CN104877026A - 抗-bcma抗体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供识别B细胞成熟抗原(BCMA)并且结合幼稚B细胞、浆细胞和/或记忆B细胞的抗体。本发明还提供减少幼稚B细胞、浆细胞和记忆B细胞的方法，和治疗B细胞相关病患包括淋巴瘤和自家免疫性疾病的方法。

Description

抗-BCMA抗体
本申请是基于申请日为2010年3月10日，优先权日为2009年3月10日，申请号为201080020559.0，发明名称为：“抗-BCMA抗体”的专利申请的分案申请。
本申请含有已经通过EFS-Web提交的序列表，其通过引用的方式全部并入。创建于2010年3月10日的ASCII副本命名为08201010.txt，并且大小为70,657个字节。
本发明涉及结合B细胞表面抗原BCMA的抗体。本发明还涉及使用这种抗体来检测、减少和操控各种B细胞亚型。
B细胞是淋巴细胞，其在自适应体液免疫和特异性识别抗原的抗体的产生中发挥重要的作用。B细胞的三种亚类是幼稚B细胞、记忆B细胞和浆细胞。VDJ重组的过程，其中DNA的两种或三种片段选自基因组文库，并且重组以产生抗体可变结构域的组合阵列，高突变(通过其由不同谱系的B细胞编码的可变结构域进一步改变)导致至多109种独特B细胞谱系，其产生和独特靶具有特异性的抗体。B细胞据说对于抗原是特异性的，该抗原结合由该B细胞产生的抗体。B细胞通常通过暴露于它们的特异性抗原(Ag)而进行刺激。幼稚B细胞仍未暴露于它们的特异性抗原。这种暴露(例如，在感染过程中)导致B细胞的增殖和姊妹克隆的产生。姊妹克隆可发育到浆细胞中，其产生大量的抗体。浆细胞可以是短寿命的，或者可转移到骨髓中，在此处它们可存活延长的时间。Ag-暴露的B细胞的姊妹克隆还可发育到记忆B细胞中，该细胞是静止的直到重新暴露于特异性抗原。记忆B细胞通过分裂快速响应于重新暴露于抗原，以产生浆细胞和另外的记忆B细胞。记忆B细胞包括转换的记忆B细胞(CD19+CD27高CD38低IgD-)、未转换的记忆B细胞(CD19+CD27高CD38低IgD+)和双阴性记忆B细胞(CD19+CD27-CD38低IgD-)。
一些显著疾病涉及B细胞。B细胞的恶性转化导致癌症，包括一些淋 巴瘤如例如多发性骨髓瘤和霍奇金氏淋巴瘤。一些自家免疫性疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)，也涉及B细胞。都涉及B细胞的癌症和自家免疫性疾病可被认为功能状态的增益，因为B细胞生长过度和/或不合适地攻击身体的部分。控制这种疾病的可能的策略是使用靶向病理B细胞的抗体。
B细胞成熟抗原(BCMA，也称为TNFRSF17和CD269)是这样的蛋白，其已经显示在浆母细胞(即，浆细胞前体)和浆细胞的表面上表达，并且据信刺激存活。因此，其表示B细胞-相关疾病的潜在的靶。BCMA是TNF受体家族的成员，并且结合TNF家族配体BAFF和APRIL(综述于Kalled et al.(2005),Curr Dir Autoimmun 8:206-242)。BCMA是III型膜蛋白，因为其缺少和在大部分TNF受体家族的成员中发现的I型膜蛋白相关的信号肽。
BCMA RNA已经在脾脏、淋巴结、胸腺、肾上腺和肝脏中检测到，并且多种B细胞系的分析表明在成熟后BCMA mRNA的水平增加。人BCMA蛋白已经在CD38+B细胞的各种亚型、特别是浆细胞上检测到(Zhang et al.(2005),Int Immunol 17:779-788；Darce et al.(2007),J Immunol 179:7276-7286；Sims et al.(2005),Blood 105:4390-4398；Avery et al.(2003),J Clin Invest 112:286-297)。独立实验室已经检查血液和/或扁桃腺B细胞亚群，并且发现BCMA表达不可能在幼稚或记忆B细胞上检测(Zhang et al.(2005),Int Immunol 17:779-788；Darce et al.(2007),J Immunol 179:7276-7286；Chiu et al.(2007),Blood 109:729-739)。试图在胚中心B细胞的表面上检测BCMA蛋白具有不一致的结果(Zhang et al.(2005),Int Immunol 17:779-788；Chiu et al.(2007),Blood 109:729-739)。
并未完全理解BCMA的作用机理。基因改变以缺少BCMA的功能基因的小鼠具有通常的淋巴器官和细胞群体以及接近正常的官能化免疫系统(Xu and Lam(2001),Mol Cell Biol 21:4067-4074；Schiemann et al.(2001),Science 293:2111-2114)。定义记录在这些小鼠中的仅有缺陷是长寿的骨髓(BM)浆细胞的存活降低(O'Connor et al.(2004),J Exp Med 199:91-98)。因此，可以是这样的：至少在鼠系统中的BCMA提供存活信号至BM-驻留浆细胞(其是BAFF或APRIL-介导的，或这两种情况)。实际上，通过BCMA的信号传导激活NF-κB途径(Hatzoglou et al.(2000),J Immunol 165:1322-1330)，其涉及B细胞存活、增殖和成熟(Litinskiy et al.(2002)Nat  Immunol 3:822-829；Pomerantz and Baltimore(2002)Mol Cell 10:693-695；Huang et al.(2004)Proc Natl Acad Sci U S A 101:17789-17794；He et al.(2004)J Immunol 172:3268-3279)。使用恶性人细胞的结果通常与BCMA和细胞存活之间的连接关系一致。原发性多发性骨髓瘤(MM)细胞、MM细胞系(Novak et al.(2004)Blood 103:689-694)，和来自霍奇金淋巴瘤的霍奇金和李-斯(HRS)细胞(Chiu et al.(2007),Blood 109:729-739；Novak et al.(2004),Blood 104:2247-2253)已经显示表达BCMA。加入BAFF和/或APRIL进一步显示为这些恶性细胞提供存活信号，尽管并不清楚BCMA主要负责该效果。
因为不同B细胞亚群在不同B细胞相关病症中暗示，所以存在需要这样的药剂，该药剂特异性靶向一种或多种B细胞亚群。BCMA在一些B细胞的表面上的表达提供标记，通过该标记这些细胞可被特异性靶向。为了利用BCMA作为一种或多种B细胞亚群的标记，需要这样的药剂，该药剂特异性结合BCMA，并且需要测定B细胞亚群通过这些BCMA-特异性药剂而结合。本发明提供特异性结合BCMA的抗体。本发明的抗体可用于靶向下列B细胞亚群中的一种或多种：浆细胞、记忆B细胞和幼稚B细胞。
本发明包括以下内容：
项1.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含选自蛋白序列的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR，所述蛋白序列选自由SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:7构成的组；
项2.项1所述的抗体，其中所述抗体包含选自蛋白序列的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR，所述蛋白序列选自由SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:7构成的组；
项3.项1所述的抗体，其中所述抗体包含蛋白序列的CDR1、CDR2或CDR3的CDR，所述蛋白序列选自由SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:7构成的组；
项4.项1所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少 一种CDR来自SEQ ID NO:5，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:6的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:6的氨基酸54-60一致的CDR2区、或和SEQ ID NO:6的氨基酸93-101一致的CDR3区中的至少一种；
项5.项1所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO:5并且所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO:6；
项6.一种分离的抗体，其结合和项5的抗体相同的抗原表位；
项7.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含：
a.可变结构域，包含和选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:7的序列的CDR1、CDR2和CDR3一致的CDR1、CDR2和CDR3区；或
b.部分(a)的可变结构域的变体，其否则除了在所述CDR区中至多总共10个氨基酸取代以外和所述可变结构域一致；
项8.项7所述的抗体，其中所述序列是SEQ ID NO:5，并且所述抗体还包含：
c.可变结构域，包含和SEQ ID NO:6的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:6的氨基酸54-60一致的CDR2区、以及和SEQ ID NO:6的氨基酸93-101一致的CDR3区；或
d.部分(c)的可变结构域的变体，其否则除了在所述CDR区中至多总共10个氨基酸取代以外和所述可变结构域一致；
项9.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含选自蛋白序列的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR，所述蛋 白序列选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8构成的组；
项10.项9所述的抗体，其中所述抗体包含选自蛋白序列的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR，所述蛋白序列选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8构成的组；
项11.项10所述的抗体，其中所述抗体包含蛋白序列的CDR1、CDR2或CDR3的CDR，所述蛋白序列选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:8构成的组；
项12.项1-11中任一项所述的抗体，其中所述抗体是嵌合、人源化或单链抗体；
项13.一种杂交瘤，其产生项1-11中任一项所述的抗体；
项14.一种药物组合物，包含项1-11中任一项所述的抗体和药学上可接受的载体；
项15.一种多肽，其结合SEQ ID NO:9并且包含项1-11中任一项所述的抗体的抗原结合部分、Fab片段或F(ab’)2片段；
项16.一种杂交瘤，其产生项15所述的抗原结合部分、Fab片段或F(ab’)2片段；
项17.一种药物组合物，包含项15所述的抗原结合部分、Fab片段或F(ab’)2片段、以及药学上可接受的载体；
项18.一种减少浆细胞的方法，包括施用项1-11中任一项所述的抗体；
项19.一种治疗B细胞相关病患的方法，包括施用项1-11中任一项所述的抗体；
项20.项19所述的方法，其中所述B-细胞相关病患是浆细胞瘤,霍奇金氏淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,小无核裂细胞淋巴瘤,地方性伯基特氏淋巴瘤,扩散性伯基特氏淋巴瘤,边缘区淋巴瘤,结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤,结单核B细胞淋巴瘤,脾淋巴瘤,外套细胞淋巴瘤,大细胞淋巴瘤,弥漫性混合细胞淋巴瘤,免疫母细胞性淋巴结瘤,原发性纵隔B细胞淋巴 瘤,肺B细胞血管中心性淋巴瘤,小淋巴细胞淋巴瘤,不确定恶性肿瘤潜在的B细胞增殖,淋巴瘤样肉芽肿,移植后淋巴增生症,免疫调节紊乱,风湿性关节炎,重症肌无力,特发性血小板减少性紫癜,抗磷脂综合征,南美洲锥虫病,Graves病,韦格内氏肉芽肿症,聚动脉动脉炎,干燥综合征,慢性天疱疮,硬皮病,多发性硬化,抗磷脂综合征,ANCA相关性血管炎,古德帕斯彻氏病,川崎氏病,自身免疫性溶血性贫血,和急进性肾小球肾炎,重链疾病,原发性或免疫细胞相关性淀粉样变性或显著性不确定的单克隆丙种球蛋白病；
