JP2012520308A - 抗bcma抗体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図5
Description
A.抗体
本発明は、配列番号9に特異的に結合する抗体を提供する。本発明はまた、B細胞、または、プラズマ細胞、記憶B細胞(スイッチ、非スイッチ、およびダブルネガティブを含む)、ならびに/もしくはナイーブB細胞を含む、そのサブクラスの表面に結合する抗体も提供する。本明細書で使用される用語「抗体」は、同じ抗原に結合する全長免疫グロブリンおよび抗体断片の両方を含む。抗体は、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または一本鎖抗体であり得る。いくつかの実施形態において、抗体断片は、Fab断片またはF(ab’)2断片であり、配列番号9のタンパク質に特異的に結合する能力を保有する。
B.抗体可変ドメイン配列
本発明の抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、または配列番号7の重鎖可変ドメイン配列を含んでもよい。重鎖可変ドメイン配列は、本質的に、配列番号1、配列番号3、配列番号5、または配列番号7からなってもよい。
C.エピトープ:抗体結合特異性
本発明はまた、特定のエピトープに結合する抗体も提供する。一対の抗体が同じエピトープに結合するかどうかは、実施例4に記載されるような交差ブロック実験に基づいて判定される。交差ブロックプロファイルは、表3の7つの抗体について定義される。この開示の目的のために、実施例4に記載される手順に従って、それぞれ一方がBCMAに対する他方の結合を少なくとも90%減少させた(すなわち、それらが相互に交差ブロックした)場合に、その2つの抗体は同じエピトープに結合すると見なされる。同様に、実施例4に記載されるように互いの結合を少なくとも90%減少させない抗体は、異なるエピトープに結合すると見なされる。特定の可変ドメインを有する抗体の交差ブロックプロファイルを表3に列挙する。異なるエピトープに結合する一対の抗体(上で定義したように)は「d」で記す。
D.方法
本発明は、様々な種類の細胞を枯渇させる方法を提供する。方法は、上述したような本発明の抗体を投与することを含む。本発明の方法によって枯渇され得る細胞の種類は、プラズマ細胞、ナイーブB細胞、記憶B細胞(スイッチ、非スイッチ、およびダブルネガティブを含む)、B細胞に由来するリンパ腫細胞、およびBCMAを発現する細胞、それと類似するタンパク質、その細胞外ドメイン、またはその細胞外ドメインと類似するポリペプチドを含むが、これらに限定されない。細胞は、上述したカテゴリのうちの1つより多くに属してもよい。抗体媒介による細胞枯渇方法の例については、「Depletion of B Cells In Vivo by a Chimeric Mouse Human Monoclonal Antibody to CD20」、Mitchell E.Reff,Blood,vol.83,pp.435−445,Jan.15,1994を参照のこと。
E.薬学的組成物
本発明の抗体は、投与に好適な薬学的組成物中に組み込むことができる。そのような組成物は、通常、抗体と、薬学的に許容される担体とを含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」とは、医薬品の投与に適合するあらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、希釈剤等を含むことが意図される。好適な担体は、当該技術分野における標準的な参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。そのような担体または希釈剤の好ましい例は、水、生理食塩水、フィンガー溶液、液ストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンを含む。不揮発性油等のリポソームおよび非水性ビヒクルもまた使用され得る。薬学的活性物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が抗体と適合しない場合を除いて、組成物におけるそれらの使用が企図される。追加の活性化合物もまた、組成物に取り込むことができる。
F.例示的実施形態のリスト
1.配列番号9に結合し、かつ記憶B細胞に結合する、単離された抗体。
2.抗体がプラズマ細胞にも結合する、実施形態1に記載の抗体。
3.抗体がナイーブB細胞にも結合する、実施形態1に記載の抗体。
4.抗体がナイーブB細胞およびプラズマ細胞にも結合する、実施形態1に記載の抗体。
5.ナイーブB細胞、記憶B細胞、およびプラズマ細胞を枯渇させる方法であって、配列番号9に結合し、かつナイーブB細胞、記憶B細胞、およびプラズマ細胞に結合する抗体を投与することを含む、方法。
6.記憶B細胞を枯渇させる方法であって、配列番号9に結合し、かつ記憶B細胞に結合する抗体を投与することを含む、方法。
7.配列番号9に結合し、かつナイーブB細胞に結合する、単離された抗体。
8.抗体がプラズマ細胞に結合する、実施形態7に記載の抗体。
9.ナイーブB細胞を枯渇させる方法であって、配列番号9に結合し、かつナイーブB細胞に結合する抗体を投与することを含む、方法。
10.配列番号9のポリペプチドに結合する単離された抗体であって、配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRを含む、抗体。
11.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRを含む、抗体。
12.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、抗体。
13.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号1に由来し、抗体は、配列番号2のアミノ酸24〜34と同一のCDR1領域、配列番号2のアミノ酸50〜56と同一のCDR2領域、または配列番号2のアミノ酸89〜97と同一のCDR3領域のうちの少なくとも1つを含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
14.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号3に由来し、抗体は、配列番号12のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号12のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、または配列番号12のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域のうちの少なくとも1つを含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
15.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号5に由来し、抗体は、配列番号6のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号6のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、または配列番号6のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域のうちの少なくとも1つを含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
