CZ20002350A3 - Substituované heterocyklické močoviny, farmaceutické přípravky je obsahující a jejich použití - Google Patents

Substituované heterocyklické močoviny, farmaceutické přípravky je obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20002350A3
CZ20002350A3 CZ20002350A CZ20002350A CZ20002350A3 CZ 20002350 A3 CZ20002350 A3 CZ 20002350A3 CZ 20002350 A CZ20002350 A CZ 20002350A CZ 20002350 A CZ20002350 A CZ 20002350A CZ 20002350 A3 CZ20002350 A3 CZ 20002350A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
urea
butyl
group
tert
Prior art date
Application number
CZ20002350A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299156B6 (cs
Inventor
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy B. Lowinger
Holger Paulsen
Bernd Riedl
William J. Scott
Roger A. Smith
Jill E. Wood
Holia Hatoum-Mokdad
Jeffrey Johnson
Wendy Lee
Aniko Redman
Robert Sibley
Joel Renick
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ20002350A3 publication Critical patent/CZ20002350A3/cs
Publication of CZ299156B6 publication Critical patent/CZ299156B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(II)
SUBSTITUOVANÉ HETEROCYKLICKÉ MOČOVINY, FARMACEUTICKÉ
PŘÍPRAVKY JE OBSAHUJÍCÍ A JEJICH POUŽITÍ
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje na použití skupiny arylmočovin při ošetření onemocnění zprostředkovaných raf a na použití farmaceutických přípravků při těchto terapiích.
Dosavadní stav techniky
Onkogen p21ras je hlavní přispěvatel vzniku a progrese pevných karcinomů u lidských subjektů a je mutován ve 30% všech lidských karcinomů (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem., 1994, 29, 165 - 74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682 - 9). Ve své normální, nezmutované formě je protein ras klíčový prvek kaskády signální transdukce řízené receptory růstového faktoru v téměř všech tkáních (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994,19, 279 83). Biochemicky je ras guaninový nukleotid vázající protein a cyklizování mezi GTPvázanou aktivovanou formou a GDP-vázanou klidovou formou je přísně regulováno aktivitou endogenní GTPasy ras a dalšími regulačními proteiny . V mutantech ras v rakovinových buňkách je aktivita endogenní GTPasy zmírněna, a proto protein doručí konstitutivní růstové signály k usměrnění efektorů po proudu, takových jako enzym rafkinasa. To vede rakovinovému růstu buněk, které nesou tyto mutanty (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247 - 53). Bylo ukázáno, že inhibici účinku aktivní ras inhibováním signalizační dráhy rafkinasy aplikováním dezaktivovaných protilátek proti rafkinase nebo koexpresí převažující negativní rafkinasy nebo převažující negativní MEK, substrát rafkinasy, vede k reverzi transformovaných buněk na normální růstový fenotyp (k nahlédnutí: Daum et al., Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 474 - 80; Fridman et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105 8. Kolch et al. (Nátuře 1991, 349, 426 - 28) dále naznačoval, že inhibice exprese raf pomocí antimediátorové RNA blokuje proliferací buněk v onkogenech přidružených k membránám. Podobně byla inhibice rafkinasy (antimediátorovými oligodeoxynukleotidy) korelována in vitro a in vivo s inhibici růstu různých lidských nádorových typů (Monia et al., Nat. Med., 1996, 2, 668-75).
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, které jsou inhibitory enzymu rafkinasa. Poněvadž enzym je efektor směřující po proudu p21ras , jsou běžné inhibitory účinné ve farmaceutických přípravcích pro použití u lidských nebo veterinárních subjektů, kde je indikována inhibice dráhy rafkinasy, např. při ošetření nádorů a/nebo rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinasou. Zejména účinné jsou sloučeniny při ošetření lidských nebo zvířecích karcinomů, např. myších karcinomů, poněvadž progrese těchto karcinomů je závislá na kaskádě signální transdukce proteinu ras, a proto je citlivá k ošetření přerušením kaskády, tj. inhibici rafkinasy. Tudíž jsou sloučeniny vynálezu účinné při ošetření pevných nádorů , takových jako např. karcinomů (např. karcinomu plic, slinivky, štítné žlázy, močového měchýře nebo tlustého střeva), myeloídních onemocnění (např. myeloidní leukemie) nebo adenomu (např. vilózního adenomu tlustého střeva).
Proto předložený vynález poskytuje sloučeniny obecně označované jako arylmočoviny, zahrnující jak arylová, tak i heteroarylová analoga, která inhibují dráhu raf. Vynález také poskytuje způsob ošetření stavů onemocnění zprostředkovaných raf u lidských nebo zvířecích subjektů. Tím je vynález zaměřen na sloučeniny a způsoby pro ošetření rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinasou, zahrnující aplikování sloučeniny vzorce I
O
II
A-NH-C-NH-B I kde B je obecně nesubstituováno nebo substituováno, až na tricyklická, arylová nebo heteroarylová část mající až 30 atomů uhlíku s alespoň jednou 5-člennou nebo 6-člennou aromatickou strukturou obsahující 0-4 členy skupiny sestávající se z dusíku, kyslíku a síry. A je heteroarylová část popsaná detailněji níže.
Arylová a heteroarylová část B může obsahovat oddělené cyklické struktury a může zahrnovat kombinaci arylových, heteroarylových a cykloalkylových struktur. Substituenty pro tyto arylové a heteroarylové části mohou být široce obměňovány a zahrnují halogen, vodík, hydrosulfíd, kyano skupinu, nitro skupinu, aminy a různé uhlíkaté části, včetně těch, které obsahují jeden nebo více atomů síry, dusíku, kyslíku a/nebo halogen a jsou podrobněji popsány níže.
swew5SBeBíSOTe5BS8!!B8S!S!^i ·· · ···« · » · .
·· · ··»· · · · · • ·· ·· ·· ·.· . . .
··· ···· ···· • · · ·· ·· ·· ··
Vhodné arylové a heteroarylové části pro B vzorce I zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aromatické kruhové struktury obsahující 4-30 atomů uhlíku a 1 - 3 kruhy, z kterých alespoň jeden je 5-členný až 6-členný aromatický kruh. Jeden nebo více těchto kruhů může mít 1 - 4 atomy uhlíku nahrazeny atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry.
Příklady vhodných aromatických kruhových struktur zahrnují fenyl, pyridinyl, naftyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, chinolin, izochinolin, ftalimidinyl a jejich kombinace, takové jako difenylether (fenyloxyfenyl), difenylthioether (fenylthiofenyl), difenylamin (fenylaminofenyl), fenylpyridinylether (pyridinyloxyfenyl), pyridinylmethylfenyl, fenylpyridinylthioether (pyridinylthiofenyl), fenylbenzothiazolylether (benzothiazolyloxyfenyl), fenylbenzothiazolylthioether (benzothiazolylthiofenyl), fenylpyrimidinylether, fenylchinolinthioether, fenylnaftylether, pyridinylnaftylether, pyridinylnaftylthioether a ftalimidylmethylfenyl.
Příklady vhodných heřSřylových skupin zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aromatické kruhy mající 5-12 atomů uhlíku nebo kruhové systémy mající 1-3 kruhy, ze kterých alespoň jeden je aromatický, ve kterých jeden nebo více např. 1-4 atomy uhlíku v jednom nebo více kruzích mohou být nahrazeny atomy kyslíku, dusíku nebo síry. Každý kruh má typicky 3-7 atomů. Například B může být 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 4triazinyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-izothiazolyl,
2- , 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-yl, 1,2,4triazol-1-, -3- nebo -5-yl, 1- nebo 5-tetrazolyl, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol3- nebo -5-yl, l,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl, l,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-yl, l,3,4-thiadiazol-2nebo -5-yl, l,3,4-thiadiazol-3- nebo -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 62H-thiopyranyl, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7indolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5- 6- nebo 7-benzizoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo Ίbenzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-l,3oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinyl, 1-, 3-, 4-,5-, 6-, 7-, 8- izochinolinyl, 1-, 2-,
3-, 4- nebo 9-karbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,-6-, 7-, 8- nebo 9-akridinyl nebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- — nebo 8-chinazolinyl nebo dodatečně popr/pcfe substituovaný fenyl, 2- nebo 3-thienyl, 1,3,4thiadiazolyl, 3-pyrryl, 3-pyrazolyl, 2-thiazolyl nebo 5-thiazolyl, atd. Například B může být 4
methyl-fenyl, 5-methyl-2-thienyl, 4-methyl-2-thienyl, l-methyl-3-pyrryl, l-methyl-3pyrazolyl, 5-methyl-2-thiazolyl nebo 5-methyl-l,2,4-thiadiazol-2-yl.
Vhodné alkylové skupiny a alkylové části skupin, např. alkoxy skupina, atd., v celém textu zahrnují methyl, ethyl, propyl, butyl, atd., včetně všech rozvětvených a nerozvětvených izomerů, takových jako izopropyl, izobutyl, sek-butyl, tórc-butyl, atd.
Vhodné arylové skupiny zahrnují např. fenyl a 1- a 2- naftyl.
Vhodné cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, atd. Termín „cykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na cyklickou strukturu s alkylovými nebo bez alkylových substituentů tak, že např. „C4 cykloalkyl“ zahrnuje methylem substituované cyklopropylové skupiny, jakož i cyklobutylové skupiny. Termín „cykloalkyl“ také zahrnuje nasycené heterocyklické skupiny.
Vhodné halogenové skupiny zahrnují F, Cl, Br a/nebo I, je možná jedna až persubstituce (tj. všechny atomy H ve skupině jsou nahrazeny atomy halogenu), na příslušnou část je možná smíšená substituce typů atomu halogenu.
Jak je uvedeno výše mohou být tyto kruhové nesubstituovány nebo substituovány substituenty, takovými jako halogenem až na perhalogen. Jiné vhodné substituenty pro části B zahrnují alkyl, alkoxy skupinu, karboxy skupinu, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, kyano skupinu, hydroxy skupinu a amin. Tyto další substituenty, zde se obecně vztahují na X a X', zahrnují CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', NR5C(O)R5, Q-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, Ci-Cioalkoxy skupinu, C3-Ciocykloalkyl, CéCuaryl, C7-C24alkaryl, Cj-Cnheteroaryl, C4-C23alkheteroaryl, substituovaný Ci-Cioalkyl, substituovaný C2-Cioalkenyl, substituovanou Ci-Cioalkoxy “skupinu, substituovaný C3Ciocykloalkyl, substituovaný C4-C23alkheteroaryl a -Y-Ar.
Kde substituent, X nebo X', je substituovaná skupina výhodně substituovaná jedním nebo více. substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -CCOjNR^R5, ~C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5 , rNR5C(O)R5 a halogenu substituovaná až z perhalogenové substituce.
tAA4^.WM.fcW!IWHWBWÍWm
RRRiMR^^ ·· ··· · • · · * 9 9 • 99 9
9 9
9 0 9 9 9 9 9
Části R5 a R5 jsou výhodně nezávisle vybrány z H, Ci-Cioalkylu, C2-Cioalkenylu, C3Ciocykloalkylu, C6-C14arylu, C3-Cnheteroarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Có-Cuarylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci3heteroarylu.
Y vytvářející můstek je výhodně -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(0)-, -CH(OH)-, (CH2)m0-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -0(CH2)m-, -CHX\ -CXa2-, -S(CH2)m- a N(R5)(CH2)m-, kde index m = 1 - 3 a Xa je halogen.
Část Ar je výhodně 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0-4 členy skupiny sestávající se z dusíku, kyslíku, síry, která je nesubstituována nebo substituována halogenem až na perhalogenovou substituci a pAfeť substituována Z„i, kde dolní index nl je O až 3.
Každé Z je výhodně nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R5, C(O)NR5R5', -C(O)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, =0, -NR5C(O)R5, SO2R5, -SO2NR5R5, Ci-Cioalkylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, C6-Ci4arylu, ho/
C7-C24alkarylu, Cs-Cnheteroarylu, substituované /C7-C2<<. alkarylu a C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C2-Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu. Pokud Z je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -N02, -OR5, -SR5, NR5R5', =0, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, Ci-Cioalkylu, Ci-Ci0alkoxy skupiny, C3Ciocykloalkylu, Cs-Cnheteroarylu, C6-Ci4aiylu, C7-C24alkarylu.
Arylové a heteroarylové části B vzorce I jsou výhodně vybrány ze skupiny sestávající
: \>n .'WWW'. ΛΜ W!
které jsou nesubstituované nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci. X je definováno výše a index n = 0 - 3.
Arylové a heteroarylové části B jsou výhodněji vzorce:
-Q-4v-Q’l·- A, kde Y je vybrán ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-,-CH2S-, -013(011)-, C(0)-, -CXaH, -CXa2-, -CH20- a -0CH2- a Xa je halogen.
Λ iymýj
Q je 6-členná aromatická struktura obsahující O - Zdusila*, nesubstituované nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a Q1 je monocyklická aromatická struktura nebo bicyklická aromatická struktura mající 3-10 atomů uhlíku a O - 4 členy skupiny obsahující N, O a S, nesubstituované nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci. X, Z a indexy n a nl jsou definovány výše a index s = O nebo 1.
Ve výhodných provedeních je Q fenyl nebo pyridinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na_ perhalogenovou substituci a Q1 je vybráno ze skupiny sestávající se z fenylu, pyridinylu, naflylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubstituované nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci. Nebo Y-Q1 je ftalimidinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci. Z a X jsou výhodně nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -R6, -OR6, -SR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-Cioalkyl nebo C3-C4ocykloalkyl a substituent R7 je výhodně vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-Cio-alkylu, C3-C600 ·«»« « · • · cykloalkylu a Cá-Cio-arylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
Heteroarylová část A vzorce I je výhodně vybrána ze skupiny sestávající z:
Substituent R1 je výhodně vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, Ci-Cioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, Ci-Cnheteroarylu, Cň-Cnarylu, Ci-C24alkarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cnheteroarylu, až perhalogenem substituovaného CeCnarylu a až perhalogenem substituovaného Ci-C24alkarylu.
Substituent R2 je výhodně vybrán ze skupiny sestávající z H, -C(O)R4, -CO2R4, C(O)NR3R3, Ci-Cioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3-Ci0cykloalkylu, substituovaného C7C24alkarylu a substituovaného C4-C2jalkheteroarylu. Kde substituent R2 je substituovaná skupina, pak je výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3, -NO2, -OR4, -SR4 a halogenu až z perhalogenové substituce.
Substituenty R3 a R3 jsou výhodně nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, OR4, -SR4 , -NR4R4, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4, Ci-C10alkylu, C3-Cj0cykloalkylu, Cp Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až
4 perhalogenem substituovaného Có-Cnarylu a až perhalogenem substituovaného C3C,3heteroarylu.
Substituenty R4 a R4 jsou výhodně nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cr Cioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, Có-C^arylu, C3-Ci3heteroarylu, C?-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Có-Cuarylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci3heteroarylu.
Substituent Ra je výhodně Cj-Cioalkyl, C3-Ci0cykloalkyl, až na perhalogen substituovaný Ci-Cioalkyl a až na perhalogen substituovaný C3-Ciocykloalkyl.
Substituent Rb je výhodně vodík nebo halogen.
Substituent Rc je vodík, halogen, Ci-Cioalkyl, až na perhalogen substituovaný CiCioalkyl nebo kombinace se substituentem R1 a kruhem z atomů uhlíku, ke kterému jsou substituenty R1 a Rc vázány, za vzniku 5-členného nebo 6-členného cykloalkylového, arylového nebo hetarylového kruhu s 0 - 2 členy vybranými z O, N a S;
Vynález se také vztahuje na sloučeniny výše popsaného obecného vzorce I a zahrnuje pyrazoly, izoxazoly, thiofeny, furany a thiadiazoly. Z podrobnějšího hlediska zahrnují pyrazolylmoěovíny vzorce II
(Π)
1 kde substituenty R , R a B jsou definovány výše; a obě 5,3- a 3,5-izoxazolylmoěoviny vzorců
kde substituenty R1 a B jsou také definovány výše.
Komponenta B pro tyto sloučeniny je aromatická kruhová struktura mající 1-3 kruhy vybraná ze skupiny sestávající z;
která je nesubstituována nebo substituována halogenem až na perhalogenovou substituci. Zde uvedené substituenty R5 a R5 jsou definovány výše, index n = 0 - 2 a každý substituent X1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z X nebo ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(0)R5, -NO2, -OR5, -NR5R5, Ci-Cioalkylu, C2-C10alkenylu, Ci-C10alkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, Ce-Cuarylu, C7-C24alkarylu.
Substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z -SR5, -NR5C(O)OR5 , NR5C(O)R5, Cí-Cuheteroarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C2-Ctoalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3Ciocykloalkylu, substituovaného _ Ce-Cuarylu, substituovaného C7-C24alkarylu>_ substituovaného C3-Ci3heteroarylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a -Y-Ar, kde Y a Ar jsou definovány výše. Pokud Xje substituovaná skupina, jak je uvedeno výše, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -
CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5 , -NR5C(O)OR5 , NR5C(O)R5 a halogenu až z perhalogenové substituce, kde substituenty R5 a R5 jsou definovány výše.
Komponenty B podléhají následujícím výhradám spočívajícím v tom, že tam, kde substituent R1 je t-butyl a substituent R2 je methyl pro pyrazolyl močoviny není B sloučenina vzorce —(^>-C(O)OC4H8 í tam, kde substituent R1 je t-butyl pro 5,3-izoxazolylmočoviny není B sloučenina vzorce
-Λ_ΓονΓκ' kde substituent R6 je -NHC(O)-0-t-butyl, -O-n-pentyl, -O-n-butyl, -O-propyl, -C(O)NH(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2 nebo -O-CH2-fenyl.
tam, kde substituent R1 je t-butyl pro 3,5-izoxazolmočoviny není B sloučenina vzorce
a tam, kde substituent R1 je -CH2-t-butyl pro 3,5-izoxazolylmočoviny není B sloučenina vzorce
Výhodné pyrazolylmočoviny, 3,5-izoxazolylmočoviny a 5,3-izoxazolylmočoviny jsou ty, ve kterých B je sloučenina vzorce
Xn kde Q, Q1, X, Z, Y, indexy n, s a nl jsou definovány výše.
Z podrobnějšího hlediska zahrnují výhodné pyrazolmočoviny ty, ve kterých Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je pyridinyl, fenyl nebo benzothiazolyl, Y je -0-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, 9
Lfe^.uM.uugÍWýtfiÍWiiBaBiiWM «9
9
9
9 • 9
9999 • 9 * ·
9 9
9 9 «
9 • 9 «9 « 9 ·
9 9
9 9
9 9
9· 99
CH2O-, -OCH2- nebo -CH2- a Z je H, -SCH3 nebo -NH-C(O)-CpH2p+b kde index p je 1 - 4, n = 0, s = 1 a nl = 0 - 1. Specifické příklady výhodných pyrazolylmočovin zahrnují:
/V-(3-terc-Butyl-5-pyrazolyl)-/V'-(4-fenyloxyfenyl)močovinu;
A/-(3-/erč'-Butyl-5-pyrazolylj-Ar-(3-(3-methylaminokarbonylfenyl)oxyfenyljmoěovinu;
Y-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(3-(4-pyridinyi)thiofenyl)močovinu;
A-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
N-(3 -terc-Butyl- 5 -pyrazolyl)-7V '-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
?/-(3-terc-Butyl-5-pyrazolyl)-A-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)moěovinu;
?/-(l-MethyI-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'~(4-fenyloxyfenyl)močovinu;
N-( 1 -Methyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(3-(4 pyridinyl)thiofenyl)močovinu; ?/-(l-Methyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-((4-(4-pyridinyl)thiomethyl)fenyl)močovinu;
N-(l -Methyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-X'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu; /V-(l-Methyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu; JV-(l-Methyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-((4-(4-pyridinyl)methyloxy)fenyl)močovinu;
?/-(l-Methyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)-močovinu;
?/-(3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-,Y'-(3-(4-pyridyl)thiofenyl)močovinu;
N-(3 -Zerc-butyl-5 -pyrazolyl)-?/ '-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močovinu;
?/-(3 -terc-butyl- 5 -pyrazolyl)-?/ '-(3 -(4-pyridyl)oxyfeny l)močovinu; ?/-(3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
N-( 1 -methyl-3-terc-butyl-5-pyrázolyl)-?/-(3-(4-pyridyl)thiofenyl) močovinu; jY-(l-methyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(4-(4-pyridyl)thiofenyl) močovinu;
N-( 1 -methyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(3-(4-pyridyl)oxyfenyl) močovinu; a N-( 1 -methyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl) močovinu.
Z podrobnějšího hlediska zahrnují výhodné 3,5-izoxazolylmočoviny ty, ve kterých Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je fenyl, benzothiazolyl nebo pyridinyl, Y je -0-, -S- nebo -CH2-, Z je -CH3, Cl, -OCH3 nebo -C(O)-CH3, n = 0, s=lanl=0-l. Specifické příklady výhodných 3,5-izoxazolylmočovin zahrnují: - .
7/-(3-izopropyl-5-izóxazolyl}-?/'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
?/-(3-terc-Butyl-5-izoxazolyl)-?/'-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močovinu;
7V-(3-terc-Butyl-5-izoxazolyl)-Y'-(5-(2-(4-acetylfenyl)oxy)pyridinyl)močovinu;
··· · · · ♦ ···· ·· · ·· · · · · ·· //-(3-íerc-Butyl-5-izoxazolyl)-//'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
A-(3-fórď-Butyl-5-izoxazolyl)-jV -(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močovinu;
//-(3-ZeroButyl-5-izoxazolyl)-//'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
//-(3-Zerí’-Butyl-5-izoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
//-(3-Ze/x,-ButyI-5-izoxazolyl)-//'-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
A-(3-Z<2rc-Butyl-5-izoxazolyl)-Ar'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močovinu;
//-(3-(1, l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-//'-(4-(4-methylfenyl)oxyfenyl)-močo vinu;·
7V-(3 -(1,1 -Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-//'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
/V-(3-(l,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-//'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
//-(3-(1,1 -Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-jV'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
//-(3-(11 -Dimethylpropyl-5-izoxazolyl)-//'-(5-(2-(4-methoxyfenyl)oxy)pyridinyl)močovinu;
A-(3-(l-Methyl-l-ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-//'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)-močovinu;
//-(3-( 1 -Methyl-1 -ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-//'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)-močovinu;
//-(3 -izopropyl-5 -izoxazolyl)-// '-(3 -(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
//-(3-izopropyl-5-izoxazolyl)-//'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)-oxyfenyl) močovinu;
//-(3 -Zerc-butyl-5 -izoxazolyl)-// '-(3 -(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)-oxyfenyl) močovinu;
//-(3-Zerc-butyl-5-izoxazolyl)-/V '-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)-oxyfenyl) močovinu;
//-(3-Zerc-butyl-5-izoxazolyl)-//'-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)-thiofenyl) močovinu;
//-(3-(1,1 -dimethylprop-1 -yl)-5-izoxazolyl)-7/'-(3-(4--(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
//-(3-(1,1 -dimethylprop-1 -yl)-5-izoxazolyl>//'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl) močovinu; a //-(3-Zerc-butyl-5-izoxazolyl)-//'-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl) močovinu.
Z podrobnějšího hlediska zahmujrvýhoďné 5,3-izoxazolylmočoviny ty, ve kterých Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je fenyl, benzothiazolyl nebo pyridinyl, Y je -0-, -S- nebo -CH2-,
X je CH3 a Z je -C(O)NH-,CpH2p+i, kde index p je 1 - 4, -C(O)CH3, -CH3, -OH, -OC2H5, ·· ··»· ·· ·· ·» ·· ·· · · · · · · * · · ·· · © · · · ···© © · · ·· ·· · · · ·· · ··· ···· ···· • · · ·· ·· ·· ·· 13
CN, fenyl nebo -OCH3, index n = 0 nebo 1, s = 0 nebo 1 a nl = 0 nebo 1. Specifické příklady výhodných 5,3-izoxazolylmočovin zahrnují:
?/-(5-z‘crc-Butyl-3-izoxazolyl)-7V'-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močovinu;
jV-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-ŽV-(4-(3-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močovinu;
2V-(5-/e/-c-Butyl-3-izoxazolyl)-2VL(4-(4-acetylfenyl)oxyfenyl)močovinu;
/V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-7V'-(3.benZoyIfenyl)močovinu;
Ar-(5-z‘<2rc-Butyl-3-izoxazolyl)-7V,-(4-fenyloxyfenyl)močovinu;
AL(5-/<2/'c-Butyl-3-izoxazolyl)-yV'-(4-(3-methylaminokarbonylfenyl)thiofenyl)močovinu;
M-(5-/<?/r-Butyl-3-izoxazolyl)-A'r'-(4-(4-(l,2-methylendioxy)fenyl)oxyfenyljmočovinu;
?/-(5-férc-Butyl-3-izoxazolyl)-jV'-(4-(3-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
?/-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-?/,-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
2V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ar-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močovinu;
yV-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-?/'-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močovinu;
7V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-7V'-(3-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
N-(5 -řerc-Butyl-3 -izoxazolyl)-2V'-(3 -(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
N-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-TV'-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
7V-(5-/čvr-Butyl-3-izoxazolyl)-yV'-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
AT(5-/erC-Butyl-3-izoxazolyl)-Ar-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
/V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-Jy'-(3-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
7V-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-AFř-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
./V-(5-íerc-Butyl-3-izoxazolyl)-íV'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močovinu;
jV-(5-/erc-butyl-3-izoxazolyl)-Jy'-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
fV-(5-fó/'c-butyl-3-izoxazolyl)-?/'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
7V-(5-fcrc-butyl-3-izoxazolyl)-jV'-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyljmočovinu;
N-(5-terc-butyl-3 -izoxazolyl)-jV '-(2-methyl-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu; _ _ ~ JV-(5-Zerc-butyl-3-izoxazolyl)-A/',-(4-(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
JV-(5-/erc-butyl-3-izoxazolyl)-7ý'-(3-(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
• · · ···· ···· ·· · ···© ····
V-(5-fórc-butyl-3-izoxazolyI)-V'-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
N-(5-Zerc-butyl-3-izoxazolyl)-ZV'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridy 1)thiofenyl)močovinu;
V-(5-Zere-butyl-3-izoxazolyl)-ZVA-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyljmoěovinu; a
V-(5-Zerc-butyl-3-izoxazolyl)-V-(4-(3-methylkarbamoyl)fenyl)oxyfenyl)močovinu,
Dodatečně zahrnuté jsou thienylmočoviny vzorců
8’
o II
NH-C-NH-B
NH-C-NH-B kde substituenty R1, Rb a B jsou definovány výše. Výhodné komponenty B pro thienylmočoviny tohoto vynálezu mají aromatické kruhové struktury vybrány ze skupiny sestávající z:
Tyto aromatické kruhové struktury mohou být nesubstituovány nebo substituovány halogenem až na perhalogen. Substituenty X1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ·· · · · · · · · · ·· ·· * · · «··· ···« • · · · · ·· ··· · • ·· · * · · · · · ·· · • · · · · · · · « · · • · * · · · · · · ·· z X nebo ze skupiny sestávající z -CN, -OR5, -NR5R5, Ci-Cioalkyl. Substituenty X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, -NO2, -SR5, NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C3-Ci0cykloalkylu, C6-Ci4arylu, C7-C24alkarylu, C3Ci3heteiOarylu, C4-C23alkheteroarylu a substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C2Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného Cé-Cuarylu, substituovaného C7-C24alkarylu, substituovaného C3Ci3heteroarylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a -Y-Ar. Pokud Xje substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5 a halogenu až z perhalogenové substituce. Části substituentů R5,
R5, Y a Ar jsou definovány výše a index n = 0 - 2.
Komponenty B podléhají následujícím výhradám spočívajícím v tom, že tam, kde substituent R1 je t-butyl a substituent Rb je H pro 3-thienylmočoviny není B sloučenina vzorce
CH(CH3)2
Výhodné thienylmočoviny zahrnují ty, ve kterých B je sloučenina vzorce
-Q-ÍY-QiJA, a Q, Q1, Υ, X, Z, indexy n, sa nl jsou definovány výše. Z podrobnějšího hlediska zahrnují výhodné thienylmočoviny ty, ve kterých Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je -O- nebo -S-, Z je -Cl, -CH3, -OH nebo -OCH3, ň = 0, s = 0 nebo 1 a nl = 0 - 2. Specifické příklady výhodných thienylmočovin zahrnují:
V-(3-Izopropyl-5-izoxazolyl)-Vr-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
V-(3-fórc-Butyl-5-izoxazolyl)-V-(4-(4-metho’xyfenyl)oxyfenyl)močovinu;
V-(3-fóroButyl-5-izoxazolyl)-JV'-(5-(2-(4-acetylfenyl)oxy)pyridinyl)močovinu;
N-(3 -íerc-Butyl-5-izoxazolyl)-jV '-(3 -(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu; V-(3-íerc-Butyl-5-iždxazolyl)-jV'-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močovinu; ~ V-(3-/eroButyl-5-izoxazolyl)-A'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu; V-(3-terc-Butyl-5-izoxazolyl)-jV'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
* · ftft··
9 9 9 99 9 9 ·· · · · · · 9 9 9 9 •9 9 9999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 /V-(3-fórc-Butyl-5-izoxazolyl)-jV'-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
2/-(3-fórc-Butyl-5-izoxazolyl)-2/'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močovinu;
^-(3-(1 J-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-JV'-(4-(4-rnethylfenyl)-oxyfenyl)močo vinu; Y-(3-( 1,1 -Diinethylpropyl)-5-izoxazolyl)-Ar-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu; 2/-(3-(1, l-Diinethylpropyl)-5-izoxazolyl)-2/'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
2/-(3-( l,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-2/'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močo vinu;
N-(3-( 1,1 -Dimethylpropyl-5-izoxazolyl)-2/'-(5-(2-(4-methoxyfenyl)oxy)pyridinyl)močo vinu;
Ar-(3-(l-Methyl-l-ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-2/'-(4-(4-pyridinyl)-oxyfenyl)močovinu;
a
2/-(3-(1 -Methyl-1 -ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-2/'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu.
Výhodné thiofeny zahrnují:
2/-(5-/erc-butyl-3-thienyl)-2/'-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močovinu; V-(5-/e rc-butyl-3-thienyl)-V'-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močovinu; 2/-(5-fórc-butyl-3-thienyl)-2/'-(4-(3-methylfenyl)oxyfenyl)močo vinu; a V-(5-tórc-butyl-3-thienyl)-V,-(4-(4-pyridyl)thiofenyl) močovinu; a
Zahrnuty jsou také thiadiazolylmočoviny a furylmočoviny vzorců:
N
kde substituenty Ra, Rb, R1 a B jsou definovány výše. Thiadiazolylmočoviny a furylmočoviny mají výhodně aromatickou kruhovou strukturu pro B identickou k pyrazolylmočovinám, thienylmočovinám a izoxazolylmočovinám_uvedeným výše. Takové kruhové struktury mohou být nesubstituovány nebo substituovány halogenem až na perhalogenovou substituci a každý substituent X* je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z X nebo ze skupiny sestávající z CN, -NO2, -OR5, a Cnoalkylu. Substituenty X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -SR5, 2CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5',_ substituovaného C2-Cjoalkenylu, -substituované Cj-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Có-Cuarylu, -C7-C24alkarylu, C3-Ci3heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu a substituovaného CiCI0alkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného arylu, substituovaného
SS *íxww:>
• · · · · · · · · ·> · · · · 99 · · alkarylu, substituovaného heteroarylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a -Y-Ar. Každý ze substituentů R5, R3 a Ar jsou definovány výše, index n = 0 - 2 a substituenty na X, kde Xje substituovaná skupina, jsou definovány výše pro pyrazolylmočoviny, izoxazolylmočoviny a thienylmočoviny.
Tento vynález se také vztahuje na farmaceutické přípravky, které zahrnují sloučeniny popsané výše a fyziologicky přijatelný nosič.
Výhodné furylmočoviny a thiadiazolmočoviny zahrnují ty, ve kterých B je sloučenina vzorce
-Q-tY-ďVZ,, a Q, Q1, X, Y, Z, indexy index n, sa nl jsou definovány výše. Z podrobnějšího hlediska zahrnují výhodné thiadiazolylmočoviny ty, ve kterých Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Yje -O- nebo -S-, n = 0, s= 1 a nl = 0. Specifické příklady výhodných thiadiazolylmočovin zahrnují;
V-(5-/erc-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-V'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močo vinu; V-(5-ferc-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-V'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu; V-(5-/crc-butyl-2-( 1 -thia-3,4-diazolyl))-N '-(3 -(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
2V-(5-terc-butyl-2-( 1 -thia-3,4-diazolyl))-Y '-(4-(4-(2-methylkarbamo yljpyridyl)oxyfenyljmočovinu;
V-(5-terc-butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-V',-(3-chlor-4-(4-(2methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
V-(5-terc-butyl-2-(l -thia-3,4-diazolyl))-V'-(2-chlor-4-(4-(2ííTethylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
-V-(5-terc-butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-V-(3-(4-pyridyl)thiofenyl)močovinu;
V-(5-/erc-butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-V'-(2-methyl-4-(4-(2methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu; a
V-(5-( 1,1 -dimethyiprop-1 -yl)-2-(l -thia-3,4-dtazolyl))-V'-(4-(3- “ karbamoylfenyl)oxyfenyl)močovinu, υυυμίΑΛ ssm • · ftftftft ftft ftft ·· ·· * · · ftftftft ft « · ft ·· · · · · · ftftftft • ftft · · · ft ··· ·· · ftftft ftftftft ftftftft ftft ft ftft ftft ftft ftft
Z podrobnějšího hlediska zahrnují výhodné furylmočoviny ty, ve kterých Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je -O- nebo -S-, Z je -Cl nebo -OCH3, s = 0 nebo 1, n = 0 a nl = 0-2.
