CN102395575A - p38 MAP激酶抑制剂 - Google Patents

p38 MAP激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102395575A
CN102395575A CN2010800158000A CN201080015800A CN102395575A CN 102395575 A CN102395575 A CN 102395575A CN 2010800158000 A CN2010800158000 A CN 2010800158000A CN 201080015800 A CN201080015800 A CN 201080015800A CN 102395575 A CN102395575 A CN 102395575A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
cell
cancer
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800158000A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102395575B (zh
Inventor
伊藤一洋
P·斯特隆
W·G·拉佩波特
P·J·默里
J·金-昂德伍德
J·G·威廉斯
S·奥尼安斯
C·E·沙伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Respivert Ltd
Original Assignee
Respivert Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Respivert Ltd filed Critical Respivert Ltd
Publication of CN102395575A publication Critical patent/CN102395575A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102395575B publication Critical patent/CN102395575B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，包括所有立体异构体和互变异构体，其为p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂(本文称作p38 MAP激酶抑制剂)，特别是其α和γ激酶亚型，以及其在治疗中包括在药物组合物中的用途，特别在治疗炎性疾病包括肺部炎性疾病例如COPD中的用途。

Description

p38 MAP激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及作为p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂(本文称为p38MAP激酶抑制剂)特别是其α和γ激酶亚型抑制剂的化合物，，以及其在治疗中(包括在药物组合物中)的用途，特别是在治疗炎性疾病包括肺部炎性疾病例如COPD中的用途。
发明背景
已鉴定四种p38 MAPK同工型(分别为α、β、γ和δ)，每种表现出组织特异性表达模式。p38 MAPKα和β同工型遍在表达于全身并存在于许多不同的细胞类型中。一些已知的小分子p38 MAPK抑制剂抑制p38 MAPKα和β同工型。由于这些同工型的遍在表达模式和化合物的脱靶效应，因此早期的化合物具有高毒性。最近的抑制剂经过改进而对p38 MAPKα和β同工型具有高度选择性和更大安全限度(safety margin)。
对p38 MAPKγ和δ同工型的了解较少。这些同工型在特定组织/细胞中表达(与p38α和p38β同工型不同)。p38 MAPK-δ同工型更多地表达于胰腺、睾丸、肺、小肠和肾。还大量存在于巨噬细胞中(Smith，S.J.(2006)Br.J.Pharmacol.149：393-404)并在嗜中性粒细胞、CD4+T细胞和内皮细胞中可检测到(www.genecard.org，Karin，K.(1999)J.Immunol.)。对p38 MAPKγ的表达知之甚少，但其更多地表达于脑、骨骼肌和心脏，以及淋巴细胞和巨噬细胞(www.genecard.org)。
目前还未获得p38 MAPK-γ和-δ的选择性小分子抑制剂，但已知现有化合物BIRB 796具有泛-同工型抑制活性。与抑制p38 MAPKα所需的浓度相比，观察到p38γ和p38δ的抑制需要更高浓度的该化合物(Kuma，Y.(2005)J.Biol.Chem.280：19472-19479)。BIRB 796也减少上游激酶MKK6或MKK4对p38 MAPK或JNK的磷酸化。Kuma讨论了以下可能性，即由抑制剂结合到MAPK引起的构象变化可影响其针对上游激活剂的磷酸化位点和停靠位点的结构，从而减少p38MAPK或JNK的磷酸化。
p38 MAP激酶被认为在许多参与启动和维持人疾病的慢性、持续性炎症例如严重哮喘和COPD的信号转导途径中起关键作用。现有大量文献证明，p38 MAP激酶由一系列促炎细胞因子激活且其激活导致另外的促炎细胞因子的募集和释放。事实上，一些临床研究的数据表明，在用p38 MAP激酶抑制剂治疗期间，患者疾病活性发生了有益变化。例如Smith，S.J.(2006)Br.J.Pharmacol.149：393-404描述了p38MAP激酶抑制剂对TNFα(而非IL-8)从人PBMC释放的抑制作用。提出了p38 MAP激酶抑制剂在治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)中的用途。已证明靶向p38 MAPKα/β的小分子抑制剂有效降低获自COPD患者(通常对皮质类固醇不敏感)的细胞和组织(Smith，S.J.(2006)Br.J.Pharmacol.149：393-404)以及体内动物模型(Underwood，D.C等(2000)279：895-902；Nath，P等(2006)Eur.J.Pharmacol.544：160-167；Medicherla S等(2008)J.Pharm.Exp.Ther.324：921-929)的各种炎症参数。Irusen及其同事也提出p38MAPKα/β可能通过降低细胞核内糖皮质类固醇受体(GR)的结合亲和力参与皮质类固醇不敏感性(Irusen，E等，(2002)J.Allergy Clin.Immunol.，109：649-657)。Lee等(2005)CurrentMed.Chem.12，：2979-2994描述了使用一系列包括AMG548、BIRB796、VX702、SCIO469和SCIO323的p38 MAP激酶抑制剂的临床经验。
有报道指出，COPD是一种其中潜在炎症基本上抵抗吸入皮质类固醇抗炎作用的病症。因此，治疗COPD的有效策略最好是开发一种介入物(intervention)，其既具有内在抗炎作用而且还能增加COPD患者肺组织对吸入皮质类固醇的敏感性。最近Mercado等发表的(2007)American Thoracic Society Abstract A56)证明p38γ沉默具有恢复对皮质类固醇敏感性的潜能。因此p38 MAP激酶抑制剂用于治疗COPD和严重哮喘的用途可具有“双尖”益处。
大量的证据充分表明呼吸道病毒感染在启动哮喘和/或COPD患者恶化(exacerbations)方面的作用。恶化需要增加治疗强度以重建疾病症状学控制。如果严重，恶化可导致住院治疗或，在最极端的情况，导致患者死亡。通常与恶化相关联的病毒包括鼻病毒、流感和呼吸道合胞病毒。已知细胞对这些病毒的应答包括ICAM1(细胞间粘着分子1)的上调和细胞因子的释放以及病毒颗粒的复制。已有一些关于p38MAP激酶抑制剂对这些病毒应答作用的研究并且一些报道表明，可用p38 MAP激酶抑制剂检测保护作用。特别地，一些报道表明可在体外用已知化合物SB203580抑制病毒诱导的IL-8的释放。值得注意的是，在临床前体内模型中评估药剂降低鼻病毒诱导的炎症和病毒复制的功效仍是重大挑战。然而，存在已充分建立的体内小鼠流感模型和豚鼠副流感模型。
使用p38 MAP激酶抑制剂治疗人慢性炎性疾病的主要障碍为患者身上观察到的毒性。这已足够严重，从而导致许多取得进步的化合物退出临床开发，包括上述具体提到的那些化合物。仍有必要鉴定和开发治疗上用作p38 MAP激酶抑制剂的新型化合物，其具有提高的治疗潜能，特别地在适宜治疗剂量下更有效、作用时间更长和/或毒性更小。本发明的目标是提供一种抑制例如具有某些亚型特异性的p38 MAP激酶的化合物，其显示良好的抗炎潜能。
发明概述
本发明提供了一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括其所有立体异构体和互变异构体
Figure BPA00001445874500041
式(1)化合物的系统命名为N-(4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺。
发明详述
化合物(1)盐的实例包括所有药学上可接受的盐，例如，而不限于，强无机酸的酸加成盐例如HCl和HBr盐和强有机酸的加成盐例如甲磺酸盐。
如本文下述所用的，式(1)化合物的定义意欲包括盐、溶剂合物和所述化合物的所有互变异构体，除非上下文另外特别指明。溶剂合物的实例包括水合物。
本发明延伸至式(1)化合物的前药，即体内分解和/或代谢以提供活性式(1)化合物的化合物。前药的一般实例包括简单的酯类、和其它酯类例如混合碳酸酯类、氨基甲酸酯类、苷类、醚类、缩醛类、和缩酮类。
本发明的另一方面提供一种或多种式(1)化合物的代谢产物，特别是保持一种或多种式(1)化合物治疗活性的代谢产物。本文所用的代谢产物为式(1)化合物代谢而体内产生的化合物，例如但不限于氧化代谢产物和/或例如从O-脱烷基反应生成的代谢产物。
本公开的化合物包括那些特定原子为天然存在的或非天然存在的同位素的化合物。在一个实施方案中，同位素为稳定同位素。因此本公开的化合物包括，例如含氘化合物等。
本公开还延伸至本文所定义化合物的所有多晶型物。
制备式(1)化合物路线的实例如下述方案1所示。
方案1
Figure BPA00001445874500051
因此可通过包括将式(8)化合物与式(A)化合物反应的方法制备式(1)化合物：
