RU2020121458A

RU2020121458A - Химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на bcma, и его пути применения

Info

Publication number: RU2020121458A
Application number: RU2020121458A
Authority: RU
Inventors: Юлиан ПРУТЕАНУ-МАЛИНИЧИ; Кит МАНСФИЛЬД; Борис Энгельс; Ян Дж. МИЛЕНХОРСТ; Адам Дэвид КОЭН; Эдвард А. ШТАДТМАУЭР; Альфред ГАРФАЛЛ; Майкл С. МАЙЛОН; Джозеф А. ФРАЙЕТТА
Original assignee: Новартис Аг; Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания
Priority date: 2017-11-30
Filing date: 2018-11-30
Publication date: 2021-12-30
Also published as: CA3083949A1; IL274921A; US20200371091A1; TW201925782A; WO2019108900A1; BR112020010579A2; JP2021509009A; SG11202005005YA; MX2020005651A; KR20200096253A; EP3717907A1; RU2020121458A3; CN111727373A; AU2018375738A1

Claims

1. Способ оценивания или прогнозирования восприимчивости субъекта к средству терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, где у субъекта имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, включающий:

сбор данных о величине одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из:

(i) уровня или активности CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) относительно уровня или активности CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток) у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в образце, полученном путем афереза (например, в образце, полученном путем лейкафереза), в посевной культуре в начале изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA (например, в образце, полученном путем лейкафереза, после удаления моноцитов с помощью элютриации)) или в периферической крови и/или костном мозге субъекта до введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA,

(ii) уровня или активности CD8+ Tscm (стволовых T-клеток памяти) у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в образце, полученном путем афереза (например, в образце, полученном путем лейкафереза), или посевной культуре в начале изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA (например, в образце, полученном путем лейкафереза, после удаления моноцитов с помощью элютриации)),

(iii) уровня или активности HLADR- CD95+ CD27+ CD8+ клеток у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в образце, полученном путем афереза (например, в образце, полученном путем лейкафереза), или посевной культуре в начале изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA (например, в образце, полученном путем лейкафереза, после удаления моноцитов с помощью элютриации)),

(iv) уровня или активности CD45RO- CD27+ CD8+ клеток у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в образце, полученном путем афереза (например, в образце, полученном путем лейкафереза), или посевной культуре в начале изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA (например, в образце, полученном путем лейкафереза, после удаления моноцитов с помощью элютриации)),

(v) уровня или активности CCR7+ CD45RO- CD27+ CD8+ клеток у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в образце, полученном путем афереза (например, в образце, полученном путем лейкафереза), или посевной культуре в начале изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA (например, в образце, полученном путем лейкафереза, после удаления моноцитов с помощью элютриации)), или

(vi) пролиферации высеянных клеток от субъекта в ходе изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, согласно измерению по числу удвоений популяции ко дню 9 (PDL9), где:

(a) повышение величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi) по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, не отвечающего на лечение, указывает на повышенную восприимчивость субъекта к средству терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, или позволяет ее прогнозировать; или

(b) снижение величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi) по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, отвечающего на лечение, указывает на пониженную восприимчивость субъекта к средству терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, или позволяет ее прогнозировать,

за счет чего обеспечивается оценивание или прогнозирование восприимчивости субъекта к средству терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, где необязательно:

(1) повышение величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi) по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, не отвечающего на лечение, указывает на одно, два, три или все из:

(a) повышенной восприимчивости субъекта к средству терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(b) того, что субъект отвечает на лечение средством терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(c) того, что субъект подходит для применения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA; или

(d) повышенной интенсивности размножения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению числа копий трансгенов CAR на мкг ДНК с помощью qPCR, или позволяет их прогнозировать; и/или

(2) снижение величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi) по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, отвечающего на лечение, указывает на одно, два или все из:

(a) пониженной восприимчивости субъекта к средству терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(b) того, что субъект не отвечает на лечение средством терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA; или

(c) пониженной интенсивности размножения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению числа копий трансгенов CAR на мкг ДНК с помощью qPCR, или позволяет их прогнозировать.

2. Способ по п. 1, где величина уровня или активности CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) относительно уровня или активности CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток) включает в себя соотношение количества CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) и количества CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток), например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, проточной цитометрии.

3. Способ по п. 2, где соотношение, которое:

(1) превышает или равняется 1 (например, составляет от 1 до 5, например, составляет от 1 до 3,5) или

(2) превышает или равняется 1,6 (например, составляет от 1,6 до 5, например, составляет от 1,6 до 3,5),

указывает на одно, два, три или все из:

(d) повышенной интенсивности размножения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению числа копий трансгенов CAR на мкг ДНК с помощью qPCR, или позволяет их прогнозировать.

