KR101589785B1 - 항-ｂｃｍａ 항체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 B 세포 성숙 항원 (BCMA)을 인지하고 미접촉 B 세포, 형질세포, 및/또는 기억 B 세포에 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한, 미접촉 B 세포, 형질세포, 및 기억 B 세포를 고갈시키고, 림프종 및 자가면역 질환을 포함하는 B 세포 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

항-ＢＣＭＡ 항체 {ANTI-BCMA ANTIBODIES}
본 출원은 EFS-Web을 통해 제출되었고 그 전체가 참고로 통합되는 서열 목록을 함유한다. 2010년 3월 10일에 만들어진 ASCII 복사본은　08201010.txt로 명명되고, 그 크기가 70,657 바이트이다.
본 발명 B 세포 표면 항원 BCMA에 결합하는 항체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 다양한 B 세포 서브타입을 검출, 고갈 및 다르게는 처리하기 위한 이들 항체의 용도에 관한 것이다.
B 세포는 적응성 체액성 면역 및 항원을 특이적으로 인식하는 항체의 생성에 주요 역할을 하는 림프구이다. 3개의 B 세포의 서브클래스는 미접촉 B 세포, 기억 B 세포, 및 형질세포이다. DNA의 2개 또는 3개의 분절은 유전체 도서관으로부터 선택되고 항체 가변 도메인의 조합 배열을 산출하기 위해 재조합되는 VDJ 재조합의 공정, 및 B 세포의 상이한 혈통에 의해 암호화된 가변 도메인이 추가 변화되는 초돌연변이는, 별개의 표준에 대한 특이성을 갖는 항체를 생산하는109 이하의 별개의 B 세포 혈통으로 귀결된다. B 세포는 B 세포에 의해 만들어진 항체에 결합하는 항체에 대해 특이적이라고 한다. B 세포는 일반적으로, 그의 특이 항원 (Ag)에의 노출에 의해 자극된다. 미접촉 B 세포는 그의 특이 항원에 아직 노출되지 않았다. 그와 같은 노출 (예를 들어, 감염 동안에)은 B 세포의 증식 및 자매 클론의 생성으로 귀결된다. 자매 클론은 다량의 항체를 생성하는 형질세포로 성장할 수 있다. 형질세포는 수명이 짧을 수 있고, 또는 골수로 이동할 수 있고, 여기서, 그 세포는 장기간 지속될 수 있다. Ag 노출된 B 세포의 자매 클론은 또한, 특이 항원에 재노출될 때까지 무활동인 기억 B 세포로 성장할 수 있다. 기억 B 세포는 형질세포 및 추가의 기억 B 세포 모두를 생산하기 위해 분할에 의해 항원에의 재노출에 대해 신속히 반응한다. 기억 B 세포는 스위치된 기억 B 세포 (CD19+CD27고CD38저 IgD-), 미스위치된 기억 B 세포 (CD19+CD27고CD38저 IgD+), 및 이중 음성 기억 B 세포 (CD19+CD27-CD38저IgD-)를 포함한다.
몇 개의 중요한 질환은 B 세포에 연관되어 있다. B 세포의 악성 형질변환으로 일부 림프종 예컨대, 예를 들어, 다발성 골수종 및 호지킨(Hodgkin) 림프종을 포함하는 암이 된다. 전신 홍반성 루프스 (SLE)을 포함하는 일부 자가면역 질환은 또한, B 세포에 연관되어 있다. B 세포에 연관되어 있는 자가면역 질환 및 암 모두는 기능 상태의 획득이라고 생각할 수 있고, 여기서, B 세포는 무성하게 자라고/거나 신체의 일부를 부적당하게 공격한다. 그와 같은 질환을 제어하기 위한 가능한 전략은 병리 B 세포를 표적으로 하는 항체를 사용하는 것이다.
B 세포 성숙 항원 (BCMA, TNFRSF17 및 CD269로 공지되어 있음)은 형질모구 (즉, 형질세포 전구체) 및 형질세포의 표면 상에서 발현되는 것으로 보여진 단백질이고, 생존을 자극하는 것으로 믿는다. 따라서, B 세포 관련 질환에 대해 잠재력 표적을 나타낸다. BCMA은 TNF 수용체 패밀리의 멤버이고, TNF 패밀리 리간드 BAFF 및 APRIL에 결합한다 (Kalled et al. (2005)에서 재검토, Curr Dir Autoimmun 8:206-242). BCMA은, 대부분의 TNF 수용체 패밀리 멤버에서 발견된 I형 막 단백질과 관련된 신호 펩타이드가 없는 바와 같이, III형 막 단백질이다.
BCMA RNA는 비장, 림프절, 흉선, 부신 및 간에서 검출되었고, 수많은 B 세포주의 분석은, BCMA mRNA 수준이 성숙 시에 증가한다는 것을 나타낸다. 인간 BCMA 단백질은 CD38+ B 세포, 특히 형질세포의 다양한 서프타입에 대해 검출되었다 (Zhang et al. (2005), Int Immunol 17:779-788; Darce et al. (2007), J Immunol 179:7276-7286; Sims et al. (2005), Blood 105:4390-4398; Avery et al. (2003), J Clin Invest 112:286-297). 독립적인 실험실은 혈액 및/또는 편도선 B 세포 서브셋을 시험했고, BCMA 발현은 미접촉 또는 기억 B 세포에 대해 검출될 수 없다는 것을 발견했다 (Zhang et al. (2005), Int Immunol 17:779-788; Darce et al. (2007), J Immunol 179:7276-7286; Chiu et al. (2007), Blood 109:729-739). 종자 중심(germinal center) B 세포의 표면에 대한 BCMA 단백질을 검출하기 위한 시도는 불일치한 결과를 가졌다 (Zhang et al. (2005), Int Immunol 17:779-788; Chiu et al. (2007), Blood 109:729-739).
BCMA의 작용의 기전이 완전히 이해되는 것은 아니다. 유전적으로 변경되어 BCMA에 대한 기능성 유전자가 없는 마우스는 정상 림프 기관 및 세포 집단, 및 거의 정상인 기능 면역계를 갖는다 (Xu 및 Lam (2001), Mol Cell Biol 21:4067-4074; Schiemann et al. (2001), Science 293:2111-2114). 이들 마우스에서 지금까지 한정된 유일한 결점은 수명이 긴 골수 (BM) 형질세포의 감소된 생존이다 (O'Connor et al. (2004), J Exp Med 199:91-98). 따라서, 적어도 쥣과동물 시스템에서의 BCMA는 생존 신호를, BAFF 또는 APRIL 매개된, 또는 모두인 BM 내재 형질세포에 제공하는 것일 수 있다. 실제로, BCMA를 통한 신호전달은 NF-κB 경로를 활성화시키고 (Hatzoglou et al. (2000), J Immunol 165:1322-1330), 이 경로는 B 세포 생존, 증식 및 성숙과 연관된다 (Litinskiy et al. (2002) Nat Immunol 3:822-829; Pomerantz 및 Baltimore (2002) Mol Cell 10:693-695; Huang et al. (2004) Proc Natl Acad Sci U S A 101:17789-17794; He et al. (2004) J Immunol 172:3268-3279). 악성 인간 세포에 의한 결과는 BCMA와 세포 생존 사이의 연결과 유전적으로 일치한다. 원발성 다발 골수종 (MM) 세포, MM 세포주 (Novak et al. (2004) Blood 103:689-694), 및 호지킨 림프종으로부터의 호지킨(Hodgkin) 및 리드스켄버그(Reed-Sternberg) (HRS) 세포 (Chiu et al. (2007), Blood 109:729-739; Novak et al. (2004), Blood 104:2247-2253)는 BCMA를 발현시키기 위해 보여졌었다. BAFF 및/또는APRIL의 추가는 또한, 이들 악성 세포에 대한 생존 신호를 제공하기 위해 보여졌지만, BCMA가 이 효과에 대한 예정된 반응성이 있는지는 명확하지 않다.
상이한 B 세포 서브셋은 상이한 B 세포 관련 상태와 관련되기 때문에, 하나 이상 B 세포 서브셋에 특이적으로 표적으로 삼은 제제에 대한 필요가 있다. 일부 B 세포의 표면 상의 BCMA의 발현은, 그 세포가 특이적으로 표적화될 수 있는 마커를 제공한다. 하나 이상 B 세포 서브셋의 마커로서 BCMA를 이용하기 위해서, BCMA에 특이적으로 결합하는 제제 및 B 세포 서브셋이 그 BCMA 특이 제제에 의해 결합되는 측정에 대한 필요가 있다. 본 발명은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명의 항체는 하기 B 세포 서브셋 중 하나 이상을 표적으로 하기 위해 사용될 수 있다: 형질세포, 기억 B 세포, 및 미접촉 B 세포.
도 1은 BCMA 형질전환된 CHO 세포에 대한 항-인간 BCMA mAb의 결합을 묘사한다. 스트렙타비딘-피코에리트린(Streptavidin-phycoerythrin, PE)으로 시각화된 바이오틴 접합된 항-인간 BCMA mAb의 결합은 BCMA-CHO 안정한 세포주 (A) 및 대조군, 비형질전환된 CHO 세포 (B)에 대한 흐름세포분석법으로 측정되었다. 어두운 부분은 아이소타입 대조군 mAb에 의한 세포의 염색을 나타낸다.
도 2는 B 세포 서브셋에 결합하는 항-BCMA를 묘사한다. 인간 말초혈액 중 B 세포 서브셋은 항-BCMA mAb에 대한 반응성에 대해 흐름세포분석법으로 평가되었다. 시각화는 도 1에서와 같았다. 어두운 부분은 아이소타입 대조군 Ab에 의한 염색을 나타낸다. B 세포 서브셋은 형질세포 (CD19+CD27고CD38고IgD-) (A), 스위치된 기억 B 세포 (CD19+CD27고CD38저 IgD-) (B), 미스위치된 기억 B 세포 (CD19+CD27고CD38저 IgD+) (C), 이중 음성 기억 B 세포 (CD19+CD27-CD38저 IgD-) (D), 및 미접촉 B 세포 (CD19+CD27-IgD+) (E)였다.
도 3은 건강한 개체 및 SLE로 고통받는 개체로부터 분리된 B 세포 서브셋에 결합하는 항-BCMA를 묘사한다. 건강한 지원자 및 SLE 환자로부터의 인간 말초혈액 중 B 세포 서브셋은 항-BCMA mAb C12A3.2 및 A7D12.2에 대한 반응성에 대해 흐름세포분석법으로 평가되었다. B 세포 서브셋은 도 2에서와 같았다. 시각화는 도 1에서와 같았다.
도 4는 HSC/NSG 마우스로부터 분리된 인간 CD45+ 비장세포 분획 내의 인간 형질세포의 흐름세포측정 염색을 묘사한다. 비장 형질세포는 항-BCMA 항체 A7D12.2 (왼쪽 패널; 굵은 선) 및 C12A3.2 (오른쪽 패널; 굵은 선) 또는 아이소타입 대조군 마우스 IgG2b 또는 IgG1 Ab (패널 모두에서의 가는선)으로 각각 염색되었다.
도 5는 항-BCMA 항체 (chC12A3.2 또는 chC13F12.1) 또는 인간 IgG1 대조군으로 처리된 HSC/NSG 마우스로부터 분리된 인간 CD45+ 비장세포 분획 내의 형질세포 (PC)에 대한 흐름세포측정 염색을 묘사한다. 마우스는 2주 동안 매주 2회 항-BCMA Ab 또는 HIgG1 대조군으로 복강내 주사되었다. ** p<0.0001; * p=0.0066.
도 6은 항-BCMA 항체 (chC11D5.1 또는 chA7D12.2) 또는 인간 IgG1 대조군으로 처리된 HSC/NSG 마우스로부터 분리된 인간 CD45+ 비장세포 분획 내의 형질세포 (PC)에 대한 흐름세포측정 염색을 묘사한다. 마우스는 2주 동안 매주 2회 항-BCMA Ab 또는 HIgG1 대조군으로 복강내 주사되었다.
Figure 112011077314110-pct00001

Figure 112011077314110-pct00002
구체예의 상세한 설명
본 발명은 BCMA 및 이의 임의의 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체는 B 세포, 예컨대 형질세포, 기억 B 세포, 및 미접촉 B 세포의 하나 이상의 서브셋에 결합한다. 본 발명은 또한, 형질세포, 기억 B 세포, 및 미접촉 B 세포를 포함하는 B 세포 또는 B 세포의 서브클래스를 고갈시키는 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명은 서열번호:9에 결합하고 형질세포에 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명은 서열번호:9에 결합하고, 기억 B 세포에 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 또 하나의 구체예에서, 본 발명은 서열번호:9에 결합하고 미접촉 B 세포에 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
Legacy Biogen (6)에서 산출된 클론 C4E2.2 (햄스터 IgG); 클론 VICKY-1 (랫트 IgG1) (Alexis Biochemicals, Lausen, Switzerland, Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, CA)에 의해 6D10로서 시판); 및 클론 335004 (랫트 IgG2a) (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN)를 포함하는 어떤 항-BCMA mAbs는 본 발명의 범위를 벗어난다.
A. 항체
본 발명은 서열번호:9에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한, 형질세포, 기억 B 세포 (스위치(switched), 미스위치(unswitched), 및 이중 음성 포함), 및/또는 미접촉 B 세포를 포함하는 B 세포 또는 이의 서브클래스의 표면에 결합하는 항체를 제공한다. 용어 "항체"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전체 길이 면역글로불린과, 동일한 항원에 결합하는 항체 단편 모두를 포함한다. 항체는, 예를 들어, 단클론, 다클론, 키메라, 인간화, 또는 단일쇄 항체일 수 있다. 일부 구체예에서, 항체 단편은 Fab 단편 또는 F(ab')2 단편이고, 서열번호:9의 단백질에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한다.
부분적으로, 본 발명은 항체 A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2, 및 C13F12.1을 제공한다. 이들 각각은 쥣과동물 단클론 항체이다. A7D12.2는 쥣과동물 "다양한" 서브그룹 중쇄, 서열번호:1인 중쇄 가변 도메인 서열, 서브그룹 I 카파 경쇄, 및 서열번호:2인 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
C11D5.3는 서브그룹 II(A) 중쇄, 서열번호:3인 중쇄 가변 도메인 서열, 쥣과동물 서브그룹 III 카파 경쇄, 및 서열번호:4, 서열번호:11, 및 서열번호:12로부터 선택된 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, C11D5.3의 경쇄 가변 도메인 서열은 서열번호:12이다.
