JP7269166B2 - 免疫抑制抵抗性が増したt細胞 - Google Patents
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Description
制性サイトカイン(例えば、TGFベータ、IL-10)の産生を増加させ(非特許文献10、非特許文献12)、抗原提示細胞の標的化による細胞性免疫応答を阻止する(非特許文献13、非特許文献14)。
個体から得られたT細胞の集団を準備することと、
cAMPホスホジエステラーゼ(PDE)又はそのフラグメントを発現するようにT細胞を改変し、それにより改変T細胞の集団を作製することと、
を含む、方法を提供する。
ドナー個体から得られたT細胞の集団を準備することと、
T細胞をcAMPホスホジエステラーゼ(PDE)又はそのフラグメントを発現するように改変し、それによって改変T細胞の集団を作製することと、
上記改変T細胞の集団をレシピエント個体に投与することと、
を含む、方法を提供する。
サイトカインを放出すること、及び免疫応答を抑制する又は調節するのを支援することによって他の免疫細胞の活性を支援する。ヘルパーT細胞は、細胞傷害性T細胞の活性化及び増殖に必須である。
発現することから、CD8+T細胞として知られている。CD8+T細胞は、ウイルス感染細胞及び腫瘍細胞を破壊するように作用する。ほとんどのCD8+T細胞は、クラスI
MHC分子によって感染した細胞又は損傷した細胞の表面上に提示される特異抗原を認識することができるTCRを発現する。抗原及びMHC分子へのTCR及びCD8糖タンパク質の特異的結合は、感染した細胞又は損傷した細胞のT細胞によって媒介される破壊に結び付く。
CD8+T細胞の混合集団であってもよい。
続いて、PBMCの層、及び多核白血球及び赤血球の底の画分に分離してもよい。幾つかの実施形態では、PBMCはCD14+細胞(単球)が枯渇していてもよい。
手可能である。幾つかの実施形態では、T細胞は抗αCD3抗体及びIL2への曝露によって活性化され得る。T細胞は、抗αCD3抗体及びαCD28抗体への曝露によって活性化されることがより好ましい。活性化は、CD14+単球の存在下又は不在下で生じ得
る。T細胞は、好ましくは、抗CD3及び抗CD28の抗体被覆ビーズによって活性化され得る。例えば、PBMC、又はCD4+細胞及び/又はCD8+細胞を含むT細胞サブセ
ットは、フィーダー細胞(抗原提示細胞)又は抗原によらずに、抗体被覆ビーズ、例えばDynabeads(商標)Human T-Activator CD3/CD28(ThermoFisher Scientific)等の抗CD3抗体及び抗CD28抗体で被覆された磁気ビー
ズを使用して活性化され得る。
照されたい)、細胞のcAMPシグナル伝達を阻害する。例えば、cAMP PDE又はcAMP PDEフラグメントは、(i)cAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)の触媒(C)サブユニットを阻害する、(ii)cAMPの分解を触媒する、又は(iii)(i)と(ii)の両方であってもよい。
列をアラインメントする。一般的には、ギャップ作成ペナルティ=12及びギャップ伸長ペナルティ=4によるデフォルトパラメーターが使用される。GAPの使用が好ましいが、他のアルゴリズム、例えば通常デフォルトパラメーターを利用する、BLAST、psiBLAST又はTBLASTN(Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 405-410の方法を使用する)、FASTA(Pearson and Lipman (1988) PNAS USA 85: 2444-2448の方法を使用する)、又はスミス-ウォーターマンアルゴリズム(Smith and Waterman (1981) J. Mol Biol. 147: 195-197)を使用してもよい。
(i)アラニン及びグリシン、
(ii)グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン及びアスパラギン、
(iii)アルギニン及びリジン、
(iv)アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸及びアスパラギン酸、
(v)イソロイシン、ロイシン及びバリン、
(vi)フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン、
(vii)セリン、トレオニン及びシステイン。
P(V/N)P(Q/R)(H/Q)(V/L)(L/S)(S/Q)RRGAIS(F/Y)(S/S)SS
を有し得る。
基は、全長cAMP PDE配列のN末端残基に対応し得る。例えば、N末端フラグメントは、全長cAMP PDE配列のN末端に由来する少なくとも40個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも75個、又は少なくとも100個の隣接するアミノ酸を含んでもよい。幾つかの実施形態では、好適なN末端フラグメントは、配列番号4のアミノ酸1~57を含み得る。他の実施形態では、好適なN末端フラグメントは、配列番号4を含み得る。
)、T7-、S-(KETAAAKFERQHMDS)、ポリ-Arg(R5~6)、ポリ-His(H2~10)、ポリ-Cys(C4)ポリ-Phe(F11)ポリ-Asp(D5~16)、SUMOタグ(Invitrogen Champion pET SUMO発現
系)、Strept-タグII(WSHPQFEK)、c-myc(EQKLISEEDL)、インフルエンザ-HAタグ(Murray, P. J. et al (1995) Anal Biochem 229, 170-9)、Glu-Glu-Pheタグ(Stammers, D. K. et al (1991) FEBS Lett 283, 298-302)、Tag.100(Qiagen、哺乳動物マップキナーゼ2に由来する12アミノ酸
タグ)、Cruz tag 09(商標)(MKAEFRRQESDR、Santa Cruz Biotechnology Inc.)、及びCruz tag 22(商標)(MRDALDRLDRLA
、Santa Cruz Biotechnology Inc.)が挙げられる。既知のタグ配列は、Terpe (2003) Appl. Microbiol. Biotechnol. 60 523-533において概説される。好ましい実施形態では、