16.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号7に由来し、抗体は、配列番号8のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号8のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、または配列番号8のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域のうちの少なくとも1つを含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
17.実施形態10に記載の抗体であって、重鎖可変ドメインは配列番号1を含み、軽鎖可変ドメインは配列番号2を含む、抗体。
18.実施形態10に記載の抗体であって、重鎖可変ドメインは配列番号3を含み、軽鎖可変ドメインは配列番号12を含む、抗体。
19.実施形態10に記載の抗体であって、重鎖可変ドメインは配列番号5を含み、軽鎖可変ドメインは配列番号6を含む、抗体。
20.実施形態10に記載の抗体であって、重鎖可変ドメインは配列番号7を含み、軽鎖可変ドメインは配列番号8を含む、抗体。
21.実施形態17に記載の抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体。
22.実施形態18〜20のいずれかに記載の抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体。
23.配列番号9のポリペプチドに結合する単離された抗体であって、
a.配列番号1、配列番号3、配列番号5、もしくは配列番号7から選択される配列のCDR1、CDR2、およびCDR3と同一のCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含む、可変ドメイン、または、
b.上記CDR領域にある合計最大10個のアミノ酸置換を除いて、その他は上記可変ドメインと同一である、項目(a)に記載の可変ドメインの変異体、
を含む、抗体。
24.実施形態53に記載の抗体であって、配列は配列番号1であり、抗体は、
c.配列番号2のアミノ酸24〜34と同一のCDR1領域、配列番号2のアミノ酸50〜56と同一のCDR2領域、および配列番号2のアミノ酸89〜97と同一のCDR3領域を含む、可変ドメイン、または、
d.上記CDR領域にある合計最大10個のアミノ酸置換を除いて、その他は上記可変ドメインと同一である、項目(c)に記載の可変ドメインの変異体、
をさらに含む、抗体。
25.実施形態53に記載の抗体であって、配列は配列番号3であり、抗体は、
c.配列番号12のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号12のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、および配列番号12のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域を含む、可変ドメイン、または、
d.上記CDR領域にある合計最大10個のアミノ酸置換を除いて、その他は上記可変ドメインと同一である、項目(c)に記載の可変ドメインの変異体、
をさらに含む、抗体。
26.実施形態53に記載の抗体であって、配列は配列番号5であり、抗体は、
c.配列番号6のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号6のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、および配列番号6のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域を含む、可変ドメイン、または、
d.上記CDR領域にある合計最大10個のアミノ酸置換を除いて、その他は上記可変ドメインと同一である、項目(c)に記載の可変ドメインの変異体、
をさらに含む、抗体。
27.実施形態53に記載の抗体であって、配列は配列番号であり、抗体は、
c.配列番号8のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号8のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、および配列番号8のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域を含む、可変ドメイン、または、
d.上記CDR領域にある合計最大10個のアミノ酸置換を除いて、その他は上記可変ドメインと同一である、項目(c)に記載の可変ドメインの変異体、
をさらに含む、抗体。
28.配列番号9のポリペプチドに結合する単離された抗体であって、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号11、および配列番号12からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRを含む、抗体。
29.実施形態28に記載の抗体であって、配列番号2、配列番号12、配列番号6、および配列番号8からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRを含む、抗体。
30.実施形態28に記載の抗体であって、配列番号2、配列番号12、配列番号6、または配列番号8からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、およびCDR3にCDRを含む、抗体。
31.実施形態1〜4、7、8、10〜21、または23〜30のいずれかに記載の抗体であって、キメラ抗体、ヒト化抗体、または一本鎖抗体である、抗体。
32.実施形態1〜4、7、8、10〜21、または23〜30のいずれかに記載の抗体を産生する、ハイブリドーマ。
33. 実施形態1〜4、7、8、10〜21、または23〜30のいずれかに記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
34.配列番号9に結合し、実施形態1〜4、7、8、10〜21、または23〜30のいずれかに記載の抗体の抗原結合部位、Fab断片、またはF(ab’)2断片を含む、ポリペプチド。
35.実施形態33に記載の抗原結合部位、Fab断片、またはF(ab’)2断片を産生する、ハイブリドーマ。
36.実施形態33に記載の抗原結合部位、Fab断片、またはF(ab’)2断片と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
37.プラズマ細胞を枯渇させる方法であって、実施形態1〜4、8、または10〜31のいずれかに記載の抗体を投与することを含む、方法。
38.B細胞関連疾患を治療する方法であって、実施形態1〜4、8、または10〜31のいずれか1項に記載の抗体を投与することを含む、方法。
