JP2020078319A - Cd269(bcma)に対する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、サリドマイド及びその誘導体が、治療において最近適用されたが、最適以下の成功率及び高いコストであった。より最近、プロテアソーム抑制剤bortezomib(PS-341)が、再発性の手におえないMMの治療のために承認されており、多数の臨床試験で単独で若しくは有望な臨床の結果に帰着する確立している薬と併用使用された(Richardosnら(2003)New Engl J Med348:2609-2617;カプーアら(2012)Semin Hematol 49:228-242)。治療のアプローチはしばしば組み合わせられ、そのような併用治療のためのコストは相応して高く、また、成功率はいまだ改良に多くの余地を残す。多数の薬剤が同時に使用される場合、治療オプションのコンビネーションは、さらに副作用の蓄積により理想的ではない。プラスマ細胞疾患の治療のための新しいアプローチは、特に多発性骨髄腫で必要である。
極最近、Belimumab(サイトカイニンBAFFを標的とする抗体で、BAFFは自己免疫疾患の患者の血清で高いレベルで見つかる)が、SLEでの使用について食品医薬品局(FDA)によって承認を受けた。しかしながら、新しく形成されたB細胞のみが、ヒトにおける生存についてBAFFに依存し、メモリーB細胞及びプラスマ細胞は、選択的なBAFF阻害を受けにくいものであった(ヤコービら(2010)Arthritis Rheum 62:201-210)。
慢性関節リウマチについては、TNF抑制剤が、Abatacept、Rituximab及びTocilizumab他に続く、最初に許可された生物学的薬剤であった: それらは、関節炎及び死滅に関係する重要な炎症性のパスウェイを抑制するが、相対的な免疫抑制により高い感染リスクをもたらした(チャンら(2010)Nat Rev Immunol 10:301-316及びカイザー(2011)Curr Rheumatol Rev7:77-87)。
これらの生物製剤の承認にもかかわらず、RAとSLEに苦しむ患者は、しばしば、自己免疫のマーカーの持続的存在をしめし、それは、Rituximab及び高投与量グルココルチコイド及びシクロフォスファミド治療によるCD20媒介とした臓器切除(アブレーション)(ablation)に抵抗する骨髄中の長命性の固着性プラスマ細胞の存在におそらく関係する。SLEでの現在の戦略は、移植関連死の危険は重大な懸念のままであるが、免疫アブレーション(ablation)及び自己由来の幹細胞移植による免疫系のリセットを含む(Fargeら(2010)Haematologica 95:284-292)。
Bortezomibのようなプロテアソーム抑制剤の使用は、プラスマ細胞喪失の代替戦略かもしれない: タンパク質合成の高い割合及び制限のある蛋白質分解キャパシティーのために、プラスマ細胞はプロテアソーム抑制剤に超過敏である。Bortezomibは、再発性多発性骨髄腫の治療のために最近承認され、また、ループス様疾患をもつマウスにおける最近の研究は、Bortezomibがプラスマ細胞を喪失し、ループス様疾患をもつマウスを腎炎から保護することを示した(Neubertら(2008)Nat Med 14:748-755) 。しかしながら、プロテアソーム抑制剤は、特異的にプラスマ細胞に作用せず、また、末梢神経障害のような副作用の発生率は高い(ArAStu-Kapurら(2011)ClinCancer Res17:2734-2743)。
これらの受容体は、顆粒球、単球、マクロファージ、樹状細胞及びナチュラルキラー細胞のような自然の免疫細胞上で発現され、したがって、自然のものを適応性のある免疫系とリンクさせる。細胞タイプに依存して、抗体標識化標的細胞の認識には、FcgR担持細胞のいくつかの行動様式がある。顆粒球は、一般に血管作動性の細胞障害性物質若しくは化学誘引物質を遊離するが、さらに、食細胞運動ができる。単球とマクロファージは、食細胞運動、酸化的バースト、細胞障害活性若しくはナチュラルキラー細胞がグランザイムとパフォリンを遊離する炎症誘発性サイトカイニンの遊離に応答し、そして、標的細胞及びそれらのFasリガンド上でFasとの相互作用によってもまた細胞死を引き起こしうる(Nimmerjahn and Ravetch (2008) Nat Rev Immunol8:34-47; Wang and Weiner (2008) Expert Opin Biol Ther 8:759-768; Chavez-Galan et al. (2009) Cell Mol Immunol 6:15-25)。
本発明の一つの実施態様において、単離された抗体若しくは抗体断片は、それが、キメラ化、ヒト化、部分的ヒト化、二価特異性、若しくは単一鎖抗体、若しくはそれらのコンビネーションであるという点で特徴をもつ。
一つの実施態様において、本発明の抗体若しくは抗体断片は、VHドメインを含み、ここで、該VHドメインは、少なくとも80%、好適には90%のCDR xH1 (SEQ ID No. 57; X8YWMS), CDR xH2(SEQ ID No. 58; EINPDSSTINYAPSLKX11) 及び/又は CDR H3 (SEQID No. 3; SLYYDYGDAMDYW)(ここでX8はR若しくはD及びX11はD若しくはGである)との配列同一性をもつ少なくとも一つのCDR領域を含み、そして、該抗体若しくはその断片は、特にここに記述されるCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する。ここに提供した一般的な配列式、特に可変残基X8及びX11によって決定された配列バリアントは、本発明のキメラ化、マウス及び/又はヒト化配列のユニタリー表現に関係し、特にここに記述のマウス・キメラ抗体に関係がある。