项21.项20所述的方法，其中所述B细胞相关病患是B细胞恶性肿瘤；
项22.项20所述的方法，其中所述B细胞相关病患是浆细胞恶性肿瘤；
项23.项22所述的方法，其中所述浆细胞恶性肿瘤是多发性骨髓瘤；
项24.项20所述的方法，其中所述B细胞相关病患是自家免疫性疾病；
项25.项24所述的方法，其中所述自家免疫性疾病是系统性红斑狼疮；
项26.项20所述的方法，其中所述B细胞相关病患是风湿性关节炎；
项27.项20所述的方法，其中所述B细胞相关病患是特发性血小板减少性紫癜、或重症肌无力、或自身免疫性溶血性贫血；
项28.项18所述的方法，还包括施用RITUXANTM；
项29.一种降低至少一种自身抗体的水平的方法，包括施用项1-11中任一项所述的抗体；
项30.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含可变结构域，所述可变结构域包含：和选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:7的序列的CDR1、CDR2和CDR3区总共至少95％一致的CDR1、CDR2和CDR3区；
31.项30所述的抗体，其中所述序列是SEQ ID NO:5，并且所述抗体还包含可变结构域，所述可变结构域包含：和SEQ ID NO:6的CDR1、CDR2和CDR3区总共至少95％一致的CDR1、CDR2和CDR3区。
附图简要说明
图1A、图1B和图1C示出抗-人BCMA mAbs在BCMA-转染的CHO细胞上的结合。生物素-缀合的抗-人BCMA mAbs的结合(使用抗生蛋白链菌素-PE可视化)通过流式细胞计量术在BCMA-CHO稳定细胞系(每个图中的顶行A)和对照非-转染的CHO细胞(每个图中的底行B)上测量。阴影区域表示细胞用同种型对照mAb染色。抗体C11D5.3、C12A3.2和C13F12.1示于图1A中。抗体A7D12.2和VICKY-1示于图1B中。抗体C4E2.2和335004示于图1C中。
图2A、图2B、图2C、图2D、图2E和图2F示出抗-BCMA结合B细胞亚群。人外周血液中的B细胞亚群通过流式细胞计量术评价与抗-BCMA mAbs的反应性。可视化如图1。阴影区域表示用同种型对照Ab染色。B细胞亚群是浆细胞(CD19+CD27高CD38高IgD-)(每个图中的A组),转换的记忆B细胞(CD19+CD27高CD38低IgD-)(每个图中的B组),未转换的记忆B细胞(CD19+CD27高CD38低IgD+)(每个图中的C组),双阴性记忆B细胞(CD19+CD27-CD38低IgD-)(每个图中的D组)和幼稚B细胞(CD19+CD27-IgD+)(每个图中的E组)。抗体C11D5.3示于图2A中。抗体C12A3.2示于图2B中，抗体C13F12.1示于图2C中。抗体A7D12.2示于图2D中。抗体VICKY-1示于图2E中。抗体C4E2.2示于图2F中
图3A、图3B、图3C和图3D示出抗-BCMA结合分离自健康和患SLE-个体的B细胞亚群。来自健康志愿者和SLE患者的人外周血液中的B细胞亚群通过流式细胞计量术评价与抗-BCMA mAbs C12A3.2和A7D12.2的反应性。B细胞亚群如图2中那样。可视化如图1。
图4示出分离自HSC/NSG小鼠的人CD45+脾细胞隔室内的人浆细胞的流式细胞染色。脾脏浆细胞分别用抗-BCMA抗体A7D12.2(左组；粗线)和C12A3.2(右组；粗线)或同种型对照小鼠IgG2b或IgG1Ab(两组中的细线)染色。
图5示出分离自用抗-BCMA抗体(chC12A3.2或chC13F12.1)或人IgG1对照处理的HSC/NSG小鼠的人CD45+脾细胞隔室内的浆细胞(PC)的流式细胞染色。小鼠每周两次腹腔注射抗-BCMA Ab或HIgG1对照，进行两周。**p<0.0001；*p＝0.0066。
图6示出分离自用抗-BCMA抗体(chC11D5.1或chA7D12.2)或人IgG1对照处理的HSC/NSG小鼠的人CD45+脾细胞隔室内的浆细胞(PC)的流式 细胞染色。小鼠每周两次腹腔注射抗-BCMA Ab或HIgG1对照，进行两周。表1.序列的简要描述
实施方案详述 
本发明提供结合BCMA及其某些抗原表位的抗体。在一些实施方案中，本发明的抗体结合B细胞的一种或多种亚群，例如浆细胞、记忆B细胞和幼稚B细胞。本发明还提供减少B细胞或B细胞亚类(包括浆细胞、记忆B细胞和幼稚B细胞)的方法。在一个实施方案中，本发明提供分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9并且结合浆细胞。在一个实施方案中，本发明提供分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9并且结合记忆B细胞。在另外的实施方案中，本发明提供分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9并且结合幼稚B细胞。
某些抗-BCMA mAbs，包括Legacy Biogen产生的克隆C4E2.2(hamster IgG)(6)；克隆VICKY-1(rat IgG1)(Alexis Biochemicals,Lausen,Switzerland,也由Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA以6D10销售)；以及克隆335004(rat IgG2a)(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN)，在本发明的范围外。
A.抗体
本发明提供特异性结合SEQ ID NO:9的抗体。本发明还提供结合B细胞或其亚类(包括浆细胞、记忆B细胞(包括转换的、未转换的和双阴性的)和/或幼稚B细胞)的表面的抗体。本文使用的术语“抗体”包括全长免疫球蛋白和结合相同抗原的抗体片段。抗体可以是例如单克隆、多克隆、嵌合、人源化或单链抗体。在一些实施方案中，抗体片段是Fab片段或F(ab’)2 片段，并且保留特异性结合SEQ ID NO:9的蛋白的能力。
部分地，本发明提供抗体A7D12.2,C11D5.3,C12A3.2和C13F12.1。这些中的每种是鼠单克隆抗体。A7D12.2具有鼠源“混杂”亚组重链、重链可变结构域序列(SEQ ID NO:1)、亚组I kappa轻链和轻链可变结构域序列(SEQ ID NO:2)。
C11D5.3具有亚组II(A)重链、重链可变结构域序列(SEQ ID NO:3)、鼠源亚组III kappa轻链和轻链可变结构域序列(选自SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12)。在一些实施方案中，C11D5.3的轻链可变结构域序列是SEQ ID NO:12。
C12A3.2具有亚组II(A)重链、重链可变结构域序列(SEQ ID NO:5)、鼠源亚组III kappa轻链和轻链可变结构域序列(SEQ ID NO:6)。
C13F12.1具有亚组II(A)重链、重链可变结构域序列(SEQ ID NO:7)、鼠源亚组III kappa轻链和轻链可变结构域序列(SEQ ID NO:8)。
制备特异于SEQ ID NO:9的蛋白的单链抗体的技术可以采用例如美国专利4,946,778中所述的那些。另外，所述方法可用于构建Fab表达库(例如参见，Huse et al.(1989)Science 246:1275-1281)，以允许快速和有效地识别单克隆Fab片段，该片段期望特异于BCMA蛋白或其衍生物、片段、类似物或同系物。人源化非人抗体的多种技术是本领域熟知的。例如参见，美国专利5,225,539,6,632,927或5,648,237，所有都通过引用并入。含有BCMA蛋白的个体遗传型的抗体片段可通过多种技术中的任一种来制备，包括但不限于：(i)通过抗体分子的胃蛋白酶消化产生的F(ab')2片段；(ii)通过还原F(ab')2片段的二硫键桥而产生的Fab片段；(iii)通过使用胃蛋白酶和还原剂处理抗体分子而产生的Fab片段；以及(iv)Fv片段。
另外，重组抗-BCMA抗体例如嵌合和人源化单克隆抗体(包含人和非人部分，可使用标准重组DNA技术来制备)在本发明的范围内。这种嵌合和人源化单克隆抗体可通过重组DNA技术来制备，例如，美国专利No.7,112,421；Better et al.(1988)Science 240:1041-1043；或Liu et ai.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:3439-3443中所述的方法。
本发明抗体中的一些是鼠源单克隆抗体A7D12.2,C11D5.3,C12A3.2和C13F12.1的嵌合形式。在一些实施方案中，A7D12.2的嵌合形式包含： 包含SEQ ID NO:13的重链和包含SEQ ID NO:14的轻链。在一些实施方案中，C11D5.3的嵌合形式包含：包含SEQ ID NO:15的重链和包含选自SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:17、优选SEQ ID NO:17的序列的轻链。在一些实施方案中，C12A3.2的嵌合形式包含：包含SEQ ID NO:18的重链和包含SEQ ID NO:19的轻链。在一些实施方案中，C13F12.1的嵌合形式包含：包含SEQ ID NO:20的重链和包含SEQ ID NO:21的轻链。
本发明抗体中的一些是鼠源单克隆抗体A7D12.2,C11D5.3,C12A3.2和C13F12.1的人源化形式。在一些实施方案中，C11D5.3的人源化形式包含：轻链可变结构域，包含和选自SEQ ID NO 22-24的序列至少80％,至少85％,至少90％,至少95％或100％一致的序列；重链可变结构域序列，包含和选自SEQ ID NO 25-29的序列至少80％,至少85％,至少90％,至少95％或100％一致的序列。在一些实施方案中，C12A3.2的人源化形式包含：轻链可变结构域，包含和选自SEQ ID NO 30-33的序列至少80％,至少85％,至少90％,至少95％或100％一致的序列；重链可变结构域序列，包含和选自SEQ ID NO 34-38的序列至少80％,至少85％,至少90％,至少95％或100％一致的序列。在一些实施方案中，C13F12.1的人源化形式包含：轻链可变结构域，包含和选自SEQ ID NO 39-42的序列至少80％,至少85％,至少90％,至少95％或100％一致的序列；重链可变结构域序列，包含和选自SEQ ID NO 43-47的序列至少80％,至少85％,至少90％,至少95％或100％一致的序列。
B.抗体可变结构域序列
本发明的抗体可包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:7的重链可变结构域序列。重链可变结构域序列可基本上由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:7构成。
本发明的抗体可包含SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12的轻链可变结构域序列。轻链可变结构域序列可基本上由SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12构成。
本发明还提供可变结构域序列，包含和选自SEQ ID NO:1,SEQ ID  NO:3,SEQ ID NO:5以及和SEQ ID NO:7的序列至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致的序列。本发明还提供可变结构域序列，包含和选自SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:11以及和SEQ ID NO:12的序列至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致的序列。本发明还提供抗体，包含：和SEQ ID NO:1至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致的重链可变结构域序列；以及和SEQ ID NO:2至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致的轻链可变结构域序列。本发明包括抗体，包含：和SEQ ID NO:3至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致的重链可变结构域序列；以及和SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致的轻链可变结构域序列。本发明包括抗体，包含：和SEQ ID NO:5至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致的重链可变结构域序列；以及和SEQ ID NO:6至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致的轻链可变结构域序列。本发明包括抗体，包含：和SEQ ID NO:7至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致的重链可变结构域序列；以及和SEQ ID NO:8至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致的轻链可变结构域序列。