39.実施形態38に記載の方法であって、B細胞関連疾患は、プラズマ細胞腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、風土病性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、節外性粘膜内リンパ組織リンパ腫、結節性単球様B細胞リンパ腫、脾臓リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性混合細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、縦隔原発B細胞リンパ腫、肺B細胞血管中心性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、悪性度不明のB細胞増殖、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ球増殖性疾患等、免疫調節性疾患、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、ANCA関連血管炎、グッドパスチャー病、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、および急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性もしくは免疫細胞性アミロイドーシス、または意義不明の単クローン性γグロブリン血症である、方法
40.実施形態38に記載の方法であって、B細胞関連疾患は、B細胞悪性腫瘍である、方法。
41.実施形態38に記載の方法であって、B細胞関連疾患は、プラズマ細胞悪性腫瘍である、方法。
42. 実施形態41に記載の方法であって、プラズマ細胞悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である、方法。
43. 実施形態38に記載の方法であって、B細胞関連疾患は、自己免疫疾患である、方法。
44.実施形態43に記載の方法であって、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデスである、方法。
45.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号1に由来し、抗体は、配列番号2のアミノ酸24〜34と同一のCDR1領域、配列番号2のアミノ酸50〜56と同一のCDR2領域、または配列番号2のアミノ酸89〜97と同一のCDR3領域のうちの少なくとも2つを含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
46.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号1に由来し、抗体は、配列番号2のアミノ酸24〜34と同一のCDR1領域、配列番号2のアミノ酸50〜56と同一のCDR2領域、および配列番号2のアミノ酸89〜97と同一のCDR3領域を含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
47.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号3に由来し、抗体は、配列番号12のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号12のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、または配列番号12のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域のうちの少なくとも2つを含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
48.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号3に由来し、抗体は、配列番号12のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号12のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、および配列番号12のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域を含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
49.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号5に由来し、抗体は、配列番号6のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号6のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、または配列番号6のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域のうちの少なくとも2つを含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
50.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号5に由来し、抗体は、配列番号6のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号6のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、および配列番号6のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域を含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
51.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号7に由来し、抗体は、配列番号8のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号8のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、または配列番号8のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域のうちの少なくとも2つを含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
52.実施形態10に記載の抗体であって、CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRは、配列番号7に由来し、抗体は、配列番号8のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号8のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、および配列番号8のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域を含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
53.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号1のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号2のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRとを含む、抗体。