Předložený vynález je také zaměřen na farmaceuticky přijatelné soli vzorce I. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známy odborné veřejnosti a zahrnují bazické soli anorganických a organických kyselin, takové jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina sírová, kyselina orthofosforečná, methansulfonová kyselina, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina sukcinová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Navíc, farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé soli anorganických bází, takové jako soli obsahující kationty alkalických kovů (např. Li+, Na+ nebo K+), kationty kovů. alkalických zemin (např. Mg2+, Ca2+ nebo Ba2+), amonný kationt, jakož i kyselé soli organických bází zahrnující alifatické a aromatické substituované amonium a kvartemí amonné kationty, takové jako ty, které vznikají z protonace nebo peralkylace triethylaminu, N,//-diethylaminu, VV-dicyklohexylaminu, pyridinu, W-dimethylaminopyridinu (DMAP), 1,4diazabicyklo[2,2,2]oktanu (DABCO), l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu (DBN) a 1,8diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (DBU).
Mnoho sloučenin vzorce I má asymetrické atomy uhlíku, a proto může existovat v racemických a opticky aktivních formách. Způsoby separace enantiomerních a diastereomemích směsí jsou dobře známy odborné veřejnosti. Předložený vynález zahrnuje jakoukoliv izolovanou racemickou nebo opticky aktivní formu sloučenin popsaných ve vzorci I, které mají inhibiční aktivitu proti rafkinase.
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny použitím známých chemických reakcí a postupů. Některé z výchozích látek jsou komerčně dostupné. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou uvedeny níže a mají sloužit jako pomůcka odborné veřejnosti při syntetizování těchto sloučenin. Jsou uvedeny s detailnějšími “příklady, které jsou popsány v experimentální část, která následuje.
9 9999
99 99 ♦ * 9 9 * 9 9 *949 9 9 « 94 09 999* • ·9 49 44 900 90 0
909 4940 9999 ·♦ ’ ........
Heterocyklické aminy mohou být syntetizovány pomocí způsobů známých v oboru (Katritzky, et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Permagon Press: Oxford, UK (1984). March Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985)). Například 3-substituované-5-aminoizoxazoly (3) je možné připravit reakcí hydroxylaminu s a-kyanoketonem (2), jak je ukázáno ve schéma I. Kyanoketon 2 se připraví reakcí iontu acetamidu s příslušným acylderivátem, takovým jako ester, halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny. Reakce kyanoketonu shydrazinem (R2=H) nebo monosubstituovaného hydrazinu poskytne 3-substituovaný-5-aminopyrazol nebo l,3-disubstituovaný-5-aminopyrazol (5). Pyrazoly nesubstituované na N-1 (R2=H) mohou být acylovány na N-1, např. použitím C\-tertbutyldikarbonátu, k získání pyrazolu 7. Podobně reakce nitrilu 8 s -thioacetátesterem poskytne 5-substituované-3-amino-2-thiofenkarboxylát (9, Ishizaki et al. JP 6025221). Dekarboxylace esteru 9 může být docílena chráněním aminu, např. jako fér/-butoxykarbamát (BOC) (10), a následně saponifíkací a reakcí s kyselinou. Pokud se použije chránění BOC, může být dekarboxylace doprovázena sejmutím chránící skupiny poskytující substituovanou
3-thiofenamonnou sůl 11. Jiným způsobem lze amonnou sůl 11 připravit přímo generací přes saponofíkaci esteru 9 následovanou reakcí s kyselinou.
·*·«·« ·» »4 44 44 * · 4 4444 »44* •4 · 44 44 4444
44 44 44 444 44 4 •44 *444 4444
4 4 4 44 4 4 4 4
co2r
10
Schéma I. Vybrané obecné způsoby pro syntézu heterocyklického aminu
Substituované aniliny mohou být připraveny použitím standardních způsobů (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations·, VCH Publishers: New York (1989)). Jak je uvedeno ve schéma II, jsou arylaminy obecně syntetizovány redukcí nitroarylů použitím kovových katalyzátorů, takových jako Ni, Pd nebo Pt a H2 nebo agens transferující hydrid, takový jako formiát, cyklohexadien nebo hydridoboritan (Rylander. Hydrogenation Methods·, Academie Press: London, UK (1985)). Nitroaryly mohou také být přímo redukovány použitím silného hydridového^ zdroje, takového jako L1AIH4 (Seyden-Penne. Reductions hy the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis·, VCH Publishers: New York (1991)) nebo použitím kovu o nulovém náboji, takové jako Fe, Sn, nebo Ca, často v kyselém mediu.
φφ ·>»> φφ φφ φφ φφ • φ φ φφφφ «*φ· φφ φ φφφφ φφφφ φ φφ · φ φφ φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ
Existuje mnoho method pro syntézu nitroarylů (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley·. New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
ArNO2
H2 / katalyzátor ^(např.Ni, Pd.Pt) \ {ΗΊ
ArNH2
v.
M(Q) (např.Fe, Sn, Ca)
Schéma II Redukce nitroarylů na arylaminy
Nitraryly jsou obecně formovány elektrofilní aromatickou nitrací použitím HNO3 nebo alternativního zdroje NO2 +. Nitroaryly mohou být dále zpracovávány před redukcí. Tím nitroaryly substituované hno3
Ar-H -► ArNO2 silnou odstupující skupinou (např. F, Cl, Br, atd.) mohou podléhat substitučním reakcím při reagování s nukleofily, takovými jako thiolát (znároněné na příkladech ve schéma III) nebo fenoxid. Nitroaryly mohou také podléhat kuplovacím reakcím Ullmanova typu (Schéma III).
Schéma III Vybraná nukleofilní aromatická substituce použitím nitroarylů
Jak je uvedeno ve schéma IV- vzniku močovin se může týkat reakce heteroarylizokyanátu (17) s arylaminem _(16). Heteroarylizokyanát může být syntetizován z heteroarylaminu reakcí s fosgenem nebo ekvivalentem fosgenu, takovým jako
• · ···· · * ·· 91 19
1 1111 9 9 11 · lili 0 19 1
1 9 9 9 9 9 1 9 1 0 1 1
1 9 111 1111
9 11 99 0 9 0 9 trichlormethylchlorformiát (difosgen), bis(trichlormethyl)uhličitan (trifosgen) nebo N,N'~ karbonyldiimidazol (CDI). Izokyanát může být také odvozen od derivátu heterocyklické karbóxylové kyseliny, takový jako například ester, od halogenidů kyseliny nebo od anhydridu pomocí Curtiova přesmyku. Tím reakce derivátu kyseliny 21 se zdrojem azidu a následným přesmykem poskytne izokyanát. Korespondující karboxylová kyselina (22) může být podrobena Curtiovým přesmykům použitím difenylfosforylazidu (DPPA) nebo podobného reagens. Močovina může být také generována reakcí arylizokyanátu (20) s heterocyklickým aminem.
Het-NH2 16
COCI2
H2N-Ar 19
COCI2
H2N-Ar
Het—NH2
Het-NCO —2-►- HeU Λ..Λ -4-OCN-Ar
Ν N Η H 18
Ní
O
X
Het^x
DPPA
O
X
Hei OH
O
X^Ar
DPPA
O
X
HO Ar
S
Schéma IV Vybrané způsoby vzniku močoviny (Het = heterocykl)
1-Amino-2-heterocyklické estery karbóxylové kyseliny (znázorněné příkladem thiofenu 9, schéma V) mohou být konvertovány přes saponifikaci a následně reakcí s fosgenem nebo ekvivalentem fosgenu na anhydridy podobné isatové kyselině (25). Reakce anhydridu 25 s arylaminem může generovat kyselinu 26, která může spontánně dekarboxylovat nebo může být izolována. Pokud je izolována, může být dekarboxylace kyseliny 26 indukována zahříváním.
ητ·??:
1« ··♦ ♦ • · · *· 4 • 4 4 4 · 4 4 <
·· ·· 49 44
R1
Γ nh2 ro2c
1)0H
2) COCI2
R s'
O
Ν^Ν'Αγ Η H
O
X..Ar
Schéma V Vznik močovin přes anhydridy podobné isatové kyselině
Při konečném kroku mohou být močoviny dále zpracovávány použitím způsobů známých odborné veřejnosti.
Vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky zahrnující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky přijatelný nosič.
Sloučeniny mohou být aplikovány perorálně, místně, parenterálně, inhalací nebo sprejem nebo subligválně, rektálně nebo vaginálně v dávkovačích jednotkách formulací. Termín „aplikace injekcí“ zahrnuje intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce, jakož i použití infúzní ch technik. Dermální aplikace může zahrnovat místní podání nebo transdermální podání. Jedna nebo více sloučenin může být přítomna dohromady s jedním nebo vícemetoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a pokud-je požadováno, tak i s dalšími aktivními složkami.
Přípravky určené pro perorální použití mohou být připraveny podle jakýchkoliv vhodných způsobů pro vytvoření farmaceutických přípravků. Takové přípravky mohou obsahovaťjeden nebo více agens vybrané ze skupiny sestávající ž ředících roztoků, sladidel, ochucovadel, barvicích látek a konzervačních látek k získání stravitelných přípravků. Tablety obsahují aktivní složku v příměsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipienty, které • · ·*»· • 9
44
9 4 9 4 9 9
4 4 4 4 44
9 9 4 9 4 4
9 99 94 jsou vhodné pro přípravu tablet. Tyto excipienty mohou být např. inertní ředící roztoky, takové jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulující agens a látky zajišťující rozpad tablety, např. kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; a pojivá, např. stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepovlečené nebo povlečené známými technikami k zajištění zpoždění dezintegrace a adsorpce v gastrointestinálním traktu, a tím zajištění prodlouženého účinku po delší dobu. Například mohou být použity zpomalující látky, takové jako glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tyto sloučeniny mohou také být připraveny v tuhé, rychle se uvolňující formě.
Formulace pro perorální použití mohou být pevné želatino vé kapsle, kde aktivní složka je přimíchána s inertním pevným ředícím roztokem, např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo mohou být měkké želatinové kapsle, kde aktivní složka je přimíchána s vodou nebo olejovým mediem, např. podzemnicový olej, minerální olej nebo olivový olej.
Mohou být také používány vodné suspenze obsahující aktivní složky v příměsi s excipienty vhodnými pro připravení vodných suspenzí. Takové excipienty jsou suspendační prostředky , např. karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa., alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská, klovatina; dispergátory nebo detergenty mohou být přírodní fosfatidy, např. lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, např. polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy o dlouhém řetězci, např. heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, takové jako polyoxyethylensorbitol monooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. polyethylensorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních látek, např. ethyl nebo n-propyl-(/?hydroxybenzoát), jeden nebo více barvicích látek, jeden nebo více chuťových přísad a jeden nebo více sladidel, takových jako sacharóza nebo sacharin.
Dispergovatelriěprášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody poskytují aktivní složku v příměsi s dispergátorem nebo detergentem, suspendačním
99
9 9 4 • * · · * · 9 « • · · « ·· «· • · · » 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
99 prostředkem a jedním nebo více konzervačními látkami. Vhodné dispergátory nebo detergenty a suspendační prostředky jsou znázorněny na výše uvedených příkladech. Mohou být také přítomny další excipienty, např. sladidla, chuťové přísady a barvicí látky.
Sloučeniny mohou být také ve formě bezvodých tekutých formulací, např. olejovité suspenze, které mohou být formulovány suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, např. podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo arašídovém oleji, nebo v minerálním oleji, takovém jako parafínový olej. Olejovité suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, např. včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Sladidla, taková jako uvedená výše, a chuťové přísady mohou být přidány k obdržení stravitelných perorálních přípravků. Tyto přípravky mohou být chráněny přidáním antioxidačního prostředku, takového jako kyselina askorbová.
Farmaceutické přípravky vynálezu mohou být také ve formě emulzí typu olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej, např. tekutý parafínový olej nebo jejich směsi. Vhodné emulgátory mohou být přírodní gumovité látky, např. arabská klovatina nebo tragant, přírodní fosfatidy, např. sojové boby, lecithin, a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. sorbitan monooleát a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, např. polyoxyethylensorbitan monooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a chuťové přísady.
Sirupy a léčebné nápoje mohou být formulovány se sladidly, např. glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharózou. Takové formulace mohou obsahovat uklidňující látku, konzervační látku a chuťovou přísadu a barvicí látku.
Sloučeniny mohou být také aplikovány ve formě čípků pro rektální nebo vaginální aplikaci Léčiva. Tyto přípravky mohou být připraveny směšováním léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, který je pevný za normální teploty, ale tekutý při rektální nebo vaginální teplotě, a proto se rozpustí v konečníku nebo vagíně za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují-kakaový olej a polyethylenglykoly. _
Sloučeniny vynálezu mohou být také aplikovány transdermálně použitím způsobů známých odborné veřejnosti (k nahlédnutí např. :Chien; „Transdermal Controlled Systemic
9« ·»·· ·* ·· ·· ·· • · » * · 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9999 « 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 99
Medications“; Marcel Dekker, lne.; 1987. Lipp et al. WO94/04157 3Mar94). Například roztok nebo suspenze sloučeniny vzorce I ve vhodném těkavém rozpouštědle popřípadě obsahující agens zvyšující penetraci může být kombinován s dodatečnými přísadami známými odborné veřejnosti, takové jako látky matrice a bakteriocidy. Po sterilizaci může být výsledná směs formulována následujícími známými postupy do dávkovačích forem. Navíc při reakci s emulgátory a vodou může být roztok nebo suspenze sloučeniny vzorce I formulována do tekuté lékové formy k zevnímu použití nebo do masti.
Vhodná rozpouštědla pro vyvolání transdermálního systému dopravy jsou známa odborné veřejnosti a zahrnují nižší alkoholy, takové jako ethanól nebo isopropylalkohol, nižší ketony, takové jako aceton, estery nižších karboxylových kyselin, takové jako ethylacetát, polární ethery, takové jako tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky, takové jako hexan, cyklohexan nebo benzen nebo halogenované uhlovodíky, takové jako dichlormethan, chloroform, trichlortrifluorethan nebo trichlorfluorethan. Vhodná rozpouštědla mohou také zahrnovat směsi jedné nebo více látek vybraných z nižších alkoholů, nižších ketonů, esterů nižších karboxylových kyselin, polárních etherů, nižších uhlovodíků, halogenovaných uhlovodíků.
Vhodné látky zvyšující penetraci pro transdermální systém dopravy jsou známy odborné veřejnosti a zahrnují např. monohydroxyalkoholy nebo polyhydroxyalkoholy, takové jako ethanól, propylenglykol nebo benzylalkohol, nasycené nebo nenasycené Cg-Cig alifatické alkoholy, takové jako laurylalkohol nebo cetylalkohol, nasycené nebo nenasycené Cg-Cig mastné kyseliny, takové jako kyselina stearová, nasycené nebo nenasycené alifatické estery mající až 24 atomů uhlíku, takové jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sekbutyl, izobutyl, /ercbutyl nebo monoglycerinestery kyseliny octové, kyseliny kapronové, kyseliny laurové, kyseliny myristové, kyseliny stearové nebo- kyseliny palmitové, nebo diestery nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin s celkovým počtem atomů uhlíku až 24, takové jako diizopropyladipát, dnzobutyladipát, diizopropylsebakát, diizopropylmaleát nebo diisopropylfumarát. Další látky zvyšující penetraci zahrnují deriváty fosfatidylu, takové jako lecithin nebo kefalin, terpeny, amidy, ketony, močoviny a jejich deriváty a ethery, takové jako dimethylizosorbid a diethylenglykolmonoethylether. Vhodné _ formulace zvyšuj ící penetraci mohou také zahrnovat směsi jedné nebo více látek vybraných z monohydroxyalkoholů nebo polyhydroxyalkoholů, nasycených nebo nenasycených Cg-Cjg alifatických alkoholů, nasycených nebo nenasycených Cg-Ci8 mastných kyselin, nasycených nebo nenasycených alifatických esterů majících až 24 atomů uhlíku, diesterů nasycených ’\<·νΈ3ΚΛΛΛΛν'«, ΑΛ·«ΛΑ η
Η ι^ΛΛΜμ»»ΐΐΛ.ιι.Λ
0* 000 ·
40 * 0 · • 0 00
0 0 0 00 00
0« 40
4 4 4 • 0 0 · • · · · · · · • 0 0 0 nebo nenasycených dikarboxylových kyselin majících celkový počet atomů uhlíku až 24, derivátů fosfatidylu, terpenů, amidů, ketonů, močovin a jejich derivátů, a etherů.
Vhodná pojivá pro transdermální systémy dopravy jsou známa odborné veřejnosti a zahrnují polyakryláty, silikony, polyuretany, blokové polymery, butadien-styrenové kopolymery a přírodní a syntetické kaučuky. Ethery celulosy, derivatizované polyethyleny a silikáty mohou také být používány jako složky matrice. Další přísady, takové jako viskózní pryskyřice nebo oleje mohou být přidány ke zvýšení viskozity matrice.
Pro všechny používané léčebné režimy uvedené zde pro sloučeniny vzorce I bude denní perorální dávkovači schéma výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávka aplikovaná injekcí zahrnující intravenózní, intramuskulární, subkutánní a parenterální injekce a použití infuzních technik bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávkovači schéma pro rektální aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávkovači schéma pro vaginální aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávkovači schéma pro místní aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg aplikované jednou až čtyřikrát denně. Transdermální koncentrace bude výhodně taková, aby se denní dávka udržela v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg. Denní dávkovači schéma pro inhalaci bude výhodně od 0,01 do 10 mg/kg celkové tělesné váhy.
Nicméně odborné veřejnosti bude jasné, že jednotlivé způsoby podání budou záviset na různých faktorech, tzn. na všech, které jsou běžně brány v úvahu, pokud se aplikují terapeutika.
Nicméně je zřejmé, že specifická hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících aktivitu používané_specifické sloučeniny, věku pacienta, tělesné váze pacienta, celkovém zdraví pacienta, pohlaví a životosprávě pacienta, době podání, způsobu podání a míře exkrece, léků používaných v kombinaci a vážnosti stavu probíhající terapie.
-Nicméně odborné veřejnosti bude dále jasné, že optimální průběh ošetření, tzn. způsob ošetření a denní počet dávek sloučenin vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli ♦ € «« « 9 9 9
9 99 ©« ··»«
9 9 <>· 9 • · · 9
99
99
9 9 · • 9 9 « • ♦ · 9
9 9 9
99 podávané po stanovený počet dnů může být zjištěn osobami kvalifikovanými v oboru použitím konvenčních testů ošetření.
Nicméně je jasné, že specifická hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících aktivitu používané specifické sloučeniny, věku, tělesné váze, celkovém zdraví pacienta, pohlaví a životosprávě pacienta, době podání, způsobu podání a míře exkrece, léků používaných v kombinaci a vážnosti stavu probíhající terapie.
Veškeré údaje všech přihlášek, patentů a publikací citovaných výše a níže jsou zde doplněny jako odkaz, včetně dočasné přihlášky Attomey Docket Bayer 8 VI, udělené 22 prosince 1997 jako SN 08/966,343 a upravené 22 prosince 1998.
Sloučeniny je možné připravit ze známých sloučenin (nebo z výchozích látek, které je možné připravit ze známých sloučenin), např. pomocí obecných způsobů přípravy uvedených výše. Aktivita poskytnuté sloučeniny k inhibování rafkinasy může být běžně stanovena, např. postupy uvedenými níže. Následující příklady jsou zde pouze pro ilustraci a nemají nikterak limitovat předložený vynález.
Příklady provedení
Všechny reakce jsou provedeny v plamenem vysušených nebo v sušárně vysušených skleněných nádobách za přetlaku suchého argonu nebo suchého dusíku. Míchání bylo prováděno magneticky, pokud není uvedeno jinak. · Citlivé kapalné látky a roztoky byly transferovány injekční stříkačkou- nebo kanylou a zavedeny do reakčních nádob přes gumovou septu. Není-li uvedeno jinak, pak termín „koncentrace za redukovaného tlaku“ se vztahuje na použití rotačnrodparky Buchi při zhruba 15 mmHg.
Všechny teploty jsou uvedeny nekorigované ve stupních Celsia (°C). Není-li uvedeno jinak, pak všechny podíly a procentní množství jsou uvedeny ve svých hmotnostních podílech a množstvích.
Technický-čistá reagens a rozpouštědla byla používána bez další purifikace. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna použitím Whatmanova® předem pokrytého pozadí skla desek silikagelem 60A F-254 s tloušťkou 250 pm. Vizualizace desek ·· t 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 «· «· *fc ···· a · · • · « • · · • · · ·« · «
« ·· ·· • 9 « ·· • · • 9 byla provedena jednou nebo více z následujících technik: (a) ultrafialovým ozářením , (b) expozicí parami jódu, (c) imerzí desky v 10% roztoku kyseliny molybdatofosforečné v ethanolu následované zahříváním, (d) imerzí desky v roztoku sulfátu ceru následované zahříváním a/nebo (e) imerzí desky v kyselém ethanolovém roztoku 2,4-dinitrofenylhydrazinu následované zahříváním. Sloupcová chromatografie (mžiková chromatografie („flash chromatography“)) byla provedena použitím EM Science® silikagelu o 230 - 400 mesh.
Teploty tání (angl. zkratka mp) byly stanoveny použitím přístroje Thomas-Hoover nebo přístroje Mettler FP 66 automatizovaného pro stanovení teploty tání a tyto teploty tání nejsou korigovány. Fourierova transformace infračerveného spektra byla obdržena použitím spektrofotometru Mattson 4020 Galaxy Séries. ]H NMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) se standardem buď Me4Si (d 0,00) anebo reziduálním protonovaným rozpouštědlem (CHCI3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49). I3C NMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) s rozpouštědlem (CDCI3 δ 77,0; MeOD-d3j δ 49,0; DMSO-dó δ 39,5) jako standardem. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) a hmotnostní spektra s vysokým rozlišením (HRMS) byla obdržena buď jako hmotnostní spektra nárazy elektronů (El) anebo jako hmotnostní spektra ostřelováním rychlými atomy (FAB). Hmotnostní spektra nárazy elektronů (EI-MS) byla obdržena pomocí hmotnostního spektrometru Hewlett Packard 5989A vybaveného desorpěním chemickým ionizačním čidlem Vacumetrics pro vnášení vzorků. Iontový zdroj byl udržován při teplotě 250°C. Ionizační nárazy elektronů byly prováděny s energií elektronu o velikosti 70 eV a jímačem toku o velikosti 300 μΑ. Sekundární iontová hmotnostní spektra s tekutého cesia (FAB-MS), nejnovější verze hmotnostní spektra ostřelováním rychlými atomy byla obdržena použitím spektrometru Kratos Concept 1-H. Hmotnostní spektra chemické ionizace (CI-MS) byla obdržena použitím spektrometru Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s methanem nebo amoniakem jako plynným reagens (1 χ 10’4 torru až 2,5 x 10‘4 torru). Čidlo přímé inzerční desorpění chemické ionizace (DCI) (Vaccumetrics, lne.) bylo přemísťováno od 0 - 1,5 amps v 10 s a drženo při 10 amps dokud všechny stopy vzorků nezanikly ( ~ 1 - 2 min). Spektra se snímala od 50 -800 amu při 2 s na snímek. HPLC - elektrosprayová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla obdržena použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartemí pumpou, měnitelným detektorem vlnové délky, sloupcem C-18 a hmotnostním spektrometrem Finnigan LCQ s iontovou pastí a s elektrosprayovou ionizací. Spektra byla snímána od 120 - 800 amu
·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · ···· ·· · ···· ···· • · · · · ·· · · · ·· · • · · ···· ···· ·· · ·· ·· ·· ·· použitím měnitelného iontového času podle počtu iontů ve zdroji. Plynová chromatografie iontově selektivní hmotnostní spektra (GC-MS) byla obdržena pomocí plynového chromatografu Hewlett Packard 5890 vybaveného sloupcem HP-1 methylsilikonu (povrchová vrstva 0,33 mM; 25 ni x 0,2 mm) a hmotnostně selektivního detektoru Hewlett Packard 5971 (ionizační energie 70 eV).
Elementární analýza byla provedena v Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Všechny sloučeniny zobrazené NMR spektry, LRMS a buď elementární analýzou anebo HRMS se
shodují s určenou strukturou.
Seznam zkratek a akronymů
AcOH kyselina octová
anh bezvodý
BOC Ze/7-butoxykarbonyl
conc koncentrovaný
dec rozkíM
DMPU l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon
DMF NN-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
DPPA difenylfosforylazid
EtOAc ethylacetát
EtOH ethanol (100%)
Et2O diethylether
Et3N triethylamin
zw-CPBA - 3 -chlorperoxybenzoová kyselina
MeOH methanol
pet. ether petrolether (rozmezí varu 30-60°C)
THF tetrahydrofuran
TFA _ trifluorctová kyselina
Tf ~ trifluormethansulfonyl —
• · · · • ·
A. Obecné způsoby syntézy heterocyklických aminů
A2. Obecná syntéza 5-amino-3-alkylizoxazolů
O
Krok 1. 3-Oxo-4-methylpentannitril: Kašovitá směs hydridu sodného (60% v minerálním oleji; 10,3 g, 258 mmol) v benzenu (52 ml) se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 15 min, pak se přidává po kapkách přes přídavnou nálevku roztok acetonitrilu (13,5 ml, 258 mmol) v benzenu (52 ml) následovaný ethylizobutyrátem (15 g, 129 mmol) v benzenu (52 ml). Reakční směs se zahřívá přes noc, pak se ochladí ledovou vodní lázní a zháší přidáním 2propanolu (50 ml) a následně přidáním vody přes přídavnou nálevku (50 ml). Organická vrstva se separuje a dá stranou. Do vodné vrstvy se přidá EtOAc (100 ml) a výsledná směs se za míchání okyselí na přibližně pH 1 (konc. HCI). Výsledná vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Organické vrstvy se kombinují s výchozí organickou vrstvou, suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu k získání a-kyanoketonu ve formě žlutého oleje, který se použije v příštím kroku bez další purifikace.
NH2
Krok 2. 5-Amino-3-izopropylizoxazol: Hydroxylaminhydrochlorid (10,3 g, 148 mmol) se pomalu přidává do ledově studeného roztoku NaOH (25,9 g, 645 mmol) ve vodě (73 ml) a výsledný roztok se nalije za míchání do roztoku surového 3-oxo-4methylpentannitrilu. Výsledný žlutý roztok se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 2,5 hodin k vytvoření méně hustého žlutého oleje. Horká reakční směs se bez chlazení ihned extrahuje CHCI3 (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledná olej ovitá, žlutá, .tuhá látka se odfiltruje přes vrstvu silikagelu (10% aceton/90% CH2CI2) k získání požadovaného izoxazolu ve formě žlutého oleje (11,3 g, 70%): Teplota tání 63-65°C; TLC Rf (5% aceton/95% CH2C12) 0,19; *H NMR (DMSO-d6) δ 4,12 (d, J-7,0 Hz, 6H), 2,72 (sept, 7=7,0 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,44 (s, 1H); FAB-MS w/F(rel. výskyt) 127 ((M + H)+; 67%).
• · ···· 4 · ·· ·· ·· • 4 4 4 · 44 444« 4 44 44 44 444 44 4
444 4444 4444
4 44 44 ·4 44
A3. Obecný způsob přípravy 5-amino-l-alkyl-3-alkylpyrazolů
N'
NH2
NC
5-Amino-3-n?/c-butyl-l-(2-kyanoethyI)pyrazoI: Roztok 4,4-dimethyl-3-oxopentannitrilu (5,6 g, 44,3 mmol) a 2-kyanoethylhydrazinu (4,61 g, 48,9 mmol) v EtOH (100 ml) se zahřívá při refluxní teplotě přes noc, v průběhu které TLC analýza indikuje neúplné proběhnutí reakce. Směs se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se filtruje přes vrstvu silikageiu (gradient 40% EtOAc/60%hexanů až 70% EtOAc/30%hexanů) a výsledná látka se trituruje (EtiO/hexany) k získání požadovaného produktu (2,5 g, 30%): TLC (30% EtOAc/70% hexan) Rf 0,31; ’H NMR (DMSO-d6) δ 1,13 (s, 9H), 2,82 (t, J=6,9 Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,9 Hz, 2H), 5,12 (brs, 2H),5,13(s, 1H).
A4. Syntéza 3-Amino-5-alkylthiofenů
A4a. Syntéza 3-Amino-5-alkylthiofenů tepelnou dekarboxylací thiofenkarboxylových kyselin
Krok 1. Ί-terc Butyl-2H-thieno[3,2-d]oxazin-2,4(lH)-dion: Směs methyl-(3-amino-5Zerc-butylthiofenkarboxylátu) (7,5 g, 35,2 mmol) a KOH (5,92 g) v MeOH (24 ml) a vodě (24 ml) se rmchá při teplotě 90°C po dobu 6 hodin. Reakční směs sekoncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě (600 ml). Po kapkách se v průběhu 2 hodin přidává fosgen (20% v toluenu, 70 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a výsledný
precipitát se trituruje (aceton) k získání požadovaného anhydridu (5,78 g, 73%); !H NMR (CDClj) δ 1,38 (s, 9H), 2,48 (s, 1H), 6,75 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 226 ((M+H)+, 100%).
S,
HOOC
Krok 2. N-(5-terc-Butyl-2-karboxy-3-thienyl)-/V-(4-(4-pyridinyImethyI)fenyl)močovina: Roztok 7-/crc-butyl-2H-thieno[3,2-d]oxazin-2,4(lH)-dion (0,176 g, 0,78 mmol) a
4-(4-pyridinylmethyl)anilin (0,144 g, 0,78 mmol) v THF (5 ml) se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 25 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se výsledná tuhá látka trituruje Et2O k získání požadované močoviny (0,25 g, 78%); Teplota tání 187-189°C; TLC (50% EtOAc/50% petrolether) Rf 0,04; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,34 (s, 9H), 3,90 (s, 2H), 7,15 (d, J=7Hz, 2H), 7,20 (d, J=3 Hz, 2H), 7,40 (d, >7 Hz, 2H), 7,80 (s 1 H), 8,45 (d^ J=3 Hz, 2H) 9,55 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H), 12,50 (br s, 1 H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 410 ((M+H)+; 20%).
Krok 3. A-(5-rď/x'-ButyI-3-thienyl)-;V'-(4-(4-pyridinyImethyl)fenyl)močovina: Baňka obsahující A-(5-Zerc-butyl-2-karboxy-3-thienyl)-yV'-(4-(4-pyridinylmethyl)fenyl)močovinu (0,068 g, 0,15 mmol) se zahřívá při teplotě 199°C v olejové lázni. Po zastavení vyvíjení plynu se látka ochladí a puntíkuje preparativní HPLC (sloupec C-18; gradient 20%CH3CN/79,9% H2O/0,l % TFA až 99,9% H2O/0,l %TFA) k získání požadovaného produktu (0,024 g, 43%): TLC (50% EtOAc/50% petrolether) Rf 0,18; *Η NMR (DMSO-d6) δ 1,33 (s, 9H), 4,12 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, >9 Hz, 2H), 7,69 (d, J=7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,68 (d, J=7 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H); EI-MS m/z 365 (M+).
A4b. Syntéza 3-Amino-5-alkylthiofenů z 3-Amino-5-alkyl-2-thiofenkarboxylátesterů φφ φφφφ φφ ·· φ φ · φ · φ φφφ · φ φφ φ • φ φ ·· φφ φφ φφ δχ^ΝΗ3 + cr
5-/crc-Butyl-3-thiofenamoniumchlorid; Do roztoku methyl-(3-amino-5-ferobutyl-2thiofen-karboxylátu) (5,07 g, 23,8 mmol, 1,0 ekviv.) v EtOH (150 ml) se přidá NaOH (2,0 g, 50 mmol, 2,1 ekviv.). Výsledný roztok se zahřívá pře refluxní teplotě po dobu 2,25 hodin. Koncentrovaný roztok HCI (přibližně 10 ml) se přidává po kapkách za stálého míchání a začne se uvolňovat plyn. Pokračuje se smícháním po dobu 1 hodiny, pak se roztok koncentruje za redukovaného tlaku. Bílý zbytek se suspenduje v EtOAc (150 ml) a k rozpuštění se přidá nasycený roztok NaHCO3 (150 ml). Organická vrstva se promyje vodou (150 ml) a nasyceným roztokem NaCl (150 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované amonné soli ve formě žlutého oleje 3,69, 100%). Tato látka se použije přímo bez další purifikace při formování močoviny.
A4c. Syntéza 3-Amino-5-alkylthiofenů z V-BOC 3-Amino-5-alkyl-2thiofenkarboxylátesterů
Krok 1. Methyl-(3-(te/'c-Butoxykarbonylamino)-5-/erc-butyl-2-thiofenkarboxylát): Do roztoku methyl-(3-jimino-5-fón>butyl-2-thiofenkarboxylátu) (150 g, 0,70 Jiiol) v pyridinu (2,8 1) při teplotě 5°C se přidává di-férc-butyldikarbonát (171,08 g, 0,78 mol, 1,1 ekviv.) a V, V-dimethylaminopyridin (86 g, 0,70 mol, 1,00 ekviv.) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 7 dnů. Výsledný tmavý roztok se koncentruje za redukovaného tlaku (přibližně 0,4 mmHg) při teplotě přibližně 20°C. Výsledná červená tuhá látka se rozpustí v CH2CI2 (3 l)_a postupně promyje 1M roztokem H3PC>4 (2 x 750 ml)-a nasyceným roztokem NaHCO3 (800 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 800 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná oranžová tuhá látka se rozpustí v absolutním EtOH (2 1)
zahřátím na teplotu 49 °C, pak se nechá reagovat s vodou (500 ml) k získání požadovaného produktu ve formě bělavé tuhé látky (163 g, 74%); *H NMR (CDC13) δ 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 314 ((M+H)+, 45%).
s) ho2c
Krok 2. 3-(z'crc-Butoxykarbonylamino)-5-Zcrc-butyI-2-thiofenkarboxylová kyselina: Do roztoku methyl-(3-(terc-butoxykarbonylamino)-5-řerc-butyl-2-thiofenkarboxylátu) (90,0 g, 0,287 mol) v THF (630 ml) a MeOH (630 ml) se přidá roztok NaOH (42,5 g, 1,06 ml) ve vodě (630 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 2 hodin, koncentruje za redukovaného tlaku na přibližně 700 ml a ochladí na 0°C. Hodnota pH se upraví l,0N roztokem HCI (přibližně 1 1) na přibližně 7, zatímco vnitřní teplota se udržuje na přibližně 0°C. Výsledná směs se nechá reagovat s EtOAc (4 1). Hodnota pH se upraví 1,0 N roztokem HCI (500 ml) na přibližně 2. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (4 x 1,5 1), suší (Na2SO4) a koncentruje na přibližně 200 ml za redukovaného tlaku. Zbytek se nechá reagovat s hexany (1 1) k formování světle růžové látky (41,6 g). Opětovné zpracování matečného roztoku koncentrací za tvorby precipitátu poskytne další produkt (38,4 g, 93% celkový výtěžek): *H NMR (CDC13) δ 1,94 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 300 ((M+H)+, 50%).