一つの実施態様において、本発明の抗体若しくは抗体断片は、VLドメインを含み、該VLドメインは、少なくとも80%、好適には90%のCDR L1 (SEQ ID No. 4; KASQSVDSNVA), CDR xL2 (SEQ IDNo. 59; SX14X15LRFS) 及び/又は CDR L3 (SEQ ID No. 6;QQYNNYPLTFG) (ここでX14はA若しくはD及びX15はS若しくはDである)への配列同一性をもつ少なくとも一つのCDR領域を含み、そして、該抗体若しくはその断片は、特にここに記述されるCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する。ここに提供した一般的な配列式、特に可変残基X14及びX15によって決定された配列バリアントは、本発明のキメラ化、マウス及び/又はヒト化配列のユニタリー表現に関係し、特にここに記述のマウス・キメラ抗体に関係がある。
本発明の実施例で示した抗体は、ヒト定常ドメイン、及びマウスに由来したCD269特異性を持つVH 及びVLドメインを含み、キメラ化若しくは部分的ヒト化抗体に関係する。しかしながら、本発明は、さらにヒト化配列、特に好適なVL及びVH結合領域に関し、それはここに記述される適切なリガンド親和性を維持する。それゆえ、本発明は、キメラ化、ヒト化、部分的ヒト化、二価特異性、若しくは単一鎖抗体、若しくはそれらのコンビネーションであるここに記載の単離された抗体若しくは抗体断片に関係する。
一つの実施態様において、本発明の抗体若しくは抗体断片は、ヒト化若しくは部分的にヒト化されたVHドメインを含み、ここで、該VHドメインは、少なくとも80%、好適には90%のCDR hH1 (SEQ ID No. 15; DYWMS), CDR hH2 (SEQ ID No.16; EINPDSSTINYAPSLKG) 及び/又は CDR hH3 (SEQID No. 3; SLYYDYGDAMDYW)の配列への配列同一性をもつ、少なくとも一つのCDR領域を含み、そして、該抗体若しくはその断片は、特にここに記述されるCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する。
一つの実施態様において、本発明の抗体若しくは抗体断片は、ヒト化された若しくは部分的にヒト化されたVLドメインを含み、該VLドメインはCDR hL1 (SEQ ID No. 4; KASQSVDSNVA), CDR hL2 (SEQ ID No. 17; SDDLRFS) 及び/又は CDR hL3 (SEQ ID No. 6; QQYNNYPLTFG)の配列と少なくとも80%、好ましくは90%の配列同一性をもつ、少なくとも一つのCDR hL1(好適には3つ全て)を含み、及び、該抗体若しくはその断片は、ここに記述されるCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する。
さらなる実施態様において、ここに記述される抗体若しくは抗体断片が、SEQ ID No.1〜8及び15〜61のアミノ酸配列への修飾が存在し、それが保存的置換であるという特徴をもつ。
J22.9-xiN-多糖類(脱グリコシル化)は、ADCCまたはCDCの下流の影響なしで、潜在的な、治療効果を評価するために、その標的エピトープへの抗体の結合を可能にする実験におけるコントロール試料と考えられる。したがって、本発明の抗体は、好適には糖鎖形成を伴う抗体は、細胞障害性に導く自然なリガンドによる結合の遮断(若しくは重大な遮断)を可能にするような効果的なエピトープ結合をもつ。本発明の抗体の、この特性は、当該技術分野で記述された同様の抗体においては一切記述されていない。
本発明の抗体は、ここに記述のエピトープに結合することを示し、CDCとADCCの誘導に加えて、このエピトープの自然なリガンドの相互作用をブロックすることを示した。抗体依存性の細胞介在性細胞障害(ADCC)は、所望の治療効果を生成する本発明の抗体によって誘導された1つの機能要素である。ADCCは細胞を媒介とした免疫防御のメカニズムであり、それによって、その細胞膜表面抗原は特異抗体によって結合され、免疫系のエフェクター細胞は積極的に標的細胞を溶解する。本発明の抗体のCD269発現細胞への結合後、ADCCは誘導されうる。古典的ADCCは、ナチュラル・キラー(NK)細胞によって媒介され; マクロファージ、好中球及びエオシン好性細胞は、又、ADCCを媒介されうる。ADCCは、先行技術である抗体反応への依存による適応的免疫反応の一部である。マウスの実験は、ADCCがここに記述される治療用抗体の重要な作用機序であることを示す。
a) ヌクレオチド配列を含む核酸分子
― 単離された抗体若しくは抗体断片をコードする、
― SEQ ID No.1〜8若しくは15〜61による配列から成るグループから選択したアミノ酸配列をコードする、
― VH2(SEQ ID No. 9)の配列または配列断片を含む、
― VL2(SEQ ID No.10)の配列または配列断片を含む;
b) a)によるヌクレオチド配列に相補的な核酸分子;
c) 少なくとも80%、好適には90%、より好適には95%のa)若しくはb)によるヌクレオチド配列への配列同一性を含む、a)若しくはb)によるヌクレオチド配列と機能的に、相似/等価であるために十分な配列同一性を持っているヌクレオチド配列含む核酸分子;
d) 遺伝コードの結果として、a)からc)によるヌクレオチド配列へ縮重させられた核酸分子;
及び
e)a)からd)によるヌクレオチド配列による核酸分子であって、欠失、付加、置換、転置、転換及び/又は挿入によって修飾され、a)からd)によるヌクレオチド配列と機能的に相似/等価である。
重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ若しくはイプシロンとして分類され、それは次には免疫グロブリンクラスIgG、IgM、IgA、IgD及びIgEをそれぞれ定義する。基礎的な免疫グロブリン(抗体)構造単位は、四量体か二量体を含むと知られる。四量体はそれぞれ、同一の2ペアのポリペプチド鎖からなり、各ペアは、1つの「軽鎖」(L)(約25 kD)及び1つの「重鎖」(H)鎖(約50-70 kD)からなる。各鎖のN-末端は、抗原認識の主要な役割を担う、約100〜110若しくはより多くのアミノ酸の可変領域を特定する。
