RU2756276C2 - Способы иммунотерапии - Google Patents
Способы иммунотерапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2756276C2 RU2756276C2 RU2018145503A RU2018145503A RU2756276C2 RU 2756276 C2 RU2756276 C2 RU 2756276C2 RU 2018145503 A RU2018145503 A RU 2018145503A RU 2018145503 A RU2018145503 A RU 2018145503A RU 2756276 C2 RU2756276 C2 RU 2756276C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- sample
- lymphocytes
- express
- tnf
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 230
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 476
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 313
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 269
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 178
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 147
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 claims abstract description 137
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 137
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims abstract 43
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 claims abstract 43
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims description 194
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 194
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 131
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 97
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 47
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 36
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 31
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 30
- 101150059079 EBNA1 gene Proteins 0.000 claims description 19
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 16
- 101150113776 LMP1 gene Proteins 0.000 claims description 14
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 claims description 12
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 claims description 12
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 5
- 206010053395 Progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010187 selection method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 346
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 232
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 232
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 141
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 140
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 135
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 129
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 125
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 124
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 86
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 86
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 86
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 41
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 39
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 38
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 35
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 35
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 35
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 35
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 35
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 35
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 34
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 33
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 33
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 31
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 31
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 31
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 26
- 101000825162 Mus musculus Transcription factor Spi-C Proteins 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 18
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 18
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 18
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 10
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 9
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 6
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 5
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 5
- 102000050257 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Human genes 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 208000016937 Extranodal nasal NK/T cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 4
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 4
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 4
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 4
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010031111 EBV-encoded nuclear antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- -1 LMP2A Proteins 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002707 ameloblastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[2-[[(1s)-1,2-dicarboxyethyl]amino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OEDPHAKKZGDBEV-GFPBKZJXSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2r)-3-[2,3-di(hexadecanoyloxy)propylsulfanyl]-2-(hexadecanoylamino)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CSCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC OEDPHAKKZGDBEV-GFPBKZJXSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 208000002310 Achlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010001324 Adrenal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001156002 Anthonomus pomorum Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005431 Endometrioid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 description 1
- 206010014958 Eosinophilic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000239659 Eucalyptus pulverulenta Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010017708 Ganglioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N Glycyl-alanine Chemical group OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028971 HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028970 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Human genes 0.000 description 1
- 102100028966 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain F Human genes 0.000 description 1
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010052199 HLA-C Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000986085 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Proteins 0.000 description 1
- 101000986080 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain F Proteins 0.000 description 1
- 101001136981 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-9 Proteins 0.000 description 1
- 101100264173 Homo sapiens XIAP gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 201000008869 Juxtacortical Osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 201000003088 Limited Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000024140 Limited cutaneous systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067737 Lupus hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007369 Malignant Mixed Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010072448 Malignant blue naevus Diseases 0.000 description 1
- 206010025566 Malignant haemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- 206010027193 Meningioma malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009574 Mesenchymal Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 208000007871 Odontogenic Tumors Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 208000009077 Pigmented Nevus Diseases 0.000 description 1
- 208000019262 Pilomatrix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035764 Proteasome subunit beta type-9 Human genes 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038802 Reticuloendothelial system stimulated Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003252 Signet Ring Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl] (4ar,5r,6as,6br,9s,10s,12ar)-10-[(2r,3r,4s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)CO[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC(=O)[C@]12CCC(C)(C)CC1C1=CCC3[C@@]([C@@]1(C[C@H]2O)C)(C)CCC1[C@]3(C)CC[C@@H]([C@@]1(C)C=O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)C(=O)NCCCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@](O)(CO)[C@H]1O NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000452 adenoid squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010029 ameloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007436 apocrine adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005476 astroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010045569 atelocollagen Proteins 0.000 description 1
- 208000019493 atypical carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 201000007551 basophilic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- PTIUZRZHZRYCJE-UHFFFAOYSA-N cascade yellow Chemical compound C1=C(S([O-])(=O)=O)C(OC)=CC=C1C1=CN=C(C=2C=C[N+](CC=3C=C(C=CC=3)C(=O)ON3C(CCC3=O)=O)=CC=2)O1 PTIUZRZHZRYCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000004226 ceruminoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011588 combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000000994 contrast dye Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000011304 dilated cardiomyopathy 1A Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028730 endometrioid adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003237 epithelioid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002264 glomangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 208000030316 grade III meningioma Diseases 0.000 description 1
- 201000007574 granular cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 1
- 208000025095 immunoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010953 lymphoepithelioma-like carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000018013 malignant glomus tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000006812 malignant histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061526 malignant mesenchymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000021810 malignant mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008749 mast-cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 208000010569 mesonephric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 208000008275 microscopic colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014761 nasopharyngeal type undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027831 neuroepithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027825 odontogenic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010210 papillary cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024641 papillary serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001494 papillary transitional carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031101 papillary transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 238000000734 protein sequencing Methods 0.000 description 1
- 201000008520 protoplasmic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013368 pseudoglandular squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000008123 signet ring cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000002078 skin pilomatrix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000028210 stromal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015191 thyroid gland papillary and follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000029335 trabecular adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4621—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells immunosuppressive or immunotolerising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/46433—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/464838—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
- G01N33/5023—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on expression patterns
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5047—Cells of the immune system
- G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/525—Tumor necrosis factor [TNF]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/54—Interleukins [IL]
- G01N2333/55—IL-2
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/555—Interferons [IFN]
- G01N2333/57—IFN-gamma
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70514—CD4
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70517—CD8
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
- G01N2333/96436—Granzymes
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и может быть использована для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза. Раскрыты способы отбора образца, содержащего T-клетки, для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза и для включения в банк клеток для указанной терапии, где указанные способы включают определение экспрессии одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF общими лимфоцитами или CD8+ лимфоцитами в образце. Также группа изобретений относится к банку клеток для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза (варианты), полученному с помощью указанных способов отбора образца, и способам отбора образца, содержащего T-клетки, для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза для размножения ex vivo. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности терапии рассеянного склероза. 14 н. и 74 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 2 пр.
Description
Родственные заявки
Для настоящей заявки испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США под регистрационным номером 62/341360, поданной 25 мая 2016, и предварительной заявке на патент США под регистрационным номером 62/487814, поданной 20 апреля, 2017, каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящее описание посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники
Адоптивная иммунотерапия включает имплантацию или вливание ассоциированных с заболеванием T-клеток, таких как цитотоксические Т-клетки (CTL), индивидуумам в целях распознавания ассоциированных с заболеванием клеток, нацеливания на эти клетки и их разрушения. Адоптивная иммунотерапия становится высокоперспективным способом лечения многих заболеваний и расстройств, включая рак, инфекционные заболевания и аутоиммунные заболевания. Однако, эффективность адоптивной иммунотерапии может варьироваться для каждого клеточного образца, а поэтому необходимо разработать способы предсказания вероятной терапевтической эффективности иммунотерапевтического образца.
Сущность изобретения
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к способам отбора образцов, содержащих T-клетки (например, CD4-Т-клетки или CD8-T-клетки, такие как CTL), для их использования в адоптивной иммунотерапии и/или для их включения в банк клеток, исходя из уровня экспрессии CD107a, интерферона-гамма (IFNg), интерлейкина 2 (IL-2), фактора некроза опухоли (TNF), гранзима B (GzmB), гранзима K (GzmK) и/или перфорина (Prf) общими лимфоцитами, T-клетками, CD8-T-клетками и/или CD4-Т-клетками в образцах. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы отбирают, исходя из уровня экспрессии CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3 и/или CTLA-4 общими лимфоцитами, T-клетками, CD8-T-клетками и/или CD4-Т-клетками в образцах. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы отбирают, исходя из уровня экспрессии антигенспецифических T-клеточных рецепторов (TCR) общими лимфоцитами, T-клетками, CD8-T-клетками и/или CD4-Т-клетками в образцах. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы отбирают, если уровень экспрессии CD107a, интерферона-гамма IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR превышает пороговый уровень согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF и CD-107a выше порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы не отбирают, если уровень экспрессии CD107a, интерферона-гамма (IFNg), интерлейкина-2 (IL-2), фактора некроза опухоли (TNF), гранзима B (GzmB), гранзима K (GzmK), перфорина (Prf), CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR ниже порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы не отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF и CD107a ниже порогового уровня согласно изобретению. В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к способам лечения индивидуума, нуждающегося в этом (например, индивидуума, страдающего раком, вирусной инфекцией и/или аутоиммунным заболеванием), путем введения этому индивидууму образца, содержащего T-клетки (например, CD4-Т-клетки или CD8-T-клетки, такие как CTL) и выбранного описанным здесь способом. В некоторых вариантах осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу получения банка клеточных образцов, содержащих T-клетки (например, CD4-Т-клетки или CD8-T-клетки, такие как CTL) для адоптивной иммунотерапии, где указанный способ включает добавление одного или более образцов, отобранных описанным здесь способом, в банк клеток. В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к банку клеток, полученному описанным здесь способом.
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к способам отбора образцов, содержащих T-клетки (например, CD8-T-клетки и/или CD4-Т-клетки), для их использования в адоптивной иммунотерапии и/или для их включения в банк клеток исходя из уровня экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR общими лимфоцитами, T-клетками, CD8-T-клетками и/или CD4-Т-клетками в образцах. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR выше порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF и CD-107a выше порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы не отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR ниже порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы не отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF и CD-107a ниже порогового уровня согласно изобретению. В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к способам лечения индивидуума, нуждающегося в этом (например, индивидуума, страдающего раком, вирусной инфекцией и/или аутоиммунным заболеванием), путем введения этому индивидууму образца, содержащего T-клетки (например, CD8-T-клетки и/или CD4-Т-клетки) и выбранного описанным здесь способом. В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к способу получения банка клеточных образцов, содержащих T-клетки (например, CD8-T-клетки и/или CD4-Т-клетки) для адоптивной иммунотерапии, где указанный способ включает добавление одного или более образцов, отобранных описанным здесь способом, в банк клеток. В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к банку клеток, полученному описанным здесь способом.
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к способам отбора образца, содержащего T-клетки (например, CD8-T-клетки и/или CD4-Т-клетки), для размножения ex vivo (например, крупномасштабного размножения для включения в банк клеток или для адоптивного переноса) исходя из уровня экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR частью общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце. Так, например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы сначала отбирают путем размножения в небольшом мастшабе и/или индуцирования пролиферации T-клеток из части образца, а затем оценки уровня экспрессии одного или более из IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR частью общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR выше порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF и CD-107a выше порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы не отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR ниже порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образцы не отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF и CD-107a ниже порогового уровня согласно изобретению.
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к способам отбора индивидуума для проведения аутологичной адоптивной T-клеточной иммунотерапии (например, с использованием CD8- или CD4-T-клеток) и/или индивидуума как донора T-клеток, исходя из уровня экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR общими лимфоцитами, T-клетками, CD8-T-клетками и/или CD4-Т-клетками в образце, взятом у индивидуума. Так, например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуумов сначала отбирают путем осуществления размножения и/или индуцирования пролиферации T-клеток (например, CD8- и/или CD4-T-клеток) в образце, взятом у индивидуума, и оценки уровня экспрессии одного или более из IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR общими лимфоцитами, T-клетками, CD8-T-клетками и/или CD4-Т-клетками. В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуума отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR выше порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуума отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF и CD-107a выше порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуума не отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR ниже порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуума не отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF и CD-107a ниже порогового уровня согласно изобретению.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют CD107a.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют IFNg.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют IL-2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют TNF.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют гранзим K.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80% общих лимфоцитов в образце экспрессируют CD8.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 1%, 2%, 3%, 4%5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25% общих лимфоцитов в образце экспрессируют CD4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют PD-1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют TIM-3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют LAG-3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют CTLA-4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют CTLA-4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень является приемлемым, если по меньшей мере приблизительно 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток экспрессируют антигенспецифический TCR.