其中LG1为离去基团，例如卤素，例如氯。
该反应适宜在碱(例如N，N-二异丙基乙胺)存在下进行。
可通过将式(7)化合物与式(6)化合物和式(B)化合物反应制备式(8)化合物：
Figure BPA00001445874500062
其中LG2和LG3各自独立代表离去基团(例如LG2为Cl3CO-且LG3为Cl。或者LG2和LG3可相同，例如LG2和LG3均代表咪唑基或卤素例如氯)。
本反应适宜使用化学敏感基团的适当保护基在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中进行。
式(6)化合物可通过以下方法制备：例如在适宜的催化剂例如均相钯催化剂存在下使式(4a)化合物与式(C)化合物反应，随后去除胺保护基。
Figure BPA00001445874500071
其中P1为适宜的胺保护基且LG4代表离去基团例如氯，
Figure BPA00001445874500072
例如，当保护基为叔-丁氧基羰基时，其可通过用含TFA的二氯甲烷处理来去除。
可通过保护式(3a)化合物来制备式(4a)化合物。
Figure BPA00001445874500073
例如使用二碳酸二-叔-丁酯和DMAP，其中LG4代表离去基团，例如氯。
可通过在适宜反应条件下，例如在强碱例如叔-丁醇钾和N-甲基吡咯烷酮(1-甲基吡咯烷-2-酮)存在下，将式(2)化合物与式(D)化合物反应制备式(3a)化合物：
Figure BPA00001445874500081
根据式(3)化合物，其中LG4代表离去基团，例如卤素原子，例如氯。
也可通过方案2表示的方法制备式(1)化合物。
方案2
Figure BPA00001445874500082
因此可通过例如在适宜偶联剂，例如1，1-羰基-二咪唑存在下将式(7)化合物与式(12)化合物反应制备式(1)化合物：
Figure BPA00001445874500091
可通过还原式(11)化合物制备式(12)化合物：
Figure BPA00001445874500092
该还原反应可在氢化条件下经适宜催化剂例如披钯碳进行，或者可用适宜还原剂例如含铁粉的乙酸用化学方法进行。
可通过将式(10)化合物与式(A)化合物反应制备式(11)化合物：
Figure BPA00001445874500093
其中LG1代表如上定义的离去基团。
该反应可在适宜溶剂例如二氯甲烷中在适宜非亲核碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下进行。
可通过例如在碱例如氢化钠和适宜溶剂例如DMF存在下使式(9)化合物与式(E)化合物反应制备式(10)化合物：
Figure BPA00001445874500101
其中基团NR1R2为胺或适当保护的衍生物。其中NR1R2不为-NH2，应理解的是，必须包括适宜的脱保护步骤以得到式(10)化合物。
式(2)、(7)、(9)、(A)、(B)、(C)、(D)和(E)的化合物可市售获得或为已知的或为新型化合物且可容易地通过常规方法制备。参见例如Regan，J.等；J.Med.Chem.，2003，46，4676-4686，WO00/043384，WO2007/087448和WO2007/089512。
在上述一个或多个反应期间，可能需要保护基以保护化学敏感基团，从而确保该方法可进行和/或有效。因此，若需要或必要，可使用常规保护基来保护中间体化合物。保护基和其去除方法描述在“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts编写，John Wiley & Sons Inc出版；第四版，2006，ISBN-10：0471697540。
本文所述的新型中间体构成本发明的一方面。
式(1)化合物为p38 MAP激酶抑制剂且在一方面该化合物可用于治疗疾病，例如COPD和/或哮喘。
意想不到的是，与其它已知p38 MAP激酶抑制剂例如BIRB796相比，该化合物似乎作用时间长和/或作用持续。
在一个实施方案中，式(1)化合物为p38 MAPKα和/或γ亚型抑制剂。
本文所用作用持续涉及化合物与靶标(例如受体)的解离速率或解离常数。解离速率低可导致持续。
低解离速率联同高结合速率促使提供有效治疗实体(therapeuticentity)。
式(1)化合物可在体内有效。
通常，迄今已开发的现有化合物意在用于口服。此策略涉及通过适当的药代动力学概况优化达到其作用持续时间的化合物。这就确保在给药后与给药间建立并保持足够药物浓度以提供临床益处。该方法不可避免的后果是所有身体组织，特别是肝和肠，可能接触该药物的治疗活性浓度，而不论它们是否受到所治疗疾病的不利影响。
备选的策略是设计将药物直接给予到炎症器官的治疗方法(局部治疗)。尽管该方法不适宜用于治疗所有的慢性炎性疾病，但已广泛用于肺病(哮喘、COPD)、皮肤病(特应性皮炎和牛皮癣)、鼻疾病(变应性鼻炎)和胃肠疾病(溃疡性结肠炎)。
在局部治疗中，功效的实现可通过(i)确保药物具有持续作用时间并停留在相关器官以减小全身性毒性的风险或(ii)产生一种形成活性药物“库”的制剂，可有效维持所需的药物作用。方法(i)的实例为抗胆碱能药tiotropium(Spiriva)，其局部给予到肺，用作COPD的疗法，且其对其靶受体具有格外高地亲和力，导致非常低的解离速率，因此作用时间持续。
在本公开的一方面，式(1)化合物特别适用于局部递送，例如局部递送到肺，特别用于治疗呼吸系统疾病，例如慢性呼吸系统疾病例如COPD和/或哮喘。
在一个实施方案中，式(1)化合物适用于使患者(已不响应此类治疗方案)对用皮质类固醇治疗敏化。
式(1)化合物也可用于治疗类风湿性关节炎。
式(1)化合物可具有抗病毒性质，例如预防细胞(例如呼吸上皮细胞)感染小RNA病毒(具体为鼻病毒、流感或呼吸道合胞病毒)的能力。
因此认为该化合物为抗病毒剂，特别是适用于预防、治疗或改善小RNA病毒感染，例如鼻病毒感染、流感或呼吸道合胞病毒。
在一个实施方案中，式(1)化合物能够降低由病毒感染诱导的炎症，例如鼻病毒感染和特别是导致细胞因子(例如IL-8)特别是在体内释放的病毒感染。此活性可例如按本文实施例所述的在体外采用鼻病毒诱导的IL-8测定来测试。
在一个实施方案中，式(1)化合物能够降低鼻病毒，特别是在体内，诱导的ICAM1表达。ICAM1为所谓的大沟鼻病毒血清型(major grooverhinovirus serotype)用于感染细胞的受体机制。例如可通过本文实施例所述的方法测定该活性。
预期的是，上述性质使式(1)化合物特别适用于治疗和/或预防具有一种或多种以下慢性病症的患者和/或免疫抑制患者(例如器官移植后患者)的恶化(特别是病毒恶化)：例如充血性心力衰竭、COPD、哮喘、糖尿病、癌症。
具体地，式(1)化合物可用于治疗一种或多种呼吸系统病症，包括COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、肉样瘤病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎，特别是哮喘和COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)。
式(1)化合物可用于治疗一种或多种可通过局部(topical或local)疗法治疗的病症，包括过敏性结膜炎、结膜炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎或骨关节炎继发性炎症关节。
还预期的是，式(1)化合物可用于治疗一些其他病症，包括类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质，抑制肿瘤生长和转移，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤。
当患者病症不响应皮质类固醇治疗时，式(1)化合物还可使患者病症对所述治疗重新敏感。
此外，本发明提供一种包含本公开化合物以及任选一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
稀释剂和载体可包括适用于胃肠外给药、口服给药、局部给药、粘膜给药和直肠给药的稀释剂和载体。
如上所述，可制备所述组合物用于例如胃肠外、皮下、肌内、静脉内、关节内或关节周围给予，特别是液体溶液或悬浮液的形式；用于口服给予，特别是片剂或胶囊剂的形式；用于局部给予例如肺或鼻内给予，特别以粉末、鼻滴剂或气雾剂的形式，和经皮肤给予；用于粘膜给予至例如口腔、舌下或阴道粘膜以及用于直肠给予例如以栓剂的形式。
组合物可合宜地以单位计量形式给予且可通过药物技术领域熟知的任何方法制备，例如如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA.，(1985)所述。胃肠外给药的制剂可包含作为赋形剂的无菌水或盐水、烷二醇例如丙二醇、聚烷二醇例如聚乙二醇、植物油、氢化萘等。用于经鼻给药的制剂可为固体且可包含赋形剂例如乳糖或葡聚糖，或可为用于鼻滴剂或定量喷雾的形式的水性或油性溶液，。用于含服的典型赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预凝胶淀粉等。
适用于口服的组合物可包括一种或多种生理学上相容的载体和/或赋形剂且可为固体或液体形式。片剂和胶囊可与粘合剂一起制备，粘合剂例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；润滑剂例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；和表面活性剂例如月桂基硫酸钠。液体组合物可包含常规添加剂例如助悬剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、糖浆、明胶、羧甲基纤维素或可食脂肪；乳化剂例如卵磷脂或阿拉伯胶；植物油例如杏仁油、椰子油、鳕鱼肝油或花生油；防腐剂例如丁基羟基茴香醚(BHA)和丁基羟基甲苯(BHT)。液体组合物可包封入例如明胶中以提供单位剂型。
固体口服剂型包括片剂、两片硬壳胶囊和软弹性明胶(SEG)胶囊。
干壳制剂通常包括约40％-60％浓度的明胶、约20％-30％浓度的增塑剂(例如甘油、山梨醇和或丙二醇)以及约30％-40％浓度的水。还可存在其它材料例如防腐剂、染料、遮光剂和矫味剂。液体填充材料包括已溶解、溶液化或分散的固体药物(用助悬剂例如蜂蜡、氢化蓖麻油或聚乙二醇4000)或溶媒或溶媒组合(例如矿物油、植物油、甘油三酯、二醇、多元醇和表面活性剂)中的液体药物。