「可変軽鎖」及び「可変重鎖」という用語は、軽鎖と重鎖のこれらの可変領域をそれぞれ指す。選択的に、抗体若しくは抗体の免疫学的部分は、他のタンパク質に化学的に結合でき、又は他のタンパク質との融合タンパク質として発現されうる。
さらに、ミニ抗体、及び2価抗体、3価抗体、4価抗体及び5価抗体のような多価抗体も、本発明の方法で使用されうる。本発明の免疫グロブリン分子は、任意のクラス(つまりIgG、IgE、IgM、IgD及びIgA)若しくは免疫グロブリン分子のサブクラスになりえる。したがって、用語抗体はさらに、ここに使用されたように、抗体全体の修飾よって生産されるか、若しくは新たに組み換えDNA法を用いて合成された、抗体若しくは抗体断片を含む。
(1) 出発抗体軽鎖及び重鎖可変ドメインのヌクレオチド及び予測されたアミノ酸配列を決定すること、(2) ヒト化抗体を設計する、つまり、ヒト化プロセス中に使うべき抗体フレームワーク領域を決定すること、(3) 実際のヒト化方法論/技術及び (4) ヒト化抗体のトランスフェクション及び発現。例えば、U.S. Pat. Nos.4,816,567; 5,807,715; 5,866,692; 6,331,415; 5,530,101; 5,693,761; 5,693,762;5,585,089; 6,180,370; 5,225,539; 6,548,640.を参照。
抗体-メイタンシノイド結合体は、抗体若しくはメイタンシノイド分子のいずれかの生物活性を著しくは消失させずに、抗体をメイタンシノイド分子に化学的に結合することにより調製されている。参照USP5208020。抗体分子あたり結合した平均3〜4のメイタンシノイド分子は、毒素/抗体の1つの分子でさえ無修飾抗体の使用を超えた細胞障害性を増強すると予想されるが、抗体の機能や溶解性に負に作用せず、標的細胞への細胞障害活性を増強する効果を示した。メイタンシノイドは当該技術分野において周知で、既知の技術によって合成されうるか、自然源から単離されうる。
これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトーゼ、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤; 顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸; 結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、又はアカシア、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、を含む。錠剤は被覆なしでありうる。若しくは、胃腸管中の分解及び吸収を遅らせて、かつそのためにより長い期間にわたる持続された作用を提供するために、それらは、既知の技術によって被覆されうる。例えば、モノステアリン酸グリセリン若しくはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料は使用されうる。さらに、それらは被覆に使われうる。本発明は、さらに局所適用、経口摂取、吸入若しくは皮膚、皮下、静脈内の注入のための製薬組成物をも対象とする。当業者は、特定適用フォームに必要な担体と添加物を認識している。
図1: J22.9-xiの生体外での特性。
CD269陽性MM.1S細胞を使用して、(a)ELISA及び(b)フローサイトメトリーによる、BCMAへのJ22.9-xiの濃度依存的結合を示す。(c)BCMAへのJ22.9-xiの結合親和性が、BCMAの示された濃度で表面プラズモン共鳴測定によって決定された。 (d) J22.9-xiは、マイクロタイタープレート上に吸着されたBAFFとBCMAの間の相互作用をブロックする。
図2:
(a) CD269(BCMA)認識表面。
BAFF/APRIL及びJ22.9-xiの結合エピトープ残基を示すCD269(BCMA)の細胞外ドメインの3つの表示(View)。
最上部で CD269(BCMA)の結合表面に関する直接的な表示(View):軽い灰色の陰影は、それらの結晶構造から同定されるBAFF及びAPRILの結合エピトープを含む全ての残基を示す。黒い残基(球体として示される)はBAFF、APRIL若しくはJ22.9-xiのどれとも接触しない; J22.9-xi結合に関与するエピトープ残基の部分集合(subset)は、曲面表現で示される; 残る球体として示される軽い灰色残基は、両BAFFとAPRILエピトープの一部であるが、J22.9-xiへの直接的な接触をしない。中間及び最下部の図は、最上部図と同じ表示だが、各々、視点に向かって及び視点から離れて90°回転したものである。
(b) J22.9-xi Fab:CD269複合体についての2つの表示(view)。
J22.9-xiは、ライトグレーの色づけされた重鎖とダークグレイの色づけされた軽鎖の曲面表現で示される。CD269(BCMA)は、J22.9-xiに結合する抗原ポケットをリボン表現で示される。左(下)に、Fab:CD269複合体の完全表示、右(上)では、複合体を、その結合ポケットを示すために、視点方向へ傾けた。
図3: J22.9-xiの生体外細胞障害性。
(a) ヒトPMBCが20:1の比率でMM.1S-Luc細胞と混合され、4時間J22.9-xiの提示した濃度で培養された。オープンシンボルは、ドナー1及び2からのPBMCでインキュベートされた時、Nグリカン(N-glycans)無しでのJ22.9-xiの細胞障害活性を示す。誤差範囲はSEMを示す。
(b) 脱グリコシル化(Deglycosylation)は、MM.1S細胞へのJ22.9-xi結合に影響しない。
(c) 4℃若しくは80℃で、3週間J22.9-xi保存は細胞障害性に影響しない。
図4: 異種移植されたNSGマウスでのJ22.9-xiの効能。
(a) J22.9-xi若しくはコントロール抗体の200μg週2度投与、及び未処理コントロールマウスでの腫瘍成長経過。
