CN109477830A - 免疫疗法的方法 - Google Patents

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R·肯纳
C·史密斯
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Abstract

本文提供了与基于一种或更多种生物标志物的表达选择用于过继性免疫疗法的T细胞和/或受试者相关的方法和组合物，所述生物标志物选自颗粒酶B、颗粒酶K、穿孔素、CD8、PD‑1、TIM‑3、LAG‑3、CTLA‑4、CD107a、IFNg、IL‑2、TNF和CD4。

Description

免疫疗法的方法
相关申请
本申请要求于2016年5月25日提交的美国临时专利申请序列号62/341,360、以及于2017年4月20日提交的美国临时专利申请序列号62/487,814的优先权的权益，其中的每个特此通过引用被整体并入。
背景
过继性免疫疗法涉及将疾病特异性T细胞(如细胞毒性T细胞(CTL))植入或输注入个体中，其目的是为了识别、靶向和破坏疾病相关性细胞。过继性免疫疗法已经成为用于治疗许多疾病和紊乱(包含癌症、感染性疾病和自身免疫疾病)的有希望的途径。然而，过继性免疫疗法的效率在细胞样品之间可能不同，因此造成对于预测免疫治疗样品的可能治疗功效的方法的需要。
概述
在某些方面，本文提供与基于样品中总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的CD107a、干扰素γ(IFNg)、白细胞介素2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)、颗粒酶B(GzmB)、颗粒酶K(GzmK)和/或穿孔素(Prf)的表达来选择用于在过继性免疫疗法中使用和/或用于包含入细胞库中的包括T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))的样品相关的方法。在一些实施方案中，基于样品中总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3和/或CTLA-4的表达来选择样品。在一些实施方案中，基于样品中总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的抗原特异性T细胞受体(TCR)的表达来选择样品。在一些实施方案中，如果CD107a、干扰素γIFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达高于本文提供的阈值水平，则选择样品。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF和CD-107a的表达高于本文提供的阈值水平，则选择样品。在一些实施方案中，如果CD107a、干扰素γ(IFNg)、白细胞介素2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)、颗粒酶B(GzmB)、颗粒酶K(GzmK)、穿孔素(Prf)、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达低于本文提供的阈值水平，则不选择样品。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF和CD-107a的表达低于本文提供的阈值水平，则不选择样品。在某些方面，本文提供通过向受试者施用根据本文所描述的方法选择的包括T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))的样品来治疗有需要的受试者(例如，患有癌症、病毒性感染和/或自身免疫疾病的受试者)的方法。在某些实施方案中，本文提供生成用于过继性免疫疗法的包括T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))的样品的细胞库的方法，所述方法包括将根据本文提供的方法选择的一个或更多个样品添加至细胞库中。在一些方面，本文提供根据本文所描述的方法生成的细胞库。
在某些方面，本文提供与基于样品中总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达来选择用于在过继性免疫疗法中使用和/或用于包含入细胞库中的包括T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)的样品相关的方法。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达高于本文提供的阈值水平，则选择样品。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF和CD-107a的表达高于本文提供的阈值水平，则选择样品。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达低于本文提供的阈值水平，则不选择样品。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF和CD-107a的表达低于本文提供的阈值水平，则不选择样品。在某些方面，本文提供通过向受试者施用根据本文所描述的方法选择的包括T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)的样品来治疗有需要的受试者(例如，患有癌症、病毒性感染和/或自身免疫疾病的受试者)的方法。在某些实施方案中，本文提供生成用于过继性免疫疗法的包括T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)的样品的细胞库的方法，所述方法包括将根据本文提供的方法选择的一个或更多个样品添加至细胞库中。在一些方面，本文提供根据本文所描述的方法生成的细胞库。
在一些方面，本文提供基于样品中总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞中的一部分的IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达来选择用于体外扩增(例如，用于包含在细胞库中或以用于过继性转移的大规模扩增)的包括T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)的样品的方法。例如，在一些实施方案中，通过首先对来自样品的一部分的T细胞进行小规模扩增和/或诱导来自样品的一部分的T细胞中的增殖、测量总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞中的所述部分的IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR中的一种或更多种的表达来选择样品。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达高于本文提供的阈值水平，则选择样品。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF和CD-107a的表达高于本文提供的阈值水平，则选择样品。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达低于本文提供的阈值水平，则不选择样品。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF和CD-107a的表达低于本文提供的阈值水平，则不选择样品。
在一些方面，本文提供基于从受试者获得的样品中的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达来选择用于自体过继性T细胞免疫疗法(例如，使用CD8T细胞或CD4 T细胞)和/或作为T细胞供体的受试者的方法。例如，在一些实施方案中，通过首先对从受试者获得的样品中的T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)进行小规模扩增和/或诱导从受试者获得的样品中的T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)中的增殖，并且测量总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR中的一种或更多种的表达，来选择受试者。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达高于本文提供的阈值水平，则选择受试者。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF和CD-107a的表达高于本文提供的阈值水平，则选择受试者。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达低于本文提供的阈值水平，则不选择受试者。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF和CD-107a的表达低于本文提供的阈值水平，则不选择受试者。
在一些实施方案中，如果至少约0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果至少约0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果至少约0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果至少约0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达颗粒酶B，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果至少约3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达颗粒酶K，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果至少约2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达穿孔素，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中至少约15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的总的淋巴细胞表达CD8，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％的总的淋巴细胞表达CD4，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果至少约3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达PD-1，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果至少约3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TIM-3，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果至少约3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达LAG-3，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果至少约3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CTLA-4，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果至少约3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CTLA-4，则满足阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中至少约15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达抗原特异性TCR，则满足阈值水平。
在某些方面，本文提供在有需要的受试者中治疗疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用从本文提供的细胞库获得的样品和/或来自本文提供的细胞库的T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))。在一些实施方案中，疾病或紊乱是癌症(例如，EBV相关性癌症(如鼻咽癌、NK/T细胞淋巴瘤、EBV相关性胃癌、或EBV相关性平滑肌肉瘤))。在一些实施方案中，受试者患有移植后淋巴组织增生性紊乱(PTLD)。在一些实施方案中，受试者患有移植后淋巴组织增生性紊乱(PTLD)和免疫缺陷紊乱(例如，HIV/AIDS或X-连锁抑制剂凋亡(XIAP))。在一些实施方案中，受试者患有自身免疫紊乱(如多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、乳糜泻、其他系统性自身免疫疾病(SAD)、或炎性肠病(IBD))。在一些实施方案中，T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))对于受试者是同种异体的。
在一些实施方案中，通过荧光激活细胞分选术(FACS)测定IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达。在一些实施方案中，通过ELISpot测定IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达。在一些实施方案中，样品中的T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)表达对于MHC(例如，I类MHC或II类MHC)上呈递的EB病毒(EBV)肽(例如，LMP1肽、LMP2A肽或EBNA1肽)特异性的TCR。
在一些实施方案中，被选择的样品被施用至有需要的受试者。在一些实施方案中，T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)对于受试者是同种异体的(例如，包括T细胞的样品是从细胞库获得的)。在一些实施方案中，T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)对于受试者是自体的。
在某些方面，本文提供生成用于过继性免疫疗法的包括T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)的样品的方法，所述方法包括将包括T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)的样品与呈递MHC(例如，I类MHC和/或II类MHC)上的肽抗原的抗原呈递细胞(APC)孵育使得表达对于MHC上呈递的肽抗原特异性的TCR的T细胞增殖，并且然后测定样品中T细胞的IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达。在一些实施方案中，肽是EBV肽(例如，LMP1肽、LMP2A肽或EBNA1肽)。
在某些方面，本文提供在有需要的受试者中治疗疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用来自根据本文提供的方法选择的样品和/或从本文提供的细胞库获得的样品的T细胞。在一些实施方案中，疾病或紊乱是癌症(例如，EBV相关性癌症(如鼻咽癌、NK/T细胞淋巴瘤、EBV相关性胃癌、或EBV相关性平滑肌肉瘤))。在一些实施方案中，受试者患有移植后淋巴组织增生性紊乱(PTLD)。在一些实施方案中，受试者患有移植后淋巴组织增生性紊乱(PTLD)和免疫缺陷紊乱(例如，HIV/AIDS或X-连锁抑制剂凋亡(XIAP))。在一些实施方案中，受试者患有自身免疫紊乱(如多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、乳糜泻、其他系统性自身免疫疾病(SAD)、或炎性肠病(IBD))。在一些实施方案中，T细胞对于受试者是同种异体的。
在某些方面，本文提供包括T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)的样品的细胞库，所述细胞库富含其中样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的样品。在某些实施方案中，细胞库中至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的样品是其中样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的包括T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)的样品。
本文提供通过对从受试者获得的样品中的T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)进行扩增和/或诱导从受试者获得的样品中的T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)中的增殖，并且测量T细胞的IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR中的一种或更多种的表达来选择用于过继性免疫疗法的受试者的方法。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达高于本文提供的阈值水平，则选择受试者。在一些实施方案中，如果IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR的表达低于本文提供的阈值水平，则不选择受试者。在一些实施方案中，受试者患有疾病或紊乱。在一些实施方案中，疾病或紊乱是癌症(例如，EBV相关性癌症(如鼻咽癌、NK/T细胞淋巴瘤、EBV相关性胃癌、或EBV相关性平滑肌肉瘤))。在一些实施方案中，受试者患有移植后淋巴组织增生性紊乱(PTLD)。在一些实施方案中，受试者患有移植后淋巴组织增生性紊乱(PTLD)和免疫缺陷紊乱(例如，HIV/AIDS或X-连锁抑制剂凋亡(XIAP))。在一些实施方案中，受试者患有自身免疫紊乱(如多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、乳糜泻、其他系统性自身免疫疾病(SAD)、或炎性肠病(IBD))。
附图简要说明
图1具有三幅图片，所述图片示出E1-LMPpoly扩增的T细胞是功能活性的并且表达免疫检查点分子。图片A描绘了已经表达CD107a、IFN-γ、IL-2和/或TNF的HLA-多聚体阳性CD8阳性淋巴细胞的百分比。图片B描绘了表达颗粒酶B(GzmB)、颗粒酶K(GzmK)和/或穿孔素(Prf)的HLA-多聚体阳性CD8阳性淋巴细胞的百分比。图片C描绘了表达PD-1、TIM-3、LAG-3和CTLA-4的HLA-多聚体阳性CD8阳性淋巴细胞的百分比。
图2具有两幅图片，并且示出被施用至已经患有微小残留病变(N/MRD)的患者和已经患有活动性复发性/转移性疾病(ARMD)的患者的CTL组合物的T细胞表型。在CTL免疫疗法之后，ARMD患者达到病情稳定(SD)或继续示出疾病进展(PD)。图片A示出施用的CTL免疫疗法中CD8阳性T细胞的百分比，而图片B示出施用的CTL免疫疗法中LMP/EBNA-1特异性T细胞的总数量。
图3具有两幅图片，并且示出被施用至已经患有微小残留病变(N/MRD)的患者和已经患有活动性复发性/转移性疾病(ARMD)的患者的CTL组合物的T细胞表型。在CTL免疫疗法之后，ARMD患者达到病情稳定(SD)或继续示出疾病进展(PD)。图片A示出施用的CTL免疫疗法中颗粒酶B阳性(GzmB+)淋巴细胞、颗粒酶K阳性(GzmK+)淋巴细胞和穿孔素阳性(PRF+)淋巴细胞的百分比。图片B示出施用的CTL免疫疗法中PD-1阳性淋巴细胞、TIM-3阳性淋巴细胞、LAG-3阳性淋巴细胞和CTLA-4阳性淋巴细胞的百分比。
图4示出表达颗粒酶B(GzmB)、颗粒酶K(GzmK)和/或穿孔素(Prf)的CD8 T细胞的百分比。
图5示出相比于非应答者，不同类别的应答者中LMP/EBNA1特异性T细胞的百分比。
图6示出对过继性免疫疗法的应答与如基于CD107A、IFNg、IL-2和TNF表达测量的EBV反应性相关。
图7示出相比于非应答者，应答者中表达CD107a、IFN-γ、IL-2和/或TNF的总的淋巴细胞的百分比。
图8示出相比于非应答者，应答者中表达CD107a、IFN-γ、IL-2和/或TNF的CD8 T细胞的百分比。
图9示出相比于非应答者，应答者中表达CD107a、IFN-γ、IL-2和TNF的CD8 T细胞的百分比。
详细描述
定义
为了方便起见，此处收集了说明书、实施例和所附权利要求中采用的某些术语。
本文中使用冠词“一(a)”和“一(an)”指所述冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。举例来说，“一要素”意指一个要素或多于一个要素。
在一些实施方案中，CTL组合物还包括佐剂。如本文所使用的，术语“佐剂”大体上指影响患者或受试者中的免疫应答或生理应答的剂。例如，佐剂可以随时间增加抗原的存在或对于感兴趣的区域(像肿瘤)，帮助吸收抗原呈递细胞抗原，激活巨噬细胞和淋巴细胞，并且支持细胞因子的产生。通过改变免疫应答，佐剂可以容许较小剂量的免疫相互作用剂以增加特定剂量的免疫相互作用剂的有效性或安全性。例如，佐剂可以防止T细胞耗尽，并且因此增加特定免疫相互作用剂的有效性或安全性。佐剂的实例包含(但不限于)免疫调节蛋白、佐剂65、α-GalCer、磷酸铝、氢氧化铝、磷酸钙、β-葡聚糖肽、CpG DNA、GPI-0100、脂质A、脂多糖、利波夫(Lipovant)、Montanide、N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺、Pam3CSK4、quil A和海藻糖二霉菌酸酯。