4. Способ по п. 2 или 3, где соотношение, составляющее менее 1 (например, от 0,001 до 1), указывает на одно, два или все из:

5. Способ по любому из пп. 1-4, где:

(1) величина уровня или активности CD8+ Tscm (стволовых T-клеток памяти) включает в себя процентную долю CD8+ Tscm (стволовых T-клеток памяти) среди CD8+ T-клеток, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, проточной цитометрии;

(2) величина уровня или активности HLADR- CD95+ CD27+ CD8+ клеток включает в себя процентную долю HLADR- CD95+ CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, проточной цитометрии; где необязательно:

(i) процентная доля HLADR- CD95+ CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, которая превышает или равняется 25% (например, составляет от 30% до 90%, например, составляет от 35% до 85%, например, составляет от 40% до 80%, например, составляет от 45% до 75%, например, составляет от 50% до 75%), указывает на одно, два, три или все из:

(ii) процентная доля HLADR- CD95+ CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, которая составляет менее 25% (например, от 0,1% до 25%, например, от 0,1% до 22%, например, от 0,1% до 20%, например, от 0,1% до 18%, например, от 0,1% до 15%), указывает на одно, два или все из:

(c) пониженной интенсивности размножения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению числа копий трансгенов CAR на мкг ДНК с помощью qPCR, или позволяет их прогнозировать;

(3) величина уровня или активности CD45RO- CD27+ CD8+ клеток включает в себя процентную долю CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, проточной цитометрии; где необязательно:

(i) процентная доля CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, которая превышает или равняется 20% (например, составляет от 20% до 90%, например, составляет от 20% до 80%, например, составляет от 20% до 70%, например, составляет от 20% до 60%), указывает на одно, два, три или все из:

(ii) процентная доля CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, которая составляет менее 20% (например, от 0,1% до 20%, например, от 0,1% до 18%, например, от 0,1% до 15%, например, от 0,1% до 12%, например, от 0,1% до 10%), указывает на одно, два или все из:

(4) величина уровня или активности CCR7+ CD45RO- CD27+ CD8+ клеток включает в себя процентную долю CCR7+ CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, проточной цитометрии; где необязательно:

(i) процентная доля CCR7+ CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, которая превышает или равняется 15% (например, составляет от 15% до 90%, например, составляет от 15% до 80%, например, составляет от 15% до 70%, например, составляет от 15% до 60%, например, составляет от 15% до 50%), указывает на одно, два, три или все из:

(ii) процентная доля CCR7+ CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, которая составляет менее 15% (например, от 0,1% до 15%, например, от 0,1% до 12%, например, от 0,1% до 10%, например, от 0,1% до 8%), указывает на одно, два или все из:

(c) пониженной интенсивности размножения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению числа копий трансгенов CAR на мкг ДНК с помощью qPCR, или позволяет их прогнозировать; и/или

(5) величина пролиферации высеянных клеток от субъекта в ходе изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, включает в себя кратность размножения высеянных клеток от субъекта в ходе изготовления (например, общее количество клеток в конце изготовления относительно количества в начале изготовления) средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению путем подсчета клеток.

6. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий осуществление:

изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, с применением клеток (например, T-клеток) от субъекта и введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA; или

введения, например, начала введения или продолжения введения, субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, в случае, если:

(a) было показано или спрогнозировано, что субъект характеризуется повышенной восприимчивостью к средству терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(b) было показано или спрогнозировано, что субъект отвечает на лечение средством терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(c) было показано или спрогнозировано, что субъект подходит для применения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA; или

(d) было показано или спрогнозировано, что средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, характеризуется повышенной интенсивностью размножения у субъекта, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению числа копий трансгенов CAR на мкг ДНК с помощью qPCR.

7. Способ по любому из пп. 1-6, дополнительно включающий осуществление одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или всех из:

введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, согласно измененному режиму дозирования (например, согласно режиму дозирования с более высокой дозой и/или более частым введением, чем в эталонном режиме дозирования);

введения субъекту второго средства терапии (например, второго средства терапии, не являющегося средством терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA);

введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, и второго средства терапии;

прекращения введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, и необязательно введения ему второго средства терапии;

модификации способа изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, обогащения CD4+ иммунными эффекторными клетками (например, CD4+ T-клетками) относительно CD8+ иммунных эффекторных клеток (CD8+ T-клеток) до введения нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR для BCMA, и введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, полученного с помощью модифицированного способа изготовления;

модификации способа изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, обогащения CD8+ Tscm (например, HLADR- CD95+ CD27+ CD8+ клетками, CD45RO- CD27+ CD8+ клетками или CCR7+ CD45RO- CD27+ CD8+ клетками) до введения нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR для BCMA, и введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, полученного с помощью модифицированного способа изготовления;

модификации способа изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, повышения интенсивности пролиферации высеянных клеток от субъекта в ходе изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, и введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, полученного с помощью модифицированного способа изготовления; или

введения субъекту средства предварительного лечения, где средство предварительного лечения увеличивает соотношение количества CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) и количества CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток) у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в образце, полученном путем афереза (например, в образце, полученном путем лейкафереза), в посевной культуре в начале изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA (например, в образце, полученном путем лейкафереза, после удаления моноцитов с помощью элютриации)) или в периферической крови и/или костном мозге субъекта до введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, средство предварительного лечения увеличивает соотношение до величины, превышающей или равняющейся 1,6 (например, составляющей от 1,6 до 5, например, составляющей от 1,6 до 3,5), изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, с применением клеток (например, T-клеток) от субъекта и введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, в случае, если:

(a) было показано или спрогнозировано, что субъект характеризуется пониженной восприимчивостью к средству терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(b) было показано или спрогнозировано, что субъект не отвечает на лечение средством терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA; или

(c) было показано или спрогнозировано, что средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, характеризуется пониженной интенсивностью размножения у субъекта, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению числа копий трансгенов CAR на мкг ДНК с помощью qPCR.

8. Способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, включающий,

с учетом повышенной величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из:

(vi) пролиферации высеянных клеток от субъекта в ходе изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA,

по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, не отвечающего на лечение, осуществление:

введения, например, начала введения или продолжения введения, субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA,

за счет чего осуществляется лечение субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA;

где способ необязательно включает, с учетом повышенной величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi), идентификацию или прогнозирование одного, двух, трех или всех из:

(a) того, что субъект характеризуется повышенной восприимчивостью к средству терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(d) того, что средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, характеризуется повышенной интенсивностью размножения у субъекта, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению числа копий трансгенов CAR на мкг ДНК с помощью qPCR.

9. Способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, включающий,

с учетом пониженной величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из:

по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, отвечающего на лечение, осуществление одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или всех из:

введения субъекту средства предварительного лечения, где средство предварительного лечения увеличивает соотношение количества CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) и количества CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток) у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в образце, полученном путем афереза (например, в образце, полученном путем лейкафереза), в посевной культуре в начале изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA (например, в образце, полученном путем лейкафереза, после удаления моноцитов с помощью элютриации)) или в периферической крови и/или костном мозге субъекта до введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, средство предварительного лечения увеличивает соотношение до величины, превышающей или равняющейся 1,6 (например, составляющей от 1,6 до 5, например, составляющей от 1,6 до 3,5), изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, с применением клеток (например, T-клеток) от субъекта и введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA,

за счет чего осуществляется лечение субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA; где способ необязательно включает, с учетом пониженной величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi), идентификацию или прогнозирование одного, двух или всех из:

(a) того, что субъект характеризуется пониженной восприимчивостью к средству терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(c) того, что средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, характеризуется пониженной интенсивностью размножения у субъекта, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению числа копий трансгенов CAR на мкг ДНК с помощью qPCR.

10. Способ по п. 8 или 9, где величина уровня или активности CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) относительно уровня или активности CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток) включает в себя соотношение количества CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) и количества CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток), например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, проточной цитометрии.

11. Способ по п. 10, включающий,

с учетом того, что соотношение:

(2) превышает или равняется 1,6 (например, составляет от 1,6 до 5, например, составляет от 1,6 до 3,5), осуществление:

введения, например, начала введения или продолжения введения, субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA.

12. Способ по п. 10 или 11, включающий,

с учетом того, что соотношение составляет менее 1 (например, от 0,001 до 1), осуществление одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или всех из:

введения субъекту средства предварительного лечения, где средство предварительного лечения увеличивает соотношение количества CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) и количества CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток) у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в образце, полученном путем афереза (например, в образце, полученном путем лейкафереза), в посевной культуре в начале изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA (например, в образце, полученном путем лейкафереза, после удаления моноцитов с помощью элютриации)) или в периферической крови и/или костном мозге субъекта до введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, средство предварительного лечения увеличивает соотношение до величины, превышающей или равняющейся 1,6 (например, составляющей от 1,6 до 5, например, составляющей от 1,6 до 3,5), изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, с применением клеток (например, T-клеток) от субъекта и введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA.

13. Способ по любому из пп. 8-12, где:

(a) с учетом того, что процентная доля HLADR- CD95+ CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток превышает или равняется 25% (например, составляет от 30% до 90%, например, составляет от 35% до 85%, например, составляет от 40% до 80%, например, составляет от 45% до 75%, например, составляет от 50% до 75%), осуществляют:

изготовление средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, с применением клеток (например, T-клеток) от субъекта и введение субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA; или

введение, например, начало введения или продолжение введения, субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA; и/или

(b) с учетом того, что процентная доля HLADR- CD95+ CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток составляет менее 25% (например, от 0,1% до 25%, например, от 0,1% до 22%, например, от 0,1% до 20%, например, от 0,1% до 18%, например, от 0,1% до 15%), осуществляют одно, два, три, четыре, пять, шесть, семь или все из:

введения субъекту средства предварительного лечения, где средство предварительного лечения увеличивает соотношение количества CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) и количества CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток) у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в образце, полученном путем афереза (например, в образце, полученном путем лейкафереза), в посевной культуре в начале изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA (например, в образце, полученном путем лейкафереза, после удаления моноцитов с помощью элютриации)) или в периферической крови и/или костном мозге субъекта до введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, средство предварительного лечения увеличивает соотношение до величины, превышающей или равняющейся 1,6 (например, составляющей от 1,6 до 5, например, составляющей от 1,6 до 3,5), изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, с применением клеток (например, T-клеток) от субъекта и введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(a) с учетом того, что процентная доля CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток превышает или равняется 20% (например, составляет от 20% до 90%, например, составляет от 20% до 80%, например, составляет от 20% до 70%, например, составляет от 20% до 60%), осуществляют:

(b) с учетом того, что процентная доля CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток составляет менее 20% (например, от 0,1% до 20%, например, от 0,1% до 18%, например, от 0,1% до 15%, например, от 0,1% до 12%, например, от 0,1% до 10%), осуществляют одно, два, три, четыре, пять, шесть, семь или все из:

(a) с учетом того, что процентная доля CCR7+ CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток превышает или равняется 15% (например, составляет от 15% до 90%, например, составляет от 15% до 80%, например, составляет от 15% до 70%, например, составляет от 15% до 60%, например, составляет от 15% до 50%), осуществляют:

(b) с учетом того, что процентная доля CCR7+ CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток составляет менее 15% (например, от 0,1% до 15%, например, от 0,1% до 12%, например, от 0,1% до 10%, например, от 0,1% до 8%), осуществляют одно, два, три, четыре, пять, шесть, семь или все из:

введения субъекту средства предварительного лечения, где средство предварительного лечения увеличивает соотношение количества CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) и количества CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток) у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в образце, полученном путем афереза (например, в образце, полученном путем лейкафереза), в посевной культуре в начале изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA (например, в образце, полученном путем лейкафереза, после удаления моноцитов с помощью элютриации)) или в периферической крови и/или костном мозге субъекта до введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, средство предварительного лечения увеличивает соотношение до величины, превышающей или равняющейся 1,6 (например, составляющей от 1,6 до 5, например, составляющей от 1,6 до 3,5), изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, с применением клеток (например, T-клеток) от субъекта и введения субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA; и/или

14. Способ оценивания или прогнозирования эффективности средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта, где у субъекта имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, и где средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, изготовлено с применением клеток (например, T-клеток) от субъекта, включающий:

(a) повышение величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi) по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, не отвечающего на лечение, указывает на повышенную эффективность средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта или позволяет ее прогнозировать; или

(b) снижение величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi) по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, отвечающего на лечение, указывает на пониженную эффективность средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта или позволяет ее прогнозировать,

за счет чего обеспечивается оценивание или прогнозирование эффективности средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA.

15. Способ по п. 14, где:

(1) повышение величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi) по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, не отвечающего на лечение, указывает на повышенную интенсивность размножения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению числа копий трансгенов CAR на мкг ДНК с помощью qPCR, или позволяет ее прогнозировать; и/или

(2) снижение величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi) по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, отвечающего на лечение, указывает на пониженную интенсивность размножения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, согласно измерению числа копий трансгенов CAR на мкг ДНК с помощью qPCR, или позволяет ее прогнозировать.

16. Способ изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, где средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, изготавливают с применением клеток (например, T-клеток) от субъекта, включающий:

с учетом повышения величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi) по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, не отвечающего на лечение, осуществляют изготовление средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, с применением клеток от субъекта.

17. Способ изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, где средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, изготавливают с применением клеток (например, T-клеток) от субъекта, включающий:

с учетом снижения величины одного, двух, трех, четырех, пяти или всех из (i)-(vi) по сравнению с эталонной величиной, например, эталонной величиной у пациента, отвечающего на лечение, осуществляют одно, два, три или все из:

модификации способа изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, обогащения CD4+ иммунными эффекторными клетками (например, CD4+ T-клетками) относительно CD8+ иммунных эффекторных клеток (CD8+ T-клеток) до введения нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR для BCMA;

модификации способа изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, обогащения CD8+ Tscm (например, HLADR- CD95+ CD27+ CD8+ клетками, CD45RO- CD27+ CD8+ клетками или CCR7+ CD45RO- CD27+ CD8+ клетками) до введения нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR для BCMA;

модификации способа изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, повышения интенсивности пролиферации высеянных клеток от субъекта в ходе изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA; или

введения субъекту средства предварительного лечения, где средство предварительного лечения увеличивает соотношение количества CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) и количества CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток) у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в образце, полученном путем афереза (например, в образце, полученном путем лейкафереза), в посевной культуре в начале изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA (например, в образце, полученном путем лейкафереза, после удаления моноцитов с помощью элютриации)) или в периферической крови и/или костном мозге субъекта до введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, средство предварительного лечения увеличивает соотношение до величины, превышающей или равняющейся 1,6 (например, составляющей от 1,6 до 5, например, составляющей от 1,6 до 3,5), и изготовления средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, с применением клеток (например, T-клеток) от субъекта.

18. Способ по любому из пп. 14-17, где величина уровня или активности CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) относительно уровня или активности CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток) включает в себя соотношение количества CD4+ иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток) и количества CD8+ иммунных эффекторных клеток (например, CD8+ T-клеток), например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, проточной цитометрии.

19. Способ по любому из пп. 14-18, где:

(2) величина уровня или активности HLADR- CD95+ CD27+ CD8+ клеток включает в себя процентную долю HLADR- CD95+ CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, проточной цитометрии;

(3) величина уровня или активности CD45RO- CD27+ CD8+ клеток включает в себя процентную долю CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, проточной цитометрии;

(4) величина уровня или активности CCR7+ CD45RO- CD27+ CD8+ клеток включает в себя процентную долю CCR7+ CD45RO- CD27+ CD8+ клеток среди CD8+ T-клеток, например, согласно измерению с помощью анализа, раскрытого в данном документе, например, проточной цитометрии; и/или

20. Способ по любому из пп. 1-19, включающий введение субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, в комбинации с одним, двумя или всеми из:

(1) средства, повышающего эффективность клетки, содержащей нуклеиновую кислоту CAR или полипептид CAR;

(2) средства, ослабляющего один или несколько побочных эффектов, ассоциированных с введением клетки, содержащей нуклеиновую кислоту CAR или полипептид CAR;

(3) средства, обеспечивающего лечение заболевания, ассоциированного с экспрессией BCMA.