(b) 日6と41の間での全腫瘍荷((a)の曲線下面積(AUC))。プロットは、SEM(**P<0.01及び***P<0.001、t-検定)での平均値である。
(c) J22.9-xi及びアイソタイプ・コントロール・マウスの全体としての生存率。P値はログランク(Mantel-Cox)テストを使用して計算された。
(d-1) 治療抗体の無投与グループでのMM.1S-Luc細胞の検出。図の右端下部の、数(日41、41、44、40)は、特定のマウスが死んだ腫瘍細胞注入後の日を示す。
(d-2) 日21及び28での各グループについてのMM.1S-Luc細胞の検出。背部表示。
(e) J22.9-xi濃度と腫瘍成長の関係。
(f) 日6と42の間での総腫瘍負荷(load) ((e)のAUC)。SEM(**P<0.01及び***P<0.001、t-検定)での平均値。
(g) 実験経過の概観。
図5: 確立している腫瘍の治療。
(a) J22.9-xi若しくはコントロール抗体の2週ごとの200μg投与及び未処理マウスでの腫瘍成長経過。
(b) 日8と48の間での総腫瘍荷(load)((a)のAUC)。プロットは、SEM(*P<0.05及び**P<0.01、t-検定)での平均値である。
(c) J22.9-xi及びアイソタイプ・コントロール・マウスの全体生存率。P値は、ログ-ランク(Mantel-Cox)テストを使用して計算された。実験経過の概観は図5dで提供される。
図6: 疾患の初期相の腫瘍治療。
(a) J22.9-xi の2μg、20μg若しくは200μg又はアイソタイプ・コントロール抗体若しくはNグリカンのないJ22.9-xiで処理された時の腫瘍成長コース及び腫瘍なしのケース。
(b) 日9と44の間での全腫瘍荷((a)のAUC)。SEM(*P<0.05及び**P<0.01、t-検定)での平均値である。
(c) 抗体処理及びコントロール異種移植SCID-Beigeマウスの生存。P値はログ-ランク(Mantel-Cox)テストを使用して計算された。実験経過の概観は図6dで提供される。
図7: ハイブリドーマJ22.9の不安定性。
ハイブリドーマJ22.9の上澄みが、1日目で、BCMA被覆マイクロタイタープレート上でELISAによるBCMAへの結合性に関する陽性テストがなされた。示した時間ポイントでの後の分析は、上澄みの結合能力の減少を示した。培地は、日7、14及び21で交換された。
図8: J22.9-xiによるキメラ抗体の配列の要約。
図9: J22.9-xiのヒト化配列の要約(黒:ヒト配列のために変更されたアミノ酸、下線:CDR領域)。
付加的に、J22.9-xiとの相互作用は、さらにBCMA(残基であって、BAFFとAPRILによってカバーされた結合エピトープの一部ではない)でのAla20及びPro23との直接的側鎖接触、及び幾ばくかの水媒介水素結合を含む。3つの構造すべてでのBCMAの概括的な立体構造は、J22.9-xi及びsTALL1複合体間での1.5オングストローム、J22.9-xi及びAPRIL複合体の間での1.4オングストロームのC-α rmsdと、非常に類似している; J22.9-xi BCMA結合エピトープ(残基13-30)のためのそれぞれのC-αrmsdsは、0.98及び0.88オングストロームである。そのコアにDxLモチーフを持つ同じBCMAエピトープの認識に関わらず、インターフェースを含む相互作用のコレクション(collection)の現状のように、J22.9-xiの結合部位はsTALL1とAPRILのものとは非常に異なる。
これらの相互作用リストはソフトウェアPDBsum(ラスコースキーR A(2009))を使用して生成された。
これらの相互作用リストはソフトウェアPDBsum(ラスコースキーR A(2009))を使用して生成された。
これらの相互作用リストは、ソフトウェアPDBsum(ラスコースキーR A(2009))を使用して生成された。
J22.9によってのみ直接コンタクトされたCD269標的の残基は下線で示される(20と23)。J22.9によって直接コンタクトされないCD269標的の残基は、太字(APRILのために、30、31、33、34、35; BAFFのために、25、29、30、31、34、35)で示される。
表6中のデータはソフトウェアLigPlot(ウォーレス及びラスコースキー(欧州生物情報研究所))を使用して生成された。
(sc=側鎖H-結合;mc=主鎖H-結合)
J22.9-xi-N-グリカンで処置された動物における腫瘍成長は減速されたが、全体としての腫瘍細胞量は、アイソタイプ・コントロール抗体処置を受けた動物とは実質的に異ならなかった(図6a、b)。J22.9-xi-N-グリカン(脱グリコシル化)で処置された動物の全体としての腫瘍細胞量は、実質的に異なっていない (図6b)が、これらのマウスの寿命はアイソタイプ・コントロール抗体(isoAb)処置されたグループ(図6c)と比較して、実質的に増加した。J22.9-xi-N-グリカンは、ADCCまたはCDCを誘導することができないことを示されたので、この結果は、BCMAへのJ22.9-xiの結合のみが、腫瘍成長を阻害することを示す。これは、受容体とその天然型リガンド(APRILとBAFF)間の相互作用のブロッキングによると考えることは合理的と思われる。実験のスケジュールの概観は図6dで示される。
また、個々のプレートは、凍結保護物質として20%グリセリン母液中で液体窒素によって瞬間冷凍された。完全な回析データは、HelmoltzZentrumベルリンのBESSYシンクロトロンで単結晶から集められた。構造は、探索モデルとして、Efalizumab(3EO9)の構造から、実験相を使用して、分子置換によって1.9オングストロームの解像度で解析された。データ処理はプログラムのccp4総合パッケージソフトで行なわれ、構造精密化はフェニックス(Adams P D, et al.(2010), Acta Cryst. D66: 213-221)及び数学的モデル構成及びCoot (Emsley et al,Acta Crystallographica Section D - Biological Crystallography, 2010,66:486-501)を使う評価を使用して行なわれた。イメージは、PyMOL (The PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.5.0.4 Schredinger, LLC)を使用して作られた。