式(1)化合物适宜局部给予到肺。因此，依照本发明，我们提供了包括本公开化合物和任选的一种或多种局部可接受的稀释剂或载体的药物组合物。局部给药到肺可通过使用气雾剂实现。气雾剂通常包括混悬或溶解于适宜气雾推进剂中的活性成分，所述气雾推进剂例如氯氟烃(CFC)或氢氟烷(HFC)。合适的CFC推进剂包括三氯一氟甲烷(推进剂11)、二氯四氟甲烷(推进剂114)和二氯二氟甲烷(推进剂12)。适宜的HFC推进剂包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。推进剂通常包括吸入组合物总重量的40％-99.5％例如40％-90％。制剂可包括赋形剂，包括助溶剂(例如乙醇)和表面活性剂(例如卵磷脂、三油酸山梨坦等)。气雾剂包装在罐中且通过计量阀递送适当剂量(例如由Bespak，Valois或3M提供)。
局部给予到肺也可通过使用非增压制剂例如水溶液或悬浮液而实现。这可通过雾化器的方式给予。局部给予到肺也可通过使用干粉制剂而实现。干粉制剂将包含细碎形式的本公开化合物，通常质量中值直径(mass mean aerodynamic diameter，MMAD)为1-10微米。该制剂通常包含局部可接受的稀释剂例如乳糖，通常为大粒度例如MMAD为100μm或超过100μm。干粉递送系统的实例包括SPINHALER、DISKHALER、TURBOHALER、DISKUS和CLICKHALER。
式(1)化合物具有治疗活性。在又一方面，本发明提供了用作药物的本公开化合物。因此，在另一方面，本发明提供了本文所述的用于治疗一种或多种上述病症的化合物。
在又一方面，本发明提供了本文所述的化合物在制备用于治疗一种或多种上述病症的药物中的用途。
在又一方面，本发明提供了治疗一种或多种上述病症的方法，其包括给予受试者有效量的本公开化合物或包含该化合物的药物组合物。
词语“治疗”意欲包含预防性治疗及治疗性治疗。
本公开化合物也可与一种或多种其他活性成分例如适用于治疗上述病症的活性成分联合给予。例如用于治疗呼吸系统病症的可能组合包括类固醇(例如布地奈德、倍氯米松二丙酸盐、丙酸氟替卡松、莫米松糠酸盐、氟替卡松糠酸盐)，β激动剂(例如特布他林、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗)和/或黄嘌呤(例如茶碱)的组合。其它适宜活性物包括抗胆碱能药例如tiotropium和抗病毒剂例如但不限于扎那米韦或奥塞米韦(oseltamivir)例如作为磷酸盐。其它抗病毒剂包括帕拉米韦和laninamivir。
下文所形成的与式(1)化合物的抗病毒性质相关的数据使得本发明人相信其他抗病毒疗法可用于治疗或预防患有呼吸系统疾病例如COPD和/或哮喘和/或一种或多种上文所列适应症的患者的恶化。因此在一方面，提供了抗病毒疗法例如但不限于扎那米韦或奥塞米韦(例如磷酸奥塞米韦)的以下用途，用于治疗或预防患有慢性病症例如充血性心力衰竭、糖尿病、癌症的患者或免疫抑制患者(例如器官移植后)的呼吸道病毒感染。
缩写
Figure BPA00001445874500151
Figure BPA00001445874500161
Figure BPA00001445874500171
Figure BPA00001445874500181
一般步骤
所有原材料和溶剂均获自市售来源或依据引用文献制备。在所述条件下，在Thales H-立方流反应器上进行氢化反应。有机溶液按常规经硫酸镁干燥。SCX购自Supelco，在使用之前用1M HCl水溶液处理。先用MeOH稀释待纯化的反应混合物并用几滴AcOH将其酸化。该溶液直接上样到SCX并用MeOH洗涤。随后通过用含1％NH3的MeOH洗涤将所需材料洗脱。使用所示量在Silicycle预装填的二氧化硅(230-400目，40-63μM)柱上进行柱色谱法。
制备型反相高效液相色谱：
Agilent Scala柱C18，5μm(21.2x50mm)，以28mL/min流速用含0.1％v/v甲酸的H2O-MeCN梯度洗脱10分钟，在215和254nm处使用UV检测。梯度信息：0.0-0.5min：95％H2O-5％MeCN；0.5-7.0min；从95％H2O-5％MeCN到5％H2O-95％MeCN倾斜(ramp)；7.0-7.9min：保持在5％H2O-95％MeCN；7.9-8.0min：返回至95％H2O-5％MeCN；8.0-10.0min：保持在95％H2O-5％MeCN。
分析方法
反相高效液相色谱：
Agilent Scalar柱C18，5μm(4.6x50mm)或Waters XBridge C18，5μm(4.6x50mm)以2.5mL/min流速用含0.1％v/v甲酸的H2O-MeCN梯度洗脱7min，在215和254nm处使用UV检测。梯度信息：0.0-0.1min：95％H2O-5％MeCN；0.1-5.0min；从95％H2O-5％MeCN到5％H2O-95％MeCN倾斜；5.0-5.5min：保持在5％H2O-95％MeCN；5.5-5.6min：保持在5％H2O-95％MeCN，流速增至3.5ml/min；5.6-6.6min：保持在5％H2O-95％MeCN，流速为3.5ml/min；6.6-6.75min：返回至95％H2O-5％MeCN，流速为3.5ml/min；6.75-6.9min：保持在95％H2O-5％MeCN，流速为3.5ml/min；6.9-7.0min：保持在95％H2O-5％MeCN，流速降至2.5ml/min。
1H NMR波谱：
Bruker Avance III 400MHz，使用残余非氘化溶剂作为参照。
方案1的实验步骤
4-(2-氯吡啶-4-基氧基)萘-1-胺(3)
Figure BPA00001445874500191
在-20℃下，将叔-丁醇钾(1.290g，11.50mmol)加入2-氯-4-氟吡啶(1.261g，9.58mmol)和4-氨基-1-萘酚氢氯化物(2)(750mg，3.83mmol)的搅拌NMP(40mL)溶液。将反应混合物温热至室温。2.5hr后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL然后2x80mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤，在真空中干燥并蒸发。该粗制品经过SCX捕获和用1％NH3的MeOH溶液洗脱释放，在真空中去除溶剂，从而得到褐色固体的4-(2-氯吡啶-4-基氧基)萘-1-胺(3)(1.019g，92％)m/z 271(M+H)+(ES+)。
4-(2-氯吡啶-4-基氧基)萘-1-N，N-二-叔-丁基氨基甲酸酯(4)
Figure BPA00001445874500192
在0℃下，将DMAP(0.034g，0.282mmol)和随后的二碳酸二-叔-丁酯(0.904g，4.14mmol)加入4-(2-氯吡啶-4-基氧基)萘-1-胺(3)(1.019g，3.76mmol)的搅拌THF(30mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后温热至RT。1.5hr后，将反应混合物冷却至0℃，并再加入二碳酸二-叔-丁酯(0.904g，4.14mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌15min然后置于RT。16hr后，将反应混合物用水(40mL)稀释并用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(75mL)冲洗，在真空中干燥并蒸发。粗材料通过快速柱色谱(SiO2；80g)用含0-40％EtOAc的异己烷洗脱来纯化，得到紫色固体的4-(2-氯吡啶-4-基氧基)萘-1-N，N-二-叔-丁基氨基甲酸酯(4)(0.892g，48％)：m/z 471(M+H)+(ES+)。
4-(4-(N，N-二-叔-丁基氨甲酰基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁 酯(5)
将4-(2-氯吡啶-4-基氧基)萘-1-N，N-二-叔-丁基氨基甲酸酯(4)(0.892g，1.894mmol)、叔-丁基氨基甲酸酯(0.666g，5.68mmol)、碳酸铯(0.926g，2.84mmol)、Pd2(dba)3(0.043g，0.047mmol)和XantPhos(0.055g，0.095mmol)的混合物混悬于THF(10mL)。将反应混合物用氮气彻底吹扫，并随后加热回流。15hr后，将该混合物冷却至RT，用水(35mL)稀释，并用EtOAc(35mL，25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，在真空中干燥并蒸发。粗材料通过快速柱色谱(SiO2；80g)用含0-30％EtOAc的异己烷洗脱来纯化，得到白色固体的4-(4-(N，N-二-叔-丁基氨甲酰基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁酯(5)(289mg，28％)：m/z 552(M+H)+(ES+)。
4-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-2-胺(6)
Figure BPA00001445874500211
在0℃下，将TFA(4mL)加入到4-(4-(N，N-二-叔-丁基氨甲酰基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁酯(5)(289mg，0.524mmol)的搅拌DCM(8mL)溶液。将所得混合物搅拌同时缓慢温热至RT。5hr后，真空去除挥发物，将剩余物吸收于MeOH(5mL)中并经过SCX捕获和用1％NH3的MeOH溶液洗脱来释放。真空去除溶剂得到棕-橙色油状的4-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-2-胺(6)(116mg，85％)：m/z 252(M+H)+(ES+)。
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)萘-1-基)-3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1H-吡 唑-5-基)脲(8)