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства у индивидуума, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, образца, полученного из банка клеток согласно изобретению, и/или T-клеток (например, CD4-Т-клеток или CD8-T-клеток, таких как CTL) из банка клеток согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заболеванием или расстройством является рак (например, EBV-ассоциированный рак, такой как карцинома носоглотки, NK/T-клеточная лимфома, EBV-ассоциированная карцинома кишечника или EBV-ассоциированная лейомиосаркома). В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуум имеет лимфопролиферативное расстройство после трансплантации (ЛРПТ). В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуум имеет лимфопролиферативное расстройство после трансплантации (ЛРПТ) и расстройство, ассоциированное с иммунодефицитом (например, ВИЧ/СПИД или расстройство, ассоциированное с X-сцепленным ингибитором апоптоза (XIAP)). В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуум имеет аутоиммунное расстройство, такое как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, глютеновая болезнь, другие системные аутоиммунные заболевания (САЗ) или воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки (например, CD4-Т-клетки или CD8-T-клетки, такие как CTL) являются аллогенными для индивидуума.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR определяют с помощью клеточного сортинга с активацией флуоресценции (FACS). В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR определяют с помощью ELISpot. В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки (например, CD8-T-клетки и/или CD4-Т-клетки) в образце экспрессируют TCR, специфичный к пептиду вируса Эпштейна-Барра (EBV) (например, к пептиду LMP1, к пептиду LMP2A или к пептиду EBNA1), презентированному на MHC (например, MHC класса I или класса II).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, отобранный образец вводят индивидууму, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки (например, CD8- и/или CD4-Т-клетки) являются аллогенными для индивидуума (например, образец, содержащий T-клетки, был взят из банка клеток). В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки (например, CD8- и/или CD4-Т-клетки) являются аутологичными для индивидуума.
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к способу получения образца, содержащего T-клетки (например, CD8- и/или CD4-Т-клетки), для адоптивной иммунотерапии, где указанный способ включает инкубирование образца, содержащего T-клетки (например, CD8- и/или CD4-Т-клетки), с антигенпрезентирующими клетками (АПК), презентирующими пептидный антиген на МНС (например, МНС класса I и/или класса II) так, чтобы T-клетки, экспрессирующие TCR, специфичный к пептидному антигену, презентированному на МНС, пролиферировались, с последующим определением уровня экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR T-клетками в образце. В некоторых вариантах осуществления изобретения, пептидом является пептид EBV (например, пептид LMP1, пептид LMP2A или пептид EBNA1).
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства у индивидуума, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, T-клеток из образца, выбранного описанным здесь способом и/или полученного из банка клеток согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заболеванием или расстройством является рак (например, EBV-ассоциированный рак, такой как карцинома носоглотки, NK/T-клеточная лимфома, EBV-ассоциированная карцинома кишечника или EBV-ассоциированная лейомиосаркома). В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуум имеет лимфопролиферативное расстройство после трансплантации (ЛРПТ). В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуум имеет лимфопролиферативное расстройство после трансплантации (ЛРПТ) и расстройство, ассоциированное с иммунодефицитом (например, ВИЧ/СПИД или расстройство, ассоциированное с X-сцепленным ингибитором апоптоза (XIAP)). В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуум имеет аутоиммунное расстройство, такое как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, глютеновая болезнь, другие системные аутоиммунные заболевания (САЗ) или воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки являются аллогенными для индивидуума.
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к банку образцов клеток, содержащих T-клетки (например, CD8- и/или CD4-Т-клетки), которые были обогащены образцами, где по меньшей мере пороговый уровень лимфоцитов в этом образце экспрессирует IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифический TCR. В некоторых вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%. 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% образцов в банке клеток представляют собой образцы, содержащие T-клетки (например, CD8- и/или CD4-Т-клетки), где по меньшей мере пороговый уровень лимфоцитов в этом образце экспрессирует IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифический TCR.
Настоящее изобретение относится к способам отбора индивидуума для адоптивной иммунотерапии путем размножения и/или индуцирования пролиферации T-клеток (например, CD8- и/или CD4-Т-клетки) в образце, взятом у индивидуума, и оценки уровня экспрессии одного или более из IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR T-клетками. В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуума отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR выше порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуума не отбирают, если уровень экспрессии IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR ниже порогового уровня согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуум имеет заболевание или расстройство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заболеванием или расстройством является рак (например, EBV-ассоциированный рак, такой как карцинома носоглотки, NK/T-клеточная лимфома, EBV-ассоциированная карцинома кишечника или EBV-ассоциированная лейомиосаркома). В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуум имеет лимфопролиферативное расстройство после трансплантации (ЛРПТ). В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуум имеет лимфопролиферативное расстройство после трансплантации (ЛРПТ) и расстройство, ассоциированное с иммунодефицитом (например, ВИЧ/СПИД или расстройство, ассоциированное с X-сцепленным ингибитором апоптоза (XIAP)). В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуум имеет аутоиммунное расстройство, такое как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, глютеновая болезнь, другие системные аутоиммунные заболевания (САЗ) или воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 представлены три панели, где показано, что размноженные T-клетки E1-LMPpoly являются функционально компетентными и экспрессируют иммунные молекулы сверочных точек. На панели A указан процент позитивных по HLA-мультимеру и позитивных по CD8 лимфоцитов, которые экспрессируют CD107a, IFN-γ, IL-2 и/или TNF. На панели A указан процент позитивных по HLA-мультимеру и позитивных по CD8 лимфоцитов, которые экспрессируют гранзим B (GzmB), гранзим K (GzmK) и/или перфорин (Prf). На панели C указан процент позитивных по HLA-мультимеру и позитивных по CD8 лимфоцитов, которые экспрессируют PD-1, TIM-3, LAG-3 и CTLA-4.
На фигуре 2 представлены две панели и показан T-клеточный фенотип композиций CTL, вводимых пациентам с минимальным остаточным заболеванием (N/MRD) и пациентам с острым рецидивирующим/метастазирующим заболеванием (ОРМЗ). У пациентов с ОРМЗ наблюдается либо стабильное состояние (SD), либо прогрессирующее заболевание (PD) после CTL-иммунотерапии. На панели A указан процент CD8-позитивных T-клеткок после проведения CTL-иммунотерапии, а на панели В указано общее число LMP/EBNA-1-специфических T-клеток после проведения CTL-иммунотерапии.
На фигуре 3 представлены две панели и показан T-клеточный фенотип композиций CTL, вводимых пациентам с минимальным остаточным заболеванием (N/MRD) и пациентам с острым рецидивирующим/метастазирующим заболеванием (ОРМЗ). У пациентов с ОРМЗ наблюдается либо стабильное состояние (SD), либо прогрессирующее заболевание (PD) после CTL-иммунотерапии. На панели A указан процент лимфоцитов, позитивных по гранзиму B (GzmB+), позитивных по гранзиму K (GzmK+) и позитивных по перфорину (PRF+) после проведения CTL-иммунотерапии. На панели В указан процент лимфоцитов, позитивных по PD-1, TIM-3, LAG-3 и CTLA-4, после проведения CTL-иммунотерапии
На фигуре 4 указан процент CD8-T-клеток, экспрессирующих гранзим B (GzmB), гранзим K (GzmK) и/или перфорин (Prf).
На фигуре 5 указан процент LMP/EBNA1-специфических T-клеток для различных категорий респондентов и не-респондентов.
На фигуре 6 показано, что ответы на адоптивную иммунотерапию коррелирует с EBV-реактивностью, как было определено по уровню экспрессии CD107A, IFNg, IL-2 и TNF.
На фигуре 7 указан процент общих лимфоцитов, экспрессирующих CD107a, IFN-γ, IL-2 и/или TNF у респондентов и не-респондентов.
На фигуре 8 указан процент CD8-T-клеток, экспрессирующих CD107a, IFN-γ, IL-2 и/или TNF у респондентов и не-респондентов.
На фигуре 9 указан процент CD8-T-клеток, экспрессирующих CD107a, IFN-γ, IL-2 и TNF у респондентов и не-респондентов.
Подробное описание изобретения
Определения
Для удобства, ниже приводятся некоторые термины, употребляемые в описании, в Примерах и в прилагаемой формуле изобретения.
Употребляемые здесь артикли «а» и «an» относятся к одному или более, чем к одному (то есть, по меньшей мере к одному) грамматическому объекту, с которым употребляется данный артикль. Так, например, слово «элемент», употребляемый с артиклем «an» («an element»), означает один элемент или более, чем один элемент.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, CTL-композиция также содержит адъювант. Используемый здесь термин «адъювант» в своем широком смысле означает агент, который влияет на иммунологический или физиологический ответ у пациента или индивидуума. Так, например, адъювант может повышать уровень антигена в течение определенного периода времени или на представляющем интерес участке, таком как опухоль; стимулировать поглощение антигена антигенпрезентирующих клеток; активировать макрофаги и лимфоциты и поддерживать продуцирование цитокинов. При изменении иммунного ответа, адъювант позволяет вводить меньшую дозу агента, взаимодействующего с иммунной системой, для повышения эффективности или безопасности конкретной дозы этого агента. Так, например, адъювант может предотвращать истощение T-клеткок и повышать эффективность или безопасность конкретного агента, взаимодействующего с иммунной системой. Примерами адъювантов, являются, но не ограничиваются ими, иммуномодуляторный белок, адъювант 65, α-GalCer, фосфат алюминия, гидроксид алюминия, фосфат кальция, β-глюкановый пептид, ДНК CpG, GPI-0100, липид A, липополисахарид, Липовант, Монтанид, N-ацетил-мурамил-L-аланил-D-изоглутамин, Pam3CSK4, Quil A и димиколят трегалозы.
Используемый здесь термин «введение» означает доставку фармацевтического средства или композиции индивидууму и включает, но не ограничиваются ими, введение как медицинским персоналом, так и самим индивидуумом. Такое средство может содержать, например, описанный здесь пептид, антигенпрезентирующую клетку согласно изобретению и/или CTL согласно изобретению. Термины «биологический образец», «образец ткани» или просто «образец» относятся к коллекции клеток, полученных из ткани индивидуума. Источником образца ткани может быть твердая ткань, взятая из свежего, замороженного и/или консервированного органа; образец ткани; биоптат или аспират; кровь или любые ее компоненты; сыворотка, кровь, физиологические жидкости, такие как цереброспинальная жидкость, амниотическая жидкость, перитонеальная жидкость или интерстициальная жидкость, моча, слюна, кал, слезы или клетки, взятые в любой период беременности или развития организма индивидуума.
Термин «связывание» или «взаимодействие» относится к ассоциации, которая может представлять собой стабильную ассоциацию между двумя молекулами, например, между Т-клеточным рецептором (TCR) и пептидом/МНС, в результате, например, электростатических, гидрофобных, ионных взаимодействий и/или водородных связей в физиологических условиях.
Используемый здесь термин «рак» включает, но не ограничивается ими, солидные опухоли и гематогенные опухоли. Термин «рак» включает заболевания кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Термин «рак» также охватывает первичные и метастатические раковые опухоли.
Термин «эпитоп» означает белковую детерминанту, способную специфически связываться с антителом. Эпитопы обычно состоят из химически активных поверхностных групп молекул, таких как аминокислоты или боковые цепи сахаров. Некоторые эпитопы могут быть определены как конкретная аминокислотная последовательность, с которой может связываться Т-клеточный рецептор или антитело.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый» относится к агентам, соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формвм, которые, в соответствии со стандартной медицинской практикой являются подходящими для их применения для контактирования с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент или растворитель, входящий в состав соединений, участвующих в переносе или в транспорте агента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» с точки зрения его совместимости с другими ингредиентами композиции и безопасности для пациента. Некоторыми примерами соединений, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как натрий-содержащая карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразная трагакантовая камедь; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) забуферивающие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический физиологический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) рН-забуференные растворы; (21) сложные полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах.
Используемое здесь терапевтическое средство, которое «предотвращает» развитие состояния, означает соединение, которое, при его введении, в статистически выбранный образец до начала развития расстройства или состояния, снижает риск развития расстройства или состояния в обработанном образце по сравнению с необработанным контрольным образцом, или замедляет начало развития симптомов или снижает тяжесть одного или более симптомов расстройства или состояния по сравнению с необработанным контрольным образцом. Используемый здесь термин «индивидуум относится к человеку или животному, не являющемуся человеком, которые были отобраны для лечения или терапии.
Используемые здесь термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» означают количество агента, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического эффекта по меньшей мере в субполуляции клеток у индивидуума при соответствующем соотношении польза/риск, подходящем для любого проводимого лечения.
«Лечение» заболевания у индивидуума или «лечение» индивидуума, страдающего заболеванием, означает фармацевтическое лечение индивидуума, например, введение ему лекарственного средства так, чтобы это приводило к ослаблению или предотвращению по меньшей мере одного симптома заболевания.
