KR20220038457A - 폴리오마바이러스에 대한 면역요법 - Google Patents

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라지브 칸나
조지 로빈 앰발라신갈 토마스
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더 카운실 오브 더 퀸즐랜드 인스티튜트 오브 메디컬 리서치
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Abstract

본원은 암 또는 폴리오마바이러스 감염의 치료에 유용한 폴리오마바이러스 에피토프에 관한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

폴리오마바이러스에 대한 면역요법
관련 출원
본 출원은 2019년 7월 24일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/878,105호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 참고로 포함된다.
폴리오마바이러스(polyomavirus)는 광범위한 포유동물 종을 감염시키는 아주 흔한 바이러스이다. 현재, BK 폴리오마바이러스(BKV/ 인간 폴리오마바이러스 1), 존 커닝햄 폴리오마바이러스(John Cunningham polyomavirus)(JCV/ 인간 폴리오마바이러스 2), 및 메르켈 세포 폴리오마바이러스(Merkel cell polyomavirus)(MCV/ 인간 폴리오마바이러스 5)를 포함하여 별개의 12 종 초과의 인간 폴리오마바이러스가 확인되었다.
대부분의 이러한 폴리오마바이러스는 통상적으로 인간에서 무증상이다. 그러나, 질환과 연관된 이러한 인간 폴리오마바이러스는 보통 아동기 및/또는 면역약화된 숙주에서 얻어진다. 예를 들어, 초기 JCV 감염은 편도 또는 위장관을 통해 발생하고 위장관, 및 아마도 림프 기관, 신경 조직, 및 신장에서 잠복한 채 유지되고, 여기서 바이러스는 바이러스 입자를 계속 복제하고 없앤다. 그 후에, 면역-무능, 면역억제, 또는 면역결핍의 상황 하에, JCV 및 BKV 둘 다는 재활성화되고 상당한 장기 질환으로 진행될 수 있다.
특히 주목할 만한 것은 JC 바이러스이며, 이는 중추 신경계(CNS) 내로 혈액-뇌 장벽을 가로지를 수 있고, 여기서 이는 향신경성이고, 신경교 세포(예를 들어, 희소돌기신경교 및 별아교세포) 및 뇌척수막 세포를 감염시킨다. 뇌(예를 들어, 면역약화된 대상체 내)에서 재활성화되면, JCV 감염은 백질 탈수초 및 몇몇 병리학적 증후군, 예컨대 JCV 과립 세포층 뉴런병증(JCV GCN), JCV 뇌증(JCV CPN/ JCVE), JCV 수막염(JCVM), 및 특히 진행 다초점 백색질뇌증(PML), 높은 사망률을 갖는 중추 신경계의 탈수초 질환과 연관된다. PML은 중증 면역 결핍을 갖는 환자, 예컨대 면역 결핍 증후군(AIDS)에 걸린 환자뿐 아니라, 면역억제 요법(예를 들어, 스테로이드, 정균제 및 항증식제, 치료 항체, 칼시뉴린 억제제, 항-거부 반응제 등)을 받는 환자, 예컨대 장기 이식, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 다발성 경화증, 건선, 및 다른 자가면역 질환을 갖는 환자에서 거의 배타적으로 관찰된다. 현재, 바이러스 감염을 효과적으로 억제하거나 치유하기 위한 약물은 없고; 치료는 주로 환자의 면역결핍을 역전시키거나 완화시켜, 질환 진행을 늦추거나 정지시키는 것에 의존한다. 불행하게도, 이러한 전략은 면역억제 환자에서 요법을 연기하거나 중단하는 것, 이들 환자를 이들의 2 개 병태 중 하나에 취약하게 남겨두는 딜레마를 생성할 것을 요구한다. 따라서, 폴리오마바이러스 감염 및/또는 폴리오마바이러스-연관된 질환을 치료하고 예방하기 위한 새로운 요법이 필요하다.
