CN111912983A - 一种检测多发性骨髓瘤微小残留病变的抗体组合物及试剂盒和应用 - Google Patents

一种检测多发性骨髓瘤微小残留病变的抗体组合物及试剂盒和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种检测多发性骨髓瘤微小残留病的抗体组合物及试剂盒和应用，属于血液肿瘤治疗疗效监测技术领域。本发明公开的可用于骨髓瘤患者MRD监测的新型流式抗体组合方案，以CD319或CD269和其他七种抗体(CD138/CD38/CD184/CD27/CD19/CD56/ckappa/clamda)进行组合，形成两组抗体的固定组合；并通过303例次骨髓瘤患者的验证，表明该抗体组合是可行的、准确的、方便快捷的，不但可用于常规化疗药物治疗后的MRD监测，更是为DARA治疗后MRD监测困难的问题提供一个很好的解决办法。

Description

一种检测多发性骨髓瘤微小残留病变的抗体组合物及试剂盒 和应用
技术领域
本发明属于血液肿瘤治疗疗效监测技术领域，涉及一种流式抗体组合方案，尤其是一种检测多发性骨髓瘤微小残留病的抗体组合物及试剂盒和应用。
背景技术
多发性骨髓瘤是一种恶性血液系统肿瘤，尽管新型靶向药物的出现极大改善了患者的生存，该种疾病仍然是不可治愈的。目前业内指南的共识推荐患者接受持续治疗，治疗的终点取决于是否实现微小残留病(MRD)转阴。目前对MRD 监测的主要手段就是流式细胞仪免疫分型技术，通过对患者骨髓标本进行分析，确定其是否达到MRD-，尤其是造血干细胞移植后MRD-状态持续达到1年以上的患者则有可能实现长生存，这部分患者就可以考虑停止治疗。既往通用的监测 MRD的流式抗体组合方案为首先用CD38+/CD138+/CD45-联合设门圈出浆细胞，然后通过抗CD27/CD28/CD117/CD81/ckappa/clamda单克隆抗体组合来检测相应抗原的表达情况，进而确定浆细胞是否为恶性克隆，该抗体组合方案已经在全世界范围广泛应用多年。但最近上市的新型靶向骨髓瘤细胞的抗体药物CD38单克隆抗体(简称DARA)的应用给MRD监测带来了难题，因为DARA治疗后，患者骨髓浆细胞表面CD38抗原表达会发生下调甚至转为阴性(文献报道以及本课题组前期研究均证实这一现象)，此时当前推荐的抗体组合就无法准确圈出浆细胞，从而造成MRD检测的假阴性。因此急需开发新的抗体组合方案以便对应用 DARA治疗的患者进行准确的检测，以避免MRD假阴性，从而造成过早终止治疗。
目前DARA药物刚刚进入临床不久，对该药物治疗后骨髓瘤患者MRD监测的流式抗体组合方案目前尚无统一推荐。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种检测多发性骨髓瘤微小残留病的抗体组合物及试剂盒和应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种监测多发性骨髓瘤微小残留病变的流式抗体组合物，由抗体CD319或抗体CD269，与抗体CD138、CD38、CD184、CD27、CD19、CD56、 ckappa和clamda组合而成。
本发明还公开了上述的流式抗体组合物的单克隆抗体组合物在制备监测多发性骨髓瘤临床诊断和/或微小残留病变的预后监测试剂中的应用，所述单克隆抗体组合物为抗CD319或抗CD269的单克隆抗体，与抗CD138、抗CD38、抗 CD27、抗CD19、抗CD56、抗CD184、抗ckappa和抗clamda的单克隆抗体组合而成。
优选地，所述的监测试剂为针对CD38单克隆抗体药物治疗后的多发性骨髓瘤微小残留病变的监测试剂。
本发明还公开了上述的流式抗体组合物的单克隆抗体组合物在制备多发性骨髓瘤临床诊断和/或微小残留病变的预后监测的免疫组化试剂中的应用。
优选地，所述的免疫组化试剂为针对CD38单克隆抗体药物治疗后的多发性骨髓瘤微小残留病变的免疫组化试剂。
本发明还公开了一种监测多发性骨髓瘤微小残留病变的流式检测试剂盒，包含权利要求1所述的流式抗体组合物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开的可用于骨髓瘤患者MRD监测的新型流式抗体组合方案，以 CD319或CD269和其他八种抗体(CD138/CD38/ CD184/CD27/CD19/CD56/ckappa/clamda)进行组合，形成两组抗体的固定组合；并通过303例次骨髓瘤患者的验证，表明该抗体组合是可行的、准确的、方便快捷的，不但可用于常规化疗药物治疗后的MRD监测，更是为DARA治疗后MRD监测困难的问题提供一个很好的解决办法。
附图说明
图1为比较患者应用DARA治疗前及治疗后骨髓瘤细胞(浆细胞)表面CD38 抗原表达的变化情况；其中，(a)、(b)、(c)和(d)分别对应4个病例结果；