T-клетки
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к способам отбора T-клеток (например, CD8-T-клеток, таких как CTL и/или CD4-Т-клеток) или образца, содержащего T-клетки (например, CD8-T-клетки, такие как CTL, и/или CD4-Т-клетки) для адоптивной иммунотерапии, для размножения и/или для включения в банк клеток, например, путем определения уровня экспрессии биомаркера (например, IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR) в общих лимфоцитах, T-клетках, CD8-T-клетках и/или CD4-Т-клетках и отбора образца для адоптивной иммунотерапии, размножения или для включения в банк клеток, если пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует один или более биомаркеров.
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение также относится к способам отбора индивидуума для проведения адоптивной иммунотерапии или для взятия образца, содержащего T-клетки (например, для включения в банк клеток или для их использования для адоптивной терапии), путем получения образца, содержащего T-клетки индивидуума, и определения уровня экспрессии биомаркера (например, IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 и/или антигенспецифического TCR) в общих лимфоцитах, T-клетках, CD8-T-клетках и/или CD4-Т-клетках в образце и отбора индивидуума для адоптивной иммунотерапии или для взятия образца, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует биомаркер. В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клеткой является цитотоксический Т-лимфоцит (CTL).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2 в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии TNF в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует TNF. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует гранзим B. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует гранзим K. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a и IFNg в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a и IFNg. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a и IL-2 в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a и IL-2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a и TNF в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a и TNF. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2 и TNF в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2 и TNF. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg и TNF в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg и TNF. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2 и IFNg в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2 и IFNg.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a и гранзим B. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a и гранзим K. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a и перфорин. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2 и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2 и гранзим K. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2 и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2 и гранзим B. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2 и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2 и перфорин. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg и гранзим B. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg и гранзим K. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg и перфорин. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии TNF и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует TNF и гранзим B. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии TNF и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует TNF и гранзим K. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии TNF и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует TNF и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии гранзима B и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует гранзим B и гранзим K. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии перфорина и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует перфорин и гранзим K. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IL-2 и IFNg в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, IL-2 и IFNg.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, TNF и IFNg в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, TNF и IFNg.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, TNF и IFNg в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, TNF и IFNg.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IL-2 и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, IL-2 и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IL-2, и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, IL-2 и гранзим K.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IL-2 и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, IL-2 и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, TNF и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, TNF и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, TNF и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, TNF и гранзим K.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, TNF и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, TNF и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IFNg и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, IL-2 и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IFNg и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, IL-2 и гранзим K.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IFNg и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, IL-2 и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, TNF и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, TNF и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, TNF и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, TNF и гранзим K.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, TNF и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, TNF и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg, TNF и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, TNF и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg, TNF и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, TNF и гранзим K.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg, TNF и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, TNF и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, TNF и IFNg в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, TNF и IFNg.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии гранзима K, гранзима B и/или перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует гранзим K, гранзим B и/или перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IL-2, TNF и IFNg в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, IL-2, TNF и IFNg.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IL-2, TNF и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, IL-2, TNF и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IL-2, TNF и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, IL-2, TNF и гранзим K.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IL-2, TNF и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, IL-2, TNF и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IL-2, IFNg и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, IL-2, IFNg и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IL-2, IFNg и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, IL-2, IFNg и гранзим K.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, IL-2, IFNg и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, IL-2, IFNg и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии TNF, IL-2, IFNg и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует TNF, IL-2, IFNg и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии TNF, IL-2, IFNg и гранзима K в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует TNF, IL-2, IFNg и гранзим K.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии TNF, IL-2, IFNg и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует TNF, IL-2, IFNg и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии TNF, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует TNF, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии CD107a, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует CD107a, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии TNF, CD107a, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует TNF, CD107a, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии TNF, IFNg, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует TNF, IFNg, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии TNF, IL-2, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует TNF, IL-2, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, CD107a, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, CD107a, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg, CD107a, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, CD107a, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg, IL-2, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, IL-2, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, CD107a, TNF, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, CD107a, TNF, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg, CD107a, TNF, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, CD107a, TNF, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, CD107a, TNF, гранзима K и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, CD107a, TNF, гранзим K и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg, CD107a, TNF, гранзима K и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, CD107a, TNF, гранзим K и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, CD107a, TNF, гранзима K и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, CD107a, TNF, гранзим K и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg, CD107a, TNF, гранзима K и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, CD107a, TNF, гранзим K и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, IFNg, TNF, гранзима K и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, IFNg, TNF, гранзим K и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IFNg, CD107a, TNF, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IFNg, CD107a, TNF, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, CD107a, TNF, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, CD107a, TNF, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, IFNg, TNF, гранзима K, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, IFNg, TNF, гранзим K, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, CD107a, TNF, IFNg, гранзима B и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, CD107a, TNF, IFNg, гранзим B и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, CD107a, TNF, IFNg, гранзима K и перфорина в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, CD107a, TNF, IFNg, гранзим K и перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, CD107a, TNF, IFNg, гранзима K и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, CD107a, TNF, IFNg, гранзим K и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает определение уровня экспрессии IL-2, CD107a, TNF, IFNg, гранзима K, перфорина и гранзима B в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует IL-2, CD107a, TNF, IFNg, перфорин, гранзим K и гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих CD107a в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют CD107a.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих IFNg в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют IFNg.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих IL-2 в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют IL-2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих TNF в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют TNF.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих CD107a в образце, является неприемлемым, если менее, чем 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют CD107a.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих IFNg в образце, является неприемлемым, если менее, чем 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют IFNg.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих IL-2 в образце, является неприемлемым, если менее, чем 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют IL-2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих TNF в образце, является неприемлемым, если менее, чем 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют TNF. В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих гранзим B в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих гранзим К в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют гранзим K.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих перфорин в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих гранзим B в образце, является неприемлемым, если менее, чем 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют гранзим B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих гранзим К в образце, является неприемлемым, если менее, чем 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют гранзим K.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих перфорин в образце, является неприемлемым, если менее, чем 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют перфорин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ также включает определение уровня экспрессии CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3 и/или CTLA-4 в образце и отбор образца или индивидуума, если по меньшей мере пороговая часть общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессирует гранзим B, гранзим K, перфорин, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3 и/или CTLA-4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, экспрессирующих CD8 в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% лимфоцитов в образце экспрессируют CD8.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, экспрессирующих CD4 в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% лимфоцитов в образце экспрессируют CD4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих PD-1 в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют PD-1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих TIM-3 в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют TIM-3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих LAG-3 в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют LAG-3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих CTLA4 в образце, является приемлемым, если по меньшей мере 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют CTLA-4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, экспрессирующих CD8 в образце, является неприемлемым, если менее, чем 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% общих лимфоцитов в образце экспрессируют CD8.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, экспрессирующих CD4 в образце, является неприемлемым, если менее, чем 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% общих лимфоцитов в образце экспрессируют CD4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих PD-1 в образце, является неприемлемым, если менее, чем 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют PD-1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих TIM-3 в образце, является неприемлемым, если менее, чем 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют TIM-3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих LAG-3 в образце, является неприемлемым, если менее, чем 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют LAG-3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пороговый уровень общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток, экспрессирующих CTLA-4 в образце, является неприемлемым, если менее, чем 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% общих лимфоцитов, T-клеток, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток в образце экспрессируют CTLA-4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки (например, CD8- и/или CD4-Т-клетки) согласно изобретению экспрессируют Т-клеточный рецептор, который специфически связывается с пептидом, презентированным на MHC (например, на МНС класса I и/или MHC класса II). В некоторых вариантах осуществления изобретения, MHC представляет собой МНС класса I. В некоторых вариантах осуществления изобретения, МНС класса I имеет полипептид α-цепи, который представляет собой HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-g, HLA-K или HLA-L. В некоторых вариантах осуществления изобретения, пептидом является пептид, описанный в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки в образце экспрессируют TCR, специфичный к пептиду вируса Эпштейна-Барра (EBV) (например, к пептиду LMP1, пептиду LMP2A или пептиду EBNA1), презентированному на МНС класса I. В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки экспрессируют один или более пептидов EBV или их фрагментов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, в описанных здесь способах согласно изобретению может быть проведен любой анализ, позволяющий детектировать экспрессию соответствующего биомаркера. В некоторых вариантах осуществления изобретения, биомаркеры детектируют с помощью клеточного сортинга с активацией флуоресценции (FACS). В некоторых вариантах осуществления изобретения, биомаркеры детектируют с помощью ELISpot. В некоторых вариантах осуществления изобретения, биомаркеры детектируют под микроскопом (например, флуоресцентным микроскопом).
Описанные здесь T-клетки могут быть получены и активированы (например, перед их отбором) путем индуцирования пептид-специфической пролиферации T-клеток и/или активации путем инкубирования образца, содержащего T-клетки, с антигенпрезентирующими T-клетками (АПК), что будет приводить к индуцированию пролиферации T-клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения, АПК презентируют описанный здесь пептид (например, пептид, содержащий одну или более последовательностей эпитопов LMP1, LMP2A или EBNA1). В некоторых вариантах осуществления изобретения, АПК представляют собой В-клетки, антигенпрезентирующие T-клетки, дендритные клетки или искусственные антигенпрезентирующие клетки (например, клетки aK562).
Дендритные клетки для использования в этом способе могут быть получены путем взятия мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) из образца, выделенного у пациента, и их адгезии на пластик. Обычно адгезии подвергается популяция моноцитов, а все другие клетки могут быть отмыты. Затем, адгезивную популяцию дифференцируют по IL-4 и GM-CSF для продуцирования дендритных клеток из этих моноцитов. Эти клетки могут быть подвергнуты созреванию путем добавления IL-1β, IL-6, PGE-1 и TNF-α (которые активируют важные костимулирующие молекулы на поверхности дендритных клеток), а затем их трансдуцируют с использованием одного или более пептидов согласно изобретению.
АПК, которые презентируют один или более описанных здесь пептидов, могут быть получены путем контактирования АПК с пептидом, содержащим Т-клеточный эпитоп, и/или нуклеиновой кислотой, кодирующей пептид, содержащий Т-клеточный эпитоп. В некоторых вариантах осуществления изобретения, АПК подвергают облучению. В некоторых вариантах осуществления изобретения, АПК презентируют описанный здесь пептид (например, пептид, содержащий одну или более последовательностей эпитопов LMP1, LMP2A или EBNA1). Клетка, презентирующая описанный здесь пептид, может быть получена стандартными методами, известными специалистам. Так, например, клетка может быть подвергнута импульсной обработке для инициации поглощения пептида. В некоторых вариантах осуществления изобретения, клетки трансфецируют нуклеиновой кислотой, кодирующей пептид согласно изобретению. Настоящее изобретение относится к способам продуцирования антигенпрезентирующих клеток (АПК), включающим импульсную обработку клеток описанными здесь пептидами. Репрезентативные примеры продуцирования антигенпрезентирующих клеток можно найти в заявке WO2013088114, которая во всей своей полноте включена в настоящее описание посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь способы включают стадии получения, активации и/или индуцирования пролиферации T-клеток (например, CTL, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток), которые распознают один или более описанных здесь эпитопов T-клеток (например, CTL) перед отбором. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образец, содержащий T-клетки (то есть, образец МКПК), инкубируют в культуре с описанными здесь АПК (например, с АПК, которые презентируют пептид, содержащий Т-клеточный эпитоп на комплексе МНС класса I). В некоторых вариантах осуществления изобретения, АПК являются аутологичными для индивидуума, у которого были взяты T-клетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения, АПК не являются аутологичными (то есть, они являются аллогенными) для индивидуума, у которого были взяты T-клетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения, образец, содержащий T-клетки, инкубируют 2 или более раз с описанными здесь АПК. В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки инкубируют с АПК в присутствии по меньшей мере одного цитокина. В некоторых вариантах осуществления изобретения, цитокинами являются IL-4, IL-7 и/или IL-15. Репрезентативные методы индуцирования пролифераци T-клеток с использованием АПК описаны, например, в публикации заявки на патент США No. 2015/0017723, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к способам, включающим введение индивидууму образцов и/или T-клеток (например, CTL, CD8-T-клеток и/или CD4-Т-клеток), выбранных описанным здесь способом, для лечения и/или профилактики заболевания или расстройства (например, рака, инфекционного заболевания и/или аутоиммунного расстройства). В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает введение индивидууму эффективного количества описанных здесь T-клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция включает комбинацию из множества (например, двух или более) описанных здесь T-клеток согласно изобретению (например, CD4-Т-клеток или CD8-T-клеток, таких как CTL). В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки являются аутологичными для индивидуума. В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки, перед их введением индивидууму, хранят в банке клеток.