요약
본원은 T 림프구(예를 들어, 세포독성 T 림프구(CTL) 및/또는 헬퍼 T 림프구)에 의해 인식되고, 폴리오마바이러스 감염(예를 들어, JCV 감염) 및/또는 암(예를 들어, 폴리오마바이러스 연관된 암 예컨대, JCV 연관된 암)의 예방 및/또는 치료에 유용한, 폴리오마바이러스 에피토프(예를 들어, 표 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6에 열거된 에피토프)와 관련된 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물 및 방법은 JCV 에피토프(예를 들어, 표 1, 2 및 3에 열거된 에피토프)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물 및 방법은 바이러스 균주 내에서 및/또는 관련된 바이러스 균주에 걸쳐 발견된 서열 변이체를 포함하는 하이브리드 에피토프(예를 들어, 표 4에 열거된 에피토프)에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본원은 하나 이상의 JCV 항원으로부터의 하나 이상의 에피토프(예를 들어, LTA, STA 또는 VP1 바이러스 항원으로부터의 에피토프 예컨대, 표 1, 2 및 3에 열거된 에피토프) 및/또는 하나 이상의 하이브리드 에피토프(예를 들어, 표 4에 열거된 에피토프)를 포함하는 펩티드(예를 들어, 단리되고/되거나 재조합인 폴리펩티드)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 이러한 복수의 에피토프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 복수의 에피토프 중 적어도 2 개 사이에 개재 아미노산(intervening amino acid) 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 대상체(예를 들어, 포유동물 대상체 예컨대, 인간 대상체)에 투여시 면역 반응을 유도할 수 있다.
일부 실시양태에서, 에피토프는 인간 집단의 넓은 커버리지(coverage)를 제공하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 HLA-Al, -A2, -A3, -A11, -A23, -A24, -A26, -A29, -A30, -B7, -B8, -B27, -B35, -B38, -B40, -B41, -B44, -B51, -B56, -B57 또는 -B58에 대한 HLA 클래스 I 제한을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 HLA-DP, -DM, -DOA, -DOB, -DQ 또는 -DR에 대한 HLA 클래스 II 제한을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 HLA-DRB 또는 -DQB에 대한 HLA 클래스 II 제한을 갖는다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 서열번호 1 내지 21에 기재된 에피토프 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나 또는 이로 구성된다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 제공된 펩티드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본원은 본원에 개시된 펩티드를 코딩하는 핵산(예를 들어, 단리된 핵산)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 이러한 핵산을 포함하는 발현 구축물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 이러한 발현 구축물을 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 특정 양태에서, 본원은 본원에 제공된 숙주 세포에서 단리된 펩티드를 발현하는 단계 및 단리된 펩티드를 적어도 부분적으로 정제하는 단계를 포함하는, 단리된 펩티드를 생산하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 제공된 핵산을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본원은 HLA(예를 들어, 클래스 I HLA, 클래스 II HLA) 상에 제시되는 본원에 기재된 에피토프에 특이적으로 결합하는 T 세포 수용체(TCR)를 포함하는 T 림프구(예를 들어, 단리된 T 림프구, CD4+ T 림프구, CD8+ T 림프구)를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 (i) 대상체로부터 단리된, T 림프구를 포함하는 하나 이상의 세포를, 본원에 제공된 에피토프를 제시하는 항원 제시 세포와 접촉시키는 단계; 및 (ii) BK 바이러스-특이적 T 림프구가 상기 하나 이상의 세포로부터 증식되는 조건 하에서, 하나 이상의 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 입양 면역요법을 위한 BK 바이러스-특이적 T 림프구를 증식시키는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 하나 이상의 세포를 배양하는 단계는 IL-2 및/또는 IL-21의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 세포는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 ng/mL IL-2 및/또는 IL-21의 존재 하에 배양된다. 일부 실시양태에서, 세포는 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 ng/mL 이하의 IL-2 및/또는 IL-21에서 배양된다. 일부 실시양태에서, 세포는 10-50, 20-40, 25-35 또는 약 30 ng/mL IL-2 및/또는 IL-21에서 배양된다. 일부 실시양태에서, 세포는 30 ng/mL IL-2 및/또는 IL-21에서 배양된다. 특정 실시양태에서, IL-2 및/또는 IL-21의 부재 하의 증식과 비교하여, IL-2 및/또는 IL-21의 존재 하의 증식은 증식된 T 림프구 집단의 폴리오마바이러스-특이적 CD8 T 세포의 절대 갯수(absolute number) 대 폴리오마바이러스-특이적 CD4 T 세포의 절대 갯수의 비에서의 증가를 야기한다.
