13 A2 , C3b
235 t-Bu _/θ 71-73 0,27 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
236 t-Bu A”b-d-cl 176- 177 0,44 10% MeOH/ CH2C12 437 (M+H)+ [FAB] C3b
237 t-Bu '=' N_# 0,09 50 % EtOAc/ 50% heksan 351 (M+H) + [HPLC ES-MS] C8
PL 205 321 B1 cd. tablicy 2
238 t-Bu _/~Y o_Q^5 0,16 50% EtOAc/ 50% heksan 403 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
239 t-Bu Me 0,15 50 % EtOAc/ 50% heksan 381 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
240 t-Bu -AV ^=N O-AλN 215- 216 0,19 100% EtOAc 370 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
241 t-Bu N=N O—y-SMe 0,42 5% MeOH/ 95% CH2C12
242 t-Bu — °-O Me7 0,74 100% EtOAc 366(M+ H) + [HPLC ES-MS] B4b, C8
243 t-Bu —ΖΛ f3c °O 0,12 30% EtOAc/ 70% heksan 421 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
245 t-Bu — °^D HO 0,68 100% EtOAc 368 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, C8
246 t-Bu -w p \=N 142- 144 0,13 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan A2, C3b
247 t-Bu o- 0 >-NHMe 205- 207 0,31 50% EtOAc/ 50% benzyna 410 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
248 Me —V-Me Et 154- 155 0,50 50% EtOAc/ 50% benzyna 365 (M+) [El] Clb
249 Me -Ą-Me Et —^-Q—^~Me 160- 162 0,37 5% aceton, ' 95% CH2C12 380 (M+H)+ [FAB] Clb
250 Me —\-Me Et Cl Cl -2 196- 199 0,58 5% aceton/ 95% CH2C12 342 (M+H)+ [FAB] Clb
PL 205 321 B1 cd. tablicy 2
251 Me —I^-Me Et ^O_°^O_0Me 137- 138 0,25 5% aceton/ 95% CH2C12 396(M+ H) + [FAB] A2 , B3a, C3a
252 Me —Ję-Me Et ^3-n-^n 0,18 5% MeOH/ CHC13 364 (M+) [El] A2, C3a
253 Me —L-Me Et 21522Idee 383 (M+H)+ [FAB] A2, B4a,C3 a
254 Me —SęMe Et -£Vs-£\ 187- 188 0,42 10% MeOH/ CHC13 383 (M+H)+ [FAB] A2 , B4a, C3a
255 Me —VMe Et -0°-0 90-92 0,19 30% EtOAc/ 70% benzyna 366 (M+) [El] A2 , C3a
257 Me —SęMe Et 199- 200 0,33 70% EtOAc/ 30% benzyna 423 (M+H)+ [FAB] A2, B3e, C3a
258 Me —\-Me Et σ >-NHMe 117- 119 0,14 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
259 Me —ię-Me Et -CVo<x =N Me 0,37 75% EtOAc/ 25% heksan 409(M+ H) + [HPLC ES-MS] C8
260 Me —ię-Me Et —<]J> 3-NHMe 194- 195 0,25 50% EtOAc/ 50% benzyna 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
261 Me —lę-Me Et O 7-NHMe -f>oX3N 216- 217 0,20 50% EtOAc/ 50% benzyna 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
262 Me -bę-Me Et 62-65 0,18 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
263 Me —lę-Me Et sO 86-89 0,16 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
264 Me —ię-Me Et 145- 146 0,32 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 2
265 Me —\-Me Et —fS-OnO-Me \=/ 0,23 5% MeOH/ 95% CHC13 381 (M+H)+ [FAB] A2, C3b
266 Me -hę· Me Et OMe 0,20 5% aceton/ 95% CH2C12 396(M+ H) + [FAB] A2, C3b
267 Me —Sę-Me Et 0,38 50 % EtOAc/ 50% heksan 366(M+ H) + [HPLC ES-MS] C8
268 Me —Sę-Me Et ~O-OHC^ ^=7 ^-N 0,14 50 % EtOAc/ 50% heksan 367 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
269 Me —lę-Me Et ^s-Q 0,21 50 % EtOAc/ 50% heksan 383 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
270 Me —lę-Me Et 0,10 50 % EtOAc/ 50% heksan 365 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
271 Me —tę-Me Et 0,14 50 % EtOAc/ 50% heksan 365 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
272 Me —Sę-Me Et HO 0,35 50% EtOAc/ 50% heksan 382 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
273 Me —lę-Me Et OH 0,48 50% EtOAc/ 50% heksan 382 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
274 Me —tę-Me Et °A_/ 0,20 100% EtOAc 367 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, C8
275 Me —tę· Me Et f3c 0,56 100% EtOAc 435 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, C8
276 Me —Me Et 0,57 75% EtOAc/ 25% heksan 383 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
277 Me —lę-Me Et 0,40 100% EtOAc B3f, C8
PL 205 321 B1 cd. tablicy 2
278 Me —\-Me Et —ęy °~ęy °Me 63-65 410 (M+H)+ [FAB] A2 , C3a
279 Me —A Me Et 84 0,16 5% MeOH, 95% CHC13 381 (M+H)+ [FAB] A2 , C3a
280 Me —A Me Et -Os-CN 189- 192 0,16 5% MeOH/ 95% CHC13 397 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2 , B4a, C3a
281 Me —A Me Et _s^Cn 189- 191 0,17 5% MeOH/ 95% CHC13 397(M+ H) + [FAB] A2, B4a, C3a
282 Me —A Me Et 123- 125 414 (M+H) + [FAB] A2,C3a
283 Me -A-Me Et 175- 177 0,16 5% MeOH/ 95% CHC13 379 (M+H)+ [FAB] A2, C3a
284 Me —A· Me Et 135- 137 0,33 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
285 Me -A-Me Et —Q—Me 67 0,41 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
286 -n -O-°-O 155- 156 0,38 50% EtOAc/5 0% benzyna 377 (M+) [El] Clb
287 -0 0,18 5% MeOH/ 95% CHC13 379(M+ H) + [FAB] A2,C3b
PL 205 321 B1
T a b l i c a 3.
N'-Podstawione-3-tert-butylo-5-pirazolilo moczniki
Numer R1 R2 temp. topn, (°C) TLC Rf system rozp. widmo masowe [źró- dło] sposób wytw.
