JP2017527271A - ヒト化抗bcmaキメラ抗原受容体を使用した癌の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、その全体は参照により組み入れられる。2015年7月15日に作成された前記ASCIIのコピーは、N2067-7045WO3_SL.txtという名称であり、サイズは771,026バイトである。
(i)表1もしくは16、配列番号271もしくは273に列挙したBCMA軽鎖結合ドメインのいずれかのアミノ酸配列のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3または表21、23もしくは25に記載のLC CDR;ならびに/または
(ii)表1もしくは16、配列番号271または273に列挙したBCMA重鎖結合ドメインのいずれかのアミノ酸配列のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3または表20、22、もしくは24に記載のHC CDR
を包含する。
(1)以下のうち1つから選択される3軽鎖(LC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号504のLC CDR1、配列番号544のLC CDR2および配列番号584のLC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号514のLC CDR1、配列番号554のLC CDR2および配列番号594のLC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号516のLC CDR1、配列番号556のLC CDR2および配列番号596のLC CDR3;もしくは
(iv)BCMA−15CAR(139114)の、配列番号518のLC CDR1、配列番号558のLC CDR2および配列番号598のLC CDR3;ならびに/または
(2)以下のうち1つから選択される3重鎖(HC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号384のHC CDR1、配列番号424のHC CDR2および配列番号464のHC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号394のHC CDR1、配列番号434のHC CDR2および配列番号474のHC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号396のHC CDR1、配列番号436のHC CDR2および配列番号476のHC CDR3;もしくは
(iv)BCMA−15(139114)の、配列番号398のHC CDR1、配列番号438のHC CDR2および配列番号478のHC CDR3
を包含する。
(1)以下のうち1つから選択される3軽鎖(LC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号744のLC CDR1、配列番号784のLC CDR2および配列番号824のLC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号754のLC CDR1、配列番号794のLC CDR2および配列番号834のLC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号756のLC CDR1、配列番号796のLC CDR2および配列番号836のLC CDR3;もしくは
(iv)BCMA−15CAR(139114)の、配列番号758のLC CDR1、配列番号798のLC CDR2および配列番号838のLC CDR3;ならびに/または
(2)以下のうち1つから選択される3重鎖(HC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号624のHC CDR1、配列番号664のHC CDR2および配列番号704のHC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号634のHC CDR1、配列番号674のHC CDR2および配列番号714のHC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号636のHC CDR1、配列番号676のHC CDR2および配列番号716のHC CDR3;もしくは
(iv)BCMA−15CAR(139114)の、配列番号638のHC CDR1、配列番号678のHC CDR2および配列番号718のHC CDR3
を包含する。
(1)以下のうち1つから選択される3軽鎖(LC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号984のLC CDR1、配列番号1024のLC CDR2および配列番号1064のLC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号994のLC CDR1、配列番号1034のLC CDR2および配列番号1074のLC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号996のLC CDR1、配列番号1036のLC CDR2および配列番号1076のLC CDR3;もしくは
(iv)BCMA−15CAR(139114)の、配列番号998のLC CDR1、配列番号1038のLC CDR2および配列番号1078のLC CDR3;ならびに/または
(2)以下のうち1つから選択される3重鎖(HC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号864のHC CDR1、配列番号904のHC CDR2および配列番号944のHC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号874のHC CDR1、配列番号914のHC CDR2および配列番号954のHC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号876のHC CDR1、配列番号916のHC CDR2および配列番号956のHC CDR3;
(iv)BCMA−15CAR(139114)の、配列番号878のHC CDR1、配列番号918のHC CDR2および配列番号958のHC CDR3
を包含する。
特に他の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、本発明が関連する当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
例えばメモリーT細胞、例えばメモリーT細胞前駆体における、以下のマーカー:CD62Lhigh、CD127high、CD27+およびBCL2の1以上の発現の増加;
例えばメモリーT細胞、例えばメモリーT細胞前駆体におけるKLRG1発現の減少;および
メモリーT細胞前駆体、例えば、以下の特徴:CD62Lhighの増加、CD127highの増加、CD27+の増加、KLRG1の減少およびBCL2の増加のいずれか1つのまたは組合せを有する細胞の数の増加
の1以上を引き起こし、ここで上述した変化はいずれも、例えば未処置の対象と比較して、例えば少なくとも一時的に起こる。
BCMAキメラ抗原受容体を発現する細胞(CAR)、例えば、CART−BCMAを使用する癌などの疾患を処置するための、物の組成物および使用方法が本明細書において提供される。
本発明は、抗BCMA結合ドメイン(例えば、本明細書で記載されるヒトまたはヒト化BCMA結合ドメイン)、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むCAR(例えば、CARポリペプチド)であって、前記抗BCMA結合ドメインは、表1または16に列挙したいずれかの抗BMCA重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)および重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)を含む、CARを提供する。CARの抗BCMA結合ドメインは、表1または16に列挙したいずれかの抗BMCA重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)および軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)をさらに含んでいてもよい。
本発明のCARは、標的特異的な結合ドメインを含む。成分の選択は、標的細胞表面を特徴付けるリガンドのタイプおよび数に依存する。例えば、抗原結合ドメインは、特定の病状に関連する標的細胞上の細胞表面マーカーとして作用する抗原を認識するように選ぶことができる。
本明細書で開示される例示的なBCMA CAR構築物は、任意のリーダー配列(例えば、それぞれ例示的なリーダーのアミノ酸およびヌクレオチド配列に関する配列番号1および配列番号12)を前に有していてもよいscFv(例えば、表1または16に開示されたscFv)を含む。scFvフラグメント(任意のリーダー配列を包含しない、配列番号39〜53、129〜149または263〜266)の配列は、本明細書において、表1または16で示される。BCMA CAR構築物は、任意のヒンジドメイン、例えばCD8ヒンジドメイン(例えば、配列番号2のアミノ酸配列または配列番号13の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列など);膜貫通ドメイン、例えばCD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号6のアミノ酸配列または配列番号17のヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列など);細胞内ドメイン、例えば4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号7のアミノ酸配列または配列番号18のヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列など;および機能的なシグナル伝達ドメイン、例えばCD3ゼータドメイン(例えば、配列番号9もしくは10のアミノ酸配列または配列番号20もしくは21のヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列など)をさらに包含していてもよい。ある特定の態様において、ドメインは、同じリーディングフレーム内で連続しており、単一の融合タンパク質を形成する。他の態様において、ドメインは、例えば本明細書で記載されるRCAR分子の場合のように、別々のポリペプチド中にある。
(1)以下のうち1つから選択される1、2または3軽鎖(LC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号504のLC CDR1、配列番号544のLC CDR2および配列番号584のLC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号514のLC CDR1、配列番号554のLC CDR2および配列番号594のLC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号516のLC CDR1、配列番号556のLC CDR2および配列番号596のLC CDR3;もしくは
(iv)BCMA−15CAR(139114)の、配列番号518のLC CDR1、配列番号558のLC CDR2および配列番号598のLC CDR3、ならびに/または
(2)以下のうち1つからの1、2または3重鎖(HC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号384のHC CDR1、配列番号424のHC CDR2および配列番号464のHC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号394のHC CDR1、配列番号434のHC CDR2および配列番号474のHC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号396のHC CDR1、配列番号436のHC CDR2および配列番号476のHC CDR3;もしくは
(iv)BCMA−15(139114)の、配列番号398のHC CDR1、配列番号438のHC CDR2および配列番号478のHC CDR3
を包含する。
(1)以下のうち1つから選択される1、2または3軽鎖(LC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号744のLC CDR1、配列番号784のLC CDR2および配列番号824のLC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号754のLC CDR1、配列番号794のLC CDR2および配列番号834のLC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号756のLC CDR1、配列番号796のLC CDR2および配列番号836のLC CDR3;もしくは
(iv)BCMA−15CAR(139114)の、配列番号758のLC CDR1、配列番号798のLC CDR2および配列番号838のLC CDR3;ならびに/または
(2)以下のうち1つから選択される1、2または3重鎖(HC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号624のHC CDR1、配列番号664のHC CDR2および配列番号704のHC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号634のHC CDR1、配列番号674のHC CDR2および配列番号714のHC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号636のHC CDR1、配列番号676のHC CDR2および配列番号716のHC CDR3;もしくは
(iv)BCMA−15CAR(139114)の、配列番号638のHC CDR1、配列番号678のHC CDR2および配列番号718のHC CDR3
を包含する。
(1)以下のうち1つから選択される1、2または3軽鎖(LC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号984のLC CDR1、配列番号1024のLC CDR2および配列番号1064のLC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号994のLC CDR1、配列番号1034のLC CDR2および配列番号1074のLC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号996のLC CDR1、配列番号1036のLC CDR2および配列番号1076のLC CDR3;もしくは
(iv)BCMA−15CAR(139114)の、配列番号998のLC CDR1、配列番号1038のLC CDR2および配列番号1078のLC CDR3;ならびに/または
(2)以下のうち1つから選択される1、2または3重鎖(HC)CDR:
(i)BCMA−4CAR(139103)の、配列番号864のHC CDR1、配列番号904のHC CDR2および配列番号944のHC CDR3;
(ii)BCMA−10CAR(139109)の、配列番号874のHC CDR1、配列番号914のHC CDR2および配列番号954のHC CDR3;
(iii)BCMA−13CAR(139112)の、配列番号876のHC CDR1、配列番号916のHC CDR2および配列番号956のHC CDR3;
(iv)BCMA−15CAR(139114)の、配列番号878のHC CDR1、配列番号918のHC CDR2および配列番号958のHC CDR3
を包含する。
MALPVTALLLPLALLLHAARP
リーダー(核酸配列)(配列番号12)
ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCC
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
CD8ヒンジ(核酸配列)(配列番号13)
ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
CD8膜貫通(核酸配列)(配列番号17)
ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
4−1BB細胞内ドメイン(核酸配列)(配列番号18)
AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS(配列番号1104)
CD28細胞内ドメイン(核酸配列)(配列番号1105)
AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC(配列番号1105)
T K K K Y S S S V H D P N G E Y M F M R A V N T A K K S R L T D V T L(配列番号1106)
ICOS細胞内ドメイン(核酸配列)(配列番号1107)
ACAAAAAAGAAGTATTCATCCAGTGTGCACGACCCTAACGGTGAATACATGTTCATGAGAGCAGTGAACACAGCCAAAAAATCCAGACTCACAGATGTGACCCTA(配列番号1107)
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
CD3ゼータ(核酸配列)(配列番号20)
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
CD3ゼータ(核酸配列;NCBI参照配列NM_000734.3);(配列番号21)
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAG
AACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTT
TGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGA
AGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGG
AGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGC
ACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGC
CCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM
IgG4ヒンジ(ヌクレオチド配列)(配列番号37)
GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG
CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA(配列番号11)。
GGGGS
GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS
GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS
GGGGSGGGGS GGGGS
GGGS
PolyA:(T)100(配列番号31)
PolyA:(T)5000(配列番号32)
PolyA:(A)5000(配列番号33)
PolyA:(A)400(配列番号34)
PolyA:(A)2000(配列番号35)
G
GGGSGGGSGG GSGGGSGGGS GGGSGGGSGG GSGGGSGGGS
CAGGTGCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCAGCTCCGTGAAAGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCGGCACCTTCAGCAACTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGCCACCTACAGGGGCCACAGCGACACCTACTACAACCAGAAGTTCAAGGGCCGGGTGACCATCACCGCCGACAAGAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTCAGGAGCGAGGACACCGCTGTGTATTACTGCGCCAGGGGCGCCATCTACAACGGCTACGACGTGCTGGACAACTGGGGCCAGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGGTGGAGGAGGTAGCGGAGGAGGCGGGAGCGGTGGAGGTGGCTCTGGAGGTGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCTCACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATTACCTGCTCCGCCAGCCAGGACATCAGCAACTACCTGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCAACCTGCACTCCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGAAGCGGCAGCGGCACCGATTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAGGAAGCTCCCCTGGACTTTCGGCCAGGGCACCAAACTGGAGATCAAGCGT
(配列番号272)
Q V Q L V Q S G A E V K K P G S S V K V S C K A S G G T F S N Y W M H W V R Q A P G Q G L E W M G A T Y R G H S D T Y Y N Q K F K G R V T I T A D K S T S T A Y M E L S S L R S E D T A V Y Y C A R G A I Y N G Y D V L D N W G Q G T L V T V S S G G G G S G G G G S G G G G S G G G G S D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C S A S Q D I S N Y L N W Y Q Q K P G K A P K L L I Y Y T S N L H S G V P S R F S G S G S G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y R K L P W T F G Q G T K L E I K R(配列番号271)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCTCACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATTACCTGCTCCGCCAGCCAGGACATCAGCAACTACCTGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCAACCTGCACTCCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGAAGCGGCAGCGGCACCGATTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAGGAAGCTCCCCTGGACTTTCGGCCAGGGCACCAAACTGGAGATCAAGCGTGGTGGAGGAGGTAGCGGAGGAGGCGGGAGCGGTGGAGGTGGCTCTGGAGGTGGCGGAAGCCAGGTGCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCAGCTCCGTGAAAGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCGGCACCTTCAGCAACTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGCCACCTACAGGGGCCACAGCGACACCTACTACAACCAGAAGTTCAAGGGCCGGGTGACCATCACCGCCGACAAGAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTCAGGAGCGAGGACACCGCTGTGTATTACTGCGCCAGGGGCGCCATCTACAACGGCTACGACGTGCTGGACAACTGGGGCCAGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGC
(配列番号274)
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKLLIYY TSNLHSGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YRKLPWTFGQ GTKLEIKRGG GGSGGGGSGGGGSGGGGSQV QLVQSGAEVK KPGSSVKVSC KASGGTFSNY WMHWVRQAPG QGLEWMGATYRGHSDTYYNQ KFKGRVTITA DKSTSTAYME LSSLRSEDTA VYYCARGAIYNGYDVLDNWGQGTLVTVSS(配列番号273)
ある態様において、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、2以下の抗原に特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第一のエピトープに結合特異性を有する第一の免疫グロブリンの可変ドメイン配列および第二のエピトープに結合特異性を有する第二の免疫グロブリンの可変ドメイン配列を特徴とする。ある態様において、第一および第二のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)上にある。ある態様において、第一および第二のエピトープは、オーバーラップしている。ある態様において、第一および第二のエピトープは、オーバーラップしていない。ある態様において、第一および第二のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または異なる多量体タンパク質のサブユニット)上にある。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一のエピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列、ならびに第二のエピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一のエピトープに結合特異性を有する半抗体および第二のエピトープに結合特異性を有する半抗体を含む。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一のエピトープに結合特異性を有する半抗体またはそれらのフラグメントおよび第二のエピトープに結合特異性を有する半抗体またはそれらのフラグメントを含む。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一のエピトープに結合特異性を有するscFvまたはそれらのフラグメントおよび第二のエピトープに結合特異性を有するscFvまたはそれらのフラグメントを含む。
ある面において、本発明の抗BCMA抗体および抗体フラグメント(例えば、表1および16で開示されたもの)を、T細胞受容体(「TCR」)鎖、例えば、TCRアルファまたはTCRベータ鎖の1以上の定常ドメインにグラフト化して、BCMAに特異的に結合するキメラTCRを作り出すこともできる。理論に縛られることはないが、キメラTCRは、抗原結合の際にTCR複合体を介してシグナル伝達すると考えられる。例えば、本明細書で開示されるBCMA scFvは、TCR鎖、例えば、TCRアルファ鎖および/またはTCRベータ鎖の、定常ドメイン、例えば細胞外定常ドメインの少なくとも一部、膜貫通ドメインおよび細胞質内ドメインにグラフト化されてもよい。別の例として、BCMA抗体フラグメント、例えば本明細書で記載されるVLドメインは、TCRアルファ鎖の定常ドメインにグラフト化されてもよいし、BCMA抗体フラグメント、例えば本明細書で記載されるVHドメインは、TCRベータ鎖の定常ドメインにグラフト化されてもよい(または代替として、VLドメインは、TCRベータ鎖の定常ドメインにグラフト化されてもよいし、VHドメインは、TCRアルファ鎖にグラフト化されてもよい)。別の例として、抗BCMA抗体または抗体フラグメントのCDR、例えば、表20、21、22、23、24または25に記載される抗BCMA抗体または抗体フラグメントのCDRを、TCRアルファおよび/またはベータ鎖にグラフト化して、BCMAに特異的に結合するキメラTCRを作り出してもよい。例えば、本明細書で開示されたLCDRは、TCRアルファ鎖の可変ドメインにグラフト化されてもよいし、本明細書で開示されたHCDRは、TCRベータ鎖の可変ドメインにグラフト化されてもよくまたは逆もまた同様である。このようなキメラTCRは、当業界において公知の方法によって生産され得る(例えば、Willemsen RA et al, Gene Therapy 2000; 7: 1369-1377; Zhang T et al, Cancer Gene Ther 2004; 11: 487-496; Aggen et al, Gene Ther. 2012 Apr;19(4):365-74)。
膜貫通ドメインに関して、様々な態様において、CARの細胞外ドメインに付着した膜貫通ドメインが含まれるように、CARを設計することができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する1以上の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通が誘導されたタンパク質の細胞外領域と会合する1以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15のアミノ酸)および/または膜貫通タンパク質が誘導されたタンパク質の細胞内領域に会合した1以上の追加のアミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15のアミノ酸)を包含していてもよい。ある面において、膜貫通ドメインは、使用されるCARの他のドメインの1つと会合しているドメインである。いくつかの場合において、膜貫通ドメインが同一または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインと結合しないように、例えば、受容体複合体の他の一員との相互作用が最小化されるように、膜貫通ドメインを選択してもよいしまたはアミノ酸置換によって改変してもよい。ある面において、膜貫通ドメインは、CARを発現する細胞の、例えばCART細胞の表面上で別のCARとホモ二量体化することができる。異なる面において、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じCARを発現する細胞、例えばCARTに存在する天然型の結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小化するように改変または置換されていてもよい。
本発明のCARの細胞質内ドメインまたは領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを包含する。細胞内シグナル伝達ドメインは、一般的に、CARが導入されている免疫細胞の正常なエフェクター機能の少なくとも1の活性化に関与する。
Malpvtalllplalllhaarppgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(配列番号24)。
pgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(配列番号22)。
atggccctccctgtcactgccctgcttctccccctcgcactcctgctccacgccgctagaccacccggatggtttctggactctccggatcgcccgtggaatcccccaaccttctcaccggcactcttggttgtgactgagggcgataatgcgaccttcacgtgctcgttctccaacacctccgaatcattcgtgctgaactggtaccgcatgagcccgtcaaaccagaccgacaagctcgccgcgtttccggaagatcggtcgcaaccgggacaggattgtcggttccgcgtgactcaactgccgaatggcagagacttccacatgagcgtggtccgcgctaggcgaaacgactccgggacctacctgtgcggagccatctcgctggcgcctaaggcccaaatcaaagagagcttgagggccgaactgagagtgaccgagcgcagagctgaggtgccaactgcacatccatccccatcgcctcggcctgcggggcagtttcagaccctggtcacgaccactccggcgccgcgcccaccgactccggccccaactatcgcgagccagcccctgtcgctgaggccggaagcatgccgccctgccgccggaggtgctgtgcatacccggggattggacttcgcatgcgacatctacatttgggctcctctcgccggaacttgtggcgtgctccttctgtccctggtcatcaccctgtactgcaagcggggtcggaaaaagcttctgtacattttcaagcagcccttcatgaggcccgtgcaaaccacccaggaggaggacggttgctcctgccggttccccgaagaggaagaaggaggttgcgagctgcgcgtgaagttctcccggagcgccgacgcccccgcctataagcagggccagaaccagctgtacaacgaactgaacctgggacggcgggaagagtacgatgtgctggacaagcggcgcggccgggaccccgaaatgggcgggaagcctagaagaaagaaccctcaggaaggcctgtataacgagctgcagaaggacaagatggccgaggcctactccgaaattgggatgaagggagagcggcggaggggaaaggggcacgacggcctgtaccaaggactgtccaccgccaccaaggacacatacgatgccctgcacatgcaggcccttccccctcgc(配列番号23)。
ある態様において、本明細書で記載されるCAR分子は、ナチュラルキラー細胞受容体(NKR)の1以上の構成要素を含み、それによってNKR−CARを形成する。NKRの構成要素は、以下のナチュラルキラー細胞受容体:キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、例えば、KIR2DL1、KIR2DL2/L3、KIR2DL4、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、DIR2DS5、KIR3DL1/S1、KIR3DL2、KIR3DL3、KIR2DP1およびKIR3DP1;天然細胞毒性(cyotoxicity)受容体(NCR)、例えば、NKp30、NKp44、NKp46;免疫細胞受容体のシグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー、例えば、CD48、CD229、2B4、CD84、NTB−A、CRACC、BLAMEおよびCD2F−10;Fc受容体(FcR)、例えば、CD16およびCD64;ならびにLy49受容体、例えば、LY49A、LY49Cのいずれかからの、膜貫通ドメイン、ヒンジドメインまたは細胞質内ドメインであり得る。本明細書で記載されるNKR−CAR分子は、アダプター分子または細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、DAP12と相互作用する可能性がある。NKR構成要素を含むCAR分子の例示的な配置および配列は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる国際公報WO2014/145252号で説明されている。
CAR活性を調節することができる多くの方法がある。ある態様において、CAR活性を制御することができる調節可能なCAR(RCAR)は、CAR療法の安全性および効能を最適化するのに望ましい。例えば二量体化ドメインに融合したカスパーゼを使用してアポトーシスを誘導すること(例えば、Di et al., N Engl. J. Med. 2011 Nov. 3;365(18):1673-1683を参照)は、例えば本発明のCAR療法における安全性スイッチとして使用できる。別の例において、CARを発現する細胞はまた、二量体化剤(例えば、リミヅシド(rimiducid)(AP1903(Bellicum Pharmaceuticals)またはAP20187(Ariad)とも呼ばれる]投与の際にカスパーゼ−9の活性化および細胞のアポトーシスを引き起こす誘導性カスパーゼ−9(iカスパーゼ−9)分子も発現することができる。iカスパーゼ−9分子は、CIDの存在下で二量体化を媒介する二量体化(CID)結合ドメインの化学的な誘導物質を含有する。これは、CARを発現する細胞の誘導性で選択的な枯渇を引き起こす。いくつかの場合において、iカスパーゼ−9分子は、CARをコードするベクターとは別の核酸分子によってコードされる。いくつかの場合において、iカスパーゼ−9分子は、CARをコードするベクターと同じ核酸分子によってコードされる。iカスパーゼ−9は、CARを発現する細胞のあらゆる毒性を回避するための安全性スイッチを提供することができる。例えば、Song et al. Cancer Gene Ther. 2008; 15(10):667-75;臨床試験識別番号NCT02107963;およびDi Stasi et al. N. Engl. J. Med. 2011; 365:1673-83を参照されたい。
二量体化スイッチは、非共有結合でもよいしまたは共有結合でもよい。非共有結合の二量体化スイッチにおいて、二量体化分子は、スイッチドメイン間の非共有結合の相互作用を促進する。共有結合の二量体化スイッチにおいて、二量体化分子は、スイッチドメイン間の共有結合の相互作用を促進する。
D V P D Y A S L G G P S S P K K K R K V S R G V Q V E T I S P G D G R T F P K R G Q T C V V H Y T G M L E D G K K F D S S R D R N K P F K F M L G K Q E V I R G W E E G V A Q M S V G Q R A K L T I S P D Y A Y G A T G H P G I I P P H A T L V F D V E L L K L E T S Y(配列番号275)
V Q V E T I S P G D G R T F P K R G Q T C V V H Y T G M L E D G K K F D S S R D R N K P F K F M L G K Q E V I R G W E E G V A Q M S V G Q R A K L T I S P D Y A Y G A T G H P G I I P P H A T L V F D V E L L K L E T S(配列番号276)
ILWHEMWHEG LEEASRLYFG ERNVKGMFEV LEPLHAMMER GPQTLKETSF NQAYGRDLME AQEWCRKYMK SGNVKDLTQA WDLYYHVFRR ISK(配列番号277)
スイッチドメイン間の会合は、二量体化分子によって促進される。二量体化分子の存在下で、スイッチドメイン間の相互作用または会合は、第一のスイッチドメインと会合した、例えば融合したポリペプチドと、第二のスイッチドメインと会合した、例えば融合したポリペプチドとの間のシグナル伝達を可能にする。非限定的なレベルの二量体化分子の存在下で、シグナル伝達は、例えば本明細書で記載されるシステムで測定した場合、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍に増加する。
ある態様において、CARを発現する細胞は、スプリットCARを使用する。スプリットCARアプローチは、参照により本明細書に組み入れられる公報WO2014/055442およびWO2014/055657でより詳細に説明されている。簡単に言えば、スプリットCARシステムは、第一の抗原結合ドメインおよび共刺激ドメイン(例えば、41BB)を有する第一のCARを発現する細胞を含み、この細胞は、第二の抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ)を有する第二のCARも発現する。細胞が第一の抗原と遭遇すると、共刺激ドメインが活性化され、細胞は増殖する。細胞が第二の抗原と遭遇すると、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化され、細胞を殺滅する活性が開始される。したがって、CARを発現する細胞は、両方の抗原の存在下でのみ完全に活性化される。ある態様において、第一の抗原結合ドメインは、BCMAを認識し、例えば本明細書で記載される抗原結合ドメインを含み、第二の抗原結合ドメインは、急性骨髄性白血病細胞上で発現される抗原、例えば、CD123、CLL−1、CD34、FLT3または葉酸受容体ベータを認識する。ある態様において、第一の抗原結合ドメインは、BCMAを認識し、例えば本明細書で記載される抗原結合ドメインを含み、第二の抗原結合ドメインは、B細胞上で発現される抗原、例えば、CD10、CD19、CD20、CD22、CD34、CD123、FLT−3、ROR1、CD79b、CD179bまたはCD79aを認識する。
抗BCMA結合ドメイン、例えばscFv分子(例えば、可溶性scFv)の安定性は、従来の対照scFv分子または全長抗体の生物物理学的特性(例えば、熱安定性)を参照して評価することができる。ある態様において、ヒト化scFvは、説明されているアッセイにおいて、対照結合分子(例えば従来のscFv分子)よりも、約0.1℃、約0.25℃、約0.5℃、約0.75℃、約1℃、約1.25℃、約1.5℃、約1.75℃、約2℃、約2.5℃、約3℃、約3.5℃、約4℃、約4.5℃、約5℃、約5.5℃、約6℃、約6.5℃、約7℃、約7.5℃、約8℃、約8.5℃、約9℃、約9.5℃、約10℃、約11℃、約12℃、約13℃、約14℃または約15℃高い熱安定性を有する。
抗原結合ドメインの安定性は、例えば後述される方法を使用して検討してもよい。このような方法によれば、最も安定でないドメインがそもそもフォールディングしないかまたは協調的にフォールディングしないマルチドメインユニット(例えば、単一のアンフォールディング転移を示すマルチドメインタンパク質)の全体的な安定性の限界を制限するかのいずれかである複数の熱的アンフォールディング転移(thermal unfolding transition)を決定することができる。最も安定でないドメインは、多数の追加の方法で同定することができる。どのドメインが全体的な安定性を制限するのかを探査するために、変異誘発を行うことができる。加えて、マルチドメインタンパク質のプロテアーゼ耐性は、最も安定でないドメインが本質的にフォールディングされないことがわかっている条件下で、DSCまたは他の分光分析方法を介して達成することができる(Fontana, et al., (1997) Fold. Des., 2: R17-26; Dimasi et al. (2009) J. Mol. Biol. 393: 672-692]。最も安定でないドメインが同定されたら、このドメイン(またはそれらの一部)をコードする配列が、本方法におけるテスト配列として採用される可能性がある。
組成物の熱安定性は、多数の非限定的な生物物理学的または生化学的な当業界公知の技術を使用して分析することができる。所定の態様において、熱安定性は、解析的分光分析によって評価される。
組成物の安定性は、その凝集する性質を測定することによって決定することができる。凝集は、多数の非限定的な生化学的または生物物理学技術によって測定できる。例えば、組成物の凝集は、クロマトグラフィー、例えばサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して評価してもよい。SECは、サイズに基づき分子を分離する。カラムは、イオンや小分子はそれらの内部に通すが大きいものは通さないと予想される高分子ゲルの半固体のビーズで充填されている。タンパク質組成物がカラム上部に適用されると、小型のフォールディングしたタンパク質(すなわち凝集していないタンパク質)は、大きいタンパク質凝集体を受け入れられる容量より大きい容量の溶媒中に分散される。結果的に大きい凝集体はカラムをより迅速に移動するので、このようにして混合物を分離したりまたはその構成要素に分画したりすることが可能になる。各画分は、ゲルから溶出したときに別々に定量することができる(例えば光散乱によって)。したがって、組成物の凝集%は、画分の濃度をゲルに適用されたタンパク質の総濃度と比較することによって決定することができる。安定な組成物は、本質的に単一の画分としてカラムから溶出して、溶出プロファイルまたはクロマトグラムにおいて本質的に単一のピークとして出現する。
組成物の安定性は、その目標とする結合親和性を決定することによって検討することができる。結合親和性を決定するための多種多様の方法が当業界公知である。結合親和性を決定するための典型的な方法は、表面プラズモン共鳴を採用するものである。表面プラズモン共鳴とは、例えばBIAcoreのシステム(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, SwedenおよびPiscataway, N.J.)を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度変化を検出することにより、リアルタイムの生体特異的な相互作用の分析を可能にする光学現象である。さらなる説明については、Jonsson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26;Jonsson, U., i (1991) Biotechniques 11:620-627;Johnsson, B., et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8:125-131;およびJohnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem. 198:268-277を参照されたい。
本明細書において、インビトロで転写されたRNA CARを産生する方法が開示される。本発明はまた、細胞に直接トランスフェクトすることができる、CARをコードするRNA構築物も包含する。トランスフェクションで使用するためのmRNAを生成するための方法は、長さが典型的には50〜2000塩基の3’および5’非翻訳配列(「UTR」)、5’キャップおよび/または内部リボソーム侵入部位(IRES)、発現する核酸およびポリAテイルを含有する構築物(配列番号35)を産生するために、インビトロでの特別に設計されたプライマーを用いた鋳型の転写(IVT)、それに続くポリA付加を含んでいてもよい。このようにして産生されたRNAは、異なる種の細胞に効率的にトランスフェクトすることができる。ある面において、鋳型は、CARに関する配列を包含する。
いくつかの面において、非ウイルス方法は、細胞または組織または対象に本明細書で記載されるCARをコードする核酸を送達するのに使用することができる。
本発明はまた、本明細書で記載される1種または複数のCAR構築物をコードする核酸分子も提供する。ある面において、核酸分子は、メッセンジャーRNAの転写物として提供される。ある面において、核酸分子は、DNA構築物として提供される。
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCGCGGCGACGCAAAGGGCCTTGGTGCGGGTCTCGTCGGCGCAGGGACGCGTTTGGGTCCCGACGGAACCTTTTCCGCGTTGGGGTTGGGGCACCATAAGCT
(配列番号1109)
PGK100:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTG
(配列番号1110)
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACG
(配列番号1111)
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCG
(配列番号1112)
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCG
(配列番号1113)
T2A:(GSG) E G R G S L L T C G D V E E N P G P(配列番号1114)
P2A:(GSG) A T N F S L L K Q A G D V E E N P G P(配列番号1115)
E2A:(GSG) Q C T N Y A L L K L A G D V E S N P G P(配列番号1116)
F2A:(GSG) V K Q T L N F D L L K L A G D V E S N P G P(配列番号1117)
細胞源、例えば免疫エフェクター細胞(例えばT細胞またはNK細胞)は、拡大および遺伝学的改変の前に、対象から得られる。用語「対象」は、免疫反応を惹起させることができる生物(例えば、哺乳動物)を包含することが意図される。対象の例としては、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそれらのトランスジェニック種が挙げられる。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸膜滲出、脾臓組織および腫瘍などの多数の源から得ることができる。
本明細書で記載される態様において、免疫エフェクター細胞は、同種異系の免疫エフェクター細胞、例えばT細胞またはNK細胞であってもよい。例えば、細胞は、同種異系のT細胞、例えば、機能的なT細胞受容体(TCR)および/またはヒト白血球抗原(HLA)、例えばHLAクラスIおよび/またはHLAクラスIIの発現が欠失した同種異系のT細胞であってもよい。
いくつかの態様において、TCRの発現および/またはHLAの発現は、細胞、例えば、T細胞におけるTCRおよび/またはHLAおよび/または本明細書で記載される阻害分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)をコードする核酸を標的とするsiRNAまたはshRNAを使用して阻害することができる。
本明細書で使用される場合、「CRISPR」または「TCRおよび/またはHLAに対するCRISPR」または「TCRおよび/またはHLAを阻害するCRISPR」とは、クラスター化規則的間隔短鎖回文配列リピートのセットまたはリピートのこのようなセットを含む系を指す。本明細書で使用される場合、「Cas」とは、CRISPR関連タンパク質を指す。「CRISPR/Cas」系とは、CRISPRおよびCasに由来する系であって、TCR遺伝子および/またはHLA遺伝子、ならびに/または本明細書で記載される阻害分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ]をサイレンシングするかまたは変異させるのに使用し得る系を指す。
「TALEN」または「HLAおよび/またはTCRに対するTALEN」または「HLAおよび/またはTCRを阻害するTALEN」とは、HLA遺伝子および/またはTCR遺伝子、ならびに/または本明細書で記載される阻害分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ]を編集するのに使用し得る人工ヌクレアーゼである、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼを指す。
