CN116194575A - 多亚基蛋白质组件、表达多亚基蛋白质组件的细胞及其用途 - Google Patents
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Abstract
多个多亚基蛋白质组件被提供。因此，提供了一种多亚基蛋白质组件。所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRgamma)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括一胞外结合结构域，所述胞外结合结构域能够结合一靶标，所述靶标是存在于一免疫细胞的一靶细胞的一细胞表面上，使得当所述胞外结合结构域与所述靶标结合时，所述激活信号在表达所述多亚基蛋白质组件的一免疫细胞中被传递。还提供了表达所述多个多亚基蛋白质组件的多个细胞及其用途。
Description
相关申请
本申请案主张2020年6月22日提交的美国临时专利申请第63/042,080号的优先权，其内容通过引用完整并入本文中。
序列表声明
2021年6月22日创建的名为88183SequenceListing.txt的ASCII文件包括102,393个字节，与本申请的提交同时提交，通过引用并入本文中。
发明领域和背景技术
在本发明的一些实施例中，本发明涉及多亚基蛋白质组件、表达多亚基蛋白质组件的细胞及其用途。
癌症免疫疗法，包括基于细胞的疗法、抗体疗法和细胞因子疗法，在过去几年中已成为治疗各种类型癌症的一种有希望的策略，因为它具有规避耐药性的遗传和细胞机制，并且在保护健康组织的同时靶向肿瘤细胞。
基于抗体的癌症免疫疗法，例如单克隆抗体、抗体融合蛋白和抗体药物偶联物(antibody drug conjugates，ADC)依赖于识别癌细胞上相对于非癌细胞差异表达的细胞表面分子和/或免疫检查点阻断。基于抗体的免疫疗法与癌细胞的结合可通过各种机制导致癌细胞死亡，例如，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)、补体依赖性细胞毒性(complement-dependentcytotoxicity，CDC)、来自抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)有效载荷的直接细胞毒性活性或抑制性检查点阻断。许多这些机制是通过细胞结合抗体的Fc结构域与造血细胞上的特殊细胞表面受体(Fc受体)结合启动的。
细胞治疗，例如使用具有T细胞受体(T cell receptor,TCR)的T细胞，其中所述T细胞特异于与癌细胞上(相对于非癌细胞)MHC第I类分子相关的差异表达的一抗原，显示出在几种类型的癌症中发挥抗肿瘤作用，例如血液恶性肿瘤。然而，抗原特异性效应淋巴细胞(antigen-specific effector lymphocytes)非常罕见，具有个体特异性，其识别谱有限，并且难以获得抗大多数恶性肿瘤获得。
已经揭示了结合基于抗体的癌症免疫治疗和基于细胞的治疗原理的策略，例如CAR T细胞以及与表达Fc受体的抗体和T细胞的联合治疗已被公开(例如，参见EP专利号：EP0340793；国际专利申请公开号：WO2017205254和WO2015179833；美国专利申请公开号：US20150139943、US20180008638和US20160355566；Clemenceau等人；血液(Blood)，2006，107：4669-4677；以及Urbanska等人，分子疗法，2014，22(补充1):S297-S298)。然而，迄今为止利用这些细胞对抗实体瘤的尝试令人失望。因此，仍然迫切需要开发能够根除实体瘤的治疗方法，其具有更高的安全性，并且不完全依赖宿主T细胞库(T-cellrepertoire)。
其他背景技术包括Rasoulouniriana等人，临床研究杂志，(2019)129(10):4151-4164；美国专利号：US8313943和US611166；以及国际专利申请公开号：WO2015121454。
发明内容
根据本发明一些实施例的一方面，提供了一种多亚基蛋白质组件，其包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(Fc receptorcommonγchain,FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括一胞外结合结构域，所述胞外结合结构域能够结合一靶标，所述靶标是存在于一免疫细胞的一靶细胞的一细胞表面上，使得当所述胞外结合结构域与所述靶标结合时，所述激活信号在表达所述多亚基蛋白质组件的一免疫细胞中被传递。
根据本发明的一些实施例，所述结合结构域是一受体的，并且所述靶标是所述受体的一配体。
根据本发明的一些实施例，所述结合结构域是一Fcγ受体的，并且所述靶标是一Fc配体。
根据本发明的一些实施例，所述结合结构域是一配体的，并且所述靶标是所述配体的一受体。
根据本发明的一些实施例，所述结合结构域是一抗体的，并且所述靶标是一抗原。
根据本发明的一些实施例，所述结合结构域包括一scFv。
根据本发明的一些实施例，包含所述结合结构域的所述至少一个多肽包括能够募集所述至少三个多肽的多肽的一氨基酸序列，所述至少三个多肽包括所述多亚基蛋白质组件中所包含的所述FcRγ的氨基酸序列，当所述结合结构域与所述靶标结合时。
根据本发明的一些实施例，能够募集所述其他多肽的所述氨基酸序列包括一Fc受体的跨膜结构域。
根据本发明的一些实施例，所述Fc受体是Fcγ受体。
根据本发明的一些实施例，所述Fcγ受体CD64。
根据本发明的一些实施例，所述至少三个细胞膜多肽中的至少两个包括一二聚化部分。
根据本发明的一些实施例，包含所述FcRγ的氨基酸序列且不包含所述结合结构域的所述多肽包括一二聚化部分。
根据本发明的一些实施例的一方面，提供了一二聚化部分，所述二聚化部分包括所述FcRγ的一跨膜结构域的一氨基酸序列。
根据本发明的一些实施例，所述结合结构域是CD64的，且所述靶标是一Fc配体；包含所述结合结构域的所述至少一个多肽包括CD64的一跨膜结构域；并且包含所述FcRγ的氨基酸序列且不包含所述结合结构域的所述多肽包括所述FcRγ的一跨膜结构域的一氨基酸序列作为一二聚化部分。
根据本发明的一些实施例，所述免疫细胞的所述靶细胞是一病理细胞。
根据本发明一些实施例的一方面，提供了至少一种多核苷酸，所述至少一种多核苷酸编码所述多亚基蛋白质组件。
根据本发明的一些实施例，所述至少一种多核苷酸包括：编码一第一多肽的一核酸序列，所述第一多肽包括CD64的一胞外结构域和一跨膜结构域以及FcRγ的一胞内结构域；以及编码一第二多肽的一核酸序列，所述第二多肽包括FcRγ的一胞外结构域，一跨膜结构域和一胞内结构域。
根据本发明的一些实施例，所述多亚基蛋白质组件是由一单个多核苷酸来编码。
根据本发明的一些实施例，所述多核苷酸包括编码一2A跳跃肽的一核酸序列，所述2A跳跃肽在编码所述第一多肽的所述核酸序列与编码所述第二多肽的所述核酸序列之间。
根据本发明一些实施例的一方面，提供了一种免疫细胞，所述免疫细胞经基因工程改造以表达所述至少一种多核苷酸。
根据本发明一些实施例的一方面，提供了一种表达所述至少一种多核苷酸的一免疫细胞。
根据本发明一些实施例的一方面，提供了一种表达所述多亚基蛋白质组件的一免疫细胞。
根据本发明一些实施例的一方面，提供了一种在一免疫细胞中表达一多亚基蛋白质组件的方法，所述方法包括在允许所述多亚基蛋白质组件的表达的条件下，将所述至少一种多核苷酸引入至一免疫细胞中。
根据本发明的一些实施例，所述引入是体外(in-vitro)或离体(ex-vivo)进行的。
根据本发明的一些实施例，所述免疫细胞是一T细胞。
根据本发明的一些实施例，所述免疫细胞是一NK细胞。
根据本发明一些实施例的一方面，提供了表达一多肽复合物的一T细胞，其中所述多肽复合物至少包括一第一多肽和一第二多肽，其中所述第一和第二多肽不转译融合，其中所述第一多肽包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列是能够传递一激活信号并形成一同二聚体；所述第二多肽包括：
(i)能够结合一Fc配体的一Fcγ受体的一胞外配体结合结构域，
(ii)能够传递一激活信号的一氨基酸FcRγ，以及
(iii)能够募集所述第一多肽的一氨基酸序列，使得当所述Fc配体与所述所述Fcγ受体的胞外配体结合结构域结合时，所述激活信号被传递。
根据本发明一些实施例的一方面，提供了一种在一有需要的受试者中治疗与一病理细胞相关的一疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的免疫细胞，其中所述病理细胞在其细胞表面上呈现所述靶标，从而治疗所述受试者中的所述疾病。
根据本发明一些实施例的一方面，提供了所述免疫细胞，所述免疫细胞于治疗一有需要的受试者的与一病理细胞相关的一疾病中使用，其中所述病理细胞在其细胞表面上呈现所述靶标。
根据本发明的一些实施例，所述受试者是以包含所述靶标的一治疗组合物来治疗，所述治疗组合物对所述病理细胞具有特异性。
根据本发明的一些实施例，所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的包含所述靶标的一治疗组合物，所述治疗组合物对所述病理细胞具有特异性。
根据本发明一些实施例的一方面，提供了所述免疫细胞以及一治疗组合物，所述治疗组合物包括所述靶标，所述免疫细胞和所述治疗组合物于治疗一有需要的受试者的与一病理细胞相关的一疾病中使用，其中所述治疗组合物对所述病理细胞具有特异性。
根据本发明一些实施例的一方面，提供了一种制品，其包括一包装材料，所述包装材料包装所述免疫细胞以及一治疗组合物，所述治疗组合物包括所述靶标。
根据本发明的一些实施例，所述治疗组合物对一病理细胞具有特异性。
根据本发明的一些实施例，其中当所述靶标是一Fc配体时，所述治疗组合物是一Fc-融合蛋白。
根据本发明的一些实施例，其中当所述靶标是一Fc配体时，所述治疗组合物是一抗体。
根据本发明的一些实施例，所述免疫细胞是一T细胞；所述结合结构域是CD64的，并且所述靶标是一Fc配体；且所述治疗组合物是对所述病理细胞具有特异性的一抗体。
根据本发明一些实施例的一方面，提供了一种在一有需要的受试者中增加一抗体对一病理细胞的杀伤能力的方法，所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的：
(i)对所述病理细胞具有特异性的一抗体；以及
(ii)所述免疫细胞，其中所述免疫细胞是一T细胞；其中所述结合结构域是CD64的，并且所述靶标是一Fc配体，
从而增加所述抗体对所述病理细胞的杀伤能力。
根据本发明的一些实施例，所述抗体是一IgG。
根据本发明的一些实施例，所述病理细胞是一癌细胞，且其中所述疾病是癌症
根据本发明的一些实施例，所述癌症是选自于由黑素瘤(melanoma)、淋巴瘤(lymphoma)、结肠癌(colon cancer)、肺癌(lung cancer)、乳腺癌(breast cancer)和胰腺癌(pancreatic cancer)所组成之群组。
根据本发明的一些实施例，所述癌症是黑素瘤(melanoma)或淋巴瘤(lymphoma)。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的一样的含义。尽管在实施或试验本发明实施方案中可使用与本文所述相似或等同的方法及材料，但下面阐述例示性方法和/或材料。在有冲突的情况下，将以本专利说明书(包括定义)为准。另外，所述材料、方法和实施例仅为阐明性的，并非必定为限制性的。
附图说明
本文仅通过示例，参考附图描述了本发明的一些实施例。现在详细并具体地参考附图，要强调的是，示出的细节是作为示例，并且出于对本发明的实施例的说明性讨论的目的。就此而言，结合附图进行的描述对于本领域技术人员而言显而易见的是可以如何实践本发明的实施例。
附图中：
图1A-B显示了所使用的构建体的示意图和作为表达蛋白的受体的图示。图1A显示了编码FcγRI、T2A跳过肽和FcRγ(SEQ ID NOs:1-2)的Fc胞外、跨膜和胞内结构域的构建体，在此表示为Alpha-2A-gamma。图1B显示了编码FcγRI的胞外和跨膜结构域的构建体，所述FcγRI被融合到FcRγ的胞内结构域、T2A跳跃肽和FcRγ(SEQ ID NOs:3-4)，在此表示为Alpha-gamma2A-gamma；
图2A-B显示了表达Alpha-2A-Gamma(图2A)或Alpha-gamam-2A-Gamma(图2B)构建体并进行TCRβ、FcγRI和GFP染色的细胞的共焦显微镜(X200量级)；
图3是图表，说明了incuCyte成像仪在场中计数的细胞数与在96孔盘的孔中培养的B16-H2B-tdTomato细胞数之间的相关性；
图4A至图4B证明了不同比例的Alpha-2A-Gamma感染细胞对B16靶细胞的杀伤；图4A显示了incuCyte成像仪在指示的效应物(effector)共培养感染了Alpha-2A-Gamma的CD8+T细胞与B16-H2B-tdTomato 2天后拍摄的代表性图像：目标比率范围从0.5：1到16：1，具有抗TRP-1抗体，x100放大倍率；图4B是图表，显示在不同效应物(effector)中，使用Alpha-2A-Gamma感染的CD4+或CD8+T细胞与B16-H2B-tdTomato共培养2天后，incuCyte成像仪计数的靶细胞的数量：使用或不使用抗TRP-1抗体的目标比率；
图5A至图5C证明了α-γ-2a-γ感染的细胞对B16靶细胞的杀伤。图5A显示了incuCyte成像仪在一效应物(effector)共培养感染了Alpha-Gamma-2A-Gamma的CD8+T细胞与B16-H2B-tdTomato 2天后拍摄的代表性图像：目标比率2：1，在存在或不存在抗TRP-1抗体的情况下，x100放大倍率。图5B-C显示了显示在存在或不存在抗TRP-1抗体的情况下，以效应子：目标比率2:1感染了Alpha-gamma-2A-Gamma的CD4+(图5B)或CD8+(图5C)T细胞共培养2天后，incuCyte成像仪计数的靶细胞数量的图表。还显示了以下对照：单独培养的B16H2B-tdTomato靶细胞，与抗TRP-1抗体培养，与未感染的CD4+或CD8+T细胞(Sham)共培养，与非感染的CD4+或CD8+T细胞(Sham)和抗TRP-1抗原共培养；
图6A-B显示GFP和FcγRI(CD64)在感染的效应T细胞中的表达。图6A显示了B16-H2B-tdTomato与CD4+或CD8+T细胞共培养后拍摄的图像，CD4+或CD4+T细胞感染了Alpha-gamma-2A-Gamma和抗TRP-1抗体，在incuCyte成像仪中使用明亮的光、红色和绿色滤镜(x200量级)。图6B显示了未感染(假)或Alpha-gamma-2A-gamma感染的小鼠CD4+T细胞、小鼠CD8+T细胞或人类Jurkat T细胞的流式细胞术分析。对细胞进行FcγRI(CD64)染色和GFP表达的分析；
图7显示了Alpha-gamma-2a-gamma感染细胞对B16靶细胞的杀伤。所示为在存在或不存在抗TRP-1抗体的情况下，与未感染细胞(假)相比，在与感染了Alpha-gamma-2A-gamma的CD4+或CD8+T细胞共培养60小时后，incuCyte成像仪计数的B16-H2B-tdTomato靶细胞的数量。还显示了单独培养的B16 H2B tdTomato靶细胞的对照；
图8A-C显示了FcγRI受体通过共受体FcRγ链的二聚体发出信号的必要性。图8A显示了由融合到CD8a铰链和跨膜结构域的FcRIα链胞外D1-D3结构域以及信号胞内γ(SEQID NO:5-6)组成的构建体的示意图，本文中称为alpha-CD8-gama；以及由相同序列的Alpha-gamma-2A-gamma构建体组成的构建体，但在跨膜结构域中具有两个半胱氨酸残基(半胱氨酸25和44)，其突变为甘氨酸，以防止促进二聚化的S-S键(SEQ ID NOs:7-8)，在本文中表示为Alpha-gamma-2A-gamma(mut)。图8B显示了用抗TRP-1抗体单独或与未感染的CD8+T细胞(Sham)、感染了Alpha-2A-Gamma、Alpha-CD8-Gamma、Alpha-gamm-2A-Gamma或Alpha-Gamm-2A-Gamma(mut)的CD8+T细胞共培养48小时后处理的B16-H2B-td番茄靶细胞的代表性图像。图像采用明亮的光线、红色和绿色滤镜拍摄(x200量级)。图8C是显示与图8B中描述的CD8+T细胞共培养后的靶细胞计数的图；
图9显示了Alpha-gamma-2a-gamma感染细胞对YUMM1.7-H2B-tdTomato靶细胞的杀伤。所示为YUMM1.7-H2B-tdTomato与Alpha-gamma-2A-gamma感染的CD8 T细胞以效应物∶靶比2∶1共培养2天的代表性图像，具有或不具有抗TRP-1抗体。用强光、红色和绿色滤镜拍摄图像，显示感染的T细胞群中的靶细胞核tdTomato和GFP；
图10A-B显示了Alpha-gamma-2a-gamma感染细胞对A20 B细胞淋巴瘤靶细胞的杀伤。图10A显示了与CD8+T细胞共培养的A20细胞的代表性共聚焦图像，所述CD8+T细胞以效应物：靶比2:1感染了Alpha-gamma-2A-gamma细胞，具有或不具有抗CD20抗体。对细胞进行T细胞标记物TCRβ和B细胞标记物B220染色(x200量级)。图10B显示了在与具有或不具有抗CD20抗体的Alpha-gamma-2A-gamma CD8+T细胞共培养24小时后，A20B淋巴瘤细胞AnnexinV染色的流式细胞术分析；
图11显示了在共培养24小时后，Alpha-gamma-2a-gamma感染的CD8+T细胞与抗TRP-1或抗CD44抗体联合杀死B16靶细胞；
图12显示了Alpha-gamma-2a-gamma感染的T细胞的体内抗肿瘤作用。所示为皮下注射B16细胞(2x105)并用alpha-gamm-2A-gamma感染的CD3+T细胞处理的小鼠的肿瘤大小，与未处理的(n＝3)或用未感染的(假)CD3+T淋巴细胞和抗TRP-1抗体处理的(n＝3)对照组相比，所述小鼠用或不用抗-TRP-1抗体处理(每组n＝4)。小鼠治疗在肿瘤细胞注射后7天开始，包括在第7、11、14天进行3次注射。静脉注射CD3+T细胞，皮下注射抗TRP-1；
图13显示了编码融合到FcRγ、T2A跳跃肽和FcRγ(SEQ ID NO:37-38)的胞外D3结构域和FcγRI的跨膜结构域的抗EGFR scFv的构建体的示意图，在此表示为scFv-alpha-gamma-2A-gamma；
图14A-F显示了与Alpha-2a-gamma(A2G)感染的T细胞相比，Alpha-gamma-2a-gamma(AG2G)感染的T细胞对HER2靶细胞的杀伤。图14A显示了感染AG2G-IRES-GFP逆转录病毒后10天感染的人T细胞的代表性流式细胞仪图。图14B显示了感染AG2G-IRES-GFP并进行FcγRI(CD64)染色的人T细胞的代表性共焦显微镜图像。图14C显示了感染HER2和H2b-tdTomato并进行HER2染色的人HT29结肠癌细胞系的代表性共焦显微镜图像。图14D显示了感染EGFR和H2b-tdTomato并进行EGFR染色的人HT29结肠癌细胞系的代表性共焦显微镜图像。图14E是显示HT29-H2b-tdTomato HER2细胞与未感染(假)或A2G-IRES-GFP或AG2G-IRES-GFP感染的人T细胞共培养并用相关抗HER2抗体曲妥珠单抗治疗的incuCyte成像仪计数的靶细胞的数量的图表(n＝4)。图14F是显示HT29-H2b-tdTomato EGFR HT29细胞与假手术或A2G或AG2G-IRES-GFP感染的人T细胞共培养，并用不相关的抗HER2抗体曲妥珠单抗治疗的incuCyte成像仪计数的靶细胞的数量的图表(n＝4)；
图15A-F显示了用与相关抗体组合的Alpha-gamma-2a-gamma(AG2G)pMSVG.1载体感染的T细胞对HER2靶细胞和EGFR靶细胞的杀伤。图15A显示了感染pMSVG.1-AG2G构建体并对CD64染色的T细胞的代表性共焦显微镜图像。图15B是显示H2b-tdTomato HER2+HT29细胞与假或AG2G感染的人类T细胞共培养的incuCyte成像仪计数的靶细胞的数量的图表(使用或未使用相关抗HER2抗体Trastuzumab治疗)(n＝4)。图15C是显示H2b-tdTomato HER2+HT29细胞与假或AG2G感染的人类T细胞共培养的incuCyte成像仪计数的靶细胞的数量的图表(无论是否使用不相关的抗EGFR抗体Cetuximab进行治疗)(n＝4)。图15D-E显示了显示H2b-tdTomato HER2+HT29人结肠癌上清液中TNFα(图15D)和IFNγ(图15E)浓度的图表，H2b-tdTomato HER2+HT29人肠癌与假或AG2G感染的人T细胞共培养，效应物：靶比为4:1、2:1或1:1，使用或不使用相关抗HER2抗体曲妥珠单抗治疗，如ELISA测定。图15F是显示H2b-tdTomato HER2+HT29细胞与假或AG2G感染的人类T细胞共培养的incuCyte成像仪计数的靶细胞的数量的图表(无论是否使用相关抗HER2抗体Trastuzuman或无关抗体Cetuximab或Retuximab治疗)；
图16显示了可添加到本发明一些实施例的多肽中的共刺激和细胞因子受体信号域的示意图；
图17显示感染后9天，用Alpha-gamma-2a-Gamma(AG2G)-IRES-GFP载体感染的人γδT细胞中GFP和FcγRI(CD64)的表达。收集来自健康供体的人PBMC，使用唑来膦酸盐和IL-2扩增后分离的γδT细胞用pMIGII载体中克隆的AG2G逆转录病毒转导，并对GFP表达和γδ-TCR-APC或CD64-APC染色进行成像；
图18A-B显示了用Alpha-gamma-2a-Gamma(AG2G)pMSVG.1载体感染的NK-92细胞系中CD56和FcγRI(CD64)的表达。图18A显示了使用抗CD64-APC抗体显示AG2G表达的代表性流式细胞仪图。图18B显示了代表性的免疫染色图像，显示了使用抗CD56-APC抗体表达NK标记CD56和使用抗CD64-APC抗体表达AG2G。
具体实施方式
在本发明的一些实施例中，本发明涉及多亚基蛋白质组件、表达多亚基蛋白质组件的细胞及其用途。
在详细解释本发明的至少一个实施例之前，应当理解，本发明的应用不一定限于以下描述中阐述的或由实施例举例说明的细节。本发明能够有其他实施例或能够以各种方式实践或实施。
癌症免疫疗法，包括基于细胞的疗法、抗体疗法和细胞因子疗法，在过去几年中已成为治疗各种类型癌症的一种有希望的策略。相对于非癌细胞及/或免疫检查点阻断，基于抗体的癌症免疫疗法依赖于识别癌细胞上差异表达的细胞表面分子。另一方面，使用例如具有相对于非癌细胞，特异于与癌细胞上MHC I类分子相关的差异表达的抗原的T细胞受体(T cell receptor,TCR)的T细胞的细胞疗法，显示在几种类型的癌症中发挥抗肿瘤作用，例如血液系统恶性肿瘤。结合基于抗体的癌症免疫治疗和基于细胞的治疗原理的策略已经被提出。
本教导的具体实施例表明，与包含Fcγ链激活结构域的单个多肽或包含Fcγ链的两个多肽(例如，由Fcγ链的跨膜结构域的二聚化性质产生)相比，形成各自包含Fcγ链激活结构的三个多肽结构令人惊讶地有利。
如下面的范例部分所示，本发明人在T细胞中外源表达了包含高亲和力Fcγ受体FcγRI(CD64)的结合结构域的第一多肽和包含能够形成同源二聚体的Fcγ链的第二独特多肽。这些工程化T细胞结合抗肿瘤抗体发挥了肿瘤细胞的体外杀伤能力，这对于外源表达包含FcγRI结合结构域和Fcγ链活化结构域的单个多肽的T细胞是有利的(下面的范例部分的范例1)。然而，本发明人发现，通过组合这两种方法并外源表达包含FcγRI结合结构域和Fcγ链活化结构域的第一多肽和包含Fcγ链的第二独特多肽，工程化的T细胞表现出更强的和较低浓度的体外杀伤能力(下面的范例部分的范例1)。重要的是，这些细胞在体内小鼠肿瘤模型中也具有显着的抗肿瘤作用(下面的范例部分的范例2)。
因此，根据本发明的一方面，提供了一种多亚基蛋白质组件，其包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括一胞外结合结构域，所述胞外结合结构域能够结合一靶标，所述靶标是存在于一免疫细胞的一靶细胞的一细胞表面上，使得当所述胞外结合结构域与所述靶标结合时，所述激活信号在表达所述多亚基蛋白质组件的一免疫细胞中被传递。
如本文所使用的，短语“多亚基蛋白质组件”是指多个至少三种多肽，它们一起具有在细胞外结构域与呈现在靶细胞的细胞表面上的靶结合时在表达多亚基蛋白质组件的免疫细胞中传递激活信号的活性。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件包含3个、4个、5个、6个或更多的多肽。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件包括3个多肽。
根据具体实施例，多个多肽被复合(或组装)在一起(例如，在胞外结合结构域与其靶结合之后)。
根据具体实施例，其中所述至少一个多肽是一个多肽。
根据具体实施例，其中所述至少两个多肽是两个多肽。
根据具体实施例，其中所述至少三个多肽是三个多肽。
如本文所用，缩写为“FcRγ”的短语“Fc受体通用γ链”是指FCER1G基因(基因ID2207)的多肽表达产物。根据具体实施例，FcRγ是人FcRγ。根据一具体的实施方式，FcRγ蛋白是指人蛋白，例如在以下GenBank Number NP_004097(SEQ ID NO:11)中提供的。
如本文所用，短语“能够传递激活信号的Fc受体通用γ链(FcRγ)的氨基酸序列”是指包含胞内结构域，并且在Fcγ受体与Fc配体结合后，至少保持在表达Fcγ受体的一细胞中传递一激活信号的能力的全长FcRγ或其片段或其同系物。
术语"氨基酸"理解为包含20种天然存在的氨基酸；经常在体内转译后转译修饰的氨基酸，包括，例如，羟脯氨酸、磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸；以及其他不常见氨基酸，包括但不限于2-氨基己二酸、羟赖氨酸、异锁链赖氨素(isodesmosine)、正缬氨酸、正亮氨酸和鸟氨酸。另外，术语"氨基酸"包括D-型和L-型氨基酸。
根据具体实施例，能夠傳遞激活信號的Fc受体通用γ鏈(FcRγ)的氨基酸序列包括ITAM基序。
如本文所用，术语“激活(activating)”或“激活(activation)”是指刺激T细胞的过程，其导致细胞增殖、成熟、细胞因子产生、趨化性及/或效应功能(effector function)的诱导。
确定激活信号的信号传导的方法是本领域公知的，并且包括但不限于酶活性测定，例如激酶活性测定，以及使用例如聚合酶连锁反应(PCR)、Western印迹法(Westernblot)、免疫沉淀(immunoprecipitation)及免疫组织化学(immunohistochemistry)表达参与信号级联的分子。附加地或替代地，可以通过评估T细胞激活或功能来确定激活信号的传输。评估T细胞激活或功能的方法是本领域众所周知的，包括但不限于增殖试验，例如，CFSE染色、MTT、Alamar blue、BRDU及胸苷插入(thymidineincorporation)；细胞毒性试验，例如，CFSE染色、铬释放、Calcin AM；细胞因子分泌试验，例如，细胞内细胞因子染色、ELISPOT及ELISA；使用流式细胞术来表达活化标记物，例如：CD25、CD69、CD137、CD107a、PD1及CD62L。
根据具体实施例，FcRγ的氨基酸序列包括全长FcRγ.。
因此，本发明的一些实施例的多肽包括全长FcRγ。
根據具体实施例，FcRγ的氨基酸序列包括其片段或其同系物，所述其片段或其同系物包括胞内结构域，并且在Fcγ受体与Fc配体结合后，至少保持在表达Fcγ受体的一细胞中传递一激活信号的能力。
本发明的一些实施例的多肽包括能够传递激活信号的FcRγ的胞内结构域，并且没有FcRγ的膜结构域和胞外结构域。
根据具体实施例，所述多亚基蛋白质组件包含至少一个多肽，所述多肽包含能够传递激活信号的FcRγ的胞内结构域，并且不含FcRγ的膜和胞外结构域；和至少两个包含全长FcRγ的多肽。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件包含单个多肽，其包含能够传递激活信号的FcRγ的胞内结构域，并且不含FcRγ的膜结构域和胞外结构域；以及包含全长FcRγ的两个多肽。
根据具体实施例，能够传递激活信号的FcRγ的氨基酸序列包括SEQ ID NO:12或39。
根据具体实施例，能够传递激活信号的FcRγ的氨基酸序列由SEQ ID NO:12或39组成。
同源物(天然存在或合成/重组产生的)可以例如与SEQ ID NO:11、12或39中提供的多肽或者其显示所需活性的功能片段至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同或同源(即，包括胞内结构域，并且在Fcγ受体与Fc配体结合后，至少保持在表达Fcγ受体的一细胞中传递一激活信号的能力)；或与编码所述多核苷酸序列相同的至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
同源物(天然存在或合成/重组产生)可以例如与SEQ ID NO:11、12或39中提供的多肽或者其显示所需活性的功能片段至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、，至少98％、至少99％或100％相同或同源(即，包括胞内结构域，并且在Fcγ受体与Fc配体结合后，至少保持在表达Fcγ受体的一细胞中传递一激活信号的能力)；或与编码所述多核苷酸序列相同的至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
可以使用任何蛋白质或是核酸序列比对算法(例如：Blast、ClustalW及MUSCLE)来确定序列同一性(identity)或是同源性(homology)。
同源物还可以指直系同源物(ortholog)、缺失、插入或置换变体，包括保守和非保守氨基酸取代，如下文进一步描述。
根据具体实施例，FcRγ的氨基酸序列可包括保守和/或非保守氨基酸取代。
如本文所用的术语“保守取代”，指用具有类似的空间性质的天然或非-天然存在的氨基或拟肽置换存在于肽的天然序列中的氨基酸。当要置换的天然氨基酸的侧链是极性或者疏水性时，保守取代应该用(除了具有与置换的氨基酸的侧链的相同空间性质外)也是极性或疏水性的天然存在的氨基酸、非-天然存在的氨基酸或拟肽部分进行。
因为天然存在的氨基酸通常根据它们的性质分组，经天然存在的氨基酸的保守取代可容易地根据以下事实而确定，即根据本发明，荷电的氨基酸被空间上类似的非-荷电的氨基酸置换被认为是保守取代。
为了产生由非-天然存在的氨基酸的保守置换，也可能使用本领域熟知的氨基酸类似物(合成的氨基酸)。天然存在的氨基酸的拟肽在熟练的专业人员已知的文献中是有充分的文字记载的。
当影响保守置换时，置换氨基酸应在侧链中具有与原始氨基酸相同的或类似的官能团。
如本文所用的短语"非-保守置换"指存在于母体序列的氨基酸被具有不·
同的电化学和/或空间性质的另一个天然或非-天然存在的氨基酸置换。因此，置换氨基酸的侧链可显著地大(或小)于被置换的天然氨基酸的侧链和/或可具有与被置换的氨基酸显著不同的电子性质的官能团。这种类型的非-保守置换的实例包括苯丙氨酸或环己基甲基甘氨酸对丙氨酸，异亮氨酸对甘氨酸，或-NH-CH[(-CH2)5-COOH]-CO-对天冬氨酸的置换。落入本发明的范围内的那些非-保守置换是仍然构成能够结合α4β7整合素的氨基酸序列的那些。
本文公开的多亚基蛋白质组件中包含的至少三个细胞膜多肽中的至少一个但不是全部包含能够结合存在于免疫细胞的靶细胞的细胞表面上的靶标的胞外结合结构域。
根据具体实施例，本文公开的多亚基蛋白质组件中包含的至少三个细胞膜多肽之一包含能够结合呈现在免疫细胞的靶细胞的细胞表面上的靶标的胞外结合结构域。
因此，根据具体实施例，细胞膜多肽包含能够结合呈现在免疫细胞的靶细胞的细胞表面上的靶标的胞外结合结构域。
根据其他具体实施例，细胞膜多肽缺乏能够结合存在于免疫细胞的靶细胞的细胞表面上的靶标的胞外结合结构域。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件包含三个细胞膜多肽，其中所述细胞膜多肽中的一个还包括能够结合存在于免疫细胞的靶细胞的细胞表面上的靶标的胞外结合结构域，并且所述另外两种细胞膜多肽不具有这种胞外结合结构域。
如本文所用，短语“能够结合靶的胞外结合结构域”是指对呈现在靶细胞上的感兴趣靶具有结合亲和力(例如，低于10-4nM)的蛋白质部分。结合结构域的非限制性实例包括受体的结合结构域、配体的结合结构域，激素(例如瘦素)的结合结构域和抗体的抗原结合部分，如下文进一步描述的。
用于测试结合的测定是本领域众所周知的，包括但不限于流式细胞术、生物膜干涉技术测定、高效液相色谱法(high performance liquidchromatography,HPLC)、表面等离子体共振(例如Biacore)。
根据具体实施例，胞外结合结构域以>10-6M、>10-7M、>10-8M或>10-9M的一Kd来结合细胞上呈現的靶标，每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
根据具体实施例，胞外结合结构域以Kd>10-9M结合细胞上呈现的靶标。
如本文所使用的，短语“免疫细胞的靶细胞”是指在被免疫细胞识别时通过本文所述的多亚基蛋白质组件引起免疫细胞活化的细胞。
根据具体实施例，靶细胞是病理(患病)细胞。
根据具体实施例，靶细胞是癌细胞。
如本文所用，术语“呈现”是指由靶细胞表达的靶标(例如抗原)或与靶细胞结合(尚未由其表达)的靶标(如结合靶细胞表达抗原的抗体)。
根据具体实施例，与其他细胞(例如健康细胞)相比，靶标过度呈现或仅呈现在靶细胞的细胞表面上。
确定细胞表面呈现的方法是本领域公知的，包括但不限于流式细胞术和免疫细胞化学。
根據具体实施例，所述结合结构域是一抗体的，並且所述靶标是一抗原。
本发明中使用的术语“抗体”包括完整分子及其功能片段(能够结合抗原表位)。
如本文所使用，术语"表位"指抗体结合部位在抗原上结合的任何抗原决定簇。表位决定簇通常由分子化学活性表面分组，例如氨基酸或碳水化合物侧链组成并且通常具有特定三维结构特征以及特定电荷特征。
根据具体实施例，抗体是完整或完整的抗体。
根据具体实施例，所述抗体包含Fc结构域。
根据具体实施例，抗体是抗体片段。
根据具体实施例，抗体片段包括但不限于单链Fab、Fab’和F(ab’)2片段、Fd、Fcab、Fv、dsFv、scFv、双抗体、小抗体、纳米体、Fab表达文库或能够以HLA限制性方式结合抗原表位的单域分子，如VH和VL。
用于实施本发明一些实施例的合适的抗体片段包括免疫球蛋白轻链(本文中称为“轻链”)的互补决定区(CDR)、免疫球蛋白重链(本文中称为“重链”)、轻链可变区、重链可变区、轻链、重链、Fd片段和包含轻链和重链的基本上全部可变区的抗体片段，例如Fv、单链Fv(scFv)、二硫键稳定的Fv(dsFv)、Fab、Fab’和F(ab’)2，或包含抗体Fc区的抗体片段。
根据具体实施例，构成可变区域和/或CDR的抗体中氨基酸残基的身份通过Kabat等人的方法确定(例如，参见Kabat等，1992年，《免疫相关蛋白质序列》，第5版，华盛顿特区NIH公共卫生服务)。
包含轻链和重链的全部或基本上全部可变区的功能性抗体片段定义如下：
包含轻链和重链的整个或实质上整个的可变区域的多个功能性抗体片段定义如下：
(i)Fv，定义为由所述轻链的所述可变区域(VL)及表现为两条链的所述重链的所述可变区域(VH)组成的一基因工程片段；
(ii)单链Fv(“scFv”)，一种基因工程单链分子，包括所述轻链的所述可变区域和所述重链的所述可变区域，通过一合适的多肽连接子连接为一基因融合的单链分子；
(iii)二硫键稳定Fv(“dsFv”)，一种基因工程抗体，包括轻链的可变区域和重链的可变区域，由基因工程二硫键连接；
(iv)Fab，含有一抗体分子的一单价抗原结合部分的一抗体分子的一片段，可以通过用所述木瓜蛋白酶处理整个抗体，以产生所述完整的轻链及由其可变结构域和CH1结构域组成的所述重链的所述Fd片段来获得；
(v)Fab’，含有一抗体分子的一单价抗原结合部分的一抗体分子的一片段，可以通过用所述胃蛋白酶处理整个抗体，然后进行还原(每个抗体分子获得两个Fab’片段)来获得；
(vi)F(ab’)2，含有一抗体分子的一单价抗原结合部分的一抗体分子的一片段，可以通过用所述胃蛋白酶处理整个抗体(即，由两个二硫键结合在一起的多个Fab’片段的一二聚体)来获得；
(vii)单结构域的多个抗体或多个纳米体由一单个VH或VL结构域组成，其对所述抗原表现出足够的亲和力；以及
(viii)Fcab，含有一抗体的所述Fc部分的一抗体分子的一片段，通过将抗原结合能力引入所述抗体的所述Fc区域而发展为一抗原结合结构域。
根据具体实施例，能够结合靶标的胞外结合结构域包括scFv。
生产多克隆和单克隆抗体及其片段的方法是本领域公知的(参见例如Harlow和Lane，抗体：实验室手册，冷泉港实验室，纽约，1988，通过引用并入本文)。
应当理解，对于人类治疗，优选使用人源化抗体。
根据具体实施例，所述抗体是一人源化抗体。多种非人类(例如鼠类)抗体的多种人源化形式是多个免疫球蛋白的多个嵌合分子、多个免疫球蛋白链或其多个片段(例如Fv、Fab、Fab’、F(ab’).sub.2或其他多种抗体的多个抗原结合子序列)，其含有来自非人类免疫球蛋白的最小序列。多种人源化抗体包括多个人类免疫球蛋白(受体抗体)，其中形成所述受体的一互补决定区(CDR)的多个残基被来自具有所需的特异性、亲和力和能力的一非人类物种(供体抗体)，例如小鼠、大鼠或兔子的多个残基所取代。在一些情况下，所述人类免疫球蛋白的多个Fv框架残基被多个相应的非人类残基取代。多种人源化抗体还可能包含多个残基，这些残基既不存在于所述受体抗体中，也不存在于所述输入的CDR或多个框架序列中。通常，所述人源化抗体将包含至少一个，通常是两个可变结构域的实质上所有，其中所述多个CDR区域的所有或实质上所有对应于一非人类免疫球蛋白的多个区域，并且所述多个FR区域的所有或实质上所有是一人类免疫球蛋白共通序列的多个区域。所述人源化抗体最佳地还将包含一免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是一人类免疫球蛋白的一部分[Jones等人的Nature，321：522-525(1986)；Riechmann等人的Nature，332：323-329(1988)；和Presta，Curr.Op.Struct.Biol.，2：593-596(1992)]。