本发明还提供具有特定互补决定区(CDR)的抗体。表2定义了SEQ ID NO:1至8,11和12的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸坐标。
表2.CDR氨基酸坐标
CDR使用Kabat定义(Johnson and Wu(2000),Nucleic Acids Res  28:214-218)来表示。如本文使用的，“对应CDR”表示可变结构域氨基酸序列内在大部分类似位置处的CDR。
本发明抗体的重链可变结构域可包含CDR，使得CDR中的一种、两种或三种一致于SEQ ID NO:1的对应CDR；一致于SEQ ID NO:3的对应CDR；一致于SEQ ID NO:5的对应CDR；或一致于SEQ ID NO:7的对应CDR。本发明抗体的轻链可变结构域可包含CDR，使得CDR中的一种、两种或三种一致于SEQ ID NO:2的对应CDR；一致于SEQ ID NO:4的对应CDR；一致于SEQ ID NO:6的对应CDR；一致于SEQ ID NO:8的对应CDR；一致于SEQ ID NO:11的对应CDR；或一致于SEQ ID NO:12对应CDR。
重链可变结构域可包含和SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:7中的一种的对应CDR中的各种一致的CDR，除了在所述CDR区中进行一个或多个氨基酸取代。在某些实施方案中，重链可变结构域的CDR相对于SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:7可至多具有总共12个氨基酸取代。在其他实施方案中，本发明抗体的重链可变结构域CDR相对于SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:7可至多具有10个、至多8个、至多5个或至多3个取代。在一些实施方案中，本发明抗体的重链可变结构域CDR和SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:7的重链可变结构域CDR至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致。
在一些实施方案中，SEQ ID NO:7的CDR2被SEQ ID NO:46的CDR2(即，氨基酸50-66)取代。例如，本发明抗体的重链可变结构域可包含SEQ ID NO:7的CDR1和CDR3与SEQ ID NO:46的CDR2。本发明抗体的重链可变结构域还可包含与SEQ ID NO:7的CDR1和CDR3和SEQ ID NO:46的CDR2总共至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致的CDR1、CDR2和CDR3区。
轻链可变结构域可包含和SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12中的一种的对应CDR一致的CDR，除了在所述CDR区中进行一个或多个氨基酸取代。在某些实施方案中，本发明抗体包含和SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12中的一种的对应CDR一致的CDR，除了在所述CDR区中进行至多12个、至多10个、至多8个、至多5个或至多3个氨基酸取代。在一些实施方案中，本发明抗体的轻链可变结构域CDR和SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12的轻链可变结构域CDR至少80％,至少85％,至少90％或至少95％一致。
在一些实施方案中，CDR区中的取代是保守取代。
C.抗原表位；抗体结合特异性
本发明还提供结合特定抗原表位的抗体。如实施例4中所述，基于交叉阻断试验来确定一对抗体是否结合相同抗原表位。表3中定义了七种抗体的交叉阻断性能。为了该公开的目的，根据实施例4中所述的工序，如果每种抗体使另一种和BCMA的结合降低(即它们互相交叉阻断)至少90％，两种抗体被认为结合相同抗原表位。类似地，未如实施例4中所述使彼此结合降低至少90％的抗体被认为结合独特的抗原表位。具有某些可变结构域的抗体的交叉阻断性能列于表3，结合独特的抗原表位(如上所定义)的抗体对用“d”标注。
表3.交叉阻断性能
本发明还包括结合与抗体A7D12.2,C11D5.3,C12A3.2或C13F12.1相同抗原表位的抗体。本发明还提供具有匹配A7D12.2,C11D5.3,C12A3.2或C13F12.1的性能的交叉阻断性能的抗体。例如，依据上面提供的定义， 具有和C11D5.3相同性能的抗体结合与C12A3.2和C13F12.1相比相同的抗原表位，但是结合与A7D12.2,335004,C4E2和Vicky-1相比独特的抗原表位。在一些实施方案中，本发明抗体使A7D12.2,C11D5.3,C12A3.2或C13F12.1中的一种或多种与SEQ ID NO:9蛋白的结合互相交叉阻断至少80％,85％,90％或95％。交叉阻断的程度根据实施例4中所述的工序来测量。
在一些实施方案中，本发明抗体和抗体片段结合BCMA的胞外结构域。在特定实施方案中，抗体结合SEQ ID NO:9的氨基酸1-52,1-51,1-41或8-41。
本发明还提供结合一种或多种特定类型细胞的抗-BCMA抗体。本发明抗体和抗体片段可结合下列中的一种或多种：浆细胞,记忆B细胞,幼稚B细胞,表达BCMA(SEQ ID NO:9)的细胞,与其类似的蛋白,其胞外结构域,或与其胞外结构域类似的多肽。
D.方法
本发明提供减少各种类型的细胞的方法。该方法包括施用本发明的上述抗体。可通过本发明的方法减少的细胞类型包括但不限于浆细胞,幼稚B细胞,记忆B细胞(包括转换的,未转换的和双阴性),衍生自B细胞的淋巴瘤细胞,和表达BCMA的细胞,与其类似的蛋白,其胞外结构域,或与其胞外结构域类似的多肽。细胞可在前述类别的多于一种中。至于抗体-介导的细胞减少方法的例子，参见"Depletion of B Cells In Vivo by a Chimeric Mouse Human Monoclonal Antibody to CD20”,Mitchell E.Reff,Blood,vol.83,pp.435-445,Jan.15,1994。
在一些实施方案中，使用本发明抗体的处理使一种或多种上面列出的细胞类型的数量减少至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少60％,至少70％,至少75％,至少80％,和至少85％,至少90％或至少95％。在一些实施方案中，使用本发明抗体的处理使浆细胞的数量减少至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,50％,至少60％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％或至少95％。在一些实施方案中，使用本发明抗体的处理使转换的记忆B细胞的数量减 少至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％或至少60％。在一些实施方案中，使用本发明抗体的处理使未转换的记忆B细胞的数量减少至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％或至少60％。在一些实施方案中，使用本发明抗体的处理使双阴性记忆B细胞的数量减少至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％或至少60％。在一些实施方案中，使用本发明抗体的处理使幼稚B细胞的数量减少至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％或至少60％。
本发明还提供降低血清免疫球蛋白水平的方法，包括施用本发明抗体。在一些实施方案中，这种方法降低血清IgM水平。在特定实施方案中，使用本发明抗体的处理使血清IgM水平降低至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％或至少65％。在一些实施方案中，这种方法降低血清IgG水平。在一些实施方案中，这种方法降低IgG2和IgG3中的一种或两种的水平。在一些实施方案中，这种方法使IgG2水平降低至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少50％,至少60％,至少65％或至少70％。在一些实施方案中，这种方法使IgG3水平降低至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少50％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％或至少80％。在一些实施方案中，这种方法降低IgG2,IgG3和IgM水平。
本发明还提供降低至少一种自身抗体水平的方法，包括施用本发明抗体。在一些实施方案中，这种方法使一种或多种自身抗体水平降低至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少60％,至少70％,至少75％,至少80％,和至少85％,至少90％或至少95％。
在甚至进一步方面，本发明提供治疗或预防或延迟B细胞介导的病患的方法。该方法包括向期望这种治疗或预防或延迟的受试者施用一定量的本发明抗体，该量足以在受试者中治疗、预防或延迟生瘤或免疫调节病症。在一些实施方案中，受试者是人。在其他实施方案中，受试者是非人哺乳动物。在一些实施方案中，本发明抗体的施用在受试者中阻断BCMA-介导的信号传导，其可导致细胞死亡、抑制、减少或细胞增殖停止中的一种或多种。
在一些实施方案中，本发明抗体或抗体片段使用BCMA来"靶向”B细胞淋巴瘤。实质上，这种靶向可如下概括：特异于B细胞的BCMA表面抗原的本发明抗体或抗体片段例如注射到受试者中，并且特异性结合正常和恶性B细胞的BCMA细胞表面抗原(表面上地)；这种结合导致赘生物B细胞的破坏和/或减少。另外，具有破坏癌细胞和/或肿瘤的潜力的化学药剂或放射性标记可缀合本发明抗体或抗体片段，使得药剂特异性"递送”至靶向的B细胞例如赘生物B细胞。在一些实施方案中，本发明的方法包括施用未缀合化学药剂或放射性标记的抗体或抗体片段。在一些实施方案中，本发明的方法包括施用未缀合细胞毒素剂的抗体或抗体片段。
B细胞相关病患包括但不限于涉及不合适的B细胞活性和B细胞淋巴瘤的自家免疫性疾病。B细胞淋巴瘤包括但不限于多发性骨髓瘤,浆细胞瘤,霍奇金氏淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,小无核裂细胞淋巴瘤,地方性伯基特氏淋巴瘤,扩散性伯基特氏淋巴瘤,边缘区淋巴瘤,结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤,结单核B细胞淋巴瘤,脾淋巴瘤,外套细胞淋巴瘤,大细胞淋巴瘤,弥漫性混合细胞淋巴瘤,免疫母细胞性淋巴结瘤,原发性纵隔B细胞淋巴瘤,肺B细胞血管中心性淋巴瘤,和小淋巴细胞淋巴瘤。本发明抗体或抗体片段还可用于治疗其中癌细胞表达BCMA的癌症。B细胞相关病患另外包括不确定恶性肿瘤潜在的B细胞增殖，例如淋巴瘤样肉芽肿和移植后淋巴增生症。
使用本发明抗体或抗体片段诊断、治疗、预防或延迟的病症可另外是免疫调节紊乱。这些紊乱包括本质上是自身免疫性的那些，例如，系统性红斑狼疮,风湿性关节炎,重症肌无力,自身免疫性溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜,抗磷脂综合征,南美洲锥虫病,Graves病,韦格内氏肉芽肿症,聚动脉动脉炎,干燥综合征,慢性天疱疮,硬皮病,多发性硬化,抗磷脂综合征,ANCA相关性血管炎,古德帕斯彻氏病,川崎氏病,和急进性肾小球肾炎。本发明抗体或抗体片段还可在浆细胞病患中具有应用，例如重链疾病,原发性或免疫细胞相关性淀粉样变性和显著性不确定的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
使用本发明抗体或抗体片段的组合物和治疗方法可用于和不期望的BCMA-表达细胞增殖相关的任何病症。