YPYDVPDYA等のヘマグルチニン(HA)タグを使用してもよい。
発現される。改変T細胞におけるcAMPシグナル伝達は、改変されていないT細胞におけるcAMPシグナル伝達と比べて減少され得る。幾つかの実施形態では、改変T細胞におけるcAMP PDE活性は、改変されていないT細胞におけるcAMP PDE活性よりも少なくとも5倍高く、少なくとも10倍高く、又は少なくとも100倍高くてもよい。
D3鎖分子との複合体として発現される非常に可変性のアルファ(α)鎖及びベータ(β)鎖を含むジスルフィド結合膜アンカーヘテロ二量体タンパク質(disulphide-linked membrane anchored heterodimeric proteins)である。これらの種類のTCRを発現するT細胞は、α:β(又はαβ)T細胞と称される。少数のT細胞は、可変性のガンマ(γ)鎖及びデルタ(δ)鎖を含む代替TCRを発現し、γδT細胞と称される。
)及び軽鎖(VL)の可変領域の融合タンパク質である(Huston J.S. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85(16):5879-5883)。リンカーは、柔軟性に関してグリシンリッチ
であってもよく、また溶解度に関してセリン若しくはトレオニンリッチであってもよく、VHのN末端をVLのC末端に接続してもよく、又はその逆であってもよい。小胞体、そしてその後T細胞表面にタンパク質を導くシグナルペプチドがscFvに先行してもよい。CARでは、scFvはTCR膜貫通領域及びエンドドメインに融合されてもよい。フレキシブルスペーサー(flexible spacer)はscFvとTCR膜貫通ドメインとの間に含
まれて、可変的な配向及び抗原結合を可能とし得る。エンドドメインは、受容体の機能的なシグナル伝達ドメインある。CARのエンドドメインは、例えば、CD3ζ鎖、又はCD28、41BB若しくはICOS等の受容体に由来する細胞内シグナル伝達ドメインを含んでもよい。例えば、CARは、複数のシグナル伝達ドメイン、例えば、限定されないが、CD3z-CD28-41BB又はCD3z-CD28-OX40を含んでもよい。
癌を有する個体から癌細胞の試料を得ることと、
その癌細胞が改変T細胞によって発現される抗原受容体に結合すると識別することと、を含む方法によって識別され得る。
癌を有する個体から癌細胞の試料を得ることと、
癌細胞に特異的に結合する抗原受容体を識別することと、
によって識別され得る。
(2007) 7, 1 1、Andrade et al., Cancer Immun (2008) 8, 2、Tinguely et al., Cancer Science (2008)、Napoletano et al., Am J of Obstet Gyn (2008) 198, 99 e91-97)
。
タンパク質、HLA-A2、HLA-A11、hsp70-2、KIAAO205、Mart2、Mum-2及び3、neo-PAP、ミオシンクラスI、OS-9、pml-RAR.アルファ.融合タンパク質、PTPRK、K-ras、N-ras、トリオースリン酸イソメラーゼ、GnTV、Herv-K-mel、NA-88、SP17、及びTRP2-Int2(MART-I)、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、エプスタインバーウイルス抗原、EBNA、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原E6及びE7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、アルファ-フェトプロテイン、13HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\170K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2結合タンパク質\シクロフィリンC-関連タンパク質)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS等のメラノサイト分化抗原、並びにTRP-1、TRP-2等のチロシナーゼ関連タンパク質が挙げられる。
は、公的なデータベースから容易に入手可能であるが、国際公開第1992/020356号、国際公開第1994/005304号、国際公開第1994/023031号、国際公開第1995/020974号、国際公開第1995/023874号、及び国際公開第1996/026214号にも見られる。
、頭頸部癌、及び子宮頸癌を含む種々様々な癌でしばしば発現される(van Rhee F. et al. Blood 2005; 105(10): 3939-3944)。さらに、NY-ESO-1の発現は、通常、生
殖細胞に限定され、体細胞には発現されない(Scanlan M.J. et al. Cancer Immun. 2004; 4(1))。NY-ESO-1を発現する癌細胞に結合する好適な親和性増強TCRとして、NY-ESO-1c259が挙げられる。
位及び96位で突然変異されている親和性増強TCRである。NY-ESO-1c259は
、HLA-A2+クラス1対立遺伝子との関係において、ヒト癌精巣抗原NY-ESO-1のアミノ酸残基157~165(SLLMWITQC)に対応するペプチドに、未改変野生型TCRと比べて向上した親和性で結合する(Robbins et al J Immunol (2008) 180(9):6116)。
2011; 129(5):1137-1148)。
り、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAE-デキストラン、電気穿孔、リポソーム媒介トランスフェクション及びレトロウイルス、又は他のウイルス、例えばワクシニア若しくはレンチウイルスを使用する形質導入が挙げられる。例えば、固相形質導入は、レトロネクチン被覆レトロウイルスベクター充填済み組織培養プレート上での培養によって、選択せずに行われ得る。
ルスのパッケージング及びエンベロープのエレメントをコードするプラスミド、また同様にコーディング核酸を含むレンチウイルスベクターによってトランスフェクトしてもよい。VSVg-偽型ウイルスベクターは、偽型ウイルス粒子を産生するように、水疱性口内炎ウイルス(VSVg)のウイルスエンベロープ糖タンパク質Gと組み合わせて産生されてもよい。