如本文所使用的，术语“施用”意指向受试者提供药剂或药物组合物，并且包含(但不限于)由医疗技术人员施用和自我施用。这样的药剂可以含有例如本文所描述的肽、本文提供的抗原呈递细胞和/或本文提供的CTL。
术语“生物样品”、“组织样品”或简单地“样品”各自指从受试者的组织获得的细胞的集合。组织样品的来源可以是如来自新鲜、冷冻和/或保存的器官、组织样品、活组织检查、或抽出物的实体组织；血液或任何血液成分、血清、血液；体液，如脑脊液、羊水、腹膜液或间质液、尿液、唾液、粪便、眼泪；或来自受试者的妊娠或发育的任何时间的细胞。
术语“结合”或“相互作用”指由于例如生理条件下的静电相互作用、疏水相互作用、离子相互作用和/或氢键相互作用而在两个分子之间(例如，T细胞受体(TCR)和肽/MHC之间)的缔合(其可以是稳定的缔合)。
如本文所使用的，术语“癌症”包含(但不限于)实体肿瘤和血液传播肿瘤。术语癌症包含皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”还包含原发性癌症和转移性癌症。
术语“表位”意为能够与抗体特异性结合的蛋白决定簇。表位通常由分子的化学活性表面基团(如氨基酸或糖侧链)组成。某些表位可以由T细胞受体或抗体能够结合的特定氨基酸序列限定。
如本文所使用的，短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合于与人类和动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些药剂、化合物、材料、组合物和/或剂量。
如本文所使用的，短语“药学上可接受的载体”意为药学上可接受的材料、组合物或运载体(vehicle)(如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、或溶剂包封材料)，其涉及将药剂从器官、或身体的一部分携带或转运至另一器官、或身体的一部分。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包含：(1)糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；(2)淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；(3)纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)；(9)油类(如花生油、棉籽油、红花子油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)；(10)二醇类(如丙二醇)；(11)多元醇(如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)；(12)酯类(如油酸乙酯和十二烷酸乙酯)；(13)琼脂；(14)缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及(22)药物制剂中采用的其他无毒相容物质。
如本文所使用的，“预防”病况的治疗剂指化合物，当在紊乱或病况的发作之前被施用至统计样品时，相对于未经处理的对照样品，所述化合物降低经处理的样品中的紊乱或病况的发生，或相对于未经处理的对照样品，所述化合物延迟紊乱或病况的一种或更多种症状的发作或降低紊乱或病况的一种或更多种症状的严重性。
如本文所使用的，术语“受试者”意为被选择用于治疗或疗法的人类或非人类动物。
如本文所使用的，短语“治疗有效量”和“有效量”意为以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比在受试者中的至少一个细胞亚群中对于产生期望的治疗效果有效的药剂的量。
在受试者中“治疗”疾病或“治疗”患有疾病的受试者指使受试者经受药物治疗(例如，施用药物)，使得疾病的至少一种症状被减轻或防止恶化。
T细胞
在某些方面，本文提供与例如通过测定总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4T细胞中的生物标志物(例如，IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR)的表达，并且如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达生物标志物中的一种或更多种，则选择样品用于过继性免疫疗法、扩增或包含入细胞库中，来选择T细胞(例如，CD8 T细胞(如CTL)和/或CD4 T细胞)或包括T细胞(例如，CD8 T细胞(如CTL)和/或CD4 T细胞)用于过继性免疫疗法、用于扩增和/或用于包含在细胞库中的样品相关的方法。
在某些方面，本文还提供与通过从受试者获得包括T细胞的样品，并且测定样品中总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞中的生物标志物(例如，IFNg、IL-2、TNF、GzmB、GzmK、Prf、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4和/或抗原特异性TCR)的表达，并且如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达生物标志物，则选择受试者用于过继性免疫疗法或提供样品，来选择用于过继性免疫疗法的受试者或提供包括T细胞的样品(例如，用于包含在细胞库中或在过继性疗法中使用)的受试者相关的方法。在一些实施方案中，T细胞是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中TNF的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8T细胞和/或CD4 T细胞表达颗粒酶B，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达颗粒酶K，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a和IFNg的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a和IFNg，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a和IL-2的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a和IL-2，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a和TNF的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a和TNF，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2和TNF的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2和TNF，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg和TNF的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg和TNF，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2和IFNg的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2和IFNg，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a和颗粒酶B，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a和颗粒酶K，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a和穿孔素，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2和颗粒酶K，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2和颗粒酶B，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2和穿孔素，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg和颗粒酶B，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg和颗粒酶K，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg和穿孔素，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中TNF和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF和颗粒酶B，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中TNF和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF和颗粒酶K，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中TNF和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4T细胞表达TNF和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中颗粒酶B和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达颗粒酶B和颗粒酶K，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中穿孔素和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达穿孔素和颗粒酶K，则选择样品或受试者。在某些实施方案中，方法包含测定样品中颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IL-2和IFNg的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、IL-2和IFNg，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、TNF和IFNg的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、TNF和IFNg，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、TNF和IFNg的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、TNF和IFNg，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IL-2和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、IL-2和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IL-2和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、IL-2和颗粒酶K，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IL-2和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、IL-2和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、TNF和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、TNF和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、TNF和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、TNF和颗粒酶K，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、TNF和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、TNF和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IFNg和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、IL-2和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IFNg和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、IL-2和颗粒酶K，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IFNg和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、IL-2和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、TNF和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、TNF和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、TNF和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、TNF和颗粒酶K，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、TNF和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、TNF和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg、TNF和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、TNF和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg、TNF和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、TNF和颗粒酶K，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg、TNF和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、TNF和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、TNF和IFNg的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、TNF和IFNg，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中颗粒酶K、颗粒酶B和/或穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达颗粒酶K、颗粒酶B和/或穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IL-2、TNF和IFNg的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、IL-2、TNF和IFNg，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IL-2、TNF和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、IL-2、TNF和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IL-2、TNF和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、IL-2、TNF和颗粒酶K，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IL-2、TNF和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、IL-2、TNF和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IL-2、IFNg和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、IL-2、IFNg和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IL-2、IFNg和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、IL-2、IFNg和颗粒酶K，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、IL-2、IFNg和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、IL-2、IFNg和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中TNF、IL-2、IFNg和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF、IL-2、IFNg和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中TNF、IL-2、IFNg和颗粒酶K的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF、IL-2、IFNg和颗粒酶K，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中TNF、IL-2、IFNg和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF、IL-2、IFNg和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中TNF、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中CD107a、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中TNF、CD107a、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF、CD107a、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中TNF、IFNg、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF、IFNg、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中TNF、IL-2、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF、IL-2、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、CD107a、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、CD107a、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg、CD107a、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、CD107a、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg、IL-2、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、IL-2、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、CD107a、TNF、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、CD107a、TNF、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg、CD107a、TNF、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、CD107a、TNF、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、CD107a、TNF、颗粒酶K和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、CD107a、TNF、颗粒酶K和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg、CD107a、TNF、颗粒酶K和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、CD107a、TNF、颗粒酶K和