图2为应用DARA治疗后，不同设门策略对患者MRD检测结果的差异比较； (a)、(b)分别对应1个病例的结果；
图3为应用硼替佐米治疗后，不同设门策略对患者MRD检测结果的差异比较；
图4为不同设门检测骨髓浆细胞比例的相关性。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
1、实验所需耗材：流式管、10*PBS、去离子水、10*溶血素、含0.5％BSA 的PBS；Tips：10*浓缩液使用时要用去离子水稀释为1*工作液后使用。
2、实验方案
本发明的抗体组合方案如下表1所示：
表1
抗体名称 克隆号 荧光素
CD138 B-A38 APC
CD38 LS198-4-3 APC-A700
CD45 2D1 PerCP
CD319 162.1 PC7
CD269 REA315 PE
CD27 D323 FITC
CD56 REA196 APC-CY7
CD19 ECD.J4.119 ECD
ckappa POLYCLONAL FITC
clamda POLYCLONAL PE
CD184 REA649 APC-CY7
3、实验操作
1)细胞表面染色
①按实验方案标记流式管
②在流式管中分别加入对应抗体
(CD138-APC/CD319-PC7/CD45-PerCP/CD269-PE/CD27-FITC/CD38-APC-A 700/CD184-APC-CY7)；然后加入样本200ul，混匀避光15min；
③加入2ml配置好的溶血素工作液，混匀避光10min；
④1500rpm离心5min，弃上清；
⑤加入2mlPBS，混匀1500rpm离心5min，弃上清
⑥加入200ulPBS，混匀上机检测。
2)表面染色加胞内染色
①按实验方案标记流式管；
②在流试管中加入表面抗体组合物如下：
CD138-APC/CD319-PC7/CD45-PerCP/CD56-APC-CY7/CD19-ECD
然后加入样本200ul，混匀避光15min；
③加入100ulA液(固定液)混匀5min；
④加入2ml配置好的溶血素工作液，混匀避光10min，1500rpm离心5min，弃上清；
⑤加入50ulB液(破膜剂)再加入相应的胞内抗体(cKappa-FITC/cLambda-PE 两种抗体)混匀避光15min，
⑥加入2ml的PBS，混匀1500rpm离心5min，弃上清；
⑦加入200ul PBS，混匀上机检测。
如图1所示的结果，分别对应四个病例(case1-4)，分别比较患者应用DARA 治疗前及治疗后骨髓瘤细胞(浆细胞)表面CD38抗原表达的变化情况。
如图1中(a)图所示，DARA治疗前CD38抗原表达为阳性，可见 CD38+CD138+浆细胞(方框内红色细胞群,占全部细胞比例17.19％)表面CD38 抗原表达明显较强为阳性(+)(绿色淋巴细胞CD38表达为阴性)。治疗后30天，可见CD38+CD138+浆细胞(方框内红色细胞群，占全部细胞比例12.04％)比例减低，同时大部分浆细胞表面CD38抗原表达水平降低至阴性(-)，极少部分浆细胞弱表达CD38抗原。
如图1中(b)图所示，DARA治疗前CD38抗原表达为阳性，可见 CD38+CD138+浆细胞(方框内红色细胞群，占全部细胞比例15.92％)表面CD38 抗原表达明显较强为阳性(+)(绿色淋巴细胞CD38表达为阴性)。治疗后60天，可见CD38+CD138+浆细胞(方框内红色细胞群，占全部细胞比例0.77％)比例显著减低，同时浆细胞表面CD38抗原表达水平降低至阴性(-)。
如图1中(c)图所示，DARA治疗前CD38抗原表达为阳性，可见 CD38+CD138+浆细胞(方框内红色细胞群，占全部细胞比例10.80％)表面CD38 抗原表达明显较强为阳性(+)(绿色淋巴细胞CD38表达为阴性)。治疗后90天，可见CD38+CD138+浆细胞(方框内红色细胞群,占全部细胞比例0.07％)比例极度减低，同时浆细胞表面CD38抗原表达水平降低至阴性(-)。
如图1中(d)图所示，DARA治疗前CD38抗原表达为阳性，可见 CD38+CD138+浆细胞(方框内红色细胞群，占全部细胞比例17.57％)表面CD38 抗原表达较强为阳性(+)(绿色淋巴细胞CD38表达为阴性)。治疗后12天，可见CD38+CD138+浆细胞(方框内红色细胞群,占全部细胞比例7.50％)比例减低，同时浆细胞表面CD38抗原表达水平降低至阴性(-)。