本发明抗体哈可联合美国专利5,736,137的抗体C2B8(也称为RITUXANTM)来施用。在一些实施方案中，这种联合施用减少或抑制多种B细胞亚型的增殖。
本发明还提供使用本发明抗体来检测B细胞显型，例如测定B细胞或B细胞亚型表面上的标记的存在、不存在或量。例如，本发明抗体可用于测量和幼稚B细胞,记忆B细胞,IgD+记忆B细胞,IgD-记忆B细胞或双阴性记忆B细胞的表面上的SLE或另外B细胞-相关病症有关的标记的存在。
E.药物组合物 
本发明抗体可加入适于施用的药物组合物中。这些组合物典型地包含抗体和药学上可接受的载体。如本文使用的，"药学上可接受的载体"旨在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、稀释剂等。合适的载体描述于最新版本的Remington's Pharmaceutical Sciences，其是本领域的标准参考书，通过引入并入本文。优选载体或稀释剂的优选例子包括但不限于水、盐水、finger's溶液、葡萄糖溶液、和5％人血清白蛋白。还可以使用脂质体和非水性赋形剂例如不挥发性油。使用这些介质和药剂用于药物活性物质是本领域熟知的。除非任何常规介质或药剂和抗体不相容，否则涵盖其用在组合物中。附加活性化合物也可加入组合物中。
包含本发明抗体的药物组合物被配制以相容其期望的施用途径。施用途径的例子包括胃肠外，例如静脉内,皮内,皮下和直肠施用。用于胃肠外、皮内或皮下施加的溶液或混悬液可包括下列组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂例如苄醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节紧张性的药剂例如氯化钠或葡萄糖。pH可以使用酸或碱来调节，例如盐酸或氢氧化钠。胃肠外制剂可包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适于可注射应用的药物组合物包括用于无菌可注射溶液或分散体的临时制剂的无菌水溶液(其中水溶性)或分散体和无菌粉末。对于静脉内施 用，合适的载体包括生理盐水,抑菌水,聚氧乙烯蓖麻油(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。在所有情况中，组合物必须是无菌的，并且应该是存在容易可注射的程度上的流体。其必须在生产和储存条件是稳定的，并且必须抑制针对微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如通过下列方式保持合适的流动性：使用包衣材料例如卵磷脂；在分散的情况下保持要求的粒径；以及使用表面活性剂。通过各种抗细菌和抗真菌剂来抑制微生物的作用，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇,苯酚,抗坏血酸,硫柳汞等。在多种情况下，优选包括等渗剂例如，糖、多元醇(例如甘露醇、山梨糖醇和氯化钠)在组合物中。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铅和明胶，可实现可注射的组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可通过下列方式来制备：以需要的量将本发明抗体加入到合适的溶剂中，如果需要具有上述成分的一种或多种的组合，然后过滤灭菌。通常，分散体通过下列方式来制备：将抗体加入无菌媒介物中，所述媒介物含有碱性分散介质和上述要求的其他成分。在制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生抗体和任何另外期望的成分(来自其之前无菌过滤的溶液)的粉末。
在一个实施方案中，抗体和载体一起制备，所述载体将保护化合物避免从体内快速消除，例如控释制剂包括移植和微囊递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容性的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、多正酯类和聚乳酸。制备这些制剂的方法是本领域技术人员明白的。材料也可购自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc。脂质体混悬液(包括使感染的具有单克隆抗体的细胞靶向病毒抗原的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。另外，本发明抗体或抗体片段可用于使脂质体混悬液靶向特定抗体结合的B细胞或其亚类。这些可跟进本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利No.4,522,811中所述。
胃肠外组合物可配制为剂量单元形式以便于施用和剂量的均匀性。本文使用的剂量单元形式是指物理分散单元，其适合作为待治疗的受试者的单一剂量；各单元含有预定量的抗体，其被计算以结合要求的药物载体来 产生期望的治疗效果。本发明的剂量单元形式的说明由活性化合物的独特特性和待实现的特定治疗效果来指示并直接取决于它们。
包含本发明的抗体的药物组合物可连同施用说明书一起包括在容器、包装或分散器中。
示例性实施方案列表：
1.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9并且结合记忆B细胞。
2.实施方案1所述的抗体，其中所述抗体还结合浆细胞。
3.实施方案1所述的抗体，其中所述抗体还结合幼稚B细胞。
4.实施方案1所述的抗体，其中所述抗体还结合幼稚B细胞和浆细胞。
5.一种减少幼稚B细胞,记忆B细胞和浆细胞的方法，包括施用抗体，该抗体结合SEQ ID NO:9并且结合幼稚B细胞、记忆B细胞和浆细胞。
6.一种减少记忆B细胞的方法，包括施用抗体，该抗体结合SEQ ID NO:9并且结合记忆B细胞。
7.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9并且结合幼稚B细胞。
8.实施方案7所述的抗体，其中该抗体结合浆细胞。
9.一种减少幼稚B细胞的方法，包括施用抗体，该抗体结合SEQ ID NO:9并且结合幼稚B细胞。
10.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含选自蛋白序列的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR，所述蛋白序列选自由SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:7构成的组。
11.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自蛋白序列的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR，所述蛋白序列选自由SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:7构成的组。
12.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含蛋白序列的CDR1、CDR2和CDR3的CDR，所述蛋白序列选自由SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:7构成的组。
13.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:1，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:2的氨基酸24-34一致的CDR1区、和SEQ ID NO:2的氨基酸50-56一致的CDR2区、或和SEQ ID NO:2的氨基酸89-97一致的CDR3区中的至少一种。
14.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:3，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:12的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:12的氨基酸54-60一致的CDR2区、或和SEQ ID NO:12的氨基酸93-101一致的CDR3区中的至少一种。
15.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:5，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:6的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:6的氨基酸54-60一致的CDR2区、或和SEQ ID NO:6的氨基酸93-101一致的CDR3区中的至少一种。
16.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:7，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:8的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:8的氨基酸54-60一致的CDR2区、或和SEQ ID NO:8的氨基酸93-101一致的CDR3区中的至少一种。
17.实施方案10所述的抗体，其中重链可变结构域包含SEQ ID NO:1并且轻链可变结构域包含SEQ ID NO:2。
18.实施方案10所述的抗体，其中重链可变结构域包含SEQ ID NO:3并且轻链可变结构域包含SEQ ID NO:12。
19.实施方案10所述的抗体，其中重链可变结构域包含SEQ ID NO:5并且轻链可变结构域包含SEQ ID NO:6。
20.实施方案10所述的抗体，其中重链可变结构域包含SEQ ID NO:7并且轻链可变结构域包含SEQ ID NO:8。
21.一种分离的抗体，其结合和实施方案17所述的抗体相同的抗原表位。
22.一种分离的抗体，其结合和实施方案18-20中任一项所述的抗体相同的抗原表位。
23.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含：
a.可变结构域，包含和选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:7的序列的CDR1、CDR2和CDR3一致的CDR1、CDR2和CDR3区；或
b.部分(a)的可变结构域的变体，其否则除了在所述CDR区中至多总共10个氨基酸取代以外和所述可变结构域一致。
24.实施方案23所述的抗体，其中序列是SEQ ID NO:1，并且抗体还包含：
c.可变结构域，包含和SEQ ID NO:2的氨基酸24-34一致的CDR1区、和SEQ ID NO:2的氨基酸50-56一致的CDR2区、以及和SEQ ID NO:2的氨基酸89-97一致的CDR3区；或
d.部分(c)的可变结构域的变体，其否则除了在所述CDR区中至多总共10个氨基酸取代以外和所述可变结构域一致。
25.实施方案23所述的抗体，其中序列是SEQ ID NO:3，并且抗体还包含：
c.可变结构域，包含和SEQ ID NO:12的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:12的氨基酸54-60一致的CDR2区、以及和SEQ ID NO:12的氨基酸93-101一致的CDR3区；或
d.部分(c)的可变结构域的变体，其否则除了在所述CDR区中至多总共10个氨基酸取代以外和所述可变结构域一致。
26.实施方案23所述的抗体，其中序列是SEQ ID NO:5，并且抗体还包含：
c.可变结构域，包含和SEQ ID NO:6的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:6的氨基酸54-60一致的CDR2区、以及和SEQ ID NO:6的氨基酸93-101一致的CDR3区；或
d.部分(c)的可变结构域的变体，其否则除了在所述CDR区中至多总共10个氨基酸取代以外和所述可变结构域一致。
27.实施方案23所述的抗体，其中序列是SEQ ID NO:7，并且抗体还包含：
c.可变结构域，包含和SEQ ID NO:8的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:8的氨基酸54-60一致的CDR2区、以及和SEQ ID NO:8的氨基酸93-101一致的CDR3区；或
d.部分(c)的可变结构域的变体，其否则除了在所述CDR区中至多总共10个氨基酸取代以外和所述可变结构域一致