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、CD107a、TNF、颗粒酶K和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、CD107a、TNF、颗粒酶K和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg、CD107a、TNF、颗粒酶K和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg、CD107a、TNF、颗粒酶K和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、IFNg、TNF、颗粒酶K和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、IFNg、TNF、颗粒酶K和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IFNg、CD107a、TNF、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4T细胞表达IFNg、CD107a、TNF、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、CD107a、TNF、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4T细胞表达IL-2、CD107a、TNF、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、IFNg、TNF、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、IFNg、TNF、颗粒酶K、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、CD107a、TNF、IFNg、颗粒酶B和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、CD107a、TNF、IFNg、颗粒酶B和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、CD107a、TNF、IFNg、颗粒酶K和穿孔素的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、CD107a、TNF、IFNg、颗粒酶K和穿孔素，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、CD107a、TNF、IFNg、颗粒酶K和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、CD107a、TNF、IFNg、颗粒酶K和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，方法包含测定样品中IL-2、CD107a、TNF、IFNg、颗粒酶K、穿孔素和颗粒酶B的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2、CD107a、TNF、IFNg、穿孔素、颗粒酶K和颗粒酶B，则选择样品或受试者。
在某些实施方案中，如果样品中至少0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a，则满足样品中表达CD107a的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在某些实施方案中，如果样品中至少0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg，则满足样品中表达IFNg的总的淋巴细胞、T细胞、CD8T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在某些实施方案中，如果样品中至少0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2，则满足样品中表达IL-2的总的淋巴细胞、T细胞、CD8T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在某些实施方案中，如果样品中至少0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF，则满足样品中表达TNF的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中少于15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CD107a，则不满足样品中表达CD107a的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中少于15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IFNg，则不满足样品中表达IFNg的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中少于15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达IL-2，则不满足样品中表达IL-2的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中少于15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TNF，则不满足样品中表达TNF的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。在一些实施方案中，如果样品中至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％的淋巴细胞表达颗粒酶B，则满足样品中表达颗粒酶B的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中至少3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达颗粒酶K，则满足样品中表达颗粒酶K的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达穿孔素，则满足样品中表达穿孔素的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中小于5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达颗粒酶B，则不满足样品中表达颗粒酶B的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中少于3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达颗粒酶K，则不满足样品中表达颗粒酶K的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中少于2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达穿孔素，则不满足样品中表达穿孔素的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，方法还包括测定样品中CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3和/或CTLA-4的表达，以及如果样品中至少阈值部分的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4T细胞表达颗粒酶B、颗粒酶K、穿孔素、CD8、CD4、PD-1、TIM-3、LAG-3和/或CTLA-4，则选择样品或受试者。
在一些实施方案中，如果样品中至少15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％的淋巴细胞表达CD8，则满足样品中表达CD8的总的淋巴细胞的阈值水平。
在某些实施方案中，如果样品中至少0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的淋巴细胞表达CD4，则满足样品中表达CD4的总的淋巴细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中至少3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达PD-1，则满足样品中表达PD-1的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中至少3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TIM-3，则满足样品中表达TIM-3的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中至少3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达LAG-3，则满足样品中表达LAG-3的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中至少3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CTLA-4，则满足样品中表达CTLA4的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中少于15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％的总的淋巴细胞表达CD8，则不满足样品中表达CD8的总的淋巴细胞的阈值水平。
在某些实施方案中，如果样品中少于1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％的总的淋巴细胞表达CD4，则不满足样品中表达CD4的总的淋巴细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中少于3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达PD-1，则不满足样品中表达PD-1的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中少于3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达TIM-3，则不满足样品中表达TIM-3的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中少于3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达LAG-3，则不满足样品中表达LAG-3的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，如果样品中少于3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞表达CTLA-4，则不满足样品中表达CTLA-4的总的淋巴细胞、T细胞、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞的阈值水平。
在一些实施方案中，本文提供的T细胞(例如，CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)表达T细胞受体，所述T细胞受体与MHC(例如，I类MHC和/或II类MHC)上呈递的肽特异性结合。在一些实施方案中，MHC是I类MHC。在一些实施方案中，I类MHC具有α链多肽，所述α链多肽是HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-E、HLA-F、HLA-g、HLA-K或HLA-L。在一些实施方案中，肽是本文所描述的肽。在一些实施方案中，样品中的T细胞表达对于I类MHC上呈递的EB病毒(EBV)肽(例如，LMP1肽、LMP2A肽或EBNA1肽)特异性的TCR。在一些实施方案中，T细胞表达一种或更多种EBV肽或其片段。
在一些实施方案中，能够检测相关生物标志物的表达的任何测定可以被用于本文提供的方法中。在一些实施方案中，使用荧光激活细胞分选术(FACS)检测生物标志物。在一些实施方案中，使用ELISpot检测生物标志物。在一些实施方案中，使用显微术(例如，荧光显微术)检测生物标志物。
可以通过将包括T细胞的样品与抗原呈递细胞(APC)孵育，通过诱导肽特异性T细胞增殖和/或激活，来生成、激活(例如，在选择之前)本文所描述的T细胞，从而诱导T细胞增殖。在一些实施方案中，APC呈递本文所描述的肽(例如，包括一种或更多种LMP1、LMP2A或EBNA1表位序列的肽)。在一些实施方案中，APC是B细胞、抗原呈递T细胞、树突状细胞或人工抗原呈递细胞(例如，aK562细胞)。
可以通过从患者样品中取出外周血单核细胞(PBMC)并且将其粘附至塑料来制备用于在过程中使用的树突状细胞。通常，单核细胞群体粘着，并且全部其他细胞可以被清洗掉。然后用IL-4和GM-CSF分化粘附的群体以产生单核细胞来源的树突状细胞。这些细胞可以通过添加IL-1β、IL-6、PGE-1和TNF-α(其上调树突状细胞的表面上的重要的共刺激分子)来成熟化，并且然后用本文提供的肽中的一种或更多种转导。
可以通过使APC与包括T细胞表位的肽和/或与编码包括T细胞表位的肽的核酸接触来生成呈递本文所描述的肽中的一种或更多种的APC。在一些实施方案中，APC被照射。在一些实施方案中，APC呈递本文所描述的肽(例如，包括一种或更多种LMP1、LMP2A或EBNA1表位序列的肽)。可以通过本领域已知的标准技术产生呈递本文所描述的肽的细胞。例如，细胞可以被施以脉冲以促进肽摄取。在一些实施方案中，用编码本文提供的肽的核酸转染细胞。本文提供产生抗原呈递细胞(APC)的方法，所述方法包括用本文所描述的肽对细胞施以脉冲。产生抗原呈递细胞的示例性实例可以在WO2013088114(其特此被整体并入)中找到。
在一些实施方案中，本文提供的方法包含生成T细胞(例如，CTL、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)、激活T细胞(例如，CTL、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)和/或诱导T细胞(例如，CTL、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)的增殖的步骤，所述T细胞(例如，CTL、CD8 T细胞和/或CD4T细胞)在选择之前识别本文所描述的T细胞(例如，CTL)表位中的一种或更多种。在一些实施方案中，将包括T细胞的样品(即，PBMC样品)在培养基中与本文提供的APC(例如，呈递I类MHC复合体上的包括T细胞表位的肽的APC)孵育。在一些实施方案中，APC对于从其获得T细胞的受试者是自体的。在一些实施方案中，APC对于从其获得T细胞的受试者不是自体的(即，同种异体的)。在一些实施方案中，将含有T细胞的样品与本文提供的APC孵育2次或更多次。在一些实施方案中，在存在至少一种细胞因子的情况下将T细胞与APC孵育。在一些实施方案中，细胞因子是IL-4、IL-7和/或IL-15。例如，美国专利公开号2015/0017723(其特此通过引用被并入)中提供用于使用APC诱导T细胞增殖的示例性方法。
在一些方面，本文提供包括向受试者施用根据本文提供的方法选择的样品和/或T细胞(例如，CTL、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)以便治疗和/或预防疾病或紊乱(例如，癌症、感染性疾病和/或自身免疫紊乱)的方法。在一些实施方案中，方法包含向受试者施用有效量的本文提供的T细胞。在一些实施方案中，组合物包含本文提供的多种(例如，两种或更多种)T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))的组合。在一些实施方案中，T细胞对于受试者是自体的。在一些实施方案中，在T细胞被施用至受试者之前，其被储存在细胞库中。
肽
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物涉及肽特异性T细胞(例如，CTL、CD8T细胞和/或CD4 T细胞)。在一些实施方案中，方法包含这样的T细胞的生成，例如，通过将包括T细胞的样品(即，PBMC样品)与呈递本文所描述的T细胞表位中的一个或更多个的抗原呈递细胞(APC)(例如，呈递I类MHC复合体上的包括CTL表位的本文所描述的肽的APC)孵育。
在一些实施方案中，本文提供的肽包括任何EBV病毒蛋白的序列(例如，任何EBV蛋白的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个邻接的氨基酸的序列)。在一些实施方案中，本文提供的肽包括EBV病毒蛋白的不超过25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11或10个邻接的氨基酸。
在一些实施方案中，本文提供的肽包括LMP1的序列(例如，LMP1的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个邻接的氨基酸的序列)。在一些实施方案中，本文提供的肽包括LMP1的不超过25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11或10个邻接的氨基酸。下文提供示例性LMP1氨基酸序列(SEQ ID NO:1)：
1 mdldlergpp gprrpprgpp lssyialall llllallfwl yiimsnwtgg allvlyafal
61 mlviiiliif ifrrdllcpl galcllllmi tlllialwnl hgqalylgiv lfifgcllvl
121 giwvyfleil wrlgatiwql lafflaffld illliialyl qqnwwtllvd llwlllflai
181 liwmyyhgqr hsdehhhdds lphpqqatdd ssnhsdsnsn egrhhllvsg agdapplcsq
241 nlgapgggpd ngpqdpdntd dngpqdpdnt ddngphdplp qdpdntddng pqdpdntddn
301 gphdplphnp sdsagndggp pnlteevenk ggdrgppsmt dggggdphlp tlllgtsgsg
361 gddddphgpv qlsyyd
在一些实施方案中，本文提供的肽包括LMP2A的序列(例如，LMP2A的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个邻接的氨基酸的序列)。在一些实施方案中，本文提供的肽包括LMP2A的不超过25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11或10个邻接的氨基酸。下文提供示例性LMP2A氨基酸序列(SEQ ID NO:2)：
1 mgslemvpmg agppspggdp dgddggnnsq ypsasgsdgn tptppndeer esneeppppy
61 edldwgngdr hsdyqplgnq dpslylglqh dgndglpppp ysprddssqh iyeeagrgsm
121 npvclpviva pylfwlaaia ascftasvst vvtatglals llllaavass yaaaqrkllt
181 pvtvltavvt ffaicltwri edppfnsllf allaaagglq giyvlvmlvl lilayrrrwr
241 rltvcggimf lacvlvlivd avlqlspllg avtvvsmtll llafvlwlss pgglgtlgaa
301 lltlaaalal laslilgtln lttmfllmll wtlvvllics scsscpltki llarlflyal
361 allllasali aggsilqtnf kslsstefip nlfcmllliv agilfilail tewgsgnrty
421 gpvfmclggl ltmvagavwl tvmtntllsa wiltagflif ligfalfgvi rccryccyyc
481 ltleseerpp tpyrntv
在一些实施方案中，本文提供的肽包括EBNA1的序列(例如，EBNA1的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个邻接的氨基酸的序列)。在一些实施方案中，本文提供的肽包括EBNA1的不超过25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11或10个邻接的氨基酸。下文提供示例性EBNA1氨基酸序列(SEQ ID NO:3)：
1 pffhpvgead yfeylqeggp dgepdvppga ieqgpaddpg egpstgprgq gdggrrkkgg
61 wfgkhrgqgg snpkfeniae glrvllarsh vertteegtw vagvfvyggs ktslynlrrg
121 talaipqcrl tplsrlpfgm apgpgpqpgp lresivcyfm vflqthifae vlkdaikdlv
181 mtkpaptcni kvtvcsfddg vdlppwfppm vegaaaegdd gddgdeggdg degeegqe
在一些实施方案中，肽包括表1中列出的表位的序列。
表1.示例性EBV病毒蛋白表位
肽序列 HLA限制 SEQ ID No:
PYLFWLAAI A*2301/A*2402/03 4
SSCSSCPLSKI A*1101 5
TYGPVFMCL A*2402 6
RRRWRRLTV B*27/02/04/05/06/09 7
LLSAWILTA A*0203 8
LTAGFLIFL A*0206 9
CLGGLLTMV A*0201 10
VMSNTLLSAW A*25/A*26 11
MSNTLLSAW B*58 12
IEDPPFNSL B*4001 13
YLLEMLWRL A*02 14
YLQQNWWTL A*02 15
ALLVLYSFA A*02 16
IALYLQQNW B*57/B*58 17
FLYALALLL A*0201 18
WTLVVLLI A*24 19
CPLSKILL B*0801 20
HPVGEADYFEY B*35 21
RPQKRPSCI B*0702 22
IPQCRLTPL B*0702 23
LSRLPFGMA B*5701 24
YNLRRGTAL B*0801 25
VLKDAIKDL A*0203 26
FVYGGSKTSL C*0303/C*0304 27
FVYGGSKTSLY A*26 28
HPVGEADYF B*53 29
LQTHIFAEV A*0206 30
FMVFLQTHI A*0201 31
在一些实施方案中，本文提供的肽包括T细胞表位(例如，病毒表位)中的两个或更多个。在一些实施方案中，本文提供的肽包括至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个T细胞表位。例如，在一些实施方案中，本文提供的肽包括通过连接体(例如，多肽连接体)连接的T细胞表位中的两个或更多个。
在一些实施方案中，除一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)保守序列修饰之外，肽的序列包括病毒蛋白序列。如本文所使用的，术语“保守序列修饰”旨在指不显著地影响或改变T细胞受体(TCR)与MHC上呈递的含有氨基酸序列的肽之间的相互作用的氨基酸修饰。这样的保守修饰包含氨基酸置换、添加(例如，向肽的N末端或C末端添加氨基酸)和缺失(例如，从肽的N末端或C末端缺失氨基酸)。保守氨基酸置换是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基替代的氨基酸置换。本领域中已经定义了具有相似侧链的氨基酸残基家族。这些家族包含具有碱性侧链的氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如，天门冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、具有β-支化侧链的氨基酸(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳香族侧链的氨基酸(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，本文所描述的肽的一个或更多个氨基酸残基可以被来自相同侧链家族的其他氨基酸残基替代，并且可以使用本领域已知的方法测试改变的肽的TCR结合的保留。可以通过本领域已知的标准技术(如定点诱变和PCR介导的诱变)将修饰引入抗体。
在一些实施方案中，本文提供的肽包括与蛋白质序列(例如，病毒蛋白的片段的序列)至少80％、85％、90％、95％或100％一致的序列。为了测定两个氨基酸序列的百分比一致性，序列被比对以用于最优比较目的(例如，可以在第一氨基酸序列和第二氨基酸序列中的一个或两个中引入空位以用于最优比对，并且可以忽略非一致序列以用于比较目的)。然后比较相应氨基酸位置处的氨基酸残基。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的氨基酸残基占据时，则分子在该位置处是一致的。考虑到空位的数量和每个空位的长度(其需要被引入以用于两个序列的最优比对)，两个序列之间的百分比一致性是序列共有的一致位置的数量的函数。
在一些实施方案中，肽是嵌合肽或融合肽。如本文所使用的，“嵌合肽”或“融合肽”包括具有连接至不同的肽(具有本文提供的序列的肽在自然界中不连接至所述不同的肽的序列)的本文提供的序列的肽。例如，不同的肽可以通过肽键直接地融合至本文提供的肽的N-末端或C-末端或通过化学连接体间接地融合至本文提供的肽的N-末端或C-末端。在一些实施方案中，本文提供的肽被连接至包括不同表位的另一肽。在一些实施方案中，本文提供的肽被连接至包括来自其他病毒和/或感染性疾病的表位的肽。
可以通过标准重组DNA技术产生本文提供的嵌合肽或融合肽。例如，根据常规技术，例如，通过采用平端末端或交错端末端以用于连接、限制酶消化以提供适当的末端、酌情补平粘性端、碱性磷酸酶处理以避免不期望的连接、以及酶促连接，将编码不同肽序列的DNA片段在框内连接在一起。在另一个实施方案中，可以通过常规技术(包含自动DNA合成仪)合成融合基因。可替代地，可以使用锚定引物进行基因片段的PCR扩增，所述锚定引物在两个连续基因片段之间产生互补突出端，其随后可以退火并且再扩增以生成嵌合基因序列(参见，例如，Current Protocols in Molecular Biology,Ausubel et al.,eds.,JohnWiley&Sons:1992)。此外，许多表达运载体是商业可获得的，所述表达运载体已经编码融合部分。
本文提供的肽可以使用标准蛋白质纯化技术通过适当的纯化方案从细胞来源或组织来源分离，并且可以通过重组DNA技术产生，和/或可以使用标准肽合成技术以化学方法合成。可以通过编码本发明的一种或多种肽的核苷酸的表达，在原核宿主细胞或真核宿主细胞中产生本文所描述的肽。可替代地，可以通过化学方法合成这样的肽。用于在重组宿主中表达异源肽的方法、肽的化学合成的方法和体外翻译的方法是本领域公知的，并且被进一步在Maniatis et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(1989),2nd Ed.,Cold Spring Harbor,N.Y.；Berger and Kimmel,Methods in Enzymology,Volume 152,Guide to Molecular Cloning Techniques(1987),Academic Press,Inc.,San Diego,Calif.；Merrifield,J.(1969)J.Am.Chem.Soc.91:501；Chaiken I.M.(1981)CRCCrit.Rev.Biochem.11:255；Kaiser et al.(1989)Science 243:187；Merrifield,B.(1986)Science 232:342；Kent,S.B.H.(1988)Annu.Rev.Biochem.57:957；以及Offord,R.E.(1980)Semisynthetic Proteins,Wiley Publishing中描述，其通过引用被并入本文。
在某些方面，本文提供编码本文所描述的肽的核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子是运载体。在一些实施方案中，核酸分子是病毒运载体(如基于腺病毒的表达运载体)，所述病毒运载体包括本文所描述的核酸分子。在一些实施方案中，本文提供的运载体编码本文提供的多个表位(例如，如多表位)。在一些实施方案中，本文提供的运载体编码本文提供的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个表位(例如，表1中提供的表位)。
在一些实施方案中，运载体是AdE1-LMPpoly。AdE1-LMPpoly运载体编码来自LMP1和LMP2的限定的CTL表位的多表位，所述LMP1和LMP2被融合至Gly-Ala重复缺失的EBNA1序列。AdE1-LMPpoly运载体描述于，例如，Smith et al.,Cancer Research 72:1116(2012)；Duraiswamy et al.,Cancer Research 64:1483-9(2004)；以及Smith et al.,J.Immunol117:4897-906中，其中的每个特此通过引用被并入。
如本文所使用的，术语“运载体”指能够转运已经与其连接的另一核酸的核酸分子。一种类型的运载体是“质粒”，其指环状双链DNA环，附加的DNA区段可以连接至所述环状双链DNA环中。另一种类型的运载体是病毒运载体，其中附加的DNA区段可以被连接至病毒基因组中。某些运载体能够在其被引入的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌运载体、游离型哺乳动物运载体)。其他运载体(例如，非游离型哺乳动物运载体)在被引入宿主细胞时可以被整合到宿主细胞的基因组中，并且从而与宿主基因组一起被复制。此外，某些运载体能够指导基因的表达。这样的运载体在本文中被称为“重组表达运载体”(或简单地“表达运载体”)。在一些实施方案中，本文提供被可操作地连接至表达运载体中的一个或更多个调控序列(例如，启动子)的核酸。在一些实施方案中，细胞转录本文提供的核酸，并且从而表达本文所描述的肽。核酸分子可以被整合到细胞的基因组中，或其可以在染色体外。
在一些实施方案中，本文提供含有本文所描述的核酸(例如，编码本文所描述的肽的核酸)的细胞。细胞可以是，例如，原核的、真核的、哺乳动物的、禽的、鼠科的和/或人的。在一些实施方案中，细胞是哺乳动物细胞。在一些实施方案中，细胞是APC(例如，抗原呈递T细胞、树突状细胞、B细胞或aK562细胞)。在本发明的方法中，本文所描述的核酸可以例如以核酸无需递送运载体(vehicle)被施用至细胞、与递送试剂组合被施用至细胞)。在一些实施方案中，本领域已知的任何核酸递送方法可以被用于本文所描述的方法中。合适的递送试剂包含(但不限于)例如，Mirus Transit TKO亲脂性试剂；转化脂(lipofectin)；阳离子脂质体(lipofectamine)；细胞转染剂(cellfectin)；聚阳离子(例如，聚赖氨酸)、缺端胶原、纳米颗粒系统(nanoplexe)和脂质体。在本文所描述的方法的一些实施方案中，脂质体被用于将核酸递送至细胞或受试者。适合于在本文所描述的方法中使用的脂质体可以由标准囊泡形成脂类形成，所述标准囊泡形成脂类通常包含中性的或带负电的磷脂和甾醇(如胆甾醇)。通常由考虑因素(如期望的脂质体尺寸和脂质体在血流中的半衰期)来指导脂类的选择。已知用于制备脂质体的各种各样的方法，例如，如Szoka et al.(1980),Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467；和美国专利号4,235,871、4,501,728、4,837,028和5,019,369中所描述的，其全部公开内容通过引用被并入本文。
治疗方法
在一些实施方案中，本文提供通过向受试者施用根据本文所描述的方法选择的样品和/或来自根据本文提供的方法选择的样品的肽特异性T细胞来在受试者中治疗癌症、感染或自身免疫紊乱的方法。
在一些实施方案中，本文提供的方法可以被用于治疗任何疾病或紊乱(例如，癌症)。癌症的实例包含一些实施方案，本文所描述的方法和T细胞(例如，CTL、CD8 T细胞和/或CD4 T细胞)可以被用于治疗任何癌性肿瘤或癌前期肿瘤。在一些实施方案中，癌症包含实体肿瘤。可以通过本文提供的方法和组合物治疗的癌症包含，但不限于，来自膀胱、血液、骨骼、骨髓、脑、乳腺、结肠、食管、胃肠、牙龈、头部、肾脏、肝脏、肺、鼻咽、颈部、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌或子宫的癌细胞。此外，癌症可能具体地是以下组织学类型，但不限于这些：恶性新生物；癌；未分化的癌；巨型梭形细胞癌；小细胞癌；乳头状癌；鳞状细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞癌；毛母质癌；移形细胞癌；乳头状移形细胞癌；腺癌；恶性胃泌素瘤；胆管癌；肝细胞癌；肝细胞癌合并胆管癌；小梁状腺癌；腺样囊性癌；腺瘤性息肉内腺癌；腺癌，家族性结肠息肉病；实体癌；恶性类癌瘤；细支气管肺泡腺癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌；嗜酸细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞型癌；滤泡性腺癌；乳头状和滤泡性腺癌；非包裹性硬化型癌(nonencapsulating sclerosing carcinoma)；肾上腺皮质癌；子宫内膜样癌；皮肤附属器癌；大汗腺腺癌；皮脂腺癌；盯聍腺腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒细胞癌；浸润性导管癌；髓样癌；小叶癌；炎性癌；乳腺派杰氏病；腺泡细胞癌；腺鳞状癌；腺癌伴鳞状上皮化生；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质肿瘤；恶性泡膜细胞瘤；恶性粒层细胞肿瘤；以及恶性成神经细胞瘤(malignant roblastoma)；塞托利细胞癌；恶性莱迪希细胞肿瘤；恶性脂质细胞肿瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳腺外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；血管球肉瘤；恶性黑素瘤；无黑素性黑素瘤；浅表扩张性黑素瘤；巨大色素痣内恶性黑素瘤；上皮样细胞黑素瘤；恶性蓝痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性皮肤纤维瘤；粘液肉瘤；脂肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；腺泡性横纹肌肉瘤；间质肉瘤；恶性混合瘤；苗勒混合肿瘤(mullerian mixedtumor)；肾母细胞瘤；肝胚细胞瘤；癌肉瘤；恶性间充质瘤；恶性卵巢纤维上皮瘤；恶性叶状肿瘤；滑膜肉瘤；恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎性癌；恶性畸胎瘤；恶性甲状腺肿样卵巢瘤；绒毛膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮细胞瘤；卡波西肉瘤；恶性血管外皮细胞瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮质旁骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性成软骨细胞瘤；间充质型软骨肉瘤；骨巨细胞瘤；尤因肉瘤；恶性牙源性肿瘤；成釉细胞牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索瘤；恶性神经胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆性星形细胞瘤；纤维性星形细胞瘤；成星形细胞瘤；成胶质细胞瘤；少突神经胶质瘤；成少突神经胶质细胞瘤；原始神经外胚层；小脑肉瘤；成神经节细胞瘤；成神经细胞瘤；成视网膜细胞瘤；嗅神经源性肿瘤；恶性脑脊膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘瘤；恶性颗粒细胞肿瘤；恶性淋巴瘤；霍奇金病；霍奇金淋巴瘤；类肉芽肿；小淋巴细胞恶性淋巴瘤；弥散性大细胞恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样肉芽肿病；其他规定的非霍奇金淋巴瘤；恶性组织细胞增多症；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤；免疫增生性小肠疾病；白血病；淋巴细胞白血病；血浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；髓细胞白血病；嗜碱细胞白血病；嗜酸细胞白血病；单核细胞白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞白血病；髓系肉瘤；和毛细胞白血病。
在一些实施方案中，本文提供的方法被用于治疗EBV相关性癌症。在一些实施方案中，EBV相关性癌症是EBV相关性鼻咽癌、移植后淋巴组织增生性紊乱(PTLD)、NK/T细胞淋巴瘤、EBV+胃癌、或EBV+平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，受试者患有PTLD和免疫缺陷紊乱(例如，HIV/AIDS或X-连锁抑制剂凋亡(XIAP))。在一些实施方案中，受试者处于缓解期。在一些实施方案中，受试者不患有辐射线摄影可检测的疾病或分子可检测的疾病，但其中受试者仍然处于复发的高风险中。
在一些实施方案中，本文提供使用本文公开的T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))治疗自身免疫疾病的方法。自身免疫疾病的实例包含，例如，肾小球性肾炎、关节炎、扩张性心肌病样疾病、溃疡性结肠炎(ulceous colitis)、斯耶格伦综合征、克罗恩病、系统性狼疮、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病、变应性接触性皮炎、多肌炎、厚皮、结节性动脉周围炎、风湿热、寻常性白斑、贝赫切特病、桥本病、艾迪生病、皮肌炎、重症肌无力、赖特综合征、格雷夫斯病、恶性贫血(anaemia perniciosa)、不育病、天疱疮、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、慢性活动性肝炎、艾迪生氏病、抗磷脂综合征、特应性变态反应、自身免疫性萎缩性胃炎、胃酸缺乏自身免疫(achlorhydraautoimmune)、乳糜泻、库欣综合征、皮肌炎、盘状红斑狼疮、古德帕斯彻综合征、桥本甲状腺炎、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少、胰岛素依赖性糖尿病、兰-伊综合征、狼疮样肝炎、淋巴细胞减少症、混合性结蒂组织病、类天疱疮、寻常天疱疮、恶性贫血、晶状体源性葡萄膜炎(phacogenic uveitis)、结节性多动脉炎、多腺体自体综合征(polyglandularautosyndromes)、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、雷诺综合征、复发性多软骨炎、施密特综合征、局限性硬皮病(或crest综合征)、交感性眼炎、系统性红斑狼疮、高安动脉炎、颞动脉炎、甲状腺毒症、b型胰岛素抵抗、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)和韦格纳肉芽肿病。
在一些实施方案中，本文提供的方法被用于治疗MS。在一些实施方案中，MS是复发缓解型MS、继发进展型MS、原发进展型MS或进展复发型MS。
在一些实施方案中，本文提供的方法被用于治疗SAD。例如，在某些实施方案中，本文提供的方法被用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和/或斯耶格伦综合征。
在一些实施方案中，本文提供的方法被用于治疗IBD。例如，在某些实施方案中，本文提供的方法被用于治疗克罗恩氏病(局部肠病(例如，非活动性形式和活动性形式))和/或溃疡性结肠炎(例如，非活动性形式和活动性形式)。在一些实施方案中，本文提供的方法被用于治疗肠易激综合征、显微镜下结肠炎、淋巴细胞-浆细胞性肠炎、腹腔疾病、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、嗜酸性小肠结肠炎、未定型结肠炎、感染性结肠炎(病毒、细菌或原生动物，例如，阿米巴性结肠炎)(例如，艰难梭状芽孢杆菌结肠炎)、假膜性结肠炎(坏死性结肠炎)、缺血性炎性肠病、贝赫切特病、结节病、硬皮病、IBD相关性发育异常、发育异常相关性肿块或病变、和/或原发性硬化性胆管炎。
本文提供的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得活性成分的量，所述活性成分的量对实现特定患者、组合物和施用模式的期望的治疗响应是有效的，而对患者没有毒性。
所选择的剂量水平将取决于各种各样的因素，所述因素包含所采用的特定药剂的活性、施用途径、施用时间、正在被采用的特定化合物的排泄或代谢的速率、治疗的持续时间、与所采用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、正在被治疗的患者的年龄、性别、体重、病况、总体健康状况和先前的病史，以及医学领域中众所周知的类似因素。
在一些实施方案中，受试者已经被暴露于病毒(例如，EBV或CMV)，使得病毒颗粒在受试者的血液中是可检测的。在一些实施方案中，方法还包括测量受试者中的病毒载量(例如，在向受试者施用肽特异性T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))之前或之后)。测定受试者中的病毒载量的操作可以是免疫疗法有效性的良好的预后标志物。在一些实施方案中，选择T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))的操作还包括测定受试者中(例如，组织或血液样品中)的病毒DNA拷贝的数量。在一些实施方案中，病毒载量被测量两次或更多次。
在一些实施方案中，方法包含通过测定CTL群体内生物标志物的水平表达来从细胞库(例如，预生成的第三方供体来源的表位特异性CTL库)中选择用于过继性免疫疗法的同种异体T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))。在一些实施方案中，测定两种或更多种生物标志物的表达水平。在一些实施方案中，方法还包含选择同种异体T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))，因为其表达受限于I类MHC的TCR，所述I类MHC由存在于受试者中的HLA等位基因编码。在一些实施方案中，如果T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))和受试者共有至少2个(例如，至少3个、至少4个、至少5个、至少6个)HLA等位基因，并且CTL通过共有的HLA等位基因被限制，则选择T细胞(例如，CD4 T细胞或CD8 T细胞(如CTL))。在一些实施方案中，方法包括用流式细胞术测试预生成的第三方供体来源的表位特异性T细胞(即，同种异体T细胞)的TCR库。在一些实施方案中，使用四聚体测定、ELISA测定、免疫印迹测定、荧光显微术测定、埃德曼降解法测定和/或质谱法测定(例如，蛋白质测序)检测表位特异性T细胞。在一些实施方案中，使用核酸探针、核酸扩增测定和/或测序测定分析TCR库。
