RU2729401C2 - Композиции и способы для иммунотерапии - Google Patents
Композиции и способы для иммунотерапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2729401C2 RU2729401C2 RU2015116901A RU2015116901A RU2729401C2 RU 2729401 C2 RU2729401 C2 RU 2729401C2 RU 2015116901 A RU2015116901 A RU 2015116901A RU 2015116901 A RU2015116901 A RU 2015116901A RU 2729401 C2 RU2729401 C2 RU 2729401C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cell
- antigen
- cells
- leu
- tumor
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 111
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 34
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 231
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 231
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 231
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 222
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 220
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 187
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 90
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 claims abstract description 72
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims abstract 8
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 78
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 78
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 claims description 56
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 50
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 50
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 47
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 47
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 35
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 32
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 32
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 26
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 23
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 22
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 19
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 19
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 17
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 17
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 17
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 17
- -1 EGP-40 Proteins 0.000 claims description 16
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 claims description 16
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 claims description 16
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 16
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 16
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims description 14
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims description 14
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 14
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 12
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims description 12
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 12
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 11
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 11
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 11
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 claims description 9
- 229940014144 folate Drugs 0.000 claims description 9
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 claims description 8
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 claims description 8
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 claims description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 7
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 claims description 7
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 claims description 5
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 claims description 5
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 claims description 4
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 claims description 4
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 4
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 102100026423 Adhesion G protein-coupled receptor E5 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 101000718243 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor E5 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 claims 7
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims 5
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims 4
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims 4
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 claims 4
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 claims 3
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 claims 3
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 claims 3
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims 2
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 claims 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 abstract description 3
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 49
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 45
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 42
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 40
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 40
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 39
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 29
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 29
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 25
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 18
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 15
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 15
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 14
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 14
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 13
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 12
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 11
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 11
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 11
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 11
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 11
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 11
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 11
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 11
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 11
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 11
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 11
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 9
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 9
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 8
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 8
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 7
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 7
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 7
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 6
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 description 6
- 101710127857 Wilms tumor protein Proteins 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 6
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 6
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 6
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 6
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 6
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 5
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 5
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 5
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 5
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 5
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 4
- WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 4
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- RJBDSRWGVYNDHL-XNJNKMBASA-N (2S,4R,5S,6S)-2-[(2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(E,2R,3S)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-5-amino-6-[(1S,2R)-2-[(2S,4R,5S,6S)-5-amino-2-carboxy-4-hydroxy-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxan-2-yl]oxy-1,3-dihydroxypropyl]-4-hydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]3NC(C)=O)[C@H](O[C@@]3(C[C@@H](O)[C@H](N)[C@H](O3)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]3(C[C@@H](O)[C@H](N)[C@H](O3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC RJBDSRWGVYNDHL-XNJNKMBASA-N 0.000 description 3
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=C(O)C=C1 XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 108010051330 Arg-Pro-Gly-Pro Proteins 0.000 description 3
- VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N Asn-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 3
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 3
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 3
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 3
- 101000655352 Homo sapiens Telomerase reverse transcriptase Proteins 0.000 description 3
- APDIECQNNDGFPD-PYJNHQTQSA-N Ile-His-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N APDIECQNNDGFPD-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 3
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 3
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- CENKQZWVYMLRAX-ULQDDVLXSA-N Lys-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CENKQZWVYMLRAX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 3
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 3
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 3
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N Thr-Asn-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N)O PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- NJGMALCNYAMYCB-JRQIVUDYSA-N Thr-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJGMALCNYAMYCB-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 3
- KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N Trp-Ile-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N 0.000 description 3
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 3
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- BSCBBPKDVOZICB-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BSCBBPKDVOZICB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 3
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILMVQSHENUZYIZ-JYJNAYRXSA-N Val-Met-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N ILMVQSHENUZYIZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 3
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 3
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 3
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 3
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 3
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SIGTYDNEPYEXGK-ZANVPECISA-N Ala-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SIGTYDNEPYEXGK-ZANVPECISA-N 0.000 description 2
- CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- MTDDMSUUXNQMKK-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N MTDDMSUUXNQMKK-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- CVKOQHYVDVYJSI-QTKMDUPCSA-N Arg-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O CVKOQHYVDVYJSI-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N Arg-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N Arg-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PTSDPWIHOYMRGR-UGYAYLCHSA-N Asn-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PTSDPWIHOYMRGR-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- LSJQOMAZIKQMTJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LSJQOMAZIKQMTJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- ZAESWDKAMDVHLL-RCOVLWMOSA-N Asn-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O ZAESWDKAMDVHLL-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N Asp-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 2
- MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N Cys-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N)O MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N Glu-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N Glu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- BKMOHWJHXQLFEX-IRIUXVKKSA-N Glu-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O BKMOHWJHXQLFEX-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N Gly-Asp-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Glu Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N Gly-Thr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- LSQHWKPPOFDHHZ-YUMQZZPRSA-N His-Asp-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N LSQHWKPPOFDHHZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LJUIEESLIAZSFR-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N LJUIEESLIAZSFR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NKRWVZQTPXPNRZ-SRVKXCTJSA-N His-Met-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 NKRWVZQTPXPNRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AWTDTFXPVCTHAK-BJDJZHNGSA-N Ile-Cys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AWTDTFXPVCTHAK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N Ile-His-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N 0.000 description 2
- DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N Ile-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 2
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- JERJIYYCOGBAIJ-OBAATPRFSA-N Ile-Tyr-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JERJIYYCOGBAIJ-OBAATPRFSA-N 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 102000007482 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Human genes 0.000 description 2
- 108010085418 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N Lys-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Phe-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N Phe-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YYARMJSFDLIDFS-FKBYEOEOSA-N Pro-Phe-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O YYARMJSFDLIDFS-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 2
- SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N Ser-His-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- XNTVWRJTUIOGQO-RHYQMDGZSA-N Thr-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XNTVWRJTUIOGQO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 2
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 2
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- KYPMKDGKAYQCHO-RYUDHWBXSA-N Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 KYPMKDGKAYQCHO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N Val-Asn-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- XKVXSCHXGJOQND-ZOBUZTSGSA-N Val-Asp-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N XKVXSCHXGJOQND-ZOBUZTSGSA-N 0.000 description 2
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- QPPZEDOTPZOSEC-RCWTZXSCSA-N Val-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O QPPZEDOTPZOSEC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037829 lymphangioendotheliosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000007837 multiplex assay Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005869 Activating Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010005254 Activating Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000701386 African swine fever virus Species 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N Ala-Arg-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IXTPACPAXIOCRG-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N IXTPACPAXIOCRG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N Ala-Glu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N Ala-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Cys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N Ala-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- WEZNQZHACPSMEF-QEJZJMRPSA-N Ala-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 WEZNQZHACPSMEF-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N Ala-Trp-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 1
- BHFOJPDOQPWJRN-XDTLVQLUSA-N Ala-Tyr-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BHFOJPDOQPWJRN-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N Ala-Val-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPXDVGDLWJYZBH-GUBZILKMSA-N Arg-Asn-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O DPXDVGDLWJYZBH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RVDVDRUZWZIBJQ-CIUDSAMLSA-N Arg-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RVDVDRUZWZIBJQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N Arg-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N Arg-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- YQGZIRIYGHNSQO-ZPFDUUQYSA-N Arg-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YQGZIRIYGHNSQO-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N Arg-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- LXMKTIZAGIBQRX-HRCADAONSA-N Arg-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O LXMKTIZAGIBQRX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AIFHRTPABBBHKU-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AIFHRTPABBBHKU-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N Arg-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMRPIVPSDVGCC-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FTMRPIVPSDVGCC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- YNDLOUMBVDVALC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YNDLOUMBVDVALC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CMLGVVWQQHUXOZ-GHCJXIJMSA-N Asn-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CMLGVVWQQHUXOZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- HAJWYALLJIATCX-FXQIFTODSA-N Asn-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N HAJWYALLJIATCX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KXFCBAHYSLJCCY-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KXFCBAHYSLJCCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UPALZCBCKAMGIY-PEFMBERDSA-N Asn-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UPALZCBCKAMGIY-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- GNKVBRYFXYWXAB-WDSKDSINSA-N Asn-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O GNKVBRYFXYWXAB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N Asn-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- SPCONPVIDFMDJI-QSFUFRPTSA-N Asn-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SPCONPVIDFMDJI-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JEEFEQCRXKPQHC-KKUMJFAQSA-N Asn-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JEEFEQCRXKPQHC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RAUPFUCUDBQYHE-AVGNSLFASA-N Asn-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RAUPFUCUDBQYHE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MVXJBVVLACEGCG-PCBIJLKTSA-N Asn-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVXJBVVLACEGCG-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N Asn-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N Asn-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N Asp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AAIUGNSRQDGCDC-ZLUOBGJFSA-N Asp-Cys-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)O AAIUGNSRQDGCDC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DZQKLNLLWFQONU-LKXGYXEUSA-N Asp-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DZQKLNLLWFQONU-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)O BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FQHBAQLBIXLWAG-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N FQHBAQLBIXLWAG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KRQFMDNIUOVRIF-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KRQFMDNIUOVRIF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N Asp-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- NONWUQAWAANERO-BZSNNMDCSA-N Asp-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NONWUQAWAANERO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DWOSGXZMLQNDBN-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O DWOSGXZMLQNDBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GHAHOJDCBRXAKC-IHPCNDPISA-N Asp-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GHAHOJDCBRXAKC-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000702628 Birnaviridae Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000186249 Corynebacterium sp. Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- BUIYOWKUSCTBRE-CIUDSAMLSA-N Cys-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BUIYOWKUSCTBRE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N Cys-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N Cys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- VZKXOWRNJDEGLZ-WHFBIAKZSA-N Cys-Asp-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VZKXOWRNJDEGLZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N Cys-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GDNWBSFSHJVXKL-GUBZILKMSA-N Cys-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GDNWBSFSHJVXKL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CIVXDCMSSFGWAL-YUMQZZPRSA-N Cys-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N CIVXDCMSSFGWAL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UIKLEGZPIOXFHJ-DLOVCJGASA-N Cys-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UIKLEGZPIOXFHJ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ABLQPNMKLMFDQU-BIIVOSGPSA-N Cys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O ABLQPNMKLMFDQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000006271 Discosoma sp. Species 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000186810 Erysipelothrix rhusiopathiae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000015212 Fas Ligand Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713813 Gibbon ape leukemia virus Species 0.000 description 1
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZFADFBPRMSBPOT-KKUMJFAQSA-N Gln-Arg-Phe Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O ZFADFBPRMSBPOT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LMPBBFWHCRURJD-LAEOZQHASA-N Gln-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LMPBBFWHCRURJD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N Gln-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- JKGHMESJHRTHIC-SIUGBPQLSA-N Gln-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JKGHMESJHRTHIC-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N Gln-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- SFAFZYYMAWOCIC-KKUMJFAQSA-N Gln-Phe-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SFAFZYYMAWOCIC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N Gln-Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N Gln-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DYVMTEWCGAVKSE-HJGDQZAQSA-N Gln-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O DYVMTEWCGAVKSE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VOUSELYGTNGEPB-NUMRIWBASA-N Gln-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VOUSELYGTNGEPB-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N Gln-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- KGNSGRRALVIRGR-QWRGUYRKSA-N Gln-Tyr Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KGNSGRRALVIRGR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- UTKICHUQEQBDGC-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UTKICHUQEQBDGC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N Glu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SAEBUDRWKUXLOM-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SAEBUDRWKUXLOM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KVBPDJIFRQUQFY-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KVBPDJIFRQUQFY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N Glu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BIHMNDPWRUROFZ-JYJNAYRXSA-N Glu-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BIHMNDPWRUROFZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- GRHXUHCFENOCOS-ZPFDUUQYSA-N Glu-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GRHXUHCFENOCOS-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N Glu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N Glu-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N Glu-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N Glu-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PAZQYODKOZHXGA-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-His Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O PAZQYODKOZHXGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WIKMTDVSCUJIPJ-CIUDSAMLSA-N Glu-Ser-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WIKMTDVSCUJIPJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N Glu-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 1
- HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N Gly-Cys-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(O)=O LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N Gly-Gln-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KTSZUNRRYXPZTK-BQBZGAKWSA-N Gly-Gln-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KTSZUNRRYXPZTK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N Gly-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LHRXAHLCRMQBGJ-RYUDHWBXSA-N Gly-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN LHRXAHLCRMQBGJ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N Gly-Glu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CNC=N1 FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N Gly-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- IEGFSKKANYKBDU-QWHCGFSZSA-N Gly-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)CN)C(=O)O IEGFSKKANYKBDU-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N Gly-Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000150562 Hantaan orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N His-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N His-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VLPMGIJPAWENQB-SRVKXCTJSA-N His-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VLPMGIJPAWENQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VYMGAXSNYUFVCK-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VYMGAXSNYUFVCK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HYWZHNUGAYVEEW-KKUMJFAQSA-N His-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N HYWZHNUGAYVEEW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N His-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N His-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N His-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000904196 Homo sapiens Pancreatic secretory granule membrane major glycoprotein GP2 Proteins 0.000 description 1
- 101000638251 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ala-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- SJIGTGZVQGLMGG-NAKRPEOUSA-N Ile-Cys-Arg Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O SJIGTGZVQGLMGG-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- KBHYLOIVRVBBEB-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KBHYLOIVRVBBEB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- PPSQSIDMOVPKPI-BJDJZHNGSA-N Ile-Cys-Leu Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O PPSQSIDMOVPKPI-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N Ile-Gly-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- AFERFBZLVUFWRA-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N AFERFBZLVUFWRA-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- HUWYGQOISIJNMK-SIGLWIIPSA-N Ile-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N HUWYGQOISIJNMK-SIGLWIIPSA-N 0.000 description 1
- KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- GAZGFPOZOLEYAJ-YTFOTSKYSA-N Ile-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N GAZGFPOZOLEYAJ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N Ile-Lys-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- UOPBQSJRBONRON-STECZYCISA-N Ile-Met-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UOPBQSJRBONRON-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- XQLGNKLSPYCRMZ-HJWJTTGWSA-N Ile-Phe-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XQLGNKLSPYCRMZ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N Ile-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N 0.000 description 1
- DZMWFIRHFFVBHS-ZEWNOJEFSA-N Ile-Tyr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N DZMWFIRHFFVBHS-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 241000701377 Iridoviridae Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N Leu-Asp-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N Leu-Asp-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PBGDOSARRIJMEV-DLOVCJGASA-N Leu-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PBGDOSARRIJMEV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- KVOFSTUWVSQMDK-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KVOFSTUWVSQMDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ONPJGOIVICHWBW-BZSNNMDCSA-N Leu-Lys-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ONPJGOIVICHWBW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KQFZKDITNUEVFJ-JYJNAYRXSA-N Leu-Phe-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CC=CC=C1 KQFZKDITNUEVFJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N Leu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N Leu-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N Leu-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003959 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N Lys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MLLKLNYPZRDIQG-GUBZILKMSA-N Lys-Cys-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N MLLKLNYPZRDIQG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N Lys-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Glu Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC([O-])=O LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QBEPTBMRQALPEV-MNXVOIDGSA-N Lys-Ile-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QBEPTBMRQALPEV-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KFSALEZVQJYHCE-AVGNSLFASA-N Lys-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KFSALEZVQJYHCE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N Lys-Pro-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N Lys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- QXEVZBXTDTVPCP-GMOBBJLQSA-N Met-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N QXEVZBXTDTVPCP-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N Met-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- PTYVBBNIAQWUFV-DCAQKATOSA-N Met-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCSC)N PTYVBBNIAQWUFV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N Met-Glu-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WWWGMQHQSAUXBU-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O WWWGMQHQSAUXBU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XKJUFUPCHARJKX-UWVGGRQHSA-N Met-Gly-His Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XKJUFUPCHARJKX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N Met-Lys-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DJJBHQHOZLUBCN-WDSOQIARSA-N Met-Lys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DJJBHQHOZLUBCN-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N Met-Ser-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DBMLDOWSVHMQQN-XGEHTFHBSA-N Met-Ser-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DBMLDOWSVHMQQN-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N Met-Val-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000187484 Mycobacterium gordonae Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Chemical group 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000702259 Orbivirus Species 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000150218 Orthonairovirus Species 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 102100024019 Pancreatic secretory granule membrane major glycoprotein GP2 Human genes 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 102000002508 Peptide Elongation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010068204 Peptide Elongation Factors Proteins 0.000 description 1
- BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N Phe-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HCTXJGRYAACKOB-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HCTXJGRYAACKOB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UUWCIPUVJJIEEP-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N UUWCIPUVJJIEEP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N Phe-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZBYHVSHBZYHQBW-SRVKXCTJSA-N Phe-Cys-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZBYHVSHBZYHQBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KAGCQPSEVAETCA-JYJNAYRXSA-N Phe-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N KAGCQPSEVAETCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- IDUCUXTUHHIQIP-SOUVJXGZSA-N Phe-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O IDUCUXTUHHIQIP-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N Phe-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- OSBADCBXAMSPQD-YESZJQIVSA-N Phe-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N OSBADCBXAMSPQD-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- IEOHQGFKHXUALJ-JYJNAYRXSA-N Phe-Met-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IEOHQGFKHXUALJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HBXAOEBRGLCLIW-AVGNSLFASA-N Phe-Ser-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HBXAOEBRGLCLIW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ILGCZYGFYQLSDZ-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-His Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O ILGCZYGFYQLSDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N Phe-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N Phe-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- BTAIJUBAGLVFKQ-BVSLBCMMSA-N Phe-Trp-Val Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BTAIJUBAGLVFKQ-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- FRMKIPSIZSFTTE-HJOGWXRNSA-N Phe-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O FRMKIPSIZSFTTE-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- 241000713137 Phlebovirus Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OLHDPZMYUSBGDE-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O OLHDPZMYUSBGDE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N Pro-Gln-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N Pro-Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N Pro-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N Pro-Leu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N Pro-Lys-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- DSGSTPRKNYHGCL-JYJNAYRXSA-N Pro-Phe-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DSGSTPRKNYHGCL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ITUDDXVFGFEKPD-NAKRPEOUSA-N Pro-Ser-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ITUDDXVFGFEKPD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N Ser-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N Ser-Cys-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N)O RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WKLJLEXEENIYQE-SRVKXCTJSA-N Ser-Cys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WKLJLEXEENIYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SVWQEIRZHHNBIO-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SVWQEIRZHHNBIO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CLKKNZQUQMZDGD-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CN=CN1 CLKKNZQUQMZDGD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AXVNLRQLPLSIPQ-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N AXVNLRQLPLSIPQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N Ser-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OVQZAFXWIWNYKA-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)N OVQZAFXWIWNYKA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N Ser-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N Ser-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N Ser-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010042135 Stomatitis necrotising Diseases 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000588258 Taenia solium Paramyosin Proteins 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- PKXHGEXFMIZSER-QTKMDUPCSA-N Thr-Arg-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O PKXHGEXFMIZSER-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Lys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- MFEBUIFJVPNZLO-OLHMAJIHSA-N Thr-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MFEBUIFJVPNZLO-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- KZUJCMPVNXOBAF-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KZUJCMPVNXOBAF-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- YAAPRMFURSENOZ-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O YAAPRMFURSENOZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N Thr-Glu-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N Thr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N Thr-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- JRAUIKJSEAKTGD-TUBUOCAGSA-N Thr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N JRAUIKJSEAKTGD-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N Thr-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CJXURNZYNHCYFD-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CJXURNZYNHCYFD-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N Thr-Phe-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- NWECYMJLJGCBOD-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NWECYMJLJGCBOD-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asn Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N Thr-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N Thr-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102000008579 Transposases Human genes 0.000 description 1
- 108010020764 Transposases Proteins 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- MJBBMTOGSOSAKJ-HJXMPXNTSA-N Trp-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MJBBMTOGSOSAKJ-HJXMPXNTSA-N 0.000 description 1
- VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N Trp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N 0.000 description 1
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- ADBFWLXCCKIXBQ-XIRDDKMYSA-N Trp-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N ADBFWLXCCKIXBQ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- UTQBQJNSNXJNIH-IHPCNDPISA-N Trp-Asn-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N UTQBQJNSNXJNIH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- BXKWZPXTTSCOMX-AQZXSJQPSA-N Trp-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BXKWZPXTTSCOMX-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- IVBJBFSWJDNQFW-XIRDDKMYSA-N Trp-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IVBJBFSWJDNQFW-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C(C)C)=CNC2=C1 NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 102000012883 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Human genes 0.000 description 1
- 108010065158 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 108091005956 Type II transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- XGEUYEOEZYFHRL-KKXDTOCCSA-N Tyr-Ala-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 XGEUYEOEZYFHRL-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N Tyr-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 1
- IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CKKFTIQYURNSEI-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asn-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CKKFTIQYURNSEI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NGALWFGCOMHUSN-AVGNSLFASA-N Tyr-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NGALWFGCOMHUSN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- CKHQKYHIZCRTAP-SOUVJXGZSA-N Tyr-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O CKHQKYHIZCRTAP-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- LQGDFDYGDQEMGA-PXDAIIFMSA-N Tyr-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N LQGDFDYGDQEMGA-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 1
- KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- HMPMGPISLMLHSI-JBACZVJFSA-N Tyr-Trp-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N HMPMGPISLMLHSI-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N Val-Arg-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- GXAZTLJYINLMJL-LAEOZQHASA-N Val-Asn-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N GXAZTLJYINLMJL-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- LIQJSDDOULTANC-QSFUFRPTSA-N Val-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LIQJSDDOULTANC-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N Val-Cys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- XJFXZQKJQGYFMM-GUBZILKMSA-N Val-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XJFXZQKJQGYFMM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N Val-Gln-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- VHRLUTIMTDOVCG-PEDHHIEDSA-N Val-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHRLUTIMTDOVCG-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- QRVPEKJBBRYISE-XUXIUFHCSA-N Val-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QRVPEKJBBRYISE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VNGKMNPAENRGDC-JYJNAYRXSA-N Val-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 VNGKMNPAENRGDC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N Val-Tyr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(O)=O GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000120645 Yellow fever virus group Species 0.000 description 1
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010018691 arginyl-threonyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000309743 astrovirus Species 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006598 bladder squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009614 chemical analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012645 endogenous antigen Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 108010040856 glutamyl-cysteinyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 210000000428 immunological synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 108010047926 leucyl-lysyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010043322 lysyl-tryptophyl-alpha-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008585 noma Diseases 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009701 normal cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000007479 persistent immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 108010056030 retronectin Proteins 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 108010005652 splenotritin Proteins 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005102 tumor initiating cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001103—Receptors for growth factors
- A61K39/001106—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ErbB4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001103—Receptors for growth factors
- A61K39/001109—Vascular endothelial growth factor receptors [VEGFR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001111—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/001113—CD22, BL-CAM, siglec-2 or sialic acid- binding Ig-related lectin 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001111—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/001114—CD74, Ii, MHC class II invariant chain or MHC class II gamma chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001116—Receptors for cytokines
- A61K39/001117—Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR] or CD30
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001116—Receptors for cytokines
- A61K39/001119—Receptors for interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001124—CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001128—CD44 not IgG
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001129—Molecules with a "CD" designation not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001152—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
- A61K39/001153—Wilms tumor 1 [WT1]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001154—Enzymes
- A61K39/001157—Telomerase or TERT [telomerase reverse transcriptase]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001166—Adhesion molecules, e.g. NRCAM, EpCAM or cadherins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001166—Adhesion molecules, e.g. NRCAM, EpCAM or cadherins
- A61K39/001168—Mesothelin [MSLN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00118—Cancer antigens from embryonic or fetal origin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00118—Cancer antigens from embryonic or fetal origin
- A61K39/001182—Carcinoembryonic antigen [CEA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001186—MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001188—NY-ESO
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001193—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; PAP or PSGR
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001193—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; PAP or PSGR
- A61K39/001195—Prostate specific membrane antigen [PSMA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/44—Antibodies bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464493—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; Prostatic acid phosphatase [PAP]; Prostate-specific G-protein-coupled receptor [PSGR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464493—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; Prostatic acid phosphatase [PAP]; Prostate-specific G-protein-coupled receptor [PSGR]
- A61K39/464495—Prostate specific membrane antigen [PSMA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70517—CD8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
- C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2999/00—Further aspects of viruses or vectors not covered by groups C12N2710/00 - C12N2796/00 or C12N2800/00
- C12N2999/002—Adverse teaching
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложена Т-клетка, содержащая химерный рецептор антигена (CAR) и химерный костимулирующий рецептор (CCR), а также способ получения такой клетки. Описаны способы индукции гибели клеток опухоли, лечения и предотвращения неоплазмы, фармацевтическая композиция и набор для иммунотерапии. Связывание CCR с антигеном обеспечивает доставку костимулирующего сигнала к Т-клетке, что обеспечивает более высокую степень цитолитической активности. 7 н. и 44 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 1 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
[0001] Эта заявка представляет собой непредварительную заявку, по которой испрашивается приоритет предварительной заявки США серийный no. 61/709072, поданной 2 октября 2012 г., полное содержание которой, таким образом, приведено в настоящей заявке путем ссылки.
Список последовательностей
[0002] Эта заявка содержит список последовательностей, созданный 30 сентября 2013 г.; файл, в формате ASCII, обозначен 3314040AWO_Sequence Listing_ST25.txt и имеет размер 27,5 килобайт. Полное содержание файла списка последовательностей таким образом приведено в заявке путем ссылки.
Предпосылки изобретения
[0003] Рак предстательной железы является наиболее частой злокачественной опухолью у мужчин в Соединенных Штатах и вызывает около 31000 смертей в год. При ранней диагностике, злокачественную опухоль можно эффективно лечить посредством хирургической операции или облучения. Послеоперационное остаточное заболевание требует облучения и/или гормональной терапии, которые могут предотвращать прогрессирование и метастазирование опухоли. В настоящее время не существует излечивающего лечения для невосприимчивого к гормонам, метастазирующего рака предстательной железы. Иммунотерапия представляет собой направленную терапию, которая в принципе обеспечивает лечение таких злокачественных опухолей.
[0004] Для видов направленной T-клеточной терапии, использующей генетически модифицированные аутологичные T-клетки, начали показывать доказательства терапевтической эффективности при меланоме и медленно растущих В-клеточных злокачественных новообразованиях. Современные способы конструирования T-клеток перенаправляют T-клетки пациента на антигены опухолей через трансдуцированый T-клеточный рецептор (TCR) или химерный рецептор антигена (CAR). Вновь обнаруженная способность индуцировать сильные иммунные ответы, однако, вызывает необходимость ограничивать иммунные атаки опухолью и избегать реакций против нормальных тканей, которые могут экспрессировать антиген-мишень. К сожалению, ограниченная доступность действительно ограниченных опухолью антигенов часто препятствует достижению высоко специфического нацеливания. Среди ограничений, препятствующих достижению высоко специфического нацеливания, присутствует ограниченная доступность действительно ограниченных опухолью антигенов. Соответственно, срочно необходимы новые способы лечения неоплазии.
Краткое изложение сущности изобретения
[0005] Настоящее изобретение в общем относится к иммунореактивным клеткам, включая T-клетки и клетки естественные киллеры (NK), экспрессирующим антигенсвязывающий рецептор (например, CAR или TCR), обладающий активностью активации иммуноцитов, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), и к способам их использования таким образом для лечения неоплазии, инфекционного заболевания и других патологий.
[0006] В одном аспекте изобретение относится к выделенной иммунореактивной клетке, имеющей узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген с низкой аффинностью, где связывание активирует иммунореактивную клетку, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает второй антиген и стимулирует иммунореактивную клетку.
[0007] В другом аспекте изобретение относится к способу индукции гибели клетки опухоли у субъекта, где способ включает в себя введение эффективного количества иммунореактивных клеток, содержащих узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген с низкой аффинностью, где связывание активирует иммунореактивную клетку, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает второй антиген и стимулирует иммунореактивную клетку, таким образом, индуцируя гибель клетки опухоли у субъекта.
[0008] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или предотвращения неоплазии у субъекта, где способ включает в себя введение эффективного количества иммунореактивных клеток, содержащих узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген с низкой аффинностью, где связывание активирует иммунореактивную клетку, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает второй антиген и стимулирует иммунореактивную клетку, таким образом, излечивая или предотвращая неоплазию у субъекта.
[0009] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы у нуждающегося в этом субъекта, где способ включает в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества T-клеток, содержащих узнающий антиген рецептор, который связывает PSCA или CD19 с низкой аффинностью, где связывание активирует иммунореактивную клетку, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает PSMA и стимулирует иммунореактивную клетку, таким образом излечивая рак предстательной железы у субъекта.
[0010] В другом аспекте изобретение относится к способу получения антигенспецифической иммунореактивной клетки, где способ включает в себя введение в иммунореактивную клетку последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей химерный костимулирующий рецептор (CCR), где химерный костимулирующий рецептор имеет антигенсвязывающий домен, соединенный с внутриклеточным сигнальным доменом, стимулирующим иммунореактивнкю клетку, где иммунореактивная клетка имеет узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген с низкой аффинностью, где связывание активирует иммунореактивную клетку.
[0011] В связанном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество иммунореактивных клеток по изобретению (например, специфических для антигенов опухоли T-клеток в фармацевтической композиции для лечения неоплазии) в фармацевтически приемлемом наполнителе.
[0012] В дополнительном аспекте изобретение относится к набору для лечения неоплазии, инфекции патогеном, аутоиммунного нарушения или аллогенного трансплантата, где набор содержит иммунореактивную клетку, имеющую узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген и активирует иммунореактивную клетку, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает второй вирусный антиген и стимулирует иммунореактивную клетку. Набор может дополнительно содержать письменные инструкции для использования иммунореактивных клеток для лечения субъекта, имеющего неоплазию, инфекцию патогеном, аутоиммунное нарушение или аллогенный трансплантат.
[0013] В различных вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, иммунореактивную клетку отбирают как имеющую узнающий антиген рецептор с низкой аффинностью. Это может включать в себя отбор иммунореактивной клетки как имеющей узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген с низкой аффинностью. В различных вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, узнающий антиген рецептор отбирают как имеющий низкую аффинность, для экспрессии в клетке. Это может включать в себя введение второй последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей химерный рецептор антигена, где химерный рецептор антигена содержит второй антигенсвязывающий домен, соединенный со вторым внутриклеточным сигнальным доменом, активирующим иммунореактивную клетку. В различных вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, узнающий антиген рецептор представляет собой T-клеточный рецептор (TCR) или химерный рецептор антигена (CAR). В различных вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен указанного узнающего антиген рецептора представляет собой сигнальный домен CD3-цепи. В различных вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен химерного костимулирующего рецептора (CCR) представляет собой сигнальный домен CD97, CD11a-CD18, CD2, ICOS, CD27, CD154, CD5, OX40, 4-1BB или CD28.
[0014] В различных вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, узнающий антиген рецептор является экзогенным или эндогенным. В различных вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, узнающий антиген рецептор экспрессирован рекомбинантным способом. В различных вариантах осуществления узнающий антиген рецептор экспрессирован с вектора. В различных вариантах осуществления химерный костимулирующий рецептор (CCR) экспрессирован с вектора. В конкретных вариантах осуществления иммунореактивная клетка экспрессирует рекомбинантный или эндогенный рецептор антигена, представляющий собой 19z1 или Pz1.
[0015] В различных вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, иммунореактивная клетка представляет собой T-клетку, клетку естественный киллер (NK), цитотоксический T-лимфоцит (CTL), регуляторную T-клетку, человеческую эмбриональную стволовую клетку или плюрипотентную стволовую клетку, которые можно дифференцировать в лимфоидные клетки. Различные варианты осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, относятся к иммунореактивной клетке из любого из пунктов формулы изобретения 1-9, где указанная иммунореактивная клетка является аутологичной.
[0016] В различных вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, антиген представляет собой антиген опухоли или патогена. В различных вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, один или более антигенсвязывающих доменов представляют собой связывающие антиген опухоли домены. В различных вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, антигены или антигены опухоли выбраны из CAIX, CEA, CD5, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD49f, CD56, CD74, CD133, CD138, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, EGP-2, EGP-40, EpCAM, erb-B2,3,4, FBP, фетального рецептора ацетилхолина, рецептора-a фолата, GD2, GD3, HER-2, hTERT, IL13R-a2, x-легкой цепи, KDR, LeY, молекулы адгезии клеток LI, MAGE-AI, MUC1, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ES0-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, ROR1, TAG-72, VEGF-R2 и WT-1. В различных вариантах осуществления первый и второй антигены выбраны из CD133, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, erbB2, KDR мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ES0-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, CD19, VEGF-R2 и WT-1. В конкретных вариантах осуществления первый и второй антигены выбраны из HER2, MUC1, CD44, CD49f, EpCAM, CEA, CD133, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, EGP-2, EGP-40, EpCAM, erb-B2,3,4, FBP, KDR, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ES0-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, VEGF-R2 или WT-1. В конкретных вариантах осуществления первый и второй антигены выбраны из CD10 и CD19. В других вариантах осуществления первый и второй антигены выбраны из CD56 и CD138. В конкретных вариантах осуществления первый и второй антигены выбраны из мезотелина, рецептора-a фолата, CD44 и CD133.
[0017] В различных вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, неоплазия выбрана из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, В-клеточного лейкоза, множественной миеломы и рака яичника. В различных вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в настоящем документе, способ уменьшает количество клеток опухолей, уменьшает размер опухоли и/или уничтожает опухоль у субъекта.
[0018] В различных вариантах осуществления неоплазия представляет собой рак предстательной железы, и первый и второй антигены опухоли представляют собой различные антигены, выбранные из PSCA, PSMA, CD19, CD133, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, erb-B2, KDR мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ES0-1, онкофетального антигена (h5T4), VEGF-R2 и WT-I. В различных вариантах осуществления неоплазия представляет собой рак молочной железы, и первый и второй антигены опухоли представляют собой различные антигены, выбранные из HER2, MUC1, CD44, CD49f, EpCAM, CEA, CD133, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, EGP-2, EGP-40, EpCAM, erb-B2,3,4, FBP, KDR, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, VEGF-R2 или WT-1. В конкретных вариантах осуществления неоплазия представляет собой В-клеточный лейкоз, и первый и второй антигены опухоли выбраны из CDIO и CD19. В конкретных вариантах осуществления неоплазия представляет собой множественную миелому, и первый и второй антигены опухоли выбраны из CD56 и CD138. В различных вариантах осуществления неоплазия представляет собой рак яичника, и первый и второй антигены опухоли представляют собой различные антигены, выбранные из мезотелина, рецептора-a фолата, CD44 и CD133.
[0019] Изобретение относится к композициям и способам, обеспечивающим нацеливание T-клеток на клетки опухолей. Композиции и изделия, определенные по изобретению, были выделены или иным способом изготовлены в соответствии с примерами, представленными ниже. Другие признаки и преимущества изобретения очевидны из подробного описания и из формулы изобретения.
Краткое описание фигур
[0020] Фиг. 1A-C представляют собой графики, изображающие дизайн векторов и экспрессию посредством трансдукции первичных T-клеток человека для химерного рецептора антигена (CAR) и химерного костимулирующего рецептора (CCR). На (A) изображено получение CAR посредством слияния тяжелых и легких цепей вариабельных доменов иммуноглобулинов с трансмембранным доменом CD8, который слит с цитозольными сигнальными доменами CD3. Посредством использования внутреннего участка связывания рибосомы (IRES) для обеспечения бицистронной экспрессии, экспрессию CAR можно легко детектировать посредством корреляции с флуоресценцией dsRED (данные не представлены). CCR получали посредством слияния scFv с трансмембранным и сигнальным доменом CD2815, слитым с цитозольным сигнальным доменом 4-1BB (известным также как CD137)21. Экспрессию CCR можно коррелировать с бицистронной экспрессией hrGFP (данные не представлены). Сокращения: LTR - Длинный концевой повтор; SD - Донорный участок сплайсинга; SA - Акцепторный участок сплайсинга; VH или VL - Вариабельные домены тяжелой или легкой цепи, соответственно; EC - Внеклеточный домен; TM - Трансмембранный домен; С - Цитозольный домен; IRES - Внутренний участок связывания рибосомы; dsRED - Красный флуоресцентный белок Discosoma sp., hrGFP - Человеческий рекомбинантный зеленый флуоресцентный белок. На (B) изображена репрезентативная эффективность трансдукций первичных T-клеток человека с использованием этих ретровирусных векторов. На (C) изображена трансдукция CTL различными и многими CAR для настоящих исследований.
[0021] На фиг. 2A-D показано, что опосредованная двойным рецептором, CAR/CCR, активация T-клеток человека обеспечивает активную функцию CTL, долговременную пролиферацию и усиленное уничтожение опухоли при связывании двух антигенов. На (A) показано, что T-клетки, экспрессирующие химерные рецепторы, лизировали клетки, положительные по антигену, когда CAR, специфический для CD19, экспрессирован T-клетками, в анализах CTL, по сравнению с нетрансдуцированными или трансдуцированными P28BB T-клетками. Графики являются репрезентативными для n>4 экспериментов, где планки погрешностей представляют стандартное отклонение от среднего из 3 повторов. На (B) показана долговременная пролиферация T-клеток по абсолютному количеству T-клеток через 31 сутки для T-клеток, не экспрессирующих, экспрессирующих один или оба химерных рецептора, которые совместно культивировали с линиями клеток опухолей человека, экспрессирующих оба антигена или любой антиген отдельно. Стрелками указана повторная стимуляция T-клеток с использованием только что облученных клеток опухолей. Только когда экспрессирующие двойной рецептор T-клетки встречают оба антигена, наблюдают сильную долговременную пролиферацию. Графики являются репрезентативными для n>4 экспериментов, где планки погрешностей представляют стандартное отклонение от среднего из 3 повторов. На (C) изображена эффективность системного уничтожения опухоли посредством чувствительных к опухоли T-клеток (TTS), оцененного посредством инфузии 1,0×106 T-клеток внутривенно (IV) мышам NSG, несущим экспрессирующую люциферазу CD19+PSMA+ опухоль предстательной железы человека PC3. Опухолевую нагрузку измеряли количественно еженедельно с использованием BLI. Показаны изображения двух репрезентативных мышей из каждой группы, где интенсивность пикселей от люминесценции опухолей представлена цветом. Среднее от опухолевой нагрузки нанесено на график с планками погрешностей, представляющими стандартное отклонение от среднего из значений для 6 мышей на группу. На (D) изображено избирательное уничтожение DP опухолей с использованием модели на мышах с тремя опухолями посредством подкожной инъекции 1×106 клеток каждой из опухолей PC3, клеток, положительных только по CD19, в левые бока, клеток, положительных только по PSMA, в правые бока, и клеток, положительных как по CD19, так и по PSMA, в спины мышей. T-клетки, экспрессирующие любой из 19z1, P28BB, или оба 19z1 + P28BB из химерных рецепторов, вводили внутривенной инфузией через 7 суток после инфузии опухоли. Показаны репрезентативные изображения 2 мышей на группу, несущих эти опухоли, где люминесценция опухолей представлена цветом. Опухоли количественно измеряли с использованием штангенциркуля, и объемы опухолей наносили на график в зависимости от времени для каждой опухоли. Планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение от среднего для 6 мышей. Статистическую значимость определяли с использованием двухсторонних t-критериев для независимых выборок для сравнения значений, полученных для 19z1 T-клеток и 19z1 + P28BB T-клеток, и значения p представлены как * для <0,05 или ** для <0,01.
[0022] На фиг. 3A-E изображено, что чувствительные к опухоли T-клетки (TTS) избирательно уничтожали опухоли предстательной железы человека при нацеливании на два антигена опухоли предстательной железы. На (A) изображена оценка трех различных scFv, специфических для PSCA, по их сборке в биспецифические антитела, обладающие также специфичностью для CD3. T-клетки совместно культивировали при соотношении 20:1 с PSCA+ клетками опухолей PC3, и антитела добавляли в различных количествах, и измеряли специфический лизис. На (B) изображено получение CAR с использованием анти-PSCA scFv, проявляющих различную эффективность в анализах цитотоксичности. Опосредованный CAR специфический лизис клеток-мишеней, экспрессирующих PSCA, подтвердил пониженную эффективность scFv Lz1 посредством необходимости в 50 раз более высокого соотношения эффектор:мишень для достижения того же самого уровня их лизиса либо для Hz1, либо для Mz1. На (C) и (D) изображено, как избирательное уничтожение системных опухолей предстательной железы, экспрессирующих PSCA и PSMA, исследовали с использованием этих неэффективных scFv. Опухоли (фиг. 5) приживались, и их лечили, как описано на фиг. 2. Через 14 суток, 1,0×106 положительных по химерному рецептору T-клеток для Mz1 +P28BB (фиг. 3C) или Lz1 + P28BB (фиг. 3D) вводили внутривенной инфузией. Показаны изображения двух репрезентативных мышей из каждой группы, где люминесценция опухолей показана цветом (от синего = 5×105 до красного = 2×107 фотонов). Среднюю опухолевую нагрузку оценивали количественно по люминесценции и наносили на график с планками погрешностей, представляющими стандартное отклонение от среднего из значений для 5 мышей на группу. Две мыши после введения опухоли PSMA (зеленая линия) умерли после суток 49, и таким образом, среднее значение для люминесценции усреднено из 3 значений для суток 56 и 63. Фиг. 3E Избирательных противоопухолевых ответов только на PSCA+PSMA+ опухоли достигали посредством Lz1 + P28BB T-клеток у мышей, имеющих также PSCA-PSMA+ и PSCA+PSMA- опухоли, подобно фиг. 2D. Статистическую значимость определяли с использованием двухсторонних t-критериев для независимых выборок для сравнения значений, полученных для Lz1 T-клеток и Lz1 + P28BB T-клеток, и значения p представлены как * для <0,05 или ** для <0,01.
[0023] На фиг. 4A-D показано, что усиленная секреция цитокинов и экспрессия Bc1хL обнаружена для клеток TTS при совместном культивировании на DP опухолях. На (A) изображен мультиплексный анализ цитокинов для нетрансдуцированных T-клеток или T-клеток, трансдуцированных 19z1, P28BB, или обоими через 48 часов после стимуляции первым антигеном с использованием либо нетрансдуцированных клеток PC3 (Пустые), либо CD19+PSMA+ клеток PC3. Планки погрешностей представляют стандартное отклонение от среднего для 2 биологических повторов. На (B-D) изображен мультиплексный анализ цитокинов для нетрансдуцированных T-клеток или T-клеток, трансдуцированных Hz] (B), Mz1 (C) и Lz1 (D) анти-PSCA CAR, P28BB CCR или обоими CAR + CCR, показанный через 48 часов после стимуляции вторым антигеном с использованием либо пустых клеток, либо PSCA+PSMA+ клеток PC3. На (E) изображен анализ Вестерн-блоттингом для Bc1xL, проведенный с использованием клеточных лизатов нетрансдуцированных T-клеток или T-клеток, трансдуцированных 19z1, P28BB или обоими через 24 часа после первоначальной стимуляции антигеном. Общее количество Akt использовали в качестве контроля нанесения.
[0024] На фиг. 5 показано получение клеток опухолей для экспрессии слитого белка GFP-люцифераза светляка (GFP/Luc) и антигенов опухолей. Нетрансдуцированные клетки PC3 (пустые) трансдуцировали GFP/Luc и либо CD19, PSMA, PSCA, либо комбинацией двух антигенов с использованием ретровирусных экспрессирующих конструкций. Клетки очищали посредством двойной очистки FACS для GFP/Luc, CD19, PSMA и/или PSCA.
[0025] Фиг. 6A-C иллюстрируют концепцию чувствительных к опухолям T-клеток. На (A) показано, что клетки TTS, экспрессирующие эффективный CAR, становятся сильно стимулированными посредством A+113+ клеток, чтобы способствовать иммунному ответу против A+ клеток. CAR+CCR+ клетки могут связывать клетки с антигеном опухоли A+ с CAR, подающим сигналы активации CD3. Это может приводить к кратковременному лизису клеток. CAR+CCR+ клетки могут связывать клетки с антигеном опухоли B+ с CCR, подающим сигналы CD28 и CD137. Одного этого сигнала недостаточно для индукции лизиса или пролиферации. Только когда CAR+CCR+ клетки связывают клетки с антигенами опухоли A+B+ с CAR и CCR, можно обеспечивать как активацию, так и стимуляцию. Это приводит к сильному лизису, пролиферации T-клеток, усиленной секреции цитокинов, повышающей регуляции BcIхL и способности избирательно уничтожать опухоли in vivo. Однако, в зависимости от эффективности CAR, эти CAR+CCR+ клетки могут потенциально рециркулировать для лизиса клеток, положительных только по одному антигену, специфическому для CAR. На фиг. 6B показано, что посредством снижения эффективности CAR, можно восстанавливать функциональность клеток TTs посредством связывания CCR при встрече с клетками A+B+, чтобы избирательно отвечать и уничтожать A+13+ клетки, в то же время избегая ответа на A+ клетки. На (C) показано, что посредством совместной экспрессии одного CAR, обеспечивающего сигнал активации TCR после связывания с антигеном опухоли, и второго CAR, обеспечивающего сигналы стимуляции после связывания с другим антигеном опухоли, T лимфоциты могут уничтожать только опухоли, экспрессирующие оба антигена, но не опухоли, экспрессирующие любой антиген отдельно.
Подробное описание изобретения
[0026] Содержание всех патентов, опубликованных заявок и других ссылок, упомянутых в этой заявке, приведено в настоящем документе в качестве ссылки в настоящем описании.
[0027] Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют значение, являющееся общепринятым для специалиста в области, к которой относится это изобретение. Следующие ссылки предоставляют специалисту в данной области общие определения многих из терминов, используемых в этом изобретении: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); и Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Как применяют в настоящем документе, следующие термины имеют значения, приписанные им ниже, если не указано иначе.
[0028] Под «активирует иммунореактивную клетку» понимают индукцию передачи сигнала или изменения экспрессии белка в клетке, приводящие к инициации иммунного ответа. Например, когда цепи CD3 кластеризуются в ответ на связывание лиганда и иммунорецепторных связывающих тирозин ингибирующих мотивов (ITAM), образуется каскад передачи сигнала. В конкретных вариантах осуществления, когда эндогенный TCR или экзогенный CAR связывает антиген, происходит формирование иммунологического синапса, который индуцирует кластеризацию множества молекул около связанного рецептора (например, CD4 или CD8, CD3 / / / и т.д.) Эта кластеризация связанных с мембраной сигнальных молекул позволяет мотивам ITAM, содержащимся внутри цепей CD3, становиться фосфорилированными. Это фосфорилирование, в свою очередь, инициирует путь активации T-клеток, в конечном счете активирующий факторы транскрипции, такие как NF-KB и AP-1. Эти факторы транскрипции индуцируют глобальную экспрессию генов T-клеток для увеличения продукции IL-2 для пролиферации и экспрессии главных регуляторных белков T-клеток, чтобы инициировать опосредованный T-клетками иммунный ответ. Под «стимулирует иммунореактивную клетку» понимают сигнал, приводящий к сильному и постоянному иммунному ответу. В различных вариантах осуществления это происходит после активации иммуноцита (например, T-клетки) или параллельно опосредовано через рецепторы, включая, но без ограничения, CD28, CD137 (4-1BB), OX40 и ICOS. Без связи с конкретной теорией, получение множества стимулирующих сигналов является важным для установления сильного и долговременного опосредованного T-клетками иммунного ответа. Без получения этих стимулирующих сигналов, T-клетки быстро становятся ингибированными и не отвечающими на антиген. В то время как эффекты этих костимулирующих сигналов изменчивы и остаются частично понятыми, они, как правило, приводят к увеличению экспрессии гена для получения долго живущих, пролиферативных и антиапоптотических T-клеток, которые активно отвечают на антиген для полного и постоянного уничтожения.
[0029] Термин «узнающий антиген рецептор», как применяют в настоящем документе, относится к рецептору, который является способным активировать иммуноцит (например, T-клетку) в ответ на связывание антигена. Иллюстративные узнающие антигены рецепторы могут представлять собой нативные или эндогенные T-клеточные рецепторы или химерные рецепторы антигенов, в которых связывающий антиген опухоли домен слит с внутриклеточным сигнальным доменом, способным активировать иммуноцит (например, T-клетку). В различных вариантах осуществления выбирают узнающий антиген рецептор, имеющий низкую или минимальную аффинность или авидность для антигена.
[0030] Под «аффинностью» понимают меру силы связывания между антителом и простой гаптенной или антигенной детерминантой. Без связи с теорией, аффинность зависит от близости стереохимического соответствия между связывающими участками антитела и антигенными детерминантами, от размера области контакта между ними, и от распределения заряженных и гидрофобных групп. Аффинность включает также термин «авидность», который относится к силе связи антиген-антитело после формирования обратимых комплексов. Способы расчета аффинности антитела для антигена известны в данной области, включая использование экспериментов по связыванию для расчета аффинности. В случае связывания антитела (Ab) с антигеном (Ag), используют константу аффинности (выраженную как инвертированная константа диссоциации).
Химическое равновесие связывания антитела представляет собой также соотношение констант скорости связывания (k прямой реакции) и скорости диссоциации (k обратной реакции). Два антитела могут иметь одинаковую аффинность, но одно может иметь обе высокие константы скорости связывания и скорости диссоциации, в то время как другое может иметь обе низкие константы скорости связывания и скорости диссоциации.
Активность антитела в функциональных анализах (например, анализе лизиса клеток) также отражает аффинность антитела. В различных вариантах осуществления изобретения узнающий антиген рецептор имеет низкую аффинность. Низкая аффинность включает в себя микромолярные и наномолярные аффинности (например, 10-5, 50-6, 10-6, 5×10-7, 10-7, 5×10-8, 10-8, 5×10-9, 10-9 M). Антитело и аффинности можно фенотипически характеризовать и сравнивать с использованием функционального анализа (например, анализа лизиса клеток).
[0031] Под «аффинностью» понимают меру силы связывания между антителом и образцом. Термин «химерный костимулирующий рецептор» (CCR), как применяют в настоящем документе, относится к специфическому типу химерного рецептора антигена (CAR), который опосредует костимуляцию независимо от активации. При экспрессии на иммунореактивных клетках в комбинации с узнающим антиген рецептором (например, CAR или TCR, который активирует клетку), CCR нацелен на второй антиген. В конкретных вариантах осуществления CCR имеет среднюю или высокую аффинность для его антигена-мишени.
[0032] Термин «химерный рецептор антигена» (CAR), как применяют в настоящем документе, относится к связывающему антиген опухоли домену, слитому с внутриклеточным сигнальным доменом, способным к активации или стимуляции T-клеток. Чаще всего, внеклеточный связывающий домен CAR состоит из одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv), полученного в результате слияния вариабельных тяжелых и легких областей мышиного или гуманизированного моноклонального антитела. Альтернативно, можно использовать scFv, полученные из Fab (вместо получения из антитела, например, полученные из библиотек Fab). В различных вариантах осуществления эти scFv сливают с трансмембранным доменом и затем с внутриклеточным сигнальным доменом. CAR «первого поколения» включают в себя CAR, обеспечивающие исключительно сигналы CD3 при связывании антигена, CAR «второго поколения» включают в себя CAR, обеспечивающие как костимуляцию (например, CD28 или CD137), так и активацию (CD3). CAR «третьего поколения» включают в себя CAR, обеспечивающие множественную костимуляцию (например, CD28 и CD137) и активацию (CD3). В применениях CAR до настоящего времени, выбирают CAR, имеющие высокую аффинность или авидность для антигена, что является отдельным и отличительным от изобретения, описанного в настоящем документе.
[0033] Под «полипептидом CD3» понимают белок, обладающий по меньшей мере 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью с No ссылки в NCBI: NP_932170, или его фрагмент, обладающий активирующей или стимулирующей активностью. Иллюстративный CD3 представлен в таблице 1 ниже. Под «молекулой нуклеиновой кислоты CD3» понимают полинуклеотид, кодирующий полипептид CD3.
[0034] Под «полипептидом CD8» понимают белок, обладающий по меньшей мере 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью с No ссылки в NCBI: NP_001759 или его фрагмент, обладающий стимулирующей активностью. Иллюстративный CD8 представлен в таблице 1 ниже. Под «молекулой нуклеиновой кислоты CD8» понимают полинуклеотид, кодирующий полипептид CD8.
[0035] Под «полипептидом CD28» понимают белок, обладающий по меньшей мере 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью с No ссылки в NCBI: NP_006130, или его фрагмент, обладающий стимулирующей активностью. Иллюстративный CD28 представлен в таблице 1 ниже. Под «молекулой нуклеиновой кислоты CD28» понимают полинуклеотид, кодирующий полипептид CD28.
[0036] Под «полипептидом 4-1BB» понимают белок, обладающий по меньшей мере 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью с No ссылки в NCBI: P41273 или NP_001552, или его фрагмент, действующий как лиганд фактора некроза опухоли (TNF). Иллюстративный 4-1BB представлен в таблице 1 ниже. Под «молекулой нуклеиновой кислоты 4-1BBL» понимают полинуклеотид, кодирующий полипептид 4-1 BBL.
[0037] Под «полипептидом CD80» понимают белок, обладающий по меньшей мере 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью с No ссылки в NCBI: NP_005182, или его фрагмент, действующий как лиганд суперсемейства Ig. Иллюстративный полипептид CD80 представлен в таблице 1 ниже.
[0038] Под «молекулой нуклеиновой кислоты CD80» понимают любой полинуклеотид, кодирующий полипептид CD80. Иллюстративной молекулой CD80 нуклеиновой кислоты является NM_005191.
[0039] Под «полипептидом OX4OL» понимают белок, обладающий по меньшей мере 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью с No ссылки в NCBI: BAB18304 или NP_003317 или его фрагмент, представляющий собой лиганд фактора некроза опухоли (TNF). Под «молекулой нуклеиновой кислоты OX40L» понимают полинуклеотид, кодирующий полипептид OX4OL.
[0040] Под «полипептидом 19z1» понимают белок, обладающий по меньшей мере 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью с последовательностью, представленной ниже, и обладающий активирующей активностью при связывании с CD19.
[0041] Под «полипептидом P28z» понимают белок, обладающий по меньшей мере 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью с последовательностью, представленной ниже.
[0042] Под «CD19» понимают белок, обладающий по меньшей мере 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью с последовательностью, представленной ниже и способный связывать CD19.
[0043] Под «PSMA» понимают белок, обладающий по меньшей мере 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью с последовательностью, представленной ниже, и способный связывать PSMA.
[0044] Под «P28BB» понимают белок, обладающий по меньшей мере 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью с последовательностью, представленной ниже, и обладающий активирующей активностью при связывании с PSMA.
Таблица 1 | ||
SEQ ID NO. | Наименова-ние | |
1 | CD3ζ | mkwkalftaa ilqaqlpite aqsfglldpk lcylldgilf iygviltalf lrvkfsrsad apayqqgqnq lynelnlgrr eeydvldkrr grdpemggkp qrrknpqegl ynelqkdkma eayseigmkg errrgkghdg lyqglsta tkdtydalhm qalppr |
2 | CD8 | malpvtalll plalllhaar psqfrvspld rtwnlgetve lkcqvllsnp tsgcswlfqp rgaaasptfl lylsqnkpka aegldtqrfs gkrlgdtfvl tlsdfrrene gyyfcsalsn simyfshfvp vflpakpttt paprpptpap tiasqplslr peacrpaagg avhtrgldfa cdiyiwapla gtcgvlllsl vitlycnhrn rrrvckcprp vvksgdkpsl saryv |
3 | CD28 | mlrlllalnl fpsiqvtgnk ilvkqspmlv aydnavnlsc kysynlfsre fraslhkgld savevcvvyg nysqqlqvys ktgfncdgkl gnesvtfylq nlyvnqtdiy fckievmypp pyldneksng tiihvkgkhl cpsplfpgps kpfwvlvvvg gvlacysllv tvafiifwvr skrsrllhsd ymnmtprrpg ptrkhyqpya pprdfaayrs |
4 | 4-1BB | mgnscyniva tlllvlnfer trslqdpcsn cpagtfcdnn rnqicspcpp nsfssaggqr |
tcdicrqckg vfrtrkecss tsnaecdctp gfhclgagcs mceqdckqgq eltkkgckdc cfgtfndqkr gicrpwtncs ldgksvlvng tkerdvvcgp spadlspgas svtppapare pghspqiisf flaltstall fllffltlrf svvkrgrkkl lyifkqpfmr pvqttqeedg cscrfpeeee ggcel | ||
5 | CD80 | mghtrrqgts pskcpylnff qllvlaglsh fcsgvihvtk |
evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dnllpswait lisvngifvi ccltycfapr crerrrnerl rresvrpv | ||
6 | OX40L | mervqpleen vgnaarprfe rnklllvasv iqglglllcf tyiclhfsal qvshrypriq sikvqfteyk kekgfiltsq kedeimkvqn nsviincdgf ylislkgyfs qevnislhyq kdeeplfqlk kvrsvnslmv asltykdkvy lnvttdntsl ddfhvnggel ilihqnpgef cvl |
7 | 19z1 | MALPVTALLLPLALLLHAEVKLQQSGAELVRPGSSVKISCKAS GYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGQA TLTADKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYECARKTISSWDFYFDY WGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIELTQSPKFMSTSVGD RVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKPLIYSATYRNSGVPD RFTGSGSGTDFTLTITNVQSKDLADYFCQQYNRYPYTSGGGTK LEIKRAAAPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGA VHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRVKFSR SAEPPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKP RRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQG LSTATKDTYDALHMQALPPR |
8 | P28z | MALPVTALLLPLALLLHAEVQLQQSGPELVKPGTSVRISCKTSGYTF TEYTIHWVKQSHGKSLEWIGNINPNNGGTTYNQKFEDKATLTVDKSS STAYMELRSLTSEDSAVYYCAAGWNFDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSDIVMTQSHKFMSTSVGDRVSIIСКASQDVGTAVDWYQQКP GQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSEDLADYF CQQYNSYPLTFGAGTMLDLKRAAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVK GKHLСPSPLFPGPSКPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKR SRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADA PAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEG LYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDAL HMQALPPR |
EVKLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEW | ||
9 | CD19 | IGQIYPGDGDTNYNGKFKGQATLTADKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVY FCARKTISSVVDFYFDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIEL TQSPKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKPLIYSA |
TYRNSGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSKDLADYFCQQYNRYPYTS GGGTKLEIKR | ||
10 | PSMA | MMALPVTALLLPLALLLHAEVQLQQSGPELVKPGTSVRISCKTSGYT FTEYTIHWVKQSHGKSLEWIGNINPNNGGTTYNQKFEDKATLTVDKS SSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAAGWNFDYWGQGTTVTVSSGGGGSGG GGSGGGGSDIVMTQSHKFMSTSVGDRVSIICKASQDVGTAVDWYQQK PGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSEDLADY FCQQYNSYPLTFGAGTMLDLKR |
11 | P28BB | MALPVTALLLPLALLLHAEVQLQQSGPELVKPGTSVRISCKTSGYTF TEYTIHWVKQSHGKSLEWIGNINPNNGGTTYNQKFEDKATLTVDKSS STAYMELRSLTSEDSAVYYCAAGWNFDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSDIVMTQSHKFMSTSVGDRVSIICKASQDVGTAVDWYQQKP GQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSEDLADYF CQQYNSYPLTFGAGTMLDLKRAAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVK GKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKR SRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRFSVVKRGRK KLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCE |
[0045] Молекулы нуклеиновой кислоты, пригодные в способах по изобретению, включают в себя любую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид по изобретению или его фрагмент. Такие молекулы нуклеиновой кислоты не обязательно должны быть на 100% идентичными эндогенной последовательности нуклеиновой кислоты, но обычно обладают существенной идентичностью. Полинуклеотиды, обладающие «существенной идентичностью» с эндогенной последовательностью, как правило, являются способными гибридизоваться по меньшей мере с одной цепью двухцепочечной молекулы нуклеиновой кислоты. Под «гибридизоваться» понимают спариваться с формированием двухцепочечной молекулы между комплементарными полинуклеотидными последовательностями (например, ген, описанный в настоящем документе), или их частями, в условиях различной строгости. (См., например, Wahl, G.M. и S.L. Berger (1987) Methods Enzymol. 152:399; Kimmel, A.R. (1987) Methods Enzymol. 152:507).
[0046] Например, строгая концентрация соли обычно составляет менее приблизительно 750 мМ NaCl и 75 мМ цитрат тринатрия, предпочтительно, менее приблизительно 500 мМ NaCl и 50 мМ цитрат тринатрия, и более предпочтительно, менее приблизительно 250 мМ NaCl и 25 мМ цитрат тринатрия. Гибридизацию низкой строгости можно получать в отсутствие органического растворителя, например, формамида, в то время как гибридизацию высокой строгости можно получать в присутствии по меньшей мере приблизительно 35% формамида, и более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 50% формамида. Строгие условия температуры обычно включают в себя температуры по меньшей мере приблизительно 30°C, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 37°C, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 42°C. Изменение дополнительных параметров, таких как время гибридизации, концентрация детергента, например, додецилсульфата натрия (SDS), и включение или исключение ДНК-носителя, хорошо известно специалистам в данной области. Различных уровней строгости достигают посредством комбинации этих различных условий по необходимости. В предпочтительном варианте осуществления, гибридизация происходит при 30°С в 750 мМ NaCl, 75 мМ цитрате тринатрия и 1% SDS. В более предпочтительном варианте осуществления, гибридизация происходит при 37°С в 500 мМ NaCl, 50 мМ цитрате тринатрия, 1% SDS, 35% формамиде и 1001,1 г/мл денатурированной ДНК спермы лосося (оцДНК). В наиболее предпочтительном варианте осуществления гибридизация происходит при 42°С в 250 мМ NaCl, 25 мМ цитрате тринатрия, 1% SDS, 50% формамиде и 200 пг/мл оцДНК. Пригодные варианты этих условий явно очевидны специалистам в данной области.
[0047] Для большинства применений стадии отмывки, следующие за гибридизацией можно также менять по строгости. Условия строгости отмывки можно определять посредством концентрации соли и посредством температуры. Как выше, строгость отмывки можно увеличивать посредством уменьшения концентрации соли или посредством увеличения температуры. Например, строгая концентрация соли для стадий отмывки предпочтительно составляет менее приблизительно 30 мМ NaCl и 3 мМ цитрат тринатрия, и наиболее предпочтительно, менее приблизительно 15 мМ NaCl и 1,5 мМ цитрат тринатрия. Строгие условия температуры для стадий отмывки обычно включают в себя температуру по меньшей мере приблизительно 25°C, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 42°C, и даже более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 68°C. В предпочтительном варианте осуществления стадии отмывки происходят при 25°C в 30 мМ NaCl, 3 мМ цитрате тринатрия и 0,1% SDS. В более предпочтительном варианте осуществления стадии отмывки происходят при 42 градусах C в 15 мМ NaCl, 1,5 мМ цитрате тринатрия и 0,1% SDS. В другом варианте осуществления стадии отмывки происходят при 68°С в 15 мМ NaCl, 1,5 мМ цитрате тринатрия, и 0,1% SDS. Дополнительные варианты этих условий явно очевидны специалистам в данной области.
[0048] Способы гибридизации хорошо известны специалистам в данной области и описаны, например, в Benton and Davis (Science 196:180, 1977); Grunstein and Hogness (Proc. Natl. Acad.Sci., USA 72:3961, 1975); Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, New York, 2001); Berger and Kimmei (Guide to Molecular Cloning Techniques, 1987, Academic Press, New York); и Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York.
[0049] Под «по существу идентичный» понимают полипептид или молекулу нуклеиновой кислоты, обладающие по меньшей мере 50% идентичностью с эталонной аминокислотной последовательностью (например, любой из аминокислотных последовательностей, описанных в настоящем документе) или последовательностью нуклеиновой кислоты (например, любой из последовательностей нуклеиновой кислоты, описанных в настоящем документе). Предпочтительно, такая последовательность является по меньшей мере на 60%, более предпочтительно, на 80% или 85%, и более предпочтительно, на 90%, 95% или даже 99% идентичной на уровне аминокислот или нуклеиновой кислоты с последовательностью, использованной для сравнения.
[0050] Идентичность последовательности, как правило, измеряют с использованием программного обеспечения для анализа последовательностей (например, пакета программного обеспечения для анализа последовательностей из Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison, Wis. 53705, программы BLAST, BESTFIT, GAP или PILEUP/PRETTYBOX). Такое программное обеспечение приводит в соответствие идентичные или сходные последовательности посредством приписывания степеней гомологии различным заменам, делециям и/или другим модификациям. Консервативные замены, как правило, включают в себя замены внутри следующих групп: глицин, аланин; валин, изолейцин, лейцин; аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагин, глутамин; серин, треонин; лизин, аргинин; и фенилаланин, тирозин. В иллюстративном способе для определения степени идентичности можно использовать программу BLAST, где вероятность между e-3 и e-100 указывает на близко родственную последовательность.
[0051] Под «аналогом» понимают структурно родственные полипептид или молекулу нуклеиновой кислоты, обладающие функцией эталонного полипептида или молекулы нуклеиновой кислоты.
[0052] Термин «лиганд», как применяют в настоящем документе, относится к молекуле, связывающейся с рецептором. В частности, лиганд связывает рецептор на другой клетке, позволяя узнавание клетка-клетка.
[0053] Термин «конститутивная экспрессия», как применяют в настоящем документе, относится к экспрессии при всех физиологических условиях.
[0054] Под «заболеванием» понимают любое состояние или нарушение, которое повреждает клетку, ткань или орган, или мешает их нормальному функционированию. Примеры заболеваний включают в себя неоплазию или инфекцию клетки патогеном.
[0055] Под «эффективным количеством» понимают количество, достаточное для ареста, облегчения или ингибирования продолжающихся пролиферации, роста или метастазирования (например, инвазии или миграции) неоплазии.
[0056] Под «вынужденной устойчивостью» понимают предотвращение активности аутореактивных клеток или иммунореактивных клеток, нацеленных на трансплантированные органы или ткани.
[0057] Под «экзогенным» понимают молекулу нуклеиновой кислоты или полипептид, которые не присутствуют эндогенно в клетке, или не присутствуют на уровне, достаточном для достижения функциональных эффектов, полученных при сверхэкспрессии. Термин «экзогенный», таким образом, охватывает любую молекулу рекомбинантной нуклеиновой кислоты или полипептид, экспрессированные в клетке, такую как чужеродные, гетерологичные и сверхэкспрессированные нуклеиновая кислота и полипептиды.
[0058] Под «гетерологичной молекулой нуклеиновой кислоты или полипептидом» понимают молекулу нуклеиновой кислоты (например, молекулу кДНК, ДНК или РНК) или полипептид, которые в норме не присутствуют в клетке или образце, полученном из клетки. Эта нуклеиновая кислота может происходить из другого организма, или она может представлять собой, например, молекулу мРНК, которая в норме не экспрессирована в клетке или образце.
[0059] Под «иммунореактивной клеткой» понимают клетку, функционирующую в иммунном ответе, или ее предшественник или потомство.
[0060] Под «выделенной клеткой» понимают клетку, отделенную от молекулярных и/или клеточных компонентов, естественным образом сопровождающих клетку.
[0061] Термины «выделенный», «очищенный» или «биологически чистый» относятся к материалу, который является свободным до различных степеней от компонентов, в норме сопровождающих его, как обнаружено в его природном состоянии. «Выделение» обозначает степень отделения от исходного источника или окружения. «Очистка» обозначает степень отделения, более высокую, чем выделение. «Очищенный» или «биологически чистый» белок является достаточно свободным от других материалов, так что любые примеси существенно не влияют на биологические свойства белка или не вызывают других неблагоприятных последствий. То есть, нуклеиновая кислота или пептид по этому изобретению являются очищенными, если они являются в основном свободными от клеточного материала, вирусного материала или культуральной среды при получении способами рекомбинантной ДНК, или химических предшественников или других химических веществ при химическом синтезе. Чистоту и гомогенность, как правило, определяют с использованием способов аналитической химии, например, электрофореза в полиакриламидном геле или высокоэффективной жидкостной хроматографии. Термин «очищенный» может обозначать, что нуклеиновая кислота или белок образует в основном одну полосу в электрофоретическом геле. Для белка, который можно подвергать модификациям, например, фосфорилированию или гликозилированию, различные модификации могут образовывать различные выделенные белки, которые можно очищать отдельно.
[0062] Термин «связывающий антиген опухоли домен», как применяют в настоящем документе, относится к домену, способному специфически связывать конкретную антигенную детерминанту или набор антигенных детерминант, присутствующие на опухоли.
[0063] Под «модулировать» понимают изменять положительно или отрицательно. Иллюстративные модуляции включают в себя изменение на 1%, 2%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75% или 100%.
[0064] Под «неоплазией» понимают заболевание, характеризующееся патологической пролиферацией клеток или тканей и их последующей миграцией к другим тканям или органам, или инвазией в них. Рост неоплазии является, как правило, неконтролируемым и прогрессирующим, и происходит в условиях, которые не вызывают размножения или вызывают остановку размножения нормальных клеток. Неоплазии могут поражать множество типов клеток, тканей или органов, включая, но без ограничения, орган, выбранный из группы, состоящей из мочевого пузыря, кости, головного мозга, молочной железы, хряща, глии, пищевода, фаллопиевой трубы, желчного пузыря, сердца, кишечника, почки, печени, легкого, лимфатического узла, нервной ткани, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, скелетной мышцы, кожи, спинного мозга, селезенки, желудка, яичек, тимуса, щитовидной железы, трахеи, мочеполового тракта, мочеточника, уретры, матки и влагалища, или их ткани или типа клеток. Неоплазии включают в себя злокачественные опухоли, такие как саркомы, карциномы, или плазмацитомы {злокачественные опухоли плазматических клеток). Иллюстративные неоплазии, для которых можно использовать изобретение, включают в себя, но без ограничения, лейкозы (например, острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый эритролейкоз, хронический лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз), истинную полицитемию, лимфому (болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому), макроглобулинемию Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, и солидные опухоли, такие как саркомы и карциномы (например, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, карциному потовой железы, карциному сальной железы, папиллярную карциному, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциномы, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечноклеточную карциному, гепатому, карциному желчного протока, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак тела матки, рак яичка, карциному легкого, мелкоклеточную карциному легкого, карциному мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, шванному, менингиому, меланому, нейробластому и ретинобластому). В одном варианте осуществления способами скрининга по изобретению идентифицируют композиции, пригодные для лечения рака молочной железы или легкого.
[0065] Под «рецептором» понимают полипептид или его часть, присутствующие на мембране клетки, которые избирательно связывают один или несколько лигандов.
[0066] Под «узнает» понимают избирательно связывает мишень. T-клетка, которая узнает вирус, как правило, экспрессирует рецептор, связывающий антиген, экспрессированный вирусом.
[0067] Под «патогеном» понимают вирус, бактерию, гриб, паразита или простейшее, способные вызывать заболевание. Иллюстративные вирусы включают в себя, но без ограничения, Retroviridae (например, вирусы иммунодефицита человека, такие как HIV-1 (обозначаемый также как HDTV-III, LAVE или HTLV-III/LAV, или HIV-III; и другие изоляты, такие как HIV-LP; Picornaviridae (например, полиовирусы, вирус гепатита A; энтеровирусы, вирусы Коксаки человека, риновирусы, эховирусы); Calciviridae (например, штаммы, вызывающие гастроэнтерит); Togaviridae (например, вирусы энцефалита лошадей, вирусы краснухи); Flaviridae (например, вирусы лихорадки Денге, вирусы энцефалита, вирусы желтой лихорадки); Coronoviridae (например, коронавирусы); Rhabdoviridae (например, вирусы везикулярного стоматита, вирусы бешенства); Filoviridae (например, вирусы лихорадки Эбола); Paramyxoviridae (например, вирусы парагриппа, вирус свинки, вирус кори, респираторно-синцитиальный вирус); Orthomyxoviridae (например, вирусы гриппа); Bungaviridae (например, вирусы Хантаан, бунгавирусы, флебовирусы и наировирусы); Arena Viridae (вирусы геморрагической лихорадки); Reoviridae (например, реовирусы, орбивирусы и ротавирусы); Birnaviridae; Hepadnaviridae (вирус гепатита В); Parvovirida (парвовирусы); Papovaviridae (вирусы папилломы, вирусы полиомы); Adenoviridae (большинство аденовирусов); Herpesviridae (вирус простого герпеса (HSV) 1 и 2, вирус ветряной оспы, цитомегаловирус (CMV), вирус герпеса; Poxviridae (вирусы натуральной оспы, вирусы осповакцины, поксвирусы); и Iridoviridae (например, вирус лихорадки африканских свиней); и неклассифицированные вирусы (например, агент гепатита дельта (предположительно, являющийся дефектным сателлитом вируса гепатита B), агенты гепатита не-A, не-B (класс 1 = передающийся внутренним путем; класс 2 = передающийся парентерально (т.е. гепатит C); вирус Норволк и родственные вирусы и астровирусы).
[0068] Иллюстративные бактерии включают в себя, но без ограничения, Pasteurella, Staphylococci, Streptococcus, Escherichia coli, виды Pseudomonas и виды Salmonella. Конкретные примеры инфекционных бактерий включают в себя, но без ограничения, Helicobacter pyloris, Borelia burgdoiferi, Legionella pneumophilia, виды Mycobacteria (например, M.tuberculosis, M. avium, M. intracellulare, M. kansaii, M. gordonae), Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Streptococcus pyogenes (Streptococcus группы A), Streptococcus agalactiae (Streptococcus группы В), Streptococcus (группы вириданс), Streptococcus faecalis, Streptococcus bovis, Streptococcus (анаэробные виды), Streptococcus pneumoniae, патогенные Campylobacter sp., Enterococcus sp, Haemophilus influenzae, Bacillus antracis, corynebacterium diphtheriae, corynebacterium sp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Clostridium perfringers, Clostridium tetani, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Pasturella multocida, Bacteroides sp., Fusobacterium nucleatum, Streptobacillus moniliformis, Treponema pallidium, Treponema pertenue, Leptospira, Rickettsia и Actinomyces israelii.
[0069] Под «специфически связывает» понимают полипептид или его фрагмент, который узнает и связывает интересующий полипептид, но который в основном не узнает и не связывает другие молекулы в образце, например, в биологическом образце, естественным образом включающем полипептид по изобретению.
[0070] Термин «антиген опухоли», как применяют в настоящем документе, относится к любому полипептиду, экспрессированному опухолью, который способен индуцировать иммунный ответ.
[0071] Под «вирусным антигеном» понимают полипептид, экспрессированный вирусом, который способен индуцировать иммунный ответ.
[0072] Термины «содержит», «содержащий» предназначены, чтобы иметь широкое значение, приписываемое им Патентным законодательством США и могут означать «включает», «включающий» и т.п.
[0073] Как применяют в настоящем документе, «лечение» относится к клиническому вмешательству в попытке изменить течение заболевания индивидуума или клетки, подвергаемой лечению, и его можно проводить либо для профилактики, либо в ходе течения клинической патологии. Терапевтические эффекты лечения включают в себя, без ограничения, предотвращение возникновения или рецидива заболевания, облегчения симптомов, уменьшение любых прямых или непрямых патологических последствий заболевания, предотвращение метастазирования, снижение скорости прогрессирования заболевания, уменьшение или облегчение состояния заболевания и ремиссию или улучшение прогноза. Посредством предотвращения прогрессирования заболевания или нарушения, лечение может предотвращать ухудшение, обусловленное нарушением, у пораженного или имеющего диагноз субъекта или у субъекта, предположительно имеющего нарушение, но также лечение может предотвращать начало нарушения или симптом нарушения у субъекта, подверженного риску нарушения или предположительно имеющего нарушение.
[0074] Термин «субъект», как применяют в настоящем документе, относится к позвоночному, предпочтительно, млекопитающему, более предпочтительно, человеку.
[0075] Термин «с иммунной недостаточностью», как применяют в настоящем документе, относится к субъекту, страдающему иммунодефицитом. Субъект является очень подверженным оппортунистическим инфекциям, инфекциям, вызванным организмами, которые обычно не вызывают заболевания у лица со здоровой иммунной системой, но могут поражать людей с плохо функционирующей или супрессированной иммунной системой.
[0076] Другие аспекты изобретения описаны в следующем описании и входят в объем изобретения.
[0077] Настоящее изобретение в общем относится к клеткам, включая генетически модифицированные иммунореактивные клетки (например, T-клетки, клетки естественные киллеры (NK), клетки цитотоксические T-лимфоциты (CTL)), экспрессирующие по меньшей мере комбинацию узнающего антиген рецептора (например, TCR или CAR) и химерного костимулирующего рецептора (CCR), и к способам их использования, таким образом, для лечения неоплазии и других патологий, где является желательным увеличение антигенспецифического иммунного ответа. Изобретение основано, по меньшей мере, частично, на открытии, что одновременное вовлечение двух антигенов, совместно экспрессируемых клеткой опухоли, посредством узнающего антиген рецептора и химерного костимулирующего рецептора, является пригодным для активации и стимуляции иммунореактивных клеток без системных эффектов. В частности, реактивность против тканей, экспрессирующих любой из антигенов отдельно, предпочтительно является минимальной, включая активацию T-клеток в присутствии обоих антигенов, но не любого из них отдельно. Активация T-клеток является опосредованной посредством TCR или CAR, нацеленных на антиген (например, CD19 или антиген стволовых клеток предстательной железы, PSCA). Костимуляция независимо опосредована «химерным костимулирующим рецептором» (CCR)12,13, нацеленным на второй антиген (например, специфический для предстательной железы мембранный антиген, PSMA). Такой способ приводит к увеличенной реактивности против положительных по двум антигенам (DP) опухолей, но не в состоянии предотвращать усиленную реактивность против положительных по одному антигену (SP) опухолей. Обнаружено, что чувствительные к опухолям T-клетки можно заставить дифференцировать DP опухоли от SP опухолей посредством уменьшения активации T-клеток до уровня, когда активация T-клеток является неэффективной сама по себе, но функционально восстанавливается в месте опухоли посредством CCR, вовлеченного посредством независимого, совместно экспрессированного антигена. Этот способ обеспечивает иммуногенность внутри микроокружения опухоли для уничтожения опухоли, в то же время не затрагивая SP клетки, которые являются нормальными или не неопластическими, и предоставляет значительный прогресс по сравнению с общепринятыми видами адоптивной Т-клеточной терапии.
[0078] Более того, этот способ не является ограниченным лечением неоплазий, но является пригодным для широкого ряда применений, в которых желательно увеличение антигенспецифического иммунного ответа, где такие применения включают в себя не только лечение неоплазий, то также усиление иммунного ответа против инфекции патогеном или инфекционного заболевания и усиление иммунной устойчивости регуляторных T-клеток в контексте аутоиммунитета или аллогенной трансплантации.
Линии гематопоэтических клеток
[0079] Гематопоэтические (кровяные) клетки обеспечивают широкое разнообразие физиологической активности. Гематопоэтические клетки делятся на лимфоидные, миелоидные и эритроидные линии. Лимфоидная линия, содержащая клетки В, T и естественные киллеры (NK), обеспечивает продукцию антител, регуляцию клеточной иммунной системы, детекцию чужеродных антигенов в крови, детекцию клеток, чужеродных для хозяина, и т.п. Термин «T-клетки», как применяют в настоящем документе, относится к лимфоцитам, которые созревают в тимусе и являются в основном ответственными за опосредованный клетками иммунитет. T-клетки вовлечены в приобретенную иммунную систему. Термин «клетки естественные киллеры (NK)», как применяют в настоящем документе, относится к лимфоцитам, которые являются частью опосредованного клетками иммунитета и действуют в ходе врожденного иммунного ответа. Они не требуют предварительной активации, чтобы оказывать их цитотоксический эффект на клетки-мишени. Цитотоксические T-клетки (CTL или T-клетки-киллеры) представляют собой подгруппу T-лимфоцитов, способных индуцировать гибель инфицированных соматических клеток или клеток опухолей.
Клетки для использования в способах по изобретению
[0080] Настоящее изобретение относится к клеткам, экспрессирующим комбинацию узнающего антиген рецептора, активирующего иммунореактивную клетку (например, TCR, CAR), и химерного костимулирующего рецептора (CCR), и к способам использования таких клеток для лечения заболевания, требующего усиленного иммунного ответа. По одному способу, специфические для антигенов опухоли T-клетки, клетки NK, клетки CTL или другие иммунореактивные клетки используют в качестве челноков для селективного обогащения по одному или нескольким костимулирующим лигандам для лечения или предотвращения неоплазии. Например, T-клетка, экспрессирующая химерный рецептор антигена 19z1, узнающий CD19, совместно экспрессированный в T-клетке, экспрессирующей химерный костимулирующий рецептор P28BB, который узнает и связывает специфический для предстательной железы мембранный антиген (PSMA). Такие клетки вводят нуждающемуся в этом субъекту-человеку для лечения или предотвращения рака предстательной железы. По другому способу, специфические для вирусного антигена T-клетки, клетки NK, клетки CTL можно использовать для лечения вирусных заболеваний. Например, химерный костимулирующий рецептор антигена, который узнает первый антиген CMV, и химерный рецептор антигена, который узнает и связывает второй антиген CMV, совместно экспрессируют на цитотоксических T-лимфоцитах для лечения CMV.
Специфические для антигенов опухоли T лимфоциты (и клетки NK)
[0081] Типы специфических для антигенов опухоли лимфоцитов человека, которые можно использовать в способах по изобретению, включают в себя, без ограничения, периферические донорные лимфоциты, генетически модифицированные для экспрессии химерных рецепторов антигенов (CAR) (Sadelain, M., et al. 2003 Nat Rev Cancer 3:35-45), периферические донорные лимфоциты, генетически модифицированные для экспрессии полноразмерного узнающего антиген опухоли комплекса T-клеточного рецептора, содержащего гетеродимер a и p (Morgan, R.A., et al. 2006 Science 314:126-129), культуры лимфоцитов, полученные из инфильтрующих опухоль лимфоцитов (TIL) в биоптатах опухолей (Panelli, M.C., et al. 2000 J Immunol 164:495-504; Panelli, M.C., et al. 2000 J Immunol 164:4382-4392), и селективно размноженных in vitro антигенспецифических лейкоцитов периферической крови с использованием искусственных антигенпредставляющих клеток (AAPC) или сенсибилизированных дендритных клеток (Dupont, J., et al. 2005 Cancer Res 65:5417-5427; Papanicolaou, G.A., etal. 2003 Blood 102:2498-2505). T-клетки могут являться аутологичными, аллогенными или полученными in vitro из сконструированных клеток-предшественников или стволовых клеток.
[0082] Любой пригодный антиген опухоли (антигенный пептид) является пригодным для использования в связанных с опухолями вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. Источники антигена включают в себя, но без ограничения, белки злокачественных опухолей. Антиген можно экспрессировать в форме пептида или в форме интактного белка или его части. Интактный белок или его часть могут являться природными или подвергнутыми мутагенезу. Пригодные антигены включают в себя специфический для предстательной железы мембранный антиген (PSMA) и антиген стволовых клеток предстательной железы (PCSA).
Специфические для вирусного антигена T-лимфоциты (и клетки NK)
[0083] Пригодные антигены для использования в лечении инфекции патогеном или другого инфекционного заболевания, например, у субъекта с иммунной недостаточностью, включают в себя, без ограничения, вирусные антигены, присутствующие в цитомегаловирусе (CMV), вирусе Эпштейна-Барр (EBV), вирусе иммунодефицита человека (HIV) и вирусе гриппа.
[0084] Неочищенным источником CTL может являться любой источник, известный в данной области, такой как костный мозг, источник фетальных, неонатальных или взрослых, или других гематопоэтических клеток, например, фетальная печень, периферическая кровь или пуповинная кровь. Различные способы можно использовать для разделения клеток. Например, способами отрицательного отбора можно сначала удалять не относящиеся к CTL клетки. mAb являются особенно пригодными для идентификации маркеров, ассоциированных с конкретными линиями клеток и/или стадиями дифференцировки как для положительного, так и для отрицательного отборов.
[0085] Большой процент терминально дифференцированных клеток можно первоначально удалять посредством относительно грубого разделения. Например, разделения на магнитных бусинах можно использовать первоначально для удаления больших количеств не имеющих отношения к делу клеток. Предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 80%, обычно по меньшей мере 70% тотальных гематопоэтических клеток удаляют перед выделением клеток.
[0086] Способы разделения включают в себя, но без ограничения, центрифугирование в градиенте плотности; розеткообразование; присоединение к частицам, модифицирующим плотность клеток; магнитное разделение с помощью покрытых антителами магнитных бусин; аффинную хроматографию; цитотоксические средства, присоединенные к mAb или используемые в сочетании с mAb, включая, но без ограничения, комплемент и цитотоксины; и пэннинг с помощью антитела, присоединенного к твердой матрице, например, планшету, чипу, отстаивание или любой другой удобный способ.
[0087] Способы разделения и анализа включают в себя, но без ограничения, проточную цитометрию, которая может иметь различные степени сложности, например, множество цветовых каналов, каналы малого угла и детекции приглушенного светорассеяния, сопротивления.
[0088] Клетки можно отбирать от мертвых клеток, посредством использования красителей, связанных с мертвыми клетками, таких как иодид пропидия (PI). Предпочтительно, клетки собирают в среде, содержащей 2% эмбриональную телячью сыворотку (FCS) или 0,2% бычий сывороточный альбумин (BSA) или в любой другой пригодной, предпочтительно стерильной, изотонической среде.
[0089] Соответственно, изобретение в общем относится к иммунореактивной клетке, такой как специфическая для вируса или специфическая для опухоли T-клетка, содержащей рецептор, который связывает первый антиген и активирует иммунореактивную клетку и рецептор, который связывает второй антиген и стимулирует иммунореактивную клетку.
Векторы
[0090] Генетическую модификацию иммунореактивных клеток (например, T-клеток, клеток CTL, клеток NK) можно осуществлять посредством трансдукции по существу гомогенной композиции клеток конструкцией рекомбинантной ДНК. Предпочтительно, ретровирусный вектор (либо гамма-ретровирусный, либо лентивирусный) используют для введения конструкции ДНК в клетку. Например, полинуклеотид, кодирующий рецептор, который связывает антиген (например, антиген опухоли, или его вариант или фрагмент), можно клонировать в ретровирусный вектор, и экспрессией можно управлять с его эндогенного промотора, с ретровирусного длинного концевого повтора или с промотора, специфического для представляющего интерес типа клетки-мишени. Невирусные векторы также можно использовать.
[0091] Для исходной генетической модификации клеток для получения специфических для опухоли или вирусного антигена клеток, ретровирусный вектор, как правило, используют для трансдукции, однако, можно использовать любой другой пригодный вирусный вектор или систему невирусной доставки. Для последующей генетической модификации клеток для получения клеток, содержащих антигенпредставляющий комплекс, содержащий по меньшей мере два костимулирующих лиганда, подобным образом доказана эффективность ретровирусного переноса генов (трансдукции). Комбинации ретровирусного вектора и подходящей упаковывающей линии также являются пригодными, где белки капсида становятся функциональными для инфекции клеток человека. Известны различные линии клеток, производящие амфотропные вирусы, включая, но без ограничения, PA12 (Miller, et al. (1985) Mol. Cell. Biol. 5:431-437); PA317 (Miller, et al. (1986) Mol. Cell. Biol. 6:2895-2902); и CRIP (Danos, et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:6460-6464). Неамфотропные частицы также являются пригодными, например, частицы, псевдотипированные с оболочкой VSVG, RD114 или GALV, и любые другие, известные в данной области.
[0092] Возможные способы трансдукции включают в себя также прямое совместное культивирование клеток с клетками-продуцентами, например, способом Bregni, et al. (1992) Blood 80:1418-1422, или культивирование только с вирусным супернатантом или концентрированными препаратами вектора из хранилища в присутствии или в отсутствие подходящих факторов роста и поликатионов, например, способом Xu, et al. (1994) Exp. Hemat. 22:223-230; и Hughes, et al. (1992) J. Clin. Invest. 89:1817.
[0093] Другие трансдуцирующие вирусные векторы можно использовать для экспрессии костимулирующего лиганда по изобретению в иммунореактивной клетке. Предпочтительно, для выбранного вектора показывают высокую эффективность инфекции и стабильную интеграцию и экспрессию (см., например, Cayouette et al., Human Gene Therapy 8:423-430, 1997; Kido et al., Current Eye Research 15:833-844, 1996; Bloomer et al., Journal of Virology 71:6641-6649, 1997; Naldini et al., Science 272:263-267, 1996; и Miyoshi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94:10319,1997). Другие вирусные векторы, которые можно использовать, включают в себя, например, аденовирусные, лентивирусные и аденоассоциированные вирусные векторы, вирус осповакцины, вирус папилломы крупного рогатого скота или вирус герпеса, такой как вирус Эпштейна-Барр (см. также, например, векторы из Miller, Human Gene Therapy 15-14, 1990; Friedman, Science 244:1275-1281, 1989; Eglitis et al., BioTechniques 6:608-614, 1988; Tolstoshev et al., Current Opinion in Biotechnology 1:55-61, 1990; Sharp, The Lancet 337:1277-1278, 1991; Cornetta et al., Nucleic Acid Research and Molecular Biology 36:311-322, 1987; Anderson, Science 226:401-409,1984; Moen, Blood Cells 17:407-416, 1991; Miller et al., Biotechnology 7:980-990, 1989; Le Gal La Salle et al., Science 259:988-990, 1993; и Johnson, Chest 107:77S-83S, 1995). Ретровирусные векторы особенно хорошо разработаны, и их использовали в клинических условиях (Rosenberg et al., N. Engl. J. Med 323:370, 1990; Anderson et al., Патент США No. 5399346).
[0094] Невирусные способы также можно использовать для экспрессии белка в клетке. Например, молекулу нуклеиновой кислоты можно вводить в клетку посредством введения нуклеиновой кислоты в присутствии липофекции (Feigner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84:7413, 1987; Ono et al., Neuroscience Letters 17:259, 1990; Brigham et al., Am. J. Med. Sci. 298:278, 1989; Staubinger et al., Methods in Enzymology 101:512,1983), асиалоорозомукоид-полилизиновой конъюгации (Wu et al., Journal of Biological Chemistry 263:14621, 1988; Wu et al., Journal of Biological Chemistry 264:16985, 1989), или посредством микроинъекции в хирургических условиях (Wolff et al., Science 247:1465,1990).
[0095] Другие невирусные способы переноса генов включают в себя трансфекцию in vitro с использованием фосфата кальция, DEAE декстрана, электропорации и слияния протопластов. Липосомы также могут потенциально предоставлять преимущества для доставки ДНК в клетку. Трансплантацию нормальных генов в пораженные ткани субъекта также можно осуществлять посредством переноса нормальной нуклеиновой кислоты в поддающийся культивированию тип клеток ex vivo (например, аутологичные или гетерологичные первичные клетки или их потомство), после чего клетку (или ее потомство) инъецируют в ткань-мишень или инъецируют системно. Рекомбинантные рецепторы также могут быть выведены или получены с использованием транспозаз или направленных нуклеаз (например, нуклеаз с цинковыми пальцами, мегануклеаз или нуклеаз TALE). Временную экспрессию можно получать посредством электропорации РНК. Экспрессией кДНК для использования в способах терапии полинуклеотидами можно управлять с любого пригодного промотора (например, промоторов цитомегаловируса человека (CMV), вируса обезьян 40 (SV40) или металлотионеина), и ее можно регулировать посредством любого пригодного регуляторного элемента или интрона млекопитающих (например, структуры фактора элонгации 1c энхансер/промотор/интрон). Например, если желательно, энхансеры, известные для предпочтительного управления экспрессией гена в конкретных типах клеток, можно использовать для управления экспрессией нуклеиновой кислоты. Энхансеры могут включать в себя, без ограничения, энхансеры, охарактеризованные как специфические для ткани или клетки энхансеры. Альтернативно, если геномный клон используют в качестве терапевтической конструкции, регуляция может быть опосредована родственными регуляторными последовательностями или, если желательно, регуляторными последовательностями, полученными из гетерологичного источника, включая любой из промоторов или регуляторных элементов, описанных выше.
[0096] Полученные клетки, которые можно затем выращивать в условиях, сходных с условиями для немодифицированных клеток, посредством чего модифицированные клетки можно размножать и использовать для множества целей.
[0097] Изобретение относится также к полипептидам 19z1, CD19, CD8, CD3, dsRed, P28BB, PSMA, CD28, 4-1BB, GFP или их фрагментам, модифицированным способами, усиливающими их антинеопластическую активность при экспрессии в иммунореактивной клетке. Изобретение относится к способам оптимизации аминокислотной последовательности или последовательности нуклеиновой кислоты посредством получения изменений в последовательности. Такие изменения могут включать в себя конкретные мутации, делеции, вставки или посттрансляционные модификации. Изобретение, кроме того, относится к аналогам любого природного полипептида по изобретению. Аналоги могут отличаться от природного полипептида по изобретению по различиям в аминокислотной последовательности, по посттрансляционным модификациям, или по тому и другому. Аналоги по изобретению, как правило, обладают по меньшей мере 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более идентичностью со всей или частью природной аминокислотной последовательности по изобретению. Длина сравнения последовательности составляет по меньшей мере 5, 10, 15 или 20 аминокислотных остатков, предпочтительно, по меньшей мере 25, 50 или 75 аминокислотных остатков, и более предпочтительно, более 100 аминокислотных остатков. И снова, в качестве иллюстративного способа для определения степени идентичности, можно использовать программу BLAST, со значением вероятности между e3 и e-100, указывающим на близко родственную последовательность. Модификации включают в себя химическую дериватизацию полипептидов in vivo и in vitro, например, ацетилирование, карбоксилирование, фосфорилирование или гликозилирование; такие модификации могут происходить в ходе синтеза или процессинга полипептидов или последующей обработки выделенными модифицирующими ферментами. Аналоги могут также отличаться от природных полипептидов по изобретению по изменениям в первичной последовательности. Они включают в себя генетические варианты, как природные, так и индуцированные (например, возникшие в результате случайного мутагенеза посредством облучения или воздействия этанметилсульфата, или посредством сайт-специфического мутагенеза, как описано в Sambrook, Fritsch and Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed.), CSH Press, 1989, или Ausubel et al., выше). Включены также циклизованные пептиды, молекулы и аналоги, содержащие остатки, отличные от L-аминокислот, например, D-аминокислоты или неприродные или синтетические аминокислоты, например, - или - аминокислоты.
[0098] В дополнение к полноразмерным полипептидам, изобретение относится также к фрагментам любого из доменов полипептидов или пептидов по изобретению. Как применяют в настоящем документе, термин «фрагмент» означает по меньшей мере 5, 10, 13 или 15 аминокислот. В других вариантах осуществления фрагмент представляет собой по меньшей мере 20 непрерывных аминокислот, по меньшей мере 30 непрерывных аминокислот или по меньшей мере 50 непрерывных аминокислот, и в других вариантах осуществления по меньшей мере 60-80, 100, 200, 300 или более непрерывных аминокислот. Фрагменты по изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, или могут быть получены в результате нормального процессинга белка (например, удаления из образующегося полипептида аминокислот, не требующихся для биологической активности, или удаления аминокислот посредством событий альтернативного сплайсинга мРНК, или альтернативного процессинга белка).
[0099] Небелковые аналоги имеют химическую структуру, разработанную для имитации функциональной активности белка по изобретению. Такие аналоги вводят способами по изобретению. Такие аналоги могут превосходить физиологическую активность исходного полипептида. Способы разработки аналогов хорошо известны в данной области, и синтез аналогов можно проводить в соответствии с такими способами посредством модификации химических структур, так что полученные аналоги увеличивают антинеопластическую активность исходного полипептида при экспрессии в иммунореактивной клетке. Эти химические модификации включают в себя, но без ограничения, замену альтернативных групп R и изменение степени насыщения атомов углерода эталонного полипептида. Предпочтительно, аналоги белка являются относительно устойчивыми к деградации in vivo, что приводит в результате к более длительному терапевтическому эффекту после введения. Анализы для измерения функциональной активности включают в себя, но без ограничения, анализы, описанные в примерах ниже.
Костимулирующие лиганды
[00100] Взаимодействие по меньшей мере с одним костимулирующим лигандом обеспечивает не специфический для антигенов сигнал, важный для полной активации иммунных клеток (например, T-клеток). Костимулирующие лиганды включают в себя, без ограничения, лиганды фактора некроза опухоли (TNF), цитокины (такие как IL-2, IL-12, IL-15 или IL21), и лиганды суперсемейства иммуноглобулинов (Ig).
[00101] Фактор некроза опухоли (TNF) представляет собой цитокин, вовлеченный в системное воспаление, и стимулирует реакцию острой фазы. Его первоочередной ролью является регуляция иммуноцитов. Лиганды фактора некроза опухоли (TNF) разделяют ряд общих признаков. Большинство лигандов синтезируют в форме трансмембранных белков типа II (с внеклеточным C-концом), содержащих короткий цитоплазматический фрагмент и относительно длинную внеклеточную область. Лиганды TNF включают в себя, без ограничения, фактор роста нервов (NGF), CD4ОL (CD4ОL)/CD154, CD137L/4-1BBL, фактор некроза опухоли альфа (TNFa), CD134L/OX4OL/CD252, CD27L/CD70, лиганд Fas (FasL), CD3ОL/CD153, фактор некроза опухоли бета (TNF(3)/лимфотоксин-альфа (LTa), лимфотоксин-бета (ur(3), CD257/ фактор активации B-клеток (BAFF)/Blys/THANK/Ta11-1, лиганд индуцируемого глюкокортикоидами рецептора TNF (GITRL) и родственный TNF индуцирующий апоптоз лиганд (TRAIL), LIGHT (TNFSF14). Суперсемейство иммуноглобулинов (Ig) представляет собой большую группу белков поверхности клеток и растворимых белков, которые вовлечены в процессы узнавания, связывания или адгезии клеток. Эти белки разделяют структурные свойства с иммуноглобулинами - они обладают иммуноглобулиновым доменом (свернутым). Лиганды суперсемейства иммуноглобулинов включают в себя, без ограничения, CD80 и CD86, оба лиганды для CD28.
[00102] Композиции, содержащие генетически модифицированные иммунореактивные клетки по изобретению (например, T-клетки, клетки NK, клетки CTL или их предшественники), можно вводить системно или напрямую субъекту для лечения неоплазии, инфекции патогеном или инфекционного заболевания. В одном варианте осуществления клетки по изобретению напрямую вводят в представляющий интерес орган (например, орган, пораженный неоплазией). Альтернативно, композиции, содержащие генетически модифицированные иммунореактивные клетки, вводят опосредованно в представляющий интерес орган, например, посредством введения в систему кровообращения (например, сосудистую сеть опухоли). Средства для размножения и дифференцировки можно предоставлять до, во время или после введения клеток для увеличения продукции T-клеток, клеток NK или клеток CTL in vitro или in vivo.
[00103] Модифицированные клетки можно вводить в любом физиологически приемлемом носителе, обычно внутрь сосудов, хотя их можно также вводить в кость или другой удобный участок, где клетки могут найти подходящий участок для регенерации и дифференцировки (например, тимус). Обычно, вводят по меньшей мере 1×105 клеток, в конечном счете достигающих 1×1010 или более. Генетически модифицированные иммунореактивные клетки по изобретению могут содержать очищенную популяцию клеток. Специалисты в данной области могут легко определять процент генетически модифицированных иммунореактивных клеток в популяции с использованием различных хорошо известных способов, таких как активированная флуоресценцией сортировка клеток (FACS). Предпочтительные диапазоны чистоты в популяциях, содержащих генетически модифицированные иммунореактивные клетки, составляют от приблизительно 50 до приблизительно 55%, от приблизительно 55 до приблизительно 60% и от приблизительно 65 до приблизительно 70%. Более предпочтительно, чистота составляет от приблизительно 70 до приблизительно 75%, от приблизительно 75 до приблизительно 80%, от приблизительно 80 до приблизительно 85%; и еще более предпочтительно, чистота составляет от приблизительно 85 до приблизительно 90%, от приблизительно 90 до приблизительно 95%, и от приблизительно 95 до приблизительно 100%. Специалисты в данной области могут легко корректировать дозы (например, уменьшение чистоты может требовать увеличения дозы). Клетки можно вводить посредством инъекции, катетера или т.п. Если желательно, можно включать также факторы, включая, но без ограничения, интерлейкины, например, IL-2, IL-3, IL-6 и IL-11, так же как другие интерлейкины, колониестимулирующие факторы, такие как G-, M- и GM-CSF, интерфероны, например, гамма-интерферон и эритропоэтин.
[00104] Композиции по изобретению включают в себя фармацевтические композиции, содержащие генетически модифицированные иммунореактивные клетки или их предшественники и фармацевтически приемлемый носитель. Введение может являться аутологичным или гетерологичным. Например, иммунореактивные клетки или предшественники можно получать от одного субъекта и вводить тому же самому субъекту или другому, совместимому субъекту. Полученные из периферической крови иммунореактивные клетки по изобретению или их потомство (например, полученные in vivo, ex vivo или in vitro) можно вводить посредством локализованной инъекции, включая введение через катетер, системную инъекцию, локализованную инъекцию, внутривенную инъекцию или парентеральное введение. При введении терапевтической композиции по настоящему изобретению (например, фармацевтической композиции, содержащей генетически модифицированные иммунореактивные клетки), ее, как правило, составляют в пригодной для инъекции форме единичной дозы (раствор, суспензия, эмульсия).
Составы
[00105] Композиции по изобретению, содержащие генетически модифицированные иммунореактивные клетки, можно удобно предоставлять в форме стерильных жидких препаратов, например, изотонических водных растворов, суспензий, эмульсий, дисперсий или вязких композиций, которые могут быть забуферены до избранного pH. Жидкие препараты обычно легче получать, чем гели, другие вязкие композиции и твердые композиции. Кроме того, жидкие композиции несколько более удобны для введения, особенно посредством инъекции. Вязкие композиции, с другой стороны, можно составлять в пределах подходящего диапазона вязкости для обеспечения более длительных периодов контакта с конкретными тканями. Жидкие или вязкие композиции могут содержать носители, которые могут представлять собой растворитель или диспергирующую среду, например, воду, солевой раствор, фосфатно-солевой буфер, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.) и их пригодные смеси.
[00106] Стерильные пригодные для инъекции растворы можно получать посредством включения генетически модифицированных иммунореактивных клеток, используемых в практике настоящего изобретения, в необходимом количестве в пригодном растворителе с различными количествами других ингредиентов, как желательно. Такие композиции могут присутствовать в смеси с пригодным носителем, разбавителем или наполнителем, таким как стерильная вода, физиологический солевой раствор, глюкоза, декстроза или т.п. Композиции могут также является лиофилизированными. Композиции могут содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, диспергирующие или эмульгирующие средства (например, метилцеллюлозу), забуферивающие pH средтсва, гелеобразующие или увеличивающие вязкость добавки, консерванты, придающие вкус средства, красители и т.п., в зависимости от желательного способа введения и препарата. Можно консультироваться со стандартными текстами, такими как «REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE», 17th edition, 1985, содержание которого приведено в настоящем документе в качестве ссылки, для получения пригодных препаратов, без излишнего экспериментирования.
[00107] Можно добавлять различные добавки, увеличивающие стабильность и стерильность композиций, включая противомикробные консерванты, антиоксиданты, хелатирующие агенты и буферы. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечивать посредством различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Продленную абсорбцию пригодной для инъекции фармацевтической формы можно обеспечивать посредством средств, замедляющих адсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина. В соответствии с настоящим изобретением, однако, любые используемые носитель, разбавитель или добавка должны являться совместимыми с генетически модифицироанныи иммунореактивными клетками или их потомством.
[00108] Композиции могут являться изотоническими, т.е., они могут иметь такое же осмотическое давление, как кровь и слезная жидкость. Желательной изотоничности композиций по этому изобретению можно достигать с использованием хлорида натрия или других фармацевтически приемлемых средств, таких как декстроза, борная кислота, тартрат натрия, пропиленгликоль или другие неорганические или органические растворенные вещества. Хлорид натрия является предпочтительным, особенно для буферов, содержащих ионы натрия.
[00109] Вязкость композиций, если желательно, можно поддерживать на избранном уровне с использованием фармацевтически приемлемого загустителя. Метилцеллюлоза является предпочтительной, поскольку она является легко и экономически доступной, и с ней легко работать. Другие пригодные загустители включают в себя, например, ксантановую смолу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбомер и т.п. Предпочтительная концентрация загустителя зависит от избранного средства. Важным пунктом является использование количества, с которым можно достигать избранной вязкости. Очевидно, что выбор пригодных носителей и других добавок может зависеть от точного способа введения и характера конкретной лекарственной формы, например, жидкой лекарственной формы (например, предназначена ли композиция для составления в растворе, суспензии, геле или другой жидкой форме, такой как форма с замедленным высвобождением или заполненная жидкостью форма).
[00110] Специалистам в данной области понятно, что компоненты композиций следует выбирать, чтобы они являлись химически инертными и не влияли на жизнеспособность или эффективность генетически модифицированных иммунореактивных клеток, как описано по настоящему изобретению. Это не представляет проблемы для специалистов в области химических и фармацевтических принципов, или проблем можно легко избежать посредством обращения к стандартным текстам или посредством простых экспериментов (не включающих в себя излишнего экспериментирования) из этого описания и документов, процитированных в настоящем документе. Одним из соображений относительно терапевтического использования генетически модифицированных иммунореактивных клеток по изобретению является количество клеток, необходимое для достижения оптимального эффекта. Количество клеток, подлежащее введению, может меняться для субъекта, подлежащего лечению. В одном из вариантов осуществления, между 104 и 1010, между 105 и 109, или между 106 и 108 генетически модифицированных иммунореактивных клеток по изобретению вводят субъекту-человеку. Более эффективные клетки можно вводить даже в меньших количествах. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 1×108, 2×108, 3×108, 4×108 и 5×108 генетически модифицированных иммунореактивных клеток по изобретению вводят субъекту-человеку. Точное определение того, что можно рассматривать как эффективную дозу, может быть основано на факторах, индивидуальных для каждого субъекта, включая его рост, возраст, пол, массу и состояние конкретного субъекта. Специалисты в данной области могут легко определять дозы из этого описания и знаний в данной области.
[00111] Специалист в данной области может легко определять количество клеток и необязательных добавок, основ и/или носителей в композициях и для введения способами по изобретению. Как правило, любые добавки (в дополнение к активной клетке (клетках) и/или средству (средствам)) присутствуют в количестве 0,001-50% (массы) раствора в фосфатно-солевом буфере, и активный ингредиент присутствует в порядке от микрограммов до миллиграммов, например, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 5% масс., предпочтительно, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 1% масс., еще более предпочтительно, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 0,05% масс. или от приблизительно 0,001 до приблизительно 20% масс., предпочтительно, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10% масс., и еще более предпочтительно, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5% масс. Разумеется, для любой композиции, подлежащей введению животному или человеку, и для любого конкретного способа введения, является предпочтительным определять, таким образом: токсичность, например, посредством определения летальной дозы (LD) и LD50 в пригодной модели на животных, например, грызунах, таких как мыши; и дозу композиции (композиций), концентрацию компонентов в ней и расписание введения композиции (композиций), вызывающие пригодный ответ. Такие определения не требуют излишнего экспериментирования благодаря знаниям специалиста в данной области, этому описанию и документам, процитированным в настоящем документе. И время для последующих введений можно определять без излишнего экспериментирования.
Способы лечения
[00112] В настоящем документе представлены способы лечения неоплазии у субъекта. В настоящем документе предусмотрены также способы лечения инфекции патогеном или другого инфекционного заболевания у субъекта, такого как субъект-человек с иммунной недостаточностью. Способы включают в себя введение T-клеток, клеток NK или клеток CTL по изобретению в количестве, эффективном для достижения желательного эффекта, будь то облегчение существующего состояния или предотвращение рецидива. Для лечения, вводимое количество представляет собой количество, эффективное для получения желательного эффекта. Эффективное количество можно предоставлять в одном введении или в серии введений. Эффективное количество можно предоставлять в болюсе или посредством непрерывной перфузии.
[00113] «Эффективное количество» (или «терапевтически эффективное количество») представляет собой количество, достаточное для получения эффекта преимущественного или желательного клинического результата при лечении. Эффективное количество можно вводить субъекту в одной или нескольких дозах. В отношении лечения, эффективное количество представляет собой количество, являющееся достаточным для ослабления, облегчения, стабилизации, обращения или замедления прогрессирования заболевания, или иным образом уменьшения патологических последствий заболевания. Эффективное количество, как правило, определяет терапевт в каждом конкретном случае, и это находится в компетенции специалиста в данной области. Несколько факторов, как правило, принимают во внимание при определении подходящей дозы для достижения эффективного количества. Эти факторы включают в себя возраст, пол и массу субъекта, подлежащее лечению состояние, тяжесть состояния и форму и эффективную концентрацию вводимого антигенсвязывающего фрагмента.
[00114] Для адоптивной иммунотерапии с использованием антигенспецифических T-клеток, как правило, проводят инфузию доз клеток в диапазоне 106-1010 (например, 109). При введении генетически модифицированных клеток хозяину и последующей дифференцировке, индуцируют T-клетки, специфически направленные против специфического антигена. «Индукция» T-клеток может включать в себя инактивацию антигенспецифических T-клеток, например, посредством делеции или анергии. Инактивация является в частности пригодной для развития или восстановления устойчивости, например, такой как при аутоиммунных нарушениях. Модифицированные клетки можно вводить любым способом, известным в данной области, включая, но без ограничения, внутривенный, подкожный, внутриузловой, внутриопухолевый, интратекальный, интраплевральный, внутрибрюшинный и непосредственно в тимус.
[00115] Изобретение относится к способам увеличения иммунного ответа у нуждающегося в этом субъекта. В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения или предотвращения неоплазии у субъекта. Изобретение относится к способам терапии, которые являются в частности пригодными для лечения субъектов, страдающих раком предстательной железы, или метастазирующим раком предстательной железы, которые не поддаются общепринятым терапевтическим вмешательствам. Подходящие субъекты-люди для терапии, как правило, содержат две группы лечения, которые можно различать по клиническим критериям. Субъекты с «заболеванием на поздних стадиях» или «высокой опухолевой нагрузкой» представляют собой субъектов, несущих поддающуюся клиническому измерению опухоль. Поддающаяся клиническому измерению опухоль представляет собой опухоль, которую можно детектировать на основании массы опухоли (например, посредством пальпации, сканирования CAT, сонограммы, маммограммы или рентгеновского излучения; положительные биохимические или гистопатологические маркеры сами по себе являются недостаточными для идентификации этой популяции). Фармацевтическую композицию, охваченную этим изобретением, вводят этим субъектам для вызова противоопухолевого ответа, с целью облегчения их состояния. В идеале, в результате происходит уменьшение массы опухоли, но любое клиническое улучшение составляет преимущество. Клиническое улучшение включает в себя уменьшенный риск или скорость прогрессирования или уменьшение патологических последствий опухоли.
[00116] Вторая группа пригодных субъектов известна в данной области как «вспомогательная группа». Они представляют собой индивидуумов, которые имеют неоплазию в анамнезе, но которые отвечали на другой способ терапии. Предшествующая терапия могла включать в себя, но без ограничения, хирургическое удаление, радиотерапию и общепринятую химиотерапию. В результате, эти индивидуумы не имеют поддающейся клиническому измерению опухоли. Однако, подозревают, что они подвержены риску прогрессирования заболевания, либо около исходного участка опухоли, либо из-за метастазирования. Эту группу можно далее подразделять на индивидуумов с высоким риском и низким риском. Подразделение выполняют на основании признаков, наблюдаемых до или после первоначальной терапии. Эти признаки известны в области клиники и подходящим образом определены для каждой различной неоплазии. Признаки, типичные для подгрупп высокого риска, представляют собой признаки, по которым опухоль инвазировала соседние ткани, или которые показывают вовлечение лимфатических узлов.
[00117] Другая группа обладает генетической предрасположенностью к неоплазии, но еще не имеет доказанных клинических признаков неоплазии. Например, женщины, тестированные как положительные по генетической мутации, ассоциированной с раком молочной железы, но все еще в детородном возрасте, могут пожелать введения одного или нескольких из антигенсвязывающих фрагментов, описанных в настоящем документе, в профилактическом лечении для предотвращения возникновения неоплазии, пока не станет целесообразным проведение превентивной хирургической операции.
[00118] Субъекты-люди с неоплазией, страдающие любой из следующих неоплазий: глиобластома, меланома, нейробластома, аденокарцинома, глиома, саркома мягких тканей и различные карциномы (включая рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легкого), являются особенно подходящими субъектами. Пригодные карциномы дополнительно включают в себя любые известные в области онкологии, включая, но без ограничения, астроцитому, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, олигодендроглиому, эпендимому, медуллобластому, примитивную нейроэктодермальную опухоль (PNET), хондросаркому, остеогенную саркому, аденокарциному протоков поджелудочной железы, мелко- и крупноклеточные аденокарциномы легких, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, плоскоклеточную карциному, бронхоальвеолярную карциному, эпителиальную аденокарциному и ее метастазы в печени, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, гепатому, холангиокарциному, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, рабдомиосаркому, карциному ободочной кишки, базально-клеточную карциному, карциному потовой железы, папиллярную карциному, карциному сальной железы, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечноклеточный рак, карциномы желчных протоков, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, опухоль яичка, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, нейробластому, ретинобластому, лейкоз, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей, опухоли молочной железы такие как протоковая и лобулярная аденокарцинома, плоскоклеточные и аденокарциномы шейки матки, эпителиальные карциномы матки и яичников, аденокарциномы предстательной железы, переходную плоскоклеточную карциному мочевого пузыря, В- и T-клеточные лимфомы (нодулярные и диффузные), плазмацитому, острые и хронические лейкозы, злокачественную меланому, саркомы мягких тканей и лейомиосаркомы.
[00119] Субъекты могут страдать формой заболевания на поздних стадиях, в этом случае цель лечения может включать в себя снижение или обращение прогрессирования заболевания, и/или облегчение побочных эффектов. Субъекты могут иметь в анамнезе состояние, от которого их уже лечили, в этом случае цель терапии, как правило, может включать в себя уменьшение или задержку риска рецидива.
[00120] Соответственно, изобретение относится к способу лечения или предотвращения неоплазии у субъекта, где способ включает в себя введение эффективного количества иммунореактивных клеток, содержащих рецептор, который связывает антиген опухоли и активирует иммунореактивную клетку (например, TCR, CAR), и вектор, кодирующий рецептор, который связывает другой антиген опухоли и стимулирует иммунореактивную клетку. В одном варианте осуществления неоплазия выбрана из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, злокачественных опухолей клеток крови (например, лейкозов, лимфом и миелом), рака яичника, злокачественной опухоли мочевого пузыря, злокачественной опухоли мозга, рака толстого кишечника, злокачественной опухоли кишечника, рака печени, рака легкого, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, рака желудка, глиобластомы и злокачественной опухоли горла. В другом варианте осуществления, антиген опухоли представляет собой один или несколько из карбоангидразы IX (CAIX), карциноэмбрионального антигена (CEA), CD5, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD49f, CD56, CD74, CD133, CD138, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток (например, антиген поверхности клеток), эпителиального гликопротеина-2 (EGP-2), эпителиального гликопротеина-40 (EGP-40), молекулы адгезии эпителиальных клеток (EpCAM), рецепторной тирозин-протеинкиназы erb-B2,3,4, связывающего фолат белка (FBP), фетального рецептора ацетилхолина (AChR), рецептора-a фолата, ганглиозида G2 (GD2), ганглиозида G3 (GD3), рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER-2), обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT), субъединицы альфа-2 рецептора интерлейкина-13 (IL-13Ra2), ic-легкой цепи, рецептора, содержащего домен вставки киназы (KDR), антигена Льюиса Y (LeY), молекулы адгезии клеток LI (L1CAM), антигена меланомы семейства A, 1 (MAGE-A1), муцина 1 (MUC1), мезотелина (MSLN), лигандов NKG2D, антигена злокачественной опухоли яичка NY-ES0-1, онкофетального антигена (h5T4), антигена стволовых клеток предстательной железы (PSCA), специфического для предстательной железы мембранного антигена (PSMA), опухолеассоциированного гликопротеина 72 (TAG-72), фактора роста эндотелия сосудов R2 (VEGF-R2) или белка опухоли Вильмса (WT-1).
[00121] В качестве последствия экспрессии на поверхности рецептора, который связывает антиген опухоли и активирует иммунореактивную клетку (например, TCR, CAR) и вектор, кодирующий рецептор, который связывает другой антиген опухоли и стимулирует иммунореактивную клетку (например, CCR), адоптивно перенесенные T- или NK клетки человека приобретают усиленную и избирательную цитолитическую активность в участке опухоли. Более того, после их локализации на опухоли или вирусной инфекции и их пролиферации, костимулирующие лигандэкспрессирующие T-клетки превращают участок опухоли или вирусной инфекции в высокопроводящее окружение для широкого диапазона иммунных клеток, вовлеченных в физиологический противоопухолевый или противовирусный ответ (инфильтрирующих в опухоль лимфоцитов, NK-, NKT-клеток, дендритных клеток и макрофагов).
[00122] В других вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения субъектов с инфекцией патогеном (например, вирусной инфекцией, бактериальной инфекцией, грибковой инфекцией, паразитарной инфекцией или инфекцией простейших). Изобретение является особенно применимым для усиления иммунного ответа у субъекта с иммунной недостаточностью. Иллюстративные вирусные инфекции, чувствительные к лечению с использованием способа по изобретению, включают в себя, но без ограничения, инфекции цитомегаловируса (CMV), вируса Эпштейна-Барр (EBV), вируса иммунодефицита человека (HIV) и вируса гриппа.
[00123] Соответственно, изобретение относится к способу лечения или предотвращения инфекции патогеном у субъекта, где способ включает в себя введение эффективного количества иммунореактивных клеток, как описано в настоящем документе.
Наборы
[00124] Изобретение относится к наборам для лечения или предотвращения неоплазии, инфекции патогеном, иммунного нарушения или аллогенного трансплантата. В одном варианте осуществления набор включает в себя терапевтическую или профилактическую композицию, содержащую эффективное количество иммунореактивных клеток, содержащих активирующий рецептор антигена и костимулирующий рецептор антигена, в единичной дозированной форме. В конкретных вариантах осуществления клетки дополнительно содержат костимулирующий лиганд. В некоторых вариантах осуществления набор содержит стерильный контейнер, содержащий терапевтическую или профилактическую вакцину; такие контейнеры могут представлять собой коробки, ампулы, бутыли, флаконы, пробирки, мешки, пакеты, блистерные упаковки или другие пригодные формы контейнеров, известные в данной области. Такие контейнеры могут быть изготовлены из пластика, стекла, ламинированной бумаги, металлической фольги или других материалов, пригодных для содержания лекарственных средств.
[00125] Если желательно, иммунореактивные клетки предоставляют вместе с инструкциями для введения клеток субъекту, имеющему неоплазию, инфекцию патогеном, иммунное нарушение или аллогенный трансплантат или подверженному риску их развития. Инструкции, как правило, включают информацию об использовании композиции для лечения или предотвращения неоплазии, инфекции патогеном, иммунного нарушения или аллогенного трансплантата. В других вариантах осуществления инструкции включают по меньшей мере одно из следующего: описание лекарственного средства; расписание дозирования и введения для лечения или предотвращения неоплазии, инфекции патогеном, иммунного нарушения или аллогенного трансплантата или их симптомов; меры предосторожности; предупреждения; показания; противопоказания; информацию о передозировке; побочные реакции; фармакологию для животных; клинические исследования; и/или ссылки. Инструкции могут быть напечатаны непосредственно на контейнере (когда он присутствует), или в форме ярлыка, приложенного к контейнеру, или в форме отдельного листа, брошюры, карты или папки, поставленных в контейнере или с контейнером.
ПРИМЕРЫ
[00126] В практике настоящего изобретения используют, если не указано иначе, общепринятые способы молекулярной биологии (включая рекомбинантные способы), микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, полностью находящиеся в компетенции специалиста в данной области. Такие способы полностью объяснены в литературе, такой как «Molecular Cloning: A Laboratory Manual», second edition (Sambrook, 1989); «Oligonucleotide Synthesis» (Gait, 1984); «Animal Cell Culture» (Freshney, 1987); «Methods in Enzymology» «Handbook of Experimental Immunology» (Weir, 1996); «Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells» (Miller and Calos, 1987); «Current Protocols in Molecular Biology» (Ausubel, 1987); «PCR: The Polymerase Chain Reaction», (Mullis, 1994); «Current Protocols in Immunology» (Coligan, 1991). Эти способы являются применимыми для получения полинуклеотидов и полипептидов по изобретению, и, в этом качестве, могут быть предусмотрены для осуществления и практики изобретения. Особенно пригодные способы для конкретных вариантов осуществления обсуждают в следующих ниже разделах.
[00127] Следующие примеры приведены, чтобы обеспечить специалиста в данной области полным раскрытием и описанием того, как выполнять и использовать способы анализа, скрининга и терапевтические способы по изобретению, и не предназначены для ограничения объема того, что авторы изобретения рассматривают как свое изобретение.
Пример 1. T-клетки, совместно экспрессирующие химерный рецептор антигена (CAR) и химерный костимулирующий рецептор (CCR), уничтожали прижившиеся опухоли.
[00128] Изобретение относится к «чувствительным к опухолям T-клеткам», которые одновременно вовлекают два антигена, совместно экспрессированные клеткой опухоли. Важно, обнаружено, что реактивность против тканей, экспрессирующих любой антиген отдельно, должна быть незначительной, запуская только активацию T-клетки в присутствии обоих антигенов, но не любого антигена отдельно. Изобретение, по меньшей мере частично, основано на открытиях, что комбинация обеспечивает избирательную иммунореактивность T-клеток, и, таким образом, делает этот способ клинически значимым. Во-первых, следует направить активацию T-клеток на один антиген (например, CD19 или антиген стволовых клеток предстательной железы, PSCA), что может быть опосредовано T-клеточным рецептором (TCR) или химерным рецептором антигена (CAR). Костимуляция независимо опосредована «химерным костимулирующим рецептором» (CCR)12,13, нацеленным на второй антиген (например, специфический для предстательной железы мембранный антиген, PSMA). Этот способ приводит к увеличенной иммунореактивности против положительных по двум антигенам (DP) опухолей, но не в состоянии предотвращать усиленную иммунореактивность против положительных по одному антигену (SP) опухолей. Вторым принципом, важным для чувствительных к опухолям T-клеток для дифференциации DP опухолей от SP опухолей, является уменьшение активации T-клеток до уровня, когда она является неэффективной сама по себе, но функционально восстанавливается в месте опухоли посредством CCR, вовлеченных посредством независимого, совместно экспрессируемого антигена. Поскольку CAR и CCR узнают антигены поверхности клеток, а не комплексы HLA-пептид, T-клетки, сконструированные таким образом, нацелены непосредственно на опухоль, и не могут быть костимулированы посредством взаимодействия с клетками, перекрестно представляющими антигены-мишени. Как показано в настоящем документе, этот способ приводит к избирательному уничтожению опухолей у несущих множество опухолей мышей.
[00129] Для демонстрации того, что сигналы как активации, так и костимуляции T-клеток можно обеспечивать in vivo с использованием двух отдельных антигенспецифических рецепторов, оценивали комбинацию CAR, обеспечивающего сигнал активации CD3 при узнавании маркера В-клеток CD1914 и CCR, специфического для PSMA12,15. Из-за синергизма между CD28 и 4-1BB16,17, включая тандемные цитоплазматические домены18,21, цитоплазматический домен 4-1BB добавляли к CCR PSMA P2815, как описано2 (фиг. 1A). Первичные T-клетки периферической крови человека трансдуцировали рецепторами 19z1 и/или P28BB и показали легко поддающуюся детекции экспрессию обоих рецепторов, с эффективностью трансдукции в диапазоне 45-70% (фиг. 1B). Четыре группы T-клеток анализировали во всех последующих исследованиях, включая анти-CD19 CAR (19z1), анти-PSMA CCR (P28BB), оба анти-CD19 CAR, и анти-PSMA CCR в комбинации (19z1+P28BB), и контрольную группу с ложной трансдукцией (ложная) (фиг. 1С). Цитотоксический и пролиферативный ответ in vitro при воздействии CD19 и/или PSMA показал, что цитотоксичность, направленная против CD19, являлась, как ожидали, приданной посредством 19z1 и неизменной в присутствии PSMA.
[00130] Количественное сравнение групп T-клеток, нормализованное по фракции трансдуцированных 19z1 T-клеток для групп 19z1 и 19z1+P28BB, и по трансдуцированной P28BB фракции в группе P28BB, показало, что 19z1 и 19z1+P28BB T-клетки специфически лизировали 40-47% CD19+ мишеней при соотношении 50:1 E:T, в то время как трансдуцированные P28BB T-клетки являлись неспособными лизировать PSMA+ мишени (фиг. 2A). Однако, при повторном воздействии этих антигенов в отсутствие экзогенного цитокина, только для 19z1+P28BB T-клеток показали активную пролиферацию с увеличением в 58 раз в течение 31 суток при совместном культивировании на искусственных антигенпредставляющих клетках (AAPC), экспрессирующих оба антигена. Для сравнения, для 19z1 или P28BB T-клеток показано только умеренное увеличение в течение первых 14 суток, как для 19z1+P28BB T-клеток на CD19+PSMA- APC (фиг. 2B). Дополнительное доказательство более сильной активации T-клеток в присутствии обоих антигенов получено посредством количественной оценки продукции цитокинов и индукции антиапоптотической молекулы BclxL в 19z1+P28BB T-клетках, которые были определенно выше в присутствии CD19+PSMA+ APC, чем в присутствии любого из антигенов отдельно (фиг. 4A, 4E).
[00131] Сначала тестировали способность in vivo этих экспрессирующих двойной рецептор T-клеток уничтожать прижившиеся системные опухоли предстательной железы человека у мышей с иммунной недостаточностью NOD/SCID-yC КО (NSG), несущих двойные положительные (CD19+PSMA+) клетки опухолей. Мышам NSG системно прививали 2,0×106 экспрессирующих люциферазу светляка клеток опухолей PC3, экспрессирующих как CD19, так и PSMA (фиг. 5), и лечили через 19 суток с помощью однократной внутривенной инфузии 1,0×106 19z1, 19z1+P28BB, P28BB или контрольных T-клеток. Через тридцать пять суток мышей, которым вводили P28BB T-клетки или контрольные T-клетки, умерщвляли из-за опухолевой нагрузки. В отличие от этого, мыши после лечения 19z1 T-клетками обладали заметным снижением опухолевой нагрузки. Удивительно, но мыши после лечения 19z1+P28BB T-клетками обладали не поддающейся детекции опухолевой нагрузкой (фиг. 2C). На протяжении 70 суток мониторирования после инфузии, CD19+ опухоли в конечном счете рецидивировали у мышей, которым вводили 19z1 T-клетки, в то время как полная ремиссия продолжалась у всех мышей, которым вводили 19z1+P28BB T-клетки (фиг. 2C). Этот результат явно указывал на то, что уничтожение опухоли достигнуто.
[00132] Эти обнаружения, однако, вызывали опасение из-за потенциального фонового уничтожения CD19+PSMA- опухолей 19z1+P28BB T-клетками. Существовала вероятность, что иммунореактивность T-клеток может нежелательно усиливаться у реципиентов, несущих двойные положительные CD19+PSMA+ опухоли, из-за рециркуляции T-клеток. Для тестирования этой гипотезы, мышам проводили подкожную инфузию CD19+PSMA- опухолей в левые бока, CD19-PSMA+ опухолей в правые бока, и CD19+PSMA+ опухолей в спины. Через одну неделю мышам вводили одни из 19z1, P28BB или 19z1+P28BB T-клеток (1,0×106 клеток) внутривенно. Мыши, которым вводили P28BB T-клетки, имели прогрессирование всех трех опухолей, и их необходимо было умерщвлять в пределах 35 суток (фиг. 2D). У мышей после лечения 19z1 T-клетками, CD19+PSMA- и CD19+PSMA+ опухоли подвергались значительному уменьшению по сравнению с их прогрессированием у реципиентов P28BB T-клеток, перед прогрессированием в конечном счете. В соответствии с предварительными результатами, для мышей после лечения 19z1+P28BB T-клетками показали полное уничтожение CD19+PSMA+ опухолей. Однако, как выдвинули гипотезу, отторжение CD19+PSMA- опухолей было также существенно усилено и превосходило отторжение, наблюдаемое у реципиентов 19z1 T-клеток (фиг. 2D, нижние панели). Таким образом, способом разделения сигнала, нацеленного на два антигена, не удалось рестрицировать реактивность T-клеток и защитить опухоли с одним антигеном.
[00133] Для решения проблемы реактивности одного антигена, предположили, что активацию T-клеток можно минимизировать, почти до точки торможения, для восстановления только в участке экспрессии двойного антигена посредством вовлечения правильного CCR. Таким образом, размышляли о CAR со сниженной активностью. Для этих экспериментов использовали клинически значимую комбинацию антигенов, нацеленных на PSCA и PSMA. Оценивали три специфических для PSCA scFv с различной аффинностью связывания для PSCA (фиг. ЗА). В то время как scFv HzI эффективно лизировал клетки опухолей со снижением до пикограммового диапазона, для scFv Lz1 требовалось в 1000-10000 раз больше антитела для достижения сходной эффективности специфического лизиса. Эти scFv использовали для получения трех основанных на CD3 CAR с различной активностью в анализах цитотоксичности (фиг. 3B). Два из этих CAR, HzI и MzI, направляли умеренную литическую активность против PSCA+ мишеней (20% специфического лизиса при соотношении E:T 50:1). В отличие от этого, для третьего CAR, Lz1, достигали только 10%, квалифицировав его как неэффективный рецептор антигена. Эту иерархию далее подтвердили в анализах высвобождения цитокинов, в которых показали усиленную секрецию цитокинов 19z1+P28BB T-клетками (фиг. 4A) и Hz1+P28BB T-клетками (фиг. 4B) по сравнению с клетками с каждым рецептором отдельно. Это усиление было меньшим в Mz1+P28BB T-клетках (фиг. 4C) и даже дополнительно уменьшенным в Lz1+P28BB T-клетках (фиг. 4D).
[00134] Для оценки терапевтической эффективности и профиля нацеливания PSCA+PSMA- реактивных T-клеток, противоопухолевую активность этих T-клеток тестировали у животных, несущих PSCA+PSMA- и/или PSCA+PSMA+ опухоли. Во-первых, для тестирования способности Mz1+P28BB и Lz1+P28BB T-клеток избирательно уничтожать PSCA+PSMA+ клетки, мышам инокулировали внутривенно 2×106 экспрессирующих FFLuc клеток PC3, положительных по PSMA, PSCA, или обоим (фиг. 5). Через четырнадцать суток, в одной группе мышей вводили 1×106 Mz1+P28BB CAR+ T-клеток внутривенной инфузией, и в другой группе вводили 1×106 Lz1+P28BB CARP T-клеток. Для мышей, несущих PSCA+PSMA клетки опухолей, которых лечили более эффективными MzI+P28BB T-клетками, показали большую регрессию опухолей, чем для мышей, которых лечили Lz1+PBB T-клетками (фиг. 3C). Подобно эксперименту с CD19 (фиг. 2C), эти опухоли в конечном счете рецидивировали и прогрессировали. Однако, у мышей, несущих PSCA+PSMA+ клетки опухоли, Mz1+P28BB T-клетки индуцировали активное и долговременное уничтожение опухоли. В соответствии с меньшей активностью LzI+P28BB T-клеток, уничтожение опухолей у мышей, несущих PSCA+PSMA+ клетки опухолей, которых лечили Lz1+P28BB T-клетками, было более медленным, но тем не менее в равной степени успешным, приводя к сильному уничтожению опухолей и долговременной выживаемости всех подвергнутых лечению мышей (фиг. 3C). Уничтожение опухоли не усиливалось у контрольных мышей, несущих либо PSCAVSMA-, либо PSCA-PSMA+ опухоли (фиг. 3C). Для более строгой оценки фоновой активности против PSCAVSMA- опухоли тестировали в контексте мышей, несущих также PSCA+PSMA+ и PSCAPSMA+ опухоли. Lz1+P28BB T-клетки опосредовали уничтожение PSCA+PSMA+ опухолей без увеличения уничтожения PSCA+PSMA опухолей (фиг. 3E), что не отличалось от уничтожения, индуцированного Lz1 T-клетками.
[00135] Таким образом, эти результаты показывают целесообразность уменьшения активации T-клеток до точки предотвращения иммунореактивности против тканей, экспрессирующих один антиген-мишень, и сохранения активации T-клеток в участке опухоли, где два антигена совместно экспрессированы, без подвергания риску возбуждения реактивности против экспрессирующих один антиген тканей. При этом, результаты показывают правильность принципов для достижения двух взаимодополняющих исходов, определяющих специфичность и безопасность: 1) возможность создавать намеченную специфичность в отсутствие уникального антигена-мишени посредством узнавания комбинированного антигена; и 2) защита клеток, экспрессирующих только один из антигенов посредством титрования сигналов активации и костимуляции, так чтобы практически ограничивать активацию участкам совместной экспрессии антигенов-мишеней.
[00136] Виды направленной T-клеточной терапии обладают потенциалом обеспечивать излечивающее лечение, но их применимость ограничена небольшим количеством подтвержденных специфических для опухоли мишеней. Экспрессия вне опухолей действительно приводит к эффектам «точного отключения опухолей», которые2-4 иногда могут являться переносимыми, но в конечном счете являются летальными11. Способ, описанный в настоящем документе, обеспечивает улучшенное нацеливание посредством обеспечения титрованных сигналов активации и костимуляции посредством узнавания комбинированного антигена (фиг. 6A-6C).
[00137] При физиологическом представлении антигена22 T-клетки примируются в лимфатических узлах посредством получения активирующих и костимулирующих сигналов и мигрируют к периферическим участкам, где эффекторные функции T-клеток не так зависят от костимуляции. Подобным образом, T-клетки, вовлеченные посредством рецептора антигена и CCR, могут рециркулировать к другим периферическим участкам и демонстрировать повышенную цитолитическую активность против тканей, экспрессирующих только один из антигенов-мишеней (фиг. 6A). Таким образом, настоящий способ разработан для преодоления этой проблемы потенциального системного эффекта, чтобы обойти клетки, положительные по одному антигену, включая не относящиеся к опухолям клетки (фиг. 6B). В модели трех опухолей на мышах (PSCA+, PSMA+ и PSCA+PSMA+), достигали уничтожения PSCAVSMA+, в то же время обходя PSCA+PSMA- и PSCA-PSMA+ опухоли (фиг. 3E).
[00138] Как показано посредством настоящих исследований, этой избирательности для DP опухолей можно достигать посредством снижения эффективности CAR, которое создает клетки, которые являются менее цитотоксическими (фиг. 3B) и которые обладают пониженными уровнями секреции цитокинов (фиг. 4A-4D). В то время как уровни как THI, так и TH2 цитокинов являются относительно высокими как для 19z1, так и для HzI CAR, использование менее эффективных CAR MzI и LzI привело к снижению этих уровней. Увеличение уровней цитокинов в Lz1+P28BB T-клетках по сравнению с T-клетками с LzI являлось минимальным, за исключением IL-2 и IL-13. В то время как IL-2 индуцирует пролиферацию и может стимулировать либо TH1, либо TH2 ответ23, IL-13 ассоциирован с TH2 ответом, специфическим для передачи сигнала 4-1BB/CD13724,25.
[00139] PSCA и PSMA являются многообещающими мишенями для лечения метастазирующего рака предстательной железы26,27, хотя ни один не является абсолютно специфическим для предстательной железы. У субъектов-людей экспрессия PSCA обнаружена при раке предстательной железы и в почечной лоханке, мочеточнике, мочевом пузыре и уретре28. Экспрессия PSMA сильно коррелирует с первичным раком предстательной железы, метастазированием, так же как с астроцитами типа II, проксимальными канальцами почек и щеточной каймой кишечника29. Таким образом, ожидают, что двойное нацеливание на PSCA/PSMA увеличивает нацеливание на рак предстательной железы и снижает реактивность против этих нормальных тканей. Следует понимать, что этот принцип можно распространять на другие типы опухолей, экспрессирующих пару антигенов, особенно тех, которые придают истинную специфичность для опухолей. Например, HER2, MUC1, CD44, CD49f и/или EpCAM можно использовать в этом способе для лечения рака молочной железы31. Подобным образом, мезотелин, рецептор-a фолата, CD44 и/или CD133 можно использовать для лечения рака яичника32,33. Нацеливание на инициирующие опухоль клетки или стволовые клетки опухоли, для которых уникальные антигены/структуры - мишени еще явно не идентифицированы34,35, может быть особенно привлекательным использованием этого способа.
[00140] Важным аспектом этого способа является ограничение и почти прекращение активации T-клеток в ответ на один антиген. Обнаружено, что CAR с низкой аффинностью или низкой авидностью, обеспечивающие только слабый сигнал активации, являются пригодными для достижения этого эффекта. Альтернативно, эндогенный TCR с низкой аффинностью или низкой авидностью можно использовать в комбинации с CCR для обеспечения антигенспецифической костимуляции. Вместе, результаты указывают на преимущества ограничения активности сконструированных T-клеток, сочетающих активность с безопасностью посредством узнавания комбинированного антигена чувствительными к опухолям T-клетками.
Конструирование гамма-ретровирусного вектора и продукция вируса
[00141] Гамма-ретровирусный вектор SFG-19z1 подробно описан14. Этот остов конструкции использовали для замены scFv для получения SFG-HzI, SFG-MzI и SFG-LzI посредством прямого клонирования с использованием участка NcoI, локализованного на 5' scFv, и участка Nod, локализованного на 3' scFv. Для получения SFG-P28BB слитые домены CD28 и CD137 амплифицировали с помощью ПЦР с SFG-P28BBz1 и лигировали на 3' scFv PSMA с использованием 5'-участка NcoI и 3'-участка BamHI для включения стоп-кодона на 3' домена BB, в то время как домен CD3 удаляли21. Бицистронной экспрессии гена для CAR для совместной экспрессии с dsRED и для CCR для совместной экспрессии с hrGFP достигали посредством использования внутреннего участка связывания рибосомы, как описано ранее. Векторы использовали для временной трансфекции линий клеток для получения стабильно продуцирующих вирус линий, как описано ранее.
Получение анти-PSCA scFv
[00142] Три новых специфических для PSCA scFv, названные HzI, MzI и LzI, получали посредством амплификации вариабельного тяжелого (VH) и вариабельного легкого (VL) доменов, придающих специфичность к антигену PSCA для не перекрывающихся эпитопов, с использованием вырожденных праймеров, с гибридом, как описано ранее36. Эти домены VH и VL сливали вместе с использованием линкера и использовали для замены scFv CD19 в остове SFG-19z1 с использованием участков 5'-SphI - 3'-NotI.
Выделение, трансдукция ретровирусами и культивирование первичных T-клеток человека
[00143] Лейкоциты периферической крови выделяли с использованием градиентов фиколла и подвергали трансдукции, как описано ранее. Кратко, после 48-часовой активации с помощью 2 мкг/мл фитогемагглютинина, клетки дважды подвергали трансдукции посредством инокуляции при центрифугировании в течение 1 часа на покрытых ретронектином планшетах в течение следующих 48 часов, и добавляли 20 Ед./мл IL-2. После того, как позволяли экспрессию вектора в течение 3 суток, эффективность трансдукции определяли посредством проточной цитометрии и тотальные несортированные клетки использовали для различных анализов или адоптивных переносов.
Получение экспрессирующих антиген линий клеток опухоли
[00144] Линию опухоли предстательной железы человека PC3 получали из ATCC и с помощью ретровирусов16 подвергали трансдукции для получения PC3-GFP/Luc, которые затем использовали для получения 10 PC3-CD19, PC3-PSMA, PC3-CD19-PSMA, PC3-PSCA и PC3-PSCA-PSMA посредством ретровирусной трансдукции.
Анализы уничтожения CTL с высвобождением хрома
[00145] Клетки-мишени, экспрессирующие желательный антиген, метили 51Cr и совместно культивировали с T-клетками в уменьшающихся соотношениях эффектор:мишень. Через 4 часа культивирования супернатант удаляли и использовали для измерения радиоактивности, высвобожденной из хрома. Специфический лизис определяли посредством вычитания фоновой радиоактивности клеток-мишеней, не культивированных с T-клетками, и деления на радиоактивность, измеренную для клеток-мишеней, полностью лизированных с использованием 0,2% тритона X-100.
Анализы долговременной пролиферации T-клеток
[00146] Клетки опухоли, экспрессирующие желательный антиген, облучали 30 Гр перед совместным культивированием с 1,0×106 T-клеток при соотношении эффектор:мишень 5:1. T-клетки подсчитывали еженедельно с использованием счетчика клеток Invitrogen Countess и затем повторно стимулировали с помощью облученных клеток опухолей. Экзогенных цитокинов не добавляли к этим совместным культурам.
Получение моделей опухолей на мышах
[00147] Клетки опухолей PC3 вводили инфузией мышам NOD/SCID-IL2Ry, полученным либо из Jackson Laboratories, либо собственным разведением по протоколу 04-10-024, одобренному комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных MSKCC. Для экспериментов с системными опухолями, 2,0×106 клеток опухоли вводили инфузией мышам с 1,0×106 положительных по химерному рецептору T-клеток, введенных инфузией через 14 суток. Для экспериментов с подкожными опухолями, 1,0×106 клеток опухолей инъецировали на участок опухоли, позволяли прижиться в течение 7 суток, после чего 1,0×106 химерных положительных T-клеток вводили инфузией IV.
Количественное определение опухолевой нагрузки
[00148] Для экспериментов с системными опухолями, получение биолюминесцентных изображений (BLI) использовали для количественного измерения опухолевой нагрузки посредством корреляции количества опухолевой нагрузки с люминесценцией с использованием системы MS 100 (Caliper Life Sciences), как описано ранее. Для подкожных опухолей, штангенциркуль использовали для измерения размера опухоли. Объем опухоли рассчитывали посредством умножения длины, ширины и высоты каждой опухоли.
Опосредованный биспецифическими антителами лизис опухоли
[00149] Биспецифические антитела, содержащие специфические для PSCA scFv, слитые со специфическими для CD3 scFv, добавляли в различных количествах к нетрансдуцированным T-клеткам, совместно культивированным с PSCA+ PC3 в соотношении 20:1, соответственно, в стандартных 4-часовых анализах высвобождения хрома.
Проточная цитометрия
[00150] Клетки анализировали с использованием проточного цитометра LSRII или сортировали с использованием сортировщика клеток FACSAria (BD Biosciences), как описано ранее16. Детекции химерного рецептора на поверхности клеток можно достигать непосредственно с использованием конъюгированного с AF647 антитела козы против антител мыши (Invitrogen). Антитела для CD4-PE-Cy7, CD8-Pacific Blue и CD19-APC получали из Invitrogen, в то время как антитела против PSCA очищали из супернатантов гибридомы, и антитела против PSMA получали из MBL Interantional.
Анализ цитокинов
[00151] Супернатанты собирали через 48 часов после второй стимуляции опухоли из экспериментов долговременной пролиферации T-клеток и использовали для анализа цитокинов с использованием сделанной на заказ мультиплексной системы HCYTMAG-60K (Miilipore), и анализировали с использованием устройства Luminex 100 (Luminex), как описано ранее21.
Анализ Вестерн-блоттингом
[00152] Клетки собирали через 24 часа после первоначальной стимуляции опухоли из экспериментов долговременной пролиферации T-клеток для использования для анализа Вестерн-блоттингом экспрессии BclxL. Вестерн-блоттинг проводили, как описано ранее21, с использованием первичных антител против BclxL и Akt (Ceil Signaling Technology).
[00153] Из приведенного выше описания очевидно, что изменения и модификации можно выполнять для изобретения, описанного в настоящем документе, для его адаптации к различным применениям и условиям. Такие варианты осуществления также входят в объем следующей формулы изобретения.
[00154] Перечисление списка элементов в любом определении переменной в настоящем документе включает в себя определения этой переменной как любого отдельного элемента или комбинации (или субкомбинации) перечисленных элементов. Ссылка на вариант осуществления в настоящем документе включает в себя этот вариант осуществления как любой отдельный вариант осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.
[00155] Эта заявка может являться родственной Патентной заявке США No. 12/593751, представляющей собой заявку национальной фазы США, в соответствии с 35 U.S.C. §371, Международной патентной заявке No.: PCT/US 2008/004251, поданной 8 марта 2010 г., по которой испрашивается приоритет Предварительной заявки США серийный No. 60/921144, поданной 30 марта 2007 г., полные содержания которых, таким образом, приведены в настоящем документе в качестве ссылки.
Список литературы
1. Robbins, P.F. et al. Tumor regression in patients with metastatic synovial cell sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 29, 917-924 (2011).
2. Kalos, M. et al. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med3, 95ra73 (2011).
3. Brentjens, R.J. et al. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood 118, 4817-4828 (2011).
4. Kochenderfer, J.N. et al. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells. Blood 119, 2709-2720 (2012).
5. Sadelain, M., Riviere, I. & Brentjens, R. Targeting tumours with genetically enhanced T lymphocytes. Nat Rev Cancer 3, 35-45 (2003).
6. Ho, W.Y., Biattman, J.N., Dossett, M.L., Yee, C. & Greenberg, P.D. Adoptive immunotherapy: engineering T cell responses as biologic weapons for tumor mass destruction. Cancer cell 3, 431-437 (2003).
7. Rosenberg, S.A., Restifo, N.P., Yang, J.C., Morgan, R.A. & Dudley, M.E. Adoptive cell transfer: a clinical path to effective cancer immunotherapy. Nature reviews. Cancer 8, 299-308 (2008).
8. Sadelain, M., Brentjens, R. & Riviere, I. The promise and potential pitfalls of chimeric antigen receptors. Curr Opin Immunol 21, 215-223 (2009).
9. Jorritsma, A., Schotte, R., Coccoris, M., de Witte, M.A. & Schumacher, T.N. Prospects and limitations of T cell receptor gene therapy. Current gene therapy 11, 276-287 (2011).
10. Johnson, L.A. et al. Gene therapy with human and mouse T, cell receptors mediates cancer regression and targets normal tissues expressing cognate antigen. Blood 114, 535-546 (2009).
11. Morgan, R.A. et al. Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2. Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy 18, 843-851 (2010).
12. Krause, A. et al. Antigen-dependent CD28 signaling selectively enhances survival and proliferation in genetically modified activated human primary T lymphocytes. J Exp Med 188,619-626(1998).
13. Wilkie, S. et al. Dual Targeting of ErbB2 and MUC1 in Breast Cancer Using Chimeric Antigen Receptors Engineered to Provide Complementary Signaling. Journal of clinical immunology (2012).
14. Brentjens, R.J. et al. Eradication of systemic B-ceil tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15. Nature medicine 9, 279-286 (2003).
15. Maher, J., Brentjens, R.J., Gunset, G., Riviere, I. & Sadelain, M. Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRzeta /CD28 receptor. Nat Bio technol. 20, 70-75 (2002).
16. Stephan, M T. et al. T cell-encoded CD80 and 4-1 BBL induce auto-and transcostimulation, resulting in potent tumor rejection. Nature medicine 13, 1440-1449 (2007).
17. Watts, Т.Н. TNF/TNFR family members in costimulation of T cell responses. Annual review of immunology 23, 23-68 (2005).
18. Wang, J. et al. Optimizing adoptive polyclonal T cell immunotherapy of lymphomas, using a chimeric T cell receptor possessing CD28 and CD 137 costimuiatory domains. Human gene therapy 18, 712-725 (2007).
19. Carpenito, С. et al. Control of large, established tumor xenografts with genetically retargeted human T cells containing CD28 and CD137 domains. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106, 3360-3365 (2009).
20. Tammana, S. et al. 4-1BB and CD28 signaling plays a synergistic role in redirecting umbilical cord blood T cells against B-cell malignancies. Hum Gene Ther 2 1,75-86 (2010).
21. Zhong, X.S., Matsushita, M., Piotkin, J., Riviere, I. & Sadelain, M. Chimeric antigen receptors combining 4-1BB and CD28 signaling domains augment PI3kinase/AKT/Bc1-XL activation and СD8+ T cell-mediated tumor eradication. Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy 18, 413-420 (2010).
22. Schwartz, R.H. T cell a n e rgy. Annual review of immunology 21, 305-334 (2003).
23. Liao, W., Lin, J.X. & Leonard, W.J. IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper ceil differentiation. Current opinion in immunology 23, 598-604 (2011).
24. Nam, K.O., Shin, S.M. & Lee, H.W. Cross-linking of 4-IBB up-regulates IL-13 expression in CD8(+) T lymphocytes. Cytokine 33, 87-94 (2006).
25. Shin, S M. et al. 4- IBB triggers IL-13 production from T cells to limit the polarized, ThI-mediated inflammation. Journal of leukocyte biology 81, 1455-1465 (2007).
26. Saeki, N.. Gu, J., Yoshida, T. & Wu, X. Prostate stem cell antigen: a Jekyil and Hyde molecule? Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 16, 3533-3538 (2010).
27. Olson, W.C., Heston, W.D. & Rajasekaran, A.K. Clinical trials of cancer therapies targeting prostate-specific membrane antigen. Reviews on recent clinical trials 2, 182-190 30 (2007).
28. Lam, J.S. et al. Prostate stem cell antigen is overexpressed in prostate cancer metastases. Clinicai cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 11, 2591-2596 (2005).
29. Silver, D.A., Pellicer, I., Fair, W.R., Heston, W.D. & Cordon-Cardo, C. Prostate-specific membrane antigen expression in normal and malignant human tissues. Ciinicai cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 3, 81-85 (1997).
30. Liu, J.C. et al. Seventeen-gene signature from enriched Her2/Neu mammary tumor-initiating cells predicts clinical outcome for human HER2+:ERalpha-breast cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109, 58325837 (2012).
31. Meyer, M.J. et al. CD44posCD49fhiCD133/2hi defines xenograft-initiating cells in estrogen receptor-negative breast cancer. Cancer research 70, 4624-4633 (2010).
32. Strauss, R. et al. Analysis of epithelial and mesenchymal markers in ovarian cancer reveals phenotypic heterogeneity and plasticity. PioS one 6, el 6186 (2011).
33. Shihle, M. & Davidson, B. Pathogenesis of ovarian cancer: clues from selected overexpressed genes. Future Oncol 5, 1641-1657 (2009).
34. Nguyen, L.V., Vanner, R., Dirks, P. & Eaves, C.J. Cancer stem cells: an evolving concept. Nature reviews. Cancer 12, 133-143 (2012).
35. Маgее, J.A., Piskounova, E. & Morrison, S.J. Cancer stem cells: impact, heterogeneity, and uncertainty. Cancer cell 21, 283-296 (2012). 36. Orlandi, R., Gussow, D.H., Jones, P.T. & Winter, G. Cloning immunoglobulin variable domains for expression by the polymerase chain reaction. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 86, 3833-3837 (1989).
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Sadelain, Michel
Kloss, Christopher C
<120> КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ИММУНОТЕРАПИИ
<130> 3314.040AWO
<150> US61/709,072
<151> 2012-10-02
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 164
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Lys Trp Lys Ala Leu Phe Thr Ala Ala Ile Leu Gln Ala Gln Leu
1 5 10 15
Pro Ile Thr Glu Ala Gln Ser Phe Gly Leu Leu Asp Pro Lys Leu Cys
20 25 30
Tyr Leu Leu Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala
35 40 45
Leu Phe Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
50 55 60
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
65 70 75 80
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
85 90 95
Gly Gly Lys Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn
100 105 110
Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met
115 120 125
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly
130 135 140
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala
145 150 155 160
Leu Pro Pro Arg
<210> 2
<211> 235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
130 135 140
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
145 150 155 160
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
165 170 175
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His
195 200 205
Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser
210 215 220
Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
225 230 235
<210> 3
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
20 25 30
Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Cys Lys Tyr Ser Tyr Asn Leu Phe Ser
35 40 45
Arg Glu Phe Arg Ala Ser Leu His Lys Gly Leu Asp Ser Ala Val Glu
50 55 60
Val Cys Val Val Tyr Gly Asn Tyr Ser Gln Gln Leu Gln Val Tyr Ser
65 70 75 80
Lys Thr Gly Phe Asn Cys Asp Gly Lys Leu Gly Asn Glu Ser Val Thr
85 90 95
Phe Tyr Leu Gln Asn Leu Tyr Val Asn Gln Thr Asp Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
115 120 125
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
130 135 140
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
145 150 155 160
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
165 170 175
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
180 185 190
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
195 200 205
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
210 215 220
<210> 4
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30
Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys
35 40 45
Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile
50 55 60
Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125
Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
210 215 220
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
225 230 235 240
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255
<210> 5
<211> 288
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu
35 40 45
Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile
50 55 60
Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp
65 70 75 80
Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly
100 105 110
Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg
115 120 125
Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr
130 135 140
Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile
145 150 155 160
Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu
165 170 175
Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp
180 185 190
Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met
195 200 205
Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg
210 215 220
Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro
225 230 235 240
Asp Asn Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly
245 250 255
Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg
260 265 270
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
275 280 285
<210> 6
<211> 182
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Glu Arg Val Gln Pro Leu Glu Glu Asn Val Gly Asn Ala Ala Arg
1 5 10 15
Pro Arg Phe Glu Arg Asn Lys Leu Leu Leu Val Ala Ser Val Ile Gly
20 25 30
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Cys Phe Thr Tyr Ile Cys Leu His Phe Ser
35 40 45
Ala Leu Gln Val Ser His Arg Tyr Pro Arg Ile Gln Ser Ile Lys Val
50 55 60
Gln Phe Thr Glu Tyr Lys Lys Glu Lys Gly Phe Ile Leu Thr Ser Gln
65 70 75 80
Lys Glu Asp Glu Ile Met Lys Val Gln Asn Asn Ser Val Ile Ile Asn
85 90 95
Cys Asp Gly Phe Tyr Leu Ile Ser Leu Lys Gly Tyr Phe Ser Gln Glu
100 105 110
Val Asn Ile Ser Leu His Tyr Gln Asp Glu Glu Pro Leu Phe Gln Leu
115 120 125
Lys Lys Val Arg Ser Val Asn Ser Leu Met Val Ala Ser Leu Thr Tyr
130 135 140
Lys Asp Lys Val Tyr Leu Asn Tyr Thr Thr Asp Asn Thr Ser Leu Asp
145 150 155 160
Asp Phe His Val Asn Gly Gly Glu Leu Ile Leu Ile His Gln Asn Pro
165 170 175
Gly Glu Phe Cys Val Leu
180
<210> 7
<211> 451
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Glu Val Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro
20 25 30
Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser
35 40 45
Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly
65 70 75 80
Lys Phe Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr
85 90 95
Ala Tyr Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr
100 105 110
Glu Cys Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Glu Leu Thr
145 150 155 160
Gln Ser Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val
165 170 175
Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln
180 185 190
Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr
195 200 205
Arg Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr
210 215 220
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser Lys Asp Leu Ala Asp
225 230 235 240
Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Ser Gly Gly Gly
245 250 255
Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Pro Thr Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
275 280 285
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
290 295 300
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
305 310 315 320
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
325 330 335
Asn Phe Ile Arg Val Lys Glu Ser Arg Ser Ala Glu Pro Pro Ala Tyr
340 345 350
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
355 360 365
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
370 375 380
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
385 390 395 400
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
405 410 415
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
420 425 430
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
435 440 445
Pro Pro Arg
450
<210> 8
<211> 478
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Thr Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
35 40 45
Glu Tyr Thr Ile His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln
65 70 75 80
Lys Phe Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr
85 90 95
Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Ala Gly Trp Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
115 120 125
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser
145 150 155 160
Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Ile Cys Lys Ala Ser Gln Asp
165 170 175
Val Gly Thr Ala Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
180 185 190
Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp
195 200 205
Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr
210 215 220
Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn
225 230 235 240
Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Met Leu Asp Leu Lys Arg
245 250 255
Ala Ala Ala Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu
260 265 270
Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro
275 280 285
Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val
290 295 300
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Glu
305 310 315 320
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
325 330 335
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
340 345 350
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
355 360 365
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
370 375 380
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
385 390 395 400
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
405 410 415
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
420 425 430
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
435 440 445
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
450 455 460
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 9
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Glu Val Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Glu Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys
145 150 155 160
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn
180 185 190
Ser Gly Val Pro Asp Arg Glu Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 10
<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu
1 5 10 15
Leu His Ala Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Thr Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Glu Tyr Thr Ile His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Trp Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met
145 150 155 160
Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Ile Cys Lys Ala Ser Gln
165 170 175
Asp Val Gly Thr Ala Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
180 185 190
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro
195 200 205
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
210 215 220
Thr Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr
225 230 235 240
Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Met Leu Asp Leu Lys
245 250 255
Arg
<210> 11
<211> 412
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Thr Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
35 40 45
Glu Tyr Thr Ile His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln
65 70 75 80
Lys Phe Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr
85 90 95
Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Ala Gly Trp Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
115 120 125
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser
145 150 155 160
Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Ile Cys Lys Ala Ser Gln Asp
165 170 175
Val Gly Thr Ala Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
180 185 190
Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp
195 200 205
Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr
210 215 220
Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn
225 230 235 240
Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Met Leu Asp Leu Lys Arg
245 250 255
Ala Ala Ala Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu
260 265 270
Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro
275 280 285
Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val
290 295 300
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
305 310 315 320
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
325 330 335
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
340 345 350
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Phe
355 360 365
Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln
370 375 380
Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser
385 390 395 400
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu
405 410
<---
Claims (59)
1. Т-клетка, содержащая:
a. химерный рецептор антигена (CAR), который связывается с первым антигеном c Kd от около 1×10-8 M до около 1×10-5 М, где связывание CAR с первым антигеном обеспечивает доставку сигнала активации к Т-клетке, и
b. химерный костимулирующий рецептор (CCR), содержащий (i) антигенсвязывающий домен, который связывается со вторым антигеном, и (ii) внутриклеточный сигнальный домен, где связывание CCR со вторым антигеном обеспечивает доставку костимулирующего сигнала к Т-клетке, но само по себе не обеспечивает доставку сигнала активации к Т-клетке,
где Т-клетка демонстрирует более высокую степень цитолитической активности по отношению к клеткам, которые положительны как по первому антигену, так и второму антигену, по сравнению с активностью в отношении клеток, которые положительны по одному первому антигену, и
где Т-клетка демонстрирует по существу отсутствующую или незначительную долговременную или постоянную цитолитическую активность в отношении клеток, которые положительны по одному первому антигену.
2. T-клетка по п. 1, где CAR связывается с первым антигеном с Kd около 5×10-8 M или более.
3. T-клетка по п. 1, где CAR связывается с первым антигеном с Kd около 1×10-7 M или более.
4. T-клетка по п. 1, где CAR связывается с первым антигеном с Kd около 1×10-6 M или более.
5. Т-клетка по п. 1, где CAR связывается с первым антигеном с аффинностью связывания, которая более низкая по сравнению с аффиностью связывания, с которой CCR связывается со вторым антигеном.
6. Т-клетка по любому из пп. 1-5, где антиген представляет собой антиген опухоли или патогена.
7. Т-клетка по любому из пп. 1-5, где указанный CAR экспрессирован рекомбинантным способом.
8. Т-клетка по любому из пп. 1-5, где CAR экспрессирован с вектора.
9. Т-клетка по любому из пп. 1-5, где CCR экспрессирован с вектора.
10. Т-клетка по любому из пп. 1-5, где указанная Т-клетка является аутологичной.
11. Т-клетка по любому из пп. 1-5, где указанный первый и второй антигены выбраны из группы, состоящей из CAIX, CEA, CD5, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD49f, CD56, CD74, CD133, CD138, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, EGP-2, EGP-40, EpCAM, Erb-B2, Erb-B3, Erb-B4, FBP, фетального рецептора ацетилхолина, рецептора-a фолата, GD2, GD3, HER-2, hTERT, IL-13R-a2, x-легкой цепи, KDR, LeY, молекулы адгезии клеток LI, MAGE-AI, MUC1, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, ROR1, TAG-72, VEGF-R2 и WT-1.
12. Т-клетка по любому из пп. 1-5, где указанные первый и второй антигены представляют собой различные антигены, выбранные из группы, состоящей из CD133, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, Erb-B2 KDR, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, CD19, VEGF-R2 и WT-1.
13. Т-клетка по любому из пп. 1-5, где указанные первый и второй антигены выбраны из группы, состоящей из HER2, MUC1, CD44, CD49f, EpCAM, CEA, CD133, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, EGP-2, EGP-40, EpCAM, Erb-B2, Erb-B3, Erb-B4, FBP, KDR, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, VEGF-R2 и WT-1.
14. Т-клетка по п. 11, где указанные первый и второй антигены представляют собой CD10 и CD19.
15. Т-клетка по п. 11, где указанные первый и второй антигены представляют собой CD56 и CD138.
16. Т-клетка по п. 11, где указанные первый и второй антигены представляют собой PSCA и PSMA.
17. Т-клетка по п. 11, где указанные первый и второй антигены представляют собой различные антигены, выбранные из группы, состоящей из мезотелина, рецептора-a фолата, CD44 и CD133.
18. Т-клетка по любому из пп. 1-5, где CAR содержит внутриклеточный сигнальный домен, который содержит сигнальный домен CD3ζ-цепи.
19. Т-клетка по любому из пп. 1-5, где внутриклеточный сигнальный домен CCR представляет собой сигнальный домен CD97, сигнальный домен CD11a-CD18, сигнальный домен CD2, сигнальный домен ICOS, сигнальный домен CD27, сигнальный домен CD154, сигнальный домен CD5, сигнальный домен OX40, сигнальный домен 4-1BB или сигнальный домен CD28.
20. Способ индукции гибели клеток опухоли в опухоли, где способ включает контакт указанной клетки опухоли с эффективным количеством Т-клеток по любому из пп. 1-5.
21. Способ по п. 20, где способ уменьшает количество клеток опухоли.
22. Способ по п. 20, где способ уменьшает размер опухоли.
23. Способ по п. 20, где способ уничтожает опухоль.
24. Способ лечения или предотвращения неоплазмы у субъекта, где способ включает введение эффективного количества Т-клеток по любому из пп. 1-5.
25. Способ по п. 24, где неоплазма выбрана из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, В-клеточного лейкоза, множественной миеломы и рака яичника.
26. Способ по п. 25, где неоплазма представляет собой рак предстательной железы.
27. Способ по п. 26, где первым антигеном является PSCA, и вторым антигеном является PSMA.
28. Способ по любому из пп. 24-27, где неоплазма представляет собой рак молочной железы, и первый и второй антигены опухоли представляют собой различные антигены, выбранные из группы, состоящей из HER2, MUC1, CD44, CD49f, CEA, CD133, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, EGP-2, EGP-40, EpCAM, Erb-B2, Erb-B3, Erb-B4 FBP, KDR, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, VEGF-R2 и WT-1.
29. Способ по любому из пп. 24-27, где неоплазма представляет собой В-клеточный лейкоз, и первый и второй антигены опухоли представляют собой CD10 и CD19.
30. Способ по любому из пп. 24-27, где неоплазма представляет собой множественную миелому, и первый и второй антигены опухоли представляют собой CD56 и CD138.
31. Способ по любому из пп. 24-27, где неоплазма представляет собой рак яичника, и первый и второй антигены опухоли представляют собой различные антигены, выбранные из группы, состоящей из мезотелина, рецептора-a фолата, CD44 и CD133.
32. Способ по любому из пп. 24-27, где узнающий антиген рецептор экспрессирован с вектора.
33. Способ по любому из пп. 24-27, где CCR экспрессирован с вектора.
34. Способ по любому из пп. 24-27, где указанная клетка выбрана из группы, состоящей из цитотоксического T-лимфоцита (CTL), регуляторной T-клетки и их комбинации.
35. Способ по любому из пп. 24-27, где способ снижает или уничтожает опухолевую нагрузку у субъекта.
36. Способ индукции гибели клетки опухоли, где способ включает в себя введение эффективного количества Т-клеток по любому из пп. 1-5.
37. Способ получения антигенспецифической Т-клетки, где способ включает в себя введение в Т-клетку:
а) первой последовательности нуклеиновой кислоты, которая кодирует химерный рецептор антигена (CAR), который связывается с первым антигеном c Kd от около 1×10-8 M до около 1×10-5 М, где связывание CAR с первым антигеном обеспечивает доставку сигнала активации к Т-клетке; и
b) второй последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей химерный костимулирующий рецептор (CCR), где химерный костимулирующий рецептор содержит антигенсвязывающий домен, который связывается со вторым антигеном, где антигенсвязывающий домен соединен с внутриклеточным сигнальным доменом, стимулирующим Т-клетку, но который сам по себе не обеспечивает доставку сигнала активации к Т-клетке,
где Т-клетка демонстрирует более высокую степень цитолитической активности по отношению к клеткам, которые положительны как по первому антигену, так и второму антигену, по сравнению с активностью в отношении клеток, которые положительны по одному первому антигену, и
где Т-клетка демонстрирует по существу отсутствующую или незначительную долговременную или постоянную цитолитическую активность в отношении клеток, которые положительны по одному первому антигену.
38. Способ по п. 36 или 37, где первый и второй антигены представляют собой различные антигены, выбранные из списка, состоящего из CAIX, CEA, CD5, CD7, CDIO, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD49f, CD56, CD74, CD133, CD138, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, EGP-2, EGP-40, EpCAM, Erb-B2, Erb-B3, Erb-B4, FBP, фетального рецептора ацетилхолина, рецептора-a фолата, GD2, GD3, HER-2, hTERT, IL-13R-a2, x-легкой цепи, KDR, LeY, молекулы адгезии клеток LI, MAGE-AI, MUC1, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, ROR1, TAG-72, VEGF-R2 и WT-1.
39. Способ по п. 36 или 37, где указанный CAR экспрессирован рекомбинантным способом.
40. Способ по п. 36 или 37, где CAR экспрессирован с вектора.
41. Способ по п. 36 или 37, где CCR экспрессирован с вектора.
42. Способ по п. 36 или 37, где Т-клетка выбрана из группы, состоящей из цитотоксического T-лимфоцита (CTL), регуляторной T-клетки и их комбинации.
43. Способ по п. 36, 37, где CAR содержит внутриклеточный сигнальный домен, который содержит сигнальный домен CD3ζ-цепи.
44. Способ по п. 36 или 37, где внутриклеточный сигнальный домен CCR представляет собой сигнальный домен CD97, сигнальный домен CD11a-CD18, сигнальный домен CD2, сигнальный домен ICOS, сигнальный домен CD27, сигнальный домен CD154, сигнальный домен CD5, сигнальный домен OX40, сигнальный домен 4-1BB или сигнальный домен CD28.
45. Фармацевтическая композиция для иммунотерапии, содержащая эффективное количество Т-клеток по любому из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
46. Фармацевтическая композиция по п. 45, где количество Т-клеток составляет по меньшей мере около 1×104.
47. Фармацевтическая композиция по п. 45, где количество Т-клеток составляет по меньшей мере около 1×108.
48. Фармацевтическая композиция по п. 45, где количество Т-клеток составляет между около 1×104 и около 1×1010.
49. Фармацевтическая композиция по п. 45, где количество Т-клеток составляет между около 1×105 и около 1×109.
50. Фармацевтическая композиция по п. 45, где количество Т-клеток составляет между около 1×106 и около 1×108.
51. Набор для иммунотерапии, содержащий Т-клетку по любому из пп. 1-5.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261709072P | 2012-10-02 | 2012-10-02 | |
US61/709,072 | 2012-10-02 | ||
PCT/US2013/063097 WO2014055668A1 (en) | 2012-10-02 | 2013-10-02 | Compositions and methods for immunotherapy |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020124583A Division RU2020124583A (ru) | 2012-10-02 | 2013-10-02 | Композиции и способы для иммунотерапии |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015116901A RU2015116901A (ru) | 2016-11-27 |
RU2729401C2 true RU2729401C2 (ru) | 2020-08-06 |
Family
ID=50435409
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020124583A RU2020124583A (ru) | 2012-10-02 | 2013-10-02 | Композиции и способы для иммунотерапии |
RU2015116901A RU2729401C2 (ru) | 2012-10-02 | 2013-10-02 | Композиции и способы для иммунотерапии |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020124583A RU2020124583A (ru) | 2012-10-02 | 2013-10-02 | Композиции и способы для иммунотерапии |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10654928B2 (ru) |
EP (2) | EP3597215A1 (ru) |
JP (5) | JP6441802B2 (ru) |
KR (1) | KR102198058B1 (ru) |
CN (3) | CN104853766A (ru) |
AU (3) | AU2013327136A1 (ru) |
CA (1) | CA2886859C (ru) |
ES (1) | ES2743738T3 (ru) |
HK (1) | HK1208631A1 (ru) |
IL (2) | IL238047B (ru) |
MX (1) | MX370148B (ru) |
NZ (2) | NZ706541A (ru) |
PH (2) | PH12015500747B1 (ru) |
RU (2) | RU2020124583A (ru) |
SG (1) | SG11201502598SA (ru) |
WO (1) | WO2014055668A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201502880B (ru) |
Families Citing this family (301)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104136458A (zh) * | 2012-02-22 | 2014-11-05 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 在第二代嵌合抗原受体中cd2信号传导结构域的使用 |
ES2743738T3 (es) * | 2012-10-02 | 2020-02-20 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Composiciones y métodos para inmunoterapia |
WO2014055657A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
AU2013204922B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-05-14 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors |
SG11201505858VA (en) | 2013-01-28 | 2015-09-29 | St Jude Childrens Res Hospital | A chimeric receptor with nkg2d specificity for use in cell therapy against cancer and infectious disease |
AU2014214850C1 (en) * | 2013-02-06 | 2018-12-06 | Celgene Corporation | Modified T lymphocytes having improved specificity |
CN113699114A (zh) | 2013-02-26 | 2021-11-26 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 用于免疫疗法的组合物和方法 |
CN105518018B (zh) | 2013-03-15 | 2020-04-03 | 细胞基因公司 | 修饰的t淋巴细胞 |
WO2014165707A2 (en) * | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Effective generation of tumor-targeted t-cells derived from pluripotent stem cells |
ES2792849T3 (es) * | 2014-02-10 | 2020-11-12 | Univ Emory | Expresión de polipéptido químico con receptores de linfocitos variables en células inmunes y usos para tratar el cáncer |
EP3998278A1 (en) | 2014-04-25 | 2022-05-18 | 2seventy bio, Inc. | Mnd promoter chimeric antigen receptors |
CN106459914B (zh) | 2014-05-15 | 2020-11-06 | 新加坡国立大学 | 经修饰的自然杀伤细胞及其用途 |
EP3828265A1 (en) | 2014-06-06 | 2021-06-02 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
CA2950763A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Mesothelin-targeted chimeric antigen receptors and uses thereof |
CN107075483A (zh) | 2014-07-15 | 2017-08-18 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 用于过继细胞治疗的工程改造的细胞 |
CA2955154C (en) | 2014-07-21 | 2023-10-31 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
RU2747457C2 (ru) | 2014-07-24 | 2021-05-05 | Блубёрд Био, Инк. | Химерные антигенные рецепторы к bcma |
PL3177640T3 (pl) | 2014-08-08 | 2020-11-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Charakteryzujące się wysokim powinowactwem środki terapeutyczne naśladujące PD-11 i sposoby ich wykorzystania |
TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
EP2990416B1 (en) * | 2014-08-29 | 2018-06-20 | GEMoaB Monoclonals GmbH | Universal chimeric antigen receptor expressing immune cells for targeting of diverse multiple antigens and method of manufacturing the same and use of the same for treatment of cancer, infections and autoimmune disorders |
SG10202104804PA (en) | 2014-10-20 | 2021-06-29 | Juno Therapeutics Inc | Methods and compositions for dosing in adoptive cell therapy |
AU2015338984A1 (en) * | 2014-10-31 | 2017-04-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for modified T cells |
TWI735418B (zh) | 2014-11-05 | 2021-08-11 | 美商奇諾治療有限公司 | 用於轉導作用及細胞處理之方法 |
ES2819553T3 (es) | 2014-12-03 | 2021-04-16 | Juno Therapeutics Inc | Métodos y composiciones para terapia celular adoptiva |
PT3628687T (pt) | 2014-12-12 | 2021-10-20 | Bluebird Bio Inc | Recetores do antigénio quimérico bcma |
ES2744910T3 (es) * | 2014-12-24 | 2020-02-26 | Ucl Business Ltd | Célula |
MA41346A (fr) | 2015-01-12 | 2017-11-21 | Juno Therapeutics Inc | Eléments régulateurs post-transcriptionnels d'hépatite modifiée |
TWI718118B (zh) | 2015-01-16 | 2021-02-11 | 美商奇諾治療有限公司 | 針對ror1之特異性抗體及嵌合抗原受體 |
CN107429230B (zh) | 2015-01-26 | 2021-11-12 | 菲特治疗公司 | 用于诱导造血细胞分化的方法和组合物 |
US20170151281A1 (en) | 2015-02-19 | 2017-06-01 | Batu Biologics, Inc. | Chimeric antigen receptor dendritic cell (car-dc) for treatment of cancer |
WO2016138034A1 (en) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | The Regents Of The University Of California | Binding-triggered transcriptional switches and methods of use thereof |
ES2923895T3 (es) | 2015-02-27 | 2022-10-03 | Icell Gene Therapeutics Llc | Receptores de antígeno quimérico (CARS) dirigidos a neoplasisas malignas hematológicas, composiciones y métodos de uso de los mismos |
JP6890546B2 (ja) * | 2015-04-02 | 2021-06-18 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | Tnfrsf14/hvemタンパク質およびその使用の方法 |
EP3283083A4 (en) | 2015-04-15 | 2018-10-31 | Prospect Chartercare RWMC LLC D/B/A Roger Williams Medical Center | Hepatic arterial infusion of car-t cells |
WO2016166568A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods, kits and apparatus for expanding a population of cells |
CA2982996A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | David Maxwell Barrett | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2016172606A1 (en) * | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Baylor College Of Medicine | Cd5 chimeric antigen receptor for adoptive t cell therapy |
RU2017140778A (ru) | 2015-04-25 | 2019-05-27 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Комбинированная терапия антифугетактическим средством и противораковым средством, и композиции для лечения рака |
CA2986254A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
EP3303586A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-04-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Composition and methods for regulating inhibitory interactions in genetically engineered cells |
KR20240013282A (ko) | 2015-06-10 | 2024-01-30 | 이뮤너티바이오, 인크. | 암을 치료하기 위한 변형된 nk-92 세포 |
CA2990177A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptors (cars), compositions and methods thereof |
US11173179B2 (en) | 2015-06-25 | 2021-11-16 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptor (CAR) targeting multiple antigens, compositions and methods of use thereof |
MA42895A (fr) | 2015-07-15 | 2018-05-23 | Juno Therapeutics Inc | Cellules modifiées pour thérapie cellulaire adoptive |
AU2016297014B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
EP3328994A4 (en) | 2015-07-31 | 2019-04-17 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | CD56 TARGETING ANTIGEN BINDING PROTEINS AND USES THEREOF |
GB201513540D0 (en) * | 2015-07-31 | 2015-09-16 | King S College London | Therapeutic agents |
WO2017027291A1 (en) * | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Bispecific car t-cells for solid tumor targeting |
CN105087495B (zh) * | 2015-08-21 | 2016-04-27 | 深圳市茵冠生物科技有限公司 | 双嵌合抗原受体修饰的t淋巴细胞及其制备方法 |
WO2017040945A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immune cell compositions and methods of use |
CA2999083A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | The General Hospital Corporation Dba Massachusetts General Hospital | Localized delivery of anti-fugetactic agent for treatment of cancer |
EP3662930A1 (en) | 2015-09-24 | 2020-06-10 | AbVitro LLC | Hiv antibody compositions and methods of use |
CN105924529B (zh) * | 2015-10-13 | 2019-08-06 | 中国人民解放军总医院 | 嵌合抗原受体及其基因和重组表达载体、car138-nkt细胞及其制备方法和应用 |
MA45488A (fr) | 2015-10-22 | 2018-08-29 | Juno Therapeutics Gmbh | Procédés, kits et appareil de culture de cellules |
JP7195141B2 (ja) | 2015-10-22 | 2022-12-23 | ジュノ セラピューティクス ゲーエムベーハー | 形質導入のための方法、キット、作用物質および装置 |
MA45489A (fr) | 2015-10-22 | 2018-08-29 | Juno Therapeutics Gmbh | Procédés de culture de cellules, kits et appareil associés |
CN115927191A (zh) | 2015-10-23 | 2023-04-07 | 优瑞科生物技术公司 | 抗体/t细胞受体嵌合构建体及其用途 |
CN115806940A (zh) | 2015-11-04 | 2023-03-17 | 菲特治疗公司 | 多能细胞的基因组工程改造 |
CA3003152A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Fate Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation |
WO2017079703A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Vectors and genetically engineered immune cells expressing metabolic pathway modulators and uses in adoptive cell therapy |
MA44314A (fr) | 2015-11-05 | 2018-09-12 | Juno Therapeutics Inc | Récepteurs chimériques contenant des domaines induisant traf, et compositions et méthodes associées |
AU2016363025B2 (en) | 2015-12-03 | 2021-04-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Modified chimeric receptors and related compositions and methods |
EP3383419B1 (en) | 2015-12-03 | 2022-08-03 | Juno Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing immune responses against chimeric antigen receptors |
US11815514B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-11-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and compositions related to toxicity associated with cell therapy |
WO2017099712A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
US20180371052A1 (en) * | 2015-12-22 | 2018-12-27 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptors and enhancement of anti-tumor activity |
WO2017120501A1 (en) | 2016-01-07 | 2017-07-13 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of treating cancer with interferon |
MA43758A (fr) | 2016-03-16 | 2018-11-28 | Yuan Ji | Procédés pour déterminer le dosage d'un agent thérapeutique et traitements associés |
EP3430549A1 (en) | 2016-03-16 | 2019-01-23 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for adaptive design of a treatment regimen and related treatments |
EP4015536A1 (en) | 2016-03-22 | 2022-06-22 | Seattle Children's Hospital (DBA Seattle Children's Research Institute) | Early intervention methods to prevent or ameliorate toxicity |
US11046782B2 (en) | 2016-03-30 | 2021-06-29 | Musc Foundation For Research Development | Methods for treatment and diagnosis of cancer by targeting glycoprotein A repetitions predominant (GARP) and for providing effective immunotherapy alone or in combination |
US11400116B2 (en) | 2016-05-06 | 2022-08-02 | The Regents Of The University Of California | Systems and methods for targeting cancer cells |
AU2017261380A1 (en) | 2016-05-06 | 2018-11-22 | Editas Medicine, Inc. | Genetically engineered cells and methods of making the same |
KR102592673B1 (ko) * | 2016-05-25 | 2023-10-24 | 더 카운실 오브 더 퀸즐랜드 인스티튜트 오브 메디컬 리서치 | 면역요법의 방법 |
JP2019521659A (ja) | 2016-05-27 | 2019-08-08 | アーディジェン, エルエルシー | ゲノム編集分子の細胞内送達のためのペプチドおよびナノ粒子 |
CA3026453A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Adoptive cell therapies as early treatment options |
MA45341A (fr) | 2016-06-06 | 2019-04-10 | Hutchinson Fred Cancer Res | Procédés de traitement de malignités de lymphocytes b au moyen d'une thérapie cellulaire adoptive |
CA3029197A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptors (cars), compositions and methods thereof |
MA45491A (fr) | 2016-06-27 | 2019-05-01 | Juno Therapeutics Inc | Épitopes à restriction cmh-e, molécules de liaison et procédés et utilisations associés |
CA3028002A1 (en) | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Juno Therapeutics, Inc. | Method of identifying peptide epitopes, molecules that bind such epitopes and related uses |
WO2018022646A1 (en) * | 2016-07-25 | 2018-02-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of producing modified natural killer cells and methods of use |
KR20230107408A (ko) | 2016-07-29 | 2023-07-14 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 항-cd19 항체에 대한 항-이디오타입 항체 |
WO2018023093A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Juno Therapeutics, Inc. | Immunomodulatory polypeptides and related compositions and methods |
CA3031994A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for assessing the presence or absence of replication competent virus |
JP7109789B2 (ja) | 2016-08-02 | 2022-08-01 | ティーシーアール2 セラピューティクス インク. | 融合タンパク質を使用したtcrの再プログラム化のための組成物及び方法 |
AU2017306557B2 (en) * | 2016-08-03 | 2023-08-03 | Washington University | Gene editing of CAR-T cells for the treatment of T cell malignancies with chimeric antigen receptors |
CA3000514A1 (en) * | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Cancer antigen targets and uses thereof |
SG10201913583QA (en) | 2016-08-23 | 2020-02-27 | Univ California | Proteolytically cleavable chimeric polypeptides and methods of use thereof |
EP3507361A1 (en) | 2016-08-30 | 2019-07-10 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immune cell compositions and methods of use for treating viral and other infections |
WO2018049420A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Juno Therapeutics, Inc. | Perfusion bioreactor bag assemblies |
EP4353319A3 (en) | 2016-09-28 | 2024-06-05 | Atossa Therapeutics, Inc. | Methods of adoptive cell therapy |
CN110139873A (zh) | 2016-10-03 | 2019-08-16 | 朱诺治疗学股份有限公司 | Hpv特异性结合分子 |
JP7217970B2 (ja) | 2016-10-07 | 2023-02-06 | ティーシーアール2 セラピューティクス インク. | 融合タンパク質を用いてt細胞受容体をリプログラミングするための組成物及び方法 |
WO2018071873A2 (en) | 2016-10-13 | 2018-04-19 | Juno Therapeutics, Inc. | Immunotherapy methods and compositions involving tryptophan metabolic pathway modulators |
JP2019532997A (ja) | 2016-11-03 | 2019-11-14 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | T細胞療法とbtk阻害剤との併用療法 |
EP3534940A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell based therapy and a microglia inhibitor |
WO2018098365A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
WO2018102612A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered b cells and related compositions and methods |
EP3548083A1 (en) | 2016-12-03 | 2019-10-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for modulation of car-t cells |
MA46963A (fr) | 2016-12-03 | 2019-10-09 | Juno Therapeutics Inc | Méthodes pour déterminer le dosage de céllules car-t |
EP3548046A2 (en) | 2016-12-03 | 2019-10-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for use of therapeutic t cells in combination with kinase inhibitors |
CA3045338A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Production of engineered cells for adoptive cell therapy |
AU2017375630B2 (en) | 2016-12-12 | 2023-12-21 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Chimeric transcription factor variants with augmented sensitivity to drug ligand induction of transgene expression in mammalian cells |
EP3336107A1 (en) * | 2016-12-15 | 2018-06-20 | Miltenyi Biotec GmbH | Immune cells expressing an antigen binding receptor and a chimeric costimulatory receptor |
CN106749677B (zh) * | 2017-01-04 | 2020-06-12 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 一种靶向mll白血病的双特异性嵌合抗原受体基因及其应用 |
WO2018132518A1 (en) | 2017-01-10 | 2018-07-19 | Juno Therapeutics, Inc. | Epigenetic analysis of cell therapy and related methods |
CN110418802A (zh) | 2017-01-20 | 2019-11-05 | 朱诺治疗学有限公司 | 细胞表面缀合物及相关的细胞组合物和方法 |
CN110461335A (zh) | 2017-02-17 | 2019-11-15 | 弗雷德哈钦森癌症研究中心 | 用于治疗bcma相关癌症和自身免疫性失调的联合疗法 |
US20200191774A1 (en) | 2017-02-27 | 2020-06-18 | Juno Therapeutics, Inc. | Compositions, articles of manufacture and methods related to dosing in cell therapy |
JP7178355B2 (ja) | 2017-02-28 | 2022-11-25 | エンドサイト・インコーポレイテッド | Car t細胞療法のための組成物および方法 |
AU2018231190B2 (en) | 2017-03-08 | 2023-05-25 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immune cell compositions and methods of use |
AU2018234640B2 (en) | 2017-03-14 | 2024-03-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for cryogenic storage |
WO2018167486A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Method |
RU2019133280A (ru) | 2017-03-22 | 2021-04-22 | Новартис Аг | Композиции и способы для иммуноонкологии |
MX2019011324A (es) | 2017-03-23 | 2020-01-21 | Massachusetts Gen Hospital | Bloqueo de cxcr4/cxcr7 y tratamiento de enfermedad asociada con el virus del papiloma humano. |
US11896616B2 (en) | 2017-03-27 | 2024-02-13 | National University Of Singapore | Stimulatory cell lines for ex vivo expansion and activation of natural killer cells |
MX2019011514A (es) | 2017-03-27 | 2020-01-27 | Nat Univ Singapore | Receptores quimericos nkg2d truncados y usos de los mismos en inmunoterapia con celulas asesinas naturales. |
RU2740438C1 (ru) | 2017-04-05 | 2021-01-14 | Корея Рисерч Инститьют Оф Байосайенс Энд Байотекнолоджи | Активирующий nk-клетки слитый белок, nk-клетки и фармацевтическая композиция, включающая их |
MX2019012017A (es) | 2017-04-07 | 2020-02-12 | Juno Therapeutics Inc | Celulas modificadas que expresan antigeno de membrana especifico de prostata (psma) o una forma modificada del mismo y metodos relacionados. |
MX2019012189A (es) | 2017-04-14 | 2020-12-10 | Juno Therapeutics Inc | Metodos para valorar la glucosilacion de la superficie celular. |
SG11201909331UA (en) | 2017-04-18 | 2019-11-28 | Fujifilm Cellular Dynamics Inc | Antigen-specific immune effector cells |
AU2018258046A1 (en) * | 2017-04-26 | 2019-12-12 | Eureka Therapeutics, Inc. | Cells expressing chimeric activating receptors and chimeric stimulating receptors and uses thereof |
NZ758485A (en) | 2017-04-27 | 2024-02-23 | Juno Therapeutics Gmbh | Oligomeric particle reagents and methods of use thereof |
FI3618842T3 (fi) | 2017-05-01 | 2023-12-15 | Juno Therapeutics Inc | Soluterapian ja immunomodulatorisen yhdisteen yhdistelmä |
CN111225675B (zh) | 2017-06-02 | 2024-05-03 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法 |
JP7379164B2 (ja) | 2017-06-02 | 2023-11-14 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 細胞療法に関連する毒性に関する製造物品および方法 |
IL271618B2 (en) | 2017-06-20 | 2024-06-01 | Inst Curie | Immune cells are defective in SUV39H1 |
CA3068286A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing regulatory immune cells and uses thereof |
US20220225597A1 (en) | 2017-06-29 | 2022-07-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies |
WO2019027850A1 (en) | 2017-07-29 | 2019-02-07 | Juno Therapeutics, Inc. | CELL EXPANSION REAGENTS EXPRESSING RECOMBINANT RECEPTORS |
CN107326014B (zh) * | 2017-07-31 | 2019-09-24 | 时力生物科技(北京)有限公司 | 一种双特异性嵌合抗原受体修饰的t淋巴细胞及其制备方法和应用 |
US20200239910A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-07-30 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for preparing genetically engineered cells |
JP7275104B2 (ja) | 2017-08-09 | 2023-05-17 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 遺伝子操作された細胞の組成物および関連組成物を産生するための方法 |
WO2019046832A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-07 | Juno Therapeutics, Inc. | GENE EXPRESSION AND EVALUATION OF RISK OF DEVELOPMENT OF TOXICITY FOLLOWING CELL THERAPY |
WO2019051335A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | Juno Therapeutics, Inc. | METHODS OF IDENTIFYING CELLULAR CHARACTERISTICS RELATED TO RESPONSES ASSOCIATED WITH CELL THERAPY |
CN109517820B (zh) | 2017-09-20 | 2021-09-24 | 北京宇繁生物科技有限公司 | 一种靶向HPK1的gRNA以及HPK1基因编辑方法 |
WO2019070541A1 (en) | 2017-10-03 | 2019-04-11 | Juno Therapeutics, Inc. | HPV-SPECIFIC BINDING MOLECULES |
WO2019089858A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
US11851679B2 (en) | 2017-11-01 | 2023-12-26 | Juno Therapeutics, Inc. | Method of assessing activity of recombinant antigen receptors |
BR112020008340A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-11-17 | Juno Therapeutics Inc | processo para gerar composições terapêuticas de células modificadas |
US20210254000A1 (en) | 2017-11-01 | 2021-08-19 | Juno Therapeutics, Inc. | Process for producing a t cell composition |
BR112020008323A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-11-03 | Juno Therapeutics Inc | anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b |
CA3081456A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Editas Medicine, Inc. | Methods, compositions and components for crispr-cas9 editing of tgfbr2 in t cells for immunotherapy |
AU2018360800A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-05-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen (BCMA) |
WO2019089848A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy |
CN111542545A (zh) | 2017-11-03 | 2020-08-14 | 索伦托治疗有限公司 | Cd38定向嵌合抗原受体构建体 |
EP3706754A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a cell therapy and a gamma secretase inhibitor |
US20230137729A1 (en) | 2017-11-06 | 2023-05-04 | Editas Medicine, Inc. | Methods, compositions and components for crispr-cas9 editing of cblb in t cells for immunotherapy |
JP2021502094A (ja) | 2017-11-10 | 2021-01-28 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 閉鎖系極低温容器 |
CN111655270A (zh) * | 2017-11-14 | 2020-09-11 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 分泌il-36的免疫应答细胞及其用途 |
EP3716980A1 (en) | 2017-12-01 | 2020-10-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for dosing and for modulation of genetically engineered cells |
US20210300986A1 (en) * | 2017-12-05 | 2021-09-30 | The Medical Research Infrastrutrure And Health Services Fund Of The Tel Aviv Medecal Center | T-cells comprising two different chimeric antigen receptors and uses thereof |
PL3720883T3 (pl) | 2017-12-05 | 2023-09-11 | The Medical Research, Infrastructure, And Health Services Fund Of The Tel Aviv Medical Center | Komórki t zawierające chimeryczne receptory antygenowe anty-cd38 i anty-cd138 oraz ich zastosowania |
US20210207080A1 (en) | 2017-12-08 | 2021-07-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Serum-free media formulation for culturing cells and methods of use thereof |
SG11202005272SA (en) | 2017-12-08 | 2020-07-29 | Juno Therapeutics Inc | Process for producing a composition of engineered t cells |
WO2019113559A2 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Phenotypic markers for cell therapy and related methods |
WO2019118937A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof |
CN109988242A (zh) * | 2018-01-02 | 2019-07-09 | 武汉波睿达生物科技有限公司 | 联合嵌合抗原受体、表达载体、慢病毒及t细胞 |
US11919937B2 (en) | 2018-01-09 | 2024-03-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | T cell receptors for immunotherapy |
CN110055275A (zh) * | 2018-01-19 | 2019-07-26 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 一种质粒载体对、其修饰的免疫细胞及其应用 |
JP2021512147A (ja) | 2018-01-22 | 2021-05-13 | エンドサイト・インコーポレイテッドEndocyte, Inc. | Car t細胞の使用方法 |
EP3746117A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-12-09 | Celgene Corporation | Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor |
US11535903B2 (en) | 2018-01-31 | 2022-12-27 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and reagents for assessing the presence or absence of replication competent virus |
CN108314739B (zh) * | 2018-02-05 | 2020-07-14 | 深圳市默赛尔生物医学科技发展有限公司 | 多信号嵌合抗原受体及其表达基因、其修饰的nk细胞及应用 |
CN111886243A (zh) | 2018-02-11 | 2020-11-03 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 非-hla限制性t细胞受体及其用途 |
JP2021514188A (ja) | 2018-02-15 | 2021-06-10 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | Foxp3標的因子組成物と養子細胞療法のための使用方法 |
US20220110973A1 (en) | 2018-03-09 | 2022-04-14 | Cafa Therapeutics Limited | Method and composition for treating tumors |
US20210046159A1 (en) | 2018-03-09 | 2021-02-18 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Il-1 antagonist and toxicity induced by cell therapy |
SG11202009525VA (en) * | 2018-03-30 | 2020-10-29 | Eureka Therapeutics Inc | Constructs targeting cd22 and uses thereof |
MA52656A (fr) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Editas Medicine Inc | Procédés de production de cellules exprimant un récepteur recombinant et compositions associées |
US11471489B2 (en) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Juno Therapeutics, Inc. | T cell receptors and engineered cells expressing same |
SG11202009446TA (en) | 2018-04-05 | 2020-10-29 | Juno Therapeutics Inc | T cells expressing a recombinant receptor, related polynucleotides and methods |
CN108864288A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-11-23 | 上海怡豪生物科技有限公司 | 乳腺癌的双靶点car-t治疗载体及其构建方法和应用 |
MX2020011527A (es) | 2018-05-03 | 2021-02-26 | Juno Therapeutics Inc | Terapia de combinación de una terapia de células t-receptor de antígeno quimérico (car) y un inhibidor de cinasa. |
AU2019284911A1 (en) | 2018-06-13 | 2020-12-17 | Novartis Ag | BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof |
US11993661B2 (en) | 2018-06-18 | 2024-05-28 | Eureka Therapeutics, Inc. | Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (PSMA) and uses thereof |
CN110615843B (zh) * | 2018-06-20 | 2023-05-09 | 上海隆耀生物科技有限公司 | 一种包含第三信号受体的嵌合抗原受体及其应用 |
WO2020020210A1 (zh) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 免疫效应细胞治疗肿瘤的方法 |
KR20210057730A (ko) | 2018-08-09 | 2021-05-21 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 조작 세포 및 이의 조성물 생성 방법 |
EA202190469A1 (ru) | 2018-08-09 | 2021-06-28 | Джуно Терапьютикс, Инк. | Способы оценки интегрированных нуклеиновых кислот |
WO2020049496A1 (en) * | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | T cell modification |
BR112021004261A2 (pt) | 2018-09-11 | 2021-05-25 | Juno Therapeutics Inc | métodos para análise por espectrometria de massas de composições de células geneticamente modificadas |
WO2020061256A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. | Protein l for activation and expansion of chimeric antigen receptor-modified immune cells |
SG11202104355SA (en) | 2018-10-31 | 2021-05-28 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for selection and stimulation of cells and apparatus for same |
AU2019374103A1 (en) | 2018-11-01 | 2021-05-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D (GPRC5D) |
CA3117419A1 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
JP2022512913A (ja) | 2018-11-06 | 2022-02-07 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 遺伝子操作されたt細胞を作製するための方法 |
CA3117978A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and combinations for treatment and t cell modulation |
BR112021009420A2 (pt) | 2018-11-16 | 2021-11-23 | Juno Therapeutics Inc | Métodos de dosagem de células t manipuladas para o tratamento de malignidades de células b |
US20220033848A1 (en) | 2018-11-19 | 2022-02-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | A modular, polycistronic vector for car and tcr transduction |
EA202191463A1 (ru) | 2018-11-28 | 2021-10-13 | Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Систем | Мультиплексное редактирование генома иммунных клеток для повышения функциональности и устойчивости к подавляющей среде |
CA3121210A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for ex vivo expansion of natural killer cells and use thereof |
MX2021006244A (es) | 2018-11-30 | 2021-09-10 | Juno Therapeutics Inc | Metodos de dosificacion y tratamiento de canceres de celulas b en terapia celular adoptiva. |
KR20210117260A (ko) | 2018-11-30 | 2021-09-28 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 입양 세포 요법을 사용한 치료방법 |
US20220096651A1 (en) | 2019-01-29 | 2022-03-31 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1) |
GB201902277D0 (en) | 2019-02-19 | 2019-04-03 | King S College London | Therapeutic agents |
WO2020180882A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Nkarta, Inc. | Cd19-directed chimeric antigen receptors and uses thereof in immunotherapy |
KR20210145179A (ko) * | 2019-03-22 | 2021-12-01 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 스위치 가능한 키메라 항원 수용체-조작된 인간 자연 살해 세포 |
CN114007642A (zh) | 2019-04-30 | 2022-02-01 | 森迪生物科学公司 | 嵌合受体及其使用方法 |
BR112021021200A2 (pt) | 2019-05-01 | 2021-12-21 | Juno Therapeutics Inc | Células expressando um receptor quimérico de um locus cd247 modificado, polinucleotídeos relacionados e métodos |
CA3136737A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Juno Therapeutics, Inc. | Cells expressing a recombinant receptor from a modified tgfbr2 locus, related polynucleotides and methods |
CA3139965A1 (en) | 2019-06-07 | 2020-12-10 | Ivie AIFUWA | Automated t cell culture |
KR20220034782A (ko) | 2019-06-12 | 2022-03-18 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 세포 매개 세포 독성 요법 및 친생존 bcl2 패밀리 단백질 억제제의 병용 요법 |
US20220251572A1 (en) | 2019-07-23 | 2022-08-11 | Mnemo Therapeutics | Immune cells defective for suv39h1 |
EP4017527A1 (en) | 2019-08-22 | 2022-06-29 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a t cell therapy and an enhancer of zeste homolog 2 (ezh2) inhibitor and related methods |
WO2021038036A1 (en) * | 2019-08-28 | 2021-03-04 | King's College London | B CELL TARGETED PARALLEL CAR (pCAR) THERAPEUTIC AGENTS |
CN114600172A (zh) | 2019-08-30 | 2022-06-07 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 用于将细胞分类的机器学习方法 |
WO2021043804A1 (en) | 2019-09-02 | 2021-03-11 | Institut Curie | Immunotherapy targeting tumor neoantigenic peptides |
WO2021078910A1 (en) | 2019-10-22 | 2021-04-29 | Institut Curie | Immunotherapy targeting tumor neoantigenic peptides |
AU2020377043A1 (en) | 2019-10-30 | 2022-06-02 | Juno Therapeutics Gmbh | Cell selection and/or stimulation devices and methods of use |
CN115087868A (zh) | 2019-11-05 | 2022-09-20 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 确定治疗性t细胞组合物的属性的方法 |
US20220401483A1 (en) | 2019-11-07 | 2022-12-22 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a t cell therapy and (s)-3-[4-(4-morpholin-4-ylmethyl-benzyloxy)-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl]-piperidine-2,6-dione |
CN114945382A (zh) | 2019-11-26 | 2022-08-26 | 诺华股份有限公司 | Cd19和cd22嵌合抗原受体及其用途 |
CN115916817A (zh) | 2019-12-06 | 2023-04-04 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 针对bcma靶向结合结构域的抗独特型抗体及相关组合物和方法 |
EP4070097A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods related to toxicity and response associated with cell therapy for treating b cell malignancies |
KR20220122656A (ko) | 2019-12-06 | 2022-09-02 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | Gprc5d-표적화 결합 도메인에 대한 항-이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법 |
US20230071910A1 (en) | 2020-01-24 | 2023-03-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for dosing and treatment of follicular lymphoma and marginal zone lymphoma in adoptive cell therapy |
KR20220146480A (ko) | 2020-01-28 | 2022-11-01 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | T 세포 형질도입 방법 |
BR112022015968A2 (pt) | 2020-02-12 | 2022-10-11 | Juno Therapeutics Inc | Composições de células t do receptor de antígeno quimérico direcionado a bcma e métodos e usos das mesmas |
CN115768443A (zh) | 2020-02-12 | 2023-03-07 | 朱诺治疗学股份有限公司 | Cd19定向嵌合抗原受体t细胞组合物和方法及其用途 |
CN115087460A (zh) * | 2020-02-17 | 2022-09-20 | 美天施生物科技有限两合公司 | 用于提供具有针对肿瘤微环境细胞的嵌合抗原受体(car)的个性化细胞的方法 |
EP4107173A1 (en) | 2020-02-17 | 2022-12-28 | Board of Regents, The University of Texas System | Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof |
CN115916223A (zh) | 2020-04-10 | 2023-04-04 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 与用靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体工程化的细胞疗法相关的方法和用途 |
KR20230015921A (ko) | 2020-04-28 | 2023-01-31 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | Bcma-지시된 t 세포 요법 및 면역 조절 화합물의 조합 |
WO2021228999A1 (en) | 2020-05-12 | 2021-11-18 | Institut Curie | Neoantigenic epitopes associated with sf3b1 mutations |
US20230178239A1 (en) | 2020-05-13 | 2023-06-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of identifying features associated with clinical response and uses thereof |
WO2021231661A2 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Juno Therapeutics, Inc. | Process for producing donor-batched cells expressing a recombinant receptor |
CA3178726A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Gregory LIZEE | T cell receptors with vgll1 specificity and uses thereof |
WO2021260186A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Juno Therapeutics Gmbh | Engineered t cells conditionally expressing a recombinant receptor, related polynucleotides and methods |
CA3188656A1 (en) | 2020-07-17 | 2022-01-20 | Simurx, Inc. | Chimeric myd88 receptors for redirecting immunosuppressive signaling and related compositions and methods |
CN116096864A (zh) | 2020-07-30 | 2023-05-09 | 居里研究所 | Socs1缺陷的免疫细胞 |
WO2022029660A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods |
JP2023548045A (ja) | 2020-10-23 | 2023-11-15 | アッシャー バイオセラピューティクス, インコーポレイテッド | 免疫細胞機能をモジュレートするためのcd8抗原結合分子を有する融合物 |
EP4240367A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof |
EP4240756A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Cells expressing a chimeric receptor from a modified invariant cd3 immunoglobulin superfamily chain locus and related polynucleotides and methods |
EP4243839A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Catamaran Bio, Inc. | Genetically modified natural killer cells and methods of use thereof |
US20220162288A1 (en) | 2020-11-25 | 2022-05-26 | Catamaran Bio, Inc. | Cellular therapeutics engineered with signal modulators and methods of use thereof |
US11661459B2 (en) | 2020-12-03 | 2023-05-30 | Century Therapeutics, Inc. | Artificial cell death polypeptide for chimeric antigen receptor and uses thereof |
WO2022133030A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell therapy and a bcl2 inhibitor |
AR124414A1 (es) | 2020-12-18 | 2023-03-22 | Century Therapeutics Inc | Sistema de receptor de antígeno quimérico con especificidad de receptor adaptable |
TW202242121A (zh) | 2021-01-11 | 2022-11-01 | 美商薩那生物科技公司 | 靶向cd8之病毒載體之用途 |
US20240108654A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-04-04 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a t cell therapy and a dgk inhibitor |
JP2024510981A (ja) | 2021-03-11 | 2024-03-12 | ムネモ・セラピューティクス | 腫瘍ネオ抗原ペプチド及びその使用 |
CA3212964A1 (en) | 2021-03-11 | 2022-09-15 | Mnemo Therapeutics | Tumor neoantigenic peptides |
JP2024510217A (ja) | 2021-03-11 | 2024-03-06 | アンスティテュ・クリー | 膜貫通ネオ抗原ペプチド |
AU2022244229A1 (en) | 2021-03-22 | 2023-09-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Method to assess potency of viral vector particles |
AU2022241654A1 (en) | 2021-03-22 | 2023-09-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of determining potency of a therapeutic cell composition |
MX2023011370A (es) | 2021-03-29 | 2023-11-24 | Juno Therapeutics Inc | Combinacion de una terapia con celulas t con receptores de antigenos quimericos (car) y un compuesto inmunomodulador para el tratamiento de linfoma. |
BR112023019847A2 (pt) | 2021-03-29 | 2023-11-07 | Juno Therapeutics Inc | Métodos para dosagem e tratamento com uma combinação de uma terapia com inibidor de ponto de verificação e uma terapia com célula t car |
CA3214683A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Julie Ann RYTLEWSKI | Combination therapies with bcma-directed t cell therapy |
IL307598A (en) | 2021-04-16 | 2023-12-01 | Juno Therapeutics Inc | T-cell therapy in patients who have had a previous stem cell transplant |
CN117916256A (zh) | 2021-05-06 | 2024-04-19 | 朱诺治疗学有限公司 | 用于刺激和转导t细胞的方法 |
EP4337763A1 (en) | 2021-05-10 | 2024-03-20 | Institut Curie | Methods for the treatment of cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
WO2022248602A1 (en) | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Institut Curie | Myeloid cells overexpressing bcl2 |
US11945876B2 (en) | 2021-06-16 | 2024-04-02 | Instil Bio (Uk) Limited | Receptors providing targeted costimulation for adoptive cell therapy |
EP4370213A1 (en) | 2021-07-16 | 2024-05-22 | Instil Bio (Uk) Limited | Chimeric molecules providing targeted costimulation for adoptive cell therapy |
EP4381081A1 (en) | 2021-08-04 | 2024-06-12 | Sana Biotechnology, Inc. | Use of cd4-targeted viral vectors |
IL310550A (en) | 2021-08-04 | 2024-03-01 | Univ Colorado Regents | LAT-activating chimeric antigen receptor T cells and methods of using them |
WO2023019213A1 (en) * | 2021-08-13 | 2023-02-16 | Simcere Innovation, Inc. | Three-dimensional culturing of pluripotent stem cells to produce hematopoietic stem cells |
WO2023081735A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen for use in treating myeloma |
WO2023081715A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Viracta Therapeutics, Inc. | Combination of car t-cell therapy with btk inhibitors and methods of use thereof |
WO2023081900A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered t cells expressing a recombinant t cell receptor (tcr) and related systems and methods |
WO2023105000A1 (en) | 2021-12-09 | 2023-06-15 | Zygosity Limited | Vector |
TW202342498A (zh) | 2021-12-17 | 2023-11-01 | 美商薩那生物科技公司 | 經修飾副黏液病毒科融合醣蛋白 |
TW202342757A (zh) | 2021-12-17 | 2023-11-01 | 美商薩那生物科技公司 | 經修飾副黏液病毒科附著醣蛋白 |
AU2022411573A1 (en) | 2021-12-17 | 2024-06-27 | Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. | Anti-ox40 antibodies and methods of use |
CA3240585A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Wenfeng Xu | Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use |
WO2023126458A1 (en) | 2021-12-28 | 2023-07-06 | Mnemo Therapeutics | Immune cells with inactivated suv39h1 and modified tcr |
WO2023139269A1 (en) | 2022-01-21 | 2023-07-27 | Mnemo Therapeutics | Modulation of suv39h1 expression by rnas |
WO2023147515A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of manufacturing cellular compositions |
WO2023150518A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Sana Biotechnology, Inc. | Cd3-targeted lentiviral vectors and uses thereof |
WO2023164440A1 (en) | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Juno Therapeutics, Inc. | Proteinase 3 (pr3) chimeric autoantibody receptor t cells and related methods and uses |
WO2023178348A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Genetically engineered t-cell co-receptors and methods of use thereof |
WO2023180552A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Institut Curie | Immunotherapy targeting tumor transposable element derived neoantigenic peptides in glioblastoma |
WO2023187024A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Institut Curie | Modified rela protein for inducing interferon expression and engineered immune cells with improved interferon expression |
WO2023193015A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Sana Biotechnology, Inc. | Cytokine receptor agonist and viral vector combination therapies |
WO2023196921A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Granzyme expressing t cells and methods of use |
WO2023196933A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Chimeric antigen receptor t cells and methods of use thereof |
WO2023211972A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Medical University Of South Carolina | Chimeric antigen receptor modified regulatory t cells for treating cancer |
WO2023213969A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Juno Therapeutics Gmbh | Viral-binding protein and related reagents, articles, and methods of use |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
WO2023222617A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG | Endogenous signaling molecule activating chimeric antigen receptors and methods of generation thereof |
EP4279085A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-22 | Mnemo Therapeutics | Compositions and methods for treating a refractory or relapsed cancer or a chronic infectious disease |
WO2023230581A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Methods of manufacturing t cell therapies |
WO2023230548A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Method for predicting response to a t cell therapy |
CN115058387B (zh) * | 2022-06-11 | 2023-12-01 | 重庆医科大学 | 一种人胚胎干细胞与前列腺癌细胞共培养制备抗前列腺癌药物的方法 |
WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
WO2024006960A1 (en) | 2022-06-29 | 2024-01-04 | Juno Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids |
WO2024031091A2 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma |
WO2024044779A2 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3) |
WO2024054944A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing |
CN117736335A (zh) * | 2022-09-20 | 2024-03-22 | 深圳先进技术研究院 | 靶向间皮素和nkg2d配体的双靶向car-t细胞及其应用 |
WO2024062138A1 (en) | 2022-09-23 | 2024-03-28 | Mnemo Therapeutics | Immune cells comprising a modified suv39h1 gene |
WO2024081820A1 (en) | 2022-10-13 | 2024-04-18 | Sana Biotechnology, Inc. | Viral particles targeting hematopoietic stem cells |
WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
WO2024100604A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for manufacturing engineered immune cells |
WO2024102948A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Celgene Corporation | Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods |
WO2024124132A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Machine learning methods for predicting cell phenotype using holographic imaging |
WO2024129778A2 (en) | 2022-12-13 | 2024-06-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof |
WO2024129988A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc | Compositions and methods for delivery of therapeutic agents to bone |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005044996A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | St Jude Children's Research Hospital | Chimeric receptors with 4-1bb stimulatory signaling domain |
WO2008121420A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Constitutive expression of costimulatory ligands on adoptively transferred t lymphocytes |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
US5712149A (en) | 1995-02-03 | 1998-01-27 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals |
GB9605515D0 (en) | 1996-03-15 | 1996-05-15 | Medical Res Council | Improvements in or relating to cell stimulation |
US7446190B2 (en) * | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
US7629440B2 (en) * | 2002-08-20 | 2009-12-08 | Genitrix, Llc | Lectin compositions and methods for modulating an immune response to an antigen |
US20050129671A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-06-16 | City Of Hope | Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells |
US8315214B2 (en) * | 2007-05-18 | 2012-11-20 | Research In Motion Limited | Method and system for discontinuous reception de-synchronization detection |
US20140088019A1 (en) * | 2011-02-11 | 2014-03-27 | Zyngenia, Inc. | Monovalent and Multivalent Multispecific Complexes and Uses Thereof |
GB201108236D0 (en) * | 2011-05-17 | 2011-06-29 | Ucl Business Plc | Method |
EP2736540B1 (en) * | 2011-07-29 | 2019-03-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Switch costimulatory receptors |
ES2743738T3 (es) * | 2012-10-02 | 2020-02-20 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Composiciones y métodos para inmunoterapia |
WO2014055657A1 (en) * | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
JP6396306B2 (ja) | 2012-11-09 | 2018-09-26 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ.Dsm Ip Assets B.V. | リグノセルロース系材料の酵素加水分解および糖類発酵のための方法 |
AU2014214850C1 (en) | 2013-02-06 | 2018-12-06 | Celgene Corporation | Modified T lymphocytes having improved specificity |
EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
-
2013
- 2013-10-02 ES ES13844468T patent/ES2743738T3/es active Active
- 2013-10-02 JP JP2015534828A patent/JP6441802B2/ja active Active
- 2013-10-02 MX MX2015004287A patent/MX370148B/es active IP Right Grant
- 2013-10-02 WO PCT/US2013/063097 patent/WO2014055668A1/en active Application Filing
- 2013-10-02 CN CN201380063036.8A patent/CN104853766A/zh active Pending
- 2013-10-02 CA CA2886859A patent/CA2886859C/en active Active
- 2013-10-02 EP EP19179456.9A patent/EP3597215A1/en active Pending
- 2013-10-02 AU AU2013327136A patent/AU2013327136A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-02 RU RU2020124583A patent/RU2020124583A/ru unknown
- 2013-10-02 NZ NZ706541A patent/NZ706541A/en unknown
- 2013-10-02 NZ NZ746914A patent/NZ746914A/en unknown
- 2013-10-02 SG SG11201502598SA patent/SG11201502598SA/en unknown
- 2013-10-02 CN CN202011103486.3A patent/CN112458057A/zh active Pending
- 2013-10-02 RU RU2015116901A patent/RU2729401C2/ru active
- 2013-10-02 KR KR1020157011160A patent/KR102198058B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-02 CN CN202011102703.7A patent/CN112430580A/zh active Pending
- 2013-10-02 EP EP13844468.2A patent/EP2903637B1/en active Active
-
2015
- 2015-03-30 IL IL238047A patent/IL238047B/en active IP Right Grant
- 2015-04-01 US US14/676,255 patent/US10654928B2/en active Active
- 2015-04-06 PH PH12015500747A patent/PH12015500747B1/en unknown
- 2015-04-28 ZA ZA201502880A patent/ZA201502880B/en unknown
- 2015-09-24 HK HK15109439.3A patent/HK1208631A1/xx unknown
-
2018
- 2018-03-15 JP JP2018047734A patent/JP2018108111A/ja not_active Withdrawn
- 2018-06-15 AU AU2018204297A patent/AU2018204297B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-25 PH PH12019502424A patent/PH12019502424A1/en unknown
-
2020
- 2020-02-07 IL IL272539A patent/IL272539B/en active IP Right Grant
- 2020-02-17 JP JP2020024521A patent/JP2020096625A/ja not_active Withdrawn
- 2020-02-17 JP JP2020024520A patent/JP6963051B2/ja active Active
- 2020-04-13 US US16/847,059 patent/US11712469B2/en active Active
- 2020-12-24 AU AU2020294287A patent/AU2020294287B2/en active Active
-
2021
- 2021-12-01 JP JP2021195401A patent/JP2022024161A/ja not_active Withdrawn
-
2023
- 2023-06-13 US US18/333,753 patent/US20240091353A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005044996A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | St Jude Children's Research Hospital | Chimeric receptors with 4-1bb stimulatory signaling domain |
WO2008121420A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Constitutive expression of costimulatory ligands on adoptively transferred t lymphocytes |
Non-Patent Citations (8)
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020294287B2 (en) | Compositions and methods for immunotherapy | |
JP7367104B2 (ja) | 免疫療法のための組成物および方法 | |
JP2021040652A (ja) | Gタンパク質共役受容体を標的化するキメラ抗原受容体およびその使用 | |
JP2022105192A (ja) | B細胞成熟抗原を標的化するキメラ抗原受容体およびその使用 | |
JP2018504094A (ja) | Fc受容体様5を標的とするキメラ抗原受容体およびその使用 | |
JP2017503472A (ja) | 免疫治療のための組成物および方法 | |
US20230051064A1 (en) | Chimeric antigen receptors with cd28 mutations and use thereof |