54.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号3のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号12のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRとを含む、抗体。
55.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号5のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号6のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRとを含む、抗体。
56.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号7のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号8のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRとを含む、抗体。
57.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号1のCDR1、CDR2、およびCDR3であるCDRと、配列番号2のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRとを含む、抗体。
58.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号3のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRと、配列番号12のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRとを含む、抗体。
59.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号5のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRと、配列番号6のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRとを含む、抗体。
60.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号7のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRと、配列番号8のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRとを含む、抗体。
61.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号1のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号2のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRとを含む、抗体。
62.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号3のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号12のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRとを含む、抗体。
63.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号5のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号6のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRとを含む、抗体。
64.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号7のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号8のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRとを含む、抗体。
65.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号1のCDR1、CDR2、およびCDR3であるCDRと、配列番号2のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRとを含む、抗体。
66.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号3のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRと、配列番号12のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRとを含む、抗体。
67.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号5のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRと、配列番号6のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRとを含む、抗体。
68.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号7のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRと、配列番号8のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRとを含む、抗体。
69.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号1のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号2のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRとを含む、抗体。
70.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号3のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号12のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRとを含む、抗体。
71.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号5のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号6のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRとを含む、抗体。
72.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号7のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRと、配列番号8のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRとを含む、抗体。