289 H 0,07 50% EtOAc/ 50% heksan 393 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
290 H 181- 183 381 (M+H)+ [FAB] C2b
291 H Me 0,30 50 % EtOAc, 50% heksan 365 (M+H)[HPLC ES-MS] C8
292 H /=Nx 366 (M+H)+ fFABI C8
293 H —OMe \=N 0,53 50% EtOAc/ 50% heksan 398 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
294 H 369(M+ H) + [HPLC ES-MS] C8
295 H 0,27 50% EtOAc/ 50% heksan 351 (M+H)+ [FAB] Cle
296 H Cl Cl 0,59 50% EtOAc/ 50% heksan 327 (M+H)+ [FAB] Cle
297 H 0,30 60% aceton/ 40% CH2C12 350 (M+H)+ [FAB] C4a
PL 205 321 B1 cd. tablicy 3
298 H 0,07 5% MeOH/ 95% CHC13 368(M+ H) + [FAB] B4a, C4a
299 H 0,18 5% MeOH/ 95% CHC13 367 (M+) [El] B4a, C4a
300 H 0 «oNf.y NHMe 160- 161 408 (M+H) + [FAB] A5, B6, C3b izol. sól TFA
301 H 228- 232 dec 0,24 10% MeOH/ CHC13 351 (M+) [El] C3a
302 H 204 0,06 5% aceton/ 95% CH2C12 364 (M+) [El] C3b
303 H °w 110- 111 0,05 5% aceton/ 95% CH2C12 408(M+ H+) C3b
304 Me 0,10 20% aceton/ 80% CH2C12 380 (M+H)+ [FAB] C4a
305 Me 0 >-NHMe °Me 99-101 0,19 100% EtOAc 452 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a etap 1, B12, D5b etap 2, C3a
306 Me λ—λ H->H-> /=, C'Cb_z,N 0,48 30% aceton/ 70% CH2C12 378 (M+H) + [FAB] BI, C3a
307 Me ζτ-λ Me/=\ N 0Me 135- 137 0,03 30% EtOAc/ 70% heksan 408 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a
308 Me ^Os-O 0,35 70% aceton/ 30% CH2C12 382 (M+H)+ [FAB] B4a, C4a
309 Me _s-O 0,46 70% aceton/ 30% CH2C12 382 (M+H)+ [FAB] B4a, C4a
310 Me CF3 ~Os~Cn 0,32 70% aceton/ 30% 450 (M+H) + [FAB] B3b, C4a
PL 205 321 B1 cd. tablicy 3
CH2C12
311 Me -W-D 0,09 50% EtOAc/ 50% heksan 381 (M+H)+ [FAB] C4a
312 Me -^-s-^-OH 0,61 100% EtOAc 397 (M+H)+ [FAB] B3c, C4a
313 Me 0,25 50% EtOAc/ 50% heksan 453 (M+H)+ [FAB] B5, C4a
314 Me —< >-C-<\ //-NH \=/ i-Bu 0,65 100% EtOAc 462 (M+H)+ [FAB] B6, C4a
315 Me Hz ΛΛ —<z T-C-Z />-NH \=/ t-BuO 0,67 100% EtOAc 478 (M+H)+ [FAB] B6, C4a
316 Me -Oc-Onh2 0,50 100% EtOAc 378 (M+H)+ [FAB] C4a
317 Me —<g~A-cX3>-NH \=/ s=0 Me 0,33 100% EtOAc 420 (M+H) + [FAB] C4a, D3
318 Me \=/ ^^7=0 ho2c 0,60 10% water/ 90% CH3CN 478 (M+H) + [FAB] C4a, D3
319 Me NH Et 0,55 100% EtOAc 434 (M+H) [FAB] C4a, D3
320 Me ^>o^>-nh2 0,52 100% EtOAc 380 (M+H)+ [FAB] C4a
321 Me 0,25 60% aceton/ 40% CH2C12 366(M+ H) + [FAB] C4a
322 Me ^O0HO-NH \=y EtO 0,52 100% EtOAc 452 (M+H)+ [FAB] C4a, D3
323 Me 0,34 60% aceton/ 40% CH2C12 396(M+ H) + [FAB] C4a
324 Me 0,36 60% aceton/ 40% CH2C12 396(M+ H) + [FAB] C4a
PL 205 321 B1 cd. tablicy 3
325 Me 147- 149 365 (M+H)+ fFABI Cle
326 Me 161- 162 0,15 4% MeOH/ 96% CH2C12 364 (M+H)+ [FAB] C2b
327 Me 228 dec 379 (M+H)+ [FAB] C2b
328 Me 0,30 5% MeOH/ 95% CH2C12 422 (M+H)+ [FAB] C2b
329 Me \=/ s 0,46 100% EtOAc 464(M+ H) + [FAB] B3c, C4a
330 Me -Q-saO cf3 0,52 100% EtOAc 506(M+ H) + [FAB] B3c, C4a
331 Me 0,75 100% EtOAc 421 (M+H)+ [FAB] B3c, C4a
332 Me -0-o^rscF3 0,50 100% EtOAc 465 (M+H)+ [FAB] B3c, C4a
333 Me 0,50 100% EtOAc 349(M+ H) + [FAB] C4a
334 Me O-o 0,60 100% EtOAc 4-1 (M-H)[FAB] B2, C4a
335 Me i-Bu 0,52 100% EtOAc 466 (M-H)+ [FAB] C4a, D3
336 Me -O-s-CX0pr- 0,42 100% EtOAc 439 (M-H)+ fFABI B5, C4a
337 -CH:-CF, y>°-y 433 (M+H)+ [FAB] C3a
338 -(CH2);C1 4Λ°·Ο 0,37 50% EtOAc/ 50% heksan 404 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A3, Clb
339 0 t-Bu Me-NH 159- 161 508(M+ H) + [FAB] A5, B6, C2b
PL 205 321 B1
T a b l i c a 4.
5-Podstawione-2-tiadiazolilo Moczniki
Numer R1 R2 temp. topn.( °C) TLC Rf system rozp. Widmo masowe [Źród- ło] sposób wytw.
340 t-Bu —O0<>0Me 0,37 5% MeOH/ 95% CH2C12 399(M+ H) + [FAB] B3a, C3a
341 t-Bu 0,26 5% MeOH/ 95% CH2C12 370(M+ H) + [FAB] C3a
342 t-Bu 386 (M+H) + [FAB] B4a, C3a
343 t-Bu —V~Q— 0,30 5% aceton/ 95% CH2C12 383 (M+H) + [FAB] Clb
344 t-Bu 0,60 10% MeOH/ CH2C12 412 (M+H)+ [FAB] C3b
345 t-Bu 0 TFNHMe ““C3- ° ~ę_4~ °Me 245- 250 0,23 100% EtOAc 456 (M+H) + [HPLC ES-MS] B3a etap 1, B12 , D5b etap 2, C3a
346 t-Bu N-Z y^NHMe 0,10 50% EtOAc/ 50% benzyna C3b
347 t-Bu ó 3^NMe2 -O°An 0,13 50% EtOAc/ 50% benzyna 441 (M+H) + [HPLC ES-MS] C3b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 4
348 t-Bu 0 y-HHEt 0,14 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan 441 (M+H) + [HPLC ES-MS] C3b, D5b
349 t-Bu 0 Cl NHMe dy°-CN 0,23 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan 461 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
350 t-Bu C> Cl ?^NHMe 0,09 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan 461(M+ H) + [HPLC ES-MS] C3b, D5b
351 t-Bu ox Me ?)-NHMe 0,13 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% heksan 441 (M+H)[HPLC ES-MS] C3b, D5b
352 t-Bu ó _Y-NHMe 159- 160 0,10 50% EtOAc/ 50% benzyna 427 (M+H) + [HPLC ES-MS] C3b
353 t-Bu Cl \=N 0,47 10% MeOH/ CH2C12 438 (M+H) + [FAB] C3b
354 t-Bu -Q-<ł 0,31 10% MeOH/ CH2C12 371 (M+H) + fFABI C3b
355 t-Bu Cl o-CZ^-ci \=N 0,51 10% MeOH/ CH2C12 400(M+ H) + [FAB] C3b
356 t-Bu —\-Q-C zhMe ^=N ^-N 0,43 10% MeOH/ CH2C12 385 (M+H)+ [FAB] C3b
357 t-Bu —(f_''do—/HSMe \=N 0,70 10% MeOH/ CH2C12 416(M+ H) + [FAB] C3b
358 t-Bu -^Υο-θ >=/ f3c 0,11 50 % EtOAc/ 50% heksan 438 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
359 t-Bu —y>— S ~Ιζ~~^~ SMe 0,06 5% MeOH/ 95% CH2C12 432 (M+H)+ [FAB] C3b
PL 205 321 B1 cd. tablicy 4
360 t-Bu HO 0,20 50% EtOAc/ 50% heksan 385 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
361 t-Bu /r~\ Me/=\ °Me 107- 110 0,05 30% EtOAc/ 70% heksan 412 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a
362 t-Bu °-Ο 0,16 100% EtOAc 370 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
363 Me —lę-Me Et 0 >-NHEt 0,12 100% EtOAc C4a, D5b
364 Me —lę-Me Et 0 Ύ-νη-, 183- 185 B3d etap 2, C3a
365 Me —lę-Me Et 0,19 6% MeOH/ 94% CHC13 413 (M+H)+ [FAB] A6, C3b
366 Me —lę-Me Et -fYoĄ^N 248- 249 0,34 6% MeOH/ 94% CHC13 A6, C3b
367 Me —lę-Me Et δΛ,Ν 0,20 400 (M+H) + [FAB] A6, C3b
368 Et —( Et 182- 183 0,33 5% MeOH/ 95% CHC13 A6, C3b
369 Et —( Et 180- 181 0,19 5% MeOH/ 95% CHC13 A6, C3b
370 Et —( Et 168- 169 0,24 5% MeOH/ 95% CHC13 A6, C3b
371 Et —( Et 168- 171 0,17 6% MeOH/ 94% CHC13 A6, C3b
372 Et —( Et 156- 158 0,19 6% MeOH/ 94% CHC13 A6, C3b
PL 205 321 B1
T a b l i c a 5.