示例
实施例1
应用LMP1&2和EBNA1特异性CTL免疫疗法用于治疗EBV相关性NPC的研究中招募了52个鼻咽癌(NPC)患者，其中41个患有姑息性化学疗法后的活动性进行性疾病(活动性复发性/转移性疾病、或ARMD)，并且11个患者患有标准放射/化学疗法治疗后的微小或无残留病变(N/MRD)。
20个活动性疾病患者和9个N/MRD患者接受最少2剂量(范围2-8剂量)和中位数总计1.1×108个细胞(范围：5.7×107至2.4×108)。表1和表2中提供了接受过继性T细胞疗法的患者的临床特征。在剩余的23个患者中，1个患者在单剂量的施用之后死亡，T细胞疗法被制造以用于5个患者，但由于疾患而未被施用，12个由于低特异性或低细胞产量而未能满足缓解标准，并且5个在T细胞制造开始之前退出。
为了生成LMP/EBNA1特异性T细胞，收获100-300mL的外周血，并且用于生成外周血单核细胞(PBMC)。然后使用AdE1-LMPpoly运载体感染30％的PBMC(10:1的MOI)，然后所述30％的PBMC(10:1的MOI)被照射，并且与剩余的PBMC共培养两周。每3-4天用新鲜的生长培养基和120IU/mL的重组IL-2补充培养基(Komtur Pharmaceuticals，Frieburg，Germany)。在释放用于输注之前，使用细胞内细胞因子分析和微生物污染测试经培养的T细胞的抗原特异性。
进行多色分析以表征被施用至受试者的T细胞。在内部生成MHC四聚体。将T细胞在4℃与APC标记的MHC I类四聚体孵育20分钟，所述APC标记的MHC I类四聚体对于HLA A11限制性表位SSCSSCPLSKI(LMP2A)、HLA A24限制性表位TYGPVFMCL(LMP2A)和HLA Cw03限制性表位FVYGGSKTSL(EBNA1)是特异性的。为了评估表面表型，然后将细胞与下列抗体孵育另外的30分钟：V500缀合的抗CD8、PECy7缀合的抗CD4和AF700缀合的抗CD3；或与V500缀合的抗CD8、AF700缀合的抗CD4、PECy7缀合的抗CD56、eFluor 450缀合的抗CD19和eFluor 450缀合的抗CD14；或与V500缀合的抗CD8、PECy7缀合的抗CD4、后接链霉亲和素级联黄(Steptavidin Cascade Yellow)生物素缀合的抗CD57、、PE缀合的抗CD27、perCPCy5.5缀合的抗CD28、FITC缀合的抗CD45RA和AF700缀合的抗CCR7；或与V500缀合的抗CD8、PECy7缀合的抗CD4、PE缀合的抗TIM3、FITC缀合的抗LAG3和BV786缀合的抗PD-1。对于细胞内分析，用BD TF固定/透化缓冲液处理细胞，并且然后在存在Perm/Wash的情况下用下列抗体染色：BV421缀合的抗穿孔素、AF700缀合的抗颗粒酶B和FITC缀合的抗颗粒酶K、或BV421缀合的抗CTLA-4。用FACSDiva软件(BD Biosciences)使用BD LSR Fortessa获取细胞，并且使用FlowJo软件(TreeStar)进行获取后分析。如图1中所示，E1-LMPpoly扩增的T细胞是功能活性的。
如图1中所示，在过继性免疫疗法中使用之前，可以在T细胞中测定GzmB、GzmK、Prf、PD-1、TIM-3、LAG-3和/或CTLA4的表达水平。
将ARMD患者分成两组：在CTL免疫疗法之后，达到病情稳定的患者(被称为SD)和继续显示疾病进展的患者(被称为PD)。圆形表示个体患者。如图2中所示，接受具有较大百分比的CD8+ T细胞和/或较大数量的LMP/EBNA-1特异性T细胞的CTL组合物的ARMD患者更可能具有疾病稳定性。类似地，如图3中所示，接受具有较大GzmB、GzmK、Prf、PD-1、TIM-3、LAG-3和/或CTLA4表达的CTL组合物的ARMD患者也更可能具有疾病稳定性。
实施例2
自体EBV特异性T细胞疗法被用于治疗患有进展性MS的患者。每个患者接受其自身的经离体刺激的T细胞以增强对EBNA1、LMP1和LMP2A的反应性，并且监测其临床反应。在离体刺激之后，并且在施用之前，评估T细胞样品的FAC的CD107a、干扰素γ(IFNg)、白细胞介素2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)、颗粒酶B(GzmB)、颗粒酶K(GzmK)和穿孔素(Prf)的表达。两周一次地施用四次递增剂量输注。结果测量指标(outcome measure)如下：生命体征；神经学症状的变化；神经学检查(包含EDSS)；认知评估；疲劳评估；抑郁症筛查；生活质量(QOL)评估；血液测试；用钆对比剂的脑和脊髓的MRI；以及鞘内IgG产生的CSF分析。
如图4中所示，相比于非应答者，应答者倾向于具有较高百分比的表达GzmB、GzmK和Prf的CD8 T细胞。表2中提供了反映过继性转移的T细胞的表型特征的附加的数据。
表2：表达CD107a、IFNg、IL-2和TNF的总的淋巴细胞的百分比(ND＝无数据)
患者 是否是应答者 CD107a IFNg IL-2 TNF
1 是 0.0％ 0.0％ 0.0％ 0.0％
2 否 0.1％ 0.1％ 0.0％ 0.0％
3 是 8.9％ 8.5％ 5.1％ 9.5％
4 是 2.5％ 2.3％ 1.4％ 2.4％
5 是 26.4％ 23.1％ 13.7％ 24.3％
6 否 0.1％ 0.1％ 0.0％ 0.1％
7 ND 0.0％ 0.0％ ND 0.0％
8 ND 0.0％ 0.0％ ND 0.0％
9 ND 14.3％ 13.2％ ND 12.7％
图5和图9中提供了基于患者应答和CD107(a)、IFNg、IL-2和TNF的组合的表达的样品中的LMP/EBNA1特异性T细胞的百分比。可以看出，在这些图中，阳性患者应答与LMP/EBNA1特异性T细胞的全部四种基因的表达高度相关。特别地，如通过CD107a、IFNg、IL-2和TNF表达所测量的，患者应答与被施用的T细胞的EBV反应性相关(图6-图8)。表3中提供了反映过继性转移的T细胞的表型特征的附加的数据。
表3：表达CD107a、IFNg、IL-2和TNF的CD8 T细胞的百分比(ND＝无数据)
患者 是否是应答者 CD107a IFNg IL-2 TNF
1 是 0.0％ 0.0％ 0.0％ 0.0％
2 否 0.8％ 0.7％ 0.2％ 0.4％
3 是 23.2％ 22.3％ 12.0％ 23.8％
4 是 13.3％ 14.2％ 8.6％ 14.6％
5 是 51.7％ 45.5％ 27.0％ 47.8％
6 否 0.4％ 0.3％ 0.2％ 0.4％
7 ND 0.0％ 0.0％ ND 0.1％
8 ND 0.1％ 0.1％ ND 0.0％
9 ND 32.4％ 29.8％ ND 28.8％
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本领域技术人员将认识到或能够使用仅仅常规实验来确定本文中描述的本发明的具体的实施方案的许多等同物。这样的等同物旨在由以下权利要求涵盖。

Claims (410)

1.一种选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及如果所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品用于过继性免疫疗法。
2.一种选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及如果所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品用于包含在细胞库中。
3.一种从样品库中选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及从所述样品库中选择用于过继性免疫疗法的样品，其中所述样品中至少5％的淋巴细胞表达颗粒酶B。
4.一种从样品库中选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及选择用于包含在细胞库中的样品，其中所述样品中至少5％的淋巴细胞表达颗粒酶B。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中如果所述样品中至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中如果所述样品中至少20％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述颗粒酶B的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)被测定。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述样品中淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及如果所述样品中至少3％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
10.如权利要求9所述的方法，其中如果所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
11.如权利要求9所述的方法，其中如果所述样品中至少8％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
12.如权利要求9所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
13.如权利要求9所述的方法，其中如果所述样品中至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
14.如权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述颗粒酶K的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)被测定。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述样品中淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果所述样品中至少2％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
16.如权利要求15所述的方法，其中如果所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
17.如权利要求15所述的方法，其中如果所述样品中至少8％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
18.如权利要求15所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
19.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述穿孔素的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)被测定。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶B的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
21.如权利要求9至20中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
22.如权利要求15至21中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的所述穿孔素的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
23.一种选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及如果所述样品中至少3％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品用于过继性免疫疗法。
24.一种选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及如果所述样品中至少3％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品用于包含在细胞库中。
25.一种从样品库中选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及从所述样品库中选择用于过继性免疫疗法的样品，其中所述样品中至少3％的淋巴细胞表达颗粒酶K。
26.一种从样品库中选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及选择用于包含在细胞库中的样品，其中所述样品中至少3％的淋巴细胞表达颗粒酶K。
27.如权利要求23至26中任一项所述的方法，其中如果所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
28.如权利要求23至26中任一项所述的方法，其中如果所述样品中至少8％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
29.如权利要求23至26中任一项所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
30.如权利要求23至26中任一项所述的方法，其中如果所述样品中至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
31.如权利要求23至30中任一项所述的方法，其中所述颗粒酶K的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)被测定。
32.如权利要求23至31中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述样品中淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果所述样品中至少2％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
33.如权利要求32所述的方法，其中如果所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
34.如权利要求32所述的方法，其中如果所述样品中至少8％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
35.如权利要求32所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
36.如权利要求23至35中任一项所述的方法，其中穿孔素的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)被测定。
37.如权利要求23至36中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
38.如权利要求32至37中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
39.一种选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果所述样品中至少2％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品用于过继性免疫疗法。
40.一种选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果所述样品中至少2％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品用于包含在细胞库中。
41.一种从样品库中选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的穿孔素的表达，以及从所述库中选择用于过继性免疫疗法的样品，其中所述样品中至少2％的淋巴细胞表达穿孔素。
42.一种从样品库中选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的穿孔素的表达，以及选择用于包含在细胞库中的样品，其中所述样品中至少2％的淋巴细胞表达穿孔素。
43.如权利要求39至42中任一项所述的方法，其中如果所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
44.如权利要求39至42中任一项所述的方法，其中如果所述样品中至少8％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
45.如权利要求39至42中任一项所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
46.如权利要求39至45中任一项所述的方法，其中穿孔素的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)被测定。
47.如权利要求39至46中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
48.如权利要求1至47中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述样品中所述淋巴细胞的CD8的表达，以及如果至少20％的所述淋巴细胞表达CD8，则选择所述样品。
49.如权利要求48所述的方法，其中如果所述样品中至少25％的所述淋巴细胞表达CD8，则选择所述样品。
50.如权利要求48所述的方法，其中如果所述样品中至少30％的所述淋巴细胞表达CD8，则选择所述样品。
51.如权利要求1至50中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述样品中所述淋巴细胞的PD-1的表达，以及如果至少5％的所述淋巴细胞表达PD-1，则选择所述样品。
52.如权利要求51所述的方法，其中如果所述样品中至少7％的所述淋巴细胞表达PD-1，则选择所述样品。
53.如权利要求51所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达PD-1，则选择所述样品。
54.如权利要求1至53中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述样品中所述淋巴细胞的TIM-3的表达，以及如果至少8％的所述淋巴细胞表达TIM-3，则选择所述样品。
55.如权利要求54所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达TIM-3，则选择所述样品。
56.如权利要求54所述的方法，其中如果所述样品中至少12％的所述淋巴细胞表达TIM-3，则选择所述样品。
57.如权利要求1至56中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述样品中所述淋巴细胞的LAG-3的表达，以及如果至少3％的所述淋巴细胞表达LAG-3，则选择所述样品。
58.如权利要求57所述的方法，其中如果所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达LAG-3，则选择所述样品。
59.如权利要求57所述的方法，其中如果所述样品中至少8％的所述淋巴细胞表达LAG-3，则选择所述样品。
60.如权利要求1至59中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述样品中所述淋巴细胞的CTLA-4的表达，以及如果至少8％的所述淋巴细胞表达CTLA-4，则选择所述样品。
61.如权利要求60所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达CTLA-4，则选择所述样品。
62.如权利要求60所述的方法，其中如果所述样品中至少12％的所述淋巴细胞表达CTLA-4，则选择所述样品。
63.如权利要求1至62中任一项所述的方法，其中被选择的T细胞在选择之后被储存在细胞库中。
64.如权利要求1至63中任一项所述的方法，其中所述T细胞表达对于I类MHC上呈递的EB病毒肽特异性的TCR。
65.如权利要求64所述的方法，其中EBV肽包括LMP1肽。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述EBV肽包括LMP2A肽。
67.如权利要求64所述的方法，其中EBV肽包括EBNA1肽。
68.如权利要求1至67中任一项所述的方法，所述方法还包括被选择的T细胞的施用被施用至有需要的受试者。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述有需要的受试者患有癌症。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述癌症是EB病毒相关性癌症。
71.如权利要求69或权利要求70所述的方法，其中所述受试者患有鼻咽癌、NK/T细胞淋巴瘤、EB病毒相关性胃癌、或EB病毒相关性平滑肌肉瘤。
72.如权利要求68所述的方法，其中所述有需要的受试者患有移植后淋巴组织增生性紊乱。