28.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含选自蛋白序列的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR，所述蛋白序列选自由SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:8；SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12构成的组。
29.实施方案28所述的抗体，其中所述抗体包含选自蛋白序列的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR，所述蛋白序列选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8构成的组。
30.实施方案28所述的抗体，其中所述抗体包含蛋白序列的CDR1、CDR2和CDR3的CDR，所述蛋白序列选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:8构成的组。
31.实施方案1-4,7,8,10-21或23-30中任一项所述的抗体，其中所述是嵌合,人源化或单链抗体。
32.一种杂交瘤，其产生实施方案1-4,7,8,10-21或23-30中任一项所述的抗体。
33.一种药物组合物，包含实施方案1-4,7,8,10-21或23-30中任一项所述的抗体和药学上可接受的载体。
34.一种多肽，其结合SEQ ID NO:9并且包含实施方案1-4,7,8,10-21或23-30中任一项所述的抗体的抗原结合部分,Fab片段或F(ab’)2片段。
35.一种杂交瘤，其产生实施方案33的抗原结合部分,Fab片段或F(ab’)2片段。
36.一种药物组合物，包含实施方案33的抗原结合部分,Fab片段或F(ab’)2片段和药学上可接受的载体。
37.一种减少浆细胞的方法，包括施用实施方案1-4,8或10-31中任一项所述的抗体。
38.一种治疗B细胞相关病患的方法，包括施用实施方案1-4,8或10-31中任一项所述的抗体。
39.实施方案38所述的方法，其中B细胞相关病患是浆细胞瘤,霍奇金氏淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,小无核裂细胞淋巴瘤,地方性伯基特氏淋巴瘤,扩散性伯基特氏淋巴瘤,边缘区淋巴瘤,结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤,结单核B细胞淋巴瘤,脾淋巴瘤,外套细胞淋巴瘤,大细胞淋巴瘤,弥漫性混合细胞淋巴瘤,免疫母细胞性淋巴结瘤,原发性纵隔B细胞淋巴瘤,肺B细胞血管中心性淋巴瘤,小淋巴细胞淋巴瘤,不确定恶性肿瘤潜在的B细胞增殖,淋巴瘤样肉芽肿,移植后淋巴增生症,免疫调节紊乱,风湿性关节炎,重症肌无力,特发性血小板减少性紫癜,抗磷脂综合征,南美洲锥 虫病,Graves病,韦格内氏肉芽肿症,聚动脉动脉炎,干燥综合征,慢性天疱疮,硬皮病,多发性硬化,抗磷脂综合征,ANCA相关性血管炎,古德帕斯彻氏病,川崎氏病,自身免疫性溶血性贫血,和急进性肾小球肾炎,重链疾病,原发性或免疫细胞相关性淀粉样变性,或显著性不确定的单克隆丙种球蛋白病。
40.实施方案38所述的方法，其中B细胞相关病患是B细胞恶性肿瘤。
41.实施方案38所述的方法，其中B细胞相关病患是浆细胞恶性肿瘤。
42.实施方案41所述的方法，其中浆细胞恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
43.实施方案38所述的方法，其中B细胞相关病患是自家免疫性疾病。
44.实施方案43所述的方法，其中自家免疫性疾病是系统性红斑狼疮。
45.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:1，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:2的氨基酸24-34一致的CDR1区、和SEQ ID NO:2的氨基酸50-56一致的CDR2区、或和SEQ ID NO:2的氨基酸89-97一致的CDR3区中的至少两种。
46.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:1，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:2的氨基酸24-34一致的CDR1区、和SEQ ID NO:2的氨基酸50-56一致的CDR2区、以及和SEQ ID NO:2的氨基酸89-97一致的CDR3区。
47.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:3，并且所述抗体还包含可变结构域，所述 变结构域包含：和SEQ ID NO:12的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:12的氨基酸54-60一致的CDR2区、或和SEQ ID NO:12的氨基酸93-101一致的CDR3区中的至少两种。
48.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:3，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:12的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:12的氨基酸54-60一致的CDR2区、以及和SEQ ID NO:12的氨基酸93-101一致的CDR3区。
49.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:5，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:6的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:6的氨基酸54-60一致的CDR2区、或和SEQ ID NO:6的氨基酸93-101一致的CDR3区中的至少两种。
50.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:5，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:6的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:6的氨基酸54-60一致的CDR2区、以及和SEQ ID NO:6的氨基酸93-101一致的CDR3区。
51.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:7，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:8的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ  ID NO:8的氨基酸54-60一致的CDR2区、或和SEQ ID NO:8的氨基酸93-101一致的CDR3区中的至少两种。
52.实施方案10所述的抗体，其中选自CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR来自SEQ ID NO:7，并且所述抗体还包含可变结构域，所述变结构域包含：和SEQ ID NO:8的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:8的氨基酸54-60一致的CDR2区、以及和SEQ ID NO:8的氨基酸93-101一致的CDR3区。
53.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:1的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及选自SEQ ID No:2的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR。
54.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:13的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及选自SEQ ID No:12的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR。
55.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:5的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及选自SEQ ID No:6的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR。
56.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:7的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及选自SEQ ID No:8的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR。
57.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:1的CDR1、CDR2和CDR3的CDR以及选自SEQ ID No:2的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR。
58.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:3的CDR1、CDR2或CDR3的CDR以及选自SEQ ID No:12的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR。
59.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:5的CDR1、CDR2或CDR3的CDR以及选自SEQ ID No:6的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR。
60.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:7的CDR1、CDR2或CDR3的CDR以及选自SEQ ID No:8的CDR1、CDR2或CDR3中的至少一种CDR。
61.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:1的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及选自SEQ ID No:2的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR。
62.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:3的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及选自SEQ ID No:12的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR。
63.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:5的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及选自SEQ ID No:6的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR。
64.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:7的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及选自SEQ ID No:8的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR。
65.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:1的CDR1、CDR2和CDR3的CDR以及选自SEQ ID No:2的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR。
66.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:3的CDR1、CDR2或CDR3的CDR以及选自SEQ ID No:12的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR。