5-Podstawione-3-tienylo Moczniki
R1
Η H
Numer R1 R2 temp. topn. (°C) TLC Rf system rozp. widmo masowe sposób wytw.
373 t-Bu 144- 145 0,68 5% aceton/ 95% CH2C12 A4b, Cla
374 t-Bu Me 0,52 30% Et20/ 70% benzyna 381 (M+H)+ [HPLC ES-MS]
375 t-Bu —0 —OMe 0,26 30% Et20/ 70% benzyna 397 (M+H)+ [HPLC ES-MS] potrz. biorc.
376 t-Bu 0,28 50% Et20/ 50% benzyna 368 (M+H)+ [HPLC ES-MS] potrz. biorc.
377 t-Bu -O-°-O-Me 57 381 (M+H)+ [FAB] A4a
378 t-Bu 0,15 50% EtOAc/ 50% benzyna 365 (M+) [HI] A4a
379 t-Bu -^Ο-θΌ-θπ 0,44 50% EtOAc/ 50% benzyna 383 (M+H) + [FAB] A4a
380 t-Bu ~Os_Cn 384 (M+H) + [FAB] A4a
381 t-Bu —^^-ΟηΟηΟΡγ-μ 176- 177 0,45 20% EtOAc/ 80% heksan 425 (M+H)+ [FAB] D2
PL 205 321 B1
T a b l i c a 5. Dodatkowe Moczniki
Numer R2 temp. topn. (°C) TLC Rf system rozp. widmo masowe [ źródło] sposób wytw.
382 W Br Η H 161- 163 0,71 20% EtOAc/ 80% heksan 367 (M+H)+, 369 (M+3)+[ FAB] Dl
383 Η H 145- 147 0,57 5% MeOH, 95% CHC13 A2, C3b
384 Η H 132- 135 0,33 5% aceton/ 95% CH2C12 339 (M+H)- [HPLC ES-MS] A9, Cld
385 AAiCO Η Η H 7 0,60 50% EtOAc/ 50% heksan 462 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
386 1νΝα°Ό Η H 0,28 5% aceton/ 95% CH2C12 339 (M+H)+ [FAB] A7, Cld
387 ΪαΧΓΟν Η H 340 (M+H)+ [FAB] B3b etapl, 2, Cld
388 νΑ-Ο°ΰ Η H / CTNHEt 174-5 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, C8
389 Η H A CT NHPr-i 198- 200 C3b, D5b
390 AAO”p Η H J. 0 NHMe 169- 170 0,23 100% EtOAc B4b, C8
PL 205 321 B1 cd. tablicy 5
391 ΐ-Α-ΟτθΟ Η H 167- 171 0,12 100% EtOAc B4b, C8
392 Ά<7°·ο„ 1 Η H 0,08 50% EtOAc/ 50% heksan 400(M+H ) + [HPLC ES-MS] C8
393 1 Η H y CT NHMe 0,55 90% EtOAc/ 10% heksan 443 (M+H) [FAB] B10, B4b, C2b
394 o °Et 1 Η H 230 dec 377 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C5
395 X-s o ΑΤ°ΊΑν Ν^ΜΛΝ-Μ Μ-Me Η Η 0,48 50% EtOAc/ 50% heksan 383 (M+H)+ [FAB] C8
396 Γθ 0 αχα ο Η Η 417 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
397 Α - ιΎΎ/ Η Η 155- 157 0,44 5% aceton/ 95% CH2C12 380 (M+H)+ [FAB] Clb
Przykłady biologiczne Test in vitro kinazy raf:
W teś cie tym, raf inkubowano z MEK w buforze zawierają cym 20 mM Tris-HCl, pH 8,2, 2 mM
2-merkaptoetanol i 100 mM NaCl. Ten roztwór białka (20 μL) mieszano z wodą (5 μL) lub ze związkami rozpuszczonymi w DMSO w stężeniu 10 mM i rozcieńczonymi wodą destylowaną. Reakcję kinazy inicjowano przez dodanie 25 μ [y-33P]ATP (1000-3000 dpm/pmol) w 80 mM Tris-HCl, pH 7,5,
120 mM NaCl, 1,6 mM DTT, 16 mM MgCl2. Mieszaninę reakcyjną inkubowano w 32°C, zazwyczaj przez 22 min. Wbudowanie 33P w białko analizowano przez pomiar scyntylacyjny produktu reakcji związanego na membranie fosfocelulozowej po usunięciu niezwiązanego radioaktywnego fosforu za pomocą 1% roztworem kwasu fosforowego. Dla zwiększonej wydajności testu stosowano 10 μM ATP i 0,4 μM MEK. W niektórych doświadczeniach zakańczano reakcję kinazy przez dodanie równej objętości buforu do próbek, przygotowanego zgodnie z metodą Laemmliego. Próbki gotowano przez 3 min i białka rozdzielano elektroforetycznie w 7,5% żelu w systemie Laemmliego. Żele utrwalano, suszono i umieszczano na płytkach wizualizujących (Fuji). Fosforylację analizowano stosując Fujix Bio-Imaging Analyzer System.
Wszystkie zilustrowane związki wykazują IC50S pomiędzy 1 nM i 10 μM.
PL 205 321 B1
Test komórkowy:
Do analizy wzrostu komórek in vitro stosowano standardowy test proliferacyjny na wzrost komórek zależny od ich przylegania na plastyku, lub niezależny od ich przylegania w miękkim agarze z użyciem linii ludzkich komórek nowotworowych, włączając lecz nie ograniczając się do linii HCT116 i DLD-1, zawierających zmutowane geny K-ras. Linie ludzkich komórek nowotworowych otrzymano z ATCC (Rockville MD) i utrzymywano w RPMI zawierającym 10% dezaktywowanej cieplnie surowicy krwi cielęcej i 200 mM glutaminę. Pożywki do hodowli komórek i dodatki otrzymano z firmy Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) za wyjątkiem surowicy krwi cielęcej (JRH Biosciences, Lenexa, KS). Podczas standardowego testu proliferacyjnego na wzrost zależny od przylegania wysiewano 3 x 103 komórek na 96 studzienkowe płytki do kultur tkankowych i pozostawiono je przez noc w inkubatorze z temperaturą 37°C i 5% CO2. Związki miareczkowano w pożywkach w seriach rozcieńczeń i dodawano do 96 studzienkowych kultur komórkowych. Zazwyczaj pozwalano na wzrost komórek przez 5 dni, w trzecim dniu dostarczając świeżą pożywkę zawierającą związek według wynalazku. Namnażanie kontrolowano przez pomiar aktywności metabolicznej przy użyciu standardowego oznaczenia kalorymetrycznego XTT (Boehringer Mannheim) wykonywanego przy użyciu standardowego czytnika płytek ELISA przy długości fali 490/560, lub przez pomiar wbudowywania 3H-tymidyny w DNA po 8 godzinnej hodowli z 1 ^iCu 3H-tymidyną, zbierając komórki na maty z włókna szklanego przy pomocy urządzenia do zbierania komórek i określając stopień wbudowywania 3H-tymidyny przez pomiar scyntylacyjny w roztworze.
W celu zbadania wzrostu komórek niezależnego od ich przylegania, wysiewano od 1 x 103 do 3 x 103 komórek w 0,4% agarze Seaplaque w kompletnej pożywce RPMI, pokrywając spodnią warstwę zawierającą tylko 0,64% agaru Seaplaque w kompletnej pożywce RPMI na 24 studzienkowych płytkach do kultur tkankowych. Do studzienek dodawano kompletną pożywkę wraz z serią rozcieńczeń związków według wynalazku i hodowano w inkubatorze w 37°C, 5% CO2 przez 10-14 dni, wielokrotnie zasilając hodowlę świeżą pożywką zawierającą związki według wynalazku w odstępach 3-4 dniowych. Kontrolowano powstawanie kolonii i wyznaczono całkowitą masę komórek, średni rozmiar kolonii oraz liczbę kolonii stosując techniki przetwarzania obrazu i odpowiednie oprogramowanie (Image Pro Plus, media Cybernetics).