Пептиды
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь способы и композиции относятся к пептид-специфическим T-клеткам (например, к CTL, CD8-T-клеткам и/или CD4-Т-клеткам). В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанные способы включают получение таких T-клеток, например, путем инкубирования образца, содержащего T-клетки (то есть, образца МКПК), с антигенпрезентирующими клетками (АПК), которые презентируют один или более описанных здесь Т-клеточных эпитопов (например, АПК, которые презентируют описанный здесь пептид, содержащий эпитоп CTL на комплексе МНС класса I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат последовательность любого белка вируса EBV (например, последовательность по меньшей мере из 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных аминокислот любого белка EBV). В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат не более, чем 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 или 10 смежных аминокислот вирусного белка EBV.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат последовательность LMP1 (например, последовательность по меньшей мере из 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных аминокислот LMP1). В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат не более, чем 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 или 10 смежных аминокислот LMP1. Репрезентативная аминокислотная последовательность LMP1 представлена ниже (SEQ ID NO: 1):
1 mdldlergpp gprrpprgpp lssyialall llllallfwl yiimsnwtgg allvlyafal
61 mlviiiliif ifrrdllcpl galcllllmi tlllialwnl hgqalylgiv lfifgcllvl
121 giwvyfleil wrlgatiwql lafflaffld illliialyl qqnwwtllvd llwlllflai
181 liwmyyhgqr hsdehhhdds lphpqqatdd ssnhsdsnsn egrhhllvsg agdapplcsq
241 nlgapgggpd ngpqdpdntd dngpqdpdnt ddngphdplp qdpdntddng pqdpdntddn
301 gphdplphnp sdsagndggp pnlteevenk ggdrgppsmt dggggdphlp tlllgtsgsg
361 gddddphgpv qlsyyd
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат последовательность LMP2A (например, последовательность по меньшей мере из 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных аминокислот LMP2A). В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат не более, чем 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 или 10 смежных аминокислот LMP2A. Репрезентативная аминокислотная последовательность LMP2A представлена ниже (SEQ ID NO: 2):
1 mgslemvpmg agppspggdp dgddggnnsq ypsasgsdgn tptppndeer esneeppppy
61 edldwgngdr hsdyqplgnq dpslylglqh dgndglpppp ysprddssqh iyeeagrgsm
121 npvclpviva pylfwlaaia ascftasvst vvtatglals llllaavass yaaaqrkllt
181 pvtvltavvt ffaicltwri edppfnsllf allaaagglq giyvlvmlvl lilayrrrwr
241 rltvcggimf lacvlvlivd avlqlspllg avtvvsmtll llafvlwlss pgglgtlgaa
301 lltlaaalal laslilgtln lttmfllmll wtlvvllics scsscpltki llarlflyal
361 allllasali aggsilqtnf kslsstefip nlfcmllliv agilfilail tewgsgnrty
421 gpvfmclggl ltmvagavwl tvmtntllsa wiltagflif ligfalfgvi rccryccyyc
481 ltleseerpp tpyrntv
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат последовательность EBNA1 (например, последовательность по меньшей мере из 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных аминокислот EBNA1). В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат не более, чем 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 или 10 смежных аминокислот EBNA1. Репрезентативная аминокислотная последовательность EBNA1 представлена ниже (SEQ ID NO: 3):
1 pffhpvgead yfeylqeggp dgepdvppga ieqgpaddpg egpstgprgq gdggrrkkgg
61 wfgkhrgqgg snpkfeniae glrvllarsh vertteegtw vagvfvyggs ktslynlrrg
121 talaipqcrl tplsrlpfgm apgpgpqpgp lresivcyfm vflqthifae vlkdaikdlv
181 mtkpaptcni kvtvcsfddg vdlppwfppm vegaaaegdd gddgdeggdg degeegqe
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пептид содержит последовательность эпитопа, представленную в Таблице 1.
Таблица 1. Репрезентативные эпитопы вирусного белка EBV
Пептидная последовательность | HLA-рестрикция | SEQ ID No: |
PYLFWLAAI | A*2301/A*2402/03 | 4 |
SSCSSCPLSKI | A*1101 | 5 |
TYGPVFMCL | A*2402 | 6 |
RRRWRRLTV | B*27/02/04/05/06/09 | 7 |
LLSAWILTA | A*0203 | 8 |
LTAGFLIFL | A*0206 | 9 |
CLGGLLTMV | A*0201 | 10 |
VMSNTLLSAW | A*25/A*26 | 11 |
MSNTLLSAW | B*58 | 12 |
IEDPPFNSL | B*4001 | 13 |
YLLEMLWRL | A*02 | 14 |
YLQQNWWTL | A*02 | 15 |
ALLVLYSFA | A*02 | 16 |
IALYLQQNW | B*57/B*58 | 17 |
FLYALALLL | A*0201 | 18 |
WTLVVLLI | A*24 | 19 |
CPLSKILL | B*0801 | 20 |
HPVGEADYFEY | B*35 | 21 |
RPQKRPSCI | B*0702 | 22 |
IPQCRLTPL | B*0702 | 23 |
LSRLPFGMA | B*5701 | 24 |
YNLRRGTAL | B*0801 | 25 |
VLKDAIKDL | A*0203 | 26 |
FVYGGSKTSL | C*0303/C*0304 | 27 |
FVYGGSKTSLY | A*26 | 28 |
HPVGEADYF | B*53 | 29 |
LQTHIFAEV | A*0206 | 30 |
FMVFLQTHI | A*0201 | 31 |
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат два или более Т-клеточных эпитопов (например, вирусных эпитопов). В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 Т-клеточных эпитопов. Так, например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат два или более Т-клеточных эпитопов, соединенных линкерами (например, полипептидными линкерами).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, последовательность пептидов содержит последовательность вирусного белка, в которую были введены 1 или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более) консервативных модификаций. Используемый здесь термин «консервативные модификации последовательности» означает аминокислотные модификации, которые не оказывают значительного влияния на взаимодействие между Т-клеточным рецептором (TCR) и пептидом, содержащим аминокислотную последовательность, презентированную на MHC, или не изменяют такого взаимодействия. Такими консервативными модификациями являются аминокислотные замены, добавления (например, добавления аминокислот к N- или С-концу пептида) и делеции (например, делеции аминокислот у N- или С-конца пептида). Консервативными аминокислотными заменами являются замены, при которых аминокислотный остаток заменяют аминокислотным остатком, имеющим аналогичную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих аналогичные боковые цепи, определены в литературе. Такие семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), с кислотными боковыми цепями (например, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин, триптофан), с неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин), с бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и с ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Таким образом, один или более аминокислотных остатков описанных здесь пептидов могут быть заменены другими аминокислотными остатками, принадлежащими к семейству аминокислот с одинаковыми боковыми цепями, и такой модифицированный пептид может быть протестирован на сохранение уровня связывания с TCR методами, известными специалистам. Модификации могут быть введены в антитело стандартными методами, известными специалистам, такими как сайт-направленный мутагенез и ПЦР-опосредованный мутагенез.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь пептиды содержат последовательность, которая по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95% или 100% идентична последовательности белка (например, последовательности фрагмента вирусного белка). Для определения процента идентичности двух аминокислотных последовательностей, эти последовательности выравнивают для их оптимального сравнения (например, пробелы могут быть введены в одну первую и вторую аминокислотную последовательность или в обе эти последовательности для оптимального сопоставления, и неидентичные последовательности можно не принимать во внимание при сравнении). Затем сравнивают аминокислотные остатки в соответствующих аминокислотных положениях. Если положения в первой последовательности занято таким же аминокислотным остатком, как и в соответствующем положении во второй последовательности, то это означает, что молекулы являются идентичными в этом положении. Процент идентичности двух последовательностей зависит от числа идентичных положений в этих последовательностях с учетом числа пробелов и длины каждого пробела, которые должны быть введены для оптимального выравнивания двух последовательностей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пептидом является химерный или гибридный пептид. Используемый здесь термин «химерный пептид» или «гибридный пептид» включает пептид, имеющий описанную здесь последовательность, связанную с другим пептидом, имеющим последовательность, не связанную с ним в природе. Так, например, отдельный пептид может быть присоединен к N-концу или С-концу описанного здесь пептида либо непосредственно, либо посредством пептидной связи, либо посредством химического линкера. В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанный здесь пептид присоединяют к другому пептиду, содержащему различные эпитопы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанный здесь пептид присоединен к пептидам, содержащим эпитопы, специфичные для других вирусных и/или инфекционных заболеваний.
Описанный здесь химерный пептид или гибридный пептид может быть получен стандартными методами рекомбинантных ДНК. Так, например, фрагменты ДНК, кодирующие различные пептидные последовательности, лигируют стандартныами методами с сохранением рамки считывания, например, посредством затупленных концов или ступенчатых концов для лигирования, посредством гидролиза рестриктирующими ферментами для получения соответствующих концов, посредством достраивания липких концов, если это необходимо, а также обработки щелочной фосфатазой для предотвращения нежелательного связывания, и ферментативного лигирования. В другом варианте осуществления изобретения, гибридный ген может быть синтезирован стандартными методами, включая методы с использованием автоматизированных синтезаторов ДНК. Альтернативно, ПЦР-амплификация генных фрагментов может быть осуществлена с использованием якорных праймеров, создающих комплементарные выступающие концы между двумя смежными генными фрагментами, которые могут быть затем подвергнуты отжигу и повторной амплификации с получением химерной генной последовательности (см., например, Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons: 1992). Кроме того, многие экспрессионные векторы, которые уже кодируют гибридную молекулу, являются коммерчески доступными.
Описанные здесь пептиды могут быть выделены из источников клеток или тканей по соответствующей схеме очистки стандартными методами очистки белков, и могут быть получены методами рекомбинантных ДНК и/или могут быть химически синтезированы стандартными методами пептидного синтеза. Описанные здесь пептиды могут быть продуцированы в прокариотических или эукариотических клетках-хозяевах посредством экспрессии нуклеотидов, кодирующих пептид(ы) согласно изобретению. Альтернативно, такие пептиды могут быть синтезированы химическими методами. Методы экспрессии гетерологичных пептидов в рекомбинантных хозяевах, химического синтеза пептидов и трансляции in vitro хорошо известны специалистам, а также описаны в руководствах Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (1989), 2nd Ed., Cold Spring Harbor, N. Y.; Berger и Kimmel, Methods in Enzymology, Volume 152, Guide to Molecular Cloning Techniques (1987), Academic Press, Inc., San Diego, Calif.; Merrifield, J. (1969) J. Am. Chem. Soc. 91:501; Chaiken I. M. (1981) CRC Crit. Rev. Biochem. 11:255; Kaiser et al. (1989) Science 243:187; Merrifield, B. (1986) Science 232:342; Kent, S. B. H. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57:957; и Offord, R. E. (1980) Semisynthetic Proteins, Wiley Publishing, которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки.
В некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к молекулам нуклеиновой кислоты, кодирующим описанные здесь пептиды. В некоторых вариантах осуществления изобретения, молекулой нуклеиновой кислоты является вектор. В некоторых вариантах осуществления изобретения, нуклеиновой кислоты является вирусный вектор, такой как аденовирусный экспрессионный вектор, который содержит описанные здесь молекулы нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанный здесь вектор кодирует множество описанных здесь эпитопов (например, в качестве полиэпитопа). В некоторых вариантах осуществления изобретения, вектор кодирует по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 описанных здесь эпитопов (например, эпитопов, представленных в Таблице 1).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, вектором является AdE1-LMPpoly. Вектор AdE1-LMPpoly кодирует полиэпитоп из эпитопов определенных CTL, происходящих от LMP1 и LMP2 и присоединенных к последовательности EBNA1, не содержащей повтора Gly-Ala. Вектор AdE1-LMPpoly описан, например, в публикациях Smith et al., Cancer Research 72:1116 (2012); Duraiswamy et al., Cancer Research 64:1483-9 (2004); и Smith et al., J. Immunol 117:4897-906, каждая из которых вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Используемый здесь термин «вектор» означает молекулу нуклеиновой кислоты, способную переносить другую нуклеиновую кислоту, с которой она связана. Одним из типов вектора является «плазмида», представляющая собой кольцевую двухцепочечную ДНК-петлю, в которую могут быть лигированы дополнительные сегменты ДНК. Другим типом вектора является вирусный вектор, где дополнительные сегменты ДНК могут быть лигированы в вирусный геном. Некоторые векторы способны автономно реплицироваться в клетке-хозяине, в которую их вводят (например, бактериальные векторы, имеющие бактериальный ориджин репликации, и эписомные векторы млекопитающих). Другие векторы (например, не-эписомные векторы млекопитающих) могут быть интегрированы в геном клетки-хозяина после их введения в клетку-хозяина, где они могут реплицироваться вместе с геномом хозяина. Кроме того, некоторые векторы могут регулировать экспрессию генов. Такие векторы называются здесь «рекомбинантными экспрессионными векторами» (или просто «экспрессионными векторами»). В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к нуклеиновым кислотам, функционально присоединенным к одной или более регуляторным последовательностям (например, к промотору) в экспрессионном векторе. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в клетке транскрибируется описанная здесь нуклеиновая кислота, что приводит к экспрессии описанного здесь пептида. Молекула нуклеиновой кислоты может быть интегрирована в геном клетки, либо она может находиться за пределами хромосомы.