人源化多种非人类抗体的多种方法在本领域是众所周知的。通常，一人源化抗体具有从非人类的一来源引入的一个或多个胺基酸残基。这些非人类胺基酸残基通常被称为多个输入残基，其通常取自一输入可变结构域。人源化实质上可以按照Winter和其多位同事的所述方法进行[Jones等人的Nature，321：522-525(1986)；Riechmann等人的Nature332：323-327(1988)；Verhoeyen等人的Science，239：1534-1536(1988)]，通过用啮齿动物的多个CDR或多个CDR序列代替一人类抗体的所述多个相应序列。因此，这类人源化抗体是多个嵌合抗体(美国第4,816,567号专利)，其中实质上少于一个完整的人类可变结构域已被来自一非人类物种的所述相应序列取代。在实践中，多种人源化抗体通常是多个人类抗体，其中一些CDR残基和可能的一些FR残基被多个啮齿动物抗体中多个类似位点的多个残基取代。
根据具体实施例，所述抗体是一人类抗体。
人抗体还可利用多种本领域已知的技术生产，包括噬菌体展示文库(phagedisplay libraries)[Hoogenboom and Winter,J.Mo I.Biol.,227:381(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.，222:581(1991)]。Cole等人和Boerner等人的技术也可用于制备人单克隆抗体[(Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss，p.77(1985)和Boerner等人，J.Immunol.，147(1):86-95(1991)]。类似地，人抗体可通过将人免疫球蛋白基因座引入到转基因动物中，如内源免疫球蛋白基因被部分或全部灭活的小鼠来生产。激发(挑战，challenge)后，观察到人抗体的产生在各个方面都非常类似于在人中看到的抗体，包括基因重排、组装、和抗体组库(antibody repertoire)。所述方法描述在如美国专利5,545,807、5,545,806、5,569,825、5,625,126、5,633,425、5,661，016,和下列科学出版物中：Marks等人，Bio/TechnologylO,:779-783(1992)；Lonberg等人，Nature368:856-859(1994)；Morrison，Nature368:812-13(1994)；Fishwild等人,Nature Biotechnology14,845-51(1996)；Neuberger,Nature BiotechnoIogyI 4:826(I996)；和Lonberg andHuszar,Intern.Rev.Immunol.13,65-93(1995)。
根据具体实施例，抗体结合由病理细胞(例如癌细胞)细胞过度表达或仅表达的抗原。
已知癌症抗原的非限制性范例包括MAGE-AI、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-AS、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-AS、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-11、MAGE-A12、GAGE-I、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、BAGE-1、RAGE-1、LB33/MUM-1、PRAME、NAG、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-Cl/CT7、MAGE-C2、NY-ES0-1、LAGE-1、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-3、SSX-4、SSX-5、SCP-1及XAGE、黑素细胞分化抗原、p53、ras、CEA、MUCI、PMSA、PSA、酪氨酸酶、Melan-A、MART-I、gpl00、gp75、alphaactinin-4、BCR/ABL融合蛋白、Casp-8、Beta-catenin、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa-1、dek-can融合蛋白、EF2、ETV6-AML1融合蛋白、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白(LDLR-fucosyltransferaseAS fusion protein)、HLA-A2、HLA-All、hsp70-2、KIAA0205、Mart2、Mum-2及3、neo-PAP、肌凝蛋白第I类、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶(Triosephosphate isomerase)、GnTV、Herv-K-mel、NA-88、SP17及TRP2-Int2、(MART-I)、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、Epstein Barr病毒抗原、EBNA、人类乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)抗原E6及E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、plSOerbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、α-胎儿蛋白(α-Fetoprotein)、13HCG、BCA225、BTAA、CA 125,CA15-3(CA27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、C0-029、FGF-5、0250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\170K、NYCO-I、RCASI、SDCCAG16、TA-90(Mac-2结合蛋白/亲环蛋白C相关蛋白(cyclophilin C-associated protein))、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、酪氨酸酶相关蛋白、TRP-1或TRP-2。
根据具体实施例，抗体结合EGFR、TRP-1、CD44、PDL-1、HER-2、MUC-1、MUC-16、CEA或EpCAM。
根据具体实施例，抗体结合EGFR。
根据具体实施例，抗体是抗EGFR，其包括包含SEQ ID NO:41的可变重链和/或包含SEQ ID NO:42的可变轻链。
根据具体实施例，能够结合靶的胞外结合结构域包含抗EGFR scFv，其包含SEQ IDNO:43。
根据其他具体实施例，胞外结合结构域是配体的，靶标是配体的受体。可用于靶向癌细胞的此类配体-受体对的非限制性实例包括酪氨酸激酶受体-酪氨酸激酶受体的配体、EGF–EGFR、CD19配体-CD19、透明质酸-CD44。
根据其他具体实施例，胞外结合结构域是受体的，靶标是受体的配体。可用于靶向癌细胞的此类受体-配体对的非限制性实例包括PD-1–PDL-1、CD137–CD137L、整合素alpha2beta1-E-钙粘蛋白。
根据具体实施例，靶标与靶细胞结合。因此，例如，靶标可以是能够结合靶细胞表达的抗原的抗体或Fc融合物。
因此，根据具体实施例，胞外结合结构域是Fcγ受体，靶标是与靶细胞结合的Fc配体。
如本文所用，短语“Fcγ受体的胞外结合结构域”是指包含能够结合一Fc配体的一胞外域的至少一Fcγ受体的一片段。
如本文所用，术语“Fc配体”是指例如一抗体的一Fc结构域。
根据具体实施例，Fc配体是IgG Fc结构域。
如本文所用，术语“Fcγ受体”是指对IgG抗体的Fc结构域表现出结合特异性的一细胞表面受体。Fcγ受体的范例包括但不限于CD64A、CD64B、CD64C、CD32A、CD32B、CD16A及CD16B。术语“Fcγ受体”还包括功能同源物(天然存在的或合成/重组产生的)及/或包含保守及非保守氨基酸取代的Fc受体，其表现出所需活性(即，结合IgG Fc结合域的能力)。
根據具体实施例，所述Fcγ受体CD64。
如本文所用，术语“CD64”，也称为FcγRI，是指FCGR1A、FCGR1B或FCGR1C基因(基因ID分别为2209、2210、2211)的多肽表达产物，并且包括CD64A、CD64B及CD64C。全长CD64包含胞外、跨膜及胞内结构域，并且能够至少结合IgG(IgG1及IgG3)Fc结构域并募集FcRγ。确定FcRγ的结合及募集的方法是本领域众所周知的，并且也在上文及下文中进行描述。
根据具体实施例，CD64是人CD64。根据一具体实施例，CD64蛋白是指人CD64A蛋白，例如在以下UniProt编号P12314中所提供的。
根据具体实施例，CD64蛋白是指人CD64B蛋白，例如在以下UniProt编号Q92637中所提供的。
根据具体实施例，CD64蛋白是指人CD64C蛋白，例如在以下GenBank编号XM_001133198中所提供的。
全长CD64的胞外结构域包括从N到C的三个称为D1-D3的免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)结构域。
根据具体实施例，CD64的胞外结合结构域包括所有Ig结构域D1-D3。
根据具体实施例，CD64的胞外结合结构域包含SEQ ID NO:14、44或64。
根据具体实施例，CD64的胞外结合结构域由SEQ ID NO:14、44或64组成。
根据具体实施例，CD64的胞外结合结构域包含SEQ ID NO:14或44。
根据具体实施例，CD64的胞外结合结构域由SEQ ID NO:14或44组成。
根据具体实施例，CD64的胞外结合结构域包括两个Ig结构域D1-D2。
根据具体实施例，CD64的胞外结合结构域包含SEQ ID NO:45或46。
根据具体实施例，CD64的胞外结合结构域由SEQ ID NO:45或46组成。
术语“CD64的胞外结合结构域”还包括功能同系物(天然存在或合成/重组产生)，其表现出所需的活性(即结合IgG Fc结构域)。
这样的同源物可以例如与多肽SEQ ID No:14、44、64、45或46至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同或同源；或与编码所述多核苷酸序列相同的至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
根据具体实施例，CD64的胞外結合结构域可包含保守及非保守氨基酸取代。
根据具体实施例，包含胞外结合结构域的至少一种多肽包含氨基酸序列，所述氨基酸序列能够在结合结构域与靶標结合时招募包含FcRγ的氨基酸序列的其他多肽，所述FcRγ是多亚基蛋白质组件的一部分。
这种募集将在胞外结合结构域与靶标结合时形成复合物，从而能够在表达多亚基蛋白质组件的免疫细胞中通过FcRγ的氨基酸序列传递激活信号。
根据一个具体实施例，募集指的是低聚，例如，作为多亚基蛋白质组件一部分的至少三个多肽的三聚。
根据具体实施例，能够募集其他多肽的氨基酸序列直接募集其他多肽(即，没有中间多肽)。
此类氨基酸序列是本领域技术人员熟知的，并且包括例如几种Fc受体的跨膜及/或细胞质域，例如但不限于CD64、CD16A、CD16B、FcεRIβ、FcαRI(CD89)。
根据具体实施例，能够招募其他多肽的氨基酸序列不是Fcε受体(FcεR)。
确定多肽募集的方法是本领域公知的，并且包括但不限于酶活性测定，如激酶活性测定，以及使用例如PCR、Western blot、免疫沉淀和免疫组织化学的信号级联中涉及的分子的表达。附加地或替代地，可以通过本领域公知的方法评估细胞活化或功能来确定多肽的募集，所述方法包括但不限于增殖测定，例如CFSE染色、MTT、Alamar蓝、BRDU和胸苷掺入，细胞毒性测定，如CFSE染色，铬释放，钙素AM等。用于确定招募的示例性方法公开于例如Kim，M.K.等人(2003)Blood 101(11):4479-4484；和Harrison，P.T.等人(1995)Mol MembrBiol 12(4):309-312，其内容通过引用完全并入本文。
根据具体实施例，能够招募包含FcRγ氨基酸序列的其他多肽的氨基酸序列包含Fc受体的跨膜结构域。
根据具体实施例，能够招募包含FcRγ氨基酸序列的其他多肽的氨基酸序列包含Fcγ受体的跨膜结构域。
根据具体实施例，能够招募包含FcRγ氨基酸序列的其他多肽的氨基酸序列包含CD64的跨膜结构域。
根据具体实施例，能够招募包含FcRγ氨基酸序列的其他多肽的氨基酸序列由CD64的跨膜结构域组成。
根据具体实施例，能够招募其它多肽的氨基酸序列包括与SEQ ID NO:16或47具有至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。
根据具体实施例，能够招募其他多肽的氨基酸序列包括SEQ ID NO:16或47。
根据具体实施例，能够招募其他多肽的氨基酸序列由SEQ ID NO:16或47组成。
根据具体实施例，能够募集其他多肽的胞外结合结构域和氨基酸序列均为CD64。
因此，根据具体实施例，包含胞外结合结构域的至少一个多肽包括CD64的胞外结构域和跨膜结构域。
根据具体实施例，包含胞外结合结构域的至少一个多肽包含与SEQ ID NO:18或48具有至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。
根据具体实施例，包含胞外结合结构域的至少一个多肽包含SEQ ID NO:18或48。
根据具体实施例，包含胞外结合结构域的至少一个多肽包含与SEQ ID NO:19具有至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。
根据具体实施例，包含胞外结合结构域的至少一个多肽包含SEQ ID NO:19或49。
根据具体实施例，包含胞外结合结构域的至少一个多肽由SEQ ID NO:19或49组成。
根据具体实施例，多亚基组件中的至少两个多肽能够形成二聚体。
二聚体可以是同二聚体或异二聚体。
根据具体实施例，二聚体是同型二聚体。
因此，根据具体实施例，包含FcRγ氨基酸序列的至少三个细胞膜多肽中的至少两个包括二聚体部分。
根据具具体实施例，缺少胞外结合结构域的多肽能够形成二聚体。
因此，根據具体实施例，包含所述FcRγ的氨基酸序列且不包含所述结合结构域的所述多肽包括一二聚化部分。
如本文所用，术语“二聚体部分”是指能够形成多肽二聚体的氨基酸序列。这样的氨基酸可以包括例如包含至少两个半胱氨酸残基的氨基酸序列，所述半胱氨酸残基能够在硫醇基之间形成二硫键。确定二聚化的方法是本领域已知的，包括但不限于免疫沉淀、大小排阻色谱、快速蛋白质液相色谱(FPLC)、多角度光散射(SEC-MALS)分析、SDS-PAGE分析、纳米DSF、酵母双杂交系统(例如RRS)和流式细胞术。
应当理解，本发明的一些实施例的二聚部分也能够形成多聚体(例如，至少三个)。
本领域已知的任何已知二聚化部分可用于本发明的具体实施例。可用于本发明具体实施例的这种二聚部分的非限制性实例包括FcRγ跨膜结构域的氨基酸序列。
因此，例如，根据具体实施例，二聚部分包含与SEQ ID NO:21或50具有至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。
根据具体实施例，二聚化部分包括SEQ ID NO:21或50。
根据具体实施例，二聚化部分由SEQ ID NO:21或50组成。
本發明一些实施例的多亚基蛋白质组件包括以下元件組合：所述结合结构域是一Fcγ受体(例如CD64)的，且所述靶标是一Fc配体；其中包含所述结合结构域的所述至少一個多肽包括一Fcγ受体(例如CD64)的一跨膜结构域；且其中包含所述FcRγ的氨基酸序列且不包含所述结合结构域的所述多肽包括所述FcRγ的一跨膜结构域的一氨基酸序列作为一二聚化部分。
因此，根據本發明的一方面，提供了一種多亚基蛋白质组件，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括CD64的一跨膜结构域和能夠結合一Fc配体的CD64的一胞外结合结构域；且其中包含所述FcRγ的氨基酸序列且不包含所述结合结构域的所述多肽包括所述FcRγ的一跨膜结构域的一氨基酸序列作为一二聚化部分，使得当所述胞外结合结构域与所述Fc配体结合时，所述激活信号在表达所述多亚基蛋白质组件的一免疫细胞中被传递。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件中的至少一个多肽包含与SEQ ID NO:23、51或71具有至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件中的多肽中的至少一个包含SEQ ID NO:23、51或71。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件中的至少三个细胞膜多肽中的至少一个由SEQ ID NO:23、51或71组成。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件中的至少两个多肽包含与SEQ ID NO:23、51或71具有至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件中的至少两个多肽包含SEQ ID NO:23、51或71。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件中的至少三个细胞膜多肽中的至少两个由SEQ ID NO:23、51或71组成。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件中的至少两个多肽包含SEQ ID NO:23、51或71。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件中的至少三个细胞膜多肽中的至少两个由SEQ ID NO:23、51或71组成。
本发明的具体实施例所包含的多亚基蛋白质组件的具体实例包括：
(i)多肽二聚体，其中所述二聚体中的每个多肽包含能够传递激活信号的FcRγ的氨基酸序列(例如FcRγ胞内结构域)和二聚体部分(例如FcRγ跨膜结构域)；以及
(ii)
多肽，包含能够结合由免疫细胞的靶细胞呈现的靶标的胞外结合结构域(例如CD64胞外结构域、scFv)、能够在结合结构域(例如CD64跨膜结构域)与靶结合后招募多肽二聚体的氨基酸序列以及能够传递激活信号的FcR的氨基酸序列(例如FcR胞内结构域)，
使得当所述胞外结合结构域与所述靶标结合时，所述激活信号在表达所述多亚基蛋白质组件的一免疫细胞中被传递。
根据具体实施例，所述多亚基蛋白质组件包括：
(i)多肽二聚体，其中所述二聚体中的每个多肽包含FcRγ胞内结构域和FcRγ跨膜结构域；以及
(ii)多肽，其包含CD64胞外结构域、CD64跨膜结构域和FcRγ胞内结构域。
这种多亚基蛋白质组件的非限制性范例如图2B所示。
根据具体实施例，(i)的多肽二聚体中的每一个多肽包括SEQ ID NO:23、51或71，并且(ii)的多肽包括SEQ ID NO:19或49。
根据具体实施例，(i)的多肽二聚体中的每一个多肽由SEQ ID NO:23、51或71组成，并且(ii)的多肽由SEQ ID NO:19或49组成。
根据具体实施例，所述多亚基蛋白质组件包括：
(i)多肽二聚体，其中所述二聚体中的每个多肽包含FcRγ胞内结构域和FcRγ跨膜结构域；以及
(ii)多肽，包含scFv、CD64跨膜结构域和FcRγ胞内结构域。
这种多亚基蛋白质组件的非限制性范例如图13所示。
根据具体实施例，(i)的多肽二聚体中的每一个多肽包括SEQ ID NO:23、51或71，并且(ii)的多肽包括SEQ ID NO:52。
根据具体实施例，(i)的多肽二聚体中的每一个多肽由SEQ ID NO:23、51或71组成，并且(ii)的多肽由SEQ ID NO:52组成。
根据具体实施例，本文公开的任何多肽可包含共刺激信号传导域(co-stimulatory signaling domain)。
根据具体实施例，包含胞外結合结构域的至少一種多肽包括共刺激信号传导域。
根据具体实施例，缺乏胞外結合结构域的多肽包含共刺激信号传导域。
根据其他具体实施例，本文公开的多肽不包含共刺激信号传导域。
根据具体实施例，包含胞外結合结构域的至少一種多肽不包含共刺激信号传导域。
根据具体实施例，缺乏胞外結合结构域的多肽不包含共刺激信号传导域
如本文所用，短语“共刺激信号传导域”是指共刺激分子的氨基酸序列，其能够传递导致免疫细胞(例如T细胞)活化的次级刺激信号。通常，共刺激信号传导域不包括ITAM结构域。
任何已知的共刺激信号传导域都可以与本发明的特定实施方式一起使用。共刺激信号传导域的非限制性范例包括4-1BB、CD28、OX40、ICOS、CD27、GITR、HVEM、TIM1、LFA1(CD11a)、CD2。圖16提供了可以添加到本發明一些实施例的多肽中的共刺激结构域的非限制性示意圖。
根据具体实施例，共刺激信号传导域是4-1BB及/或OX40。
共刺激信号传导域的特定序列的非限制性范例在SEQ ID NO：25(OX40)、SEQ IDNO：26(4-1BB)中提供。
根据具体实施例，本文公开的任何多肽可包含细胞因子受体信号传导域(cytokine receptor signaling domain)。
根据具体实施例，包含胞外結合结构域的至少一種多肽包含细胞因子受体信号传导域。
根據具体实施例，缺乏胞外結合结构域的多肽包括细胞因子受体信号传导域。
根据其他具体实施例，本文公开的多肽不包含细胞因子受体信号传导域。
根据具体实施例，包含胞外結合结构域的至少一種多肽不包含细胞因子受体信号传导域。
根据具体实施例，缺乏胞外結合结构域的多肽不包含细胞因子受体信号传导域。
如本文所用，短语“细胞因子受体信号传导域”是指能够传递导致T细胞活化的刺激信号的细胞因子受体的氨基酸序列。
任何已知的细胞因子受体信号传导域均可用于本发明的特定的实施例。细胞因子受体信号传导域的非限制性范例包括IL2rg，其是IL2受体通用γ链(例如，如在SEQ ID NO：27中提供的)、Toll/IL1受体同源域(TIR)，其是myd88受体的信号传导域、TNF受体胞内结构域(例如，如在SEQ ID NO：28中提供的)、IL12-Rb1胞内结构域(例如，如在SEQ ID NO：29中提供的)、IL12-Rb1胞内结构域(例如，如在SEQ ID NO：30中提供的)、IL23受体胞内域(例如，如在SEQ ID NO：31中提供的)、IFNγ受体1胞内域(例如，如在SEQ ID NO：32中提供的)、IFNγ受体2胞内结构域(例如，如在SEQ ID NO：33中提供的)、IL2Rb胞内结构域(例如，如在SEQ ID NO：34中提供的)、IL1受体胞内结构域(例如，如在SEQ ID NO：35中提供的)、IL1AcP受体胞内结构域(例如，如在SEQ ID NO：36中提供的)。
圖16提供了可以添加到本發明一些实施例的多肽中的细胞因子受体信号传导域的非限制性示意圖。
细胞因子受体信号传导域
包含在如本文所述的单个多肽中的任何组分可以直接或经由连接子彼此连接，每种可能性代表本发明的单独的实施例。
本领域已知的任何连接子均可用于本发明的特定实施例。
根据具体实施例，连接子可以是源自天然存在的多域蛋白质，或是经验连接子(empirical linker)，例如如在Chichili等人，2013年，蛋白质科学(Protein Sci.)，22(2)：153-167；以及Chen等人，2013年，先进药物输送评论(Adv Drug Deliv Rev.)65(10)：1357-1369中所述，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施例中，可以使用连接子设计数据库以及计算机程序设计连接子，例如如在Chen等人，2013年，先进药物输送评论(AdvDrug Deliv Rev.)65(10)：1357-1369；以及Crasto等人，2000年，蛋白质工程(ProteinEng.)，13(5)：309-312中所述，其全部内容通过引用并入本文。
根据具体实施例，连接子是合成的连接子。
根据具体实施例，连接子是多肽。
可使用的连接子的非限制性实例包括AS、GS、(GGGGS)n(n＝1-4)(SEQ ID NO:53)、GGGGSGGGG(SEQ ID NO:54)、(Gly)8(SEQ ID NO:55)、(Gly)6(SEQ ID NO:56)、(EAAAK)n(n＝1-3)(SEQ ID NO:57)、PAPAP(SEQ ID NO:58)。
根据具体实施例，所述连接子是GGGGGGGGSGGGGGGGS(SEQ ID NO:59)连接子。
根据一个具体实施例，抗体(例如scFv)的轻链和重链通过连接子连接，例如SEQID NO:59。
根据具体实施例，连接子包含CD64的胞外Ig D3结构域(例如SEQ ID NO:60-61)。
根据具体实施例，抗体(例如scFv)通过连接子(例如SEQ ID NO:60或61)与多肽的跨膜结构域融合。
根据具体实施例，多亚基蛋白质组件通过重组DNA技术生产。
因此，根據本發明的一方面，提供了至少一種多核苷酸，所述至少一種多核苷酸编码所述多亚基蛋白质组件。
因此，根據本發明的一方面，提供了編碼一多亚基蛋白质组件的至少一個多核苷酸
所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括一胞外结合结构域，所述胞外结合结构域能够结合一靶标，所述靶标是存在于一免疫细胞的一靶细胞的一细胞表面上，使得当所述胞外结合结构域与所述靶标结合时，所述激活信号在表达所述多亚基蛋白质组件的一免疫细胞中被传递。
根據本發明的另一或替代方面，提供了至少一種多核苷酸，所述至少一種多核苷酸編碼一多亚基蛋白质组件，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括CD64的一跨膜结构域和能夠結合一Fc配体的CD64的一胞外结合结构域；且其中包含所述FcRγ的氨基酸序列且不包含所述结合结构域的所述多肽包括所述FcRγ的一跨膜结构域的一氨基酸序列作为一二聚化部分，使得当所述胞外结合结构域与所述Fc配体结合时，所述激活信号在表达所述多亚基蛋白质组件的一免疫细胞中被传递。
如本文所使用，术语“多核苷酸”指的是以一RNA序列、一互补多核苷酸序列(cDNA)、一基因组核苷酸序列及/或一复合多核苷酸序列(例如，以上的组合)为形式来分离出及提供的一单股或双股核酸序列。所述术语包括源自天然存在的核酸分子(例如RNA或DNA)的多核苷酸、由天然存在的碱基、糖和共价核苷间键(例如主链)组成的合成多核苷酸分子，其功能类似于相应的自然出现的部分。
这种修饰的多核苷酸可以包括主链、核苷间连接或碱基的修饰。根据具体实施例，修饰的多核苷酸可优于天然形式，这是因为期望的性质，例如增强的细胞摄取、增强的对核酸靶的亲和力和在核酸酶存在下增加的稳定性。
根据具体实施例，所述多核苷酸是修饰的多核苷酸，例如修饰的RNA。
根據具体实施例，所述至少一種多核苷酸包括：编码一第一多肽的一核酸序列，所述第一多肽包括CD64的一胞外结构域和一跨膜结构域以及FcRγ的一胞内结构域；以及编码一第二多肽的一核酸序列，所述第二不同的多肽包括FcRγ的一胞外结构域，一跨膜结构域和一胞内结构域。
根据具体实施例，本文所述的至少三个细胞膜多肽由单个多核苷酸编码。下文提供了来自单个多核苷酸的多个多肽的表达的进一步描述。
因此，根据具体实施例，所述至少一个多核苷酸是一个多核苷酸。
根据其他具体实施例，使用若干多核苷酸来编码多亚基蛋白质组件的多肽。
根据具体实施例，本文所述的至少三个细胞膜多肽由不同的多核苷酸编码。
根据具体实施例，包含本文公开的胞外结合结构域的至少一个多肽由第一多核苷酸编码，不包含本文公开胞外结合结构域的多肽由第二多核苷酸编码。
因此，根据具体实施例，所述至少一個多核苷酸是至少两個多核苷酸。
根据这样的具体实施例，所述至少一個多核苷酸是两個多核苷酸。
为了在细胞中表达任何公开的多肽，优选将编码所述多肽的一多核苷酸序列连接到适合细胞表达的一核酸构建体(construct)中。这样的核酸构建体包括至少一種用於指向核酸序列表達的順式作用調節元件。順式作用調節序列包括指向核苷酸序列的組成型表達的那些以及僅在某些條件下指向核苷酸序列的誘導表達的那些。因此，例如，用于以组成型(constitutive)或诱导型方式指导细胞中多核苷酸序列转录的启动子序列被包含在核酸构建体中。在mRNA的情況下，由於來自RNA來源的基因表達不需要轉錄，因此不需要啟動子序列或下文描述的參與轉錄的額外序列。
本发明的一些实施例的核酸构建体(在本文中也称为“表达载体”)包括使此载体适合复制及整合的附加序列(例如，穿梭载体(shuttle vectors))。此外，典型的克隆载体还可能包含转录以及转译起始序列、转录及转译终止子以及聚腺苷酸化信号。举例来说，此类构建体通常包括5'LTR、tRNA结合位点、包装信号、第二链DNA合成的起点及3'LTR或其一部分。
本发明的一些实施例的核酸构建体通常包括或编码用于将多肽靶向细胞表面的一信号序列。根据一具体的实施例，用于此目的的信号序列是一哺乳动物信号序列或是本发明的一些实施例的多肽变体的信号序列。
真核启动子通常包含两种类型的识别序列，TATA盒(TATA box)及上游启动子元件。TATA盒，位于转录起始位点上游25至30个碱基对处，被认为参与指导RNA聚合酶开始RNA合成。其他上游启动子元件决定了转录启动的速率。
优选地，本发明的一些实施例的核酸构建体所使用的启动子在转化的特定细胞群，即T细胞中具有活性。T细胞特异性启动子的范例包括淋巴特异性启动子(Calame等人，1988年，免疫学进展(Adv.Immunol.)，43：235-275)；特别是T细胞受体的启动子(Winoto等人，1989年，欧洲分子生物学学会会刊(EMBO J.)8：729-733)。
增强子元件可以从连接的同源或异源启动子刺激高达1,000倍的转录。当位于转录起始位点的下游或上游时，增强子是有活性的。许多源自病毒的增强子元件具有广泛的宿主范围，并且在多种组织中具有活性。例如，SV40早期基因增强子适用于多种细胞类型。适用于本发明的一些实施例的其他增强子/启动子组合包括源自多瘤病毒、人或鼠巨细胞病毒(CMV)的那些，来自各种逆转录病毒，例如鼠白血病病毒、鼠或劳氏肉瘤病毒(Roussarcoma virus)及人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)的长期重复。参见，增强子和真核表达(Enhancers and Eukaryotic Expression)，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Press)，纽约州冷泉港(Cold Spring Harbor，N.Y.)1983年，在此引入作为参考。
在表达载体的构建中，启动子优选地位于距异源转录起始位点的距离与其距其自然环境中的转录起始位点的距离大致相同的位置。然而，如本领域中已知的，可以在不损失启动子功能的情况下调节此距离的一些变化。
也可以将多聚腺苷酸化序列添加到表达载体中，以提高mRNA转译的效率。准确有效的聚腺苷酸化需要两个不同的序列元件：位于聚腺苷酸化位点下游的富含GU或U的序列，以及位于11至30个核苷酸上游的高度保守的6个核苷酸序列AAUAAA。适用于本发明的一些实施例的终止及聚腺苷酸化信号包括源自SV40的那些信号。
载体还可以包括转录终止子(例如牛生长激素(BGH)基因)、允许附加型复制并且在原核生物中复制的元件(例如SV40复制起点和ColE1或本领域已知的其他元件)和/或允许选择的元件(例如氨苄青霉素耐药基因和/或zeocin标记)。
为了评估多肽或其部分的表达，表达载体还可以包含选择性标记基因或报告基因或两者，以便于从寻求通过病毒载体转染或转导的细胞群中鉴定和选择表达细胞。或者，可选择标记物可以携带在单独的多核苷酸上，并用于共转染程序。选择性标记物和报告基因都可以被适当的调控序列侧翼，以使其能够在宿主细胞中表达。有用的选择性标记包括，例如，抗生素抗性基因，如neo等。报告基因可用于鉴定潜在转染的细胞和评估调控序列的功能。通常，报告基因是一种不存在于受体生物体或组织中或由受体生物体或细胞表达的基因，它编码多肽，多肽的表达通过一些容易检测的性质(例如酶活性)来表现。在将载体引入宿主细胞后的适当时间检测报告基因的表达。合适的报告基因可以包括编码荧光素酶、β-半乳糖苷酶、氯霉素乙酰转移酶、分泌性碱性磷酸酶或绿色荧光蛋白基因的基因(例如，Ui-Tei等人，2000FEBS Letters 479:79-82)。
除了已经描述的元件之外，本发明的一些实施例的表达载体通常可以包含旨在增加克隆核酸的表达水平或是促进携带重组DNA的细胞的鉴定的其他特定元件。例如，许多动物病毒含有促进病毒基因组在许可细胞类型中的染色体外复制的DNA序列。只要质粒上携带的基因或宿主细胞的基因组的基因提供适当的因子，带有这些病毒复制子的质粒就会被游离(episomally)复制。
载体可以包括或不包括真核复制子。如果存在真核复制子，则可以使用适当的选择标记在真核细胞中扩增载体。如果载体不包含真核复制子，则游离型扩增(episomalamplification)是不可能的。相反，重组DNA整合到被工程改造的细胞的基因组中，其中启动子指导所需核酸的表达。
本发明的一些实施例的表达载体还可包括额外的多核苷酸序列，其允许例如从单个mRNA转译数种蛋白质，例如，内部核糖体进入位点(internal ribosome entry site，IRES)或是自剪切(self-cleavable)肽；以及启动子-嵌合多肽基因组整合的序列。
根据具体实施例，本文所述的多亚基蛋白质组件的多肽由不同的构建体表达。
根据其他具体实施例，本文所述的多亚基蛋白质组件的多肽以一多顺反子(multicistronic)方式(例如双顺反子(bicistronic)方式)从单个构建体表达。这种表达可以通过本领域众所周知的方法实现，例如但不限于使用内部核糖体进入位点序列及/或编码自剪切肽的核酸序列，例如2A肽(例如：P2A、T2A、E2A)。
因此，根据具体实施例，多核苷酸或构建体包含可自裂解的肽(例如2A跳跃肽，例如如SEQ ID NO:76-77中提供的)。
根據具体实施例，所述多核苷酸或构建体包括一IRES序列或編碼一自裂解肽的一核酸序列，例如，编码一第一多肽的一核酸序列和编码一第二不同的多肽的一核酸顺序之间的一2A肽，所述第一多肽包括CD64的一胞外结构域和一跨膜结构域以及FcRγ的一胞内结构域，所述第二不同的多肽包括FcRγ的一胞外结构域、一跨膜结构域和一胞内结构域。
本发明的具体实施例所涵盖的多核苷酸的具体实例包括编码CD64的胞外结构域、CD64的跨膜结构域、FcRγ的胞内结构域、2A跳跃肽、FcRγ的胞外区域、FcRγ的跨膜区域和FcRγ的胞内结构的5’至3’核酸序列。
根据具体实施例，CD64的胞外结构域、CD64的跨膜结构域和FcRγ的胞内结构域被转译融合。
根据具体实施例，FcRγ的胞外、跨膜和胞内结构域被转译融合。
編碼本發明一些实施例的多亚基蛋白质组件的核酸构建体的非限制性范例在SEQID NO:4、63和38中被提供。
应当理解，包含在表达载体中的各个元件可以以多种构型排列。例如，增强子元件、启动子等，甚至编码多肽的多核苷酸序列可以以“头对尾(head-to-tail)”构型排列，可以作为反向互补物存在，或以互补构型存在，作为反平行链。尽管表达载体的非编码元件更可能出现这种多种构型，但也设想了表达载体内编码序列的替代构型。
可以采用产生本发明的实施例的各种方法。例如，可以将载体直接转导到细胞中，例如免疫细胞，例如T细胞或NK细胞。根据具体实施例，载体是克隆或表达载体，例如，包括但不限于，一种或多种质粒(例如表达质粒、克隆载体、小环、微载体、双微小染色体)、逆转录病毒和慢病毒载体构建体。根据具体实施例，载体能够在哺乳动物(例如人T细胞)中表达多核苷酸。根据具体实施例，载体能够在哺乳动物(例如人NK细胞)中表达多核苷酸。
哺乳动物表达载体的范例包括但不限于pcDNA3、pcDNA3.1(+/-)、pGL3、pZeoSV2(+/-)、pSecTag2、pDisplay、pEF/myc/cyto、pCMV/myc/cyto、pCR3.1、pSinRep5、DH26S、DHBB、pNMT1、pNMT41、pNMT81，其可从Invitrogen获得；pCI，其可从Promega获得；pMbac、pPbac、pBK-RSV及pBK-CMV，其可从Strategene获得；pTRES，其可从Clontech及其衍生产品获得。
也可以使用含有来自真核病毒如逆转录病毒的调控元件的表达载体。SV40载体包括pSVT7及pMT2。源于牛乳头瘤病毒的载体包括pBV-1MTHA，源于Epstein Bar病毒的载体包括pHEBO和p2O5。其他示例性载体包括pMSG、pAV009/A+、pMTO10/A+、pMAMneo-5、杆状病毒pDSVE，以及允许在SV-40早期启动子、SV-40晚期启动子、金属硫蛋白启动子、小鼠乳腺肿瘤病毒启动子、劳氏肉瘤病毒启动子、多角体启动子(polyhedrin promoter)或是其他被证明在真核细胞中有效表达的启动子的指导下表达蛋白质的任何其他载体。