73.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号1のCDR1、CDR2、およびCDR3であるCDRと、配列番号2のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRとを含む、抗体。
74.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号3のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRと、配列番号12のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRとを含む、抗体。
75.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号5のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRと、配列番号6のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRとを含む、抗体。
76.実施形態10に記載の抗体であって、配列番号7のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRと、配列番号8のCDR1、CDR2、またはCDR3であるCDRとを含む、抗体。
77.実施形態17に記載の抗体を、少なくとも80%相互に交差ブロックする、単離された抗体。
78.実施形態18〜20に記載の抗体のうちの少なくとも1つを、少なくとも80%相互に交差ブロックする、単離された抗体。
79.実施形態18に記載の抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体。
80.実施形態19に記載の抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体。
81.実施形態20に記載の抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体。
82. 少なくとも1つの自己抗体のレベルを減少させる方法であって、実施形態1〜4、8、および10〜31のいずれかに記載の抗体を投与することを含む、方法。
83.血清IgMレベルを減少させる方法であって、実施形態1〜4、8、および10〜31のいずれかに記載の抗体を投与することを含む、方法。
84.血清IgGレベルを減少させる方法であって、実施形態1〜4、8、および10〜31のいずれかに記載の抗体を投与することを含む、方法。
85.血清IgG2レベルを減少させる方法であって、実施形態1〜4、8、および10〜31のいずれかに記載の抗体を投与することを含む、方法。
86.血清IgG3レベルを減少させる方法であって、実施形態1〜4、8、および10〜31のいずれかに記載の抗体を投与することを含む、方法。
87.配列番号9のポリペプチドに結合する単離された抗体であって、配列番号1、配列番号3、配列番号5、または配列番号7から選択される配列のCDR1、CDR2、およびCDR3領域と、合わせて少なくとも95%同一であるCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含む可変ドメインを含む、抗体。
88.実施形態87に記載の抗体であって、配列は配列番号1であり、抗体は、配列番号2のCDR1、CDR2、およびCDR3領域と、合わせて少なくとも95%同一であるCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
89.実施形態87に記載の抗体であって、配列は配列番号3であり、抗体は、配列番号12のCDR1、CDR2、およびCDR3領域と、合わせて少なくとも95%同一であるCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
90.実施形態87に記載の抗体であって、配列は配列番号5であり、抗体は、配列番号6のCDR1、CDR2、およびCDR3領域と、合わせて少なくとも95%同一であるCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
91.実施形態87に記載の抗体であって、配列は配列番号7であり、抗体は、配列番号8のCDR1、CDR2、およびCDR3領域と、合わせて少なくとも95%同一であるCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含む可変ドメインをさらに含む、抗体。
92.配列番号9のポリペプチドに結合する単離された抗体であって、配列番号22〜24から選択される配列と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号25〜29から選択される配列と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変ドメイン配列とを含む、抗体。
93.配列番号9のポリペプチドに結合する単離された抗体であって、配列番号30〜33から選択される配列と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号34〜38から選択される配列と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、抗体。
94.配列番号9のポリペプチドに結合する単離された抗体であって、配列番号39〜42から選択される配列と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号43〜47から選択される配列と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、抗体。
95.B細胞関連疾患は、関節リウマチである、実施形態39に記載の方法。
96.B細胞関連疾患は、特発性血小板減少性紫斑病、または重症筋無力症、または自己免疫性溶血性貧血である、実施形態39に記載の方法。
97.RITUXAN(商標)を投与することをさらに含む、実施形態37に記載の方法。
98.RITUXAN(商標)を投与することをさらに含む、実施形態38に記載の方法。
CFA中のBCMA−Fc/KLHコンジュゲートタンパク質でメスRBFマウスを腹腔内免疫し、その後、IFAを用いて定期的な間隔でさらに免疫化することにより抗BCMAモノクローナル抗体(mAb)を作製したが、Harlow and Lane (1998),Using Antibodies:A Laboratory Manual:Portable Protocol No.1,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NYの方法の後、FL653骨髄腫細胞株に脾細胞を融合する前に、最後の追加免疫にはIFAの代わりにRIBIを使用した。簡潔に述べると、最後の追加免疫の3日後にマウスから単離した脾細胞を2回洗浄し、2回洗浄した対数期FL653骨髄腫細胞と7:1の比率で混合した。細胞混合物を4通りに分割してペレット化し、PEG中37℃で1分間インキュベートし、その間、細胞を穏やかに再懸濁させ、その後、10mlの冷却DMEMを注意深く加えた。細胞を混合し、ペレット化して、AATハイブリドーマ成長選択培地に再懸濁した。ELISAおよびフローサイトメトリーによって、細胞上清をBCMA特異的反応性についてスクリーニングした。ELISAフォーマットにおいてBCMAに陽性かつFc特異性に陰性を示し、BCMAトランスフェクト細胞に陽性を示し、偽トランスフェクト細胞に陰性を示したクローンを拡張してサブクローン化した。4つのBCMA特異的クローンをさらなる評価のために選択した:C11D5.3(IgG1)、C12A3.2(IgG1)、C13F12.1(IgG1)、およびA7D12.2(IgG2b)。製造業者の推奨(Molecular Probes、Eugene,OR)に従ってキットを使用し、後に記載されるELISAおよびFACS実験で使用するために、抗BCMA mAbにビオチンをコンジュゲートした。