Figure BPA00001445874500212
将NaHCO3饱和溶液(14mL)加入5-氨基吡唑(7)(0.206g，0.900mmol)的DCM(20mL)溶液。剧烈搅拌该混合物，将其冷却至0℃并将氯甲酸三氯甲酯(0.326mL，2.70mmol)以一部份加入。在0℃下，将该反应混合物再剧烈搅拌80min。分离各层，在真空中干燥并蒸发有机层，将所得橙色油在高真空下再干燥30min。将分离的异氰酸酯吸收入THF(6mL)中并在0℃氮气中保持。
在0℃下，将上述制备的等份异氰酸酯溶液(2mL，0.300mmol)加入4-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-2-胺(6)(116mg，0.462mmol)和DIPEA(241μl，1.385mmol)的搅拌THF(3mL)溶液中。将所得混合物搅拌，同时缓慢温热至RT。1.5h后，将另外等份的异氰酸酯THF溶液加入反应混合物中(1mL，0.150mmol)，在3.5h后再次加入(0.5mL，0.075mmol)。20hr后，加入水(30mL)并用EtOAc(2x30mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，在真空中干燥并蒸发。粗材料通过快速柱色谱(SiO2；120g)用异己烷中的25-100％[含5％MeOH的EtOAc]洗脱来纯化，，得到褐色油状的1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)萘-1-基)-3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(8)(127mg，49％)：m/z 507(M+H)+(ES+)。
N-(4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡 啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(1)
Figure BPA00001445874500221
将甲氧基乙酰氯(64.2μl，0.703mmol)缓慢加入含1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)萘-1-基)-3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(8)(89mg，0.176mmol)和DIPEA(153μl，0.878mmol)的THF混合物(5mL)中。在0℃下，将反应混合物再搅拌20min，然后温热至RT。2.5hr后，通过加入1％NH3的MeOH溶液(3mL)淬灭反应，并将所得混合物再搅拌45min。在真空中去除挥发物并将剩余物溶于MeOH(5mL)和AcOH(2mL)的混合物中，并经过SCX捕获和用1％NH3的MeOH溶液洗脱来释放。通过快速柱色谱(SiO2；12g)用异己烷中的0-60％[含5％MeOH的EtOAc]洗脱来纯化粗材料，得到白色固体的N-(4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(1)(62mg，61％)：m/z 579(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.29(9H，s)，2.40(3H，s)，3.31(3H，s)，3.99(2H，s)，6.41(1H，s)，6.70(1H，dd)，7.32-7.40(3H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.63-7.67(2H，m)，7.84(1H，dd)，7.97(1H，d)，8.09(1H，d)，8.19(1H，d)，8.79(1H，s)，9.13(1H，s)，10.02(1H，s)。
方案2的实验步骤
4-(4-硝基萘-1-基氧基)吡啶-2-胺(10)
Figure BPA00001445874500231
在0℃下，在氮气中，在30min内将NaH(60％分散于矿物油中，9.21g，230mmol)逐部份加入2-氨基吡啶-4-醇(23.0g，209mmol)的搅拌DMF(200mL)溶液中。将混合物温热至RT，在1hr后，将其冷却至0℃并加入1-氟-4-硝基萘(9)(40.0g，209mmol)的DMF(100mL)溶液。使反应混合物温热至RT，并在1.5hr后，用水(1L)稀释并用EtOAc(3x500mL)萃取。将有机萃取物合并并用水(3x700mL)和盐水(500mL)洗涤。将分离的黄色沉淀通过过滤收集，用水(500mL)洗涤并在真空中过夜干燥。将有机层在真空中干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将剩余物用乙腈(20mL)和醚(200mL)的混合物研磨，得到红色固体，其用异己烷(200mL)洗涤。将研磨得到的上清液在真空中蒸发，并通过快速柱色谱(SiO2，120g，异己烷中的30-100％EtOAc，梯度洗脱)纯化剩余物。该产物与先前分离的两种固体合并，吸收入MeOH(500mL)中并在真空中蒸发，得到黄色固体的4-(4-硝基萘-1-基氧基)吡啶-2-胺(10)(40.1g，65％)：m/z 282(M+H)+(ES+)。
2-甲氧基-N-(4-(4-硝基萘-1-基氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(11)
Figure BPA00001445874500241
在0℃，在氮气中，将甲氧基乙酰氯(18.53ml，203mmol)滴加至4-(4-硝基萘-1-基氧基)吡啶-2-胺(10)(40.0g，135mmol)和DIPEA(48.1mL，270mmol)的搅拌DCM(600mL)溶液中。将混合物温热至RT，1hr后，加入氨溶液(100mL，7M在MeOH中)并持续搅拌30min，在此期间沉淀形成。将该混合物在真空中蒸发，并将水(1L)加入剩余物中，得到红色悬浮液。逐加冰乙酸直至保持黄色(约5mL)。通过过滤收集固体并用水(300mL)洗涤，得到黄色固体的2-甲氧基-N-(4-(4-硝基萘-1-基氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(11)(44.1g，90％)：m/z 354(M+H)+(ES+)。
N-(4-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(12)
Figure BPA00001445874500242
在45℃下将2-甲氧基-N-(4-(4-硝基萘-1-基氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(11)(44.0g，125mmol)和铁粉(41.7g，747mmol)的搅拌乙酸(300mL)悬浮液加热。3hr后，将混合物冷却至RT，并将其缓慢且小心倒在固体Na2CO3(200g)上。混合物剧烈冒泡。使混合物在水(500mL)与EtOAc(500mL)之间分配。用固体Na2CO3将水层碱化至pH 11并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(3x500mL)萃取水层和硅藻土垫，将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液(500mL)洗涤，并在真空中干燥(MgSO4)和蒸发，得到紫色泡沫的N-(4-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(12)(35.0g，78％)：m/z 324(M+H)+(ES+)。
N-(4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡 啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(1)
Figure BPA00001445874500251
在RT下，在氮气中，在1hr内将3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-胺(7)(40.7g，178mmol)逐份加入CDI(28.8g，178mmol)的搅拌DCM(250mL)悬浮液中。1hr后，将所得深红色溶液在1hr内滴加至N-(4-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(12)(35.5g，99mmol)的搅拌DCM(1L)溶液中。1hr后，加入MeOH(100mL)，并将混合物保持在RT 16hr。将反应混合物在真空中蒸发，将剩余物吸收入DCM(500mL)中并用水和饱和NaHCO3水溶液(500mL)洗涤。将有机层在真空中干燥(MgSO4)、蒸发，并通过快速柱色谱(SiO2，800g，DCM中的2％MeOH，等度洗脱)纯化剩余物。从乙酸乙酯/庚烷(800mL的5∶3v/v混合物)重结晶该产物，得到白色粉末的N-(4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(1)(25.5g，45％)。实测值：C，68.41；H，5.93；N，14.36；C33H34N6O4所需值：C，68.49；H，5.92；N，14.52％。
生物试验
使用体外测定建立的式(1)化合物性质的概要如下所示。式(1)化合物的概况显示出与BIRB796显著差异。尽管两种化合物均为THP-1细胞和分化U937细胞中LPS-诱导的TNFα释放的有效且高效抑制剂(表1)，但BIRB796在我们研究的六个其它系统中表现不显著作用(NSE)，所述系统为：在分化U937细胞中LPS-诱导的IL-8释放(BIRB796 31％最大抑制；式(1)化合物IC50：7.9nM)；LPS-诱导IL-8从痰巨噬细胞释放(表2)；人支气管上皮细胞系BEAS2B细胞中聚I:C诱导的ICAM1表达(BIRB796在10ug/ml下不起作用；式(1)化合物IC50∶1.7nM)，BEAS2B细胞中鼻病毒-诱导的ICAM1表达(表2)；BEAS2B细胞中鼻病毒-诱导的IL-8释放(表2)以及鼻病毒在MRC5细胞中复制。与之显著相反，式(1)化合物在所有6个系统中均表现活性，且显示的效能水平等同于或超过U937细胞中LPS-诱导的TNFα释放所表现的效能水平。