如上所述，病毒是非常特殊的感染因子，在许多情况下，它们已经进化到可以躲避宿主防御机制。通常，病毒会在特定细胞类型中感染和繁殖。病毒载体的靶向特异性利用其天然特异性来特异性靶向预定细胞类型，从而将重组基因引入受宿主细胞。选择合适的载体用于转化T细胞的能力完全在普通技术人员的能力范围内，因此本文不考虑选择提供一般描述。
本文中可互换使用的术语“感染”和“转导”是指通过使用病毒载体对细胞进行修饰。
重组病毒载体可用于本發明的一些实施例的多肽的表达，因为它们提供例如侧向感染及靶向特异性等优点。侧向感染是例如逆转录病毒生命周期中固有的，并且是单个受感染细胞产生许多子代病毒体的过程，这些子代病毒体萌芽并感染邻近细胞。结果是大面积被迅速感染，其中大部分最初并未被原始病毒颗粒感染。这与垂直型感染形成对比，在垂直型感染中，传染原仅通过子代传播。也可以产生不能侧向传播的病毒载体。如果所需的目的是将特定基因仅引入局部数量的靶细胞，则此特征可能很有用。
可以使用多种方法将本发明的一些实施例的表达载体引入细胞。此类方法通常描述在以下：Sambrook等人，分子克隆(Molecular Cloning)：实验室手册(ALaboratoryManual)，冷泉港实验室(Cold Springs Harbor Laboratory),纽约(1989,1992)；Ausubel等人，分子生物学实验手册(Current Protocols in Molecular Biology)，约翰威立(JohnWiley and Sons)，Baltimore，Md.(1989)；Chang等人，体细胞基因治疗(Somatic GeneTherapy)，CRC出版社，Ann Arbor，Mich.(1995)；Vega等人，基因靶向(GeneTargeting)，CRC出版社，Ann Arbor Mich.(1995)，载体：调查分子克隆载体及其用途(ASurvey ofMolecular Cloning Vectors and Their Uses)，Butterworths，马萨诸塞州波士顿(1988)以及Gilboa等人，Biotechniques 4(6)：504-512,1986；并且包括例如稳定或瞬时转染、脂质转染、电穿孔及用重组病毒载体感染。此外，参见美国专利第5,464,764以及5,487,992号的正负选择方法(positive-negative selection methods)。
本文所述的构建体适用于通过各种技术引入感兴趣的细胞。例如表达载体可通过本领域的任何方法容易地引入宿主细胞，例如哺乳动物、细菌、酵母或昆虫细胞。例如，可通过物理、化学或生物方法将表达载体转移到宿主细胞中。将多核苷酸引入宿主细胞的物理方法包括磷酸钙沉淀、脂质转染、粒子轰击、显微注射、电穿孔等。用于产生包含载体和/或外源核酸的细胞的方法是本领域众所周知的。参见，例如，Sambrook等人(2012,《分子克隆：实验室手册》，卷1 -4，冷泉港出版社，纽约)。将多核苷酸引入宿主细胞的另一方法是脂质转染，例如，使用Lipofectamine(生命技术)。将目标多核苷酸引入宿主细胞的生物学方法包括使用DNA和RNA载体。病毒载体，并且尤其是逆转录病毒载体，已经成为将基因插入哺乳动物，例如人类细胞的最广泛使用的方法。其它病毒载体可衍生自慢病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒I、腺病毒和腺相关病毒等。
将多核苷酸引入宿主细胞的化学方法包括胶体分散系统，例如大分子复合物、纳米胶囊、微球、珠和基于脂质的系统，包括水包油乳剂、胶束、混合胶束和脂质体。用作体外和体内递送媒介物的示例性胶体系统是脂质体(例如人工膜囊)。其他最先进的核酸靶向递送方法是可用的，例如用靶向纳米颗粒或其他合适的亚微米大小的递送系统递送多核苷酸。在使用非病毒递送系统的情况下，示例性递送媒介物是脂质体。考虑使用脂质制剂将核酸引入宿主细胞(体外、离体或体内)。根据另一或替代实施例，核酸可以与脂质结合。与脂质结合的核酸可以包封在脂质体的水性内部，散布在脂质体的脂质双层内，通过与脂质体和寡核苷酸都结合的连接分子附着于脂质体，包埋在脂质体中，与脂质体复合，分散在含有脂质的溶液中，与脂质混合，与脂质组合，作为悬浮液包含在脂质中，与胶束包含或复合，或者以其它方式与脂质结合。脂质、脂质/DNA或脂质/表达载体结合的组合物不限于溶液中的任何特定结构。例如，它们可以以双层结构、胶束形式存在，或具有“坍塌”结构。它们也可以简单地散布在溶液中，可能形成尺寸或形状不均匀的聚集体。脂质是脂肪物质，其可以是天然存在的或合成的脂质。例如，脂质包括天然存在于细胞质中的脂肪滴以及含有长链脂族烃及其衍生物的化合物类，例如脂肪酸、醇、胺、氨基醇和醛。
适合使用的脂质可以从商业来源获得。例如，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(“DMPC”)可以从西格玛(Sigma)，圣路易斯，密苏里州获得；双十六烷基磷酸酯(“DCP”)可以从K&K实验室(普莱恩维尤，纽约)获得；胆固醇(“Choi”)可从Calbiochem-Behring获得；二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(“DMPG”)和其它脂质可以从阿文蒂极性脂质有限公司(Avanti Polar Lipids,Inc.)(伯明翰，亚拉巴马州)获得。脂质在氯仿或氯仿/甲醇中的储备溶液可以储存在约-20℃。氯仿用作唯一的溶剂，因为它比甲醇更容易蒸发。“脂质体”是包括通过产生封闭的脂质双层或聚集体而形成的各种单层和多层脂质媒介物的通称。脂质体的特征在于具有带有磷脂双层膜和内部水性介质的囊泡结构。多层脂质体具有被水性介质分开的多个脂质层。当磷脂悬浮于过量的水溶液中时，它们自发形成。脂质成分在形成闭合结构之前经历自我重排，并在脂质双层之间包埋水和溶解的溶质(Ghosh等人，1991《糖生物学(Glycobiology)》5:505-10)。然而，还包括在溶液中具有与正常囊泡结构不同的结构的组合物。例如，脂质可以采取胶束结构或仅作为脂质分子的不均匀聚集体存在。还考虑了脂质体-核酸复合物。
实施例的方法可以涉及用编码本文所述的多亚基蛋白质组件的DNA和在一些情况下的转座酶转染细胞。这种转染细胞的方法也可以采用高效的转染方法，例如电穿孔。例如，可以使用核感染装置将核酸引入细胞。如果采用这样的方法，转染步骤优选不涉及用病毒感染或转导细胞，这会导致遗传毒性和/或导致对治疗对象中含有病毒序列的细胞的免疫应答。此类方法可涉及用编码多亚基蛋白质组件的表达载体转染细胞。本领域已知其广泛的构建体和表达载体，并在本文中进一步详细描述。例如，在一些实施例中，表达载体是DNA表达载体，例如质粒、线性表达载体或附加体。在一些实施例中，载体包含额外的序列，例如促进多核苷酸表达的序列，如启动子、增强子、poly-a信号和/或一个或多个内含子。在一些实施例中，编码序列两侧是转座子序列，使得转座酶的存在允许编码序列整合到转染细胞的基因组中。
某些方法可能需要转座酶进一步转染，所述转座酶促进编码序列整合到转染细胞的基因组中。在一些实施例中，将转座酶被提供作为DNA表达载体。在其它实施例中，将转座酶提供为可表达的RNA或蛋白质，以便转座酶的长期表达不在转基因细胞中发生。例如，转座酶可被提供作为mRNA(例如，包含帽和多聚腺苷酸尾的mRNA)。可按照实施例使用任何转座系统。然而，在一些方面，转座酶是鲑鱼型Tc1样转座酶(SB)。例如，转座酶可以是所谓的“睡美人(Sleeping Beauty)”转座酶，参见，例如，美国专利6,489,458，其通过引用并入本文。在某些方面，转座酶是具有增加的酶促活性的工程化酶。转座酶的一些具体实例包括，但不限于，SB10、SB11或S SB100×转座酶(参见，例如，Mates等，2009，通过引用并入本文)。例如，方法可牵涉用编码SB10、SB11或SB100×转座酶的mRNA对细胞进行电穿孔。
不管用于将外源核酸引入宿主细胞的方法或以其他方式将细胞暴露于本发明的实施例如何，为了确认宿主细胞中重组DNA序列的存在，可以进行多种测定。此类测定包括例如本领域技术人员众所周知的“分子生物”测定，例如Southern和Northern印迹、RT-PCR和PCR；“生物化学”测定，例如通过免疫学方法(ELISA和Western印迹)检测特定肽的存在或不存在，或通过本文所述的测定来鉴定落入本发明范围内的试剂。
可以用病毒或非病毒构建体來修飾细胞以表達多亚基蛋白质组件，例如腺病毒、慢病毒(lentivirus)、单纯疱疹病毒一型或是腺相关病毒(adeno-associated virus，AAV)，以及脂质系统。可用于脂质介导的基因转移的脂质是，例如，DOTMA、DOPE及DC-Chol(Tonkinson等人，癌症调查(Cancer Investigation)，14(1)：54-65(1996))。
通过病毒感染引入核酸与其他方法(例如，脂质转染及电穿孔)相比具有多种优势，因为由于病毒的传染性，可以获得更高的转导效率。例如，用于基因治疗的优选构建体是病毒，最优选腺病毒、AAV、慢病毒或是逆转录病毒。病毒构建体，例如逆转录病毒构建体包括至少一个转录启动子/增强子或基因座定义元件，或是通过其他方式控制基因表达的其他元件，例如交替剪接、核RNA输出或是转译后修饰信使。此类载体构建体还包括包装信号、长末端重复序列(Long terminal repeat，LTR)或是其部分，以及适用于所用病毒的正链及负链引物结合位点，除非它已经存在于病毒构建体中。此外，此类构建体通常包括用于将多肽靶向细胞中所需位点的信号序列。根據具体实施例，信號序列包括一膜運輸序列。这种序列在本领域中是已知的。在SEQ ID Nos:72-73和74-75中提供了非限制性范例。任选地，构建体还可以包括指导聚腺苷酸化的信号，以及一个或多个限制性位点及转译终止序列。举例来说，此类构建体通常包括5'LTR、tRNA结合位点、包装信号、第二链DNA合成的起点及3'LTR或其一部分。可以使用其他非病毒载体，例如阳离子脂质、聚赖氨酸及树枝状聚合物。
本发明的具体实施例还考虑表达本文所述的多亚基蛋白质组件的免疫细胞及其产生方法。
因此，根据本发明的一方面，提供了一种免疫细胞，所述免疫细胞经基因工程改造以表达所述至少一种多核苷酸。
根据本发明的另一或替代方面，提供了一种表达所述至少一種多核苷酸的一免疫细胞。
根据本发明的另一或替代方面，提供了表达至少一个多核苷酸的一免疫细胞，所述多核苷酸编码一多亚基蛋白质组件，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括一胞外结合结构域，所述胞外结合结构域能够结合一靶标，所述靶标是存在于一免疫细胞的一靶细胞的一细胞表面上，使得当所述胞外结合结构域与所述靶标结合时，所述激活信号在所述免疫细胞中被传递。
根据本发明的另一或替代方面，提供了一种表达至少一个多核苷酸的一免疫细胞，所述至少一个多核苷酸编码一多亚基蛋白质组件，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括CD64的一跨膜结构域和能夠結合一Fc配体的CD64的一胞外结合结构域；且其中包含所述FcRγ的氨基酸序列且不包含所述结合结构域的所述多肽包括所述FcRγ的一跨膜结构域的一氨基酸序列作为一二聚化部分，使得当所述胞外结合结构域与所述Fc配体结合时，所述激活信号在所述免疫细胞中被传递。
根据本发明的另一或替代方面，提供了一种表达所述多亚基蛋白质组件的一免疫细胞。
根据本发明的另一或替代方面，提供了表达一多亚基蛋白质组件的一免疫细胞，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括一胞外结合结构域，所述胞外结合结构域能够结合一靶标，所述靶标是存在于一免疫细胞的一靶细胞的一细胞表面上，使得当所述胞外结合结构域与所述靶标结合时，所述激活信号在所述免疫细胞中被传递。
根据本发明的另一或替代方面，提供了一种免疫细胞，所述免疫细胞表达一多亚基蛋白质组件，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括CD64的一跨膜结构域和能夠結合一Fc配体的CD64的一胞外结合结构域；且其中包含所述FcRγ的氨基酸序列且不包含所述结合结构域的所述多肽包括所述FcRγ的一跨膜结构域的一氨基酸序列作为一二聚化部分，使得当所述胞外结合结构域与所述Fc配体结合时，所述激活信号在所述免疫细胞中被传递。
根据本发明的另一或替代方面，提供了一种在一免疫细胞中表达一多亚基蛋白质组件的方法，所述方法包括在允许所述多亚基蛋白质组件的表达的条件下，将所述至少一种多核苷酸引入至一免疫细胞中。
这些条件可以是例如一合适的温度(例如37℃)、环境(例如空气加5％CO2)、pH、光照、培养基、补充剂等。
根据其他具体实施例，所述引入是体内(in-vivo)进行的。
根据具体实施例，所述引入是体外(in-vitro)或离体(ex-vivo)进行的。
获得免疫细胞的方法是本领域众所周知的，因此，例如，PBMC可以由从受试者抽取全血来分離并且收集在含有抗凝剂(例如，肝素或柠檬酸盐)的容器中；以及血液分离(apheresis)。根據其他具体实施例，免疫细胞獲自包含與病理相關的细胞的組織。從受試者獲得組織樣品的方法在本領域中是眾所周知的並且包括例如活組織檢查(biopsy)、手術(surgery)或屍檢(necropsy)並製備其單细胞懸液。接下來，根據具体实施例，從外周血或從單细胞懸液中純化至少一種類型的免疫细胞。本领域技术人员已知多种纯化免疫细胞的方法及试剂，例如，白细胞分离术(leukapheresis)、沉降(sedimentation,)、密度梯度离心(density gradientcentrifugation)(例如：ficoll)、离心淘析(centrifugalelutriation)、分提(fractionation)、化学裂解，例如红细胞(例如，通过ACK)、使用细胞表面标记物的特定细胞类型的选择(使用例如FACS分选器或磁性细胞分离技术，例如可从Invitrogen、Stemcell Technologies、Cellpro、Advanced Magnetics或是MiltenyiBiotec.商购获得)，以及通过例如使用特异性抗体根除(eradication)(例如：杀死)或是通过基于阴性选择的基于亲和性的纯化(使用例如磁性细胞分离技术、FACS分选器及/或捕获ELISA标记)等方法去除特定的细胞类型。此类方法在例如实验免疫学手册(THE HANDBOOKOF EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY)，第1至第4卷(D.N.Weir，编辑)及FLOW CYTOMETRY ANDCELL Sorting(A.Radbruch，编辑，Springer Verlag，2000)中有所描述。
根据具体实施例，免疫细胞是人细胞。
根据具体实施例，免疫细胞是健康受试者的。
根据具体实施例，免疫细胞是患有病理(例如癌症)的受试者的。
可用于本发明具体实施例的免疫细胞的非限制性实例包括T细胞、NK细胞、NKT细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞(DC)和粒细胞。
根据具体实施例，免疫细胞选自T细胞、NK细胞和NKT细胞。
根据具体实施例，免疫细胞不表达内源性FcRγ，如通过流式细胞术或蛋白质印迹测定的。
根據具体实施例，所述免疫细胞是一T细胞。
根据本发明的另一或替代方面，提供了表达一多肽复合物的一T细胞，其中所述多肽复合物至少包括一第一多肽和一第二多肽，其中所述第一和第二多肽不转译融合，其中所述第一多肽包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列是能够传递一激活信号并形成一同二聚体；所述第二多肽包括：
(i)能够结合一Fc配体的一Fcγ受体(例如CD64)的一胞外配体结合结构域，
(ii)能够传递一激活信号的一氨基酸FcRγ，以及
(iii)能够募集所述第一多肽的一氨基酸序列(例如一Fc受体的跨膜结构域)，使得当所述Fc配体与所述所述Fcγ受体的胞外配体结合结构域结合时，所述激活信号被传递。
如本文所用，短语“多肽复合物”是指多个至少两个不同的(即未轉译融合的)多肽，它们一起具有在Fcγ受体的胞外域与其Fc配体结合时在表达多肽复合物的免疫细胞中传递激活信号的活性。
如本文所用，术语“T细胞”是指具有CD3+、具有CD4+或CD8+表型的T细胞受体(Tcell receptor,TCR)+的分化淋巴细胞。
根据具体实施例，T细胞是效应细胞。
如本文所用，术语“效应T细胞”是指例如通过产生细胞因子或具有细胞毒活性来激活或指导其他免疫细胞的T细胞，例如CD4+、Th1/Th2、CD8+细胞毒性T淋巴细胞。
根据具体实施例，T细胞是CD4+T细胞。
根據其他具体实施例，T细胞是CD8+T细胞。
根据具体实施例，T细胞是αβT细胞。
根据具体实施例，T细胞是γδT细胞。
根据具体实施例，T细胞是初始T细胞(
T cell)。
根据具体实施例，T细胞是记忆T细胞。记忆T细胞的非限制性范例包括具有CD3+/CD4+/CD45RA-/CCR7-表型的效应记忆CD4+T细胞、具有CD3+/CD4+/CD45RA-/CCR7+表型的中枢记忆CD4+T细胞、具有CD3+/CD8+CD45RA-/CCR7-表型的效应记忆CD8+T细胞；以及具有CD3+/CD8+CD45RA-/CCR7+表型的中枢记忆CD8+T细胞。
根据具体实施例，T细胞是增殖细胞。
如本文所用，短语“增殖细胞”是指在刺激后增殖的T细胞，如细胞增殖试验所定义，例如但不限于CFSE染色、MTS、Alamar blue、BRDU、胸苷插入(thymidineincorporation)等试验。
根据具体实施例，T细胞是增殖的CD4+T细胞。
根据具体实施例，T细胞是增殖的CD8+T细胞。
根据具体实施例，T细胞表达对一病理(患病，例如：癌)细胞特异的一T细胞受体，即识别在主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)下呈现的一抗原，与非病理细胞相比，所述抗原由一病理细胞过度表达或僅由一病理细胞表达。
根据具体实施例，T细胞内源性表达对病理细胞(例如：癌细胞)特异的T细胞受体。
根据具体实施例，T细胞是使用T细胞受体(TCR)转导的被工程化T细胞。
如本文所用，短语“使用TCR转导”或是“被基因工程改造以表达TCR”是指从T细胞克隆可变的α-及β-链，对MHC中呈现的所需抗原具有特异性。使用TCR进行转导的方法是本领域已知的，并且已公开，例如Nicholson等人，Adv Hematol，2012年，2012：404081；Wang及Rivière，癌症基因疗法(Cancer Gene Ther.)；2015年3月；22(2)：85-94)；以及Lamers等人，癌症基因疗法(Cancer Gene Therapy)，2002年，9,613-623。根据具体实施例，TCR对病理细胞具有特异性。
根据具体实施例，T细胞是使用嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)转导的被工程化的T细胞。
如本文所用，短语“使用CAR转导”或是“被基因工程改造以表达CAR”是指克隆编码嵌合抗原受体的核酸序列，其中CAR包括抗原识别部位及T细胞激活部位。嵌合抗原受体是一种人工构建的杂合蛋白或多肽，包括与T细胞信号或是T细胞激活域连接的抗体的抗原结合域(例如，单链可变片段(single chain variable fragment,scFv))。使用CAR转导的方法是本领域已知的，并且公开，例如Davila等人，肿瘤免疫学(Oncoimmunology)，2012年12月1日；1(9)：1577-1583；Wang及Rivière，癌症基因疗法(Cancer Gene Ther.)，2015年3月；22(2)：85-94)；Maus等人，血液(Blood)，2014年4月24日，123(17)：2625-35；Porter DL，新英格兰医学杂志(The New England journal of medicine)，2011年，365(8)：725-733；Jackson HJ，自然综述：临床肿瘤学(Nat Rev Clin Oncol)，2016年，13(6)：370-383；以及Globerson-Levin等人，分子治疗(Mol Ther.)，2014年，22(5)：1029-1038。根据具体实施例，抗原识别部位对病理细胞具有特异性。
根据其他具体实施例，T细胞未转导(即：不表达)CAR。
根据具体实施例，免疫细胞包括NK细胞。
如本文所用，“自然杀伤细胞(NK cells)”是指具有CD 16+CD56+和/或CD57+TCR-表型的分化淋巴细胞。NKs的特征在于能够结合并通过激活特定的细胞溶解酶来杀死不能表达“自身”MHC/HLA抗原的细胞，能够杀死肿瘤细胞或其他表达NK激活受体的配体的患病细胞，并能够释放被称为细胞因子、能刺激或抑制免疫反应的蛋白质分子。
根据具体的实施例，所述免疫细胞包含自然杀手T细胞。
如在本文所使用，术语“自然杀手T细胞”指的是T细胞的一特定组群，所述特定群组表现一半变异的αβT细胞受体，并表现出各种通常与所述自然杀手细胞有关联的分子标记，例如，NK1.1。所述自然杀手T细胞包括NK1.1+与NK1.1-以及CD4+、CD4-、CD8+及CD8-细胞。在所述自然细胞上的所述T细胞受体为独特的，因为其辨识由第一型MHC状的分子CD1d所呈现的多个醣酯类抗原。所述自然杀手T细胞可具有保护性或有害的效果，由于它们具有制造多种用于促进发炎反应或免疫耐受的细胞激素的能力。
根据具体的实施例，所述免疫细胞包含B细胞。
如在本文所使用，术语“B细胞”指的是具有一B细胞受体(BCR)+、CD19+及/或B220+表型的一淋巴细胞。所述B细胞的特征在于它们结合至一特定的抗原并引发体液免疫反应的能力。
根据具体的实施例，所述免疫细胞包含吞噬细胞。
如在本文所使用，术语“吞噬细胞”指的是一种能够进行吞噬作用的细胞，且其包括专一性及非专一性吞噬细胞。用于分析吞噬作用的多个方法在本领域中已为熟知，例如，所述多个方法包括杀伤测定法、流式细胞术及/或显微下的评估(活细胞图像、萤光显微镜、共轭焦显微镜、电子显微镜)。根据具体的实施例，所述吞噬细胞是选自于由单核球、树突细胞及颗粒球所组成的群组。
根据具体的实施例，所述免疫细胞包含单核球。
根据具体的实施例，术语“单核球”指的是存在于一组织中的循环单核球及巨噬细胞(也指的是单核吞噬细胞)两种。
根据具体的实施例，所述单核球包含巨噬细胞。典型地，所述巨噬细胞的细胞表面的表型包括CD14、CD40、CD11b、CD64、F4/80(小鼠)/EMR1(人类)、溶菌酶M、MAC-1/MAC-3及CD68。
根据具体的实施例，所述单核球包含循环单核球。典型地，所述循环单核球的细胞表面的表型包括CD14及CD16(例如CD14++CD16-、CD14+CD16++、CD14++CD16-)。
根据具体的实施例，所述多个免疫细胞包含树突细胞(DCs)。
如在本文所使用，术语“树突细胞(DCs)”指的是在淋巴组织或非淋巴组织中发现的形态相似的细胞类型的不同组群中的任何成员。所述树突细胞为一专一性抗原呈现细胞的类别，并具有用于使人类白血球抗原(HLA)-限制性T细胞敏感的一很强的能力。例如，所述树突细胞包括浆细胞样树突细胞、骨髓树突细胞(包括未成熟及成熟的树突细胞)、兰格汉氏细胞(Langerhans'cell)、交错突细胞、囊泡树突细胞。所述树突细胞可通过功能，或通过表型，特别是通过细胞表面的表型来被辨识。这些细胞的特征在于它们独特的型态，所述独特的型态具有在细胞表面上的多个面纱状的突起、使第二型的表面HLA中等至高程度表现，以及将抗原呈现给多个T细胞的能力，特别是呈现给多个初始T细胞(参见Steinman R,etal.,Ann.Rev.Immunol.1991；9:271-196)。典型地，所述树突细胞的细胞表面的表型包括CD1a+、CD4+、CD86+或HLA-DR。术语树突细胞包含未成熟树突细胞及成熟树突细胞两种。
根据具体的实施例，所述免疫细胞包含颗粒球。
如在本文所使用，术语“颗粒球”指的是多型核白血球，所述多型核白血球的特征在于它们的细胞质中存在多个颗粒。
根据多个具体的实施例，所述颗粒球包含嗜中性白血球。
根据多个具体的实施例，所述颗粒球包含肥大细胞。
根据具体的实施例，免疫细胞可以被新鲜分离、储存，例如，冷冻保存(即：冷冻(frozen))在例如长期(例如，数月、数年)任何阶段的液氮温度，以备将来使用；以及细胞系。
冷冻保存的方法是本领域普通技术人员公知的，并且公开于例如，国际专利申请公开第WO2007054160及WO 2001039594号；以及美国专利申请公开第US20120149108号中。
根据具体实施例，免疫细胞可以被储存在细胞库或储存库或储存设施中。
因此，本教示的具体实施例进一步建议使用本文公开的免疫细胞(例如T细胞)及方法作为但不限于过继性免疫细胞治疗疾病的来源，其可以从激活免疫细胞对抗病理细胞中受益，例如过度增殖疾病；与免疫抑制及感染有关的疾病。
因此，根据本发明的一方面，本文公开的免疫细胞用于过继性免疫细胞疗法。
根据本发明的具体实施例使用的免疫细胞可以是自体的(autologous)或是非自体的(non-autologous)；它们可以是同系的(syngeneic)或非同系的(non-syngeneic)：与受试者同种异体(allogeneic)或是异种异体(xenogeneic)；每种可能性代表本发明的单独的实施例。
根据具体实施例，所述细胞对于所述受试者是自体的。
根据具体实施例，所述细胞对于所述受试者是非自体的。
根据具体实施例，本文所述的免疫细胞在施用于受试者之前离体培养、扩增及/或活化。
培养、扩增及激活免疫细胞的方法是本领域技术人员众所周知的。例如，T细胞可以在一种或多种分子(例如但不限于抗CD3抗体、抗CD28抗体、抗CD3及抗CD28包被珠子(bead)(例如，从Miltenyi Biotec获得的CD3CD28MACSiBeads)、IL-2、植物血凝素、抗原负载抗原递呈细胞(antigen-loaded antigen presenting cell，APC，例如：树突细胞)、肽组装(peptide loaded)重组MHC的存在下被体外激活。
由于本发明的具体实施例的免疫细胞在胞外結合结构域與一免疫细胞的一靶细胞的一细胞表面上所呈現的一靶標結合後被激活，它们可用于但不限于治療與在其细胞表面呈現靶標的病理细胞相關的疾病。
因此，根據本發明的一方面，提供了一种在一有需要的受试者中治疗与一病理细胞相关的一疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的本文公开的免疫细胞，其中所述病理细胞在其细胞表面上呈现所述靶标，从而治疗所述受试者中的所述疾病。
根據本發明的另一或替代方面，提供了本文公开的所述免疫细胞，所述免疫细胞于治疗一有需要的受试者的与一病理细胞相关的一疾病中使用，胞相关的一疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的所述免疫细胞，其中所述病理细胞在其细胞表面上呈现所述靶标。
根據本發明的另一或替代方面，提供了一种在一有需要的受试者中治疗与一病理细胞相关的一疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的T细胞，所述T细胞表達一多亚基蛋白质组件，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括一胞外结合结构域，所述胞外结合结构域能够结合一靶标，所述靶标是存在于所述病理细胞的一细胞表面上，使得当所述胞外结合结构域与所述靶标结合时，所述激活信号在所述T细胞中被传递，从而治疗所述受试者中的所述疾病。
根據本發明的另一或替代方面，提供了一治療有效量的T细胞，所述T细胞表達一多亚基蛋白质组件，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括一胞外结合结构域，所述胞外结合结构域能够结合一靶标，所述靶标是存在于一病理细胞的一细胞表面上，使得当所述胞外结合结构域与所述靶标结合时，所述激活信号在所述T细胞中被传递，以用于治疗与一有需要的受试者的病理细胞相关的一疾病。
由于本发明的具体实施例的免疫细胞在胞外結合结构域與結合到一病理细胞的一细胞表面的一靶標結合后被激活，它们可用于但不限于结合包含针对结合病理细胞的所述靶標的治疗组合物来治疗与病理细胞相关的疾病，即，結合與非病理细胞相比過度表達或僅由病理(例如癌性)细胞表達的抗原。例如，當胞外結合结构域是CD64的且所述靶標是一Fc配体時；治療組合物包括一Fc结构域(例如抗体)，所述Fc结构域被指向結合一抗原，所述抗原是由病理细胞過度表達或僅由病理细胞表達。
因此，根据具体实施例，所述受试者是以包含所述靶标的一治疗组合物来治疗，所述治疗组合物对所述病理细胞具有特异性。
根据具体实施例，包含所述Fc结构域的所述治疗组合物对一病理细胞具有特异性。
根据具体实施例，所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的包含所述靶标的一治疗组合物，所述治疗组合物对所述病理细胞具有特异性。
根據本發明的另一或替代方面，提供了一种在一有需要的受试者中治疗与一病理细胞相关的一疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的本文公開的免疫细胞，以及包含所述靶標的一治疗组合物，所述治療組合物對所述病理细胞具有特異性，從而治療所述受試者的所述疾病。
根據本發明的另一或替代方面，提供了本文公开的所述免疫细胞以及一治疗组合物，所述治疗组合物包括所述靶标，所述免疫细胞和所述治疗组合物于治疗一有需要的受试者的与一病理细胞相关的一疾病中使用，其中所述治疗组合物对所述病理细胞具有特异性。
如本文所用，术语“受试者”或是“需要的受试者”包括哺乳动物，优选任何年龄或性别的人类。受试者可能是健康的或显示出病理学的初步迹象，例如，癌症。此术语还包括有发展病理的风险的个体。
如本文所用，术语“治疗”是指治愈、逆转、减弱、减轻、最小化、抑制或停止疾病(disease)或病症(disorder)(例如，癌症)的有害影响。本领域技术人员将理解，可以使用各种方法和测定来评估病理的发展，并且类似地，可以使用各种方法和测定来评估病理(例如，恶性肿瘤)的减少、缓解或消退，如下所述。
如本文所用，术语“预防”是指防止在可能有患病风险但尚未被诊断为患有所述疾病的受试者中发生疾病、病症或症状。
如本文所用，短语“与病理细胞相关的疾病”是指病理细胞驱动疾病的发生和/或进展。
根据具体实施例，疾病可受益于激活受试者的免疫细胞。
如本文所用，短语“可受益于激活免疫细胞的疾病”是指其中受试者的免疫应答活性可能足以至少改善疾病的症状或延迟症状发作的疾病，但是出于任何原因受试者在这样做时的免疫反应不是最佳的。
通过本发明的一些实施例治疗的疾病的非限制性范例包括过度增殖性疾病、与免疫抑制相关的疾病、由药物(例如，mTOR抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、类固醇)和感染引起的免疫抑制。
根据具体实施例，疾病包括感染。
如本文所用，术语“感染”或“传染病”是指由病原体诱发的疾病。病原体的具体实例包括病毒病原体、细菌病原体，例如细胞内分枝杆菌病原体(例如，结核分枝杆菌)、细胞内细菌病原体(例如，单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes))或细胞内原生动物病原体(例如，利什曼原虫和锥虫(Leishmania and Trypanosoma))。
引起传染病的病毒病原体的具体类型包括但不限于逆转录病毒、圆环病毒、细小病毒(parvoviruses)、帕波病毒(papovaviruses)、腺病毒、疱疹病毒、虹彩病毒、痘病毒、肝炎病毒、小核糖核酸病毒、杯状病毒、披膜病毒(togaviruses)、黄病毒、呼肠孤病毒、粘液病毒(orthomyxoviruses)、副黏液病毒(paramyxoviruses)、枪弹型病毒(rhabdoviruses)、布尼亚病毒(bunyaviruses)、冠状病毒、沙粒病毒和丝状病毒。
可根据本发明的具体实施例治疗的病毒感染的具体实例包括但不限于人类免疫缺陷病毒(HIV)诱导的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、流感、鼻病毒感染、病毒性脑膜炎、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染、甲型、乙型或丙型肝炎病毒感染、麻疹、乳头状瘤病毒感染/疣、巨细胞病毒(CMV)感染、单纯疱疹病毒感染、黄热病、伊波拉(Ebola)病毒感染、狂犬病等。
根据具体实施例，疾病包括过度增殖性疾病。
根据具体实施例，过度增殖性疾病包括硬化、纤维化、特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis)、银屑病(psoriasis)、系统性硬化/硬皮病、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、肝纤维化、预防辐射诱导的肺纤维化、骨髓纤维化或腹膜后纤维化。
根据其他具体实施例，过度增殖性疾病包括癌症。
因此，根据具体实施例，病理细胞是一癌细胞。
本发明的一些实施例可以治疗的癌症可以是任何实体或非实体肿瘤(包括液体癌)、癌症转移及/或癌前病变。
根据具体实施例，癌症是一恶性癌症。
癌症的例子包括但不限于癌、母细胞瘤、肉瘤及淋巴瘤。此类癌症的更具体例子包括但不限于胃肠道肿瘤(结肠癌、直肠癌、结直肠癌(colorectal carcinoma)、结直肠癌(colorectal cancer)、大肠腺瘤、遗传性非息肉病一型、遗传性非息肉病二型、遗传性非息肉病三型、遗传性非息肉病六型、结直肠癌(colorectal cancer)、遗传性非息肉病7型、小肠癌及/或大肠癌、食道癌、伴有胼胝症(Tylosis)的食道癌、胃癌、胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤)、子宫内膜癌、隆突性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans)、胆囊癌、胆道肿瘤、前列腺癌、前列腺腺癌、肾癌(例如Wilms’肿瘤二型或一型)、肝癌(例如，肝母细胞瘤、肝细胞癌、肝细胞癌)、膀胱癌、胚胎性横纹肌肉瘤(embryonal rhabdomyosarcoma)、生殖细胞肿瘤、滋养层肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢、子宫、上皮性卵巢的未成熟畸胎瘤、骶尾部肿瘤、绒毛膜癌、胎盘部位滋养层肿瘤、上皮性成体肿瘤(epithelial adult tumor)、卵巢癌、浆液性卵巢癌、卵巢性索肿瘤(ovarian sex cord tumors)、子宫颈癌(cervicalcarcinoma)、子宫颈癌(uterine cervix carcinoma)、小细胞和非小细胞肺癌、鼻咽癌、乳腺癌(例如，导管内乳腺癌、浸润性导管内乳腺癌、散发性、乳腺癌、乳腺癌易感性(susceptibility to breast cancer)、乳腺癌4型、乳腺癌-1、乳腺癌-3、乳腺卵巢癌)、鳞状细胞癌(例如，头颈部)、神经源性肿瘤、星形细胞瘤、神经节母细胞瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤(例如，霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、B细胞、伯基特(Burkitt)、皮肤T细胞、组织细胞、淋巴母细胞、T细胞、胸腺)、神经胶质瘤、腺癌、肾上腺肿瘤、遗传性肾上腺皮质癌、脑恶性肿瘤(肿瘤)，各种其他癌(例如，支气管大细胞、导管癌、埃利希-勒特腹水(Ehrlich-Lettre ascites)、表皮样癌、大细胞癌、刘易斯肺(Lewis lung)癌、髓质癌、粘液表皮样癌(mucoepidermoid)、燕麦细胞癌、小细胞癌、梭形细胞癌、棘细胞癌、移行细胞癌、未分化癌、癌肉瘤、绒毛膜癌、囊腺癌)、室管膜母细胞瘤(ependimoblastoma)、上皮瘤、红白血病(例如，Friend、淋巴母细胞瘤)、纤维肉瘤、巨细胞瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤(例如，多形性、星形细胞瘤)、胶质瘤肝细胞瘤(gliomahepatoma)、异源杂交瘤(heterohybridoma)、异源骨髓瘤(heteromyeloma)、组织细胞瘤(histiocytoma)、杂交瘤(例如，B细胞)、肾肥大瘤(hypernephroma)、胰岛素瘤、胰岛瘤、角化瘤、平滑肌母细胞瘤、平滑肌肉瘤、白血病(例如，急性淋巴、急性淋巴细胞、急性淋巴母细胞前B细胞、急性淋巴细胞T细胞白血病、急性巨核细胞、单核细胞、急性髓细胞(acutemyelogenous)、急性髓细胞(acute myeloid)、急性髓细胞性伴嗜酸性粒细胞增多(acutemyeloid with eosinophilia)、B细胞、嗜碱性、慢性髓细胞性(chronic myeloid)、慢性、B细胞、嗜酸性粒细胞、Friend、粒细胞性(granulocytic)或粒细胞性(myelocytic)、毛细胞、淋巴细胞、巨核细胞、单核细胞、单核巨噬细胞、成髓细胞、髓细胞(myeloid)、髓单核细胞(myelomonocytic)、浆细胞、前B细胞、早幼粒细胞、亚急性、T细胞、淋巴肿瘤、易患髓系恶性肿瘤、急性非淋巴细胞白血病)、淋巴肉瘤、黑色素瘤、乳腺肿瘤、肥大细胞瘤、髓母细胞瘤、间皮瘤、转移性肿瘤、单核细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤、肾母细胞瘤、神经组织神经胶质瘤(nervous tissue glial tumor)、神经组织神经元瘤(nervoustissue neuronal tumor)、神经瘤(neurinoma)、神经母细胞瘤、寡树突胶质瘤(oligodendroglioma)、骨软骨瘤、骨髓瘤、骨肉瘤(例如，尤文氏(Ewing's))、乳头状瘤、移行细胞、嗜铬细胞瘤、垂体瘤(侵袭性)、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤(例如，尤文氏、组织细胞、Jensen、成骨细胞、网状细胞)、神经鞘瘤、皮下肿瘤、畸胎瘤(例如，多能性)、畸胎瘤、睾丸肿瘤、胸腺瘤及毛上皮瘤(trichoepithelioma)、胃癌、纤维肉瘤、多形性胶质母细胞瘤、多发性血管球瘤、李-弗劳门尼综合征(Li-Fraumeni syndrome)、脂肪肉瘤、林奇氏癌症家族综合征II(lynch cancer family syndrome II)、男性生殖细胞瘤、肥大细胞白血病、甲状腺髓样癌(medullary thyroid)、多发性脑膜瘤、内分泌肿瘤粘液肉瘤(endocrine neoplasia myxosarcoma)、副神经节瘤、家族性非嗜铬细胞瘤(familialandsporadic)、毛母质瘤(pilomatricoma)、乳头状、家族性及散发性(familialandsporadic)、横纹肌样易感综合征(rhabdoid predisposition syndrome)、家族性(familial)、横纹肌样肿瘤(rhabdoid tumors)、软组织肉瘤以及伴有胶质母细胞瘤的Turcot综合征。