C12A3.2는 서브그룹 II(A) 중쇄, 서열번호:5인 중쇄 가변 도메인 서열, 쥣과동물 서브그룹 III 카파 경쇄, 및 서열번호:6인 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
C13F12.1는 서브그룹 II(A) 중쇄, 서열번호:7인 중쇄 가변 도메인 서열, 쥣과동물 서브그룹 III 카파 경쇄, 및 서열번호:8인 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
서열번호:9의 단백질에 특이적인 단쇄 항체를 생산하는 기술은 예를 들어, U.S. 특허 4,946,778에 기재된 것으로부터 적응될 수 있다. 또한, 방법은 BCMA 단백질 또는 이의 유도체, 단편, 유사체 또는 동족체에 대해 원하는 특이성을 갖는 단클론 Fab 단편의 빠르고 효과적인 확인을 허용하기 위해 Fab 발현 라이브러리 (참고, 예를 들어, Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281)의 구성을 위해 적응될 수 있다. 비인간 항체를 인간화하기 위한 수많은 기술은 본 기술분야에 공지되어 있다. 참조, 예를 들어, U.S. 특허 5,225,539, 6,632,927, 또는 5,648,237, 이들 모두는 참고로 통합된다. BCMA 단백질에 대해 유전자형을 함유하는 항체 단편은 하기를 비제한적으로 포함하는 임의의 다양한 기술에 의해 생산될 수 있다: (i) 항체 분자의 펩신 소화에 의해 생산된 F(ab')2 단편; (ii) F(ab')2 단편의 디설파이드 다리(bridge)를 감소시켜서 생산된 Fab 단편; (iii) 파파인 및 환원제에 의한 항체 분자의 처리에 의해 생산된 Fab 단편 및 (iv) Fv 단편.
또한, 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 만들어질 수 있는 인간 및 비인간 부분 모두를 포함하는 키메라 및 인간화 단클론 항체와 같은 재조합 항-BCMA 항체는 본 발명의 범위 내에 있다. 그와 같은 키메라 및 인간화 단클론 항체는 예를 들어 하기에 기재된 방법과 같은 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다: U.S. 특허 No. 7,112,421; Better et al. (1988) Science 240:1041-1043; 또는 Liu et ai. (1987) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 84:3439-3443.
본 발명의 항체의 일부는 쥣과동물 단클론 항체 A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2, 및 C13F12.1의 키메라 형태이다. 일부 구체예에서, A7D12.2의 키메라 형태는 서열번호:13을 포함하는 중쇄 및 서열번호:14를 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, C11D5.3의 키메라 형태는 서열번호:15를 포함하는 중쇄 및 서열번호:16 및 서열번호:17, 바람직하게는 서열번호:17로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, C12A3.2의 키메라 형태는 서열번호:18을 포함하는 중쇄 및 서열번호:19를 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, C13F12.1의 키메라 형태는 서열번호:20를 포함하는 중쇄 및 서열번호:21을 포함하는 경쇄를 포함한다.
본 발명의 항체의 일부는 쥣과동물 단클론 항체 A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2, 및 C13F12.1의 인간화 형태이다. 일부 구체예에서, C11D5.3의 인간화 형태는 서열번호 22-24로부터 선택된 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 25-29로부터 선택된 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, C12A3.2의 인간화 형태는 서열번호 30-33으로부터 선택된 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 34-38로부터 선택된 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, C13F12.1의 인간화 형태는 서열번호 39-42로부터 선택된 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 43-47로부터 선택된 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
B. 항체 가변 도메인 서열
본 발명의 항체는 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 또는 서열번호:7의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함할 수 있다. 중쇄 가변 도메인 서열은 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 또는 서열번호:7로 본질적으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 항체는 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:11, 또는 서열번호:12의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함할 수 있다. 경쇄 가변 도메인 서열은 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:11, 또는 서열번호:12로 본질적으로 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한, 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 및 서열번호:7로부터 선택된 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 가변 도메인 서열을 제공한다. 본 발명은 또한, 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:11, 및 서열번호:12로부터 선택된 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 가변 도메인 서열을 제공한다. 본 발명은 또한, 서열번호:1과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열번호:2와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명은 서열번호:3과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열번호:4, 서열번호:11, 또는 서열번호:12와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체를 포함한다. 본 발명은 서열번호:5와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열번호:6과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체를 포함한다. 본 발명은 서열번호:7과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열번호:8과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체를 포함한다.
본 발명은 또한, 항체에 특정 상보성 결정 영역 (CDR)을 제공한다. 표 2는 서열번호:1 내지 8, 11, 및 12의 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 배위를 보여준다.
Figure 112011077314110-pct00003
CDR은 카밧(Kabat) 정의 (Johnson 및 Wu (2000), Nucleic Acids Res 28:214-218)를 사용하여 명명된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "상응하는 CDR"은 가변 도메인 아미노산 서열 내의 가장 유사한 위치에서의 CDR을 의미한다.
본 발명의 항체의 중쇄 가변 도메인은 CDR을 포함할 수 있고, 이에 따라 1개, 2개, 또는 3개의 CDR은 서열번호:1의 상응하는 CDR; 서열번호:3의 상응하는 CDR; 서열번호:5의 상응하는 CDR; 또는 서열번호:7의 상응하는 CDR과 동일하다. 본 발명의 항체의 경쇄 가변 도메인은 CDR을 포함할 수 있고, 이에 따라 1개, 2개, 또는 3개의 CDR은 서열번호:2의 상응하는 CDR; 서열번호:4의 상응하는 CDR; 서열번호:6의 상응하는 CDR; 서열번호:8의 상응하는 CDR; 서열번호:11의 상응하는 CDR; 또는 서열번호:12의 상응하는 CDR과 동일하다.
중쇄 가변 도메인은 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 또는 서열번호:7 중 하나의 상응하는 CDR 각각과 동일한 CDR을 포함할 수 있고, 단, 하나 이상의 아미노산 치환은 상기 CDR 영역에서 만들어졌다. 어떤 구체예에서, 중쇄 가변 도메인의 CDR은 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 또는 서열번호:7에 대해 총 12개 이하의 아미노산 치환을 가질 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항체의 중쇄 가변 도메인 CDR은 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 또는 서열번호:7에 대해10개 이하, 8개 이하, 5개 이하, 또는 3개 이하의 치환을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체의 중쇄 가변 도메인 CDR은 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 또는 서열번호:7의 중쇄 가변 도메인 CDR과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일하다.
일부 구체예에서, 서열번호:7의 CDR2는 서열번호:46의 CDR2 (즉, 아미노산 50-66)에 의해 치환된다. 예를 들어, 본 발명의 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호:7의 CDR1 및 CDR3 및 서열번호:46의 CDR2를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 중쇄 가변 도메인은 또한, 서열번호:7의 CDR1 및 CDR3 및 서열번호:46의 CDR2과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 함께 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함할 수 있다.
경쇄 가변 도메인은 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:11, 또는 서열번호:12 중 하나의 상응하는 CDR과 동일한 CDR을 포함할 수 있고, 단, 상기 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환은 제외한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 항체는 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:11, 또는 서열번호:12 중 하나의 상응하는 CDR와 동일한 CDR을 포함하고, 단, 상기 CDR 영역에서 12개 이하, 10개 이하, 8개 이하, 5, 또는 3개 이하의 아미노산 치환은 제외한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체의 경쇄 가변 도메인 CDR은 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:11, 또는 서열번호:12의 경쇄 가변 도메인 CDR과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일하다.
일부 구체예에서, CDR 영역에서의 치환은 보존적 치환이다.
C. 에피토프 ; 항체 결합 특이성
본 발명은 또한, 특정 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 1쌍의 항체가 동일한 에피토프에 결합하는 지는 실시예 4에 기재된 바와 같은 교차차단 실험을 기반으로 측정된다. 교차차단 프로파일은 표 3의 7개의 항체에 대해 나타나 있다. 이러한 개시를 위해, 2개의 항체는, 실시예 4에 기재된 절차에 따라 각각이 적어도 90%까지 BCMA에 대한 다른 결합을 감소시킨다면 (즉, 상호 교차차단한다), 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 고려된다. 마찬가지로, 실시예 4에 기재된 바와 같이 적어도 90%까지 각각의 다른 결합을 감소시키지 않는 항체는 별개의 에피토프에 결합하는 것으로 고려된다. 어떤 가변 도메인을 갖는 항체의 교차차단 프로파일은 표 3에 열거되어 있다. (상기에 정의된 바와 같은) 별개의 에피토프에 결합하는 항체의 쌍들은 "d"로 기재된다.
Figure 112011077314110-pct00004
본 발명은 또한, 항체 A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2, 또는 C13F12.1과 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다. 본 발명은 또한, A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2, 또는 C13F12.1의 프로파일과 어울리는 교차차단 프로파일을 갖는 항체를 제공한다. 예를 들어, 상기에 제공된 정의에 따라, C11D5.3과 동일한 프로파일을 갖는 항체는 C12A3.2 및 C13F12.1과 비교된 바와 같이 동일한 에피토프에 결합하지만, A7D12.2, 335004, C4E2, 및 Vicky-1과 비교된 바와 같이 별개의 에피토프에 결합한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체는, A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2, 또는 C13F12.1의 하나 이상이 서열번호:9의 단백질에 결합하는 것을 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95%까지 상호 교차차단한다. 교차차단의 정도는 실시예 4에 기재된 절차에 따라 측정된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편은 BCMA의 세포외 도메인에 결합한다. 특정 구체예에서, 항체는 서열번호:9의 아미노산 1-52, 1-51, 1-41, 또는 8-41에 결합한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 특정 유형의 세포에 결합하는 항-BCMA 항체를 제공한다. 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 하기 중 하나 이상에 결합할 수 있다: 형질세포, 기억 B 세포, 미접촉 B 세포, 또는 BCMA (서열번호:9)를 발현시키는 세포, 그의 유사한 단백질, 그의 세포외 도메인, 또는 그의 세포외 도메인과 유사한 폴리펩타이드.
D. 방법
본 발명은 다양한 유형의 세포를 고갈시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 상기에 기재된 바와 같은 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 고갈될 수 있는 세포의 유형은, 비제한적으로, 형질세포, 미접촉 B 세포, 기억 B 세포 (스위치, 비스위치, 및 이중 음성 포함), B 세포로부터 유도된 림프종 세포, 및 BCMA를 발현시키는 세포, 그에 유사한 단백질, 그의 세포외 도메인, 또는 그의 세포외 도메인과 유사한 폴리펩타이드를 포함한다. 세포는 상기 카테고리 중의 하나 초과일 수 있다. 항체 매개된 세포 고갈 방법의 예에 대해, 참고 "Depletion of B Cells In Vivo by a Chimeric Mouse Human Monoclonal Antibocy to CD20", Mitchell E. Reff, Blood, vol. 83, pp. 435-445, Jan. 15, 1994.
일부 구체예에서, 본 발명의 항체에 의한 치료는 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 및 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 상기 열거된 세포 유형의 하나 이상의 수를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체에 의한 처리는 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 형질세포의 수를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체에 의한 처리는 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 또는 적어도 60%까지 스위치된 기억 B 세포의 수를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체에 의한 처리는 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 또는 적어도 60%까지 미스위치된 기억 B 세포의 수를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체에 의한 처리는 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 또는 적어도 60%까지 이중 음성 기억 B 세포의 수를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체에 의한 처리는 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 또는 적어도 60%까지 미접촉 B 세포의 수를 감소시킨다.
본 발명은 또한, 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 혈청 면역글로불린 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 그와 같은 방법은 혈청 IgM 수준을 감소시킨다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항체에 의한 처리는 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 또는 적어도 65%까지 혈청 IgM 수준을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 그와 같은 방법은 혈청 IgG 수준을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 그와 같은 방법은 IgG2 및 IgG3 중 하나 또는 모두의 수준을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 그와 같은 방법은 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 또는 적어도 70%까지 IgG2의 수준을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 그와 같은 방법은 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%까지 IgG3의 수준을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 그와 같은 방법은 IgG2, IgG3, 및 IgM 수준을 감소시킨다.
본 발명은 또한, 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 적어도 하나의 자가항체의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 그와 같은 방법은 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 및 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 하나 이상의 자가항체의 수준을 감소시킨다.
또 추가 양태에서, 본 발명은 B-세포 매개된 상태 장애의 치료 또는 예방 또는 지연시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 그와 같은 치료 또는 예방 또는 지연을 원하는 대상체에게, 본 발명의 항체를 대상체의 종양형성 또는 면역조절 상태를 치료, 예방 또는 지연시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 대상체는 인간이다. 다른 구체예에서, 대상체는 비인간 포유동물이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체의 투여는 대상체의 BCMA 매개된 신호전달을 차단하고, 이로써 세포사, 세포 증식의 억제, 감소, 또는 중 하나 이상으로 귀결될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 B 세포 림프종을 "표적"으로 하기 위해 BCMA를 사용한다. 본질적으로, 그와 같은 표적화는 하기와 같이 일반화될 수 있다: B 세포의 BCMA 표면 항원에 특이적인 본 발명의 항체 또는 항체 단편은, 예를 들어, 대상체에 주입되고, (표면적으로) 정상 및 악성 B 세포 모두의 BCMA 세포 표면 항원에 특이적으로 결합한다; 이러한 결합으로 신생물 B 세포가 파괴 및/또는 고갈된다. 또한, 암 세포 및/또는 종양을 파괴하기 위한 잠재력을 갖는 화학제 또는 방사능 수준은 본 발명의 항체 또는 항체 단편에 접합될 수 있고, 이로써 상기 화학제는, 예를 들어, 신생물 B 세포와 같은 표적화된 B 세포에 특이적으로 "전달된다". 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 화학제 또는 방사능 수준에 결합되지 않는 항체 또는 항체 단편을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 세포독성치료제에 결합되지 않는 항체 또는 항체 단편을 투여하는 것을 포함한다.
B 세포 관련 장애는 부적당한 B 세포 활성 및 B 세포 림프종을 수반하는 자가면역 질환을 비제한적으로 포함한다. B 세포 림프종은 비제한적으로 하기를 포함한다: 다발성 골수종, 형질세포종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 여포성 림프종, 소형 비균열 세포 림프종, 풍토병성 버키트(Burkitt) 림프종, 산발성 버키트 림프종, 변연부 림프종, 결절외 점막 연관 림프 조직 림프종, 결절성 단핵구모양 B 세포 림프종, 비장 림프종, 맨틀(mantle) 세포 림프종, 거대세포 림프종, 미만성 혼합 세포 림프종, 면역아세포성 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 폐 B 세포 혈관중심성 림프종, 및 소림프구 림프종. 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 또한, 암 세포가 BCMA을 발현시키는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. B 세포 관련 장애는 불명 악성도의 B 세포 증식, 예컨대, 예를 들어, 림프종양 육아종증 및 이식후 림프구증식성 장애를 추가로 포함한다.
본 발명의 항체 또는 항체 단편을 사용하여 진단, 치료, 예방 또는 지연된 상태는 또한 면역조절 장애일 수 있다. 이들 장애는 하기의 예와 같은 자가면역 성질인 것들을 포함한다: 예컨대, 예를 들어, 전신 홍반성 루프스, 류마티스성 관절염, 중증근육 무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 항-인지질 증후군, 샤가스병 (Chagas' disease), 그레이브스병 (Grave's disease), 베거너 (Wegener) 육아종증, 다발성 결절성 혈관염, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 심상성 천포창, 경피증, 다발성 경화증, 항-인지질 증후군, ANCA 관련 혈관염, 구드파스튜어(Goodpasture)병, 가와사키(Kawasaki) 질환, 및 급성 진행성 사구체신염. 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 또한, 형질세포 장애, 예컨대 중쇄 질환, 원발성 또는 면역세포 연관 아밀로이드증, 및 미결정 유의성의 단일클론감마병증 (MGUS)에서의 적용을 가질 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 단편을 사용하는 조성물 및 치료 방법은 원하지 않는 BCMA 발현 세포 증식과 연관된 임의 상태에 사용될 수 있다.