73.如权利要求68所述的方法，其中所述受试者患有自身免疫紊乱。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述自身免疫紊乱是多发性硬化。
75.如权利要求68至74中任一项所述的方法，其中所述T细胞对于所述受试者是同种异体的。
76.如权利要求68至75中任一项所述的方法，其中所述T细胞从细胞库获得。
77.如权利要求68至74中任一项所述的方法，其中所述T细胞对于所述受试者是自体的。
78.一种包括T细胞的样品的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达生物标志物，其中表达所述生物标志物的所述淋巴细胞的所述阈值水平是：
(a)所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B；
(b)所述样品中至少3％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K；
(c)所述样品中至少2％的所述淋巴细胞表达穿孔素；
(d)所述样品中至少20％的所述淋巴细胞表达CD8；
(e)所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达PD-1；
(f)所述样品中至少8％的所述淋巴细胞表达TIM-3；
(g)所述样品中至少3％的所述淋巴细胞表达LAG-3；或
(h)所述样品中至少8％的所述淋巴细胞表达CTLA-4。
79.如权利要求78所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达两种或更多种生物标志物。
80.如权利要求78所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达三种或更多种生物标志物。
81.如权利要求78所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达四种或更多种生物标志物。
82.如权利要求78至81中任一项所述的细胞库，其中所述细胞库中至少50％的所述样品具有表达所述生物标志物的所述样品中至少所述阈值水平的淋巴细胞。
83.如权利要求78至81中任一项所述的细胞库，其中所述细胞库中至少75％的所述样品具有表达所述生物标志物的所述样品中至少所述阈值水平的淋巴细胞。
84.如权利要求78至81中任一项所述的细胞库，其中所述细胞库中至少90％的所述样品具有表达所述生物标志物的所述样品中至少所述阈值水平的淋巴细胞。
85.如权利要求78至81中任一项所述的细胞库，其中所述细胞库中100％的所述样品具有表达所述生物标志物的所述样品中至少所述阈值水平的淋巴细胞。
86.一种选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的CD107a的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达CD107a，则选择所述样品用于过继性免疫疗法。
87.一种选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的CD107a的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达CD107a，则选择所述样品用于包含在细胞库中。
88.一种从样品库中选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的CD107a的表达，以及从所述样品库中选择用于过继性免疫疗法的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达CD107a。
89.一种从样品库中选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的CD107a的表达，以及选择用于包含在细胞库中的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达CD107a。
90.一种选择用于体外扩增的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括：
(a)诱导来自所述样品的一部分的T细胞中的增殖，
(b)测定所述样品的所述部分中淋巴细胞的CD107a的表达；以及
(c)如果至少阈值水平的所述淋巴细胞表达CD107a，则选择所述样品用于扩增。
91.如权利要求90所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于包含入细胞库中。
92.如权利要求90所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于过继性免疫疗法。
93.如权利要求86至92中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是0.5％。
94.如权利要求86至92中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是1％。
95.如权利要求86至92中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是2％。
96.如权利要求86至95中任一项所述的方法，其中CD107a的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
97.如权利要求86至96中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的IFNg的表达，以及如果至少0.5％的所述淋巴细胞表达IFNg，则选择所述样品。
98.如权利要求97所述的方法，其中如果至少1％的所述淋巴细胞表达IFNg，则选择所述样品。
99.如权利要求97所述的方法，其中如果至少2％的所述淋巴细胞表达IFNg，则选择所述样品。
100.如权利要求97至99中任一项所述的方法，其中IFNg的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
101.如权利要求86至100中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的IL-2的表达，以及如果至少0.5％的所述淋巴细胞表达IL-2，则选择所述样品。
102.如权利要求101所述的方法，其中如果至少1％的所述淋巴细胞表达IL-2，则选择所述样品。
103.如权利要求101所述的方法，其中如果至少2％的所述淋巴细胞表达IL-2，则选择所述样品。
104.如权利要求101所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达IL-2，则选择所述样品。
105.如权利要求101至104中任一项所述的方法，其中IL-2的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
106.如权利要求86至105中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的TNF的表达，以及如果至少0.5％的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品。
107.如权利要求106所述的方法，其中如果至少1％的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品。
108.如权利要求107所述的方法，其中如果至少2％的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品。
109.如权利要求106至108中任一项所述的方法，其中TNF的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
110.如权利要求86至109中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及如果至少0.5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
111.如权利要求110所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
112.如权利要求110所述的方法，其中如果至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
113.如权利要求110所述的方法，其中如果至少20％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
114.如权利要求110至113中任一项所述的方法，其中颗粒酶B的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
115.如权利要求86至114中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及如果至少3％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
116.如权利要求115所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
117.如权利要求115所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
118.如权利要求115所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
119.如权利要求115所述的方法，其中如果至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
120.如权利要求115至119中任一项所述的方法，其中颗粒酶K的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
121.如权利要求86至120中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果至少2.0％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
122.如权利要求121所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
123.如权利要求121所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
124.如权利要求121所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
125.如权利要求121至124中任一项所述的方法，其中穿孔素的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
126.如权利要求86至125中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的CD107a的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
127.如权利要求97至126中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的IFNg的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
128.如权利要求101至127中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的IL-2的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
129.如权利要求106至128中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的TNF的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
130.如权利要求110至129中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶B的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
131.如权利要求115至130中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
132.如权利要求121至131中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
133.一种选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中T细胞的IFNg的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达IFNg，则选择所述样品用于过继性免疫疗法。
134.一种选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的IFNg的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达IFNg，则选择所述样品用于包含在细胞库中。
135.一种从样品库中选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的IFNg的表达，以及从所述样品库中选择用于过继性免疫疗法的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达IFNg。
136.一种从样品库中选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的IFNg的表达，以及选择样品以用于包含在细胞库中的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达IFNg。
137.一种选择用于体外扩增的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括：
(a)诱导来自所述样品的一部分的T细胞中的增殖，
(b)测定所述样品的所述部分中淋巴细胞的IFNg的表达；以及
(c)如果至少阈值水平的所述淋巴细胞表达IFNg，则选择所述样品用于进一步扩增。
138.如权利要求137所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于包含入细胞库中。
139.如权利要求137所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于过继性免疫疗法。
140.如权利要求133至139中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是0.5％。
141.如权利要求133至139中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是1％。
142.如权利要求133至139中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是2％。
143.如权利要求133至139中任一项所述的方法，其中IFNg的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
144.如权利要求133至143中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的IL-2的表达，以及如果至少0.5％的所述淋巴细胞表达IL-2，则选择所述样品。
145.如权利要求144所述的方法，其中如果至少1％的所述淋巴细胞表达IL-2，则选择所述样品。
146.如权利要求144所述的方法，其中如果至少2％的所述淋巴细胞表达IL-2，则选择所述样品。
147.如权利要求144至146中任一项所述的方法，其中IL-2的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
148.如权利要求133至147中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的TNF的表达，以及如果至少0.5％的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品。
149.如权利要求148所述的方法，其中如果至少1％的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品。
150.如权利要求148所述的方法，其中如果至少2％的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品。
151.如权利要求148至150中任一项所述的方法，其中TNF的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
152.如权利要求133至151中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及如果至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
153.如权利要求152所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
154.如权利要求152所述的方法，其中如果至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
155.如权利要求152所述的方法，其中如果至少20％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
156.如权利要求152至155中任一项所述的方法，其中颗粒酶B的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
157.如权利要求133至156中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及如果至少3％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
158.如权利要求157所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
159.如权利要求157所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
160.如权利要求157所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
161.如权利要求157所述的方法，其中如果至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
162.如权利要求157至161中任一项所述的方法，其中颗粒酶K的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
163.如权利要求133至162中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果至少2.0％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
164.如权利要求163所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
165.如权利要求163所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
166.如权利要求163所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
167.如权利要求163至166中任一项所述的方法，其中穿孔素的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
168.如权利要求133至167中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的IFNg的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
169.如权利要求144至168中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的IL-2的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
170.如权利要求148至169中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的TNF的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
171.如权利要求152至170中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶B的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
172.如权利要求157至171中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
173.如权利要求163至172中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
174.一种选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的IL-2的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达IL-2，则选择所述样品用于过继性免疫疗法。