表1：BIRB796与化合物(1)关于巨噬细胞p38 MAP激酶活性和LPS诱导的TNF-α活性的比较
a)d-U937细胞＝分化U937细胞
表2：BIRB796与化合物(1)的抗炎活性比较
Figure BPA00001445874500271
还进一步研究了这两种化合物抑制人胎肺成纤维细胞MRC5细胞中鼻病毒复制的潜能。已确定BIRB796在高达1.9μM浓度范围内对病毒复制不起作用。然而，我们研究了式(1)化合物的浓度作用曲线，发现5.2nM的浓度降低病毒效价1个对数级。
这些测定说明如下：
酶抑制测定
通过FRET使用用供体和受体荧光团标记的合成肽测定化合物的酶抑制活性(Z-LYTE，Invitrogen Ltd.，Paisley，UK)。在混有所需终浓度的化合物的HEPES缓冲液中稀释重组的磷酸化p38 MAPKγ(MAPK12：Millipore)，并在室温下孵育2小时。接着将FRET肽(2μM)和ATP(100M)加入酶/化合物的混合物中，孵育1hr。加入显影剂(蛋白酶)维持1hr，随后在荧光微量培养板读数器(Varioskan
Figure BPA00001445874500272
Flash，ThermoFisher Scientific)中检测。位点特异性蛋白酶仅切割非磷酸化肽并消除FRET信号。用香豆素发射(供体)与荧光素发射(受体)的比率计算各反应的磷酸化水平，比率越高表明磷酸化越高，比例越低表明磷酸化水平越低。计算各反应相对于非抑制对照的百分比抑制，根据浓度应答曲线计算半抑制浓度(IC50值)。
对于p38 MAPKα(MAPK14：Invitrogen)，通过确定下游分子MAPKAP-K2的活化/磷酸化而间接评价酶活性。在RT下，将p38MAPKα蛋白与测试化合物混合2hr。随后将p38α失活靶标MAPKAP-K2(Invitrogen)和作为MAPKAP-K2磷酸化靶标的FRET肽(2μM)、以及ATP(10μM)加入酶/化合物的混合物中，孵育1小时。然后加入显影剂，将混合物孵育1小时后进行荧光检测，从而完成该测定的实验方案。
U937细胞和THP-1细胞中LPS-诱导的TNFα释放：效能
通过与豆蔻酰佛波醇乙酯(PMA；100ng/ml)孵育48-72hr，使人单核细胞系U937细胞分化为巨噬细胞型细胞。若适宜，使细胞与最终浓度的化合物预孵育2hr。然后将细胞用0.1μg/ml LPS(来自大肠杆菌：O111:B4，Sigma)刺激4hr，收集上清液用于通过夹心ELISA测定TNF浓度(Duo-set，R&D systems)。对TNFα生成的抑制计算为：与溶媒对照相比在测试化合物各浓度下10g/ml BIRB796所实现的抑制的百分数。根据所得的浓度-应答曲线确定相对半有效浓度(R-EC50)。人单核细胞系THP-1也用于该测定。用3μg/ml LPS刺激THP-1细胞(来自大肠杆菌：O111:B4，Sigma)4hr，收集上清液用于确定TNFα浓度。
从所得浓度-应答曲线确定半抑制浓度(IC50)。
U937细胞中LPS诱导的IL-8释放：效能
通过与豆蔻酰佛波醇乙酯(PMA；100ng/ml)孵育48-72hr，人单核细胞系U937细胞分化为巨噬细胞型细胞。细胞与最终浓度的化合物预孵育2hr。然后将细胞用0.1μg/ml LPS(来自大肠杆菌：O111:B4，Sigma)刺激4hr，收集上清液用于通过夹心ELISA测定IL-8浓度(Duo-set，R&D systems)。通过与溶媒对照相比以测试化合物各浓度计算对IL-8生成的抑制。从所得浓度-应答曲线确定半抑制浓度(IC50)。
BEAS2B细胞中聚I:C诱导的ICAM-1诱导：效能
用Oligofectamine(Invitrogen，Carlsbad，CA)将聚I:C(1ug/ml)(Invivogen Ltd.，San Diego，CA)转染到BEAS2B细胞(人支气管上皮细胞，ATCC)。将细胞与最终浓度的化合物预孵育2hr。通过基于细胞的ELISA确定细胞表面ICAM1表达的水平。简而言之，在聚I:C转染18hr后，用含4％甲醛的PBS将细胞固定。在通过加入0.1％叠氮化纳和1％过氧化氢淬灭内源性过氧化物酶后，用洗涤缓冲液(含0.1％Tween的PBS：PBS-Tween)洗涤细胞。在用含5％牛奶的PBS-Tween封闭孔1hr后，在4℃下用1％BSA PBS中的抗-人ICAM-1抗体(CellSignaling Technology，Danvers，MA)过夜孵育细胞。用PBS-Tween洗涤细胞并与第二抗体(HRP-缀合的抗-兔IgG，Dako Ltd.，Glostrup，Denmark)孵育。通过加入底物检测ICAM-1信号，并用分光光度计用655nm参照波长在450nm读取吸光度。然后用PBS-Tween洗涤细胞，在结晶紫染色和1％SDS溶液洗脱后，通过在595nm处读取吸光度确定每个孔的总细胞数。测量的OD450-655读数除以每个孔OD595读数，以校正细胞数。通过与溶媒对照相比以测试化合物各浓度计算对ICAM-1表达的抑制。从所得浓度-应答曲线确定半抑制浓度(IC50)。
痰巨噬细胞测定
通过使健康志愿者吸入3％(w/v)高渗盐水的喷雾溶液而诱导痰液。然后加入二硫苏糖醇(0.02％最终)并用涡旋混合器剧烈混合直至痰液较不粘稠。将离心(1500rpm，10min)产生的细胞沉淀重悬于10％FCS RPMI-1640，通过在高结合板(CellBIND
Figure BPA00001445874500291
Corning Limited.UK)中板粘附分离痰巨噬细胞2hr。用RPMI-1640洗涤粘附的细胞，并用LPS(1ug/ml)刺激。在孵育4hr后，收集上清，使用Duoset ELISA显影试剂盒(R&D systems，Minneapolis，MN)测定IL-8产生。在LPS刺激2hr前加入化合物。
鼻病毒诱导的IL-8和ICAM-1
人鼻病毒RV16(HRV)获自美国典型培养物保藏中心(Manassas，VA)。通过用HRV感染Hela细胞生成病毒原种直至80％的细胞发生细胞病变。
用5MOI(感染复数为5)的HRV感染EAS2B细胞并在33℃下孵育2hr，温和振荡以便吸收。然后用PBS洗涤细胞，加入新鲜培养基并将细胞再孵育72hr。收集上清液，使用Duoset ELISA显影试剂盒测定IL-8浓度(R&D systems，Minneapolis，MN)。
通过基于细胞的ELISA确定ICAM-1表达细胞表面水平。在适当孵育后，用PBS中的4％甲醛将细胞固定。在通过加入0.1％叠氮化纳和1％过氧化氢淬灭内源性过氧化物酶后，用洗涤缓冲液(含0.05％Tween的PBS：PBS-Tween)将孔洗涤。在用PBS-Tween中的5％牛奶封闭孔1hr后，用5％BSA PBS-Tween中的抗-人ICAM-1抗体(1∶500)孵育细胞过夜。用PBS-Tween洗涤孔并与第二抗体(HRP-缀合的抗-兔IgG，Dako Ltd.)孵育。通过加入底物检测ICAM-1信号，并用分光光度计用655nm参照波长在450nm处读数。然后用PBS-Tween洗涤孔，在结晶紫染色和1％SDS溶液洗脱后，通过在595nm处读取吸光度确定每个孔的细胞数。测量的OD450-655读数除以每个孔OD595读数，以校正细胞数。在HRV感染2hr前以及感染2hr后当洗涤掉非感染HRV时，加入化合物。
鼻病毒-效价测定
用1MOI(感染复数为1.0)的HRV感染MRC5细胞(人肺成纤维细胞，ATCC)并在33℃孵育1hr，温和振荡以便吸收。然后用PBS洗涤细胞，加入新鲜培养基并将细胞再孵育96hr。收集上清，并制备10倍系列稀释的含病毒的上清液。所有滴定均通过以下方法进行：用系列稀释的上清液(10-1-10-5)感染汇合的单层Hela细胞，并在感染4天后通过MTT测定评价细胞病变作用。在每次处理中，感染50％Hela细胞所需病毒量计算为TCID50U/mL。在HRV感染24和2hr前以及感染1hr后当洗涤掉非感染HRV时，加入化合物。
小鼠中LPS诱导的嗜中性粒细胞积累
在LPS处理开始前，在所述时间(2-12hr范围内)，通过气管内路线，用溶媒或测试物质给予非禁食小鼠。在T＝0时，将小鼠置于暴露室(exposure chamber)并暴露于LPS。LPS攻击后8小时，使动物麻醉，
将导管插入气管并经气管导管通过注入1ml PBS到肺并取出而提取BALF。用Neubaur血细胞计数器测定BALF样品中总的以及有差异的白细胞数。在室温下，通过在200rpm离心5min制备BALF样品细胞离心涂片并用DiffQuik染色系统(Dade Behring)将其染色。用油浸显微镜对细胞计数。发现当在LPS攻击前2、8或12hr处理时，用化合物(1)治疗小鼠抑制嗜中性粒细胞积累到BALF(表3和4)
表3：化合物(1)的疗效
Figure BPA00001445874500311
结果表示为平均值±SEM，n＝8
表4：化合物(1)疗效
Figure BPA00001445874500312
Figure BPA00001445874500321
结果表示为平均值±SEM，n＝8
豚鼠中变应原诱导的嗜酸性粒细胞积累
用卵清蛋白免疫Dunkin Hartley豚鼠。在启动变应原攻击2hr前以最终给药剂量每12小时通过气雾剂给予6剂溶媒或实施例8(1.5mg/ml)(V级别，OVA；在30min内，使用De Vibliss超声雾化器2000雾化的10μg/mL溶液)。两组动物接受6剂实例8，而另外两组接受6剂的溶媒。OVA攻击8或24hr后(参见上述组别详情)，将导管插入气管并提取BALF。该步骤涉及通过气管导管将5ml PBS吸入到肺。用Neubaur血细胞计数器测定BAL流体样品中总的以及分化的白细胞数。在室温下，通过在200rpm离心5min制备BAL流体样品细胞离心涂片并用DiffQuik染色系统(Dade Behring)将其染色。用油浸显微镜按仪器操作(blind)对细胞计数。
在卵清蛋白攻击8和24hr后，研究发现用化合物(1)治疗豚鼠抑制嗜酸性粒细胞积累到BALF(表5)。
表5：变应原攻击后，BALF中的嗜酸性粒细胞抑制
Figure BPA00001445874500322
结果表示为平均值±SEM，n＝6
香烟模型