Testy te wykazały, że związki o wzorze I są aktywnymi inhibitorami aktywności kinazy raf i hamują wzrost komórek rakowych.
Test in vivo:
Testy in vivo hamowania rozwoju nowotworów związanych z kinazą raf przez związki według wynalazku (np. stałych guzów) można przeprowadzić w następujący sposób:
Myszom CDI nu/nu (wiek 6-8 tygodni) wstrzyknięto podskórnie w bok 1 x 106 komórek z linii komórkowej raka gruczołowego okrężnicy u człowieka. Począwszy od w przybliżeniu 10 dnia, gdy waga guza wynosi od 50 do 100 mg, podawano myszom komórki wewnątrzotrzewnowo, dożylnie lub doustnie w dawkach 10, 30, 100 lub 300 mg/kg. Podawanie kontynuowano przez 14 kolejnych dni raz dziennie, rozmiary guza kontrolowano przy użyciu odpowiedniego przyrządu dwa razy na tydzień.
Hamujący wpływ związków według wynalazku na kinazę raf i tym samym na rozwój nowotworów (np. stałych guzów) związanych z kinazą raf można następnie wykazać in vivo stosując metodę opisaną przez Monia i innych (Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Wyżej opisane przykłady mogą być powtórzone z podobnym wynikiem pozytywnym przy zastąpieniu ogólnie lub szczegółowo wymienionych reagentów i/lub warunków reakcji według wynalazku tymi, które są zastosowane w wyżej opisanych przykładach.
Na podstawie niniejszego opisu specjalista w dziedzinie może z łatwością określić cechy znamienne wynalazku i bez wykraczania poza zakres i duch rozwiązania może dokonywać zmian i modyfikacji wynalazku w celu dostosowania go do różnych zastosowań i warunków.

Claims (70)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie związku o wzorze I
    PL 205 321 B1 w którym B oznacza fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, benzotienyl, indolil, benzotiazolil lub benzoizotiazolil, benzopirazolil, benzoksazolil, lub benzoizoksazolil, podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca i Xn, w którym n wynosi 0-2 i każ dy X jest niezależ nie wybrany z grupy obejmuj ą cej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, fenyl, naftyl, rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, i -Y-Ar;
    w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i
    Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, opcjonalnie jedno- lub dwupodstawioną przez fluorowiec i opcjonalnie podstawioną przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, SO2NR5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksyl, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem,
    R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil;
    w których
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, C3-C6alkil, C3-C6cykloalkil, rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, fenyl, fenyl podstawiony alkilem C1-C4, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem,
    R2 jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-C4alkil, C1-C4alkil podstawiony fluorowcem, oraz -CO2R4, gdzie R4 jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-C6alkil i C1-C6alkil podstawiony fluorowcem.
    Ra oznacza C1-C6alkil, C3-C6cykloalkil, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem i C3-C6cykloalkil podstawiony fluorowcem; i
    Rb oznacza atom wodoru lub atom fluorowca,
    Rc oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, z zastrzeżeniem, że kiedy A oznacza
    PL 205 321 B1
    B nie oznacza w którym n = 2-4, lub do wytwarzania leku do leczenia wzrostu komórek rakowych, w którym pośredniczy kinaza raf.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym B oznacza n = 1-2 i każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkil podstawiony fluorem i -Y-Ar;
    w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i
    Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, opcjonalnie jedno - lub dwupodstawioną przez atom fluorowca i opcjonalnie podstawioną przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, w którym R5 i R5' są niezależ nie wybrane z grupy obejmują cej H i C1-C6alkil.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym B oznacza w którym
    Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- i -OCH2-,
    Xa oznacza atom fluoru,
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca;
    1
    Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną z 3 do 10 atomami węgla i 0-4 elementami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, opcjonalnie jedno- lub dwupodstawioną przez atomy fluorowca,
    X, Z, n i n1 mają znaczenia jak to określono w zastrz. 1, i s = 0 lub 1.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, 1
    Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6, gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor.
    PL 205 321 B1
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek jest o wzorze w którym R1 i R2 i B mają znaczenia jak to określono w zastrz. 1.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym B oznacza grupę o wzorze w którym Q oznacza fenyl lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza pirydynyl, fenyl lub benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -OCH2- lub -CH2-, X oznacza C1-C4 -alkil lub C1-C4-alkil podstawiony przez fluor, i Z ma znaczenie jak to określono w zastrz. 1, n = 0 lub 1, s = 1 i n1 = 0-1.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek jest wybrany z grupy obejmującej
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(3-metyloaminokarbonylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-((4-(4-pirydynylo)tiometylo)fenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-((4-(4-pirydynylo)metylooksy)fenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik; i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym R1 oznacza t-butyl.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek jest o wzorze 1 w którym R1 i B mają znaczenia jak to określono w zastrz. 1.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym B jest o wzorze
    PL 205 321 B1 —Q-(-y— Q’-)-z„, s
    w którym
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, 1
    Q1 oznacza pirydynyl, fenyl lub benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O-, -S-, -C(O)- lub -CH2-, X oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony fluorem i Z ma znaczenie jak to określono w zastrz. 1, n = 0 lub 1, s = 0 lub 1 i n1 = 0 lub 1.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek wybrany jest z grupy obejmującej: N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik; N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik; N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-acetylofenylo)oksyfenylo)mocznik; N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-benzoilfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metyloaminokarbonylofenylo)tiofenylo)mocznik;
    N- (5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(1,2-metylenodioksy)fenylo)oksyfenylo)mocznik;
    N- (5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(3-metylo-4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(3-metylo-4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylo-4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-metylo-3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylo-4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(2-metylo-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilo)fenylo)oksyfenylo)mocznik i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym R1 oznacza t-butyl.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek jest o wzorze w którym R1 i B mają znaczenia jak to określono w zastrz. 1.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym B jest o wzorze
    PL 205 321 B1 —°4·γ— θ’-)-2,
    S w którym
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, 1
    Q1 oznacza fenyl, benzotiazolil lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O-, -S- lub -CH2-, X oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony fluorem, Z ma znaczenie jak to okreś lono w zastrz. 1, n = 0 lub 1, s = 1, i n1 = 0 lub 1.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek wybrany jest z grupy obejmującej N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik; N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metoksyfenylo)oksyfenylo)mocznik, N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(5-(2-(4-acetylofenylo)oksy)pirydynylo)mocznik; N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik; N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik; N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik; N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik; N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metyło-3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik; N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik; N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metylofenylo)oksyfenylo)mocznik; N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik; N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik; N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik; N-(3-(1,1-dimetylopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(5-(2-(4-metoksyfenylo)oksy)pirydynylo)mocznik; N-(3-(1-metylo-1-etylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik; N-(3-(1-metylo-1-etylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik; N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik; N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik; N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik; N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik; N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik; N-(3-(1,1-dimetyloprop-1-ylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-(1,1-dimetyloprop-1-ylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
    1
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym R1 oznacza t-butyl.
  17. 17. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek jest o wzorze
    1b w którym R1, Rb i B mają znaczenia jak to określono w zastrz. 1.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym B jest o wzorze ί
    -°4·γ— θ’-)-2,
    S w którym Q oznacza fenyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, 1
    Q1 oznacza fenyl lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca,
    PL 205 321 B1
    Y oznacza -O- lub -S-, X oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony fluorem, Z ma znaczenie jak to określono w zastrz. 1, n = 0 lub 1, s = 0 lub 1 i n1 = 0-2.
  19. 19. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek wybrany jest z grupy obejmującej: N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(3-metylofenylo)oksyfenylo)mocznik; N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik; N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-metoksyfenylo)oksyfenylo)mocznik; N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  20. 20. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym R1 oznacza t-butyl.
  21. 21. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek jest o wzorze
    Ra
    O
    II
    NH-C-NH-B w którym Ra i B mają znaczenia jak to określono w zastrz. 1.