根据具体实施例，癌症是癌前癌。
癌前病变在本领域中得到充分表征和已知(例如，参见Berman JJ.及Henson DE.，2003年，分类癌前病变：元数据方法(Classifying the pre-cancers:ametadataapproach)，BMC Med Inform Decis Mak.3：8)。癌前病变的例子包括但不限于获得性(acquired)小癌前病变、具有核异型(nuclear atypia)性的获得性大病变、伴随发展为癌症的遗传性增生综合征发生的前体病变，以及获得性弥漫性增生(diffusehyperplasias)及弥漫性化生(diffuse metaplasias)。小癌前病变的非限制性范例包括子宫颈的鳞状上皮内高阶上皮细胞病变(High grade squamous intraepithelial lesionof uterinecervix，HGSIL)、肛门上皮内瘤变(anal intraepithelial neoplasia，AIN)、声带发育不良、(结肠的)异常隐窝、前列腺上皮内瘤(prostatic intraepithelialneoplasia，PIN)。
具有核异型(nuclear atypia)性的获得性大病变的非限制性范例包括管状腺瘤、血管免疫母细胞性淋巴结病(angioimmunoblastic lymphadenopathy,AILD，是伴异常蛋白血症的血管免疫母细胞淋巴结病)、非典型脑膜瘤、胃息肉、大斑块副银屑病(largeplaqueparapsoriasis)、骨髓增生异常、原位乳头状移行细胞癌(papillary transitionalcellcarcinoma in-situ)、顽抗性贫血伴芽母细胞过多(refractory anemia withexcessblasts)，以及施奈德乳头状瘤(Schneiderian papilloma)。伴随发展为癌症的遗传性增生综合征发生的前体病变的非限制性范例包括非典型痣症候群(atypical molesyndrome)、C细胞腺瘤病(C cell adenomatosis)及MEA。获得性弥漫性增生及弥漫性化生的非限制性范例包括佩吉特氏骨病(Paget's disease of bone)及溃疡性结肠炎。
可通过本文提供的方法治疗的实体瘤癌症的范例包括但不限于肉瘤、癌和淋巴瘤。在特定实施例中，可根据所述方法治疗的实体瘤包括但不限于乳房、肝、神经母细胞瘤、头、颈、眼、口腔、咽喉、食道、食管、胸部、骨、肺、肾、结肠、直肠或其它胃肠道器官、胃、脾、骨骼肌、皮下组织、前列腺、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺以及脑或中枢神经系统的癌症。可用本方法治疗的实体瘤包括除淋巴癌以外的肿瘤和/或转移(无论位于何处)，例如脑和其它中枢神经系统肿瘤(包括但不限于脑膜、脑、脊髓、颅神经和中枢神经系统其它部分的肿瘤，例如胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤)；头和/或颈癌；乳腺肿瘤；循环系统肿瘤(包括但不限于心脏、纵隔和胸膜以及其它胸腔内器官、血管肿瘤和肿瘤相关血管组织)；排泄系统肿瘤(包括但不限于肾、肾盂、输尿管、膀胱、其它和未指定的泌尿器官的肿瘤)；胃肠道肿瘤(包括但不限于食管、胃、小肠、结肠、结直肠、直肠乙状结肠连接部、直肠、肛门和肛管的肿瘤，累及肝和肝内胆管、胆囊、其它和未指定的胆道部分、胰腺、其它器官和消化器官的肿瘤)；口腔肿瘤(包括但不限于唇、舌、牙龈、口底、腭和口腔其它部分、腮腺和唾液腺其它部分、扁桃体、口咽、鼻咽、梨状隐窝、下咽以及唇、口腔和咽的其它部位的肿瘤)；生殖系统肿瘤(包括但不限于外阴、阴道、子宫颈、子宫体、子宫、卵巢和与女性生殖器官有关的其它部位、胎盘、阴茎、前列腺、睾丸和与男性生殖器官有关的其它部位的肿瘤)；呼吸道肿瘤(包括但不限于鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺的肿瘤，例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)；骨骼系统肿瘤(包括但不限于骨和四肢关节软骨、骨关节软骨及其它部位的肿瘤)；皮肤肿瘤(包括但不限于皮肤的恶性黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、皮肤的基底细胞癌、皮肤的鳞状细胞癌、间皮瘤、卡波西肉瘤)；以及累及包括周围神经和自主神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼睛和附件、甲状腺、肾上腺和其它内分泌腺及相关结构在内的其它组织的肿瘤，继发性和未指明的淋巴结恶性肿瘤、呼吸系统和消化系统的继发性恶性肿瘤以及其它部位的继发性恶性肿瘤。
在一些实例中，通过本发明方法治疗的实体瘤是胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、肝癌、结直肠癌(结肠癌或直肠癌)、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑肿瘤、骨癌、皮肤癌、眼肿瘤、绒膜癌(胎盘的肿瘤)、肉瘤或软组织癌。
在一些实例中，通过本发明方法治疗的实体瘤选自膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宫颈癌、CNS癌、结肠癌、眼肿瘤、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、绒膜癌(胎盘的肿瘤)、前列腺癌、肉瘤、皮肤癌、软组织癌或胃癌。
在一些实例中，通过本发明的方法治疗的实体瘤是乳腺癌。可以通过本发明方法治疗的乳腺癌的非限制性实例包括原位导管癌(DCIS或导管内癌)、原位小叶癌(LCIS)、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌、炎性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳头的佩吉特病、叶状瘤(叶状肿瘤或叶状囊性肉瘤)、血管肉瘤、腺样囊性(或囊性腺样)癌、低度腺鳞癌、髓样癌、乳头状癌、小管癌、化生性癌、微乳头状癌和混合癌。
在一些实例中，通过本发明方法治疗的实体瘤是骨癌。可以通过本发明方法治疗的骨癌的非限制性实例包括骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤家族肿瘤(ESFT)。
在一些实例中，通过本发明方法治疗的实体瘤是皮肤癌。可以通过本发明方法治疗的皮肤癌的非限制性实例包括黑素瘤、基底细胞皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌。
在一些实例中，通过本发明方法治疗的实体瘤是眼肿瘤。可以通过本发明方法治疗的眼肿瘤的非限制性实例包括以下眼肿瘤：脉络膜痣、脉络膜黑素瘤、脉络膜转移、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、虹膜黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、眼内淋巴瘤、黑素细胞瘤、转移性视网膜毛细血管瘤、RPE先天性肥大、RPE腺瘤或视网膜母细胞瘤。在一些实施例中，所治疗的癌症是液体癌。可通过本文提供的方法治疗的液体癌的範例包括但不限于白血病、骨髓瘤和液体淋巴瘤。在特定的实施例中，可根据本文描述的方法治疗的液体癌包括但不限于液体淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。可根据本文描述的方法治疗的示例性液体淋巴瘤和白血病包括但不限于急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积疾病、重链病、结外边缘区B细胞淋巴瘤(也称为MALT淋巴瘤)、结节边缘区B细胞淋巴瘤(nmzl)、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、T细胞幼淋巴细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病、侵袭性NK细胞白血病、成年T细胞白血病/淋巴瘤、结节外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病/塞扎里综合征、原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增生性病症、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、未指明的间变性大细胞淋巴瘤、经典霍奇金淋巴瘤(结节性硬化型、混合细胞型、富淋巴细胞型、淋巴细胞消耗或未消耗型)和以结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤。在一方面，骨髓增生异常综合征(MDS)是以不同的形态学骨髓改变、血细胞计数异常、常见细胞遗传异常和复发性突变为特征的不均匀的一组克隆造血干细胞病症。MDS可能主要发生在老年人中。MDS的治疗可以基于风险分层，国际预后评分系统(IPSS)或修订的IPSS(IPSS-R)是最常见的分类系统。低风险的MDS患者可以接受支持性医护或造血生长因子。具有5q缺失的患者亚组可以用来那度胺来治疗。高风险患者可以用低甲基化剂(例如阿扎胞苷、地西他滨)、强化化疗和/或同种异体干细胞移植来治疗。在一些情况下，MDS患者可以转化为AML。一些MDS患者可以发展为进行性骨髓衰竭和/或死于与嗜中性粒细胞减少(例如感染)或血小板减少(例如出血)有关的并发症。MDS的初期控制可以基于风险分层。较新的IPSS-R可以将患者分为5类：极好、好、中等、高和极高风险组。在极好、好和选择的中等风险组中的患者可以归为“低风险”组，而高、极高和某些中等风险患者可以归为“高风险”组。阿扎胞苷(5’-氮杂胞苷)和地西他滨(5’-氮杂-2’脱氧胞苷)都是胞嘧啶类似物，可以导致DNA-甲基转移酶(DNMT)的抑制，并可以作为低甲基化剂。
在另一方面，急性髓性白血病(AML)的特征在于伴随造血功能衰竭的骨髓细胞的增殖和积累。AML可能由化学暴露、先前的化学疗法和放射疗法或其他环境毒素引起。
根据具体实施例，所述癌症是选自于由黑素瘤、淋巴瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌所组成之群组。
根据具体实施例，所述癌症是黑素瘤或淋巴瘤。
根据具体实施例，癌症或癌细胞表达选自于由PDL-1、E-钙粘蛋白(E-Cadherin)、CD19、MUC1、TRP-1及TRP-2所组成的群组的标记物。
根据具体实施例，癌症或癌细胞表达PDL-1。
如上所述，根据具体实施例，将免疫细胞与包含所述靶标的治疗组合物组合施用于受试者。
因此，例如，当所述靶标是一Fc配体时，所述治疗组合物一包含Fc结构域。包含对病理细胞具有特异性的Fc结构域的治疗组合物是本领域众所周知的，并且包括但不限于Fc-融合蛋白和抗体。
根据具体实施例，Fc结构域属于一IgG抗体。
根據具体实施例，治療組合物是一Fc融合蛋白。
如本文所用，术语“Fc融合蛋白”是指包含能够结合病理细胞(例如，过度表达或仅在一病理细胞上表达的一抗原)与一抗体的Fc结构域组合的一氨基酸序列的一分子。
使用的Fc融合蛋白的选择完全在本领域技术人员的能力范围内，并且取决于疾病的类型，例如与病理相关的病理细胞表达的受体。
Weidle等人公开了可用于特定的实施例的Fc融合蛋白的非限制性范例。癌症基因组学及蛋白质组学，2012年，9(6)：357-372；以及Sioud等人，分子治疗-方法与临床进展(Molecular Therapy-Methods&Clinical Development)2015年，2，15043，其内容通过引用整体并入本文。
根据具体实施例，治疗组合物是一抗体。
使用的治疗性抗体的选择完全在本领域技术人员的能力范围内，并且取决于疾病的类型，与病理相关的病理细胞表达的抗原。
根据具体实施例，治疗性抗体结合过表达或仅由肿瘤细胞表达的抗原。上文进一步描述了肿瘤抗原的非限制性实例。
所述抗体是一IgG。根据具体实施例，所述抗体是一IgG抗体(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。
根据一具体实施例，抗体同种型是IgG1或IgG3。
根据具体实施例，
治疗性抗体是一抗TRP-1或一抗CD44抗体。
根据本发明的一些实施例，治疗性抗体选自于由阿替利珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、加妥珠单抗(Gatipotuzumab)(以前称为加替坡单抗
曲妥珠单抗(Trastuzumab)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、阿托珠单抗(Obinutuzumab)及静脉注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIG)所组成的群组。
根据具体实施例，治疗性抗体是选自于由阿替利珠单抗(Atezolizumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、加妥珠单抗(Gatipotuzumab)及IVIG所组成的群组。
根据具体实施例，治疗性抗体是一抗PDL-1。
根据具体实施例，癌细胞表达PDL-1，并且治疗性抗体是抗PDL-1。
根据具体实施例，抗体是阿替利珠单抗(Atezolizumab)。
根据本发明的一方面，提供了一种在一有需要的受试者中治疗与一病理细胞相关的一疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的：
(i)对所述病理细胞具有特异性的一抗体；以及
(ii)表达一多亚基蛋白质组件的T细胞，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括能够结合一Fc配体的CD64的一胞外结合结构域，使得当所述胞外结合结构域与所述Fc配体结合时，所述激活信号在所述T细胞中被传递，从而治疗所述受试者中的所述疾病。
根據本發明的另一或替代方面，提供了一治療有效量的：
(i)对一病理细胞具有特异性的一抗体；以及
(ii)表达一多亚基蛋白质组件的T细胞，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括能够结合一Fc配体的CD64的一胞外结合结构域，使得当所述胞外结合结构域与所述Fc配体结合时，所述激活信号在所述T细胞中被传递，
以用于治疗与一有需要的受试者的病理细胞相关的一疾病。
根據本發明的另一或替代方面，提供了一种在一有需要的受试者中增加一抗体对一病理细胞的杀伤能力的方法，所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的：
(i)对所述病理细胞具有特异性的一抗体；以及
(ii)表达一多亚基蛋白质组件的T细胞，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括能够结合一Fc配体的CD64的一胞外结合结构域，使得当所述胞外结合结构域与所述Fc配体结合时，所述激活信号在所述T细胞中被传递，
从而增加所述抗体对所述病理细胞的杀伤能力。
免疫细胞的施用以及治疗组合物的施用可以以相同的途径或以不同的途径进行。
免疫细胞的施用可以在包含所述靶标的治疗组合物之后或伴随。
根据具体实施例，在使用包含所述靶标的治疗组合物治疗后，将本文公开的免疫细胞施用于受试者。
根据其他具体实施例，本文公开的免疫细胞本文公开的T细胞与包含所述靶標的治疗组合物同时施用于受试者。可以施用多轮免疫细胞及多剂量的包含所述靶標的治疗组合物。因此，根据具体实施例，在施用至少一次包含所述靶標的治疗组合物之后，施用本文公开的免疫细胞。根据具体实施例，按照使用包含所述靶標的治疗组合物进行治疗的顺序实施本文所公开的细胞的施用。
根据具体实施例，与仅表达包含能够结合靶标和氨基酸的胞外结合结构域的单个多肽的同种类型的免疫细胞相比，多亚基蛋白质组件在结合靶标后激活表达所述组件的免疫细胞(例如T细胞)方面更有效(例如至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍)能够传递激活信号的FcRγ的酸序列；或包含第一多肽的肽复合物，所述第一多肽包含能够传递激活信号的FcRγ的氨基酸序列；以及包含能够结合靶标的胞外结合结构域的第二多肽，所述靶缺乏能够传递激活信号的FcRγ的氨基酸序列。
根据具体实施例，这种效率的提高可以通过效应免疫细胞与靶细胞的比率降低(例如，小于4∶1、小于5∶1、大于6∶1、低于7∶1、少于8∶1)来表现。
根据具体实施例，这种效率的提高可以通过输注到受试者的免疫细胞的数量减少来表现。
根据具体实施例，本文公开的免疫细胞和包含靶標的治療組合物可以与其他已建立或实验性的治疗方案联合施用于受试者，以治疗与病理细胞相关的疾病(例如：癌症)，包括但不限于镇痛药、化疗药药剂、放射治疗剂、细胞毒疗法(调理(conditioning))、激素疗法及本领域公知的其他治疗方案(例如手术)。
根據具体实施例，治療方法包括首先使用细胞治療的預調節。因此，一些实施例的方法包括在施用免疫细胞(例如T细胞)之前施用預調節劑。例如，在T细胞疗法前预先调理患者使内源淋巴球数量减少及使存在于患者中的体内恒定性细胞激素与/或促免疫因子之血清量增加，通常会改良T细胞疗法效力。一旦对患者投予，这预先调理便为经移植的T细胞之增生创造更合宜的微环境，并减少内源性淋巴细胞的数量。预调理剂的非限制性实例包括环磷酰胺和/或氟啶。
本文公开的免疫细胞和/或本文公开的治疗组合物可以本身或以药物组合物与合适的载体或赋形剂混合的形式施用于受试者。
如本文所用，“药物组合物”是指一种或多种本文所述的活性成分与其他化学成分例如生理上合适的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是促进将化合物施用于生物体。
在本文中，术语“活性成分”是指负责生物效应的免疫细胞和/或治療組合物。
根据具体实施例，免疫细胞是制剂中的活性成分。
在下文中，可以互换使用的短语“生理学上可接受的载体”以及“药学上可接受的载体”是指不会对生物体造成显着刺激，并且不会消除所施用化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。这些短语下包括佐剂(adjuvant)。
在本文中，术语“赋形剂(excipient)”是指加入到药物组合物中以进一步促进活性成分的给药的惰性物质。赋形剂的范例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖及淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油及聚乙二醇。
药物的配制以及给药技术可以在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,Mack Publishing Co.,Easton,PA,最新版本中找到，其通过引用并入本文。
合适的给药途径可以例如包括口服、直肠、经粘膜，尤其是经鼻、肠或肠胃外递送，包括肌内、皮内、皮下和髓内注射以及鞘内、直接心室内、心内，例如进入右侧或左侧心室腔，进入冠状动脉、静脉内、腹腔内、鼻内或眼内注射。
将药物递送至中枢神经系统的常规方法包括：神经外科策略(例如，脑内注射或脑室内输注)；试剂的分子操作(例如，产生嵌合融合蛋白，其包含对内皮细胞表面分子具有亲和力的转运肽与自身不能穿过脑血管障壁(blood-brain barrier，BBB)的试剂的组合)，以试图利用其中之一BBB的内源性转运途径；旨在增加药物脂溶性的药理学策略(例如，水溶性药物与脂质或胆固醇载体的结合)；以及通过高渗破坏(由于将甘露醇溶液注入颈动脉或使用生物活性剂，如血管紧张素肽)导致BBB完整性的暂时破坏。然而，这些策略中的每一个都有局限性，例如与侵入性外科手术相关的固有风险、由内源性运输系统固有的限制强加的尺寸限制、与系统给药嵌合分子相关的潜在不良生物副作用，嵌合分子由可能在中枢神经系统外活跃的载体基序组成，以及在BBB被破坏的大脑区域内可能存在脑损伤的风险，这使其成为次优的递送方法。
或者，可以以局部而非全身方式施用药物组合物，例如，通过将药物组合物直接注射到患者的组织区域中。
根据一具体实施例，本文公开的免疫细胞或包含免疫细胞的药物组合物通过静脉注射(IV)途径给药。
本发明的一些实施例的药物组合物可以通过本领域公知的方法制造，例如通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。
根据本发明的一些实施例使用的药物组合物因此可以使用一种或多种生理学可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括赋形剂及助剂，其促进将活性成分加工成可药用的制剂。适当的配方取决于所选择的给药途径。
对于注射剂，药物组合物的活性成分可以配制在水溶液中，优选在生理相容的缓冲液中，例如汉克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’ssolution)或生理盐缓冲液。对于透粘膜给药，在制剂中使用适合要渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂是本领域公知的。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体组合来容易地配制药物组合物。此类载体能够将药物组合物配制成片剂、丸剂、糖衣锭(dragees)、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，供患者口服摄取。可使用固体赋形剂制备用于口服使用的药理学制剂，任选研磨所得混合物，并在需要时加入合适的助剂后处理颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是例如糖类的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶(gum tragacanth)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；及/或生理上可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂(disintegrating agent)，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
糖衣丸芯(Dragee cores)具有合适的涂层。为此，可使用浓缩糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液(lacquer solutions)及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入式(push-fit)胶囊以及由明胶及增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入式胶囊可包含与填充剂，例如乳糖、粘合剂，例如淀粉、润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。用于口服给药的所有制剂的剂量应适合于所选择的给药途径。
对于口腔给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过鼻吸入给药，根据本发明的一些实施例使用的活性成分以气雾剂喷雾形式从加压包或雾化器使用合适的推进剂方便地递送，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供阀门以输送计量的量来确定。可以配制用于分配器的例如明胶的胶囊和药筒，其含有化合物和合适的粉末基质，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本文所述的药物组合物可以配制用于肠胃外给药，例如通过推注或连续输注。注射用制剂可以单位剂型存在，例如安瓿(ampoules)或多剂量容器，任选添加防腐剂。组合物可以是在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂。
肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性制剂的水溶液。此外，活性成分的悬浮液可以制备成合适的油性或水基注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可能含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加活性成分溶解度，以允许制备高浓度溶液的试剂。
或者，活性成分可以是粉末形式，以便在使用前用合适的载体例如无菌、无热原的水基溶液配制
本发明的一些实施例的药物组合物也可以使用例如可可脂或其他甘油酯等常规栓剂基质，在例如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物中配制。
替代实施例包括在受试者中提供活性成分的持续释放或延长的活性持续时间的注射剂(depots)，如本领域公知的。
适用于本发明的一些实施例的上下文中的药物组合物包括其中以有效实现预期目的的量包含活性成分的组合物。更具体地，治疗有效量是指有效预防、减轻或改善病症(例如，癌症)的症状或是延长被治疗的受试者的存活的活性成分的量。
确定治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
对于本发明方法中使用的任何制剂，治疗有效量或剂量可以从体外和细胞培养试验中初步估计。例如，可以在动物模型中配制剂量以达到所需的浓度或效价。此类信息可用于更准确地确定人体的有用剂量。
本文所述的活性成分的毒性和治疗功效可以通过体外、细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定。从这些体外和细胞培养试验以及动物研究中获得的数据可用于制定一系列用于人类的剂量。剂量可根据所采用的剂型和所采用的给药途径而变化。确切的配方、给药途径和剂量可由个体医师根据患者的状况选择(参见例如，Fingl等人，1975年，《治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)》，第1章第1页)。
剂量和间隔可以单独调整，以提供足以诱导或抑制生物效应的活性成分水平(最小有效浓度，MEC)。每种制剂的MEC会有所不同，但可以根据体外数据进行估计。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征及给药途径。检测分析可用于确定血浆浓度。
根据待治疗病症的严重性和反应性，给药可以是单次或多次给药，治疗过程持续数天至数周，或是直至治愈或实现疾病状态的减轻。
当然，要施用的组合物的量将取决于所治疗的对象、病痛的严重程度、施用方式、处方医师的判断等。
如果需要，本发明的一些实施例的组合物可存在于包装或分配器装置中，例如美国食品药品监督管理局(FDA)批准的试剂盒，其可含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。例如，包装可以包括金属或塑料箔，例如泡罩包装(blister pack)。包装或分配器装置可附有使用说明。包装或分配器也可以通过与容器相关联的通知来调整，通知的格式由管制药品制造、使用或销售的政府机构规定，所述通知反映了机构对成分或人类或兽医的施用形式的批准。例如，此类通知可能是美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品说明书。还可以制备包含在兼容药物载体中配制的本发明制剂的组合物，将其放置在适当的容器中，并对其进行标记以处理指示的状况，如上所述。
根据本发明的另一方面，提供了一种制品，其包括一包装材料，所述包装材料包装本文公开的所述免疫细胞以及一治疗组合物，所述治疗组合物包括所述靶标。
根据具体实施例，所述治疗组合物对一病理细胞具有特异性。
根据具体实施例，所述免疫细胞是一T细胞，所述治疗组合物是一抗体。
根據本發明的一方面，提供了一種製品，所述制品包括一包装材料，所述包装材料包装一抗体和T细胞，所述T细胞表达一多亚基蛋白质组件，所述多亚基蛋白质组件包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括能够结合一Fc配体的一Fcγ受体(例如CD64)的一胞外结合结构域，使得当所述胞外结合结构域与所述Fc配体结合时，所述激活信号在所述T细胞中被传递。根據具体实施例，所述製品被鑑定用於與一病理细胞相關的一疾病(例如癌症)的治療。
根据具体实施例，本文公开的免疫细胞(例如T细胞)；以及包含所述靶标(例如抗体)的治疗组合物被包装在单独的容器中。
根据具体实施例，本文公開的免疫细胞(例如T细胞)；以及包含所述靶標(例如抗体)的治疗组合物被包装在复合制剂中。
根据具体实施例，制品还包括预调节剂。上文进一步提供了进一步的描述和非限制性示例性试剂。
如本文所用，术语“约”是指约±10％。
术语“包含”(comprises)、“包含”(comprising)、“包括”(includes)、“包括”(including)、“具有”(having)及其词形变化是指“包括但不限于”。
术语“由...组成”(consisting of)意指“包括并且限于”。
术语“基本上由...组成”(consisting essentially of)是指组合物、方法或结构可包括另外的成分、步骤及/或部件，但前提是另外的成分、步骤及/或部件实质上不改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本特征及新特征。
本文所使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”及“所述(the)”包括复数引用，除非上下文另外明确指出。例如，术语“一化合物”或“至少一化合物”可以包括多个化合物，包括其混合物。
在整个申请中，本发明的各种实施例可以以一范围形式呈现。但应当理解是，范围形式的描述仅仅是为了方便及简洁，不应被解释为对本发明的范围的强行限制。因此，范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及范围内的单个数值。例如，对从1到6的一范围的描述应视为已明确公开了例如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等子范围，以及在所述范围内的单个数值，例如1、2、3、4、5及6。无论范围的宽度皆适用。
每当在本文中指示一数值范围时，其意在包括在指示的范围内的任何引用数字(分数或整数)。短语“在一第一指示数字与一第二指示数字之间的范围”以及“自一第一指示数字至一第二指示数字的范围”在本文中可互换使用，并且意在包括第一及第二指示数字以及它们之间的所有分数及整数。
如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知的或从已知的方式、手段、技术和程序发展而来的那些方式、手段、技术和程序。
当提及特定序列表时，此类提及应理解为还包括与其互补序列基本对应的序列，包括微小的序列变异，例如由测序错误、克隆错误或导致碱基替换的其他改变导致，碱基缺失或碱基添加，前提是此类变异的频率小于50个核苷酸中的1个，或者，小于100个核苷酸中的1个，或者，小于200个核苷酸中的1个，或者，小于500个核苷酸中的1个，或者，小于1000个核苷酸中的1个，或者，小于5,000个核苷酸中的1个，或者，小于10,000个核苷酸中的1个。
本申请中引用的每个专利、出版物和非专利文献通过引用全部并入本文，如同通过引用单独并入一样。
应当理解，为了清楚起见，在分开的实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反地，为了简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地、或以任何合适的子组合、或适当地在本发明的任何其他描述的实施例中提供。在各种实施例的上下文中描述的某些特征不被认为是那些实施例的必要特征，除非所述实施例在没有那些元素的情况下不起作用。
如上文所述以及如以下权利要求书所述，本发明的各种实施例及方面在以下范例中得到实验支持。
范例
现在参考以下范例，这些范例与以上描述一起以非限制性方式说明了本发明的一些实施例。
通常，本文使用的命名和本发明使用的实验室程序包括分子、生化、微生物和重组DNA技术。这些技术在文献中有详尽的解释。参见，例如，“分子克隆：实验室手册(MolecularCloning:A laboratory Manual)”Sambrook等人，(1989)；“分子生物学中的当前协议(Current Protocols in Molecular Biology)”第I-III卷，Ausubel，R.M.，编辑，(1994)；Ausubel等人，“分子生物学的当前协议(Current Protocols in MolecularBiology)”，John Wiley and Sons，巴尔的摩(Baltimore)，马里兰州(Maryland)(1989)；Perbal，“分子克隆实用指南(A Practical Guide to Molecular Cloning)”，John Wiley&Sons，纽约(New York)(1988)；Watson等人，“重组DNA(Recombinant DNA)”，《科学美国人》，纽约；Birren等人，(编辑)“基因组分析：实验室手册系列(Genome Analysis:ALaboratoryManual Series")”，第1-4卷，冷泉港实验室出版社(Cold Spring HarborLaboratoryPress)，纽约(1998)；美国专利中阐述的方法：第4,666,828号；第4,683,202号；第4,801,531号；第5,192,659号和第5,272,057号；“细胞生物学：实验室手册(CellBiology:ALaboratory Handbook)”，第I-III卷，Cellis，J.E.，编辑，(1994)；“动物细胞培养-基本技术手册(Culture of Animal Cells-A Manual of Basic Technique)”，Freshney,Wiley-Liss,纽约(1994)，第三版；“免疫学的当前协议(Current Protocols inImmunology)”第I-III卷，Coligan J.E.，编辑，(1994)；Stites等人，(编辑)，“基础和临床免疫学(Basicand Clinical Immunology)”(第8版)，Appleton&Lange，诺沃克(Norwalk)，康涅狄格州(CT)(1994)；Mishell及Shiigi(编辑)，“细胞免疫学的选择方法(SelectedMethods inCellular Immunology)”，W.H.Freeman and Co.，纽约(1980)；可用的免疫测定法在专利和科学文献中有广泛的描述，参见，例如美国专利第3,791,932号；第3,839,153号；第3,850,752号；第3,850,578号；第3,853,987号；第3,867,517号；第3,879,262号；第3,901,654号；第3,935,074号；第3,984,533号；第3,996,345号；第4,034,074号；第4,098,876号；第4,879,219号；第5,011,771号和第5,281,521号；“寡核苷酸合成(OligonucleotideSynthesis)”Gait，M.J.，编辑，(1984)；“核酸杂交(Nucleic AcidHybridization)”Hames,BD及Higgins SJ,编辑(1985)；“转录和转译(Transcription andTranslation)”Hames,BD及Higgins SJ编辑(1984)；“动物细胞培养(Animal CellCulture)”Freshney,RI,编辑(1986)；“固定化细胞和酶(Immobilized Cells andEnzymes)”IRL出版社(1986)；“分子克隆实用指南(APractical Guide to MolecularCloning)”Perbal,B.(1984)和“酶学方法(Methods in Enzymology)”第1-317卷，学术出版社(Academic Press)；“PCR方案：方法和应用指南(PCR Protocols:A Guide To MethodsAnd Applications)”，学术出版社，圣地亚哥(San Diego)，加利福尼亚州(CA)(1990)；Marshak等人，“蛋白质纯化和表征的策略-实验室课程手册(Strategies for ProteinPurification and Characterization-ALaboratory Course Manual)”CSHL出版社(1996)；所有这些都以引用方式并入，就像在此完全阐述一样。本文件中提供了其他一般参考。其中的程序被认为是本领域公知的，并且是为了读者的方便而提供的。其中包含的所有信息通过引用并入本文。