21. Способ по любому из пп. 1-20, включающий введение субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, в комбинации с:

(a) соединением формулы (I) (COF1), где COF1 представляет собой:

(I)

или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, гидрат, сольват или таутомер, где:

X представляет собой O или S;

R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими R⁴;

каждый из R^2aи R^2b независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил; или R^2aи R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или тиокарбонильную группу;

каждый из R³ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D) или -N(R^C)S(O)_xR^E, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁶;

каждый R⁴ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, оксо, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D), -N(R^C)S(O)_xR^E, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁷;

каждый из R^A, R^B, R^C, R^D и R^E независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, оксо, циано, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, арил или гетероарил, где каждый арил и гетероарил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁸;

каждый R⁷ независимо представляет собой галоген, оксо, циано, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D) или -N(R^C)C(O)R^A;

каждый R⁸ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, циано, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D) или -N(R^C)C(O)R^A;

n равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и

x равняется 0, 1 или 2, где необязательно:

(1) COF1 представляет собой иммуномодулирующее имидное лекарственное средство (IMiD) или его фармацевтически приемлемую соль;

(2) COF1 выбран из группы, состоящей из леналидомида, помалидомида, талидомида и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-N-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)ацетамида или их фармацевтически приемлемой соли;

(3) COF1 выбран из группы, состоящей из:

,

и

или их фармацевтически приемлемой соли; или

(4) COF1 представляет собой леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль;

(b) ингибитором киназы, например, ингибитором BTK, например, ибрутинибом;

(c) вторым средством терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, где второе средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, необязательно представляет собой:

(1) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD19, например, средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD19, раскрытое в данном документе, например, CTL119 или CTL019, где средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD19, необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии CD19 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(2) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD20, например, средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD20, раскрытое в данном документе, где средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD20, необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии CD20 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(3) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD22, например, средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD22, раскрытое в данном документе, где средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD22, необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии CD22 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(4) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, содержащее клетку, экспрессирующую первый CAR и второй CAR, где первый CAR представляет собой CAR для BCMA (например, CAR для BCMA, раскрытый в данном документе), где второй CAR необязательно выбран из группы, состоящей из CAR для CD19 (например, CAR для CD19, раскрытого в данном документе), CAR для CD20 (например, CAR для CD20, раскрытого в данном документе) и CAR для CD22 (например, CAR для CD22, раскрытого в данном документе); или

(5) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, содержащее клетку, экспрессирующую полиспецифический CAR, например, биспецифический CAR, который связывается с первым антигеном и вторым антигеном, где первый антиген представляет собой BCMA, где второй антиген необязательно выбран из группы, состоящей из CD19, CD20 и CD22;

(d) ингибитором CD19, например, ингибитором CD19, раскрытым в данном документе, где ингибитор CD19 необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии CD19 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(e) ингибитором CD20, например, ингибитором CD20, раскрытым в данном документе, где ингибитор CD20 необязательно представляет собой молекулу полиспецифического антитела, например, молекулу биспецифического антитела, которая связывается с CD20 и CD3, например, THG338, где ингибитор CD20 необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии CD20 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(f) ингибитором CD22, например, ингибитором CD22, раскрытым в данном документе, где ингибитор CD22 необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии CD22 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(g) молекулой, которая связывается с белком 2, подобным Fc-рецептору (FCRL2), или белком 5, подобным Fc-рецептору (FCRL5), где молекула необязательно представляет собой:

(1) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, содержащее клетку, экспрессирующую CAR, который связывается с FCRL2 или FCRL5; или

(2) молекулу полиспецифического антитела, например, молекулу биспецифического антитела, которая связывается с первым антигеном и вторым антигеном, где первый антиген представляет собой FCRL2 или FCRL5, где второй антиген необязательно представляет собой CD3;

(h) полипептидом интерлейкина-15 (IL-15), полипептидом альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-15 (IL-15Ra) или комбинацией как полипептида IL-15, так и полипептида IL-15Ra, например, hetIL-15;

(i) ингибитором TGF-бета;

(j) ингибитором тирозинкиназы EGFR^mut (TKI), например, EGF816;

(k) антагонистом аденозинового рецептора A2AR, где необязательно:

(1) антагонист аденозинового рецептора A2AR выбран из группы, состоящей из PBF509, CPI444, AZD4635, випаденанта, GBV-2034 и AB928; или

(2) антагонист аденозинового рецептора A2AR выбран из группы, состоящей из 5-бром-2,6-ди-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина; (S)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина; (R)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина или его рацемата; 7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина и 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина;

(l) молекулой антитела к CD73, например, молекулой антитела к CD73, раскрытой в данном документе;

(m) ингибитором контрольной точки иммунного ответа, где ингибитор контрольной точки иммунного ответа необязательно является:

(1) ингибитором PD-1, где ингибитор PD-1 необязательно выбран из группы, состоящей из PDR001, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591 и AMP-224, где ингибитор PD-1 необязательно повышает интенсивность размножения клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта;