  22. 22. Zastosowanie według zastrz. 21, w którym B ma wzór w którym Q oznacza fenyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, 1
    Q1 oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza - O - lub -S-, X oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony fluorem, s = 1, Z ma znaczenie jak to określono w zastrz. 1, n = 0 i n1 =0 lub 1.
  23. 23. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym związek jest wybrany z grupy obejmującej: N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik; N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  24. 24. Zastosowanie według zastrz. 21, w którym Ra oznacza CF3- lub t-butyl.
  25. 25. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek ma jeden z następujących wzorów lub 1 w których R1 i B mają znaczenia jak to określono w zastrz. 1.
  26. 26. Zastosowanie według zastrz. 25, w którym B oznacza fenyl podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, pirydynyl podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca lub związek o wzorze
    PL 205 321 B1 —Q-(-Y—Q’-)-z„, s
    w którym Q oznacza fenyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, 1
    Q1 oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca i Y oznacza -O- lub -S-, X oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony fluorem, Z ma znaczenie jak to określono w zastrz. 1, n = 0 lub 1, s = 0 lub 1 i n1 = 0-2.
  27. 27. Zastosowanie według zastrz. 25, w którym R1 oznacza t-butyl.
  28. 28. Związek o wzorze 2 w którym R2 jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-C4alkil, C1-C4alkil podstawiony fluorowcem, oraz -CO2R4, gdzie R4 jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-C6alkil i C1-C6alkil podstawiony fluorowcem;
    1 w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej C3-C6alkil i C3-C6alkil podstawiony fluorowcem;
    B oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez fenyl, naftyl, lub rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, lub -Y-Ar, przy czym struktury cykliczne podstawnika B są opcjonalnie podstawione przez jeden lub dwa 1 atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawione przez X1n, i w którym n = 0-2, a każdy X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)Ph,
    C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru, i
    Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest opcjonalnie jedno- lub dwupodstawiona przez atom fluorowca i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-6alkil podstawiony fluorowcem,
    5 5'
    R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil,
  29. 29. Związek według zastrz. 28, w którym B oznacza w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2,-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -Cxa2, -CXaH-, -CH2O- i -OCH2-,
    Xa oznacza atom fluoru,
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca;
    1
    Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną zawierającą 3 do 10 atomów węgla i 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej N, O i S, opcjonalnie podstawioną przez jeden lub dwa atomy fluorowca,
    X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor,
    Z, n i n1 mają znaczenia jak to określono w zastrz. 28.
  30. 30. Związek według zastrz. 29, w którym
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca,
    PL 205 321 B1
    Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 29 i
    Z jest wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6, gdzie oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor.
  31. 31. Związek według zastrz. 29, w którym Q oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza pirydynyl, fenyl lub benzotiazolil opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -OCH2lub -CH2-, X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 29 i Z oznacza -SCH3, lub -NH-C(O)-CpH2p+1, w którym p wynosi 1-4, n = 0 lub 1, s = 1 i n1 =0-1.
  32. 32. Związek o wzorze :-Bu
    O
    II
    NH-C-NH-B w którym R2 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 28 i B oznacza fenyl, pirydynyl, tiazolil, izotiazolil, benzotiazolil lub benzoizotiazolil, podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i Xn, w którym n wynosi 0-2 i każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, fenyl, naftyl, rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, i -Y-Ar;
    w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2 i -S-(CH2)m, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i
    Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę opcjonalnie jedno- lub dwupodstawioną przez zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, SO2NR5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksyl, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil, z zastrzeżeniem, że jeśli R2 oznacza metyl, to B nie oznacza
  33. 33. Związek według zastrz. 28 wybrany z grupy obejmującej:
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(3-metyloaminokarbonylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik,
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-((4-(4-pirydynylo)tiometylo)fenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-((4-(4-pirydynylo)metylooksy)fenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(3-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    PL 205 321 B1
    N-(1-metylo-3-tert-butylo-5-pirazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)oksyfenylo)mocznik; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  34. 34. Związek o wzorze 1 w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej C3-C6alkil,
    B oznacza fenyl, pirydynyl lub indolinyl, który podstawiony jest przez fenyl, pirydynyl lub Y-Ar, w którym struktury cykliczne B są opcjonalnie podstawione przez jeden lub dwa atomy fluorow1 ca i opcjonalnie podstawione przez X1n, w którym n = 0-2, każdy X1 niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, fenyl, naftyl, rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2 i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i
    Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest niepodstawiona albo jedno- lub dwupodstawiona przez atom fluorowca i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, w którym R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil, i jeśli R1 oznacza t-butyl, to B nie oznacza w którym R6 oznacza -NHC(O)-O-t-butyl, -O-n-pentyl, -O-n-butyl, -O-n-propyl, -C(O)NH-(CH3)2,
    -OCH2CH(CH3)2, lub
  35. 35. Związek według zastrz. 34, w którym B oznacza w którym
    Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- i -OCH2-,
    Xa oznacza atom fluoru,
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca;
    1
    Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną zawierającą 3 do 10 atomów węgla i 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej N, O i S podstawioną lub niepodstawioną przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor, i Z, n i n1 mają znaczenia jak to określono w zastrz. 34.
  36. 36. Związek według zastrz. 35, w którym
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca,
    PL 205 321 B1
    Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 35 i
    Z jest wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6, gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor.
  37. 37. Związek według zastrz. 35, w którym Q oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza pirydynyl, fenyl lub benzotiazolil opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O-, -S-, -C(O)- lub -CH2-, X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 35 i Z oznacza -NH-C(O)CpH2p+1, w którym p wynosi 1-4, CH3, -OH, -OCH3, -OC2H5, -CN lub -C(O)CH3, n = 0 lub 1 i n1 = 0 lub 1.
  38. 38. Związek według zastrz. 34 wybrany z grupy obejmującej:
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-hydroksyfenylo)oksyfenylo) mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-acetylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-benzoilofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-fenylooksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metyloaminokarbonylofenylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(1,2-metylenodioksy)fenylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(3-metylo-4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(3-metylo-4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylo-4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-metylo-3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylo-4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(2-metylo-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-izoksazolilo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilo)fenylo)oksyfenylo)mocznik; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  39. 39. Związek o wzorze w którym B oznacza 5-metylo-2-tienyl lub jest wybrany z grupy obejmuj ą cej fenyl, pirydynyl, pirydazynyl lub tienyl, podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej jeden lub dwa atomy fluorowca, i Xn, w którym n wynosi 0-2 i każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, fenyl, naftyl, rodnik
    PL 205 321 B1 heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S, i Y-Ar, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2 i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i
    Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę opcjonalnie jedno- lub dwupodstawioną przez atom fluorowca i opcjonalnie podstawioną przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksyl, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, w których R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil, z zastrzeżeniem, że B nie oznacza w którym R6 oznacza -NHC(O)-O-t-butyl, -O-n-pentyl, -O-n-butyl, -O-n-propyl, -C(O)NH-(CH3)2,
    -OCH2CH(CH3)2, lub
  40. 40. Związek o wzorze w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej C3-C6alkil, C3-C6cykloalkil i C3-C6alkil podstawiony fluorowcem, i
    B oznacza fenyl, pirydynyl lub indolinyl, który jest podstawiony przez X, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca i opcjonalnie podstawiony przez X1n, w którym n = 0-2;
    każdy X1 jest niezależnie wybrany z grupy X lub spośród grupy obejmującej -C(O)Ph, C1-C6alkil, fenyl lub naftyl, oraz fenyl lub naftyl podstawiony C1-C4alkilem, i
    X jest wybrany z grupy obejmującej rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami z grupy obejmującej N, O i S, C1-C6alkil podstawiony fluorem, i -Y-Ar-, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2,- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i
    Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest niepodstawiona albo jedno- lub dwupodstawiona przez atom fluorowca, i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C3-C6cykloalkil,
    C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, w którym R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil, z zastrzeżeniem, że jeśli R1 oznacza CH2-t-butyl, to B nie jest
    100
    PL 205 321 B1
  41. 41. Związek według zastrz. 40, w którym B oznacza w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -Cxa2, -CXaH-, -CH2O- i -OCH2-,
    Xa oznacza atom fluoru,
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca;
    1
    Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną zawierającą 3 do 10 atomów węgla i 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej N, O i S, podstawioną lub niepodstawioną przez fluorowiec, 1
    Z, n i n1 mają znaczenia jak to określono w zastrz. 40 i X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor.
