JP2017503472A - 免疫治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/802,118号の優先権を主張し、当該出願の内容はその全体が本明細書に参考として援用される。
本発明は、第1の抗原と結合抗原と結合する抗原認識レセプターおよび第2の抗原と結合する阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)を含む免疫応答細胞を提供し、ここで上記第1の抗原への上記抗原認識レセプターの結合は、上記免疫応答細胞を活性化し、上記第2の抗原への上記iCARの結合は、上記免疫応答細胞を阻害する。本発明はまた、上記免疫応答細胞を生産するための方法、および上記免疫応答細胞を使用することによって癌を処置するための方法を提供する。
T細胞ベースの治療は、骨髄移植および臓器移植、癌免疫療法、ウイルス感染、ならびに自己免疫疾患において治癒の可能性を有する。しかし、主要な処置関連合併症は、ドナーリンパ球注入もしくは自己由来の標的化T細胞療法における「オンターゲット・オフ腫瘍反応性(on−target, off−tumor reactivity)」後の移植片対宿主病(GVHD)におけるような、正常な組織に対する意図しないT細胞反応性から生じる。
本発明は、一般に、免疫細胞活性化活性を有する抗原結合レセプター(例えば、CARもしくはTCR)および上記免疫応答細胞の免疫活性を選択的に低下もしくは除去する阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)を発現する免疫応答細胞(例えば、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、および制御性T細胞)を提供する。従って、上記免疫応答細胞のオフターゲット効果は、低下される。いくつかの実施形態において、免疫活性の低下は、可逆的である。よって、本発明は、新生物形成、感染性疾患、および他の病状の処置のためにこのような免疫応答細胞を使用するための方法を提供する。
別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明において使用される用語の多くの一般的定義を当業者に提供する: Singleton et al.、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cam bridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed.、1988); The Glossary of Genetics、5th Ed.、R. Rieger et al. (eds.)、Springer Verlag (1991 );およびHale & Marham、The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段特定されなければ、以下に与えられた意味を有する。
本発明は、一般に、抗原認識レセプター(例えば、TCRもしくはCAR)および免疫応答細胞の免役活性を選択的に低減するかもしくは排除する阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)の組み合わせを少なくとも発現する、遺伝子改変免疫応答細胞(例えば、T細胞(CD4、CD8、記憶、ナイーブ、エフェクター、T−regなどのような全てのサブセットを含む)、先天性免疫系の細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)細胞)を含む細胞、ならびに「オフターゲット」免疫応答の低減が望ましい新生物形成および他の病状の処置のためにこのような細胞を使用する方法を提供する。本発明は、少なくとも部分的に、標的抗原(例えば、本明細書で示されるとおりのPSMA)を結合する阻害性キメラ抗原レセプター(iCARs)が、免疫反応性細胞を選択的に阻害および抑制するために有用であるという発見に基づく。特に、本発明のiCARは、免疫反応性細胞の免疫応答の活性化を減少もしくは妨げる。本アプローチは、腫瘍根絶の選択的免疫原性を提供すると同時に、非腫瘍組織に上記免疫応答を与えない。よって、抗原認識レセプターおよびiCARを発現するT細胞は、従来の養子T細胞療法を超える顕著な利点を示す。
同種異系骨髄移植物の最初の使用以来、白血病の根治はドナー由来免疫応答に依存性であると認識されてきた。移植片対白血病効果(GVL)は、同種異系骨髄移植(BMT)後のドナーリンパ球注入の成功後にさらに解明および認識された。ドナーリンパ球注入(DLI)は、悪性腫瘍に関する養子免疫療法の最も確立され拡がっている用途である。不運なことに、DLI後の罹病率および死亡率の主な原因は、移植片対宿主病(GVHD)の発生である。その発生および重症度の低下は、固形腫瘍および血液腫瘍におけるDLIのより幅広い潜在的に治癒力のある使用への重大な限界である。上記iCARストラテジーは、GVLの有益な効果をGVHDの危険な転帰から区別することによって、この問題を解決することを目的とする。GVHDは、皮膚、肝臓、および腸管、標的悪性腫瘍に存在し得ない微量のalia抗原(minor alia−antigens)のような特有の抗原を有する部位に主に影響を及ぼす。このようなことが起こると、iCARがGVLおよびGVHDの効果を区別する、あり得る役割が裏付けられる。
本発明は、免疫阻害性レセプター(上記iCAR)のシグナル伝達ドメインを利用する合成レセプターを使用することによって、T細胞もしくは他の免疫調節細胞の応答を制御するための方法および新規な試薬セットを提供する。上記iCARに関する適切な抗原は、腫瘍における天然のバリエーションに起因して、個別化医薬アプローチをときおり利用する。同時に、iCARの使用およびタイプに依存して、抗原のいくつかの潜在的「クラス」が、同時にいくつかの組織に対して保護を提供する能力を有する。これらとしては、以下が挙げられる:(1)腫瘍によってダウンレギュレートされるが、正常組織によってはダウンレギュレートされない、普遍的に発現される免疫原性抗原(例えば、ヒト白血球抗原(HLA))。(2)腫瘍進行、特に、転移性表現型の達成中にダウンレギュレートされるが、ある種の正常組織においては維持される抗原。このような抗原としては、以下が挙げられる:(3)細胞表面EMT抗原(例えば、E−カドヘリンおよびサイトケラチン);(4)細胞表面腫瘍サプレッサー抗原(例えば、OPCML(Cui et al.、PLoS ONE. 2008; 3(8): e2990));および(6)他の類似の抗原(例えば、HYAL2、DCC、SMAR1など)。OPCML−v1は、全ての正常な成体および胎児の組織(胎盤および末梢血単核細胞を除く)において種々のレベルで広く発現される。(7)細胞表面炭水化物、脂質、および翻訳後修飾(例えば、ムチン型O−グリカン(コア3 O−グリカン)(Lee and Fukuda、Methods Enzymol. 2010;479:143−54; Suzuki−Anekoji et al.、J Bioi Chem. 2011 Sep 16;286(37):32824−33; Bao and Fukuda、Methods Enzymol. 20 l 0;479:387−96)。(8)さらには、腫瘍において破壊される多くの他のプロセス(代謝、アポトーシス、移動(trafficking)、分化など)があり、各々、表面抗原のダウンレギュレーションをもたらし、これらのうちのいずれも、潜在的なiCAR抗原標的として使用され得る。
CTLA−4は、活性化T細胞によって発現される阻害性レセプターであり、これは、その対応するリガンド(それぞれ、CD80およびCD86; B7−lおよびB7−2)によって結合される場合に、活性化T細胞阻害もしくはアネルギーを媒介する。前臨床研究および臨床研究の両方において、全身性の抗体注入によるCTLA−4ブロックは、内因性抗腫瘍応答を増強したが、臨床状況では、顕著な予見できなかった毒性を有した。
PD−1は、内因性マクロファージおよび樹状細胞で発現されるその対応するリガンドPD−L1およびPD−L2との結合の際に、活性化T細胞の負の免疫調節因子である。PD−1は、268アミノ酸のタイプI膜タンパク質である。PD−1は、2つのリガンド、PD−L1およびPD−L2を有し、これらは、B7ファミリーのメンバーである。上記タンパク質の構造は、細胞外IgVドメイン、次に、膜貫通領域および細胞内テールを含む。上記細胞内テールは、PD−1がTCRシグナルを負に調節する、イムノレセプターチロシンベースの阻害性モチーフおよびイムノレセプターチロシンベースのスイッチモチーフに位置する2個のリン酸化部位を含む。SHP−IおよびSHP−2ホスファターゼは、リガンド結合の際にPD−1の細胞質テールに結合する。PD−L1のアップレギュレーションは、腫瘍細胞が宿主免疫系を巧みにかわし得る1つの機構である。前臨床試験および臨床試験において、拮抗抗体によるPD−1ブロックは、宿主の内因性免疫系を通じて媒介される抗腫瘍応答を誘発した。
リンパ球活性化タンパク質3(LAG−3)は、免疫細胞の負の免疫調節因子である。LAG−3は、免疫グロブリン(lg)スーパーファミリーに属し、4個の細胞外Ig様ドメインを含む。上記LAG3遺伝子は、8個のエキソンを含む。配列データ、エキソン/イントロン組織化、および染色体位置は全て、LAG3とCD4との密接な関係を示す。LAG3はまた、CD223(CD分類223(cluster of differentiation 223))と称された。
ナチュラルキラー細胞レセプター2B4(2B4)は、NK細胞およびT細胞のサブセットに対する非MHC拘束細胞死滅を媒介する。今日まで、2B4の機能は、未だ調査中であるが、2B4−Sアイソフォームは、活性化レセプターであると考えられ、2B4−Lアイソフォームは、免疫細胞の負の免疫調節因子であると考えられている。2B4は、その高アフィニティーリガンドであるCD48を結合する際に結合状態になる。2B4は、チロシンベースのスイッチモチーフ(上記タンパク質を種々のホスファターゼと会合させる分子スイッチを含む。2B4は、CD244(CD分類244)とも称された。
Bリンパ球およびTリンパ球減衰因子(BTLA)発現は、T細胞の活性化の間に誘発され、BTLAは、Th1細胞で発現されたままであるが、Th2細胞ではそうではない。PD1およびCTLA4のように、BTLAは、B7ホモログであるB7H4と相互作用する。しかし、PD−1およびCTLA−4とは異なり、BTLAは、細胞表面レセプターのB7ファミリーだけでなく、腫瘍壊死ファミリーレセプター(TNF−R)との相互作用を介してT細胞阻害を示す。BTLAは、腫瘍壊死因子(レセプター)スーパーファミリーのリガンドであるメンバー14(TNFRSF14)(ヘルペスウイルス侵入媒介因子(herpes virus entry mediator)(HVEM)としても公知)である。BTLA−HVEM複合体は、T細胞免疫応答を負に調節する。BTLA活性化は、ヒトCD8+癌特異的T細胞の機能を阻害することが示された。BTLAはまた、CD272(分化クラスター(cluster of differentiation)272)と称された。
哺乳動物造血(血液)細胞は、多様な範囲の生理学的活性を提供する。造血細胞は、リンパ系統、骨髄系統および赤血球系統へと分かれる。リンパ系統(B細胞、T細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞を含む)は、抗体の生成、細胞性免疫系の調節、血中の外来因子の検出、宿主にとって外来の細胞の検出などを提供する。用語「T細胞」とは、本明細書で使用される場合、胸腺で成熟し、細胞媒介性免疫を主に担うリンパ球をいう。T細胞は、適応免疫系に関与する。用語「ナチュラルキラー(NK)細胞」とは、本明細書で使用される場合、細胞媒介性免疫の一部であり、先天的な免疫応答の間に作用するリンパ球をいう。それらは、標的細胞に対してそれらの細胞傷害性効果を発揮するために、事前の活性化を要しない。細胞傷害性T細胞(CTLもしくはキラーT細胞)は、感染した体細胞もしくは腫瘍細胞の死滅を誘発し得るTリンパ球のサブセットである。
本発明は、免疫応答細胞を活性化する抗原認識レセプター(例えば、TCR、CAR)および阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)の組み合わせを発現する細胞、ならびに増強された免疫応答を要する疾患の処置のためにこのような細胞を使用するための方法を提供する。1つのアプローチにおいて、腫瘍抗原特異的T細胞(CD4、CD8、記憶、ナイーブ、エフェクター、T−regなどを含む全てのサブセット)、先天性免疫系の細胞、NK細胞、CTL細胞もしくは他の免疫応答細胞は、新生物形成の処置もしくは予防のために、非腫瘍組織の抗原と結合するiCARを発現させるために使用される。例えば、CD19を認識するキメラ抗原レセプター19−28zを発現するT細胞は、CD33を結合するiCARを発現するT細胞において共発現される。このような細胞は、血液の癌(例えば、白血病、リンパ腫、および骨髄腫)の処置もしくは予防のために、必要なヒト被験体に投与される。別のアプローチにおいて、ウイルス抗原特異的T細胞、NK細胞、CTL細胞は、ウイルス疾患の処置のために使用され得る。上記細胞は、組換えもしくは内因性の抗原レセプターを発現し得、これらは、CD19に対して特異的である19−28z、PSMAに対して特異的であるP28z、メソテリンに対して特異的であるM28z、もしくはCD56に対して特異的である56−28zであり得る。
本発明の方法において使用され得る腫瘍抗原特異的ヒトリンパ球のタイプとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:キメラ抗原レセプター(CAR)を発現するように遺伝子改変された末梢ドナーリンパ球(Sadelain、M.、et al. 2003 Nat Rev Cancer 3:35−45)、aおよびヘテロダイマーを含む全長腫瘍抗原認識T細胞レセプター複合体を発現するように遺伝子改変された末梢ドナーリンパ球(Morgan、R.A.、et al. 2006 Science 314:126−129)、腫瘍生検において腫瘍浸潤リンパ球(TIL)から得られたリンパ球培養物(Panelli、M.C.、et al. 2000 J Immunol 164:495−504; Panelli、M.C.、et al. 2000 J Immunol 164:4382−4392)、および人工抗原提示細胞(AAPC)もしくはパルスした(pulsed)樹状細胞を使用する選択的にインビトロで増大させた抗原特異的末梢血白血球(Dupont、J.、et al. 2005 Cancer Res 65:5417−5427; Papanicolaou、G.A.、et al. 2003 Blood 102:2498−2505)。上記T細胞は、自己由来の、非自己由来の(例えば、同種異系)もしくはインビトロで操作された前駆細胞もしくは幹細胞に由来するものであり得る。T細胞は、末梢血リンパ球(PBL)、もしくは腫瘍浸潤リンパ球(TIL)で一般に行われるように大量に(in bolk)調製されてもよいし、T細胞は、例えば、CD4、CD8、CD62Lを使用することによって精製されてもよい。
病原体感染もしくは他の感染性疾患の処置において、例えば、免疫無防備状態の被験体において使用するのに適した抗原としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、およびインフルエンザウイルスに存在するウイルス抗原。
免疫応答細胞(例えば、T細胞、CTL細胞、NK細胞)の遺伝子改変は、実質的に均一な細胞組成物を組換えDNAもしくはRNA構築物で形質導入することによって達成され得る。好ましくは、レトロウイルスベクター(γレトロウイルスベクターもしくはレンチウイルスベクターのいずれか)は、上記DNAもしくはRNA構築物を宿主細胞ゲノムの中に導入するために使用される。例えば、抗原(例えば、腫瘍抗原、またはその改変体もしくはフラグメント)を結合するレセプターをコードするポリヌクレオチドは、レトロウイルスベクターにクローニングされ得、発現は、その内因性プロモーターから、レトロウイルス長末端反復から、または選択的内部プロモーター(alternative internal promoter)から駆動され得る。非ウイルスベクターもしくはRNAも同様に使用され得る。ランダム染色体組み込み、もしくは標的化組み込み(例えば、ヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALENs)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFNs)、および/もしくはclustered regularly interspaced short palindromic repeats(CRISPRs)を使用する)、または導入遺伝子発現(例えば、天然のもしくは化学改変されたRNAを使用する)が使用され得る。
αCD19、αPSMA、CD28、CD3ζ、CTLA−4、PD−1、および19−28zポリペプチドまたはこれらの抗新生物活性を増強する(例えば、ヒト化モノクローナル抗体)か、または免疫応答細胞において発現される場合に、細胞傷害性活性を阻害する(例えば、iCAR)方法で改変されているそれらのフラグメントもまた、本発明に含まれる。本発明は、配列の中に変化を生じさせることによって、アミノ酸配列もしくは核酸配列を最適化するための方法を提供する。このような変化としては、ある種の変異、欠失、挿入、または翻訳後修飾が挙げられる。本発明はさらに、本発明の任意の天然に存在するポリペプチドのアナログを含む。アナログは、本発明の天然に存在するポリペプチドから、アミノ酸配列の差異によって、翻訳後修飾によって、またはその両方によって異なり得る。本発明のアナログは、一般に、本発明の天然に存在するアミノ酸配列のうちの全てもしくは一部と少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%,96%,97%、98%、99%もしくはより高い同一性を示す。配列比較の長さは、少なくとも5個、10個、15個もしくは20個のアミノ酸残基、好ましくは、少なくとも25個、50個、もしくは75個のアミノ酸残基、およびより好ましくは、100個より多くのアミノ酸残基である。繰り返すと、同一性の程度を決定する例示的なアプローチにおいて、密接に関連した配列を示すe−3〜e−100の間の確率スコアでBLASTプログラムが使用され得る。改変としては、ポリペプチドのインビボおよびインビトロでの化学的誘導体化、例えば、アセチル化、カルボキシル化、リン酸化、もしくはグリコシル化が挙げられ;このような改変は、ポリペプチド合成もしくはプロセシングの間に、または単離された改変酵素での処理の後に、起こり得る。アナログはまた、本発明の天然に存在するポリペプチドから、一次配列における変化によって異なり得る。これらとしては、天然および誘発性(例えば、照射もしくはエタンメチルスルフェートへの曝露によるか、またはSambrook、Fritsch and Maniatis、Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed.)、CSH Press、1989、もしくはAusubel et al.,前出によって記載されるとおりの部位特異的変異誘発による、ランダム変異誘発から生じる)の両方の遺伝子改変体が挙げられる。L−アミノ酸以外の残基、例えば、D−アミノ酸もしくは天然に存在しないかもしくは合成のアミノ酸(例えば、βアミノ酸もしくはγアミノ酸)を含む、環化ペプチド、分子、およびアナログもまた、含まれる。
少なくとも1種の共刺激リガンドとの相互作用は、免疫細胞(例えば、T細胞)の完全な活性化にとって重要な非抗原特異的シグナルを提供する。共刺激リガンドとしては、腫瘍壊死因子(TNF)リガンド、サイトカイン(例えば、IL−2、IL−12、IL−15もしくはIL21)、および免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンドが挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍壊死因子(TNF)は、全身炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激する。その主な役割は、免疫細胞の調節にある。腫瘍壊死因子(TNF)リガンドは、多くの共通する特徴を共有する。上記リガンドの大部分は、短い細胞質セグメントおよび比較的長い細胞外領域を含むタイプII膜貫通型タンパク質(細胞外C末端)として合成される。TNFリガンドとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:神経増殖因子(NGF)、CD40L(CD40L)/CD154、CDI137L/4−1BBL、腫瘍壊死因子α(TNFα)、CD134L/OX40L/CD252、CD27L/CD70、Fasリガンド(FasL)、CD30L/CD153、腫瘍壊死因子β(TNFβ)/リンホトキシンα(LTα)、リンホトキシンβ(LTβ)、CD257/B細胞活性化因子(BAFF)/Biys/THANK/Tall−1、グルココルチコイド誘発性TNFレセプターリガンド(GITRL)、およびTNF関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、LIGHT(TNFSF14)。免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーは、細胞の認識、結合もしくは接着プロセスに関与する細胞表面タンパク質および可溶性タンパク質の大きなグループである。これらタンパク質は、免疫グロブリンと構造特徴を共有する。すなわち、それらは、免疫グロブリンドメイン(折りたたみ)を有する。免疫グロブリンスーパーファミリーリガンドとしては、CD80、CD86およびICOS(ともに、CD28のリガンド)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の遺伝子改変された免疫応答細胞(例えば、T細胞、先天性免疫系の細胞、NK細胞、CTL細胞、もしくはそれらの子孫)を含む組成物は、新生物形成、病原体感染、もしくは感染性疾患の処置のために、被験体に全身にもしくは直接提供され得る。一実施形態において、本発明の細胞は、目的の器官(例えば、新生物形成に冒されている器官)へと直接注射される。あるいは、遺伝子改変された免疫応答細胞を含む組成物は、上記目的の器官へと、例えば、循環系(例えば、腫瘍血管系)への投与によって、間接的に提供される。増殖および分化薬剤は、上記細胞の投与の前、その間、もしくはその後に提供されて、T細胞、先天性免疫系の細胞、NK細胞、もしくはCTL細胞のインビボもしくはインビトロでの生成を増大し得る。
遺伝子改変された免疫応答細胞を含む本発明の組成物は、選択されたpHに緩衝化され得る滅菌液体調製物(例えば、等張性水性溶液、懸濁物、エマルジョン、分散物、もしくは粘性組成物)として、都合の良いように提供され得る。液体調製物は通常、ゲル、他の粘性組成物、および固体組成物より調製しやすい。さらに、液体組成物は、投与する(特に注射による)には、幾分より都合がよい。粘性組成物は、他方で、特定の組織とのより長い接触期間を提供するために適切な粘性範囲内で製剤化され得る。液体もしくは粘性の組成物は、溶媒もしくは分散媒(例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、およびこれらの適切な混合物を含む)であり得るキャリアを含み得る。
本明細書で提供されるのは、被験体において新生物形成を処置するための方法である。被験体(例えば、免疫無防備状態のヒト被験体)において病原体感染もしくは他の感染性疾患を処置するための方法もまた、本明細書で企図される。上記方法は、本発明のT細胞、先天性免疫系の細胞、NK細胞、もしくはCTL細胞を、望ましい効果、既存の状態の緩和もしくは再発の防止を達成するために有効な量で投与する工程を包含する。処置に関して、投与される量は、望ましい効果を生じるにあたって有効な量である。有効量は、1回の投与もしくは一連の投与の中で提供され得る。有効量は、ボーラスでもしくは連続灌流によって提供され得る。
本発明は、必要な被験体において免疫応答を増大させるための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、被験体において新生物形成を処置もしくは予防するための方法を提供する。本発明は、従来の治療介入に反応しない血液の癌(例えば、白血病、リンパ腫、および骨髄腫)または卵巣癌を有する被験体の処置のために特に有用な治療を提供する。治療に適切なヒト被験体は、代表的には、臨床基準によって区別され得る2つの処置群を含む。「進行した疾患」もしくは「高腫瘍量」を有する被験体は、臨床的に測定可能な腫瘍を有する被験体である。臨床的に測定可能な腫瘍は、腫瘍の塊に基づいて(例えば、触診、CATスキャン、ソノグラム、マンモグラムもしくはX線によって;それら自体にある陽性の生化学的もしくは組織病理学的マーカーは、この集団を同定するためには不十分である)検出され得るものである。本発明において具現化される薬学的組成物は、それら状態を和らげる目的で、抗腫瘍応答を誘発するためにこれら被験体に投与される。理想的には、結果として腫瘍塊の縮小が起こるが、任意の臨床的改善は利益を与える。臨床的改善としては、進行のリスクもしくは速度の低下、または上記腫瘍の病理学的転帰の低減が挙げられる。
本発明は、新生物形成、病原体感染、免疫障害もしくは同種異系移植の処置もしくは予防のためのキットを提供する。一実施形態において、上記キットは、活性化抗原レセプターおよび阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)を含む免疫応答細胞の有効量を単位投与形態で含む治療用もしくは予防用の組成物を含む。いくつかの実施形態において、上記キットは、治療用もしくは予防用のワクチンを含む滅菌容器を含み;このような容器は、ボックス、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、もしくは当該分野で公知の他の適切な容器形態であり得る。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属ホイル、もしくは医薬を保持するために適した他の材料から作製され得る。
T細胞療法は、いくつかの癌の処置に関する長期の効力および根治の可能性を示した。しかし、それらの使用は、ドナーリンパ球注入後の移植片対宿主病において認められるように、バイスタンダー組織への損傷、またはいくらかの操作されたT細胞療法において被る「オンターゲット、オフ腫瘍」毒性によって制限される。非特異的免疫抑制および可逆性のT細胞除去は、このような有害な応答を制御するための現在唯一の手段であるが、治療利益を捨てるまたは二次的な合併症を引き起こすという犠牲を払っている。免疫阻害性レセプターの生理学的パラダイムに基づいて、抗原特異的阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)を、T細胞応答を先制的に抑えるように設計した。その結果は以下に示されるとおり、CTLA−4ベースのもしくはPD−1ベースのiCARが、サイトカイン分泌、細胞傷害性、および内因性T細胞レセプターもしくは活性化キメラレセプターを通じて誘発される増殖を選択的に制限し得ることを示す。上記iCARの最初の効果は一時的であるので、T細胞がそれらの活性化レセプターによって認識される抗原とその後遭遇する際に機能することを可能にする。このようにして、iCARは、不適切なT細胞特異性の転帰を処置するというよりむしろ予防するためのダイナミックな自己調節性安全スイッチを提供する。
T細胞療法は、骨髄および臓器移植、癌免疫療法、ウイルス感染、ならびに自己免疫疾患において臨床効力を示した(1−6)。不運なことに、T細胞は、有害な副作用にも関わり得る。「オンターゲットであるがオフ腫瘍」の有害事象は、T細胞レセプター(TCR)操作したT細胞およびキメラ抗原レセプター(CAR)操作したT細胞の両方を使用する癌免疫療法臨床試験において報告された。これらとしては、抗CD19 CARを発現するT細胞で処置した慢性リンパ性白血病患者におけるB細胞形成不全(7−9)、肺上皮に対する交叉反応性から生じると考えられる抗ERBB2 CAR T細胞注入後の胎児急性呼吸窮迫症候群(10)、および癌精巣抗原を認識するTCRで処置した患者が被った心筋壊死もしくは神経毒性に由来するTCR誘発性の死亡(11−13)が挙げられる。同様に、同種異系の骨髄移植におけるドナーリンパ球注入(DLI)の治癒力の獲得は、急性および慢性両方の移植片対宿主病(GVHD)および骨髄形成不全の誘発によって妨げられる(14)。移植片対腫瘍(GVT)の有益な効果をGVHDから区別するストラテジーは、今日まで成功が制限されている(15)。
研究設計
本研究の目的は、抗原依存性かつ可逆性の様式で標的細胞に対するT細胞毒性を制限し得る合成レセプターを作ることであった。CTLA−4もしくはPD−1の細胞内テールおよびscFv標的化ドメイン(PSMAに対する)を使用する2つのこのようなレセプターを設計し、それらが(i)TCR駆動T細胞機能性もしくは(ii)CAR駆動T細胞機能性を、インビトロおよびインビボでブロックし得るか否かを分析した。インビトロでは、(i)細胞傷害性、(ii)サイトカイン分泌、および(iii)T細胞増殖を分析することに焦点を当てた。インビボ実験では、iCARがライブイメージングおよびエンドポイント分析(マウスの未処置群によって示される)を使用して細胞標的を保護する統合能力を分析した。実験手順は、Institutional Animal Care and Use Committee of Memorial Sloan−Kettering Cancer Center(MSKCC)によって承認を受けた。上記実験の全般的設計は、T細胞(iCARもしくはコントロールPdelレセプターを発現する)を標的細胞(PSMAを発現するかもしくは欠いている)に曝し、常に内部コントロールの存在下でiCAR機能をインターロゲートしようとする群を比較することであった。iCARを欠いているT細胞は、T細胞をiCARもしくはiCAR/CAR二重陽性(レポーター遺伝子を使用する)であるようにソートすることによって、結果に混合を引き起こすことから制限された。各実験を、種々のドナーT細胞を使用して複数回行った(T細胞は決してプールしなかった)。大部分の場合、代表的実験(サンプル複製は3より大きい)を使用するデータを、形質導入効率およびソーティング効率、ドナー関連変動性、ならびにE/T比に起因する差異のような混乱させる変数を回避するために示した。
各阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)を、2つのアプローチを使用するUniProt配列註釈とともに設計した。第1に、商業的遺伝子合成もしくはcDNAを使用して、各レセプターの細胞内ドメインを、以前に記載されたPz1レセプター(Stephan et al.、Nature medicine、2007. 13(12): 1440−9)のCD28/CD3ζドメインの代わりにクローニングし、従って、CD8膜貫通ドメインおよびヒンジドメインを利用した。CD8ポリペプチドは、以下に示されるとおりのアミノ酸配列を有し得る:
SFGオンコレトロウイルスベクターをコードするプラスミドを、標準的分子生物学技術を使用して調製した。19−28z−IRES−LNGFR、CD19、PSMA、GFP、mCherryおよびコメツキムシルシフェラーゼ(CBL)ベクターの合成が記載されている(Markley et al.、Blood、2010. 115(17): 3508−19; Stephan et al.、Nature medicine、2007. 13(12): 1440−9; Brentjens et al.、Clin. Cancer Res.、2007. 13(18:1): 5426−35)。レトロウイルスプロデューサーを、プラスミドでトランスフェクトしたH29細胞上清から調製した(Stephan et al.、Nature medicine、2007. 13(12): 1440−9)。
EL4−CD19、EL4−PSMAならびに人工抗原提示細胞(AAPC) NIH3T3−CD19およびNIH3T3−PSMAが記載されている(Gade (2005); Stephan et al.、Nature medicine、2007. 13(12): 1440−9; Maher et al.、Nature Biotechnology、2002. 20(1): 70−75; Markley et al.、Blood、2010. 115(17): 3508−19; Brentjens et al.、Clin. Cancer Res.、2007. 13(18:1): 5426−35)。NIH3T3−CD19−PSMA、NIH3T3−CD19−mCherry、NIH3T3−CD19−GFP、およびNIH3T3−CD19−CBLならびにNALM/6−CBLおよびNALM/6−PSMA−CBLは、H29プロデューサー細胞のそれぞれのレトロウイルス上清での形質導入後に得た。細胞株の全ての比較群を、MoFloソーターを使用して、CD19、GFP、もしくはmCherryの同等の発現についてソートした。
末梢血を、Memorial Sloan−Kettering Cancer Center(MSKCC)治験審査委員会によって承認されたプロトコルの下で、インフォームド・コンセントの後に健康ドナーから得た。PBLを、Ficoll−Paqueを使用して単離し、フィトヘマグルチニン(PHA)で48時間活性化した。活性化T細胞を、レトロネクチン被覆(Takara)レトロウイルスベクター結合プレート中での遠心分離によって3連続日目に形質導入した。細胞に、3日毎に、20UのIL−2を補充したRPMI培地を供給した。形質導入の10日後に、増強されたGFP(iCARをマークする)およびLNGFR(19−28zをマークする)に基づくFACS選択を使用して、MoFloソーターで陽性細胞を単離した。ソート後分析を行って、両方のレポーターの同等の発現を確保した。
末梢血リンパ球をPHAで活性化し、レトロウイルス上清(f−citrine−P2A−Myc−E2A−Sox2およびf−vexGFP−P2A−Okt4−T2A-Klf4)で形質導入し、24時間後にMEFフィーダー細胞上にプレートした(Themeli (2013))。培地を、形質導入後5日目に、線維芽細胞増殖因子(FGF)(8ng/ml)を含むヒトES培地に交換し、その後、半分の培地を毎日交換した。T−iPSコロニーは、形質導入の約22〜25日後に出現した。皮下異種移植片奇形腫アッセイを、T−iPS−1.10細胞株を使用して行った。3ヶ月間で、奇形腫を取り出し、100U/mlのコラゲナーゼ(Invitrogen)および2U/mlのディスパーゼ(Invitrogen)と37℃で2時間処理して、単一の細胞懸濁物を得た。上記細胞を、HLA−ABC陽性細胞に関してソートし、1% L−グルタミン、1% ペニシリン、1% ストレプトアビジンおよび10% ウシ胎仔血清(FBS)を補充したRPMI中での培養の1週間後、それらは、iPS−fibを再現性高く自発的に生じた。
全てのフローサイトメトリー分析を、LSRIIサイトメーター(BD Biosciences)で行い、FlowJoソフトウェア,Ver.9.6(TreeStar)で分析した。抗ヒトLNGFR、CD45、CD140b、CD10、HLA−ABC、HLA−DR、CD80、CD86、およびCD62Lを、BD Biosciencesから得た;抗ヒトCD4、CD8、CD3、CD19、CD90、および4′,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)を、Invitrogenから得た;抗ヒトPSMAを、Medical & Biological Laboratoriesから得た;抗ヒトCCR7をR&Dから得た;抗ヒトFoxp3(236A/E7)、およびFoxp3アイソタイプをeBioscienceから得た。
増殖、エフェクターサイトカイン生成アッセイ、および細胞傷害性アッセイに関して一般には、ソートした精製T細胞の連続希釈物を、96ウェル平底プレート(プレートの外側ウェルは、エバポレーションの効果を最小限にするために培地のみを含む)中に、それぞれのAAPC(40〜50Gyで照射し、3×104/ウェルで24時間前に播種した)に播種した。iPS−線維芽細胞は、標的として使用した場合には照射しなかった。新鮮な培地を3〜4日ごとにまたは培地の色が変化したときに添加した。サイトカイン生成を、酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)キット(eBioscience)およびLuminexアッセイ(Invitrogen)のいずれかによって、製造業者の説明書に従ってテキスト中で述べられているとおりに定量した。T細胞数を、全ウェルを集めることによって、LSR IIフローサイトメーター(BD)上の生存細胞数(DAPI)およびCountBrightビーズ(Invitrogen)を使用して計算した。全てのインビトロ培養実験を、1% L−グルタミン、1% ペニシリン、1% ストレプトマイシンおよび10% FBSを補充したRPMI中で行った。明確に述べられなければ、いかなるときも外因性サイトカインを投与しなかった。
読み取り値としてバイオルミネッセンスを使用する細胞傷害性Tリンパ球(CTL)アッセイを、以前に記載されるように行った(Fu et al.、PloS one、2010. 5(7): e11867)。簡潔には、全てのインビトロルシフェラーゼアッセイを、Bright−Glo Luciferase Assay System(Promega)および96ウェルOptical Bottom Black Microplates(Nunc)で行い、製造業者のプロトコルに従って僅かに調節して行った。全ての標的細胞を、CBLとGFPレポーターを発現するように操作して、同等の発現レベルを確保した。培養培地を、1ウェルあたり50μlまで除去し、調製したルシフェラーゼ試薬のうちの50μlを96ウェルプレートの各ウェルに添加し、そのプレートを5分間インキュベートして、上記細胞を完全に溶解させた。IVIS Imaging System 100 Series(Xenogen)で測定を行った。Living Imageソフトウェアバージョン2.6(Xenogen)を使用して、光子放出強度を定量した。
全ての顕微鏡撮影法を、ライブイメージングシステムを装備したZeiss AxioVert 200Mを使用して行った。微速度撮影動画を獲得し、MetaMorphソフトウェア(Molecular Devices)のMulti−Dimensional Acquisitionを使用して編集した。CTL実験に関しては、mCherry陽性AAPCのシグナルを、MetaMorphの中のIntegrated Morphometric Analysis機能を使用して定量した。
単球由来樹状細胞を、T−iPS細胞と同じドナーからMo−DC Generation Tool Box(Miltenyi)を使用して生成した。上記moDCに、未成熟ステージ(5〜6日目)において、6回の凍結融解サイクルを通じて生成したiPS−Fib由来の溶解物を24時間添加した。上記DCの成熟を、CD80、CD86およびHLA−DRのフローサイトメトリーによって確認した。以前に記載されるように刺激を行った(Yuan et al.、Journal of immunology、2005. 174(2): 758−66)。簡潔には、第1回の刺激を、1:30 T細胞/moDC比を使用して、第2回を、1:10〜1:30比を使用して行った。1% L−グルタミン、1% ペニシリン、1% ストレプトマイシン、10% ヒトAB血清(CellGro)および5ng/ml ヒトIL−15(R&D Systems)を補充したRPMIを、使用した。3日目に、20U/mlのIL−2を添加した。
T細胞を、E/T比 4:1において60分間、AAPCに曝し、洗浄し、溶解させ、ヒトホスホイムノレセプターアレイ上で(100μg)を、製造業者(R&DSystems)のプロトコルに従ってインキュベートした。全てのブロットを、露出レベルを標準化するために同じx線フィルム上でのケミルミネッセンスを使用して検出した。スキャンしたx線フィルム画像を、画像分析ソフトウェアで分析した。全てのピクセル密度を、内部pYコントロールで各アレイに対して正規化した。
NALM/6研究のために、6〜12週齢の雄性NOD/SCID/γc −マウス(Jackson Laboratory)に、5×105腫瘍細胞(単一の腫瘍もしくは腫瘍混合型の実験に関して同じ用量)を静脈内接種した。NALM/6細胞を、CBLとGFPレポーターを発現するように操作した。4日後、3×105のソートしたT細胞を静脈内に注入した;細胞用量は、ソート後分析によって確認されるとおり、%GFP+ 19−28z+に基づいた。21日間でマウスを屠殺した(T細胞コントロールは、後肢麻痺を示さない)。iPS−fib研究のために、6〜12週齢の雄性NOD/SCID/γc(ヌル)マウスに、氷冷RPMIおよびMatrigel混合物(BD Biosciences)の1:1混合物中に調製した1×106細胞を腹腔内接種した。8日後に、5×105の2回moDCで刺激したGFPソートT細胞を、腹腔内に注入した;細胞用量は、ソート後分析によって確認されるとおり、パーセントGFP+に基づいた。さらに、インビトロルシフェラーゼCTLアッセイを行って、標的としてiPS−Fibを使用して、全ての群において同等の同種異系反応性を確立した。両方のモデルにおいて、D−ルシフェリン(Xenogen,腹腔内に150mg/kg)を、コメツキムシルシフェラーゼの基質として使用し、バイオルミネッセンス画像を、IVIS 100 Imaging Systemで集めた。Living Imageソフトウェアバージョン2.6を使用して、以前に記載された(Markley et al.、Blood、2010. 115(17): 3508−19)ように、バイオルミネッセンス画像化データセットを獲得および定量した。マウスを、Memorial Sloan−Kettering Cancer Center(MSKCC)の組織ガイドラインに従ってケアした。
データを、本文中で述べられるように、平均±標準偏差/平均の標準誤差として提示する。結果を、本文中で述べられるように、不対のスチューデントt検定(両側)によって、もしくはANOVAによって分析した。統計的有意性をp<0.05として定義した。ペアワイズ多重比較を、Holm−Sidak法で多重比較のために較正した多重t検定を使用して行った。全ての正確なP値を提供する。全ての統計分析を、Prismソフトウェアバージョン6.0(GraphPad)で行った。
1.iCARは、初代ヒトT細胞の細胞表面でよく発現される
特定の理論に拘束されないが、膜貫通領域を通じて免疫阻害性レセプター(CTLA−4、PD−1、LAG−3、2B4、もしくはBTLA)のシグナル伝達ドメインに融合した抗原に対して特異的な単鎖可変フラグメント(scFv)もしくはFabは、抗原認識に際して特異的にT細胞機能を阻害すると仮定した。これらレセプターは、免疫細胞阻害能力を有するのでiCARといわれ、特定の抗原と結合し、CAR(免疫細胞活性化能力を有するレセプターを記載するために使用される用語)とは異なるキメラレセプターである。
自己標的化T細胞に対するそれらの使用に加えて、iCARは、移植後ドナーリンパ球注入においてGVHDの予防のために潜在的有用性を有する。従って、iCARの効力を、アロ反応性(移植片拒絶、GVHDおよび治療上の移植片対腫瘍(GVT)応答の根底にある強力な免疫応答)の状況において、形質転換されていない代理の正常組織を保護することにおいて評価した。さらに、内因性TCR駆動初代ヒトT細胞応答に対するiCARの効果を研究するために、標的としての樹状細胞(DC)に同系の抗原提示細胞および線維芽細胞を刺激する場合に同種異系DCを使用するアロ反応性モデル(図11A)を、確立した(図11A)。このモデルにおいて、上記iCAR操作したT細胞もしくはPdel操作したT細胞を、内因性T細胞レセプター(TCR)の極めて強力な刺激因子である単球由来樹状細胞(moDC)で刺激し。次いで、線維芽細胞がPSMA抗原を発現するか否かに対して評価した。反復の皮膚生検を必要とせずに上記DCに対して同系の再補充可能な線維芽細胞を得るために、人工多能性幹細胞(iPSC)を確立した;安定な線維芽細胞株(iPS−fibといわれる)を、iPSCから得た(図11B〜D)。上記iPS−fibは、複製的な老化および接触阻害を示し、容易に形質導入、継代、およびNOD/重症複合免疫不全(SCID)/γc −マウスにおいて移植でき、上記マウスの中でそれらは、腫瘍を形成することなく、数週間残った。iPS−fibに対して内因性TCR特異性を有する強力なアロ反応性T細胞を獲得するために、moDCに上記同系iPS−fibに由来する溶解物を適用した。この刺激培養系は、いくつかのT細胞ドナーから強い細胞傷害性およびCD4駆動応答およびCD8駆動応答の両方を生じるサイトカイン分泌を刺激した(図12A〜C)。
上記PD−1 iCAR−Pが、その発現のレベルもしくは上記標的抗原の発現レベルに依存して、差次的阻害レベルを提供し得るか否かを、調べた。PD−1 iCAR−PもしくはPdelの高レベルもしくは低レベルの発現に関して、刺激したT細胞をソートし、iPS−fib−PSMAに曝した(図14A)。T細胞死滅、サイトカイン放出、および発現されたiCARのレベルの間に、化学量論的関係性を見出した。上記PD−1 iCAR−Pの発現の低レベルに関してソートしたT細胞は、最大でE/T比1:1までで50%阻害を提供し得るに過ぎなかったが、PD−1 iCAR−P発現の高レベルは、最大でE/T比8:1までで80%阻害を可能にし、16:1においてさらに50%阻害を可能にした(図3Aおよび図3B)。上記iCAR抗原発現レベルの影響を調べるために、iPS−fibを、高いもしくは低いPSMA発現に関してソートし、ソートしたPD−1 iCAR−P T細胞に曝した(図14B)。高PSMA発現を有するiPS−fibは、ある範囲のE/T比(1:1〜4:1)にわたって、PD−1 iCAR−P T細胞の死滅およびサイトカイン分泌のうちの少なくとも80%を阻害したのに対して、低PSMA発現を有するiPS−fibは、同レベルの阻害を提供しなかった(図3Cおよび図3D)。
iCARが、インビボでT細胞媒介性の除去から組織を保護し得るか否かを調べるために、iPS−fib−PSMA+細胞(これはまた、CBLを発現した)を、NOD/SCID/γc−マウスに腹腔内注射した(図14B)。上記細胞は、バイオルミネッセンス画像化(BLI)によってモニターされ得る小結節を樹立した。1×106 iPS−fib−PSMA+細胞を注射して5日後に、上記マウスを、5×105 moDC刺激したPdel発現T細胞もしくはPD−1−iCAR−P発現T細胞で処置した。上記Pdel群は、BLIシグナルの有意な減少(7〜22倍)とともにiPS−fib−PSMA+細胞を排除したのに対して、上記PD−1−iCAR−P群は、T細胞で処置しなかったコントロールマウスに類似して、BLIで小結節を一掃できなかった(図4Aおよび図4B)。これら結果は、iCARが、インビボでTCR駆動応答を抗原特異的様式で制限し得るという証拠を提供する。
活性化CARの調節に対するiCARの効果を研究するために、19−28z(広範囲に特徴付けられた、臨床試験で現在使用されている第2世代CAR)を使用した;19−28zは、CD19抗原に応答して活性化およびCD28共刺激を提供する(9,34)。初代T細胞を、19−28z CARおよび上記iCAR−Pレセプターで形質導入し、二重発現に関してソートし、それぞれ、以前に報告された、標的組織およびオフターゲット組織をまねて、CD19もしくはCD19とPSMAの両方を発現する人工抗原提示細胞(AAPC)に播種した(図13Bおよび図15A)。上記19−28zキメラ抗原レセプター(CAR)(広く特徴付けられた、現在臨床試験中の第2世代CAR)を利用して、CD19抗原に応じて活性化および共刺激シグナルを提供した(Brentjens et al.、Blood、2011. 118(18): 4817−28; Maher et al.、Nature Biotechnology、2002. 20(1): 70−75)。Although コントロール群由来のT細胞(19−28z単独もしくは19−28z/Pdel)は、両方のAAPCに対して類似のサイトカイン分泌を示したが、上記iCAR発現T細胞は、オンターゲット細胞と比較して、オフターゲット細胞に曝した場合に、サイトカイン分泌の顕著な低下を示した(図5Aおよび図15B)。PD−1 iCAR−Pは、サイトカインレベルの最も強い低下を生じた(71〜89%)のに対して、mutCTLA−4 iCAR−Pは、より小さな低下を誘発し(48〜67%)、LAG−3−、BTLA−、および2B4 iCAR−Pは、30%阻害を誘発した。
iCARの臨床的有用性に関する魅力的な局面は、機能的可逆性、すなわち、阻害性オフターゲット組織と以前接触した後のT細胞機能性の再出現である。iCARによる有効なPSMA認識は、iCAR発現T細胞とPSMAを発現するEL4細胞との結合退形成によって示されたが、野生型EL4細胞では示されなかった(図16FA)。iCARの構成的発現は、コントロールT細胞と比較してT細胞の増殖能(CD3/CD28ビーズもしくはDC活性化後)、サイトカイン分泌、もしくは表面マーカー発現を損なわなかった(図16A〜Eおよび図16G−I)。iCAR媒介性阻害の一時的特徴を評価するために、標的細胞およびオフターゲット細胞による逐次的T細胞刺激を、4種の異なるシーケンス(sequences)で死滅、サイトカイン分泌、および増殖の能力を分析するために設定した。19−28z/Pdel T細胞もしくは19−28z/PD−1−iCAR−P T細胞を、第1の刺激として、標的(CD19+)もしくはオフターゲット(CD19+PSMA+)AAPCのいずれかに曝し、続いて、第2の刺激でいずれかのAAPCに曝した(図7A)。上記第2の刺激の際に、両方のT細胞群は、上記第1の刺激標的とは無関係に等しく標的細胞を死滅させた(図7B)。このことは、上記第1の刺激においてオフターゲット細胞に曝した上記19−28z/iCAR−P T細胞が、標的細胞を死滅させ、上記第2の刺激の間に両方の刺激において標的細胞に曝されたT細胞を増殖させたことを裏付ける。19−28z/Pdelを発現するコントロールT細胞は、同じ条件下で低下した機能性を示さなかった。さらに、上記第1の刺激に対して活性化したT細胞は、上記第2の刺激に対して上記オフターゲットAAPCによって提示されたiCARリガンドに曝された際になお阻害され得た。このことは、iCARが、活性化T細胞を調節し得たことを示唆する。両方の刺激に対してオフターゲット細胞に曝されたT細胞は、上記第2の曝露に対してそれらの死滅能力のより大きな阻害を有することもまた観察された(図7Cおよび7D)。
上記PD−1ベースのiCARを発現するT細胞が、同じ生物内の標的細胞の存在下で、オフターゲット細胞を防御することによって、インビトロで、および特にインビボで、標的細胞間を識別し得るか否かを、評価した。この筋書きは、GFP+CD19+標的AAPCおよびmCherry+CD19+PSMA+ オフターゲットAAPCを1:1比で混合するインビトロ共培養系において最初に扱った。微速度顕微鏡検査法を、19−28z/Pdel T細胞もしくは19−28z/iCAR−P T細胞の効果を分析するために行った。上記標的細胞および上記オフターゲット細胞の両方が、19−28z/Pdel T細胞によって類似の速度で排除されたが、上記19−28z/iCAR−P T細胞は、上記標的細胞を優先的に排除すると同時に、オフターゲット細胞を残した(図8A)。上記AAPCのコメツキムシルシフェラーゼ(CBL)形質導入バージョンでの三目並べ方式の実験を使用して、この選択性を定量した。38時間で、上記19−28z/iCAR−P T細胞は、上記標的AAPCのうちの大部分(85%)を排除したが、上記オフターゲット細胞はそのうちの僅か(10%)しか排除されず、微速度顕微鏡検査法の結果を確証した(図8B)。
この実施例において、T細胞の特異性を制限するために遺伝的アプローチがとられたところ、T細胞は、腫瘍特異的免疫療法を送達するための内因性の標的化機構を有するように操作され得ることが示された。抗原認識ドメインを免疫阻害性レセプターCTLA−4およびPD−1のシグナル伝達ドメインと成功裡に組み合わせて、T細胞細胞傷害性の抗原特異的抑制、サイトカイン放出、および増殖を達成した。この概念実証研究は、T細胞機能をオフターゲット部位では制限し、従って、免疫応答を意図しない標的組織から反らすストラテジーとしてのiCARの能力を示す。
Claims (75)
- 1)第1の抗原と結合する抗原認識レセプターであって、ここで該結合は、該免疫応答細胞を活性化する、抗原認識レセプター、および
2)第2の抗原と結合する阻害性キメラ抗原レセプターであって、ここで該結合は、該免疫応答細胞を阻害する、阻害性キメラ抗原レセプター、
を含む、単離された免疫応答細胞。 - 前記第1の抗原は、腫瘍抗原もしくは病原体抗原である、請求項1に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記第2の抗原は、CD33、CD38、ヒト白血球抗原(HLA)、上皮間葉転換(FMT)抗原、器官特異的抗原、血液脳関門特異的抗原、E−カドヘリン、サイトケラチン、オピオイド結合タンパク質/細胞接着分子(OPCML)、HYLA2、結腸直腸癌欠失(Deleted in Colorectal Carcinoma)(DCC)、足場/マトリクス付着領域結合タンパク質1(SMAR1)、細胞表面炭水化物、ムチンタイプO−グリカンである、請求項1に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプターは、組換え発現される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプターは、ベクターから発現される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記抗原認識レセプターは、T細胞レセプター(TCR)もしくはキメラ抗原レセプター(CAR)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記抗原認識レセプターは、外因性もしくは内因性である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記抗原認識レセプターは、組換え発現される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記抗原認識レセプターは、ベクターから発現される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記細胞は、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、制御性T細胞、ヒト胚性幹細胞、先天性免疫系の細胞、およびリンパ球へ分化し得る多能性幹細胞からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記免疫応答細胞は、自己由来である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記免疫応答細胞は、非自己由来である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記第1の抗原は、CD19、CAIX、CEA、CDS、CD7、CD10、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD49f、CD56、CD74、CD123、CD133、CD138、サイトメガロウイルス(CMV)感染細胞抗原、EGP−2、EGP−40、EpCAM、erb−B2,3,4、FBP、胎児型アセチルコリンレセプター、葉酸レセプター−α、GD2、GD3、HER−2、hTERT、IL−13R−α2、κ−軽鎖、KDR、LeY、L1細胞接着分子、MAGE−A1、メソテリン、Muc−1、Muc−16、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、癌胎児抗原(h5T4)、PSCA、PSMA、ROR1、TAG−72、VEGF−R2、およびWT−1からなる群より選択される腫瘍抗原である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)は、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、およびBTLAポリペプチドからなる群より選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)は、CD4ポリペプチド、CD8ポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、PD−lポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、およびBTLAポリペプチドからなる群より選択される膜貫通ドメインをさらに含む、請求項14に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)は、Fab、scFv、リガンド、特異的リガンド、もしくは多価リガンドをさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記細胞は、19−28z、P28z、M28z、および56−28zからなる群より選択される組換えもしくは内因性の抗原レセプターを発現する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 被験体における腫瘍量を低減するための方法であって、該方法は、有効量免疫応答細胞を投与し、それによって該被験体における腫瘍細胞死を誘発する工程を包含し、該免疫応答細胞は、第1の抗原と結合し、ここで該結合が該免疫応答細胞を活性化させる抗原認識レセプター、および第2の抗原と結合し、ここで該結合が該免疫細胞を阻害する阻害性キメラ抗原レセプターを含む、方法。
- 非腫瘍細胞と比較して、腫瘍細胞を選択的に標的とする、請求項18に記載の方法。
- 腫瘍細胞の数を減少させる、請求項18に記載の方法。
- 腫瘍サイズを低下させる、請求項18に記載の方法。
- 前記被験体における前記腫瘍を根絶する、請求項18に記載の方法。
- 新生物形成を有する被験体の生存を増進するための方法であって、該方法は、有効量の免疫応答細胞を投与し、それによって、該被験体における新生物形成を処置もしくは防止する工程を包含し、該免疫応答細胞は、第1の抗原と結合し、ここで該結合は該免疫応答細胞を活性化する抗原認識レセプター、および第2の抗原と結合し、ここで該結合は該免疫応答細胞を阻害する阻害性キメラ抗原レセプターを含む、方法。
- 前記新生物形成は、血液の癌、B細胞白血病、多発性骨髄腫、リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、および肉腫、急性骨髄性白血病(AML)からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記第1の抗原は、腫瘍抗原もしくは病原体抗原である、請求項17〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の抗原は、CD33、CD38、ヒト白血球抗原(HLA)、上皮間葉転換(EMT)抗原、器官特異的抗原、血液脳関門特異的抗原、E−カドヘリン、サイトケラチン、オピオイド結合タンパク質/細胞接着分子(OPCML)、HYLA2、結腸直腸癌欠失(Deleted in Colorectal Carcinoma)(DCC)、足場/マトリクス付着領域結合タンパク質1(SMAR1)、細胞表面炭水化物、もしくはムチンタイプO−グリカンである、請求項18〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプターは、組換え発現される、請求項18〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプターは、ベクターから発現される、請求項18〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原認識レセプターは、T細胞レセプター(TCR)もしくはキメラ抗原レセプター(CAR)である、請求項18〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原認識レセプターは、外因性もしくは内因性である、請求項18〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原認識レセプターは、組換え発現される、請求項18〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原認識レセプターは、ベクターから発現される、請求項18〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞は、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、制御性T細胞、ヒト胚性幹細胞、先天性免疫系の細胞、およびリンパ球へ分化し得る多能性幹細胞からなる群より選択される、請求項18〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫応答細胞は、自己由来である、請求項18〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫応答細胞は、非自己由来である、請求項18〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の抗原が、CD19、CAIX、CEA、CDS、CD7、CD10、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD49f、CD56、CD74、CD123、CD133、CD138、サイトメガロウイルス(CMV)感染細胞抗原、EGP−2、EGP−40、EpCAM、erb−B2,3,4、FBP、胎児型アセチルコリンレセプター、葉酸レセプター−α、GD2、GD3、HER−2、hTERT、IL−13R−α2、κ−軽鎖、KDR、LeY、L1細胞接着分子、MAGE−A1、メソテリン、Muc−1、Muc−16、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、癌胎児抗原(h5T4)、PSCA、PSMA、ROR1、TAG−72、VEGF−R2、およびWT−1からなる群より選択される腫瘍抗原である、請求項18〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)は、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、およびBTLAポリペプチドからなる群より選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項18〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)は、CD4ポリペプチド、CD8ポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、およびBTLAポリペプチドからなる群より選択される膜貫通ドメインをさらに含む、請求項37に記載の方法。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)は、Fab、scFv、リガンド、特異的リガンド、もしくは多価リガンドをさらに含む、請求項18〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、前記被験体において腫瘍量を低下させるかもしくは根絶する、請求項18〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、前記被験体における移植片対宿主病(GVHD)、もしくはその症状を低下させる、請求項18〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の抗原と結合する抗原認識レセプターを含む抗原特異的免疫応答細胞を生産するための方法であって、該方法は、第2の抗原と結合し、ここで該結合が該免疫応答細胞を阻害する阻害性キメラ抗原レセプターをコードする核酸配列を該免疫応答細胞に導入する工程を包含する、方法。
- 前記第1の抗原は、腫瘍抗原もしくは病原体抗原である、請求項42に記載の方法。
- 前記第2の抗原は、CD33、CD38、ヒト白血球抗原(HLA)、上皮間葉転換(EMT)抗原、器官特異的抗原、血液脳関門特異的抗原、E−カドヘリン、サイトケラチン、オピオイド結合タンパク質/細胞接着分子(OPCML)、HYLA2、結腸直腸癌欠失(Deleted in Colorectal Carcinoma)(DCC)、足場/マトリクス付着領域結合タンパク質1(SMAR1)、細胞表面炭水化物、もしくはムチンタイプO−グリカンである、請求項42または43に記載の方法。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプターは、組換え発現される、請求項42〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプターは、ベクターから発現される、請求項42〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原認識レセプターは、T細胞レセプター(TCR)もしくはキメラ抗原レセプター(CAR)である、請求項42〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原認識レセプターは、外因性もしくは内因性である、請求項42〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原認識レセプターは、組換え発現される、請求項42〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原認識レセプターは、ベクターから発現される、請求項42〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞は、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、制御性T細胞、ヒト胚性幹細胞、先天性免疫系の細胞、およびリンパ球へ分化し得る多能性幹細胞からなる群より選択される、請求項42〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫応答細胞は、自己由来である、請求項42〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫応答細胞は、自己由来である、請求項42〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の抗原が、CD19、CAIX、CEA、CD4、CD7、CD10、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD49f、CD56、CD74、CD123、CD133、CD138、サイトメガロウイルス(CMV)感染細胞抗原、EGP−2、EGP−40、EpCAM、erb−B2,3,4、FBP、胎児型アセチルコリンレセプター、葉酸レセプター−α、GD2、GD3、HER−2、hTERT、IL−13R−α2、κ−軽鎖、KDR、LeY、L1細胞接着分子、MAGE−A1、メソテリン、Muc−1、Muc−16、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、癌胎児抗原(h5T4)、PSCA、PSMA、ROR1、TAG−72、VEGF−R2、およびWT−1からなる群より選択される腫瘍抗原である、、請求項42〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)は、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、およびBTLAポリペプチドからなる群より選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項42〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)は、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、およびBTLAポリペプチドからなる群より選択される膜貫通ドメインをさらに含む、請求項55に記載の方法。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)は、Fab、scFv、リガンド、特異的リガンド、もしくは多価リガンドをさらに含む、請求項42〜56のいずれか1項に記載の方法。
- (i)抗原と結合する細胞外ドメイン;
(ii)該細胞外ドメインに作動可能に連結された膜貫通ドメイン;および
(iii)細胞内シグナル伝達を活性化して、免疫応答を低下させる細胞内ドメインであって、該細胞内ドメインは、該膜貫通ドメインに作動可能に連結されている、細胞内ドメイン、
を含む、阻害性キメラ抗原レセプター。 - 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、およびBTLAポリペプチドからなる群より選択される、請求項58に記載の阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)。
- 前記膜貫通ドメインは、CD4ポリペプチド、CD8ポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、およびBTLAポリペプチドからなる群より選択される、請求項59に記載の阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)。
- Fab、scFv、リガンド、特異的リガンド、もしくは多価リガンドをさらに含む、請求項58〜60のいずれか1項に記載の阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)。
- 前記iCARへの前記抗原の結合は、前記免疫応答を低下させる細胞内シグナル伝達ドメインを活性化する、請求項58〜61のいずれか1項に記載の阻害性キメラ抗原レセプター(iCAR)。
- 前記抗原と結合する阻害性キメラ抗原レセプターをコードする核酸配列であって、ここで該結合は、免疫応答を低下させる細胞内シグナル伝達ドメインを活性化する、核酸配列。
- 抗原と結合する阻害性キメラ抗原レセプターをコードする核酸配列を含むベクターであって、ここで該結合は、免疫応答を低下させる細胞内シグナル伝達ドメインを活性化する、ベクター。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の免疫応答細胞の有効量を、薬学的に受容可能な賦形剤中に含む、薬学的組成物。
- 新生物形成の処置のための薬学的組成物であって、請求項1〜17のいずれか1項に記載の腫瘍抗原特異的T細胞の有効量を、薬学的に受容可能な賦形剤中に含む、薬学的組成物。
- 新生物形成、病原体感染、自己免疫障害、もしくは同種異系移植の処置のためのキットであって、該キットは、免疫応答細胞を含み、該免疫応答細胞は、第1の抗原と結合し、該免疫応答細胞を活性化する抗原認識レセプター、および第2の抗原と結合し、該免疫応答細胞を阻害する阻害性キメラ抗原レセプターを含む、キット。
- 前記キットは、新生物形成、病原体感染、自己免疫障害、もしくは同種異系移植を有する被験体を処置するために該細胞を使用するための書面による説明書をさらに含む、請求項67に記載のキット。
- 被験体における移植片対白血病応答もしくは移植片対腫瘍応答を調節するための方法であって、該方法は、該被験体に同種異系の免疫応答細胞の有効量を投与し、それによって、該被験体における移植片対白血病応答もしくは移植片対腫瘍応答を調節する工程を包含し、該免疫応答細胞は、抗原と結合し、ここで該結合が該同種異系免疫応答細胞を阻害する阻害性キメラ抗原レセプターを含む、方法。
- 前記同種異系細胞は、内因性T細胞レセプターを含む、請求項69に記載の方法。
- 前記抗原は、CD33、CD38、ヒト白血球抗原(HLA)、上皮間葉転換(EMT)抗原、器官特異的抗原、血液脳関門特異的抗原、E−カドヘリン、サイトケラチン、オピオイド結合タンパク質/細胞接着分子(OPCML)、HYLA2、結腸直腸癌欠失(Deleted in Colorectal Carcinoma)(DCC)、足場/マトリクス付着領域結合タンパク質1(SMAR1)、細胞表面炭水化物、もしくはムチンタイプO−グリカンである、請求項69または70に記載の方法。
- 前記被験体は、転移性乳癌、血液系悪性腫瘍、もしくは固形腫瘍を有し、前記ヒト白血球抗原(HLA)は、HLA−Iである、請求項71に記載の方法。
- 前記被験体は、上皮間葉転換(EMT)を既に受けた腫瘍を有し、前記抗原は、上皮間葉転換(EMT)抗原、E−カドヘリン、およびサイトケラチンのうちの1種以上である、請求項71に記載の方法。
- 前記阻害性キメラ抗原レセプターおよび前記抗原の結合は、前記抗原を含む細胞の細胞死を減少させる、請求項69〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、前記被験体における移植片対宿主病(GVHD)、もしくはその症状を低下させる、請求項69〜74のいずれか1項に記載の方法。
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