材料和方法
小鼠-野生型(Wild-type,WT)C57BL/6小鼠和BALB/c小鼠获自Envigo(耶路撒冷(Jerusalem)，以色列(Israel))和Jackson Laboratories(Bar-Harbor，ME，美国)。所有小鼠都饲养在美国实验动物护理认证协会(AmericanAssociation for the Accreditationof Laboratory Animal Care)认可的动物设施中，并保持在无特定病原体的条件下。在所有实验中使用雄性和雌性8至12周龄小鼠。所有动物实验均获得特拉维夫(Tel-Aviv)大学或斯坦福(Stanford)大学机构动物护理和使用委员会的批准。
细胞系-在标准条件下，B16F10细胞(CRL-6475，ATCC)、YUMM1.7(CRL-3362，ATCC)、HEK-293FT(Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)、A20细胞(Nahmad等人，bioRxiv2020.02.28.970822；doi:wwwdoi(dot)org/10.1101/2020.02.28.970822)Jurkat细胞(Aqaue et al.Cancer Res.2019Aug 1；79(15):3862-3876))，293GP(Burns JC etal.PNAS USA.1993Sep 1；90(17):8033-7)和HT-29(人結腸腺癌，HTB-38，ATCC)在补充有10％热灭活FBS(以色列生物工业公司(Biological Industries,Israel))、2mM L-谷氨酰胺和100μg/mL青霉素/链霉素(GIBCO)的DMEM(GIBCO)中培养。根据制造商的说明，使用EZ-PCRMycoplasma检测试剂盒(以色列生物工业公司)对细胞进行常规支原体检测。B16F10和YUMM1.7细胞被含有pLVX-H2B-tdTomato的慢病毒感染，並通過FACS(BD FACSAriaTMIII，BDBiosciences，Franklin Lakes，NJ)分選為高表達的tdTomato群体。NK-92细胞(CRL-2407，ATCC)在補充有200U的人IL-2(Peprotech)的RPMI中培養。
慢病毒感染-在EF1启动子下，将含有H2B-tdTomato的pLVX质粒与psPAX2(Addgene质粒#12260)以及pCMV-VSV-G(Addgene质粒#8454)一起转染HEK-293FT细胞。在24和48小时后收集含有培养基的病毒。对于感染，将B16F10或HT-29细胞与病毒和100μg/mL聚凝胺(SigmaAldrich，Merck，以色列)一起温育30分钟，然后在更换培养基之前离心30分钟。3天后，表达tdTomato的细胞通过FACSAriaII进行分类。
结构设计-产生了几种构建体来表达FcγRI和FcRγ(参见图1A、图1B和图8A，SEQID Nos:1-8)。具体来说，融合序列的插入由GeneART(Thermo Fisher Scientific)合成到pMK载体中，并且使用IRES-GFP序列上游的EcoRI/XhoI位点进一步克隆到pMIGII中，或用NcoI/NotI切割成pMSVG.1载体。通过pBABE5'和IRES-Rev引物测序(HyLabsIsrael)来验证克隆。组蛋白H2B序列使用AATAACACTAGTGCCACCATGCCTGAACCGGCAAAAT(SEQID NO：45)andAACAACCCCGGGACTTGTCGTCATCGTCTTTGT(SEQ ID NO：46)引物扩增，并克隆到含有EF1启动子的pLVX载体(Clontech)中，与tdTomato符合读框的SpeI/XmaI位点。序列通过MSC\v正向和tdTomato反向引物(HyLabs Israel)进行验证。分别使用SpeI/NotI或EoRI/NotI)位点将人HER2或EGFR的胞外区和跨膜区以及7个胞内区残基克隆到pLVX载体中。
逆转录病毒感染-从小鼠血液中分离小鼠總CD3+T细胞或特定CD4+或CD8+T细胞，并且使用上述构建体感染如下：将铂E细胞接种(plated)在10cm培养盘上，并使用Polyplus试剂(Polyplus转染)，用2：1摩尔比(molar ratio)的pMIGII45和PCL-Eco质粒共转染。24小时后，将培养基更换为补充有0.075％碳酸氢钠的完全DMEM。24小时和48小时后收集含有培养基的病毒，并以100,000g离心1小时。将沉淀轻轻重悬在1mL培养基中，并使其在4℃下过夜恢复。在感染之前，将脾CD4+T细胞或脾CD8+T细胞在含有高剂量IL-2(1,000IU/ml)的T细胞培养基中，在预先涂有抗CD3(0.5μg/mL)的盘中进行培养。接下来，将0.3mL浓缩逆转录病毒添加到每2x106 CD4+或CD8+T细胞中，其中含有10μg/mL聚凝胺(polybrene)。细胞在37℃、5％CO2中温育30分钟，然后在37℃、1,200rpm下离心1小时。随后，更换80％的培养基，并将T细胞在含有高剂量IL-2的T细胞培养基中再培养3天。用于感染人细胞(PBMC、NK-92或γδ-T细胞)，1.2x106293GP细胞在PLL涂层的6孔板中培养，使用JetOptimus(Polyplus转染)转染1.4μg RD114包膜质粒和2μg pMIGII或pMSVG.1质粒。48小时后，收集上清液，用0.45μMPVDF过滤器过滤，并将1.5x105个细胞感染在24孔悬浮板中，所述悬浮板涂有反连蛋白(Takara)。
原代人类细胞-从健康供体收集人PBMC，使用Ficoll Histopaque-1077 HYBRI-MAX(Sigma aldrich)分离，用Ultra-LEAFTM纯化的抗人CD3抗体(OKT3，Biolegend)活化48小时，与1000U IL-2(Peprotech)一起，然后进行逆转录病毒感染。对于γδT细胞，收集健康供体的人PBMC，并用唑来膦酸盐(5uM，诺华)和IL-2(500U，Peprotech)培养8天，使用EasySepTM人γ/δT细胞分离试剂盒(StemCell技术)来分离，并用所述逆转录病毒载体来转导。
共聚焦显微镜-将感染的CD3+或CD4+和CD8+T细胞接种在玻璃底共聚焦板上，并使用抗CD3(克隆17A2，BioLegend)、抗TCRβ(H57-597)、抗FcRI(X54-5/7.1)染色。使用ZeissLSM800共聚焦激光扫描显微镜收集图像，并使用ZEN软件(Carl Zeiss Microscopy)进行分析。A20细胞用抗B220抗体(RA-3-6B2，BioLegend)染色。用抗人CD3(HIT3a，BioLegend)、Alexa
647抗人TCRγ/δ(B1，BioLegends)APC抗人CD64(10.1，BioLegacy)APC抗人类CD56(5.1H11，BioLeg)对人原代细胞进行染色。HT-29用Alexa/>
488抗人CD340(erbB2/HER-2，24D2，BioLegend)、Alexa/>
488抗人EGFR抗体(AY13，BioLegends)染色。使用Zeiss LSM800共聚焦激光扫描显微镜收集图像，并使用ZEN软件(Carl ZeissMicroscopy)进行分析。
杀伤试验(Killing assay)-IncuCyte成像器杀伤试验是通过在96孔板中培养104个H2B-tdTomato B16F10或YUMM1.7-H2B靶细胞进行的，所述靶细胞具有未感染或感染的CD4+或CD8+T细胞。2小时后，如有指示，细胞在200μl培養基中加入15μg抗TRP-1(TA99，BioXcell)或抗CD44(IM7，BioLegend)抗体。对于人类细胞杀伤试验，104HT-29在96孔板中培养；24小时后，以指定的比例加入人效应细胞，加入或不加入60μg/ml曲妥珠单抗(HY-P9907，MedChemExpress)或西妥昔单抗(HY-P9905，MedChemExpress)。细胞通过incuCyteS3成像仪(Sartorius)成像至少24至60小时。然后，通过incuCyte软件使用图像计算靶细胞数。还通过使用人TNF-alpha DuoSet ELISA(DY210，R&D系统)测量TNFα细胞因子水平和通过使用人IFN-gamma DuoSet ELISA(DY285，R&D系统)测量IFNγ水平来评估人T细胞活性。A20细胞在u形96孔板中与分离自BALB/c脾细胞的感染的CD8+T细胞(具有或不具有10μg抗CD20抗体(18B12，绝对抗体))共培养24小时后，评估A20杀伤。通过流式细胞仪中的APC-Annexin V染色试剂盒(BioLegend)测定A20细胞的杀伤。
流式细胞术-使用流式细胞术(CytoFLEX，Beckman Coulter，LakeviewIndianapolis，IA)分析纯化的T细胞表达的GFP，或使用Alexa
647抗小鼠CD64(FcγRI)抗体(X54-5/7.1，BioLegend)，Brilliant Violet 421或APC抗人CD64抗体(10.1，BioLegend)，Alexa/>
488-抗人CD3(HIT3a，BioLegend)染色。A20细胞用PE抗CD45R/B220抗体(RA-3-6B2，BioLegend)染色。使用FlowJo软件(Tree Star)分析数据集。
体内肿瘤模型-将悬浮在50μL DMEM中的2x105B16F10细胞皮下(s.c.)注射至C57BL/6小鼠右胁上方，每周使用卡尺测量生长肿瘤的大小两次。当肿瘤达到120mm2时，出于伦理考虑将小鼠处死。給動物靜脈內(i.v.)注射2x106未感染(假)或逆轉錄病毒感染的pMIGII-alpha-gamma-2A-Gamma(SEQ ID NO:4)CD3+T细胞，有或沒有300μg抗TRP1抗体(克隆TA99)s.c.在腫瘤注射後第7、11和14天進行治療。
统计分析-每个实验进行3次。每个实验组由至少三只小鼠组成。当分析多个组时，使用非参数单因子变异数分析(one-way ANOVA)或非参数学生t检验(Student’s t-test)确定结果的显着性。
范例1
CD4+和CD8+T细胞中融合到FcRγ胞内区域的FcRγ和FcγRI的外源性表达诱导有效的肿瘤细胞裂解
克隆了以下构建体：FcγRI、T2A跳跃肽和FcRγ(SEQ ID NOs:1-2)的胞外、跨膜和胞内结构域，本文中表示为Alpha-2A-gamma(图1A)；FcγRI的胞外和跨膜结构域与FcRγ、T2A跳跃肽和FcRγ(SEQ ID NOs:3-4)的胞内结构域融合)，在本文中表示为Alpha-gamma-2A-gamma(图1B)。将这些质粒装入逆转录病毒中，并用于感染CD4+和CD8+T细胞。为了确保这些构建体的膜定位，对细胞进行TCRβ和CD3以及FcRIα(FcγRI，CD64)染色。共聚焦分析表明，在两个构建体中，FcRI均位于T细胞膜上(图2A-B)。由于一些实施方案的治疗策略基于将表达上述构建体的自体T细胞与肿瘤结合抗体一起再输注，因此在体外评估转导的T细胞对B16细胞的杀伤活性，所述B16细胞表达组蛋白H2B-tdTomato，具有或不具有aTRP-1抗体，所述抗体结合B16细胞上的黑色素瘤抗原gp75。(图4A-B和5A-C)。
最初，B16-H2B-tdTomato以每孔24个细胞到50,000个细胞的连续浓度进行培养，在incuCyte中成像，并且通过incuCyte分析工具进行计数，其检测以及计数由相机捕获的场中的红色荧光核。图3中的图表显示了培养的细胞数量与场中计数的细胞数量之间的直接相关性。因此，incuCyte成像系统被用于评估抗TRP-1抗体和表达Alpha-2A-gamma或Alpha-gamma-2A-gamma的T细胞对B16-H2B-tdTomato的杀伤，其中这些T细胞以不同的效应物(effector)与靶标物的比率进行培养，范围为0.5：1至16：1。48小时后的代表性图像(图4A)以及靶细胞数量(图4B)显示，当效应物：靶标比率为8比1或更高时，以Alpha-2A-gamma感染的CD8+和CD4+T细胞均杀死了肿瘤细胞。与Alph-2A-Gamma相比，Alpha-gamma-2A-Gamma构建体更有效，并且在效应物中诱导靶细胞杀伤：靶标比率为2:1(图5A-C)。
综上所述，这些结果表明，当靶细胞被抗体包被时，通过FcγRI和FcRγ信号传导链的伴随信号可以在常规CD4+和CD8+T细胞中发挥杀伤能力。此外，比较表明Alpha-gamma-2A-gamma构建体優於Alpha-2A-gamma构建体。
由于B16-H2B-tdTomato靶细胞可以通过其红核区分，并且感染的细胞表达源自pMIGII载体骨架的GFP，因此可以实时监测其活性。事实上，大多数肿瘤细胞杀伤由感染的T细胞介导，如其GFP表达所示(图6A)。为了评估小鼠来源的CD4+和CD8+T细胞以及感染Alpha-gamma-2A-gamma的人Jurkat T细胞中FcRI的外源表达，通过流式细胞术分析细胞中GFP和FcRI(CD64)的表达(图6B)。分析表明，小鼠CD4+和CD8+细胞以及人类Jurkat T细胞系在GFP水平和CD64表达之间具有正相关。
随后，通过在共培养60小时后计数B16肿瘤细胞数，进一步在体外评估具有或不具有抗TRP-1抗体的Alpha-gamma-2A-gamma感染的CD4+和CD8+T细胞的杀伤活性(图7)。与单独培养的B16 H2B-tdTomato靶细胞的对照相比，显示了incuCyte成像仪计数的B16-H2B-td番茄靶细胞的数量。最重要的是，与未感染的T细胞相比，CD4+和CD8+T细胞都发挥了更强的杀伤能力。
此外，本发明人测试了融合到γ链的FcRIα是否能够促进肿瘤细胞的杀伤，这与当将γ链与FcRI a链分离时观察到的情况(例如，Alpha-2A-gamma和Alpha-gamma-2A-gama)相当。因此，如图8A所示，FcRIα链胞外D1-D2结构域与CD8a的CD8铰链和跨膜结构域以及信号胞内γ(本文中表示为alpha-CD8-gamma，SEQ ID NOs:5-6)融合。此外，本发明人通过使用在伽马链的跨膜结构域中具有突变半胱氨酸残基的序列(本文中表示为Alpha-gamma-2A-gamma(mut))来测试伽马链是否必须在Alpha-garma-2A-gamma中形成二聚体(SEQ IDNO:7-8，图8A)。随后，CD8+T细胞用Alpha-2A-Gamma构建体(SEQ ID NO:2)、Alpha-CD8-Gamma构建体(SEQ ID NO:6)、Alpa-Gamma-2A-Gamma构建体(序列ID NO:4)或Alpha-Gamma-2A-Gamma(mut)构建体(seQIDNO:8)感染，并与B16-H2B-tdTomato共培养，具有或不具有抗TRP-1抗体。显示了用抗TRP-1抗体单独处理的B16-H2B-tdTomato靶细胞的代表性图像，或在T细胞(未修饰的CD8+T细胞、用Alpha-2A-Gamma、Alpha-CD8-Gamma、Alpha-Gamma 2A-Gamma或Alpha-gamema 2A-Gam(mut)转导的CD8+TT细胞)共培养后处理的B16-H2B-td番茄靶细胞(图8B)。估计了目标细胞数量(图8C)。虽然Alpha-2A-Gamma和Alpha-gamm-2A-Gamma感染的T细胞与抗TRP-1抗体联合诱导的肿瘤细胞杀伤，但Alpha-CD8-Gamma和Alpha-Gamm-2A-Gamma(mut)感染的T淋巴细胞几乎是惰性的(图8B-C)。此外，抗TRP-1和Alpha-gamma-2A-gamma感染的T细胞联合治疗时，肿瘤细胞杀伤最为明显。图8C显示了使用假手术时大约750个B16细胞的值。相比之下，Alpha-2A-gamma导致了更大的减少，约有575个B16细胞(图8C)。Alpha-gamma-2A-gamma具有最大的肿瘤细胞杀伤能力，约有460个B16细胞(图8C)。
随后，评估了Alpha-gamma-2A-gamma感染细胞杀死另一黑色素瘤细胞系的能力。为此，将表达H2B-tdTomato的Yumm1.7黑色素瘤细胞与表达Alpha-gamma-2A-gamma的CD8+T细胞孵育48小时，无论是否含有抗TRP-1抗体。与B16细胞的结果一致，添加抗TRP-1后观察到Yumm1.7肿瘤细胞的显著杀伤(图9)。
随后，评估了Alpha-gamma-2A-gamma感染细胞杀死黑色素瘤以外的肿瘤细胞类型的能力。为此，将源自BALB/C小鼠的A20 B细胞淋巴瘤与感染了Alpha-gamma-2A-gamma构建体和抗CD20抗体的同基因CD8+T细胞孵育过夜。图10A显示了共培养物的代表性共焦显微镜，其中T细胞用TCRβ染色，A20淋巴瘤细胞用B220染色。通过流式细胞术通过Annexin-V染色对A20细胞死亡的分析显示，在用Alpha-gamma-2A-gamma感染的T细胞和抗CD20抗体培养时，约有20％的杀伤(图10B)。
此外，评估了除抗TRP-1之外的肿瘤结合抗体介导Alpha-gamma-2A-gamma感染的T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。为此，将表达Alpha-gamm-2A-gamma构建体的CD8+T细胞与B16细胞以及结合肿瘤细胞的抗CD44抗体一起培养。事实上，抗CD44诱导肿瘤细胞杀伤，与抗TRP1抗体诱导的肿瘤细胞杀伤相当(图11)。
以相同的方式，将从健康供体PBMC获得的人T细胞与HT-29H2BtdTomato靶细胞(4∶1效应物：靶比)共培养，所述健康供体PBMCs在pMIGII载体中感染了Alpha-2A-Gamma或Alpha-Gamma-2A-Gamma(图14A-B)，所述HT-29H2 B tdTomoto靶细胞在其膜上表达HER2或EGFR(图14C)，并使用抗HER2抗体曲妥珠单抗(图14E-F)。与表达EGFR的细胞(图14F)相比，当将曲妥珠单抗添加到HER2表达细胞中时(图14E)，Alpha-2A-Gamma和Alpha-gamam-2A-Gamma均显示出杀伤活性，其中未观察到杀伤活性。然而，从48小时共培养的活靶细胞数量可以看出，Alpha-gamma-2A-gamma显示出比Alpha-2A-gamma更强的活性。接下来，用pMSVG.1载体中携带α-gamm-2A-gamma的逆转录病毒感染人T细胞(图15A)。当添加到含有或不含有曲妥珠单抗的表达HER2的HT-29H2BtdTomato细胞(图15B)或含有或不含西妥昔单抗的表达EGFR的HT-29H2BtdTomato细胞中时，将Alpha-gamma-2A-gamma感染细胞与假感染细胞的杀伤活性进行比较(图15C)。在这两种情况下，只有当加入肿瘤结合抗体时，Alpha-gamma-2A-gamma和非假感染细胞才能引发杀伤活性。除了杀伤活性外，通过释放细胞因子来评估表达Alpha-gamma-2A-gamma的T细胞的活性。为此，将Alpha-gamma-2A-gamma或假感染细胞与表达HER2的HT-29H2B-tdTomato和Trastuzumab以不同的效应物：靶向比和TNFα(图15D)和IFNγ(图15E)通过ELISA测定。结果显示，靶细胞的Alpha-gamma-2A-gamma效应器数量与释放的细胞因子水平之间存在相关性，而假感染细胞与靶细胞共培养不会导致细胞因子释放。随后，为了评估Alpha-gamma-2A-gamma活性对靶向靶细胞的抗体的特异性，将表达Alpha-gamma-2A-gamma的人T细胞与表达HT-29H2B tdTomato HER2的细胞以及相关或不相关的抗体共同培养(图15F)。共培养48小时后，只有HER-2结合抗体Trastuzumab，而不是Cetuximab或Retuximab导致靶细胞死亡。总之，这些结果进一步证实了通过FcγRI和FcRγ信号链的伴随信号可以在靶细胞被抗体包裹时在T细胞中发挥杀伤能力；并且与Alpha-2A-gamma构建体相比，Alpha-gamma-2A-gamma构建体更有效。
范例2
外源性表达FcRγ和FcγRI的T细胞融合到FcRγ的胞内区域具有体内抗肿瘤作用
为了测试体内感染Alpha-gamma-2A-gamma的T细胞的抗肿瘤活性，将2x105 B16细胞皮下注射到C57BL/6小鼠。一旦肿瘤达到可触及的大小，小鼠皮下注射300μg抗TRP-1抗体，并静脉注射2x106 CD3+细胞，用Alpha-gamma-2A-gamma感染。作为对照，荷瘤小鼠要么未经治疗，用抗体加上未感染的CD3+T细胞治疗，要么用不含抗TRP-1抗体的Alpha-gamma-2A-gamma感染的CD3+T细胞治疗。结果显示，仅在用Alpha-gamma-2A-gamma感染的CD3+T细胞和抗TRP-1抗体治疗的小鼠中，肿瘤体积没有增加(图12)。
为了证明人受试者中感染了Alpha-gamma-2A-gamma的T细胞的抗肿瘤活性，用Ficoll-Hypaque(淋巴细胞分离培养基，Axis Shield Diagnostics，苏格兰)通过密度梯度从单采产物中分离PBMC。随后，在含有人血清、IL-2和抗CD3单克隆抗体OKT-3的培养基中培养细胞。增殖几天后，用Alpha-gamma-2A-gamma逆转录病毒载体转导细胞，然后在补充IL-2的完整培养基中培养转导细胞1-2周。然后将这些细胞与靶向病理细胞的抗体结合输注给需要它们的受试者。
范例3
CD4+和CD8+T细胞中融合到FcRγ胞内区域的FcRγ和抗EGFR scFv的外源性表达诱导有效的肿瘤细胞溶解
克隆了以下构建体：融合到FcRIγ的胞外D3结构域和跨膜结构域的抗EGFR scFv，融合到FcRγ的胞内结构域、T2A跳跃肽和FcRγ(SEQ ID NO:37-38)，在本文中表示为scFv-alpha-gamm-2A-γ(图13)。质粒被包装成逆转录病毒，并用于感染CD4+和CD8+T细胞。随后，在体外对表达EGFR的肿瘤细胞(例如表达组蛋白H2B-tdTomato的H29结肠癌细胞)评估转导的T细胞的杀伤活性。通过incuCyte成像仪成像后评估共培养和杀伤。
范例4
γδT细胞和NK细胞中融合到FcRγ胞内区的FcRγ和FcγRI的外源性表达
αβT细胞以外的效应细胞，如γδT细胞或NK细胞，也可以通过基因工程表达Alpha-gamma-2A-gamma。为了证明γδT细胞中的表达，将来自健康供体的PBMC与IL-2和唑来膦酸孵育，以扩大γδT细胞群。培养8天后，使用EasySepTM分离细胞人Gamma/Delta T细胞分离试剂盒，并用Alpha-gamma-2A-Gamma pMIGII构建体转导。感染的细胞通过共焦显微镜成像(图17)。通过特异性抗γδTCR抗体鉴定γδT细胞，只有转导的细胞显示源自pMIGII载体的GFP表达。GFP的表达通过细胞膜上的CD64染色而被抑制。为了证明在NK细胞中的表达，NK-92细胞被pMSVG.2载体中携带Alpha-gamma-2A-gamma的逆转录病毒感染。在流式细胞术分析中，只有感染的细胞显示出高水平的CD64(图18A)。随后，对细胞进行NK标记CD56和源自Alpha-gamma-2A-gamma的CD64染色，并通过共焦显微镜成像(图18B)。
尽管已经结合其特定实施例描述了本发明，但很明显，对于本领域技术人员而言，许多替代、修改及变化会是显而易见的。因此，其旨在包括落入所附权利要求的精神及广泛范围内的所有此类替代、修改及变化。
本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请均在本文中通过引用整体并入本说明书中，达到如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体及单独地指出通过引用并入本文的相同程度。另外，本申请中任何参考文献的引用或识别不应被解释为承认这样的参考文献可作为本发明的现有技术。在使用章节标题的范围内，不应将其解释为必然的限制。此外，本申請的任何優先權文件通過引用整体併入本文。
序列表
<110> 拉莫特特拉维夫大学有限公司
亚龙·卡米
皮勒·里德
戴安娜·拉苏鲁尼里亚娜
利奥尔·塔尔
<120> 多亚基蛋白质组件、表达多亚基蛋白质组件的细胞及其用途
<130> 88183
<150> US 63/042,080
<151> 2020-06-22
<160> 77
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<223> Alpha-2A-gamma构建体aa序列(小鼠来源)
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ggaagacacc gctacacatc tgcaggagtg tccatcacgg tgaaagagct gtttaccacg 600
ccagtgctga gagcatccgt gtcatctccc ttcccggagg ggagtctggt caccctgaac 660
tgtgagacga atttgctcct gcagagaccc ggcttacagc ttcacttctc cttctacgtg 720
ggcagcaaga tcctggagta caggaacaca tcctcagagt accatatagc aagggcggaa 780
agagaagatg ctggattcta ctggtgtgag gtagccacgg aggacagcag tgtccttaag 840
cgcagccctg agttggagct ccaagtgctt ggtccccagt catcagctcc tactactacc 900
aagccagtgc tgcgaactcc ctcacctgtg caccctaccg ggacatctca gccccagaga 960
ccagaagatt gtcggccccg tggctcagtg aaggggaccg gattggactt cgcctgtgat 1020
atttacatct gggcaccctt ggccggaatc tgcgtggccc ttctgctgtc cttgatcatc 1080
actctcatcc gactcaagat ccaggtccga aaggcagcta tagccagccg tgagaaagca 1140
gatgctgtct acacgggcct gaacacccgg agccaggaga catatgagac tctgaagcat 1200
gagaaaccac cccagtag 1218
<210> 7
<211> 466
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Alpha-gamma-2A-Gamma(mut)构建体AA序列(小鼠来源)
<400> 7
Met Ile Leu Thr Ser Phe Gly Asp Asp Met Trp Leu Leu Thr Thr Leu
1 5 10 15
Leu Leu Trp Val Pro Val Gly Gly Glu Val Val Asn Ala Thr Lys Ala
20 25 30
Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val Ser Ile Phe Gln Lys Glu Asn
35 40 45
Val Thr Leu Trp Cys Glu Gly Pro His Leu Pro Gly Asp Ser Ser Thr
50 55 60
Gln Trp Phe Ile Asn Gly Thr Ala Val Gln Ile Ser Thr Pro Ser Tyr
65 70 75 80
Ser Ile Pro Glu Ala Ser Phe Gln Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln
85 90 95
Ile Gly Ser Ser Met Pro Ser Asp Pro Val Gln Leu Gln Ile His Asn
100 105 110
Asp Trp Leu Leu Leu Gln Ala Ser Arg Arg Val Leu Thr Glu Gly Glu
115 120 125
Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Gly Trp Lys Asn Lys Leu Val Tyr Asn
130 135 140
Val Val Phe Tyr Arg Asn Gly Lys Ser Phe Gln Phe Ser Ser Asp Ser
145 150 155 160
Glu Val Ala Ile Leu Lys Thr Asn Leu Ser His Ser Gly Ile Tyr His
165 170 175
Cys Ser Gly Thr Gly Arg His Arg Tyr Thr Ser Ala Gly Val Ser Ile
180 185 190
Thr Val Lys Glu Leu Phe Thr Thr Pro Val Leu Arg Ala Ser Val Ser
195 200 205
Ser Pro Phe Pro Glu Gly Ser Leu Val Thr Leu Asn Cys Glu Thr Asn
210 215 220
Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu Gln Leu His Phe Ser Phe Tyr Val
225 230 235 240
Gly Ser Lys Ile Leu Glu Tyr Arg Asn Thr Ser Ser Glu Tyr His Ile
245 250 255
Ala Arg Ala Glu Arg Glu Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Glu Val Ala
260 265 270
Thr Glu Asp Ser Ser Val Leu Lys Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln
275 280 285
Val Leu Gly Pro Gln Ser Ser Ala Pro Val Trp Phe His Ile Leu Phe
290 295 300
Tyr Leu Ser Val Gly Ile Met Phe Ser Leu Asn Thr Val Leu Tyr Val
305 310 315 320
Arg Leu Lys Ile Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile Ala Ser Arg Glu Lys
325 330 335
Ala Asp Ala Val Tyr Thr Gly Leu Asn Thr Arg Ser Gln Glu Thr Tyr
340 345 350
Glu Thr Leu Lys His Glu Lys Pro Pro Gln Glu Gly Arg Gly Ser Leu
355 360 365
Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ile Ser Ala
370 375 380
Val Ile Leu Phe Leu Leu Leu Leu Val Glu Gln Ala Ala Ala Leu Gly
385 390 395 400
Glu Pro Gln Leu Gly Tyr Ile Leu Asp Ala Val Leu Phe Leu Tyr Gly
405 410 415
Ile Val Leu Thr Leu Leu Tyr Gly Arg Leu Lys Ile Gln Val Arg Lys
420 425 430
Ala Ala Ile Ala Ser Arg Glu Lys Ala Asp Ala Val Tyr Thr Gly Leu
435 440 445
Asn Thr Arg Ser Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys His Glu Lys Pro
450 455 460
Pro Gln
465
<210> 8
<211> 1656
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Alpha-gamma-2A-Gamma(mut)构建体NA序列(小鼠来源)
<400> 8
atgattctta ccagctttgg agatgacatg tggcttctaa caactctgct actttgggtt 60
ccagtcggtg gggaagtggt taatgccacc aaggctgtga tcaccttgca gcctccatgg 120
gtcagtattt tccagaagga aaatgtcact ttatggtgtg aggggcctca cctgcctgga 180
gacagttcca cacaatggtt tatcaacgga acagccgttc agatctccac gcctagttat 240
agcatcccag aggccagttt tcaggacagt ggcgaataca ggtgtcagat aggttcctca 300
atgccaagtg accctgtgca gttgcaaatc cacaatgatt ggctgctact ccaggcctcc 360
cgcagagtcc tcacagaagg agaacccctg gccttgaggt gtcacggatg gaagaataaa 420
ctggtgtaca atgtggtttt ctatagaaat ggaaaatcct ttcagttttc ttcagattcg 480
gaggtcgcca ttctgaaaac caacctgagt cacagcggca tctaccactg ctcaggcacg 540
ggaagacacc gctacacatc tgcaggagtg tccatcacgg tgaaagagct gtttaccacg 600
ccagtgctga gagcatccgt gtcatctccc ttcccggagg ggagtctggt caccctgaac 660
tgtgagacga atttgctcct gcagagaccc ggcttacagc ttcacttctc cttctacgtg 720
ggcagcaaga tcctggagta caggaacaca tcctcagagt accatatagc aagggcggaa 780
agagaagatg ctggattcta ctggtgtgag gtagccacgg aggacagcag tgtccttaag 840
cgcagccctg agttggagct ccaagtgctt ggtccccagt catcagctcc tgtctggttt 900
cacatcctgt tttatctgtc agtgggaata atgttttcgt tgaacacggt tctctatgtg 960
cgactcaaga tccaggtccg aaaggcagct atagccagcc gtgagaaagc agatgctgtc 1020
tacacgggcc tgaacacccg gagccaggag acatatgaga ctctgaagca tgagaaacca 1080
ccccaggagg gcagaggaag tctgctaaca tgcggtgacg tcgaggagaa tcctggccca 1140
atgatctcag ccgtgatctt gttcttgctc cttttggtgg aacaagcagc cgccctggga 1200
gagccgcagc tcggctatat cctggatgct gtcctgtttt tgtatggtat tgtccttacc 1260
ctactctacg gtcgactcaa gatccaggtc cgaaaggcag ctatagccag ccgtgagaaa 1320
gcagatgctg tctacacggg cctgaacacc cggagccagg agacatatga gactctgaag 1380
catgagaaac caccccagat gatctcagcc gtgatcttgt tcttgctcct tttggtggaa 1440
caagcagccg ccctgggaga gccgcagctc tgctatatcc tggatgctgt cctgtttttg 1500
tatggtattg tccttaccct actctactgt cgactcaaga tccaggtccg aaaggcagct 1560
atagccagcc gtgagaaagc agatgctgtc tacacgggcc tgaacacccg gagccaggag 1620
acatatgaga ctctgaagca tgagaaacca ccccag 1656
<210> 9
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 单链DNA寡核苷酸
<400> 9
aataacacta gtgccaccat gcctgaaccg gcaaaat 37
<210> 10
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 单链DNA寡核苷酸
<400> 10
aacaaccccg ggacttgtcg tcatcgtctt tgt 33
<210> 11
<211> 86
<212> PRT
<213> 智人
<400> 11
Met Ile Pro Ala Val Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Glu Gln Ala
1 5 10 15
Ala Ala Leu Gly Glu Pro Gln Leu Cys Tyr Ile Leu Asp Ala Ile Leu
20 25 30
Phe Leu Tyr Gly Ile Val Leu Thr Leu Leu Tyr Cys Arg Leu Lys Ile
35 40 45
Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly Val
50 55 60
Tyr Thr Gly Leu Ser Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys
65 70 75 80
His Glu Lys Pro Pro Gln
85
<210> 12
<211> 42
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 12
Arg Leu Lys Ile Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile Ala Ser Arg Glu Lys
1 5 10 15
Ala Asp Ala Val Tyr Thr Gly Leu Asn Thr Arg Ser Gln Glu Thr Tyr
20 25 30
Glu Thr Leu Lys His Glu Lys Pro Pro Gln
35 40
<210> 13
<211> 126
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 13
cgactcaaga tccaggtccg aaaggcagct atagccagcc gtgagaaagc agatgctgtc 60
tacacgggcc tgaacacccg gagccaggag acatatgaga ctctgaagca tgagaaacca 120
ccccag 126
<210> 14
<211> 273
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 14
Glu Val Val Asn Ala Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp
1 5 10 15
Val Ser Ile Phe Gln Lys Glu Asn Val Thr Leu Trp Cys Glu Gly Pro
20 25 30
His Leu Pro Gly Asp Ser Ser Thr Gln Trp Phe Ile Asn Gly Thr Ala
35 40 45
Val Gln Ile Ser Thr Pro Ser Tyr Ser Ile Pro Glu Ala Ser Phe Gln
50 55 60
Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ile Gly Ser Ser Met Pro Ser Asp
65 70 75 80
Pro Val Gln Leu Gln Ile His Asn Asp Trp Leu Leu Leu Gln Ala Ser
85 90 95
Arg Arg Val Leu Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Gly
100 105 110
Trp Lys Asn Lys Leu Val Tyr Asn Val Val Phe Tyr Arg Asn Gly Lys
115 120 125
Ser Phe Gln Phe Ser Ser Asp Ser Glu Val Ala Ile Leu Lys Thr Asn
130 135 140
Leu Ser His Ser Gly Ile Tyr His Cys Ser Gly Thr Gly Arg His Arg
145 150 155 160
Tyr Thr Ser Ala Gly Val Ser Ile Thr Val Lys Glu Leu Phe Thr Thr
165 170 175
Pro Val Leu Arg Ala Ser Val Ser Ser Pro Phe Pro Glu Gly Ser Leu
180 185 190
Val Thr Leu Asn Cys Glu Thr Asn Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu
195 200 205
Gln Leu His Phe Ser Phe Tyr Val Gly Ser Lys Ile Leu Glu Tyr Arg
210 215 220
Asn Thr Ser Ser Glu Tyr His Ile Ala Arg Ala Glu Arg Glu Asp Ala
225 230 235 240
Gly Phe Tyr Trp Cys Glu Val Ala Thr Glu Asp Ser Ser Val Leu Lys
245 250 255
Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Pro Gln Ser Ser Ala
260 265 270
Pro
<210> 15
<211> 819
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 15
gaagtggtta atgccaccaa ggctgtgatc accttgcagc ctccatgggt cagtattttc 60
cagaaggaaa atgtcacttt atggtgtgag gggcctcacc tgcctggaga cagttccaca 120
caatggttta tcaacggaac agccgttcag atctccacgc ctagttatag catcccagag 180
gccagttttc aggacagtgg cgaatacagg tgtcagatag gttcctcaat gccaagtgac 240
cctgtgcagt tgcaaatcca caatgattgg ctgctactcc aggcctcccg cagagtcctc 300
acagaaggag aacccctggc cttgaggtgt cacggatgga agaataaact ggtgtacaat 360
gtggttttct atagaaatgg aaaatccttt cagttttctt cagattcgga ggtcgccatt 420
ctgaaaacca acctgagtca cagcggcatc taccactgct caggcacggg aagacaccgc 480
tacacatctg caggagtgtc catcacggtg aaagagctgt ttaccacgcc agtgctgaga 540
gcatccgtgt catctccctt cccggagggg agtctggtca ccctgaactg tgagacgaat 600
ttgctcctgc agagacccgg cttacagctt cacttctcct tctacgtggg cagcaagatc 660
ctggagtaca ggaacacatc ctcagagtac catatagcaa gggcggaaag agaagatgct 720
ggattctact ggtgtgaggt agccacggag gacagcagtg tccttaagcg cagccctgag 780
ttggagctcc aagtgcttgg tccccagtca tcagctcct 819
<210> 16
<211> 23
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 16
Val Trp Phe His Ile Leu Phe Tyr Leu Ser Val Gly Ile Met Phe Ser
1 5 10 15
Leu Asn Thr Val Leu Tyr Val
20
<210> 17
<211> 69
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 17
gtctggtttc acatcctgtt ttatctgtca gtgggaataa tgttttcgtt gaacacggtt 60
ctctatgtg 69
<210> 18
<211> 296
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 18
Glu Val Val Asn Ala Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp
1 5 10 15
Val Ser Ile Phe Gln Lys Glu Asn Val Thr Leu Trp Cys Glu Gly Pro
20 25 30
His Leu Pro Gly Asp Ser Ser Thr Gln Trp Phe Ile Asn Gly Thr Ala
35 40 45
Val Gln Ile Ser Thr Pro Ser Tyr Ser Ile Pro Glu Ala Ser Phe Gln
50 55 60
Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ile Gly Ser Ser Met Pro Ser Asp
65 70 75 80
Pro Val Gln Leu Gln Ile His Asn Asp Trp Leu Leu Leu Gln Ala Ser
85 90 95
Arg Arg Val Leu Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Gly
100 105 110
Trp Lys Asn Lys Leu Val Tyr Asn Val Val Phe Tyr Arg Asn Gly Lys
115 120 125
Ser Phe Gln Phe Ser Ser Asp Ser Glu Val Ala Ile Leu Lys Thr Asn
130 135 140
Leu Ser His Ser Gly Ile Tyr His Cys Ser Gly Thr Gly Arg His Arg
145 150 155 160
Tyr Thr Ser Ala Gly Val Ser Ile Thr Val Lys Glu Leu Phe Thr Thr
165 170 175
Pro Val Leu Arg Ala Ser Val Ser Ser Pro Phe Pro Glu Gly Ser Leu
180 185 190
Val Thr Leu Asn Cys Glu Thr Asn Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu
195 200 205
Gln Leu His Phe Ser Phe Tyr Val Gly Ser Lys Ile Leu Glu Tyr Arg
210 215 220
Asn Thr Ser Ser Glu Tyr His Ile Ala Arg Ala Glu Arg Glu Asp Ala
225 230 235 240
Gly Phe Tyr Trp Cys Glu Val Ala Thr Glu Asp Ser Ser Val Leu Lys
245 250 255
Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Pro Gln Ser Ser Ala
260 265 270
Pro Val Trp Phe His Ile Leu Phe Tyr Leu Ser Val Gly Ile Met Phe
275 280 285
Ser Leu Asn Thr Val Leu Tyr Val
290 295
<210> 19
<211> 338
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 19
Glu Val Val Asn Ala Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp
1 5 10 15
Val Ser Ile Phe Gln Lys Glu Asn Val Thr Leu Trp Cys Glu Gly Pro
20 25 30
His Leu Pro Gly Asp Ser Ser Thr Gln Trp Phe Ile Asn Gly Thr Ala
35 40 45
Val Gln Ile Ser Thr Pro Ser Tyr Ser Ile Pro Glu Ala Ser Phe Gln
50 55 60
Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ile Gly Ser Ser Met Pro Ser Asp
65 70 75 80
Pro Val Gln Leu Gln Ile His Asn Asp Trp Leu Leu Leu Gln Ala Ser
85 90 95
Arg Arg Val Leu Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Gly
100 105 110
Trp Lys Asn Lys Leu Val Tyr Asn Val Val Phe Tyr Arg Asn Gly Lys
115 120 125
Ser Phe Gln Phe Ser Ser Asp Ser Glu Val Ala Ile Leu Lys Thr Asn
130 135 140
Leu Ser His Ser Gly Ile Tyr His Cys Ser Gly Thr Gly Arg His Arg
145 150 155 160
Tyr Thr Ser Ala Gly Val Ser Ile Thr Val Lys Glu Leu Phe Thr Thr
165 170 175
Pro Val Leu Arg Ala Ser Val Ser Ser Pro Phe Pro Glu Gly Ser Leu
180 185 190
Val Thr Leu Asn Cys Glu Thr Asn Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu
195 200 205
Gln Leu His Phe Ser Phe Tyr Val Gly Ser Lys Ile Leu Glu Tyr Arg
210 215 220
Asn Thr Ser Ser Glu Tyr His Ile Ala Arg Ala Glu Arg Glu Asp Ala
225 230 235 240
Gly Phe Tyr Trp Cys Glu Val Ala Thr Glu Asp Ser Ser Val Leu Lys
245 250 255
Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Pro Gln Ser Ser Ala
260 265 270
Pro Val Trp Phe His Ile Leu Phe Tyr Leu Ser Val Gly Ile Met Phe
275 280 285
Ser Leu Asn Thr Val Leu Tyr Val Arg Leu Lys Ile Gln Val Arg Lys
290 295 300
Ala Ala Ile Ala Ser Arg Glu Lys Ala Asp Ala Val Tyr Thr Gly Leu
305 310 315 320
Asn Thr Arg Ser Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys His Glu Lys Pro
325 330 335
Pro Gln
<210> 20
<211> 1014
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 20
gaagtggtta atgccaccaa ggctgtgatc accttgcagc ctccatgggt cagtattttc 60
cagaaggaaa atgtcacttt atggtgtgag gggcctcacc tgcctggaga cagttccaca 120
caatggttta tcaacggaac agccgttcag atctccacgc ctagttatag catcccagag 180
gccagttttc aggacagtgg cgaatacagg tgtcagatag gttcctcaat gccaagtgac 240
cctgtgcagt tgcaaatcca caatgattgg ctgctactcc aggcctcccg cagagtcctc 300
acagaaggag aacccctggc cttgaggtgt cacggatgga agaataaact ggtgtacaat 360
gtggttttct atagaaatgg aaaatccttt cagttttctt cagattcgga ggtcgccatt 420
ctgaaaacca acctgagtca cagcggcatc taccactgct caggcacggg aagacaccgc 480
tacacatctg caggagtgtc catcacggtg aaagagctgt ttaccacgcc agtgctgaga 540
gcatccgtgt catctccctt cccggagggg agtctggtca ccctgaactg tgagacgaat 600
ttgctcctgc agagacccgg cttacagctt cacttctcct tctacgtggg cagcaagatc 660
ctggagtaca ggaacacatc ctcagagtac catatagcaa gggcggaaag agaagatgct 720
ggattctact ggtgtgaggt agccacggag gacagcagtg tccttaagcg cagccctgag 780
ttggagctcc aagtgcttgg tccccagtca tcagctcctg tctggtttca catcctgttt 840
tatctgtcag tgggaataat gttttcgttg aacacggttc tctatgtgcg actcaagatc 900
caggtccgaa aggcagctat agccagccgt gagaaagcag atgctgtcta cacgggcctg 960
aacacccgga gccaggagac atatgagact ctgaagcatg agaaaccacc ccag 1014
<210> 21
<211> 21
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 21
Leu Cys Tyr Ile Leu Asp Ala Val Leu Phe Leu Tyr Gly Ile Val Leu
1 5 10 15
Thr Leu Leu Tyr Cys
20
<210> 22
<211> 63
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 22
ctctgctata tcctggatgc tgtcctgttt ttgtatggta ttgtccttac cctactctac 60
tgt 63
<210> 23
<211> 63
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 23
Leu Cys Tyr Ile Leu Asp Ala Val Leu Phe Leu Tyr Gly Ile Val Leu
1 5 10 15
Thr Leu Leu Tyr Cys Arg Leu Lys Ile Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile
20 25 30
Ala Ser Arg Glu Lys Ala Asp Ala Val Tyr Thr Gly Leu Asn Thr Arg
35 40 45
Ser Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys His Glu Lys Pro Pro Gln
50 55 60
<210> 24
<211> 189
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 24
ctctgctata tcctggatgc tgtcctgttt ttgtatggta ttgtccttac cctactctac 60
tgtcgactca agatccaggt ccgaaaggca gctatagcca gccgtgagaa agcagatgct 120
gtctacacgg gcctgaacac ccggagccag gagacatatg agactctgaa gcatgagaaa 180
ccaccccag 189
<210> 25
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OX40胞内结构域AA序列
<400> 25
Arg Lys Ala Trp Arg Leu Pro Asn Thr Pro Lys Pro Cys Trp Gly Asn
1 5 10 15
Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu His Thr Asp Ala His Phe Thr
20 25 30
Leu Ala Lys Ile
35
<210> 26
<211> 48
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 41BB胞内结构域AA序列
<400> 26
Ser Val Leu Lys Trp Ile Arg Lys Lys Phe Pro His Ile Phe Lys Gln
1 5 10 15
Pro Phe Lys Lys Thr Thr Gly Ala Ala Gln Glu Glu Asp Ala Cys Ser
20 25 30
Cys Arg Cys Pro Gln Glu Glu Glu Gly Gly Gly Gly Gly Tyr Glu Leu
35 40 45
<210> 27
<211> 85
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL-2R通用gamma胞内AA序列
<400> 27
Glu Arg Met Pro Pro Ile Pro Pro Ile Lys Asn Leu Glu Asp Leu Val
1 5 10 15
Thr Glu Tyr Gln Gly Asn Phe Ser Ala Trp Ser Gly Val Ser Lys Gly
20 25 30
Leu Thr Glu Ser Leu Gln Pro Asp Tyr Ser Glu Arg Phe Cys His Val
35 40 45
Ser Glu Ile Pro Pro Lys Gly Gly Ala Leu Gly Glu Gly Pro Gly Gly
50 55 60
Ser Pro Cys Ser Leu His Ser Pro Tyr Trp Pro Pro Pro Cys Tyr Ser
65 70 75 80
Leu Lys Pro Glu Ala
85
<210> 28
<211> 186
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TNFR2胞内信号结构域AA序列
<400> 28
Lys Lys Lys Pro Ser Cys Leu Gln Arg Asp Ala Lys Val Pro His Val
1 5 10 15
Pro Asp Glu Lys Ser Gln Asp Ala Val Gly Leu Glu Gln Gln His Leu
20 25 30
Leu Thr Thr Ala Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Leu Glu Ser Ser Ala
35 40 45
Ser Ala Gly Asp Arg Arg Ala Pro Pro Gly Gly His Pro Gln Ala Arg
50 55 60
Val Met Ala Glu Ala Gln Gly Phe Gln Glu Ala Arg Ala Ser Ser Arg
65 70 75 80
Ile Ser Asp Ser Ser His Gly Ser His Gly Thr His Val Asn Val Thr
85 90 95
Cys Ile Val Asn Val Cys Ser Ser Ser Asp His Ser Ser Gln Cys Ser
100 105 110
Ser Gln Ala Ser Ala Thr Val Gly Asp Pro Asp Ala Lys Pro Ser Ala
115 120 125
Ser Pro Lys Asp Glu Gln Val Pro Phe Ser Gln Glu Glu Cys Pro Ser
130 135 140
Gln Ser Pro Cys Glu Thr Thr Glu Thr Leu Gln Ser His Glu Lys Pro
145 150 155 160
Leu Pro Leu Gly Val Pro Asp Met Gly Met Lys Pro Ser Gln Ala Gly
165 170 175
Trp Phe Asp Gln Ile Ala Val Lys Val Ala
180 185
<210> 29
<211> 147
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL-12Rb1胞内AA序列
<400> 29
Asn Arg Ala Ala Trp His Leu Cys Pro Pro Leu Pro Thr Pro Cys Gly
1 5 10 15
Ser Thr Ala Val Glu Phe Pro Gly Ser Gln Gly Lys Gln Ala Trp Gln
20 25 30
Trp Cys Asn Pro Glu Asp Phe Pro Glu Val Leu Tyr Pro Arg Asp Ala
35 40 45
Leu Val Val Glu Met Pro Gly Asp Arg Gly Asp Gly Thr Glu Ser Pro
50 55 60
Gln Ala Ala Pro Glu Cys Ala Leu Asp Thr Arg Arg Pro Leu Glu Thr
65 70 75 80
Gln Arg Gln Arg Gln Val Gln Ala Leu Ser Glu Ala Arg Arg Leu Gly
85 90 95
Leu Ala Arg Glu Asp Cys Pro Arg Gly Asp Leu Ala His Val Thr Leu
100 105 110
Pro Leu Leu Leu Gly Gly Val Thr Gln Gly Ala Ser Val Leu Asp Asp
115 120 125
Leu Trp Arg Thr His Lys Thr Ala Glu Pro Gly Pro Pro Thr Leu Gly
130 135 140
Gln Glu Ala
145
<210> 30
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL-12Rb2胞内AA序列
<400> 30
Arg Tyr Phe Arg Gln Lys Ala Phe Thr Leu Leu Ser Thr Leu Lys Pro
1 5 10 15
Gln Trp Tyr Ser Arg Thr Ile Pro Asp Pro Ala Asn Ser Thr Trp Val
20 25 30
Lys Lys Tyr Pro Ile Leu Glu Glu Lys Ile Gln Leu Pro Thr Asp Asn
35 40 45
Leu Leu Met Ala Trp Pro Thr Pro Glu Glu Pro Glu Pro Leu Ile Ile
50 55 60
His Glu Val Leu Tyr His Met Ile Pro Val Val Arg Gln Pro Tyr Tyr
65 70 75 80
Phe Lys Arg Gly Gln Gly Phe Gln Gly Tyr Ser Thr Ser Lys Gln Asp
85 90 95
Ala Met Tyr Ile Ala Asn Pro Gln Ala Thr Gly Thr Leu Thr Ala Glu
100 105 110
Thr Arg Gln Leu Val Asn Leu Tyr Lys Val Leu Glu Ser Arg Asp Pro
115 120 125
Asp Ser Lys Leu Ala Asn Leu Thr Ser Pro Leu Thr Val Thr Pro Val
130 135 140
Asn Tyr Leu Pro Ser His Glu Gly Tyr Leu Pro Ser Asn Ile Glu Asp
145 150 155 160
Leu Ser Pro His Glu Ala Asp Pro Thr Asp Ser Phe Asp Leu Glu His
165 170 175
Gln His Ile Ser Leu Ser Ile Phe Ala Ser Ser Ser Leu Arg Pro Leu
180 185 190
Ile Phe Gly Gly Glu Arg Leu Thr Leu Asp Arg Leu Lys Met Gly Tyr
195 200 205
Asp Ser Leu Met Ser Asn Glu Ala
210 215
<210> 31
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL-23R胞内AA序列
<400> 31
Asn Arg Ser Leu Arg Ile Gly Ile Lys Arg Lys Val Leu Leu Met Ile
1 5 10 15
Pro Lys Trp Leu Tyr Glu Asp Ile Pro Asn Met Glu Asn Ser Asn Val
20 25 30
Ala Lys Leu Leu Gln Glu Lys Ser Val Phe Glu Asn Asp Asn Ala Ser
35 40 45
Glu Gln Ala Leu Tyr Val Asp Pro Val Leu Thr Glu Ile Ser Glu Ile
50 55 60
Ser Pro Leu Glu His Lys Pro Thr Asp Tyr Lys Glu Glu Arg Leu Thr
65 70 75 80
Gly Leu Leu Glu Thr Arg Asp Cys Pro Leu Gly Met Leu Ser Thr Ser
85 90 95
Ser Ser Val Val Tyr Ile Pro Asp Leu Asn Thr Gly Tyr Lys Pro Gln
100 105 110
Val Ser Asn Val Pro Pro Gly Gly Asn Leu Phe Ile Asn Arg Asp Glu
115 120 125
Arg Asp Pro Thr Ser Leu Glu Thr Thr Asp Asp His Phe Ala Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Tyr Pro Asn Phe Gln Phe Ser Ala Ser Ser Met Ala Leu Leu
145 150 155 160
Asn Lys Thr Leu Ile Leu Asp Glu Leu Cys Leu Val Leu Asn Gln Gly
165 170 175
Glu Phe Asn Ser Leu Asp Ile Lys Asn Ser Arg Gln Glu Glu Thr Ser
180 185 190
Ile Val Leu Gln Ser Asp Ser Pro Ser Glu Thr Ile Pro Ala Gln Thr
195 200 205
Leu Leu Ser Asp Glu Phe Val Ser Cys Leu Ala Ile Gly Asn Glu Asp
210 215 220
Leu Pro Ser Ile Asn Ser Tyr Phe Pro Gln Asn Val Leu Glu Ser His
225 230 235 240
Phe Ser Arg Ile Ser Leu Phe Gln Lys
245
<210> 32
<211> 202
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IFNgR1胞内AA序列
<400> 32
Trp Tyr Thr Lys Asn Asn Ser Phe Lys Arg Lys Ser Ile Met Leu Pro
1 5 10 15
Lys Ser Leu Leu Ser Val Val Lys Ser Ala Thr Leu Glu Thr Lys Pro
20 25 30
Glu Ser Lys Tyr Ser Leu Val Thr Pro His Gln Pro Ala Val Leu Glu
35 40 45
Ser Glu Thr Val Ile Cys Glu Glu Pro Leu Ser Thr Val Thr Ala Pro
50 55 60
Asp Ser Pro Glu Ala Ala Glu Gln Glu Glu Leu Ser Lys Glu Thr Lys
65 70 75 80
Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Thr Ser Ala Met Thr Pro Asp Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Pro Thr Gln Arg Arg Ser Phe Ser Leu Leu Ser Ser Asn Gln
100 105 110
Ser Gly Pro Cys Ser Leu Thr Ala Tyr His Ser Arg Asn Gly Ser Asp
115 120 125
Ser Gly Leu Val Gly Ser Gly Ser Ser Ile Ser Asp Leu Glu Ser Leu
130 135 140
Pro Asn Asn Asn Ser Glu Thr Lys Met Ala Glu His Asp Pro Pro Pro
145 150 155 160
Val Arg Lys Ala Pro Met Ala Ser Gly Tyr Asp Lys Pro His Met Leu
165 170 175
Val Asp Val Leu Val Asp Val Gly Gly Lys Glu Ser Leu Met Gly Tyr
180 185 190
Arg Leu Thr Gly Glu Ala Gln Glu Leu Ser
195 200
<210> 33
<211> 67
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IFNgR2胞内AA序列
<400> 33
Leu Lys Tyr Gln Ser Arg Val Lys Tyr Trp Phe Gln Ala Pro Pro Asn
1 5 10 15
Ile Pro Glu Gln Ile Glu Glu Tyr Leu Lys Asp Pro Asp Gln Phe Ile
20 25 30
Leu Glu Val Leu Asp Lys Asp Gly Ser Pro Lys Glu Asp Ser Trp Asp
35 40 45
Ser Val Ser Ile Ile Ser Ser Pro Glu Lys Glu Arg Asp Asp Val Leu
50 55 60
Gln Thr Pro
65
<210> 34
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL-2Rb胞内AA序列
<400> 34
Lys Cys Arg Tyr Leu Gly Pro Trp Leu Lys Thr Val Leu Lys Cys His
1 5 10 15
Ile Pro Asp Pro Ser Glu Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Gln His Gly