Krok 3. Chlorid 5-/crc-ButyI-3-thiofenainonný: Roztok 3-(tercbutoxykarbonylamino)-5-fórc-butyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny (3,0 g, 0,010 mol) v dioxanu (20 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI (4,0 Μύ dioxanu, 12,5 ml, 0,050miol, 5,0 ekviv.) a výsledná směs Sfe zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin. Výslednýkalný roztok se za tvorby precipitátu ochladí na pokojovou teplotu. Kašovitá směs se zředí EtOAc (50 ml)
·· · «< · 44 99 44 44
4 4 4 4 9 4 9 4 9 4
4 9 9 9 99 4 4 4 4
9 9 4 4 9 9 4
9 9 99 99 a ochladí na teplotu -20°C. Výsledná pevná látka se spojí a suší přes noc za redukovaného tlaku k získání požadované soli ve formě bělavé bílé látky (1,72 g, 90%); *H NMR (DMSOd6) δ 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J=l,48 Ηζ,ΙΗ), 7,31 (d, J=l,47 Ηζ,ΙΗ), 10,27 (brs, 3H),
A5. Obecný způsob syntézy pyrazolů chráněných BOC
5-Aniino-3-/ťrc-butyI-AA(/£VY-butoxykarbonyl)pyrazoI: Do roztoku 5-amino-3-fórcbutylpyrazolu (3,93 g, 28,2 mmol) VCH2CI2 (140 ml) se najednou přidá ďi-tercbutyldikarbonát (6,22 g, 28,5 mmol). Výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 13 hodin, pak zředí EtOAc (500 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 300 ml), suší (MgSOzt) a koncentruje za redukovaného tlaku. Tuhý zbytek se trituruje (100 ml hexany) k získání požadovaného karbamátu (6,26 g, 92%); Teplota tání 63-64°C; TLC Rf (5% aceton/95% CH2CI2); ‘H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 5,22 (s, 1H), 6,11 (s, 2H); FAB-MS m/z ((M+H)+).
A6. Obecný způsob syntézy 2-aminothiadiazolů
2-Amino-5-(l-(l-ethyl)propyl)thiadiazin: Do koncentrované kyselina sírové (9,1 ml) se přidá 2-ethylbutyrová kyselina (10,0 g, 86 mmol, 1,2 ekviv.). Do této směsi se pomalu přidá thiosemikarbazid (6,56 g, 72 mmol, 1 ekviv.). Reakční směs se zahřívá při teplotě 85 °C po dobu 7 hodin, pakmchladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s koncentrovaným roztokem NH4OH dokud se nestane bazickým. Výsledné tuhé látky se filtrují k získání produktu 2amino-5-(l-(l-ethyl)propyl)thiadiazinu, který se izoluje vakuovou filtrací ve formě béžové ·· ·©©· ©» ·· ·· ·· • · · · © · · · · © © ·· © ©··· ···· • ©· ·· ·· ··· ·· · ©·· ··©· ···· ·· · ·· ·· ·· ·· tuhé látky. (6,3 g, 51%): Teplota tání 155-158°C; TLC (5% MeOH/ 95% CHC13) Rf 0,14; 'Η NMR (DMSO-dó) δ 0,80 (t, J=7,35 H2, 6H), 1,42-1,60 (m, 2H), 1,59-1,71 (m, 2H), 2,65-2,74 (m, 1H), 7,00 (br s, 2H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+).
A7. Obecný způsob syntézy 2-aminooxadiazolů
O
Krokl. Hydrazid izomáselné kyseliny: Roztok methylizobutyrátu (10,0 g) a hydrazinu (2,76 g) v MeOH (500 ml) se zahřívá při refluxní teplotě přes noc, pak míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 týdnů. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku k získání hydrazidu izomáselné kyseliny ve formě žlutého oleje (1,0 g, 10%), který se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok 2. 2-Amino-5-izopropyIoxadiazoI: Do směsi hydrazidu izomáselné kyseliny (0,093 g), KHCO3 (0,102 g) a vody (1 ml) v dioxanu (1 ml) při pokojové teplotě se přidá bromkyanu (0,10 g). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 5 hodin a míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů, pak se nechá reagovat s CH2CI2 (5 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2x10 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání 2amino-5-izopropyloxadiazolu ve formě bílé tuhé látky: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+).
A8.
Obecný způsob pro syntézu 2-aminooxazolů
O
OH »· »«·« »© *>· ·· »© • · · © © * · © · t » • · · · · · * · · · · • · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ©· © ·· ·· ·· t©
Krok 1. 3,3-Dimethyl-l-hydroxy-2-butanon: Nezředěný vzorek l-brom-3,3-dimethyl2-butanonu (33,3 g) při teplotě 0°C se nechá reagovat s IN roztokem NaOH, pak míchá po dobu 1 hodiny. Výsledná směs se extrahuje s EtOAc (5 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání 3,3-dimethyl-l-hydroxy-2butanonu (19 g, 100%), který se použije v příštím kroku bez další purifikace.
/z N VÁ
O^NHa
Krok 2. 2-Amino-4-izopropyl-l,3-oxazol: Do roztoku 3,3-dimethyl-l-hydroxy-2 butanonu (4,0 g) a kyanimidu (50% w/w, 2,86 g) v THF (10 ml) se přidá IN roztok NaOAc (8 ml) a následně hydroxid tetra-n-butylamonný (0,4 M, 3,6 ml), pak IN roztok NaOH (1,45 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Výsledná organická vrstva se separuje, promyje vodou (3 x 25 ml) a vodná vrstva se extrahuje Et2O (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se nechají reagovat s IN roztokem NaOH dokud se nestane bazickým, pak se extrahuje CH2CI2 (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání 2-Amino-4-izopropyl-1,3-oxazolu (1,94 g, 41%): HPLC ES-MS m/z 141 ((M+H)+).
A9.
Způsob pro syntézu substituovaných-5-aminotetrazolů
NH2
Do roztoku 5-aminotetrazolu_(5 g), NaOH (2,04 g) a vody (25 ml) v EtOH , (115. ml) při refluxní teplotě se přidá 2-bromropan (5,9g). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 6 dnů, pak ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná vodná směs se promyje CH2CI2 (3 x 25 ml), pak koncentruje za redukovaného tlaku za pomoci lyofilizátoru k získání směsi 1- a 2-izopropyl-5-aminotetrazolu (50%), který se použije v příštím kroku bez další purifikace.: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)i).
·* ···· ·· ·· ·* ·* • · · · · · · * · « « · · 9 · ·♦ · ♦ · · ··· · * · · · · · · ·· ♦ ·· Μ ·· ··
B. Obecné způsoby syntézy substituovaných anilinů
B1. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes hydrogenaci nitroarenu
H2N
4-(4-Pyridinylmethyl)anilin: Do roztoku 4-(4-nitrobenzyl)pyridinu (7,0 g, 32,68 mmol) v EtOH (200 ml) se přidá 10% Pd/C (0,7 g) a výsledná kašovitá směs se protřepává pod atmosférou H2 (50 psi) použitím Parrova třepacího stroje. Po 1 hodině, TLC a *H NMR alikvótního podílu indikuje ukončenou reakci. Směs se filtruje přes slabou vrstvu Celitu®. Filtrát se koncentruje ve vakuu k získání bílé tuhé látky (5,4 g, 90%): ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,74 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, J=8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J=5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J=5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M+). Tato látka se použije bez další purifikace při reakcích ke vzniku močovin.
B2. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes redukci nitroarenu rozpuštěným kovem
h.
4-(2-Pyridinylthio)anilin: Do roztoku 4-(2-pyridinylthio)-l-nitrobenzenu (Menai ST 3355A; 0,220 g, 0,95 mmol) a H2O (0,5 ml) v AcOH ( 5 ml) se přidá železný prášek (0,317 g, 5,68 mmol) a výsledná kašovitá směs se míchá 16 hodin při pokojové teplotě.Reakční směs se zředí EtOAc (75 ml) a H2O (50 ml), alkalizuje na pH 10 přidáním po částech pevného K2CO3 (Pozor: pění). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4), koncentruje ve vakuu. Zbylá tuhá látka se purifikuje MPLC (30% EtOAc/70%hexan) k získání požadovaného produktu ve formě hustého oleje. (0,135 g, 70%): TLC (30% EtOAc/70%hexany) Rf 0,20.
B3a. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu způsobem nukleofilní aromatické substituce následované redukcí ·· ···· ·· 4 9
9 · · · · · • · · ♦ · ·· ·· ·· ·· ·
Krokl. l-Methoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzen: Do suspenze NaH (95%, 1,50 g, 59 mmol) v DMF (100 ml) při pokojové teplotě se přidá po kapkách roztok 4-methoxyfenolu (7,39 g, 59 mmol) v DMF (50 ml). Reakce se míchá po dobu 1 hodiny, pak se přidá po kapkách roztok l-fluor-4-nitrobenzenu (7,0 g, 49 mmol) v DMF (50 ml) k formování tmavě zeleného roztoku. Reakce se zahřívá při teplotě 95°C přes noc, pak ochladí na pokojovou teplotu, zháší H2O a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vrstvy EtOAc (200 ml) a H2O (200 ml). Organická vrstva se postupně promyje H2O (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (200 ml) a nasyceným roztokem NaCl (200 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje (Et2O/hexan) k získání l-methoxy-4-(4nitrofenoxy)benzenu (12,2 g, 100%); ‘H NMR (CDC13) δ 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J=9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M+).
Krok 2. 4-(4-Methoxyfenoxy)aniIin: Do roztoku l-methoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzenu (12,0 g, 49 mmol) v EtOAc (250 ml) se přidá 5% Pt/C (1,5 g) a výsledná kašovitá směs se protřepává pod atmosférou H2 (50 psi) po dobu 18 hodin. Reakční směs se filtruje za pomoci EtOAc přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání oleje, který pomalu tuhne (10,6 g, 100%); !H NMR (CDC13) δ 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+).
B3b. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu způsobem nukleofilní aromatické substituce následované redukcí • 9
999 9 9 9 9 99 * ·· « · · ·
Krokl. 3-(Trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)nitrobenzen: Roztok 4merkaptopyridinu (2,8 g, 24 mmol), 2-fluor-5-nitrobenzotrifluoridu (5 g, 23,5 mmol) a uhličitanu draselného (6,1 g, 44,3 mmol) v bezvodém DMF (80 ml) se pod argonem míchá při pokojové teplotě přes noc. Průběh a skončení reakce se indikuje pomocí TLC. Směs se zředí Et2O (100 ml) a vodou (100 ml) a vodná vrstva se znovu extrahuje Et2O (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Tuhá látka se trituruje Et2O k získání požadovaného produktu ve formě činící tuhé látky (3,8 g, 54%): TLC (30% EtOAc/70% hexan) Rf 0,06; *H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (dd, >1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, >8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, >2,4, 8,7Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 3H).
H2N
Krok 2. 3-(TrifluormethyI)-4-(4-pyridinyIthio)anilin: Kašovitá směs 3trifluormethyl-4-(4-pyridinylthio)nitrobenzenu (3,8 g, 12,7 mmol), železného prášku (4,0 g, 71,6 mmol), octové kyseliny (100 ml) a vody (1 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Směs se zředí Et2O (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná fáze se upraví 4N roztokem NaOH na pH 4. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu (gradient 50% EtOAc/50% hexanů až 60% EtOAc/40%hexanů) k získání požadovaného produktu (3,3 g): TLC (50% EtOAcl50% hexan) Rf 0,10; *H NMR (DMSO-d6) δ 6,21 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, >2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, >8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, >6,3 Hz, 2H).
B3c. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu způsobem nukleofilní aromatické substituce následovanéTedukcí
• · · · » 9 · «
9 4
Krokl. 4-(2-(4-Fenyl)thiazolyl)thio-l-nitrobenzen: Roztok 2-merkapto-4fenylthiazolu (4,0 g, 20,7 mmol) v DMF (40 ml) se nechá reagovat s l-fluor-4-nitrobenzenem (2,3 ml, 21,7 mmol) a následně s K2CO3 (3,18 g, 23 mmol) a směs se zahřívá při teplotě přibližně 65°C přes noc. Reakční směs se pak zředí EtOAc (100 ml), postupně promyje vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Tuhý zbytek se trituruje roztokem Et2O/hexanů k získání požadovaného produktu (6,1 g): TLC (25% EtOAc/75% hexan) Rf 0,49; lH NMR (CDCI3) δ 7,35-7,47 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J=6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, >9,0 Hz, 2H).
h2n
Krok 2. 4-(2-(4-Fenyl)thiazolyl)thioanilin: 4-(2-(4-Fenyl)thiazolyl)thio-l-nitrobenzen se redukuje analogickým způsobem k způsobu použitému při přípravě 3(trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilinu: TLC (25% EtOAc/75% hexan) Rf 0,18; ’H NMR (CDCb) δ 3,89 (br s, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
B3d. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu způsobem nukleofilní aromatické substituce následované redukcí
Krok 1. 4-(6-Methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 5-hydroxy-2methylpyridinu (5,0 g, 45,8 mmol) a J.-fluor-4-nitrobenzenu (6,5 g, 45,8 mmol) v bezvodém. DMF (50 ml) se přidá najednou K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nalije do. vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného produktu (8,7 g, 83%). Tato. látka se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok 2. 4-(6-MethyI-3-pyridinyloxy)aniIin: Roztok 4-(6-methyl-3-pyridinyloxy)-lnitrobenzenu (4,0 g, 17,3 mmol) v EtOAc (150 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,500 g, 0,47 mmol) a výsledná směs se umístní pod atmosféru H2 (balónek) a míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Směs se poté filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě činící tuhé látky (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M+).
B3e. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 4-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-1 -nitrobenzen: Do roztoku 3,4-dimethoxyfenolu (1,0 g, 6,4 mmol) a l-fluor-4-nitrobenzenu (700 μΐ, 6,4 mmol) v bezvodém DMF (20 ml) se najednou přidá K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se pak nalije do vody (100 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 50 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného produktu (0,8 g, 54%). Surový produkt se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok 2. 4-(3,4-Dimethoxyfenoxy)anilin: Roztok 4-(3,4-dimethoxy-fenoxy)-lnitrobenzenu (0,8 g, 3,2 mmol) v EtOAc (50 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,100 g) a výsledná směs se umístní pod atmosféru H2 (balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin.
Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a-koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,6 g,'75%): EI-MS m/z 245 (M+).
B3f. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 3-(3-Pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 3-hydroxypyridinu (2,8 g, 29,0 mmol), l-brom-3-nitrobenzenu (5,9 g, 29,0 mmol) a bromidu měďného (5,0 g, 34,8 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se přidá najednou K2CO3 (8,0 g, 58,1 mmol). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se pak nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje zrychlenou chromatografií (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu (2,0 g, 32 %). Tato látka se použije v následujícím kroku bez další purifikace.
Krok 2. 3-(3-Pyridinyloxy)anilin: Roztok 3-(3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzenu (2,0 g,
9,2 mmol) v EtOAc (100 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,200 g) a výsledná směs se umístní pod atmosféru H2(balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě červeného oleje (1,6 g, 94%): EI-MS m/z 186 (M+).
B3g. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
O2N
N.
O'
Krok 1. 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 3-hydroxy-5methylpyridinu (5,0 g, 45,8 mmol), l-brom-3-nitrobenzenu (12,0 g, 59,6 mmol) a jodidu měďného (10,0 g, 73,3 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se najednou přidá K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Směs se poté nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje mžikovou chromatografií (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu (1,2 g, 13%).
H2N
Krok 2. 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Roztok 3-(5-methyl-3pyridinyloxy)-l-nitrobenzenu (1,2 g, 5,2 mmol) v EtOAc (50 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,100 g) a výsledná směs se umístní pod atmosféru H2(balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vaku k získání požadovaného produktu ve formě červeného oleje (0,9 g, 86%): CI-MS m/z 201 ((M+H)+).
B3h. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 5-Nitro-2-(4-methyIfenoxy)pyridin: Do roztoku 2-chlor-5-nitropyridinu (6,34 g, 40 mmol) v DMF (200 ml) se přidá 4-methylfenol (5,4 g, 50 mmol, 1,25 ekviv.) a K2CO3 (8,28 g, 60 mmol, 1,5 ekviv.). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Výsledná směs se nechá reagovat s vodou (600 ml) k vytvoření precipitátu. Tato směs se míchá po dobu 1 hodiny a tuhé látky se -separují a postupně promyjí IN roztokem NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a petroletherem (25 ml) k získání požadovaného produktu (7,05 g, 76%): Teplota tání 8082°C; TLC (30% EtOAc/70% petrolether) Rf0,79; *H NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 7,08
•.'ΛίΜ’·.·: ΛΚν-Μ'ώ.-νΛ,ίν. ^ST?Í?SSS!35555S?H5RRWWS ·· ··· · ·· ·· • · · · * · • · · · 9 ··
99 (d, >8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, >9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, 3=2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, >2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 231 ((M+H)+), 100%).
Krok 2. 5-Amino-2-(4-methylfenoxy)pyridindihydrochIorid: Roztok 5-nitro-2-(4methylfenoxy)pyridinu (6,94 g, 30 mmol, 1 ekviv) a EtOH (10 ml) v EtOAc (190 ml) se promývá argonem, pak se nechá reagovat 10% Pd/C (0,60 g). Reakční směs se pak umístní pod atmosférou H2 a silně míchá po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se filtruje přes vrstvu Celitu®. Po kapkách se do filtrátu přidá roztok HCI vEt2O. K získání požadovaného produktu (7,56 g, 92%) se výsledný precipitát separuje a promyje EtOAc: Teplota tání 208210°C (dec); TLC (50% EtOAc/50% petrolether) Rf 0,42; *H NMR (DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, >8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, >8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, >8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, >2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, >2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (rel. výskyt) (M+, 100%).
B3i. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 4-(3-Thienylthio)-l-iiitrobenzen: Do roztoku 4-nitrothiofenolu (80% čistý;
1,2 g, 6,1 mmol), 3-bromthiofenu (1,0 g, 6,1 mmol) a oxidu měďnatého (0,5 g, 3,7 mmol) v bezvodém DMF (20 mí) se přidá KOH (0,3 g, 6,1 mmol) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 130°C za stálého míchání po dobu 42 hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se pak nalije do směsi ledu a 6N roztoku HCI (200 ml) a výsledná vodná směs se extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí 1M roztokem NaOH (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbylý olej se purifikuje MPLC (silikagel; gradient 10% EtOAc/90% hexan až 5% EtOAc/95% hexan) k dosažení požadovaného produktu (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M+).
H2N
Krok 2. 4-(3-ThienyIthio)anilin: 4-(3-Thienylthio)-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem k způsobu Bl.
B3j. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
H2N
4-(5-Pyrimininyloxy)anilin: 4-Aminofenol (1,0 g, 9,2 mmol) se rozpustí v DMF (20 ml), pak v 5-brompyrimidinu (1,46 g, 9,2 mmol) a přidá se K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 100°C po dobu 18 hodin a při teplotě 130°C po dobu 48 hodin. Reakce se sleduje GC-MS analýzou, která indikuje zbývající výchozí látku. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí vodou (50 ml). Výsledný roztok se extrahuje EtOAc (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (2 x 50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje ve vakuu. Zbylá tuhá látka se purifikuje MPLC (50% EtOAc/50% hexany) k získání požadovaného aminu (0,650 g, 38%).
B3k. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krokl. 5-Brom-2-methoxypyridm: Směs 2,5-dibrompyridinu (5,5 g, 23,2 mmol) a
NaOMe (3,76g, 69,6 mmol) v MeOH (60 ml) se zahřívá při teplotě 70°C v uzavřené reakční
»· ···· ·· ·· ·· ♦ ·
4 4 4 9 4 4 4 4 9 4
9 4 4 94 4 9 4 9
4 9 4 4 4 4 4 4 4 4
4 49 94 44 44 baňce po dobu 42 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se nechá reagovat s vodou (50 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání bledě žlutého, těkavého oleje (4,lg, 95% výtěžek): TLC (10% EtOAc / 90% hexan) Rf 0,57.
HO
OMe
Krok 2. 5-Hydroxy-2-methoxypyridin: Do míchaného roztoku 5-brom-2methoxypyridinu (8,9 g, 47,9 mmol) v THF (175 ml) při teplotě -78°C se přidá po kapkách roztok n-butyllithia (2,5 M v hexanu; 28,7 ml, 71,8 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 45 min. Pomocí injekční stříkačky, se přidá trimethylborát (7,06 ml,
62,2 mmol) a výsledná směs se míchá po další 2 hodiny. Jasně oranžová reakční směs se zahřeje na teplotu 0°C a nechá reagovat se směsí 3N roztoku NaOH (25 ml, 71,77 mmol) a hydrogenperoxidové roztoku (30%; přibližně 50 ml). Výsledná žlutá a lehce zakalená reakční směs se zahřívá na pokojovou teplotu po dobu 30 minut, pak se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu. Vodná vrstva se neutralizuje IN roztokem HCI, pak extrahuje Et2O (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání viskózního žlutého oleje (3,5 g, 60%).
Krok 3. 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxy-l-nitrobenzen: Do míchané kašovité směsi NaH (97%, 1,0 g, 42 mmol) v bezvodém DMF (100 ml) se přidá roztok 5-hydroxy-2methoxypyridinu (3-,5 g, 28 mmol) v DMF (100 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a pomocí injekční stříkačky se přidá 4-fluomitrobenzen (3 ml, 28 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 95°C přes noc, pak se nechá reagovat s vodou (25 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 75 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbylý hnědý olej se_ krystalizuje z EtOAc/hexanů k získání žlutých krystalů (5^23 g, 75%). —
N
H2N
ΌΜθ ·· ··· · • · ·
4 4
4 9
44 » # · 1 > · · 1 ·· ··
Krok 4. 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxyanilin: 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxy-lnitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem k způsobu B3d, krok 2.
B4a. Obecný způsob syntézy substituovaných anilinů nukleofilní aromatickou substitucí použitím halogenpyridinu
H2N
3-(4-Pyridinylthio)aniIin: Do roztoku 3-aminothiofenolu (3,8 ml, 34 mmol) v bezvodém DMF (90 ml) se přidá 4-chlorpyridinhydrochlorid (5,4 g, 35,6 mmol) a následně K2CO3 (16,7 g, 121 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, pak se zředí EtOAc (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu (gradient 50% EtOAc/50%hexanů až 70% EtOAc/30% hexanů) výsledná látka se trituruje roztokem Et2O/hexanů k získání požadovaného produktu (4,6 g, 66%): TLC (100 % ethylacetát) Rf 0,29; *H NMR (DMSO-d6) δ 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=4,8, 2H).
B4b. Obecný způsob syntézy substituovaných anilinů nukleofilní aromatickou substitucí použitím halogenpyridinu
4-(2-Methyl-4-pyridinyloxy)anilim Do roztoku 4-aminofenolu (3,6 g, 32,8 mmol) a-4chíorpikolinu (5,0 g, 39,3 mmol) v bezvodém DMPU (50“ml) se najednou přidá ferc-butoxid draselný (7,4 g, 65,6 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 100°C za stálého míchání po
ΦΦ φφ ·* *· • φφφ φφφφ φ φφφ φ ·· ·
Φ Φ· ··· ·· · φ φφ · · ·· · • Φ ·· ·* ·· dobu 18 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje mžikovou chromatografií (50 % EtOAc/50% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě žlutého oleje (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201 ((M+H+).
B4c. Obecný způsob syntézy anilinu nukleofilní aromatickou substitucí použitím halogenpyridinu
O,N
Krokl. MethyI(4-nitrofenyI)-4-pyridylamin: Do suspenze V-methyl-4-nitroanilinu (2,0 g, 13,2 mmol) a K2CO3 (7,2 g, 52,2 mmol) vDMPU (30 ml) se přidá 4chlorpyridinhydrochlorid (2,36 g, 15,77 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 90°C po dobu 20 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje EtOAc (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu(gradient 80% EtOAc /20% hexanů až 100% EtOAc) k získání methyl(4nitrofenyl)-4-pyridylaminu (0,42 g).
/=\ J H2N-Ř
Me b
Krok 2. Methyl(4-aminofenyl)-4-pyridyIamin: Methyl(4-nitrofenyl)-4-pyridylamin se redukuje analogickým způsobem ke způsobu Bl.
B5. Obecný způsob syntézy substituovaného anilinu alkylací fenolu následovanou redukcí nitroarenu
HW
• · ···· · · · · » w · · · # · • Φ · · · · · • · · · · · ·· ·« ·· o2n
Krok 1. 4-(4-Butoxyfenyl)thio-l-nitrobenzen: Do roztoku 4-(4-nitrofenylthio)fenolu (1,50 g, 6,07 mmol) v bezvodém DMF (75 ml) při teplotě 0°C se přidá NaH (60% v minerálním oleji. 0,267 g, 6,67 mmol). Hnědá suspenze se míchá při teplotě 0°C dokud se nezastaví uvolňování plynu (15 min), pak se po kapkách při teplotě 0°C po dobu 15 minut přidává roztok jodbutanu (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) v bezvodém DMF (20 ml). Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, v průběhu kterých se reakce sleduje TLC a přidá se další jodbutan (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol, 0,05 ekviv.) a NaH (13 mg, 0,334 mmol). Reakce se míchá po dalších 6 hodin při pokojové teplotě, pak se přeruší přidáním vody (400 ml). Výsledná směs se extrahuje Et2O (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 400 ml), suší (MgSCU) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání čirého žlutého oleje, který se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 20% EtOAc/84% hexanů až 54% EtOAc/50% hexanů) k získání produktu ve formě žluté tuhé látky (1,24 g, 67%): TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,75; !H NMR (DMSO-dg) δ 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,42 (app hex, J=7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, >8,7 Hz, 2H) 8,09 (d, >9 Hz, 2H).
Krok 2. 4-(4-Butoxyfenyl)thioanilin: 4-(4-Butoxyfenyl)thio-l-nitrobenzen se redukuje na anilín analogickým způsobem k způsobu použitémpři přípravě 3-(trifluormethyl)-4-(4pyridinylthio)anilinu (způsob B3b, Krok 2): TLC (33% EtOAc/77% hexan) Rf 0,38.
B6. Obecný způsob syntézy substituovaných anilinů acylací diaminoarenů
tAo
H
H2N
4 44 9 9 · » · * ·· ·· • · · ·»·· · ♦ * ·
9 · 9 9·· 4 · · *
4 4 4 4 4 4 ···· ·· · ·· 94 49 49
4-(4-terc-Butoxykarbamoylbenzyl)aniIin: Do roztoku 4,4'-methylendianilinu (3,00 g, 15,1 mmol) v bezvodém THF (50 ml) při pokojové teplotě se přidá roztok di-řerc-butyldikarbonátu (3,30 g, 15,1 mmol) v bezvodém THF (10 ml). Reakční směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 3 hodin, v průběhu kterých se provádí TLC. Přidá se další di-řerc-butyldikarbonát (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 ekviv.) a reakce se míchá při refluxní teplotě po dobu 16 hodin. Výsledná směs se zředí EtiO (200 ml), postupně promyje nasyceným roztokem NaHCCL (100 ml), vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSCb) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná bílá tuhá látka se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 33% EtOAc/67% hexanů až 50% EtOAc/50% hexanů) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky ( 2,09 g, 46%); TLC (50% EtOAc/50% hexany) Rf 0,45; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J-8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,l Hz, 2H), 9,18 (br s, 1 H); FAB-MS m/z 298 (M+).
B7. Obecný způsob syntézy arylaminů elektrofilní nitrací následovanou redukcí
Krok 1. 3-(4-NitrobenzyI)pyridin: Roztok 3-benzylpyridinu (4,0 g, 23,6 mmol) a 70% kyseliny dusičné (30 ml) se zahřívá při teplotě 50 °C. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak se nalije do ledové vody (350 ml). Vodná směs se poté alkalizuje IN roztokem NaOH, poté extrahuje Et20 (4 x 100 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Zbylý olej se purifikuje MPLC (silikagel; 50% EtOAc/50% hexan), pak se rekrystalizuje (EtOAc/hexan) k získání požadovaného produktu (1,0 g, 22%); GC-MS m/z 214 (M+).
H2N
Krok 2. 3-(4-Pyridinyl)methylanilin: 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin se redukuje na anilin analogickým způsobem k způsobu Bl.
«asBWBRSSSiHSiS^
t»t 4440
9 4
4 4
4 9 ·· 9 «« • 4 4 9
4 49
4 4 4
94
4« 40
4 4 4
0· * • 4 4 4 • 4 4 0
4 94
B8. Obecný způsob syntézy arylaminů substitucí nitrobenzylhalogenidů následovanou redukcí
O2N
Krok 1. 4-(l-Imidazolylmethyl)-l-nitrobenzen: Do roztoku imidazolu (0,5 g, 7,3 mmol) a 4-nitrobenzylbromidu (1,6 g, 7,3 mmol) v bezvodém acetonitrilu (30 ml) se přidá K2CO3 (1,0 g, 7,3 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, pak nalije do vody (200 ml) a výsledný vodný roztok se extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCI (2 x 50 ml), suší (MgSCC) a koncentrují ve vakuu. Zbylý olej se purifikuje MPLC ((silikagel; 25% EtOAc/75% hexan) k získání požadovaného produktu (1,0 g, 91 %): EI-MS m/z 203 (M+).
Krok 2. 4-(l-Imidazolylmethyl)anilin: 4-(l-Imidazolylmethyl)-l-nitrobenzen se redukuje analogickým způsobem k způsobu B2.
B9. Vznik substituovaných hydroxymethylanilinů oxidací sloučenin nitrobenzylů následovanou redukcí
OH
Krok 1. 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)methyl-l-nitrobenzen: Do míchaného roztoku 3(4-nitrobenzyl)pyridinu (6,0 g, 28 mmol) v CH2CI2 (90 ml) se přidá m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmol) při teplotě 10 °C a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se postupně promyje 10% roztokem NaHSO3 (50 ml), nasyceným roztokem K2CO3 (50 ml) a
IMMMUB ·> li ··♦* • · ·· ·· • · * • · • * <
• · · >r ·· • · · • · · • · · • · · ·· »· nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSC>4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná žlutá tuhá látka (2,68 g) se rozpustí v bezvodém anhydridů kyseliny octové (30 ml), zahřívá při refluxní teplotě přes noc. Směs se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v MeOH (25 ml) a nechá reagovat s 20% vodným roztokem NH3 (30 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se nalije do směsi vody (50 ml) a CH2CI2 (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4), koncentruje za redukovaného tlaku a purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (80% EtOAc/20% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,53 g, 8%): Teplota tání 110-118°C; TLC (80% EtOAc/20% hexan) Rf 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)+, 100%).
h2n
Krok 2. 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)methylaniliii: 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)methyl-1-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem k způsobu B3d, krok 2.
BIO. V znik 2-(V-methylkarbamoyl)pyridinů podle Menisciovy reakce
Cl
Krok 1. 2-(jV-methylkarbamoyI)-4-chIorpyridin. (Pozor: tento krok je velmi nebezpečný, jde o silně explozivní reakci). Do roztoku 4-chlorpyridinu (10,0 g) v Nmethylformamidu (250 ml) pod atmosférou argonu při pokojové teplotě se přidá koncentrovaná H2SO4 (3,55 ml)(exoterm.). Do této směsi se přidá H2O2 (17 ml, 30% hm.v H2O) a následně FeSO4 7H2O (0,55 g) k vytvoření exotermní reakce. Reakce se míchá za nepřístupu světla při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se zahřívá při teplotě 45°C po dobu 4 hodin. Pokud probublávání přestane, reakce se zahřívá při teplotě 60°C podobu 16 hodin. Neprůzračný hnědý roztok se zředí H2O (700 ml) a následně 10% roztokem NaOH (250 ml). Vodná směs se extrahuje EtOAc (3 x 500 ml) a organické vrstvy se postupně promyjí nasyceným roztokem NaCl (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a uiimiiwiLWWSSS^^ filtrují přes vrstvu silikagelu mobilní fází EtOAc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a hnědý zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 50% EtOAc / 50% hexanů až 80% EtOAc / 20% hexanů). Výsledný žlutý olej krystalizuje při teplotě 0°C po dobu 72 hodin k získání 2-(V-methylkarbamoyl)-4-chlorpyridinu (0,61 g, 5,3%); TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf 0,50; MS; *H NMR (CDC13): δ 8,44 (d, 1 H, J = 5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, IH, CHCCO), 7,96 (b s, IH, NH), 7,43 (dd, IH, J = 2,4, 5,4 Hz, C1CHCN), 3,04 (d, 3H, J =
5,1 Hz, methyl); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
Bil. Obecný způsob syntézy ω-sulfonylfenylanilinů
Krokl. 4-(4-MethyIsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 4-(4methylthiofenoxy)-l-nitrobenzenu (2 g, 7,66 mmol) VCH2CI2 (75 ml) při teplotě 0°C se pomalu přidá mCPBA (57-86%, 4 g) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs se poté nechá reagovat s IN roztokem NaOH (25 ml). Organická vrstva se postupně promyje IN roztokem NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání 4-(4methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzenu ve formě tuhé látky (2,1-g).
Krok 2. 4-(4-MethylsulfonyIfenoxy)-l-aniIin: 4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-lnitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem k způsobu B3d, krok 2.