175.一种选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的IL-2的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达IL-2，则选择所述样品用于包含在细胞库中。
176.一种从样品库中选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的IL-2的表达，以及从所述库中选择用于过继性免疫疗法的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达IL-2。
177.一种从样品库中选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的IL-2的表达，以及选择用于包含在细胞库中的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达IL-2。
178.一种选择用于体外扩增的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括：
(a)诱导所述样品的一部分的T细胞的增殖，
(b)测定所述样品的所述部分中淋巴细胞的IL-2的表达；以及
(c)如果至少阈值水平的所述淋巴细胞表达IL-2，则选择所述样品用于进一步扩增。
179.如权利要求178所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于包含入细胞库中。
180.如权利要求178所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于过继性免疫疗法。
181.如权利要求174至180中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是0.5％。
182.如权利要求174至180中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是1％。
183.如权利要求174至180中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是2％。
184.如权利要求174至183中任一项所述的方法，其中IL-2的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
185.如权利要求174至184中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的TNF的表达，以及如果至少0.5％的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品。
186.如权利要求185所述的方法，其中如果至少1％的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品。
187.如权利要求185所述的方法，其中如果至少2％的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品。
188.如权利要求185至187中任一项所述的方法，其中TNF的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
189.如权利要求174至188中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及如果至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
190.如权利要求189所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
191.如权利要求189所述的方法，其中如果至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
192.如权利要求189所述的方法，其中如果至少20％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
193.如权利要求189至192中任一项所述的方法，其中颗粒酶B的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
194.如权利要求174至193中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及如果至少3％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
195.如权利要求194所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
196.如权利要求194所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
197.如权利要求194所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
198.如权利要求194所述的方法，其中如果至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
199.如权利要求194至198中任一项所述的方法，其中颗粒酶K的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
200.如权利要求174至199中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果至少2.0％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
201.如权利要求200所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
202.如权利要求200所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
203.如权利要求200所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
204.如权利要求200至203中任一项所述的方法，其中穿孔素的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
205.如权利要求174至204中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的IL-2的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
206.如权利要求185至205中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的TNF的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
207.如权利要求189至206中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶B的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
208.如权利要求194至207中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
209.如权利要求200至208中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
210.一种选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的TNF的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品用于过继性免疫疗法。
211.一种选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的TNF的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品用于包含在细胞库中。
212.一种从样品库中选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的TNF的表达，以及从所述库中选择用于过继性免疫疗法的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达TNF。
213.一种从样品库中选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的TNF的表达，以及选择用于包含在细胞库中的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达TNF。
214.一种选择用于体外扩增的包括T细胞的样品以方法，所述方法包括：
(a)诱导来自所述样品的一部分的T细胞中的增殖，
(b)测定所述样品的所述部分中淋巴细胞的TNF的表达；以及
(c)如果至少阈值水平的所述淋巴细胞表达TNF，则选择所述样品用于扩增。
215.如权利要求214所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于包含入细胞库中。
216.如权利要求214所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于过继性免疫疗法。
217.如权利要求210至216中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是0.5％。
218.如权利要求210至216中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是1％。
219.如权利要求210至216中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是2％。
220.如权利要求210至219中任一项所述的方法，其中TNF的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
221.如权利要求210至220中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及如果至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
222.如权利要求221所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
223.如权利要求221所述的方法，其中如果至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
224.如权利要求221所述的方法，其中如果至少20％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品。
225.如权利要求221至224中任一项所述的方法，其中颗粒酶B的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
226.如权利要求210至225中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及如果至少3％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
227.如权利要求226所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
228.如权利要求226所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
229.如权利要求226所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
230.如权利要求226所述的方法，其中如果至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
231.如权利要求226至230中任一项所述的方法，其中颗粒酶K的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
232.如权利要求210至231中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果至少2.0％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
233.如权利要求232所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
234.如权利要求232所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
235.如权利要求232所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
236.如权利要求232至235中任一项所述的方法，其中穿孔素的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
237.如权利要求210至236中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的TNF的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
238.如权利要求221至237中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶B的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
239.如权利要求226至238中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
240.如权利要求232至239中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
241.一种选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品用于过继性免疫疗法。
242.一种选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品用于包含在细胞库中。
243.一种从样品库中选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及从所述样品库中选择用于过继性免疫疗法的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达颗粒酶B。
244.一种从样品库中选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的颗粒酶B的表达，以及选择用于包含在细胞库中的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达颗粒酶B。
245.一种选择用于体外扩增的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括：
(a)诱导来自所述样品的一部分的T细胞中的增殖，
(b)测定所述样品的所述部分中淋巴细胞的颗粒酶B的表达；以及
(c)如果至少阈值水平的所述淋巴细胞表达颗粒酶B，则选择所述样品用于扩增。
246.如权利要求245所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于包含入细胞库中。
247.如权利要求245所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于过继性免疫疗法。
248.如权利要求241至247中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是5％。
249.如权利要求241至247中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是10％。
250.如权利要求241至247中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是15％。
251.如权利要求241至247中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是20％。
252.如权利要求241至251中任一项所述的方法，其中颗粒酶B的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
253.如权利要求241至252中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及如果至少3％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
254.如权利要求253所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
255.如权利要求253所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
256.如权利要求253所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
257.如权利要求253所述的方法，其中如果至少15％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品。
258.如权利要求241至257中任一项所述的方法，其中颗粒酶K的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
259.如权利要求241至258中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果至少2.0％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
260.如权利要求259所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
261.如权利要求259所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
262.如权利要求259所述的方法，其中如果所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
263.如权利要求241至262中任一项所述的方法，其中穿孔素的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
264.如权利要求241至263中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶B的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
265.如权利要求253至264中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
266.如权利要求259至265中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
267.一种选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品用于过继性免疫疗法。
268.一种选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品用于包含在细胞库中。
269.一种从样品库中选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及从所述样品库中选择用于过继性免疫疗法的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达颗粒酶K。
270.一种从样品库中选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的颗粒酶K的表达，以及选择用于包含在细胞库中的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达颗粒酶K。
271.一种选择用于体外扩增的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括：
(a)诱导来自所述样品的一部分的T细胞中的增殖，
(b)测定所述样品的所述部分中淋巴细胞的颗粒酶K的表达；以及
(c)如果至少阈值水平的所述淋巴细胞表达颗粒酶K，则选择所述样品用于进一步扩增。
272.如权利要求271所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于包含入细胞库中。
273.如权利要求271所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于过继性免疫疗法。
274.如权利要求267至273中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是3％。
275.如权利要求267至273中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是5％。
276.如权利要求267至273中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是8％。
277.如权利要求267至273中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是10％。
278.如权利要求267至273中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是15％。