В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к клеткам, которые содержат описанную здесь нуклеиновую кислоту (например, нуклеиновую кислоту, кодирующую описанный здесь пептид). Клеткой может быть, например, прокариотическая клетка, эукариотическая клетка, клетка млекопитающих, птиц, мышей и/или человека. В некоторых вариантах осуществления изобретения, клеткой является клетка млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления изобретения, клеткой является АПК (например, антигенпрезентирующая T-клетка, дендритная клетка, В-клетка или клетка aK562). В способах согласно изобретению описанная здесь нуклеиновая кислота может быть введена в клетку в виде нуклеиновой кислоты без носителя для доставки в комбинации с реагентом для доставки. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в способах согласно изобретению может быть применен любой метод доставки нуклеиновой кислоты, известный специалистам. Подходящими реагентами для доставки являются, но не ограничиваются ими, например, липофильный реагент TKO Mirus Transit; липофектин; липофектамин; целлфектин; поликатионы (например, полилизин), ателоколлаген, наноплексы и липосомы. В некоторые вариантах описанных здесь способов, липосомы используют для доставки нуклеиновой кислоты в клетку или индивидууму. Липосомы, подходящие для их использования в описанных здесь способах, могут быть получены из стандартных липидов, образующих везикулы, которые обычно включают нейтральные или отрицательно заряженные фосфолипиды и стерол, такой как холестерин. Выбор липидов обычно зависит от таких факторов, как нужный размер липосомы и время полужизни липосом в кровотоке. Существуют различные методы получения липосом, и эти методы, например, описаны в публикации Szoka et al. (1980), Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467; и в патентах США NN. 4235871, 4501728, 4837028 и 5019369, полное описание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
Терапевтические методы
В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к способам лечения рака, инфекции или аутоиммунного расстройства у индивидуума путем введения этому индивидууму образца, выбранного в соответствии с описанным здесь способом и/или пептид-специфических T-клеток, выделенных из образца, выбранного в соответствии с описанным здесь способом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь способы могут быть применены для лечения любого заболевания или расстройства (например, рака). Примерами являются описанные здесь некоторые варианты, методы и T-клетки (например, CTL, CD8-T-клетки и/или CD4-Т-клетки), которые могут быть использованы для лечения любой раковой или предраковой опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения, рак включает солидную опухоль. Раковыми клетками, которые могут быть удалены с применением описанных здесь способов и композиций, являются, но не ограничиваются ими, раковые клетки мочевого пузыря, крови, кости, костного мозга, головного мозга, молочной железы, толстой кишки, пищевода, желудочно-кишечного тракта, десны, головы, почек, печени, легких, носоглотки, шеи, яичника, предстательной железы, кожи, желудка, яичек, языка или матки. Кроме того, рак может быть, в частности, отнесен к нижеследующим гистологическим типам, которыми являются, но не ограничиваются ими, злокачественные новообразования; карцинома; недифференцированная карцинома; гигантоклеточная карцинома и карцинома веретенообразных клеток; мелкоклеточная карцинома; папиллярная карцинома; плоскоклеточная карцинома; лимфоэпителиальная карцинома; базальноклеточная карцинома; карцинома пиломатрикса; карцинома переходных клеток; папиллярная карцинома переходных клеток; аденокарцинома; злокачественная гастринома; холангиокарцинома; гепатоцеллюлярная карцинома; комбинированная гепатоцеллюлярная карцинома и холангиокарцинома; трабекулярная аденокарцинома; аденоидно-кистозная карцинома; аденокарцинома в аденоматозном полипе; аденокарцинома; наследственный полипоз толстой кишки; солидная карцинома; злокачественная карциноидная опухоль; бранхиоло-альвеолярная аденокарцинома; папиллярная аденокарцинома; хромофобная карцинома; ацидофильная карцинома; оксифильная аденокарцинома; базофильная карцинома; аденокарцинома прозрачных клеток; карцинома гранулярных клеток; фолликулярная аденокарцинома; папиллярная и фолликулярная аденокарциномы; неинкапсулирующая склерозирующая карцинома; карцинома коры надпочечников; эндометриоидная карцинома; карцинома кожных придатков; апокринная аденокарцинома; аденокарцинома сальных желез; церуминома; мукоэпидермоидная карцинома; цистаденокарцинома; папиллярная цистаденокарцинома; папиллярная серозная цистаденокарцинома; цистаденокарцинома слизистой; аденокарцинома слизистой; карцинома клеток сигнетового кольца; карцинома инфильтрирующих протоков; медуллярная карцинома; очаговая карцинома; воспалительная карцинома; заболевание молочной железы Педжета; карцинома железистых клеток; железисто-плоскоклеточная карцинома; аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией; злокачественная тимома; злокачественная опухоль стромы яичников; злокачественная текома; злокачественная опухоль гранулезных клеток; и злокачественная робластома; карцинома клеток Сертоли; злокачественная опухоль клеток Лейдига; злокачественная опухоль жировых клеток; злокачественная параганглиома; злокачественная параганглиома области, не относящейся к молочной железе; феохромоцитома; гломангиосаркома; злокачественная меланома; беспигментная меланома; поверхностная распространяющаяся меланома; злокачественная меланома гигантского пигментного невуса; меланома эпителиоидных клеток; злокачественный голубой невус; саркома; фибросаркома; злокачественная фиброзная гистиоцитома; миксосаркома, липосаркома; лейомиосаркома; рабдомиосаркома; эмбриональная рабдомиосаркома; альвеолярная рабдомиосаркома; стромальная саркома; злокачественная смешанная опухоль; смешанная опухоль мюллеровских протоков; нефробластома; гепатобластома; карциносаркома; злокачественная мезенхимома; злокачественная опухоль Бреннера; злокачественная опухоль филлодийных клеток; синовиальная саркома; злокачественная мезотелиома; дисгерминома; эмбриональная карцинома; злокачественная тератома; злокачественная струма яичника; хориокарцинома; злокачественная мезонефрома; гемангиосаркома; злокачественная гемангиоэндотелиома; саркома Капоши; злокачественная гемангиоперицитома; лимфангиосаркома; остеосаркома; юкстакортикальная остеосаркома; хондросаркома; злокачественная хондробластома; мезенхимальная хондросаркома; гигантоклеточная опухоль кости; саркома Юинга; злокачественная одонтогенная опухоль; амелобластная одонтосаркома; злокачественная амелобластома; амелобластная фибросаркома; злокачественная пинеалома; хордома; злокачественная глиома; эпендимома; астроцитома; астроцитома протоплазмы; фибриллярная астроцитома; астробластома; глиобластома; олигодендроглиома; олигодендробластома; первичная нейроэктодермальная опухоль; саркома мозжечка; ганглионейробластома; нейробластома; ретинобластома; нейрогенная опухоль обонятельных органов; злокачественная менингиома; нейрофибросаркома; злокачественная нейролеммома; злокачественная опухоль гранулезных клеток; злокачественная лимфома; болезнь Ходжкина; лимфома Ходжкина; парагранулема; мелкоклеточная лимфоцитарная злокачественная лимфома; диффузная крупноклеточная злокачественная лимфома; фолликулярная злокачественная лимфома; грибовидный микоз; другие специфические неходжкинские лимфомы; злокачественный гистиоцитоз; множественная миелома; саркома тучных клеток; иммунопролиферативное заболевание тонкого кишечника; лейкоз; лимфолейкоз; лейкоз клеток плазмы; эритролейкоз; лимфосаркома; клеточный лейкоз; миелоидный лейкоз; базофильный лейкоз; эозинофильный лейкоз; моноцитарный лейкоз; лейкоз тучных клеток; мегакариобластный лейкоз; миелоидная саркома; и ретикулоэндотелиоз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь способы применяются для лечения EBV-ассоциированного рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения, EBV-ассоциированным раком является EBV-ассоциированная карцинома носоглотки, лимфопролиферативное расстройство после трансплантации (ЛРПТ), лимфома NK/T-клеток, EBV+рак желудка или EBV+лейомиосаркома. В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидуум имеет ЛРПТ и расстройство, ассоциированное с иммунодефицитом (например, ВИЧ/СПИД или расстройство, ассоциированное с X-сцепленным ингибитором апоптоза (XIAP)). В некоторых вариантах осуществления изобретения, у индивидуума наблюдается ремиссия. В некоторых вариантах осуществления изобретения, у индивидуума не было обнаружено радиографически или молекулярно детектируемого заболевания, но у него сохраняется высокий риск рецидива.
В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к способам лечения аутоиммунного заболевания с использованием описанных здесь Т-клеток (например, CD4-Т-клеток или CD8-T-клеток, таких как CTL). Примерами аутоиммунных заболеваний являются гломерулонефрит, артрит, заболевание, напоминающее застойную кардиомиопатию, язвенный колит, синдром Сьегрена, болезнь Крона, системная красная волчанка, хронический ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, аллергический контактный дерматит, полимиозит, пахидермия, нодозный периартериит, ревматическая лихорадка, вульгарное витилиго, болезнь Бехчета, болезнь Хашимото, болезнь Аддисона, дерматомиозит, тяжелая миастения, синдром Рейтера, болезнь Грейвса, пернициозная анемия, болезнь стерильности, пузырчатка, аутоиммунная тромбопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, острый и хронический гепатит, болезнь Аддисона, антифосфолипидный синдром, атопическая аллергия, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунная ахлоргидрия, глютеновая болезнь, синдром Кушинга, дерматомиозит, дисковидная красная волчанка, синдром Гудпасчера, тиреоидит Хашимото, идиопатическая атрофия надпочечников, идиопатическая тромбоцитопения, инсулинзависимый диабет, синдром Ламберта-Итона, волчаночный гепатит, лимфопения, смешанное заболевание соединительной ткани, пузырчатка, вульгарная пузырчатка, пернициозная анемия, факогенный увеит, нодозный полиартериит, полигландулярные аутосиндромы, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, синдром Рейно, рецидивирующий полихондрит, синдром Шмидта, ограниченная склеродермия (или синдром CREST), симпатическая офтальмия, системная красная волчанка, артериит Такаясу, височный артериит, тиреотоксикоз, инсулинорезистентность типа B, язвенный колит и гранулематоз Вегенера.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь методы могут быть применены для лечения РС. В некоторых вариантах осуществления изобретения, РС представляет собой рецидивирующий-ремиттирующий РС, вторичный прогрессирующий РС, первичный прогрессирующий РС или постоянно рецидивирующий РС.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь способы применяются для лечения САЗ. Так, например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь способы применяются для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки и/или синдрома Сьегрена.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь способы применяются для лечения ВЗК. Так, например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь способы применяются для лечения болезни Крона (регионального заболевания кишечника, например, в не-острой и острой формах) и/или язвенного колита (например, в не-острой и острой формах). В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь способы применяются для лечения синдрома раздраженного кишечника; микроскопического колита; лимфоцитарно-плазмоцитарного энтерита; глютеновой болезни; коллагенозного колита; лимфоцитарного колита; эозинофильного энтероколита; колита неясной этиологии; инфекционного колита (колита, вызываемого вирусами, бактериями или простейшими, например, колита, вызываемого амебами) (например, колита, вызываемого Clostridium dificile); псевдомембранозного колита (некрозирующего колита); ишемического воспалительного заболевания кишечника; болезни Бехчета; саркоидоза; склеродермии; дисплазии, ассоциированной с ВЗК; опухолей или поражений, ассоциированных с дисплазией; и/или первичного склерозирующего холангита.
Уровни фактических доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно изобретению могут варьироваться в зависимости от количества активного ингредиента, необходимого для эффективного достижения желаемого терапевтического ответа у конкретного пациента, от композиции и способа введения, без какого-либо токсического воздействия на пациента.