く記載される。
する。
of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, R. Freshney, John Wiley & Sons Inc (2 Aug 2005) ISBN: 0471453293、Ho WY et al J Immunol Methods. (2006) 310:40-52を参照されたい)。
載される方法は、改変T細胞の集団と薬学的に許容可能な賦形剤を混合することを含んでもよい。
の固形癌と並んで、原発不明の癌(CUP:cancer of unknown primary)を含み得る。
れか1つを指す。したがって、癌増殖の阻害を測る指標として、癌細胞生存の減少、腫瘍体積又は形態の減少(例えば、コンピュータ断層撮影(CT)、超音波検査、又は他の画像検査法を使用して決定される)、腫瘍増殖の遅延、腫瘍血管系の破壊、遅延型過敏症皮膚試験における成績の改善、T細胞の活性の増加、及び腫瘍特異抗原のレベルの減少が挙げられる。本明細書に記載されるように改変されたT細胞の投与は、癌増殖、特に被験体に既に存在する癌の増殖に抵抗する及び/又は個体における癌増殖の傾向を減少する個体の能力を改善し得る。
典型的には1個体当たり2×108個~2×1010個の細胞である。改変T細胞及び改変
T細胞を含む組成物の適切な投薬量は、患者によって変化し得ることが十分理解される。最適な投薬量を決定することは、一般的には、本発明の治療のあらゆるリスク又は健康に害のある副作用に対する治療利益のレベルの釣り合いを取ることを含む。選択される投薬量のレベルは、限定されないが、特定の細胞の活性、投与経路、投与時間、細胞の喪失又は不活性化の速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物及び/又は物質、並びに患者の年齢、性別、体重、病状、全身の健康状態、及び以前の病歴を含む様々な因子に依存する。細胞の量及び投与経路は、最終的には医師の裁量によるが、一般的には、投薬量は、実質的に有害な又は健康に害のある副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する、作用部位における局所濃度を達成するものとなる。
PDE又はフラグメント及び抗原受容体が、フーリン(furin)等の部位特異的プロテ
アーゼによって細胞内での切断を経て2つの別々のタンパク質を生成する、単一融合物として発現されることを可能とする。好適な切断認識配列として、2A-フーリン配列が挙げられる。単一融合物の例として、フーリン切断部位によって分離されるMAGE-A4
TCRとN末端PDE7Aフラグメントとを含む配列番号6、及びフーリン切断部位によって分離されるNY-ESO TCRとN末端PDE7Aフラグメントとを含む配列番号8が挙げられる。
TCRとN末端PDE7Aフラグメントとを含む融合物をコードする配列番号5、及びフーリン切断部位によって分離されるNY-ESO TCRとN末端PDE7Aフラグメントとを含む融合物をコードする配列番号7が挙げられる。
き換えられる「含む、備える(comprising)」の用語を有する上に記載される態様及び実施形態、並びに「本質的にからなる(consisting essentially of)」の用語によって置
き換えられる「含む、備える(comprising)」の用語を有する上に記載される態様及び実施形態を提供する。
1.材料及び方法
1.1 レンチウイルスベクター及びウイルス粒子の製造
レンチウイルス系は、N末端ヒトインフルエンザヘマグルチニンタグを含むホスホジエステラーゼ(PDE)4C又はPDE7A、又はEF1αプロモーター由来のNY-ESO1c259TCRのα鎖及びβ鎖といずれもタンデムであるPDE7A若しくはPDE7Aのフラグメントを発現するために使用される第3世代VSVg偽型自己不活性化ベクターであった。各導入遺伝子を2A-フーリン配列によって分離した。
健康なヒトボランティアの静脈血から単離したPBMCをCD14+細胞枯渇に供し、IL-2の存在下、CD3/CD28抗体で被覆したビーズと共に、10%ウシ胎児血清(FBS)、1%ペニシリン及びストレプトマイシン、並びに1%L-グルタミンで補足したIMDM培地(Gibco)中で、一晩インキュベートした後、レンチウイルス形質導入
を行って、HA-PDE7A、HA-PDE4C、PDE7A又はPDE7Aのフラグメントとタンデムに発現される、親和性が増強されたNY-ESO1c259TCR又はNY-ESO1c259TCRのいずれかを発現させた。次いで、T細胞を14日間培養して拡大し、Vβ13.1(TRBV6-9)について染色することによってフローサイトメトリーによりTCR形質導入レベルを評価した。
を使用して、レンチウイルスの形質導入を行った。
ATCC(CRL-1619)から購入したNY-ESO1-陽性A375黒色腫細胞を、RPMI 1640(Gibco)を10%FBS、1%ペニシリン及びストレプトマイ
シン、並びに1%L-グルタミンで補足した培地(R10)で培養した。A375黒色腫細胞をトリプシン/0.25%EDTAを使用して採取し、T細胞活性化アッセイにおいて標的として使用する前に洗浄した。
アデノシン、プロスタグランジンE2(PGE2)、及びフォルスコリンをSigma Aldrichから購入した。PBS中に希釈した0.13M NH4OHに最終濃度25mMまでアデノシン粉末を希釈した。フォルスコリンを100mMでジメチル-スルホキシド(DMSO)に希釈した。プロスタグランジンE2を、10%エタノールを含むPBSに285μMで希釈した。セクション2に示される最終濃度で各試薬を使用した。
A375黒色腫標的細胞を採取し、再懸濁して、50000標的細胞/ウェルで96ウェル平底プレートに蒔いた。T細胞を拡大した後に新鮮な状態で使用するか、又は凍結保存し、解凍し、洗浄して使用した。T細胞をR10培地中、37℃でおよそ2時間置いてから、120000T細胞/ウェル~200000T細胞/ウェルの濃度で蒔いた。
のTMB基質溶液を使用してアッセイを発色させ、1M H2SO4により反応を停止した。波長補正を540nmに設定して、Spectrostar Omegaを使用して450nmでアッセイを読み取った。Spectrostarデータ分析ソフトウェアを使用してデータを分析した。