100μl PBMCの添加10分前、MM.1S-Luc細胞は、J22.9-xi若しくは200μlのサンプル・ボリュームにおけるアイソタイプ・コントロール抗体連続希釈で培養された。標的細胞、抗体及びエフェクター細胞の添加後、マイクロプレートは室温(RT)で2分間遠心分離機にかけられ(300x g)、5%CO2 ・37℃で保存した。コントロールウェルは、完全溶解のために抗体の代わりに1%トリトンXで処理された。4時間のインキュベーション後に、25μlのルシフェリン(250ng/ml)を含むPBSが、各ウェルに適用され、そして、生細胞の生物発光が生物発光リーダ(Tecan)で測定された。特異的細胞障害性が次の式によって計算された:
100 −〔値(J22.9-xi)−値 (全溶解)〕/〔値(アイソタイプ・コントロール)−値 (全溶解) 〕* 10。
ジャクソン研究所からのTg(KITLG)3YgyJGckRolyJマウス(NSG)及びCharles River Deutschland (Sulzfeld, Germany)からのCB17.Cg-Prkdcscid Lystbg/Crlマウスが使用された。実験は、8-14週令の間のマウスで行なわれた。動物実験はすべて、特定病原体除去条件の下で、組織と国のガイドラインによって行なわれた。疾患の初期相の腫瘍処置と定着腫瘍の処置に関係する実験実施例において、CB17.Cg-Prkdcscid Lystbg/Crlマウスが使用された。ここに言及された2つのマウス群の発現型は非常に類似している。該動物は、機能的なB-、T-及びNK-細胞を持たない。本発明の治療用抗体のより一層の有望な効果を示し、わずかに遅い腫瘍成長が、CB17.Cgマウスで観察された。
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Claims (49)
- CD269(BCMA)に結合する単離された抗体若しくは抗体断片であって、該抗体は、CD269の残基13〜32(SEQ ID No.14)の1つ以上のアミノ酸を含むエピトープに結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- 該抗体は、CD269のアミノ酸残基13、15、16、17、18、19、20、22、23、26、27若しくは32の1つ以上を含むエピトープに結合する、請求項1に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- CD269(BCMA)に結合している抗体が、BAFF-CD269及び/又はAPRIL-CD269相互作用を遮断する、請求項1又は2に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- 該抗体は、CD269(BCMA)の残基13、15、17、18、19、22、26、27、30、31、32、33、34、35の1つ以上のアミノ酸を含むエピトープへの結合により、APRIL-CD269相互作用を遮断する、請求項1〜3のいづれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- 該抗体は、CD269(BCMA)の残基13、15、16、17、18、19、22、25、26、27、29、30、31、32、34、35の1つ以上のアミノ酸を含むエピトープへの結合により、BAFF-CD269相互作用を遮断する、請求項1〜4のいづれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- 該抗体は、マウス抗体から得られたVL及びVHドメインを含むキメラ抗体であり、該VL及びVHドメインは、請求項1〜5のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに結合することができる配列を含み、そして該VL及びVHドメインは、各々、ヒトCL及びCHドメインに融合される、請求項1〜5のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- 該VL及びVHドメインは、各々、ヒトIgカッパ及びIgG1定常ドメインに融合される、請求項6に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- VHドメインを含む請求項1〜7のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VHドメインが、CDR xH1 (SEQ ID No. 57;X8YWMS), CDR xH2 (SEQ ID No. 58; EINPDSSTINYAPSLKX11) 及び/又は CDR H3 (SEQ ID No. 3; SLYYDYGDAMDYW) (ここではX8はR若しくはD、X11はD若しくはGである)の配列に少なくとも80%若しくは90%の配列同一性をもつ少なくとも一つのCDR領域を含み、そして、該抗体若しくはその断片は、請求項1〜7のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- VHドメインを含む請求項1〜8のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VHドメインが、CDR H1 (SEQ ID No. 1;RYWMS), CDR H2 (SEQ ID No. 2; EINPDSSTINYAPSLKD) 及び/又は CDR H3 (SEQ ID No. 3; SLYYDYGDAMDYW) の配列と80%若しくは90%の配列同一性を持つ、少なくとも1つのCDR領域を含み、そして、該抗体若しくはその断片は、請求項1〜8のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- 請求項1〜9のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、少なくともCDR H1の残基W3とS5、CDR H2の残基E1、及びCDR H3の残基L1、Y2とY3が、修飾されていない、単離された抗体若しくは抗体断片。