67.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:5的CDR1、CDR2或CDR3的CDR以及选自SEQ ID No:6的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR。
68.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:7的CDR1、CDR2或CDR3的CDR以及选自SEQ ID No:8的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR。
69.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:1的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及为SEQ ID No:2的CDR1、CDR2或CDR3的CDR。
70.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:3的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及为SEQ ID No:12的CDR1、CDR2或CDR3的CDR。
71.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:5的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及为SEQ ID No:6的CDR1、CDR2或CDR3的CDR。
72.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含选自SEQ ID NO:7的CDR1、CDR2或CDR3中的至少两种CDR以及为SEQ ID No:8的CDR1、CDR2或CDR3的CDR。
73.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:1的CDR1、CDR2和CDR3的CDR以及为SEQ ID No:2的CDR1、CDR2或CDR3的CDR。
74.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:3的CDR1、CDR2或CDR3的CDR以及为SEQ ID No:12的CDR1、CDR2或CDR3的CDR。
75.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:5的CDR1、CDR2或CDR3的CDR以及为SEQ ID No:6的CDR1、CDR2或CDR3的CDR。
76.实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含为SEQ ID NO:7的CDR1、CDR2或CDR3的CDR以及为SEQ ID No:8的CDR1、CDR2或CDR3的CDR。
77.一种分离的抗体，其使实施方案17所述的抗体互相交叉阻断至少80％。
78.一种分离的抗体，其使实施方案18-20中至少一项所述的抗体互相交叉阻断至少80％。
79.一种分离的抗体，其结合与实施方案18所述的抗体相同的抗原表位。
80.一种分离的抗体，其结合与实施方案19所述的抗体相同的抗原表位。
81.一种分离的抗体，其结合与实施方案20所述的抗体相同的抗原表位。
82.一种降低至少一种自身抗体的水平的方法，包括施用实施方案1-4,8和10-31中任一项所述的抗体。
83.一种降低血清IgM水平的方法，包括施用实施方案1-4,8和10-31中任一项所述的抗体。
84.一种降低血清IgG水平的方法，包括施用实施方案1-4,8和10-31中任一项所述的抗体。
85.一种降低血清IgG2水平的方法，包括施用实施方案1-4,8和10-31中任一项所述的抗体。
86.一种降低血清IgG3水平的方法，包括施用实施方案1-4,8和10-31中任一项所述的抗体。
87.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含可变结构域，所述可变结构域包含：和选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:7的序列的CDR1、CDR2和CDR3区总共至少95％一致的CDR1、CDR2和CDR3区。
88.实施方案87所述的抗体，其中序列是SEQ ID NO:1，并且所述抗体还包含可变结构域，所述可变结构域包含：和SEQ ID NO:2的CDR1、CDR2和CDR3区总共至少95％一致的CDR1、CDR2和CDR3区。
89.实施方案87所述的抗体，其中序列是SEQ ID NO:3，并且所述抗体还包含可变结构域，所述可变结构域包含：和SEQ ID NO:12的CDR1、CDR2和CDR3区总共至少95％一致的CDR1、CDR2和CDR3区。
90.实施方案87所述的抗体，其中序列是SEQ ID NO:5，并且所述抗体还包含可变结构域，所述可变结构域包含：和SEQ ID NO:6的CDR1、CDR2和CDR3区总共至少95％一致的CDR1、CDR2和CDR3区。
91.实施方案87所述的抗体，其中序列是SEQ ID NO:7，并且所述抗体还包含可变结构域，所述可变结构域包含：和SEQ ID NO:8的CDR1、CDR2和CDR3区总共至少95％一致的CDR1、CDR2和CDR3区。
92.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含：轻链可变结构域，包含和选自SEQ ID NO 22-24的序列至少95％一致的序列；以及重链可变结构域序列，包含和选自SEQ ID NO 25-29的序列至少95％一致的序列。
93.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含：轻链可变结构域，包含和选自SEQ ID NO 30-33的序列至少95％一致的序列；以及重链可变结构域序列，包含和选自SEQ ID NO 34-38的序列至少95％一致的序列。
94.一种分离的抗体，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含：轻链可变结构域，包含和选自SEQ ID NO 39-42的序列至少95％一致的序列；以及重链可变结构域序列，包含和选自SEQ ID NO 43-47的序列至少95％一致的序列。
95.实施方案39所述的方法，其中B细胞相关病患是风湿性关节炎。
96.实施方案39所述的方法，其中B细胞相关病患是特发性血小板减少性紫癜、或重症肌无力、或自身免疫性溶血性贫血。
97.实施方案37所述的方法，还包括施用RITUXANTM。
98.实施方案38所述的方法，还包括施用RITUXANTM。
实施例1.抗-人BCMA单克隆抗体的产生和生物素缀合
抗-BCMA单克隆抗体(mAbs)通过下列方式来产生：使用在CFA中腹腔注射BCMA-Fc/KLH缀合物蛋白来免疫雌性RBF小鼠，然后在固定间隔使用IFA进行另外的免疫，不同之处在于最后的加强使用RIBI而不是IFA，在Harlow and Lane(1998),Using Antibodies:A Laboratory Manual:Portable Protocol No.I,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY所述的方法之后，在脾细胞融合至FL653骨髓瘤细胞系之前。简言之，在最后加强3天后从小鼠中分离的脾细胞洗涤两次，并且以7:1的比例和两次洗涤的对数期FL653骨髓瘤细胞混合。将细胞混合物分裂四种方式，微球化，并且在37℃PEG中孵育1min，在此期间细胞重新混悬，然后仔细加入10ml冰冷却的DMEM。在AAT杂交瘤生长选择培养基中，将细胞混合、微球化并且再次混悬。筛选细胞上清以通过ELISA和流式细胞计量术来评价BCMA-特异性反应性。将对于BCMA评为阳性和以ELISA格式对于Fc-特异性为阴性、对于BCMA-转染的细胞为阳性和对于模拟-转染的细胞为阴性的克隆进行扩增并亚克隆化。选择四种BCMA-特异性克隆用于进一步评价：C11D5.3(IgG1),C12A3.2(IgG1),C13F12.1(IgG1)和A7D12.2(IgG2b)。使用根据生产商的推荐书的试剂盒(Molecular Probes,Eugene,OR)，抗-BCMA mAbs生物素-缀合以用在下面描述的ELISA和FACS试验中。
实施例2.鼠源抗-人BCMA mAb可变区的克隆 
依照根据生产商的推荐方案，使用Qiagen RNeasy mini试剂盒来制备来自鼠源杂交瘤细胞的全细胞RNA。使用第一链的cDNA作为引物的随机六聚物，编码重链和轻链的可变区的cDNA从全细胞RNA通过RT-PCR来克隆。为了具有完整信号序列的鼠源免疫球蛋白可变结构域的PCR扩增，使用杂交多个鼠源免疫球蛋白基因家族信号序列的简并正向引物和特异于鼠源恒定结构域的5’端的单一反向引物的混合物。依照根据生产商的 推荐方案，使用Clontech Advantage 2 Polymerase mix来进行PCR。将PCR产物凝胶纯化，并且依照根据生产商的推荐方案使用它们TOPO克隆试剂盒亚克隆到Invitrogen’s pCR2.1TOPO载体。对来自多个独立亚克隆的插入物进行测序，以建立共有序列。推断的成熟免疫球蛋白N-末端和来自杂交瘤的埃德曼降解所确定的那些一致。使用来自Kabat数据库的共有免疫球蛋白可变结构域序列，基于BLAST分析分配至特定亚组(Johnson and Wu(2000),Nucleic Acids Res 28:214-218)。使用Kabat定义来表示CDR(Johnson and Wu(2000),Nucleic Acids Res 28:214-218)。
实施例3.抗-人BCMA mAbs的稳定BCMA-表达CHO细胞系的发育和评价
为了证实特异性结合BCMA，抗-BCMA mAbs在稳定BCMA-表达CHO细胞系上进行筛选。使用之前描述的方法(Brezinsky et al.(2003),J Immunol Methods 277:141-155)产生稳定BCMA-表达CHO细胞系。简言之，使用Fugene 6Transfection Reagent(Roche,Indianapolis,IN)，将约1500万二氢叶酸还原酶(DHFR)缺乏DG44中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用含有人BCMA基因的4μg PV90质粒DNA来转染。在转染后，将细胞在6-孔培养皿中进行培养。在转染后24小时，将生长培养基改变为alpha minus MEM(Gibco,Rockville,MD),10％透析血清(Hyclone,Logan,UT)和2mM L-谷氨酰胺(Gibco,Rockville,MD)，将细胞集合并且分到三个T-75组织培养基烧瓶中，并允许生长至融合。在转染后7天，将细胞再次集合并且分到五个T225组织培养基烧瓶中，并允许生长至融合。
在转染后14天，将细胞和C4E2.2 Ab(6)孵育，并且分类为BCMA+细胞。将这些细胞在培养基中生长，并且再次分类，其中阳性细胞分类到96-孔板中。将克隆扩增并且使用克隆C4E2.2评价用于BCMA表达。
将最高表达克隆用于评价新的抗-人BCMA mAbs，其中未转染的CHO细胞作为对照。简言之，将BCMA-CHO细胞用FACS缓冲液加5％正常小鼠血清预处理以阻断非特异性结合位点。将七种抗-BCMA mAbs—C11D5.3,C12A3.2,C13F12.1和A7D12.2以及市售抗-BCMA mAbs,C4E2.2(Legacy Biogen),VICKY-1(Alexis)和335004(R&D Systems,Inc.)—与同种型对照抗 体单独和细胞在冰上以1μg/ml孵育30分钟，并且洗涤。生物素-缀合的同种型对照Abs如下所示：小鼠IgG1,eBioscience cat.no.13-4714-85；小鼠IgG2a,eBioscience,cat.no.13-4732-85；仓鼠IgG1,BD Pharmingen cat.no.553970；大鼠IgG2a,eBioscience,cat.No.13-4321-82。为了使阳性染色可视化，抗生蛋白链菌素-PE(Molecular Probes,Eugene,OR)在冰上30分钟内加入细胞，此后将细胞洗涤，以0.8％多聚甲醛固定，并且在FACScalibur流式细胞仪(BDbiosciences,San Jose,CA)上运行，使用Flowjo软件(Treestar,Ashland,OR)进行分析。结果示于图1。