使用用于小型动物的香烟吸入实验系统(Tobacco SmokeInhalation Experiment System)(Model SIS-CS；Sibata ScientificTechnology，Tokyo，Japan)，将A/J小鼠(雄性，五周龄)暴露于香烟下(4％香烟，用压缩空气稀释)30min/天，为期11天。在最后一次香烟暴露后，经过鼻内给予测试物质(35μl的50％DMSO/PBS溶液)，每天治疗两次，为期三天。在最后一次给药12小时后，将动物麻醉，将导管插入气管并收集支气管肺泡灌洗液(BALF)。使用抗-小鼠MOMA2抗体(巨噬细胞)或抗-小鼠7/4抗体(嗜中性粒细胞)通过FACS分析(EPICS
Figure BPA00001445874500331
ALTRA II，Beckman Coulter，Inc.，Fullerton，CA，USA)确定肺泡巨噬细胞和嗜中性粒细胞的数目。
用化合物(1)治疗的结果如图1(嗜中性粒细胞)和图2(激活的肺泡巨噬细胞)所示。细胞数目的数据表示为平均值±SEM。据报道，用于本研究的香烟模型为皮质类固醇不响应系统(Medicherla S.等，(2008)；J.Pharmacol.Exp.Ther.324(3)：921-9)且已证实50μg/mL(35μl，每日两次，鼻内)的丙酸氟替卡松不抑制嗜中性粒细胞或巨噬细胞积累到气道，而同一剂量对LPS诱导的嗜中性粒细胞积累产生＞80％的抑制。然而，发现用化合物(1)治疗导致嗜中性粒细胞和激活的巨噬细胞数目剂量依赖性地显著减少。
卵清蛋白攻击/副流感感染模型
在第2和6天，用1ml标准盐水(腹腔内)中的100μg卵清蛋白(OVA)+100mg Al2(OH)3使雄性Dunkin-Hartley豚鼠(300-350g，n＝6/组)敏化。在第11和12天，将副流感病毒(PIV-3，106感染单位)或无病毒培养基经鼻滴入。从第10-15天用雾化的以下材料处理动物：每天剂量为1.5mg(初期研究已确定，该剂量的丙酸氟替卡松在用PIV3培养基处理的敏化动物中抑制卵清蛋白-介导的肺功能变化)的(i)丙酸氟替卡松或(ii)化合物(1)(每天0.15mg)或(iii)上述剂量的丙酸氟替卡松和化合物(1)的组合或(iv)溶媒(DMSO∶乙醇∶盐水，30∶30∶40％)。所有动物均在第15天用雾化的OVA(10μg/ml)攻击1hr并用全身体积描述法在24h内重复测定比气道传导率(specific airways conductance)(sGaw)。OVA攻击后sGaw的测量结果绘制为自基线变化的％。图3显示化合物1作为单一疗法的作用，而图4显示当其与丙酸氟替卡松联合给予时的作用。发现仅用化合物(1)治疗对卵清蛋白攻击的支气管缩肌起始应答(第1小时)不起作用，但显著抑制后续应答(治疗后2-12小时)。当联合给予丙酸氟替卡松时，卵清蛋白攻击诱发的起始和后续支气管缩肌应答均被抑制。
总结
体外生物实验表明式(1)化合物为p38 MAP激酶亚型α和γ强有效的抑制剂，其在体外抗炎活性(LPS诱导的从分化U937细胞和THP-1细胞释放TNFα)模型中具有良好功效。此外，式(1)化合物表现出意想不到的性质，即能抑制鼻病毒诱导的炎症和鼻病毒复制。
除非上下文另有要求，说明书和其后的权利要求书全文中词语“包括”及其变型例如“包含”和“含有”，应理解为意欲包含所述整体、步骤、一组整体或一组步骤，但不排除任一其它整体、步骤、一组整体或一组步骤。
本文所提及的所有专利和专利申请均通过引用以其整体结合到本文中。
本申请说明书和权利要求书的部分可用作任何后续申请优先权的基础。此类后续申请的权利要求可针对本文所述任何特征或特征组合。它们可为产品、组合物、方法或用途权利要求的形式且可包括例如但不限于以上权利要求。

Claims (9)

1.式(1)化合物或其药学上可接受的盐，包括所有其立体异构体和互变异构体
Figure FPA00001445874400011
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物联合一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
3.用作药物的权利要求1的式(1)化合物。
4.用于治疗或预防患者慢性呼吸系统疾病恶化的权利要求1的式(1)化合物或权利要求2的组合物，所述呼吸系统疾病例如COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、肉样瘤病、特发性肺纤维化。
5.用于治疗或预防以下病症、抑制肿瘤生长和转移的权利要求1的式(1)化合物或权利要求2的组合物，所述病症选自COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、肉样瘤病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、过敏性结膜炎、结膜炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎或骨关节炎继发性炎症关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质；所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤。
6.权利要求1的式(1)化合物或权利要求2的组合物在制备用于治疗或预防以下病症、抑制肿瘤生长和转移的药物中的用途，所述病症选自COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、肉样瘤病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、肺高血压、过敏性结膜炎、结膜炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎或骨关节炎继发性炎症关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质；所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤。
7.一种治疗病症、抑制肿瘤生长和转移的方法，所述病症选自COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、肉样瘤病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、过敏性结膜炎、结膜炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎或骨关节炎继发性炎症关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质；所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤，所述方法包括给予受试者有效量的权利要求1的式(1)化合物或权利要求2的药物组合物。
8.权利要求1的式(1)化合物或权利要求2的组合物，其用于治疗或预防患有慢性病症例如充血性心力衰竭、糖尿病、癌症的患者或免疫抑制患者例如器官移植后患者的呼吸道病毒感染。
9.权利要求1的式(1)化合物或权利要求2的组合物联合抗病毒治疗例如扎那米韦或奥塞米韦(例如磷酸奥塞米韦)，用于治疗或预防患有慢性病症例如充血性心力衰竭、糖尿病、癌症的患者或免疫抑制患者例如器官移植后患者的呼吸道病毒感染。
CN201080015800.0A 2009-04-03 2010-04-01 p38MAP激酶抑制剂 Expired - Fee Related CN102395575B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16659409P 2009-04-03 2009-04-03
US61/166594 2009-04-03
GB0905955.1 2009-04-06
GBGB0905955.1A GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-04-06 Novel compounds
PCT/GB2010/050575 WO2010112936A1 (en) 2009-04-03 2010-04-01 P38map kinase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102395575A true CN102395575A (zh) 2012-03-28
CN102395575B CN102395575B (zh) 2014-11-12

Family

ID=40750191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080015800.0A Expired - Fee Related CN102395575B (zh) 2009-04-03 2010-04-01 p38MAP激酶抑制剂

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8642773B2 (zh)
EP (1) EP2414347B1 (zh)
JP (1) JP5751640B2 (zh)
KR (1) KR20120006033A (zh)
CN (1) CN102395575B (zh)
AU (1) AU2010231120B2 (zh)
CA (1) CA2754609A1 (zh)
CL (1) CL2011002442A1 (zh)
CO (1) CO6501168A2 (zh)
EA (1) EA201171213A1 (zh)
EC (1) ECSP11011371A (zh)
GB (1) GB0905955D0 (zh)
IL (1) IL214799A0 (zh)
MX (1) MX2011010366A (zh)
NI (1) NI201100173A (zh)
PE (1) PE20120516A1 (zh)
SG (1) SG174139A1 (zh)
WO (1) WO2010112936A1 (zh)
ZA (1) ZA201108048B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105246884A (zh) * 2013-04-02 2016-01-13 瑞斯比维特有限公司 用作激酶抑制剂的脲衍生物