「ZFN」または「ジンクフィンガーヌクレアーゼ」または「HLAおよび/またはTCRに対するZFN」または「HLAおよび/またはTCRを阻害するZFN」とは、HLA遺伝子および/またはTCR遺伝子、ならびに/または本明細書で記載される阻害分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ]を編集するのに使用し得る人工ヌクレアーゼである、ジンクフィンガーヌクレアーゼを指す。
いかなる特定の理論にも縛られるつもりはないが、いくつかの態様において、患者における治療的T細胞の持続性は、T細胞におけるテロメアの短縮に起因して短期間であり、したがって、テロメラーゼ遺伝子のトランスフェクションは、T細胞のテロメアを長くし、患者におけるT細胞の持続性を改善する可能性がある。Carl June, “Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic”, Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007)を参照されたい。したがって、ある態様において、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞は、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒性サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTを異所的に発現する。いくつかの面において、本開示は、CAR発現細胞を作製する方法であって、細胞を、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒性サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTをコードする核酸と接触させることを含む方法を提示する。細胞は、CARをコードする構築物と接触させる前に、核酸と接触させることもでき、これと並列して接触させることもでき、この後で接触させることもできる。
MPRAPRCRAVRSLLRSHYREVLPLATFVRRLGPQGWRLVQRGDPAAFRALVAQCLVCVPWDARPPPAAPSFRQVSCLKELVARVLQRLCERGAKNVLAFGFALLDGARGGPPEAFTTSVRSYLPNTVTDALRGSGAWGLLLRRVGDDVLVHLLARCALFVLVAPSCAYQVCGPPLYQLGAATQARPPPHASGPRRRLGCERAWNHSVREAGVPLGLPAPGARRRGGSASRSLPLPKRPRRGAAPEPERTPVGQGSWAHPGRTRGPSDRGFCVVSPARPAEEATSLEGALSGTRHSHPSVGRQHHAGPPSTSRPPRPWDTPCPPVYAETKHFLYSSGDKEQLRPSFLLSSLRPSLTGARRLVETIFLGSRPWMPGTPRRLPRLPQRYWQMRPLFLELLGNHAQCPYGVLLKTHCPLRAAVTPAAGVCAREKPQGSVAAPEEEDTDPRRLVQLLRQHSSPWQVYGFVRACLRRLVPPGLWGSRHNERRFLRNTKKFISLGKHAKLSLQELTWKMSVRGCAWLRRSPGVGCVPAAEHRLREEILAKFLHWLMSVYVVELLRSFFYVTETTFQKNRLFFYRKSVWSKLQSIGIRQHLKRVQLRELSEAEVRQHREARPALLTSRLRFIPKPDGLRPIVNMDYVVGARTFRREKRAERLTSRVKALFSVLNYERARRPGLLGASVLGLDDIHRAWRTFVLRVRAQDPPPELYFVKVDVTGAYDTIPQDRLTEVIASIIKPQNTYCVRRYAVVQKAAHGHVRKAFKSHVSTLTDLQPYMRQFVAHLQETSPLRDAVVIEQSSSLNEASSGLFDVFLRFMCHHAVRIRGKSYVQCQGIPQGSILSTLLCSLCYGDMENKLFAGIRRDGLLLRLVDDFLLVTPHLTHAKTFLRTLVRGVPEYGCVVNLRKTVVNFPVEDEALGGTAFVQMPAHGLFPWCGLLLDTRTLEVQSDYSSYARTSIRASLTFNRGFKAGRNMRRKLFGVLRLKCHSLFLDLQVNSLQTVCTNIYKILLLQAYRFHACVLQLPFHQQVWKNPTFFLRVISDTASLCYSILKAKNAGMSLGAKGAAGPLPSEAVQWLCHQAFLLKLTRHRVTYVPLLGSLRTAQTQLSRKLPGTTLTALEAAANPALPSDFKTILD(配列番号284)
のアミノ酸配列を有する。
1 caggcagcgt ggtcctgctg cgcacgtggg aagccctggc cccggccacc cccgcgatgc
61 cgcgcgctcc ccgctgccga gccgtgcgct ccctgctgcg cagccactac cgcgaggtgc
121 tgccgctggc cacgttcgtg cggcgcctgg ggccccaggg ctggcggctg gtgcagcgcg
181 gggacccggc ggctttccgc gcgctggtgg cccagtgcct ggtgtgcgtg ccctgggacg
241 cacggccgcc ccccgccgcc ccctccttcc gccaggtgtc ctgcctgaag gagctggtgg
301 cccgagtgct gcagaggctg tgcgagcgcg gcgcgaagaa cgtgctggcc ttcggcttcg
361 cgctgctgga cggggcccgc gggggccccc ccgaggcctt caccaccagc gtgcgcagct
421 acctgcccaa cacggtgacc gacgcactgc gggggagcgg ggcgtggggg ctgctgttgc
481 gccgcgtggg cgacgacgtg ctggttcacc tgctggcacg ctgcgcgctc tttgtgctgg
541 tggctcccag ctgcgcctac caggtgtgcg ggccgccgct gtaccagctc ggcgctgcca
601 ctcaggcccg gcccccgcca cacgctagtg gaccccgaag gcgtctggga tgcgaacggg
661 cctggaacca tagcgtcagg gaggccgggg tccccctggg cctgccagcc ccgggtgcga
721 ggaggcgcgg gggcagtgcc agccgaagtc tgccgttgcc caagaggccc aggcgtggcg
781 ctgcccctga gccggagcgg acgcccgttg ggcaggggtc ctgggcccac ccgggcagga
841 cgcgtggacc gagtgaccgt ggtttctgtg tggtgtcacc tgccagaccc gccgaagaag
901 ccacctcttt ggagggtgcg ctctctggca cgcgccactc ccacccatcc gtgggccgcc
961 agcaccacgc gggcccccca tccacatcgc ggccaccacg tccctgggac acgccttgtc
1021 ccccggtgta cgccgagacc aagcacttcc tctactcctc aggcgacaag gagcagctgc
1081 ggccctcctt cctactcagc tctctgaggc ccagcctgac tggcgctcgg aggctcgtgg
1141 agaccatctt tctgggttcc aggccctgga tgccagggac tccccgcagg ttgccccgcc
1201 tgccccagcg ctactggcaa atgcggcccc tgtttctgga gctgcttggg aaccacgcgc
1261 agtgccccta cggggtgctc ctcaagacgc actgcccgct gcgagctgcg gtcaccccag
1321 cagccggtgt ctgtgcccgg gagaagcccc agggctctgt ggcggccccc gaggaggagg
1381 acacagaccc ccgtcgcctg gtgcagctgc tccgccagca cagcagcccc tggcaggtgt
1441 acggcttcgt gcgggcctgc ctgcgccggc tggtgccccc aggcctctgg ggctccaggc
1501 acaacgaacg ccgcttcctc aggaacacca agaagttcat ctccctgggg aagcatgcca
1561 agctctcgct gcaggagctg acgtggaaga tgagcgtgcg gggctgcgct tggctgcgca
1621 ggagcccagg ggttggctgt gttccggccg cagagcaccg tctgcgtgag gagatcctgg
1681 ccaagttcct gcactggctg atgagtgtgt acgtcgtcga gctgctcagg tctttctttt
1741 atgtcacgga gaccacgttt caaaagaaca ggctcttttt ctaccggaag agtgtctgga
1801 gcaagttgca aagcattgga atcagacagc acttgaagag ggtgcagctg cgggagctgt
1861 cggaagcaga ggtcaggcag catcgggaag ccaggcccgc cctgctgacg tccagactcc
1921 gcttcatccc caagcctgac gggctgcggc cgattgtgaa catggactac gtcgtgggag
1981 ccagaacgtt ccgcagagaa aagagggccg agcgtctcac ctcgagggtg aaggcactgt
2041 tcagcgtgct caactacgag cgggcgcggc gccccggcct cctgggcgcc tctgtgctgg
2101 gcctggacga tatccacagg gcctggcgca ccttcgtgct gcgtgtgcgg gcccaggacc
2161 cgccgcctga gctgtacttt gtcaaggtgg atgtgacggg cgcgtacgac accatccccc
2221 aggacaggct cacggaggtc atcgccagca tcatcaaacc ccagaacacg tactgcgtgc
2281 gtcggtatgc cgtggtccag aaggccgccc atgggcacgt ccgcaaggcc ttcaagagcc
2341 acgtctctac cttgacagac ctccagccgt acatgcgaca gttcgtggct cacctgcagg
2401 agaccagccc gctgagggat gccgtcgtca tcgagcagag ctcctccctg aatgaggcca
2461 gcagtggcct cttcgacgtc ttcctacgct tcatgtgcca ccacgccgtg cgcatcaggg
2521 gcaagtccta cgtccagtgc caggggatcc cgcagggctc catcctctcc acgctgctct
2581 gcagcctgtg ctacggcgac atggagaaca agctgtttgc ggggattcgg cgggacgggc
2641 tgctcctgcg tttggtggat gatttcttgt tggtgacacc tcacctcacc cacgcgaaaa
2701 ccttcctcag gaccctggtc cgaggtgtcc ctgagtatgg ctgcgtggtg aacttgcgga
2761 agacagtggt gaacttccct gtagaagacg aggccctggg tggcacggct tttgttcaga
2821 tgccggccca cggcctattc ccctggtgcg gcctgctgct ggatacccgg accctggagg
2881 tgcagagcga ctactccagc tatgcccgga cctccatcag agccagtctc accttcaacc
2941 gcggcttcaa ggctgggagg aacatgcgtc gcaaactctt tggggtcttg cggctgaagt
3001 gtcacagcct gtttctggat ttgcaggtga acagcctcca gacggtgtgc accaacatct
3061 acaagatcct cctgctgcag gcgtacaggt ttcacgcatg tgtgctgcag ctcccatttc
3121 atcagcaagt ttggaagaac cccacatttt tcctgcgcgt catctctgac acggcctccc
3181 tctgctactc catcctgaaa gccaagaacg cagggatgtc gctgggggcc aagggcgccg
3241 ccggccctct gccctccgag gccgtgcagt ggctgtgcca ccaagcattc ctgctcaagc
3301 tgactcgaca ccgtgtcacc tacgtgccac tcctggggtc actcaggaca gcccagacgc
3361 agctgagtcg gaagctcccg gggacgacgc tgactgccct ggaggccgca gccaacccgg
3421 cactgccctc agacttcaag accatcctgg actgatggcc acccgcccac agccaggccg
3481 agagcagaca ccagcagccc tgtcacgccg ggctctacgt cccagggagg gaggggcggc
3541 ccacacccag gcccgcaccg ctgggagtct gaggcctgag tgagtgtttg gccgaggcct
3601 gcatgtccgg ctgaaggctg agtgtccggc tgaggcctga gcgagtgtcc agccaagggc
3661 tgagtgtcca gcacacctgc cgtcttcact tccccacagg ctggcgctcg gctccacccc
3721 agggccagct tttcctcacc aggagcccgg cttccactcc ccacatagga atagtccatc
3781 cccagattcg ccattgttca cccctcgccc tgccctcctt tgccttccac ccccaccatc
3841 caggtggaga ccctgagaag gaccctggga gctctgggaa tttggagtga ccaaaggtgt
3901 gccctgtaca caggcgagga ccctgcacct ggatgggggt ccctgtgggt caaattgggg
3961 ggaggtgctg tgggagtaaa atactgaata tatgagtttt tcagttttga aaaaaaaaaa
4021 aaaaaaa(配列番号285)
によりコードされる。
T細胞は、一般的に、例えば米国特許第6,352,694号;6,534,055号:6,905,680号:6,692,964号:5,858,358号:6,887,466号:6,905,681号:7,144,575号:7,067,318号:7,172,869号:7,232,566号:7,175,843号:5,883,223号:6,905,874号:6,797,514号:6,867,041号:および米国特許出願公開第20060121005号で説明されているような方法を使用して活性化させて拡大させてもよい。
CARリガンド(適宜、標識されたCARリガンド、例えば、タグ、ビーズ、放射性標識または蛍光標識を含むCARリガンド)を用意することと;
CAR発現細胞を得ること(例えば、製造用サンプルまたは臨床サンプルなど、CAR発現細胞を含有するサンプルを得ること)と;
結合が生じる条件下において、CAR発現細胞を、CARリガンドと接触させ、これにより、存在するCAR発現細胞のレベル(例えば、量)を検出することと
を含む。CAR発現細胞の、CARリガンドとの結合は、FACS、ELISAなど、標準的な技術を使用して検出することができる。
CAR発現細胞(例えば、第一のCAR発現細胞またはCARを一過性に発現する細胞)を用意することと;
前記CAR発現細胞を、CARリガンド、例えば、本明細書で記載されるCARリガンドと、免疫細胞の拡大および/または増殖が生じる条件下において接触させ、これにより、活性化および/または拡大させた細胞集団をもたらすことと
を含む。
1)CAR(CARCD4+)を含むCD4+T細胞であって、
抗原結合ドメイン、例えば、本明細書で記載される抗原結合ドメイン、例えば、BCMAを標的とする抗原結合ドメイン、例えば、表1または16の抗原結合ドメインと;
膜貫通ドメインと;
細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、第一の共刺激ドメイン、例えば、ICOSドメインと
を含むCD4+T細胞;および
2)CAR(CARCD8+)を含むCD8+T細胞であって、
抗原結合ドメイン、例えば、本明細書で記載される抗原結合ドメイン、例えば、BCMAを標的とする抗原結合ドメイン、例えば、表1または16の抗原結合ドメインと;
膜貫通ドメインと;
細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、第二の共刺激ドメイン、例えば、4−1BBドメイン、CD28ドメインまたはICOSドメイン以外の、別の共刺激ドメインと
を含み、
CARCD4+とCARCD8+とが互いに異なる、
CD8+T細胞
の有効量を投与することを含む。
3)CAR(第二のCARCD8+)を含む、第二のCD8+ T細胞であって、
抗原結合ドメイン、例えば、本明細書で記載される抗原結合ドメイン、例えば、BCMAに特異的に結合する抗原結合ドメイン、例えば、表1または16の抗原結合ドメインと;
膜貫通ドメインと;
細胞内シグナル伝達ドメインと
を含み、第二のCARCD8+が、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、CARCD8+において存在しない共刺激シグナル伝達ドメインを含み、適宜、ICOSシグナル伝達ドメインを含まない、第二のCD8+ T細胞
を投与することを含んでもよい。
BCMA関連疾患および/または障害
ある面において、本発明は、BCMA発現に関連する疾患を処置するための方法を提供する。ある面において、本発明は、腫瘍の一部がBCMAに関して陰性であり、腫瘍の一部がBCMAに関して陽性である疾患を処置するための方法を提供する。例えば、本発明のCARは、上昇したBCMAの発現に関連する疾患に関する処置を受けた対象を処置するのに有用であり、ここで上昇したBCMAのレベルに関する処置を受けた対象は、上昇したBCMAのレベルに関連する疾患を示す。ある態様において、本発明のCARは、BCMAの発現に関連する疾患のための処置を受けた対象を処置するために有用であり、この場合、BCMAの発現に関する処置を受けた対象は、BCMAの発現に関連する疾患を呈示する。
・クローン骨髄形質細胞≧10%
・血清中および/または尿中単クローン性タンパク質の存在(真性の非分泌性多発性骨髄腫を有する患者を除く)
・根底をなす形質細胞増殖障害、具体的には:
○高カルシウム血症:血清カルシウム≧100mlあたり11.5mg
○腎不全:血清クレアチニン>1lあたり1.73ミリモル
○貧血:ヘモグロビン値>正常の下限を下回る100mlあたり2gまたはヘモグロビン値<100mlあたり10gである、正色素性貧血、正球性貧血
○骨病変:溶解性病変、重度の骨減少症または病理学的骨折
に帰せられる末端臓器損傷の証拠の全3を満たさなければならない。
本明細書で記載されるCAR発現細胞は、他の公知の薬剤および療法と組み合わせて使用してもよい。「組み合わせて」投与されるとは、本明細書で使用される場合、対象が障害に罹っている間に、2種の(以上の)異なる処置が対象に送達されることを意味し、例えば、対象が障害を有すると診断された後、かつ障害が治癒もしくは除去されたりまたは他の理由で処置が中止されたりする前に、2種以上の処置が送達される。いくつかの態様において、投与に関して重複があるように、1種の処置の送達が、第二の送達が始まるときもなお行われている。これは、本明細書では「同時」または「並列送達」とも称されることもある。他の態様において、1つの処置の送達は、他の処置の送達が始まる前に終わる。いずれのケースのいくつかの態様において、投与を組み合わせることによって、処置はより有効である。例えば、第二の処置を行わなかった場合と等しい作用が見られるかまたは第一の処置の非存在下で第二の処置が投与された場合に見られると予想される程度、もしくは第一の処置を用いて類似の状況が見られる程度より大きい程度に、第二の処置が症状を低減する場合、例えば、第二の処置はより有効である。いくつかの態様において、送達は、症状または障害に関する他のパラメーターの低減が、他方の非存在下で送達された一方の処置で観察されると予想されるパラメーターの低減より大きくなるような送達である。2処置の作用は、部分的に相加的、全体的に相加的またはそれより大きく相加的であってもよい。送達は、送達された第一の処置の作用が、第二が送達されたときもなお検出可能になるような送達であってもよい。
群B腫瘍崩壊アデノウイルス(ColoAd1)(PsiOxus Therapeutics Ltd.)(例えば、臨床試験識別子:NCT02053220を参照されたい);
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)を含むアデノウイルスである、ONCOS−102(旧称:CGTG−102)(Oncos Therapeutics)(例えば、臨床試験識別子:NCT01598129を参照されたい);
ヒトPH20ヒアルロニダーゼをコードする、遺伝子改変された腫瘍崩壊ヒトアデノウイルスである、VCN−01(VCN Biosciences, S.L.)(例えば、臨床試験識別子:NCT02045602およびNCT02045589を参照されたい);
網膜芽細胞腫/E2F経路が調節異常である癌細胞(Institut Catala d’Oncologia)において選択的に複製されるように改変された、野生型ヒトアデノウイルス血清型5(Had5)に由来するウイルスである、条件づけ複製型アデノウイルスであるICOVIR−5(例えば、臨床試験識別子:NCT01864759を参照されたい);
腫瘍崩壊アデノウイルスである、ICOVIR5を感染させた骨髄由来の自己間葉系幹細胞(MSC)(Hospital Infantil Universitario Nino Jesus, Madrid, Spain/ Ramon Alemanry)を含む、Celyvir(例えば、臨床試験識別子:NCT01844661を参照されたい);
ヒトE2F−1プロモーターが、不可欠のE1ウイルス遺伝子の発現を駆動し、これにより、ウイルスの複製および細胞毒性を、Rb経路欠損腫瘍細胞に制限する、条件づけ複製型腫瘍崩壊血清型5アデノウイルス(Ad5)である、CG0070(Cold Genesys, Inc.)(例えば、臨床試験識別子:NCT02143804を参照されたい);または
網膜芽細胞腫(Rb)経路欠損細胞において選択的に複製され、インテグリンに結合するある特定のRGDを発現する細胞により効率的に感染するように加工されたアデノウイルスである、DNX−2401(旧称:Delta−24−RGD)(Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra/DNAtrix, Inc.)(例えば、臨床試験識別子:NCT01956734を参照されたい)を含むがこれらに限定されない。
R1は、水素、ヒドロキシにより適宜置換される、C1〜C6アルキルであり、
R2は、水素もしくはハロゲンであり、
R3は、水素もしくはハロゲンであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素もしくはハロゲンであるか、
またはR4およびR5は、互いと接合し、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−;−CH2−CH=CH−;もしくは−CH2−CH2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いと独立に、H、ヒドロキシルにより適宜置換される、C1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより適宜置換される、C3〜C6シクロアルキルまたはハロゲンを表し、
R8、R9、R、R’、R10およびR11は、互いと独立に、H、もしくはC1〜C6アルコキシにより適宜置換される、C1〜C6アルキルを表すか;またはR8、R9、R、R’、R10およびR11の任意の2つは、それらが結合する炭素原子と併せて、3〜6員の飽和炭素環を形成することが可能であり、
R12は、水素またはハロゲンもしくはC1〜C6アルコキシにより適宜置換される、C1〜C6アルキルであり、
またはR12およびR8、R9、R、R’、R10またはR11の任意の1つは、それらが結合する原子と併せて、4、5、6または7員のアザシクロ環を形成することが可能であり、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより適宜置換され、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、もしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノにより適宜置換される、C2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより適宜置換される、C2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより適宜置換される、C2〜C6酸化アルキレニルである)
本明細書で記載される方法は、mTOR阻害剤、例えば、RAD001など、ラパログを含む、mTORのアロステリック阻害剤の、免疫を増強する低用量を使用する。mTOR阻害剤の、免疫を増強する低用量(例えば、免疫系を完全に抑制するには不十分であるが、免疫機能を改善するには十分な用量)の投与は、対象における免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞またはCAR発現細胞の性能を最適化し得る。mTORの阻害を測定するための方法、投与量、処置レジメンおよび適切な医薬組成物は、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願第2015/01240036号において説明されている。
i)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の数の減少;
ii)PD−1陰性免疫エフェクター細胞の数の増加;
iii)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比の増加;
iv)ナイーブT細胞の数の増加;
v)例えば、メモリーT細胞、例えば、メモリーT細胞前駆体における、以下のマーカー:CD62Lhigh、CD127high、CD27+およびBCL2、の1以上の発現の増加;
vi)例えば、メモリーT細胞、例えば、メモリーT細胞前駆体における、KLRG1の発現の減少;または
vii)メモリーT細胞前駆体、例えば、以下の特徴:CD62Lhighの増加、CD127highの増加、CD27+の増加、KLRG1の減少およびBCL2の増加の任意の1つまたはこれらの組合せを有する細胞の数の増加;
の1以上を結果としてもたらし、
この場合、前出、例えば、i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)またはvii)のいずれかは、例えば、処置されていない対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に生じる。
別の面において、本発明は、対象(例えば、癌、例えば、血液癌を有する対象)における、CAR発現細胞療法(例えば、BCMACAR療法)の有効性またはCAR療法(例えば、BCMACAR療法)のためのサンプル(例えば、アフェレーシスサンプル)の適性を査定またはモニタリングする方法を特徴とする。方法は、CAR療法の有効性またはサンプルの適性の値を得ることを含み、この場合、前記値は、CAR発現細胞療法の有効性または適性を指し示す。
(i)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたCAR発現細胞生成物のサンプル)中の休眠中のTEFF細胞、休眠中のTREG細胞、幼若T細胞(例えば、幼若CD4細胞もしくは幼若CD8細胞またはガンマ/デルタT細胞)、もしくは初期メモリーT細胞またはこれらの組合せの1、2、3以上(例えば、全て)のレベルまたは活性;
(ii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたCAR発現細胞生成物のサンプル)中の、活性化したTEFF細胞、活性化したTREG細胞、経時T細胞(例えば、経時CD4細胞または経時CD8細胞)、もしくは後期メモリーT細胞またはこれらの組合せの1、2、3以上(例えば、全て)のレベルまたは活性;
(iii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたCAR発現細胞生成物のサンプル)中の、免疫細胞枯渇マーカー、例えば、1、2またはこれを超える免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD−1、PD−L1、TIM−3および/またはLAG−3)のレベルまたは活性。ある態様において、免疫細胞は、枯渇表現型を有する、例えば、少なくとも2の枯渇マーカーを共発現する、例えば、PD−1およびTIM−3を共発現する。他の態様において、免疫細胞は、枯渇表現型を有する、例えば、少なくとも2の枯渇マーカーを共発現する、例えば、PD−1およびLAG−3を共発現する;
(iv)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたCAR発現細胞生成物のサンプル)中の、例えば、CD4+ T細胞集団内またはCD8+ T細胞集団内の、CD27および/またはCD45RO−(例えば、CD27+ CD45RO−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性;
(v)CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6、PD−1、PD−L1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1から選択されるバイオマーカーの1、2、3、4、5、10、20以上のレベルまたは活性;
(vi)CAR発現細胞生成物のサンプル中、例えば、BCMA発現細胞生成物のサンプル中の、サイトカインのレベルまたは活性(例えば、サイトカインレパートリーの品質);あるいは
(vii)製造されたCAR発現細胞生成物のサンプル中の、CAR発現細胞の形質導入効率
の1、2、3、4、5、6以上の(全て)の尺度を含む。
(i)CD27+免疫エフェクター細胞の数が、参照値、例えば、非応答例におけるCD27+免疫エフェクター細胞の数と比較して大きいこと;
(ii)CD8+ T細胞の数が、参照値、例えば、非応答例におけるCD8+ T細胞の数と比較して大きいこと;
(iii)1以上のチェックポイント阻害剤、例えば、PD−1、PD−L1、LAG−3、TIM−3、もしくはKLRG−1またはこれらの組合せから選択されるチェックポイント阻害剤を発現する免疫細胞の数が、参照値、例えば、非応答例における1以上のチェックポイント阻害剤を発現する細胞の数と比較して小さいこと;あるいは
(iv)休眠中のTEFF細胞、休眠中のTREG細胞、ナイーブCD4細胞、刺激されていないメモリー細胞もしくは初期メモリーT細胞またはこれらの組合せの1、2、3、4以上の(全て)の数が、参照値、例えば、非応答例における休眠中のTEFF細胞、休眠中のTREG細胞、ナイーブCD4細胞、刺激されていないメモリー細胞または初期メモリーT細胞の数と比較して大きいこと
の1、2、3以上(または全て)を有する。
例えば、応答例または非再発例に、CAR発現細胞療法を投与すること;
CAR発現細胞療法の用量を変更して投与すること;
CAR発現細胞療法のスケジュールまたは時間経過を変更すること;
例えば、非応答例または部分応答例に、CAR発現細胞療法と組み合わせたさらなる薬剤、例えば、本明細書で記載されるチェックポイント阻害剤、例えば、チェックポイント阻害剤を投与すること;
非応答例または部分応答例に、CAR発現細胞療法による処置の前に、対象における幼若T細胞の数を増加させる治療を投与すること;
CAR発現細胞療法の製造工程を改変すること、例えば、CARをコードする核酸を導入する前に、幼若T細胞を濃縮することまたは、例えば、非応答例もしくは部分応答例として同定された対象について、形質導入効率を増加させること;
例えば、非応答例または部分応答例または再発例のための代替的治療を投与すること;あるいは
対象が、非応答例または再発例であるかまたはこれとして同定される場合、例えば、CD25の枯渇、シクロホスファミド、抗GITR抗体またはこれらの組合せの投与の1以上により、TREG細胞集団および/またはTREG遺伝子署名を減少させること
の1、2、3、4以上のを実施する。
いくつかの態様において、本明細書で開示された、1以上のCAR発現細胞を、対象に、バイオポリマー足場、例えば、バイオポリマーインプラントを介して、投与または送達することができる。バイオポリマー足場は、本明細書で記載されるCAR発現細胞の送達、拡大および/または分散を支援または増強し得る。バイオポリマー足場は、天然に存在する場合もあり、合成の場合もある、生体適合性ポリマー(例えば、炎症応答または免疫応答を実質的に誘導しない)および/または生体分解性ポリマーを含む。
本発明の医薬組成物は、CAR発現細胞、例えば本明細書で説明したような複数のCAR発現細胞を、1以上の薬学的または生理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含んでいてもよい。このような組成物は、緩衝液、例えば中性緩衝食塩水、リン酸緩衝生理食塩水および同種のもの;炭水化物、例えばグルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトール;タンパク質;ポリペプチドまたはアミノ酸、例えばグリシン;抗酸化剤;キレート剤、例えばEDTAまたはグルタチオン;アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム);および保存剤を含んでいてもよい。ある面において、本発明の組成物は、静脈内投与用に製剤化される。
定量的PCRによる骨髄腫細胞株におけるBCMA発現の分析
ヒト癌の16細胞株を定量的RT−PCRによりBCMA RNA発現についてスクリーニングした。RNAはRNAqueos−4PCRキット(Ambion、AM−1914)を用いて抽出し、cDNAはRT−qPCR用iScript Reverse Transcription Supermix(BioRad、170−8841)を用いて合成した。相対的BCMA cDNAコピーは、ABI TaqMan BCMA特異的プライマーおよびプローブセット(ABI、Hs03045080、ロット:1139777);標準化用にTaqMan GUSB(ABI、Hs99999908_M1、ロット:1093869)プライマーおよびプローブセットを用いて相対的qPCR(qPCR)により定量化した。
qPCRの分析により、試験した全てのMM細胞株(U266、NCI H929およびRPMI 8226)がBCMAを発現することが示された。BCMAは、BJABおよびLCL細胞(B細胞リンパ芽球様細胞株)ならびにCEM細胞(T−リンパ芽球様細胞株)でも検出された。その他の非MM細胞株で、BCMAの検出可能な発現を示したものはなかった。このRNA分析は、評価において使用される陽性BCMA発現細胞株の選択のためのフローサイトメトリーによるタンパク質検出を補完する。詳細な結果は図1Aに提供されている。形質細胞におけるおよび患者由来の異なる多発性骨髄腫サンプルにおけるBCMA発現のRNA分析の比較は図1Bに提供されている。
多発性骨髄腫(MM)細胞株U266、NCI H929もしくはRPMI 8226またはMM患者由来の原発サンプル(PBまたはBM)は、ヒトBCMA/TNFRSF17フィコエリトリン親和性精製PAb、ヤギIgG(R&D、FAB193P)を用いて染色した。多発性骨髄腫患者由来の原発サンプルは、Live/dead色素(LifeTechnologies、L34960)、CD45−BV421(Biolegend、304032)、CD38−APCeF780(eBioscience 47−0389−42)、CD138−APC(eBioscience 17−1389−42)、CD19−PECY7(eBioscience、E10328−1632)、ラムダ鎖−PerCP−eF710(eBioscience 46−9990−42)およびカッパ軽鎖(eBioscience、11−9970−42)でも染色した。染色したサンプルからのデータはBD Fortessaサイトメーターを使用して収集した。フローサイトメトリー分析はFlowjo v10(Tree Star Inc)を使用して実施した。
BCMAは、図2A、2Bおよび2Cに示される3MM細胞株全ての表面で検出された。さらに、BCMAは、分析したMM患者の大半(10のうち9)において大多数のクローン(カッパまたはラムダに限定される)形質細胞上で均一に発現されていた。(図2Dおよび2E)。これらの結果は、MM中の標的としてのBCMAの関連性を強力に支持している。
正常組織におけるおよびT細胞上でのBCMAの考えられる的外れの発現を除外するため、ボランティアの健康なドナーからの2骨髄(BM)および末梢血(PB)検体におけるBCMA発現をフローサイトメトリーにより評価した。単核細胞はFicoll−Paque(GE healthcare)勾配分離を通じて得た。BM細胞はLive/dead色素(LifeTechnologies、L34960)で標識し、次に、CD34−APC(eBioscience、17−0349−42)、CD38−PECY7(eBioscience、25−0389−42)、ヒト造血系統マーカーmix−FITC(eBioscience、22−7778−72)、CD45RA−APC−eF780(eBioscience、45−0909−42)、CD90−PerCPCy5.5(eBioscience、45−0909−41)、CD10−BV421(Biolegend、312218)およびBCMA−PE(R&D、FAB193P)に対するモノクローナル抗体で染色した。新鮮なPB細胞はベースラインでおよびCD3/CD28ビーズを用いた刺激と拡大に続いて染色した。PBはCD14−V500(BD、561391)、CD45−BV421(Biolegend、304032)、CD3−AF700(56−0038−42)、CD19−PECY7(eBioscience、E10328−1632)およびBCMA−PE(R&D、FAB193P)に対するモノクローナル抗体で染色した。細胞は2度洗浄し、染色データはBD Fortessaサイトメーターにおいて取得した。フローサイトメトリー分析はFlowjo v10(Tree Star Inc)を使用して実施した。
PBMC上ではBCMA発現の証拠は全く観察されなかった。重要なのは、T細胞が拡大中BCMAに対して陰性のままであったことである。(図3A)。BM中の異なる幹細胞サブセットの分析により、系統陰性CD34陽性幹細胞上ではBCMAの発現は明らかにならなかった。特に、リンパ球系共通前駆細胞および造血幹細胞は陰性であった。(図3B)。
免疫組織化学のための3種の市販の抗体(Novus、Sigma)を選択し、パラフィン固定正常脾臓組織において滴定した。27の健康なヒト組織を含む、組織マイクロアレイ(TMA)を免疫組織化学により染色した。3種の抗体は全てリンパ節、脾臓および扁桃腺の正常な形質細胞上で陽性染色を示し、試験した正常な肺、膵臓および甲状腺では陰性であった。染色は、入手可能な抗体がポリクローナル性であるためにおそらく非特異的であるが、以下の器官:胃、唾液腺、腎臓、副腎、小脳、心臓および虫垂において観察された。選択された結果は図4A〜4Eに示されており、表11に要約されている。
ヒト化マウス抗BCMA抗体から生成されるBCMA CAR構築物
4の異なる抗BCMA CAR構築物をPCT出願WO2012/163805に開示されるVLおよびVH配列を使用して設計した(前記特許文献の内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。抗BCMA CARを作り出すため、VHおよびVL配列を合成し、[Gly−Gly−Gly−Gly−Ser]×4リンカー(配列番号27)を用いて結合させ、VHがVLに先行する(H2L、配列番号255)またはVLがVHに先行する(L2H、配列番号257)2一本鎖可変フラグメント(scFv)を作り出した。CD8リーダーも合成してBamHI部位を有するそれぞれのscFvの5’末端に融合させ、合成時にはXbaIおよびBspE1に対する制限部位をそれぞれ5’および3’末端に含ませて、ヒンジならびに4−1BBおよびCD3z細胞質ドメインを有するCD8TM領域を含有するpTRPEレンチウイルスベクターへのCD8リーダー−scFvのクローニングを促進させた。1つはヒトCD8ヒンジを含有しもう一方はヒトIgG4ヒンジを含有する、2の別々のCAR骨格構築物をクローニングのために使用して、図5に模式的に示される4抗BCMA CAR構築物を生成し、pBCMA1、pBCMA2、pBCMA3およびpBCMA4と命名した。感染性のレンチウイルスベクター上清を生成するため、293−T細胞に、リポフェクタミン2000(Invitrogen)を利用して以下のプラスミド:pTRP−VSV−G(水疱性口内炎ウイルス(VSV−G)エンベロープをコードする)、pTRP gag/pol(gagおよびpolをコードする)およびpTRP−Revを4BCMA CAR構築物と一緒にトランスフェクトした。
CAGGTGCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCAGCTCCGTGAAAGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCGGCACCTTCAGCAACTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGCCACCTACAGGGGCCACAGCGACACCTACTACAACCAGAAGTTCAAGGGCCGGGTGACCATCACCGCCGACAAGAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTCAGGAGCGAGGACACCGCTGTGTATTACTGCGCCAGGGGCGCCATCTACAACGGCTACGACGTGCTGGACAACTGGGGCCAGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGGTGGAGGAGGTAGCGGAGGAGGCGGGAGCGGTGGAGGTGGCTCTGGAGGTGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCTCACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATTACCTGCTCCGCCAGCCAGGACATCAGCAACTACCTGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCAACCTGCACTCCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGAAGCGGCAGCGGCACCGATTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAGGAAGCTCCCCTGGACTTTCGGCCAGGGCACCAAACTGGAGATCAAGCGT
(配列番号272)
Q V Q L V Q S G A E V K K P G S S V K V S C K A S G G T F S N Y W M H W V R Q A P G Q G L E W M G A T Y R G H S D T Y Y N Q K F K G R V T I T A D K S T S T A Y M E L S S L R S E D T A V Y Y C A R G A I Y N G Y D V L D N W G Q G T L V T V S S G G G G S G G G G S G G G G S G G G G S D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C S A S Q D I S N Y L N W Y Q Q K P G K A P K L L I Y Y T S N L H S G V P S R F S G S G S G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y R K L P W T F G Q G T K L E I K R(配列番号271)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCTCACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATTACCTGCTCCGCCAGCCAGGACATCAGCAACTACCTGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCAACCTGCACTCCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGAAGCGGCAGCGGCACCGATTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAGGAAGCTCCCCTGGACTTTCGGCCAGGGCACCAAACTGGAGATCAAGCGTGGTGGAGGAGGTAGCGGAGGAGGCGGGAGCGGTGGAGGTGGCTCTGGAGGTGGCGGAAGCCAGGTGCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCAGCTCCGTGAAAGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCGGCACCTTCAGCAACTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGCCACCTACAGGGGCCACAGCGACACCTACTACAACCAGAAGTTCAAGGGCCGGGTGACCATCACCGCCGACAAGAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTCAGGAGCGAGGACACCGCTGTGTATTACTGCGCCAGGGGCGCCATCTACAACGGCTACGACGTGCTGGACAACTGGGGCCAGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGC
(配列番号274)
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKLLIYY TSNLHSGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YRKLPWTFGQ GTKLEIKRGG GGSGGGGSGGGGSGGGGSQV QLVQSGAEVK KPGSSVKVSC KASGGTFSNY WMHWVRQAPG QGLEWMGATYRGHSDTYYNQ KFKGRVTITA DKSTSTAYME LSSLRSEDTA VYYCARGAIYNGYDVLDNWGQGTLVTVSS(配列番号273)
ヒト化抗BCMA scFvを含有するこれらのpBCMA−CARは、以下で詳述される実験においておよび実施例3において利用される。
健康なドナーから新たに単離されたヒトT細胞にpBCMA1〜4CARをコードするレンチウイルスベクター上清を形質導入し、抗BCMA CAR発現をフローサイトメトリーにより評価した。手短に言えば、T細胞を10%FBSを有するRPMI 1640培地で培養し、抗CD3/抗CD28Dynabeads(Invitrogen)を用いて刺激した。刺激の24時間後、T細胞に4の異なるpBCMA CARレンチウイルス上清を形質導入した。抗メソセリンCAR(SS1)ベクターを形質導入したT細胞は正の対照として使用した。偽形質導入T細胞(NTD)は負の対照として使用した。レンチウイルスの形質導入4〜6日後、T細胞は、ビオチン化プロテインL抗体、続いてストレプトアビジンFITC(BD Biosciences)またはビオチンヤギ抗マウスで染色し、CAR発現はフローサイトメトリー(FACS Calibur, BD)により評価した。フローサイトメトリー分析はFlowjo(Tree Star Inc)を使用することにより実施した。
図6に示すように、形質導入後、pBCMA CARが形質導入されたT細胞の細胞表面で効率的に発現されるのが観察された。
ヒトBCMAを異所的に発現しているK562細胞(K562−BCMA)は、GeneCopoeiaにより供給されるベクターを使用するレンチウイルス形質導入とそれに続くピューロマイシン選択により生成した。K562−BCMA特異的標的細胞は、pBCMA1〜4CAR形質導入されたT細胞からの細胞障害性およびサイトカイン産生をインビトロで評価するために利用した。抗pBCMA CAR T細胞または対照T細胞は対数期成長の終了まで拡大させ、その後に陽性対照としてK562−BCMA特異的標的細胞、K562−メソセリン標的細胞または負の対照として非標的細胞のいずれかと一緒に3対1比のエフェクター細胞対標的細胞で16時間共培養した。培養上清を収穫し、IFNガンマおよびIL−2濃度は製造業者の使用説明書(R&D)に従って特定のELISAにより測定した。図7Aおよび7Bに示されるように、4つの抗pBCMA CAR全てを発現しているT細胞は、BCMA発現標的細胞と共培養した場合は類似するレベルのIFNガンマおよびIL−2を産生したが、BCMA陰性標的細胞と共培養した場合は産生しなかった。
BCMA発現標的細胞を死滅させるpBCMA CAR T細胞の能力は51Cr放出アッセイを使用して評価した。手短に言えば、標的MM細胞を51Cr(重クロム酸ナトリウム塩)で標識し、洗浄し異なるエフェクター/標的比でエフェクターpBCMA CAR T細胞と共培養した。4時間で上清を収集し、96ウェルLumaplates(Perkin Elmer)中に置いた。標識された標的細胞から放出された51Crの量は液体シンチレーション計数器(MicroBeta trilux、Perkin Elmer)上で測定した。培地だけでまたは1%SDSを有する培地でインキュベートされた標的細胞を使用して自然(S)または最大(M)51Cr放出を判定した。特異的溶解のパーセンテージは以下の:100×(cpm実験放出−cpmS放出)/(cpmM放出−cpmS放出)の通りに計算した。
pBCMA3およびpBCMA4 CAR改変T細胞の増強された機能を支持するインビトロデータに基づいて、これらのCARTの抗腫瘍活性をRPMI8226細胞株を使用して多発性骨髄腫の前臨床動物モデルにおいて評価した。RPMI8226細胞は、生物発光インビボ撮像(IVIS)およびリビングイメージソフトウェア(Perkin Elmer)により腫瘍進行を追跡するためにコメツキムシ緑色ルシフェラーゼ(CB−G Luc+)を発現するように操作されていた。CB−G Luc+の注入4週間後、RPMI8226細胞はNSGレシピエントに静脈内注射し、pBCMA3 CAR、pBCMA4 CAR、CD19 CAR(ヒトCD8ヒンジを有するFMC63抗CD19 scFv、4−1BBおよびCD3z細胞質ドメイン)またはSS1 CAR(ヒトCD8ヒンジを有するSS1抗メソセリンscFv、4−1BBおよびCD3z細胞質ドメイン)を発現しているT細胞は静脈内注射し、腫瘍負荷は光学イメージングによりならびに疾患の臨床徴候の出現により評価した(下の表12)。スコアリングは以下の通りに実施した:1−臨床徴候なし;2−微量な歩行変化/微量な腫瘍体積;3−移動性低下/腫瘍体積/依然として歩行可能;4−後肢麻痺/大きな腫瘍体積/エンドポイント;および5−完全な肢麻痺。