특정 실시양태에서, 본원은 본원에 제공된 펩티드, 핵산, T 세포 또는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 폴리오마바이러스 감염(예를 들어, JCV 감염)을 치료 또는 예방하는 방법, 및/또는 폴리오마바이러스-연관된 암(예를 들어, JCV-연관된 암)을 치료하는 방법, 및/또는 대상체에서 T-림프구 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역약화되어 있다.
특정 양태에서, 본원은 대상체로부터 단리된 T 림프구를 본원에 제공된 단리된 펩티드와 접촉시킴으로써 JCV-특이적 T 림프구의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 대상체에서 JC 바이러스 감염을 검출하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 방법에 따라 대상체에서 JC 바이러스 감염을 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역약화되어 있다.
특정 양태에서, 본원은 대상체에서 암(예를 들어, 폴리오마바이러스-연관된 암 예컨대, JCV-연관된 암)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 인식하는 T 세포 수용체(TCR)를 포함하는 세포독성 T 세포(CTL)를 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 에피토프가 제한되는 인간 백혈구 항원(HLA)을 발현한다. 일부 실시양태에서, CTL은 대상체에 대해 자가이다. 일부 실시양태에서, CTL은 대상체에 대해 자가가 아니다. 일부 실시양태에서, CTL은 CTL 라이브러리 또는 뱅크로부터 얻어진다. 일부 실시양태에서, 방법은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 포함하는 백신 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 제시하는 약학 조성물 항원 제시 세포(APC)를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 에피토프가 제한되는 인간 백혈구 항원(HLA)을 발현한다.
특정 양태에서, 본원은 대상체에서 폴리오마바이러스 감염(예를 들어, JCV 감염)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역약화되어 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 인식하는 TCR을 포함하는 CTL을 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 에피토프가 제한되는 HLA를 발현한다. 일부 실시양태에서, CTL은 대상체에 대해 자가이다. 일부 실시양태에서, CTL은 대상체에 대해 자가가 아니다. 일부 실시양태에서, CTL은 CTL 라이브러리 또는 뱅크로부터 얻어진다. 일부 실시양태에서, 방법은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 포함하는 백신 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 제시하는 약학 조성물 항원 제시 세포(APC)를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 에피토프가 제한되는 인간 백혈구 항원(HLA)을 발현한다.
일부 양태에서, 본원은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 인식하는 T 세포 수용체(TCR)를 포함하는 CTL 집단을 제공한다.
일부 양태에서, 본원은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 제시하는 APC 집단을 제공한다. 일부 실시양태에서, APC는 B 세포, 항원-제시 T 세포, 수지상 세포 및/또는 인공 항원-제시 세포, 예컨대, aK562 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 항원-제시 세포(예를 들어, aK562 세포)는 CD80, CD83, 41BB-L 및/또는 CD86을 발현한다. 일부 실시양태에서, 본원은 대상체에 본원에 기재된 APC를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암(예를 들어, 폴리오마바이러스 연관된 암 예컨대, JCV 연관된 암) 및/또는 폴리오마바이러스(예를 들어, JCV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본원은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 특정 양태에서, 본원은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자(예를 들어, DNA 분자 또는 RNA 분자)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 벡터(예를 들어, 아데노바이러스 벡터)이다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 폴리펩티드 및/또는 핵산 분자를 포함하는 백신 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 CTL을, 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 제시하는 APC와 접촉시키는 단계를 포함하는, 폴리오마바이러스-특이적 CTL(예를 들어, JCV-특이적 CTL)의 증식을 생성, 활성화 및/또는 유도하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, CTL은 시험관내(in vitro)에서 APC와 접촉된다. 일부 실시양태에서, APC는 B 세포, 항원-제시 T 세포, 수지상 세포 및/또는 인공 항원-제시 세포, 예컨대 aK562 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 항원-제시 세포(예를 들어, aK562 세포)는 CD80, CD83, 41BB-L 및/또는 CD86을 발현한다. 일부 실시양태에서, CTL은 하나 이상의 사이토카인의 존재 하에 APC에 접촉된다.
일부 실시양태에서, 본원은 APC를, 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 포함하는 폴리펩티드, 및/또는 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 이상)을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산과 접촉시키는 단계를 포함하는, 본원에 제공된 에피토프를 제시하는 APC를 생성하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, APC는 하나 이상의 에피토프가 제한되는 HLA를 발현한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 에피토프는 2 이상의 폴리오마바이러스에 의해 공유된 에피토프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 공유된 에피토프는 적어도 2 개의 폴리오마바이러스 사이에 서열 상동성 영역을 포함하고, 서열 상동성 영역은 에피토프 서열의 전장에 걸쳐 적어도 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 2 개의 폴리오마바이러스는 BKV 및 JCV이다. 일부 실시양태에서, 적어도 3 개의 아미노산은 LLL이다.
다른 양태에서, 본원은 대상체로부터 샘플(예를 들어, 혈액 또는 종양 샘플)을 단리하는 단계 및 본원에 제공된 에피토프 또는 본원에 제공된 에피토프를 코딩하는 핵산의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 본원에 제공된 치료 방법(예를 들어, 본원에 제공된 CTL, APC, 또는 백신 조성물의 투여)에 적합한 대상체를 확인하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 대상체가 본원에 기재된 에피토프 중 하나 이상이 제한되는 HLA를 발현하는 경우, 대상체는 본원에 제공된 치료 방법에 적합한 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 적합한 것으로 확인된 대상체는 치료 방법을 사용하여 치료된다.
도 1은 JCV 항원에 대한 T 세포 반응을 나타낸다. 간략하게는, 17 명의 건강한 대상체로부터의 PBMC를 JCV 중첩 펩티드 풀(OPP) 및 IL-2의 존재 하에 14 일 동안 증식된 T 세포로 자극하였다. 세포를 유세포분석을 사용하여 각각의 펩티드 풀로 자극시 14 일차에 IFN-γ의 발현에 대해 분석하였다. 모든 17 명의 공여체의 편집된 데이터는 그래프로 나타내어진다; (a) BKV 특이적 CD8 + T 세포의 반응을 나타내고 (b) 각각의 BKV OPP로 자극 후 CD4+ T 세포의 반응을 나타냄.
도 2는 2차원 펩티드 매트릭스를 사용한 T 세포 결정인자의 확인을 나타내는 대표적인 데이터를 도시한다. OPP를 사용하여 시험관내에서 증식된 JCV-특이적 T 세포를 특이적 T 세포 결정인자를 확인함으로써 추가로 특징화하였다. 개별 중첩 펩티드를 사용하여, 하위풀(24 개 풀; LTA1-LTA24)을 제조하고 각각의 풀에 대한 T 세포 반응을 패널 A의 막대 그래프로 나타낸 바와 같이 세포내 사이토카인-염색(ICS) IFN-γ 분석에 의해 측정하였다. 하위풀을 사용한 반응은 2차원 매트릭스 상에 중첩되었으므로, 풀 중의 공통 개별 펩티드를 나타낸다. 패널 B의 FACs 플롯은 IFN-γ ICS 분석에서 사용될 때, 각각의 개별 펩티드(P29, P30, 및 P32)에 대한 T 세포 반응을 나타내며, 이에 의해 JCV-특이적 T 세포 반응 유도를 담당하는 펩티드를 확인한다.