製造業者の推奨プロトコルに従ってQiagen RNeasyミニキットを使用し、マウスハイブリドーマ細胞から全細胞RNAを調製した。第1鎖cDNAのプライミングのためのランダム六量体を使用して、全細胞RNAから重鎖および軽鎖の可変領域をコードするcDNAをRT−PCRによりクローン化した。インタクトなシグナル配列を有するマウス免疫グロブリン可変ドメインのPCR増幅のために、複数マウス免疫グロブリン遺伝子ファミリーのシグナル配列にハイブリダイズした縮重フォワードプライマーと、マウス定常領域の5’末端に特異的な単一のリバースプライマーとのカクテルを使用した。製造業者の推奨プロトコルに従ってClontech Advantage 2 Polymeraseミックスを使用して、PCRを行った。PCR産物をゲル精製し、Invitrogen社製pCR2.1TOPOベクターに、それらのTOPOクローニングキットを使用して、製造業者の推奨プロトコルに従ってサブクローン化した。複数の独立したサブクローン由来のインサートを配列決定して、コンセンサス配列を確立した。推定された成熟免疫グロブリンのN末端は、ハイブリドーマからのエドマン分解によって特定されたものと一致していた。特異的なサブグループへの割当ては、Kabatデータベースからのコンセンサス免疫グロブリンの可変ドメイン配列を使用したBLAST解析に基づくものであった(Johnson and Wu (2000),Nucleic Acids Res 28:214−218)。Kabatの定義を使用してCDRの名前を付けた(Johnson and Wu (2000), Nucleic Acids Res 28:214−218)。
BCMAに対する特異的な結合を検証するために、安定したBCMA発現CHO細胞株上で抗BCMA mAbをスクリーニングした。安定したBCMA発現CHO細胞株を、以前に記載された方法を使用して作製した(Brezinsky et al.(2003),J Immunol Methods 277:141−155)。簡潔に述べると、Fugene 6 Transfection Reagent(Roche、Indianapolis,IN)を使用して、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)を欠損するDG44チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞約150万個を、ヒトBCMA遺伝子を含有する4μgのPV90プラスミドDNAでトランスフェクトした。トランスフェクション後、6ウェル培養皿で細胞を培養した。トランスフェクションから24時間後、成長培地をα−MEM(Gibco、Rockville,MD)、10%透析血清(Hyclone、Logan,UT)、および2mM L−グルタミン(Gibco、Rockville,MD)に変更し、細胞をプールし、3つのT−75組織培養フラスコに分割して、コンフルエンスになるまで成長させた。トランスフェクションから7日後、再び細胞をプールし、5つのT225組織培養フラスコに分割して、コンフルエンスになるまで成長させた。
各抗体間のエピトープ重複の有無を判定するために、実施例3でテストした7つの抗BCMA mAbを交差ブロックアッセイにおいて評価した。Corning社製96ウェルのフラットボトムプレートを炭酸水素ナトリウム溶液(50mM、pH9.6)中の10μg/mlのマウス抗ヒトFcとともに4℃で一晩インキュベートし、洗浄し、2μg/mlのヒトBCMA−Fc(配列番号10)とともに37℃で1時間インキュベートし、再び洗浄し、非特異的結合部位をブロッキング緩衝液(PBS中の3%BSA)で30分間37℃でブロックした。次いで、3通りのウェルを、各個別の実験で使用した単一のビオチンコンジュゲート抗BCMA mAbの濃度の10倍の濃度で、各コンジュゲート抗BCMA mAbクローンとともにブロッキング緩衝液中でインキュベートした。ブロッキング緩衝液中の単一のビオチンコンジュゲート抗BCMA mAbクローンを、最大シグナルの80%を得るための所定濃度(EC80)で全てのウェルに加え、37℃で1時間インキュベートし、その後ウェルを洗浄し、ストレプトアビジン−HRP溶液で37℃で30分間インキュベートし、洗浄し、基質TMBとともにインキュベートして陽性反応を可視化した。2N硫酸を加えて酵素反応を停止し、プレートリーダーを使用して450nmの吸光度を測定した。
同意を得た健常ボランティアから血液を採取し、製造業者の推奨に従ってFicoll−Paque(GE Healthcare、UK)を用いて、末梢血単核細胞(PBMC)を遠心分離により濃縮した。使用前に、PBS中でPBMCを十分に洗浄した。5%正常マウス血清を含有するFACS緩衝液で細胞を前処理し、非特異的結合部位をブロックした。特異的B細胞およびプラズマ細胞マーカーを標的とする、フルオロフォアをコンジュゲートした以下のモノクローナル抗体を使用した:抗CD19−PE−Cy5、抗IgD−FITC、抗CD27−APC、抗CD38−PE−Cy7(BD Biosciences、San Jose,CA)。ストレプトアビジン−PE(Molecular Probes、Eugene,OR)を使用してビオチンコンジュゲート抗BCMA mAb(10μg/ml)を可視化した。実施例3のようなアイソタイプ対照mAbの結合も測定した。
同意を得た健常ボランティアおよびSLE患者から血液を採取し、実施例5のようにプロセスした。図3は、健常ボランティアおよび代表的なSLE患者に由来する試料間の比較を示す。抗体A7D12.2は、健常ボランティアおよびSLE患者の両方に由来するプラズマ細胞に結合した(図3A)。正常な試料においてではなく、SLE試料において、A7D12.2抗体がナイーブB細胞に結合した(図3E)。A7D12.2抗体の、記憶B細胞(図3B−D)、特にダブルネガティブ記憶B細胞(図3D)に対する結合が、SLE試料において増加した。
Dhfrを欠損する、インスリン非依存型のチャイニーズハムスター卵巣細胞株であるCHO−DG44−Iを使用して、抗BCMA野生型細胞株を構築した。トランスフェクションの前に、ヌクレオシドを含むCHO−S−SFM II培地で宿主細胞を培養した。
細胞および細胞培養
JJN−3ヒトプラズマ細胞腫細胞(DSMZ ACC 541)を、40%ダルベッコMEM、40%イスコブMDM、20%FBS、100ユニット/mLのペニシリン、および100μg/mLのストレプトマイシンからなる培養培地で培養した。U266ヒトプラズマ細胞腫細胞(ATCC TIB 196)を、RPMI 1640、15%FBS、20mM HEPES、100ユニット/mLのペニシリン、および100μg/mLのストレプトマイシンからなる培養培地で培養した。全ての細胞は、5%CO2雰囲気中37℃で培養した。Ficoll-Paque PLUS(GE Healthcare、Uppsala,Sweden)を用いた密度遠心分離によって、同意を得た正常な健常ドナーからの末梢血単核細胞を単離した。