본 발명의 항체는 또한, RITUXANTM으로서 공지된 US 특허 5,736,137의 항체 C2B8와 공동으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 그와 같은 병용 투여는 다중 B 세포 서브타입의 증식을 고갈 또는 억제한다.
본 발명은 또한, 검정 B 세포 표현형에 대한 본 발명의 항체의 용도, 예컨대 B 세포 또는 B 세포 아형의 표면 상의 마커의 존재, 부재 또는 양의 측정을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 미접촉 B 세포, 기억 B 세포, IgD+ 기억 B 세포, IgD- 기억 B 세포, 또는 이중 음성 기억 B 세포의 표면 상의 SLE 또는 또 하나의 B 세포 관련 상태와 연관된 마커의 존재를 측정하기 위해 사용될 수 있다.
E. 약제학적 조성물
본 발명의 항체는 투여에 적당한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 그와 같은 조성물은 전형적으로, 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적 투여에 양립가능한 임의 및 모든 용매, 분산매, 코팅물, 항균제 및 항진균제, 등장용액 및 흡수지연제, 희석제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적당한 담체는 본 기술분야에서의 표준 참조 교재인 Remington's Pharmaceutical Sciences의 최신판에 기재되어 있고, 그 교재는 참고로 본 명세서에 통합되어 있다. 그와 같은 담체 또는 희석제의 바람직한 예는, 비제한적으로, 물, 염수, 핑거액 (finger's solution), 덱스트로오스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함한다. 리포솜 및 비수성 비히클(vehicle), 예컨대 고정 오일이 또한 사용될 수 있다. 약제학적 활성 물질에 대한 그와 같은 매질 및 제제의 사용은 본 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 종래의 매질 또는 제제가 항체와 상용성이 없는 것을 제외하고는, 조성물 내에서의 그의 용도가 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
본 발명의 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 목적 투여 경로와 양립하도록 제형된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥, 피내, 피하, 및 직장 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 서스펜션은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사액제, 식염액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 이아황산나트륨; 킬레이트제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충용액 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 강장 조절을 위한 제제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로오스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조절될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 일회용 주사기 또는 다중 용량 비알에 넣을 수 있다.
주사가능 용도에 적당한 약제학적 조성물은 멸균 주사가능 용액 또는 분산물의 즉석 제제를 위한 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산물 및 멸균 분말을 포함한다. 정맥 투여에 대해, 적당한 담체는 생리식염수, 정균수, Cremophor EL (BASF, Parsippany, N.J.) 또는 포스페이트 완충 식염수 (PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 주사능이 존재하는 정도로 유체이어야 한다. 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균류의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적당한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산물 매질일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅물의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요 입자 크기의 유지의 유지에 의해 및 표면활성제의 사용에 의해, 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중 등장화제, 예를 들어, 당(sugar), 다가 알콜 예컨대 만니톨, 소르비톨, 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 지속적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 내에 포함함으로써 야기될 수 있다.
멸균 주사가능 용액은 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합을 갖는 적당한 용매에서 필요량으로 본 발명의 항체를 혼입시키고, 그 다음, 필요에 따라, 멸균 여과에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 염기성 분산물 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 항체를 혼입시켜서 제조된다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 항체의 분말 + 미리 멸균 여과된 용액으로부터 임의의 추가 목적 성분을 산출하는 진공 건조 및 동결건조이다..
하나의 구체예에서, 임플란트 및 마이크로캡슐에 넣은 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형과 같은 신체로부터 급속한 제거에 대항하여 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 폴리머가 사용될 수 있고, 그 예는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜레겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이다. 그와 같은 제형의 제조 방법은 당업자에게 명확할 것이다. 그 물질은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 리포좀 서스펜션 (바이러스 항원에 대한 단클론 항체에 의해 감염 세포로 표적화된 리포좀 포함)는 또한 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 특정 항체가 결합하는 B 세포 또는 이의 서브클래스에 대한 리포좀 서스펜션을 표적으로 하기 위해 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, U.S. 특허 No. 4,522,811에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
비경구 조성물은 투여 용이성 및 복용 및 균일성을 위해 복용 단위 형태로 제형될 수 있다. 본 명세서에 사용된 복용 단위 형태란 치료될 대상체에 대해 단위사용 복용으로서 적합한 물리적 개별 단위를 의미하고; 각각의 단위는 필요 약제학적 담체와 연관된 원하는 치료 효과를 산출하기 위해 계산된 항체의 예정된 양을 함유한다. 본 발명의 복용 단위 형태에 대한 설명은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료 효과에 의해 지시되고, 그에 직접 의존한다.
본 발명의 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 투여용 설명과 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서(dispenser) 내에 포함될 수 있다.
F. 예시적인 구체예의 목록:
1. 서열번호:9에 결합하고 기억 B 세포에 결합하는 단리된 항체.
2. 구체예 1에 있어서, 상기 항체는 또한, 형질세포에 결합하는 항체.
3. 구체예 1에 있어서, 상기 항체는 또한, 미접촉 B 세포에 결합하는 항체.
4. 구체예 1에 있어서, 상기 항체는 또한, 미접촉 B 세포 및 형질 세포에 결합하는 항체.
5. 서열번호:9에 결합하고 미접촉 B 세포에 결합하는 항체, 기억 B 세포, 및 형질세포를 투여하는 것을 포함하는, 미접촉 B 세포, 기억 B 세포, 및 형질세포의 고갈 방법.
6. 서열번호:9에 결합하고, 기억 B 세포에 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하는 기억 B 세포의 고갈 방법.
7. 서열번호:9에 결합하고 미접촉 B 세포에 결합하는 단리된 항체.
8. 구체예 7에 있어서, 상기 항체는 형질세포에 결합하는 항체.
9. 서열번호:9에 결합하고 미접촉 B 세포에 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하는 미접촉 B 세포의 고갈 방법.
10. 서열번호:9의 폴리펩타이드에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 및 서열번호:7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 서열의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR을 포함하는 항체.
11. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 및 서열번호:7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 서열의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 2개의 CDR을 포함하는 항체.
12. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 및 서열번호:7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 서열의 CDR1, CDR2, 및 CDR3에서 CDR을 포함하는 항체.
13. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:1로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:2의 아미노산 24-34와 동일한 CDR1 영역, 서열번호:2의 아미노산 50-56과 동일한 CDR2 영역, 또는 서열번호:2의 아미노산 89-97과 동일한 CDR3 영역 중 적어도 하나를 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
14. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:3으로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:12의 아미노산 24-38과 동일한 CDR1 영역, 서열번호:12의 아미노산 54-60과 동일한 CDR2 영역, 또는 서열번호:12의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역 중 적어도 하나를 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
15. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:5로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:6의 아미노산 24-38과 동일한 CDR1 영역, 서열번호:6의 아미노산 54-60과 동일한 CDR2 영역, 또는 서열번호:6의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역 중 적어도 하나를 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
16. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:7로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:8의 아미노산 24-38과 동일한 CDR1 영역, 서열번호:8의 아미노산 54-60과 동일한 CDR2 영역, 또는 서열번호:8의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역 중 적어도 하나를 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
17. 구체예 10에 있어서, 상기 중쇄 가변 도메인은 서열번호:1을 포함하고, 상기 경쇄 가변 도메인은 서열번호:2를 포함하는 항체.
18. 구체예 10에 있어서, 상기 중쇄 가변 도메인은 서열번호:3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 도메인은 서열번호:12를 포함하는 항체.
19. 구체예 10에 있어서, 상기 중쇄 가변 도메인은 서열번호:5를 포함하고, 상기 경쇄 가변 도메인은 서열번호:6을 포함하는 항체.
20. 구체예 10에 있어서, 상기 중쇄 가변 도메인은 서열번호:7을 포함하고, 상기 경쇄 가변 도메인은 서열번호:8을 포함하는 항체.
21. 구체예　17의 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체.
22. 구체예 18-20 중 어느 하나의 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체.
23. 서열번호:9의 폴리펩타이드에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 하기를 포함하는 항체:
a. 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 또는 서열번호:7로부터 선택된 서열의 CDR1, CDR2, 및 CDR3과 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인; 또는
b. 상기 CDR 영역 중 총 10개 이하의 아미노산 치환을 제외한 상기 가변 도메인과 달리 동일한 파트 (a)의 가변 도메인의 변이체.
24. 구체예 53에 있어서, 상기 서열은 서열번호:1이고, 상기 항체는 하기를 추가로 포함하는 항체:
c. 서열번호:2의 아미노산 24-34와 동일한 CDR1 영역, 서열번호:2의 아미노산 50-56과 동일한 CDR2 영역, 및 서열번호:2의 아미노산 89-97과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인; 또는
d. 상기 CDR 영역 중 총 10개 이하의 아미노산 치환을 제외한 상기 가변 도메인과 달리 동일한 파트 (c)의 가변 도메인의 변이체.
25. 구체예 53에 있어서, 상기 서열은 서열번호:3이고, 상기 항체는 하기를 추가로 포함하는 항체:
c. 서열번호:12의 아미노산 24-38와 동일한 CDR1 영역, 서열번호:12의 아미노산 54-60와 동일한 CDR2 영역, 및 서열번호:12의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인; 또는
d. 상기 CDR 영역 중 총 10개 이하의 아미노산 치환을 제외한 상기 가변 도메인과 달리 동일한 파트 (c)의 가변 도메인의 변이체.
26. 구체예 53 에 있어서, 상기 서열은 서열번호:5이고, 상기 항체는 하기를 추가로 포함하는 항체:
c. 서열번호:6의 아미노산 24-38과 동일한 CDR1 영역, 서열번호:6의 아미노산 54-60과 동일한 CDR2 영역, 및 서열번호:6의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인; 또는
d. 상기 CDR 영역 중 총 10개 이하의 아미노산 치환을 제외한 상기 가변 도메인과 달리 동일한 파트 (c)의 가변 도메인의 변이체.
27. 구체예 53 에 있어서, 상기 서열은 서열번호:7이고, 상기 항체는 하기를 추가로 포함하는 항체:
c. 서열번호:8의 아미노산 24-38과 동일한 CDR1 영역, 서열번호:8의 아미노산 54-60과 동일한 CDR2 영역, 및 서열번호:8의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인; 또는
d. 상기 CDR 영역 중 총 10개 이하의 아미노산 치환을 제외한 상기 가변 도메인과 달리 동일한 파트 (c)의 가변 도메인의 변이체.
28. 서열번호:9의 폴리펩타이드에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8; 서열번호:11; 및 서열번호:12로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 서열의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR을 포함하는 항체.
29. 구체예 28에 있어서, 상기 항체는 서열번호:2, 서열번호:12, 서열번호:6, 및 서열번호:8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 서열의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 2개의 CDR을 포함하는 항체.
30. 구체예 28에 있어서, 상기 항체는 서열번호:2, 서열번호:12, 서열번호:6, 또는 서열번호:8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 서열의 CDR1, CDR2, 및 CDR3에서 CDR을 포함하는 항체.
31. 구체예 1-4, 7, 8, 10-21, 또는 23-30 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 키메라, 인간화, 또는 단일쇄 항체인 항체.
32. 구체예 1-4, 7, 8, 10-21, 또는 23-30 중 어느 하나의 항체를 생산하는 하이브리도마.
33. 구체예 1-4, 7, 8, 10-21, 또는 23-30 중 어느 하나의 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
34. 서열번호:9에 결합하고, 구체예 1-4, 7, 8, 10-21, 또는 23-30 중 어느 하나의 항체의 항원 결합부, Fab 단편, 또는 F(ab')2 단편을 포함하는 폴리펩타이드.
35. 구체예 33의 항원 결합부, Fab 단편, 또는 F(ab')2 단편을 생산하는 하이브리도마.
36. 구체예 33의 항원 결합부, Fab 단편, 또는 F(ab')2 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
37. 구체예 1-4, 8, 또는 10-31 중 어느 하나의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 형질세포의 고갈 방법.
38. 구체예 1-4, 8, 또는 10-31 중 어느 하나의 항체를 투여하는 것을 포함하는, B 세포 관련 장애의 치료 방법.
39. 구체예 38에 있어서, 상기 B 세포 관련 장애는 형질세포종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 여포성 림프종, 소형 비균열 세포 림프종, 풍토병성 버키트(Burkitt) 림프종, 산발성 버키트 림프종, 변연부 림프종, 결절외 점막 연관 림프 조직 림프종, 결절성 단핵구모양 B 세포 림프종, 비장 림프종, 맨틀(mantle) 세포 림프종, 거대세포 림프종, 미만성 혼합 세포 림프종, 면역아세포성 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 폐 B 세포 혈관중심성 림프종, 소림프구 림프종, 불명 악성도의 B 세포 증식, 림프종양 육아종증, 이식후 림프구증식성 장애, 면역조절 장애, 류마티스성 관절염, 중증근육 무력증, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 항-인지질 증후군, 샤가스병 (Chagas' disease), 그레이브스병 (Grave's disease), 베거너 (Wegener) 육아종증, 다발성 결절성 혈관염, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 심상성 천포창, 경피증, 다발성 경화증, 항-인지질 증후군, ANCA 관련 혈관염, 구드파스튜어(Goodpasture)병, 가와사키(Kawasaki) 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 및 급성 진행성 사구체신염, 중쇄 질환, 원발성 또는 면역세포 연관 아밀로이드증, 또는 미결정 유의성의 단일클론감마병증인 방법.
40. 구체예 38에 있어서, 상기 B 세포 관련 장애는 B 세포 악성종양인 방법.
41. 구체예 38에 있어서, 상기 B 세포 관련 장애는 형질세포 악성종양인 방법.
42. 구체예 41에 있어서, 상기 형질세포 악성종양은 다발성 골수종인 방법.
43. 구체예 38에 있어서, 상기 B 세포 관련 장애는 자가면역 질환인 방법.
44. 구체예 43에 있어서, 상기 자가면역 질환은 전신 홍반성 루프스인 방법.
45. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:1로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:2의 아미노산 24-34와 동일한 CDR1 영역, 서열번호:2의 아미노산 50-56과 동일한 CDR2 영역, 또는 서열번호:2의 아미노산 89-97과 동일한 CDR3 영역 중 적어도 2개를 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
46. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:1로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:2의 아미노산 24-34와 동일한 CDR1 영역, 서열번호:2의 아미노산 50-56과 동일한 CDR2 영역, 및 서열번호:2의 아미노산 89-97과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
47. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:3으로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:12의 아미노산 24-38과 동일한 CDR1 영역, 서열번호:12의 아미노산 54-60과 동일한 CDR2 영역, 또는 서열번호:12의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역 중 적어도 2개를 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
48. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:3으로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:12의 아미노산 24-38과 동일한 CDR1 영역, 서열번호:12의 아미노산 54-60과 동일한 CDR2 영역, 및 서열번호:12의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
49. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:5로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:6의 아미노산 24-38과 동일한 CDR1 영역, 서열번호:6의 아미노산 54-60과 동일한 CDR2 영역, 또는 서열번호:6의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역 중 적어도 2개를 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
50. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:5로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:6의 아미노산 24-38과 동일한 CDR1 영역, 서열번호:6의 아미노산 54-60과 동일한 CDR2 영역, 및 서열번호:6의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
51. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:7로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:8의 아미노산 24-38과 동일한 CDR1 영역, 서열번호:8의 아미노산 54-60과 동일한 CDR2 영역, 또는 서열번호:8의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역 중 적어도 2개를 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
52. 구체예 10에 있어서, CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR은 서열번호:7로부터 유래하고, 상기 항체는 서열번호:8의 아미노산 24-38과 동일한 CDR1 영역, 서열번호:8의 아미노산 54-60과 동일한 CDR2 영역, 및 서열번호:8의 아미노산 93-101과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
53. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:1의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:2의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 항체.
54. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:3의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:12의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 항체.
55. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:5의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:6의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 항체.
56. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:7의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:8의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 항체.
57. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:1의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:2의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 항체.
58. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:3의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:12의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 항체.
59. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:5의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:6의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 항체.
60. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:7의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:8의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 항체.
61. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:1의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:2의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개를 포함하는 항체.
62. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:3의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:12의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개를 포함하는 항체.
63. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:5의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:6의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개를 포함하는 항체.
64. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:7의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:8의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개를 포함하는 항체.
65. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:1의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:2의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개를 포함하는 항체.
66. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:3의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:12의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개를 포함하는 항체.
67. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:5의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:6의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개를 포함하는 항체.
68. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:7의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:8의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개를 포함하는 항체.
69. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:1의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:2의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR을 포함하는 항체.
70. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:3의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:12의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR을 포함하는 항체.
71. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:5의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:6의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR을 포함하는 항체.
72. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:7의 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로부터 선택된 CDR 중 적어도 2개 및 서열번호:8의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR을 포함하는 항체.
73. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:1의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:2의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR을 포함하는 항체.
74. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:3의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:12의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR을 포함하는 항체.
75. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:5의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:6의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR을 포함하는 항체.
76. 구체예 10에 있어서, 상기 항체는 서열번호:7의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR 및 서열번호:8의 CDR1, CDR2, 및 CDR3인 CDR을 포함하는 항체.
77. 구체예 17의 항체를 적어도 80%까지 상호 가교결합시키는 단리된 항체.
78. 구체예 18-20의 항체의 적어도 하나를 적어도 80%까지 상호 가교결합시키는 단리된 항체.
79. 구체예 18의 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체.
80. 구체예 19의 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체.
81. 구체예 20의 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체.
82. 구체예 1-4, 8, 및 10-31의 어느 하나의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 적어도 하나의 자가항체의 수준의 감소 방법.
83. 구체예 1-4, 8, 및 10-31의 어느 하나의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 혈청 IgM 수준의 감소 방법.
84. 구체예 1-4, 8, 및 10-31의 어느 하나의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 혈청 IgG 수준의 감소 방법.
85. 구체예 1-4, 8, 및 10-31의 어느 하나의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 혈청 IgG2 수준의 감소 방법.
86. 구체예 1-4, 8, 및 10-31의 어느 하나의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 혈청 IgG3 수준의 감소 방법.
87. 서열번호:9의 폴리펩타이드에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 또는 서열번호:7로부터 선택된 서열의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역과 적어도 95% 함께 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인을 포함하는 항체.
88. 구체예 87에 있어서, 상기 서열은 서열번호:1이고, 상기 항체는 서열번호:2의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역과 적어도 96% 함께 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
89. 구체예 87에 있어서, 상기 서열은 서열번호:3이고, 상기 항체는 서열번호:12의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역과 적어도 95% 함께 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
90. 구체예 87에 있어서, 상기 서열은 서열번호:5이고, 상기 항체는 서열번호:6의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역과 적어도 95% 함께 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
91. 구체예 87에 있어서, 상기 서열은 서열번호:7이고, 상기 항체는 서열번호:8의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역과 적어도 95% 함께 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 도메인을 추가로 포함하는 항체.
92. 서열번호:9의 폴리펩타이드에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 서열번호 22-24로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 22-29로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체.
93. 서열번호:9의 폴리펩타이드에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 서열번호 30-33으로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 34-38로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체.
94. 서열번호:9의 폴리펩타이드에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 서열번호 39-42로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 43-47로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체.
95. 구체예 39에 있어서, 상기 B 세포 관련 장애는 류마티스성 관절염인 방법.
96. 구체예 39에 있어서, 상기 B 세포 관련 장애는 특발성 혈소판 감소성 자반증, 또는 중증근육 무력증, 또는 자가면역 용혈성 빈혈인 방법.
97. 구체예 37에 있어서, RITUXANTM을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
98. 구체예 38에 있어서, RITUXANTM을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시예 1: 항-인간 BCMA 단클론 항체의 생성 및 바이오틴 접합
할로우 및 레인의 방법(Harlow and Lane (1998), Using Antibodies : A Laboratory Manual : Portable Protocol No . I, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY) 이후 FL653 골수종 세포주에 비장세포를 융합하기에 앞서, 마지막 증강(boost)으로 IFA 대신에 RIBI를 사용하는 것을 제외하고, 복강내로 CFA 중의 BCMA-Fc/KLH 접합 단백질로 암컷 RBF 마우스를 면역화한 다음, IFA로 규칙적인 간격으로 추가로 면역화하여 항-BCMA 단클론 항체(mAb)를 생성하였다. 요약하면, 최종 증강 3일 후에 분리한 비장세포를 2회 세척한 다음, 7:1의 비율로 2회 세척한 대수증식기(log phase) FL653 골수종 세포와 혼합하였다. 상기 세포 혼합물을 4개로 나누어, 펠렛화하고, 37℃ PEG에서 1분 동안 배양하면서 세포를 조심스럽게 재현탁시킨 다음, 조심스레 10 ml의 차가운 DMEM을 첨가하였다. 세포를 혼합하고, 펠렛화하여 AAT 하이브리도마 성장 선별 배지에 재현탁시켰다. ELISA 및 유세포 분석기(flow cytometry)에 의한 BCMA-특이적 반응성으로 세포 상징액을 선별하였다. ELISA 포맷에서 BCMA에 대해 양성이며 Fc-특이성에 대해 음성이고, BCMA-형질감염 세포에 대해 양성이고, 공(mock)-형질감염 세포에 대해 음성인 클론들을 확장시키고 서브클로닝하였다. 추가 평가를 위해 4개의 BCMA-특이적 클론들을 선별하였다: C11D5.3(IgG1), C12A3.2(IgG1), C13F12.1(IgG1) 및 A7D12.2(IgG2b). 제조사의 권고에 따라 키트(Molecular Probes, Eugene, OR)를 사용하여 하기 기술된 ELISA 및 FACS에 사용하기 위해 항-BCMA mAb를 바이오틴에 접합시켰다.
실시예 2: 쥣과동물 항-인간 BCMA mAb 가변 영역의 클로닝
제조사의 권고 프로토콜에 따라 퀴아젠 알엔이지(Qiagen RNeasy) 미니 키트를 이용하여 쥣과동물 하이브리도마 세포로부터 총 세포 RNA를 제조하였다. 제1가닥 cDNA의 프라이밍(priming)하기 위한 무작위 6량체(hexamer)를 이용하여, 총 세포 RNA로부터 RT-PCR에 의해 중쇄 및 경쇄 가변영역을 암호화하는 cDNA를 클로닝하였다. 온전한 신호 서열을 갖는 쥣과동물 면역글로불린 가변 영역의 PCR 증폭을 위해, 다수의 쥣과동물 면역글로불린 유전자 패밀리 신호 서열에 혼성화하는 퇴행성(degenerate) 정방향 프라이머와 쥣과동물 불변 영역의 5' 말단에 특이적인 단일 역방향 프라이머의 칵테일을 사용하였다. PCR은 제조사의 권고 프로토콜에 따라 클론테크 어드밴티지 2 폴리머라아제 믹스(Clontech Advantage 2 Polymerase mix)를 사용하여 수행하였다. PCR 산물을 겔-정제하고, 제조사의 권고 프로토콜에 따라 TOPO 클로닝 키트를 사용하여 인비트로젠사(Invitrogen)의 pCR2.1TOPO 벡터로 서브클로닝하였다. 다수의 독립적인 서브클론으로부터 얻은 삽입물의 염기서열을 분석하여 공통 서열(consensus sequence)을 확립하였다. 추측된 성숙 면역글로불린 N-말단은 하이브리도마로부터 에드만 분해법(Edman degradation)에 의해 결정된 것과 일치하였다. 특정 서브그룹으로의 할당은 카바트(Kabat) 데이터베이스(Johnson and Wu (2000), Nucleic Acids Res 28:214-218)로부터 공통 면역글로불린 가변 영역 서열을 이용한 BLAST 분석에 기초하였다. CDR을 카바트 정의(Johnson and Wu (2000), Nucleic Acids Res 28:214-218)를 이용하여 명명하였다.
실시예 3: 안정한 BCMA -발현 CHO 세포주 개발 및 항-인간 BCMA mAb 의 평가
BCMA에 대한 특이적 결합을 확인하기 위해, 항-BCMA mAb를 안정한 BCMA-발현 CHO 세포주 상에서 선별하였다. 상기 안정한 BCMA-발현 CHO 세포주는 전술한 방법을 이용하여 생성하였다(Brezinsky et al. (2003), J Immunol Methods 277:141-155). 요약하면, 약 150만 개의 디하이드로폴레이트 리덕타아제(dihydrofolate reductase, DHFR) 결손 DG44 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포를 푸젠 6 형질감염 시약(Fugene 6 Transfection Reagent; Roche, Indianapolis, IN)을 이용하여 인간 BCMA를 함유하는 4 μg PV90 플라스미드 DNA로 형질감염시켰다. 형질감염 후, 상기 세포를 6-웰 배양 디쉬에서 배양하였다. 형질감염 24시간 후, 성장 배지를 αMEM(Gibco, Rockville, MD), 10% 투석 혈청(Hyclone, Logan, UT), 및 2 mM L-글루타민(Gibco, Rockville, MD)으로 교환하고, 세포를 모은 후 세 개의 T-75 조직 배양 플라스크로 나누어 컨플루언스(confluence)까지 성장시켰다. 형질감염 7일 후, 세포를 다시 모은 후 5개의 T225 조직 배양 플라스크로 나누어 컨플루언스까지 성장시켰다.
형질감염 14일 후, 상기 세포를 C4E2.2 Ab(6)와 함께 배양하고, BCMA+ 세포를 위하여 분류하였다. 이들 세포를 배양시킨 다음, 다시 분류하였고, 양성 세포를 96-웰 플레이트로 분류하였다. 클론을 확장시키고 클론 C4E2.2를 이용하여 BCMA 발현을 평가하였다.
가장 발현이 높은 클론을 새로운 항-인간 BCMA mAb를 평가하는데 사용하였고, 형질감염되지 않은 CHO 세포를 대조군으로 사용하였다. 요약하면, BCMA-CHO 세포를 FACS 완충액 및 5% 정상 마우스 혈청으로 전처리하여 비특이적 결합 부위를 블로킹하였다. 7개의 항-BCMA mAb - C11D5.3, C12A3.2, C13F12.1 및 A7D12.2와 상업적으로 이용가능한 항-BCMA mAb인 C4E2.2(Legacy Biogen), VICKY-1(Alexis) 및 335004(R&D Systems, Inc.) - 및 아이소타입(isotype) 대조군 항체를 각각 1 μg/ml에서 얼음 상에서 30분 동안 세포와 함께 배양한 다음, 세척하였다. 바이오틴-접합된 아이소타입 대조군 Ab는 다음과 같았다: 마우스 IgG1, eBioscience cat. no. 13-4714-85; 마우스 IgG2a, eBioscience, cat. no. 13-4732-85; 햄스터 IgG1, BD Pharmingen cat. no. 553970; 랫트 IgG2a, eBioscience, cat. No. 13-4321-82. 양성 염색을 시각화하기 위해, 얼음 상에서 30분 동안 세포에 스트렙타비딘-PE(Molecular Probes, Eugene, OR)를 첨가한 후, 세포를 세척하고, 0.8% 파라포름알데하이드에서 고정시키고, FACScalibur 유세포 분석기(BDbiosciences, San Jose, CA)에서 작동시키고, Flowjo 소프트웨어(Treestar, Ashland, OR)를 이용하여 분석하였다. 결과가 도 1에 나타나 있다.
7개의 모든 항체들은 BCMA-발현 세포의 특이적 인식을 나타내었다. C11D5.3은 음성 대조군 세포에 대해 대조군 mAb보다 약간 더 높은 기저 결합(basal binding)을 나타내었고, 음성 대조군 세포에 대한 다른 6개 항체의 기저 결합은 대조군 Ab와 비슷하였다.
실시예 4: 교차차단 ELISA ( cross - blocking ELISA )에 의한 항- BCMA mAb 에피토프 중첩( overlap )의 분석
이후, 실시예 3에서 시험한 7개 항-BCMA mAb를 교차차단 분석에서 평가하여 각 항체들 간에 에피토프 중첩이 존재하는지 아니면 존재하지 않는지를 결정하였다. 코닝 96-웰 평바닥(flat-bottom) 플레이트를 50 mM pH 9.6 중탄산나트륨 용액 중에서 10 μg/ml의 마우스 항-인간 Fc와 함께 4℃에서 하룻밤 동안 배양하고, 세척한 다음, 37℃에서 1시간 동안 2 μg/ml 인간 BCMA-Fc(서열번호: 10)와 함께 배양하고, 다시 세척한 다음, 37℃에서 30분 동안 블로킹 완충액(3% BSA in PBS)으로 비특이적 결합 부위를 블로킹하였다. 그리고 나서, 세 개의 웰을 각 개별 시험에 사용된 단일 바이오틴-접합 항-BCMA mAb의 농도의 10배의 농도로 블로킹 완충액 중에서 각각의 접합되지 않은 항-BCMA mAb 클론과 함께 배양하였다. 블로킹 완충액 중의 단일 바이오틴-접합 항-BCMA mAb 클론을 80%의 최대 신호(EC80)를 생성하도록 미리 결정된 농도로 모든 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양한 후, 웰을 세척하고, 37℃에서 30분 동안 스트렙타비딘-HRP 용액과 함께 배양하고, 세척한 다음, 기질인 TMB와 함께 배양하여 양성 반응성을 시각화하였다. 2N 황산을 첨가하여 효소 반응성을 중지시킨 다음, 플레이트 리더를 이용하여 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
각 종류의 바이오틴-접합된 항체에 대하여, 접합되지 않은 항체와 접합된 항체가 동일한 대조군 측정값(reading)(접합된 바이오틴의 존재/부존재를 제외)을 백그라운드 값으로 간주하였으며, 즉, 상기 항체에 대한 각 실험 측정값에서 이 대조군의 흡광도를 감하였다. 일부 경우, 이 백그라운드 감법(background subtraction)은 경미한 음의 값을 야기하였다. 상기 표지된 항체가 그 자체보다는 다른 접합되지 않은 항체의 의해 조금 더 효과적으로 블로킹될 가능성이 있음에도 불구하고, 이들 경미한 음의 값은 실험 편차로부터 비롯될 수도 있다. 이후, 결과들을 상기 양성 대조군 값의 백분율, 즉 경쟁하는 비접합된 항체가 없을시 바이오틴-접합된 항체에 대한 백그라운드-조절 흡광도 측정값의 백분율로 표시하였다.