所有七种抗体显示BCMA-表达细胞的特异性识别。C11D5.3显示比对照mAb具有稍微高的和阴性细胞对照基础结合；其他六种抗体和阴性对照细胞的基础结合基本上类似于对照Ab。
实施例4.通过交叉阻断ELISA抗-BCMA mAb抗原表位的重叠的分析
然后将在实施例3中测试的七种抗-BCMA mAbs在交叉阻断测试中进行评价，以确定各抗体之间的是否存在抗原表位重叠。将Corning 96-孔平底板在4℃下在50mM pH 9.6碳酸氢钠溶液中的10μg/ml的小鼠抗-人Fc孵育过夜，洗涤，在37℃和2μg/ml人BCMA-Fc(SEQ ID NO:10)孵育1hr,再次洗涤，并且在37℃非特异性结合位点用阻断缓冲液(在PBS中的3％BSA)阻断30min。然后将三份孔分别和未缀合的抗-BCMA mAb克隆孵育，所述未缀合的抗-BCMA mAb克隆在阻断缓冲液中的浓度是在各单独试验中使用的单一生物素-缀合的抗-BCMA mAb的浓度的十倍。将在阻断缓冲液中的单一生物素-缀合的抗-BCMA mAb克隆以预定浓度加入所有孔中，以得到80％的最大信号(EC80)，并且在37℃孵育1hr，此后将孔洗涤，在37℃和抗生蛋白链菌素-HRP溶液孵育30min，洗涤，并且和底物TMB孵育以使阳性反应性可视化。酶反应性通过加入2N硫酸而停止，并且使用读板器在450nm处测定吸光度。
对于各种类的生物素-缀合的抗体，其中未缀合的和缀合的抗体相同(除了存在/不存在缀合的生物素)的对照读数被认为是背景水平，即，来自该对照的吸光度从该抗体的各试验中减去。在一些情况下，该背景的减去导致细微阴性值。尽管可能标记的抗体被不同于自身的未缀合的抗体稍微 更有效地阻断，但是这些细微阴性值也可能源自试验偏差。然后结果表示为在不存在竞争未缀合的抗体的条件下阳性对照值(即，生物素-缀合的抗体的背景调节的吸光度读数)的百分率。
如果它们分别使另外的结合(根据上述计算的分数)降低至小于阳性对照值的20％，抗体被认为结合相同抗原表位或非常紧密地重叠的抗原表位。如果它们并未满足该条件，它们被认为具有至少部分独特的抗原表位。表3示出抗体具有至少部分独特的抗原表位。
实施例5.结合人外周血液细胞的抗体的流式细胞分析
血液得自同意的健康志愿者，并且根据生产商的推荐，外周血液单核细胞(PBMC)经过离心通过Ficoll-Paque(GE Healthcare,UK)来富集。在使用之前将PBMC在PBS中广泛地洗涤。将细胞用含有5％正常小鼠血清的FACS缓冲液预处理，以阻断非特异性结合位点。使用针对特异性B细胞和浆细胞标记定向的下列荧光团-缀合的单克隆抗体：抗-CD19-PE-Cy5,抗-IgD-FITC,抗-CD27-APC,抗-CD38-PE-Cy7(BD Biosciences,San Jose,CA)。抗生蛋白链菌素-PE(Molecular Probes,Eugene,OR)用于使生物素-缀合的抗-BCMA mAb(10μg/ml)可视化。还如实施例3那样测量同种型对照mAb的结合。
没有抗-BCMA mAbs染色来自健康志愿者的幼稚B细胞(图2E)，尽管强度变化但是所有都染色浆细胞(图2A)。仅有克隆A7D12.2染色所有三种记忆B细胞亚群中的一定比例(图2B-D)。
实施例6.抗体结合健康和患SLE个体的B细胞的比较 
血液得自同意的健康志愿者和SLE患者，并且如实施例5那样进行处理。图3示出来自健康志愿者和代表性SLE患者的样品之间的比较。抗体A7D12.2结合来自健康志愿者和SLE患者的浆细胞(图3A)。在SLE样品但非健康样品中，A7D12.2抗体结合幼稚B细胞(图3E)。A7D12.2抗体结合记忆B细胞(图3B-D)，特别是双阴性记忆B细胞(图3D)，这在SLE样品中增强。
实施例7.制备嵌合抗-BCMA mAbs的细胞系的产生
将CHO-DG44-I(dhfr-缺陷胰岛素-非依赖性中国仓鼠卵巢细胞系)用于构建抗-BCMA野生型细胞系。在转染之前，将宿主细胞在具有核苷的CHO-S-SFM II培养基中进行培养。
嵌合抗体通过下列方式来制备：使用编码表4中列出的成熟重链和轻链序列的表达质粒来转染细胞。
表4.嵌合抗-BCMA抗体的成熟重链和轻链序列
使用阳离子脂质(Fugene HD)法，嵌合抗-BCMA表达质粒转染到CHO宿主细胞系DG44-I中。简言之，将1x106DG44-I细胞接种到6-孔板的两个孔的每个中，所述6-孔板的每孔含有3mL的CHO-S-SFMII培养基w/核苷。在室温下将4μg的质粒DNA(2μg重链,2μg轻链)稀释到200μL CHO-S-SFM II(Invitrogen)培养基中。16μL的Fugene HD(Roche)试剂允许复合DNA大约15分钟。将100μL的复合的DNA混合物加入含有细胞的各孔中。3天后，将转染的合并，并且转移至T-75烧瓶中，所述烧瓶含有20mL CHO-S-SFM II培养基w/o含有400μg/mL遗传霉素(Invitrogen)的核苷。监控细胞的生存能力以及相应地大规模化。随着细胞大规模化，它们适应生产培养基。克隆细胞系通过来自稳定群体的FACS分类个体细胞而获得。
用嵌合重链和轻链稳定转染的CHO-DG44-I细胞在CHOM39培养基中发酵，收获，并且将细胞离心除去。在通过蛋白A快速流柱之前，调节 透明的培养基的pH。将抗体用100mM柠檬酸钠缓冲液(pH 3.0，使用pH 8.9的10％(v/v)的2M甘氨酸中和至pH 7.0)洗脱，并且将回收的抗体溶液使用Superdex 200尺寸排阻色谱法在无内毒素的条件下缓冲液-交换至PBS(pH 7.2)。纯化的蛋白保持为-80℃。
实施例8.体外抗-BCMA-介导的杀死 
细胞和细胞培养基
将JJN-3人浆细胞瘤细胞(DSMZ ACC 541)在培养基中进行培养，所述培养基由40％Dulbecco's MEM,40％Iscove's MDM,20％FBS,100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素构成。将U266人浆细胞瘤细胞(ATCC TIB 196)在培养基中进行培养，所述培养基由RPMI 1640,15％FBS,20mM HEPES,100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素构成。所有细胞在37℃下在5％CO2气氛中进行培养。外周血液单核细胞通过密度梯度离心经过Ficoll–Paque PLUS(GE Healthcare,Uppsala,Sweden)分离自同意的普通健康供体。
体外抗体-依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)检测
检测稀释剂是RPMI 1640,1％BSA,20mM HEPES,100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素。人浆细胞瘤细胞系JJN-3和U266被洗涤并重新混悬到检测稀释剂中至0.4x 106细胞/mL。将50μL的各细胞混悬液一式三份接种到96-孔U底部微量滴定板。50μL的序列稀释的嵌合抗-BCMA抗体(chC12A3.2,chC13F12.1,chC11D5.3和chA7D12.2，如实施例7中所述)和对照人IgG1(HIgG1；Protos Immunoresearch,Burlingame,CA)加入含有细胞系的孔中，并且在37℃孵育30分钟。对于25:1的效应子:靶的比例，加入50μL的PBMC(500,000)，并且在在37℃下在5％CO2气氛中另外孵育4小时。将板以1200rpm离心5分钟，并且将100μL的上清转移至96-平-底微量滴定板。细胞裂解的水平通过下列方式来确定：测量从裂解的细胞中释放的乳酸脱氢酶(Cytotoxicity Detection Kit(LDH),#11 644 793 001 Roche)的量。根据生产商的说明书，将100μL的LDH kit反应混合物加入100μL的上清至多30分钟。在490nm处测量吸光度。对照包括 单独靶细胞(自发LDH释放)、在检测稀释剂中的单独靶细胞和2％Triton X-100(最大LDH释放)、具有和没有靶细胞的效应子细胞、以及人IgG1同种型对照。
结果
人BCMA+浆细胞瘤细胞系U266用于测试嵌合抗-BCMA抗体通过ADCC杀死的能力。人外周血液单核细胞(PBMC)用作效应子细胞。如表5中所示，嵌合mAbs C12A3.2和C13F12.1证实相对于HIgG1对照的标记的ADCC活性。嵌合克隆A7D12.2和C11D5.3也介导ADCC，尽管程度小于C12A3.2和C13F12.1。
表5.通过抗-人BCMA mAbs的U266细胞的ADCC
mAb克隆 1nM处的杀死％ ％最大杀死(mAb浓度,nM)
chC12A3.2 32 35(4)
chC13F12.1 20 20(0.4)
chA7D12.2 10 24(100)
chC11D5.3 18 ≥42(≥100)1
1最大杀死测定是不完全的
还使用第二BCMA+浆细胞瘤细胞系JJN-3作为靶细胞来进行ADCC检测。如表6中所示，嵌合C12A3.2,C13F12.1和A7D12.2也介导JJN-3细胞的ADCC。
表6.通过抗-人BCMA mAbs的JJN-3细胞的ADCC
mAb克隆 1nM处的杀死％ ％最大杀死(mAb浓度,nM)
chC12A3.2 5 14(100)
chC13F12.1 3 ≥14(≥100)1
chA7D12.2 20 37(100)
1最大杀死测定是不完全的
使用富集的人NK细胞作为效应子细胞并未导致chC12A3.2,chC13F12.1或chA7D12.2的杀死的改善。相反，通过NK的杀死百分率相对于PBMC降低，这表示在U266和JJN3作为靶细胞的ADCC检测中NK细胞不是chC12A3.2,chC13F12.1或chA7D12.2的效应子细胞(数据未显示)。chC12A3.2,chC13F12.1或chA7D12.2的非墨角藻糖基(afucosyl)变体的产生并未改善这些mAbs的活性(数据未显示)。
实施例9.体内抗-BCMA-介导的细胞减少
人源化(HSC/NSG)小鼠的建立
HSC/NSG小鼠提供体内测试特异于人蛋白靶的生物试剂的有用工具，因为它们的免疫系统由官能人细胞类型构成(Brehm et al.(2010),Clin Immunol[提前于印刷版发行前的电子版])。人源化小鼠如前所述产生(Pearson et al.(2008),Curr Protoc Immunol Chapter 15:Unit 15.21.PMID:18491294)。NOD/SCID/共同γ链-缺乏小鼠(NSG小鼠)购自Jackson Laboratories(Bar Harbor,ME)。小鼠在隔离笼中在无特异性病原体的条件下保持和饲养。饲养对建立并且监控雌性小鼠的怀孕和递送。2-6天龄的幼鼠用于产生人源化小鼠。将幼鼠稍微辐射，接受来自137Cs辐射器的1Gy(100rad)的剂量。将幼鼠立即眶内注射约50,000 CD34+CD3-人干细胞(HSC)(衍生自脐带血(All Cell LLC,购自StemCell Technologies Inc.,Vancouver,BC,Canada))，然后回到雌性小鼠。在21天将幼鼠断奶，并且 根据性别将同窝出生的小鼠关在笼中。在3月龄的小鼠开始通过面静脉流血到肝素处理的试管中，并且全血通过流式细胞计量术来分析人细胞的存在。简言之，100μl的全血用mAbs,抗-人CD45-FITC,抗-人CD3-PE,抗-人CD19-PerCp和抗-小鼠CD45-APC(BD Biosciences,San Jose,California)的混合物进行染色。如果小鼠在全血(10％或更多的是人CD3+，其余是人B细胞和其他人造血细胞)中具有至少20％的人CD45+细胞，则它们被认为成功地人源化。小鼠偶尔流血和分析以确保人源化是稳定的，并且在研究登记之前例行地分析2周。
流式细胞计量术
为了鉴定人干细胞人源化NSG(HSC/NSG)小鼠中的浆细胞(PC)，使胶原酶-消化的脾脏进行流式细胞分析。将细胞和导向至人细胞谱系和人B细胞标记的mAbs的混合物孵育。组由抗-人CD45,抗-人CD19,抗-人CD27,抗-人IgD和抗-人CD38构成。用于排除特异性细胞群体的两种标记是抗-小鼠CD45和抗-人CD3。鉴定为PC的细胞是人CD45+,人CD19+,人CD3-,人CD27+,人IgD-和人CD38bright。为了鉴定BCMA+细胞生物素-缀合的抗-人BCMA mAbs，使用C12A3.2和A7D12.2。
体内细胞减少检测
5-6月龄HSC/NSG小鼠腹腔注射接受嵌合抗-BCMAmAb。具有未知反应性的人IgG1(Protos Immunoresearch)用作阴性对照。收集血液以制备血清来分析人Ig同种型水平。在研究某期，收集脾脏，制备单一细胞混悬液，RBC裂解，并且将细胞用PBS/5％FCS洗涤3次，然后测定细胞数量。将细胞通过流式细胞计量术来评价T谱系细胞,B谱系细胞和浆细胞。