Уровень выбранной дозы зависит от ряда факторов, включая активность конкретно используемого агента; способ введения; время введения; скорость экскреции или метаболизма конкретно используемого соединения; продолжительность лечения; наличие других лекарственных средств, соединений и/или веществ, используемых в комбинации с конкретным соединением; возраст, пол, масса, состояние, общее состояние здоровья пациента и наличие в анамнезе пациента заболевания, подвергаемого лечению, и другие факторы, хорошо известные специалистам-медикам.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, индивидууму вводят вирус (например, EBV или CMV), так, чтобы вирусные частицы могли детектироваться в крови индивидуума. В некоторых вариантах осуществления изобретения, способ также включает измерение уровня вирусной нагрузки у индивидуума (например, до или после введения пептид-специфических T-клеток (например, CD4-Т-клеток или CD8-T-клеток, таких как CTL) индивидууму). Определение вирусной нагрузки у индивидуума может служить хорошим прогностическим показателем эффективности иммунотерапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения, отбор T-клеток (например, CD4-Т-клеток или CD8-T-клеток, таких как CTL) также включает определение числа вирусных копий ДНК у индивидуума (например, в образце ткани или в пробе крови). В некоторых вариантах осуществления изобретения, вирусную нагрузку определяют два или более раз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает отбор аллогенных T-клеток (например, CD4-Т-клеток или CD8-T-клеток, таких как CTL) из банка клеток (например, предварительно полученного банка эпитоп-специфических CTL третьей партии, взятых у донора) для адоптивной иммунотерапии путем определения уровня экспрессии биомаркера в популяции CTL. В некоторых вариантах осуществления изобретения определяют уровень экспрессии двух или более биомаркеров. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ также включает отбор аллогенных T-клеток (например, CD4-Т-клеток или CD8-T-клеток, таких как CTL), поскольку они экспрессируют TCR, рестриктированные по MHC класса I, которые кодируются аллелем HLA, присутствующим у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления изобретения, T-клетки (например, CD4-Т-клетки или CD8-T-клетки, такие как CTL) отбирают, если в T-клетках (например, в CD4-Т-клетках или CD8-T-клетках, таких как CTL) и у индивидуума имеются общие по меньшей мере 2 (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6) аллелей HLA, а CTL рестриктированы по общим аллелям HLA. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанный способ включает оценку TCR-репертуара предварительно полученных эпитоп-специфических T-клеток третьей партии, взятых у донора (то есть, аллогенных T-клеток) с помощью проточной цитометрии. В некоторых вариантах осуществления изобретения, эпитоп-специфические T-клетки детектируют с помощью анализа на тетрамеры, ELISA-анализа, вестерн-блот-анализа, анализа с помощью флуоресцентной микроскопии, анализа методом деградации по Эдману и/или масс-спетрометрического анализа (например, секвенирования белка). В некоторых вариантах осуществления изобретения, TCR-репертуар анализируют с использованием нуклеинокислотного зонда, путем анализа на амплификацию нуклеиновой кислоты и/или секвенирующего анализа.
Примеры
Пример 1
Пятьдесят два пациента с карциномой носоглотки (КНГ) были включены в программу исследования по LMP1&2- и EBNA1-специфической CTL-иммунотерапии для лечения EBV-ассоциированной КНГ, и в эту программу был включен 41 пациент с активным прогрессирующим заболеванием после паллиативной химиотерапии (с активным рецидивирующим/метастазирующим заболеванием или ОРМЗ) и 11 пациентов с минимальным остаточным заболеванием или без этого заболевания (N/MRD) после стандартной лучевой терапии/химиотерапии.
Двадцати пациентам с активным заболеванием и 9 пациентам с N/MRD вводили минимум 2 дозы (в пределах 2-8 доз) и в среднем, всего 1,1×108 клеток (в пределах: 5,7×107-2,4×108). Клинические показатели для пациентов, которым проводили адоптивную Т-клеточную терапию, представлены в таблицах 1 и 2. Из оставшихся 23 пациентов, 1 пациент умер после введения одной дозы, 5 пациентам назначали T-клеточную терапию, но не проводили из-за болезни, 12 пациентов не удовлетворяли критериям включения в группу испытаний из-за низкой специфичности или низкого клеточного выхода, а 5 пациентов выбыли из испытаний до начала T-клеточной терапии.
Для продуцирования LMP/EBNA1-специфических T-клеток было взято 100-300 мл периферической крови, которая была использована для получения мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК). Затем, вектор AdEl-LMPpoly был использован для инфицирования 30% МКПК (MOI=10:1), которые затем облучали и совместно культивировали с оставшимися МКПК в течение двух недель. В культуры через каждые 3-4 дня добавляли свежую среду для роста и 120 МЕ/мл рекомбинантного IL-2 (Komtur Pharmaceuticals, Frieburg, Germany). Культивированные T-клетки тестировали на антигенную специфичность с помощью анализа на присутствие внутриклеточного цитокина и на микробное заражение перед вливанием.
Для характеризации T-клеток, вводимых индивидуумам, определяли полихроматический профиль этих клеток. Тетрамеры МНС получали в лаборатории. T-клетки инкубировали в течение 20 минут при 4°C с АПК-меченными тетрамерами МНС класса I, специфичными к HLA A11-рестриктированному эпитопу SSCSSCPLSKI (LMP2A), к HLA A24-рестриктированному эпитопу TYGPVFMCL (LMP2A) и к HLA Cw03-рестриктированному эпитопу FVYGGSKTSL (EBNA1). Для оценки поверхностного фенотипа, клетки инкубировали в течение еще 30 минут со следующими антителами: с V500-конъюгированным анти-CD8 антителом, с PECy7-конъюгированным анти-CD4 антителом и с AF700-конъюгированным анти-CD3 антителом; или с V500-конъюгированным анти-CD8 антителом, с AF700-конъюгированным анти-CD4 антителом, с PECy7-конъюгированным анти-CD56 антителом, с eFluor 450-конъюгированным анти-CD4 антителом и анти-CD14 антителом; или с V500-конъюгированным анти-CD8 антителом, с PECy7-конъюгированным анти-CD4 антителом, с биотин-конъюгированным анти-CD57 антителом, а затем с анти-CD27 антителом, конъюгированным со стрептавидином, каскадным желтым и ФЭ; с perCPCy5.5--конъюгированным анти-CD28 антителом, ФИТЦ-конъюгированным анти- CD45RA антителом и с AF700-конъюгированным анти-CCR7 антителом; или с V500-конъюгированным анти-CD8 антителом, с PECy7-конъюгированным анти-CD4 антителом, с ФЭ-конъюгированным анти- TIM3 антителом, с ФИТЦ-конъюгированным анти-LAG3 антителом и с BV786-конъюгированным анти-PD-1 антителом. Для внутриклеточного анализа, клетки обрабатывали буфером для фиксации/проницаемости BD TF, а затем окрашивали в присутствии Perm/Wash следующими антителами: BV421-конъюгированным антителом против перфорина, AF700-конъюгированным антителом против гранзима B и ФИТЦ-конъюгированным антителом против гранзима K или BV421- конъюгированным анти-CTLA-4 антителом. Клетки получали с использованием BD LSR Fortessa с помощью компьютерной программы FACSDiva (BD Biosciences) и после их получения проводили анализ с использованием программы FlowJo (TreeStar). Как показано на Фигуре 1, T-клетки, размноженные в El-LMPpoly, были функционально компетентными.
Как показано на Фигуре 1, уровень экспрессии GzmB, GzmK, Prf, PD-1, TIM-3, LAG-3 и/или CTLA4 может быть определен в T-клетках до их использования в адоптивной иммунотерапии.
Пациентов с ОРМЗ разделяли на две группы: группу пациентов со стабильным заболеванием (обозначаемым СЗ) и группу пациентов с прогрессирующим заболеванием (обозначаемым ПЗ) после CTL-иммунотерапии. Кружками указаны отдельные пациенты. Как видно на Фигуре 2, у пациентов с ОРМЗ, которым вводили CTL-композиции с более высоким процентом CD8+-T-клеток и/или с большшим числом LMP/EBNA-1-специфических T-клеток, повышалась вероятность стабилизации заболевания. Аналогичным образом, как показано на Фигуре 3, у пациентов с ОРМЗ, которым вводили CTL-композиции с более высоким уровнем экспрессии GzmB, GzmK, Prf, PD-1, TIM-3, LAG-3 и/или CTLA4, также повышалась вероятность стабилизации заболевания.
Пример 2
Для лечения пациентов с прогрессирующим РС была проведена Т-клеточная терапия с использованием аутологичных EBV-специфических T-клеток. Каждому пациенту вводили его собственные T-клетки, стимулированные ex vivo, для усиления реактивности с EBNA1, LMP1 и LMP2A и для мониторинга клинических ответов. После стимуляции ex vivo и перед введением, образцы T-клеток оценивали на экспрессию CD107a, интерферона-гамма (IFNg), интерлейкина 2 (IL-2), фактора некроза опухоли (TNF), гранзима B (GzmB), гранзима K (GzmK) и перфорина (Prf) с помощью FACS. Затем, два раза в неделю вводили четыре возрастающих дозы путем вливания. Результаты лечения были оценены по следующим параметрам, таким как показатели жизненно важных функций; изменения нейрологических симптомов; оценка неврологических функций, включая EDSS; оценка когнитивной функции; оценка на усталость; скрининг на депрессию; оценка качества жизни (QOL); анализ крови; МРТ головного и спинного мозга с использованием гадолиниевого контрастного красителя; и анализ цереброспинальной жидкости (CSF) на интратекальное продуцирование IgG.
Как показано на Фигуре 4, у респондентов, по сравнению с не-респондентами, наблюдалась тенденция к увеличению процентов CD8-T-клеток, экспрессирующих GzmB, GzmK и Prf. Дополнительные данные, указывающие на фенотипическую характеризацию T-клеток, после их адоптивного переноса, представлены в Таблице 2.
Таблица 2: Процент общих лимфоцитов, которые экспрессируют CD107a, IFNg, IL-2 и TNF (ND=данные не приводятся)
Пациент | Респондент | CD107a | IFNg | IL-2 | TNF |
1 | Да | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
2 | Нет | 0,1% | 0,1% | 0,0% | 0,0% |
3 | Да | 8,9% | 8,5% | 5,1% | 9,5% |
4 | Да | 2,5% | 2,3% | 1,4% | 2,4% |
5 | Да | 26,4% | 23,1% | 13,7% | 24,3% |
6 | Нет | 0,1% | 0,1% | 0,0% | 0,1% |
7 | ND | 0,0% | 0,0% | ND | 0,0% |
8 | ND | 0,0% | 0,0% | ND | 0,0% |
9 | ND | 14,3% | 13,2% | ND | 12,7% |
Процент LMP/EBNA1-специфических T-клеток в образцах, определенный исходя из ответа пациента и уровня экспрессии комбинаций CD107(a), IFNg, IL-2 и TNF, указан на Фигуре 5 и Фигуре 9. Как можно видеть на этих фигурах, положительный ответ пациента в высокой степени коррелирует с экспрессией всех четырех генов в LMP/EBNA1-специфических T-клетках. Следует отметить, что ответ пациента коррелирует с EBV-реактивностью введенных T-клеток, как было определено по уровню экспрессии CD107a, IFNg, IL-2 и TNF (Фигуры 6-8). Дополнительные данные, указывающие на фенотипическую характеризацию T-клеток, после их адоптивного переноса, представлены в Таблице 3.
Таблица 3: Процент CD8-T-клеток, которые экспрессируют CD107a, IFNg, IL-2 и TNF (ND=данные не приводятся)
Пациент | Респондент | CD107a | IFNg | IL-2 | TNF |
1 | Да | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
2 | Нет | 0,8% | 0,7% | 0,2% | 0,4% |
3 | Да | 23,2% | 22,3% | 12,0% | 23,8% |
4 | Да | 13,3% | 14,2% | 8,6% | 14,6% |
5 | Да | 51,7% | 45,5% | 27,0% | 47,8% |
6 | Нет | 0,4% | 0,3% | 0,2% | 0,4% |
7 | ND | 0,0% | 0,0% | ND | 0,1% |
8 | ND | 0,1% | 0,1% | ND | 0,0% |
9 | ND | 32,4% | 29,8% | ND | 28,8% |
Все публикации, патенты, патентные заявки и упомянутые здесь регистрационные номера последовательностей во всей своей полноте вводятся в настоящее описание посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно и отдельно введены в настоящее описание посредством ссылки. В случае разночтений следует отдать предпочтение описанию, представленному в настоящей заявке, включая любые имеющиеся в ней определения.