(2) ингибитором PD-L1, где ингибитор PD-L1 необязательно выбран из группы, состоящей из FAZ053, атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба и BMS-936559, где ингибитор PD-L1 необязательно повышает интенсивность размножения клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта;

(3) ингибитором LAG-3, где ингибитор LAG-3 необязательно выбран из группы, состоящей из LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280 и REGN3767; или

(4) ингибитором TIM-3, где ингибитор TIM-3 необязательно выбран из группы, состоящей из MGB453, TSR-022 и LY3321367;

(n) молекулой антитела, которая связывается с CD32B;

(o) молекулой антитела, которая связывается с IL-17, например, молекулой антагонистического антитела, которая связывается с IL-17, например, CJM112;

(p) молекулой антитела, которая связывается с IL-1-бета; и/или

(q) ингибитором индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO), например, ингибитором IDO1, где ингибитор IDO и/или TDO необязательно выбран из:

(1) INCB24360, индоксимода, NLG919, эпакадостата, NLG919 или F001287; или

(2) (4E)-4-[(3-хлор-4-фторанилино)-нитрозометилиден]-1,2,5-оксадиазол-3-амина, 1-метил-D-триптофана, α-циклогексил-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-этанола или D-изомера 1-метилтриптофана.

22. Способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, включающий введение субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для ВСМА, и второго средства терапии, где второе средство терапии представляет собой:

(4) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, содержащее клетку, экспрессирующую первый CAR и второй CAR, где первый CAR представляет собой CAR для BCMA (например, CAR для BCMA, раскрытый в данном документе), где второй CAR необязательно выбран из группы, состоящей из CAR для CD19 (например, CAR для CD19, раскрытого в данном документе), CAR для CD20 (например, CAR для CD20, раскрытого в данном документе) и CAR для CD22 (например, CAR для CD22, раскрытого в данном документе);

(6) ингибитор CD19, например, ингибитор CD19, раскрытый в данном документе, где ингибитор CD19 необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии CD19 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(7) ингибитор CD20, например, ингибитор CD20, раскрытый в данном документе, где ингибитор CD20 необязательно представляет собой молекулу полиспецифического антитела, например, молекулу биспецифического антитела, которая связывается с CD20 и CD3, например, THG338, где ингибитор CD20 необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии CD20 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(8) ингибитор CD22, например, ингибитор CD22, раскрытый в данном документе, где ингибитор CD22 необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии CD22 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(9) молекулу, которая связывается с белком 2, подобным Fc-рецептору (FCRL2), или белком 5, подобным Fc-рецептору (FCRL5), где молекула необязательно представляет собой:

(a) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, содержащее клетку, экспрессирующую CAR, который связывается с FCRL2 или FCRL5; или

(b) молекулу полиспецифического антитела, например, молекулу биспецифического антитела, которая связывается с первым антигеном и вторым антигеном, где первый антиген представляет собой FCRL2 или FCRL5, где второй антиген необязательно представляет собой CD3;

(10) ингибитор TGF-бета;

(11) ингибитор тирозинкиназы EGFR^mut (TKI), например, EGF816;

(12) антагонист аденозинового рецептора A2AR, где необязательно:

(a) антагонист аденозинового рецептора A2AR выбран из группы, состоящей из PBF509, CPI444, AZD4635, випаденанта, GBV-2034 и AB928; или

(b) антагонист аденозинового рецептора A2AR выбран из группы, состоящей из 5-бром-2,6-ди-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина; (S)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина; (R)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина или его рацемата; 7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина и 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина;

(13) молекулу антитела к CD73, например, молекулу антитела к CD73, раскрытую в данном документе;

(14) ингибитор контрольной точки иммунного ответа, где ингибитор контрольной точки иммунного ответа необязательно является:

(a) ингибитором PD-1, где ингибитор PD-1 необязательно выбран из группы, состоящей из PDR001, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591 и AMP-224, где ингибитор PD-1 необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии PD-1 или PD-L1 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, где ингибитор PD-1 необязательно повышает интенсивность размножения клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта;

(b) ингибитором PD-L1, где ингибитор PD-L1 необязательно выбран из группы, состоящей из FAZ053, атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба и BMS-936559, где ингибитор PD-L1 необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии PD-1 или PD-L1 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, где ингибитор PD-L1 необязательно повышает интенсивность размножения клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, у субъекта;

(c) ингибитором LAG-3, где ингибитор LAG-3 необязательно выбран из группы, состоящей из LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280 и REGN3767, где ингибитор LAG-3 необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии LAG-3 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA; или

(d) ингибитором TIM-3, где ингибитор TIM-3 необязательно выбран из группы, состоящей из MGB453, TSR-022 и LY3321367, где ингибитор TIM-3 необязательно вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии TIM-3 у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

(15) молекулу антитела, которая связывается с CD32B;

(16) молекулу антитела, которая связывается с IL-17, например, молекулу антагонистического антитела, которая связывается с IL-17, например, CJM112;

(17) молекулу антитела, которая связывается с IL-1-бета; или

(18) ингибитор индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO), например, ингибитор IDO1, где ингибитор IDO и/или TDO необязательно выбран из:

(a) INCB24360, индоксимода, NLG919, эпакадостата, NLG919 или F001287; или

(b) (4E)-4-[(3-хлор-4-фторанилино)-нитрозометилиден]-1,2,5-оксадиазол-3-амина, 1-метил-D-триптофана, α-циклогексил-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-этанола или D-изомера 1-метилтриптофана, где необязательно:

ингибитор IDO и/или TDO вводят после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, например, после повышения экспрессии IDO и/или TDO у субъекта после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA;

где второе средство терапии необязательно вводят до введения, параллельно с введением или после введения средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA.

23. Способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, где субъект получил или получает средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, включающий,

с учетом повышения величины уровня или активности антигена у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в биоптате, например, в биоптате костного мозга), в по меньшей мере один момент времени после того, как субъект начал получать средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, относительно эталонной величины, где эталонная величина представляет собой:

(i) уровень или активность антигена у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в биоптате, например, в биоптате костного мозга), до по меньшей мере одного момента времени (например, уровень или активность антигена у субъекта до того, как субъект начал получать средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, или уровень или активность антигена у субъекта после того, как субъект начал получать средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, но до по меньшей мере одного момента времени);

(ii) уровень или активность антигена у другого субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA; или

(iii) средние уровень или активность антигена в популяции субъектов, у которых имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA,

введение субъекту ингибитора антигена, где:

(1) антиген представляет собой CD19, а ингибитор антигена является ингибитором CD19, где ингибитор CD19 необязательно представляет собой:

(a) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD19, например, средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD19, раскрытое в данном документе, например, CTL119 или CTL019;

(b) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, содержащее клетку, экспрессирующую первый CAR и второй CAR, где первый CAR представляет собой CAR для BCMA (например, CAR для BCMA, раскрытый в данном документе), а второй CAR представляет собой CAR для CD19 (например, CAR для CD19, раскрытый в данном документе); или

(c) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, содержащее клетку, экспрессирующую полиспецифический CAR, например, биспецифический CAR, который связывается с BCMA и CD19,

(2) антиген представляет собой CD20, а ингибитор антигена является ингибитором CD20, где ингибитор CD20 необязательно представляет собой:

(d) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD20, например, средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD20, раскрытое в данном документе;

(e) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, содержащее клетку, экспрессирующую первый CAR и второй CAR, где первый CAR представляет собой CAR для BCMA (например, CAR для BCMA, раскрытый в данном документе), а второй CAR представляет собой CAR для CD20 (например, CAR для CD20, раскрытый в данном документе);

(f) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, содержащее клетку, экспрессирующую полиспецифический CAR, например, биспецифический CAR, который связывается с BCMA и CD20; или

(g) молекулу полиспецифического антитела, например, молекулу биспецифического антитела, которая связывается с CD20 и CD3, например, THG338,

(3) антиген представляет собой CD22, а ингибитор антигена является ингибитором CD22, где ингибитор CD22 необязательно представляет собой:

(h) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD22, например, средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для CD22, раскрытое в данном документе;

(i) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, содержащее клетку, экспрессирующую первый CAR и второй CAR, где первый CAR представляет собой CAR для BCMA (например, CAR для BCMA, раскрытый в данном документе), а второй CAR представляет собой CAR для CD22 (например, CAR для CD22, раскрытый в данном документе); или

(j) средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR, содержащее клетку, экспрессирующую полиспецифический CAR, например, биспецифический CAR, который связывается с BCMA и CD22,

(4) антиген представляет собой PD1 или PD-L1, а ингибитор антигена представляет собой молекулу антитела к PD1 или молекулу антитела к PD-L1, где ингибитор антигена необязательно представляет собой:

(k) PDR001, ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591 или AMP-224; или

(l) FAZ053, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб или BMS-936559,

(5) антиген представляет собой IDO или TDO, а ингибитор антигена является ингибитором IDO и/или TDO, где ингибитор IDO и/или TDO необязательно представляет собой:

(m) INCB24360, индоксимод, NLG919, эпакадостат, NLG919 или F001287; или

(n) (4E)-4-[(3-хлор-4-фторанилино)-нитрозометилиден]-1,2,5-оксадиазол-3-амин, 1-метил-D-триптофан, α-циклогексил-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-этанол или D-изомер 1-метилтриптофана, или

(6) антиген представляет собой TGF-бета, а ингибитор антигена является ингибитором TGF-бета.

24. Способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, где субъект получил или получает средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, включающий:

сбор данных о величине уровня или активности антигена у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в биоптате, например, в биоптате костного мозга), в по меньшей мере один момент времени после того, как субъект начал получать средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA,

с учетом повышения величины относительно эталонной величины, где эталонная величина представляет собой:

25. Способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, включающий:

введение субъекту средства терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA,

26. Способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, включающий:

27. Способ по любому из пп. 23-26, где:

(a) величина уровня или активности антигена включает в себя уровень экспрессии антигена у субъекта, например, в образце от субъекта (например, в биоптате, например, в биоптате костного мозга), согласно измерению с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммуногистохимического исследования;

(b) по меньшей мере один момент времени составляет 5, 10, 15, 20, 25, 28, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 или 90 дней после того, как субъект начал получать средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA; и/или

(c) у субъекта происходит снижение экспрессии BCMA после того, как субъект начал получать средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA.