- VHドメインを含む請求項1〜10のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VHドメインが、CDR H1(SEQ ID No.1; RYWMS)、CDR H2(SEQ ID No.2; EINPDSSTINYAPSLKD)及びCDR H3(SEQ ID No.3; SLYYDYGDAMDYW)のCDR領域を含む、単離された抗体若しくは抗体断片。
- VHドメインを含む請求項1〜11のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VHドメインが、SEQ ID No.60 (X1VQLX2X3SGGGLVQPGGSLX4LSCAASGX5X6FX7X8YWMSWVRX9APGKGLEWX10GEINPDSSTINYAPSLKX11X12FX13ISRDNAKNTLYLQMX14X15X16RX17EDTAX18YYCASLYYDYGDAMDYWGQGTX19VTVSS)(ここで X1: Q, E; X2: Q, V; X3: Q, E; X4: K, R; X5: I, F; X6:D, T; X7: S, D; X8: R, D; X9: R, Q; X10: I, V; X11: D, G; X12: K, R; X13: I, T;X14: S, N; X15: K, S; X16: V, L; X17: S, A; X18: L, V; X19: S, Lである)の配列と少なくとも80%若しくは90%の配列同一性を持ち、そして、該抗体若しくはその断片は、特異的に、請求項1〜11のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- VHドメインを含む請求項1〜12のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VHドメインは、SEQ ID No. 7 (QVQLQQSGGGLVQPGGSLKLSCAASGIDFSRYWMSWVRRAPGKGLEWIGEINPDSSTINYAPSLKDKFIISRDNAKNTLYLQMSKVRSEDTALYYCASLYYDYGDAMDYWGQGTSVTVSS) の配列と少なくとも80%若しくは90%の配列同一性を持ち、そして、該抗体若しくはその断片は、特異的に、請求項1〜12のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- 請求項1〜13のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、SEQ ID No.60若しくは6の、少なくとも残基W33、S35、W47、E50、L99、Y100、Y101及びA106は、修飾されていない、単離された抗体若しくは抗体断片。
- SEQ ID No.7のVHドメインを含む、請求項1〜13のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- VLドメインを含む請求項1〜15のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VLドメインは、CDR L1 (SEQ ID No. 4;KASQSVDSNVA), CDR xL2 (SEQ ID No. 59; SX14X15LRFS) 及び/又は CDR L3 (SEQ ID No. 6; QQYNNYPLTFG)(ここで X14は A 若しくは D及び X15 は S 若しくはDである)の配列と少なくとも80%若しくは90%の配列同一性を持つ少なくとも1つのCDR領域を含み、そして、該抗体若しくはその断片は、特異的に、請求項1〜15のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- VLドメインを含む請求項1〜16のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VLドメインは、CDR L1 (SEQ ID No. 4;KASQSVDSNVA), CDR L2 (SEQ ID No. 5; SASLRFS) 及び/又は CDR L3 (SEQ ID No. 6; QQYNNYPLTFG) の配列と少なくとも80%若しくは90%の配列同一性を持つ少なくとも1つのCDR領域を含み、そして、該抗体若しくはその断片は、特異的に、請求項1〜16のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- 請求項1〜17のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、少なくとも、CDR L1の残基S8、N9、A11、CDR L2の残基S1、S3、L4、F6及びCDR L3の残基Q1、Y3、Y6、L8は修飾されていない、単離された抗体若しくは抗体断片。
- VLドメインを含む請求項1〜18のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VLドメインは、CDR L1 (SEQ ID No. 4;KASQSVDSNVA), CDR L2 (SEQ ID No. 5; SASLRFS) 及び CDR L3 (SEQ ID No. 6; QQYNNYPLTFG)のCDR領域を含む、単離された抗体若しくは抗体断片。