IncuCyte(商標)FLR技術(Essen Bioscience)は、リアルタイムで37℃において顕微鏡検査によるカスパーゼ-3/7依存性アポトーシスの直接的な可視化を可能とする。活性化カスパーゼ-3/7認識モチーフ(DEVD)をDNAインターカレー
ター色素であるNuncview(商標)488に連結する、CellPlayer(商標)96-Well Kinetic Caspase-3/7試薬(Essen Biosciences)を使用してアポトーシスの動態測定を行った。組織培養培地に添加する際に、この不
活性な非蛍光基質は細胞膜を越え、ここで、該基質は活性化カスパーゼ-3/7によって切断されてDNA色素の放出及び核DNAの緑色蛍光染色を生じる。カスパーゼ-3/7の速度論的活性化は、生細胞の画像化を使用して形態学的にモニターし、1mm2当たり
の蛍光性対象の数としてIncuCyte対象計数アルゴリズムを使用して定量することが可能である。100μm2にフィルタ閾値を設定するサイズ排除によってアポトーシス
性T細胞を分析から除外(gated out)する。
亘って3時間~4時間毎に10倍の倍率を使用して各ウェルの画像を撮影するように、IncuCyteを設定した。
2.1 NY-ESO1c259及びPDE7Aを発現するT細胞の標的細胞殺傷動態
NY-ESO1c259TCR又はHA-PDE7AとタンデムにNY-ESO1c259TCRを発現するT細胞のA375標的細胞のアポトーシスを誘導する能力を、時間分解細胞傷害性アッセイにより測定した。異なる形質導入状態を有する60000個のT細胞(非形質導入(NTD)、c259TCR(ADB869)、c259TCR+PDE7A(ADB1077))を各アッセイウェルに添加し、アッセイの24時間前に1ウェル当たり15000個の細胞で蒔いたHLA-A2+/NYESO+A375黒色腫標的細胞と同時インキュベートを行った。CellPlayer(商標)96-Well Kinetic Caspase-3/7試薬を3.3μMの最終濃度で全てのウェルに添加した。96時間に亘って4時間間隔で画像を撮影した。アポトーシスを起こしている標的細胞の尺度である対象数/mm2を各画像について決定し、時間に対してプロットした。
NY-ESO1c259TCR、又はHA-PDE7AとタンデムにNY-ESO1c259TCRを発現するT細胞のA375標的細胞のアポトーシスを誘導する能力を、プロスタグランジンE2の不在下及び存在下で時間分解細胞傷害性アッセイによって測定した。
Kinetic Caspase-3/7試薬を3.3μMの最終濃度で全てのウェルに添加した。96時間に亘って4時間間隔で画像を撮影した。アポトーシスを起こしている標的細胞の尺度である対象数/mm2を各画像について決定し、時間に対してプロットし
た。
NY-ESO1c259TCR、又はHA-PDE7AとタンデムにNY-ESO1c259TCRを発現するT細胞のA375標的細胞のアポトーシスを誘導する能力を、フォルスコリンの不在下及び存在下で時間分解細胞傷害性アッセイによって測定した。
プロットした。
フォルスコリン、アデノシン及びPGE2は、細胞内のcAMPレベルを増加し得る。これらのメディエーターのT細胞からのIFN-γ分泌に対する効果を調べるため、サンドイッチELISAによってNY-ESO1c259TCRを発現するT細胞、及びNY-ESO1c259TCRとPDE7Aの両方を発現するT細胞に対してサイトカイン分析を行った。
サンドイッチELISAを利用して、NY-ESO1c259TCRを発現するT細胞、及びNY-ESO1c259TCRとPDE4Cの両方を発現するT細胞からのIFN-γ分泌に対するフォルスコリン及びPGE2の効果を調べた。
様々なレンチウイルス調製物をPBLに対して力価測定し、それらの有効な生物学的力価を決定した。T細胞形質導入レベルをTCRのVβ鎖(Vβ13.1)に対して染色することにより決定した。
T細胞形質導入レベルをTCRのVβ鎖(Vβ13.1)に対して染色することにより決定した。形質導入に使用したウイルスの量をレンチウイルス力価測定後に正規化したところ、全てのコンストラクトについて非常によく似た形質導入効率をもたらした(図8A)。Vβ13.1の中央値蛍光強度(MFI:median fluorescence intensity)によっ
て測定されるTCR発現レベルは、NY-ESO1c259TCR単独で形質導入されたT細胞と比較して、NY-ESO1c259TCR+全長PDE7Aで形質導入されたT細胞についてはかなり低かった(図8B)。NY-ESO1c259TCR+短縮型PDE7Aで形質
導入されたT細胞は、中間のTCR発現レベルを示した。
(i)NY-ESO1c259TCR、(ii)NY-ESO1c259TCR及び全長PDE7A、又は(iii)NY-ESO1c259TCR及び短縮型PDE7Aを発現するT細胞のA375標的細胞のアポトーシスを誘導する能力を、プロスタグランジンE2の不在下及び存在下で、時間分解細胞傷害性アッセイによって測定した。
Kinetic Caspase-3/7試薬を3.3μMの最終濃度で全てのウェルに添加した。96時間に亘って3時間間隔で画像を撮影した。アポトーシスを起こしている標的細胞の尺度である対象数/mm2を各画像について決定し、時間に対してプロット
した。
サンドイッチELISAを利用して、NY-ESO1c259TCRを発現するT細胞、NY-ESO1c259TCRと全長PDE7Aの両方を発現するT細胞、及びNY-ESO1c259TCRと短縮型PDE7Aの両方を発現するT細胞からのIFN-γ分泌に対するフォルスコリン及びPGE2の効果を調べた。
代表である。
配列
MEVCYQLPVLPLDRPVPQHVLSRRGAISFSSSSALFGCPNPRQLSQRRGAISYDSSDQTALYIRMLGDVRVRSRAGFESERRGSHPYIDFRIFHSQSEIEVSVSARNIRRLLSFQRYLRSSRFFRGTAVSNSLNILDDDYNGQAKCMLEKVGNWNFDIFLFDRLTNGNSLVSLTFHLFSLHGLIEYFHLDMMKLRRFLVMIQEDYHSQNPYHNAVHAADVTQAMHCYLKEPKLANSVTPWDILLSLIAAATHDLDHPGVNQPFLIKTNHYLATLYKNTSVLENHHWRSAVGLLRESGLFSHLPLESRQQMETQIGALILATDISRQNEYLSLFRSHLDRGDLCLEDTRHRHLVLQMALKCADICNPCRTWELSKQWSEKVTEEFFHQGDIEKKYHLGVSPLCDRHTESIANIQIGFMTYLVEPLFTEWARFSNTRLSQTMLGHVGLNKASWKGLQREQSSSEDTDAAFELNSQLLPQENRLS