각 항체가 다른 항체의 결합을 상기 양성 대조군 수치의 20% 미만으로 감소시키는 경우(상기 계산된 값에 의함), 이들은 동일한 에피토프에 결합하거나 매우 근접하여 중첩된 에피토프에 결합하는 것으로 간주하였다. 만약 이들이 이 조건을 만족하지 않는 경우, 이들은 적어도 일부 구별되는 에피토프를 갖는 것으로 간주하였다. 표 3은 항체가 적어도 일부 구별되는 에피토프를 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 5: 인간 말초혈액 세포에 결합하는 항체의 유세포 분석
건강한 지원자로부터 동의하에 혈액을 얻은 다음, 제조사의 권고에 따라 피콜-파크(Ficoll-Paque, GE Healthcare, UK)를 통해 원심분리하여 말초혈액 단핵세포(PBMC)를 농축시켰다. PBMC는 사용하기에 앞서 PBS로 깨끗하게 세척하였다. 세포를 5% 정상 마우스 혈청을 함유하는 FACS 완충액으로 전처리하여 비특이적 결합 부위를 블로킹하였다. 특정 B 세포 및 혈장 세포 마커에 대항하는 하기 형광단-접합된 단클론 항체를 사용하였다: 항-CD19-PE-Cy5, 항-IgD-FITC, 항-CD27-APC, 항-CD38-PE-Cy7(BD Biosciences, San Jose, CA). 스트렙타비딘-PE(Molecular Probes, Eugene, OR)를 사용하여 바이오틴-접합된 항-BCMA mAb(10 μg/ml)를 시각화하였다. 실시예 3에서와 같이 아이소타입 대조군 mAb의 결합 역시 측정하였다.
항-BCMA mAb 중 어느 것도 건강한 지원자로부터 얻은 미접촉(naive) B 세포를 염색하지 않은 반면(도 2E), 다양한 강도를 가짐에도 불구하고, 혈장 세포는 모두 염색하였다(도 2A). 클론 A7D12.2만이 세 가지 모든 기억 B 세포 서브세트 중 일부를 염색하였다(도 2B-D).
실시예 6: 건강한 개인 및 SLE 환자의 B 세포에 대한 항체 결합의 비교
동의하에 건강한 지원자 및 SLE 환자로부터 혈액을 얻어 실시예 5에서와 같이 처리하였다. 도 3은 건강한 지원자 및 대표적인 SLE 환자로부터 얻은 시료들 간의 비교 결과를 나타낸다. 항체 A7D12.2는 건강한 지원자 및 SLE 환자로부터 얻은 혈장 세포에 결합하였다(도 3A). 건강한 사람의 시료가 아닌 SLE 시료에서, A7D12.2 항체는 미접촉 B 세포에 결합하였다(도 3E). 기억 B 세포에 대한 A7D12.2 항체의 결합(도 3B-D), 특히 이중 음성 기억 B 세포에 대한 A7D12.2 항체의 결합(도 3D)은 SLE 시료에서 증가하였다.
실시예 7: 키메라 항- BCMA mAb 를 생성하는 세포주의 생성
dhfr-결손, 인슐린-의존성 차이니즈 햄스터 난소 세포인, CHO-DG44-I를 사용하여 항-BCMA 야생형 세포주를 제조하였다. 형질감염에 앞서 상기 숙주 세포를 뉴클레오시드를 갖는 CHO-S-SFM II 배지에서 배양하였다.
표 4에 열거된 성숙한 중쇄 및 경쇄 서열을 암호화하는 발현 플라스미드로 세포를 형질감염시켜 키메라 항체를 생성하였다.
Figure 112011077314110-pct00005
키메라 항-BCMA 발현 플라스미드를 음이온성 지질(Fugene HD) 방법을 이용하여 CHO 숙주 세포주 DG44-I 내로 형질감염시켰다. 요약하면, 1×106 DG44-I 세포를 웰당 뉴클레오시드를 갖는 3 mL의 CHO-S-SFMII 배지를 함유하는 6-웰 플레이트의 2개의 웰 각각에 도말하였다. 4 μg의 플라스미드 DNA(2 μg 중쇄, 2 μg 경쇄)를 상온에서 200 μL CHO-S-SFM II(Invitrogen) 배지 내로 희석하였다. 16 μL의 Fugene HD(Roche) 시약을 약 15분간 상기 DNA와 혼합시켰다. 상기 혼합된 DNA 혼합물 100 μL를 세포를 함유하는 각 웰에 첨가하였다. 3일 후, 상기 형질감염된 세포를 모아 400 μg/mL 제네티신(geneticin, Invitrogen)을 함유하며 뉴클레오시드가 없는 20 mL CHO-S-SFM II 배지를 함유하는 T-75 플라스크로 옮겼다. 세포의 생존율을 관찰하고 그에 맞춰 스케일 업(scale up)하였다. 스케일 업 하는 동안 세포를 생산 배지에 적응시켰다. 상기 안정한 집단으로부터 개별 세포를 분류하는 FACS에 의해 클론 세포주를 얻었다.
키메라 중쇄 및 경쇄로 안정적으로 형질감염된 CHO-DG44-I 세포를 CHOM39 배지에서 발효시키고, 회수한 다음, 상기 세포를 원심분리에 의해 제거하였다. 단백질 A 패스트 플로우 컬럼(Protein A Fast Flow column)을 통과시키기에 앞서 상기 맑아진 배지의 pH를 조절하였다. 100 mM 구연산 나트륨 완충액(pH 3.0)으로 항체를 용출시키고, 10%(v/v)의 2M 글리신(pH 8.9)을 이용하여 pH 7.0으로 중화시킨 다음, 회수된 항체 용액을 내독소가 없는(endotoxin-free) 조건하에서 수퍼덱스 200 크기 배제 크로마토그래피(Superdex 200 size exclusion chromatography)를 이용하여 PBS(pH 7.2)로 완충액을 교환하였다. 상기 정제된 단백질을 -80℃에서 보관하였다.
실시예 8. 시험관내 항- BCMA -매개 사멸
세포 및 세포 배양
JJN-3 인간 형질세포종(plasmacytoma) 세포(DSMZ ACC 541)를 40% 둘베코 MEM(Dulbecco's MEM), 40% 이스코베 MDM(Iscove's MDM), 20% FBS, 100 유닛/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신으로 구성된 배양 배지에서 배양하였다. U266 인간 형질세포종 세포(ATCC TIB 196)를 RPMI 1640, 15% FBS, 20 mM HEPES, 100 유닛/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신으로 구성된 배양 배지에서 배양하였다. 모든 세포를 5% CO2 분위기에서 37 ℃에서 배양하였다. 말초혈액 단핵세포를 정상적인 건강한 공여자로부터 동의를 얻어 피콜-파크 플러스(Ficoll-Paque PLUS; GE Healthcare, Uppsala, Sweden)를 통해 밀도 원심분리(density centrifugation)에 의해 분리하였다.
시험관내 항체의존 세포독성( ADCC ) 분석
분석 희석액은 RPMI 1640, 1% BSA, 20 mM HEPES, 100 유닛/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이었다. 인간 형질세포종 세포주 JJN-3 및 U266을 세척하고 분석 희석액에 mL 당 0.4 × 106 세포로 재현탁시켰다. 50 μL의 각 세포 현탁액을 96-웰 U형 바닥 마이클로티터 플레이트 내로 3개씩 도말하였다. 50 μL의 연속 희석된 키메라 항-BCMA 항체(실시예 7에 기술된 바와 같이, chC12A3.2, chC13F12.1, chC11D5.3, 및 chA7D12.2) 및 대조군 인간 IgG1(HIgG1; Protos Immunoresearch, Burlingame, CA)을 상기 세포주를 함유하는 웰에 첨가하고 37℃에서 30분간 배양하였다. 25:1의 효과기:표적 비율의 경우, 50 μL의 PBMC(500,000)를 첨가하고 5% CO2 분위기에서 추가로 4시간 동안 배양하였다. 플레이트를 1200 rpm에서 5분간 원심분리하고, 100 μL의 상층액을 96-평바닥 마이클로웰 플레이트로 옮겼다. 용해된 세포로부터 방출된 락테이트 디하이드로게나아제(lactate dehydrogenase)의 양을 측정함으로써(Cytotoxicity Detection Kit (LDH), #11 644 793 001 Roche), 세포 용해 수준을 결정하였다. 제조사의 지침에 따라 100 μL의 LDH 키트 반응 혼합물을 100 μL의 상층액에 최대 30분간 첨가하였다. 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조군은 표적 세포 단독(자연적인 LDH 방출), 분석 희석액 중에 2% 트리톤 X-100(Triton X-100)을 갖는 표적 세포 단독(최대 LDH 방출), 표적 세포를 갖는 효과기 세포와 표적 세포를 갖지 않은 효과기 세포, 및 인간 IgG1 아이소타입 대조군을 포함하였다.
결과
인간 BCMA+ 형질세포종 세포주인 U266을 ADCC를 통해 사멸시키는 키메라 항-BCMA 항체의 능력을 시험하는데 사용하였다. 인간 말초혈액 단핵세포(PBMC)를 효과기 세포로 사용하였다. 표 5에 나타난 바와 같이, 키메라 mAb C12A3.2 및 C13F12.1는 HIgG1 대조군에 비해 뚜렷한 ADCC 활성을 보였다. C12A3.2 및 C13F12.1보다는 낮지만, 키메라 클론 A7D12.2 및 C11D5.3 역시 ADCC를 매개하였다.
Figure 112011077314110-pct00006
또한, 표적 세포로서 이차 BCMA+ 형질세포종 세포주인 JJN-3을 사용하여 ADCC 분석을 수행하였다. 표 6에 나타난 바와 같이, 키메라 C12A3.2, C13F12.1, 및 A7D12.2 역시 JJN-3 세포의 ADCC를 매개하였다.
Figure 112011077314110-pct00007
효과기 세포로서 농축된 인간 NK 세포를 사용한 결과, chC12A3.2, chC13F12.1 또는 chA7D12.2에 대하여 개선된 사멸을 야기하지 않았다. 오히려, NK에 의한 퍼센트 사멸이 PBMC에 비해 감소하였는데, 이는 표적 세포로서 U266 및 JJN3을 이용한 ADCC 분석에서 NK 세포가 chC12A3.2, chC13F12.1, 또는 chA7D12.2에 대한 효과기 세포가 아님을 보여준다(데이터 없음). chC12A3.2, chC13F12.1, 또는 chA7D12.2의 아푸코실 변이체(afucosyl variant)의 생성은 이들 mAb의 활성을 개선시키지 않았다(데이터 없음).
실시예 9. 생체내 항- BCMA -매개 세포 제거( depletion )
인간화 ( HSC / NSG ) 마우스의 확립
HSC/NSG 마우스는 이들의 면역 시스템이 기능성 인간 세포 타입으로 구성되어 있기 때문에 인간 단백질에 특이적인 생체내 생물학적 시약을 시험하기 위한 유용한 도구를 제공한다(Brehm et al. (2010), Clin Immunol [Epub ahead of print]). 인간화 마우스는 전술한 바와 같이 생성하였다(Pearson et al. (2008), Curr Protoc Immunol Chapter 15:Unit 15.21.PMID: 18491294). NSG 마우스(NOD/SCID/공통 감마 사슬-결핍 마우스)는 잭슨 연구소(Jackson Laboratories; Bar Harbor, ME)로부터 구입하였다. 마우스를 격리 케이지(isolator cage) 안에서 특정 병원균이 없는 조건하에서 유지 및 사육하였다. 번식 쌍(Breeding pairs)을 확립하고, 어미의 임신 및 분만을 관찰하였다. 2-6일령 범위의 새끼를 인간화 마우스를 만드는데 사용하였다. 새끼에 조사하여 137Cs 방사선 조사 장치(irradiator)로부터 1 Gy(100 rad)의 선량을 받게 하였다. 곧바로 새끼의 안와내로 제대혈 유래의 약 50,000개의 CD34+CD3-인간 줄기 세포(HSC)(All Cell LLC, StemCell Technologies Inc(Vancouver, BC, Canada)로부터 구입)를 주사한 다음, 어미에게 돌려보냈다. 21일째에 새끼의 젖을 떼고 성별에 따라 한배 새끼(littermate)와 함께 케이지에 넣었다. 3개월령부터 마우스의 얼굴 정맥을 통해 헤파린화 튜브(heparinized tube)내로 채혈하고, 전혈을 대상으로 유세포 분석기에 의해 인간 세포의 존재를 분석하였다. 요약하면, 100 μL 전혈을 mAb, 항-인간 CD45-FITC, 항-인간 CD3-PE, 항-인간 CD19-PerCp, 및 항-마우스 CD45-APC의 칵테일(BD Biosciences, San Jose, California)로 염색하였다. 마우스가 전혈 내에 적어도 20% 인간 CD45+ 세포를 갖고, 전혈 중 10% 이상이 인간 CD3+이며, 나머지가 인간 B 세포 및 기타 인간 조혈 세포인 경우 성공적으로 인간화된 것으로 간주하였다. 가끔씩 마우스로부터 채혈 후 분석하여 상기 인간화가 안정한지 확인하였고, 통상적으로 연구 시작 2주 전에 분석하였다.
유세포 분석기( flow cytometry )
인간 줄기 세포 인간화 NSG(HSC/NSG) 마우스에서 혈장 세포(PC)를 확인하기 위하여, 콜라게나아제-분해된 비장을 유세포 분석기로 분석하였다. 세포를 인간 세포 계통에 대한 mAb 및 인간 B 세포 마커에 대한 mAb의 칵테일과 함께 배양하였다. 상기 패널은 항-인간 CD45, 항-인간 CD19, 항-인간 CD27, 항-인간 IgD, 및 항-인간 CD38로 구성되었다. 특정 세포 집단을 제외하기 위해 사용된 두 가지 마커는 항-마우스 CD45 및 항-인간 CD3이었다. PC로 확인된 세포는 인간 CD45+, 인간 CD19+, 인간 CD3-, 인간 CD27+, 인간 IgD- 및 인간 CD38bright였다. BCMA+ 세포를 확인하기 위해, 바이오틴-접합된 항-인간 BCMA mAb인 C12A3.2 및 A7D12.2를 사용하였다.