- VLドメインを含む請求項1〜19のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VLドメインは、SEQ ID No. 61(DIVMTQSX1X2X3X4X5X6SVGDX7VX8X9TCKASQSVDSNVAWYQQKPX10QX11PKX12LIX13SX14X15LRFSGVPARFX16GSGSGTDFTLTISX17LQSEDX18AX19YX20CQQYNNYPLTFGAGTKLELKR)(ここで X1: Q, P; X2: R, A; X3: F, T; X4: M, L; X5: T, S; X6:T, V; X7: R, E; X8: S, T; X9: V, L; X10: R, G; X11: S, A; X12: A, L; X13: F, Y;X14: A, D; X15: S, D; X16: T, S; X17: N, S; X18: L, F; X19: E, V; X20: F, Yである)の配列と少なくとも80%若しくは90%の配列同一性をもつ配列を含み、そして、該抗体若しくはその断片は、特異的に、請求項1〜19のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- VLドメインを含む請求項1〜20のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VLドメインは、SEQ ID No. 8 (DIVMTQSQRFMTTSVGDRVSVTCKASQSVDSNVAWYQQKPRQSPKALIFSASLRFSGVPARFTGSGSGTDFTLTISNLQSEDLAEYFCQQYNNYPLTFGAGTKLELKR)の配列と少なくとも80%若しくは90%の配列同一性をもつ配列を含み、そして、該抗体若しくはその断片は、特異的に、請求項1〜20のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- 請求項1〜21のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、少なくとも、SEQ ID No.61若しくは8の残基S31、N32、A34、Y36、F49、S50、S52、L53、F55、G66、S67、Q89、Y91、Y94及びL96は修飾されていない、単離された抗体若しくは抗体断片。
- SEQ ID No.8のVLドメインを含む請求項1〜22のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- SEQ ID No.7のVHドメイン及びSEQ ID No.8のVLドメインを含む請求項1〜23のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- キメラ化、ヒト化、部分的にヒト化、二特異性若しくは単一鎖抗体、又はそれらのコンビネーションである、請求項1〜24のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- ヒト化された若しくは部分的にヒト化されたVHドメインを含む請求項1〜25のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VHドメインが、CDR hH1 (SEQ ID No.15; DYWMS), CDR hH2 (SEQ ID No. 16; EINPDSSTINYAPSLKG) 及び/又は CDR hH3 (SEQ ID No. 3; SLYYDYGDAMDYW)の配列に少なくとも80%若しくは90%の配列同一性をもつ、少なくとも一つのCDR領域を含み、そして、該抗体若しくはその断片は、特異的に、請求項1〜25のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- 少なくとも、CDR hH1の残基W3とS5、CDR hH2の残基E1及びCDR hH3の残基S1、L2とY3が修飾されていない、請求項26に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- ヒト化された若しくは部分的にヒト化されたVHドメインを含む請求項1〜27のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VHドメインが、CDR hH1 (SEQ ID No.15; DYWMS), CDR hH2 (SEQ ID No. 16; EINPDSSTINYAPSLKG) 及び CDR hH3 (SEQ ID No. 3; SLYYDYGDAMDYW)のCDR領域を含む、単離された抗体若しくは抗体断片。
- ヒト化された若しくは部分的にヒト化されたVHドメインを含む請求項1〜28のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VHドメインは、SEQ ID No.18〜25の配列に、少なくとも80%若しくは90%の、配列同一性をもつ配列を含み、そして該抗体若しくはその断片は、特異的に、請求項1〜28のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- 少なくとも、SEQ ID No.18〜25による配列の残基W33、S35、W47、E50、L99、Y100、及びY101は修飾されていない、請求項28に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- SEQ ID No.18〜25の一つの配列のヒト化若しくは部分的にヒト化されたVHドメインを含む請求項1〜31のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- ヒト化された若しくは部分的にヒト化されたVLドメインを含む請求項1〜31のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VLドメインは、