CN106573914A (zh) * 2014-02-14 2017-04-19 瑞斯比维特有限公司 作为激酶抑制剂的吡唑基‑脲
CN114144410A (zh) * 2019-07-19 2022-03-04 阿纳格纳斯生物技术股份有限公司 多芳基脲衍生物及其在治疗肌肉疾病中的用途

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ586418A (en) 2007-12-19 2012-09-28 Cancer Rec Tech Ltd Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
PE20110598A1 (es) 2008-10-02 2011-08-31 Respivert Ltd Inhibidores de las enzimas de proteina cinasa activadas por mitogeno p38
CA2746357A1 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
GB0921730D0 (en) * 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Method of treatment
US8855064B2 (en) 2010-01-12 2014-10-07 Qualcomm Incorporated Bundled frequency division multiplexing structure in wireless communications
BR112012018415A2 (pt) 2010-02-01 2020-08-04 Cancer Research Technology Limited composto, composição, métodos de preparar uma composição e de tratamento, e, uso de um composto.
GB201005589D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
EP2556067B1 (en) 2010-04-08 2016-02-24 Respivert Limited Pyrazolyl ureas as p38 map kinase inhibitors
EP2556068B1 (en) 2010-04-08 2019-01-23 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
GB201010196D0 (en) * 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Methods
WO2011158044A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Respivert Limited Respiratory formulations and compounds for use therein
GB201010193D0 (en) * 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Medicinal use
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
BR112014007694B1 (pt) 2011-10-03 2022-09-27 Respivert Limited Compostos de 1-(3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1h-pirazol-5-il)-3-(4-((2-(fenilamino) pirimidin-4-il)óxi) naftalen-1-il)ureia, seus usos, composição e formulação farmacêutica compreendendo os mesmos
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
WO2014033447A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9783556B2 (en) 2012-08-29 2017-10-10 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9732063B2 (en) 2012-11-16 2017-08-15 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2970190A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2981534B1 (en) 2013-04-02 2017-07-19 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles
GB201320732D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Methods of chemical synthesis
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JP6514703B2 (ja) 2013-12-20 2019-05-15 トピバート ファーマ リミテッド キナーゼインヒビターとして有用な尿素誘導体
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
CN109071505B (zh) 2016-04-06 2021-11-16 奥苏拉收购有限公司 激酶抑制剂
US11407771B2 (en) 2018-05-30 2022-08-09 Washington University Mitogen-activated protein kinase inhibitors, methods of making, and methods of use thereof
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072569A1 (en) * 2002-02-25 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
WO2005018624A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating copd and pulmonary hypertension

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6080763A (en) 1997-11-03 2000-06-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds and their use as anti-inflammatory agents
CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
EP1043995B9 (en) 1997-12-22 2008-10-08 Bayer Pharmaceuticals Corp. INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
US20080300281A1 (en) 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
PT1056725E (pt) 1997-12-22 2006-09-29 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao da raf-quinase usando ureias heterociclicas substituidas com arilo e heteroarilo
JP4403482B2 (ja) 1997-12-22 2010-01-27 バイエル コーポレイション 置換複素環尿素合成のための中間体およびその製造方法
JP2002506873A (ja) 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
NZ528846A (en) 1999-03-12 2005-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
MXPA02000314A (es) 1999-07-09 2004-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Proceso novedoso para la sintesis de compuestos de urea substituidos con heteroarilo.
KR20020032591A (ko) 1999-09-17 2002-05-03 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 라이노바이러스 감염에서의 ｃｓａｉｄ의 용도
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6492529B1 (en) 2000-01-18 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
WO2002066442A1 (en) 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents
MXPA03010487A (es) 2001-05-16 2004-03-09 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de diarilurea utiles como agentes antiinflamatorios.