インビトロ抗体依存性細胞傷害性(ADCC)アッセイ
アッセイ希釈剤は、RPMI 1640、1%BSA、20mM HEPES、100ユニット/mLのペニシリン、および100μg/mLのストレプトマイシンであった。ヒトプラズマ細胞腫細胞株JJN−3およびU266を洗浄し、0.4×106細胞/mLまでアッセイ希釈剤に再懸濁した。各細胞懸濁液50μLを、96ウェルのUボトムマイクロタイタープレートに3通りに播種した。連続的に希釈したキメラ抗BCMA抗体50μL(実施例7で記載したようにchC12A3.2、chC13F12.1、chC11D5.3、およびchA7D12.2)ならびに対照ヒトIgG1(HIgG1:Protos Immunoresearch、Burlingame,CA)を、細胞株を含有するウェルに加え、37℃で30分間インキュベートした。エフェクター:標的の比率が25:1になるように、50μLのPBMC(500,000)を加え、さらに4時間、5%CO2雰囲気中37℃でインキュベートした。プレートを1200rpmで5分間遠心分離し、上清100μLを96フラットボトムのマイクロウェルプレートに移した。溶解細胞から放出される乳酸脱水素酵素(Cytotoxicity Detection Kit(LDH)、No.11 644 793 001 Roche)の量を測定することによって、細胞溶解レベルを判定した。LDHキット反応混合物100μLを、製造業者の指示に従って100μLの上清に最長で30分間加えた。490nmで吸光度を測定した。対照は、標的細胞のみ(自発性LDH放出)、アッセイ希釈剤中に2%Triton X−100を含む標的細胞のみ(最大LDH放出)、標的細胞を含むかまたは含まないエフェクター細胞、およびヒトIgG1アイソタイプ対照を含んだ。
結果
ヒトBCMA+プラズマ細胞腫細胞株U266を用いて、キメラ抗BCMA抗体がADCCを介して死滅させる能力をテストした。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)をエフェクター細胞として使用した。表5に示すように、キメラmAb C12A3.2およびC13F12.1は、HIgG1対照に関連して著しいADCC活性を示した。キメラクローンA7D12.2およびC11D5.3もまたADCCを媒介したが、C12A3.2およびC13F12.1よりも低い程度であった。
ヒト化(HSC/NSG)マウスの確立
HSC/NSGマウスは、免疫系が機能的なヒト細胞型からなるため、ヒトタンパク質標的に特異的な生物学的試薬をインビボでテストするための有用なツールを提供する(Brehm et al.(2010),Clin Immunol[Epub ahead of print])。以前に記載されたようにヒト化マウスを作製した(Pearson et al.(2008),Curr Protoc Immunol Chapter 15:Unit 15.21.PMID:18491294)。Jackson Laboratories(Bar Harbor,ME)からNOD/SCID/共通γ鎖欠損マウス(NSGマウス)購入した。マウスは、アイソレーターケージ内で、特殊な病原体フリーの条件下に維持して繁殖させた。繁殖ペアを確立し、雌親を妊娠および出産について監視した。2〜6日齢の仔マウスを使用してヒト化マウスを作製した。137Cs照射器からの1Gy(100ラド)の線量で仔マウスを軽く照射した。臍帯血に由来する約50,000個のCD34+CD3幹細胞(HSC)(All Cell LLC:StemCell Technologies Inc.、Vancouver,BC,Canadaから購入)を仔マウスの眼窩内に迅速に注射し、次いで雌親に戻した。21日目に仔マウスを離乳させ、性別ごとに、同腹仔のうちの一匹と一緒にケージに入れた。3ヶ月齢から開始して、マウスを顔面静脈からヘパリン処理したチューブ内に出血させ、フローサイトメトリーによって全血をヒト細胞の存在について分析した。簡潔に述べると、100μlの全血をmAb抗ヒトCD45−FITC、抗ヒトCD3−PE、抗ヒトCD19−PerCp、および抗マウスCD45−APC(BD Biosciences、San Jose,California)のカクテルで染色した。10%以上がヒトCD3+であり、残りはヒトB細胞および他のヒト造血細胞である全血中に、少なくとも20%のヒトCD45+細胞を有する場合に、マウスのヒト化に成功したと見なした。ヒト化が安定していることを確認するために、時折マウスを出血させて分析し、試験に登録する2週間前にルーチン的に分析した。
ヒト幹細胞でヒト化したNSG(HSC/NSG)マウスにおいてプラズマ細胞(PC)を同定するために、コラゲナーゼで消化した脾臓をフローサイトメトリー分析に供した。ヒト細胞系列およびヒトB細胞マーカーを標的とするmAbのカクテルとともに細胞をインキュベートした。パネルは、抗ヒトCD45、抗ヒトCD19、抗ヒトCD27、抗ヒトIgD、および抗ヒトCD38からなっていた。特異的な細胞集団を排除するために使用した2つのマーカーは、抗マウスCD45および抗ヒトCD3であった。PCとして同定された細胞は、ヒトCD45+、ヒトCD19+、ヒトCD3−、ヒトCD27+、ヒトIgD−、およびヒトCD38 brightであった。BCMA+細胞を同定するために、ビオチンをコンジュゲートした抗ヒトBCMA mAb、C12A3.2、およびA7D12.2を使用した。
5〜6月齢のHSC/NSGマウスにキメラ抗BCMA mAを腹腔内投与し、反応性を示さないヒトIgG1(Protos Immunoresearch)を陰性対照として使用した。血液を採取し、ヒトIgアイソフォームレベルの分析のために血清を調製した。試験の終りに脾臓を回収し、単一細胞懸濁液を調製し、RBCを溶解させて、PBS/5%FCSで細胞を3回洗浄し、細胞数を測定した。フローサイトメトリーにより、T系列細胞、B系列細胞、およびプラズマ細胞について細胞を評価した。
製造業者のプロトコルに従って、ELISAフォーマット(Bethyl Laboratories Inc.、Montgomery,TX)およびヒト免疫グロブリンアイソタイピングキット(Millipore、Billerica,MA)を使用して、ヒトIgMおよびIgGの血清レベルをそれぞれ測定した。
5〜6月齢のHSC/NSGマウスの分析により、評価した多様な細胞サブセットのうち、BCMA+細胞はB細胞系列にのみ見られたことが明らかになった。B細胞系列内では、BCMAが脾臓PC(ヒトCD19+、ヒトCD27+、IgD−、CD38 bright)(図4)上のみに見られたが、ナイーブB細胞(ヒトCD19+、ヒトCD27−、IgD+)、非スイッチ記憶B細胞(ヒトCD19+、ヒトCD27+、ヒトIgD+)、またはスイッチ記憶B細胞(ヒトCD19+、ヒトCD27+、ヒトIgD−)上には見られなかった(データは表示せず)。
Claims (31)
- 配列番号9のポリペプチドに結合する単離された抗体であって、前記抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRを含む、単離された抗体。
- 前記抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRを含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、およびCDR3にCDRを含む、請求項1に記載の抗体。