CDR hL1 (SEQ ID No.4; KASQSVDSNVA), CDR hL2 (SEQ ID No. 17; SDDLRFS) 及び/又はCDR hL3 (SEQ ID No. 6; QQYNNYPLTFG)の配列に少なくとも80%若しくは90%の配列同一性をもつ、少なくとも1つ若しくは3つ全てのCDR領域を含み、そして該抗体若しくはその断片は、特異的に、請求項1〜31のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。 - 少なくとも、CDR hL1の残基S8、N9、A11、CDR hL2の残基S1、L4、F6及びCDR hL3の残基Q1、Y3、Y6、L8は修飾されていない、請求項32に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- ヒト化若しくは部分的にヒト化されたVLドメインを含む請求項1〜33のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VLドメインは、CDR hL1 (SEQ ID No.4; KASQSVDSNVA), CDR hL2 (SEQ ID No. 17; SDDLRFS) 及び CDR hL3 (SEQ ID No. 6; QQYNNYPLTFG)のCDR領域を含む、単離された抗体若しくは抗体断片。
- ヒト化若しくは部分的にヒト化されたVLドメインを含む請求項1〜34のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片であって、該VLドメインは、SEQ ID No.26 〜 56の配列に少なくとも80%若しくは90%の配列同一性をもつ配列を含み、そして該抗体若しくはその断片は、特異的に、請求項1〜34のいずれか一に記載のCD269(BCMA)の細胞外ドメインのエピトープに結合する、単離された抗体若しくは抗体断片。
- 少なくとも、SEQ ID No.26〜56の配列の残基S31、N32、A34、Y36、F49、S50、L53、F55、G66、S67、Q89、Y91、Y94、及びL96は修飾されていない、請求項35に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- SEQ IDNo. 26番〜56のうちの1つの配列のヒト化若しくは部分的にヒト化されたVLドメインを含む請求項1〜36のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- SEQ ID No.1〜8及び15〜61のアミノ酸配列への修飾が存在し、それは保存的置換である、請求項1〜37のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- SEQ ID No.1〜8及び15〜61のアミノ酸配列への修飾が存在し、それはアラニン置換である、請求項1〜38のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- 該抗体が、グリコシル化されてなる、請求項1〜39のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- 多糖が、重鎖のAsn297でN結合オリゴ糖鎖である請求項40に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- 病原性のB細胞の存在に関連した医学的疾患の治療での薬剤として使用のための請求項1〜41のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- 病原性のB細胞に関連した医学的疾患が、プラスマ細胞及び/又はメモリB細胞の疾患である、請求項1〜42のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- 病原性のB細胞に関連した医学的疾患が、プラスマ細胞の癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、プラスマ細胞白血病、ホジキン病、Bリンパ細胞の癌である、請求項1〜43のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- 病原性のB細胞に関連した医学的疾患が、自己反応性プラスマ細胞及び/又は自己反応性メモリーB細胞と関連のある自己免疫疾患、炎症性の自己免疫疾患、全身性紅斑狼瘡(SLE)、又はリューマチ関節炎である請求項1〜44のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片。
- 治療薬に結合された請求項1〜45のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片を含む抗体-医薬結合体(以下ADC)。
- 以下のグループから選択される核酸分子;
a) ヌクレオチド配列を含む核酸分子
‐請求項1〜46のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片をコードする、
‐SEQ ID No.1〜8若しくは15〜61による配列から成るグループから選択されたアミノ酸配列をコードする、
‐VH2(SEQ ID No.9)の配列若しくは配列断片を含む、
‐VL2(SEQ ID No.10)の配列若しくは配列断片を含む;
b) a)によるヌクレオチド配列に相補的な核酸分子;
c) a)若しくはb)によるヌクレオチド配列へ少なくとも80%若しくは90%若しくは95%の配列同一性を含む、a)若しくはb)のヌクレオチド配列と機能的に、相似/等価なために十分な配列同一性を保持するヌクレオチド配列を含む核酸分子;
d) 遺伝子コードの帰結として、a)〜c)によるヌクレオチド配列へ縮重させられた核酸分子;及び
e) 欠失、付加、置換、転置、転換及び/又は挿入によって修飾され、そしてa)〜d)のヌクレオチド配列と機能的に相似/等価である、a)〜d)のヌクレオチド配列による核酸分子。 - 請求項1〜46のいずれか一に記載の抗体若しくは抗体断片を生産できる及び/又は請求項47のいずれか一に記載の核酸分子を含む、宿主、細菌細胞、哺乳類細胞、ハイブリドーマ細胞若しくは細胞株。
- 薬学的に許容可能な担体と共に、請求項1〜48のいずれか一に記載の単離された抗体若しくは抗体断片、核酸分子、ADC又は宿主細胞を含む薬学的組成物。
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