Для специалиста в данной области будут очевидны многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления описанного здесь изобретения, либо эти эквиваленты могут определены путем не более, чем рутинного экспериментирования. Такие эквиваленты входят в объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (150)
1. Способ отбора образца, содержащего T-клетки, для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, где указанный способ включает определение экспрессии одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF общими лимфоцитами в образце и отбор образца для адоптивной иммунотерапии, если по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце экспрессирует один или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF, где
(a) по меньшей мере 2,5% общих лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a,
(b) по меньшей мере 2,3% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg,
(c) по меньшей мере 1,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2, и
(d) по меньшей мере 2,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
2. Способ отбора образца, содержащего T-клетки, для включения в банк клеток для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, где указанный способ включает определение экспрессии одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF общими лимфоцитами в образце и отбор образца для включения в банк клеток, если по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце экспрессирует один или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF, где
(a) по меньшей мере 2,5% общих лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a,
(b) по меньшей мере 2,3% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg,
(c) по меньшей мере 1,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2, и
(d) по меньшей мере 2,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
3. Способ отбора, для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, образца, содержащего T-клетки, из библиотеки образцов, содержащих T-клетки, где указанный способ включает скрининг библиотеки образцов на экспрессию одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF общими лимфоцитами в образцах и отбор образца из библиотеки образцов для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, где по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце экспрессирует один или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF, где
(a) по меньшей мере 2,5% общих лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a,
(b) по меньшей мере 2,3% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg,
(c) по меньшей мере 1,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2, и
(d) по меньшей мере 2,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
4. Способ отбора, для включения в банк клеток для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, образцов, содержащих T-клетки, из библиотеки образцов, где указанный способ включает скрининг библиотеки образцов на экспрессию одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF общими лимфоцитами в образцах и отбор образцов для их включения в банк клеток, где по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце экспрессирует один или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF, где
(a) по меньшей мере 2,5% общих лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a,
(b) по меньшей мере 2,3% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg,
(c) по меньшей мере 1,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2, и
(d) по меньшей мере 2,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
5. Способ отбора образца, содержащего T-клетки, для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза для размножения ex vivo, где указанный способ включает:
(a) индуцирование пролиферации T-клеток из части образца,
(b) определение экспрессии одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF общими лимфоцитами в части образца; и
(c) отбор образца для размножения, если по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов экспрессирует по меньшей мере один из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF, где
(i) по меньшей мере 2,5% общих лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a,
(ii) по меньшей мере 2,3% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg,
(iii) по меньшей мере 1,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2, и
(iv) по меньшей мере 2,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
6. Способ по п. 5, также включающий отбор образца для включения в банк клеток.
7. Способ по п. 5, также включающий отбор образца для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где экспрессию одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF определяют с помощью клеточного сортинга с активацией флуоресценции (FACS) или ELISpot.
9. Способ по любому из пп. 1-7, где T-клетки инкубируют с антигенпрезентирующими клетками для индуцирования пролиферации T-клеток до определения экспрессии одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF общими лимфоцитами.
10. Способ по любому из пп. 1-7, также включающий определение экспрессии CD8 клетками в образце и отбор образца, если по меньшей мере 20% клеток в образце экспрессируют CD8.
11. Способ по п. 10, где образец отбирают, если по меньшей мере 25% клеток экспрессируют CD8.
12. Способ по п. 10, где образец отбирают, если по меньшей мере 30% клеток экспрессируют CD8.
13. Способ по любому из пп. 1-7, также включающий определение уровня экспрессии CD4 клетками в образце и отбор образца, если по меньшей мере 10% клеток экспрессируют CD4.
14. Способ по п. 13, где образец отбирают, если по меньшей мере 15% клеток в образце экспрессируют CD4.
15. Способ по п. 13, где образец отбирают, если по меньшей мере 25% клеток в образце экспрессируют CD4.
16. Способ по любому из пп. 1-7, где отобранные T-клетки хранят в банке клеток после отбора.
17. Способ по любому из пп. 1-7, где T-клетки экспрессируют TCR, специфичный к пептиду вируса Эпштейна-Барра, презентированному на МНС класса I.
18. Способ по п. 17, где пептид EBV содержит пептид LMP1.
19. Способ по п. 17, где пептид EBV содержит пептид LMP2A.
20. Способ по п. 17, где пептид EBV содержит пептид EBNA1.
21. Способ по любому из пп. 1-7, также включающий введение отобранных T-клеток индивидууму, нуждающемуся в этом.
22. Способ по п. 21, где индивидуум, нуждающийся в этом, имеет рассеянный склероз.
23. Способ по п. 22, где индивидуум, нуждающийся в этом, имеет прогрессирующий рассеянный склероз.
24. Способ по п. 21, где T-клетки являются аллогенными для индивидуума.
25. Способ по п. 24, где T-клетки получают из банка клеток.
26. Способ по п. 21, где T-клетки являются аутологичными для индивидуума.
27. Способ по любому из пп. 1-7, где T-клетками являются CD8-T-клетки.
28. Способ по п. 27, где CD8-T-клетками являются цитотоксические T-лимфоциты (CTL).
29. Способ по п. 28, где CTL экспрессируют IFNg, TNF, IL-2 и CD107.
30. Способ по любому из пп. 1-7, где T-клетками являются CD4-T-клетки.
31. Банк клеточных образцов, включающих T-клетки, для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, где банк клеток обогащен образцами, в которых по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце экспрессирует биомаркер, где пороговый уровень общих лимфоцитов, экспрессирующих биомаркер, представляет собой уровень, при котором:
(a) по меньшей мере 2,5% общих лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a;
(b) по меньшей мере 2,3% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg;
(с) по меньшей мере 1,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2; или
(d) по меньшей мере 2,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
32. Банк клеток по п. 31, где пороговый уровень общих лимфоцитов, экспрессирующих биомаркер, представляет собой уровень, при котором:
(a) 2,5% общих лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a;
(b) 2,3% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg;
(с) 1,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2; и
(d) 2,4% общих лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
33. Банк клеток по п. 31, где банк клеток обогащен образцами, в которых по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце экспрессирует два или более биомаркера.
34. Банк клеток по п. 31, где банк клеток обогащен образцами, в которых по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце экспрессирует три или более биомаркера.
35. Банк клеток по п. 31, где банк клеток обогащен образцами, в которых по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце экспрессирует четыре биомаркера.
36. Банк клеток по любому из пп. 31-35, где по меньшей мере 25% образцов в банке клеток имеет по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце, экспрессирующих биомаркер.
37. Банк клеток по любому из пп. 31-35, где по меньшей мере 50% образцов в банке клеток имеет по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце, экспрессирующих биомаркер.
38. Банк клеток по любому из пп. 31-35, где по меньшей мере 75% образцов в банке клеток имеет по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце, экспрессирующих биомаркер.
39. Банк клеток по любому из пп. 31-35, где 100% образцов в банке клеток имеет по меньшей мере пороговый уровень общих лимфоцитов в образце, экспрессирующих биомаркер.
40. Банк клеток по любому из пп. 31-35, где T-клетками являются CD8-T-клетки.
41. Банк клеток по п. 40, где CD8-T-клетками являются цитотоксические T-лимфоциты (CTL).
42. Банк клеток по п. 41, где CTL экспрессируют IFNg, TNF, IL-2 и CD107.
43. Банк клеток по любому из пп. 31-35, где T-клетками являются CD4-T-клетки.
44. Банк клеток для лечения рассеянного склероза, полученный способом по любому из пп. 1-7.
45. Способ отбора образца, содержащего T-клетки, для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, где указанный способ включает определение экспрессии одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF CD8+ лимфоцитами в образце и отбор образца для адоптивной иммунотерапии, если по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце экспрессирует один или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF, где
(a) по меньшей мере 13,3% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a,
(b) по меньшей мере 14,2% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg,
(c) по меньшей мере 8,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2, и
(d) по меньшей мере 14,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
46. Способ отбора образца, содержащего T-клетки, для включения в банк клеток для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, где указанный способ включает определение экспрессии одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF CD8+ лимфоцитами в образце и отбор образца для включения в банк клеток, если по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце экспрессирует один или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF, где
(a) по меньшей мере 13,3% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a,
(b) по меньшей мере 14,2% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg,
(c) по меньшей мере 8,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2, и
(d) по меньшей мере 14,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
47. Способ отбора, для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, образца, содержащего T-клетки, из библиотеки образцов, содержащих T-клетки, где указанный способ включает скрининг библиотеки образцов на экспрессию одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF CD8+ лимфоцитами в образцах и отбор образца из библиотеки образцов для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, где по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце экспрессирует один или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF, где
(a) по меньшей мере 13,3% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a,
(b) по меньшей мере 14,2% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg,
(c) по меньшей мере 8,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2, и
(d) по меньшей мере 14,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
48. Способ отбора, для включения в банк клеток для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, образцов, содержащих T-клетки, из библиотеки образцов, где указанный способ включает скрининг библиотеки образцов на экспрессию одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF, CD8+ лимфоцитами в образцах и отбор образцов для их включения в банк клеток, где по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце экспрессирует один или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF, где
(a) по меньшей мере 13,3% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a,
(b) по меньшей мере 14,2% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg,
(c) по меньшей мере 8,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2, и
(d) по меньшей мере 14,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
49. Способ отбора образца, содержащего T-клетки, для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза для размножения ex vivo, где указанный способ включает:
(a) индуцирование пролиферации T-клеток из части образца,
(b) определение экспрессии одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF CD8+ лимфоцитами в части образца; и
(c) отбор образца для размножения, если по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов экспрессирует по меньшей мере один из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF, где
(i) по меньшей мере 13,3% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a,
(ii) по меньшей мере 14,2% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg,
(iii) по меньшей мере 8,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2, и
(iv) по меньшей мере 14,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
50. Способ по п. 49, также включающий отбор образца для включения в банк клеток.
51. Способ по п. 49, также включающий отбор образца для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза.
52. Способ по любому из пп. 45-51, где экспрессию одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF определяют с помощью клеточного сортинга с активацией флуоресценции (FACS) или ELISpot.
53. Способ по любому из пп. 45-51, где T-клетки инкубируют с антигенпрезентирующими клетками для индуцирования пролиферации T-клеток до определения экспрессии одного или более из CD107a, IFNg, IL-2 и TNF CD8+ лимфоцитами.
54. Способ по любому из пп. 45-51, также включающий определение экспрессии CD8 клетками в образце и отбор образца, если по меньшей мере 20% клеток в образце экспрессируют CD8.
55. Способ по п. 54, где образец отбирают, если по меньшей мере 25% клеток экспрессируют CD8.
56. Способ по п. 54, где образец отбирают, если по меньшей мере 30% клеток экспрессируют CD8.
57. Способ по любому из пп. 45-51, также включающий определение уровня экспрессии CD4 клетками в образце и отбор образца, если по меньшей мере 10% клеток экспрессируют CD4.
58. Способ по п. 57, где образец отбирают, если по меньшей мере 15% клеток в образце экспрессируют CD4.
59. Способ по п. 57, где образец отбирают, если по меньшей мере 25% клеток в образце экспрессируют CD4.
60. Способ по любому из пп. 45-51, где отобранные T-клетки хранят в банке клеток после отбора.
61. Способ по любому из пп. 45-51, где T-клетки экспрессируют TCR, специфичный к пептиду вируса Эпштейна-Барра, презентированному на МНС класса I.
62. Способ по п. 61, где пептид EBV содержит пептид LMP1.
63. Способ по п. 61, где пептид EBV содержит пептид LMP2A.
64. Способ по п. 61, где пептид EBV содержит пептид EBNA1.
65. Способ по любому из пп. 45-51, также включающий введение отобранных T-клеток индивидууму, нуждающемуся в этом.
66. Способ по п. 65, где индивидуум, нуждающийся в этом, имеет рассеянный склероз.
67. Способ по п. 66, где индивидуум, нуждающийся в этом, имеет прогрессирующий рассеянный склероз.
68. Способ по п. 67, где T-клетки являются аллогенными для индивидуума.
69. Способ по п. 68, где T-клетки получают из банка клеток.
70. Способ по п. 65, где T-клетки являются аутологичными для индивидуума.
71. Способ по любому из пп. 45-51, где T-клетками являются CD8-T-клетки.
72. Способ по п. 71, где CD8-T-клетками являются цитотоксические T-лимфоциты (CTL).
73. Способ по п. 72, где CTL экспрессируют IFNg, TNF, IL-2 и CD107.
74. Способ по любому из пп. 45-51, где T-клетками являются CD4-T-клетки.