279.如权利要求267至278中任一项所述的方法，其中颗粒酶K的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
280.如权利要求267至279中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果至少2％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
281.如权利要求280所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
282.如权利要求280所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
283.如权利要求280所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品。
284.如权利要求280至283中任一项所述的方法，其中穿孔素的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
285.如权利要求267至284中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的颗粒酶K的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
286.如权利要求280至285中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
287.一种选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品用于过继性免疫疗法。
288.一种选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括测定样品中淋巴细胞的穿孔素的表达，以及如果所述样品中至少阈值水平的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品用于包含在细胞库中。
289.一种从样品库中选择用于过继性免疫疗法的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的穿孔素的表达，以及从所述库中选择用于过继性免疫疗法的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达穿孔素。
290.一种从样品库中选择用于包含在细胞库中的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括筛选所述样品库的样品中淋巴细胞的穿孔素的表达，以及选择用于包含在细胞库中的样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达穿孔素。
291.一种选择用于体外扩增的包括T细胞的样品的方法，所述方法包括：
(a)诱导来自所述样品的一部分的T细胞的增殖，
(b)测定所述样品的所述部分中淋巴细胞的穿孔素的表达；以及
(c)如果至少阈值水平的所述淋巴细胞表达穿孔素，则选择所述样品用于进一步扩增。
292.如权利要求291所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于包含入细胞库中。
293.如权利要求291所述的方法，所述方法还包括选择所述样品用于过继性免疫疗法。
294.如权利要求287至293中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是2％。
295.如权利要求287至293中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是5％。
296.如权利要求287至293中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是8％。
297.如权利要求287至293中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是10％。
298.如权利要求287至297中任一项所述的方法，其中穿孔素的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
299.如权利要求287至298中任一项所述的方法，其中在测定所述淋巴细胞的穿孔素的表达之前，将所述T细胞与抗原呈递细胞孵育，以诱导所述T细胞的增殖。
300.如权利要求86至299中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述样品中细胞的CD8的表达，以及如果至少20％的所述细胞表达CD8，则选择所述样品。
301.如权利要求300所述的方法，其中如果至少25％的所述细胞表达CD8，则选择所述样品。
302.如权利要求300所述的方法，其中如果至少30％的所述细胞表达CD8，则选择所述样品。
303.如权利要求86至302中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述样品中细胞的CD8的表达，以及如果至少10％的所述细胞表达CD4，则选择所述样品。
304.如权利要求303所述的方法，其中如果所述样品中至少15％的所述细胞表达CD4，则选择所述样品。
305.如权利要求303所述的方法，其中如果所述样品中至少25％的所述细胞表达CD4，则选择所述样品。
306.如权利要求86至305中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的PD-1的表达，以及如果至少5％的所述淋巴细胞表达PD-1，则选择所述样品。
307.如权利要求306所述的方法，其中如果至少7％的所述淋巴细胞表达PD-1，则选择所述样品。
308.如权利要求306所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达PD-1，则选择所述样品。
309.如权利要求86至308中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的TIM-3的表达，以及如果至少8％的所述淋巴细胞表达TIM-3，则选择所述样品。
310.如权利要求309所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达TIM-3，则选择所述样品。
311.如权利要求309所述的方法，其中如果至少12％的所述淋巴细胞表达TIM-3，则选择所述样品。
312.如权利要求86至311中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的LAG-3的表达，以及如果至少3％的所述淋巴细胞表达LAG-3，则选择所述样品。
313.如权利要求312所述的方法，其中如果至少5％的所述淋巴细胞表达LAG-3，则选择所述样品。
314.如权利要求312所述的方法，其中如果至少8％的所述淋巴细胞表达LAG-3，则选择所述样品。
315.如权利要求86至314中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述淋巴细胞的CTLA-4的表达，以及如果至少8％的所述淋巴细胞表达CTLA-4，则选择所述样品。
316.如权利要求315所述的方法，其中如果至少10％的所述淋巴细胞表达CTLA-4，则选择所述样品。
317.如权利要求315所述的方法，其中如果至少12％的所述淋巴细胞表达CTLA-4，则选择所述样品。
318.如权利要求86至317中任一项所述的方法，其中被选择的T细胞在选择之后被储存在细胞库中。
319.如权利要求86至318中任一项所述的方法，其中所述T细胞表达对于I类MHC上呈递的EB病毒肽特异性的TCR。
320.如权利要求319所述的方法，其中EBV肽包括LMP1肽。
321.如权利要求319所述的方法，其中EBV肽包括LMP2A肽。
322.如权利要求319所述的方法，其中EBV肽包括EBNA1肽。
323.如权利要求86至322中任一项所述的方法，所述方法还包括被选择的T细胞的施用被施用至有需要的受试者。
324.如权利要求323所述的方法，其中所述有需要的受试者患有癌症。
325.如权利要求324所述的方法，其中所述癌症是EB病毒相关性癌症。
326.如权利要求324或325所述的方法，其中所述受试者患有鼻咽癌、NK/T细胞淋巴瘤、EB病毒相关性胃癌、或EB病毒相关性平滑肌肉瘤。
327.如权利要求326所述的方法，其中所述有需要的受试者患有移植后淋巴组织增生性紊乱。
328.如权利要求327所述的方法，其中所述受试者患有自身免疫紊乱。
329.如权利要求328所述的方法，其中所述自身免疫紊乱是多发性硬化。
330.如权利要求318至329中任一项所述的方法，其中所述T细胞对于所述受试者是同种异体的。
331.如权利要求318至330中任一项所述的方法，其中所述T细胞从细胞库获得。
332.如权利要求318至329中任一项所述的方法，其中所述T细胞对于所述受试者是自体的。
333.一种包括T细胞的样品的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达生物标志物，其中表达所述生物标志物的所述淋巴细胞的所述阈值水平是：
(a)所述样品中至少1％的所述淋巴细胞表达CD107a；
(b)所述样品中至少1％的所述淋巴细胞表达IFNg；
(c)所述样品中至少1％的所述淋巴细胞表达IL-2；
(d)所述样品中至少1％的所述淋巴细胞表达TNF；
(e)所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达颗粒酶B；
(f)所述样品中至少3％的所述淋巴细胞表达颗粒酶K；
(h)所述样品中至少2％的所述淋巴细胞表达穿孔素；
(i)所述样品中至少20％的所述淋巴细胞表达CD8；
(j)所述样品中至少10％的所述淋巴细胞表达CD4；
(k)所述样品中至少5％的所述淋巴细胞表达PD-1；
(l)所述样品中至少8％的所述淋巴细胞表达TIM-3；
(m)所述样品中至少3％的所述淋巴细胞表达LAG-3；或
(n)所述样品中至少8％的所述淋巴细胞表达CTLA-4。
334.如权利要求333所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达两种或更多种生物标志物。
335.如权利要求333所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达三种或更多种生物标志物。
336.如权利要求333所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达四种或更多种生物标志物。
337.如权利要求333所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达五种或更多种生物标志物。
338.如权利要求333所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达六种或更多种生物标志物。
339.如权利要求333所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达七种或更多种生物标志物。
340.如权利要求333所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达八种或更多种生物标志物。
341.如权利要求333所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达九种或更多种生物标志物。
342.如权利要求333所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达十种或更多种生物标志物。
343.如权利要求333所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达十一种或更多种生物标志物。
344.如权利要求333所述的细胞库，其中所述细胞库富含样品，其中所述样品中至少阈值水平的淋巴细胞表达十二种或更多种生物标志物。
345.如权利要求333至344中任一项所述的细胞库，其中所述细胞库中至少25％的所述样品具有表达所述生物标志物的所述样品中至少所述阈值水平的淋巴细胞。
346.如权利要求333至344中任一项所述的细胞库，其中所述细胞库中至少50％的所述样品具有表达所述生物标志物的所述样品中至少所述阈值水平的淋巴细胞。
347.如权利要求333至344中任一项所述的细胞库，其中所述细胞库中至少75％的所述样品具有表达所述生物标志物的所述样品中至少所述阈值水平的淋巴细胞。
348.如权利要求333至344中任一项所述的细胞库，其中所述细胞库中100％的所述样品具有表达所述生物标志物的所述样品中至少所述阈值水平的淋巴细胞。
349.一种选择用于自体过继性免疫疗法的受试者的方法，所述方法包括：
a)诱导从所述受试者获得的T细胞的增殖，
b)测定所述T细胞的CD107a的表达，以及
c)如果至少阈值水平的淋巴细胞表达CD107a，则选择所述受试者用于自体过继性免疫疗法。
350.如权利要求349所述的方法，其中所述T细胞来自从所述受试者获得的血液样品。
351.如权利要求349或权利要求350所述的方法，其中所述受试者患有癌症。
352.如权利要求351所述的方法，其中所述癌症是EB病毒相关性癌症。
353.如权利要求351或权利要求352所述的方法，其中所述受试者患有鼻咽癌、NK/T细胞淋巴瘤、EB病毒相关性胃癌、或EB病毒相关性平滑肌肉瘤。
354.如权利要求349或权利要求350所述的方法，其中所述受试者患有移植后淋巴组织增生性紊乱。
355.如权利要求349所述的方法，其中所述受试者患有自身免疫紊乱。
356.如权利要求355所述的方法，其中所述自身免疫紊乱是多发性硬化。
357.如权利要求349至356中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用包括自体T细胞的样品。
358.一种选择受试者作为T细胞供体的方法，所述方法包括：
a)诱导从所述受试者获得的T细胞的增殖，以及
b)测定所述T细胞的CD107a的表达，以及
c)如果至少阈值水平的所述T细胞表达CD107a，则选择所述受试者作为T细胞供体。
359.如权利要求349至358中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是0.5％。
360.如权利要求349至358中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是1％。
361.如权利要求349至358中任一项所述的方法，其中所述阈值水平是2％。
362.如权利要求349至361中任一项所述的方法，其中如果至少0.5％的所述T细胞表达IFNg，则选择所述受试者。
363.如权利要求349至362中任一项所述的方法，其中如果至少1％的所述T细胞表达IFNg，则选择所述受试者。
364.如权利要求349至363中任一项所述的方法，其中如果至少2％的所述T细胞表达IFNg，则选择所述受试者。
365.如权利要求349至364中任一项所述的方法，其中如果至少0.5％的所述T细胞表达IL-2，则选择所述受试者。
366.如权利要求349至365中任一项所述的方法，其中如果至少1％的所述T细胞表达IL-2，则选择所述受试者。
367.如权利要求349至366中任一项所述的方法，其中如果至少2％的所述T细胞表达IL-2，则选择所述受试者。
368.如权利要求349至367中任一项所述的方法，其中如果至少0.5％的所述T细胞表达TNF，则选择所述受试者。
369.如权利要求349至368中任一项所述的方法，其中如果至少1％的所述T细胞表达TNF，则选择所述受试者。
370.如权利要求349至365中任一项所述的方法，其中如果至少2％的所述T细胞表达TNF，则选择所述受试者。
371.如权利要求349至370中任一项所述的方法，其中如果至少5％的所述T细胞表达颗粒酶B，则选择所述受试者。
372.如权利要求349至371中任一项所述的方法，其中如果至少10％的所述T细胞表达颗粒酶B，则选择所述受试者。
373.如权利要求349至372中任一项所述的方法，其中如果至少15％的所述T细胞表达颗粒酶B，则选择所述受试者。
374.如权利要求349至373中任一项所述的方法，其中如果至少20％的所述T细胞表达颗粒酶B，则选择所述受试者。
375.如权利要求349至374中任一项所述的方法，其中如果至少3％的所述T细胞表达颗粒酶K，则选择所述受试者。
376.如权利要求349至375中任一项所述的方法，其中如果至少5％的所述T细胞表达颗粒酶K，则选择所述受试者。
377.如权利要求349至376中任一项所述的方法，其中如果至少8％的所述T细胞表达颗粒酶K，则选择所述受试者。
378.如权利要求349至377中任一项所述的方法，其中如果至少10％的所述T细胞表达颗粒酶K，则选择所述受试者。
379.如权利要求349至378中任一项所述的方法，其中如果至少15％的所述T细胞表达颗粒酶K，则选择所述受试者。
380.如权利要求349至379中任一项所述的方法，其中如果至少2％的所述T细胞表达穿孔素，则选择所述受试者。
381.如权利要求349至380中任一项所述的方法，其中如果至少5％的所述T细胞表达穿孔素，则选择所述受试者。
382.如权利要求349至381中任一项所述的方法，其中如果至少8％的所述T细胞表达穿孔素，则选择所述受试者。
383.如权利要求349至382中任一项所述的方法，其中如果至少10％的所述T细胞表达穿孔素，则选择所述受试者。
384.如权利要求349至383中任一项所述的方法，其中CD107a的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
385.如权利要求362至384中任一项所述的方法，其中IFNg的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
386.如权利要求365至385中任一项所述的方法，其中IL-2的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
387.如权利要求368至386中任一项所述的方法，其中TNF的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
388.如权利要求371至387中任一项所述的方法，其中颗粒酶B的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
389.如权利要求375至388中任一项所述的方法，其中颗粒酶K的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
390.如权利要求380至389中任一项所述的方法，其中穿孔素的表达通过荧光激活细胞分选术(FACS)或ELISpot被测定。
391.如权利要求349至390中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述T细胞的PD-1的表达，以及如果至少5％的所述T细胞表达PD-1，则选择所述受试者。
392.如权利要求391所述的方法，其中如果至少7％的所述T细胞表达PD-1，则选择所述受试者。
393.如权利要求391所述的方法，其中如果至少10％的所述T细胞表达PD-1，则选择所述受试者。
394.如权利要求349至393中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述T细胞的TIM-3的表达，以及如果至少8％的所述T细胞表达TIM-3，则选择所述受试者。
395.如权利要求394所述的方法，其中如果至少10％的所述T细胞表达TIM-3，则选择所述受试者。
396.如权利要求394所述的方法，其中如果至少12％的所述T细胞表达TIM-3，则选择所述受试者。
397.如权利要求349至396中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述T细胞的LAG-3的表达，以及如果至少3％的所述T细胞表达LAG-3，则选择所述受试者。
398.如权利要求397所述的方法，其中如果至少5％的所述T细胞表达LAG-3，则选择所述受试者。
399.如权利要求398所述的方法，其中如果至少8％的所述T细胞表达LAG-3，则选择所述受试者。
400.如权利要求349至399中任一项所述的方法，所述方法还包括测定所述T细胞的CTLA-4的表达，以及如果至少8％的所述T细胞表达CTLA-4，则选择所述受试者。
401.如权利要求400所述的方法，其中如果至少10％的所述T细胞表达CTLA-4，则选择所述受试者。
402.如权利要求400所述的方法，其中如果至少12％的所述T细胞表达CTLA-4，则选择所述受试者。
403.如权利要求1至77、86-332和349至402中任一项所述的方法，其中所述T细胞是CD8T细胞。
404.如权利要求403所述的方法，其中所述CD8 T细胞是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。
405.如权利要求404所述的方法，其中所述CTL表达IFNg、TNF、IL-2和CD107。
406.如权利要求1至77、86-332和349至402中任一项所述的方法，其中所述T细胞是CD4T细胞。
407.如权利要求78-85和333-348中任一项所述的细胞库，其中所述T细胞是CD8 T细胞。
408.如权利要求407所述的细胞库，其中所述CD8 T细胞是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。
409.如权利要求408所述的细胞库，其中所述CTL表达IFNg、TNF、IL-2和CD107。
410.如权利要求78-85和333-348中任一项所述的细胞库，其中所述T细胞是CD4 T细胞。
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