CAR構築物用のヒトBCMA特異的scFvは3ラウンドのビーズベースのBio−BCMAパニングにより同定した。Arm1では、SBAL−1Skファージライブラリー(8.4E13)を使用した。Arm2では、SBAL−3Sk(G1+G2+G4+G5)ファージライブラリー(1E13)を使用した。ファージライセートはELISAによりBCMA反応性についてスクリーニングした。319の陽性ヒットを同定し、135の独特の配列を表していた。ファージ配列は、大腸菌(E.coli)で発現させることが可能な可溶性scFvに変換した。次に、大腸菌ライセートはELISAによりスクリーニングし、周辺質はFACsによりスクリーニングした。FACs分析により15ヒットが同定された。次に、scFvは大腸菌から精製し、精製されたscFvはFACsにより試験した。15のscFvが確認され、BCMA−1、BCMA−2、BCMA−3、BCMA−4、BCMA−5、BCMA−6、BCMA−7、BCMA−8、BCMA−9、BCMA−10、BCMA−11、BCMA−12、BCMA−13、BCMA−14およびBCMA−15と命名した。ヒト抗BCMA scFvフラグメントの配列(配列番号39〜52)は表1に提供されている(および名称は表2に提供されている)。完全BCMA CAR構築物(配列番号99〜113)は、発明を実施するための形態に示されている追加の配列、例えば、リーダー、CD8ヒンジ、CD8膜貫通、4−1BB細胞内ドメイン、CD27細胞内ドメイン、CD28細胞内ドメイン、ICOSドメイン、CD3ゼータドメイン(変異体)、ヒトCD3ゼータドメイン、IgG4ヒンジ、Gly/Ser配列および/またはポリ(A)配列と組み合わせてヒトscFvフラグメント(配列番号39〜52)を使用して生成した。
次いでCARのscFvフラグメントをレンチウイルスベクターにクローニングして、単一のコードフレームで、発現のためのEF1アルファプロモーターを使用して全長CAR構築物を作り出した(配列番号11)。
BCMA scFvドメインおよびBCMA CAR分子のアミノ酸および核酸配列は発明を実施するための形態の表1に提供されている。発明を実施するための形態の表2は、DNA ID番号に関してBCMA CAR構築物のニックネームを命名しており、表1にも収載されている。
さらなるツールBCMA CAR構築物も、PCT出願WO2012/163805からのVHおよびVL配列を使用して生成し(前記特許文献の内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)、実施例2および3に記載されるpBCMA3およびpBCMA4CARからの結果に基づいている。ツールBCMA構築物(BCMA−3NPおよびBCMA−4NP)の模式図は図10Aに示されている。2構築物はVHとVLさの向きが異なる(図10B)。ツールBCMA CAR構築物およびその対応するDNA IDは下に示されている。
レンチウイルス上清はscFvファージスクリーニングから得られた15のBCMA特異的CAR構築物から生成した(表2)。2BCMAツールCAR構築物、BCMA−3NPおよびBCMA−4NPのレンチウイルス上清も生成した。この実施例に記載されるツール構築物は実施例2および3に既に記載されているpBCMA3およびpBCMA4構築物に基づいている。
(%CAR+)×(#SupT1細胞)/(ウイルス量(ml))×(希釈度)。
ツールBCMA CAR構築物についてのJNLレポーターアッセイ
ツールBCMA CAR構築物を形質導入したジャーカット−NFAT−ルシフェラーゼ(JNL)細胞を、BCMA発現標的細胞株に応答した活性化について評価した。0日目、JNL細胞にBCMA−3NPおよびBCMA−4NPを形質導入した。ウイルス濃度はMOIの3に調整し、一晩インキュベートした。形質導入に続く6日目、BCMA CAR形質導入されたJNL細胞は、0から27に及ぶエフェクター対標的(E対T)比で標的細胞と一緒にインキュベートした。標的細胞株は、K562(BCMA負の対照)、ならびにBCMA陽性多発性骨髄腫細胞株、NCI−H929、KMS26およびRPMI8226であった。JNL活性化は7日目にBright−Glo基質(Promega)を使用して測定した。形質導入されたJNL上でのCAR発現は6日目にBCMA−Fc抗原を用いて評価した(表5)。このレポーターアッセイにより、ツールBCMAターゲティングCARクローンが標的特異的様式で活性化されていることが示される(図11)。
BCMA発現標的細胞に応答したBCMA CART細胞増殖を評価した。CART細胞は0日目に解凍し、回復するように一晩インキュベートした。1日目、CART細胞にCellTrace CFSE(Life Technologies)を標識し、1対1のE対T比で照射した標的細胞と一緒にインキュベートした。3対1のビーズ対細胞比のDynabeads Human T−Expander CD3/CD28ビーズを陽性対照としてインキュベートした。5日目、CFSEレベルをCART細胞において測定した(図14)。さらに、CART細胞をCD3、CD4、CD8およびBCMA−Fc抗原で染色し、CountBright Absolute Counting Beads(Life Technologies)と比べてフローサイトメトリーにより測定して相対的細胞数を決定した(図15)。BCMAに応答した特異的な増殖がBCMA−3NPとBCMA−4NPの両方で観察された。
BCMA発現標的細胞に応答したBCMA CART細胞死滅を評価した。CART細胞は0日目に解凍し、回復するように一晩インキュベートした。1日目、CART細胞は0から20に及ぶE対T比でBCMA発現KMS11−ルシフェラーゼまたはMM1−S−ルシフェラーゼ標的細胞と一緒にインキュベートした。細胞死滅から生じるルシフェラーゼシグナルの減少は2日目にBright−Glo基質を使用して測定し、特異的溶解は以下の式に従って計算した:
特異的溶解(%)=100−(サンプルルシフェラーゼ/平均最大発光)*100。細胞死滅の結果は図16に見られ、ツールCARTクローンが特異的死滅応答を有することを示している。
BCMA発現標的細胞に応答したBCMA CART細胞死滅を評価した。CART細胞は0日目に解凍し、回復するように一晩インキュベートした。1日目、標的細胞にCellTrace CFSE(Life Technologies)を標識し、0から10に及ぶE対T比でBCMA CAR T細胞と一緒にインキュベートした。標的細胞株は、K562−BCMA(BCMAを安定的に発現するように操作されている)、K562(親株)ならびにBCMA陽性多発性骨髄腫細胞株、NCI−H929、KMS26およびRPMI8226であった。細胞死滅から生じるCFSE陽性細胞の減少は2日目にCountBright Absolute Counting Beads(Life Technologies)と比べてフローサイトメトリーにより測定して相対的細胞数を決定した(図17)。特異的な細胞死滅がBCMA−3NPとBCMA−4NPの両方で観察された。
この実施例に記載される実験は、表1からのヒト抗BCMA scFvを含有するCAR構築物およびツールBCMA CAR構築物を利用する。
BCMA CAR構築物を形質導入したジャーカット−NFAT−ルシフェラーゼ(JNL)細胞をBCMA発現標的細胞株に応答した活性化について評価した。小規模ウイルス上清サンプルはJNL細胞の形質導入のためのHEK293T細胞において生成した。形質導入に続く3日目、BCMA CAR形質導入JNL細胞は6対1のエフェクター対標的(E対T)比で標的細胞と一緒にインキュベートした。標的細胞株は、K562−BCMA(BCMAを安定的に発現するように操作されている)、K562(親株)、ならびにBCMA陽性多発性骨髄腫細胞株、NCI−H929およびRPMI8226であった。JNL活性化は4日目にBright−Glo基質(Promega)を使用して測定した。形質導入されたJNL上でのCAR発現は7日目にBCMA−Fc抗原およびビオチン−プロテインL試薬を用いて評価した(表7)。このレポーターアッセイにより、いくつかのBCMAターゲティングCARクローンが標的特異的様式で活性化されていることが示される(図18)。
BCMAターゲティングCARを用いた原発T細胞の単離、形質導入および活性化の予定は表8に示されている。0日目、健康なヒトドナーPBMC(ノバルティス従業員血液ドナー計画)をFicoll抽出により全血から単離し、T細胞はPan T細胞単離キットII(Miltenyi Biotec)を使用する負の選択によりPBMCから単離した。単離されたT細胞は、ビーズ対細胞の3対1比でDynabeads Human T−Expander CD3/CD28ビーズ(Life Technologies)を用いて一晩刺激した。T細胞はCD4+およびCD8+細胞の相対量を評価するために染色もした(図19)。
BCMA発現標的細胞に応答したBCMA CART細胞増殖を評価した。CART細胞は0日目に解凍し、回復するように一晩インキュベートした。1日目、CART細胞にCellTrace CFSE(Life Technologies)を標識し、1対1のE対T比で照射した標的細胞と一緒にインキュベートした。6日目、CFSEレベルをCART細胞において測定した(図21)。
さらに、CART細胞をCD3、CD4およびCD8で染色し、CountBright Absolute Counting Beads(Life Technologies)と比べてフローサイトメトリーにより測定して相対的細胞数を決定した(図22A、22Bおよび22C)。BCMAに応答した特異的な増殖は以下のCARTクローン:BCMA−4、BCMA−10、BCMA−12、BCMA−13、BCMA−14およびBCMA−15について観察された。
BCMA発現標的細胞に応答したBCMA CART細胞死滅を評価した。CART細胞は0日目に解凍し、回復するように一晩インキュベートした。1日目、CART細胞は0から10に及ぶE対T比でBCMA発現KMS11−ルシフェラーゼ標的細胞と一緒にインキュベートした。細胞死滅から生じるルシフェラーゼシグナルの減少は2日目にBright−Glo基質を使用して測定し、特異的溶解は以下の式に従って計算した:
特異的溶解(%)=100−(サンプルルシフェラーゼ/平均最大発光)*100。
細胞死滅アッセイの結果は図23Aに示されており、それぞれのBCMA CAR構築物をBCMA−3NPおよびBCMA−4NPと比べている。これらの結果により、いくつかのCARTクローン(ヒト抗BCMA scFvを発現している)は対照BCMA−3NPおよびBCMA−4NP構築物よりも大きな死滅応答を有することが示されている。選択された候補BCMA CAR(BCMA−4、BCMA−9、BCMA−10、BCMA−13およびBCMA−15)からの結果は図23Bのグラフに提示されており、候補CAR間で死滅能力を比べている。非形質導入T細胞およびBCMA−4NP構築物を形質導入されたT細胞はそれぞれ負および正の対照として使用した。選択されたBCMA CARTクローン(BCMA−4、BCMA−9、BCMA−10、BCMA−13およびBCMA−15)の細胞死滅のパーセンテージはCARTごとにCAR発現のパーセントに正規化されており、図23Cに提示されている。結果は、BCMA−4、BCMA−9、BCMA−10、BCMA−13およびBCMA−15CARTクローンが全てBCMA−4NPに類似する細胞死滅能力を有していたことを示している。
KMS−11はIgGκ胸水貯留に由来するヒト多発性骨髄腫細胞株であり、易感染性マウスにおいて異種移植片として成長させることが可能である。この異種移植片はヒトに見られる骨髄における疾患を模倣して、骨における多発性骨髄腫に対する治療の効能を試験するために用いるモデルを確立することになる。これらのマウスを使用すれば、B細胞成熟抗原(BCMA)などの、形質細胞および多発性骨髄腫細胞上で見られる細胞マーカーに対して特異的なキメラ抗原受容体(CAR)T細胞の効能を試験することが可能である。KMS−11細胞にはホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子がタグ付けされており、BCMAに対して特異的なCAR T細胞の効能を試験するためにNOD.Cg−PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)マウスで多発性骨髄腫の同所性モデルにおいて使用した。
KMS−11細胞株:KMS−11ヒト多発性骨髄腫細胞株は、多発性骨髄腫に罹った患者の胸水貯留から発現させた。次に、細胞にホタルルシフェラーゼをタグ付けした。これらの懸濁細胞は、10%熱失活したウシ胎仔血清を補充したRPMIにおいて成長する。
群あたり5〜7マウスが、100μlのPBS単独(PBS)、非形質導入T細胞(偽)、ツールBCMA CAR T細胞(BCMA−3NPまたはBCMA−4NP)または新規のBCMA CAR T細胞(BCMA−4、BCMA−9、BCMA−10、BCMA−13、BCMA−15)のいずれかを用いて処置された。T細胞は全て同じヒトドナーから同時に調製された。
ΔT≧0の場合、%T/C=100×ΔT/ΔC;
ΔT<0の場合、%退縮=100×ΔT/Tinitial;
式中、T=研究最終日の薬物処置群の平均生物発光;Tinitial==投与開始日の薬物処置群の平均生物発光;ΔT==研究最終日の薬物処置群の平均生物発光−=投与開始日の薬物処置群の平均生物発光;C==研究最終日の対照群の平均生物発光;およびΔC==研究最終日の対照群の平均生物発光−=投与開始日の対照群の平均生物発光。
ツールBCMA CAR T細胞(BCMA−3NPおよびBCMA−4NP)の抗腫瘍活性を評価し、ヒト多発性骨髄腫のKMS−11モデルにおいて直接比較した。0日目の腫瘍移植に続いて、マウスは処置群に無作為化し、7日目に5×106T細胞を用いて静脈内に処置した。多発性骨髄腫疾患負荷および動物健康は、動物がエンドポイントに到達するまでモニターした。全ての群のマウスは、対照群の疾病負荷が画像処理によって最大発光に近づくCAR T細胞投与後の14日目(腫瘍移植21日後)に安楽死させた。
疾患負荷の明らかな違いを、対照群とCAR T細胞投与後の14日目P<0.01のツールCAR T細胞のいずれかで処置した群との間で見ることができる。ツールBCMA CAR T細胞の両方が、NSGマウスにおいてヒト多発性骨髄腫成長を制御する類似の能力を示している。偽形質導入されたT細胞群についての%T/C値は212.13%であり、偽形質導入されたT細胞には抗腫瘍化性がないことを示している。
KMS−11−lucモデルがBCMA CAR T細胞を介したターゲティングに応答することの確認に続いて、新規のscFvリードを評価するための研究を開始した。腫瘍移植に続いて、マウスは再び処置群に無作為化され、7日目に5×106T細胞を用いて静脈内に処置した。多発性骨髄腫疾患負荷および動物健康は、動物がエンドポイントに到達するまでモニターした。群のそれぞれのマウスは、群の疾病負荷が画像処理によって最大発光に近づくと安楽死させた。
新規のBCMA CAR形質導入T細胞の抗腫瘍活性を、ヒト多発性骨髄腫の異種移植片モデルを担持するNSGマウスにおける効能研究において評価した。これらの研究によれば、KMS−11−lucモデルはNSGマウスにおいてヒト多発性骨髄腫を再現し、BCMA CAR T細胞の標的になることができることが示されている(図24)。このモデルがBCMA CAR T細胞を試験するのに適していることの確認に続いて、新規のヒトBCMA CARを効能研究において試験した。この研究により、新規のBCMA CARのうちのいくつか(BCMA−4、BCMA−10およびBCMA−13)は多発性骨髄腫の異種移植片モデルにおいて抗腫瘍応答を開始することが示された(図25A)。腫瘍実験は繰り返され、BCMA−4、BCMA−10、BCMA−13およびBCMA−15を試験した。BCMA−4、BCMA−10、BCMA−13およびBCMA−15は、移植後少なくとも4週間(28日)腫瘍成長を阻害するまたは減少させることにより抗腫瘍効能を示した(図25B)。
リードBCMA CAR構築物を同定するための、いくつかのインビトロおよびインビボアッセイの結果。実験アッセイ、アッセイの詳細を記載している実施例およびアッセイの分析後に得られたリードBCMA CARの数は以下の表に要約されている(表13)。アッセイの結果は表13に収載される順に分析して、特異性、免疫エフェクター細胞における発現、ならびにインビトロおよび/またはインビボ活性を示した候補BCMA CARを選択した。
レンチウイルス力価は、自動ウイルス産生およびSupT1細胞の自動形質導入後に候補BCMA CAR間で比較した。2の独立したレンチウイルス力価アッセイを実行した。最初の力価テスト実行はBCMA−4、BCMA−10、BCMA−13およびBCMA−15 CARの2の独立したDNAプレップ(AおよびB)を分析した。第2の力価テスト実行はBCMA−4、BCMA−10、BCMA−13およびBCMA−15 CARの3の独立したDNAプレップ(A、BおよびC)を分析した。ウイルス産生は自動96ウェルフォーマットにおいてもたらされた。SupT1細胞形質導入も自動96ウェルフォーマットを介して実施した。CAR発現はFACsにより手動で分析し、結果は図28Aおよび28Bに示されている。試験した全てのBCMA CARがウイルス力価の比較可能なレベルと一貫性を示した。
したがって、表13に概要を述べたインビトロおよびインビボ実験からの結果をまとめると、BCMA−4、BCMA−10、BCMA−13およびBCMA−15はアッセイごとの基準を満たしていることが確認され、治療的使用のためのさらなる試験に向けた良好な候補である。両方の実験で抗腫瘍効能を再現性よく示したCAR構築物のみをさらに分析する腫瘍縮退分析においてもっと厳格な基準を使用した場合、BCMA−10およびBCMA−13をさらなる治療的試験のために同定した。
実施例5〜8に記載される種々のアッセイにおいてインビトロおよびインビボ効能を示したリードBCMA CAR構築物BCMA−4、BCMA−10、BCMA−13およびBCMA−15 CARの特性を特徴付けるためのさらなるアッセイを実施した。BCMA−10およびBCMA−13の配列アライメントにより、2CARが同一の重鎖CDRおよび軽鎖CDRに高い相同性を有することが示された。4リード候補BCMA−4、BCMA−10、BCMA−13およびBCMA−15 CARと対照としてのBCMA−4NP(ツールCAR)の間で競合アッセイを実施した。BCMA−4NPはBCMA基質と一緒にインキュベートされ、図29に示されるように、インキュベーションの50秒から300秒の間で結合する。4BCMA CAR構築物が添加され、基質への結合がモニターされた。図29に示されるように、4BCMA CAR構築物の全てがBCMA−4NP対照と競合しており、4候補BCMA CARの全てがBCMA−4NPツールCARと同じエピトープに結合することを示している。所与の濃度では、候補CARが異なるエピトープに結合しようとしている場合、予想されるRU変化は約70RUになると考えられる。候補BCMA CARの結合中に観察される小さなRU変化は、BCMAからのBCMA−4NP対照サンプルのわずかな解離のためであった。
候補BCMA CARの選択的結合も試験した。BCMAはTNF受容体ファミリー中の1つの受容体であり、密接に関連するファミリーメンバーBaffRおよびTACIを含む。BCMAはBaffRに約41%の相同性を、TACIに約22%の相同性を有する。候補BCMA CAR、BCMA−4、BCMA−10、BCMA−13およびBCMA−15を発現しているT細胞は、Fc領域に融合された組換えBCMA、BaffRまたはTACIと一緒にインキュベートした。結合はCAR+細胞を染色することにより評価した(図31)。結果によれば、特異的結合はBCMA発現T細胞の全てと組換えBCMA−Fcの間でのみ観察されることが示されており、BCMA CAR構築物がBCMAに選択的に結合することを示している。
表11に示されている組織マイクロアレイ結果は、免疫組織化学分析によりBCMA発現は小脳において検出されることを示した。ヒトおよび非ヒト霊長類ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)脳組織を、抗BCMA抗体、例えば、BCMA細胞内エピトープに対して産生されたUSBioウサギポリクローナル抗体(0807−50G)およびBCMA細胞外エピトープを認識するJ6MOウサギキメラ抗体を用いて染色した。非霊長類ヒト(カニクイザル)脳組織におけるUsBioウサギポリクローナル抗体を用いた染色により、小脳登上線維(図32A)および小脳の下オリーブ核中の細胞体(図32B)の陽性染色が得られた。J6MOを用いた非ヒト霊長類脳組織の染色により、下オリーブ核のみにおいてBCMA陽性染色が得られた(図32C;図32EにおけるIg対照染色)。同様に、J6MOを用いたヒト脳組織の染色によっても、下オリーブ核のみにおいてBCMA陽性染色が得られた(図32D;図32FにおけるIg対照染色)。
免疫組織化学結果はRNA分析により確かめられた。非ヒト霊長類およびヒト脳組織のインサイチュハイブリダイゼーションを実施した。小脳と延髄の両方はインサイチュハイブリダイゼーションによるmRNA検出によってBCMA陰性であった(図33Aおよび33B)。定量的PCRも、非ヒト霊長類(カニクイザル)およびヒト由来の小脳、延髄、胃および腎臓組織上で実施した。qPCR結果によれば、BCMA mRNAはヒト(図33C)または非ヒト霊長類(図33D)の小脳および延髄でも検出されなかったことが示されている。免疫組織化学分析とRNA分析との間の潜在的食い違いは、当技術分野で公知の異なるBCMAスプライス変異型に起因する可能性がある(Smirnova et al., Mol Immunol, 2008, 45:1179-83)。
BCMA検出タンパク質がBCMA CART細胞にとって利用しやすいのかどうかおよびBCMA CART療法に対する含みを判定するためにさらなる分析を実施する。PCRプローブは再設計され、BCMAスプライス変異型発現が再評価される。小脳サンプル中の単細胞RNAseqが実施される。細胞内染色を可視化するために共焦点顕微鏡分析が実施される。マウスは、効果的なCART、例えば、BCMA−10およびBCMA−13での脳に対する効果についても評価される。BCMA CART細胞の脳への潜在的輸送を防ぐために、ナタリズマブを対象に投与することが可能である。
この実施例では、再発性および/または難治性多発性骨髄腫においてBCMA特異的CARを発現している自己T細胞の注入の安全性および実現可能性を評価するための単一コホート非盲検パイロット研究を提供する。BCMA−CARは直列型TCRζおよび4−1BB(TCRζ/4−1BB)共刺激ドメインを含み、BCMA−CARを発現しているT細胞はBCMA CAR T細胞と呼ばれる。
研究の主目的は、MM患者におけるBCMA CAR T細胞の安全性および許容性を判定することである。第二の目的には、奏効率、微小残存病変(MRD)率、無憎悪および全生存期間を含む予後を記載すること、ならびにBCMA CAR T細胞を製造する実現可能性を評価することが含まれる。調査目的には、BCMA CAR T細胞をその拡大、残留性、ホーミング、表現型および機能に関して特徴付けること;BCMA CAR T細胞に対する細胞性および/または液性免疫の発現について評価すること;免疫グロブリンレベルを含む、B細胞および形質細胞区画化に対するBCMA CAR T細胞の効果を評価すること;患者の全身の可溶性免疫性因子に対するBCMA CAR T細胞の影響を判定すること;処置前および後でMM細胞上でのBCMA発現を評価すること;ならびに前臨床利益後に進行する患者におけるBCMA CAR T細胞を用いた再処置の安全性および効能を評価することが含まれる。
活発な介入およびモニタリングの期間はおよそ2年である。2年後、遅延性有害事象のためのモニタリングは、FDAガイドラインに従って個別の長期経過観察プロトコルに移行することになる。プロトコルは登録数を完了させるにはおよそ12〜18カ月必要とすることになる。
最大12人の評価可能な対象を登録する。
組み入れ基準には、事前アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤(PI)および免疫調節剤(IMiD)を必ず含む少なくとも3治療経験(または、IMiD(免疫調節剤、サリドマイドおよびレナリドミド)およびプロテアソーム阻害剤が二重に無効である場合には、2治療経験)の後、再発性および/または難治性多発性骨髄腫に罹った18歳を超える成人患者が含まれる。患者は再発しており、PD)に対するIMWG(国際骨髄腫ワーキンググループ)基準を満たしていると定義されまたは難治性であり、最新のレジメン後<PR)に到達していると定義される。患者は現在利用可能な治療では予後が限定されている(≦2年生存)。
BCMA CAR T細胞の単回注入は静脈内注入により施される。コホート1は1〜5×108BCMA CAR T細胞を単独で受けることになり、全細胞中形質導入される細胞は2〜50%の範囲と計算された(コホート1の細胞用量は、思いがけない厳しい毒性がある場合は1〜5×107BCMA CAR T細胞(コホート1)まで減少させることができる)。コホート2は、1〜5×107BCMA CAR T細胞の注入の1〜3日前に静脈内注入により投与されるシクロホスファミド(シトキサン)1.5g/m2を受けることになる。コホート3は、1〜5×108BCMA CAR T細胞の注入の1〜3日前に静脈内注入により投与されるシクロホスファミド1.5g/m2を受けることになる。
注入される全容量および分あたり10〜20mLの推奨される注入速度に基づいて。コホートごとの投与量およびレジメンは下の表に要約されており、模式図は図34に示されている。
腫瘍応答は、血清および尿タンパク質電気泳動および免疫固定法;骨髄生検;ならびに処置に先立って骨格病変が存在している場合は撮像により測定されることになる。神経変化がないことを保証するために治療前および後に神経試験も実施することになる。
統計的分析は研究の調査的性質との調和を保つのに主に記述的になる。記述統計は相対的生着、残留性ならびに研究薬成分の血液および骨髄への輸送を判定するために適用されることになる。全体的範疇と主要範疇内の両方で、全ての有害事象が記述され、有害事象率については正確な95%信頼区間が生成されることになる。抗腫瘍活性などの他の二次エンドポイントの分析も主に記述的であり、平均および標準偏差などの要約統計量または生存情報についてのカプラン・マイヤー曲線を含むことができる。
標的に応答してサイトカインを分泌するCART細胞の能力を判定した。BCMA−10 CARまたは非形質導入T細胞を含有するCART細胞をBCMA陽性(KMS11−luc)またはBCMA陰性(U87−luc)標的細胞と共培養し、IL−2、IFNγおよびTNFαの培地への分泌を測定した。具体的には、BCMA−10 CARまたは非形質導入のいずれかを含有する解凍したCAR T細胞を、2.5対1のエフェクター対標的比で20時間標的細胞と共培養した。標的細胞には、BCMA陽性ルシフェライズドKMS−11(KMS11−luc)またはBCMA陰性ルシフェライズドU87細胞(U87−luc)が含まれていた。エフェクター細胞は、完全T細胞培地において、全容量200μL/ウェル中3×104標的細胞で96ウェルU字型底プレートにおいて培養した。20時間後、上清を培養物から取り除き、IFNγ、IL−2およびTNFα分泌を、FACS上でのサイトメトリックビーズアレイ(BD Biosciences)により製造業者の使用説明書に従って定量化した。測定は2連で行った。エラーバーは標準偏差を表す(図35A〜35B)。結果により、非形質導入T細胞ではなくBCMA−10 CARTが、BCMA陰性標的細胞ではなくBCMA発現標的細胞により刺激されてサイトカインを産生したことが示される。
多発性骨髄腫(MM)は骨髄中の形質細胞の悪性腫瘍であり、もっとも一般的には貧血、皮膚病変、骨圧痛または骨痛、疲労、溶骨性病変、高カルシウム血症、腎不全および再発性細菌感染を含む臨床的特徴がある。レナリドミドなどの薬物を用いた最近の処置が再発MMの生存の著しい増加を引き起こしているという事実にもかかわらず、この疾患はほとんど常に不治である。5年生存率中央値は約35%である。予後不良のために、効果的な標的療法が必要とされる。
キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作されたT細胞を使用する処置は、ALLなどの血液系悪性腫瘍のための有望な免疫療法をもたらすことが可能である。CARは、腫瘍細胞上で発現される細胞表面標的タンパク質を認識する融合タンパク質を含有している。差次的遺伝子発現研究により、悪性形質細胞および正常形質細胞に対して高度に特異的な標的抗原として、B細胞成熟抗原(BCMA、CD269)が同定されており、したがって、BCMAはCAR T細胞療法のために潜在的に有用な標的抗原である。例えば、Carpenter et al. Clin Cancer Res. 19.8(2013):2048-60を参照されたい。
BCMAはTNF受容体スーパーファミリーのメンバーである。そのタンパク質はTNFRSF17遺伝子にコードされている。BCMAは成熟Bリンパ球において発現される。BCMAは腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー13(TNFSF13B/TALL−1/BAFF)、APRILにおよび種々のTRAFファミリーメンバーに結合する。そのリガンドとの相互作用により、B細胞成長、長期血漿生存および細胞増殖に関連付けられるNFカッパBおよびMAPK8/JNKシグナルが生じる。
この実施例は、BCMA10 scFvを組み込んでいるhuBCMA−BBz CAR形質導入T細胞(CART−BCMAまたはBCMA−CART)のインビトロおよびインビボ機能を評価するための前臨床研究を記載する。
T細胞.健康なドナー由来のT細胞はペンシルバニア大学CFARヒト免疫学コア(Human Immunology Core)(Philadelphia、PA)から入手した。細胞は健康なボランティアドナーの白血球除去から調製した。
培地.10%ウシ胎仔血清と濾過(Valley Biomedical)、2mMのGlutaMax(Invitrogen)、10mMのHEPES(Invitrogen)、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco)を補充したRPMI培地(Gibco)を使用した。
CD3/28ビーズ.CD3/28ビーズ(GMPグレード)はペンシルバニア大学の臨床細胞ワクチン生産施設(Clinical Cell and Vaccine Production Facility)により製造された。
プラスミド.pELPSレンチウイルスベクターNVP−MCM998にクローニングされたhuBCMA−BBz CAR構築物はNovartisにより生成された。
抗体.抗体、ヤギ抗ヒトBCMA PE標識された(Biolegend、カタログ番号357504)およびストレプトアビジン(BD Biosciences)は多発性骨髄腫細胞株上でのBCMA発現を検出するために使用された。CAR T細胞発現では、BCMA fc融合タンパク質(R&D Systems、カタログ番号193−BC−050)が使用され、続いて抗ヒトIgG fc−PE抗体(Biolegend、カタログ番号409304)が使用された。
PBS.PBSはGibco製であった。
レンチウイルスパッケージ.PCL USUG,PRSV Rev,PGAG polプラスミド(Nature Technology corp.カタログ番号NTC RP20)は、リポフェクタミン2000(Invitrogen、カタログ番号11668027)を用いて293T細胞上でトランスフェクトすることによりhuBCMA−BBzレンチウイルス調製のために使用された。
細胞株.ヒト胎児由来腎臓293T細胞(ATCC カタログ番号CRL−3216)はレンチウイルス調製のために使用した。多発性骨髄腫細胞株RPMI 8226(ATCC カタログ番号CCL−155)、MM1S(ATCC カタログ番号CRL−2974)、U266(ATCC カタログ番号CRL−3216)、NCI H929(ATCC カタログ番号CRL−9068)およびOPM2(DSMZカタログ番号ACC−50);ならびにK562(ATCC カタログ番号CCL−256)またはK562−BCMA細胞(Genecopoeia カタログ番号Lv105由来のBCMAレンチウイルスベクター)は、CART−BCMA細胞上での機能実験のために使用された。
レンチウイルス産生プロトコルおよび力価決定.293T細胞は、10%FBS(ATCCカタログ番号30−2020)およびストレプト/ペニシリン(Invitrogen カタログ番号10378−016)を補充したRPMI1640培地(Gibco カタログ番号11875−080)を用いてT150フラスコ(Corning Costar カタログ番号430825)中にフラスコあたり8×106細胞で播種され、パッキングプラスミドミックス(Nature Technology corp.)プラスhuBCMA−BBzコードpELPSレンチウイルスベクターを24時間トランスフェクトされた。得られたウイルス調製物は−80℃で保存された。組換えレンチウイルスはCD4 T上で力価測定された。
形質導入プロトコル.ヒト免疫学コアから入手したT細胞は培地で1度洗浄し、106細胞/mlで再懸濁し、1対3の細胞対ビーズ比でCD3/28を用いて刺激した。レンチウイルス形質導入は、レンチウイルスベクターをMOIの3で細胞培養物中に混合することにより2日目に実施した。
T細胞拡大.刺激されたT細胞は養われ、7〜9日間または細胞分裂の減少速度および平均細胞容量の<約300flまでの減少により判定した場合に細胞を休ませるまで、2〜3日ごとに0.8×106細胞/mlまで分割した。
細胞培養物.多発性骨髄腫細胞株およびK562、K562 BCMA細胞株は10%FBSおよび抗生物質を有するRPMIにおいて培養した。
細胞計数.細胞は、培養物を穏やかに混合して培養容量から40μlの細胞を収集し、計数のための20mlのIsoton II希釈緩衝液を有するアキュベット(accuvettes)(Beckman Coulter)に入れることにより、拡大中3日ごとにCoulter Multisizer3(Beckman Coulter)を使用して計数した。この試験の結果(絶対細胞数および細胞容量)を使用して細胞濃度、全細胞数、成長速度および希釈容量を決定した。
51Cr放出アッセイ.BCMA発現標的細胞を死滅させるCART−BCMA細胞の能力は51Cr放出アッセイを使用して評価した。手短に言えば、標的K562−BCMA細胞(または対照K562細胞)および多発性骨髄腫細胞株を51Cr(重クロム酸ナトリウム塩)で標識し、洗浄し異なるエフェクター/標的比でエフェクターCART−BCMAまたは対照非形質導入T細胞(NTD)と共培養した。4時間で上清を収集し、96ウェルLumaplates(Perkin Elmer)中に置いた。標識された標的細胞から放出された51Crの量は液体シンチレーション計数器(MicroBeta trilux、Perkin Elmer)上で測定した。培地だけでまたは1%SDSを有する培地でインキュベートされた標的細胞を使用して自然(S)または最大(M)51Cr放出を判定した。特異的溶解のパーセンテージは以下の:100×(cpm実験放出−cpmS放出)/(cpmM放出−cpmS放出)の通りに計算した。
形質導入されたT細胞上でのCAR検出.CART−BCMAの形質導入を評価するため、T細胞はBCM−Fc融合タンパク質(R&D Systems)続いて抗ヒトIgG Fc−PE抗体(Biolengend)を用いて染色した。
フローサイトメトリー.抗BCMA染色では、ヒト骨髄腫細胞株はヤギ抗ヒトPE BCMA抗体(Bioloegend)続いてストレプトアビジン(BD Biosciences)を用いて染色した。全ての実験のフローサイトメトリー分析はFlowJo(Tree Star,Inc.)を使用することにより実施した。
ELISA.標的K562−BCMA細胞(または対照K562細胞)または多発性骨髄腫細胞株は96ウェル平底プレートの2連のウェルにおいて標的対エフェクター比1対3でCAR形質導入T細胞と組み合わせた。ELISAアッセイは、製造業者の推奨する通りにヒトIFNγまたはIL2 Duoset ELISAキット(R&D)を使用することによりインキュベーションの16時間後に収集した上清の1対10希釈において実施した。
huBCMA−BBzは形質導入されたT細胞上で高度に発現された
新たに精製され負の選択を受けた正常なヒトT細胞をCD3/28ビーズ(細胞対ビーズ比1対3)を使用してインビトロで活性化し拡大させておいた。活性化後1日目、細胞はhuBMCA−BBzを発現している前臨床レンチウイルスベクターを形質導入しまたは偽形質導入(NTD対照)させた。図36Aは、培養中の全T細胞の増加を示している。BCMA−CART細胞は3日ごとに計数され、分割された細胞の比で調整された。T細胞はCoulter Counter MultisizerIIIを使用して数え上げられ、拡大サイクルの終了時(7〜9日)まで2日ごとに養われた。エクスビボ拡大の6日目、200μlのCART−BCMAまたは対照NTD T細胞は上の方法のセクションで記載された通りに染色された。生細胞集団にFCS対SSCを使用してゲートをかけた。フロー取得はBC FACS Canto装置上で実施し、フロー分析はFlowJoソフトウェア(Tree Star,Inc.)を使用して実施した。
多発性骨髄腫細胞株上でのBCMA表面発現はフローサイトメトリー染色を使用して判定された。生細胞集団にFCS/SCCパラメータによりゲートをかけた。フロー取得はcanto装置上で実行されフロー分析はFlowJoソフトウェアを用いた。試験された大半の多発性骨髄腫細胞株は強いBCMA発現を示し、RPMI8226および対照K562−BCMA細胞のほうが発現した表面BCMAレベルは低かった(図37)。全てのプロットで、橙色ソリッドピークはアイソタイプ対照を表し、青色ソリッドピークはBCMA抗体を用いた染色を表す(図37)。フローサイトメトリー染色により、多発性骨髄腫細胞株、NCI H929、U266、RPMI 8226、OPM2およびMM1Sの表面上での、ならびに、K562−BCMA細胞によるBCMA発現が明らかにされた。K562細胞株の表面ではBCMAは検出されなかった(図37)。これらの結果は、BCMAがいくつかの多発性骨髄腫細胞株により発現されており、発現レベルは約1ログばらついていたことを示している。
サイトカインを産生しBCMA+標的細胞を死滅させるCART−BCMA細胞の能力を判定した。CART−BCMA細胞(huBCMA−BBz形質導入T細胞)または対照非形質導入T細胞(NTD)をK562、K562−BCMAまたは多発性骨髄腫細胞株(MM1S、OPM2またはU266)と16時間二通りに共培養した。細胞はT細胞対標的細胞の3対1比で共培養した。無細胞上清を収穫し、上の方法のセクションで記載した通りにIL2またはIFNγの産生を評価した。
多くの他の骨髄腫細胞株と比べて低いレベルのBCMA発現を示すRPMI8226細胞を使用して、生物発光撮像(BLI)のためにコメツキムシ緑色ルシフェラーゼ(CBG)を発現するように操作されたBCMAlowRPMI8226細胞株により生じる腫瘍を認識し除去するCART−BCMAの能力を評価するためのマウスモデルを確立した。確立した静脈内RPMI8226腫瘍を有するNOD/SCID/γ鎖−/−(NSG)マウスは、腫瘍細胞播種に続く30日目にCART−BCM細胞(n=10)または非形質導入対照T細胞(NTD)(n=10)の静脈内注射を受けた。RPMI8226細胞を移植された細胞NSGマウスは、腫瘍細胞注射に続く30日目に5×106CART−BCMA T細胞を用いて処置された。骨髄腫腫瘍進行は、T細胞注入後9週間(腫瘍注射後14週間)までインビボBLI(週あたり1回の腹部および背部マウス領域のBLI)により追跡された。
BCMA CART細胞療法、例えば、本明細書で記載されるBCMA CART細胞療法は、患者、例えば、多発性骨髄腫患者に、本明細書で記載される投与レジメン、例えば、以下に記載される投与レジメンに従って施すことが可能である。
白血球除去は、自家T細胞を手に入れるためにBCMA CART療法を受けるのに先立って患者で実施した。BCMAレンチCAR T細胞の製造および/または凍結保存を実施する。患者は疾病管理を維持するために製造中に治療を受けることができる。一部の患者はCART細胞投与前にリンパ球枯渇療法(例えば、シトキサン)を受けることができる。例えば、リンパ球枯渇化学療法、例えば、シトキサン(例えば、1.5g/m2で)が患者に投与される。他の投与レジメンでは、リンパ球枯渇化学療法は患者に施されない。次に、患者は本明細書で記載される投与レジメンに従ってBCMA CART細胞を用いて処置される。
投与レジメンには用量分割が含まれ、例えば、細胞の全用量のうちの一定のパーセンテージが処置の1日目に送達され、細胞の全用量のうちの異なるパーセンテージが処置の後日に送達され、細胞の全用量のうちの異なるパーセンテージが処置のさらに後日に送達される。例えば、細胞の全用量の10%が1日目に送達され、細胞の全用量のうちの30%が2日目に送達され、細胞の全用量のうちの残りの60%が処置の3日目に送達される。例えば、全細胞用量には、1から5×107または1から5×108BCMA−CART細胞が含まれる。
インビトロでのCAR T細胞増殖に対する低用量のRAD001の効果を、CART発現細胞を異なる濃度のRAD001の存在下で標的細胞と共培養することにより評価した。
CAR形質導入T細胞の生成
ヒト化抗ヒトCD19 CAR(huCART19)レンチウイルス移送ベクター(transfer vector)を使用して、VSVgシュードタイプ化レンチウイルス粒子にパッケージングされたゲノム物質を生成した。ヒト化抗ヒトCD19 CAR(huCART19)のアミノ酸およびヌクレオチド配列は、2014年3月15日に提出されたPCT出願、WO2014/153270に記載されるCAR1、ID 104875であり、その中で配列番号85および31と命名されている。
レンチウイルス移送ベクターDNAは、Lenti−X 293T細胞をトランスフェクトするためのリポフェクタミン試薬と組み合わせて、3パッケージング成分、VSVg env、gag/polおよびrevと混合させる。培地はその後24時間および30時間後に交換し、ウイルス含有培地は収集し、濾過して−80℃で保存する。CARTは、健康なドナーの血液またはロイコパック(leukopak)の負磁気選択により得られる新鮮なまたは凍結未処理のT細胞の形質導入により生成される。T細胞は抗CD3/抗CD28ビーズと一緒の24時間のインキュベーションにより活性化され、その後ウイルス上清または濃縮されたウイルス(それぞれ、MOI=2または10)が培養物に添加される。改変されたT細胞は約10日間拡大させておく。形質導入された細胞(細胞表面でCARを発現している)のパーセンテージおよびCAR発現のレベル(相対的蛍光強度、幾何平均)は7日目から9日目の間でフローサイトメトリー分析により決定される。遅い成長速度と約350fLに近づくT細胞サイズの組合せによりT細胞が後の分析のために凍結保存される状態が決定される。
CARTの機能性を評価するため、T細胞を解凍し、計数し、生存率をセロメーター(Cellometer)により評価する。それぞれの培養物中のCAR陽性細胞の数は非形質導入T細胞(UTD)を使用して標準化する。CARTに対するRAD001の効果はRAD001を用いた滴定において試験し、50nMで開始した。共培養実験全てにおいて使用する標的細胞株はNalm−6、CD19を発現しルシフェラーゼを発現するように形質導入されているヒトプレB細胞急性リンパ性白血病(ALL)細胞株である。
CARTの増殖を測定するため、T細胞は1対1の比で標的細胞と一緒に培養する。細胞がCD3、CD4、CD8およびCAR発現のために染色されるとき、アッセイは4日間実行される。T細胞の数は基準としてビーズの計数を使用するフローサイトメトリーにより評価する。
CART細胞の増殖能力を4日間共培養アッセイにおいて試験した。CAR陽性CD3陽性T細胞(暗いバー)および全CD3陽性T細胞(明るいバー)の数は、CAR形質導入および非形質導入T細胞をNalm−6と一緒に培養した後に評価した(図43)。huCART19細胞は、0.016nM未満のRAD001の存在下で培養すると拡大し、もっと高い濃度の化合物では拡大の程度はそれよりも少なかった。重要なのは、0.0032と0.016nMのRAD001の両方で増殖はRAD001の添加なしで観測された場合より高かったことである。非形質導入T細胞(UTD)は検出可能な拡大を示さなかった。
この実施例では、異なる濃度のRAD001と一緒にインビボで増殖するhuCAR19細胞の能力を評価する。
NALM6−luc細胞:NALM6ヒト急性リンパ性白血病(ALL)細胞株を再発ALLに罹った患者の末梢血から発現させた。次に、細胞にホタルルシフェラーゼをタグ付けした。これらの懸濁細胞は10%の熱失活させたウシ胎仔血清を補充したRPMIにおいて成長する。
マウス:生後6週間のNSG(NOD.Cg−PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ)マウスはJackson Laboratory(ストック番号005557)から入手した。
腫瘍移植:NALM6−luc細胞を10%熱失活させたウシ胎仔血清を補充したRPMIにおいてインビトロで成長させ拡大させた。次に、細胞は15mlのコニカルチューブに移し、冷たい無菌PBSを用いて2度洗浄した。次に、NALM6−luc細胞を計数し、ミリリットルのPBSあたり10×106細胞の濃度で再懸濁させた。細胞を氷上に置き、直ちに(1時間以内)マウスに移植した。NALM6−luc細胞は尾静脈を経て静脈内に100μl容量で注射され、マウスあたり総数で1×106細胞であった。
RAD001投与:1mgのRAD001に等しい濃縮したマイクロエマルジョン50mgを処方し、次に、投与時にD5W(デキストロース5%水溶液)に再懸濁した。マウスには毎日、所望の用量のRAD001を、200μlを用いて経口投与した(経口経管栄養を介して)。
PK分析:マウスは腫瘍移植の7日後に開始してRAD001を毎日投与した。投与群は以下の通りであった:0.3mg/kg、1mg/kgおよび10mg/kg。マウスは最初と最後のRAD001投与に続いて0日目および14日目にPK分析のため以下の時点で血を採った:15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間および24時間。
RAD001の展開および薬物動態はNSGマウスにおいてNALM6−luc腫瘍を用いて試験した。RAD001だけを毎日経口投与してもNALM6−luc腫瘍の成長には影響を及ぼさなかった(図44)。RAD001の薬物動態分析によれば、腫瘍担持マウスの血液中ではRAD001はかなり安定していることが示されている(図45Aおよび45B)。0日目と14日目の両方でのPK分析では、血液中のRAD001濃度は、試験されたもっとも低い用量(0.3mg/kg)での投与の24時間後でも約10nmであることを示している。
化学療法、標的化療法および自己幹細胞移植の現行のレジメンを用いてさえも、骨髄腫は治療不能の疾患とみなされている。本発明の実施例は、キメラ抗原受容体(レンチウイルス/CD19:4−1BB:CD3ゼータ;「CART19」またはCTL019としても知られている)を有するCD19に向けられた自己T細胞での多発性骨髄腫(MM)の処置を説明する。この実施例から、CD19を対象とするCAR療法は、極めて低い(ほとんどの方法で検出不可能な)レベルのCD19しか発現しない骨髄腫幹細胞および/または腫瘍細胞の標的化に基づいて、深く長期的に持続する寛解を確立する可能性を有することが示される。
このケースでは、高用量のメルファラン後の自己幹細胞移植レスキューに続いてCART19が投与された。これは骨髄腫において標準的な療法であるが、治療効果はない。さらにこの患者は以前にタンデム自己幹細胞移植を受けており、移植後の初期(<6ヶ月)に再発していた。特定の理論に縛られることは望まないが、本発明の実施例で記載されるようなCART19細胞の使用は、サルベージ自己幹細胞移植と組み合わせた場合、骨髄腫の処置において重複しないメカニズムを有する可能性がある。
10人のさらなる多発性骨髄腫患者は、第I相臨床試験ではCART19を用いて処置されることになり、少なくとも3人の患者は現在まで処置を受けている。
第一の3人の患者で、本発明者らは、1.4×107から1.1×109個のCART−19細胞の範囲の用量で臨床活性を観察した。この観察から、少なくとも処置された第一の3人の患者において、明白な用量応答関係はなかったことが示される。用量において2の対数倍数差で投与された患者において、完全応答が観察された。したがって、代謝される標準的な薬物とは異なり、CART細胞は、広範な用量応答範囲を有する可能性がある。CART細胞は患者において広範にわたり増殖することができるために、これは最も可能性がある。それゆえに本発明者らは、注入の場合、1〜5×108個のCART−19細胞の用量範囲を設定した。範囲外使用に基づき提供されたこの一人の患者の研究において、患者に最大5×108個のCART19細胞が提供され、用量の下限は設けなかった。患者10人のトライアルの場合、患者には、1〜5×107個のCART−19細胞が提供されると予想される。
これは、範囲外使用に基づき提供された一人の患者の研究であった;これは、CART−19が発現されるように形質導入された自己T細胞の注入が安全であるかどうかを決定するための第I相研究の後にモデル化された。この研究の主な目的は、1回目のASCTに続く初期の再発後にサルベージASCTを受けた患者におけるCART−19T細胞の安全性、忍容性および生着可能性を決定することであった。そのプロトコールは、非盲検の予備的研究からなる。
対象は、一般的に、追加の2回のASCTを行うためにそれらの1回目のASCTのための調製で行われた動員/収集から保存されたままの十分な末梢血幹細胞を有していたとされる。そうではない対象は、処置を行う医師の選択に従ったレジメンを用いたそれらの定常状態のアフェレーシスの前または後のいずれかに2回目の動員/収集手法を受ける。最初の白血球除去血輸血からおよそ2週間後、対象は病院に入院して、高用量のメルファラン(−2日目)、それに続いて2日日後(0日目)に自己幹細胞の注入を受け、全ての対象は、12〜14日後(+12〜14日目)にCART−19細胞の注入を受ける。最大10人の患者が登録される。
再発した/進行性多発性骨髄腫のための療法
患者は、登録前に、それらの処置を行う医師の選択に従って再発した/進行性の多発性骨髄腫のための療法を受けていてもよい。療法は、登録時に継続していてもよい。
患者は、アフェレーシスの2週間前および高用量のメルファランの2週間前に全ての療法を止めなければならない。アフェレーシスと高用量のメルファランとの間の中断が2週間より長いと予想される場合、患者は、それらの処置を行う医師の裁量でアフェレーシス後に療法を再開してもよい。
−3日目または−2日目に患者は病院に入院して、処置プロトコール開始の前に、腫瘍溶解症候群に関するパラメーターをモニターすることを包含する主治医による試験と慣例的な実験室検査を受ける。MMをモニターする実験室検査(SPEP、定量的な免疫グロブリンおよび無血清の軽鎖分析)のための血液は、このような検査で承認から7日以内に採血されなかった場合、療法開始前に採取する。
幹細胞の注入は、0日目に、高用量メルファランの投与から少なくとも18時間後に行われる。幹細胞は、標準的な規格化された実施に従って、前投与の後におよそ20〜60分間かけて静脈内注入される。少なくとも2×106個のCD34+前駆体/kg体重が注入されると予想される。加えて、少なくとも1×106個のCD34+前駆体/kg体重が、生着の遅延のまたは後の移植片失敗の場合に注入され得るバックアップ用の幹細胞生成物として利用可能であると予想される。G−CSFは、+5日目から開始してSQ投与され、標準的な規格化された実施に従って投薬されると予想される。輸注サポートなどの他の支持療法の測定が、標準的な規格化されたガイドラインに従って行われると予想される。