Β12. Obecný způsob syntézy o-alkoxy-o-karboxyfenylanilinů
O (^°ΊΓί0Μθ
Krokl. 4-(3-(Methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku -(3karboxy-4-hydroxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (připraveného analogickým způsobem ke způsobu uMinunaMi • · · · · · • · · · • e · · • fc · ·· • o «fc
B3a, krok 1, 12 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá K2CO3 (5 g) a dimethylsulfát (3,5 ml). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě přes noc, pak se ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes vrstvu Celitu®. Výsledný roztok se koncentruje za redukovaného tlaku, absorbuje na silikagel a purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (50% EtOAc / 50% hexan) k získání 4-(3-methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu ve formě žlutého prášku (3 g): Teplota tání 115-118°C.
O
Krok 2. 4-(3-Karboxy-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen: Směs 4-(3methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (1,2 g), KOH (0,33 g) a vody (5 ml) v MeOH (45 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc, poté při refluxní teplotě po dobu 4 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a vodná směs se okyselí IN roztokem HCI. Výsledná směs se extrahuje EtOAc (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání 4-(3-karboxy-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (1,04 g).
C. Obecné způsoby vzniku močoviny C1 a. Reakce heterocykl ického aminu s izokyanátem
7V-(5-tórc-Butyl-3-thienyl)-Ar,-(4-fenoxyfenyl)močovina: Do roztoku chloridu 5-terc-butyl3-thiofen-amonného (připraveného podle způsobu A4b; 7,28 g, , 46,9 mmol, 1,0 ekviv.) v bezvodém DMF (80 ml) se přidá najednou 4-fenoxyfenylizokyanát (8,92 g, 42,21 mmol, 0,9 ekviv.). Výsledný roztok se míchá při teplotě 50-60°C přes noc, pak zředí EtOAc (300 ml). Výsledný roztok se postupně promyje H2O (200 ml) a 1 N roztokem HCl_(50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná bělavá tuhá látka se rekrystalizuje (EtOAc/hexan) k získání a bílé tuhé látky (13,7 g, • · · · * · • · 9 9 9 9 9 · · 9 9 • 9 9 9999 999·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 99
88%), která je kontaminována přibližně 5% bis(4-fenoxyfenyl)močovinou. Část této látky (4,67 g) se purifíkuje mžikovou chromatografíí (9% EtOAc/27%CH2Cl2/64%cyklohexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (3,17 g).
Clb. Reakce heterocyklického aminu s izokyanátem
N-(3-terc Butyl-5-izoxazolyl)-7V-(4-fenoxyfenyI)močovina: Do roztoku 5-amino-3-fércbutylizoxazolu (8,93 g, 63,7 mmol, 1 ekviv.) VCH2CI2 (60 ml) se přidá po kapkách 4fenyloxyfenylizokyanát (15,47 g, 73,3 mmol, 1,15 ekviv.). Směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 2 dnů, eventuelně se přidá další CH2CI2 (80 ml). Výsledná směs se nalije do vody (500 ml) a extrahuje Et2O (3 x 200 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4), pak koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rekrystalizuje (EtOAc) k získání požadovaného produktu (15,7 g, 70%): Teplota tání 182-184°C; TLC (5% aceton/95%aceton) Rf 0,27; *H NMR (DMSO-de) δ 1,23 (s, 9H), 6,02 (s, 1H), 6,97 (dd, >0,2, 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,08 (t, >7,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (dd, >2,2, 6,6 Hz, 2H), 8,80 (s, 1 H), 10,04 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 352 ((M+H)+,70%).
Cle. Reakce heterocyklického aminu s izokyanátem
n; ll N H
H
- N-Q-terc Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-methylfenyl)oxyfenyI)močovina: Roztok 5-amino-3/erc-butylpyrazolu (0,139 g, 1,0 mmol, 1,0 ekviv.) a 4-(4-methylfenoxý)fenylizokyanátu (0,225 g, 1,0 mmol 1,0 ekviv.) v toluenu (10 ml) se zahřívá při refluxní teplotě. Výsledná
..ΛΑΛ 5A,u.
♦44 9 4 4 «
999 99 9
9 9 4 4 4 4
99 9 · 94 směs se ochladí na pokojovou teplotu a zháší MeOH ( několik ml). Po 30 minutovém míchání se směs koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje preparativní HPLC (silikagel 50% EtOAc/50% hexan) k získání požadovaného produktu (0,121 g, 33%): Teplota tání 204°C; TLC (5% aceton/95% CH2C12) Rf 0,92; ’H NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 5,92 (s, lil), 6,83 (d, >8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,13 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, >8,8 Hz, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 11,94 (br s, 1H); EI-MS m/z 364 (M+).
Cld. Reakce heterocyklického aminu s izokyanátem
S,
Cl
A-(5-Ze/č’-Butyl-3-thienyl)-yV'-(2,3-dichlorfenyI)inočovina. Pyridin (0,163 ml, 2,02 mmol) se přidá do kašovité směsi chloridu 5-terc-butylthiofenamonného (způsob A4c; 0,30 g, 1,56 mmol) a 2,3-dichlorfenylizokyanátu (0,32 ml, 2,02 mmol) v CH2C12 (10 ml) k vyčeření směsi a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se pak koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek separuje mezi EtOAc (15 ml) a vodu (15 ml). Organická vrstva se postupně promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (15 ml), IN roztokem HCI (15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (15 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Část zbytku se purifikuje preparativní HPLC (sloupec C-18; 60% acetonitril/40% voda/0,05% TFA) k získání požadované močoviny (0,180 g, 34%): Teplota tání 169-170°C; TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,57; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, >1,84, 7,72 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-dó) δ 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116J, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z (rel. výskyt) 343 ((M+H)+, 83%), 345 ((M+H+2)+, 56%), 347 ((M+H+4)+, 12%).
Cle. Reakce heterocyklického aminu s izokyanátem ·
0 • 0
0
0
/V-(3-fm>Butyl-5-pyrazolyl)-/V'-(3,4-dichlorfenyl)močovina·. Roztok 5-amino-3-férc-butyl^-(Zerc-butoxykarbonyljpyrazolu (způsob A5; 0,150 g, 0,63 mmol) a 3,4dichlorfenylizokyanát (0,118 g, 0,63 mmol) v toluenu (3,1 ml) se míchají při teplotě 55°C po dobu 2 dnů. Toluen se odstraní ve vakuu a tuhá látka se znovu rozpustí ve směsi CH2CI2 (3 ml) a TFA (1,5 ml). Po 30 minutách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se vychytává v EtOAc (10 ml). Výsledná směs se postupně promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml) a roztokem NaCl (5 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (gradient 40% EtOAc/ 60% hexanů až 55%EtOAc/ 5%hexanů) k získání požadovaného produktu (0,102 g, 48%): Teplota tání 182-184°C; TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf 0,05, FAB-MS m/z 327 ((M+H+).
C2a. Reakce heterocyklického aminu s fosgenem za vzniku izokyanátu, pak reakce se substituovaným anilinem
N=C=O
Krok 1. 3-terc-Butyl-5-izoxazolylizokyanát: Do roztoku fosgenu (20% v toluenu, 1,13 ml, 2,18 mmol) v CH2C12 (20 ml) při teplotě 0°C se přidá bezvodý pyridin (0,176 ml, 2,18 mmol) následovaný 5-amino-3-řgrc-butylizoxazolem (0,305 g, 2,18 mmol). Výsledný roztok se ohřívá na pokojovou teplotu po dobu 1 hodiny, pak koncentruje za redukovaného tlaku. Tuhý zbytek se suší ve vakuu po dobu 0,5 hodiny.
Krok 2. 2V-(3-fórc-Butyl-5-izoxazolyl)-7V-(4-(4-pyridinylthio)fenyl)močovina:
Surový 3-/ďrc-butyl-5-izoxazolylizokyanát se suspenduje v bezvodém toluenu (10 ml) a rychle se přidá 4-(4-pyridinylthio)anilin (0,200 g, 0,989 mmol). Suspenze se míchá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu a zředí roztokem EtOAc/CIECb (4:1, 125 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSOzQ a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledný žlutý olej se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 2% MeOH/98% CH2CI2 až 4% MeOH/6% CH2CI2) k získání pěny, která se trituruje (Et2O/hexan) v kombinaci se sonikací k získání produktu ve formě bílého prášku (0,18 g, 49%): TLC (5% MeOH/95% CH2CI2) Rf 0,21; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 6,06 (s, 1H), 6,95 (d, J=5 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8 Hz, 2H),
7,62 (d, J=8 Hz, 2H), 8,32 (d, J=5 Hz, 2H), 9,13 (s, 1 H), 10 ,19 (s, 1 H); FAB-MS m/z 369 ((M+H)+)
C2b. Reakce heterocyklického aminu s fosgenem za vzniku izokyanátu a následně reakce se substituovaným anilinem
N ^n=C=O
Krok 1. 5-fórc-Butyl-3-izoxazolylizokyanát: Do roztoku fosgenu (148 ml, 1,93 M v toluenu, 285 mmol) v bezvodém CH2CI2 (1 1) se přidá 3-amino-5-fórc-butylizoxazol (10,0 g, 71 mmol) následovaný pyridinem (46 ml, 569 mmol). Směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá přes noc. (zhruba 16 hodin), pak se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v bezvodém THF (350 ml) a míchá po dobu 10 minut. Oranžový precipitát (pyridiniumhydrochlorid) se odstraní a filtrát obsahující izokyanát (přibližně 0,2 M v THF) se použije jako zásobní roztok: GC-MS (alikvótní podíl obdržený před koncentrací) m/z 166
5SSS
Krok 2. 7V-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-/V’-(4-(4-pyridinylthio)fenyl)močovina: Do roztoku 5-/erobutyl-3-izoxazolylizokyanátu (247 ml, 0,2 M v THF, 49,4 mmol) se přidá 4-(4pyridinylthio)anilin (5 g, 24,72 mmol) následovaný THF (50 ml), pak pyridin (4,0 ml, 49 mmol) k neutralizování jakékoliv zbylé kyseliny. Směs se míchá přes noc (zhruba 18 hodin) při pokojové teplotě, pak zředí EtOAc (300 ml). Organická vrstva se promyje postupně nasyceným roztokem NaCl (100 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO,i) a koncentruje ve vakuu. Výsledná látka se purifikuje MPLC (2 x 300 g silikagelu, 30 % EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (8,24 g, 90 %): Teplota tání 178-179°C; *H NMR (DMSO-dó) δ 1,28 (s, 9H), 6,51 (s, 1H), 6,96 (d, J-6,25 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,83 Hz, 2H), 8,33 (d, J=6,25 Hz, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,61 (s, 1H); EI-MS m/z 368 (M+).
C2c. Reakce heterocyklického aminu s fosgenem za vzniku izokyanátu následovaný reakcí substituovaného anilinu
A-(3-tórc-Butyl-5-pyrazoIyl)-/V'-(4-(4-pyridinyIoxy)fenyl)močovina: Do roztoku fosgenu (1,9M v toluenu, 6,8 ml) v bezvodém CH2CI2 (13 ml) při teplotě 0°C se pomalu v průběhu 5 min přidává pyridin (0,105 ml), pak valikvótním podílu 4-(4-pyridinyloxy)anilin (0,250 g, 1,3 mmol) způsobující vznik žlutého zabarvení. Roztok se míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny, pak ohřívá na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny. Výsledný roztok se koncentruje ve vakuu, pak se bílá tuhá látka suspenduje v toluenu (7 ml). Do této kašovité směsi se přidá v jedné alikvotní části 5-amino-3-tórcfoutyl-A/-(íerc-butoxykarbonyl)pyrazol (0,160 g, 0,67 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 12 hodin za vzniku precipitátu. Tuhé látky se rozpustí v IN roztoku HC1 a míchají při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny k vznik nového precipitátu. Bílá tuhá látka se promyje (50% Et2O/50% petroletherem) k získání požadované močoviny (0,139 g, 59%): Teplota tání >228°C dec; TLC (10% MeOH/ 90% CHCI3) Rf 0,239; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 6,88 (d, J=6,25 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,53 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,43 (d, J=6,25 Hz, 2H), 8,92 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 12,00 (br s, 1H); EI-MS m/z rel. výskyt 351 (M+ , 24%).
ΗβΒΒΒΗΗ • 9 ···· ·· ·· ·· 99 » · · · · · * · r 9 · • · 4 44·· 9 9 9· • 9 9 *9 · · 9 9 9 99 9 • 44 4 4 4 4 4 4 4 4
4 · 9 9 · 4 4 · 4 9
C3a. Reakce heterocyklického aminu s ΛζΛΓ-karbonyldiimidazolem a následně reakce se substituovaným anilinem
./V-^-terc-Butyl-l-methyl-S-pyrazoIyty-TVL^-^-pyridinyloxyXenytymočovina: Do roztoku
5-amino-3-tórc-butyl-l-methylpyrazolu (189 g, 1,24 mol) v bezvodém CH2CI2 (2,3 1) se přidá najednou V,V'-karbonyldiimidazol (214 g, 1,32 mol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin než se přidá 4-(4-pyridinyloxy)anilin. Reakční směs se zahřívá při teplotě 36°C po dobu 16 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí EtOAc (2 1) a promyje H2O (8 1) a nasyceným roztokem NaCl (4 1). Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje krystalizaci (44,4% EtOAc/44,4% Et2O/ll,2% hexan, 2,5 1) k získání požadované močoviny ve formě bílé tuhé látky (230 g, 51%): Teplota tání 149-152°C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,85 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,40 (d, J=6,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); FAB-LSIMS m/z 366 ((M+H)+).
C3b. Reakce heterocyklického aminu s N, V'-karbonyldiimidazolem a následně reakce se substituovaným anilinem
A-(3-A?roButyl-5-pyrazolyl)-7V'-(3-(4-pyridinylthio)fenyl)močovina: Do roztoku 5-amino3-ferc-butyl-V'-(tórc-butoxykarbonyl)pyrazolu (0,282 g, 1,18 mmol) v CH2C12 (1,2 ml) se přidá V,V'-karbonyldiimidazol (0,200 g, 1,24 mmol) a směs míchá při pokojové teplotě po • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « · · *9 9 9 * 9 9 *«*· •9 9 9999 999*
99 · 9 99 999 ·· 9 • 9 · ···« · · · « »· 9 »9 · 9 99 99 dobu 1 dne. V jednom alikvótním podílu se přidá 3-(4-pyridinylthio)anilin (0,239 g, 1,18 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 dne. Výsledný roztok se pak nechá reagovat s 10% roztokem kyseliny citrónové (2 ml) a míchá po dobu 4 hodin. Organická vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 15 ml), suší (MgSO4) a koncentruje ve vakuu.
Zbytek se zředí CH2CI2 (5 ml) a trifluoroctovou kyselinou (2 ml) a výsledný roztok se míchá po dobu 4 hodin.Trifluoroctová reakční směs se alkalizuje nasyceným roztokem NaHCO3, pak extrahuje CH2CI2 (3x15 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (5% MeOH/95% CH2CI2). Výsledná hnědá, tuhá látka se trituruje sonikací (50% Et2O/50% petrolether) k získání požadované močoviny (0,122 g, 28%): Teplota tání >224°C dek; TLC (5% MeOH/ 95% CHCI3) Rf 0,067;
'1-1 NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 5,98 (s, 1H), 7,04 (dm, J= 13,24 Hz, 2H), 7,15-7,19 (m,
1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,36 (dm, J= 15,44 Hz, 2H), 8,96 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 11,97 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 368 (M+, 100%).
C4a. Reakce substituovaného anilinu s N, V'-karbonyldiimidazolem a následně reakce s heterocyklickým aminem
AT-(3-terc-Butyl-l-inethyl-5-pyríizoIyl)-A-(4-(4-pyridinylmethyl)fcnyl)močoviníi: Do roztoku 4-(4-pyridinylmethyl)anilinu (0,200 g, 1,08 mmol) VCH2CI2 (10 ml) se přidá N,N'karbonyldiimidazol (0,200 g, 1,23 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, v průběhu které TLC analýza indikuje zreagování veškerého výchozího anilinu. Reakční směs se pak nechá reagovat s 5-amino-3-terc-butyl-1-methylpyrazolem (0,165 g, 1,08 mmol) a míchá při teplotě 40-45°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 20% aceton/80%CH2Cl2 až 60% aceton/40% CH2CI2) a výsledná tuhá látka se krystalizuje (Et2O) k získání požadované močoviny (0,227_g, 58%): TLC (4% MeOH/96% CH2CI2) Rf 0,15; *H NMR (DMSO-de) δ 1,19 (s, 9H), 3;57 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,14 (d, J-8,4 Hz, ·· · ·· · · · ·· ·· ·· • * · · * · ♦ t · · · • · · · · · ♦ « » · · * · * · ♦ * · * · · · · · • · ♦ · · » · · · · ·
9 99 «· ·· »«
2H), 7,21 (d, J=6 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,45-8,42 (m, 3H), 8,81 (s, 1H); FAB-MS m/z 364 (M+H)+).
C4b. Reakce substituovaného anilinu s V, V'-karbonyldiimidazolem a následně reakce s heterocyklickým aminem
yV-(3-/crc-Butyl-5-pyrazolyI)-A'-(3-(2-benzothiazolyloxy)fenyl)niočovina. Roztok 3-(2benzothiazolyloxy)anilinu (0,24 g, 1,0 mmol, 1,0 ekviv.) a ΛζΑ'-karbonyldiimidazolu (0,162 g, 1,0 mmol, 1,0 ekviv.) v toluenu (10 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Přidá se 5-amino-3-íerc-butylpyrazol (0,139 g, 1,0 mmol) a výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě přes noc. Výsledná směs se nalije do vody a extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se koncentrují za redukovaného tlaku a rozpustí v minimálním množství CH2CI2. Přidá se ether a výsledný bílý precipitát se znovu podrobí krystalizaČnímu postupu k získání požadovaného produktu (0,015 g, 4%): Teplota tání 110-111°C; TLC (5% aceton/95% CH2C12) Rf 0,05; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,21-7,44 (m, 4H), 7,68 (d, >5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, >7,7 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 8,95 (s,
l.H), 9,34 (br s, 1 Η), 11,98 (br s, 1 H); EI-MS m/z 408 (M+).
C4c. Reakce heterocyklického aminu s fosgenem za vzniku izokyanátu a následně reakce se substituovaným anilinem
Ar-(5-/í7Z'-Butyl-3-thienyl)-A'-(4_(4-pyridinyloxy)fenyl)inočovina: Do ledově chladného roztoku fosgenu (1,93M v toluenu; 0,92 ml, 1,77 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se přidá roztok 4-(4pyridinyloxy)anilinu (0,30 g, 1,61 mmol) a pyridinu (0,255 g, 3,22 mmol) v CH2CI2 (5 ml).
·· ftftftft ftft ·· ·· ·· • ft ♦ · ft · » ftft·· • ft ft ftft ftft ftftftft ft ft* ftft ftft ··· ·♦ ft ftftft ftftftft «ftftft • ft · ftft ftft ftft ··
Výsledná směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1 hodiny, pak koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (5 ml), pak nechá reagovat s chloridem 5/erc-butylthiofenamonným (způsob A4c; 0,206 g, 1,07 mmol) a následně s pyridinem (0,5 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se nechá reagovat s 2-(dimethylamino)ethylaminem (1 ml), míchá při pokojové teplotě dalších 30 minut. Reakční směs se pak zředí EtOAc (50 ml), postupně promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku.
Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 30% EtOAc/70% hexan až 100% EtOAc) k získání požadovaného produktu (0,38 g , 97%); TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf 0,13; 'H NMR (CDC13) δ 1,26 (s, 9H), 6,65 (d, J=1,48 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=l,47,
4,24 Hz, 2H), 6,86 (d, J=1,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J-8,82 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,83 Hz, 2H), 8,39 (br s, 2H), 8,41 (d, J=l,47 Hz, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 32,1 (3C), 34,4, 106,2, 112,0 (2C),
116,6, 121,3 (2C), 121,5 (2C), 134,9, 136,1, 149,0, 151,0 (2C), 154,0, 156,9, 165,2; FAB-MS m/z (rel. výskyt) 368 ((M+H)+, 100%).
C5. Obecný způsob pro reakci substituovaného anilinu s trifosgenem a následně reakce se sekundárním substituovaným aminem
A-(3-tórc-Butyl-4-methyI-5-izoxazolyl)-Ar'-(2-fluorenyl)močovina: Do roztoku trifosgenu (55 mg, 0,185 mmol, 0,37 ekviv.) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) se přidá roztok 5-amino-4methyl-3-řerc-butylizoxazolu (77,1 mg, 0,50 mmol, 1,0 ekviv.) a diizopropylethylaminu (0,104 ml, 0,60 mmol, 1,2 ekviv.) v 1,2-dichlorethanu (1,0 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s roztokem 2aminofluorenu (30,6 mg, 0,50 mmol, 1,0 ekviv.) a diizopropylethylaminu (0,087 ml, 1,0 ekviv.) v 1,2-dichlorethanu (1,0 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 40°C po dobu 3 hodin, pak při refluxní teplotě po dobu 17 hodin k produkování precipitátu. Tuhé látky se promyjí EÍ2O a hexany k získání požadované močoviny ve formě béžové tuhé látky (25 mg, __ 14%); Teplota tání 179-181°C; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 3,86 (s, íU^iř»:^JUUMUWVl.K'WWU!ÍaA:
·© ♦ ·©· ©· ·· ·♦ ·♦ ♦ ♦ © · ·· · et©· • · © ··©© ©··· • · · · ♦ · · · · · ·· © ©·© ©··· ·*·· ·© · ·· ·© ·© ··
2H), 7,22 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,51 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,89 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 362 ((M+H)+).
C6. Obecný způsob vzniku močovin Curtiovým přesmykem a zachytáváním karbamátu
N/
Krok 1. 5-Methyl-2-(azidokarbonyl)thiofen: Do roztoku 5-Methyl-2thiofenkarboxylové kyseliny (1,06 g, 7,5 mmol) a Et3N (1,25 ml, 9,0 mmol) v acetonu (50 ml) při teplotě -10°C se pomalu přidává ethylchlorformiát (1,07 ml, 11,2 mmol) k udržení vnitřní teploty pod 5 °C. Přidá se roztok azidu sodného (0,83 g, 12,7 mmol) ve vodě (6 ml) a reakční směs se míchá po dobu 2 hodiny při teplotě 0°C. Výsledná směs se zředí CH2CI2 (10 ml) a promyje nasyceným roztokem NaCl (10 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje CH2CI2 (10 ml) a spojené organické vrstvy se suší (MgSCL) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (10% EtOAc/ 90% hexany) k získání azidoesteru (0,94 g, 75%). Azidoester (100 mg, 0,6 mmol) v bezvodém toluenu ( 10 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny, pak ochladí na pokojovou teplotu. Tento roztok se použije jako zásobní roztok pro další reakce.
OCN^/Sv^TF
Krok 2. 5-MethyI-2-thiofenizokyanát: 5-Methyl-2-(azidokarbonyl)thiofen (0,100 g, 0,598 mmol) v bezvodém toluenu (10 ml) se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 1 hodiny, pak ochladí na pokojovou teplotu. Tento roztok se použije jako zásobní roztok pro další reakce?
ftft 4994 ·· 94 ·· ··
9 · 9 4 4 4 9 9 9 4 ft· 9 9 9 44 ···· ··· 4 9 · · 9 4 4 9
4 44 44 44 94
Krok 3. /V-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-7V'-(5-methyI-2-thienyl)močovina: Do roztoku 5-methyl-2-thiofenizokyanátu (0,598 mmol) v toluenu (10 ml) při pokojové teplotě se přidá 3amino-5-řerc-butylizoxazol (0,092 g, 0,658 mmol) a výsledná směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí EtOAc (50 ml) a postupně promyje a 1 N roztokem HCI (2 x 25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje MPLC (20% EtOAc/80% hexan) k získání the požadované močoviny (0,156 g, 93%): Teplota tání 200-201°C; TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,20; EI-MS m/z 368 (M+).
C7. Obecné způsoby vzniku močovin Curtiovým přesmykem a zachytáváním izokyanátu
Krok 1. 3-Chlor-4,4-dimethylpent-2-enaI: Za účelem ochlazení (0°C) DMF (60,6 ml, 0,78 mol) se přidá POC13 (67,2 ml, 0,72 mol) v takové míře, aby se vnitřní teplota udržela pod 20°C. Viskózní kašovitá směs se zahřívá dokud se tuhé kousky nerozpustí (přibližně 40°C), pak se najednou přidá pinakolin (37,5 ml, 0,30 mol). Reakční směs se pak zahřívá při teplotě 55°C po dobu 2 hodin a při teplotě 75°C po další 2 hodiny. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak se nechá reagovat s THF (200 ml) a vodou (200 ml), silně míchá po dobu 3 hodin a extrahuje EtOAc (500 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (200 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu (CH2CI2) k získání požadovaného aldehydu ve formě oranžového oleje (15,5 g, 35%): TLC (5% EtOAc/95% hexan) Rf 0,54; *H NMR (CDC13) δ 1,26 (s, 9H), 6,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 10,05 (d, J=6,6 Hz, 1 H).
Krok 2. MethyI-5-/í7-obutyI-2-thiofenkarboxyIát: Do roztoku 3-chlor-4,4dimethylpent-2-enalu (1,93 g, 13,2 mmol) v bezvodém DMF (60 ml) se přidá roztok Na2S (1,23 g, 15,8 mmol) ve vodě (10 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu • 0 9099
99 ·· ·* • 9 9 4 0 9 0 · * · 9 • 0 9 00 90 0··· • 09 9 9 99 999 09 9
9·· 994« 0009 · 49 94 · · · · minut ke generování bílého precipitátu, pak se kašovitá směs nechá reagovat s methylbromacetátem (2,42 g, 15,8 mmol) k pomalému rozpuštění tuhých kousků. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, pak nechá reagovat s 1 N roztokem HCI (200 ml) a míchá po dobu 1 hodiny. Výsledný roztok se extrahuje EtOAc (300 ml). Organická fáze se postupně promyje 1 N roztokem HCI (200 ml), vodou (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem NaCI (200 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu (5% EtOAc/95% hexan) k získání požadovaného produktu (0,95 g, 36%): TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,79; *H NMR (CDC13) δ 1,39 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J=4,Í Hz, 1H); GC-MS m/z (rel. výskyt) 198 (M+ , 25%).
co2h
Krok 3. 5-terc-Butyl-2-thiofenkarboxylová kyselina: Methyl 5-íerc-butyl-2thiofenkarboxylát (0,10 g, 0,51 mmol) se přidá do roztoku KOH (0,33 M v 90% MeOH/10% vodě, 2,4 ml, 0,80 mmol) a výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 3 hodin. Do reakční směsi se přidá EtOAc (5 ml), pak se hodnota pH upraví na přibližně 3 pomocí IN roztoku HCI. Výsledná organická fáze se promyje vodou (5 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku (0,4 mmHg) k získání the požadované karboxylové kyseliny ve formě žlutého tuhé látky (0,067 g, 73%): TLC (20% EtOAc/79,5% hexan/0,5% AcOH) Rf 0,29; JH NMR (CDC13) δ 1,41 (s, 9H), 6,89 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J=3,7 Hz, 1H), 12,30 (br s, 1H); 13C NMR (CDCI3) δ 32,1 (3C), 35,2, 122,9, 129,2,135,1, 167,5,168,2.
Krok 4. 2V-(5-řerc-Butyl-2-thienyl)-7V-(2,3dichlorfenyl)močovina: Směs 5-fercbutyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny (0,066 g, 0,036 mmol),_DPPA (0,109 g, 0,39 mmol) a EtjN (0,040 g, 0,39 mmol) v toluenu (4 ml) se zahřívá přiTeplotě 80°C po dobu 2 hodin, přidá se 2,3-dichloranilin (0,116 g, 0,72 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě 80°C po další 2 hodiny. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s EtOAc (50 ml).
5sS553!5!W323H5H53KH • « · · • » · · • · · · ·« ··*♦ ·· ·· • · · · ♦ · • · · · · ··
Organická vrstva se promyje IN roztokem HCI (3 x 50 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml),a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikageiu (5% EtOAc/95% hexan) k získání požadované močoviny ve formě purpurové tuhé látky (0,030 g, 24%): TLC (10% EtOAc/90% hexan) Rf 0,28; 'H NMR (CDC13) δ 1,34 (s, 9H), 6,59 (br s, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,66 (br s, 1H), 8.13 (dd, J=2,9, 7,8 Hz, 1H); l3C NMR (CDC13) δ 32,2 (3C), 34,6, 117,4, 119,07, 119,15, 119,2, 121,5, 124,4, 127,6, 132,6, 135,2, 136,6, 153,4; HPLC ES-MS m/z (rel. výskyt) 343 ((M+H)+, 100%), 345 ((M+H+2)+, 67%), 347 ((M+H+4)+, 14%).
C8. Kombinační způsoby syntézy difenylmočovin použitím trifosgenu
Jeden z anilinů, který se má kuplovat, se rozpustí v dichlorethanu (0,10 M). Tento roztok se přidá do 8 ml baňky (0,5 ml) obsahující dichlorethan (1 ml). Do této směsi se přidá roztok trifosgenu (0,12 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 0,4 ekviv.) následovaný diizopropylethylaminem (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Baňka se uzavře a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 5 hodin, pak chladí při pokojové teplotě po dobu přibližně 10 hodin. Přidá se druhý anilin (0,10 M v dichlorethanu, 0,5 ml, 1,0 ekviv.) následovaný diizopropylethylaminem (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s MeOH (0,5 ml). Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku a produkty se purifikují HPLC s reverzní fází.
D. Směsné způsoby syntézy močoviny D1. Elektrofílní halogenace
V'-(2-Brom-5-Zí'rc-but\l-3-thienyl)-yV'-(4-methylfenyI)močovina: Do kašovité směsi 7V-(5Zerc-butyl-3-thienyk)-V'-(4-methylfenyl)močoviny (0,50 g, 1,7 mmol) vCHC13 (20 ml) při pokojové teplotě se pomalu přidává přes přídavnou nálevku roztok Br2 (0,09 ml, 1,7 mmol) v CH2C12 (10 ml), čímž se reakční směs stane homogenní. V míchání se pokračuje po dobu 20 *· ···· minut, v průběhu kterých TLC analýza indikuje dokončenou reakci. Reakce se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se trituruje (2 x Et2O/hexan) k získání hromovaného produktu ve formě činícího prášku (0,43 g, 76%): Teplota tání 161-163°C; TLC (20% EtOAc/ 80% hexan) Rf 0,71; ‘H NMR (DMSO-dó) δ 1,29 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 7,07 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,31 (d, J-8,46 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20,3, 31,6 (3C), 34,7, 89,6, 117,5, 118,1 (2C), 129,2 (2C), 130,8, 136,0, 136,9, 151,8, 155,2; FAB-MS m/z (rel. výskyt) 367 ((M+H)+, 98% ), 369 (M+2+H)+, 100%).
D2. Syntéza ω-alkoxymočovin
Krok 1. /V-(5-fórc-Butyl-3-thienyl)-/V'-(4-(4-hydroxyfenyI)oxyfenyI)niočovina: Roztok V-(5-/erc-butyl-3-thienyl)-V'-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močoviny (1,2 g, 3 mmol) v CH2C12 (50 ml) se ochladí na teplotu -78°C a nechá po kapkách přes injekční stříkačku reagovat s BBr3 (1,0 M vCH2Cl2, 4,5 ml, 4,5 mmol, 1,5 ekviv.). Výsledná jasně žlutá směs se pomalu ohřeje na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml), pak promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (gradient 10% EtOAc/90% hexanu až 25% EtOAc/75% hexanu) k získání the požadované fenolu ve formě činicí pěny(l,l g, 92%); TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,23; ‘HNMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 6,72-6,84 (m, 7H), 6,97 (d, J=l,47 Hz, 1H), 7,37 (dm, J=9,19 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 383 ((M+H)+, 33%).
Η H fcfc fcfc »* ·· ·· ·· ·♦ fcfc fc fcfcfcfc fc··· fc· · ···· . · · · « · · ·········· • fcfc ···· ···· fcfc fc ·· ·· ·· *·
Krok 2. Ar-(5-ZďZč-Butyl-3-thienyl)-Ar'-(4-(4-ethoxyfenyI)oxyfenyl)močovina: Do směsi V-(5-íerc-butyl-3-thienyl)-.V'-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny (0,20 g, 0,5 mmol) a CS2CO3 (0,18 g, 0,55 mmol, 1,1 ekviv.) v acetonu reagenční čistoty (10 ml) se přidá přes injekční stříkačku ethyljodid (0,08 ml, 1,0 mmol, 2 ekviv.) a výsledná kašovitá směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 17 hodin. Reakce se ochladí, filtruje a tuhé kousky se promyjí EtOAc. Spojené organické vrstvy se koncentrují za redukovaného tlaku a zbytek se purifikuje preparativní HPLC (60% CH3CN/40% H20/0,05% TFA) k získání požadované močoviny ve formě bezbarevného prášku (0,16 g, 73%): Teplota tání 155-156°C; TLC (20% EtOAC/ 80% hexan) Rf 0,40; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 1,30 (t, 1=6,99 Hz, 3H),
3.97 (q, J=6,99 Hz, 2H), 6,80 (d, J=l,47 Hz, 1H), 6,86 (dm, J=8,82 Hz, 2H), 6,90 (s, 4H),
6.98 (d, J=1,47, 1H), 7,40 (dm, J=8,83 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); 13C NMR (DMSOd6) δ 14,7, 32,0 (3C), 33,9, 63,3, 102,5, 115,5 (2C), 116,3, 118,4 (2C), 119,7 (2C), 119,8 (2C), 135,0, 136,3, 150,4, 152,1, 152,4, 154,4, 154,7; FAB-MS m/z (rel. výskyt) 411 ((M+H)+, 15%).