AU2002316459A1 (en) 2001-07-11 2003-01-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20040023961A1 (en) 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
RU2004132847A (ru) 2002-04-05 2006-08-20 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко.Кг (De) Способ лечения гиперсекреции слизи
AU2003246927A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US20040110755A1 (en) 2002-08-13 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2004021988A2 (en) 2002-09-05 2004-03-18 Scios Inc. Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
DE602004030222D1 (de) 2003-02-28 2011-01-05 Bayer Healthcare Llc 2-oxo-1,3,5-perhydrotriazapinderivate, die sich zur behandlung von hyperproliferativen, angiogenen und entzündlichen erkrankungen eignen
PL214032B1 (pl) 2003-03-03 2013-06-28 Array Biopharma Zwiazki bedace inhibitorami kinazy p38, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanu, w którym posredniczy kinaza p38
GB0308511D0 (en) 2003-04-14 2003-05-21 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB0320244D0 (en) 2003-05-06 2003-10-01 Aventis Pharma Inc Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor
US20070010529A1 (en) 2003-05-19 2007-01-11 Kanji Takahashi Nitrogenous heterocyclic compounds and medical use thereof
WO2005002673A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
US20050171172A1 (en) 2003-11-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as PDGFR modulators
WO2006028524A2 (en) 2004-04-29 2006-03-16 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
EP1751139B1 (en) 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
MXPA06013022A (es) 2004-05-12 2007-01-23 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas de urea de receptor p2y1 utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas.
EP1609789A1 (en) 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors
ATE400567T1 (de) 2004-06-23 2008-07-15 Lilly Co Eli Kinaseinhibitoren
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
ATE412652T1 (de) 2004-08-12 2008-11-15 Pfizer Triazolopyridinylsulfanylderivate als inhibitoren der p38-map-kinase
GB0423554D0 (en) 2004-10-22 2004-11-24 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds
EP1824843A2 (en) 2004-12-07 2007-08-29 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP1831228A1 (en) 2004-12-20 2007-09-12 AstraZeneca AB Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EP1835934A4 (en) 2004-12-23 2010-07-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc ENZYME MODULATORS AND TREATMENTS
AU2005325676A1 (en) 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
GB0500435D0 (en) 2005-01-10 2005-02-16 Novartis Ag Organic compounds
US20070110760A1 (en) 2005-01-14 2007-05-17 Monroe John G Methods and compositions targeting viral and cellular ITAM motifs, and use of same in identifying compounds with therapeutic activity
DE102005015253A1 (de) 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
US20090074676A1 (en) 2005-05-23 2009-03-19 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of p38 MAPK For Treatment Of Obesity
BRPI0611744B8 (pt) 2005-06-20 2021-05-25 Janssen R & D Ireland benzimidazóis heterociclilaminoalquila substituída, seu processo de preparação e composição farmacêutica
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102005037499A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007038425A2 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Regents Of The University Of Minnesota Anti-viral compouinds
AR056582A1 (es) 2005-10-28 2007-10-10 Lilly Co Eli COMPUESTOS DE PIRAZOLIL UREA CON ACTIVIDAD INHIBITORIA DE CINASA P38 Y FORMULACIoN FARMACÉUTICA QUE LO COMPRENDE
WO2007059202A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Bayer Healthcare Ag Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US20110195110A1 (en) 2005-12-01 2011-08-11 Roger Smith Urea compounds useful in the treatment of cancer
WO2007089512A1 (en) 2006-01-27 2007-08-09 Array Biopharma Inc. Glucokinase activators
CA2627692A1 (en) 2006-01-30 2007-08-02 Irm Llc Spiro imidazole derivatives as ppar modulators
JP2009526039A (ja) 2006-02-10 2009-07-16 ファイザー・プロダクツ・インク ピリジノンピラゾール尿素およびピリミジノンピラゾール尿素誘導体
US8044049B2 (en) 2006-08-04 2011-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
CN101686686A (zh) 2007-02-20 2010-03-31 梅里奥尔医药I公司 鉴别Lyn激酶激活剂的方法
EP2131858A4 (en) 2007-03-20 2011-11-23 Cadila Pharmaceuticals Ltd P38 INHIBITORS
WO2008121666A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Sanofi-Aventis Use of 4-bromo-3-methyl-5-propoxythiophene-2-carboxylic acid 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ester for preparing the tryptase inhibitor [4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(4-bromo-3-methyl-5-propoxy-thiophen-2-yl)-methanone
CN101636397B (zh) 2007-04-13 2012-06-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
NZ586418A (en) 2007-12-19 2012-09-28 Cancer Rec Tech Ltd Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
CN101939320B (zh) 2008-02-04 2013-11-20 辉瑞有限公司 多晶型
EP2268623B9 (en) 2008-03-17 2018-02-28 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline derivatives as raf kinase modulators and methods of use thereof
CA2731926A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-dimethylamino-phenyl-substituted naphthyridines, and use thereof as medicaments
PE20110598A1 (es) 2008-10-02 2011-08-31 Respivert Ltd Inhibidores de las enzimas de proteina cinasa activadas por mitogeno p38
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
CA2746357A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
GB0921731D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Theraputic uses
GB0921730D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Method of treatment
GB201005589D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
EP2556068B1 (en) 2010-04-08 2019-01-23 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
EP2556067B1 (en) 2010-04-08 2016-02-24 Respivert Limited Pyrazolyl ureas as p38 map kinase inhibitors
GB201010196D0 (en) * 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Methods
WO2011158044A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Respivert Limited Respiratory formulations and compounds for use therein
GB201010193D0 (en) 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Medicinal use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072569A1 (en) * 2002-02-25 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
WO2005018624A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating copd and pulmonary hypertension

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105246884A (zh) * 2013-04-02 2016-01-13 瑞斯比维特有限公司 用作激酶抑制剂的脲衍生物
CN105246884B (zh) * 2013-04-02 2018-05-22 瑞斯比维特有限公司 用作激酶抑制剂的脲衍生物
CN106573914A (zh) * 2014-02-14 2017-04-19 瑞斯比维特有限公司 作为激酶抑制剂的吡唑基‑脲
CN110522731A (zh) * 2014-02-14 2019-12-03 瑞斯比维特有限公司 作为抗炎化合物的芳族杂环化合物
CN106573914B (zh) * 2014-02-14 2021-05-28 瑞斯比维特有限公司 作为激酶抑制剂的吡唑基-脲
CN113264921A (zh) * 2014-02-14 2021-08-17 瑞斯比维特有限公司 作为激酶抑制剂的吡唑基-脲
CN110522731B (zh) * 2014-02-14 2022-08-02 瑞斯比维特有限公司 作为抗炎化合物的芳族杂环化合物
CN114144410A (zh) * 2019-07-19 2022-03-04 阿纳格纳斯生物技术股份有限公司 多芳基脲衍生物及其在治疗肌肉疾病中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
US8642773B2 (en) 2014-02-04
US20120136031A1 (en) 2012-05-31
CN102395575B (zh) 2014-11-12
EA201171213A1 (ru) 2012-03-30
GB0905955D0 (en) 2009-05-20
ECSP11011371A (es) 2011-11-30
IL214799A0 (en) 2011-11-30
US9242960B2 (en) 2016-01-26
CO6501168A2 (es) 2012-08-15
ZA201108048B (en) 2013-04-24
MX2011010366A (es) 2011-10-17
JP2012522760A (ja) 2012-09-27
WO2010112936A1 (en) 2010-10-07
US20140228410A1 (en) 2014-08-14
JP5751640B2 (ja) 2015-07-22
CA2754609A1 (en) 2010-10-07
NI201100173A (es) 2012-02-21
CL2011002442A1 (es) 2012-04-09
EP2414347A1 (en) 2012-02-08
AU2010231120A1 (en) 2011-09-08
SG174139A1 (en) 2011-10-28
EP2414347B1 (en) 2016-03-30
AU2010231120B2 (en) 2014-01-30
PE20120516A1 (es) 2012-05-09
KR20120006033A (ko) 2012-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102395575B (zh) p38MAP激酶抑制剂
US10813932B2 (en) 1-pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl) oxy) napththalen-1-yl) ureas as P38 MAP knase inhibitors
US10738032B2 (en) 1-pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl) oxy) napththalen-i-yl) ureas as P38 mapkinase inhibitors
TW201319058A (zh) 新穎化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20141112

Termination date: 20160401

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee