JP2010523083A - 養子移入tリンパ球における副刺激リガンドの構成性発現 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は米国仮特許出願第60/921,144号(2007年3月30日出願)の優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書中に組み込まれる。
合衆国政府は補助金番号PO1CA59350によって本発明において一定の権利を有する。
前記態様のさらに他の態様においては、副刺激リガンドは構成的又は誘導的に発現される。前記態様のさらに他の態様において、少なくとも2つの副刺激リガンドは構成的に発現される。
前記いずれかの態様においては、細胞は、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、及び調節性T細胞からなる群から選ばれる1つ又はそれ以上から選択される。
前記態様のさらに他の態様においては、抗原は腫瘍抗原又は病原体抗原であり、例えば、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、癌胎児抗原(CEA)、IL13Rα、her−2、CD19、NY−ESO−1、HIV−1Gag、Lewis Y、Mart−1、gp100、チロシナーゼ、WT−1、hTERT、及びメソセリンからなる群から選ばれるいずれか1つ又はそれ以上である。
前記態様のさらに他の態様においては、当該細胞は組換え抗原受容体及び/又は内因性抗原受容体を発現する。
前記態様のさらに他の態様においては、副刺激リガンドは、腫瘍壊死因子(TNF)リガンド(例えば、4−1BBL、OX40L、CD70、LIGHT及びCD30L)又は免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンド(例えば、CD80及びCD86)である。
前記態様のさらに他の態様においては、免疫応答性細胞は少なくとも1つのTNFリガンド及び少なくとも1つのIgスーパーファミリーリガンドを発現する。
前記態様のさらに他の態様においては、当該細胞は4−1BBL及びCD80を発現する。
前記態様のさらに他の態様においては、抗原提示複合体及び/又は副刺激リガンドはT細胞の表面に構成的(constitutively)又は誘導的(inducibly)に発現される。
前記態様のさらに他の態様においては、副刺激リガンドはレトロウイルスベクターで発現される。
別の態様においては、腫瘍抗原は、前立腺特異的膜抗原、CD19、NY−ESO−1、WT−1又はhTERTである。
さらに他の態様においては、細胞は、そのような抗原に対する組換え受容体又は内因性受容体を発現する。
さらに他の態様においては、副刺激リガンドは腫瘍壊死因子(TNF)リガンド又は免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンドである。
さらに他の態様においては、TNFリガンドは、4−1BBL、OX40L、CD70、LIGHT及びCD30Lからなる群から選ばれるいずれか1つ又はそれ以上から選択される。
これらの態様においては、細胞内シグナル伝達ドメインは、ζ鎖シグナル伝達ドメインである。
他の態様においては、1つの副刺激シグナルが、遺伝子改変抗原受容体を介して提供され、もう一方の副刺激シグナルが、副刺激リガンドを過剰発現することによって提供される。
さらに他の態様においては、Igスーパーファミリーリガンドは、CD80及びCD86からなる群より選択される。
「CD80ポリペプチド」とは、Igスーパーファミリーリガンドとして作用する、NCBI参照番号:NP_005182又はそのフラグメントに対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質を意味する。
配列同一性は典型的には、配列分析ソフトウエア(例えば、Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison, Wis. 53705のSequence Analysis Software Package、BLASTプログラム、BESTFITプログラム、GAPプログラム又はPILEUP/PRETTYBOXプログラム)を使用して測定される。そのようなソフトウエアは、相同性の度合いを、様々な置換、欠失及び/又は他の修飾に対して割り当てることによって同一配列又は類似配列を一致させる。同類置換には、典型的には、下記の群の中での置換が含まれる:グリシン、アラニン;バリン、イソロイシン、ロイシン;アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン;セリン、トレオニン;リシン、アルギニン;及び、フェニルアラニン、チロシン。同一性の程度を求めるための1つの例示的な方法において、BLASTプログラムを使用することができ、e−3〜e−100の間における確率スコアにより、近い関係にある配列が示される。
哺乳動物の造血系(血液)細胞は、様々な生理学的活性を提供する。造血細胞は、リンパ系系譜、骨髄系系譜及び赤血球系系譜に分けられる。リンパ系系譜は、B細胞、T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞を含み、抗体の産生、細胞免疫系の調節、血液における外来性病原体の検出、宿主にとって異物である細胞の検出などに備える。本明細書中で使用される用語「T細胞」は、胸腺において成熟し、細胞媒介性免疫を主に担うリンパ球を示す。T細胞は適応免疫系に関与する。本明細書中で使用される用語「ナチュラルキラー(NK)細胞」は、細胞媒介性免疫の一部であり、かつ、先天性免疫応答の期間中に作用するリンパ球を示す。これは、標的細胞に対するその細胞毒性効果を発揮するために事前の活性化を必要としない。細胞傷害性T細胞(CTL細胞又はキラーT細胞)は、感染を受けた体細胞又は腫瘍細胞の死を誘導することができるTリンパ球のサブセットである。
本発明は、抗原認識受容体及び副刺激リガンドの少なくとも1つを発現する細胞、ならびに、強化された免疫応答を必要とする、疾患の治療のためにそのような細胞を使用する方法を提供する。1つの取り組みにおいて、腫瘍抗原特異的なT細胞、NK細胞、CTL細胞又は他の免疫応答性細胞が、腫瘍の治療又は防止のための1つ又は複数の副刺激リガンドを選択的に富化するためのシャトルとして使用される。例えば、副刺激リガンドの4−1BBL及びCD80を発現するT細胞が、前立腺特異的膜抗原(PSMA)を認識し、これと結合するキメラ抗原受容体PZ1を発現するT細胞において構成的に共発現される。そのような細胞が、前立腺癌を治療又は防止するために、その必要性のあるヒト対象に投与される。別の取り組みにおいて、ウイルス抗原特異的なT細胞、NK細胞、CTL細胞を、ウイルス疾患を治療するために使用することができる。例えば、CD80及び4−1BBLが、CMVを治療するために、サイトメガロウイルス(CMV)特異的な細胞傷害性Tリンパ球において発現される。
本発明の方法において使用することができるタイプの腫瘍抗原特異的なヒトリンパ球には、限定されないが、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するために遺伝子組み換え末梢ドナーリンパ球(Sadelain, M., et al. 2003 Nat Rev Cancer 3:35-45)、α及びβヘテロダイマーを含む全長の腫瘍抗原認識T細胞受容体複合体を発現するために遺伝子組み換え末梢ドナーリンパ球(Morgan, R.A., et al. 2006 Science, 314:126-129)、腫瘍生検物における腫瘍浸潤リンパ球(TIL)に由来するリンパ球培養物(Panelli, M.C., et al. 2000 J Immunol 164:495-504; Panelli, M.C., et al. 2000 J. Immunol 164:4382-4392)、及び人工抗原提示細胞(AAPC)又はパルス処理された樹状細胞を用いて選択的にインビトロで増殖された抗原特異的な末梢血白血球(Dupont, J., et al. 2005 Cancer Res 65:5417-5427; Papanicolaou, G.A., et al. 2003 Blood 102:2498-2505)が含まれる。T細胞は自家、あるいは同種であるか、又はインビトロでの遺伝子組み換え前駆細胞又は幹細胞由来であってよい。
例えば、免疫低下している対象における病原体感染又は他の感染性疾患の治療において使用される好適な抗原には、限定されないが、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バールウイルス(EBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)及びインフルエンザウイルスに存在するウイルス抗原が含まれる。
免疫応答性細胞(例えば、T細胞、CTL細胞、NK細胞)の遺伝子組み換えは、実質的に均一な細胞組成物に組換えDNA構築物を形質導入することによって達成できる。好ましくは、レトロウイルスベクター(ガンマ−レトロウイルスベクター又はレンチウイルスベクターのどちらか)が、DNA構築物を細胞に導入するために用いられる。例えば、副刺激リガンドタンパク質(例えば、4−1BBL、OX40L、CD70、LIGHT及びCD30Lのような、腫瘍壊死因子(TNF)リガンド、又は、CD80及びCD86のような、Igスーパーファミリーリガンド)をコードするポリヌクレオチド、あるいは、抗原又はその変異体又はそれらのフラグメントと結合する受容体をコードするポリヌクレオチドを、レトロウイルスベクターにクローン化することができ、発現を、その内因性プロモーターから、又は、レトロウイルスの長末端反復から、又は、目的とする標的細胞タイプに対して特異的なプロモーターから行わせることができる。非ウイルスベクターを同様に使用することができる。
少なくとも1つの副刺激リガンドとの相互作用により、T細胞の完全な活性化のために必要とされる抗原非特異的なシグナルがもたらされる。副刺激リガンドには、限定されないが、腫瘍壊死因子(TNF)リガンド、サイトカイン(例えば、IL−2、IL−12、IL−15又はIL21など)、及び、免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンドが含まれる。
腫瘍壊死因子(TNF)は、全身性炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激する。その主要な役割は免疫細胞の調節にある。腫瘍壊死因子(TNF)リガンドは数多くの共通する特徴を共有している。これらのリガンドの大部分が、短い細胞質セグメント及び比較的長い細胞外領域を含有するII型膜貫通タンパク質(細胞外C末端)として合成される。TNFリガンドには、限定されないが、神経成長因子(NGF)、CD40L(CD40L)/CD154、CD137L/4−1BBL、腫瘍壊死因子α(TNFα)、CD134L/OX40L/CD252、CD27L/CD70、Fasリガンド(FasL)、CD30L/CD153、腫瘍壊死因子β(TNFβ)/リンホトキシン−α(LTα)、リンホトキシン−β(LTβ)、CD257/B細胞活性化因子(BAFF)/Blys/THANK/Tall−1、グルココルチコイド誘導TNF受容体リガンド(GITRL)、及びTNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、LIGHT(TNFSF14)が含まれる。
免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーは、細胞の認識プロセス、結合プロセス又は接着プロセスに関与する細胞表面タンパク質及び可溶性タンパク質の大きな一群である。これらのタンパク質は構造的特徴を免疫グロブリンと共有する(それらは免疫グロブリンドメイン(fold)を有する)。免疫グロブリンスーパーファミリーリガンドには、限定されないが、CD80及びCD86(これらはともに、CD28に対するリガンドである)が含まれる。
本発明はまた、免疫応答性細胞で発現されるとき、それらの抗腫瘍活性を高める様式で改変される、PZ1、P28z、4−1BBL、OX40L、CD70、LIGHT、及びCD30Lのポリペプチド又はそれらのフラグメントを含んでいる。本発明は、アミノ酸配列又は核酸配列を、配列の変化を起こすことによって最適化する方法を提供する。そのような変化には、いくつかの変異、欠失、挿入又は翻訳後修飾が含まれてよい。本発明はさらに、本発明のいずれかの天然に存在するポリペプチドのアナログを含んでいる。アログは、本発明の天然に存在するポリペプチドと、アミノ酸配列の違いによって、又は、翻訳後修飾によって、又は、その両方によって異なる場合がある。本発明のアナログは一般には、本発明の天然に存在するアミノ酸配列のすべて又は一部と少なくとも85%の同一性を示し、より好ましくは90%の同一性を示し、最も好ましくは95%の同一性又は99%までもの同一性を示す。配列比較の長さは、少なくとも5、10、15又は20のアミノ酸残基であり、好ましくは少なくとも25、50又は75のアミノ酸残基であり、より好ましくは100超のアミノ酸残基である。ここでも、同一性の程度を確認する1つの例示的な方法では、BLASTプログラムを使用することができ、e−3〜e−100の確率スコアにより、関連性の高い配列が示される。改変には、ポリペプチドのインビボ及びインビトロでの化学的誘導体化が含まれ、例えば、アセチル化、カルボキシル化、リン酸化又はグリコシル化が含まれる;そのような改変を、ポリペプチドの合成又はプロセシング、あるいは、その後に続く、単離された修飾酵素による処理の期間中に生じさせることができる。アナログはまた、本発明の天然に存在するポリペプチドとは、一次配列における様々な変化によって異なる場合がある。これらには、遺伝子変異体(天然型及び誘導型の両方)(例えば、放射線照射又は硫酸エタンメチルへの暴露によって、あるいは、Sambrook, Fritsch and Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2d ed.)(CSH Press, 1989)、又は、Ausubel et al., supra)に記載されるような部位特異的変異誘発によるランダム変異から生じる変異体)が含まれる。L−アミノ酸以外の残基、例えば、D−アミノ酸又は天然に存在しないアミノ酸又は合成アミノ酸(例えば、β−アミノ酸又はγ−アミノ酸)を含有する環化されたペプチド、分子及びアナログもまた含まれる。
本発明の遺伝子組み換え免疫応答性細胞(例えば、T細胞、NK細胞、CTL細胞又はそれらの前駆体)を含む組成物を、腫瘍、病原体感染、又は感染性疾患を治療するために対象に全身的又は直接に与えることができる。1つの態様において、本発明の細胞が、目的とする器官(例えば、腫瘍に冒された器官)に直接に注入される。あるいは、、遺伝子組み換え免疫応答性細胞を含む組成物が、例えば、循環系(例えば、腫瘍血管系)への投与によって、目的とする器官に間接的に与えられる。増殖剤及び分化剤を、T細胞、NK細胞、CTL細胞の産生をインビトロ又はインビボで増大させるために、細胞の投与前、投与中又は投与後に与えることができる。
本発明の末梢血由来の免疫応答性細胞又はその子孫(例えば、インビボ、エクスビボ又はインビトロ由来)を、局所注入(カテーテル投与を含む)、全身注入、局所注入、静脈内注入又は非経口投与によって投与することができる。本発明の治療用組成物(例えば、遺伝子組み換え免疫応答性細胞を含有する医薬組成物)を投与するとき、治療用組成物は一般には、単位投与量の注入可能な形態(溶液、懸濁液、乳濁液)に製剤化される。
遺伝子組み換え免疫応答性細胞を含む本発明の組成物は、都合良くは、選択されたpHに緩衝化されてよい無菌の液体製剤、例えば、等張水溶液、懸濁液、乳濁液、分散物又は粘性組成物として与えることができる。液体製剤は通常、ゲル、他の粘性組成物及び固体組成物より、調製することが容易である。加えて、液体組成物は、特に注射によって投与することが幾分より便利である。他方で、粘性組成物を、特定の組織とのより長い接触期間を提供するために、適切な粘度範囲において配合することができる。液体組成物又は粘性組成物は、例えば、水、生理食塩水、リン酸塩緩衝化生理食塩水、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど)及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散用媒体であってよい担体を含むことができる。
本明細書には、対象における腫瘍を治療する方法が提供される。本明細書には、免疫不全のヒト対象のような、対象における病原体感染又は他の感染性疾患を治療する方法も包含される。これらの方法は、所望の効果が現状の緩和又は再発の防止であるならば、本発明のT細胞、NK細胞又はCTL細胞の、所望の効果に到達するための有効量を投与することを含む。治療のために、投与される量は、所望の効果を生じるための有効な量である。有効量を単回で、又は一連の投与で提供できる。有効量をボーラス剤で、又は連続灌流によって提供できる。
本発明は、その必要のある対象において免疫応答を増大させるための方法を提供する。1つの態様において、本発明は、対象において腫瘍を治療又は予防する方法を提供する。本発明は、従来の治療的介入に従順しない前立腺癌又は転移性前立腺癌を有する対象を治療するために特に有用な治療法を提供する。治療に対する好適なヒト対象は、典型的には臨床基準により区別される2つの治療群を含む。「進行した疾患」又は「高い腫瘍負荷」を有する対象が、臨床的に測定可能な腫瘍を有する対象である。臨床的に測定可能な腫瘍は、(例えば、触診、CATスキャン、ソノグラム、マンモグラム又はX線;それら自身ではこの集団を同定するには十分ではない、陽性の生化学的又は組織病理学的マーカーによる)腫瘍の質量に基づいて検出可能な腫瘍である。本発明において具体的に例示される医薬組成物が、対象の疾患を緩和するという目的において、抗腫瘍応答を誘発するためにこれらの対象に投与される。理想的には、結果として腫瘍質量の減少がもたらされるが、何らかの臨床的改善は利益となる。臨床的改善には、腫瘍のリスク又は進行速度の低下、あるいは、病理的帰結の減少が含まれる。
本発明は、腫瘍、病原体感染、免疫障害又は同種移植に関連する症状を治療又は防止するためのキットを提供する。1つの態様において、キットは、1つ又はそれ以上の副刺激リガンドを含む免疫応答性細胞の有効量を単位用量形態で含有する治療用又は予防用組成物を含む。いくつかの態様において、キットは、治療用又は予防用ワクチンを含有する減菌容器を含み、そのような容器は、ボックス、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスターパック又は当該技術分野で公知の他の好適な容器形態が可能である。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、メタルフォイル又は薬剤を保持するために好適な他の材料から産生することができる。
組換え方法は当該技術分野で周知である。本発明の実施では、別途示されない限り、当業者の範囲内である、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来の技術が用いられる。そのような技術は、文献において、例えば、“Molecular Cloning:A Laboratory Manual”second edition(Sambrook et al.,1989); ”Oligonucleotide Synthesis”(Gait,ed.,1984); ”Animal Cell Culture”(Freshney,ed.,1987); “Methods in Enzymology”(Academic Press,Inc.); ”Handbook of Experimental Immunology”(Wei&Blackwell,eds); ”Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells”(Miller&Calos,eds,1987); “Current Protocols in Molecular Biology”(Ausubelet al.,eds.,1987); “PCR: The Polymerase Chain Reaction”(Mulliset al., eds.,1994);及び”Current Protocols in Immunology”(Coligan et al., eds.,1991)などにおいて詳しく説明される。これらの技術はポリヌクレオチド及びポリペプチドの産生に適用することができ、また、そのようなものとして、本発明を組み立てる際に、また、本発明を実施する際に考慮することができる。特に有用な技術が下記の欄において検討される。
下記の実施例は本発明をさらに説明するものであり、これらの例示により本発明がこれに限定されるものではない。
T細胞における副刺激リガンドの構成的発現が、APCが媒介する副刺激の代わりになり得るかどうかを評価するために、ヒト初代T細胞のT細胞の応答を3つの実験系において最初に調べた。抗CD3(OKT3)が媒介するT細胞活性化を使用して、CD80及び4−1BBLを形質導入した末梢血Tリンパ球の増加を定量化した(図1a)。ここで、この形質導入したTリンパ球を、どちらかのリガンドを単独で形質導入したT細胞、又は何ら形質導入していないT細胞と比較した。副刺激リガンド非存在下の反復性のT細胞受容体(TCR)の刺激のみでは、最初の再刺激の後、T細胞を増殖できず、T細胞数の急速な減少をまねいた(図1b)。際立って対照的に、OKT3に刺激されたCD80+4−1BBL+T細胞は、21日間にわたる平均して237倍より高い増殖を誘発した。これに対して、どちらかのリガンドを単独で形質導入したT細胞の増殖は、平均して1/8.1に低下した(p<0.0001)。これらの結果に基づいて、副刺激によるT細胞のコンセプトを臨床的に関連する養子T細胞療法の応用に拡張するために、サイトメガロウイルス(CMV)に特異的な記憶ドナーT細胞(memory doner T cell)、及び分化抗原に特異的な、遺伝子的にリダイレクトした自己T細胞(genetically redirected autologous T cell)の2種のT細胞に適用した。HLA−A*0201+pp65+人工APC24の上で一時的に増殖させたCMV−pp65に特異的なTリンパ球に、CD80及び4−1BBLを形質導入した(図1c)。HLA−A*0201+pp65を形質導入した結腸腫瘍細胞株Caco−2に曝した後、CD80及び4−1BBLの両方の副刺激リガンドを有するT細胞は、減少し続ける対照群のT細胞数と比較して、著しく高い(209倍、p<0.0001)増殖を示した(図1d)。
本発明者らのCD80+4−1BBL+T細胞の効力をインビボで調べるために、PSMA+PC−3腫瘍細胞(Gong et al., Neoplasia 1:123-7,1999、これはその全体を参照により本明細書に取り込まれる)を利用して、多病巣性の確立された前立腺癌のモデルを作成した。養子T細胞療法を開始する前に、腫瘍を静脈内に接種し、4週間後に、二形態の生物発光及び磁気共鳴画像化を使用して可視化した。肺、頸部リンパ節、骨髄及び肝臓を主要疾患部位として同定した(図2a)。このモデルにおいて、腫瘍を接種した後、CD80又は4−1BBLのいずれか又は両者を発現するか、あるいはどちらも発現しない、8×106個のそれぞれのPSMA標的化T細胞の単回静脈注射により、4週間処置した。
インビボでのT細胞の遊走及び蓄積を腫瘍局在化及び腫瘍組織量に関連して追跡及び定量化するために、養子移入したT細胞をさらに、コメツキムシRed−ルシフェラーゼ(Ponomarev et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004 May; 31(5):740-51)で標識した(CBR-luc、図3a)。Pz1+T細胞で処置したマウスの連続画像化は、T細胞注入後4日目にピークに達するシグナルを示し、優れた増加が示された(図3b)。その後、低レベルのシグナルが18日目まで検出可能であった。Pz1+CD80+4−1BBL+T細胞の場合には、ピークシグナルが8日目に検出され(Pz1+T細胞よりも41倍高い低位光子計数(nadir photon count)、p=0.0009)、その後、徐々にシグナルが低下したが、いくつかの動物では、生物発光が100日目まで依然として検出できた(図3b)。19zl+Tリンパ球には無いCD80及び4−1BBLの共発現の効果(図3b)が、増殖を生じさせるために抗原刺激を必要とするということと一致していることは、重要である。1群あたり3匹の処置マウスにおける肺の単一細胞懸濁物のフローサイトメトリー分析及びT細胞計数では、実際のT細胞数が、得られた生物発光シグナル強度と極めてよく一致していることが確認された(図3c、図3d)。従って、これらの結果は、CD80及び4−1BBLを共発現するT細胞は、完全でないとしても、最終的な減衰状態に入る前に、抗原依存的に実質的なT細胞クリアランスを拡張させることを明らかにした。
構成的に発現した副刺激リガンドがT細胞をシス作用で活性化するかどうかを検討するために、これらのリガンドがT細胞の活性化においてそれらのコグネイト受容体とともに共局在化するかという問題を最初に検討した。CD28及び4−1BBはともに、免疫学的シナプスの中心膜区画へ集められた後に、T細胞受容体(TCR)のシグナル伝達を増幅する31〜33。従って、T細胞と腫瘍細胞の接触領域へのCD80及び4−1BBLの共局在化が、自己副刺激のための必要条件であると推察される。4−1BBLの分布を共焦点顕微鏡によって可視化するために、細胞質ドメインを単量体dsRedと融合し、このタンパク質をPz1を形質導入したCD8+Tリンパ球においてCD80と共発現させた。改変されていないCD28−4−1BBL−LNCaP細胞と混合する直前に、T細胞を、シナプス形成後の脂質ラフトクラスターを可視化するためにフルオレセインイソチオシアナート複合化コレラトキシンβサブユニット(FITC−CTB)で標識化した。LNCaP腫瘍との結合に続いて、4−1BBL及びCD80、更には4−1BB及びCD28が、コレラトキシン−FITC陽性T細胞と腫瘍細胞の接触領域に集められた(図4a、図4b)。この相互作用の機能的結果を調べるために、グランザイムB(GRB)の共局在化を観察した。まばらではあるが、明確なGRB凝縮が、Pz1発現CD8+T細胞及びその同族腫瘍標的のクラスターにおける接触域の近くに局在化した(図4c、図4d)を分析して、定量化した。T細胞と腫瘍細胞の接合部へのGRBに集められた中央値は、CD80+4−1BBL+T細胞において2.2倍に増幅された(p=0.0001)。これらの観測の差異が、実際に同じ細胞内の4−1BBLと4−1BBとの結合の結果であったことを確認するために、4−1BBの発現を、4−1BBL及び4−1BB特異的shRNAの安定的共発現によってノックダウンさせた(データは示さず)。4−1BBのノックダウンは、すべての画像化された細胞クラスターにおけるT細胞接合部での4−1BBLの存在にもかかわらず、シナプスの近くにおけるGRB密度を著しく低下させた(1/2.02に低下、p<0.0001)。これらの知見は、免疫学的シナプスにおける抗原誘導的な接触の後に、副刺激リガンドが、同じT細胞表面上でその受容体と機能的に結合することを強く示唆している。
副刺激リガンドの構成的発現は、遺伝子組み換えT細胞をトランス作用で副刺激T細胞へすることも可能にする。注目すべきことに、CD80+4−1BBL+T細胞及びCD80−4−1BBL−T細胞とを含む三細胞クラスターが、図4に示される共焦点による検討において時々確認された(図5a)。トランス副刺激の機能的証拠を提供するために、CD80及び4−1BBLを発現するPSMA特異的T細胞を、CD80又は4−1BBLを形質導入していないカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)標識のT細胞と混合する共培養系を考案した。これらのCFSE標識したCMVpp65特異的T細胞が自己のバイスタンダーPz1+CD80+4−1BBL+Tリンパ球によって効果的に副刺激されたことを見出した(図5b、図5c)。トランスウエル膜によるそれらの分離が、細胞の接触依存的メカニズムと一致して、GRBの強力な誘導及びpp65キラー細胞において開始された顕著なT細胞の増殖を大きく低下させているので(図5d)、2つのT細胞集団の間での物理的接触は、CMV反応性の細胞傷害性Tリンパ球の増殖のための必要条件であった。
本発明者らは、これらの観測から、T細胞媒介のトランス副刺激がインビボで作用するかを調べることに到った。この目的のために、次の公知の2つの動物モデルを組み合わせた。腫瘍が肺に限定されるRM1−PSMA腫瘍モデル(Gade et al., Cancer Res. 65:9080-9088, 2005)、及び腫瘍細胞が骨髄に選択的にコロニーを形成するRaji腫瘍モデル(Brentjens et al., Nat Med. 2003 Mar;9(3):279-86)である。すべてのマウスを、Pz1を形質導入したT細胞(これはCBR−lucも発現した(図3))で処置した。次いて、ルシフェラーゼ陰性のPz1+T細胞(これはCD80及び4−1BBLを発現するか、又は、CD80及び4−1BBLを有しないかのいずれかである)を動物に注入した。腫瘍細胞におけるガウシア−ルシフェラーゼ(Gau−Luc)の発現、及び、Pz1+のT細胞におけるCBR−lucの発現により、腫瘍の進行、並びにT細胞の空間的及び時間的な蓄積を同時にモニターするための二重生物発光画像化の使用が可能であった。すべての処置群において養子移入後6時間(0日目)で、CBR−luc+リンパ球の類似の組織分布及び生物発光シグナルが観測された(図6a)。2日目に、CBR−luc+Pz1+T細胞に対するPz1+CD80+4−1BBL+T細胞の効果は未だ大きくなかった(中央値で1.2倍、バイスタンダーとしてのPz1+T細胞と比較して、p=0.0947)。CBR−lucシグナルはその後、対照のPz1+T細胞を与えたマウスでは減衰した(図6a)。対照的に、Pz1+CD80+4−1BBL+Tリンパ球を与えたマウスでは、胸部領域にわたって記録したこの光子計数が、平均して6.5倍に増大した(p=0.0122、図6a、図6b)。重要なことに、この効果は、PSMA標的化T細胞に対して選択的であった。これは、共注入したCBR−luc+の19zl形質導入T細胞が、これは両大腿骨において確立されたRaji腫瘍を浸潤しているが、何れの時点でも胸部の生物発光シグナルを著しく増大させなかったからである(4日目に中央値で1.5倍に増大、p=0.0947、図6a、図6b)。まとめると、インビトロ及びインビボでのこれらのデータは、CD80+4−1BBL+T細胞が、副刺激をトランス作用で提供することによってT細胞の応答を局所的に増強することを示唆している。
前記の説明から、本発明を様々な用法及び条件に合わせて適用するために、様々な変法及び改変が、本明細書中に記載の本発明に対して行われてもよいことを理解されたい。そのような態様もまた、本発明の範囲内である。
Claims (74)
- 抗原と結合する受容体、及び外因性の副刺激リガンドとを含有してなる免疫応答性細胞。
- 前記副刺激リガンドが、構成的又は誘導的に発現される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも2つの副刺激リガンドが構成的に発現される、請求項1に記載の方法。
- 当該細胞が、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)及び調節性T細胞からなる群より選択される、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
- 前記抗原が、腫瘍抗原又は病原体抗原である、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
- 前記抗原が、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、癌胎児抗原(CEA)、IL13Rα、her−2、CD19、NY−ESO−1、HIV−1Gag、Lewis Y、Mart−1、gp100、チロシナーゼ、WT−1、hTERT、及びメソセリンからなる群より選択される、請求項3に記載の免疫応答性細胞。
- 当該細胞が、Pz1又はP28zである組換え抗原受容体又は内因性抗原受容体を発現する、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
- 前記副刺激リガンドが、腫瘍壊死因子(TNF)リガンド又は免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンドである、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
- 前記TNFリガンドが、4−1BBL、OX40L、CD70、LIGHT、及びCD30Lからなる群より選択される、請求項8に記載の免疫応答性細胞。
- 前記Igスーパーファミリーリガンドが、CD80及びCD86からなる群より選択される、請求項8に記載の免疫応答性細胞。
- 当該免疫応答性細胞が、TNFリガンド及びIgスーパーファミリーリガンドを発現する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞。
- 前記TNFリガンドが、4−1BBLであり、そして前記IgスーパーファミリーリガンドがCD80である、請求項11に記載の免疫応答性細胞。
- 内因性抗原受容体、組換え抗原受容体又は抗原提示複合体が、T細胞の表面に構成的に発現される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞。
- 前記副刺激リガンドが、T細胞の表面に構成的に発現される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記副刺激リガンドが、レトロウイルスベクターで発現される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞。
- CD80、4−1BBL、OX40L、CD70及びCD30Lからなる群より選択されるポリペプチドをコードするベクターを発現するウイルス特異的T細胞。
- 当該T細胞が、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バールウイルス(EBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)及びインフルエンザウイルスの抗原からなる群より選択されるウイルスを認識する、請求項16に記載のウイルス特異的T細胞。
- CD80、4−1BBL、OX40L、CD70及びCD30Lからなる群より選択されるポリペプチドをコードするベクターを発現する、腫瘍抗原特異的T細胞。
- 当該細胞が、CD80及び4−1BBLを発現する、請求項15に記載の腫瘍抗原特異的T細胞。
- 前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、請求項15に記載の腫瘍抗原特異的T細胞。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞の有効量を投与することを含む、対象における免疫応答を調節する方法。
- 免疫応答を増大させるか又は低下させる、請求項21に記載の方法。
- 臓器移植に対する自己寛容を増大させるか、又は、臓器移植に対する耐性を増大させる、請求項21に記載の方法。
- 腫瘍抗原と結合する受容体と、副刺激リガンドをコードするベクターとを含有してなる免疫応答性細胞の有効量を投与することを包含する、対象における腫瘍を治療又は予防する方法。
- 前記腫瘍が、前立腺癌、結腸癌、乳癌及び神経膠芽細胞腫からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原が、前立腺特異的膜抗原、CD19、NY−ESO−1、WT−1、hTERT及びメソセリンである、請求項18に記載の方法。
- 抗原と結合する受容体と、副刺激リガンドをコードするベクターとを含有してなる免疫応答性細胞の有効量を投与することを包含する、対象の耐性を強化する方法。
- 自己免疫疾患、又は同種移植に関連する疾患を予防又は軽減する、請求項27に記載の方法。
- ウイルス抗原と結合する受容体と、副刺激リガンドをコードするベクターとを含有してなる免疫応答性細胞の有効量を投与することを包含する、対象における病原体感染を治療又は予防する方法。
- 前記病原体が、ウイルス、細菌、真菌、原生動物又は寄生虫である、請求項29に記載の方法。
- 前記ウイルスが、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バールウイルス(EBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)及びインフルエンザウイルスからなる群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記細胞が、自己ドナー又は同種ドナーから集められるかあるいは、遺伝子的に組み換えられた始原体細胞又は幹細胞からインビトロで生じたもののいずれかである、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞又は細胞傷害性Tリンパ球(CTL)である、請求項21〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、前記抗原に対する組換え受容体又は内因性受容体を発現する、請求項21〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記副刺激リガンドが、腫瘍壊死因子(TNF)リガンド又は免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンドである、請求項21〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TNFリガンドが、4−1BBL、OX40L、CD70、LIGHT及びCD30Lからなる群より選択される、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Igスーパーファミリーリガンドが、CD80及びCD86からなる群より選択される、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫応答性細胞が、TNFリガンド及びIgスーパーファミリーリガンドを発現する、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TNFリガンドが、4−1BBLであり、そして前記IgスーパーファミリーリガンドがCD80である、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 組換え抗原受容体、内因性抗原受容体又は抗原提示複合体が、T細胞の表面に構成的に発現される、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記副刺激リガンドが、T細胞の表面に構成的に発現される、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベクターがレトロウイルスベクターである、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
- キメラな抗原受容体をコードする核酸配列を免疫応答性細胞に導入することを含み、キメラな抗原受容体が、免疫応答性細胞を活性化する細胞内シグナル伝達ドメインと結合する抗原結合ドメインを包含する、抗原特異的な免疫応答性細胞を産生する方法。
- 前記免疫応答性細胞が、T細胞、CTL、又はNK細胞である、請求項42に記載の方法。
- 前記抗原結合ドメインが、腫瘍抗原結合ドメインである、請求項42に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原が、前立腺特異的膜抗原(PSMA)である、請求項42に記載の方法。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、T細胞、CTL細胞又はNK細胞を活性化する、請求項42に記載の方法。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ζ鎖シグナル伝達ドメインである、請求項42に記載の方法。
- 1つの副刺激シグナルが、遺伝子改変抗原受容体を介して提供され、他の一つの副刺激シグナルが、副刺激リガンドを過剰発現することによって提供される、請求項42に記載の方法。
- 腫瘍抗原、並びに少なくとも1つの副刺激リガンドが、腫瘍壊死因子(TNF)リガンド、免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンド、及びそれらの組合せからなる群より選択される1つ又はそれ以上からばれる少なくとも2つの副刺激リガンドを含む抗原提示複合体を含有してなるT細胞の有効量を対象に投与することを包含する、治療を必要とする対象における腫瘍を治療する方法。
- 腫瘍抗原、並びに、少なくとも1つの共刺激リガンドが、腫瘍壊死因子(TNF)リガンド、免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンド、及びそれらの組合せからなる群より選択される1つ又はそれ以上から選ばれる少なくとも2つの共刺激リガンドを含む抗原提示複合体を含有してなるナチュラルキラー(NK)細胞の治療有効量を対象に投与することを包含する、対象における腫瘍を治療する方法。
- 前記TNFリガンドが、4−1BBL、OX40L、CD70、CD30L及びLIGHTからなる群より選択される、請求項48〜50に記載の方法。
- 前記Igスーパーファミリーリガンドが、CD80及びCD86からなる群より選択される、請求項48〜50に記載の方法。
- 前記少なくとも2つの副刺激リガンドがTNFリガンド及びIgスーパーファミリーリガンドである、請求項48〜50に記載の方法。
- 前記TNFリガンドが4−1BBLであり、前記IgスーパーファミリーリガンドがCD80である、請求項52に記載の方法。
- 抗原認識複合体が前記細胞の表面に構成的に発現される、請求項48〜50に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原が前立腺特異的膜抗原(PSMA)である、請求項48〜50に記載の方法。
- 前記少なくとも2つの副刺激リガンドが前記細胞の表面に構成的に発現される、請求項48〜50に記載の方法。
- ウイルス抗原に対して特異的な受容体、並びに少なくとも1つの副刺激リガンドが、腫瘍壊死因子(TNF)リガンド、免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンド、及びそれらの組合せからなる群より選択される1つ又はそれ以上から選ばれる少なくとも2つの副刺激リガンドを含む抗原提示複合体とを含むT細胞の治療有効量を前記対象に投与することを包含する、治療の必要がある対象における感染性疾患を治療する方法。
- ウイルス抗原に対して特異的な受容体、並びに少なくとも1つの副刺激リガンドが、腫瘍壊死因子(TNF)リガンド、免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンド、及びそれらの組合せからなる群より選択される1つ又はそれ以上から選ばれる少なくとも2つの副刺激リガンドを含む抗原提示複合体とを含むナチュラルキラー(NK)細胞の治療有効量を前記対象に投与することを包含する、対象における感染性疾患を治療する方法。
- 前記対象が、免疫が低下している対象である、請求項58又は59に記載の方法。
- 前記TNFリガンドが、4−1BBL、OX40L、CD70、LIGHT及びCD30Lからなる群より選択される、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記Igスーパーファミリーリガンドが、CD80及びCD86からなる群より選択される、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記少なくとも2つの副刺激リガンドがTNFリガンド及びIgスーパーファミリーリガンドである、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記TNFリガンドが4−1BBLであり、前記IgスーパーファミリーリガンドがCD80である、請求項57又は58に記載の方法。
- 抗原認識複合体が前記細胞の表面に構成的に発現される、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記ウイルス抗原が、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バールウイルス(EBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)又はインフルエンザウイルスに対して特異的な抗原である、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記少なくとも2つの副刺激リガンドが前記細胞の表面に構成的に発現される、請求項57又は58に記載の方法。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載される免疫応答性細胞の有効量、及び薬学的に許容される賦形剤を含有してなる医薬組成物。
- 請求項15〜17のいずれか一項に記載される腫瘍抗原特異的T細胞の有効量、及び薬学的に許容される賦形剤を含有してなる、腫瘍を治療するための医薬組成物。
- 請求項14に記載されるウイルス特異的T細胞の有効量、及び薬学的に許容される賦形剤を含有してなる、病原体感染を治療するための医薬組成物。
- IL−2、IL−3、IL−6、IL−11、IL−12、IL7、IL15、IL21、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、α−インターフェロン又はβ−インターフェロン又はγ−インターフェロン、及び、エリスロポエチンからなる群より選択されるサイトカインをさらに含有してなる、請求項67〜69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗原と結合する受容体と、外因性の副刺激リガンドとを含有している免疫応答性細胞を含有してなる、腫瘍、病原体感染、自己免疫障害又は同種移植に関連する症状を治療するためのキット。
- 腫瘍、病原体感染、自己免疫障害又は同種移植に関連する症状を有する対象の治療のために前記細胞を使用するための文書化された説明書をさらに含有してなる、請求項71に記載のキット。
- 前記免疫応答性細胞又は副刺激リガンドを得る工程をさらに含有してなる、請求項21〜67のいずれか一項に記載の方法。
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