CART−19で形質導入したT細胞の単回用量は、最大5×107個のCART−19細胞からなる用量で与えられると予想される。CD19TCRζ4−1BBベクターを形質導入された細胞の注入のための最小許容用量は1×107である。CART−19細胞は、幹細胞注入後の+12〜14日目に急速静脈注入により単回用量として与えられることになる。患者が12〜14日のウィンドウにおいて本明細書で記載される組み入れ基準のいずれも満たせない場合、CART−19注入は基準が満たされるまで+12〜14日過ぎに遅延され得る。
それらの1回目のASCTの後に維持的なレナリドマイドを受けてそれに耐えた対象は、処置を行う医師の判断で禁忌がないと仮定しておよそ+100日目に、レナリドマイド維持療法を再開させる。開始用量は、過去の経験が特定の患者に対して代わりの開始用量を指示していなければ一日10mgになる。維持療法は疾患進行または不耐性まで続くことになる。
注入は免疫抑制された患者のための予防策を使用して、Rhodesの隔離室で行われる。形質導入されたT細胞は、三方活栓付の18ゲージラテックスフリーY型血液セットを通じて1分間あたりおよそ10mLから20mlの流速で急速静脈注入により投与する。注入期間は注入される全容量および推奨される注入速度に基づくことになる。各注入バッグは、以下:「自己使用のみ」と記されたラベルが添付されている。加えてラベルには、対象のイニシャル、生年月日および研究番号などの少なくとも2の固有の識別子が記載されている。注入前、2人の人が独立して、対象立ち会いのもとでこの情報の全てを検証することにより、情報が参加者と正確に合致していることを確認する。
注入は、1〜5×107個のCA T19で形質導入された細胞の単回用量で構成され、注入にとって許容できる最小用量は1×107個のCART−19細胞である。各バッグは、以下の注入可能グレードの試薬(%v/v):31.25%plasmalyte−A、31.25%デキストロース(5%)、0.45%NaCl、最大7.5%DMSO、1%デキストラン40、5%ヒト血清アルブミンを含有する低温保存用媒体(cryomedia)のアリコート(容量は用量によって決まる)を含有する。
アフェレーシスセンターで、大容量(12〜15リットルまたは血液容量の4〜6倍)のアフェレーシス手法を実行する。この手法の間にCART−19のためのPBMCを得る。目的は、1回の白血球除去血輸血で、CART−19T細胞を製造するために少なくとも5×109個の白血球を回収することである。FDAの遡及要件および調査のためのベースラインの血液白血球も得て、低温保存する。細胞生成物は、およそ2〜4週間後のリリースの準備ができている。フローサイトメトリーによるリンパ球サブセットの定量は、CD19およびCD20B細胞の決定を包含する。ベースラインの検討は、ヒト抗VSV−Gおよび抗マウス抗体(HAMA)に関して行われる。対象がこれまでに、現行の臨床用細胞およびワクチン生産施設における適正製造基準(Good Manufacturing Practices at the Clinical Cell and Vaccine Production Facility)に従って保存された十分なアフェレーシス(apberesis)採血を受けていた場合、これらの細胞は、CART−19製造のための細胞源として使用することができる。保存されたアフェレーシス産物の使用は、対象にとって追加のアフェレーシス採血(apheresis collection)を受ける費用、時間および危険を回避すると予想される。
リンパ球枯渇化学療法(lymphodepleting chemotherapy)は、本明細書で説明したような高用量のメルファランである。
幹細胞再注入後の+12〜14日目に、注入を開始させると予想される。
3人の処置抵抗性、進行多発性骨髄腫患者が、この進行中の試験においてCTL019を用いてこれまで処置を受けてきた。これらの患者のうちの2人についての結果は、両者が3カ月時点での主要効能評価に基づいてCTL019療法から実質的な抗腫瘍効果を受けていることを示している。3人目の患者はまだ3カ月時点に達していない。2人の患者についての結果は下にさらに詳細に記載されている。
−SPEP/免疫固定:陰性
−尿免疫固定:彼女の免疫固定上にかすかな測定不能カッパ軽鎖バンド(38日目にも存在しており、したがって新しくはない)
−血清遊離軽鎖比:正常
−骨髄生検:陰性
−IgA免疫表現型試験:IgAは検出限界を下回る
を含む厳格な完全緩解についての基準を満たしていた。
本明細書において引用されたありとあらゆる特許、特許出願および出版物の開示は、それによってそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明を具体的な面を参照しながら開示してきたが、本発明の他の面およびバリエーションが、本発明の真の本質および範囲から逸脱することなく当業者によって考え出され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、このような面および等価なバリエーションの全てを包含するものと解釈されることが意図される。
Claims (66)
- キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸分子であって、CARが抗BCMA結合ドメイン(例えば、ヒトまたはヒト化抗BCMA結合ドメイン)、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含み、抗BCMA結合ドメインは、表1または16に列挙したいずれかの抗BMCA重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)および重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)を含む、単離核酸分子。
- 抗BCMA結合ドメインが表1または16に列挙したいずれかの抗BMCA軽鎖結合ドメインのアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)および軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)をさらに含む、請求項1に記載の単離核酸分子。
- LC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3が表21、23または25に列挙したLC CDR配列である、請求項2に記載の単離核酸分子。
- HC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3が表20、22または24に列挙したHC CDR配列である、請求項1〜3のいずれかに記載の単離核酸分子。
- (i)表1に列挙した軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列;
(ii)表1に示される軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列に少なくとも1、2または3改変を有するが、30、20もしくは10以下の改変を有するアミノ酸配列;または
(iii)表1に示される軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有するアミノ酸配列
を含むCARをコードする、請求項1〜4のいずれかに記載の単離核酸分子。 - (i)表1に列挙した重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列;
(ii)表1に示される重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列に少なくとも1、2または3改変を有するが、30、20もしくは10以下の改変を有するアミノ酸配列:または
(iii)表1に示される重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有するアミノ酸配列
を含むCARをコードする、請求項1〜5のいずれかに記載の単離核酸分子。 - 表1に列挙した軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列および表1に列挙した重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列を含むCARをコードする、請求項1〜6のいずれかに記載の単離核酸分子。
- コードされた抗BCMA結合ドメインが
(i)配列番号49、39〜53、69〜83、84〜98、129〜149、171〜191、192〜212、255〜258、259〜262、263〜266、271、もしくは273からなる群より選択されるアミノ酸配列;
(ii)49、39〜53、69〜83、84〜98、129〜149、171〜191、192〜212、255〜258、259〜262、263〜266、271、もしくは273のいずれかに対して少なくとも1、2または3改変を有するが、30、20もしくは10以下の改変を有するアミノ酸配列;または
(iii)49、39〜53、69〜83、84〜98、129〜149、171〜191、192〜212、255〜258、259〜262、263〜266、271、もしくは273のいずれかと95〜99%の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の単離核酸分子。 - 抗BCMA結合ドメインが配列番号64、54〜68、150〜170、272、もしくは274からなる群より選択されるヌクレオチド配列またはそれらと95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の単離核酸分子。
- (i)コードされたCARがT細胞受容体のアルファ、ベータまたはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137およびCD154からなる群より選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを包含し、
(ii)コードされた膜貫通ドメインが配列番号6のアミノ酸配列、配列番号6のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3改変を有するが、20、10もしくは5個以下の改変を含むアミノ酸配列または配列番号6のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含み;または(ii)膜貫通ドメインをコードする核酸配列が、配列番号17の配列またはそれと95〜99%の同一性を有する配列を含む、
請求項1〜9のいずれかに記載の単離核酸分子。 - コードされた抗BCMA結合ドメインが
(i)配列番号49のアミノ酸配列;
(ii)配列番号49に対して少なくとも1、2または3改変を有するが、30、20もしくは10以下の改変を有するアミノ酸配列;または
(iii)配列番号49と95〜99%の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項1〜10のいずれかに記載の単離核酸分子。 - コードされた抗BCMA結合ドメインがヒンジ領域によって膜貫通ドメインに接続されている、請求項1〜11のいずれかに記載の単離核酸分子。
- (i)コードされたヒンジ領域が配列番号2のアミノ酸配列、もしくはそれと95〜99%の同一性を有する配列を含み;または(ii)ヒンジ領域をコードする核酸配列が、配列番号13のヌクレオチド配列、もしくはそれと95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項12に記載の単離核酸分子。
- コードされた共刺激ドメインがMHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、4−1BB(CD137)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD19aおよびCD83と特異的に結合するリガンドからなる群より選択されるタンパク質から得られた機能的なシグナル伝達ドメインである、請求項1〜13のいずれかに記載の単離核酸分子。
- コードされた共刺激ドメインが配列番号7のアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3改変を有するが、20、10もしくは5個以下の改変を有するアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項14に記載の単離核酸分子。
- 共刺激ドメインをコードする核酸配列が配列番号18のヌクレオチド配列またはそれと95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項14に記載の単離核酸分子。
- コードされた細胞内シグナル伝達ドメインが4−1BBの機能的なシグナル伝達ドメインおよび/またはCD3ゼータの機能的なシグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜16のいずれかに記載の単離核酸分子。
- コードされた細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号7のアミノ酸配列および/または配列番号9もしくは配列番号10の配列;または配列番号7のアミノ酸配列および/または配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3改変を有するが、20、10もしくは5個以下の改変を有するアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸配列および/または配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の単離核酸分子。
- コードされた細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号7の配列および配列番号9または配列番号10の配列を含み、細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列が、同じフレーム中で単一のポリペプチド鎖として発現される、請求項1〜18のいずれかに記載の単離核酸分子。
- 細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列が配列番号18の配列、もしくはそれと95〜99%の同一性を有する配列および/または配列番号20もしくは配列番号21の配列またはそれらと95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項1〜19のいずれかに記載の単離核酸分子。
- 配列番号1のアミノ酸配列をコードするリーダー配列をさらに含む、請求項1〜20のいずれかに記載の単離核酸分子。
- (i)配列番号109、99〜113、213〜233、もしくは267〜270のいずれかのアミノ酸配列;
(ii)配列番号109、99〜113、213〜233、もしくは267〜270のいずれかに対して少なくとも1、2または3改変を有するが、30、20もしくは10以下の改変を有するアミノ酸配列;または
(iii)配列番号109、99〜113、213〜233、もしくは267〜270のいずれかと95〜99%の同一性を有するアミノ酸配列
を含むCARをコードする、請求項1〜21のいずれかに記載の単離核酸分子。 - 配列番号124、114〜128もしくは234〜254のいずれかのヌクレオチド配列または配列番号124、114〜128もしくは234〜254のいずれかと95〜99%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、請求項1〜22のいずれかに記載の単離核酸分子。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の核酸分子によってコードされた単離されたポリペプチド分子。
- 単離されたキメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドであって、CARは、ヒト抗BCMA結合ドメイン、膜貫通ドメイン、ならびに共刺激ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを包含する抗体または抗体フラグメントを含み、抗BCMA結合ドメインは、表1または16に列挙したいずれかの抗BCMA重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)および重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)を含む、単離されたCARポリペプチド。
- ヒト抗BCMA結合ドメインが表1または16に列挙したいずれかの抗BCMA重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)および軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)をさらに含む、請求項25に記載の単離されたCARポリペプチド。
- LC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3が表21、23または25に列挙したLC CDR配列である、請求項24に記載の単離されたCARポリペプチド。
- HC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3が表21、23または25に列挙したHC CDR配列である、請求項25〜27のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。
- (i)表1に列挙した軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列;
(ii)表1に示される軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列に少なくとも1、2または3改変を有するが、30、20もしくは10以下の改変を有するアミノ酸配列;または
(iii)表1に示される軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項25〜28のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。 - (i)表1に列挙した重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列;
(ii)表1に示される重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列に少なくとも1、2または3改変を有するが、30、20もしくは10以下の改変を有するアミノ酸配列;または
(ii)表1に示される重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項25〜29のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。 - 表1に列挙した軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列および表1に示される重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項25〜30のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。
- (i)49、39〜53、69〜83、84〜98、129〜149、171〜191、192〜212、255〜258、259〜262、263〜266、271および273からなる群より選択されるいずれかのアミノ酸配列;
(ii)配列番号49、39〜53、69〜83、84〜98、129〜149、171〜191、192〜212、255〜258、259〜262、263〜266、271および273のいずれかに対して少なくとも1、2または3改変を有するが、30、20もしくは10以下の改変を有するアミノ酸配列;または
(iii)配列番号49、39〜53、69〜83、84〜98、129〜149、171〜191、192〜212、255〜258、259〜262、263〜266、271および273のいずれかと95〜99%の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項25〜31のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。 - 膜貫通ドメインがT細胞受容体のアルファ、ベータまたはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137およびCD154からなる群より選択されるタンパク質由来の膜貫通ドメインを含む、請求項25〜32のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。
- (i)膜貫通ドメインが配列番号6のアミノ酸配列を含み;
(ii)アミノ酸配列が、配列番号6のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3改変を有するが、20、10もしくは5個以下の改変を含み;または
(iii)配列が、配列番号6のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する、請求項25〜33のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。 - 抗BCMA結合ドメインがヒンジ領域によって膜貫通ドメインに接続されている、請求項25〜34のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。
- ヒンジ領域が配列番号2もしくは配列番号36またはそれらと95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項35に記載の単離されたCARポリペプチド。
- 共刺激ドメインがMHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、4−1BB(CD137)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD19aおよびCD83と特異的に結合するリガンドからなる群より選択されるタンパク質から得られた機能的なシグナル伝達ドメインである、請求項25〜36のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。
- 共刺激ドメインが配列番号7のアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3改変を有するが、20、10もしくは5個以下の改変を有するアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項25〜37のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが4−1BBの機能的なシグナル伝達ドメインおよび/またはCD3ゼータの機能的なシグナル伝達ドメインを含む、請求項25〜37のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号7のアミノ酸配列および/または配列番号9もしくは配列番号10の配列または配列番号7のアミノ酸配列および/または配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3改変を有するが、20、10もしくは5個以下の改変を有するアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸配列および/または配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項25〜39のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号7の配列および配列番号9または配列番号10の配列を含み、細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列が、同じフレーム中で単一のポリペプチド鎖として発現される、請求項25〜40のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。
- 配列番号1のアミノ酸配列を含むリーダー配列をさらに含む、請求項25〜41のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。
- (i)配列番号109、99〜113、213〜233、もしくは267〜270のいずれかのアミノ酸配列;
(ii)配列番号109、99〜113、213〜233、もしくは267〜270のいずれかに対して少なくとも1、2または3改変を有するが、30、20もしくは10以下の改変を有するアミノ酸配列;または
(iii)配列番号109、99〜113、213〜233、もしくは267〜270のいずれかと95〜99%の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項25〜42のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド。 - 請求項24〜43のいずれかに記載のCARポリペプチドをコードする核酸分子を含むベクターであって、DNAベクター、RNAベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターからなる群より選択される、ベクター。
- 配列番号11の配列を含むEF−1プロモーターをさらに含む、請求項44に記載のベクター。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の核酸、請求項24〜43のいずれかに記載のCARポリペプチドまたは請求項44もしくは45のいずれかに記載のベクターを含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞。
- 請求項44または45のいずれかに記載のベクターで免疫エフェクター細胞を形質導入することを含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞を作製する方法。
- インビトロで転写されたRNAまたは合成RNAを細胞に導入することを含む、RNAが加工された細胞の集団を生成する方法であって、RNAは、請求項24〜43のいずれかに記載のCARポリペプチドをコードする核酸を含む、方法。
- 哺乳動物において抗腫瘍免疫を提供する方法であって、請求項1〜23のいずれかに記載のCAR核酸または請求項24〜43のいずれかに記載のCARポリペプチドを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団の有効量を哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 細胞が自己T細胞または同種異系のT細胞である、請求項49に記載の方法。
- BCMAの発現に関連する疾患を有する哺乳動物の処置方法であって、請求項1〜23のいずれかに記載のCAR核酸または請求項24〜43のいずれかに記載のCARポリペプチドを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団の有効量を哺乳動物に投与することを含む、方法。
- BCMA発現に関連する疾患が
(i)癌もしくは悪性腫瘍または脊髄形成異常、骨髄異形成症候群もしくは前白血病状態の1以上から選択される前癌状態または
(ii)BCMAの発現に関連する非癌関連の徴候
である、請求項51に記載の方法。 - 疾患が血液癌である、請求項51または52に記載の方法。
- 疾患がB細胞急性リンパ性白血病(「BALL」)、T細胞急性リンパ性白血病(「TALL」)、急性リンパ性白血病(ALL)の1以上から選択される急性白血病;慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL);B細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞の新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性のリンパ増殖性状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞の新生物、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症;前立腺癌(例えば、去勢抵抗性もしくは治療抵抗性前立腺癌または転移性前立腺癌)、膵臓癌、肺癌;または形質細胞増殖障害(例えば、無症候性骨髄腫(くすぶり型多発性骨髄腫または無痛性骨髄腫)、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、形質細胞腫(例えば、形質細胞悪液質、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫および多発性形質細胞腫)、全身性アミロイド軽鎖アミロイド症およびPOEMS症候群(クロウ深瀬症候群、高月病およびPEP症候群としても公知))またはそれらの組合せである、請求項51〜53のいずれかに記載の方法。
- 細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団が
(i)CAR核酸またはCARポリペプチドを含む細胞の効能を増加させる薬剤;
(ii)CAR核酸またはCARポリペプチドを含む細胞の投与に関連する1以上の副作用を改善する薬剤;
(iii)BCMAに関連する疾患を処置する薬剤
の1以上と組み合わせて投与される、請求項51〜54のいずれかに記載の方法。 - 細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団がPD−L1阻害剤、例えば、抗PD−L1抗体と組み合わせて投与される、請求項51〜55のいずれかに記載の方法。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜23のいずれかに記載の単離核酸分子、請求項24〜43のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド分子、請求項44もしくは45のいずれかに記載のベクターまたは請求項46に記載の細胞。
- BCMAの発現に関連する疾患の処置で使用するための、請求項1〜23のいずれかに記載の単離核酸分子、請求項24〜43のいずれかに記載の単離されたCARポリペプチド分子、請求項44もしくは45のいずれかに記載のベクターまたは請求項46に記載の細胞。
- 細胞内シグナル伝達ドメインからの陽性シグナルを含む第二のポリペプチドと会合した、阻害分子の少なくとも一部を含む第一のポリペプチドを含む阻害分子をさらに発現する、請求項46に記載の細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団。
- 阻害分子がPD1の少なくとも一部を含む第一のポリペプチドと、共刺激ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む第二のポリペプチドとを含む、請求項59に記載の細胞。
- 薬剤がmTOR阻害剤であり、対象が、免疫を増強する低い用量のmTOR阻害剤、例えば、RAD001またはラパマイシンを投与される、請求項55に記載の方法。
- 対象の末梢血液中のまたは対象から単離されたT細胞の調製物中の、PD−1陽性T細胞の比率を減少させる、PD−1陰性T細胞の比率を増加させるまたはPD−1陰性T細胞/PD−1陽性T細胞の比率を増加させるのに十分な時間にわたり、mTOR阻害剤が投与される、請求項61に記載の方法。
- CAR分子を発現する細胞がCD19 CAR分子を含む細胞と組み合わせて投与される、請求項51〜56のいずれかに記載の方法。
- BCMAに関連する疾患が多発性骨髄腫である、請求項63に記載の方法。
- 多発性骨髄腫がCD19陰性多発性骨髄腫である、請求項64に記載の方法。
- CAR分子を発現する細胞が用量の分割によって、例えば、部分用量の1回、2回、3回以上の別々の投与によって対象に投与され、
総用量の第一のパーセンテージが処置の1日目に投与され、総用量の第二のパーセンテージがその後の処置の日(例えば、2、3、4、5、6または7日目またはそれより後)に投与されてもよく、総用量の第三のパーセンテージ(例えば、残りのパーセンテージ)がさらにその後の処置の日(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10日目またはそれより後)に投与されてもよく、
細胞の総用量の10%が1日目に投与され、細胞の総用量の30%が2日目に投与され、細胞の総用量の残りの60%が処置の3日目に投与されてもよく、
総細胞用量が、1〜5×107または1〜5×108個の細胞を含んでもよい、請求項51〜56および63〜65のいずれかに記載の方法。
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Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018512153A (ja) * | 2015-04-13 | 2018-05-17 | ファイザー・インク | B細胞成熟抗原を標的にするキメラ抗原受容体 |
JP2021506243A (ja) * | 2017-12-13 | 2021-02-22 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | T細胞受容体及びβ2ミクログロブリン発現を排除するように遺伝子改変された不死化CAR−T細胞 |
JP2021509009A (ja) * | 2017-11-30 | 2021-03-18 | ノバルティス アーゲー | Bcmaターゲティングキメラ抗原受容体及びその使用 |
JP2021524731A (ja) * | 2018-03-16 | 2021-09-16 | サイトイミューン セラピューティクス, インコーポレイテッドCytoImmune Therapeutics, Inc. | 二重特異性抗体car細胞免疫療法 |
JP2021525063A (ja) * | 2019-01-16 | 2021-09-24 | カリブー・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | ヒト化bcma抗体およびbcma−car−t細胞 |
JP2021526814A (ja) * | 2018-06-13 | 2021-10-11 | ノバルティス アーゲー | Bcmaキメラ抗原受容体及びその使用 |
JP2021527408A (ja) * | 2018-06-14 | 2021-10-14 | ブルーバード バイオ, インコーポレイテッド | 抗bcma car抗体、コンジュゲート、および使用方法 |
JP2021535082A (ja) * | 2018-07-24 | 2021-12-16 | カファ セラピューティクス リミテッドCafa Therapeutics Limited | 免疫エフェクター細胞を使用して腫瘍を治療する方法 |
JP2021535756A (ja) * | 2018-08-24 | 2021-12-23 | シェンチェン プレジーン バイオファルマ カンパニー リミテッド | 単一ドメイン抗体に基づくbcmaキメラ抗原受容体及びその使用 |
JP2022502036A (ja) * | 2018-09-27 | 2022-01-11 | オートラス リミテッド | キメラ抗原受容体 |
JP2022508775A (ja) * | 2018-10-10 | 2022-01-19 | 深▲せん▼華大生命科学研究院 | 抗BCMA一本鎖抗体scFv、並びにその作製方法及びその使用 |
JP2022512917A (ja) * | 2018-11-01 | 2022-02-07 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | B細胞成熟抗原に特異的なキメラ抗原受容体を使用する処置方法 |
JP2023518686A (ja) * | 2020-03-13 | 2023-05-08 | キュロセル インコーポレーテッド | Bcmaに特異的な抗体およびキメラ抗原受容体 |
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Families Citing this family (375)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2853829C (en) | 2011-07-22 | 2023-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity |
WO2014100615A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Purdue Research Foundation | Chimeric antigen receptor-expressing t cells as anti-cancer therapeutics |
MY190711A (en) | 2013-02-20 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor |
WO2014130635A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
EP2970426B1 (en) * | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
US9163284B2 (en) | 2013-08-09 | 2015-10-20 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for identifying a target site of a Cas9 nuclease |
US9359599B2 (en) | 2013-08-22 | 2016-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Engineered transcription activator-like effector (TALE) domains and uses thereof |
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US9526784B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-12-27 | President And Fellows Of Harvard College | Delivery system for functional nucleases |
US9228207B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-01-05 | President And Fellows Of Harvard College | Switchable gRNAs comprising aptamers |
TWI679976B (zh) * | 2013-11-13 | 2019-12-21 | 瑞士商諾華公司 | 低及免疫增強劑量之mtor抑制劑及其用途 |
US20150166982A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for correcting pi3k point mutations |
JP6779785B2 (ja) | 2013-12-19 | 2020-11-04 | ノバルティス アーゲー | ヒトメソテリンキメラ抗原受容体およびその使用 |
EP4420663A3 (en) | 2013-12-20 | 2024-10-30 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
ES2963718T3 (es) | 2014-01-21 | 2024-04-01 | Novartis Ag | Capacidad presentadora de antígenos de células CAR-T potenciada mediante introducción conjunta de moléculas co-estimuladoras |
HUE066973T2 (hu) | 2014-04-07 | 2024-09-28 | Novartis Ag | Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával |
JP6698546B2 (ja) | 2014-04-14 | 2020-05-27 | セレクティスCellectis | 癌免疫療法のためのbcma(cd269)特異的キメラ抗原受容体 |
CN106535925A (zh) | 2014-05-23 | 2017-03-22 | 佛罗里达大学研究基金会有限公司 | 基于car的免疫治疗 |
SI3151672T1 (sl) | 2014-06-06 | 2021-03-31 | Bluebird Bio, Inc. | Izboljšani T-celični sestavki |
BR112017000939A2 (pt) | 2014-07-21 | 2017-11-14 | Novartis Ag | tratamento de câncer usando um receptor antigênico quimérico de cll-1 |
WO2016014576A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
RU2751660C2 (ru) | 2014-07-21 | 2021-07-15 | Новартис Аг | Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
ES2878449T3 (es) | 2014-07-24 | 2021-11-18 | 2Seventy Bio Inc | Receptores antigénicos quiméricos de BCMA |
CA2956224A1 (en) | 2014-07-30 | 2016-02-11 | President And Fellows Of Harvard College | Cas9 proteins including ligand-dependent inteins |
AU2015305531B2 (en) | 2014-08-19 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Anti-CD123 chimeric antigen receptor (CAR) for use in cancer treatment |
KR102804360B1 (ko) | 2014-09-17 | 2025-05-12 | 노파르티스 아게 | 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화 |
JP6815992B2 (ja) | 2014-10-08 | 2021-01-20 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体療法に対する治療応答性を予測するバイオマーカーおよびその使用 |
EP3218394A1 (en) * | 2014-11-12 | 2017-09-20 | Rinat Neuroscience Corp. | Inhibitory chimeric antigen receptors |
CA2969870A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen and uses thereof |
NZ732568A (en) | 2014-12-05 | 2023-03-31 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibodies targeting b-cell maturation antigen and methods of use |
US10383929B2 (en) | 2014-12-12 | 2019-08-20 | Bluebird Bio, Inc. | BCMA chimeric antigen receptors |
WO2016109410A2 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-07 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US11459390B2 (en) | 2015-01-16 | 2022-10-04 | Novartis Ag | Phosphoglycerate kinase 1 (PGK) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor |
JP2018504145A (ja) | 2015-01-26 | 2018-02-15 | セレクティスCellectis | 再発性/難治性急性骨髄性リンパ腫または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を処置するための、cd123に結合するキメラ抗原受容体を賦与された、操作されたt細胞受容体ノックアウト免疫細胞 |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
EP3256492A4 (en) * | 2015-02-09 | 2018-07-11 | University of Florida Research Foundation, Inc. | Bi-specific chimeric antigen receptor and uses thereof |
WO2016134284A1 (en) | 2015-02-19 | 2016-08-25 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Chimeric antigen receptors and uses thereof |
WO2016134371A2 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Ohio State Innovation Foundation | Bivalent antibody directed against nkg2d and tumor associated antigens |
MY196588A (en) | 2015-03-05 | 2023-04-19 | Hutchinson Fred Cancer Res | Immunomodulatory Fusion Proteins and uses Thereof |
WO2016164370A1 (en) | 2015-04-06 | 2016-10-13 | Ohio State Innovation Foundation | Egfr-directed car therapy for glioblastoma |
CA2981751A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Novartis Ag | Cd20 therapies, cd22 therapies, and combination therapies with a cd19 chimeric antigen receptor (car)- expressing cell |
CN108473957B (zh) | 2015-04-17 | 2024-07-16 | 诺华股份有限公司 | 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法 |
US12128069B2 (en) | 2015-04-23 | 2024-10-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
US10968426B2 (en) | 2015-05-08 | 2021-04-06 | President And Fellows Of Harvard College | Universal donor stem cells and related methods |
HUE051661T2 (hu) | 2015-05-18 | 2021-03-29 | Tcr2 Therapeutics Inc | Készítmények és gyógyászati felhasználások a TCR újraprogramozására fúziós fehérjék felhasználásával |
EP3297629A1 (en) | 2015-05-20 | 2018-03-28 | Novartis AG | Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib |
EP3297672B1 (en) | 2015-05-21 | 2021-09-01 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
CA2992551A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
GB201513540D0 (en) | 2015-07-31 | 2015-09-16 | King S College London | Therapeutic agents |
EP3331913A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
CN108780084B (zh) | 2015-09-03 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 预测细胞因子释放综合征的生物标志物 |
GB201518816D0 (en) | 2015-10-23 | 2015-12-09 | Autolus Ltd | Receptor |
WO2017070633A2 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | President And Fellows Of Harvard College | Evolved cas9 proteins for gene editing |
WO2017083511A1 (en) * | 2015-11-13 | 2017-05-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-bcma polypeptides and proteins |
SG11201804373VA (en) | 2015-12-04 | 2018-06-28 | Novartis Ag | Compositions and methods for immunooncology |
WO2017099712A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
WO2017112741A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Novartis Ag | Mesothelin chimeric antigen receptor (car) and antibody against pd-l1 inhibitor for combined use in anticancer therapy |
CN109153975A (zh) | 2015-12-28 | 2019-01-04 | 诺华股份有限公司 | 制备嵌合抗原受体表达细胞的方法 |
US20190000880A1 (en) | 2015-12-30 | 2019-01-03 | Novartis Ag | Immune effector cell therapies with enhanced efficacy |
EP3408297A2 (en) | 2016-01-29 | 2018-12-05 | Med Manor Organics, (P) Ltd | A chimeric antigen receptor specific to b-cell maturation antigen, a recombinant expression vector and a method thereof |