配列番号1(PDE7A) NP_001229247.1
MEPPTVPSERSLSLSLPGPREGQATLKPPPQHLWRQPRTPIRIQQRGYSDSAERAERERQPHRPIERADAMDTSDRPGLRTTRMSWPSSFHGTGTGSGGAGGGSSRRFEAENGPTPSPGRSPLDSQASPGLVLHAGAATSQRRESFLYRSDSDYDMSPKTMSRNSSVTSEAHAEDLIVTPFAQVLASLRSVRSNFSLLTNVPVPSNKRSPLGGPTPVCKATLSEETCQQLARETLEELDWCLEQLETMQTYRSVSEMASHKFKRMLNRELTHLSEMSRSGNQVSEYISTTFLDKQNEVEIPSPTMKEREKQQAPRPRPSQPPPPPVPHLQPMSQITGLKKLMHSNSLNNSNIPRFGVKTDQEELLAQELENLNKWGLNIFCVSDYAGGRSLTCIMYMIFQERDLLKKFRIPVDTMVTYMLTLEDHYHADVAYHNSLHAADVLQSTHVLLATPALDAVFTDLEILAALFAAAIHDVDHPGVSNQFLINTNSELALMYNDESVLENHHLAVGFKLLQEDNCDIFQNLSKRQRQSLRKMVIDMVLATDMSKHMTLLADLKTMVETKKVTSSGVLLLDNYSDRIQVLRNMVHCADLSNPTKPLELYRQWTDRIMAEFFQQGDRERERGMEISPMCDKHTASVEKSQVGFIDYIVHPLWETWADLVHPDAQEILDTLEDNRDWYYSAIRQSPSPPPEEESRGPGHPPLPDKFQFELTLEEEEEEEISMAQIPCTAQEALTAQGLSGVEEALDATIAWEASPAQESLEVMAQEASLEAELEAVYLTQQAQSTGSAPVAPDEFSSREEFVVAVSHSSPSALALQSPLLPAWRTLSVSEHAPGLPGLPSTAAEVEAQREHQAAKRACSACAGTFGEDTSALPAPGGGGSGGDPT
配列番号2(PDE4A) NP_001104777.1
MENLGVGEGAEACSRLSRSRGRHSMTRAPKHLWRQPRRPIRIQQRFYSDPDKSAGCRERDLSPRPELRKSRLSWPVSSCRRFDLENGLSCGRRALDPQSSPGLGRIMQAPVPHSQRRESFLYRSDSDYELSPKAMSRNSSVASDLHGEDMIVTPFAQVLASLRTVRSNVAALARQQCLGAAKQGPVGNPSSSNQLPPAEDTGQKLALETLDELDWCLDQLETLQTRHSVGEMASNKFKRILNRELTHLSETSRSGNQVSEYISRTFLDQQTEVELPKVTAEEAPQPMSRISGLHGLCHSASLSSATVPRFGVQTDQEEQLAKELEDTNKWGLDVFKVAELSGNRPLTAIIFSIFQERDLLKTFQIPADTLATYLLMLEGHYHANVAYHNSLHAADVAQSTHVLLATPALEAVFTDLEILAALFASAIHDVDHPGVSNQFLINTNSELALMYNDASVLENHHLAVGFKLLQAENCDIFQNLSAKQRLSLRRMVIDMVLATDMSKHMNLLADLKTMVETKKVTSLGVLLLDNYSDRIQVLQNLVHCADLSNPTKPLPLYRQWTDRIMAEFFQQGDRERESGLDISPMCDKHTASVEKSQVGFIDYIAHPLWETWADLVHPDAQDLLDTLEDNREWYQSKIPRSPSDLTNPERDGPDRFQFELTLEEAEEEDEEEEEEGEETALAKEALELPDTELLSPEAGPDPGDLPLDNQRT
配列番号3(PDE4C) NP_000914.2
配列番号4 PDE7Aの非触媒N末端フラグメント(反復を下線で示し、PKA疑基質部位を太字で示す)
ATGGAAGTGTGCTACCAGCTGCCCGTGCTGCCCCTGGATAGACCTGTGCCTCAGCATGTGCTGAGCAGAAGAGGCGCCATCAGCTTCAGCAGCAGCTCCGCCCTGTTCGGCTGCCCCAATCCTAGACAGCTGAGCCAGAGAAGGGGAGCCATCTCCTACGACAGCAGCGACCAGACCGCCCTGTACATCAGAATGCTGGGCGACGTGCGCGTGCGGAGCAGAGCCGGATTTGAGAGCGAGAGAAGAGGCTCCCACCCCTACATCGACTTCCGGATCTTCCACAGCCAGAGCGAGATCGAGGTGTCCGTGTCCGCCCGGAACATCAGACGGCTGCTGAGCTTCCAGAGATACCTGAGAAGCAGCCGGTTCTTCCGGGGCACCGCCGTGTCCAACAGCCTGAACATCCTGGACGACGACTACAACGGCCAGGCCAAGCGGGCCAAGAGATCTGGATCTGGCGCGCCCGTGAAGCAGACCCTGAACTTTGACCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAAAGCAACCCTGGCCCCATGAAGAAGCACCTGACCACCTTTCTCGTGATCCTGTGGCTGTACTTCTACCGGGGCAACGGCAAGAACCAGGTGGAACAGAGCCCCCAGAGCCTGATCATCCTGGAAGGCAAGAACTGCACTCTGCAGTGCAACTACACCGTGTCCCCCTTCAGCAACCTGCGCTGGTACAAGCAGGATACCGGCAGAGGCCCTGTGTCCCTGACCATCCTGACCTTCAGCGAGAACACCAAGAGCAACGGCCGGTACACCGCCACCCTGGACGCCGATACAAAGCAGAGCAGCCTGCACATCACCGCCTCCCAGCTGAGCGATAGCGCCAGCTACATCTGCGTGGTGTCCGGCGGCACAGACAGCTGGGGCAAGCTGCAGTTTGGCGCCGGAACACAGGTGGTCGTGACCCCCGACATCCAGAACCCTGACCCTGCC
GTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACTCCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGATATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAATAGCGCCGTGGCCTGGTCTAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAACTGGTGGAAAAGAGCTTCGAGACAGACACCAACCTGAATTTCCAGAACCTGAGCGTGATCGGCTTCCGGATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGATTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCTCTGGCTCTCGGGCCAAGAGAAGCGGCAGCGGCGCCACCAATTTCAGCCTGCTGAAGCAGGCAGGGGATGTGGAAGAGAATCCCGGCCCTAGAATGGCCTCCCTGCTGTTTTTCTGCGGCGCCTTCTACCTGCTGGGGACCGGCAGCATGGACGCTGACGTGACCCAGACCCCCCGGAACAGAATCACCAAGACCGGCAAGCGGATCATGCTGGAATGCAGCCAGACAAAGGGCCACGACCGGATGTACTGGTACAGACAGGATCCAGGACTGGGCCTGAGGCTGATCTACTACAGCTTCGATGTGAAGGACATCAACAAGGGCGAGATCAGCGACGGCTACAGCGTGTCCAGACAGGCCCAGGCCAAGTTCTCCCTGAGCCTGGAAAGCGCCATCCCCAACCAGACCGCCCTGTACTTTTGTGCCACAAGCGGCCAGGGCGCCTACGAGGAACAGTTCTTTGGCCCTGGCACCCGGCTGACAGTGCTGGAAGATCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCAGTGTTCGAGCCTAGCGAGGCCGAGATCTCCCACACCCAGAAAGCCACACTCGTGTGTCTGGCCACCGGATTCTACCCCGACCATGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGCGTGTCCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGAGCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCAGAAATCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTTTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAGCCCGTGACTCAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACACTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCCGGGGCTGA
配列番号5 MAGE-A4 TCRを含む短縮型PDE7Aのコーディング配列
MEVCYQLPVLPLDRPVPQHVLSRRGAISFSSSSALFGCPNPRQLSQRRGAISYDSSDQTALYIRMLGDVRVRSRAGFESERRGSHPYIDFRIFHSQSEIEVSVSARNIRRLLSFQRYLRSSRFFRGTAVSNSLNILDDDYNGQAKRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMKKHLTTFLVILWLYFYRGNGKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTILTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSGGTDSWGKLQFGAGTQVVVTPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSSGSRAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPRMASLLFFCGAFYLLGTGSMDADVTQTPRNRITKTGKRIMLECSQTKGHDRMYWYRQDPGLGLRLIYYSFDVKDINKGEISDGYSVSRQAQAKFSLSLESAIPNQTALYFCATSGQGAYEEQFFGPGTRLTVLEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG*
配列番号6 MAGE-A4 TCRを含む短縮型PDE7A(下線)に対するアミノ酸配列
ATGGAAGTGTGCTACCAGCTGCCCGTGCTGCCCCTGGATAGACCTGTGCCTCAGCATGTGCTGAGCAGAAGAGGCGCCATCAGCTTCAGCAGCAGCTCCGCCCTGTTCGGCTGCCCCAATCCTAGACAGCTGAGCCAGAGAAGGGGAGCCATCTCCTACGACAGCAGCGACCAGACCGCCCTGTACATCAGAATGCTGGGCGACGTGCGCGTGCGGAGCAGAGCCGGATTTGAGAGCGAGAGAAGAGGCTCCCACCCCTACATCGACTTCCGGATCTTCCACAGCCAGAGCGAGATCGAGGTGTCCGTGTCCGCCCGGAACATCAGACGGCTGCTGAGCTTCCAGAGATACCTGAGAAGCAGCCGGTTCTTCCGGGGCACCGCCGTGTCCAACAGCCTGAACATCCTGGACGACGACTACAACGGCCAGGCCAAGCGGGCCAAGAGATCTGGAAGCGGAGCCCCTGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGATCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAAAGCAACCCTGGCCCCATGGAAACACTGCTGGGACTGCTGATCCTGTGGCTGCAGCTGCAGTGGGTGTCCAGCAAGCAGGAGGTGACCCAGATCCCTGCCGCCCTGAGCGTGCCCGAGGGCGAGAACCTGGTGCTGAACTGCAGCTTCACCGACTCCGCCATCTACAACCTGCAGTGGTTCCGGCAGGACCCCGGCAAGGGCCTGACCAGCCTGCTGCTGATCCAGAGCAGCCAGCGGGAGCAGACCAGCGGACGGCTGAACGCCAGCCTGGACAAGAGCAGCGGCCGGAGCACCCTGTACATCGCCGCCAGCCAGCCCGGCGACAGCGCCACCTACCTGTGCGCTGTGCGGCCTCTGTACGGCGGCAGCTACATCCCCACCTTCGGCAGAGGCACCAGCCTGATCGTGCACCCCTACATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGTCTGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAATGTGAGCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGAGCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACCTTCTTCCCCAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAACTGGTGGAGAAGAGCTTCGAGACCGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTGAGCGTGATCGGCTTCAGAATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGATTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGAGCAGCGGCTCCCGGGCCAAGAGAAGCGGATCCGGCGCCACCAACTTCAGCCTGCTGAAGCAGGCCGGAGACGTGGAAGAAAACCCTGGCCCTAGGATGAGCATCGGCCTGCTGTGCTGCGCCGCCCTGAGCCTGCTGTGGGCAGGACCCGTGAACGCCGGAGTGACCCAGAC
CCCCAAGTTCCAGGTGCTGAAAACCGGCCAGAGCATGACCCTGCAGTGCGCCCAGGACATGAACCACGAGTACATGAGCTGGTATCGGCAGGACCCCGGCATGGGCCTGCGGCTGATCCACTACTCTGTGGGAGCCGGAATCACCGACCAGGGCGAGGTGCCCAACGGCTACAATGTGAGCCGGAGCACCACCGAGGACTTCCCCCTGCGGCTGCTGAGCGCTGCCCCCAGCCAGACCAGCGTGTACTTCTGCGCCAGCAGCTATGTGGGCAACACCGGCGAGCTGTTCTTCGGCGAGGGCTCCAGGCTGACCGTGCTGGAGGACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCCGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCCAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAGGCCACACTGGTGTGTCTGGCCACCGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAGCTGTCCTGGTGGGTGAACGGCAAGGAGGTGCACAGCGGCGTGTCTACCGACCCCCAGCCCCTGAAGGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCTCCAGACTGAGAGTGAGCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCCGGTGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATTGTGAGCGCCGAGGCCTGGGGCAGGGCCGACTGCGGCTTCACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCTATGGTGAAGCGGAAGGACAGCCGGGGCTAA
配列番号7 NY-ESO TCRを含む短縮型PDE7Aのコーディング配列
MEVCYQLPVLPLDRPVPQHVLSRRGAISFSSSSALFGCPNPRQLSQRRGAISYDSSDQTALYIRMLGDVRVRSRAGFESERRGSHPYIDFRIFHSQSEIEVSVSARNIRRLLSFQRYLRSSRFFRGTAVSNSLNILDDDYNGQAKRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETLLGLLILWLQLQWVSSKQEVTQIPAALSVPEGENLVLNCSFTDSAIYNLQWFRQDPGKGLTSLLLIQSSQREQTSGRLNASLDKSSGRSTLYIAASQPGDSATYLCAVRPLYGGSYIPTFGRGTSLIVHPYIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSSGSRAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPRMSIGLLCCAALSLLWAGPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYVGNTGELFFGEGSRLTVLEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG*
配列番号8 NY-ESO TCRを含む短縮型PDE7A(下線)に対するアミノ酸配列
Claims (38)
- 改変T細胞の集団を作製する方法であって、
ドナー個体から得られたT細胞の集団を、PDE4及びPDE7からなる群から選択されるcAMPホスホジエステラーゼ(PDE)を発現するように改変すること、及び
癌細胞に特異的に結合する抗原受容体を発現するように前記T細胞の集団を改変することを含む、方法。 - 前記cAMPホスホジエステラーゼ(PDE)がcAMPシグナル伝達を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記cAMP PDEがPDE4C及びPDE7Aからなる群から選択される、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記cAMP PDEが配列番号1、配列番号3、又は配列番号4のアミノ酸配列を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞が、前記cAMP PDEをコードする核酸を前記T細胞に導入することにより改変される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記cAMP PDEをコードする核酸が発現ベクターに含まれる、請求項5に記載の方法。
- 前記発現ベクターがレンチウイルスのベクターである、請求項6に記載の方法。
- 前記T細胞が、前記ドナー個体に由来する癌細胞に特異的に結合する抗原受容体を発現する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原受容体がT細胞受容体(TCR)である、請求項8に記載の方法。
- 前記T細胞が、前記抗原受容体をコードする核酸を前記T細胞に導入することにより更に改変される、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原受容体をコードする核酸が発現ベクターに含まれる、請求項10に記載の方法。
- 前記発現ベクターがレンチウイルスのベクターである、請求項11に記載の方法。
- 前記抗原受容体が異種TCRである、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記異種TCRが親和性増強TCRである、請求項13に記載の方法。
- 前記TCRが、前記癌細胞によって発現される腫瘍抗原のペプチドフラグメントを提示するMHCに特異的に結合する、請求項9及び13~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、請求項8及び11~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CARが前記癌細胞によって発現される腫瘍抗原に特異的に結合する、請求項16に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原がNY-ESO-1又はMAGE-A10である、請求項15又は17に記載の方法。
- 前記抗原受容体をコードする核酸、及び前記cAMP PDEをコードする核酸が同一の発現ベクターに含まれる、請求項8~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞が、切断されて前記抗原受容体及び前記cAMPホスホジエステラーゼ(PDE)を生じる融合タンパク質を発現する、請求項8~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、配列番号6若しくは配列番号8のアミノ酸配列、又はその変異体を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、配列番号5若しくは配列番号7のヌクレオチド配列、又はその変異体を含む核酸によってコードされる、請求項21に記載の方法。
- 前記改変T細胞集団を培養することを含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞集団を保管することを含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 薬学的に許容可能な賦形剤と共に前記改変T細胞集団を製剤化することを含む、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 癌細胞に特異的に結合する抗原受容体、並びにPDE4及びPDE7からなる群から選択されるcAMPホスホジエステラーゼ(PDE)を発現する改変T細胞の集団であって、前記細胞が前記cAMPホスホジエステラーゼ(PDE)をコードする異種核酸を含む、改変T細胞の集団。
- 請求項1~25のいずれか一項に記載の方法によって作製される、請求項26に記載の改変T細胞の集団。
- 請求項26又は27に記載の改変T細胞の集団と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- ヒト又は動物の身体の治療方法に使用される、請求項26又は27に記載の改変T細胞の集団。
- 個体における癌の治療方法に使用される、請求項26又は27に記載の改変T細胞の集団。
- 個体における癌の治療に対する医薬の製造における、請求項26又は27に記載の改変T細胞の集団の使用。
- 前記癌が、前記抗原受容体に結合する1個以上の癌細胞の存在を特徴とする、請求項30に記載の集団。
- 前記癌が、前記抗原受容体に結合する1個以上の癌細胞の存在を特徴とする、請求項31に記載の使用。
- 癌細胞に特異的に結合する抗原受容体をコードするヌクレオチド配列、並びにPDE4及びPDE7からなる群から選択されるcAMPホスホジエステラーゼ(PDE)をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
- 請求項34に記載の核酸を含むベクター。
- レンチウイルスのベクターである、請求項35に記載のベクター。
- 請求項35又は36に記載のベクターを含むウイルス粒子。
- ウイルス粒子を作製する方法であって、
請求項36に記載のウイルスベクターと、1以上のウイルスのパッケージングベクター及びエンベロープベクターとで哺乳動物細胞を形質導入することと、
前記形質導入された細胞が培養培地中に放出されるレンチウイルス粒子を産生するように、前記細胞を前記培地において培養することと、を含む、方法。
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