28. Способ по любому из пп. 1-27, где средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, содержит клетку, экспрессирующую CAR для BCMA, где:

(i) CAR для BCMA содержит одну или несколько (например, все три) из области 1, определяющей комплементарность, тяжелой цепи (HCDR1), HCDR2 и HCDR3, приведенных в таблице 3 или 5, и/или одну или несколько (например, все три) из области 1, определяющей комплементарность, легкой цепи (LCDR1), LCDR2 и LCDR3, приведенных в таблице 4 или 5, или последовательность, на 95-99% идентичную им;

(ii) CAR для BCMA содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), приведенную в таблице 2 или 5, и/или вариабельную область легкой цепи (VL), приведенную в таблице 2 или 5, или последовательность, на 95-99% идентичную им;

(iii) CAR для BCMA содержит аминокислотную последовательность scFv-домена для BCMA, приведенную в таблице 2 или 5 (например, под SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 138, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 148 и SEQ ID NO: 149), или последовательность, на 95-99% идентичную ей;

(iv) CAR для BCMA содержит полноразмерную аминокислотную последовательность CAR для BCMA, приведенную в таблице 2 или 5 (например, остатки 22-483 из SEQ ID NO: 109, остатки 22-490 из SEQ ID NO: 99, остатки 22-488 из SEQ ID NO: 100, остатки 22-487 из SEQ ID NO: 101, остатки 22-493 из SEQ ID NO: 102, остатки 22-490 из SEQ ID NO: 103, остатки 22-491 из SEQ ID NO: 104, остатки 22-482 из SEQ ID NO: 105, остатки 22-483 из SEQ ID NO: 106, остатки 22-485 из SEQ ID NO: 107, остатки 22-483 из SEQ ID NO: 108, остатки 22-490 из SEQ ID NO: 110, остатки 22-483 из SEQ ID NO: 111, остатки 22-484 из SEQ ID NO: 112, остатки 22-485 из SEQ ID NO: 113, остатки 22-487 из SEQ ID NO: 213, остатки 23-489 из SEQ ID NO: 214, остатки 22-490 из SEQ ID NO: 215, остатки 22-484 из SEQ ID NO: 216, остатки 22-485 из SEQ ID NO: 217, остатки 22-489 из SEQ ID NO: 218, остатки 22-497 из SEQ ID NO: 219, остатки 22-492 из SEQ ID NO: 220, остатки 22-490 из SEQ ID NO: 221, остатки 22-485 из SEQ ID NO: 222, остатки 22-492 из SEQ ID NO: 223, остатки 22-492 из SEQ ID NO: 224, остатки 22-483 из SEQ ID NO: 225, остатки 22-490 из SEQ ID NO: 226, остатки 22-485 из SEQ ID NO: 227, остатки 22-486 из SEQ ID NO: 228, остатки 22-492 из SEQ ID NO: 229, остатки 22-488 из SEQ ID NO: 230, остатки 22-488 из SEQ ID NO: 231, остатки 22-495 из SEQ ID NO: 232, остатки 22-490 из SEQ ID NO: 233), или последовательность, на 95-99% идентичную ей; или

(v) CAR для BCMA кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты, приведенной в таблице 2 или 5 (например, под SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 160, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 170), или последовательностью, на 95-99% идентичной ей.

29. Способ по любому из пп. 1-28, где заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, представляет собой рак, где рак необязательно представляет собой гематологический рак.

30. Способ по любому из пп. 1-29, где заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, представляет собой острый лейкоз, выбранный из одного или нескольких из B-клеточного острого лимфоидного лейкоза ("BALL"), T-клеточного острого лимфоидного лейкоза ("TALL"), острого лимфоидного лейкоза (ALL); хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL); B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, бластную плазмоцитоидную дендритноклеточную неоплазию, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, волосатоклеточный лейкоз, мелкоклеточную или крупноклеточную фолликулярную лимфому, злокачественные лимфопролиферативные состояния, MALT-лимфому, мантийноклеточную лимфому, лимфому из клеток маргинальной зоны, множественную миелому, миелодисплазию и миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому, плазмобластную лимфому, плазмоцитоидную дендритноклеточную неоплазию, макроглобулинемию Вальденстрема; рак предстательной железы (например, кастрационнорезистентный или терапевтически резистентный рак предстательной железы или метастатический рак предстательной железы), рак поджелудочной железы, рак легкого или нарушение пролиферации плазматических клеток (например, бессимптомную миелому ("тлеющую" множественную миелому или вялотекущую миелому), моноклональную гаммапатию неустановленной этиологии (MGUS), макроглобулинемию Вальденстрема, виды плазмоцитомы (например, плазмоклеточную дискразию, солитарную миелому, солитарную плазмоцитому, экстрамедуллярную плазмоцитому и множественную плазмоцитому), системный амилоидоз в форме амилоидоза легких цепей и POEMS-синдром (также известный как синдром Кроу-Фукаса, болезнь Такатсуки и PEP-синдром)) или их комбинацию.

31. Способ по любому из пп. 1-30, где заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, представляет собой ALL, CLL, DLBCL или множественную миелому.

32. Способ по любому из пп. 1-31, где субъект является пациентом-человеком.

33. Средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, для применения в способе лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, при этом способ включает,

за счет чего осуществляется лечение субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA.

34. Средство терапии на основе клеток, экспрессирующих CAR для BCMA, для применения в способе лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, при этом способ включает,