MX2018010733A (es) | 2016-03-04 | 2019-07-04 | Novartis Ag | Celulas que expresan multiples moleculas del receptor de antigeno quimerico (car) y usos de las mismas. |
CN116840474A (zh) * | 2016-03-17 | 2023-10-03 | 不列颠哥伦比亚大学 | 细胞分泌分析的装置和方法 |
US11549099B2 (en) | 2016-03-23 | 2023-01-10 | Novartis Ag | Cell secreted minibodies and uses thereof |
CN109715206B (zh) * | 2016-03-31 | 2023-11-07 | 恩格姆生物制药公司 | 结合蛋白及其使用方法 |
KR102397674B1 (ko) * | 2016-04-01 | 2022-05-18 | 카이트 파마 인코포레이티드 | Bcma 결합 분자 및 그의 사용 방법 |
IL303785A (en) | 2016-04-01 | 2023-08-01 | Kite Pharma Inc | Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use |
LT3436030T (lt) | 2016-04-01 | 2022-12-12 | Kite Pharma, Inc. | Chimeriniai receptoriai ir jų panaudojimo būdai |
CA3019835A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Purdue Research Foundation | Methods and compositions for car t cell therapy |
EP3443001B1 (en) | 2016-04-11 | 2025-04-30 | Obsidian Therapeutics, Inc. | REGULATED BIOCIRCUIT SYSTEMS |
US10188749B2 (en) | 2016-04-14 | 2019-01-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods to program therapeutic cells using targeted nucleic acid nanocarriers |
SG11201809041TA (en) | 2016-04-15 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein expression |
WO2017190096A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | University Of Florida Research Foundation Incorporated | Chimeric antigen receptors and uses thereof |
CN115845070A (zh) | 2016-05-20 | 2023-03-28 | 伊莱利利公司 | 用notch和pd-1或pd-l1抑制剂的组合治疗 |
CN105837693A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-08-10 | 李斯文 | 一种基于bcma的抗原嵌合受体及其制备方法和应用 |
US20210177896A1 (en) | 2016-06-02 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
CA3026778A1 (en) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Max-Delbruck-Centrum Fur Molekulare Medizin In Der Helmholtz-Gemeinschaft | Chimeric antigen receptor and car-t cells that bind bcma |
SG11201811490XA (en) * | 2016-06-21 | 2019-01-30 | Teneobio Inc | Cd3 binding antibodies |
CN107586341A (zh) * | 2016-07-08 | 2018-01-16 | 生命序有限公司 | 重组免疫检查点受体及免疫检查点抑制分子的共表达及应用 |
CN107586342A (zh) * | 2016-07-08 | 2018-01-16 | 生命序有限公司 | 重组免疫检查点受体及其应用 |
JP7219376B2 (ja) | 2016-07-15 | 2023-02-08 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体をキナーゼ阻害薬と併用して使用したサイトカイン放出症候群の治療及び予防 |
US11365252B2 (en) | 2016-07-20 | 2022-06-21 | University Of Utah Research Foundation | CD229 CAR T cells and methods of use thereof |
WO2018019772A1 (en) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | Tessa Therapeutics Pte. Ltd. | Chimeric antigen receptor |
WO2018023025A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Novartis Ag | Combination therapies of chimeric antigen receptors adn pd-1 inhibitors |
SG11201900885VA (en) | 2016-08-01 | 2019-02-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
EP3494138A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-06-12 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
JP7231935B2 (ja) | 2016-08-03 | 2023-03-08 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | アデノシン核酸塩基編集因子およびそれらの使用 |
WO2018027135A1 (en) * | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Unum Therapeutics Inc. | Treatment of lymphoma using antibody-coupled t cell receptor |
US11661590B2 (en) | 2016-08-09 | 2023-05-30 | President And Fellows Of Harvard College | Programmable CAS9-recombinase fusion proteins and uses thereof |
US11542509B2 (en) | 2016-08-24 | 2023-01-03 | President And Fellows Of Harvard College | Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing |
MX2019002903A (es) * | 2016-09-14 | 2019-07-04 | Janssen Biotech Inc | Receptores de antigeno quimerico que comprenden dominios de tipo iii de fibronectina especificos del bcma y usos de estos. |
HRP20240767T1 (hr) | 2016-09-14 | 2024-09-13 | Teneoone, Inc. | Cd3 vezujuća antitijela |
CA3037518A1 (en) * | 2016-09-21 | 2018-03-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptor (car) that targets chemokine receptor ccr4 and its use |
AU2017331362B2 (en) * | 2016-09-23 | 2025-01-23 | Fred Hutchinson Cancer Center | TCRs specific for minor histocompatibility (H) antigen HA-1 and uses thereof |
CN109844126A (zh) | 2016-09-28 | 2019-06-04 | 诺华股份有限公司 | 基于多孔膜的大分子递送系统 |
CN110582488A (zh) * | 2016-09-30 | 2019-12-17 | 诺华股份有限公司 | 具有增强功效的免疫效应细胞疗法 |
KR102717188B1 (ko) | 2016-10-07 | 2024-10-16 | 노파르티스 아게 | 암의 치료를 위한 키메라 항원 수용체 |
PT3445787T (pt) | 2016-10-07 | 2021-03-15 | Tcr2 Therapeutics Inc | Composições e métodos para reprogramação de recetores de célula t com o uso de proteínas de fusão |
EP3522936A4 (en) * | 2016-10-10 | 2020-06-24 | The National Institute for Biotechnology in the Negev, Ltd. | Non-cytotoxic modified cells and use thereof |
CN107936120B (zh) * | 2016-10-13 | 2021-03-09 | 上海赛比曼生物科技有限公司 | Cd19靶向性的嵌合抗原受体及其制法和应用 |
SG11201903089RA (en) | 2016-10-14 | 2019-05-30 | Harvard College | Aav delivery of nucleobase editors |
IL266424B2 (en) | 2016-11-02 | 2023-09-01 | Engmab Sarl | A bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined treatment in multiple myeloma |
MA46723A (fr) | 2016-11-04 | 2019-09-11 | Bluebird Bio Inc | Compositions de lymphocytes t car anti-bcma |
CN110177803A (zh) * | 2016-11-22 | 2019-08-27 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重新编程的组合物和方法 |
BR112019010470A2 (pt) | 2016-11-23 | 2019-09-10 | Novartis Ag | métodos de realce de resposta imune com everolimo, dactolisib ou ambos |
EP3548047A4 (en) * | 2016-11-30 | 2020-07-01 | Intrexon Corporation | ADMINISTRATION OF STEROIDS AND IMMUNOTHERAPY |
KR102461228B1 (ko) * | 2016-11-30 | 2022-10-31 | 온코메드 파마슈티칼스, 인크. | Tigit-결합제를 포함하는 암 치료 방법 |
EP3548055A4 (en) | 2016-12-02 | 2020-08-19 | University of Southern California | SYNTHETIC IMMUNE RECEPTORS AND METHOD OF USING THEREOF |
CN107058315B (zh) * | 2016-12-08 | 2019-11-08 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 敲减人PD-1的siRNA、重组表达CAR-T载体及其构建方法和应用 |
MX2019007379A (es) | 2016-12-21 | 2019-09-18 | Teneobio Inc | Anticuerpos anti-bcma unicamente de cadena pesada. |
US10745677B2 (en) | 2016-12-23 | 2020-08-18 | President And Fellows Of Harvard College | Editing of CCR5 receptor gene to protect against HIV infection |
WO2018129270A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Systems and methods to improve vaccine efficacy |
WO2018132506A1 (en) * | 2017-01-10 | 2018-07-19 | The General Hospital Corporation | Chimeric antigen receptors based on alternative signal 1 domains |
AU2018209012B2 (en) * | 2017-01-23 | 2024-10-03 | Crage Medical Co., Limited | BCMA-targeting antibody and use thereof |
WO2018140725A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Novartis Ag | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
EP3577134A1 (en) | 2017-01-31 | 2019-12-11 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
CN110612119B (zh) | 2017-02-07 | 2024-10-29 | 西雅图儿童医院(Dba西雅图儿童研究所) | 磷脂醚(ple)car t细胞肿瘤靶向(ctct)剂 |
SG11201907253VA (en) * | 2017-02-10 | 2019-09-27 | Dragonfly Therapeutics Inc | Proteins binding bcma, nkg2d and cd16 |
EP3582782B1 (en) * | 2017-02-17 | 2023-06-07 | Fred Hutchinson Cancer Center | Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders |
EP3585402B1 (en) | 2017-02-27 | 2024-03-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Compositions, articles of manufacture and methods related to dosing in cell therapy |
JP7178355B2 (ja) | 2017-02-28 | 2022-11-25 | エンドサイト・インコーポレイテッド | Car t細胞療法のための組成物および方法 |
WO2018165504A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | President And Fellows Of Harvard College | Suppression of pain by gene editing |
WO2018165629A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | President And Fellows Of Harvard College | Cytosine to guanine base editor |
AU2018236450A1 (en) | 2017-03-16 | 2019-10-03 | The General Hospital Corporation | Chimeric antigen receptors targeting CD37 |
JP2020511136A (ja) | 2017-03-17 | 2020-04-16 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | 免疫調節性融合タンパク質およびその使用 |
EP3601561A2 (en) | 2017-03-22 | 2020-02-05 | Novartis AG | Compositions and methods for immunooncology |
WO2018176009A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | President And Fellows Of Harvard College | Nucleobase editors comprising nucleic acid programmable dna binding proteins |
WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
BR112019022893A2 (pt) * | 2017-05-01 | 2020-05-19 | Juno Therapeutics Inc | combinação de uma terapia celular e um composto imunomodulatório |
EP3622092A4 (en) | 2017-05-11 | 2021-06-23 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions of use of cd8+ tumor infiltrating lymphocyte subtypes and gene signatures thereof |
KR20200005596A (ko) | 2017-05-12 | 2020-01-15 | 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 | 세포를 엔지니어링하기 위한 물질 및 방법, 및 면역-종양학에서의 그의 용도 |
US11166985B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
WO2018209320A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | President And Fellows Of Harvard College | Aptazyme-embedded guide rnas for use with crispr-cas9 in genome editing and transcriptional activation |
BR112019025403A2 (pt) * | 2017-06-02 | 2020-08-18 | Juno Therapeutics Inc | artigos de fabricação e métodos para tratamento usando terapia celular adotiva |
CN110997920A (zh) | 2017-06-07 | 2020-04-10 | 英特拉克森公司 | 新型细胞标签的表达 |
EP3638218A4 (en) | 2017-06-14 | 2021-06-09 | The Broad Institute, Inc. | COMPOSITIONS AND METHOD OF TARGETING COMPLEMENTING COMPONENT 3 FOR INHIBITION OF TUMOR GROWTH |
CA3067584A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Teneobio, Inc. | Anti-bcma heavy chain-only antibodies |
CN110945026B (zh) | 2017-06-20 | 2024-03-19 | 特纳奥尼股份有限公司 | 仅有重链的抗bcma抗体 |
CN111386347B (zh) * | 2017-06-21 | 2024-08-13 | 北卡罗来纳大学教堂山分校 | 靶向癌细胞的嵌合抗原受体的方法和组合物 |
CA3070578A1 (en) * | 2017-06-21 | 2018-12-27 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptors (cars), compositions and methods thereof |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
CU24606B1 (es) | 2017-06-22 | 2022-06-06 | Novartis Ag | Moléculas de anticuerpo que se unen a cd73 |
CN107267619A (zh) * | 2017-07-04 | 2017-10-20 | 武汉波睿达生物科技有限公司 | 一种检测靶向cd33的cart细胞中car表达的荧光定量试剂盒 |
MX2019015484A (es) * | 2017-07-07 | 2020-07-28 | H Lee Moffitt Cancer Ct & Res | Receptores quiméricos de antígeno con dominios coestimuladores cd28 mutados. |
US12049643B2 (en) | 2017-07-14 | 2024-07-30 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for modulating cytotoxic lymphocyte activity |
WO2019023680A1 (en) | 2017-07-28 | 2019-01-31 | President And Fellows Of Harvard College | METHODS AND COMPOSITIONS FOR EVOLUTION OF BASIC EDITORS USING PHAGE-ASSISTED CONTINUOUS EVOLUTION (PACE) |
WO2019045086A1 (ja) * | 2017-08-29 | 2019-03-07 | 林化成株式会社 | 活性型もしくは潜在型TGF−β1特異的抗体の用途 |
EP3676376B1 (en) | 2017-08-30 | 2025-01-15 | President and Fellows of Harvard College | High efficiency base editors comprising gam |
JP2020533382A (ja) | 2017-09-14 | 2020-11-19 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 癌の組合せ治療 |
BR112020005077A2 (pt) | 2017-09-14 | 2020-09-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | tratamento de combinação para câncer |
JP2020533380A (ja) | 2017-09-14 | 2020-11-19 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 癌の組合せ治療 |
US11447559B2 (en) * | 2017-09-29 | 2022-09-20 | Mogam Institute For Biomedical Research | Anti-BCMA antibody having high affinity for BCMA and pharmaceutical composition for treatment of cancer, comprising same |
US12065498B2 (en) | 2017-09-29 | 2024-08-20 | Cell Design Labs, Inc. | Methods of making bispecific anti-CD307E and anti-BCMA chimeric antigen receptors and uses of the same |
JP2020537515A (ja) | 2017-10-03 | 2020-12-24 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Hpv特異的結合分子 |
IL315737A (en) | 2017-10-13 | 2024-11-01 | Harpoon Therapeutics Inc | B-cell maturation antigen-binding proteins |
CA3082251A1 (en) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | The Broad Institute, Inc. | Uses of adenosine base editors |
KR20200086278A (ko) | 2017-10-18 | 2020-07-16 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 분해를 위한 조성물 및 방법 |
US20200370012A1 (en) | 2017-10-25 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
PL3703750T3 (pl) | 2017-11-01 | 2025-04-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeryczne receptory antygenowe specyficzne dla antygenu dojrzewania komórek b i kodujące polinukleotydy |
BR112020008323A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-11-03 | Juno Therapeutics Inc | anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b |
WO2019089858A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
ES2999361T3 (en) | 2017-11-01 | 2025-02-25 | Juno Therapeutics Inc | Process for generating therapeutic compositions of engineered cells |
WO2019089982A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Method of assessing activity of recombinant antigen receptors |
CN109748968B (zh) * | 2017-11-03 | 2020-12-01 | 西安宇繁生物科技有限责任公司 | Bcma特异性嵌合抗原受体t细胞及其应用 |
WO2019090364A1 (en) * | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a cell therapy and a gamma secretase inhibitor |
US12171783B2 (en) | 2017-11-13 | 2024-12-24 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for targeting developmental and oncogenic programs in H3K27M gliomas |
US12018080B2 (en) | 2017-11-13 | 2024-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for treating cancer by targeting the CLEC2D-KLRB1 pathway |
RU2020119365A (ru) | 2017-11-15 | 2021-12-13 | Новартис Аг | Химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на всма, химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на cd19, и средства комбинированной терапии |
EP3710471A1 (en) | 2017-11-16 | 2020-09-23 | Kite Pharma, Inc. | Modified chimeric antigen receptors and methods of use |
CN112203680A (zh) | 2017-12-08 | 2021-01-08 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 用于细胞疗法的表型标记和相关方法 |
BR112020012555A2 (pt) * | 2017-12-20 | 2020-11-24 | Poseida Therapeutics, Inc. | composições de vcar e métodos para uso |
JP2021508246A (ja) * | 2017-12-21 | 2021-03-04 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 新規抗原結合部分の特異性試験のためのcar−t細胞アッセイ |
UA128757C2 (uk) | 2017-12-22 | 2024-10-16 | Тенеобіо, Інк. | Антитіла, які містять тільки важкі ланцюги, що зв'язуються з cd22 |
CN109971715A (zh) * | 2017-12-28 | 2019-07-05 | 深圳华大生命科学研究院 | 一种扩增特异性car-t细胞的培养方法 |
CN112218651A (zh) | 2018-01-08 | 2021-01-12 | 诺华公司 | 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna |
BR112020014913A2 (pt) | 2018-01-22 | 2020-12-08 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Métodos para uso de células t car |
CN108314738B (zh) * | 2018-01-29 | 2020-09-08 | 山东兴瑞生物科技有限公司 | 一种共表达细胞因子il-21的双特异性嵌合抗原受体、质粒、cik细胞及mm病应用 |
EP3746116A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-12-09 | Novartis AG | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
WO2019149250A1 (zh) * | 2018-02-01 | 2019-08-08 | 南京驯鹿医疗技术有限公司 | 一种结合bcma的嵌合抗原受体(car)及其应用 |
TWI728308B (zh) * | 2018-02-01 | 2021-05-21 | 大陸商南京馴鹿醫療技術有限公司 | 一種結合bcma的嵌合抗原受體(car)及其應用 |
CA3081125A1 (en) * | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Fully humanized anti-b cell maturation antigen (bcma) single-chain antibody and use thereof |
CA3089318A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Pfizer Inc. | Chimeric antigen receptors targeting cd70 |
US12312416B2 (en) | 2018-02-06 | 2025-05-27 | Seattle Children's Hospital | Fluorescein-specific cars exhibiting optimal t cell function against FL-PLE labelled tumors |
ES2986967T3 (es) | 2018-02-08 | 2024-11-13 | Dragonfly Therapeutics Inc | Combinaciones de dominios variables de anticuerpos dirigidas al receptor NKG2D |
WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
WO2019157691A1 (zh) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | 宜明细胞生物科技有限公司 | 一种重组嵌合抗原受体基因及其应用 |
EP3755718A1 (en) | 2018-02-21 | 2020-12-30 | Celgene Corporation | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
WO2019165237A1 (en) | 2018-02-23 | 2019-08-29 | Endocyte, Inc. | Sequencing method for car t cell therapy |
EA202092122A1 (ru) * | 2018-03-08 | 2020-12-03 | Фейнз Терапьютикс, Инк. | Антитела против tip-1 и их применения |
WO2019200214A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-10-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating cancer |
US11957695B2 (en) | 2018-04-26 | 2024-04-16 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions targeting glucocorticoid signaling for modulating immune responses |
KR20210005683A (ko) * | 2018-04-27 | 2021-01-14 | 노파르티스 아게 | Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체의 투약 |
US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
SG11202010676TA (en) * | 2018-04-28 | 2020-11-27 | Immunotech Biopharm Co Ltd | Improved t-cell therapy |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
CA3099364A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Crispr Therapeutics Ag | Methods and compositions for treating cancer comprising engineered t cells comprising modified chimeric antigen receptors |
CN119432761A (zh) * | 2018-05-22 | 2025-02-14 | 免疫生物公司 | FC-ε CAR |
US12157760B2 (en) | 2018-05-23 | 2024-12-03 | The Broad Institute, Inc. | Base editors and uses thereof |
EP3801769A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Novartis AG | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
UY38247A (es) | 2018-05-30 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
US20210137977A1 (en) * | 2018-06-01 | 2021-05-13 | University Of Southern California | Diverse antigen binding domains, novel platforms and other enhancements for cellular therapy |
SG11202010579XA (en) | 2018-06-01 | 2020-12-30 | Novartis Ag | Binding molecules against bcma and uses thereof |
US20210371932A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for detecting and modulating microenvironment gene signatures from the csf of metastasis patients |
WO2019236577A2 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-12 | Intrexon Corporation | Muc16 specific chimeric antigen receptors and uses thereof |
CN112423793A (zh) | 2018-06-05 | 2021-02-26 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 肌肉特异性激酶嵌合自身抗体受体细胞的组合物和方法 |
US20210123075A1 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-29 | Novartis Ag | Compositions and methods for immunooncology |
EP3806888B1 (en) | 2018-06-12 | 2024-01-31 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy |
US20210230289A1 (en) | 2018-06-12 | 2021-07-29 | The Regents Of The University Of California | Single-chain bispecific chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
US12036240B2 (en) | 2018-06-14 | 2024-07-16 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods targeting complement component 3 for inhibiting tumor growth |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
EP3826625A4 (en) | 2018-07-23 | 2022-08-24 | Magenta Therapeutics, Inc. | USE OF ANTI-CD5 ANTIBODY DRUG CONJUGATE (ADC) IN ALLOGENE CELL THERAPY |
EA202091888A1 (ru) | 2018-08-08 | 2020-10-23 | Драгонфлай Терапьютикс, Инк. | Вариабельные домены антител, нацеленные на рецептор nkg2d |
CN110850067B (zh) * | 2018-08-21 | 2023-08-15 | 上海恒润达生生物科技股份有限公司 | 嵌合抗原受体亲和力检测方法 |
AU2019323389B2 (en) | 2018-08-24 | 2024-03-21 | Shenzhen Pregene Biopharma Co. Ltd. | Anti-BCMA single domain antibodies and application thereof |
TWI875709B (zh) | 2018-08-31 | 2025-03-11 | 瑞士商諾華公司 | 製備表現嵌合抗原受體的細胞之方法 |
US20210171909A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-06-10 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor?expressing cells |
WO2020051374A1 (en) * | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Poseida Therapeutics, Inc. | Allogeneic cell compositions and methods of use |
CN111019905A (zh) * | 2018-09-12 | 2020-04-17 | 上海斯丹赛生物技术有限公司 | Car修饰细胞及其在制备自身免疫性疾病药物中的应用 |
JP7546553B2 (ja) * | 2018-09-20 | 2024-09-06 | レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッド | 抗cd123免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法 |
US12195544B2 (en) | 2018-09-21 | 2025-01-14 | Harpoon Therapeutics, Inc. | EGFR binding proteins and methods of use |
WO2020057666A1 (zh) * | 2018-09-21 | 2020-03-26 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 表达有嵌合受体的t细胞 |
US10815311B2 (en) | 2018-09-25 | 2020-10-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | DLL3 binding proteins and methods of use |
JP7687952B2 (ja) * | 2018-10-01 | 2025-06-03 | アディセット セラピューティクス, インク. | 血液腫瘍を治療するための遺伝子操作しているγδ-T細胞及び遺伝子操作していないγδ-T細胞に関する組成物及び方法 |
WO2020072700A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
US12331320B2 (en) | 2018-10-10 | 2025-06-17 | The Research Foundation For The State University Of New York | Genome edited cancer cell vaccines |
US20210379057A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Nutlin-3a for use in treating a mycobacterium tuberculosis infection |
WO2020086742A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Er tunable protein regulation |
WO2020092453A1 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | The Broad Institute, Inc. | Nucleobase editors comprising geocas9 and uses thereof |
WO2020092455A2 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | The Broad Institute, Inc. | Car t cell transcriptional atlas |
BR112021008055A2 (pt) | 2018-10-31 | 2021-08-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | métodos para determinar o prognóstico de câncer em um paciente, para prever uma resposta do paciente ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno bcma, para selecionar a dose de uma proteína de ligação ao antígeno bcma e para diagnosticar câncer, composições farmacêuticas, kit e uso de uma proteína de ligação ao antígeno bcma para tratar câncer |
US20210393689A1 (en) | 2018-11-01 | 2021-12-23 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for g protein-coupled receptor class c group 5 member d (gprc5d) |
US20220073585A1 (en) * | 2018-11-06 | 2022-03-10 | Washington University | Chimeric antigen receptor memory-like (carml) nk cells and methods of making and using same |
WO2020123716A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Membrane bound il12 compositions and methods for tunable regulation |
WO2020131586A2 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
BR112021011874A2 (pt) | 2018-12-20 | 2021-09-08 | Novartis Ag | Regime de dosagem e combinação farmacêutica compreendendo derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona |
CN109485734B (zh) * | 2018-12-30 | 2020-05-12 | 广州百暨基因科技有限公司 | 一种靶向bcma和cd19的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
US11739156B2 (en) | 2019-01-06 | 2023-08-29 | The Broad Institute, Inc. Massachusetts Institute of Technology | Methods and compositions for overcoming immunosuppression |
CN111454358A (zh) * | 2019-01-18 | 2020-07-28 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种嵌合抗原受体及其应用 |
AU2020222345B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-11-17 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
CA3123519A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
EP3927371A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Novartis AG | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
US20220152150A1 (en) | 2019-02-25 | 2022-05-19 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
MX2021010840A (es) | 2019-03-08 | 2022-01-19 | Obsidian Therapeutics Inc | Composiciones de anhidrasa carbónica 2 (ca2) humana y métodos de regulación ajustable. |
WO2020186101A1 (en) | 2019-03-12 | 2020-09-17 | The Broad Institute, Inc. | Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells |
KR102588292B1 (ko) | 2019-03-15 | 2023-10-11 | 카티전 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 항-bcma 키메라 항원 수용체 |