  42. 42. Związek według zastrz. 41, w którym
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, 1
    Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 41 i
    Z jest wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6 gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym może być podstawiony przez fluor.
  43. 43. Związek o wzorze w którym B ma znaczenie jak to określono w zastrz. 1.
  44. 44. Związek według zastrz. 41, w którym Q oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza fenyl, benzotiazolil lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O-, -S- lub -CH2-, X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 41, n = 0 lub 1, Z oznacza -CH3-, -Cl, -OC2H5 lub -OCH3 i n1 =0 lub 1.
  45. 45. Związek według zastrz. 40 wybrany z grupy obejmującej:
    N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik,
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metoksyfenylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(5-(2-(4-acetylofenylo)oksy)pirydynylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)metylofenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metylo-3-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(2-benzotiazolilo)oksyfenylo)mocznik;
    N-3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-metylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N' -(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-3-(1,1-dimetylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-(1,1-dimetylopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(5-(2-(4 metoksyfenylo)oksy)pirydynylo)mocznik;
    N-(3-(1-metylo-1-etylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-(1-metylo-1-etylopropylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    PL 205 321 B1
    101
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(3-(1,1-dimetyloprop-1-ylo)-5-izoksazolilo)-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-(1,1-dimetyloprop-1-ylo)-5-izoksazolilo)-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(3-tert-butylo-5-izoksazolilo)-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)tiofenylo)mocznik; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  46. 46. Związek o wzorze 1 w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej C3-C6alkil,
    Rb oznacza atom wodoru lub atom fluorowca i
    B oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez fenyl, pirydynyl lub -Y-Ar, w którym cykliczne struktury B są opcjonalnie podstawione przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawione przez X1n i w którym n = 0-2; każdy X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-; -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i
    Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawiona przez Zni, w którym n1 wynosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C3-C6cykloalkil, C1-C10alkil podstawiony fluorowcem, w których R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil,
    1b z zastrzeżeniem, że jeśli R1 oznacza t-butyl i Rb oznacza H, to B nie oznacza
  47. 47. Związek według zastrz. 46, w którym B oznacza w którym
    Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2,
    -CXaH-, -CH2O- i -OCH2-,
    Xa oznacza atom fluoru,
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca;
    1
    Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną zawierającą 3 do 10 atomów węgla i 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej N, O i S, opcjonalnie podstawioną przez jeden lub dwa atomy fluorowca,
    X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor,
    Z, n i n1 mają znaczenia jak to określono w zastrz. 46.
  48. 48. Związek według zastrz. 47, w którym
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca,
    102
    PL 205 321 B1
    Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 47 i
    Z jest wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6, gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor.
  49. 49. Związek o wzorze w którym B ma znaczenie jak to określono w zastrz. 1, z zastrzeżeniem, że B nie jest o wzorze
  50. 50. Związek według zastrz. 47, w którym Q oznacza fenyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i Y oznacza -O- lub -S-, Z oznacza -Cl, -CH3, -OH lub -OCH3, X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 47, n = 0 lub 1 i n1 = 0-2.
  51. 51. Związek według zastrz. 46 wybrany z grupy obejmującej:
    N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(3-metylofenylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-hydroksyfenylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-metoksyfenylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-3-tienylo)-N'-(4-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  52. 52. Związek o wzorze
    Ra 1—ΐ 11
    N-h-NH-C-NH-B w którym Ra oznacza C1-C6alkil, i B oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez fenyl, pirydynyl lub -Y-Ar, w którym cykliczne struktury B są opcjonalnie podstawione przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawione przez X1n w którym n = 0-2, każdy X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i
    Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, w którym n1 wnosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem,
    5 5' w których R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil,
  53. 53. Związek według zastrz. 52, w którym B oznacza
    PL 205 321 B1
    103 w którym
    Y jest wybrany z grupy obejmują cej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O-, -OCH2-,
    Xa oznacza atom fluoru,
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca;
    Q1 oznacza fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazolil lub benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca,
    X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor,
    Z, n i n1 mają znaczenia jak to określono w zastrz. 52, i s wynosi 0 lub 1.
  54. 54. Związek według zastrz. 53, w którym
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca,
    Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 53 i
    Z jest wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6, gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor.
  55. 55. Związek według zastrz. 53, w którym
    Q oznacza fenyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza fenyl lub pirydynyl, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Y oznacza -O- lub -S-, X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 53, n = 0 lub 1 i n1 = 0.
  56. 56. Związek według zastrz. 52, o wzorze
    I_I ιι
    Ν-L—NH-C-NH-B w którym B oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez fenyl, pirydynyl lub -Y-Ar, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i 1 w którym każda struktura cykliczna B jest opcjonalnie podstawiona przez X1n, w którym n = 0-2, każdy X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmują cej -C(O)Ph, C1-C6alkil,
    C1-C6alkil podstawiony fluorem, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i
    Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest niepodstawiona albo jedno- lub dwupodstawiona przez atom fluorowca, i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, w którym n1 wnosi 0 do 2 i każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(ON)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem,
    5 5' w których R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil.
  57. 57. Związek według zastrz. 56 wybrany z grupy obejmującej:
    N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(3-(4-pirydynylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(4-(4-pirydynylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(3-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-2-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(3-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(2-chloro-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(3-(4-pirydylo)tiofenylo)mocznik;
    N-(5-tert-butylo-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(2-metylo-4-(4-(2-metylokarbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik;
    104
    PL 205 321 B1
    N-(5-(1,1-dimetyloprop-1-ylo)-2-(1-tia-3,4-diazolilo))-N'-(4-(3-karbamoilofenylo)oksyfenylo)mocznik;
    i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  58. 58. Związek o jednym ze wzorów,1 w których 1
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej C3-C6alkil,
    B oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez fenyl, pirydynyl lub -Y-Ar, w którym cykliczne struktury B są opcjonalnie podstawione przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podsta1 wione przez X1n, w którym n = 0-2, każdy X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)Ph, C1-C6alkil, C1-C6alkil podstawiony fluorem, w którym Y oznacza -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2- i -S-(CH2)m-, m = 1-2, i Xa oznacza atom fluoru; i
    Ar oznacza 5-10 członową strukturę aromatyczną zawierającą 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i opcjonalnie podstawiona przez Zn1, w którym n1 wnosi 0 do 2 i każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CO2R5, =O, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C6alkil, C1-C6alkoksy, C1-C6alkil podstawiony fluorowcem,
    5 5' w których R5 i R5' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-C6alkil.
  59. 59. Związek o jednym ze wzorów w których B ma znaczenie jak to określono w zastrz. 1.
  60. 60. Związek według zastrz. 58, w którym B oznacza w którym
    Y jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- i -OCH2,
    Xa oznacza atom fluoru,
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca;
    1
    Q1 oznacza mono- lub bicykliczną strukturę aromatyczną zawierającą 3 do 10 atomów węgla i 0-4 elementów wybranych z grupy obejmującej N, O i S, podstawioną lub niepodstawiona przez jeden lub dwa atomy fluorowca,
    X1 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4alkil podstawiony przez fluor,
    Z, n i n1 mają znaczenia jak to określono w zastrz. 58 lub 1.
    PL 205 321 B1
    105
  61. 61. Związek według zastrz. 60, w którym
    Q oznacza fenyl lub pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca,
    Q1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, imidazol i benzotiazolil, opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 60 i
    Z jest wybrany z grupy obejmującej -R6 i -OR6 gdzie R6 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, przy czym R6 może być podstawiony przez fluor.
  62. 62. Związek według zastrz. 60, 1 w którym Q oznacza fenyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, Q1 oznacza fenyl lub pirydynyl opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, i Y oznacza -O- lub -S-, X1 ma znaczenie jak to określono w zastrz. 60, n = 0 lub 1, Z oznacza -Cl, -CH3, -OH lub OCH3, i n1 = 0-2.