参见图2，应用DARA治疗后，不同设门策略对患者MRD检测结果的差异比较如图2所示，图2中(a)为一例骨髓瘤患者应用DARA治疗4个周期后采集骨髓标本，收集获取1000000个有核细胞，应用CD38/CD138设门，可观察到 CD38+CD138+浆细胞比例为0.00％，判定患者MRD(-)。而应用CD319/CD138 设门，可观察到CD319+CD138+浆细胞比例为0.03％，该群浆细胞进一步表型分析显示ckappa+，clamda-，CD19+，CD56-,CD27-,CD269-,为克隆性浆细胞，判定患者MRD(+)。图2中(b)为另一例骨髓瘤患者应用DARA治疗4个周期后采集骨髓标本，收集获取1000000个有核细胞，应用CD38/CD138设门，可观察到CD38+CD138+浆细胞比例为0.00％，判定患者MRD(-)。而应用CD319/CD138 设门，可观察到CD319+CD138+浆细胞比例为0.05％，该群浆细胞进一步表型分析显示ckappa+，clamda-，CD19-，CD56-,CD27-,CD269-,为克隆性浆细胞，判定患者MRD(+)。两例患者的结果均表明，两种不同设门所得结论不同，新方案 CD319/CD138设门较既往的CD38/CD138设门更适合DARA治疗后患者MRD 较低水平时候的监测，可以减少假阴性。
参见图3，应用硼替佐米(临床常规应用的治疗骨髓瘤的靶向药物，作用机制和DARA不同)治疗后，不同设门策略对患者MRD检测结果的差异比较。如图所示，患者在治疗四个周期后，采集骨髓标本，收集获取1000000个有核细胞，应用CD38/CD138设门，可观察到CD38+CD138+浆细胞比例为0.16％，而应用 CD319/CD138设门，可观察到CD319+CD138+浆细胞比例为0.18％，两种不同设门检测到的浆细胞比例无明显差异，敏感性相当，该群浆细胞进一步表型分析显示ckappa-，clamda+，CD19-，CD56-，CD269+，CD27+，为克隆性浆细胞，两种设门均判定患者MRD(+)。表明两种设门在MRD水平较高的时候敏感性相当，检测结果较为一致。
针对303例次MM患者骨髓单克隆浆细胞中不同抗原的表达率，我们发现 CD319+的表达率高达100.00％，说明CD319抗原阳性表达于所有骨髓瘤细胞表面，并且稳定性和特异性均较好，不论疾病处于静止期还是活动期，CD319的表达强度无明显变化，特别适合作为设门抗原。CD269+的表达率可达到91.42％，说明CD269抗原在绝大多数骨髓瘤患者中也有稳定的表达，但表达率略低于 CD319,可将CD269作为设门抗原的次选。
图4展示的是采用CD319+/CD138+与CD38+/CD138+两种不同设门检测骨髓浆细胞比例的相关性，从图中可以看到，不同的设门策略对于浆细胞比例的定量具有很好的相关性，也就是两种设门可以相互替代。
综上所述，本发明公开了一种用于多发性骨髓瘤微小残留病(简称MRD) 检测的新型流式抗体组合方案，本发明提供的新的抗体组合方案包含了两种既往从未被用于MRD检测的新抗体，不但可以用于常规化疗药物治疗后MRD的检测，更适合于CD38单抗药物(简称DARA)治疗后骨髓瘤细胞表面相应CD38 表达减弱甚至转阴的情况下，准确的对MRD进行定量，因此该新型流式抗体组合方案适用于各种药物治疗后MRD的检测，具有通用、敏感、准确的特点，可为临床治疗决策提供重要参考依据。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种监测多发性骨髓瘤微小残留病变的流式抗体组合物，其特征在于，由抗体CD319或抗体CD269，与抗体CD138、CD38、CD184、CD27、CD19、CD56、ckappa和clamda组合而成。
2.权利要求1所述的流式抗体组合物的单克隆抗体组合物在制备监测多发性骨髓瘤临床诊断和/或微小残留病变的预后监测的试剂中的应用，其特征在于，所述单克隆抗体组合物为抗CD319或抗CD269的单克隆抗体，与抗CD138、抗CD38、抗CD27、抗CD19、抗CD56、抗CD184、抗ckappa和抗clamda的单克隆抗体组合而成。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的监测试剂为针对CD38单克隆抗体药物治疗后的多发性骨髓瘤微小残留病变的监测试剂。
4.权利要求1所述的流式抗体组合物的单克隆抗体组合物在制备多发性骨髓瘤临床诊断和/或微小残留病变的预后监测的免疫组化试剂中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的免疫组化试剂为针对CD38单克隆抗体药物治疗后的多发性骨髓瘤微小残留病变的免疫组化试剂。
6.一种监测多发性骨髓瘤微小残留病变的流式检测试剂盒，其特征在于，包含权利要求1所述的流式抗体组合物。
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