A'-(3-tez,c-Butyl-l-methyl-5-pyrazolyI)-Ar-(4-(4-acetaminofenyl)methylfenyl)močovina:
Do roztoku yV-(3-/erc-butyl-l-methyl-5-pyrazolyl)-V'-(4-(4aminofenyl)methylfenyl)močoviny (0,300 g, 0,795 mmol) v CH2C12 (15 ml) při teplotě 0°C se . přidá acetylchlorid (0,057 ml, 0,795 mmol) následovaný bezvodým Et3N (0,111 ml, 0,795 mmol). Roztok se ohřívá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, pak se zředí EtOAc (200 ml). Organická vrstva se postupně promyje a 1M roztokem HCI (125 ml), pak vodou (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledný zbytek se purifikuje filtrací přes silikagelu (EtOAc) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,160 g, 48%): TLC (EtOAc) Rf 0,33; *H NMR (DMSO-d6) δ T,17 (s, 9H), 1,98 (s, 3H),.3,55 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 6,00 (s, TH), 7,07 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, >8,5 Hz, «« ·»·· 99 9 9 9 9 ·· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9· 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 99
2H), 7,44 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1 H), 9,82 (s, 1 H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+).
D4. Obecný způsob konverze močovin obsahujících ester na močoviny obsahující alkohol
2V-(N-(2-Hydroxyethyl)-3-/ez'c-butyl-5-pyrazolyl)-7V'-(2,3-dichlorfenyI)močovina: Roztok iV-(jV'-(2~(2,3-dichlorfenylamino)karbonyloxyethyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(2,3dichlorfenyl)močoviny (připravený podle způsobu A3; 0,4 g, 0,72 mmol) a NaOH ( 0,8 ml, 5N ve vodě, 4,0 mmol) v EtOH (7 ml) se zahřívá při teplotě 65°C po dobu 3 hodin, v průběhu kterých TLC indikuje proběhnutou reakci. Reakční směs se zředí EtOAc (25 ml) a okyselí 2N roztokem HC1 (3 ml). Výsledná organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO<t) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se krystalizuje (Et2O) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,17 g, 64 %): TLC (60% EtOAc/40% hexan) Rf 0,16; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 3,70 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,7 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 8,06-8,09 (m, 1H), 9,00 (br s,lH), 9,70 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 371 ((M+H)+, 100%).
D5a. Obecný způsob konverze močovin obsahujících ester na močoviny obsahující amid
Krokl JV-(7V-(Kařboxymethyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(2,3-dichÍorfenyl)močovina: Roztok V-(V'-(ethoxykarbonylmethyl)-3 -ferc-butyl-5 -pyrazolyl)-?/ '-(2,3 dichlorfenyl)moěoviny (připravený podle způsobu A3, 0,46 g, 1,11 mmol) a NaOH (1,2 ml,
A.J.aA‘
• v ·#·♦ ·* ·» • · · · · ·
9» 9 111
19
11
11
111 9 « «· 1 11 *1
11
11
5N v vodě, 6,0 mmol) v EtOH (7 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, v průběhu kterých TLC indikuje proběhnutou reakci. Reakční směs se zředí EtOAc (25 ml) a okyselí 2N roztokem HCI (4 ml). Výsledná organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se krystalizuje (Et2O/hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,38 g, 89%): TLC (10% MeOH/90% CH2C12) R, 0,04; *H NMR (DMSO-dó) δ 1,21 (s, 9H), 4,81 (s, 2H), 6,19 (s,
1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 8,09-8,12 (m, 1H), 8,76 (6b s, 1H), 9,52 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel.
Η H
Krok 2. A-(7V'-((MethylkarbamoyI)methyI)-3-/erc-butyl-5-pyrazoIyl)-7V-(2,3dichlorfenyl)močovina: Roztok · N-(N-(karboxymethyl)-3-ferc-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3dichlorfenyl)moěoviny (100 mg, 0,26 mmol) a Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (45 mg, 0,28 mmol) v CH2C12 (10 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, v průběhu kterých TLC indikuje vznik korespondujícího anhydridu (TLC (50% aceton/50% CH2C12) Rf 0,81). Pak se přidá suchý methylaminhydrochlorid (28 mg, 0,41 mmol) následovaný diizopropylethylaminem (0,07 ml, 0,40 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak zředí CH2C12, promyje vodou (30 ml), nasyceným roztokem NaCl (30 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografu na sloupci silikagelu (gradient 10% aceton/90% CH2C12 až 40% aceton/60% CH2C12) a zbytek se krystalizuje (Et2O/hexan) k získání požadovaného produktu (47 mg, 46%): TLC (60% aceton/40% CH2C12) Rf 0,59; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9H), 2,63 (d >4,5 Hz, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,02-8,12 (m, 2H), 8,79 (br s, 1H), 9,20 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 398 ((M+H)+, 30%).
D5b,~ Obecný způsob konverze močovin obsahujících ester-na močoviny obsahující amid
·· ·*·· · · ·· · · ·· ·· · · · · · ···· • · · · · · · ···· • · · · · · · · · · · ·· 9 · · · · · · · · °AA
Η H
CO2H
Krok 1. 2V-(5-ře/'c-Butyl-3-izoxazolyl)-N-(4-(4-karboxyfenyl)oxyfenyl)močovina:
Do roztoku V-(5-terc-butyl-3-izoxazolyl)-V-(4-(4-ethoxyoxykarbonylfenyl)oxyfenyl)močoviny (0,524 g, 1,24 mmol) ve směsi EtOH (4 ml) a THF (4 ml) se přidá a ÍM roztok NaOH (2 ml) a výsledný roztok se míchá přes noc při pokojové teplotě. Výsledná směs se zředí vodou (20 ml) a nechá reagovat s 3M roztokem HCI (20 ml) k vznik bílého precipitátů. Tuhé kousky se promyjí vodou (50 ml) a hexanem (50 ml) a suší (přibližně 0,4 mmHg) k získání požadovaného produktu (0,368 g, 75 %). Tato látka se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok 2. 7V-(5-ten>Butyl-3-ízoxazolyI)-/V-(4-(4-(N methylkarbamoyl)fenyl)oxyfenyl)močovina: Roztok V-(5-Zerc-hutyl-3-izoxazolyl)-V-(4-(4karboxyfenyl)oxyfenyl)močoviny (0,100 g, 0,25 mmol), methylaminu (2,0 M v THF; 0,140 ml, 0,278 mmol), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu (76 mg, 0,39 mmol) a V-methylmorfolinu (0,030 ml, 0,27 mmol) ve směsi THF (3 ml) a DMF (3ml) se míchá přes noc při pokojové teplotě., pak se nalije do ÍM roztoku kyseliny citrónové (20 ml) a extrahuje EtOAc (3x15 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí vodou (3 x 10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 10 ml), suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují ve vakuu. Výsledný surový olej se purifíkuje mžikovou chromatografíí (60 % EtOAc/40% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (42 mg, 40%): EI-MS m/z 409 ((M+H)+).
··· · ·· ·· ·· ·· »·· · · · · · · · • · · ·· ·· · · · ·
D6. Obecný způsob konverze močovin obsahujících ω-amin na močoviny obsahující amid <λ A Λ . _ _.
N^N N NH2
Η H
A-(5-/ť/'C-Butyl-3-izovazoIvi)-;V'-(4-(4-aminofenyI)o.\yfenyI)inočo\ina: Do roztoku N-(5mrc-butyl-3-izoxazolyl)-V'-(4-(4-fórc-butoxykarbonylaminofenyl)oxyfenyl)močoviny (připraveného analogickým způsobem ke způsobu B6 pak C2b; 0,050 g, 0,11 mmol) v bezvodém 1,4-dioxanu (3 ml) se přidá najednou koncentrovaný roztok HCI (1 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se nalije do vody (10 ml) a EtOAc(10 ml) a alkalizuje použitím 1M roztoku NaOH (5 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3x10 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (26 mg, 66%). EI-MS m/z 367 ((M+ H)+).
D7.
Obecný způsob oxidace močovin obsahujících pyridin
ÍV-(5-/m:-Butyl-3-izoxazolyl)-7V '-(4-(A?-oxo-4-pyridinyl)methylfenyl)močovina: Do roztoku V-(5-mrc-butyl-3-izoxazolyl)-V'-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močoviny (0,100 g, 0,29 mmol) v CHCI3 (10 ml) se přidá w-CPBA (70% čistý, 0,155 g, 0,63 mmol) a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se pak nechá reagovat s roztokem K-2CO3 (10 ml). Po 5 minutách se roztok zředí CHCI3 (50 ml). Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokem NaHSO3 (25 ml) a nasyceným roztok NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje ve vakuu. Zbylá tuhá látka se purifikuje MPLC (15% MeOH/85% EtOAc) k získání V-oxidu (0,082 g, 79%).
D8. Obecný způsob pro acylaci močovin obsahujících hydroxy skupinu • ·
A-(5-Z^rc-ButyI-3-izoxazolyl)-/V'-(4-(4-acetoxyfenyloxy)fenyl)močovina: Do roztoku //-(5Ze/r-butyl-3-izoxazolyl)-//'-(4-(4-hydroxyfenyíoxy)fenyl)močoviny (0,100 g, 0,272 mmol), //,/Z-dimethylaminopyridinu (0,003 g, 0,027 mmol) a Et3N (0,075 ml, 0,544 mmol) v bezvodém THF (5 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (0,028 ml, 0,299 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí v EtOAc (10 ml). Výsledný roztok se postupně promyje a 5% roztokem kyseliny citrónové (10 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (10 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání oleje, který při stání za redukovaného tlaku (přibližně 0,4 mmHg) na skle pomalu tuhne (0,104 g, 93%); TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf 0,55; FAB-MS m/z 410 ((M+H)+).
D9. Syntéza ω-alkoxypyridinů
NNN Η H
Krok 1. V-(5-Zé’rc-Butyl-3-izoxazolyl)-A'-(4-(2(l//)-pyridinon-5-yI)oxyfenyl)močovina: Roztok //-(5-fórc-butyl-3-izoxazolyl)-//'-(4-(5-(2-methoxy)pyridyl)-oxyanilin (připravený analogickým způsobem k způsobu B3k a C3b; 1,2 g, 3,14 mmol) a trimethylsilyljodid (0,89 ml, 6,28 mmol) v CH2CI2 (30 ml) se míchá přes noc při pokojové teplotě, pak při teplotě 40°C po dobu 2 hodin. Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 80% EtOAc/20% hexanů až 15% MeOH/85% EtOAc) k získání požadovaného produktu (0,87 g, 75%): Teplota tání 175-180°C; TLC (80% EtOAc/20% hexan) Rf 0,05; FAB-MS m/z 369 ((M+H)+, 100%).
NNN Η H
N OEt
Krok 2. Λ'-(5-Ζ(.'Γύ'-Βιιίν1-3-ίζ.οχίΐζο1γΙ)-Λ'-(4-(5-(2Ethoxy)pyridyl)oxyfenyl)močovína: Kašovitá směs A-(5-terc-butyl-3-izoxazolyl)-V'-(4(2(lH)-pyridinon-5-yl)oxyfenyl)močoviny (0,1 g, 0,27 mmol) a Ag2CO3 (0,05 g, 0,18 mmol) v benzenu (3 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 min. Přidá se jodethan (0,023 ml, 0,285 mmol) a výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes vrstvu Celitu®, pak koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 25% EtOAc/75% hexanů až 40% EtOAc/60% hexanů) k získání požadovaného produktu (0,041 g, 38%): Teplota tání 146°C; TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf 0,49; FAB-MS m/z 397 ((M+H)+, 100%).
D10. Redukce močovin obsahujících aldehyd nebo keton na močoviny obsahující hydroxid
A-(5-tórc-ButyI-3-izoxazolyl)-A-(4-(4-(l-hydroxyethyl)fenyl)oxyfenyl)močovina:
Do roztoku A-(5-terobutyl-3-izoxazolyl)-A'-(4-(4-(l-acetylfenyl)oxyfenyl)močoviny (připravený analogickým způsobem k způsobu Bl a C2b; 0,060 g, 0,15 mmol) v MeOH (10 ml) se najednou přidá NaBH4 (0,008 g, 0,21 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, pak koncentruje ve vakuu. Přidá se voda (20 ml) a 3M roztok HCI (2 ml) a výsledná směs se extrahuje EtOAc (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (3 x 10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 10 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledná bílá tuhá látky se purifikuje triturací (Et2O/hexan) k získání požadovaného produktu (0,021 g, 32 %): Teplota tání 80-85°C; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,10 (br s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,90 (m, 4H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 396 ((M + H)+).
Dli. Syntéza močovin substituovaných dusíkem Curtiovým přesmykem močovin __ substituovaných karboxy skupinou
V-(5-Z«’rc-ButyI-3-izoxazolyl)-?7'-(4-(3(bcnzyloxykarbonylamino)fenyl)oxyfenyl)inočovina: Do roztoku A-(5-fórc-butyl-3izoxazolyl)-.V'-(4-(3-karboxyfenyl)oxyfenyl)močoviny (připravený analogickým způsobem k způsobu B3a, krok 2 a C2b; 1,0 g, 2,5 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) se přidá ΕίβΝ (0,395 ml, 2,8 mmol) a DPPA (0,610 ml, 2,8 mmol). Směs se zahřívá za stálého míchání při teplotě 80°C po dobu 1,5 h, ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se benzylalkohol (0,370 ml, 3,5 mmol) a směs se zahřívá za stálého míchání při teplotě 80°C po dobu 3 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nalije do 10% roztoku HC1 (50 ml) a výsledný roztok extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 50 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Surový olej se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,7 g, 60 %): Teplota tání 73-75°C; !H NMR (DMSO-dg) δ 1,26 (s, 9H), 5,10 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,55 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,70 (m, 7H), 8,78 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,81 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 501 ((M+H)+).
♦ · • ·
Následující sloučeniny byly syntetizovány podle obecných způsobů uvedených výše:
Tabulka 1
5-substituované-3-izoxazolylmočoviny
R1
Η H
Číslo R' RJ Teplota taní rq TLC Rozp. systém Hmotn. Spektrom. [Zdroji Způsob syntézy
1 í-Bu 148- 149 352 (M+H)+ [FAB] Cle
2 í-Bu -OO· 176- 177 0.16 5% MeOHZ 95% CH2C12 386 (M+H)+ [FAB] C2b
3 f-Bu Cl 0.50 30% EtOAc/ 70% hexan 400 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C2b
4 ř-Bu -O-0~O'Me 156- 157 0.50 30% EtOAc/ 70% hexan 366 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C2b
5 í-Bu Me Et 0.80 40% EtOAc/ 60% hexan 492 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C2b
6 í-Bu 190- 191 0.15 30% EtOAc/ 70% hexan 350 (M+) [El] C2b
7 í-Bu Ór°O 0.55 20% EtOAc/ 80% hexan 352 (M+H)+ [FAB] C2b
8 í-Bu 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 367 (M+) [El] C2b
9 f-Bu -<X 0.15 20% EtOAď 80% hexan 363 (M+) [ΕΠ C2b
10 í-Bu Me -O-s 0 - 030 20% EtOAc/ 80% hexan 381 <M+) [El] C2b
··· · · ♦ · · · · « • · 9 · * · * »· · ·
11 Z-Bu 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 425 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b, C2b
12 f-Bu -O Μ Ν'Λ 175- 177 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 409 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 B3a, Krok 1, B3b Krok 2, C2b
13 Z-Bu 0.35 30% EtOAc/ 70% hexan 402 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b, C2b
14 z-Bu -Q-°<p 0.20 30% EtOAc/ 70% hexan 403 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b, C2b
15 z-Bu 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 419 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b, C2b
16 Z-Bu Phs<p 0.20 30% EtOAc/ 70% hexan 419 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b, C2b
17 Z-Bu -p ~ °o 0.40 30% EtOAc/ 70% hexan 352 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C2b
18 Z-Bu -ρ p 0.40 30% EtOAc/ 70% hexan 365 (M+) [El] C2b
19 z-Bu 0.15 30% EtOAc/ 70% hexan 367 (M+) [El] B3a, C2b, D2Krokl
20 z-Bu ť>M‘ 200- 201 0.20 20% EtOAc/ 80% hexan 280 (M+H)+ [FAB] C6
21 z-Bu -O-s-O 278- 179 368 (M+) [EIJ B4a,C2b
22 z-Bu -o^o 164- 165 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 351 (M+H)+ [FAB] Bl,C2b
23 Z-Bu -p^O 170- 172 0.15 30% EtOAc/ 70% hexan 351 (M+H)+ [FAB] B7, Bl, C2b
24 Z-Bu “C^“°-O~ci 179- 182 0.20 30% EtOAc/ 70% hexan 387 (M+H)+ [FAB] C2b
• ·· · • · · · · ©· · · • · · · · · · · « · · • · · · © · · · ··· • · · ·· ·· · · · ·· · ·©· · · · · ©·©· ·· © ·· ·♦ © · ©·
25 í-Bu Me' 0.55 40% EtOAc/ 60% hexan 410 (M+H)+ [FAB] B3b, C2b, D2 Krokl, 08
26 í-Bu Me ~O“0O 176- 182 0.55 25% EtOAc/ 75% hexan 366 (M+H)+ [FAB] B3a,C2b
27 í-Bu Me 0.40 25% EtOAc/ 75% hexan 366 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b
28 í-Bu Me -Q-O-0-Me 150- 158 0.45 25% EtOAc/ 75% hexan 380 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b
29 í-Bu Ηθ 0.30 25% EtOAc/ 75% hexan 368 (M+H)+ [FAB] C2b
30 í-Bu -Ο~θ·Ό-α 118- 122 0.50 25% EtOAc/ 75% hexan 420 (M+H)+ [FAB] B3a Krok 1, B3b Krok 2, C2b
31 í-Bu -O-O-0-NO, 195- 197 0.30 25% EtOAc/ 75% hexan 397 (M+) [FAB] C2b
32 í-Bu Me HQ 0.80 25% EtOAc/ 75% hexan 366 (M+H)+ [FAB] B3a,C2b
33 í-Bu “Ό~°”Ο“θΜβ 155- 156 0.55 30% EtOAc/ 70% hexan 382 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b
34 í-Bu 137- 141 0.62 25% EtOAc/ 75% hexan 410 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b, D2
35 í-Bu “Ο-θ-Ο01*™ 164- 166 0.60 25% EtOAc/ 75% hexan 410 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b, D2
36 í-Bu π ^°H “O°0 78-80 0.15 25% EtOAc/ 75% hexan 368 (M+H)+ [FAB] C2b
37 í-Bu --O*-Q 167- 169 374 (M+H)+ [FAB] B3i, Bl, C2b
38 í-Bu -θ-ο-θ-εο,Η 200 dec 0.30 5% MeOH/ 0.5% AcOH/ 94.5% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] B3a Krok 2,C2b
99 • 9 9 9
9 9 ·
9 9 9
9 9 9
99 • 9 9 9·· • ·
99 • 9 9 9 9 9 · ·· *·
39 /-Bu CO2H -cm} 234 dec 030 5% MeOH/ 0.5% AcOHZ 94.5% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] B3a Krok 2,C2b
40 (-Bu -O-cěQ. 203- 206 035 10% MeOH 0.5% AcOH/ 89.5% EtOAc 340 (M+H)+ [FAB] B8, B2b, C2b
41 /-Bu 177- 180 419 (M+H)+ [FAB] B8, B2b, C2b
42 (-Bu -Q 158- 159 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 369 (M+H>+ [FAB] B4a,C2b
43 /-Bu PF, 180- 181 0.15 30% EtOAc/ 70% hexan 437 (M+H)+ [FAB] B4a,C2b
44 /-Bu -O-O-O-OB 140- 142 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 396 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b, D2
45 /-Bu ~O~SA} 68-71 030 50% EtOAc/ 50% hexan 370 (M+H)+ [FAB] B4a, C2b
46 /-Bu ”O~sO~ci 183- 186 030 30% EtOAc/ 70% hexan 403 (M+H)+ [cq C2b
47 /-Bu -Q-o-Q-a FjC 98- 101 0.25 10% EtOAc/ 90% hexan 454 (M+H)+ [FAB] C2b
48 /-Bu HD-o-QX 163166 - 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 394 (M+H)+ [FAB] Bl,C2b
49 /-Bu A^~°~^h~SMe 144- 147 035 20% EtOAc/ 80% hexan 399 (M+H)+ [FAB] C2b
50 (-Bu -Q“0-O0Me 155- 157 0.25 40% EtOAc/ 60% hexan 383 (M+H)+ [FAB] C2b
51 /-Bu --O~sO'f 162- 164 035 25% EtOAc/ 75% hexan 386 (M+H)+ [FAB] C2b
• φ φ·· · φ φ φ φ φφ φ φ*
52 r-Bu “O~SOMe 149- 150 0.15 15% EtOAc/ 85% hexan 382 (M+H)+ [FAB] C2b
53 z-Bu -Ό-°-φΟ 77-80 0.30 30% EtOAc/ 70% hexan 408 (M+) [EIJ B3e, C2b
54 Z-Bu 162- 164 0.17 40% EtOAc/ 60% hexan 354 (M+H)+ [FAB] B3j, C2b
55 z-Bu -0-0 73-76 020 30% EtOAc/ 70% hexan 368 (M+) IH] B2, C2b
56 Z-Bu MeO O-Q OMe 73-75 0.15 25% EtOAc/ 75% hexan 428 (M+H)+ [FAB] B2,C2b
57 Z-Bu ~O“S“O“0Mc 143- 145 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 398 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
58 Z-Bu —S—^~^-OMe OMe 148- 151 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 428 (M+H)+ [FAB] B3c, C2b
59 Z-Bu 0.30 100% EtOAc 353 (M+H)+ [FAB] B4b, C3b
60 z-Bu OMe 126- 129 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 412 (M+H)+ [FAB] B3c, C2b
61 z-Bu OEt 201- 204 0.25 10% EtOAc/ 90% hexan 396 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b, D2
62 Z-Bu -0*0 163- 164 0.30 40% EtOAc/ 60% hexan 369 (M+H)+ (FAB] B4a,C2b
63 Z-Bu ~So 162- 163 0.20 25% EtOAc/ 75% hexan 363 (M+) IH] C2b
64 Z-Bu o°o 127- 129 022 40% EtOAc/ 60% hexan 353 (M+H)+ (FAB] B3e Krok 1, B2, C2b
65 Z-Bu -0·°·£^ 85-87 020 50% EtOAc/ 50% hexan 402 (M+) [El] B3e Krok 1, B2, C2b
·· *φφ φ • Φ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ ·· φ φφφφ φφφφ • φφ ·Φ φφ φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ
66 /-Bu MeO 108- 110 0.25 10% EtOAc/ 90% hexan 381 (M+) [El) B3e, C2b
67 /-Bu -Ο'θΌ^ 186- 189 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 367 (M+H)+ [FAB] B6, C2b, D6
6$ /-Bu -OO·/ NHMe 221- 224 0.25 60% EtOAc/ 40% hexan 409 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b, D5b
69 /-Bu O /-NHMe -O-o-O 114- 117 0.25 60% EtOAc/ 40% hexan 409 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b, D5b
70 /-Bu 0 >-NMe2 -0-°0 201- 203 0.25 60% EtOAc/ 40% hexan 423 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b, D5b
71 /-Bu 148- 151 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 370 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
72 /-Bu OMe 188- 201 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 382 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
73 /-Bu -O-O-C^Me 134- 136 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 367 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
74 /-Bu 176- 178 0.25 50% EtOAc/ 50% hexan 403 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
75 /-Bu -0~O-£/-OMe 132- 134 0.52 40% EtOAc/ 60% hexan 383 (M+H)+ [FAB] B3k,C3b
76 /-Bu -08-0-°“« 160- 162 0.79 75% EtOAc/ 25% hexan 381 (M+H)+ [FAB] C3a
77 /-Bu ~Q ~ 140143 _ 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 352 (M+) [EU B4b, C3b
78 /-Bu “0^· °-V 147- 150 025 50% EtOAc/ 50% CH2O2 352 (M+) [Eq B3f,C3b
79 /-Bu -Ο-θ-Cbj 166- 170 0.44 50% EtOAc/ 50% hexan 396 (M+H)+ [FAB] C3b
99
9 9 «
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9
99
9 · 99 9 ·* *9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9·
80 (-Bu “Q ,=N °Λ ΛΜβ 190- 193 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 367 (M+H)+ (FAB] B3g, C3b
81 (-Bu θΌ 136- 140 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 367 (M+H)+ (FAB] B4b, C3b
82 í-Bu Me -O-°-Cn 65-67 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 367 (M+H)+ (FAB] B4b, C3b
83 (-Bu Me -O-s-O· 68-72 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 383 (M+H)+ [FAB] B4a, C3b
84 (-Bu 146 0.49 40% EtOAc/ 60% hexan 397 (M+H)+ [FAB] B3k C3b, D9
85 (-Bu Me -0-0 164- 165 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 382 (M+) [El] B4a,C3b
86 (-Bu /-NH ph 7=° “OO“O 175- 177 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 485 (M+H)+ (FABJ B3e, C3b, D5b
87 (-Bu —^J-N-θ-ΟΗ 137- 141 0.30 50% EtOAc/ 50% hexan 366 (M+) (EIJ C3a, D2 krokl
88 (-Bu Ph-NH o-°-ď° 120- 122 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 471 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3e, C3b, D5b
89 (-Bu Et-NH 168- 170 0.25 50% EtOAc/ 50% hexan 423 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3e, C3b, D5b
90 (-Bu -O*G-£ 80-85 0.25 50% EtOAc/ 50% hexan 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Bl, C2b, D10
91 (-Bu ΡΙι-^ΛΐΗ “Ο’θ’Ο 73-75 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 501 (M+H)+ (HPLC ES-MS] B3e, C3b, Dli
92 /-Bu Me - -0-°-0 0.50 5% aceton / 95% CH2C12 366 (M+H)+ (FAB] Bia
93 (-Bu 199- 200 0.59 5% aceton / 95% CH2C12 419 (M+) [FAB] Bia
·· ·· « · · 4 • * 44
4« 4444 • ·
4 • · · · 44 Μ
94 r-Bu 0.59 5% aceton / 95% CH2C12 419 (M+) [FAB] Bia
95 Z-Bu Me -O°-p Me' 78-82 0.25 10% EtOAc/ 90% CH2C12 379 (M+) [El] B3e, C3b
96 z-Bu -Ο-θΌ-^ο F3C 214- 217 0.75 60% EtOAc/ 40% hexan 463 (M+H)+ [FAB] C2b, D3
97 z-Bu ~Ο°~θ 235 0.35 25% EtOAc/ 75% hexan 402 (M+H)+v B3b, C2b
98 Z-Bu Q ζ-x z=A°Et -o-o 153- 155 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 424 (M+H)+ (FAB] B3e, C2b
99 f-Bu -Ο-θ-Ο-θ^ 100 0.62 40% EtOAc/ 60% hexan 411 (M+H)+ [FAB] B3a, Bl, C3b
100 Z-Bu 110- 115 0.15 100% EtOAc 367 (M+H)+ JFABl
Tabulka 1 - pokračování
5-substituované-3-izoxalylmočoviny
V-Á.-*
Η H
Číslo R1 R1 Teplota taní (’C) TLC Rf Rozp. systém Hmota. Spektrom. [Zdroj] Způsob syntézy
101 z-Bu ΟΛ Y-NHMe “Ο'θ'Ο 0.50 100% EtOAc 410 (M+H)+ [FAB] BIO, B4b, C2b
102 z-Bu 153- 155 395 (M+H)+ IFAB] C3b
103 Z-Bu Q -O“°-CN - 0.52 100% EtOAc 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] BIO, B4b, C2b
104 z-Bu <3-^N 0.75 100% EtOAc 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] BIO, B4b, C2b
·· »· © · * · • · · · © · · · • · · · «* ·· ·· «*♦©
105 /-Bu >-NHMe O-0N 107- 110 0.85 100% EtOAc 410 (M+H)+ [FAB] I BIO, B4b, C2b
10ό /-Bu q >NIÍ2 -0-o 0 132- 135 B3d krok 2, C3a
107 /-Bu 0. Ε-ΝΗΡγ-λ -Ο°-Ό 0.58 100% EtOAc C3a, D5b
108 /-Bu q Ύ-NHPr-i ~Ό“θ”Ο 0.58 100% EtOAc C3a, D5b
109 /-Bu Q Ύ-NHMe ~O~°~0°Me 137- 140 0.62 100% EtOAc 439 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a krok 1. B12, D5b krok 2, C3a
110 /-Bu q _/NHMe -θ-Ο-0-ΟΗ 163- 166 0.73 100% EtOAc 425 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a krok 1, B12, D5b krok 2, C3a
111 /-Bu 180- 181 B3b krok 1, Bil, B3d krok 2, C2a
112 /-Bu -O-o-O 135- 139 B3b, C2a
113 /-Bu -00¾. 212- 215 B3d krok 2a,C2a
114 /-Bu MeHN .O -o°-d° 98- 100 B3d krok 2, C2a
115 /-Bu -ocK™, 135- 138 BIO, B4b, C2a
116 /-Bu q /OMe -ο#Μ 219- 221 0.78 80% EtOAc/ hexan 437 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D5b krok 2
117 /-Bu -O°</£ 160- 164 B3a krok 1, B3d krok 2, C3a
118 /-Bu 0. _/NHMe -0-0-0 Cl 124 0.39 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan Cle, D5b
»4 04
9 4 9
0 4 9
4 4 0 ·
4 4 4
99 • 4 04 « 4 4 0
4 04
0 9 0 9 * 9 4 4 ··
0 04 4
119 /-Bu '-NH 73-75 0.41 100% EtOAc 479 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
120 /-Bu 0 /-NHMe 0.32 100% EtOAc 436 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Clb, D5b krok I, krok 2
121 <-Bu V_/ \-NH 0.23 10% MeOH/ 90% CH2C12 506 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
122 /-Bu & Et '—NH W) 0.18 10% MeOH/ 90% CH2C12 506 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
123 /-Bu o 229- 231 0.37 40% EtOAc/ 60% hexan 435 (M+H)+ [HPLC ES-MSl D5b krok 1, B3d krok 2, C3a
124 /-Bu /—< °'^Ν_''ν-ΝΗθ 0.21 5% MeOH/ 95% CH2C12 508 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
125 /-Bu 0, Ύ-NHEt ~O-°”CN 167- 170 0.34 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
126 /-Bu Q Q _J>~NHMc -ó-°-o 124 0.26 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan C3b, D5b
127 /-Bu Q Me 3-NHMe -G-°-Cn 125- 128 0.28 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan C3b,D5b
128 /-Bu —^3 raJ''NHMe Mes-Q 0.37 50% EtOAc/ 50% petrolether 426 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
129 /-Bu 0, 3-NMe2 -Q-o-O1 0.10 50% EtOAc/ 50% petrolether 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
φ · φ · « φ φφφ φφ φφφφ* φ
φ • φ φφ
Φ Φ · • · * • · · φφ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ
130 í-Bu \=/ -0^-0 0.18 70% EtOAc/ 30% hexan 472 (M+H)+ [HPLC ES-MS] D5bkrok2
131 í-Bu Me-^> Q <ΝΛ 0.32 582 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
\_N θ “Ο-°-£ϊΓ
132 í-Bu b o ^-N y=o 0.57 558 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
-o-°-ď
133 Í-Bu N~\ Q v-q 0.21 598 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
OÓ'
134 í-Bu F<h, -o°-6 0.86 489 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
135 í-Bu Q HN-\ VNH 0.64 514 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
136 í-Bu MeO-\ Y-NH -o-o-d0 0.29 453 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
137 í-Bu MeO-f ~Y-NH -OQ 0.70 502 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
138 Z-Bu o''Ν-/Λ-ΝΗ \_z \«/ >0 -OO 0.50 556 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
• * • · • · · · · · · · • · · ftftftft ftftft* ft ftft · · ftft · • ft ftft ftft ftft