20 25 30
Gly Asp Leu Gln Lys Trp Leu Ser Ser Pro Val Pro Leu Ser Phe Phe
35 40 45
Ser Pro Ser Gly Pro Ala Pro Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Asp
50 55 60
Gly Asp Ser Lys Ala Val Gln Leu Leu Leu Leu Gln Lys Asp Ser Ala
65 70 75 80
Pro Leu Pro Ser Pro Ser Gly His Ser Gln Ala Ser Cys Phe Thr Asn
85 90 95
Gln Gly Tyr Phe Phe Phe His Leu Pro Asn Ala Leu Glu Ile Glu Ser
100 105 110
Cys Gln Val Tyr Phe Thr Tyr Asp Pro Cys Val Glu Glu Glu Val Glu
115 120 125
Glu Asp Gly Ser Arg Leu Pro Glu Gly Ser Pro His Pro Pro Leu Leu
130 135 140
Pro Leu Ala Gly Glu Gln Asp Asp Tyr Cys Ala Phe Pro Pro Arg Asp
145 150 155 160
Asp Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Leu Ser Thr Pro Asn Thr Ala Tyr
165 170 175
Gly Gly Ser Arg Ala Pro Glu Glu Arg Ser Pro Leu Ser Leu His Glu
180 185 190
Gly Leu Pro Ser Leu Ala Ser Arg Asp Leu Met Gly Leu Gln Arg Pro
195 200 205
Leu Glu Arg Met Pro Glu Gly Asp Gly Glu Gly Leu Ser Ala Asn Ser
210 215 220
Ser Gly Glu Gln Ala Ser Val Pro Glu Gly Asn Leu His Gly Gln Asp
225 230 235 240
Gln Asp Arg Gly Gln Gly Pro Ile Leu Thr Leu Asn Thr Asp Ala Tyr
245 250 255
Leu Ser Leu Gln Glu Leu Gln Ala Gln Asp Ser Val His Leu Ile
260 265 270
<210> 35
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL-1R1胞内AA序列
<400> 35
Lys Val Phe Lys Val Asp Ile Val Leu Trp Tyr Arg Asp Ser Cys Ser
1 5 10 15
Gly Phe Leu Pro Ser Lys Ala Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Asp Ala Tyr
20 25 30
Ile Leu Tyr Pro Lys Thr Leu Gly Glu Gly Ser Phe Ser Asp Leu Asp
35 40 45
Thr Phe Val Phe Lys Leu Leu Pro Glu Val Leu Glu Gly Gln Phe Gly
50 55 60
Tyr Lys Leu Phe Ile Tyr Gly Arg Asp Asp Tyr Val Gly Glu Asp Thr
65 70 75 80
Ile Glu Val Thr Asn Glu Asn Val Lys Lys Ser Arg Arg Leu Ile Ile
85 90 95
Ile Leu Val Arg Asp Met Gly Gly Phe Ser Trp Leu Gly Gln Ser Ser
100 105 110
Glu Glu Gln Ile Ala Ile Tyr Asn Ala Leu Ile Gln Glu Gly Ile Lys
115 120 125
Ile Val Leu Leu Glu Leu Glu Lys Ile Gln Asp Tyr Glu Lys Met Pro
130 135 140
Asp Ser Ile Gln Phe Ile Lys Gln Lys His Gly Val Ile Cys Trp Ser
145 150 155 160
Gly Asp Phe Gln Glu Arg Pro Gln Ser Ala Lys Thr Arg Phe Trp Lys
165 170 175
Asn Leu Arg Tyr Gln Met Pro Ala Gln Arg Arg Ser Pro Leu Ser Lys
180 185 190
His Arg Leu Leu Thr Leu Asp Pro Val Arg Asp Thr Lys Glu Lys Leu
195 200 205
Pro Ala Ala Thr His Leu Pro Leu Gly
210 215
<210> 36
<211> 182
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL-1AcP胞内AA序列
<400> 36
Tyr Arg Ala His Phe Gly Thr Asp Glu Thr Ile Leu Asp Gly Lys Glu
1 5 10 15
Tyr Asp Ile Tyr Val Ser Tyr Ala Arg Asn Val Glu Glu Glu Glu Phe
20 25 30
Val Leu Leu Thr Leu Arg Gly Val Leu Glu Asn Glu Phe Gly Tyr Lys
35 40 45
Leu Cys Ile Phe Asp Arg Asp Ser Leu Pro Gly Gly Ile Val Thr Asp
50 55 60
Glu Thr Leu Ser Phe Ile Gln Lys Ser Arg Arg Leu Leu Val Val Leu
65 70 75 80
Ser Pro Asn Tyr Val Leu Gln Gly Thr Gln Ala Leu Leu Glu Leu Lys
85 90 95
Ala Gly Leu Glu Asn Met Ala Ser Arg Gly Asn Ile Asn Val Ile Leu
100 105 110
Val Gln Tyr Lys Ala Val Lys Asp Met Lys Val Lys Glu Leu Lys Arg
115 120 125
Ala Lys Thr Val Leu Thr Val Ile Lys Trp Lys Gly Glu Lys Ser Lys
130 135 140
Tyr Pro Gln Gly Arg Phe Trp Lys Gln Leu Gln Val Ala Met Pro Val
145 150 155 160
Lys Lys Ser Pro Arg Trp Ser Ser Asn Asp Lys Gln Gly Leu Ser Tyr
165 170 175
Ser Ser Leu Lys Asn Val
180
<210> 37
<211> 526
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> scFv-alpha-gamma-2A-gamma构建体aa序列(人类起源)
<400> 37
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr
65 70 75 80
Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala
100 105 110
Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Leu Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser
165 170 175
Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser
195 200 205
Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala
225 230 235 240
Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala
245 250 255
Gly Thr Lys Leu Glu Leu Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly
260 265 270
Asn Leu Val Thr Leu Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro
275 280 285
Gly Leu Gln Leu Tyr Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg
290 295 300
Gly Arg Asn Thr Ser Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu
305 310 315 320
Asp Ser Gly Leu Tyr Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val
325 330 335
Leu Lys Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu
340 345 350
Pro Thr Pro Val Trp Phe His Val Leu Phe Tyr Leu Ala Val Gly Ile
355 360 365
Met Phe Leu Val Asn Thr Val Leu Trp Val Thr Ile Arg Leu Lys Ile
370 375 380
Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly Val
385 390 395 400
Tyr Thr Gly Leu Ser Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys
405 410 415
His Glu Lys Pro Pro Gln Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly
420 425 430
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ile Pro Ala Val Val Leu Leu
435 440 445
Leu Leu Leu Leu Val Glu Gln Ala Ala Ala Leu Gly Glu Pro Gln Leu
450 455 460
Cys Tyr Ile Leu Asp Ala Ile Leu Phe Leu Tyr Gly Ile Val Leu Thr
465 470 475 480
Leu Leu Tyr Cys Arg Leu Lys Ile Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile Thr
485 490 495
Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly Val Tyr Thr Gly Leu Ser Thr Arg Asn
500 505 510
Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys His Glu Lys Pro Pro Gln
515 520 525
<210> 38
<211> 1578
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> scFv-alpha-gamma-2A-gamma构建体NA序列(人类起源)
<400> 38
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgcaagtac aacttaaaca gagcggtcct ggtctggtgc aaccctccca aagcctttca 120
atcacgtgta ccgtttccgg gttttcactt acgaattacg gcgtccattg ggtgcggcaa 180
agtccaggca aaggtctgga gtggcttggc gtaatctggt caggaggtaa tacggactac 240
aacacacctt ttactagcag acttagcatc aacaaggata acagtaagag tcaggtcttc 300
ttcaagatga atagtttgca atccaatgat acagctatct actactgcgc cagagctttg 360
acctactacg attatgagtt tgcatattgg ggtcaaggaa ctctggtaac agtaagcgcc 420
gcttcaggtg gaggtggttc tgggggtggg ggctcaggtg ggggaggtag cattcttctc 480
acccagtcac ccgttatact ttccgtatct ccgggagaaa gggtctcttt cagttgtcgc 540
gcgagtcaaa gcataggcac taatatccac tggtaccaac aaagaacaaa cggttcaccc 600
agactgttga tcaaatatgc gtcagagagt attagcggga tccctagcag attttccggg 660
agcggaagcg gtactgattt tacactgagc attaatagcg ttgaaagtga ggatattgcg 720
gactactact gccaacaaaa caataactgg cctacaactt tcggtgcagg tacgaaattg 780
gagctcgcat ctgtgacatc cccactcctg gaggggaatc tggtcaccct gagctgtgaa 840
acaaagttgc tcttgcagag gcctggtttg cagctttact tctccttcta catgggcagc 900
aagaccctgc gaggcaggaa cacatcctct gaataccaaa tactaactgc tagaagagaa 960
gactctgggt tatactggtg cgaggctgcc acagaggatg gaaatgtcct taagcgcagc 1020
cctgagttgg agcttcaagt gcttggcctc cagttaccaa ctcctgtctg gtttcatgtc 1080
cttttctatc tggcagtggg aataatgttt ttagtgaaca ctgttctctg ggtgacaata 1140
cgactgaaga tccaagtgcg aaaggcagct ataaccagct atgagaaatc agatggtgtt 1200
tacacgggcc tgagcaccag gaaccaggag acttacgaga ctctgaagca tgagaaacca 1260
ccacaggagg gcagaggaag tctgctaaca tgcggtgacg tcgaggagaa tcctggccca 1320
atgattccag cagtggtctt gctcttactc cttttggttg aacaagcagc ggccctggga 1380
gagcctcagc tctgctatat cctggatgcc atcctgtttc tgtatggaat tgtcctcacc 1440
ctcctctact gtcgactgaa gatccaagtg cgaaaggcag ctataaccag ctatgagaaa 1500
tcagatggtg tttacacggg cctgagcacc aggaaccagg agacttacga gactctgaag 1560
catgagaaac caccacag 1578
<210> 39
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人
<400> 39
Arg Leu Lys Ile Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys
1 5 10 15
Ser Asp Gly Val Tyr Thr Gly Leu Ser Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr
20 25 30
Glu Thr Leu Lys His Glu Lys Pro Pro Gln
35 40
<210> 40
<211> 126
<212> DNA
<213> 智人
<400> 40
cgactgaaga tccaagtgcg aaaggcagct ataaccagct atgagaaatc agatggtgtt 60
tacacgggcc tgagcaccag gaaccaggag acttacgaga ctctgaagca tgagaaacca 120
ccacag 126
<210> 41
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗EFGR可变重链aa序列
<400> 41
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser
115 120
<210> 42
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗EFGR可变轻链aa序列
<400> 42
Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys
35 40 45
Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu
65 70 75 80
Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105
<210> 43
<211> 241
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗EGFR scFv aa序列
<400> 43
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val
130 135 140
Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala
145 150 155 160
Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn
165 170 175
Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
195 200 205
Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
210 215 220
Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235 240
Leu
<210> 44
<211> 277
<212> PRT
<213> 智人
<400> 44
Gln Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val
1 5 10 15
Ser Val Phe Gln Glu Glu Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val Leu His
20 25 30
Leu Pro Gly Ser Ser Ser Thr Gln Trp Phe Leu Asn Gly Thr Ala Thr
35 40 45
Gln Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Ser Ala Ser Val Asn Asp
50 55 60
Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Arg Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Pro
65 70 75 80
Ile Gln Leu Glu Ile His Arg Gly Trp Leu Leu Leu Gln Val Ser Ser
85 90 95
Arg Val Phe Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Ala Trp
100 105 110
Lys Asp Lys Leu Val Tyr Asn Val Leu Tyr Tyr Arg Asn Gly Lys Ala
115 120 125
Phe Lys Phe Phe His Trp Asn Ser Asn Leu Thr Ile Leu Lys Thr Asn
130 135 140
Ile Ser His Asn Gly Thr Tyr His Cys Ser Gly Met Gly Lys His Arg
145 150 155 160
Tyr Thr Ser Ala Gly Ile Ser Val Thr Val Lys Glu Leu Phe Pro Ala
165 170 175
Pro Val Leu Asn Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly Asn Leu
180 185 190
Val Thr Leu Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu
195 200 205
Gln Leu Tyr Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg Gly Arg
210 215 220
Asn Thr Ser Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu Asp Ser
225 230 235 240
Gly Leu Tyr Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val Leu Lys
245 250 255
Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu Pro Thr
260 265 270
Pro Val Trp Phe His
275
<210> 45
<211> 180
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 45
Glu Val Val Asn Ala Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp
1 5 10 15
Val Ser Ile Phe Gln Lys Glu Asn Val Thr Leu Trp Cys Glu Gly Pro
20 25 30
His Leu Pro Gly Asp Ser Ser Thr Gln Trp Phe Ile Asn Gly Thr Ala
35 40 45
Val Gln Ile Ser Thr Pro Ser Tyr Ser Ile Pro Glu Ala Ser Phe Gln
50 55 60
Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ile Gly Ser Ser Met Pro Ser Asp
65 70 75 80
Pro Val Gln Leu Gln Ile His Asn Asp Trp Leu Leu Leu Gln Ala Ser
85 90 95
Arg Arg Val Leu Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Gly
100 105 110
Trp Lys Asn Lys Leu Val Tyr Asn Val Val Phe Tyr Arg Asn Gly Lys
115 120 125
Ser Phe Gln Phe Ser Ser Asp Ser Glu Val Ala Ile Leu Lys Thr Asn
130 135 140
Leu Ser His Ser Gly Ile Tyr His Cys Ser Gly Thr Gly Arg His Arg
145 150 155 160
Tyr Thr Ser Ala Gly Val Ser Ile Thr Val Lys Glu Leu Phe Thr Thr
165 170 175
Pro Val Leu Arg
180
<210> 46
<211> 180
<212> PRT
<213> 智人
<400> 46
Gln Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val
1 5 10 15
Ser Val Phe Gln Glu Glu Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val Leu His
20 25 30
Leu Pro Gly Ser Ser Ser Thr Gln Trp Phe Leu Asn Gly Thr Ala Thr
35 40 45
Gln Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Ser Ala Ser Val Asn Asp
50 55 60
Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Arg Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Pro
65 70 75 80
Ile Gln Leu Glu Ile His Arg Gly Trp Leu Leu Leu Gln Val Ser Ser
85 90 95
Arg Val Phe Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Ala Trp
100 105 110
Lys Asp Lys Leu Val Tyr Asn Val Leu Tyr Tyr Arg Asn Gly Lys Ala
115 120 125
Phe Lys Phe Phe His Trp Asn Ser Asn Leu Thr Ile Leu Lys Thr Asn
130 135 140
Ile Ser His Asn Gly Thr Tyr His Cys Ser Gly Met Gly Lys His Arg
145 150 155 160
Tyr Thr Ser Ala Gly Ile Ser Val Thr Val Lys Glu Leu Phe Pro Ala
165 170 175
Pro Val Leu Asn
180
<210> 47
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 47
Val Leu Phe Tyr Leu Ala Val Gly Ile Met Phe Leu Val Asn Thr Val
1 5 10 15
Leu Trp Val Thr Ile
20
<210> 48
<211> 298
<212> PRT
<213> 智人
<400> 48
Gln Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val
1 5 10 15
Ser Val Phe Gln Glu Glu Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val Leu His
20 25 30
Leu Pro Gly Ser Ser Ser Thr Gln Trp Phe Leu Asn Gly Thr Ala Thr
35 40 45
Gln Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Ser Ala Ser Val Asn Asp
50 55 60
Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Arg Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Pro
65 70 75 80
Ile Gln Leu Glu Ile His Arg Gly Trp Leu Leu Leu Gln Val Ser Ser
85 90 95
Arg Val Phe Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Ala Trp
100 105 110
Lys Asp Lys Leu Val Tyr Asn Val Leu Tyr Tyr Arg Asn Gly Lys Ala
115 120 125
Phe Lys Phe Phe His Trp Asn Ser Asn Leu Thr Ile Leu Lys Thr Asn
130 135 140
Ile Ser His Asn Gly Thr Tyr His Cys Ser Gly Met Gly Lys His Arg
145 150 155 160
Tyr Thr Ser Ala Gly Ile Ser Val Thr Val Lys Glu Leu Phe Pro Ala
165 170 175
Pro Val Leu Asn Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly Asn Leu
180 185 190
Val Thr Leu Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu
195 200 205
Gln Leu Tyr Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg Gly Arg
210 215 220
Asn Thr Ser Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu Asp Ser
225 230 235 240
Gly Leu Tyr Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val Leu Lys
245 250 255
Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu Pro Thr
260 265 270
Pro Val Trp Phe His Val Leu Phe Tyr Leu Ala Val Gly Ile Met Phe
275 280 285
Leu Val Asn Thr Val Leu Trp Val Thr Ile
290 295
<210> 49
<211> 340
<212> PRT
<213> 智人
<400> 49
Gln Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val
1 5 10 15
Ser Val Phe Gln Glu Glu Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val Leu His
20 25 30
Leu Pro Gly Ser Ser Ser Thr Gln Trp Phe Leu Asn Gly Thr Ala Thr
35 40 45
Gln Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Ser Ala Ser Val Asn Asp
50 55 60
Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Arg Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Pro
65 70 75 80
Ile Gln Leu Glu Ile His Arg Gly Trp Leu Leu Leu Gln Val Ser Ser
85 90 95
Arg Val Phe Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Ala Trp
100 105 110
Lys Asp Lys Leu Val Tyr Asn Val Leu Tyr Tyr Arg Asn Gly Lys Ala
115 120 125
Phe Lys Phe Phe His Trp Asn Ser Asn Leu Thr Ile Leu Lys Thr Asn
130 135 140
Ile Ser His Asn Gly Thr Tyr His Cys Ser Gly Met Gly Lys His Arg
145 150 155 160
Tyr Thr Ser Ala Gly Ile Ser Val Thr Val Lys Glu Leu Phe Pro Ala
165 170 175
Pro Val Leu Asn Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly Asn Leu
180 185 190
Val Thr Leu Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu
195 200 205
Gln Leu Tyr Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg Gly Arg
210 215 220
Asn Thr Ser Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu Asp Ser
225 230 235 240
Gly Leu Tyr Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val Leu Lys
245 250 255
Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu Pro Thr
260 265 270
Pro Val Trp Phe His Val Leu Phe Tyr Leu Ala Val Gly Ile Met Phe
275 280 285
Leu Val Asn Thr Val Leu Trp Val Thr Ile Arg Leu Lys Ile Gln Val
290 295 300
Arg Lys Ala Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly Val Tyr Thr
305 310 315 320
Gly Leu Ser Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys His Glu
325 330 335
Lys Pro Pro Gln
340
<210> 50
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 50
Leu Cys Tyr Ile Leu Asp Ala Ile Leu Phe Leu Tyr Gly Ile Val Leu
1 5 10 15
Thr Leu Leu Tyr Cys
20
<210> 51
<211> 63
<212> PRT
<213> 智人
<400> 51
Leu Cys Tyr Ile Leu Asp Ala Ile Leu Phe Leu Tyr Gly Ile Val Leu
1 5 10 15
Thr Leu Leu Tyr Cys Arg Leu Lys Ile Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile
20 25 30
Thr Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly Val Tyr Thr Gly Leu Ser Thr Arg
35 40 45
Asn Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys His Glu Lys Pro Pro Gln
50 55 60
<210> 52
<211> 401
<212> PRT
<213> 智人
<400> 52
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val
130 135 140
Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala
145 150 155 160
Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn
165 170 175
Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
195 200 205
Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
210 215 220
Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235 240
Leu Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly Asn Leu Val Thr Leu
245 250 255
Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu Gln Leu Tyr
260 265 270
Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg Gly Arg Asn Thr Ser
275 280 285
Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu Asp Ser Gly Leu Tyr
290 295 300
Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val Leu Lys Arg Ser Pro
305 310 315 320
Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu Pro Thr Pro Val Trp
325 330 335
Phe His Val Leu Phe Tyr Leu Ala Val Gly Ile Met Phe Leu Val Asn
340 345 350
Thr Val Leu Trp Val Thr Ile Arg Leu Lys Ile Gln Val Arg Lys Ala
355 360 365
Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly Val Tyr Thr Gly Leu Ser
370 375 380
Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys His Glu Lys Pro Pro
385 390 395 400
Gln
<210> 53
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接子氨基酸序列
<220>
<221> REPEAT
<222> (1)..(5)
<223> 重复序列1-4次
<220>
<221> REPEAT
<222> (6)..(10)
<223> 可能不存在
<220>
<221> REPEAT
<222> (11)..(15)
<223> 可能不存在
<220>
<221> REPEAT
<222> (16)..(20)
<223> 可能不存在
<400> 53
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接子氨基酸序列
<400> 54
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接子氨基酸序列
<400> 55
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 56
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接子氨基酸序列
<400> 56
Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 57
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接子氨基酸序列
<220>
<221> REPEAT
<222> (1)..(5)
<223> 重复1-3次
<220>
<221> REPEAT
<222> (6)..(10)
<223> 可能不存在
<220>
<221> REPEAT
<222> (11)..(15)
<223> 可能不存在
<400> 57
Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
1 5 10 15
<210> 58
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接子氨基酸序列
<400> 58
Pro Ala Pro Ala Pro
1 5
<210> 59
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接子氨基酸序列
<400> 59
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 60
<211> 93
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 60
Ala Ser Val Ser Ser Pro Phe Pro Glu Gly Ser Leu Val Thr Leu Asn
1 5 10 15
Cys Glu Thr Asn Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu Gln Leu His Phe
20 25 30
Ser Phe Tyr Val Gly Ser Lys Ile Leu Glu Tyr Arg Asn Thr Ser Ser
35 40 45
Glu Tyr His Ile Ala Arg Ala Glu Arg Glu Asp Ala Gly Phe Tyr Trp
50 55 60
Cys Glu Val Ala Thr Glu Asp Ser Ser Val Leu Lys Arg Ser Pro Glu
65 70 75 80
Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Pro Gln Ser Ser Ala Pro
85 90
<210> 61
<211> 97
<212> PRT
<213> 智人
<400> 61
Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly Asn Leu Val Thr Leu Ser
1 5 10 15
Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu Gln Leu Tyr Phe
20 25 30
Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg Gly Arg Asn Thr Ser Ser
35 40 45
Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Trp
50 55 60
Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val Leu Lys Arg Ser Pro Glu
65 70 75 80
Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu Pro Thr Pro Val Trp Phe
85 90 95
His
<210> 62
<211> 1395
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Alpha-2A-gamma构建体NA序列(人类起源)
<400> 62
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgcaagtgg acaccacaaa ggcagtgatc actttgcagc ctccatgggt cagcgtgttc 120
caagaggaaa ccgtaacctt gcattgtgag gtgctccatc tgcctgggag cagctctaca 180
cagtggtttc tcaatggcac agccactcag acctcgaccc ccagctacag aatcacctct 240
gccagtgtca atgacagtgg tgaatacagg tgccagagag gtctctcagg gcgaagtgac 300
cccatacagc tggaaatcca cagaggctgg ctactactgc aggtctccag cagagtcttc 360
acggaaggag aacctctggc cttgaggtgt catgcgtgga aggataagct ggtgtacaat 420
gtgctttact atcgaaatgg caaagccttt aagtttttcc actggaactc taacctcacc 480
attctgaaaa ccaacataag tcacaatggc acctaccatt gctcaggcat gggaaagcat 540
cgctacacat cagcaggaat atctgtcact gtgaaagagc tatttccagc tccagtgctg 600
aatgcatctg tgacatcccc actcctggag gggaatctgg tcaccctgag ctgtgaaaca 660
aagttgctct tgcagaggcc tggtttgcag ctttacttct ccttctacat gggcagcaag 720
accctgcgag gcaggaacac atcctctgaa taccaaatac taactgctag aagagaagac 780
tctgggttat actggtgcga ggctgccaca gaggatggaa atgtccttaa gcgcagccct 840
gagttggagc ttcaagtgct tggcctccag ttaccaactc ctgtctggtt tcatgtcctt 900
ttctatctgg cagtgggaat aatgttttta gtgaacactg ttctctgggt gacaatacga 960
ctgaagatcc aagtgcgaaa ggcagctata accagctatg agaaatcaga tggtgtttac 1020
acgggcctga gcaccaggaa ccaggagact tacgagactc tgaagcatga gaaaccacca 1080
caggagggca gaggaagtct gctaacatgc ggtgacgtcg aggagaatcc tggcccaatg 1140
attccagcag tggtcttgct cttactcctt ttggttgaac aagcagcggc cctgggagag 1200
cctcagctct gctatatcct ggatgccatc ctgtttctgt atggaattgt cctcaccctc 1260
ctctactgtc gactgaagat ccaagtgcga aaggcagcta taaccagcta tgagaaatca 1320
gatggtgttt acacgggcct gagcaccagg aaccaggaga cttacgagac tctgaagcat 1380
gagaaaccac cacag 1395
<210> 63
<211> 465
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Alpha-gamma 2A-gamma构建体aa序列(人类起源)
<400> 63
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu
20 25 30
Gln Pro Pro Trp Val Ser Val Phe Gln Glu Glu Thr Val Thr Leu His
35 40 45
Cys Glu Val Leu His Leu Pro Gly Ser Ser Ser Thr Gln Trp Phe Leu
50 55 60
Asn Gly Thr Ala Thr Gln Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Ser
65 70 75 80
Ala Ser Val Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Arg Gly Leu Ser
85 90 95
Gly Arg Ser Asp Pro Ile Gln Leu Glu Ile His Arg Gly Trp Leu Leu
100 105 110
Leu Gln Val Ser Ser Arg Val Phe Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu
115 120 125
Arg Cys His Ala Trp Lys Asp Lys Leu Val Tyr Asn Val Leu Tyr Tyr
130 135 140
Arg Asn Gly Lys Ala Phe Lys Phe Phe His Trp Asn Ser Asn Leu Thr
145 150 155 160
Ile Leu Lys Thr Asn Ile Ser His Asn Gly Thr Tyr His Cys Ser Gly
165 170 175
Met Gly Lys His Arg Tyr Thr Ser Ala Gly Ile Ser Val Thr Val Lys
180 185 190
Glu Leu Phe Pro Ala Pro Val Leu Asn Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu
195 200 205
Leu Glu Gly Asn Leu Val Thr Leu Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu
210 215 220
Gln Arg Pro Gly Leu Gln Leu Tyr Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys
225 230 235 240
Thr Leu Arg Gly Arg Asn Thr Ser Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala
245 250 255
Arg Arg Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp
260 265 270
Gly Asn Val Leu Lys Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly
275 280 285
Leu Gln Leu Pro Thr Pro Val Trp Phe His Val Leu Phe Tyr Leu Ala
290 295 300
Val Gly Ile Met Phe Leu Val Asn Thr Val Leu Trp Val Thr Ile Arg
305 310 315 320
Leu Lys Ile Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys Ser
325 330 335
Asp Gly Val Tyr Thr Gly Leu Ser Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr Glu
340 345 350
Thr Leu Lys His Glu Lys Pro Pro Gln Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu
355 360 365
Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ile Pro Ala Val
370 375 380
Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Glu Gln Ala Ala Ala Leu Gly Glu
385 390 395 400
Pro Gln Leu Cys Tyr Ile Leu Asp Ala Ile Leu Phe Leu Tyr Gly Ile
405 410 415
Val Leu Thr Leu Leu Tyr Cys Arg Leu Lys Ile Gln Val Arg Lys Ala
420 425 430
Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly Val Tyr Thr Gly Leu Ser
435 440 445
Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys His Glu Lys Pro Pro
450 455 460
Gln
465
<210> 64
<211> 277
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD64 (D1+D2+D3)AA序列(人)的胞外结构域
<400> 64
Gln Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val
1 5 10 15
Ser Val Phe Gln Glu Glu Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val Leu His
20 25 30
Leu Pro Gly Ser Ser Ser Thr Gln Trp Phe Leu Asn Gly Thr Ala Thr
35 40 45
Gln Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Ser Ala Ser Val Asn Asp
50 55 60
Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Arg Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Pro
65 70 75 80
Ile Gln Leu Glu Ile His Arg Gly Trp Leu Leu Leu Gln Val Ser Ser
85 90 95
Arg Val Phe Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Ala Trp
100 105 110
Lys Asp Lys Leu Val Tyr Asn Val Leu Tyr Tyr Arg Asn Gly Lys Ala
115 120 125
Phe Lys Phe Phe His Trp Asn Ser Asn Leu Thr Ile Leu Lys Thr Asn
130 135 140
Ile Ser His Asn Gly Thr Tyr His Cys Ser Gly Met Gly Lys His Arg
145 150 155 160
Tyr Thr Ser Ala Gly Ile Ser Val Thr Val Lys Glu Leu Phe Pro Ala
165 170 175
Pro Val Leu Asn Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly Asn Leu
180 185 190
Val Thr Leu Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu
195 200 205
Gln Leu Tyr Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg Gly Arg
210 215 220
Asn Thr Ser Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu Asp Ser
225 230 235 240
Gly Leu Tyr Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val Leu Lys
245 250 255
Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu Pro Thr
260 265 270
Pro Val Trp Phe His
275
<210> 65
<211> 831
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CD64 (D1+D2+D3)NA序列(人)的胞外结构域
<400> 65
caagtggaca ccacaaaggc agtgatcact ttgcagcctc catgggtcag cgtgttccaa 60
gaggaaaccg taaccttgca ttgtgaggtg ctccatctgc ctgggagcag ctctacacag 120
tggtttctca atggcacagc cactcagacc tcgaccccca gctacagaat cacctctgcc 180
agtgtcaatg acagtggtga atacaggtgc cagagaggtc tctcagggcg aagtgacccc 240
atacagctgg aaatccacag aggctggcta ctactgcagg tctccagcag agtcttcacg 300
gaaggagaac ctctggcctt gaggtgtcat gcgtggaagg ataagctggt gtacaatgtg 360
ctttactatc gaaatggcaa agcctttaag tttttccact ggaactctaa cctcaccatt 420
ctgaaaacca acataagtca caatggcacc taccattgct caggcatggg aaagcatcgc 480
tacacatcag caggaatatc tgtcactgtg aaagagctat ttccagctcc agtgctgaat 540
gcatctgtga catccccact cctggagggg aatctggtca ccctgagctg tgaaacaaag 600
ttgctcttgc agaggcctgg tttgcagctt tacttctcct tctacatggg cagcaagacc 660
ctgcgaggca ggaacacatc ctctgaatac caaatactaa ctgctagaag agaagactct 720
gggttatact ggtgcgaggc tgccacagag gatggaaatg tccttaagcg cagccctgag 780
ttggagcttc aagtgcttgg cctccagtta ccaactcctg tctggtttca t 831
<210> 66
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CD64 NA序列(人)的跨膜结构域
<400> 66
gtccttttct atctggcagt gggaataatg tttttagtga acactgttct ctgggtgaca 60
ata 63
<210> 67
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> FcR gamma链TM nA序列(人)
<400> 67
ctctgctata tcctggatgc catcctgttt ctgtatggaa ttgtcctcac cctcctctac 60
tgt 63
<210> 68
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> FcR gamma链EC NA序列(人)
<400> 68
ctgggagagc ctcag 15
<210> 69
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FcR gamma链EC AA序列(人)
<400> 69
Leu Gly Glu Pro Gln
1 5
<210> 70
<211> 204
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> FcR gamma链EC+TM+IC NA序列(人)
<400> 70
ctgggagagc ctcagctctg ctatatcctg gatgccatcc tgtttctgta tggaattgtc 60
ctcaccctcc tctactgtcg actgaagatc caagtgcgaa aggcagctat aaccagctat 120
gagaaatcag atggtgttta cacgggcctg agcaccagga accaggagac ttacgagact 180
ctgaagcatg agaaaccacc acag 204
<210> 71
<211> 68
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FcR gamma链EC+TM+IC AA序列(人)
<400> 71
Leu Gly Glu Pro Gln Leu Cys Tyr Ile Leu Asp Ala Ile Leu Phe Leu
1 5 10 15
Tyr Gly Ile Val Leu Thr Leu Leu Tyr Cys Arg Leu Lys Ile Gln Val
20 25 30
Arg Lys Ala Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly Val Tyr Thr
35 40 45
Gly Leu Ser Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys His Glu
50 55 60
Lys Pro Pro Gln
65
<210> 72
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CD8A信号肽NA
<400> 72
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccg 63
<210> 73
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD8A信号肽AA
<400> 73
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 74
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 信号序列NA
<400> 74
atgattccag cagtggtctt gctcttactc cttttggttg aacaagcagc ggcc 54
<210> 75
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 信号序列AA
<400> 75
Met Ile Pro Ala Val Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Glu Gln Ala
1 5 10 15
Ala Ala
<210> 76
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> T2A多肽NA
<400> 76
gagggcagag gaagtctgct aacatgcggt gacgtcgagg agaatcctgg ccca 54
<210> 77
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> T2A多肽AA
<400> 77
Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro
1 5 10 15
Gly Pro
Claims (41)
1.一种多亚基蛋白质组件，包括至少三个细胞膜多肽，所述至少三个细胞膜多肽的每个包括一Fc受体通用γ链(FcRγ)的一氨基酸序列，其特征在于：所述氨基酸序列能够传递一激活信号；其中所述至少三个多肽中的至少一个但并非全部包括一胞外结合结构域，所述胞外结合结构域能够结合一靶标，所述靶标是存在于一免疫细胞的一靶细胞的一细胞表面上，使得当所述胞外结合结构域与所述靶标结合时，所述激活信号在表达所述多亚基蛋白质组件的一免疫细胞中被传递。
2.根据权利要求1所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：所述结合结构域是一受体的，并且所述靶标是所述受体的一配体。
3.根据权利要求1至2中的任一项所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：所述结合结构域是一Fcγ受体的，并且所述靶标是一Fc配体。
4.根据权利要求1所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：所述结合结构域是一配体的，并且所述靶标是所述配体的一受体。
5.根据权利要求1所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：所述结合结构域是一抗体的，并且所述靶标是一抗原。
6.根据权利要求5所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：所述结合结构域包括一scFv。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：包含所述结合结构域的所述至少一个多肽包括能够募集所述至少三个多肽的多肽的一氨基酸序列，所述至少三个多肽包括所述多亚基蛋白质组件中所包含的所述FcRγ的氨基酸序列，当所述结合结构域与所述靶标结合时。
8.根据权利要求7所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：能够募集所述其他多肽的所述氨基酸序列包括一Fc受体的跨膜结构域。
9.根据权利要求8所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：所述Fc受体是Fcγ受体。
10.根据权利要求3和9中的任一项所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：所述Fcγ受体CD64。
11.根据权利要求1至6中的任一项所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：所述至少三个细胞膜多肽中的至少两个包括一二聚化部分。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：包含所述FcRγ的氨基酸序列且不包含所述结合结构域的所述多肽包括一二聚化部分。
13.根据权利要求11至12中的任一项所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：所述二聚化部分包括所述FcRγ的一跨膜结构域的一氨基酸序列。
14.根据权利要求1所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：所述结合结构域是CD64的，且所述靶标是一Fc配体；其中包含所述结合结构域的所述至少一个多肽包括CD64的一跨膜结构域；且其中包含所述FcRγ的氨基酸序列且不包含所述结合结构域的所述多肽包括所述FcRγ的一跨膜结构域的一氨基酸序列作为一二聚化部分。
15.根据权利要求1至14中的任一项所述的多亚基蛋白质组件，其特征在于：所述免疫细胞的所述靶细胞是一病理细胞。
16.至少一种多核苷酸，其特征在于：所述至少一种多核苷酸编码如权利要求1至15中的任一项所述的多亚基蛋白质组件。
17.根据权利要求16所述的至少一种多核苷酸，其特征在于：所述至少一种多核苷酸包括：编码一第一多肽的一核酸序列，所述第一多肽包括CD64的一细胞外结构域和一跨膜结构域以及FcRγ的一细胞内结构域；以及编码一第二多肽的一核酸序列，所述第二多肽包括FcRγ的一细胞外结构域，一跨膜结构域和一细胞内结构域。
18.根据权利要求16至17中的任一项所述的至少一种多核苷酸，其特征在于：所述多亚基蛋白质组件是由一单个多核苷酸来编码。
19.根据权利要求16至18中的任一项所述的至少一种多核苷酸，其特征在于：所述多核苷酸包括编码一2A跳跃肽的一核酸序列，所述2A跳跃肽在编码所述第一多肽的所述核酸序列与编码所述第二多肽的所述核酸序列之间。
20.一种免疫细胞，其特征在于：所述免疫细胞经基因工程改造以表达如权利要求16至19中的任一项所述的至少一种多核苷酸。
21.一种免疫细胞，其特征在于：所述免疫细胞表达如权利要求16至19中的任一项所述的至少一种多核苷酸。
22.一种免疫细胞，其特征在于：所述免疫细胞表达如权利要求1至15中的任一项所述的多亚基蛋白质组件。
23.一种在一免疫细胞中表达一多亚基蛋白质组件的方法，其特征在于：所述方法包括在允许所述多亚基蛋白质组件的表达的条件下，将如权利要求16至19中的任一项所述的至少一种多核苷酸引入至一免疫细胞中。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于：所述引入是体外或离体进行的。
25.根据权利要求1至24中的任一项的所述多亚基蛋白质组件、所述至少一种多核苷酸、所述免疫细胞或所述方法，其特征在于：所述免疫细胞是一T细胞。
26.根据权利要求1至24中的任一项的所述多亚基蛋白质组件、所述至少一种多核苷酸、所述免疫细胞或所述方法，其特征在于：所述免疫细胞是一NK细胞。
27.一种在一有需要的受试者中治疗与一病理细胞相关的一疾病的方法，其特征在于：所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的如权利要求20至22和25至26中的任一项所述的免疫细胞，其中所述病理细胞在其细胞表面上呈现所述靶标，从而治疗所述受试者中的所述疾病。
28.根据权利要求20至22和25至26中的任一项所述的免疫细胞，其特征在于：所述免疫细胞于治疗一有需要的受试者的与一病理细胞相关的一疾病中使用，其中所述病理细胞在其细胞表面上呈现所述靶标。
29.根据权利要求27所述的方法或根据权利要求28所述的使用的免疫细胞，其特征在于：所述受试者是以包含所述靶标的一治疗组合物来治疗，所述治疗组合物对所述病理细胞具有特异性。
30.根据权利要求27所述的方法，其特征在于：所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的包含所述靶标的一治疗组合物，所述治疗组合物对所述病理细胞具有特异性。
31.根据权利要求20至22和25至26中的任一项所述的免疫细胞以及一治疗组合物，所述治疗组合物包括所述靶标，其特征在于：所述免疫细胞和所述治疗组合物于治疗一有需要的受试者的与一病理细胞相关的一疾病中使用，其中所述治疗组合物对所述病理细胞具有特异性。
32.一种制品，其特征在于，包括一包装材料，所述包装材料包装如权利要求20至22和25至26中的任一项所述的免疫细胞以及一治疗组合物，所述治疗组合物包括所述靶标。
33.根据权利要求32所述的制品，其特征在于：所述治疗组合物对一病理细胞具有特异性。
34.根据权利要求27至33中的任一项的所述方法、所述使用的免疫细胞或所述制品，其特征在于：当所述靶标是一Fc配体时，所述治疗组合物是一Fc-融合蛋白。
35.根据权利要求27至33中的任一项的所述方法、所述使用的免疫细胞或所述制品，其特征在于：当所述靶标是一Fc配体时，所述治疗组合物是一抗体。
36.根据权利要求27至33中的任一项的所述方法、所述使用的免疫细胞或所述制品，其特征在于：所述免疫细胞是一T细胞；其中所述结合结构域是CD64的，并且所述靶标是一Fc配体；且其中所述治疗组合物是对所述病理细胞具有特异性的一抗体。
37.一种在一有需要的受试者中增加一抗体对一病理细胞的杀伤能力的方法，其特征在于：所述方法包括向所述受试者施用一治疗有效量的：
(i)对所述病理细胞具有特异性的一抗体；以及
(ii)如权利要求20至22中的任一项所述的免疫细胞，其中所述免疫细胞是一T细胞；其中所述结合结构域是CD64的，并且所述靶标是一Fc配体；
从而增加所述抗体对所述病理细胞的杀伤能力。
38.根据权利要求35至37中的任一项的所述方法、所述使用的免疫细胞或所述制品，其特征在于：所述抗体是一IgG。
39.根据权利要求15至38中的任一项的所述多亚基蛋白质、所述至少一种多核苷酸、所述免疫细胞、所述方法、所述使用的免疫细胞或所述制品，其特征在于：所述病理细胞是一癌细胞，且其中所述疾病是癌症。
40.根据权利要求39的所述多亚基蛋白质、所述至少一种多核苷酸、所述免疫细胞、所述方法、所述使用的免疫细胞或所述制品，其特征在于：所述癌症是选自于由黑素瘤、淋巴瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌所组成之群组。
41.根据权利要求39的所述多亚基蛋白质、所述至少一种多核苷酸、所述免疫细胞、所述方法、所述使用的免疫细胞或所述制品，其特征在于：所述癌症是黑素瘤或淋巴瘤。
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