생체내 세포 제거 분석
5-6 개월령 HSC/NSG 마우스(Protos Immunoresearch)에 키메라 항-BCMA mAb를 복강내로 제공하였다. 알려진 반응성이 없는 인간 IgG1을 음성 대조군으로 사용하였다. 혈액을 회수하여 인간 Ig 이형(isoform) 수준을 분석하기 위한 혈청을 제조하였다. 연구 말에, 비장을 회수하고, 단일 세포 현탁액을 제조하고, RBC를 용해시키고, 세포를 PBS/5% FCS로 3회 세척한 다음, 세포수를 결정하였다. 세포를 유세포 분석기에 의해 T 계통 세포, B 계통 세포, 및 혈장 세포로 평가하였다.
혈청 인간 Ig 아이소타입(isotype)의 평가
인간 IgM 및 IgG의 혈청 수준을 각각 제조사의 프로토콜에 따라 ELISA 포맷(Bethyl Laboratories Inc., Montgomery, TX) 및 인간 면역글로불린 이소타이핑 키트(Millipore, Billerica, MA)를 이용하여 결정하였다.
결과
5-6개월령의 HSC/NSG 마우스의 분석 결과, 다양한 세포 서브세트 중에서, BCMA+ 세포는 B 세포 계통에서만 발견된 것으로 밝혀졌다. 상기 B 세포 계통 내에서, BCMA는 비장 PC(인간 CD19+, 인간 CD27+, IgD-, CD38 bright) 상에서만 발견되었고(도 4), 미접촉(naive) B 세포(인간 CD19+, 인간 CD27-, IgD+), 미스위치된(unswitched) 기억 B 세포(인간 CD19+, 인간 CD27+, 인간 IgD+), 또는 스위치된(switched) 기억 B 세포(인간 CD19+, 인간 CD27+, 인간 IgD-)에서는 발견되지 않았다(데이터 없음).
인간 PC를 제거하는 키메라 항-인간 BCMA mAb의 능력을 평가하기 위해, HSC/NSG 마우스에 1주일에 2회씩 2주 동안 복강내로 다양한 함량의 키메라 항-인간 BCMA 클론 chAC11D5.3, chC12A3.2, chC13F12.1, 및 chA7D12.2(실시예 7)를 주입한 후, 비장 PC의 존재를 결정하였다. HIgG1-처리된 대조군으로부터 얻은 비장 PC를 대상으로 A7D12.2 및 C12A3.2 클론을 이용하여 BCMA의 발현을 분석하였고, 이들은 세포 표면 BCMA를 발현하는 것으로 확인되었다(데이터 없음). PC는 전술한 유세포분석 변수를 이용하여 확인하였고, 총 세포수는 유세포분석 점 도표(총 인간 세포수의 퍼센트로서 계산됨)로부터 결정하였다. 미접촉 인간 B 세포, 미스위치된 기억 인간 B 세포, 및 스위치된 기억 인간 B 세포의 수 역시 결정하였다.
chC12A3.2(N=5)의 처리는 대조군 HIgG-처리된 마우스(N=5)와 비교하여 각각 200 μg 및 20 μg 용량 수준에서 비장 PC 수에 있어서 94% 및 95%의 통계학적으로 유의한 감소를 야기한 반면, 2 μg 용량은 통계학적으로 유의하진 않지만 또한 뚜렷한 감소(32%)를 나타내었다. chC13F12.1(N=5)의 처리는 각각 200 μg 및 20 μg 용량 수준에서 비장의 PC 수에 있어서 88% 및 51%의 통계학적으로 유의한 감소를 야기하였다(도 5). chC12A3.2 및 chC13F12.1은 다른 B 세포 서브세트나 T 세포의 수에는 영향을 미치지 않았다(데이터 없음).
200 μg의 chC11D5.1(N=2) 또는 chA7D12.2(N=1)의 처리는 HIgG-처리된 대조군 마우스(N=5)와 비교하여 비장 내 인간 PC에 있어서, 각각 89% 및 97% 감소를 야기하였다(도 6). chA7D12.1의 처리는 또한 HIgG-처리된 마우스와 비교하여 비장 인간 스위치된 기억 B 세포의 수에 있어서 2.6배의 감소를 야기하였다(각각 HIgG 및 chA7D12.1에 대하여, 575 대 217 PC/105 HuCD45+ 세포). 비처리 인간화 마우스에서 스위치된 기억 B 세포의 표면상에서 BCMA가 검출되지 않았음에도 불구하고, BCMA의 수준이 유세포 분석기에 의한 검출 한계 이하인데 반해 Ab-매개된 사멸을 야기하기에 충분한 것으로 보인다.
인간 PC 제거가 전술한 HSC/NSG 마우스에서의 혈청 인간 Ig 수준에 미치는 영향을 밝혀내기 위하여, 인간 Ig 서브세트를 분석하였다. 이들 연구에 사용된 키메라 항-BCMA mAb는 인간 IgG1 이형이어서, 인간 IgG1 수준을 정확히 평가할 수 없었다. 일부 실험 집단에서, 대조군-처리된 마우스는 매우 적고 다양한 양의 아이소타입 IgG1, IgG2, IgA 및 IgE를 가지고 있었다(데이터 없음). 표 7에 나타난 바와 같이, chC12A3.2 및 chC13F12.1는 모두, 특히 더 높은 용량 수준에서, 혈청 인간 IgM을 뚜렷하게 감소시켰다. 키메라 C12A3.2는 각각 200, 20 및 2 μg 용량 수준에 대하여 IgM을 52%, 42% 및 32%로 감소시켰다. 키메라 C13F12.1은 각각 200, 20 및 2 μg 용량 수준에 대하여 IgM을 63%, 62% 및 30%로 감소시켰다.
Figure 112011077314110-pct00008
별도의 실험에서, chC12A3.2(N=14) 또는 HIgG1 대조군(N=9)을 제공받은 마우스, 및 대조군 마우스는 IgM 뿐만 아니라 쉽게 검출될 수 있는 IgG2 및 IgG3 아이소타입을 가지고 있었다. 키메라 C12A3.2-처리된 마우스는 도 5에 나타난 것과 비슷한, 비장 혈장 세포의 유의한 제거를 나타내었다(데이터 없음). 표 8에 나타난 바와 같이, chC12A3.2를 제공받은 마우스는 HIgG-처리된 대조군 마우스와 비교하여 유의하게 감소된 혈청 IgG2 및 IgM 수준을 나타내었다. 키메라 C12A3.2-처리된 마우스 역시 대조군 마우스와 비교하여, 통계학적으로 유의성에 이르진 못했지만, 혈청 IgG3가 뚜렷하게 감소하였다(표 8).
Figure 112011077314110-pct00009
명세서 내 구체예는 본 발명의 구체예의 일례를 제공하는 것으로서, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다. 숙련된 당업자라면 다른 많은 구체예들이 본 발명에 포함된다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 본 내용에 언급된 모든 문헌 및 특허들은 전체가 참조로써 통합되어 있다. 참조로써 통합되어 있는 내용이 명세서와 모순되거나 일치하지 않는 경우, 명세서가 상기 내용을 대신할 것이다. 본원에서 임의의 참고문헌의 인용은 상기 참고문헌이 본 발명의 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
달리 나타내지 않는 한, 청구항을 포함하여 명세서 내에 사용된 성분들의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자들은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 그 반대로 나타내지 않는 한, 숫자로 된 변수들은 근사치로서 본 발명이 달성하고자 하는 목표 특성에 따라 달라질 수 있다. 적어도, 그리고 균등론의 적용을 본 청구항의 범주로 제한하고자 하는 것이 아니므로, 숫자로 된 각각의 변수는 유효 숫자의 수와 통상의 반올림법에 비추어 해석되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소들 앞에 선행하는 용어 "최소한"은 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당해 기술분야의 숙련자라면 단지 통상적인 실험을 이용하여 본원에 기술된 발명의 특정 구체예에 대한 여러 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 하기 청구항에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> BIOGEN IDEC MA INC. <120> ANTI-BCMA ANTIBODIES <130> 08201.0108 <140> <141> <150> 61/162,924 <151> 2009-03-24 <150> 61/158,942 <151> 2009-03-10 <160> 47 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 122 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Met 35 40 45 Ala Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Tyr Phe Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Glu Ile Tyr Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Asp Val Val Met Thr Gln Ser His Arg Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp 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Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys 85 90 95 Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 6 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly 1 5 10 15 Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu 20 25 30 Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg 85 90 95 Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 7 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 7 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asn Thr 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Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg 85 90 95 Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 32 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 32 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu 20 25 30 Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Val Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg 85 90 95 Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 33 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Val Ser Phe Thr Val Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 35 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 35 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg His Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asn Thr Glu Ser Gly Val Pro Ile Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Ser Phe Thr Val Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 36 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 36 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg His Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asn Thr Glu Ser Gly Val Pro Ile Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ser Phe Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 37 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 37 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg His Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 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Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 39 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 39 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu 20 25 30 Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg 85 90 95 Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 40 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 40 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu 20 25 30 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Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 42 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 42 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu 20 25 30 Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Val Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg 85 90 95 Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 43 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 43 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Leu Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 44 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 44 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Leu Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 45 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 45 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Leu Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 46 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 46 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser 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Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115

Claims (31)

  1. 서열 번호 9의 폴리펩타이드에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
    a) 서열 번호 1의 아미노산 서열의 31-35번 아미노산과 동일한 CDR1 영역, 50-66번 아미노산과 동일한 CDR2 영역, 및 99-111번 아미노산과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열 번호 2의 아미노산 서열의 24-34번 아미노산과 동일한 CDR1 영역, 50-56번 아미노산과 동일한 CDR2 영역, 및 89-97번 아미노산과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    b) 서열 번호 3의 아미노산 서열의 31-35번 아미노산과 동일한 CDR1 영역, 50-66번 아미노산과 동일한 CDR2 영역, 및 99-106번 아미노산과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열 번호 4, 서열 번호 11 또는 서열 번호 12의 아미노산 서열의 24-38번 아미노산과 동일한 CDR1 영역, 54-60번 아미노산과 동일한 CDR2 영역, 및 93-101번 아미노산과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    c) 서열 번호 5의 아미노산 서열의 31-35번 아미노산과 동일한 CDR1 영역, 50-66번 아미노산과 동일한 CDR2 영역, 및 99-106번 아미노산과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열 번호 6의 아미노산 서열의 24-38번 아미노산과 동일한 CDR1 영역, 54-60번 아미노산과 동일한 CDR2 영역, 및 93-101번 아미노산과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
    d) 서열 번호 7의 아미노산 서열의 31-35번 아미노산과 동일한 CDR1 영역, 50-66번 아미노산과 동일한 CDR2 영역, 및 99-106번 아미노산과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 24-38번 아미노산과 동일한 CDR1 영역, 54-60번 아미노산과 동일한 CDR2 영역, 및 93-101번 아미노산과 동일한 CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  2. 제1항에 있어서, 중쇄 가변 도메인이 서열 번호 5를 포함하고 경쇄 가변 도메인이 서열 번호 6을 포함하는 것인 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  3. 제1항에 있어서, 키메라, 인간화, 또는 단일쇄 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  4. 제1항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산하는 하이브리도마.
  5. 서열 번호 9의 폴리펩타이드에 결합하고, 제1항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합부, Fab 단편, 또는 F(ab')2 단편을 포함하는 폴리펩타이드.
  6. 제1항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합부, Fab 단편, 또는 F(ab')2 단편을 생산하는 하이브리도마.
  7. 삭제
  8. 제1항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제5항의 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, BCMA 발현과 연관된 B 세포 관련 장애 치료용 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 B 세포 관련 장애는 형질세포종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 여포성 림프종, 소형 비균열 세포 림프종(small non-cleaved cell lymphomas), 풍토병성 버키트(Burkitt) 림프종, 산발성 버키트 림프종, 변연부 림프종, 결절외 점막 연관 림프 조직 림프종, 결절성 단핵구모양 B 세포 림프종, 비장 림프종, 맨틀(mantle) 세포 림프종, 거대세포 림프종, 미만성 혼합 세포 림프종, 면역아세포성 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 폐 B 세포 혈관중심성 림프종, 소림프구 림프종, 악성도 불명의 B 세포 증식, 림프종모양 육아종증, 이식후 림프구증식성 장애, 류마티스성 관절염, 중증 근무력증, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 항-인지질 증후군, 샤가스병 (Chagas' disease), 그레이브스병 (Grave's disease), 베거너 (Wegener) 육아종증, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 심상성 천포창, 경피증, 다발성 경화증, 항-인지질 증후군, ANCA 관련 혈관염, 구드파스튜어(Goodpasture)병, 가와사키(Kawasaki) 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 및 급성 진행성 사구체신염, 중쇄 질환, 원발성 또는 면역세포 연관 아밀로이드증, 의미 불확정(undetermined significance)의 단일클론 감마글로불린병증, B 세포 악성종양, 형질세포 악성종양 또는 자가면역 질환인 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제8항에 있어서, 상기 형질세포 악성종양은 다발성 골수종인 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 제8항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 전신 홍반성 루프스인 약제학적 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 상기 B 세포 관련 장애는 류마티스성 관절염인 약제학적 조성물.
  16. 제8항에 있어서, 상기 B 세포 관련 장애는 특발성 혈소판 감소성 자반증, 또는 중증 근무력증, 또는 자가면역 용혈성 빈혈인 약제학적 조성물.