139 t-Bu Q \_N 0.27 541 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
140 /-Bu o NHMe 211- 212 0.27 50% EtOAc/ 50% petrolether 426 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
141 /-Bu -O-&Q> 195- 198 B8,C2a
142 /-Bu 170- 171 C3a
143 /-Bu Me -y-Q 141- 144 0.63 5% aceton / 95% CH2C12 382 (M+H)+ [FAB} B3b krok 1,2, Cld
144 /-Bu 0.57 5% acetou / 95% CH2C12 386 (M+H)+ [FAB] B3b krok U, Cld
145 /-Bu -Ο-θΌ 145- 148 0.44 5% aceton / 95% CH2C12 370 (M+H)+ [FAB] B3b krok 1,2, Cld
146 /-Bu -Ó-o-O Cl 197- 202 0.50 5% aceton / 95% CH2C12 404 (M+H)+ [FAB] B3b krok 1,2, Cld
147 /-Bu ~0~s_O F 0.60 5% aceton / 95% CH2C12 404 (M+H)+ [FAB] B3b krok 1,2, Cld
148 /-Bu -0^0 126- 129 0.17 30% MeOHZ 70% EtOAc 366 (M+H)+ [FAB] B4c,C4a
149 /-Bu -0&-0· 383 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
150 <-Bu 156- 159 0.48 40% EtOAc/ hexan 395 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D2 krokl, krok 2
1S1 /-Bu —^^-Ν-θζ-ΟΡτ-Λ 157- 159 0.51 409 (M+H)+ [HPLC ES-MS) C3a, D9 krok 1, krok2
152 /-Bu 130- 132 0.60 - 437 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D9 krok 1, krok2
fc· 9 9 9 9 9 9 9 9 9
153 /-Bu “O””~O“0Pr*’ 146- 150 034 40% EtOAc/ hexan 409 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D2 krokl, krok 2
154 /-Bu —OBu-j 145- 148 0.57 40% EtOAc/ hexan 423 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D2 krokl, krok 2
155 /-Bu -O-S-Q-o ó 175- 178 0.51 40% EtOAc/ hexan 457 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D2 krokl, krok 2
156 />Bu -O-KX “SESt/ 149- 152 0.48 40% EtOAc/ hexan 407 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, Dl krok 1, krok 2
157 /-Bu “O^O°Me 146- 147 0.36 40% EtOAc/ hexan 409 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a
158 /-Bu ~Ο“^Ο·θΜβ 156- 158 0.43 40% EtOAc/ hexan 395 (M+H)+ fFAB] C3a
159 /-Bu MeZ Me 164- 168 0.52 5% aceton / 95% CH2C12 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b krok 1,2, Cíd
160 /-Bu -Q-o-O Hle Me 0.36 5% aceton / 95% CH2C12 380 (M+H)+ [FAB] B3b krok 1,2, Cld
161 /-Bu 169- 171 368 (M+H)+ [FAB] C3b
162 /-Bu -O-o-o Mí ^-N 168 0.11 50% EtOAc/ 50% petrolether C3h
163 í-Bu -Q-SHQ-SMe 146 C3b
164 /-Bu 0.45 100% EtOAc 369 (M+H)+ [FAB] C2b
165 /-Bu 0Λ0 100% EtOAc 367 (M+H)+ [FAB] B9,C2h
166 /-Bu -Q-o-Q-a Cl 187- 188 0.46 30% EtOAc/ hexan 421 (M+H)+ [FAB] C3b
167 /-Bu Q> <Η3- 133 0.36 409 (M+H)+ [FAB] C3a, D9 krok 1, krok2
• · 0 0 0 00 0 0·
168 Z-Bu _OPr-i “Ο’θΌ1 0.39 40% EtOAc/ 60% hexan 411 (M+H)+ [FAB] C3a, D9 krok 1, krok2
169 Z-Bu OEt 0.32 5% aceton / 95% CH2CI2 397 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3k,C8
170 Z-Bu ,OMc Ο’θΌ’ 0.21 5% aceton / 95% CH2C12 383 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3k,C8
171 z-Bu 7-0 0.60 100% EtOAc 365 (M+H>+ [FABJ C2b
172 Z-Bu -Q-s~Q 0.16 30% EtOAc/ 70% hexan 369 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
173 Z-Bu \«*N 125- 129 0.09 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan C3b
174 z-Bu Ό-’-Ο-“ 147- 149 B3b,C2a
175 z-Bu ~O®_LCN 0.30 100% EtOAc 380 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D5b krok 2
176 Z-Bu f3c 0.50 25% EtOAc/ 75% hexan 353 (M+H)+ [O] MS B 4b, C8
Tabulka 2
2,3-substituované-5-izoxazolylmočoviny
N^X Λ R2
O^N^N'R Η H
Číslo R’ R1 Teplota taní Γ9 TLC Rozp. systém Hmota. Spektrom. [Zdroj] Způsob syntézy
177 Me ~O0-OMe 169- 170 0.25 5% aceton / 95% CH2C12 324 (M+H)+ [FAB] Clb
178 i-Pt 153- 156 0.54_ 50% EtOAc/ 50% petroletber 338 (M+H)+ [FAB] Clb -
9 9 · · · 9· 99 99
9 9999 »
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99
179 i-Pr -O-0HOMe 166- 170 0.54 50% EtOAc/ 50% petrolether 352 (M+H)+ [FAB] Clb
180 i-Pr -0s-0 112- 117 0.29 5% MeOH/ 95% CH2C12 355 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
181 i-Pr q V-NHMe -OO 0.08 50% EtOAc/ 50% hexan 395 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
182 i-Pr o. _>-NHMe -O-°<n 169- 170 0.20 50% EtOAc/ 50% petrolether 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
183 í-Pr —<\~~y~e~C= A~^e 0.10 50 % EtOAc/ 50% hexan 353 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
184 i-Pr N«/ 0.09 50 % EtOAc/ 50% hexan 389 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
185 i-Pr Me -CM 0.23 30% EtOAc/ 70% hexan 352 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
186 i-Pr °a —<ζ_/ ~>-NHMe 0-θί 194- 195 0.29 50% EtOAc/ 50% petrolether 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
187 “A> 0.03 50% EtOAc/ 50% hexan 401 (M+H)+ [FAB] C8
188 “O -O°O 351 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
189 -P Me -O-o-Q-μ» 175- 178 0.43 50% EtOAc/ 50% petrolether 364 (M+H)+ [FAB] Clb
190 ř-Bu OJI 5% MeOH/ 95% CH2C12 369 (M+H)+ [FAB] B4a, C2a
191 /-Bu “O“s“O“0Pr·” 0.52 50% EtOAc/ 50% hexan 426 (M+H)+ [FAB] B5, C4a
192 ř-Bu 182- 184 352 (M+H)+ fFAB] Clb
• * · · · · · · · · • «· · · · · · *
193 Z-Bu -Ο0·ΟΜβ 165 dec 0.34 60% EtOAc/ 40% petrolether 366 (M+H)+ [FAB] Clb
194 Z-Bu -OO 210 dec 0.05 5% aceton / 95% CH2C12 353 (M+H)+ [FAB] C3a
195 z-Bu -0-O-Q-OMe 174- 175 0.25 5% aceton / 95% CH2C12 382 (M+H)+ [FAB] C3a
196 Z-Bu O °-w 90-92 0.16 5% aceton / 95% CH2C12 409 (M+H)+ [FAB] C2a
197 Z-Bu -O-<4X> 221 dec 0.14 5% aceton / 95% CH2C12 409 (M+H)+ [FAB] C2a
198 Z-Bu -Q-o-0-μ' 196- 198 0.17 5% MeOH/ 95% CH2C12 368 (M+H)+ [FAB] A2. B3h, C3a
199 Z-Bu HCy°O~°Me 204- 206 0.27 50% EtOAc/ 50% petrolether 383 (M+H)+ [FAB] A2, B3a, C3a
200 Z-Bu -Oio 179- 180 351 (M+H)+ ÍFABl A2, C3a
201 Z-Bu 0.33 50% EtOAc/ 50% petrolether 414 (M+) [El] A2, B4a. C3a
202 z-Bu -Q-o-Q-sm. 188- 189 0.49 50% EtOAc/ 50% petrolether 399 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2, B4a, C3a
203 Z-Bu 179- 180 0.14 5% MeOH/ 95% CH2C12 395 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
204 Z-Bu 197- 199 0.08 10% aceton / 90% CH2C12 353 (M+H}+ [FAB] A2, B3h, C3a
205 Z-Bu -Q-O-0-C1 136- 139 0.33 50% EtOAc/ 50% ~ petrolether 421 (M+H)+ [FAB] A2, B3h, C3a
206 Z-Bu 213 dec 0.05 5% aceton / 95% CH2C12 369 (M+H)+ [FAB] C3a
• · · · β · ·♦ · • · · · • · · • · ·
00
207 /-Bu -O-Me 0.60 5% MeOH/ 95% CH2C12 274 (M+H)+ [FAB] C2a
208 /-Bu -£Vs-Q-F 118- 121 0.19 5% MeOH/ 95% CH2C12 387 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
209 í-Bu 0 T-NHMe ~O~0 O 217- 219 0.18 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
210 /-Bu -o-°o4L 0.48 50% EtOAc/ 50% hexan 394 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
211 /-Bu -O^-Q 0.17 30% EtOAc/ 70% hexan 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
212 í-Bu -0-°-0^ 0 0.79 70% EtOAc/ 30% hexan 421 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a krok 1, B3d krok 2, C3a
213 /-Bu ~O~0_Ofó γΠΉ 0 0.50 50% EtOAc/ 50% hexan 407 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a krok 1, B3d krok 2, C3a
214 /-Bu Ov fó-NHEl -O-°-CN 182- 185 015 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
215 /-Bu ov _/~NHMe -O-o-O 198- 200 0.20 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 444 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
216 /-Bu —fó-NHMe S-θί 014 50% EtOAc/ 50% petrolether 426 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
217 /-Bu oft fó-NHMe “Os CN 215- 217 426 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C3b
218 /-Bu 0 fó-NHMe -O°-O 188- 200 012 50% EtOAc/ 50% petrolether 410 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C3b
φφ » · φ « • * φ · φ « φφ
219 í-Bu -0-O-Q-Cl 214- 215 0.35 5% aceton / 95% CH2C12 A2,C2b
220 í-Bu -£Voý”/M' 180 C3b
221 í-Bu 160- 162 0.58 50% EtOAc/ 50% petrolether 336 (M+) [Cl] C3b
222 í-Bu 0.18 50% EtOAc/ 50% petrolether C3b
223 í-Bu -Q-o-Q-scf, 163- 165 0.21 5% MeOH/ 95% CH2C12 453 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C3b
224 í-Bu -Q-°-O 208- 212 0.17 5% MeOH/ 95% CH2C12 353 (M+H)+ [FABJ C3b
225 í-Bu -Q-O 109- 112 0.17 5% MeOH/ 95% CH2C12 369 (M+H)+ [FAB] C3b
226 í-Bu -Q-s-Q-ocf, 155- 156 0.57 10% MeOH/ CH2C12 453 (M+H)+ [FAB] C3b
227 í-Bu N-0 231- 234 0.54 10% MeOH/ CH2C12 534 (M+H)+ [FAB] C3b
228 í-Bu -O Vo-O-M. 179- 180 0.24 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
229 í-Bu ”O°O“f 0.30 5% MeOH/ 95% CHC13 370 (M+H)+ [FAB] A2,C3b
230 í-Bu -Q-°-Q.Me 178- 180 0.20 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
231 í-Bu -Ο-Q Me 186- 187 0.20 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
232 í-Bu -Q 149- 152 0.28 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
233 í-Bu -Q-o-O-cf. 210- 213 0.06 10% MeOH/ CH2C12 421 (M+H>+ J£abi C3b
4· 4 4·· 4 · 44 I
4· 4 4 · 4 4 4
4 4 4 4 4 4
49 49 44 4 4 4
449 4494 4
44 9· 49
234 Z-Bu OMe -O-°-O 132- 133 0.43 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
235 Z-Bu o-O 71-73 0.27 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
236 Z-Bu -Q-s-d-cl 176- 177 0.44 10% MeOH/ CH2C12 437 (M+H)+ [FAB] C3b
237 z-Bu 0.09 50 % EtOAc/ 50% hexan 351 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
238 z-Bu 0.16 50% EtOAc/ 50% hexan 403 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
239 z-Bu -Q°-O Me 0.15 50 % EtOAc/ 50% hexan 381 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C8
240 z-Bu -Q-o-Q 215- 216 0.19 100% EtOAc 370 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
241 t-Bu -Q-o-Q-sm. 0.42 5% MeOH/ 95% CH2C12
242 z-Bu -OQ MeZ 0.74 100% EtOAc 366 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, C8
243 z-Bu F3C 0.12 30% EtOAc/ 70% hexan 421 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
245 Z-Bu O-Q HO 0.68 100% EtOAc 368 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, C8
246 Z-Bu \*N 142- 144 0.13 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan. - A2,C3b
247 z-Bu -“O JhNHMe ^°~CN 205- 207 0.31 · 50% EtOAc/ 50% petrolether 410 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
248 Me „ —JyMe Et 0-0 154- 155 0.50 50% EtOAc/ 50% petrolether 365 <M+) [El] Cib
·· ·· · · • * tt · · · · • · · · 4 · · « » · ·
9 9 4 4 94 4 4 9 4
9 4 9 4 4 4 4 4 4 4 4 4
9 4 4 9 4 4 9 4 4 4
4 9 9 4 9 4 4 94
249 Me „ «—Ας-Μβ Et -0-O-Q-Me 160- 162 0.37 5% aceton / 95% CH2C12 380 (M+H)+ [FAB] Clb
250 Me J-ý-Me Et α ci -č 196- 199 0.58 5% aceton / 95% CH2CÍ2 342 (M+H)+ [FAB] Clb
251 Me , —Ας-Me Et —Q^O-^^-OMe 137- 138 0.25 5% aceton / 95% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] A2, B3a, C3a
252 Me —Ας-Mc Et ~O~n-Qn 0.18 5% MeOH/ CHC13 364 (M+) [El] A2,C3a
253 Me —\-Me Et SO 215- 221 dec 383 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
254 Me —Ας-Μβ Et -Q-s-Cn 187- 188 0.42 10% MeOH/ CHC13 383 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
255 Me —Ας-Μβ Et -O°-Cn 90-92 0.19 30% EtOAc/ 70% petrolether 366 (M+) [El] A2, C3a
257 Me„ —Ας-Me Et 199- 200 0.33 70% EtOAc/ 30% petrolether 423 (M+H)+ (FAB] A2. B3e, C3a
258 Me —Ας-Me Et o, Y-NHMe -OO 117- 119 0.14 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
259 Me B, —Ας-Me Et 0.37 75% EtOAc/ 25% hexan 409 (M+H)+ [HPLC ES-MS) C8
260 Me %í —Ας-Me Et —ČHNHMe 194- 195 035 50% EtOAc/ 50% petrolether 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
261 Me „ —Ας-Μβ Et O /-NHMe -oď 216- 217 0.20 50% EtOAc/ 50% petrolether 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
262 Me 4, /Ας-Μβ Et - ~Q •Ό 62-65 0.18 5% MeOH/ 95% CHC13 — A2,C3b
263 Me w —Ας-Me Et -Q ρ* SO 86-89 0.16 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
• ft ftftft· ·♦ ·· ft 4 4 ftftft • ftft ft · ·· • ·· 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 49 94
264 Me -\-Me Et -O-0-Q-* 145. 146 0.32 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
265 Me —ýMe Et -Q-O-Q-Me 0.23 5% MeOH/ 95% CHC13 381 (M+H)+ [FAB] A2,C3b
266 Me —J^-Me Et OMe -0°-0 0.20 5% aceton / 95% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] A2,C3b
267 Me —^Me Et -Q °-Q 0.38 50 % EtOAc/ 50% hexan 366 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
268 Me —ίς-Me Et -O-o-Q 0.14 50 % EtOAc/ 50% hexan 367 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
269 Me , —ý-Me Et OQ 0.21 50 % EtOAc/ 50% hexan 383 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C8
270 Me _i^-Me Et 0.10 50 % EtOAc/ 50% hexan 365 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
271 Me w, —i^-Me Et -0-¾) 0.14 50 % EtOAc/ 50% hexan 365 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
272 Et HO 0.35 50% EtOAc/ 50% hexan 382 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
273 Me -_\-Me Et OH 0.48 50% EtOAc/ 50% hexan 382 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C8
274 Me —4ς·Μβ Et ~Q ~ °-<^N 020 100% EtOAc 367 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, C8
275 Me -J^Mc Et FjC 0.56 100% EtOAc 435 (M+HJ+ _ [HPLC ES-MS] B4b,C8
276 Me ,, Z-Í^Me Et -Q*O 0.57 75% EtOAc/ 25% hexan 383 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
277 Me -_\-Me Et -Q °o 0.40 100% EtOAc B3f,C8
100 ··©♦·· 99 99 99 99 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99
278 Me —^Et Et -0-°0°Me 63-65 410 (M+H)+ fEABl A2,C3a
279 Mé -VEt Et -oo* 84 0.16 5% MeOH/ 95% CHC13 381 (M+H)+ [FAB] A2,C3a
280 Me i.? >Et Et -0-sO 189- 192 0.16 5% MeOH/ 95% CHC13 397 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 A2, B4a, C3a
281 Me _ \-Et Et SA ZZN 189- 191 o; 17 5% MeOH/ 95% CHC13 397 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
282 Me „ -J^Et Et Ό-0-Ο-“ 123- 125 414 (M+H)+ [FAB] A2,C3a
283 Me c -_\-Et Et 175- 177 0.16 5% MeOH/ 95% CHC13 379 (M+H)+ [FAB] A2,C3a
284 Me „ -A-Et Et -oo 135- 137 0.33 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
285 Me „ —\-Et Et 67 0.41 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
286 O -σ«Ό 155- 156 0.38 50% EtOAc/ 50% petrolether 377 (M+) [Eq Clb
287 -0 -O-s<n 0.18 5% MeOH/ 95% CHC13 379 (M+H)+ [FAB] A2,C3b
Tabulka 3 #;-substituované-3-fercrbutyl-5-pyrazolylmočoviny
ΝΝ N pj3 Η H
Číslo R1 R’ Teplota tání Γ9 TLC Rozp. systém Hmotn. Spektrom. [Zdroj] Způsob syntézy
289 H 0.07 50% EtOAc/ 50% hexan 393 (M+H)+ [HPLC ES-MSl“ C8
290 H — ~O°OoMc 181- 183 381- (M+H)+ rFAB] C2b
·· ·« * ·
99 • 9 9 «
9 99 > ·· • ♦ · • · © « · © • · · ©
101
291 H Me -o°o 0.30 50 % EtOAc/ 50% hexan 365 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C8
292 H “O“0 OMc 366 (M+H)+ [FAB] C8
293 H ~C0s“C0OMc 0.53 50% EtOAc/ 50% hexan 398 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
294 H -O-o-G-f 369 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
295 H -O-o-O 0.27 50% EtOAc/ 50% hexan 351 (M+H)+ [FAB] Cle
296 H α α -Q 0.59 50% EtOAc/ 50% hexan 327 (M+H)+ [FAB] Cle
297 H 0.30 60% aceton / 40% CH2C12 350 (M+H)+ [FAB] C4a
298 H -Q « s~Gn 0.07 5% MeOH/ 95% CHC13 368 (M+H)+ [FAB] B4a, C4a
299 H -0-s-CN 0.18 5% MeOH/ 95% CHC13 367 (M+) [El] B4a, C4a
300 H o B°AcF> %TOto -OO 160- 161 408 (M+H)+ [FAB] A5, B6, C3b izolovaný v soli TFA
301 H -OO 228- 232 dec 0.24 10% MeOH/ CHC13 351 (M+) [El] C3a
302 H ~O“0_OMe 204 0.06 5% aceton / 95% CH2C12 364 (M+) [El] C3b
303 H “Q Kys. °W llO- lll 0.05 5% aceton / 95% CH2C12 408 (M+H+) C3b
304 Me -0*0 0.10 20% aceton / 80% CH2C12 380 (M+H)+ [FAB] C4a
102 ··> 9··· 99 99 99 99
9 9999 9 · 9 9
9 · 99 99 9999
99 · 9 99 9 · · 99 9
999 9999 9999 • 9 9 99 99 99 99
305 Me 0, >-NHMe 99- 101 0.19 100% EtOAc 452 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a krok 1, B12, D5b krok 2, C3a
306 Me 0.48 30% aceton / 70% CH2C12 378 (M+H)+ [FAB] Bl,C3a
307 Me -ζ^~Ν-^”^-ΟΜβ 135- 137 0.03 30% EtOAc/ 70% hexan 408 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C3a
308 Me -O-sCN 0.35 70% aceton / 30% CH2C12 382 (M+H)+ [FAB] B4a, C4a
309 Me ~Q ~ s-CN 0.46 70% aceton / 30% CH2C12 382 (M+H)+ [FAB] B4a, C4a
310 Me ,CF, —o-s-<Jn 0.32 70% aceton / 30% CH2C12 450 (M+H)+ [FAB] B3b, C4a
311 Me -oo 0.09 50% EtOAc/ 50% hexan 381 (M+H)+ [FAB] C4a
312 Me -0-sO-OH 0.61 100% EtOAc 397 (M+H)+ [FAB] B3c, C4a
313 Me —s-CZ^-θθ“^ 0.25 50% EtOAc/ 50% hexan 453 (M+H)+ [FAB] B5, C4a
314 Me oo0 i-Bu 0.65 100% EtOAc 462 (M+H)+ [FAB] B6,C4a
315 Me 0^0^, ř-BuO 0.67 100% EtOAc 478 (M+H)+ [FAB] B6,C4a
316 Me 0.50 100% EtOAc 378 (M+H)+ [FAB] C4a
317 Me 0^0-¾ Me 033 100% EtOAc 420 (M+HJ+ [FAB] C4a,D3
318 Me -O^O^o ho2c 0.60 10% voda/ 90% CH3CN 478 (M+H)+ [FAB] C4a,D3
•,><>vk^XKX^wwiW-Sey
103 • fc fc··· fcfc ·· fcfc ·· ·· · «fc·· ···· «· · · * · · fcfcfcfc • fcfc ·· ·· ··· ·· · • fcfc fcfcfcfc ···· • fc fc fcfc fcfc fcfc ··
319 Me ΈΧ 0.55 100% EtOAc 434 (M+H)+ [FAB] C4a, D3
320 Me “θ'θ-Ο-^ 0.52 100% EtOAc 380 (M+H)+ [FAB] Ota
321 Mc -0-°-Cn 0.25 60% aceton / 40% CH2C12 366 (M+H)+ [FAB] Ota
322 Me -O-O-0-ΝΗθ EtO 0.52 100% EtOAc 452 (M+H)+ [FAB] C4a,D3
323 Me -0-s”<0< 0.34 60% aceton / 40% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] Ota
324 Me -Q-cis-Q) 0.36 60% aceton / 40% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] Ota
325 Me o-o 147- 149 365 (M+H)+ [FAB] Cle
326 Me 161- 162 0.15 4% MeOH/ 96% CH2C12 364 (M+H)+ [FAB] C2b
327 Me —£3-oC^~Me 228 dec 379 (M+H)+ ÍFAB1 C2b
328 Me -o VU 0.30 5% MeOH/ 95% CH2C12 422 (M+H)+ [FAB] C2b
329 Me 0.46 100% EtOAc 464 (M+H)+ [FAB] B3c, Ota
330 Me XWO CF, 0.52 100% EtOAc 506 (M+H)+ [FAB] B3c, C4a
331 Me -O-0-O-C 0.75 100% EtOAc 421 (M+H)+ [FAB] B3c, Ota
332 Me -Q-O-Q-SCF, 0.50 100% EtOAc 465 (M+H)+ FFAB] B3c, Ota
333 Me 0.50 100% EtOAc 349 (M+H)+ [FAB] Ota
wsw
104 »000 ** *· 00 *»
0 0 0 0·· 0 0 0 0 0« · 0 0 0* 0000 0 00 00 00 040 00 0
000 0000 00*0
0 00 00 04 40
334 Me O-0 -O-°-0 0.60 100% EtOAc 471 (M+H)+ [FAB] B2,C4a
335 Me -O-o-G-%, i-Bu 0.52 100% EtOAc 466 (M+H)+ [FAB] C4a,D3
336 Me —S—^~~^~OPr-n 0.42 100% EtOAc 439 (M+H)+ [FAB] B5,C4a
337 -CH2-CFj -Οθ-Ο 433 (M+H)+ fFAB] C3a
338 XCHJjCN -O°O 0.37 50% EtOAc/ 50% hexan 404 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A3, Clb
339 -f t-Bu* Me-NH 159- 161 508 (M+H)+ [FAB] A5, B6, C2b
φ· φφφφ φφ *φ φφ *· > « * φφφ· φφφφ φφ « φφφφ φφφφ • φφ «φ φφ φ·φ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ
105 ...........
Tabulka 4
5-substituované-2-thiadiazolylmočoviny 0 ο
Wn*2
Η Η
Číslo R‘ RJ Teplota tání Γ9 TLC Rozp. systém Hmotn. Spektrom. [Zdroj] Způsob syntézy
340 í-Bu -0~ο~0·θΜβ 037 5% MeOH/ 95% CH2C12 399 (M+H)+ [FAB] B3a, C3a
341 í-Bu -G-°O 0.26 5% MeOH/ 95% CH2C12 370 (M+H)+ [FAB] C3a
342 í-Bu -φ 386 (M+H)+ [FAB] B4a, C3a
343 í-Bu -O~°-OMe 030 5% aceton / 95% CH2C12 383 (M+H)+ [FAB] Clb
344 Í-Bu 0.60 10% MeOH/ CH2C12 412 (M+H)+ ÍFAB] C3b
345 í-Bu ΟΛ Ύ-NHMe ~d~^-O~d~^~OMe 245- 250 0.23 100% EtOAc 456 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a krok 1, B12, D5b krok 2, C3a
346 í-Bu —Y-NHMe ο-θι 0.10 50% EtOAc/ 50% petrolether C3b
347 í-Bu O T-NMej -O“°^n 0.13 50% EtOAc/ 50% petrolether 441 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C3b
348 í-Bu O, Á-NHEt 0.14 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 441 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
349 í-Bu ov Cl Y-NHMe “O~°“CN 0.23 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 461 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
350 í-Bu ΟΛ Cl _7~NHMe -Ó-°-Cn 0.09 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 461 (M+H)+ [HPLC ES-MSJ C3b, D5b
• · ···· · * ·· • · · · · · ·
106
351 /-Bu 0, Me __V-NHMe ν^-θ-Ο1 0.13 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 441 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
352 /-Bu OK V-NHMe -ο-θ-ο 159- 160 0.10 50% EtOAc/ 50% petrolether 427 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
353 /-Bu -Q-o-Q-α 0.47 10% MeOH/ CH2C12 438 (M+H)+ [FAB] C3b
354 /-Bu A~ohQ 0.31 10% MeOH/ CH2C12 371 (M+H)+ [FAB] C3b
355 /-Bu “Q-o-p-a 0.51 10% MeOH/ CH2C12 400 (M+H)+ [FAB] C3b
356 /-Bu -Q-°-Q-m« 0.43 10% MeOH/ CH2C12 385 (M+H)+ fFAB] C3b
357 /-Bu “C^~oXZXsMe 0.70 10% MeOH/ CH2C12 416 (M+H)+ TAB] C3b
358 /-Bu FjC 0.11 50 % EtOAc/ 50% hexan 438 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
359 /-Bu -Q-S-Q-SMe 0.06 5% MeOH/ 95% CH2C12 432 (M+H)+ [FAB] C3b
360 /-Bu -o°-p ho” 0.20 50% EtOAc/ 50% hexan 385 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
361 /-Bu _£>^>θΜο 107- 110 0.05 30% EtOAc/ 70% hexan 412 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a
362 /-Bu -Q » o-O 0.16 100% EtOAc 370 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C8
363 Me —J^Me Et ov /-NHEt -Ό-°Ό - 0.12 100% EtOAc C4a,D5b
364 Me „ —l^-Mc Et 0, _>nh2 ^Q-°-O 183- 185 B3d krok 2, C3a
365 Me „ -. \^-Me Et -Ο-Ο-θ-OMe - 0.19 6% MeOH/ 94% CHC13 413 (M+H)+ [FAB] A6,C3b
ww • ·
107
• · · · · • · · · · ·
366 Me __i^Me Et -Ο’θΌ’ 248- 249 0.34 6% MeOH/ 94% CHC13 A6, C3b
367 Me —Ις-Me Et s-O 0.20 400 (M+H)+ [FAB] A6, C3b
368 Et —( Et -0-o-Q-ci 182- 183 0.33 5% MeOH/ 95% CHC13 A6, C3b
369 Et —( Et -Q~s-Cn 180- 181 0.19 5% MeOH/ 95% CHC13 A6, C3b
370 Et —< Et 168- 169 0.24 5% MeOH/ 95% CHC13 A6, C3b
371 Et —( Et -oc- 168- 171 0.17 6% MeOH/ 94% CHC13 A6, C3b
372 Et —< Et -O~s-O 156- 158 0.19 6% MeOH/ 94% CHC13 A6, C3b
108
Tabulka 5
5-substituované-3-thienylmočoviny
R1
Číslo R* R1 Teplota tání (°C) TLC Rf Rozp. systém Hmotn. Spektrom. [Zdroj] Způsob syntézy
373 (-Bu -0-0-0 144- 145 0.68 5% aceton / 95% CH2C12 A4b, Cla
374 /-Bu Me -0°0 0.52 30% Et20/ 70% petrolether 381 (M+H)+ [HPLC ES-MS1
375 /-Bu -0-0-00“« 0.26 30% Et20/ 70% petrolether 397 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 need recipie
376 /-Bu -0-00 0.28 50% Et20/ 50% petrolether 368 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 need recipie
377 /-Bu “O-°OMe 57 381 (M+H)+ [FAB] A4a
378 /-Bu ~0~cIO 0.15 50% EtOAc/ 50% petrolether 365 (M+) [El] A4a
379 /-Bu -0O-0OH 0.44 50% EtOAc/ 50% petrolether 383 (M+H)+ [FAB] A4a
380 /-Bu ”00N 384 (M+H)+ 1FAB] A4a
381 /-Bu -O°O0Pr· 176- 177 0.45 20% EtOAc/ 80% hexan 425 (M+H)+ [FAB] D2
Tabulka 5 Další močoviny
Číslo R* Teplota tání (°C) TLC Rf Rozp. systém Hmotn. Spektrom. [Zdroj] Způsob syntézy
382 W Br Η H 161- 163 0.71 20% EtOAc/ 80% hexan 367 (M+H)+, 369 (M+3)+ £ABJ Dl
,1
4 · · · · · · · · • · · 4 9 4 4 4 • 4 · · · ·· · • 09 9449 444
4 4· 44 44 44
109
383 ^ν°νΧΧ°Ό Η Η 145- 147 0.57 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
384 ανζο Η Η 132- 135 0.33 5% aceton / 95% CH2C12 339 (M+H)+ [HPLC ESMS] A9, Cld
385 Η Η Η 0.60 50% EtOAc/ 50% hexan 462 (M+H)+ [HPLC ESMS] C8
386 Η Η 028 5% aceton / 95% CH2C12 339 (M+H)+ [FAB] A7, Cld
387 Η Η 340 (M+H)+ [FAB] B3b krok 1,2, Cld
388 ν-Α^Χ1 Η Η O^NHEt 174-5 424 (M+H)+ [HPLC ESMS] B4b, C8
389 v-VTO Η Η O^NHPr-i 198- 200 C3b, D5b
390 Η Η O^NHMe 169- 170 0.23 100% EtOAc B4b,C8
391 ^Α-Ο0^ Η Η 167- 171 0.12 100% EtOAc B4b, C8
392 KaXÝ» ' Η Η XJI 0.08 50% EtOAc/ 50% hexan 400 (M+H)+ [HPLC ESMS] C8
• · · · · ·
110
393 1 H H ΛΑνττ„, O NHMe 0.55 90% EtOAc/ 10% hexan 443 (M+H)+ [FAB] BIO, B4b, C2b
394 1 Η H 230 dec 377 (M+H)+ [HPLC ESMS] C5
395 Η H 0.48 50% EtOAc/ 50% hexan 383 (M+H)+ [FAB] C8
396 Η H 417 (M+H)+ [HPLC ESMS] C8
397 Η H 155- 157 0.44 5% aceton / 95% CH2C12 380 (M+H)+ [FAB] Clb
Biologické testy
Stanovení rafkinasy in vitro
Při in vitro stanovení rafkinasy se raf inkubovala MEK ve 20 mM Tris-HCl, pH 8,2 obsahujícím 2 mM 2-merkaptoethanolu a 100 mM NaCl. Tento roztok proteinu (20 μΐ) se smíchal s vodou (5 μΐ) nebo se sloučeninami zředěnými destilovanou vodou z 10 mM matečného roztoku sloučenin rozpouštěných v DMSO. Reakce kinasy se iniciovala přidáním 25 μΐ [γ-33Ρ]ΑΤΡ (1000 - 3000 dpm/pmol) v 80 mM Tris-HCl, pH 7,5, 120 mM NaCl, 1,6 mM DTT, 16 mM MgCl2. Reakční směsi se inkubovaly při teplotě 32°C, obvykle po dobu 22 minut. Inkorporace 33P do proteinu se stanovila zachytáváním reakce na fosfocelulosové chomáče, vymytím volných sedimentů 1% roztokem kyseliny orthofosforečné a kvantitativním vyjádřením fosforylace pomocí tekutého scintilační měření Jekutiny. Pro vyšší výkonnost třídění se použil 10 μΜ ATP-a 0,4 μΜ MEK. V některých experimentech byla — reakce kinasy zastavena přidáním rovnoměrného množství Laemmliho pufru vzorku. Vzorky se vařily 3 minuty a proteiny byly rozlišeny elektroforézou v 7,5% Laemmliho gelu. Gel byl
111 fixován, sušen a exponován na zobrazovací desku (Fuji). Fosforylace se analyzovala použitím systému zobrazovacího analyzátoru Fujix Bio.
Všechny sloučeniny uvedené v příkladech vykazovaly hodnoty IC50 mezi 1 nM a 10 μΜ.
Celulární stanovení
Pro stanovení růstu in vitro, buněčné linie lidského nádoru, včetně, ale není to limitováno, HCT116 a DLD-1, obsahující mutované K-ras geny bylo používáno standardních stanovení proliferace pro adhezi závislého růstu na plast nebo adhezi nezávislého růstu v měkkém agaru. Buněčné linie lidského nádoru byly obdrženy z ATCC (Rockville MD) a udržovány v RPMI pomocí ohřevu inaktivováného 10% fetálního hovězího séra a 200 mM glutaminu. Medium buněčné kultury a aditiv byla obdržena z Gibco/BRL (Gaíthersburg, MD) s výjimkou fetálního hovězího séra (JRH Biosciences, Lenexa, KS). Při stanovení standardní proliferace pro adhezi závislého růstu bylo 3 χ 103 buněk naočkováno do 96 kultivačních misek zdroje tkáňové kultury a nechalo se v inkubátoru při teplotě 37°C o 5%CO2 pevně připojovat po celou noc. Sloučeniny se titrovaly v mediu posloupným zředěním a přidaly do 96 kultivačních misek s buněčnými kulturami. Buňky se nechaly růst 5 dnů typicky s doplněním nové sloučeniny obsahující medium třetí den. Proliferace se monitorovala měřením metabolické aktivity standardním kolorimetrickým stanovením XTT (Boehringer
Mannheim) měřeným standardním snímačem plátu ELISA při OD 490/560 nebo měřením
-2 inkorporace H-thymidinu na DNA následované 8 hodinovou kultivací s lpCu H-thymidinu, odběrem buněk na chomáče skelného vlákna použitím buněčného sběrače a měřením -inkorporace H-thymidinu scintilačním měřením tekutiny.
Pro adhezi nezávislého buněčného růstu byly buňky potaženy v množství 1x10 až 3 x 10 na 0,4% Seaplaque agarózou v dokonalém mediu RPMI, překrytím spodní vrstvy obsahující pouze 0,64% agaru v dokonalém mediu RPMI o 24 kultivačních miskách s tkáňovou kulturou. Dokonalé medium plus posloupná zředění se přidala do misek a inkubovala přř teplotě 37°C v inkubátoru o 5% CO2 po dobu 10 -M4 dnů s opakovaným dávkováním čerstvého média obsahujícího sloučeninu v 3 - 4 denních intervalech. Vznik kolonie se monitorovalo a celková buněčná hmota, průměrná velikost kolonie a počet kolonií
9 9 · 9 · se kvantifikovaly použitím technologie zachycení zobrazení a softwaru analýzy zobrazení (Image Pro Plus, media Cybernetics).