EP3942023A1 (en) | 2019-03-18 | 2022-01-26 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic regulators of t cell pathogenicity |
AU2020242032A1 (en) | 2019-03-19 | 2021-10-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for editing nucleotide sequences |
WO2020191316A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Novartis Ag | Car-t cell therapies with enhanced efficacy |
JOP20210253A1 (ar) | 2019-04-05 | 2023-01-30 | Teneobio Inc | أجسام مضادة ذات سلسلة ثقيلة ترتبط بـ psma |
EP3953455A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-02-16 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2020219742A1 (en) | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein degradation |
EP3733707A1 (en) * | 2019-04-30 | 2020-11-04 | Celyad S.A. | Car t-cells targeting bcma and uses thereof |
EP3962535A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-03-09 | CRISPR Therapeutics AG | Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19 |
AU2020270298A1 (en) | 2019-05-07 | 2021-12-23 | Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. | Engineered immune cell targeting BCMA and use thereof |
CN113784733B (zh) * | 2019-05-07 | 2024-09-06 | 亘喜生物科技(上海)有限公司 | 靶向bcma的工程化免疫细胞及其用途 |
US20220235340A1 (en) | 2019-05-20 | 2022-07-28 | The Broad Institute, Inc. | Novel crispr-cas systems and uses thereof |
CR20210576A (es) | 2019-05-21 | 2021-12-15 | Novartis Ag | Moléculas de unión a cd19 y usos de las mismas |
US20220259284A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-08-18 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Ca2 compositions and methods for tunable regulation |
US20220267398A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-08-25 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Ca2 compositions and methods for tunable regulation |
BR112021024956A2 (pt) | 2019-06-14 | 2022-01-25 | Teneobio Inc | Anticorpos multiespecíficos de cadeia pesada que se ligam a cd22 e cd3 |
CN114729383A (zh) | 2019-07-02 | 2022-07-08 | 弗莱德哈钦森癌症研究中心 | 重组ad35载体及相关基因疗法改进 |
CN112300997A (zh) * | 2019-08-01 | 2021-02-02 | 上海赛比曼生物科技有限公司 | 通用型car-t细胞及其制备和应用 |
KR20220041915A (ko) | 2019-08-06 | 2022-04-01 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 바이오제약 조성물 및 관련 방법 |
US20220282333A1 (en) | 2019-08-13 | 2022-09-08 | The General Hospital Corporation | Methods for predicting outcomes of checkpoint inhibition and treatment thereof |
CN112409482B (zh) * | 2019-08-20 | 2022-08-26 | 杭州尚健生物技术有限公司 | Bcma抗体 |
WO2021041922A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-03-04 | The Broad Institute, Inc. | Crispr-associated mu transposase systems |
AU2020341479A1 (en) | 2019-09-03 | 2022-03-31 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for genomic integration |
US20210060070A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-04 | Tmunity Therapeutics Inc. | Adoptive cell therapy and methods of dosing thereof |
US20220348937A1 (en) | 2019-09-06 | 2022-11-03 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for dhfr tunable protein regulation |
EP4028032A4 (en) * | 2019-09-10 | 2023-10-04 | Cytoimmune Therapeutics, Inc. | Bispecific antibody car cell immunotherapy |
WO2021053559A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Novartis Ag | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
US12297426B2 (en) | 2019-10-01 | 2025-05-13 | The Broad Institute, Inc. | DNA damage response signature guided rational design of CRISPR-based systems and therapies |
US12195725B2 (en) | 2019-10-03 | 2025-01-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating and detecting tissue specific TH17 cell pathogenicity |
US11981922B2 (en) | 2019-10-03 | 2024-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for the modulation of cell interactions and signaling in the tumor microenvironment |
US11793787B2 (en) | 2019-10-07 | 2023-10-24 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for enhancing anti-tumor immunity by targeting steroidogenesis |
US20210130438A1 (en) * | 2019-10-28 | 2021-05-06 | The Broad Institute, Inc. | Pan-cancer t cell exhaustion genes |
US11844800B2 (en) | 2019-10-30 | 2023-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for predicting and preventing relapse of acute lymphoblastic leukemia |
JP7681015B2 (ja) * | 2019-11-05 | 2025-05-21 | ロンザ ウォーカーズヴィル,インコーポレーテッド | 同種t細胞およびその産生方法 |
EP4065157A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Novartis AG | Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof |
TW202134264A (zh) * | 2019-11-26 | 2021-09-16 | 瑞士商諾華公司 | 嵌合抗原受體及其用途 |
US20230212515A1 (en) | 2019-11-28 | 2023-07-06 | Glycostem Therapeutics B.V. | Method for obtaining car-nk cells |
BR112022011902A2 (pt) | 2019-12-20 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Terapias de combinação |
IL294518A (en) * | 2020-01-13 | 2022-09-01 | Nkarta Inc | Bcma-directed cellular immunotherapy compositions and methods |
JP2023511274A (ja) | 2020-01-14 | 2023-03-17 | シンセカイン インコーポレイテッド | Il2オルソログおよび使用法 |
US12165747B2 (en) | 2020-01-23 | 2024-12-10 | The Broad Institute, Inc. | Molecular spatial mapping of metastatic tumor microenvironment |
WO2021173985A2 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20230174933A1 (en) | 2020-02-27 | 2023-06-08 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
CN112851815B (zh) * | 2020-03-17 | 2023-08-08 | 西安宇繁生物科技有限责任公司 | 抗bcma抗体或其抗原结合片段及其制备方法和应用 |
US20230192824A1 (en) * | 2020-04-02 | 2023-06-22 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Antigen Binding Proteins to Class 5 ETEC Adhesins |
CN111484561A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-08-04 | 北京荣瑷医学生物科技有限责任公司 | 一种靶向于cd19分子的嵌合抗原受体 |
CN115916223A (zh) | 2020-04-10 | 2023-04-04 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 与用靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体工程化的细胞疗法相关的方法和用途 |
US12241086B2 (en) | 2020-04-15 | 2025-03-04 | Amgen Inc. | Process for generating genetically engineered autologous T cells |
MX2022013530A (es) | 2020-04-28 | 2023-02-01 | Juno Therapeutics Inc | Combinación de terapia de células t dirigida a bcma y un compuesto inmunomodulador. |
US20230203161A1 (en) | 2020-04-29 | 2023-06-29 | Teneobio, Inc | Multispecific heavy chain antibodies with modified heavy chain constant regions |
US11834512B2 (en) | 2020-05-04 | 2023-12-05 | The Regents Of The University Of California | Inhibiting anti-ENPP1 antibodies |
CN116096873A (zh) | 2020-05-08 | 2023-05-09 | 布罗德研究所股份有限公司 | 同时编辑靶标双链核苷酸序列的两条链的方法和组合物 |
CN116096862A (zh) | 2020-06-11 | 2023-05-09 | 诺华股份有限公司 | Zbtb32抑制剂及其用途 |
KR102316091B1 (ko) * | 2020-06-17 | 2021-10-25 | 국립암센터 | Bcma를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 |
AU2021297099A1 (en) | 2020-06-23 | 2023-01-05 | Novartis Ag | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
US20230271940A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
KR20230058427A (ko) | 2020-08-21 | 2023-05-03 | 노파르티스 아게 | Car 발현 세포의 생체내 생성을 위한 조성물 및 방법 |
WO2022060806A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for expression of anti-bcma chimeric antigen receptors with small molecule-regulated il15 in t cells |
EP4242237A4 (en) * | 2020-11-06 | 2025-01-01 | Editforce Inc | FOKI NUCLEASE DOMAIN VARIANT |
US20240033358A1 (en) | 2020-11-13 | 2024-02-01 | Novartis Ag | Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells |
JP2024500847A (ja) | 2020-12-18 | 2024-01-10 | センチュリー セラピューティクス,インコーポレイテッド | 適合可能な受容体特異性を有するキメラ抗原受容体システム |
KR20230122618A (ko) | 2020-12-21 | 2023-08-22 | 알로젠 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 프로테아제 활성화 cd45-게이트 car |
CN113024671B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-05-24 | 北京艺妙神州医药科技有限公司 | 一种抗bcma的抗体及其应用 |
JP2024505075A (ja) | 2021-01-29 | 2024-02-02 | アロジーン セラピューティクス,インコーポレイテッド | 同種細胞産物のT細胞認識を軽減するための、TAP2、NLRC5、β2m、TRAC、RFX5、RFXAP及びRFXANKのうち1つ以上のノックダウン又はノックアウト |
CA3208717A1 (en) * | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Preet M. Chaudhary | Single-chain and multi-chain synthetic antigen receptors for diverse immune cells |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AU2022258832A1 (en) | 2021-04-16 | 2023-10-19 | Celgene Corporation | Combination therapies with bcma-directed t cell therapy |
KR20220144000A (ko) | 2021-04-16 | 2022-10-26 | 주식회사 이뮤노로지컬디자이닝랩 | Programmed death-ligand 1(PD-L1)에 특이적으로 결합하는 키메릭 항원 수용체 및 이의 용도 |
CA3214280A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Julie Ann RYTLEWSKI | T cell therapy in patients who have had prior stem cell transplant |
AR125468A1 (es) | 2021-04-27 | 2023-07-19 | Novartis Ag | Sistema de producción de vectores virales |
CN117916256A (zh) | 2021-05-06 | 2024-04-19 | 朱诺治疗学有限公司 | 用于刺激和转导t细胞的方法 |
BR112023023642A2 (pt) | 2021-05-11 | 2024-01-30 | Myeloid Therapeutics Inc | Métodos e composições para integração genômica |
US20240360181A1 (en) * | 2021-05-20 | 2024-10-31 | Achelois Biopharma, Inc. | Compositions and methods for multivalent surface display on enveloped particles |
KR20220157686A (ko) * | 2021-05-21 | 2022-11-29 | 주식회사 지놈앤컴퍼니 | 항-bcam 항체 또는 그의 항원 결합 단편 |
CA3220227A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Matthew Bruce | Combination therapies for treating cancer |
AU2022301978A1 (en) * | 2021-06-28 | 2024-01-25 | Meridian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating plasma cell disorders including multiple myeloma with a vaccine composition and myeloma-specific car-t cells |
KR20240040786A (ko) | 2021-08-03 | 2024-03-28 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 생물제약 조성물 및 안정한 동위원소 표지 펩티드 맵핑 방법 |
JP2024534771A (ja) | 2021-08-11 | 2024-09-26 | サナ バイオテクノロジー,インコーポレイテッド | 補体媒介性炎症反応を低減するための同種異系細胞療法のための遺伝子改変細胞 |
AU2022325955A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-02-08 | Sana Biotechnology, Inc. | Genetically modified cells for allogeneic cell therapy to reduce instant blood mediated inflammatory reactions |
AU2022325232A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-02-08 | Sana Biotechnology, Inc. | Genetically modified primary cells for allogeneic cell therapy |
US20240358761A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-10-31 | Sana Biotechnology, Inc. | Genetically modified cells for allogeneic cell therapy |
WO2023021477A1 (en) | 2021-08-20 | 2023-02-23 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor–expressing cells |
CN117580863A (zh) * | 2021-09-01 | 2024-02-20 | 中国科学院生物物理研究所 | 嵌合抗原受体及其用途 |
EP4395786A1 (en) * | 2021-09-03 | 2024-07-10 | Angarus Therapeutics, Inc. | Enpp1 inhibitors and immune cells expressing chimeric antigen receptors |
CA3233953A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Matthew Bruce | Combination therapies for treating cancer |
KR20240112994A (ko) | 2021-11-03 | 2024-07-19 | 셀진 코포레이션 | 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 b-세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 |
CN115466331B (zh) * | 2021-11-18 | 2023-05-30 | 合源生物科技(天津)有限公司 | 靶向bcma的嵌合抗原受体及其应用 |
WO2023098846A1 (zh) * | 2021-12-03 | 2023-06-08 | 江苏先声药业有限公司 | 抗bcma纳米抗体及其应用 |
WO2023109257A1 (zh) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | 浙江瑞加美生物科技有限公司 | 人源化的bcma抗体和bcma-car-t/bcma-car-dnt细胞 |
AU2022418639A1 (en) | 2021-12-21 | 2024-08-01 | Shanghai Iaso Biotechnology Co., Ltd. | Fully human antibody targeting gprc5d and chimeric antigen receptor (car) and use thereof |
JP2025503949A (ja) | 2022-01-25 | 2025-02-06 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | ガンに対する併用療法 |
US20250101379A1 (en) | 2022-01-28 | 2025-03-27 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of manufacturing cellular compositions |
WO2023158836A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Sana Biotechnology, Inc. | Engineered cd47 proteins and uses thereof |
US11590169B1 (en) | 2022-03-02 | 2023-02-28 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD123 immunotherapy |
WO2023213969A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Juno Therapeutics Gmbh | Viral-binding protein and related reagents, articles, and methods of use |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
EP4522183A2 (en) | 2022-05-11 | 2025-03-19 | Celgene Corporation | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
EP4532695A1 (en) | 2022-05-25 | 2025-04-09 | Celgene Corporation | Methods of manufacturing t cell therapies |
WO2023230548A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Method for predicting response to a t cell therapy |
CN114805584B (zh) * | 2022-06-30 | 2022-09-09 | 上海优替济生生物医药有限公司 | 抗原结合蛋白及其用途 |
US20240042030A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-08 | Allogene Therapeutics, Inc. | Engineered cells with reduced gene expression to mitigate immune cell recognition |
AU2023320568A1 (en) | 2022-08-05 | 2025-02-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma |
EP4567046A1 (en) | 2022-08-05 | 2025-06-11 | Beijing DCTY Biotech Co., Ltd. | Antibody targeting egfrviii and use thereof in cell immunotherapy |
WO2024077256A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for high-throughput discovery ofpeptide-mhc targeting binding proteins |
AU2023369684A1 (en) | 2022-10-26 | 2025-04-17 | Novartis Ag | Lentiviral formulations |
WO2024097311A2 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Sana Biotechnology, Inc. | Hypoimmunogenic mail cells, methods of making and methods of using same |
WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
WO2024100604A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for manufacturing engineered immune cells |
WO2024102954A1 (en) | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Activation induced clipping system (aics) |
TW202430222A (zh) * | 2022-11-18 | 2024-08-01 | 南韓商韓國億諾生物有限公司 | 抗基底細胞黏著分子抗體-藥物綴合物 |
WO2024121711A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of treatment using b-cell maturation antigen antagonists |
WO2024124044A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | The Brigham And Women’S Hospital, Inc. | Compositions and methods targeting sat1 for enhancing anti¬ tumor immunity during tumor progression |
CN118359719B (zh) * | 2023-01-18 | 2025-05-13 | 成都地奥制药集团有限公司 | 人抗人pla2r抗体标准品及其应用 |
WO2024161021A1 (en) | 2023-02-03 | 2024-08-08 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for non-viral manufacturing of engineered immune cells |
WO2024168192A1 (en) | 2023-02-10 | 2024-08-15 | Celgene Corporation | Assessment of bcma in biological samples |
CN118924893A (zh) * | 2023-05-10 | 2024-11-12 | 信达细胞制药(苏州)有限公司 | Bcmap329g抗体及car-t细胞在治疗多发性骨髓瘤中的应用 |
WO2024238769A2 (en) * | 2023-05-16 | 2024-11-21 | The Regents Of The University Of California | Inhibitory chimeric antigen receptors that reduce car-t cell "on-target, off-tumor" toxicity |
WO2024243441A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Kumquat Biosciences Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN116854825B (zh) * | 2023-06-29 | 2024-03-01 | 徐州医科大学 | 靶向bcma的人源化嵌合抗原受体及其用途 |
WO2025029930A1 (en) | 2023-07-31 | 2025-02-06 | Legend Biotech Ireland Limited | Cells overexpressing cd31 and methods of use thereof |
WO2025043172A1 (en) | 2023-08-23 | 2025-02-27 | Sana Biotechnology, Inc. | Modified cd47 proteins and their uses |
WO2025059162A1 (en) | 2023-09-11 | 2025-03-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Car-engager containing il-2 variants to enhance the functionality of car t cells |
WO2025059533A1 (en) | 2023-09-13 | 2025-03-20 | The Broad Institute, Inc. | Crispr enzymes and systems |
WO2025096560A1 (en) | 2023-10-30 | 2025-05-08 | Allogene Therapeutics, Inc. | Engineered cells |
WO2025097055A2 (en) | 2023-11-02 | 2025-05-08 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods of use of t cells in immunotherapy |
WO2025117544A1 (en) | 2023-11-29 | 2025-06-05 | The Broad Institute, Inc. | Engineered omega guide molecule and iscb compositions, systems, and methods of use thereof |
CN118393137B (zh) * | 2024-07-01 | 2024-08-20 | 广东赛尔生物科技有限公司 | 一种肠道保护菌的检测试剂盒及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010104949A2 (en) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-bcma antibodies |
WO2012163805A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Glaxo Group Limited | Bcma (cd269/tnfrsf17) -binding proteins |
WO2013154760A1 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
Family Cites Families (461)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA737247B (en) | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
US4433059A (en) | 1981-09-08 | 1984-02-21 | Ortho Diagnostic Systems Inc. | Double antibody conjugate |
US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
EP0090505B1 (en) | 1982-03-03 | 1990-08-08 | Genentech, Inc. | Human antithrombin iii, dna sequences therefor, expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby, a process for expressing human antithrombin iii, and pharmaceutical compositions comprising it |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5869620A (en) | 1986-09-02 | 1999-02-09 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
US5906936A (en) | 1988-05-04 | 1999-05-25 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Endowing lymphocytes with antibody specificity |
JPH021556A (ja) | 1988-06-09 | 1990-01-05 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | ハイブリッド抗体及びその作製方法 |
US6303121B1 (en) | 1992-07-30 | 2001-10-16 | Advanced Research And Technology | Method of using human receptor protein 4-1BB |
US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
WO1991003493A1 (en) | 1989-08-29 | 1991-03-21 | The University Of Southampton | Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5273743A (en) | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hybritech Incorporated | Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent |
GB9012995D0 (en) | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Celltech Ltd | Multivalent antigen-binding proteins |
US5582996A (en) | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
EP0732402A3 (en) | 1990-12-14 | 1997-05-21 | Cell Genesys Inc | Chimeric chains for transduction of receptor-linked signaling pathways |
US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
US7049136B2 (en) | 1991-03-07 | 2006-05-23 | The General Hospital Corporation | Redirection of cellular immunity by receptor chimeras |
IE920716A1 (en) | 1991-03-07 | 1992-09-09 | Gen Hospital Corp | Redirection of cellular immunity by receptor chimeras |
US6004811A (en) | 1991-03-07 | 1999-12-21 | The Massachussetts General Hospital | Redirection of cellular immunity by protein tyrosine kinase chimeras |
DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US5199942A (en) | 1991-06-07 | 1993-04-06 | Immunex Corporation | Method for improving autologous transplantation |
US6511663B1 (en) | 1991-06-11 | 2003-01-28 | Celltech R&D Limited | Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins |
EP0940468A1 (en) | 1991-06-14 | 1999-09-08 | Genentech, Inc. | Humanized antibody variable domain |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
CZ287296B6 (en) | 1992-01-23 | 2000-10-11 | Merck Patent Gmbh | Antibody construct and structural kit for selective preparation thereof |
WO1993016185A2 (en) | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
US8211422B2 (en) | 1992-03-18 | 2012-07-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric receptor genes and cells transformed therewith |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
AU675223B2 (en) | 1992-05-08 | 1997-01-30 | Creative Biomolecules, Inc. | Chimeric multivalent protein analogues and methods of use thereof |
US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
ES2325541T3 (es) | 1992-08-21 | 2009-09-08 | Vrije Universiteit Brussel | Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras. |
US5350674A (en) | 1992-09-04 | 1994-09-27 | Becton, Dickinson And Company | Intrinsic factor - horse peroxidase conjugates and a method for increasing the stability thereof |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
CA2145278C (en) | 1992-09-25 | 2009-03-10 | Peter J. Hudson | Target binding polypeptide |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
GB9221657D0 (en) | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant bispecific antibodies |
DE69232604T2 (de) | 1992-11-04 | 2002-11-07 | City Of Hope Duarte | Antikörperkonstrukte |
GB9323648D0 (en) | 1992-11-23 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Proteins |
EP0672142B1 (en) | 1992-12-04 | 2001-02-28 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
HUT73101A (en) | 1993-02-12 | 1996-06-28 | Harvard College | Method for regulating transcription of targeted genes and other biological events |
US7211259B1 (en) | 1993-05-07 | 2007-05-01 | Immunex Corporation | 4-1BB polypeptides and DNA encoding 4-1BB polypeptides |
US6476198B1 (en) | 1993-07-13 | 2002-11-05 | The Scripps Research Institute | Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules |
US5635602A (en) | 1993-08-13 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of California | Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates |
WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
DE69528894T2 (de) | 1994-05-02 | 2003-03-27 | Bernd Groner | Bifunktionelles protein, herstellung und verwendung |
US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
WO1996013583A2 (en) | 1994-10-20 | 1996-05-09 | Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh | Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes |
US5712149A (en) | 1995-02-03 | 1998-01-27 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals |
US6103521A (en) | 1995-02-06 | 2000-08-15 | Cell Genesys, Inc. | Multispecific chimeric receptors |
CA2209300C (en) | 1995-02-24 | 2011-06-28 | The General Hospital Corporation | Redirection of cellular immunity by receptor chimeras |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
JPH11508126A (ja) | 1995-05-23 | 1999-07-21 | モルフォシス ゲゼルシャフト ファー プロテインオプティマイルング エムベーハー | 多量体タンパク質 |
US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US5989830A (en) | 1995-10-16 | 1999-11-23 | Unilever Patent Holdings Bv | Bifunctional or bivalent antibody fragment analogue |
GB9526131D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Recombinant chimeric receptors |
WO1997024373A1 (en) | 1995-12-29 | 1997-07-10 | Medvet Science Pty. Limited | Monoclonal antibody antagonists to haemopoietic growth factors |
US5874240A (en) | 1996-03-15 | 1999-02-23 | Human Genome Sciences, Inc. | Human 4-1BB receptor splicing variant |
AU2507397A (en) | 1996-04-04 | 1997-10-29 | Unilever Plc | Multivalent and multispecific antigen-binding protein |
US6111090A (en) | 1996-08-16 | 2000-08-29 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
EP0920505B1 (en) | 1996-08-16 | 2008-06-04 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
JP2002512502A (ja) | 1996-10-25 | 2002-04-23 | セル・ジェネシス・インコーポレイテッド | 癌細胞の標的細胞溶解 |
US6323322B1 (en) | 1997-04-30 | 2001-11-27 | Enzon, Inc. | Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
EP1012280B1 (en) | 1997-06-11 | 2004-11-10 | Borean Pharma A/S | Trimerising module |
CA2293632C (en) | 1997-06-12 | 2011-11-29 | Research Corporation Technologies, Inc. | Artificial antibody polypeptides |
GB9713473D0 (en) | 1997-06-25 | 1997-09-03 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
US20030060444A1 (en) | 1997-06-25 | 2003-03-27 | Celltech Therapeutics, Ltd. | Cell activation process and reagents therefor |
JP2001520039A (ja) | 1997-10-21 | 2001-10-30 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヒト腫瘍壊死因子レセプター様タンパク質、tr11,tr11sv1およびtr11sv2 |
WO1999023221A2 (en) | 1997-10-27 | 1999-05-14 | Unilever Plc | Multivalent antigen-binding proteins |
US6475481B2 (en) | 1997-11-18 | 2002-11-05 | Canji Inc | Purging of stem cell products |