- CDR1、CDR2、またはCDR3から選択される前記少なくとも1つのCDRは、配列番号5に由来し、前記抗体は、配列番号6のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号6のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、または配列番号6のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域のうちの少なくとも1つを含む可変ドメインをさらに含む、請求項1に記載の抗体。
- 重鎖可変ドメインは、配列番号5を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号6を含む、請求項1に記載の抗体。
- 請求項5に記載の抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体。
- 配列番号9のポリペプチドに結合する単離された抗体であって、前記抗体は、
a. 配列番号1、配列番号3、配列番号5、または配列番号7から選択される配列のCDR1、CDR2、およびCDR3と同一のCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含む、可変ドメイン、または
b. 前記CDR領域にある合計最大10個のアミノ酸置換を除いて、その他は前記可変ドメインと同一である、項目(a)に記載の可変ドメインの変異体、
を含む、抗体。 - 前記配列は、配列番号5であり、前記抗体は、
c. 配列番号6のアミノ酸24〜38と同一のCDR1領域、配列番号6のアミノ酸54〜60と同一のCDR2領域、および配列番号6のアミノ酸93〜101と同一のCDR3領域を含む、可変ドメイン、または
d. 前記CDR領域にある合計最大10個のアミノ酸置換を除いて、その他は前記可変ドメインと同一である、項目(c)に記載の可変ドメインの変異体、
をさらに含む、請求項7に記載の抗体。 - 配列番号9のポリペプチドに結合する単離された抗体であって、前記抗体は、配列番号2、配列番号12、配列番号6、および配列番号8からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも1つのCDRを含む、抗体。
- 前記抗体は、配列番号2、配列番号12、配列番号6、および配列番号8からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、またはCDR3から選択される少なくとも2つのCDRを含む、請求項9に記載の抗体。
- 前記抗体は、配列番号2、配列番号12、配列番号6、または配列番号8からなる群から選択されるタンパク質配列のCDR1、CDR2、およびCDR3にCDRを含む、請求項10に記載の抗体。
- 前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、または一本鎖抗体である、請求項1〜11のいずれかに記載の抗体。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体を産生する、ハイブリドーマ。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 配列番号9に結合し、請求項1〜11のいずれかに記載の抗体の抗原結合部位、Fab断片、またはF(ab’)2断片を含む、ポリペプチド。
- 請求項15に記載の抗原結合部位、Fab断片、またはF(ab’)2断片を産生する、ハイブリドーマ。
- 請求項15に記載の抗原結合部位、Fab断片、またはF(ab’)2断片と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- プラズマ細胞を枯渇させる方法であって、請求項1〜11のいずれかに記載の抗体を投与することを含む、方法。
- B細胞関連疾患を治療する方法であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体を投与することを含む、方法。
- 前記B細胞関連疾患は、プラズマ細胞腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、風土病性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、節外性粘膜内リンパ組織リンパ腫、結節性単球様B細胞リンパ腫、脾臓リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性混合細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、縦隔原発B細胞リンパ腫、肺B細胞血管中心性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、悪性度不明のB細胞、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ球増殖性疾患、免疫調節性疾患、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、ANCA関連血管炎、グッドパスチャー病、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、および急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性もしくは免疫細胞性アミロイドーシス、または意義不明の単クローン性γグロブリン血症である、請求項19に記載の方法。
- 前記B細胞関連疾患は、B細胞悪性腫瘍である、請求項20に記載の方法。
- 前記B細胞関連疾患は、プラズマ細胞悪性腫瘍である、請求項20に記載の方法。
- 前記プラズマ細胞悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である、請求項22に記載の方法。
- 前記B細胞関連疾患は、自己免疫疾患である、請求項20に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデスである、請求項24に記載の方法。
- 前記B細胞関連疾患は、関節リウマチである、請求項20に記載の方法。
- 前記B細胞関連疾患は、特発性血小板減少性紫斑病、または重症筋無力症、または自己免疫性溶血性貧血である、請求項20に記載の方法。
- RITUXAN(商標)を投与することをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 少なくとも1つの自己抗体のレベルを減少させる方法であって、請求項1〜11のいずれかに記載の抗体を投与することを含む、方法。
- 配列番号9のポリペプチドに結合する単離された抗体であって、前記抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、または配列番号7から選択される配列のCDR1、CDR2、およびCDR3領域と、合わせて少なくとも95%同一であるCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含む可変ドメインを含む、抗体。
- 前記配列は、配列番号5であり、前記抗体は、配列番号6のCDR1、CDR2、およびCDR3領域と、合わせて少なくとも95%同一であるCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含む可変領域をさらに含む、請求項30に記載の抗体。
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