Tyto testy prokázaly, že sloučeniny vzorce I jsou aktivní při inhibování aktivity raíkinasy a při inhibování onkogenického růstu buněk.
112
Stanovení in vivo
In vivo stanovení inhibičního účinku sloučenin na nádory (např. pevné karcinomy) zprostředkované rafkinasou mohou být prováděny následovně:
CDI nu/nu myši (6-8 týdnů staré) jsou subkutánně injektovány do kůže v množství 1 χ 106 buněk s lidskou buněčnou linií adenokarcinomu tlustého střeva. Myším byla podávána dávka intraperitoneálně, intravenózně nebo peritoneálně v 10, 30, 100 nebo 300 mg/kg se začátkem podávání přibližně v 10 den, kdy velikost nádoru je v rozmezí 50 - 100 mg. Zvířatům byla podávána dávka po 14 po sobě jdoucích dnů jednou denně; velikost nádoru se monitorovala pomocí hmatadla 2 x denně.
Inhibiční účinek sloučenin na rafkinasu, a proto také na nádory (např. pevné karcinomy) zprostředkované rafkinasou, může být dále demonstrován in vivo technikami Monia et al. (Nat. Med. 1996, 2, 668 - 75).
Předchozí příklady mohou být připraveny s podobným úspěchem nahrazením obecně nebo specificky popsaných reaktantů a/nebo provozních podmínek tohoto vynálezu za ty, které se používaly v předchozích příkladech.
Z následujících popisů jsou odborné veřejnosti jasné podstatné znaky tohoto vynálezu a bez odchýlení se od jeho podstaty a rozsahu mohou být provedeny různé změny a modifikace vynálezu k jeho přizpůsobení se použití a podmínkám.

Claims (77)

00 0040 00 *0 ·* ·· • · · 0 0 0 * · · · · • 0 0 0 0 00 0 0 0 0 » · : · · · · · · · · 0 0 0 0» *0 ·· ·· kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, C3-Cioalkylu, C3Cnjcykloalkylu, Ci-C]3heteroarylu, Cé-Cnarylu, C7-C24alkarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu a až perhalogenem substituovaného C3-Cwcykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Ci3-heteroarylu, až perhalogenem substituovaného CňCi4arylu a až perhalogenem substituovaného C7-C24alkarylu; substituent Rb je vodík nebo halogen a B je až tricyklická aromatická kruhová struktura vybraná ze skupiny sestávající z která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a kde index n = 0 - 3 a každé X je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, Ci-Cioalkylu, C2Cjoalkenylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Ce-Ci4arylu, C7-C24alkarylu, C3Ci3heteroaryTu, C4-C23alkheteroarylu a substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C2Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a -Y-Ar. 152 -,ίνί·,... • * ftftftft ftft ft · ·· ·* ·· · ♦ ftft * * * · · • « · · · ·· ftftft* • ftft ftft · · ftftft ftft · ft · · ftftftft ftftftft • ft · ftft ft* ftft ft* kde pokud X je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, C(O)NR5R5 , -OR5, -SR5, -NR5R5 ,-NO2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5 a halogenu až z perhalogenové substituce. kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány zH, Ci-Cioalkylu, C2-Cioalkenylu, Cj-Ciocykloalkylu, C3-Ciocykloalkylu, Ce-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Cé-Ci4arylu a až perhalogenem substituovaného C3Cnheteroarylu, kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0-, NR5C(O)NR5NR5 -, -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -0(CH2)m-, -CHXa, CXa2-, -S-(CH2)m- a-N(R5)(CH2)m-, index m = 1 - 3 a Xa je halogen; a Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a substituovaná Z„i, kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající . z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =0, -C(O)NR5R5, -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, -SO2R5, -SO2R5R5, CiCioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, Ce-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu; kde pokud Z je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, .=0, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5, -NR5C(O)R5' a -NR5C(O)OR5 , CrCiOalkylu, Ci-Ci0alkoxylu, C3-. Ciocykloalkylu, C3-Ci3heteroarylu, C6-Ci4arylu, C4-C24alkheteroarylu a C7-C24alkarylu. 00 0 I 0 0 « I 0 0 < • 0 00 149 kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CII2)mO-, NR5C(O)NR5NR5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m-, index m - 1 - 3 a Xa je halogen; a Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a substituovaná Znl, kde index nl je O až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, =0, -C(0)R5, -C(O)NR5R5, -C(0)-NR5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, -SO2R5, -SO2R5R5, Ci-Cioalkylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Có-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu; kde pokud Z je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, Ci-Cwalkylu, Ci-C10alkoxylu, C3Ciocykloalkylu, Cs-Cnheteroarylu, Có-Cuarylu, C4-C24alkheteroarylu a C7-C24alkarylu. 00 ··♦· • 0 0 0 0 0 0 125 09040 0 0 00000 00 0 «0 000 120 kde substituenty R1 a B jsou definovány v nároku 1.
1 9 9 1 9 11 1 1 1 1 • · * ·· · • 11 9 1 «
130 • · 1 9 11 · ·· « · · · · · skupiny sestávající z vodíku, C3-Cio-alkylu, C3-C6-cykloalkylu a Cé-Cio-arylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
1. Použití sloučeniny vzorce I
O
II
A-NH-C-NH-B I kde B je substituováno nebo nesubstituováno, až na tricyklickou, arylovou nebo heteroarylovou částí mající až 30 atomů uhlíku s alespoň jednou 5-člennou nebo 6-člennou aromatickou strukturou obsahující 0-4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, kde pokud B je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu až z perhalogenové sloučeniny a Xn, kde index n je 0 - 3 a každé X je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', CiCioalkylu, C2-Cioalkenylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Có-Cuarylu, C7C24alkarylu, C3-Ci3heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C2-Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3Ciocykloalkylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a -Y-Ar;
kde pokud X je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5',-NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' a halogenu až z perhalogenové substituce.
kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány zH, Ci-Cioalkylu, C2-Cioalkenylu, C3Ciocykloalkylu, Có-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C6-Ci4arylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci3heteroarylu, kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, NR5C(O)NR5NR5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa,
-CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m-, index m=l-3aXaje halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0-4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituovaná Z„i, kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, =0, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)- NR5,
114
-N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', CiCioalkylu, Ci-Cioalkoxylu skupiny, C3-Ciocykloalkylu, C6-Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu; kde pokud Z je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5, NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', Ci-Cioalkylu, CrCwalkoxy skupiny, C3Ciocykloalkylu, C3-Ci3heteroarylu, Có-Cuarylu, C4-C24alkheteroarylu a C7-C24alkarylu a A je heteroarylová část vybraná ze skupiny sestávající z kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, C3-Cioalkylu, C3Ciocykloalkylu, Ci-Ci3heteroarylu, Ce-Cuarylu, C7-C24alkarylu, až perhalogenem substituovaného Cj-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cnheteroarylu, až perhalogenem substituovaného CďCuarylu a až perhalogenem substituovaného C7-C24alkarylu.
substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající z H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3, Ci-Cioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného CiCioalkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu, kde substituent R2 je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3, -NO2, -OR4, -SR4 a halogenu až z perhalogenové substituce • · · · • · · · · · · • fc α · · · fcfcfc • · · · ··<···· · · • » · * fc fcfcfc
115 ....... ’ ’· — přičemž substituenty R3 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -OR4, -SR4 , -NR4R4', -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4', Ci-Cioalkylu, C3-C10cykloalkylu, C6Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Cj-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Có-Ci4arylu a až perhalogenem substituovaného C3Ci3heteroarylu; a kde substituenty R4 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, CiCioalkylu, C3-Ci0cykloalkylu, Ce-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Cj-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Có-Cuarylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci3heteroarylu.
substituent Ra je Ci-Cioalkyl, C3-Ciocykloalkyl, až na perhalogen substituovaný CjCioalkyl a až na perhalogen substituovaný C3-Ciocykloalkyl; a substituent Rb je vodík nebo halogen, substituent Rc je vodík, halogen, Ci-Cioalkyl, až na perhalogen substituovaný CjCioalkyl nebo kombinace se substituentem R1 a kruhem z atomů uhlíku, ke kterému jsou substituenty R1 a Rc vázány, k vznik 5-členného nebo 6-členného cykloalkylového, arylového nebo hetarylového kruhu s 0 - 2 členy vybranými z O, N a S;
s výhradou spočívající v tom, že tam, kde A je sloučenina vzorce není B sloučenina vzorce —C —°—C —°—(ch2)’ch3 kde index n = 2-4, nebo \ ň
O— CH2CH(CH3)2 pro přípravu léčiva na léčení rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinasou.
• · • ·
116
2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že B je až tricyklická aromatická kruhová struktura vybraná ze skupiny sestávající z která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a kde index n = 0 - 3 a každé X je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', Ci-Cioalkylu, C2Cioalkenylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Có-Cuarylu, C7-C24alkarylu, C3Cnheteroarylu, C4-C23alkheteroarylu a substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C2Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a-Y-Ar.
kde pokud X je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5',-NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' a halogenu až z perhalogenové substituce.
kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány zH, Ci-Cioalkylu, C2-Cioalkenylu, C3-Ci0cykloalkylu, Có-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ce-Cuarylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci3heteroarylu,
117 kde Y je -Ο-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, NR5C(O)NR5NR5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, CXa2-, -S-(CH2)m- a-N(R5)(CH2)m-, index m = 1 - 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituovaná Z„i, kde index nlje0až3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, =0, -CO2RS, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, N02, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5', CiCioalkylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Có-C^arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu; kde pokud Z je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', =0, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', Ci-Cioalkylu, Ci-Ci0alkoxylu, C3Ciocykloalkylu, C3-Ci3heteroarylu, Có-Cuarylu, C4-C24alkheteroarylu a C7-C24alkarylu.
?/-(3-izopropyl-5-izoxazolyl)-?/'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyljmočoviny;
• · · ···· · · · · • · · · · c · ·· · ·
140
N-(3-terobutyl-5-izoxazolyl)-7V -(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
yV-(3-/erc-butyl-5-izoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
A/-(3-terc-butyl-5-izoxazolyl)-7V'-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyljmočoviny;
N-(3 -(1,1 -dimethylprop-1 -y 1) - 5-izoxazolyl)-/V '-(3 -(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
N-(3 -(1,1 -dimethylprop-1 -yl)-5-izoxazolyl)-Ar'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
jV-(3-fórc-butyl-5-izoxazolyl)-jV'-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močoviny.
ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
?/-(3-( 1 -Methyl-1 -ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-?/'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)-močoviny; ?/-(3-(l-Methyl-l-ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-?/'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)-močoviny; ?/-(3 -izopropyl-5-izoxazolyl)-7/ '-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
?/-(3-Zerc-Butyl-5-izoxazolyl)-?/'-(5-(2-(4-acetylfenyl)oxy)pyridinyl)močoviny; ?/-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-V'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
Y-(3-fórc-Butyl-5-izoxazolyl)-?/ '-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močoviny; ?/-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-V'-(4-(4-pyridmyl)thiofenyl)močoviny; ?/-(3-íerc-Butyl-5-izoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; TV-(3-tórc-Butyl-5-izoxazolyl)-Y'-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; yV-(3-Zere-Butyl-5-izoxazolyl)-N '-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močoviny;
N-(3-( 1,1 -Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-?/'-(4-(4-methylfenyl)oxyfenyl)-močo viny; N-(3 -(1,1 -Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-?/ '-(3 -(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; /V-(3-( 1,1 -Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-?/'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; ?/-(3-( 1,1 -Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-?/'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
N-(3 -(1,1 -Dimethylpropyl-5-izoxazolyl)-?/'-(5-(2-(4-methoxyfenyl)oxy)pyridinyl)moČoviny;
//-(3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-/V-(3-(4-pyridýl)thiofenyl)močoviny;
N-(3 -Zerc-butyl-5 -pyrazolyl)-// '-(4-(4-pyridyl)thiofeny l)močoviny; //-(3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-//'-(3-(4-pyridyl)oxyfenyl)močoviny; //-(3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-//'-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl)močoviny; //-(l-methyl-3-férc-butyl-5-pyrazolyl)-//'-(3-(4-pyridyl)thiofenyl) močoviny;
N-( 1 -methyl-3 -fórc-butyl- 5 -pyrazolyl)-// '-(4-(4-pyridyl)thiofeny 1) močoviny; //-(l-methyl-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-//'-(3-(4-pyridyl)oxyfenyl) močoviny;
N-( 1 -methyl-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-V'-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl) močoviny.
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3-10 atomů uhlíku a 0 - 4 členy skupiny obsahující N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
X, Z a indexy n a nl jsou definovány v nároku 31 a index s = 0 nebo 1.
?/-(3-ZeroButyl-5-pyrazolyl)-?/'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
jV-(3-fórc-Butyl-5-pyrazolyl)-zV'-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)rnočoviny;
3. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že B je í
—Q— (f- Q-v-z,, kde
Y je vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-,-CH2S-, -CH(OH)-, C(0)-, -CXaH, -CXa2-, -CH20- a -OCH2-,
Xa je halogen.
Q je 6-ělenná aromatická struktura obsahující 0-2 atomy dusíku, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je monocyklická aromatická struktura nebo bicyklická aromatická struktura mající 3-10 atomů uhlíku a O - 4 členy skupiny obsahující N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
X, Z a indexy n a nl jsou definovány v nároku 1 a index s = O nebo 1.
4« ····
4 4
147 kde B je definováno v nároku 55.
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4
4 4 4
4 ·
4 44 44 44 444 44 9
444 9449 4944
94 4 44 44 99 49
134
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubstituované nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci nebo Y-Q1 je ftalimidinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci a • *667
Za X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -R , -OR a -NHR , kde substituent R6 je vodík, Ci-Cioalkyl nebo Cí-Ciocykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-Cio-alkylu, C3-Có-cykloalkylu a Có-Cio-arylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
4. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, že
Q je fenyl nebo pyridinyl nesubstítuovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubstituované nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci nebo Y-Q1 je ftalimidinyl nesubstítuovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci a
Z a X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -R6, -OR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-Cioalkyl nebo C3-Ciocykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-Cio-alkylu, C3-Có-cykloalkylu a Có-Cio-arylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
?/-(5-terc-butyl-3-izoxazolyl)-//'-(3-(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
A-(5-fórc-butyl-3-izoxazolyl)-7V'-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
jV-(5-fórc-butyl-3-izoxazolyI)-?/'-(4-(4-(2-methylkarbamoyI)pyridyl)thiofenyl)močoviny;
Ar-(5-terc-butyl-3-izoxazolyl)-7V’'-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; a iV-(5-Zerc-butyl-3-izoxazolyl)-/V-(4-(3-methylkarbamoyl)fenyl)oxyfenyl)močoviny; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny vzorce
O
II
NH-C-NH-B kde substituenty R1 a R2 a B jsou definovány v nároku 1.
6. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že B je sloučenina vzorce —Q— (Y-QV-Z^ kde Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je pyridinyl, fenyl nebo benzothiazolyl, Y je -0-, -S-, SCH2-,-CH2S-, -CH2O-, -OCH2- a -CH2- a Z je -SCH3 nebo -NH-C(O)-CpH2p+b kde index p je 1-4, n = O, s = 1 ani = 0-1.
7/-(5-(1,1 -dimethylprop-1 -yl)-2-( 1 -thia-3,4-diazoly 1))-7/'-(4-(3karbamoylfenyl)oxyfenyl)močoviny, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
7/-(5 -Zere-butyl-2-( 1 -thia-3,4-diazolyl))-7/ '-(3 -(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny; 7/-(5-íerc-butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-7/'-(2-methyl-4-(4-(2methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; a
7/-(5-fórc-butyl-2-( 1 -thia-3,4-diazolyl))-7/ '-(2-chlor-4-(4-(2methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
7/-(5-Zerc-butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-//-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
N~(5 -Zerc-butyl-2-( 1 -thia-3,4-diazolyl))-7/'-(3 -chlor-4-(4-(2methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
7/-(3-( 1,1-dimethylprop-l-yl)-5-izoxazolyl)-7V'-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
N-(3 -(1,1 -dimethylprop-1 -yl)-5-izoxazolyl)-7/'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; a
A-(3-fórc-butyl-5-izoxazolyl)--/V'-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyrídyl)thiofenyl)močoviny.
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
7/-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-7/'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
?/-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-7/'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
?/-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-7/'-((4-(4-pyridinyl)methyloxy)fenyl)močoviny;
N-( 1 -Methyl-3 -Zerc-butyl-5 -pyrazolyl)-?/ '-(3 -(2-benzothiazolyl)oxy fenyl)-močoviny; 7V-(3-fórc-butyl-5-pyrazolyl)-7/'-(3-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny; ?/-(3-fórc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny;. 7V-(3-ferc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(3-(4-pyridyl)oxyfenyl)močoviny; ?/-(3-fórobutyl-5-pyrazolyl)-?/'-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl)močoviny; ?/-(l-methyl-3-ferc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(3-(4-pyridyl)thiofenyl) močoviny; ?/-(l-methyl-3-/en>butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(4-(4-pyridyl)thiofenyl) močoviny; 7/-(l-methyl-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-7/'-(3-(4-pyridyl)oxyfenyl) močoviny; a N-( 1 -methyl-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-7/'-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl) močoviny.
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
7/-(1-Methyl-3-férc-butyl-5-pyrazolyl)-?/ '-((4-(4-pyridinyl)thiomethyl)fenyl)močoviny;
7/-(1-Methyl-3-fórc-butyl-5-pyrazolyl)-?\?'-(4-fenyloxyfenyl)močoviny; 7/-(l-Methyl-3-férc-butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(3-(4 pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
7. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z ···· · 4· · ·· ···
119 ?/-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-?/'-(4-fenyloxyfenyl)močoviny;
V-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-jV'-(3-(3-methylaminokarbonylfenyl)oxyfenyl)močoviny;
jV-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-jV'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
?V-(3-fórc-Butyl-5-pyrazolyl)-7/'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
8. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že substituent R1 je t-butyl.
vzorce
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 999 99 9
999 9 9 9 9 9999
99 9 99 99 99 99
135
N-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-yV '-(4-(3 -methyl-4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
A-(5-/erc-Butyl-3dzoxazolyI)-Ar-(3-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
A-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-?/'-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
A-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-jV'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močoviny;
íV-(5-/ez-c-butyl-3-izoxazolyl)-Ar-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyljmočoviny;
A-(5-/erc-butyl-3-izoxazolyl)-Ar-(4-(4-(2-niethylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl )močoviny;
A-(5-fórc-butyl-3-izoxazolyl)-/V'-(3-(4-(2-methylkarbarnoyl)pyridyl)thiofenyl)močoviny;
AL(5-/erc-butyl-3-izoxazolyl)-TV'-(2-rnethyl-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
A-(5-/erc-butyl-3-izoxazolyl)-7V'-(4-(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
2V-(5-terč-butyl-3 -izoxazolyl)-?/ '-(3 -(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; A-(5-/erc-butyl-3-izoxazolyl)-A'-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
7V-(5-/erc-butyl-3-izoxazolyl)-Az’,-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močoviny;
A-(5-terc-butyl-3-izoxazolyl)-A'-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; a
A-(5-terc-butyl-3-izoxazolyl)-Ar'-(4-(3-mediylkarbamoyl)fenyl)oxyfenyl)močoviny; a j ej ich farmaceuticky přij atelné soli.
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
128 nebo ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NO2, -OR5, -NR5R5, , Ci-Cioalkylu, C2-Cioalkenylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Có-C^arylu a C7C24alkarylu a X je vybráno ze skupiny sestávající z -SR5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, C3C|3heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C2Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C>,-C|4arylu, substituovaného C7-C24alkarylu, substituovaného C3Ci3heteroarylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a-Y-Ar.
kde pokud X je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5R5 ,-NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' a halogenu až z perhalogenové substituce.
kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány z H, Cj-Cioalkylu, C2-Cioalkenylu, C3-Ciocykloalkylu, C3-Ciocykloalkylu, Có-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Cj-Cjoalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Có-Cuarylu a až perhalogenem substituovaného C3Ci3heteroarylu, kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, NR5C(O)NR5NR5'-, -NR5C(O)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, CXa2-, -S-(CH2)m- a-N(R5)(CH2)m-, index m=l-3aXaje halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituovaná Z„i, kde index nl je O až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =0, -C(O)NR5R5, C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', CiCioalkylu, Ci-Cioslkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Cé-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24aikarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu; kde pokud Z je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávajícfz -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5, N02, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', Cj-Cioalkyíu, Ci-Ci0alkoxylu, C3Ciocykloalkylu, C3-Ci3heteroarylu, C6-Ci4arylu, C4-C24alkheteroarylu a C7-C24alkarylu, • · ·· · · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · » · · · · ·©·· • · · · ··· · · · · • · · · · ·· ·· · ·
129 s výhradou spočívající v tom, že tam, kde substituent R1 je t-butyl a substituent R2 je methyl, není B sloučenina vzorce ; >-c(O)oc4h9
9 0 0 ► * <
9 9 9 9 9
99 9 99
9 9999999 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9
999 9
9 9
124
·· «9*9
9 · • · ·
122 kde substituent R1 a B jsou definovány v nároku 1
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·* ftftftft ftftft • · ♦« 9999999 9 9 • · ftftft ftftft
121 ***· * ·· · .....
/V-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-7V'-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; N-(5-terc-Buty 1-3 -izoxazolyl)-7V '-(3 -(4-methyl-3 -pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; ?/-(5-/erc-Butyl-3-Ízoxazolyl)-yV'-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; ?/~(5-fón>Butyl-3-izoxazolyl)-yV'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močoviny; V-(5-fórc-butyl-3-izoxazolyl)-/V'-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
V-(5-Zerc-butyl-3-izoxazolyl)-?/'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
yV-(5-/erc-butyl-3-izoxazolyl)-TV'-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močoviny;
2V-(5-ferc-butyl-3-izoxazolyl)-V'-(2-methyl-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
jV-(5-terc-butyl-3-izoxazolyl)-jV'-(4-(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
9. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny • 0 0000 00 0 0« • 0 000 000
0 0 0000 0*
0 0 00 0000000 0
9 9 999 · · *
99999 99 ♦ 99 999
118
9 9 99 9999999 9 9
9 9 99·· 99 9
9 9 9··9 • 9 * ··« · · · ·
10. Použití podle nároku 9, vyznačující se tím, že B je sloučenina vzorce
I —Q— (¥- QV-Z* kde Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je pyridinyl, fenyl nebo benzothiazolyl, Y je -0-, S-, -C(O)- nebo -CH2-, X je -CH3 a Z je -NH-C(O)-CpH2p+b kde index p je 1 - 4, -CH3, -OH, -OCH3, -C2H5, -CN nebo -C(O)CH3, index n = 0 nebo 1, s = 0 nebo 1 a nl =0 nebo 1.
11. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:
2V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-A'-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny; TV-(5-/Lerc-Butyl-3-izoxazolyl)-2V'-(4-(3-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny; jV-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-A '-(4-(4-acetylfenyl)oxyfenyl)močoviny; jV-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-jV'-(3-benzoylfenyl)močoviny; yV-(5-/Lerc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ar-(4-fenyloxyfenyl)močoviny;
Y-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-/7 '-(4-(3 -methylaminokarbonylfenyl)thiofenyl)močoviny;
/V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-7V'-(4-(4-(l,2-methylendioxy)fenyI)oxyfenyl)močoviny;
jV-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-V'-(4-(3-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
jV-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-/V'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
Ar-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ar'-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny;
79-(5-Zerc-Buty 1-3-izoxazolyl)-7V'-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močoviny; JV-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ar-(3-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; /V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-/V'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; 7V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-7V'-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; jV~(5-Zerc-Buty 1-3-izoxazolyl)-yV '-(3 -(3 -methyl-4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
99 ftftftft
99 9
12. Použití podle nároku 10, vyznačující se tím, že substituent R1 je t-butyl.
13. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny vzorce
R1
NH-C-NH-B
14. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím, že B je sloučenina vzorce
Ϊ
-d-fY-oA-A kde Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je fenyl, benzothiazolyl nebo pyridinyl, Y je -0-, -S- nebo -CH2-, Z je -CH3, -Cl, -OC2H5 nebo -OCH3, index n = O, s = 1 a nl = O nebo 1.
15. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z
Y-(3-izopropyl-5-izoxazolyl)-TV'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
yV-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-jV'-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močoviny;
TV-(3-fórc-Butyl-5-izoxazolyl)-jV'-(5-(2-(4-acetylfenyl)oxy)pyridinyl)močoviny;
Y-(3-fórc-Butyl-5-izoxazolyl)-Y'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
jV-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-Y'-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močoviny;
Y-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-Y'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
Y-(3-terc-Butyl-5-izoxazolyl)-N '-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
Y-(3-fórc-Butyl-5-izoxazolyl)-Y'-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
Y-(3-fóroButyl-5-izoxazolyl)-jV'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močoviny;
vV-(3-(l,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-Ar-(4-(4-methylfenyl)oxyfenyl)-močoviny;
Y-(3-(l,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-jV'-(3-(4-pyrídinyl)thiofenyl)močoviny;
N-(3 -(1,1 -Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-/V '-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; jV-(3-(l,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-jV'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; Y-(3-(l,l-Dimethylpropyl-5-izoxazolyl)-Y'-(5-(2-(4-methoxyfenyl)oxy)pyridinyl)močoviny;
N-(3-(1 -Methyl-1 -ethylpropy l)-5-izoxazolyl)-Y '-(4-(4-pyridinyl)oxy fenyl)-močoviny; Y-(3-(l -Methyl-l-ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-Y'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)-močoviny; N-(3 -izopropyl-5-izoxazolyl)-7V '-(3 -(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
jV-(3-izopropyl-5-izoxazolyl)-Y'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
·♦ ·*·· • · • · · · · ♦ ♦ · · · ·· ···· · · · • · ·· ······· · · • · · · · · · · ····· ·· · · · ·· ·
123
N-(3 -fórc-butyl-5 -izoxazolyl)-// '-(3 -(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
/V-(3-/erc-butyl-5-izoxazolyl)-7V'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
2V-(3-fórc-butyl-5-izoxazolyl)-?/'-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močoviny;
16. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím, že substituent R1 t-butyl.
17. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny vzorce
O
NH-C-NH-B kde substituent R1, Rb a B jsou definovány v nároku 1.
18. Použití podle nároku 17, vyznačující se tím, že B je sloučenina vzorce l
—Q— (¥—- Q1^— kde Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je -O- nebo -S-, Z je -Cl, -CH3,-0H nebo OCH3, index n = 0, s = 0 nebo 1 a nl = 0 - 2.
19. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:
N-(5-Zerc-butyl-3 -thi enyl) -TV '-(4-(3 -methylfenyl)oxyfenyl)močoviny; 7V-(5-/erc-butyl-3-thienyl)-?/'-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny; TV-(5-fórc-butyl-3-thienyl)-/V'-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močoviny; TV-(5-ferc-butyl-3-thienyl)-yV'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl) močoviny; ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
20. Použití podle nároku 17, vyznačující se tím, že substituent R1 je t-butyl.
21. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny vzorce kde substituent Ra a B jsou definovány v nároku 1.
22. Použití podle nároku 21, vyznačující se tím, že B je sloučenina vzorce kde Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je -O- nebo -S-, index s = l,n = 0 a nl = 0.
23. Použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:
j?V-(5-/erc-butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-Y'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl) močoviny; a yV-(5-tórc-buty 1-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-Y'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl) močoviny; ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
24. Použití podle nároku 21, vyznačující se tím, že substituent Ra je -CF3- nebo tbutyl.
25. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny jednoho ze vzorců kde substituenty R1 a B jsou definovány v nároku 1.
26. Použití podle nároku 25, vyznačující se tím, že je B až perhalogenem substituovaný fenyl, až na perhalogen substituovaný pyridinyl nebo vzorce
Ϊ —Q- (*-QV4<
kde Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je -O- nebo -S-, Z je -Cl, -CH3, -OH nebo OCH3, index n = 0, s = 0 nebo 1 a nl - 0 - 2.
27. Použití podle nároku 25, vyznačující se tím, že substituent R1 je t-butyl.
vzorce
28. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování sloučeniny « z
29. Použití podle nároku 28, vyznačující se tím, že B je sloučenina vzorce Xn —Q- (>-QTZm kde Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je -O- nebo -S-, Z je -Cl, nebo -OCH3, index n = 0, s - 0 nebo 1 a nl = 0 - 2.
30. Použití podle nároku 28, vyznačující se tím, že substituent R1 je t-butyl.
31. Substituovaná heterocyklická močovina vzorce II (Π) kde substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající zH, -C(O)R4, -CO2R4, C(O)NR3R3, Ci-Cioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C7C24alkarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu, kde pokud substituent R2 je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3, -NO2, -OR4, -SR4 a halogenu až z perhalogenové substituce.
WWW.Iť.WWH • · ···· · · ·· *· «· • · · ·»·· ·*·* ·· · ···· ···· • · · · · ·· · · · ·· 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · · · · «· · · 0 0
127 kde substituenty R3 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -OR4, SR4 , -NR4R4', -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R1, Ci-Cioalkylu, C3-Ci0cykloalkylu, C6Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Cň-Cnarylu a až perhalogenem substituovaného CsCnheteroarylu.
kde substituenty R4 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, CiCioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, C6-Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Có-Cnarylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci3heteroarylu.
kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, C3-Cioalkylu, CiCnheteroarylu, Có-Cnarylu, C7-C24alkarylu, C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cnheteroarylu, až perhalogenem substituovaného CeCnarylu a až perhalogenem substituovaného C7-C24alkarylu.
kde substituent Rc je vodík, halogen, Cj-Cioalkyl, až na perhalogen substituovaný CiCwalkyl nebo kombinace se substituentem R1 a kruhem z atomů uhlíku, ke kterému jsou substituenty R1 a Rc vázány, £< VVnkU 5-členného nebo 6-členného cykloalkylového, arylového nebo heteroarylového kruhu s 0 - 2 členy vybranými z O, N a S;
B je až tricyklická aromatická kruhová struktura vybraná ze skupiny sestávající z která je nesubstituované nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a kde index n = 0 - 2, každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z X ·· · ···· · · · · ·· · · · ·· ···· • · · ·· ·· ··· · · · • · · · · · · 9 9 9 9
32. Sloučenina podle nároku 31, kde B je sloučenina vzorce f
—Q (Y— CPfc-Z^ kde
Y je vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-,-CH2S-, -CH(OH)-, C(0)-, -CXaH, -CXa2-, -CH2O- a -OCH2-,
Xa je halogen.
Q je 6-členná aromatická struktura obsahující 0-2 atomy dusíku, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je monocyklická aromatická struktura nebo bicyklieká aromatická struktura mající
33. S loučenina podle nároku 3 2, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl nesubstituóvaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubstituované nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci nebo Y-Q1 je ftalimidinyl nesubstituóvaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci a
Za X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -R6, -OR6_a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-Cioalkyl nebo C3-Ciocykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze ·· ·· ·· ·· ·· · 19·· 1111
34. Sloučenina podle nároku 32, kde Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je pyridinyl, fenyl nebo benzothiazolyl, Y je -0-, -S-, -SCH2-,-CH2S-, -CH2O-, -OCH2- a -CH2- a Z je SCH3 nebo -NH-C(O)-CpH2p+i, kde index p je 1 - 4, n = O, s = 1 a nl = O - 1.
35. Sloučenina podle nároku 31 vzorce kde substituenty R2 a B jsou definovány v nároku 31.
36. Sloučenina jako v nároku 31, vybraná ze skupiny sestávající z: JV-(3-terc-Butyl-5-pyrazolyl)-V'-(4-fenyloxyfenyl)močoviny;
N-(3 -fórc-Butyl-5 -pyrazolyl)-V'-(3 -(3 -methylaminokarbonylfenyl)oxyfenyl)močoviny;
Y-(3-řerc-Butyl-5-pyrazolyl)-TV'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
7V-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-jV'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
yV-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-V'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
V-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-?7'-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močoviny;
N-( 1 -Methyl-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-V '-(4-fenyloxyfenyl)močoviny; V-(l-Methyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-?V'-(3-(4 pyridinyl)thiofenyl)močoviny; 7V-(l-Methyl-3-fórc-butyl-5-pyrazolyl)-jV'-((4-(4-pyridinyl)thiomethyl)fenyl)močoviny;
V-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-Y'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; N-( 1 -Metfiyl-3 -Zerc-butyl-5 -pyrazo lyl)-Ň'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; V-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-jV'-((4-(4-pyridinyl)methyloxy)fenyl)močoviny;
• · · · · · · • ··· · ·· · • · · · · · · • · · · · ····
131 ·· ··· · · · · //-(l-Methyl-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-//'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)-močoviny;
37. Sloučenina vzorce kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, C3-Cioalkylu, C3Ciocykloalkylu, Ci-Ci3heteroarylu, Có-Cuarylu, C7-C24alkarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogénem substituovaného C1C13 heteroarylu, až perhalogenem substituovaného Có-Cuarylu a až perhalogenem substituovaného C7-C24alkarylu.