血清人Ig同种型的评价
根据生产商的方案，分别使用ELISA样式(Bethyl Laboratories Inc.,Montgomery,TX)和人免疫球蛋白同工型试剂盒(Millipore,Billerica,MA)来测定人IgM和IgG的血清水平。
结果
5-6月龄HSC/NSG小鼠的分析揭示在各种评价的细胞亚群中，BCMA+细胞仅发现于B细胞谱系。在B细胞谱系内，BCMA仅发现在脾脏PC(人CD19+,人CD27+,IgD-,CD38 bright)(图4)上，并且未发现在幼稚B细胞(人CD19+,人CD27-,IgD+),未转换的记忆B细胞(人CD19+,人CD27+,人IgD+)或转换的记忆B细胞(人CD19+,人CD27+,人IgD-)(数据未显示)上。
为了评价嵌合抗-人BCMA mAbs使人PC减少的能力，HSC/NSG小鼠腹腔每周两次接受多种量的嵌合抗-人BCMA克隆chAC11D5.3,chC12A3.2,chC13F12.1和chA7D12.2(实施例7)，进行2周，此后测定脾脏PC的存在。使用A7D12.2和C12A3.2克隆，来自HIgG1-处理的对照组的脾脏PC被分析BCMA的表达，并证实表达细胞表面BCMA(数据未显示)。使用上述流式细胞计量术参数来确定PC，并且总细胞数从流式细胞计量术点图来确定(计算为总人细胞数的百分数)。还测定幼稚人B细胞,未转换的记忆人B细胞和转换的记忆人B细胞的数量。 
当和对照HIgG-处理的小鼠(N＝5)相比时，使用chC12A3.2(N＝5)处理导致基本上显著的下降，分别在200μg和20μg剂量水平时脾脏PC的数量下降93％和95％，而2μg剂量也显示明显的下降(32％)，尽管其不是统计学显著性的。使用chC13F12.1(N＝5)处理导致基本上显著的下降，分别在200μg和20μg剂量水平时脾脏PC的数量下降88％和51％(图5)。使用chC12A3.2和chC13F12.1观察到对于其他B细胞亚群或T细胞的数量没有影响(数据未显示)。
当和HIgG-处理的对照小鼠(N＝5)(图6)相比时，使用200μg的chC11D5.1(N＝2)或chA7D12.2(N＝1)处理分别导致脾脏内的人PC中89％和97％的减少。当和HIgG-处理的小鼠相比时，使用chA7D12.1的处理也导致脾脏人转换的记忆B细胞的数量的2.6-倍减少(对于HIgG和chA7D12.1分别是575vs.217PCs/105HuCD45+细胞)。尽管在未处理的人源化小鼠中，BCMA不能在转换的记忆B细胞的表面上检测到，但是明显尽管BCMA的水平低于流式细胞计量术的检测限，但是其足以导致Ab-介导的杀死。
为了测定人PC减少在上述HSC/NSG小鼠中对于血清人Ig水平的影 响，分析人Ig亚群。这些研究中使用的嵌合抗-BCMA mAbs是人IgG1同种型，因此人IgG1水平不能精确地评价。在一些实验组中，对照处理的小鼠具有很少和可变量的同种型IgG1,IgG2,IgA和IgE(数据未显示)。如表7中所示，chC12A3.2和chC13F12.1都导致血清人IgM的显著减少，特别在较高剂量水平时。对于200,20和2μg的剂量水平，嵌合C12A3.2分别导致IgM减少63％,62％和30％。对于200,20和2μg的剂量水平，嵌合C13F12.1分别导致IgM减少52％,42％和32％。
表7.血清人IgM水平(μg/mL)
1SD＝标准偏差；2p＝0.008；3p＝0.02；4p＝0.05；5ND＝未进行
在单独试验中，小鼠接受chC12A3.2(N＝14)或HIgG1对照(N＝9)，并且对照小鼠具有可容易检测的IgG2和IgG3同种型以及IgM。嵌合C12A3.2-处理的小鼠显示出脾脏浆细胞的显著减少，这类似于图5中所看到的(数据未显示)。如表8中所示，当和HIgG-处理的对照小鼠相比时，接受chC12A3.2的小鼠显示出显著减少的血清IgG2和IgM水平。嵌合C12A3.2-处理的小鼠也具有显著减少的血清IgG3，尽管当和对照小鼠相比时没有达到统计学显著性差异(表8)。
表8.血清人免疫球蛋白水平
1SE＝标准误差；2p＝0.05；3p＝0.003
该说明书内的实施方案提供本发明的实施方案的描述，并且不应该理解为限制本发明的范围。本领域技术人员容易地认识到本发明包括多种其他实施方案。该公开中引用的所有的公开文献和专利都通过引用全部并入。在通过引用并入的材料和该说明书矛盾或不一致的程度下，该说明书将代替任何这种材料。本文引用的任何参考文献并不允许该参考文献是本发明的现有技术。
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除非另有说明，否则在一系列元件之前的术语“至少”被理解为是指该系列中的每种元件。使用不超过常规的试验，本领域技术人员将认识到，或能够确认本文所述的本发明的特定实施方案的多种等同形式。这些等同形式旨在由所附权利要求书所包括。

Claims (16)

1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其结合SEQ ID NO:9的多肽，其中所述抗体包含
a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID NO:3的CDR1、CDR2或CDR3区域，和轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO:4、11或12中任一项的CDR1、CDR2或CDR3区；
b)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID NO:5的CDR1、CDR2或CDR3区，和轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO:6的CDR1、CDR2或CDR3区；
c)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID NO:7的CDR1、CDR2或CDR3区，和轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO:8的CDR1、CDR2或CDR3区。
2.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含
a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：和SEQ ID NO:3的氨基酸31-35一致的CDR1区、和SEQ ID NO:3的氨基酸50-66一致的CDR2区、与和SEQ ID NO:3的氨基酸99-106一致的CDR3区；轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：和SEQ ID NO:4、11或12中任一项的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:4、11或12中任一项的氨基酸54-60一致的CDR2区、与和SEQ ID NO:4、11或12中任一项的氨基酸93-101一致的CDR3区；
b)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：和SEQ ID NO:5的氨基酸31-35一致的CDR1区、和SEQ ID NO:5的氨基酸50-66一致的CDR2区、与和SEQ ID NO:5的氨基酸99-106一致的CDR3区；轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：和SEQ ID NO:6的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:6的氨基酸54-60一致的CDR2区、与和SEQ ID NO:6的氨基酸93-101一致的CDR3区；或
c)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：和SEQ ID NO:7的氨基酸31-35一致的CDR1区、和SEQ ID NO:7的氨基酸50-66一致的CDR2区、与和SEQ ID NO:7的氨基酸99-106一致的CDR3区；轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：和SEQ ID NO:8的氨基酸24-38一致的CDR1区、和SEQ ID NO:8的氨基酸54-60一致的CDR2区、与和SEQ ID NO:8的氨基酸93-101一致的CDR3区；或。
3.权利要求2所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述分离的抗体或其抗原结合片段包含：
a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID NO:3，和轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12中的任一项；
b)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID NO:5，和轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO:6；或
c)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID NO:7，和轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO:8。
4.权利要求1-3中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的或单链抗体或其抗原结合片段。
5.一种多肽，其与SEQ ID NO:9结合且包含权利要求1-4中任一项的抗体的抗原结合片段、Fab片段、单链片段或F(ab’)2片段。
6.一种杂交瘤，其产生权利要求1-4中任一项所述的抗体。
7.一种药物组合物，包含：
a)权利要求1-4中任一项所述的抗体；
b)权利要求1-4中任一项所述的抗体的抗原结合片段、Fab片段、单链片段或F(ab’)2片段；或
c)权利要求5所述的多肽。
8.权利要求1-4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段在制备用于减 少浆细胞的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，还包括施用利妥昔单抗。
10.权利要求1-4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗B细胞相关病患的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述B-细胞相关病患是浆细胞瘤,霍奇金氏淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,小无核裂细胞淋巴瘤,地方性伯基特氏淋巴瘤,扩散性伯基特氏淋巴瘤,边缘区淋巴瘤,结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤,结单核B细胞淋巴瘤,脾淋巴瘤,外套细胞淋巴瘤,大细胞淋巴瘤,弥漫性混合细胞淋巴瘤,免疫母细胞性淋巴结瘤,原发性纵隔B细胞淋巴瘤,肺B细胞血管中心性淋巴瘤,小淋巴细胞淋巴瘤,不确定恶性肿瘤潜在的B细胞增殖,淋巴瘤样肉芽肿,移植后淋巴增生症,免疫调节紊乱,类风湿性关节炎,重症肌无力,特发性血小板减少性紫癜,抗磷脂综合征,南美洲锥虫病,Graves病,韦格内氏肉芽肿症,聚动脉动脉炎,干燥综合征,慢性天疱疮,硬皮病,多发性硬化,抗磷脂综合征,ANCA相关性血管炎,古德帕斯彻氏病,川崎氏病,自身免疫性溶血性贫血,和急进性肾小球肾炎,重链疾病,原发性或免疫细胞相关性淀粉样变性或显著性不确定的单克隆丙种球蛋白病。
12.权利要求11的用途，其中所述B细胞相关病患是
a)B细胞恶性肿瘤；
b)自家免疫性疾病；
c)特发性血小板减少性紫癜；
d)重症肌无力；
e)自身免疫性溶血性贫血。
13.权利要求12的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是浆细胞恶性肿瘤。
14.权利要求13的用途，其中所述浆细胞恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
15.权利要求12的用途，其中所述自家免疫性疾病是系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎。
16.权利要求1-4所述的抗体或其抗原结合片段在制备用于降低至少一种自身抗体的水平的药物中的用途。
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