  63. 63. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca fizjologicznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 28.
  64. 64. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca fizjologicznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 34.
  65. 65. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca fizjologicznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 40.
  66. 66. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca fizjologicznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 46.
  67. 67. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca fizjologicznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 52.
  68. 68. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca fizjologicznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 58.
  69. 69. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym B oznacza fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, benzotienyl, indolil, benzopirazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil lub benzoizotiazolil, podstawiony przez -Y-Ar i opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, C1-C6alkil i C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, w którym Y i Ar mają znaczenia jak określono w zastrz. 1.
  70. 70. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym B oznacza
    a) fenyl lub pirydynyl, podstawiony przez -Y-Ar i opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca, C1-C6alkil i C1-C6alkil podstawiony fluorowcem, w którym Y i Ar mają znaczenia jak to określono w zastrz. 1, lub
    b) indolil podstawiony przez fenyl, naftyl, lub rodnik heteroaromatyczny z 5 do 10 atomami węgla i 1-2 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S.
PL343083A 1997-12-22 1998-12-22 Zastosowanie podstawionych heterocyklicznych moczników do wytwarzania leku do hamowania kinazy raf, podstawione heterocykliczne moczniki oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca PL205321B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99634397A 1997-12-22 1997-12-22
PCT/US1998/026078 WO1999032106A1 (en) 1997-12-22 1998-12-22 Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343083A1 PL343083A1 (en) 2001-07-30
PL205321B1 true PL205321B1 (pl) 2010-04-30

Family

ID=25542800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343083A PL205321B1 (pl) 1997-12-22 1998-12-22 Zastosowanie podstawionych heterocyklicznych moczników do wytwarzania leku do hamowania kinazy raf, podstawione heterocykliczne moczniki oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1047418B1 (pl)
JP (3) JP4437270B2 (pl)
KR (1) KR100571588B1 (pl)
CN (2) CN100360507C (pl)
AT (1) ATE300299T1 (pl)
AU (1) AU2198999A (pl)
BG (1) BG64984B1 (pl)
BR (1) BR9814374B1 (pl)
CA (1) CA2315717C (pl)
CU (1) CU23126A3 (pl)
CZ (1) CZ299156B6 (pl)
DE (2) DE1047418T1 (pl)
DK (1) DK1047418T3 (pl)
ES (1) ES2153340T3 (pl)
GR (1) GR20010300007T1 (pl)
HU (1) HUP0101704A3 (pl)
ID (1) ID26620A (pl)
IL (2) IL136767A0 (pl)
NO (1) NO326150B1 (pl)
NZ (1) NZ505844A (pl)
PL (1) PL205321B1 (pl)
RU (1) RU2232015C2 (pl)
SK (1) SK286213B6 (pl)
TR (1) TR200002618T2 (pl)
UA (1) UA71904C2 (pl)
WO (1) WO1999032106A1 (pl)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69826695T2 (de) * 1997-05-23 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
EP1449834A3 (en) * 1997-12-22 2004-12-22 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
ES2154253T3 (es) * 1997-12-22 2012-01-27 Bayer Healthcare Llc Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas.
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
JP2002538151A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
PL350357A1 (en) 1999-03-12 2002-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyclic urea and related compounds useful as anti−inflammatory agents
DE60023853T2 (de) * 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
EP1200411B1 (en) 1999-07-09 2005-12-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
JP4955171B2 (ja) 1999-11-16 2012-06-20 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての尿素誘導体
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
FR2812633A1 (fr) * 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
SK2002003A3 (en) * 2000-08-31 2004-04-06 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
EP1341771A2 (en) 2000-11-29 2003-09-10 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2443950C (en) * 2001-04-20 2011-10-18 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
AU2002255284B2 (en) 2001-04-27 2007-10-04 Kyowa Kirin Co., Ltd. Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative
CA2445003A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
JP2004531571A (ja) 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
ATE345130T1 (de) * 2001-12-03 2006-12-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Arylharnstoff-verbindungen in kombination mit anderen zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen stoffen zur behandlungen menschlicher krebserkrankungen
BRPI0214840B8 (pt) 2001-12-21 2021-05-25 The Wellcome Trust métodos para a detecção de mutações oncogênicas humanas, métodos automatizados para detectar uma mutação e método e ensaio para identificar um ou mais compostos tendo atividade anti-proliferativa
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
JP4629978B2 (ja) 2002-02-25 2011-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン媒介疾患の治療に有用な１，４−二置換ベンゾ縮合シクロアルキル尿素化合物
AR038703A1 (es) 2002-02-28 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol y uso como inhibidor de quinasa p i 3
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
WO2004035572A1 (ja) * 2002-10-21 2004-04-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7399866B2 (en) 2003-01-14 2008-07-15 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
MXPA05009104A (es) 2003-02-28 2006-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de urea biciclica novedosa utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos.
UY28213A1 (es) * 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
ATE489379T1 (de) * 2003-02-28 2010-12-15 Bayer Healthcare Llc 2-oxo-1,3,5-perhydrotriazapinderivate, die sich zur behandlung von hyperproliferativen, angiogenen und entzündlichen erkrankungen eignen
MXPA05010020A (es) * 2003-03-24 2005-11-17 Merck Patent Gmbh Derivados de oxamida.
EP1611128A2 (en) * 2003-03-28 2006-01-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
JP4939220B2 (ja) 2003-05-15 2012-05-23 アークル インコーポレイテッド ｐ３８の阻害物質としてのイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール誘導体
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
JP4750701B2 (ja) * 2003-07-07 2011-08-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング マロンアミド誘導体
RS52625B (sr) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro supstituisana omega-karboksiaril difenil urea za lečenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
CA2545711A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
WO2005100338A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Astex Therapeutics Limited 5-morpholinylmethylthiophenyl pharmaceutial compounds as p38 map kinase modulators
ATE517885T1 (de) 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
US7388021B2 (en) * 2004-05-12 2008-06-17 Bristol Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
MXPA06013118A (es) * 2004-05-12 2007-02-28 Schering Corp Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina.
MXPA06014495A (es) 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
EP1778686B9 (en) 2004-08-12 2009-07-08 Pfizer Limited Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
EP1645556A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazine-benzoylamide derivatives useful as pharmaceutical agents
WO2006044869A1 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
WO2006076592A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
US20060199846A1 (en) * 2005-01-14 2006-09-07 Mitchell Scott A Certain substituted ureas as modulators of kinase activity
KR101335932B1 (ko) 2005-03-07 2013-12-04 바이엘 헬스케어 엘엘씨 암의 치료를 위한 오메가-카르복시아릴 치환된 디페닐우레아를 포함하는 제약 조성물
DE102005015253A1 (de) 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP5072595B2 (ja) 2005-08-05 2012-11-14 中外製薬株式会社 マルチキナーゼ阻害剤
DE102005037499A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007059202A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bayer Healthcare Ag Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
JP2009518298A (ja) * 2005-12-01 2009-05-07 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療に有用な尿素化合物
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US7989455B2 (en) 2005-12-19 2011-08-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
ES2480440T3 (es) * 2005-12-21 2014-07-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados sustituidos de pirimidina útiles en el tratamiento del cáncer y de otros trastornos
WO2007076460A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
KR101549364B1 (ko) 2006-03-17 2015-09-01 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물
PL2010528T3 (pl) 2006-04-19 2018-03-30 Novartis Ag 6-0-podstawione związki benzoksazolowe i benzotiazolowe i sposoby hamowania sygnalizacji csf-1r
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
US20080045589A1 (en) 2006-05-26 2008-02-21 Susan Kelley Drug Combinations with Substituted Diaryl Ureas for the Treatment of Cancer
DE102006029795A1 (de) * 2006-06-27 2008-01-03 Schebo Biotech Ag Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
CA2672893C (en) 2006-12-15 2016-02-23 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US20100150863A1 (en) 2006-12-20 2010-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Hydroxy methyl phenyl pyrazolyl urea compound useful in treatment of cancer
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
AU2008242720A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
CA2689092C (en) 2007-06-07 2013-01-15 Amgen Inc. Raf kinase modulators and methods of use
US8883783B2 (en) 2007-09-19 2014-11-11 Ambit Biosciences Corporation Solid forms comprising N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
MX2010009410A (es) 2008-02-29 2010-11-30 Array Biopharma Inc Compuestos del inhibidor de raf y métodos de uso de los mismos.