B je až tricyklická aromatická kruhová struktura vybraná ze skupiny sestávající z
132 která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a kde index n = 0 - 2;
každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny X nebo ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -NO2,-NR5R5', Ci-CiOalkylu, C2-C10alkenylu, Ci-Ci0alkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Cň-Cuarylu a C7-C24alkarylu a X je vybráno ze skupiny sestávající z -SR5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, C3-Ci3heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C2-Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného Có-C]4arylu, substituovaného I ] C7-C24alkarylu, substituovaného CrCnheteroarylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a-Y-Ar.
kde pokud X je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5',-NO2, -NR5C(O)R5', -NRSC(O)OR5' a halogenu až z perhalogenové substituce.
kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány zH, Cj-Cioalkylu, C2-Cioalkenylu, C3Ciocykloalkylu, C3-Ciocykloalkylu, C6-Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Cé-Cuarylu a až perhalogenem substituovaného C3Ci3heteroarylu, kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, NR5C(O)NR5NR5'-, -NRSC(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHX\ CXa2-, -S-(CH2)m- a-N(R5)(CH2)m-, index m=l-3aXaje halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituovaná Zni, kde index nl je O až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(0)R5, =0, -C(0)NRsR5, C(O)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C,Cioalkylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Có-Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-CiOalkylu, substituovaného C3Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu; kde pokud Z je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5, • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · ·· ··
133
N02, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', Ci-Cioalkylu, Ci-Ci0alkoxylu, C3l
Ciocykloalkylu, C3-Ci3heteroarylu, Có-Cuarylu, C4-C24alkheteroarylu a C7-C24alkarylu, s výhradou spočívající v tom, že tam, kde substituent R1 je t-butyl není B sloučenina vzorce
R kde substituent R6 je -NHC(O)-O-t-butyl, -O-n-pentyl, -O-n-butyl, -O-n-propyl, C(O)NH-(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2 nebo
-O-CH
38. Sloučenina podle nároku 37, kde B je sloučenina vzorce f
—Q— Cf-ďfc-S'*
Y je vybrán ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(Ojp)#C(0)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- a -OCH2-,
Xa je halogen,
Q je 6-členná aromatická struktura obsahující 0-2 atomy dusíku; nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je monocyklická nebo bicyklická aromatická struktura mající 3-10 atomů uhlíku a 0-4 členy skupiny sestávající z N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,_
X, Z, index n a nl jsou definovány v nároku 37 a s = 0 nebo 1.
39. S loučenin^íároku 3 8, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
40. Sloučenina podle nároku 38, kde Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je pyridinyl, fenyl nebo benzothiazolyl, Y je -Ό-, -S-. -C(O)- nebo -CH2- a Z je -NH-C(O)-,CpH2p+i, kde index p je 1 - 4, -CH3, -OH, -OCH3, -OC2H5, -CN nebo -C(O)CH3, index n = 0 nebo 1, s = 0 nebo 1 a nl = 0 nebo 1.
41. Sloučenina podle nároku 22, vybraná ze skupiny sestávající z:
N-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-N '-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny; N-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-N'-(4-(3-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny;
N-(5-íerc-Butyl-3 -izoxazolyl)-N '-(4-(4-acetylfenyl)oxyfenyl)močoviny;
N-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-N'-(3-benzoylfenyljmočoviny;
N-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-N-(4-fenyloxyfenyl)močoviny;
N-(5-fóroButyl-3-izoxazolyl)-N'-(4-(3-methylaminokarbonylfenyl)thiofenyl)močoviny;
N-(5fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-N'-(4-(4-(l,2-methylendioxy)fenyl)oxyfenyljmočoviny;
N-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-N -(4-(3-pyridinyl)oxyfenyl)močo viny; N-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
N-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny;
N-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močoviny;
N-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
N-(5-fórc-Butyl-3=izoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; _
N-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-N'-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
N-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-N'-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
999··· 99 99 99 99 «9 9 9 9 9 9 9999
99 9 9999 9999
42. Sloučenina podle nároku 37 vzorce kde B je definováno v nároku 37.
43. Sloučenina vzorce • 0 »··» • 0 00 > · · « » · ·· ·· 0» • 0 0 0 « 10 0 ft 0 0 · • 0 *0 kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, C3-CiOalkylu, CiCuheteroarylu, Có-Cuarylu, C7-C24alkarylu, Cj-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cwalkylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Ci3-heteroarylu, až perhalogenem substituovaného C6Cuarylu a až perhalogenem substituovaného C7-C24alkarylu; a
B je aromatická kruhová struktura vybraná ze skupiny sestávající z která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a kde index n = 0 - 2;
každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z X nebo ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -NO2, -NR5R5, Ci-Cioalkylu, C2-Cioalkenylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, Cg-Cuarylu a C7-C24alkarylu a
X je vybráno ze skupiny sestávající z -SR5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, C3Cnheteroarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C2Cioalkenylu, Substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného Cé-Cuarylu, substituovaného C7-C24alkarylu, substituovaného C3Cnheteroárylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a -Y-Ar a kde pokud X je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, ·· «·*·· ·♦ ** ·· •a « ···· « ·· · • · a »*·· · · j · ··· · · * ♦ · » · * ·· · aa ♦* aa ·«
137
C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5,-NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' a halogenu až z perhalogenové substituce.
kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány zH, Ci-CiOalkylu, C2-Ci0alkenylu, C3-Ciocykloalkylu, C3-Ci0cykloalkylu, Ce-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ce-Cuarylu a až perhalogenem substituovaného C3Cuheteroarylu, kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0-, NR5C(O)NR5NR5'-, -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -0(CH2)m-, -CHXa, CXY, -S-(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m-, index m = 1 - 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná nebo 6-členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem . ,1/ až na perhalogenovou substituci a substituovaná Z^.kde index nl je 0 až 3 a každé
Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, O, -C(O)NR5R5,
-C(0)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5, -SO2R5, -SO2R5R5, CiCioalkylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, C6-Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3Ctocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituovaného C4-Č23alkheteroarylu; kde pokud Z je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5,
-N02, -NR5Rs, -NR5C(O)R5 a -NR5C(O)OR5, Ci-Cioalkylu, Ci-Ci0alkoxylu, C3Ciocykloalkylu, C3-Ci3heteroarylu, Cň-Cuarylu, C4-C24alkheteroarylu a C7-C24alkarylu a kde substituent R1 je t-butyl není B sloučenina vzorce 0 ví/o_CH2—O a kde substituent R1 je -CH2-t-butyl není B sloučenina vzorce • · • · · · • · · ···» · · · · ·· · 9 · ·· © * · ·
44. Sloučenina podle nároku 43, kde B je í
—Q—(¥—Q’fc—Z,,
Y je vybrán ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, C(0)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- a -OCH2-,
Xa je halogen,
Q je 6-členná aromatická struktura obsahující 0-4 atomy dusíku; nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je monocyklická nebo bicyklieká aromatická struktura mající 3-10 atomů uhlíku a 0-2 členy skupiny sestávající z N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
X, Z, index n a nl jsou definovány v nároku 43 a s = 0 nebo 1.
44 9 44 99 9444
44 ·««· 44 44 94 44 «4 9 4494 4444
44 444« kde substituenty R1, Rb a B jsou definovány v nároku 1.
45. Sloučenina podle nároku 44, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl nesubstituóvaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubstituované nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci nebo Y-Q1 je ftalimidinyl nesubstituóvaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci a
Za X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -R6, -OR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-Cioalkyl nebo C3-Ciocykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-Cio-alkylu, C3-C6-cykloalkylu a Có-Cjo-arylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
46. Sloučenina podle nároku 43 vzorce
NH-C-NH-B • · • · · ·
139 t-Bu
II kde B je definováno v nároku 43.
47. Sloučenina podle nároku 44, kde Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je fenyl, benzothiazolyl nebo pyridinyl, Y je -0-, -S- nebo -CH2-, Z je -CH3, -Cl, -OC2H5 nebo OCH3, index n = 0, s=lanl=:O nebo 1.
48. Sloučenina jako v nároku 43, vybraná ze skupiny sestávající z:
Y-(3-Izopropyl-5-izoxazolyl)-Y'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; yV-(3-/eroButyl-5-izoxazolyl)-Ar-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močoviny;
49.
NH-C-NH-B kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, C3-Cioalkylu, CiCnheteroarylu, Q-Cuarylu, C7-C24alkarylu, C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu a až perhalogenem substituovaného C3-Čiocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Ci 3-heteroarylu, až perhalogenem substituovaného CeCuarylu a až perhalogenem substituovaného C7-C24alkarylu;
substituent Rb je vodík nebo halogen a _
B je aromatická kruhová struktura vybraná ze skupiny sestávající z x1
X’
X
X // která je nesubstituované nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a kde index n = 0 - 2;
každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z X nebo ze skupiny sestávající z -CN, -OR5, -NR5R5', Ci-C,oalkylu a
X je vybráno ze skupiny sestávající z -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, -N02, -SR5, NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C3-Ci0cykloalkylu, C6-Ci4arylu, C7-C24alkarylu, C3Ci3heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu a substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C2Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného Có-Cuarylu, substituovaného C7-C24alkarylu, substituovaného C3Ci3heteroarylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a-Y-Ar.
kde pokud X je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5',-NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' a halogenu až z perhalogenové substituce.
kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány z H, Ci-Cioalkylu, C2-Cioalkenylu, C3-Ciocykloalkylu, C3-Ciocykloalkylu, Có-Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Cj-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Có-Cuarylu a až perhalogenem substituovaného C3Ci3heteroarylu, kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, NR5C(O)NR5NR5'-, -NR5C(O)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -0(CH2)m-, -CHXa, CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m-, _ index m=l-3aXaje halogen; a
EwmaaajjH,-142
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem v . . -i Ύ az na perhalogenovou substituci a ,·*»·<**'*·/ substituovaná Z„i, kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =0, -C(O)NR5R5, -C(0)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2NR5R5, Ct-Cioalkylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, Có-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu; kde pokud Z je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5, Ci-Cioalkylu, Ci-Ci0alkoxylu, C3Ciocykloalkylu, C3-Ci3heteroarylu, Có-Cuarylu, C4-C24alkheteroarylu a C7-C24alkarylu, s výhradou spočívající v tom, že tam, kde substituent R1 je t-butyl a substituent Rb je H není B sloučenina vzorce
ΟΗ(ΟΗ3)2
49 4
50. Sloučenina podle nároku 49, kde B je —Q—(¥—Q’fc—Z„, kde
Oti
Y je vybrán ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(0)-, C(0)-, -CX82, -CXaH-, -CH20- a -OCH2-,
X* je halogen,
Q je 6-členná aromatická struktura obsahující 0-2 ausíkv·] nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q*je monocyklická nebo bicykfická aromatická struk tur a Znající 3-10 atomů uhlíku a 0-4 členy skupiny sestávající z N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
143
X, Z, index n a nl jsou definovány v nároku 49 a s - 0 nebo 1.
51. Sloučenina podle nároku 50, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Q* je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubstituované nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci nebo Y-Q1 je ftalimidinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci a
Z a X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -R6, -OR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-Cioalkyl nebo C3-Ciocykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-Ci0-alkylu, C3-C6-cykloalkylu a C6-Cio-arylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
52. S loučenina vzorce kde B je definováno v nároku 49.
'
53. Sloučenina podle nároku 50, kde Q je fenyl, Q’1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je O- nebo -S-, Z je -Cl, -CH3, -OH nebo -OCH3, index n = 0, s = 0 nebo 1 a nl =0-2.
54. Sloučenina jako v nároku 49, vybraná ze skupiny sestávající z:
yV-(5-/crobutyl-3 -thienyl)-7V '-(4-(3 -methylfenyl)oxyfenyl)močoviny;
N-(5 -/erc-butyI-3 -thienyl)-A '-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny; jV-(5-/er£-butyl-3-thienyl)-?V'-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močoviny; A-(5-fórc-butyl-3-thienyl)-V'-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl) močoviny; a a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
144
55. Sloučenina vzorce ·« ·· ► ♦ · « » · ··
N
N
O
II
NH-C-NK-B kde substituent Ra je Ci-Cioalkyl, C3-Ciocykloalkyl, až perhalogenem substituovaný Ci-Cioalkyl a až perhalogenem substituovaný C3-Ci0cykloalkyl;
B je aromatická kruhová struktura vybraná ze skupiny sestávající z x1 která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a kde index n = 0 - 2;
každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z X nebo ze skupiny sestávající z -CN, -NO2, -OR5 a Ci-Cioalkylu a
X je vybráno ze skupiny sestávající z -SR5, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, NR5R5, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5, C3-Ciocykloalkylu, C6-Ci4aiylu, C7-C24alkaryiu, C3Ci3heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu a substituovaného Ci-Cl0alkylu, substituovaného C2Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného arylu, substituovaného alkarylu, substituovaného heteroaiylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a -Y-Ar. — kde pokud X je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, • ·· ·· · ··* ··<· ·«·· • · · «# ·· ·· ··
145
C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5R5 ,-N02, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5 a halogenu až z perhalogenové substituce.
kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány zH, Ci-Cioalkylu, Cí-Cioalkenylu, C3-Ciocykloalkylu, Có-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Có-Cfóarylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci3heteroarylu, kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(0H)-, -(CH2)m0-, NR5C(O)NR5NR5 -, -NR5C(0)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m-, index m = 1 - 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a substituovaná Zni, kde index nl je O až 3 a každé
Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(0)R5, =0, -C(O)NR5R5, -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, -SO2R5, -SO2R5R5, CiCioalkylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Có-Cuarylu, Cs-Cnheteroarylu, C7C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu; kde pokud Z je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5, -NR5C(O)R5 a -NR5C(O)OR5, Ci-Cwalkylu, Ci-Ci0alkoxylu, C3Ciocykloalkylu, C3-Cuheteroarylu, Có-Cuarylu, C4-C24alkheteroarylu a C7-C24alkarylu.
56. Sloučenina podle nároku 55, kde B je —Q—(Y-Q1^, kde
Y je vybráno ze skupiny sestávající z -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, C(0)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O-, -OCH2-,
Xa je halogen, ·· ··«· ·· ·· ·· ·* • · · ·♦·» » ♦ · * • · · · · ·· · · · · • · 9 · · ·· · · · · · · • · · · · ♦ · ···· • · » «* *· · · 9 9
146
Q je 6-členná aromatická struktura obsahující 0-2 atomy dusíku, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je monocyklická nebo bicyklická aromatická struktura mající 3-10 atomů uhlíku a 0-4 členy skupiny sestávající z N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
X, Z, index n a nl jsou definovány v nároku 55 a s = 0 nebo 1.
57. Sloučenina podle nároku 56, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubstituovaná nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci nebo Y-Q1 je ftalimidinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci a
Z a X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -R6, -OR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-Cioalkyl nebo C3-Ciocykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-Cio-alkylu, C3-C6-cykloalkylu a C6-Cio-arylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí
58. Sloučenina podle nároku 55, kde B je sloučenina vzorce —Q—(Y-QV-Zm kde Q je fenylrQ* je fenyl nebo pyridinyl, Y je -O- nebo -S-, index s=l,n = 0anl=0.
59. Sloučenina podle nároku 55 vzorce
CF,
N^S
NO
II
-NH-C-NH-B
60. Sloučenina podle nároku 55, vybraná ze skupiny sestávající z: 7/-(5-Zč,re-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-7/'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; 7/-(5-á?roButyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-7/'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močo viny; 7/-(5-Zere-butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-7/'-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
61. S loučenina j ednoho ze vzorců nebo
R1 o II
NH-C-NH-B kde substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, C3-Cioalkylu, CiCnheteroarylu, Cé-C^arylu, C7-C24alkarylu, C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C|-Ci3-heteroarylu, až perhalogenem substituovaného CóCnarylu a až perhalogenem substituovaného C7-C24alkarylu;
·· ··©·
148
B je aromatická kruhová struktura vybraná ze skupiny ses Dávající se z x
N
R*
ŤK která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a kde index n = 0 - 2;
každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z X nebo ze skupiny sestávající z
-CN, -OR5, -NR5R5', Ci-C10alkylu a
X je vybráno ze skupiny sestávající z -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, =0, -N02, SR5, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C3-Ciocykloalkylu, C6-Ci4arylu, C7-C24alkarylu, C3Ci3heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu a substituovaného Cj-Cioalkylu, substituovaného C2Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného Cň-Cuarylu, substituovaného C7-C24alkarylu, substituovaného C3Ci3heteroarylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a -Y-Ar.
kde pokud X je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5R5',-NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' a halogenu až z perhalogenové substituce.
kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány zH, Ci-Cioalkylu, C2-Cioalkenylu, C3-Ctocykloalkylu, C3-Ciocykloalkylu, Ců-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Cň-Cuarylu a až perhalogenem substituovaného C3Ci3heteroarylu, ·· »000 » ·
0 0 0
0 0 0
0 0 0
62. Sloučenina jednoho ze vzorců
-Bu
O
II
NK-C-NH-B nebo t-Bu o
o II
NH-C-NH-B kde B je definováno v-nároku 61.
63. Sloučenina podle nároku 61, kde B je
Ť
-Q— (¥—Q’fe—Z„, kde ·« ·· • » · * • · * · • · · · • · · · ·· ··
.......--— — ι· ' ' -
150
Y je vybrán ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, C(0)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- a-OCH2-,
Xa je halogen,
Q je 6-členná aromatická struktura obsahující 0-2 atomů dusíku, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je monocyklická nebo bicyklická aromatická struktura mající 3-10 atomů uhlíku a 0-4 členy skupiny sestávající z N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
X, Z, index n a nl jsou definovány v nároku 61 a s = 0 nebo 1.
64. Sloučenina podle nároku 63, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubstituované nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci nebo Y-Q1 je ftalimidinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci a
Z a X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -R6, -OR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-Cioalkyl nebo C3-C|0cykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-Ci0-alkylu, C3-C6-cykloalkylu a C6-Ci0-arylu, kde substituenty R a R mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
65. Sloučenina podle nároku 61, kde B je až perhalogenem substituovaný fenyl, až na perhalogen substituovaný pyridinyl nebo sloučenina vzorce —Q— Qi)r-Zn1 kde Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je -O- nebo -S-, Z je -Cl, -CH3, -OH nebo OCH3, index n = 0, s = 0 nebo 1 ani = 0 - 2.
66. Sloučenina vzorce
67. Sloučenina podle nároku 66, kde B je
Q (Y— Q1^—Zn1 kde eSRSSvT
153 ©· ·«·« * · · • · · • © · • · ©© · ♦ © ··
I · © · ► · · ·
Y je vybrán ze skupiny sestávající z -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, C(O)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- a-OCH2-,
X je halogen,
Q je 6-členná aromatická struktura obsahující 0 - 2 xiusíkj; nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je monocyklická nebo bicyklická aromatická struktura mající 3-10 atomů uhlíku a 0-4 členy skupiny sestávající z N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
X, Z, index n a nl jsou definovány v nároku 66 a s = 0 nebo 1.
68. Sloučenina podle nároku 67, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubstituované nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci nebo Y-Q1 je ftalimidinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci a
Z a X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -R6, -OR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-Cioalkyl nebo C3-Ciocykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, Cí-Cio-alkylu, Cí-Có-cykloalkylu a C6-Cio-arylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
69. Sloučenina vzorce kde B je definováno v nároku 66.
70. Sloučenina jako v nároku 66, kde B je vzorce f
—Q— kde Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je -O- nebo -S-, Z je -Cl nebo -OCHj, index n = 0, s = 0 a nl = 0 - 2.
71. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 31 a fyziologicky přijatelný nosič.
72. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 37 a fyziologicky přijatelný nosič.
73. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 43 a fyziologicky přijatelný nosič.
74. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 49 a fyziologicky přijatelný nosič.
75. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 55 a fyziologicky přijatelný nosič.
76. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 61a fyziologicky přijatelný nosič.
77. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 66 a fyziologicky přijatelný nosič.
CZ20002350A 1997-12-22 1998-12-22 Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití CZ299156B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99634397A 1997-12-22 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002350A3 true CZ20002350A3 (cs) 2001-08-15
CZ299156B6 CZ299156B6 (cs) 2008-05-07

Family

ID=25542800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002350A CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 1998-12-22 Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1047418B1 (cs)
JP (3) JP4437270B2 (cs)
KR (1) KR100571588B1 (cs)
CN (2) CN1149085C (cs)
AT (1) ATE300299T1 (cs)
AU (1) AU2198999A (cs)
BG (1) BG64984B1 (cs)
BR (1) BR9814374B1 (cs)
CA (1) CA2315717C (cs)
CU (1) CU23126A3 (cs)
CZ (1) CZ299156B6 (cs)
DE (2) DE69831013T2 (cs)
DK (1) DK1047418T3 (cs)
ES (1) ES2153340T3 (cs)
GR (1) GR20010300007T1 (cs)
HU (1) HUP0101704A3 (cs)
ID (1) ID26620A (cs)
IL (2) IL136767A0 (cs)
NO (1) NO326150B1 (cs)
NZ (1) NZ505844A (cs)
PL (1) PL205321B1 (cs)
RU (1) RU2232015C2 (cs)
SK (1) SK286213B6 (cs)
TR (1) TR200002618T2 (cs)
UA (1) UA71904C2 (cs)
WO (1) WO1999032106A1 (cs)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4344960B2 (ja) * 1997-05-23 2009-10-14 バイエル、コーポレイション アリール尿素によるｐ３８キナーゼ活性の阻害
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
MXPA00006233A (es) * 1997-12-22 2002-09-18 Bayer Ag Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
SK286564B6 (sk) * 1997-12-22 2009-01-07 Bayer Corporation Substituované arylmočoviny ako inhibítory rafkinázy a farmaceutický prípravok s ich obsahom
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
HK1042251B (en) 1999-01-13 2012-07-20 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
MXPA01008440A (es) 1999-02-22 2002-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados heterociclicos policiclos como agentes anti-inflamatorios..
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
NZ528846A (en) 1999-03-12 2005-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
ES2251360T3 (es) * 1999-03-12 2006-05-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos heterociclicos aromaticos en calidad de agentes antiinflamatorios.
EP1200411B1 (en) 1999-07-09 2005-12-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP1232150B1 (en) * 1999-11-16 2007-10-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
FR2812633A1 (fr) * 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
YU14703A (sh) * 2000-08-31 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Derivati pirazola i njihova upotreba kao inhibitora protein kinaze
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
JP2004517080A (ja) 2000-11-29 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド Ｔｉｅ−２および／またはｖｅｇｆｒ−２の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP4366936B2 (ja) * 2001-04-20 2009-11-18 バイエル コーポレイション キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
BRPI0209216B8 (pt) * 2001-04-27 2021-05-25 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd derivados de quinolina e de quinazolina, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos
JP2004530690A (ja) 2001-05-16 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性薬剤として有用なジアリールウレア誘導体
CA2448626A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
RU2316326C2 (ru) * 2001-12-03 2008-02-10 Байер Фамэсьютиклс Копэрейшн Способ и композиция для лечения ракового заболевания, тозилат и фармацевтически приемлемые соли n-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-n'-(4-(2-(n-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины
WO2003056036A2 (en) 2001-12-21 2003-07-10 The Wellcome Trust Genes
EP2324825A1 (en) * 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
AU2003210969A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
ES2378670T3 (es) 2002-02-11 2012-04-16 Bayer Healthcare, Llc Aril ureas como inhibidores de cinasas
US7041669B2 (en) 2002-02-25 2006-05-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-benzofused urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
AR038703A1 (es) 2002-02-28 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol y uso como inhibidor de quinasa p i 3
CN1678311A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 诺沃挪第克公司 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
AU2003301430A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-04 Kirin Beer Kabushiki Kaisha N-{2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy)phenyl}-n'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
CA2511970C (en) * 2003-01-14 2012-06-26 Cytokinetics, Inc. Urea derivatives useful in the treatment of heart failure
WO2004078748A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
UY28213A1 (es) * 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
MXPA05009103A (es) * 2003-02-28 2006-04-18 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina utiles en el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos, por angiogenesis, e inflamatorios.
KR20050110693A (ko) * 2003-03-24 2005-11-23 메르크 파텐트 게엠베하 Ｒａｆ-키나아제 억제제로서 유용한 옥사미드 유도체
JP2006521345A (ja) * 2003-03-28 2006-09-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節剤
EP1633758B1 (en) 2003-05-15 2011-11-23 Arqule, Inc. Imidazothiazoles and imidazoxazole derivatives as inhibitors of p38
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
CA2531485C (en) * 2003-07-07 2013-03-26 Merck Patent Gmbh Malonamide derivatives
AU2004259760B9 (en) 2003-07-23 2011-02-03 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
WO2005048953A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as kinase modulators
DK1723128T3 (da) 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
JP2007532615A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
EP2295427A1 (en) 2004-04-30 2011-03-16 Bayer HealthCare, LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
ES2340179T3 (es) * 2004-05-12 2010-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas de urea del receptor p2y1 utiles en el tratamiento de afecciones tromboticas.
MXPA06013118A (es) * 2004-05-12 2007-02-28 Schering Corp Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina.
MY144470A (en) 2004-06-17 2011-09-30 Cytokinetics Inc Compounds, compositions and methods
WO2006010082A1 (en) 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
CA2576297C (en) 2004-08-12 2011-01-25 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
DE602005013990D1 (de) 2004-09-17 2009-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
EP1645556A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazine-benzoylamide derivatives useful as pharmaceutical agents
EP1809636A1 (en) 2004-10-19 2007-07-25 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
PL1858877T3 (pl) 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
AU2006204790B2 (en) * 2005-01-14 2012-08-23 Gilead Connecticut, Inc. 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity
MX2007010856A (es) 2005-03-07 2007-11-12 Bayer Healthcare Ag Composicion farmaceutica que comprende una difenilurea sustituida con omega-carboxiarilo para el tratamiento del cancer.
DE102005015253A1 (de) 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US8299252B2 (en) 2005-08-05 2012-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrazolopyridine and pyrrolopyridine multikinase inhibitors
DE102005037499A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007059202A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bayer Healthcare Ag Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
MX2008006979A (es) * 2005-12-01 2009-01-14 Bayer Healthcare Llc Compuestos de urea utiles en el tratamiento contra el cancer.
WO2007070683A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007078839A2 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2007075650A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2007076460A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
AU2007227495B2 (en) 2006-03-17 2013-02-21 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
MX2008013427A (es) 2006-04-19 2008-11-04 Novartis Ag Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r.
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
CA2652926A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
DE102006029795A1 (de) * 2006-06-27 2008-01-03 Schebo Biotech Ag Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008076883A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US20100150863A1 (en) 2006-12-20 2010-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Hydroxy methyl phenyl pyrazolyl urea compound useful in treatment of cancer
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
AU2008251723A1 (en) * 2007-04-20 2008-11-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008153947A2 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as raf kinase modulators
CA2696776C (en) 2007-09-19 2015-12-15 Ambit Biosciences Corporation Solid forms comprising n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
AU2009222144A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Pyrazole [3, 4-b] pyridine Raf inhibitors
TW200940540A (en) 2008-02-29 2009-10-01 Array Biopharma Inc RAF inhibitor compounds and methods of use thereof
MY159230A (en) * 2008-10-02 2016-12-30 Respivert Ltd P38 map kinase inhibitors
US8299074B2 (en) * 2008-12-11 2012-10-30 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
US9078902B2 (en) 2009-06-09 2015-07-14 Nantbioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US8877924B2 (en) 2009-06-09 2014-11-04 NantBio Inc. Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
UA105813C2 (uk) 2009-11-06 2014-06-25 Плексікон, Інк. Сполуки-інгібітори кіназ та фармацевтична композиція (варіанти)
EP2556067B1 (en) 2010-04-08 2016-02-24 Respivert Limited Pyrazolyl ureas as p38 map kinase inhibitors
RU2560683C2 (ru) 2010-06-25 2015-08-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство, задействующее соединения с ингибирующим эффектом к киназам в комбинации
WO2012008564A1 (ja) * 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
JP5789259B2 (ja) 2010-07-16 2015-10-07 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
JP2013531067A (ja) 2010-07-19 2013-08-01 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 疾病及び状態の処置及び予防のためのフルオロ置換オメガ−カルボキシアリールジフェニル尿素を用いた組み合わせ薬
PE20141360A1 (es) 2011-02-07 2014-10-13 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasas e indicaciones para los mismos.
KR101762999B1 (ko) 2011-04-18 2017-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2014015056A2 (en) * 2012-07-17 2014-01-23 Washington University Anti-mucus drugs and uses therefor
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2015066490A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
US10392381B2 (en) 2014-07-18 2019-08-27 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
DK3180335T3 (da) 2014-08-11 2021-08-09 Angion Biomedica Corp Cytokrom-p450-inhibitorer og anvendelser deraf
KR102512940B1 (ko) 2014-08-28 2023-03-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
JP6538154B2 (ja) 2014-09-10 2019-07-03 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｅｔ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）キナーゼ阻害剤としてのピリジン誘導体
CR20170094A (es) 2014-09-10 2017-05-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret)
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
CN107531631B (zh) 2014-12-31 2021-09-03 安吉昂生物医药公司 用于治疗疾病的方法和药剂
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
WO2016204193A1 (ja) 2015-06-16 2016-12-22 株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ 抗がん剤
KR102587702B1 (ko) 2015-08-20 2023-10-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
CA3034332A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-22 Ichan School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer
CN106866571B (zh) * 2017-01-20 2018-06-29 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
AU2018219637B2 (en) 2017-02-08 2023-07-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
MX2019013014A (es) 2017-05-16 2020-08-06 Eisai R&D Man Co Ltd Tratamiento de carcinoma hepatocelular.
AU2019215081B2 (en) 2018-01-31 2024-07-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
EA202091763A1 (ru) 2018-01-31 2020-12-14 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия для лечения мастоцитоза
CA3093025A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
CN110903245B (zh) * 2018-09-17 2022-11-22 南京药石科技股份有限公司 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法
KR20220038696A (ko) * 2019-07-19 2022-03-29 아나제네시스 바이오테크놀로지스 에스.에이.에스. 폴리방향족 우레아 유도체 및 근육 질환 치료에서의 이들의 용도
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
HRP20231699T1 (hr) 2019-12-30 2024-05-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene
CN118948773A (zh) 2019-12-30 2024-11-15 德西费拉制药有限责任公司 1-(4溴-5-(1乙基-7-(甲氨基)-2侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3基)-2氟苯基)-3-苯基脲的组合物
US12391658B2 (en) 2020-02-18 2025-08-19 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
CN113966331B (zh) * 2020-03-11 2024-04-12 暨南大学 含脲结构的三芳环化合物及其应用
WO2022135442A1 (zh) * 2020-12-22 2022-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2024126777A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3754887A (en) * 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
JPS5031039A (cs) * 1973-07-27 1975-03-27
US3990879A (en) * 1974-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds
US4183854A (en) * 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US4042372A (en) * 1976-11-19 1977-08-16 Eli Lilly And Company Substituted thiadiazolotriazinediones and method of preparation
JPS5386033A (en) * 1977-10-20 1978-07-29 Shionogi & Co Ltd Herbicides
DE3612830A1 (de) * 1986-04-16 1987-10-22 Basf Ag Thiadiazolylharnstoff enthaltendes mittel zur entblaetterung von pflanzen
FR2639636B1 (fr) * 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
PT98927A (pt) * 1990-09-13 1992-07-31 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de piridil-indolil-ureias
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US5185358A (en) * 1991-06-24 1993-02-09 Warner-Lambert Co. 3-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
WO1993018028A1 (en) * 1992-03-12 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5ht1c antagonists
WO1994014801A1 (en) * 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
KR970706242A (ko) * 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US5814646A (en) * 1995-03-02 1998-09-29 Eli Lilly And Company Inhibitors of amyloid beta-protein production
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
WO1997040028A1 (en) * 1996-04-23 1997-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme
GB9623833D0 (en) * 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
ATE399007T1 (de) * 1997-05-23 2008-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Raf kinase hemmer
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
MXPA00006233A (es) * 1997-12-22 2002-09-18 Bayer Ag Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
ID26328A (id) * 1997-12-22 2000-12-14 Bayer Ag Penghambat raf kinase menggunakan urea heterosiklik tersubstitusi aril dan heteroaril

Also Published As

Publication number Publication date
IL136767A0 (en) 2001-06-14
UA71904C2 (en) 2005-01-17
JP2001526220A (ja) 2001-12-18
DE69831013D1 (de) 2005-09-01
NO20003232L (no) 2000-08-21
ID26620A (id) 2001-01-25
HUP0101704A3 (en) 2002-12-28
ES2153340T1 (es) 2001-03-01
JP2010065041A (ja) 2010-03-25
EP1047418A1 (en) 2000-11-02
JP2010065042A (ja) 2010-03-25
NZ505844A (en) 2003-10-31
SK9632000A3 (en) 2001-03-12
HUP0101704A2 (hu) 2001-12-28
CZ299156B6 (cs) 2008-05-07
GR20010300007T1 (en) 2001-02-28
DE1047418T1 (de) 2001-05-03
PL205321B1 (pl) 2010-04-30
NO20003232D0 (no) 2000-06-21
IL136767A (en) 2007-07-24
ATE300299T1 (de) 2005-08-15
EP1047418B1 (en) 2005-07-27
BG64984B1 (bg) 2006-11-30
CN1290164A (zh) 2001-04-04
HK1029052A1 (en) 2001-03-23
BR9814374B1 (pt) 2013-09-17
BG104597A (en) 2001-02-28
RU2232015C2 (ru) 2004-07-10
JP4437270B2 (ja) 2010-03-24
AU2198999A (en) 1999-07-12
ES2153340T3 (es) 2006-02-01
CN1149085C (zh) 2004-05-12
CA2315717C (en) 2011-02-01
KR20010033443A (ko) 2001-04-25
KR100571588B1 (ko) 2006-04-17
CU23126A3 (es) 2006-04-18
CA2315717A1 (en) 1999-07-01
EP1047418A4 (en) 2001-02-07
DE69831013T2 (de) 2006-04-20
PL343083A1 (en) 2001-07-30
SK286213B6 (sk) 2008-05-06
NO326150B1 (no) 2008-10-06
WO1999032106A1 (en) 1999-07-01
CN100360507C (zh) 2008-01-09
TR200002618T2 (tr) 2001-04-20
CN1544420A (zh) 2004-11-10
DK1047418T3 (da) 2005-11-21
BR9814374A (pt) 2002-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20002350A3 (cs) Substituované heterocyklické močoviny, farmaceutické přípravky je obsahující a jejich použití
US20120129893A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Substituted Heterocyclic Ureas
KR100622138B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해
AU2008252068B2 (en) Inhibition of Raf Kinase Using Substituted Heterocyclic Ureas
US7329670B1 (en) Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
CA2315646C (en) Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
AU2003204708B2 (en) Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
HK1029052B (en) Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
MXPA00006226A (en) Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
MXPA00006228A (en) Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121222