75. Банк клеточных образцов, включающих T-клетки, для адоптивной иммунотерапии рассеянного склероза, где банк клеток обогащен образцами, в которых по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце экспрессирует биомаркер, где пороговый уровень CD8+ лимфоцитов, экспрессирующих биомаркер, представляет собой уровень, при котором:
(a) по меньшей мере 13,3% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a;
(b) по меньшей мере 14,2% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg;
(с) по меньшей мере 8,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2; или
(d) по меньшей мере 14,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
76. Банк клеток по п. 75, где пороговый уровень CD8+ лимфоцитов, экспрессирующих биомаркер, представляет собой уровень, при котором:
(a) 13,3% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют CD107a;
(b) 14,2% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IFNg;
(с) 8,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют IL-2; или
(d) 14,6% CD8+ лимфоцитов в образце экспрессируют TNF.
77. Банк клеток по п. 75, где банк клеток обогащен образцами, в которых по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце экспрессирует два или более биомаркера.
78. Банк клеток по п. 75, где банк клеток обогащен образцами, в которых по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце экспрессирует три или более биомаркера.
79. Банк клеток по п. 75, где банк клеток обогащен образцами, в которых по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце экспрессирует четыре биомаркера.
80. Банк клеток по любому из пп. 75-79, где по меньшей мере 25% образцов в банке клеток имеет по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце, экспрессирующих биомаркер.
81. Банк клеток по любому из пп. 75-79, где по меньшей мере 50% образцов в банке клеток имеет по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце, экспрессирующих биомаркер.
82. Банк клеток по любому из пп. 75-79, где по меньшей мере 75% образцов в банке клеток имеет по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце, экспрессирующих биомаркер.
83. Банк клеток по любому из пп. 75-79, где 100% образцов в банке клеток имеет по меньшей мере пороговый уровень CD8+ лимфоцитов в образце, экспрессирующих биомаркер.
84. Банк клеток по любому из пп. 75-79, где T-клетками являются CD8-T-клетки.
85. Банк клеток по п. 84, где CD8-T-клетками являются цитотоксические T-лимфоциты (CTL).
86. Банк клеток по п. 85, где CTL экспрессируют IFNg, TNF, IL-2 и CD107.
87. Банк клеток по любому из пп. 75-79, где T-клетками являются CD4-T-клетки.
88. Банк клеток для лечения рассеянного склероза, полученный способом по любому из пп. 45-51.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662341360P | 2016-05-25 | 2016-05-25 | |
US62/341,360 | 2016-05-25 | ||
US201762487814P | 2017-04-20 | 2017-04-20 | |
US62/487,814 | 2017-04-20 | ||
PCT/IB2017/000705 WO2017203356A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-05-25 | Methods of immunotherapy |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018145503A RU2018145503A (ru) | 2020-06-25 |
RU2018145503A3 RU2018145503A3 (ru) | 2020-10-02 |
RU2756276C2 true RU2756276C2 (ru) | 2021-09-29 |
Family
ID=60411116
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018145503A RU2756276C2 (ru) | 2016-05-25 | 2017-05-25 | Способы иммунотерапии |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11478508B2 (ru) |
EP (1) | EP3465203A4 (ru) |
JP (2) | JP7270382B2 (ru) |
KR (2) | KR102592673B1 (ru) |
CN (1) | CN109477830A (ru) |
AU (1) | AU2017271122B2 (ru) |
BR (1) | BR112018072305A2 (ru) |
CA (1) | CA3023820A1 (ru) |
MX (1) | MX2018013963A (ru) |
NZ (1) | NZ749136A (ru) |
RU (1) | RU2756276C2 (ru) |
SG (2) | SG11201809542XA (ru) |
WO (1) | WO2017203356A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3023820A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-30 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Methods of immunotherapy |
SG11201906097VA (en) * | 2017-01-20 | 2019-08-27 | Atara Biotherapeutics Inc | Methods of treating multiple sclerosis using autologous t cells |
US20220033774A1 (en) * | 2018-04-16 | 2022-02-03 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for cytotoxic cd4+ t cells |
US20210238550A1 (en) * | 2018-07-31 | 2021-08-05 | Thyas Co. Ltd. | METHOD FOR PRODUCING REGENERATED T CELL POPULATION VIA iPS CELLS |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030134415A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-07-17 | Gruenberg Micheal L. | Th1 cell adoptive immunotherapy |
EP2367000A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-21 | Charité Universitätsmedizin Berlin | High throughput analysis of T-cell receptor repertoires |
WO2016073550A1 (en) * | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Methods of selecting t cell line and donor thereof for adoptive cellular therapy |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020009448A1 (en) | 1997-09-19 | 2002-01-24 | Leslie P. Weiner | T-cell vaccination for the treatment of multiple sclerosis |
CN1481390B (zh) | 2000-11-01 | 2010-12-22 | 加利福尼亚大学董事会 | 从热休克蛋白衍生的免疫调节肽及其使用 |
PT2363710E (pt) | 2002-08-08 | 2015-10-01 | Baylor College Medicine | Isolamento e identificação de células t |
JP2008539765A (ja) | 2005-05-13 | 2008-11-20 | ユニバーシティー オブ マイアミ | 移植片拒絶反応および自己免疫疾患における、同種異系抗原または自己抗原に対する細胞応答の分子精査 |
US20080131415A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Riddell Stanley R | Adoptive transfer of cd8 + t cell clones derived from central memory cells |
WO2009094273A2 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-30 | Yale University | Compositions and methods for adoptive and active immunotherapy |
US20090324630A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-12-31 | Jensen Michael C | Fusion multiviral chimeric antigen |
US20150064206A1 (en) * | 2008-04-28 | 2015-03-05 | Txcell | Compositions for treating uveitis |
RU2688185C2 (ru) * | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Фред Хатчинсон Кэнсер Рисерч Сентер | Способ и композиции для клеточной иммунотерапии |
CN103608452A (zh) | 2011-03-25 | 2014-02-26 | 特克赛尔公司 | 调节性t细胞在治疗中的使用方法 |
AU2012258603A1 (en) | 2011-05-26 | 2014-01-16 | Geneius Biotechnology, Inc. | Modulated immunodominance therapy |
CN109182266A (zh) | 2011-12-12 | 2019-01-11 | 细胞药物有限公司 | 扩大t细胞的方法 |
JP6415437B2 (ja) | 2012-09-17 | 2018-10-31 | ガレクティン・セラピューティクス・インコーポレイテッドGalectin Therapeutics, Inc. | 癌の処置における特異的免疫療法を向上する方法 |
CN104853766A (zh) * | 2012-10-02 | 2015-08-19 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 用于免疫疗法的组合物和方法 |
EP2926135A1 (de) * | 2012-11-30 | 2015-10-07 | Lophius Biosciences GmbH | Verfahren zur bestimmung einer verträglichkeit zwischen einem spender und einem empfänger mittels durchflusszytometrischer detektion alloreaktiver t-zellen |
EP4098275A1 (en) * | 2013-03-15 | 2022-12-07 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Compositions and methods for immunotherapy |
EP3011333B1 (en) | 2013-06-21 | 2021-09-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Markers for long-term kidney graft dysfunction |
EP2982746A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-10 | TXCell | Regulatory T cells with therapeutic potential |
RU2558294C1 (ru) | 2014-09-16 | 2015-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "НекстГен" | Кодон-оптимизированная рекомбинантная плазмида, способ стимуляции регенерации периферического нерва, способ лечения поврежденного нерва человека |
RU2720245C2 (ru) | 2015-05-12 | 2020-04-28 | Мемориал Слоан Кеттеринг Кэнсер Сентер | Способы лечения ассоциированных с вирусом эпштейна - барр лимфопролиферативных заболеваний при помощи t-клеточной терапии |
US9855298B2 (en) | 2015-05-28 | 2018-01-02 | Kite Pharma, Inc. | Methods of conditioning patients for T cell therapy |
CA3024277A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-30 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Methods of treating autoimmune disease using allogeneic t cells |
CA3023820A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-30 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Methods of immunotherapy |
SG11201906097VA (en) | 2017-01-20 | 2019-08-27 | Atara Biotherapeutics Inc | Methods of treating multiple sclerosis using autologous t cells |
-
2017
- 2017-05-25 CA CA3023820A patent/CA3023820A1/en active Pending
- 2017-05-25 US US16/303,693 patent/US11478508B2/en active Active
- 2017-05-25 KR KR1020227040908A patent/KR102592673B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-25 RU RU2018145503A patent/RU2756276C2/ru active
- 2017-05-25 SG SG11201809542XA patent/SG11201809542XA/en unknown
- 2017-05-25 MX MX2018013963A patent/MX2018013963A/es unknown
- 2017-05-25 EP EP17802266.1A patent/EP3465203A4/en active Pending
- 2017-05-25 JP JP2018561477A patent/JP7270382B2/ja active Active
- 2017-05-25 CN CN201780045921.1A patent/CN109477830A/zh active Pending
- 2017-05-25 SG SG10202007893TA patent/SG10202007893TA/en unknown
- 2017-05-25 BR BR112018072305-3A patent/BR112018072305A2/pt unknown
- 2017-05-25 NZ NZ749136A patent/NZ749136A/en unknown
- 2017-05-25 AU AU2017271122A patent/AU2017271122B2/en active Active
- 2017-05-25 WO PCT/IB2017/000705 patent/WO2017203356A1/en unknown
- 2017-05-25 KR KR1020187037238A patent/KR20190028662A/ko not_active IP Right Cessation
-
2022
- 2022-02-04 JP JP2022016001A patent/JP2022078036A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030134415A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-07-17 | Gruenberg Micheal L. | Th1 cell adoptive immunotherapy |
EP2367000A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-21 | Charité Universitätsmedizin Berlin | High throughput analysis of T-cell receptor repertoires |
WO2016073550A1 (en) * | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Methods of selecting t cell line and donor thereof for adoptive cellular therapy |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MOOSMANN A. et al. Effective and long-term control of EBV PTLD after transfer of peptide-selected T cells // BLOOD, 8 APRIL 2010 VOL115, N14, pp.2960-2970. * |
MOOSMANN A. et al. Effective and long-term control of EBV PTLD after transfer of peptide-selected T cells // BLOOD, 8 APRIL 2010 VOL115, N14, pp.2960-2970. SMITH С. еt al. Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement // Clin Transl Immunology 2015 Jan 16;4(1):e31. * |
SMITH С. еt al. Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement // Clin Transl Immunology 2015 Jan 16;4(1):e31. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20190028662A (ko) | 2019-03-19 |
CA3023820A1 (en) | 2017-11-30 |
NZ749136A (en) | 2023-11-24 |
EP3465203A4 (en) | 2020-07-29 |
SG10202007893TA (en) | 2020-10-29 |
EP3465203A1 (en) | 2019-04-10 |
CN109477830A (zh) | 2019-03-15 |
RU2018145503A (ru) | 2020-06-25 |
RU2018145503A3 (ru) | 2020-10-02 |
WO2017203356A1 (en) | 2017-11-30 |
US20210228628A1 (en) | 2021-07-29 |
SG11201809542XA (en) | 2018-12-28 |
JP7270382B2 (ja) | 2023-05-10 |
MX2018013963A (es) | 2019-08-22 |
AU2017271122A1 (en) | 2019-01-03 |
KR102592673B1 (ko) | 2023-10-24 |
BR112018072305A2 (pt) | 2019-02-12 |
JP2019522786A (ja) | 2019-08-15 |
KR20220162853A (ko) | 2022-12-08 |
US11478508B2 (en) | 2022-10-25 |
AU2017271122B2 (en) | 2023-10-26 |
JP2022078036A (ja) | 2022-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3213765B1 (en) | Antigen-specific t cell receptors and t cell epitopes | |
JP7454617B2 (ja) | 同種異系t細胞を用いた自己免疫疾患の処置方法 | |
RU2756276C2 (ru) | Способы иммунотерапии | |
US20230068154A1 (en) | Multivirus-specific t cell immunotherapy | |
AU2017271128A1 (en) | Immune checkpoint inhibitors and cytotoxic t cells for the treatment of cancer | |
KR20220038457A (ko) | 폴리오마바이러스에 대한 면역요법 | |
JP2022512538A (ja) | Ebv関連がんの処置のための抗lmp2 tcr-t細胞療法 | |
KR20190124214A (ko) | 자가 t 세포를 사용하여 다발성 경화증을 치료하는 방법 | |
US20230151438A1 (en) | Viral detection assay | |
de Kivit | Allergy/Asthma OR. 17. Small-molecule Inhibition of Stat3 Prevents House-Dust-Mite (HDM)-Induced Airway Inflammation by Blocking Lung Production of Th17 and Th2 Cytokines |