CL2009000448A1 (es) 2008-02-29 2009-11-27 Genentech Inc Compuestos derivados de 3-sulfonilamino-n-(1h-pirazolo-[3,4-b]piridin-5il)benzamida; procesos de preparacion; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como sarcoma, carcinoma, adenoma, entre otros.
BRPI0920707A2 (pt) 2008-10-02 2015-12-29 Respivert Ltd compostos
WO2010067130A1 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
EA031116B1 (ru) 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
KR101457027B1 (ko) 2009-06-09 2014-10-31 캘리포니아 캐피탈 에쿼티, 엘엘씨 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
JP2012529517A (ja) 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ベンジル置換トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
TH121482A (th) 2009-08-19 2013-02-28 นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน
UA105813C2 (uk) 2009-11-06 2014-06-25 Плексікон, Інк. Сполуки-інгібітори кіназ та фармацевтична композиція (варіанти)
JP5787976B2 (ja) 2010-04-08 2015-09-30 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US20130225581A1 (en) 2010-07-16 2013-08-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivative
WO2012008564A1 (ja) * 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
US20130183268A1 (en) 2010-07-19 2013-07-18 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
PL2672967T3 (pl) * 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2875014B1 (en) * 2012-07-17 2017-11-29 Washington University Anti-mucus drugs and uses therefor
RU2015115397A (ru) 2012-12-21 2017-01-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Аморфная форма производного хинолина и способ его получения
ES2687968T3 (es) 2013-05-14 2018-10-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib
WO2015066490A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
US10023567B2 (en) 2014-07-18 2018-07-17 Ohio University Imidazole and thiazole compositions for modifying biological signaling
DK3180335T3 (da) 2014-08-11 2021-08-09 Angion Biomedica Corp Cytokrom-p450-inhibitorer og anvendelser deraf
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
RS58813B1 (sr) 2014-09-10 2019-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Piridonski derivati korišćeni kao inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (ret)
MX381233B (es) * 2014-09-10 2025-03-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret).
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
EP3240778A4 (en) 2014-12-31 2018-07-11 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
CA2994925C (en) 2015-08-20 2023-08-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US10519113B2 (en) * 2016-08-17 2019-12-31 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer
CN106866571B (zh) * 2017-01-20 2018-06-29 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
EA202091763A1 (ru) 2018-01-31 2020-12-14 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия для лечения мастоцитоза
KR20210020866A (ko) 2018-06-12 2021-02-24 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합된 글루코키나제 활성제의 치료적 용도
CN110903245B (zh) * 2018-09-17 2022-11-22 南京药石科技股份有限公司 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法
EP3938363A1 (en) 2019-03-11 2022-01-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of ripretinib
WO2021013712A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-28 Anagenesis Biotechnologies S.A.S. Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases
JP7818502B2 (ja) 2019-08-12 2026-02-20 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
SI4084778T1 (sl) 2019-12-30 2024-01-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitorja amorfne kinaze in načini njihove uporabe
AU2020417282B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
WO2021167840A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
CN113966331B (zh) * 2020-03-11 2024-04-12 暨南大学 含脲结构的三芳环化合物及其应用
TW202229268A (zh) * 2020-12-22 2022-08-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其製備方法
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2024126777A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3754887A (en) * 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
JPS5031039A (pl) * 1973-07-27 1975-03-27
US3990879A (en) * 1974-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds
US4183854A (en) * 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US4042372A (en) * 1976-11-19 1977-08-16 Eli Lilly And Company Substituted thiadiazolotriazinediones and method of preparation
JPS5386033A (en) * 1977-10-20 1978-07-29 Shionogi & Co Ltd Herbicides
DE3612830A1 (de) * 1986-04-16 1987-10-22 Basf Ag Thiadiazolylharnstoff enthaltendes mittel zur entblaetterung von pflanzen
FR2639636B1 (fr) * 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
JPH06500551A (ja) * 1990-09-13 1994-01-20 ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ受容体アンタゴニストとしてのインドールウレア
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US5185358A (en) * 1991-06-24 1993-02-09 Warner-Lambert Co. 3-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US5508288A (en) * 1992-03-12 1996-04-16 Smithkline Beecham, P.L.C. Indole derivatives as 5HT1C antagonists
WO1994014801A1 (en) * 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
EP0784612A1 (en) * 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5814646A (en) * 1995-03-02 1998-09-29 Eli Lilly And Company Inhibitors of amyloid beta-protein production
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
TR199802136T2 (xx) * 1996-04-23 2001-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated �MPDH enzimi inhibit�rleri olarak �re t�revleri.
GB9623833D0 (en) * 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
JP2002500650A (ja) * 1997-05-23 2002-01-08 バイエル、コーポレイション Ｒａｆキナーゼ阻害剤
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69834842T2 (de) * 1997-12-22 2007-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Hemmung von raf-kinase unter verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten heterocyclischen harnstoffen
ES2154253T3 (es) * 1997-12-22 2012-01-27 Bayer Healthcare Llc Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas.

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010033443A (ko) 2001-04-25
TR200002618T2 (tr) 2001-04-20
CN100360507C (zh) 2008-01-09
JP2001526220A (ja) 2001-12-18
SK9632000A3 (en) 2001-03-12
SK286213B6 (sk) 2008-05-06
KR100571588B1 (ko) 2006-04-17
IL136767A0 (en) 2001-06-14
JP2010065042A (ja) 2010-03-25
HK1029052A1 (en) 2001-03-23
ES2153340T1 (es) 2001-03-01
GR20010300007T1 (en) 2001-02-28
CA2315717C (en) 2011-02-01
JP4437270B2 (ja) 2010-03-24
HUP0101704A2 (hu) 2001-12-28
NO20003232D0 (no) 2000-06-21
NO20003232L (no) 2000-08-21
DE69831013T2 (de) 2006-04-20
ATE300299T1 (de) 2005-08-15
AU2198999A (en) 1999-07-12
CN1149085C (zh) 2004-05-12
DE69831013D1 (de) 2005-09-01
CZ299156B6 (cs) 2008-05-07
EP1047418B1 (en) 2005-07-27
HUP0101704A3 (en) 2002-12-28
RU2232015C2 (ru) 2004-07-10
CZ20002350A3 (cs) 2001-08-15
WO1999032106A1 (en) 1999-07-01
PL343083A1 (en) 2001-07-30
EP1047418A4 (en) 2001-02-07
CA2315717A1 (en) 1999-07-01
BG64984B1 (bg) 2006-11-30
BR9814374A (pt) 2002-05-14
ES2153340T3 (es) 2006-02-01
BR9814374B1 (pt) 2013-09-17
NO326150B1 (no) 2008-10-06
DK1047418T3 (da) 2005-11-21
CN1290164A (zh) 2001-04-04
NZ505844A (en) 2003-10-31
IL136767A (en) 2007-07-24
CN1544420A (zh) 2004-11-10
CU23126A3 (es) 2006-04-18
DE1047418T1 (de) 2001-05-03
EP1047418A1 (en) 2000-11-02
BG104597A (en) 2001-02-28
ID26620A (id) 2001-01-25
UA71904C2 (en) 2005-01-17
JP2010065041A (ja) 2010-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205321B1 (pl) Zastosowanie podstawionych heterocyklicznych moczników do wytwarzania leku do hamowania kinazy raf, podstawione heterocykliczne moczniki oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
US20070244120A1 (en) Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
KR100622138B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해
US7625915B2 (en) Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
AU2008252068B2 (en) Inhibition of Raf Kinase Using Substituted Heterocyclic Ureas
AU1905499A (en) Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
AU2003204708B2 (en) Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
MXPA00006226A (en) Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
HK1029052B (en) Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
MXPA00006228A (en) Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121222