ES2234241T3 (es) | 1998-01-23 | 2005-06-16 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie | Derivados de anticuerpo de multiples fines. |
JP2002502607A (ja) | 1998-02-09 | 2002-01-29 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | 新規な腫瘍壊死因子レセプター相同体及びそれをコードする核酸 |
HUP9900956A2 (hu) | 1998-04-09 | 2002-04-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | Egyláncú, több antigéntkötőhely kialakítására képes molekulák, előállításuk és alkalmazásuk |
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
GB9809658D0 (en) | 1998-05-06 | 1998-07-01 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
JP2002521053A (ja) | 1998-07-28 | 2002-07-16 | マイクロメット アーゲー | ヘテロミニ体 |
EP1109921A4 (en) | 1998-09-04 | 2002-08-28 | Sloan Kettering Inst Cancer | FUSION RECEPTORS SPECIFIC TO MEMBRANE SPECIFIC PROSTATIC ANTIGEN AND USES THEREOF |
US6333396B1 (en) | 1998-10-20 | 2001-12-25 | Enzon, Inc. | Method for targeted delivery of nucleic acids |
AU2472400A (en) | 1998-10-20 | 2000-05-08 | City Of Hope | CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies |
JP2002541845A (ja) | 1999-04-16 | 2002-12-10 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 合成膜貫通成分 |
US7527787B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
US7534866B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses |
DK1196186T3 (da) | 1999-07-12 | 2008-03-03 | Genentech Inc | Stimulering eller inhibering af angiogenese og kardiovaskularisation med tumornekrosefaktorligand/receptorhomologer |
KR100897082B1 (ko) | 1999-08-17 | 2009-05-14 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | Baff 수용체(bcma), 면역조절제 |
AU1086501A (en) | 1999-10-15 | 2001-04-30 | Carnegie Institution Of Washington | Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference |
GB9925848D0 (en) | 1999-11-01 | 1999-12-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
US6326193B1 (en) | 1999-11-05 | 2001-12-04 | Cambria Biosciences, Llc | Insect control agent |
US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
DE60130435T2 (de) | 2000-02-24 | 2009-07-23 | Invitrogen Corp., Carlsbad | Gleichzeitige stimulation und konzentration von zellen |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
DE60137202D1 (de) | 2000-02-25 | 2009-02-12 | Univ Duke | Scfv-moleküle gegen egfrviii mit verbesserter zytotoxizität und ausbeute, darauf basierte immuntoxine, und verfahren zur deren verwendung |
US20040002068A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-01 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
AU5003001A (en) | 2000-03-06 | 2001-09-17 | Univ Kentucky Res Found | Methods to impair hematologic cancer progenitor cells and compounds related thereto |
WO2001072325A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | The Ohio State University Research Foundation | Methods of blocking tissue destruction by autoreactive t cells |
LT2857516T (lt) | 2000-04-11 | 2017-09-11 | Genentech, Inc. | Multivalentiniai antikūnai ir jų panaudojimas |
EP1299419A2 (en) | 2000-05-24 | 2003-04-09 | Imclone Systems, Inc. | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
IL136511A0 (en) | 2000-06-01 | 2001-06-14 | Gavish Galilee Bio Appl Ltd | Genetically engineered mhc molecules |
WO2001096584A2 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-20 | Akkadix Corporation | Materials and methods for the control of nematodes |
AU2001270609A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Heterodimeric fusion proteins |
US20020076406A1 (en) | 2000-07-25 | 2002-06-20 | Leung Shui-On | Multivalent target binding protein |
GB0025307D0 (en) | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
EP2351838A1 (en) | 2000-10-20 | 2011-08-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Crosslinking agonistic antibodies |
WO2002077029A2 (en) | 2000-11-07 | 2002-10-03 | City Of Hope | Cd19-specific redirected immune cells |
US7177912B1 (en) | 2000-12-22 | 2007-02-13 | Datacore Software Corporation | SCSI transport protocol via TCP/IP using existing network hardware and software |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
JP2004533997A (ja) | 2001-02-20 | 2004-11-11 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | Bcma及びtaciの両者を結合する抗体 |
WO2002072635A2 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | University College London | Specific binding members |
CN1294148C (zh) | 2001-04-11 | 2007-01-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 环状单链三特异抗体 |
US7070995B2 (en) | 2001-04-11 | 2006-07-04 | City Of Hope | CE7-specific redirected immune cells |
US20090257994A1 (en) | 2001-04-30 | 2009-10-15 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
WO2002088334A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
US7514537B2 (en) | 2001-04-30 | 2009-04-07 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human gliomas |
CA2447851C (en) | 2001-06-28 | 2012-08-28 | Domantis Limited | Dual-specific ligand and its use |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
WO2003013598A2 (en) | 2001-08-09 | 2003-02-20 | Lam Dominic M K | Novel vaccine compositions and methods of vaccine preparation for veterinary and human diseases |
EP2281837B1 (en) | 2001-08-10 | 2016-10-05 | Aberdeen University | Antigen binding domains from fish |
ATE346866T1 (de) | 2001-09-14 | 2006-12-15 | Affimed Therapeutics Ag | Multimerische, einzelkettige, tandem-fv- antikörper |
US20030148982A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-08-07 | Brenner Malcolm K. | Bi-spcific chimeric T cells |
WO2003049684A2 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Centocor, Inc. | Pseudo-antibody constructs |
US7745140B2 (en) | 2002-01-03 | 2010-06-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool |
AU2003202908A1 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of t-cells using an engineered multivalent signaling platform |
US7638326B2 (en) | 2002-01-03 | 2009-12-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform |
CA2472341C (en) | 2002-02-01 | 2011-06-21 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
WO2003074569A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
AU2003227504A1 (en) | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHOD OF CONSTRUCTING scDb LIBRARY |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
PT1578446E (pt) | 2002-11-07 | 2015-07-22 | Immunogen Inc | Anticorpos anti-cd33 e processo para tratamento de leucemia mieloide aguda usando os mesmos |
GB0230203D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
US20050130892A1 (en) | 2003-03-07 | 2005-06-16 | Xencor, Inc. | BAFF variants and methods thereof |
US20050129671A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-06-16 | City Of Hope | Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells |
GB0305702D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Univ Birmingham | Bispecific antibodies |
JP2006526408A (ja) | 2003-04-22 | 2006-11-24 | アイビーシー、ファーマシューティカルズ | 多価タンパク質複合体 |
CA2525717A1 (en) | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Wyeth | Gitr ligand and gitr ligand-related molecules and antibodies and uses thereof |
US20040242504A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-02 | Vadim Ivanov | Novel composition and method for the treatment of hypertension |
US7635472B2 (en) | 2003-05-31 | 2009-12-22 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd3, anti-cd19 antibody constructs for the treatment of b-cell related disorders |
AU2004251890B2 (en) | 2003-06-25 | 2010-09-23 | Crucell Holland B.V. | Binding molecules for the treatment of myeloid cell malignancies |
KR20120098932A (ko) | 2003-06-27 | 2012-09-05 | 암젠 프레몬트 인코포레이티드 | 상피 성장 인자 수용체의 결실 돌연변이체 지향 항체 및 그 용도 |
US7700097B2 (en) | 2003-06-27 | 2010-04-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Purification and preferential synthesis of binding molecules |
AU2004255216B2 (en) | 2003-07-01 | 2010-08-19 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
EP1660126A1 (en) | 2003-07-11 | 2006-05-31 | Schering Corporation | Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer |
US7696322B2 (en) | 2003-07-28 | 2010-04-13 | Catalent Pharma Solutions, Inc. | Fusion antibodies |
WO2005019429A2 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhancing phagocytosis or phagocyte activity |
EP1670787B1 (en) | 2003-09-11 | 2012-05-30 | iTherX Pharma, Inc. | Cytokine inhibitors |
JP4711963B2 (ja) | 2003-09-15 | 2011-06-29 | オクラホマ メディカル リサーチ ファウンデーション | 炎症性疾患および自己免疫疾患を診断、治療および評価するためにサイトカインアッセイを用いる方法 |
AU2004279742A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Fused protein composition |
US20050113564A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain |
US7435596B2 (en) * | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
WO2005055808A2 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-23 | Genzyme Corporation | Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer |
AU2004308439A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Centocor, Inc. | Methods for generating multimeric molecules |
GB0329825D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
US20050266425A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
CN101065669A (zh) | 2004-01-23 | 2007-10-31 | 圣诺菲·帕斯图尔公司 | 细胞毒性测定法 |
US8383575B2 (en) | 2004-01-30 | 2013-02-26 | Paul Scherrer Institut | (DI)barnase-barstar complexes |
GB0409799D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Isis Innovation | Method of generating improved immune response |
US7754482B2 (en) | 2004-05-27 | 2010-07-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Artificial antigen presenting cells and uses therefor |
EP1765402A2 (en) | 2004-06-04 | 2007-03-28 | Duke University | Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity |
JP2008512352A (ja) | 2004-07-17 | 2008-04-24 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 新規な四価の二重特異性抗体 |
WO2006028936A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Genentech, Inc. | Heteromultimeric molecules |
US7994298B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-08-09 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric NK receptor and methods for treating cancer |
EP1827604B1 (en) | 2004-12-10 | 2019-11-20 | Peter MacCallum Cancer Institute | Methods and compositions for adoptive immunotherapy |
RU2436575C2 (ru) * | 2005-01-21 | 2011-12-20 | Астекс Терапьютикс Лимитед | Соединения для использования в фармацевтике |
WO2006077428A1 (en) | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
ES2432091T5 (es) | 2005-03-25 | 2022-03-18 | Gitr Inc | Moléculas de unión GITR y usos de las mismas |
EP3050963B1 (en) | 2005-03-31 | 2019-09-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for production of polypeptide by regulation of assembly |
AU2006232920B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-09-29 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses |
AU2006236439B2 (en) | 2005-04-15 | 2012-05-03 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
NZ581779A (en) | 2005-05-17 | 2011-09-30 | Univ Connecticut | Composition and methods for immunomodulation in an organism comprising interleukin-15 polypeptide and interleukin-15 receptor subunit A polypeptide complex |
US20060263367A1 (en) | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Fey Georg H | Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same |
WO2006130458A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Astrazeneca Ab | Antibodies directed to cd20 and uses thereof |
UA99701C2 (ru) | 2005-07-01 | 2012-09-25 | Медарекс, Инк. | Человеческое моноклональное антитело, которое специфически связывается с лигандом-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) |
TW200726776A (en) | 2005-07-29 | 2007-07-16 | Friedrich Alexander University Of Erlangen Nuremberg | CD33-specific single-chain immunotoxin and methods of use |
US20070036773A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | City Of Hope | Generation and application of universal T cells for B-ALL |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
JP5364870B2 (ja) | 2005-08-19 | 2013-12-11 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用 |
DE602005018477D1 (de) | 2005-08-26 | 2010-02-04 | Pls Design Gmbh | Bivalente IgY Antikörperkonstrukte für diagnostische und therapeutische Anwendungen |
WO2007044887A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Transtarget, Inc. | Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies |
WO2007062466A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | The University Of Sydney | Demibodies: dimerisation-activated therapeutic agents |
CL2006003348A1 (es) | 2005-12-02 | 2008-02-22 | Mount Sinai Medical Ct Of New York University | Virus de influenza aviar quimericos; metodo de produccion de una composicion inmunogena; y metodo para inducir una respuesta inmunitaria a dos agentes infecciosos en un ave o humano. |
EP1795588A1 (en) | 2005-12-07 | 2007-06-13 | Cellerix, S.L. | Use of adipose tissue derived mesenchymal stem cells for the treatment of graft versus host disease |
CA2636111C (en) | 2006-01-13 | 2018-04-03 | The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health | Codon optimized il-15 and il-15r-alpha genes for expression in mammalian cells |
WO2007133822A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-11-22 | Genzyme Corporation | Gitr antibodies for the treatment of cancer |
CN101432015A (zh) | 2006-02-15 | 2009-05-13 | 英克隆系统公司 | 功能性抗体 |
US20080058316A1 (en) | 2006-02-27 | 2008-03-06 | The Johns Hopkins University | Cancer treatment with gama-secretase inhibitors |
AU2007227292B2 (en) | 2006-03-17 | 2012-04-12 | Biogen Ma Inc. | Stabilized polypeptide compositions |
PL1999154T3 (pl) | 2006-03-24 | 2013-03-29 | Merck Patent Gmbh | Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe |
WO2007112362A2 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | The Regents Of The University Of California | Construction of a multivalent scfv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition |
CN105177091A (zh) | 2006-03-31 | 2015-12-23 | 中外制药株式会社 | 用于纯化双特异性抗体的抗体修饰方法 |
US8501185B2 (en) | 2006-05-25 | 2013-08-06 | Bayer Healthcare Llc | Dimeric molecular complexes |
US20070274985A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
MX380352B (es) | 2006-06-12 | 2025-03-12 | Aptevo Res & Development Llc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
AU2007285763B2 (en) | 2006-08-18 | 2011-12-15 | Armagen Technologies, Inc. | Agents for blood-brain barrier delivery |
US10118970B2 (en) | 2006-08-30 | 2018-11-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
WO2008045437A2 (en) | 2006-10-09 | 2008-04-17 | The General Hospital Corporation | Chimeric t-cell receptors and t-cells targeting egfrviii on tumors |
CN101965363A (zh) | 2006-11-02 | 2011-02-02 | 丹尼尔·J·卡鹏 | 具有活动部分的杂合免疫球蛋白 |
US20080131415A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Riddell Stanley R | Adoptive transfer of cd8 + t cell clones derived from central memory cells |
WO2008140621A2 (en) | 2006-12-21 | 2008-11-20 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Transgenic oncolytic viruses and uses thereof |
CN101210048A (zh) | 2006-12-29 | 2008-07-02 | 中国医学科学院血液学研究所 | 用于靶向结合髓系白血病细胞的抗cd33的工程抗体及其表达载体和用途 |
WO2008110491A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | University Of Basel | Chemotherapy of neoplastic diseases using combinations of rapamycin and compounds modulating mtor pathway alone or in combination with heat |
JP2008228690A (ja) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Mitsukan Group Honsha:Kk | 甘味を有するタンパク質 |
US9212230B2 (en) | 2007-03-29 | 2015-12-15 | Genmab A/S | Bispecific antibodies and methods for production thereof |
NO2856876T3 (ja) | 2007-03-30 | 2018-06-30 | ||
US8163279B2 (en) | 2007-04-13 | 2012-04-24 | Stemline Therapeutics, Inc. | IL3Rα antibody conjugates and uses thereof |
EP2144930A1 (en) | 2007-04-18 | 2010-01-20 | ZymoGenetics, Inc. | Single chain fc, methods of making and methods of treatment |
EP2724728B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-10-17 | The United States of America, as Represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Complexes of il-15 and il-15r alpha and uses thereof |
EP2014680A1 (en) | 2007-07-10 | 2009-01-14 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Recombinant, single-chain, trivalent tri-specific or bi-specific antibody derivatives |
ES2776406T3 (es) | 2007-07-12 | 2020-07-30 | Gitr Inc | Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR |
AU2008282218A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Medimmune, Llc | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
ES2628395T3 (es) | 2007-08-15 | 2017-08-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Anticuerpo regulado por proteasa |
US20090088373A1 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Gallo Richard L | Use of compositions to enhance innate immune response |
US8536310B2 (en) | 2007-10-17 | 2013-09-17 | Arca Biopharma, Inc. | Antibodies to CLL-1 |
EP2225278A2 (en) | 2007-11-27 | 2010-09-08 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against her2 and polypeptides comprising the same for the treatment of cancers and/or tumors |
US20090148905A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Claire Ashman | Antigen-binding constructs |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
HUE028536T2 (en) | 2008-01-07 | 2016-12-28 | Amgen Inc | Method for producing antibody to FC heterodimer molecules using electrostatic control effects |
WO2009091826A2 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car) |
US10059923B2 (en) | 2008-01-30 | 2018-08-28 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Methods for off-the-shelf tumor immunotherapy using allogeneic T-cell precursors |
US8379824B2 (en) | 2008-03-06 | 2013-02-19 | At&T Intellectual Property I, Lp | Methods and apparatus to provide a network-based caller identification service in a voice over internet protocol network |
US20110177070A1 (en) | 2008-07-02 | 2011-07-21 | Emergent Product Development Seatlle, LLC | TGF-Beta Antagonist Multi-Target Binding Proteins |
EP2318434A1 (en) | 2008-07-31 | 2011-05-11 | Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Her2/neu specific t cell receptors |
AU2009279661A1 (en) | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Emory University | Use of mTOR inhibitors to enhance T cell immune responses |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
ES2553421T3 (es) | 2008-08-26 | 2015-12-09 | City Of Hope | Método y composiciones para el funcionamiento potenciado del efector antitumoral de células T |
US8586023B2 (en) | 2008-09-12 | 2013-11-19 | Mie University | Cell capable of expressing exogenous GITR ligand |
EP2365802B1 (en) | 2008-11-11 | 2017-08-02 | The Board of Regents,The University of Texas System | Microcapsules of rapamycin and use for treating cancer |
HUE034832T2 (hu) | 2008-12-09 | 2021-12-28 | Hoffmann La Roche | Anti-PD-L1 antitestek és alkalmazásuk T-sejt-funkció fokozására |
WO2010083298A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Health Research Inc. | Methods and compositions containing mtor inhibitors for enhancing immune responses |
US9206440B2 (en) | 2009-01-23 | 2015-12-08 | Roger Williams Hospital | Viral vectors encoding multiple highly homologus non-viral polypeptides and the use of same |
WO2010091262A1 (en) | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Chimeric newcastle disease viruses and uses thereof |
JP5844159B2 (ja) | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用 |
EP2398829A2 (en) | 2009-02-23 | 2011-12-28 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Humanized antibodies that bind to cd19 and their uses |
EP3505636A1 (en) | 2009-04-27 | 2019-07-03 | OncoMed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
PT2426148E (pt) | 2009-04-27 | 2015-10-26 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anticorpo anti-rá-il-3 para se utilizar no tratamento de tumores do sangue |
CA2768965C (en) | 2009-08-14 | 2019-06-04 | George N. Pavlakis | Use of il-15 to increase thymic output and to treat lymphopenia |
CA2772613C (en) | 2009-09-03 | 2020-03-10 | Schering Corporation | Anti-gitr antibodies |
CA2776143A1 (en) | 2009-10-01 | 2011-04-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services | Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer |
WO2011038467A1 (en) | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Csl Limited | Method of treatment of philadelphia chromosome positive leukaemia |
US9181527B2 (en) | 2009-10-29 | 2015-11-10 | The Trustees Of Dartmouth College | T cell receptor-deficient T cell compositions |
GB0919054D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Isis Innovation | Treatment of obesity |
CA2779526C (en) | 2009-11-03 | 2022-12-06 | City Of Hope | Truncated epiderimal growth factor receptor (egfrt) for transduced t cell selection |
US8956828B2 (en) | 2009-11-10 | 2015-02-17 | Sangamo Biosciences, Inc. | Targeted disruption of T cell receptor genes using engineered zinc finger protein nucleases |
EP2332994A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-15 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Trispecific therapeutics against acute myeloid leukaemia |
CA2785907A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-28 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Ron binding constructs and methods of use thereof |
US9133436B2 (en) | 2010-02-04 | 2015-09-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | ICOS critically regulates the expansion and function of inflammatory human Th17 cells |
CN107519499A (zh) | 2010-03-23 | 2017-12-29 | 英特瑞克斯顿股份有限公司 | 条件表达治疗蛋白的载体,包含所述载体的宿主细胞,及其应用 |
CN110066339A (zh) | 2010-04-20 | 2019-07-30 | 根马布股份公司 | 含异二聚体抗体fc的蛋白及其制备方法 |
ES2530977T3 (es) | 2010-06-15 | 2015-03-09 | Csl Ltd | Método inmunoterapéutico que implica a unos anticuerpos contra el CD123 (IL-3R) y a un complejo inmunoestimulante |
SE535129C2 (sv) | 2010-07-13 | 2012-04-24 | Bostik Ab | Komposition för vidhäftning av ett golvmaterial |
CA3157027A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modification of a t-cell receptor gene |
CN103068846B9 (zh) | 2010-08-24 | 2016-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体 |
US9493740B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-11-15 | Baylor College Of Medicine | Immunotherapy of cancer using genetically engineered GD2-specific T cells |
PT2614077T (pt) | 2010-09-08 | 2016-11-21 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Recetores de antigénio quimérico com uma região de charneira |
NZ609967A (en) | 2010-10-27 | 2015-04-24 | Baylor College Medicine | Chimeric cd27 receptors for redirecting t cells to cd70-positive malignancies |
US20130273055A1 (en) | 2010-11-16 | 2013-10-17 | Eric Borges | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
KR101400194B1 (ko) | 2010-12-01 | 2014-05-27 | 제일모직 주식회사 | 컬러필터용 감광성 수지 조성물 및 이를 이용한 컬러필터 |
PH12013501201A1 (en) | 2010-12-09 | 2013-07-29 | Univ Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer |
EP3693017A1 (en) | 2010-12-14 | 2020-08-12 | University of Maryland, Baltimore | Universal anti-tag chimeric antigen receptor-expressing t cells and methods of treating cancer |
SG192010A1 (en) | 2011-01-18 | 2013-08-30 | Univ Pennsylvania | Compositions and methods for treating cancer |
CA2830349C (en) | 2011-03-17 | 2019-07-16 | The University Of Birmingham | Re-directed immunotherapy |
WO2012127464A2 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Gavish-Galilee Bio Applications Ltd | Constitutively activated t cells for use in adoptive cell therapy |
CN103502438A (zh) | 2011-03-23 | 2014-01-08 | 弗雷德哈钦森癌症研究中心 | 用于细胞免疫治疗的方法和组合物 |