  17. 제8항에 있어서, 리툭시맵(rituximab)이 공동으로 투여되는 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 서열 번호 1의 아미노산 서열의 31-35번 아미노산을 갖는 CDR1, 50-66번 아미노산을 갖는 CDR2, 및 99-111번 아미노산을 갖는 CDR3을 포함하는 가변 도메인; 및 서열 번호 2의 아미노산 서열의 24-34번 아미노산을 갖는 CDR1, 50-56번 아미노산을 갖는 CDR2, 및 89-97번 아미노산을 갖는 CDR3을 포함하는 가변 도메인을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  19. 제18항에 있어서, 서열 번호 1의 가변 도메인 및 서열 번호 2의 가변 도메인을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  20. 제1항에 있어서, 서열 번호 3의 아미노산 서열의 31-35번 아미노산을 갖는 CDR1, 50-66번 아미노산을 갖는 CDR2, 및 99-106번 아미노산을 갖는 CDR3을 포함하는 가변 도메인; 및 서열 번호 4, 서열 번호 11 또는 서열 번호 12의 아미노산 서열의 24-38번 아미노산을 갖는 CDR1, 54-60번 아미노산을 갖는 CDR2, 및 93-101번 아미노산을 갖는 CDR3을 포함하는 가변 도메인을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  21. 제20항에 있어서, 서열 번호 3의 가변 도메인; 및 서열 번호 4, 서열 번호 11 또는 서열 번호 12 중 어느 하나의 가변 도메인을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
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WO (1) WO2010104949A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019066435A3 (ko) * 2017-09-29 2019-06-06 재단법인 목암생명과학연구소 Bcma에 높은 친화도를 가지는 항-bcma 항체 및 이를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (212)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009132058A2 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Zymogenetics, Inc. Levels of bcma protein expression on b cells and use in diagnostic methods
US20130273055A1 (en) * 2010-11-16 2013-10-17 Eric Borges Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression
US20130101599A1 (en) * 2011-04-21 2013-04-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bcma-based stratification and therapy for multiple myeloma patients
CN107936121B (zh) 2011-05-16 2022-01-14 埃泰美德(香港)有限公司 多特异性fab融合蛋白及其使用方法
DK3415531T3 (da) * 2011-05-27 2023-09-18 Glaxo Group Ltd Bcma (cd269/tnfrsf17)-bindende proteiner
UA112434C2 (uk) 2011-05-27 2016-09-12 Ґлаксо Ґруп Лімітед Антигензв'язувальний білок, який специфічно зв'язується з всма
TWI679212B (zh) 2011-11-15 2019-12-11 美商安進股份有限公司 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子
KR102229945B1 (ko) * 2012-04-11 2021-03-18 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 B-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체
JP6694712B2 (ja) * 2012-11-01 2020-05-20 マックス−デルブルック−セントラム フアー モレキュラーレ メデジン Ｃｄ２６９（ｂｃｍａ）に対する抗体
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
EP2762497A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA
EP2762496A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 EngMab AG Method for the selection of antibodies against BCMA
WO2014122144A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 Engmab Ag BISPECIFIC ANTIBODIES AGAINST CD3ε AND BCMA
WO2014152177A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Anthrogenesis Corporation Modified t lymphocytes
AR095374A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Amgen Res (Munich) Gmbh Moléculas de unión para bcma y cd3
ES2959480T3 (es) 2014-02-07 2024-02-26 Univ Mcmaster Acoplador de células T - antígeno trifuncional y métodos y usos del mismo
JP6825910B2 (ja) 2014-03-26 2021-02-03 ヘルムホルツ・ツェントルム・ミュンヒェン・ドイチェス・フォルシュンクスツェントルム・フューア・ゲズントハイト・ウント・ウムベルト（ゲーエムベーハー）Ｈｅｌｍｈｏｌｔｚ Ｚｅｎｔｒｕｍ Ｍｕｅｎｃｈｅｎ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ ｆｕｅｒ Ｇｅｓｕｎｄｈｅｉｔ ｕｎｄ Ｕｍｗｅｌｔ （ＧｍｂＨ） Ｆｌａｔｔｏｐ（Ｆｌｔｐ）はβ細胞成熟についての新規のバイオマーカーである
BR112016024481A2 (pt) 2014-04-25 2017-10-10 Bluebird Bio Inc receptores quiméricos de antígenos com promotor mnd
AU2015254526B2 (en) * 2014-04-30 2020-04-30 Max-Delbruck-Centrum Fur Molekulare Medizin In Der Helmholtz-Gemeinschaft Humanized antibodies against CD269 (BCMA)
SI3151672T1 (sl) 2014-06-06 2021-03-31 Bluebird Bio, Inc. Izboljšani T-celični sestavki
EP3172237A2 (en) 2014-07-21 2017-05-31 Novartis AG Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
KR102524920B1 (ko) 2014-07-22 2023-04-25 아폴로믹스 인코포레이티드 항-pd-1 항체
SG10201900455YA (en) * 2014-07-24 2019-02-27 Bluebird Bio Inc Bcma chimeric antigen receptors
EP2982692A1 (en) 2014-08-04 2016-02-10 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA
EP3177649B1 (en) 2014-08-05 2024-02-28 Apollomics Inc. Anti-pd-l1 antibodies
EP3023437A1 (en) 2014-11-20 2016-05-25 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA
EP3029068A1 (en) 2014-12-03 2016-06-08 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA for use in the treatment of diseases
PT3226897T (pt) 2014-12-05 2021-04-13 Eureka Therapeutics Inc Anticorpos tendo como alvo o antigénio de maturação das células b e métodos de utilização
PL3227432T3 (pl) 2014-12-05 2024-03-11 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Chimeryczne receptory antygenowe ukierunkowane na antygen dojrzewania komórek b i ich zastosowania
BR112017012502B1 (pt) 2014-12-12 2020-09-15 Bluebird Bio, Inc. Polinucleotídeo, polipeptídeo de car codificado pelo dito polinucleotídeo, vetor compreendendo o dito polinucleotídeo, composição compreendendo o dito vetor e método para geração de uma célula imune efetora compreendendo um car
JP6913025B2 (ja) * 2015-04-13 2021-08-04 ファイザー・インク 治療抗体およびその使用
IL297223A (en) 2015-04-13 2022-12-01 Pfizer Chimeric antigen receptors antigen-directed maturation of b cells
HUE051661T2 (hu) * 2015-05-18 2021-03-29 Tcr2 Therapeutics Inc Készítmények és gyógyászati felhasználások a TCR újraprogramozására fúziós fehérjék felhasználásával
CN116808219A (zh) * 2015-07-24 2023-09-29 安可初克公司 用于治疗免疫系统功能障碍的γ分泌酶调节剂
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
PT3331910T (pt) 2015-08-03 2020-03-24 Engmab Sarl Anticorpos monoclonais contra o antigénio de maturação de células b (bcma) humano
PL3337824T3 (pl) 2015-08-17 2021-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Przeciwciała anty-bcma, bispecyficzne cząsteczki wiążące antygen, które wiążą bcma i cd3, oraz ich zastosowania
WO2017058850A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Regents Of The University Of Minnesota Chimeric antigen receptor (car) t cells as therapeutic interventions for auto- and allo-immunity
CN108473575B (zh) * 2015-11-13 2022-04-19 美国卫生和人力服务部 抗-bcma多肽和蛋白质
US11479755B2 (en) 2015-12-07 2022-10-25 2Seventy Bio, Inc. T cell compositions
DK3402515T3 (da) 2016-01-12 2021-11-15 Oncotracker Inc Forbedrede fremgangsmåder til monitorering af et individs immunstatus
KR20180101623A (ko) 2016-02-03 2018-09-12 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 Psma 및 cd3 이중특이성 t 세포 맞물림 항체 작제물
EA039859B1 (ru) 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
EP3411402B1 (en) * 2016-02-03 2021-12-22 Amgen Research (Munich) GmbH Bcma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs
MX2018009700A (es) * 2016-02-17 2019-01-24 Seattle Genetics Inc Anticuerpos contra bcma y su uso para tratar el cancer y los trastornos inmunitarios.
US20200281973A1 (en) 2016-03-04 2020-09-10 Novartis Ag Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore
WO2017157305A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. Multispecific fab fusion proteins and use thereof
MA43603A1 (fr) 2016-04-01 2019-03-29 Amgen Inc Récepteurs chimériques et leurs procédés d'utilisation
IL303785A (en) 2016-04-01 2023-08-01 Kite Pharma Inc Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use
NZ746700A (en) 2016-04-01 2023-04-28 Kite Pharma Inc Bcma binding molecules and methods of use thereof
CN109641049B (zh) 2016-06-21 2023-07-07 特尼奥生物股份有限公司 Cd3结合抗体
JP7109789B2 (ja) 2016-08-02 2022-08-01 ティーシーアール２ セラピューティクス インク． 融合タンパク質を使用したｔｃｒの再プログラム化のための組成物及び方法
CR20220578A (es) 2016-09-14 2023-01-17 Teneobio Inc Anticuerpos de unión a cd3
ES2875959T3 (es) 2016-10-07 2021-11-11 Tcr2 Therapeutics Inc Composiciones y métodos para reprogramación de receptores de linfocitos T mediante el uso de proteínas de fusión
EP4295918A3 (en) 2016-11-02 2024-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
WO2018098365A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
BR112019012354A2 (pt) 2016-12-21 2019-11-26 Teneobio Inc anticorpos apenas de cadeia pesada anti-bcma
WO2018144535A1 (en) 2017-01-31 2018-08-09 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities
AU2018222749B2 (en) 2017-02-17 2024-04-18 Fred Hutchinson Cancer Center Combination therapies for treatment of BCMA-related cancers and autoimmune disorders
AU2018228719B2 (en) 2017-02-28 2023-03-30 Affimed Gmbh Tandem diabody for CD16A-directed NK-cell engagement
EP3604340A4 (en) 2017-03-24 2021-01-06 Zenyaku Kogyo Co., Ltd ANTI-IGM / B-CELL SURFACE ANTIGEN-BISPECIFIC ANTIBODY
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2018204427A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
US11635435B2 (en) 2017-06-13 2023-04-25 Oncotracker, Inc. Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers
CA3063598A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. B-cell maturation antigen (bcma)-directed nanoparticles
JP7303126B2 (ja) 2017-06-20 2023-07-04 テネオバイオ， インコーポレイテッド 抗ｂｃｍａ重鎖のみ抗体
US11427642B2 (en) 2017-06-20 2022-08-30 Teneoone, Inc. Anti-BCMA heavy chain-only antibodies
WO2019000223A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. ENABLERS OF IMMUNE EFFECTOR CELLS OF CHIMERIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
MA51447A (fr) 2017-08-01 2020-06-10 Medimmune Llc Conjugué anticorps monoclonal-médicament dirigé contre bcma
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
CN111133007A (zh) 2017-09-13 2020-05-08 特尼奥生物股份有限公司 与胞外酶结合的重链抗体
EP3694997A4 (en) 2017-10-12 2021-06-30 Mcmaster University T-CELL ANTIGEN COUPLER WITH Y182T MUTATION, AND PROCEDURES AND USES THEREOF
WO2019079569A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Novartis Ag COMPOSITIONS AND METHODS FOR SELECTIVE DEGRADATION OF A PROTEIN
KR20200074997A (ko) 2017-11-01 2020-06-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 B-세포 성숙 항원에 특이적인 항체 및 키메릭 항원 수용체
MX2020004572A (es) 2017-11-01 2020-10-07 Juno Therapeutics Inc Receptores de antigenos quimericos especificos para el antigeno de maduracion de celulas b y polinucleotidos que codifican los mismos.
BR112020008812A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-27 Juno Therapeutics Inc combinação de terapia celular e um inibidor de gama secretase
WO2019099639A1 (en) 2017-11-15 2019-05-23 Navartis Ag Bcma-targeting chimeric antigen receptor, cd19-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapies
MX2020005651A (es) 2017-11-30 2020-10-28 Novartis Ag Receptor de antigeno quimerico dirigido a bcma y usos del mismo.
JP2021505168A (ja) 2017-12-08 2021-02-18 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 操作されたｔ細胞の組成物を製造するための方法
CN112041430A (zh) 2017-12-08 2020-12-04 朱诺治疗学股份有限公司 用于培养细胞的无血清培养基配制品及其使用方法
AU2018392088A1 (en) 2017-12-22 2020-08-13 Teneobio, Inc. Heavy chain antibodies binding to CD22
US20200368268A1 (en) 2018-01-08 2020-11-26 Novartis Ag Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy
AU2019215031A1 (en) 2018-01-31 2020-08-20 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
US11807663B2 (en) 2018-02-01 2023-11-07 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Fully humanized anti-B cell maturation antigen (BCMA) single-chain antibody and use thereof
CN116082518A (zh) 2018-02-01 2023-05-09 南京驯鹿生物技术股份有限公司 一种结合bcma的嵌合抗原受体（car）及其应用
EP3674327A4 (en) 2018-02-01 2021-05-05 Nanjing Iaso Biotherapeutics Co., Ltd. CHEMICAL ANTIGENIC RECEPTOR (CAR) BINDING TO BCMA AND ITS APPLICATIONS
WO2019160956A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
WO2019166650A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Cdr-Life Ag Trispecific antigen binding proteins
CN113817066A (zh) 2018-04-13 2021-12-21 艾菲默德有限责任公司 自然杀伤细胞接合抗体融合构建体
WO2019226658A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Compass Therapeutics Llc Multispecific antigen-binding compositions and methods of use
CA3098420A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Novartis Ag Binding molecules against bcma and uses thereof
JP7438988B2 (ja) 2018-06-13 2024-02-27 ノバルティス アーゲー Ｂｃｍａキメラ抗原受容体及びその使用
WO2020004934A1 (ko) * 2018-06-26 2020-01-02 에이비엘바이오 주식회사 항-bcma 항체 및 그 용도
US11845797B2 (en) 2018-07-03 2023-12-19 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
US11110123B2 (en) 2018-07-17 2021-09-07 Triumvira Immunologics Usa, Inc. T cell-antigen coupler with various construct optimizations
KR20210034032A (ko) 2018-07-19 2021-03-29 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중특이적 항-BCMA x 항-CD3 항체 및 이의 용도
WO2020018922A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Teneobio, Inc. Heavy chain antibodies binding to cd19
KR20210057730A (ko) 2018-08-09 2021-05-21 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 조작 세포 및 이의 조성물 생성 방법
SG11202101130VA (en) 2018-08-09 2021-03-30 Juno Therapeutics Inc Methods for assessing integrated nucleic acids
JP2021534783A (ja) 2018-08-31 2021-12-16 ノバルティス アーゲー キメラ抗原受容体発現細胞を作製する方法
WO2020047449A2 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2020087065A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Teneobio, Inc. Heavy chain antibodies binding to cd38
SG11202104355SA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Juno Therapeutics Gmbh Methods for selection and stimulation of cells and apparatus for same
PE20211058A1 (es) 2018-11-01 2021-06-07 Juno Therapeutics Inc Receptores de antigenos quimericos especificos para el miembro d del grupo 5 de la clase c del receptor acoplado a proteina g (gprc5d)
EP3873943A2 (en) 2018-11-01 2021-09-08 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
CN113573719A (zh) 2018-11-08 2021-10-29 朱诺治疗学股份有限公司 治疗和t细胞调节的方法和组合
SG11202009283QA (en) 2019-01-16 2020-10-29 Caribou Biosciences Inc Humanized bcma antibody and bcma-car-t cells
KR20210134339A (ko) 2019-02-25 2021-11-09 노파르티스 아게 바이러스 전달을 위한 메조다공성 실리카 입자 조성물
EP3942025A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Novartis AG Car-t cell therapies with enhanced efficacy
BR112021019334A2 (pt) 2019-04-05 2021-12-07 Teneobio Inc Anticorpos de cadeia pesada que se ligam ao psma
US20220168389A1 (en) 2019-04-12 2022-06-02 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2020219742A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Novartis Ag Compositions and methods for selective protein degradation
EP3967329A4 (en) 2019-05-07 2023-06-14 Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. AGAINST BCMA GM IMMUNE CELLS AND THEIR USE
WO2020224605A1 (zh) 2019-05-07 2020-11-12 亘喜生物科技（上海）有限公司 靶向bcma的工程化免疫细胞及其用途
AU2020291938A1 (en) 2019-06-14 2022-01-20 Teneobio, Inc. Multispecific heavy chain antibodies binding to CD22 and CD3
CN112585168B (zh) * 2019-07-30 2022-04-15 上海翰森生物医药科技有限公司 抗bcma抗体、其抗原结合片段及其医药用途
US20230374130A1 (en) 2019-07-30 2023-11-23 Qlsf Biotherapeutics, Inc. Bispecific anti lrrc15 and cd3epsilon antibodies
CN112409482B (zh) * 2019-08-20 2022-08-26 杭州尚健生物技术有限公司 Bcma抗体
US20220331363A1 (en) * 2019-09-20 2022-10-20 Shanghai GenBase Biotechnology Co., Ltd. Bcma-targeted antibody and chimeric antigen receptor
WO2021108661A2 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Novartis Ag Chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2021132746A1 (en) * 2019-12-24 2021-07-01 Abl Bio, Inc. Anti-bcma/anti-4-1bb bispecific antibodies and uses thereof
JP2023507120A (ja) 2019-12-18 2023-02-21 テネオフォー， インコーポレイテッド Ｃｄ３８に結合する重鎖抗体
KR20220012314A (ko) * 2020-01-03 2022-02-03 살루브리스 (청두) 바이오테크 코., 리미티드 Bcma에 결합하는 항체 및 그의 용도
CA3166420A1 (en) 2020-01-14 2021-07-22 Synthekine, Inc. Il2 orthologs and methods of use
CN111234020B (zh) * 2020-01-23 2020-10-23 和铂医药(苏州)有限公司 一种bcma结合蛋白及其制备方法和应用
WO2021154887A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Juno Therapeutics, Inc. Methods for t cell transduction
KR20220152227A (ko) 2020-02-12 2022-11-15 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂｃｍａ-지시된 키메라 항원 수용체 ｔ 세포 조성물 및 이의 방법 및 용도
CN113248611A (zh) * 2020-02-13 2021-08-13 湖南华康恒健生物技术有限公司 抗bcma抗体、其药物组合物及应用
TW202146441A (zh) 2020-02-27 2021-12-16 瑞士商諾華公司 製備表現嵌合抗原受體的細胞之方法
WO2021173995A2 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
BR112022020333A2 (pt) 2020-04-10 2022-11-22 Juno Therapeutics Inc Métodos e usos relacionados à terapia celular projetada com um receptor de antígeno quimérico que alveja o antígeno de maturação de células b
CN116157125A (zh) 2020-04-28 2023-05-23 朱诺治疗学股份有限公司 针对bcma的t细胞疗法与免疫调节化合物的组合
TW202330622A (zh) 2020-04-29 2023-08-01 美商泰尼歐生物公司 具有經修飾重鏈恆定區之多特異性重鏈抗體
EP4121172A1 (en) 2020-04-29 2023-01-25 Teneobio, Inc. Multispecific heavy chain antibodies with modified heavy chain constant regions
IL298046A (en) 2020-05-11 2023-01-01 Janssen Biotech Inc Treatment methods for multiple myeloma
US20230178239A1 (en) 2020-05-13 2023-06-08 Juno Therapeutics, Inc. Methods of identifying features associated with clinical response and uses thereof
JP2023529211A (ja) 2020-06-11 2023-07-07 ノバルティス アーゲー Ｚｂｔｂ３２阻害剤及びその使用
CR20220656A (es) 2020-06-30 2023-03-01 Teneobio Inc Unión de anticuerpos multiespecíficos a bcma
WO2022035793A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Precision Biosciences, Inc. Antibodies and fragments specific for b-cell maturation antigen and uses thereof
JP2023539453A (ja) * 2020-08-20 2023-09-14 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド Ｂｃｍａと結合する単一可変ドメイン及び抗原結合分子
CA3188978A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Sandeep Tharian Koshy Compositions and methods for in vivo generation of car expressing cells
WO2022060806A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Obsidian Therapeutics, Inc. Compositions and methods for expression of anti-bcma chimeric antigen receptors with small molecule-regulated il15 in t cells
EP4229094A1 (en) 2020-10-16 2023-08-23 QLSF Biotherapeutics, Inc. Multispecific binding compounds that bind to pd-l1
WO2022094245A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Vor Biopharma, Inc. Compositions and methods for bcma modification
US20230398148A1 (en) 2020-11-04 2023-12-14 Juno Therapeutics, Inc. Cells expressing a chimeric receptor from a modified invariant cd3 immunoglobulin superfamily chain locus and related polynucleotides and methods
TW202233684A (zh) 2020-11-18 2022-09-01 美商泰尼歐生物公司 結合於葉酸受體α之重鏈抗體
JP2024501971A (ja) 2020-12-31 2024-01-17 サナ バイオテクノロジー，インコーポレイテッド Ｃａｒ－ｔ活性を調節するための方法及び組成物
CN113024671B (zh) * 2020-12-31 2022-05-24 北京艺妙神州医药科技有限公司 一种抗bcma的抗体及其应用
CA3204161A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Jagesh Vijaykumar SHAH Use of cd8-targeted viral vectors
CN117279953A (zh) 2021-02-16 2023-12-22 詹森药业有限公司 靶向bcma、gprc5d和cd3的三特异性抗体
CA3211138A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Teneobio, Inc. Anti-psma antibodies and car-t structures
AU2022226565A1 (en) 2021-02-26 2023-08-31 Teneobio, Inc. Anti-muc1-c antibodies and car-t structures
KR20230165771A (ko) 2021-03-03 2023-12-05 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 T 세포 요법 및 dgk 억제제의 조합
CA3212343A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 Kazunori YOSHIKIYO Gene encoding a chimeric receptor for an anti-acetylcholine receptor autoantibody
CN117321417A (zh) 2021-03-22 2023-12-29 朱诺治疗学股份有限公司 确定治疗性细胞组合物的效力的方法
WO2022204071A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Juno Therapeutics, Inc. Method to assess potency of viral vector particles
TW202304994A (zh) 2021-04-02 2023-02-01 美商泰尼歐生物公司 促效性抗ｉｌ－２ｒ抗體及使用方法
WO2022216864A1 (en) 2021-04-06 2022-10-13 Teneobio, Inc. Anti-cd19 antibodies and car-t structures
GB2623199A (en) 2021-04-08 2024-04-10 Marengo Therapeutics Inc Multifunctional molecules binding to TCR and uses thereof
IL307598A (en) 2021-04-16 2023-12-01 Juno Therapeutics Inc T-cell therapy in patients who have had a previous stem cell transplant
WO2022221726A2 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapies with bcma-directed t cell therapy
AU2022259688A1 (en) 2021-04-16 2023-10-05 Teneobio, Inc. Anti-cd20 antibodies and car-t structures
CN118056008A (zh) 2021-04-27 2024-05-17 诺华股份有限公司 病毒载体生产系统
CN117916256A (zh) 2021-05-06 2024-04-19 朱诺治疗学有限公司 用于刺激和转导t细胞的方法
TW202309522A (zh) 2021-05-11 2023-03-01 美商健生生物科技公司 用於監測復發性及／或難治性多發性骨髓瘤之治療的方法及組成物
WO2022246293A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 Sana Biotechnology, Inc. Hypoimmunogenic rhd negative primary t cells
WO2022251367A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Sana Biotechnology, Inc. Hypoimmunogenic cells comprising engineered hla-e or hla-g
WO2022271987A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 TeneoFour, Inc. Anti-cd38 antibodies and epitopes of same
US11453723B1 (en) 2021-06-25 2022-09-27 Mcmaster University BCMA T cell-antigen couplers and uses thereof
EP4362957A1 (en) 2021-07-01 2024-05-08 Indapta Therapeutics, Inc. Engineered natural killer (nk) cells and related methods
KR20240046319A (ko) 2021-07-14 2024-04-08 사나 바이오테크놀로지, 인크. 저면역원성 세포에서의 y 염색체-연결 항원의 변경된 발현
AU2022310862A1 (en) 2021-07-14 2024-02-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Engineered t cell receptors fused to binding domains from antibodies
WO2023004197A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Teneoten, Inc. Heavy chain antibodies binding to hepatitis b surface antigen
WO2023015217A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Sana Biotechnology, Inc. Use of cd4-targeted viral vectors
KR20240053673A (ko) 2021-08-11 2024-04-24 사나 바이오테크놀로지, 인크. 저면역원성 세포 내 유전자 발현을 변경하기 위한 유도성 시스템
AU2022330406A1 (en) 2021-08-20 2024-03-07 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor–expressing cells
US20230192843A1 (en) 2021-10-14 2023-06-22 Teneobio, Inc. Mesothelin binding proteins and uses thereof
WO2023069790A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Sana Biotechnology, Inc. Methods of engineering allogeneic t cells with a transgene in a tcr locus and associated compositions and methods
WO2023081735A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen for use in treating myeloma
WO2023115039A2 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Sana Biotechnology, Inc. Modified paramyxoviridae fusion glycoproteins
WO2023115041A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Sana Biotechnology, Inc. Modified paramyxoviridae attachment glycoproteins
WO2023122337A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Sana Biotechnology, Inc. Chimeric antigen receptor (car) t cells for treating autoimmune disease and associated methods
CN114276452A (zh) * 2021-12-29 2022-04-05 源道隆（苏州）医学科技有限公司 可结合bcma的纳米抗体及其应用
TW202334400A (zh) 2021-12-30 2023-09-01 美商Ｔｒ１Ｘ股份有限公司 表現il-10及嵌合抗原受體之cd4+ t細胞及其用途
WO2023133595A2 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Sana Biotechnology, Inc. Methods of ex vivo dosing and administration of lipid particles or viral vectors and related systems and uses
WO2023147515A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Juno Therapeutics, Inc. Methods of manufacturing cellular compositions
WO2023150518A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Sana Biotechnology, Inc. Cd3-targeted lentiviral vectors and uses thereof
WO2023150647A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Sana Biotechnology, Inc. Methods of repeat dosing and administration of lipid particles or viral vectors and related systems and uses
WO2023152747A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Anti-bcma car to target immune-related disorders, compositions and method thereof
WO2023158836A1 (en) 2022-02-17 2023-08-24 Sana Biotechnology, Inc. Engineered cd47 proteins and uses thereof
WO2023193015A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Sana Biotechnology, Inc. Cytokine receptor agonist and viral vector combination therapies
WO2023196996A2 (en) 2022-04-08 2023-10-12 2Seventy Bio, Inc. Multipartite receptor and signaling complexes
WO2023215725A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Fred Hutchinson Cancer Center Compositions and methods for cellular immunotherapy
WO2023213969A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Juno Therapeutics Gmbh Viral-binding protein and related reagents, articles, and methods of use
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023230548A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Celgene Corporation Method for predicting response to a t cell therapy
WO2023230581A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Celgene Corporation Methods of manufacturing t cell therapies
WO2024007020A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Indapta Therapeutics, Inc. Combination of engineered natural killer (nk) cells and antibody therapy and related methods
WO2024026358A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Teneobio, Inc. Mesothelin binding proteins and uses thereof
WO2024026377A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Sana Biotechnology, Inc. Methods of transduction using a viral vector and inhibitors of antiviral restriction factors
EP4311579A1 (en) * 2022-07-29 2024-01-31 Association Française contre les Myopathies B cell-specific mab-sirna conjugates improve myasthenia
WO2024031091A2 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024054944A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing
WO2024064838A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Sana Biotechnology, Inc. Lipid particles comprising variant paramyxovirus attachment glycoproteins and uses thereof
WO2024077044A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Amgen Inc. Combination therapies comprising t-cell redirecting therapies and agonistic anti-il-2r antibodies or fragments thereof
WO2024081820A1 (en) 2022-10-13 2024-04-18 Sana Biotechnology, Inc. Viral particles targeting hematopoietic stem cells
WO2024089639A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Novartis Ag Lentiviral formulations
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
WO2024100604A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Juno Therapeutics Gmbh Methods for manufacturing engineered immune cells

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002066516A2 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both bcma and taci
WO2003072713A2 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Biogen Idec Ma Inc. Use of bcma as an immunoregulatory agent

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
WO1993006217A1 (en) 1991-09-19 1993-04-01 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab')2 ANTIBODIES
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
CN101518648A (zh) 1999-01-07 2009-09-02 津莫吉尼蒂克斯公司 可溶性受体br43×2和应用方法
US7833529B1 (en) 1999-01-07 2010-11-16 Zymogenetics, Inc. Methods for inhibiting B lymphocyte proliferation with soluble ztnf4 receptor
US20060067933A1 (en) 1999-01-07 2006-03-30 Gross Jane A Soluble receptor BR43x2 and methods of using
WO2000068378A1 (en) 1999-05-06 2000-11-16 National Jewish Medical And Research Center Tall-1 nucleic acid molecules, proteins, receptors and methods of use thereof
GEP20053685B (en) 1999-08-17 2005-12-12 Biogen Inc BAFF Receptor (BCMA), an Immunoregulatory Agent
CA2396793A1 (en) 2000-02-16 2001-08-23 Genentech, Inc. Uses of agonists and antagonists to modulate activity of tnf-related molecules
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US7371388B1 (en) 2000-05-04 2008-05-13 Human Genome Sciences, Inc. Treatment of Sjogren's syndrome by administration of TR18 polypeptides
UA83458C2 (uk) 2000-09-18 2008-07-25 Байоджен Айдек Ма Інк. Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf)
CU23007A1 (es) * 2001-04-06 2004-12-17 Ct De Inmunologia Molecular Ct De Inmunologia Mole Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos
WO2003013582A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Genset S.A. Genoxit agonists and antagonists for use in the treatment of metabolic disorders
EP1483295B1 (en) 2002-03-01 2008-12-10 Immunomedics, Inc. Rs7 antibodies
EP2322203A3 (en) 2002-10-29 2011-07-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US20050163775A1 (en) 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
KR20060027801A (ko) 2003-06-05 2006-03-28 제넨테크, 인크. Ｂ 세포 장애에 대한 조합 요법
AU2006281978A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Garvan Institute Of Medical Research Phrophylactic and/or therapeutic method for treatment of autoimmune disease
AU2006344395B2 (en) 2005-10-13 2013-05-02 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive diseases
DOP2006000277A (es) * 2005-12-12 2007-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Anticuerpos anti mn y métodos para su utilización
JP2007309746A (ja) * 2006-05-17 2007-11-29 Osaka Univ 細胞膜表面物質の結合部位解析方法
WO2008112017A2 (en) 2006-10-10 2008-09-18 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Healtand Human Services Avian influenza vaccine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002066516A2 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both bcma and taci
WO2003072713A2 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Biogen Idec Ma Inc. Use of bcma as an immunoregulatory agent

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mol. Cancer Ther. 6(11): 3009-3018(2007. 11.)
NCBI GenBank No. XP_523298(2006. 9. 15.)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019066435A3 (ko) * 2017-09-29 2019-06-06 재단법인 목암생명과학연구소 Bcma에 높은 친화도를 가지는 항-bcma 항체 및 이를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물
AU2018341541B2 (en) * 2017-09-29 2021-12-23 Dana‐Farber Cancer Institute, Inc. Anti-BCMA antibody having high affinity for BCMA and pharmaceutical composition for treatment of cancer, comprising same
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