CN106632677B (zh) | 2011-04-01 | 2021-10-26 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 对hla-a2呈递的wt1肽特异的t细胞受体样抗体 |
SI2694549T1 (sl) | 2011-04-08 | 2018-12-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Himerni antigenski receptorji varianta III receptorja anti-epidermalnega rastnega faktorja in uporaba le-tega za zdravljenje raka |
NZ723731A (en) | 2011-04-08 | 2020-05-29 | Baylor College Medicine | Reversing the effects of the tumor microenvironment using chimeric cytokine receptors |
US20130071414A1 (en) | 2011-04-27 | 2013-03-21 | Gianpietro Dotti | Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies |
CN102796198A (zh) | 2011-05-26 | 2012-11-28 | 中国医学科学院血液病医院 | 抗CD3抗体Fv片段与白介素3的融合蛋白、制备方法及其用途 |
UA112434C2 (uk) | 2011-05-27 | 2016-09-12 | Ґлаксо Ґруп Лімітед | Антигензв'язувальний білок, який специфічно зв'язується з всма |
US9334306B2 (en) | 2011-07-09 | 2016-05-10 | The Regents Of The University Of California | Leukemia stem cell targeting ligands and methods of use |
US9469851B2 (en) | 2011-07-25 | 2016-10-18 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Recombinant virus products and methods for inhibition of expression of DUX4 |
CN107266584B (zh) | 2011-07-29 | 2022-05-13 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 转换共刺激受体 |
CN103889452B (zh) | 2011-08-23 | 2017-11-03 | 罗切格利卡特公司 | 对t细胞活化性抗原和肿瘤抗原特异性的双特异性抗体及使用方法 |
LT2748201T (lt) | 2011-08-23 | 2018-02-26 | Roche Glycart Ag | Dvigubai specifinė t ląsteles aktyvinantį antigeną surišanti molekulė |
WO2013026837A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
US9833476B2 (en) | 2011-08-31 | 2017-12-05 | The Trustees Of Dartmouth College | NKP30 receptor targeted therapeutics |
US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
ES2795023T3 (es) | 2011-09-16 | 2020-11-20 | Baylor College Medicine | Reconocimiento específico del microambiente tumoral mediante el uso de células NKT manipuladas |
CA2848410A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Rna engineered t cells for the treatment of cancer |
WO2013044225A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | A universal immune receptor expressed by t cells for the targeting of diverse and multiple antigens |
US9868774B2 (en) | 2011-10-20 | 2018-01-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-CD22 chimeric antigen receptors |
US9688740B2 (en) | 2011-10-26 | 2017-06-27 | National Cancer Center | Mutant CTLA4 gene transfected T cell and composition including same for anticancer immunotherapy |
IN2014CN03887A (ja) | 2011-10-27 | 2015-10-16 | Genmab As | |
WO2013063419A2 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | A fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting |
WO2013067492A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Isolated b7-h4 specific compositions and methods of use thereof |
WO2013074916A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Car+ t cells genetically modified to eliminate expression of t- cell receptor and/or hla |
HRP20170658T1 (hr) | 2011-12-19 | 2017-06-30 | Synimmune Gmbh | Molekula bispecifičnog protutijela |
WO2013123061A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Seattle Children's Hospital D/B/A Seattle Children's Research Institute | Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof |
AU2013222284A1 (en) | 2012-02-22 | 2014-08-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of the CD2 signaling domain in second-generation chimeric antigen receptors |
ES2816450T3 (es) | 2012-02-22 | 2021-04-05 | Univ Pennsylvania | Uso de CAR basados en ICOS para mejorar la actividad antitumoral y la persistencia del CAR |
WO2013126726A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Double transgenic t cells comprising a car and a tcr and their methods of use |
BR112014020499A2 (pt) | 2012-02-22 | 2019-09-24 | Univ Pennsylvania | sequência de ácido nucleico isolada, célula - t, vetor, e, população persistente de células - t |
EP2828290B1 (en) | 2012-03-23 | 2018-08-15 | The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Anti-mesothelin chimeric antigen receptors |
US9163090B2 (en) | 2012-05-07 | 2015-10-20 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies specific for CLL-1 |
HUE059815T2 (hu) | 2012-05-18 | 2022-12-28 | Aptevo Res & Development Llc | Bispecifikus SCFV immunofuziós (BIF) kötõdés a CD123-hoz és a CD3-hoz |
ES3028090T3 (en) | 2012-05-25 | 2025-06-18 | Univ California | Methods and compositions for rna-directed target dna modification and for rna-directed modulation of transcription |
CN103483452B (zh) | 2012-06-12 | 2021-08-13 | 上海细胞治疗集团有限公司 | 双信号独立的嵌合抗原受体及其用途 |
AU2013289971A1 (en) | 2012-07-13 | 2015-01-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Enhancing activity of CAR T cells by co-introducing a bispecific antibody |
EP2872617A4 (en) | 2012-07-13 | 2015-12-09 | Univ Pennsylvania | EPITOP SPREADING IN CONNECTION WITH CAR T CELLS |
CN104619723B (zh) | 2012-07-13 | 2020-12-08 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 评估用于施用的转导t细胞的适用性的方法 |
EA201590207A1 (ru) | 2012-07-13 | 2015-05-29 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Композиции и способы регуляции car-т-клеток |
AU2013289984B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-03-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of CART19 to deplete normal B cells to induce tolerance |
LT2872171T (lt) | 2012-07-13 | 2021-04-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Car priešnavikinio aktyvumo toksiškumo reguliavimas |
KR102264290B1 (ko) | 2012-08-20 | 2021-06-10 | 프레드 헛친슨 켄서 리서치 센터 | 세포 면역요법을 위한 방법 및 조성물 |
US9937205B2 (en) | 2012-09-04 | 2018-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibition of diacylglycerol kinase to augment adoptive T cell transfer |
CN102952191B (zh) | 2012-09-17 | 2014-05-14 | 浙江大学 | 全人源抗cd33单链抗体zjl101及其应用 |
EP2711418B1 (en) | 2012-09-25 | 2017-08-23 | Miltenyi Biotec GmbH | Method for polyclonal stimulation of T cells by flexible nanomatrices |
HRP20181717T1 (hr) | 2012-09-27 | 2018-12-28 | Merus N.V. | Bispecifična igg protutijela kao aktivatori t stanice |
CN102875685B (zh) | 2012-09-29 | 2013-12-25 | 郑骏年 | 嵌合抗原受体hFⅦL-CD8-OX40-CD3ζ及其用途 |
EP2904106A4 (en) | 2012-10-01 | 2016-05-11 | Univ Pennsylvania | COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETING CURRIC ACIDS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
NZ746914A (en) | 2012-10-02 | 2020-03-27 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Compositions and methods for immunotherapy |
WO2014055771A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor |
WO2014055657A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
WO2014066527A2 (en) | 2012-10-24 | 2014-05-01 | Admune Therapeutics Llc | Il-15r alpha forms, cells expressing il-15r alpha forms, and therapeutic uses of il-15r alpha and il-15/il-15r alpha complexes |
JP6694712B2 (ja) | 2012-11-01 | 2020-05-20 | マックス−デルブルック−セントラム フアー モレキュラーレ メデジン | Cd269(bcma)に対する抗体 |
CN110982844B (zh) | 2012-12-12 | 2024-08-13 | 布罗德研究所有限公司 | 用于序列操纵的crispr-cas组分系统、方法以及组合物 |
US8697359B1 (en) | 2012-12-12 | 2014-04-15 | The Broad Institute, Inc. | CRISPR-Cas systems and methods for altering expression of gene products |
CN113355357B (zh) | 2012-12-12 | 2024-12-03 | 布罗德研究所有限公司 | 对用于序列操纵的改进的系统、方法和酶组合物进行的工程化和优化 |
AU2013204922B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-05-14 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP3985028A1 (en) | 2013-02-06 | 2022-04-20 | Celgene Corporation | Modified t lymphocytes having improved specificity |
EP2956175B1 (en) | 2013-02-15 | 2017-10-04 | The Regents of the University of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
MY190711A (en) | 2013-02-20 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor |
WO2014130635A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
HRP20201419T1 (hr) | 2013-02-26 | 2020-12-11 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Pripravci i postupci za imunoterapiju |
CN103113470B (zh) | 2013-02-27 | 2015-04-22 | 四川大学 | 靶向人egfr的基因工程化淋巴细胞及其制备方法和用途 |
CA2904369A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Baylor College Of Medicine | Targeting cd138 in cancer |
EP2968601A1 (en) | 2013-03-10 | 2016-01-20 | Baylor College Of Medicine | Chemotherapy-resistant immune cells |
US20160031996A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-02-04 | Csl Limited | Anti il-3r alpha agents and uses thereof |
KR102222157B1 (ko) | 2013-03-14 | 2021-03-03 | 이칸 스쿨 오브 메디슨 엣 마운트 시나이 | 뉴캐슬병 바이러스 및 이의 용도 |
WO2014138819A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Csl Limited | Agents that neutralize il-3 signaling and uses thereof |
US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
AR095374A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Moléculas de unión para bcma y cd3 |
EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
EP2970490A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-04-26 | Novelogics Biotechnology, Inc. | Antibodies to mica and micb proteins |
US9657105B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | City Of Hope | CD123-specific chimeric antigen receptor redirected T cells and methods of their use |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
EP3789487A1 (en) | 2013-04-03 | 2021-03-10 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Effective generation of tumor-targeted t-cells derived from pluripotent stem cells |
EP2986636B1 (en) | 2013-04-17 | 2018-11-14 | Baylor College Of Medicine | Immunosuppressive tgf-beta signal converter |
DK2997134T3 (da) | 2013-05-14 | 2020-09-28 | Univ Texas | Human anvendelse af genmanipulerede kimære antigenreceptor-(car)-t-celler |
EP3004168A4 (en) | 2013-05-24 | 2017-03-01 | Board of Regents, The University of Texas System | Chimeric antigen receptor-targeting monoclonal antibodies |
US20160251440A1 (en) | 2013-09-26 | 2016-09-01 | Ablynx N.V. | Bispecific nanobodies |
US9512084B2 (en) | 2013-11-29 | 2016-12-06 | Novartis Ag | Amino pyrimidine derivatives |
JP6779785B2 (ja) | 2013-12-19 | 2020-11-04 | ノバルティス アーゲー | ヒトメソテリンキメラ抗原受容体およびその使用 |
EP4420663A3 (en) | 2013-12-20 | 2024-10-30 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
ES2963718T3 (es) | 2014-01-21 | 2024-04-01 | Novartis Ag | Capacidad presentadora de antígenos de células CAR-T potenciada mediante introducción conjunta de moléculas co-estimuladoras |
US10196608B2 (en) | 2014-02-21 | 2019-02-05 | Cellectis | Method for in situ inhibition of regulatory T cells |
US20170081411A1 (en) | 2014-03-15 | 2017-03-23 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
JP2017513818A (ja) | 2014-03-15 | 2017-06-01 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
HUE066973T2 (hu) | 2014-04-07 | 2024-09-28 | Novartis Ag | Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával |
CN106661109B (zh) | 2014-04-30 | 2021-07-09 | 马克思-德布鲁克-分子医学中心亥姆霍兹联合会 | 抗cd269(bcma)人源化抗体 |
EP3193915A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
US20170274014A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | Jennifer Brogdon | Combinations of low, immune enhancing, doses of mtor inhibitors and cars |
RU2751660C2 (ru) | 2014-07-21 | 2021-07-15 | Новартис Аг | Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма |
WO2016014501A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase molecules and uses thereof |
BR112017000939A2 (pt) | 2014-07-21 | 2017-11-14 | Novartis Ag | tratamento de câncer usando um receptor antigênico quimérico de cll-1 |
WO2016014576A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
ES2878449T3 (es) | 2014-07-24 | 2021-11-18 | 2Seventy Bio Inc | Receptores antigénicos quiméricos de BCMA |
ES2781175T3 (es) | 2014-07-31 | 2020-08-31 | Novartis Ag | Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico |
US10851149B2 (en) | 2014-08-14 | 2020-12-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor |
AU2015305531B2 (en) | 2014-08-19 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Anti-CD123 chimeric antigen receptor (CAR) for use in cancer treatment |
KR102804360B1 (ko) | 2014-09-17 | 2025-05-12 | 노파르티스 아게 | 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화 |
JP6815992B2 (ja) | 2014-10-08 | 2021-01-20 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体療法に対する治療応答性を予測するバイオマーカーおよびその使用 |
US20170239294A1 (en) | 2014-10-15 | 2017-08-24 | Novartis Ag | Compositions and methods for treating b-lymphoid malignancies |
EP3023437A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-25 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
CA2969870A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen and uses thereof |
US10383929B2 (en) | 2014-12-12 | 2019-08-20 | Bluebird Bio, Inc. | BCMA chimeric antigen receptors |
US10428155B2 (en) | 2014-12-22 | 2019-10-01 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
WO2016109410A2 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-07 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US11459390B2 (en) | 2015-01-16 | 2022-10-04 | Novartis Ag | Phosphoglycerate kinase 1 (PGK) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
ES2876974T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina |
CA2981751A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Novartis Ag | Cd20 therapies, cd22 therapies, and combination therapies with a cd19 chimeric antigen receptor (car)- expressing cell |
HUE057285T2 (hu) | 2015-04-13 | 2022-04-28 | Pfizer | Terápiás ellenanyagok és alkalmazásaik |
EP3757128B1 (en) | 2015-04-13 | 2025-06-11 | Pfizer Inc. | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
CN108473957B (zh) | 2015-04-17 | 2024-07-16 | 诺华股份有限公司 | 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法 |
US12128069B2 (en) | 2015-04-23 | 2024-10-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
CA2992551A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
SG10201913841SA (en) | 2015-07-24 | 2020-03-30 | Oncotracker Inc | Gamma secretase modulators for the treatment of immune system dysfunction |
EP3331913A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins |
WO2017031104A1 (en) | 2015-08-17 | 2017-02-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-bcma antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind bcma and cd3, and uses thereof |
CN108780084B (zh) | 2015-09-03 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 预测细胞因子释放综合征的生物标志物 |
WO2017049166A1 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
MA45488A (fr) | 2015-10-22 | 2018-08-29 | Juno Therapeutics Gmbh | Procédés, kits et appareil de culture de cellules |
CN108463548B (zh) | 2015-10-30 | 2023-04-18 | 加利福尼亚大学董事会 | 由干细胞产生t细胞的方法及使用所述t细胞的免疫治疗方法 |
WO2017112741A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Novartis Ag | Mesothelin chimeric antigen receptor (car) and antibody against pd-l1 inhibitor for combined use in anticancer therapy |
CN109153975A (zh) | 2015-12-28 | 2019-01-04 | 诺华股份有限公司 | 制备嵌合抗原受体表达细胞的方法 |
US20190000880A1 (en) | 2015-12-30 | 2019-01-03 | Novartis Ag | Immune effector cell therapies with enhanced efficacy |
EP3408297A2 (en) | 2016-01-29 | 2018-12-05 | Med Manor Organics, (P) Ltd | A chimeric antigen receptor specific to b-cell maturation antigen, a recombinant expression vector and a method thereof |
MX2018010733A (es) | 2016-03-04 | 2019-07-04 | Novartis Ag | Celulas que expresan multiples moleculas del receptor de antigeno quimerico (car) y usos de las mismas. |
EP3430136A2 (en) | 2016-03-19 | 2019-01-23 | F1 Oncology, Inc. | Methods and compositions for transducing lymphocytes and regulated expansion thereof |
US11549099B2 (en) | 2016-03-23 | 2023-01-10 | Novartis Ag | Cell secreted minibodies and uses thereof |
SG11201809041TA (en) | 2016-04-15 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein expression |
US20210177896A1 (en) | 2016-06-02 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
JP7219376B2 (ja) | 2016-07-15 | 2023-02-08 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体をキナーゼ阻害薬と併用して使用したサイトカイン放出症候群の治療及び予防 |
WO2018023025A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Novartis Ag | Combination therapies of chimeric antigen receptors adn pd-1 inhibitors |
SG11201900885VA (en) | 2016-08-01 | 2019-02-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
CN110582488A (zh) | 2016-09-30 | 2019-12-17 | 诺华股份有限公司 | 具有增强功效的免疫效应细胞疗法 |
KR102717188B1 (ko) | 2016-10-07 | 2024-10-16 | 노파르티스 아게 | 암의 치료를 위한 키메라 항원 수용체 |
BR112019011207A2 (pt) | 2016-12-05 | 2019-10-08 | Juno Therapeutics Inc | produção de células modificadas para terapia celular adotiva |
WO2018140725A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Novartis Ag | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
EP3577134A1 (en) | 2017-01-31 | 2019-12-11 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
EP3582782B1 (en) | 2017-02-17 | 2023-06-07 | Fred Hutchinson Cancer Center | Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders |
EP3589647A1 (en) | 2017-02-28 | 2020-01-08 | Novartis AG | Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy |
US20200087376A1 (en) | 2017-03-22 | 2020-03-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Biomarkers and car t cell therapies with enhanced efficacy |
WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US20200179511A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-06-11 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
KR20200086278A (ko) | 2017-10-18 | 2020-07-16 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 분해를 위한 조성물 및 방법 |
US20200370012A1 (en) | 2017-10-25 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
RU2020119365A (ru) | 2017-11-15 | 2021-12-13 | Новартис Аг | Химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на всма, химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на cd19, и средства комбинированной терапии |
RU2020121458A (ru) | 2017-11-30 | 2021-12-30 | Новартис Аг | Химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на bcma, и его пути применения |
SG11202006050XA (en) | 2017-12-29 | 2020-07-29 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Enhanced chimeric antigen receptors and uses thereof |
CN112218651A (zh) | 2018-01-08 | 2021-01-12 | 诺华公司 | 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna |
WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
US20200061113A1 (en) | 2018-04-12 | 2020-02-27 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy characterization assays and uses thereof |
US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
US20200085869A1 (en) | 2018-05-16 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor therapies |
EP3801769A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Novartis AG | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
SG11202010579XA (en) | 2018-06-01 | 2020-12-30 | Novartis Ag | Binding molecules against bcma and uses thereof |
TW202016139A (zh) | 2018-06-13 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Bcma 嵌合抗原受體及其用途 |
US20210171909A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-06-10 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor?expressing cells |
TWI875709B (zh) | 2018-08-31 | 2025-03-11 | 瑞士商諾華公司 | 製備表現嵌合抗原受體的細胞之方法 |
WO2020069409A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
WO2020069405A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
US20220152150A1 (en) | 2019-02-25 | 2022-05-19 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
WO2020191316A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Novartis Ag | Car-t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3953455A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-02-16 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2020219742A1 (en) | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein degradation |
CN114286828A (zh) | 2019-06-24 | 2022-04-05 | 诺华股份有限公司 | 针对靶向b细胞成熟抗原的多特异性抗体的给药方案和组合疗法 |
TW202134264A (zh) | 2019-11-26 | 2021-09-16 | 瑞士商諾華公司 | 嵌合抗原受體及其用途 |
EP4065157A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Novartis AG | Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof |
WO2021163618A1 (en) | 2020-02-14 | 2021-08-19 | Novartis Ag | Method of predicting response to chimeric antigen receptor therapy |
WO2021173985A2 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20230174933A1 (en) | 2020-02-27 | 2023-06-08 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
CN116096862A (zh) | 2020-06-11 | 2023-05-09 | 诺华股份有限公司 | Zbtb32抑制剂及其用途 |
US20220021653A1 (en) | 2020-07-16 | 2022-01-20 | Level 3 Communications, Llc | Network security device |
KR20230058427A (ko) | 2020-08-21 | 2023-05-03 | 노파르티스 아게 | Car 발현 세포의 생체내 생성을 위한 조성물 및 방법 |
US20240033358A1 (en) | 2020-11-13 | 2024-02-01 | Novartis Ag | Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells |
-
2015
- 2015-07-21 RU RU2017105065A patent/RU2751660C2/ru active
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-
2017
- 2017-01-10 IL IL250043A patent/IL250043B/en active IP Right Grant
- 2017-01-20 CO CONC2017/0000507A patent/CO2017000507A2/es unknown
-
2018
- 2018-11-21 US US16/197,565 patent/US11084880B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-23 AU AU2020202726A patent/AU2020202726A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-01 JP JP2020167201A patent/JP2021019610A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-25 US US17/359,211 patent/US12214037B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010104949A2 (en) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-bcma antibodies |
JP2012520308A (ja) * | 2009-03-10 | 2012-09-06 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 抗bcma抗体 |
WO2012163805A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Glaxo Group Limited | Bcma (cd269/tnfrsf17) -binding proteins |
WO2013154760A1 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
BLOOD, 2014年, vol. 123, no. 17, JPN6019023345, pages 2625 - 2635, ISSN: 0004270055 * |
BLOOD, PREPUBLISHED ONLINE 2014 FEB 25, vol. 123, no. 20, JPN6020016539, pages 3128 - 3138, ISSN: 0004270057 * |
CANCER DISCOVERY, 2013年, vol. APRIL 2013, JPN6019023344, pages 388 - 398, ISSN: 0004270054 * |
CLINICAL CANCER RESEARCH, vol. VOL:19, NR:8, JPN5017006587, 15 April 2013 (2013-04-15), US, pages 2048 - 2060, ISSN: 0004270053 * |
MOL. CANCER THER. 2007年, vol. 6, no. 11, JPN6020016542, pages 3009 - 3018, ISSN: 0004270056 * |
Cited By (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11912776B2 (en) | 2015-04-13 | 2024-02-27 | Pfizer Inc. | Chimeric antigen receptors targeting B-cell maturation antigen |
US11312782B2 (en) | 2015-04-13 | 2022-04-26 | Pfizer Inc. | Chimeric antigen receptors targeting B-cell maturation antigen |
JP2018512153A (ja) * | 2015-04-13 | 2018-05-17 | ファイザー・インク | B細胞成熟抗原を標的にするキメラ抗原受容体 |
JP2021509009A (ja) * | 2017-11-30 | 2021-03-18 | ノバルティス アーゲー | Bcmaターゲティングキメラ抗原受容体及びその使用 |
JP2021506243A (ja) * | 2017-12-13 | 2021-02-22 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | T細胞受容体及びβ2ミクログロブリン発現を排除するように遺伝子改変された不死化CAR−T細胞 |
JP2021524731A (ja) * | 2018-03-16 | 2021-09-16 | サイトイミューン セラピューティクス, インコーポレイテッドCytoImmune Therapeutics, Inc. | 二重特異性抗体car細胞免疫療法 |
JP7202689B2 (ja) | 2018-03-16 | 2023-01-12 | サイトイミューン セラピューティクス, インコーポレイテッド | 二重特異性抗体car細胞免疫療法 |
JP2021526814A (ja) * | 2018-06-13 | 2021-10-11 | ノバルティス アーゲー | Bcmaキメラ抗原受容体及びその使用 |
JP7438988B2 (ja) | 2018-06-13 | 2024-02-27 | ノバルティス アーゲー | Bcmaキメラ抗原受容体及びその使用 |
JP2021527408A (ja) * | 2018-06-14 | 2021-10-14 | ブルーバード バイオ, インコーポレイテッド | 抗bcma car抗体、コンジュゲート、および使用方法 |
JP7357012B2 (ja) | 2018-06-14 | 2023-10-05 | 2セブンティ バイオ インコーポレイテッド | 抗bcma car抗体、コンジュゲート、および使用方法 |
JP2021535082A (ja) * | 2018-07-24 | 2021-12-16 | カファ セラピューティクス リミテッドCafa Therapeutics Limited | 免疫エフェクター細胞を使用して腫瘍を治療する方法 |
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