도 3은 JCV-LT 항원으로부터 맵핑된(mapped) 에피토프에 대한 HLA 클래스 II 제한 분석의 대표적인 데이터를 나타낸다. 구체적으로, HLA DRB1*10:01로서 VDLHAFLSQAVFSNR(LT29), FLSQAVFSNRTVASF(LT30) 및 TVASFAVYTTKEKAQ(LT32) 펩티드의 HLA 클래스 II-제한이 나타나 있다. 간략하게는, 공여체의 HLA 유형의 하나의 단일 대립유전자와 매칭되는 림프모구 세포(LCL)의 패널을 선택하고 1 시간 동안 각각의 펩티드를 로딩하였다. 그 다음에, 로딩된 LCL을 IFN-γ ICS 분석에서 자극제 세포로서 사용하였다. 펩티드는 MHC에 의해 제시될 때, JCV-특이적 T 세포에서 IFN-γ 반응을 유도한다.
도 4는 BKV와 JCV 에피토프 사이의 T 세포 교차 반응성을 나타낸다. ICS FACS 플롯은 BKV 에피토프(SSGTQQWRGLARYFK) 또는 JCV 에피토프(RSGSQQWRGLSRYFK)로 증식된 T 세포에서 IFN-γ의 발현을 나타낸다. 이들 주요한 T 세포를 BKV 및 JCV 펩티드 둘 다를 사용하여 자극하였으며, 이들 에피토프로 증식된 T 세포가 BKV 및 JCV 펩티드 서열 둘 다를 인식한다는 것을 나타낸다.
도 5는 건강한 대상체로부터의 JCV-특이적 T 세포 증식을 나타낸다. IFN-γ를 발현하는 CD4+ T 세포의 빈도를 평가하였으며, 각각의 개별 대상체의 반응이 그래프로 나타나 있다.
도 6은 풀링된(pooled) 펩티드를 사용하여 증식된 JCV-특이적 T 세포의 다기능성을 나타낸다. 대표적인 FACs 도트 플롯은 JCV 펩티드 풀로 재-자극시 CD4+ T 세포에서 개별 이펙터 분자의 발현을 나타낸다(a). 다중 사이토카인을 발현하는 JCV-특이적 T 세포의 다기능성이 패널 (b) 및 (c)에 나타나 있다.
도 7은 시험관내에서 성장된 JCV-특이적 T 세포의 전사 인자 및 이펙터 프로파일을 나타낸다.
일반
본원은 T 림프구(예를 들어, 세포독성(CD8+) T 림프구(CTL) 및/또는 헬퍼(CD4+) T 림프구)에 의해 인식되고 폴리오마바이러스 감염(예를 들어, JCV 감염) 및/또는 암(예를 들어, 폴리오마바이러스 연관된 암, 예컨대 JCV 연관된 암)의 예방 및/또는 치료에 유용한, 폴리오마바이러스 에피토프(예를 들어, 표 1, 2, 3 및/또는 4에 열거된 에피토프)와 관련된 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 JCV 에피토프(예를 들어, 표 1, 2 및 3에 열거된 에피토프)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물 및 방법은 BKV 및 JCV 에피토프(예를 들어, 표 4에 열거된 에피토프) 내에서 또는 이에 걸쳐 발견되는 변이체를 포함하는 하이브리드 에피토프에 관한 것이다.
정의
편의상, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 청구항에 사용된 특정 용어는 여기에 수집된다.
본원에서 사용된 단수형은 하나 또는 하나 초과의(즉, 적어도 하나의) 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "하나의 요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "투여하는"은 대상체에 약학 약제 또는 조성물을 제공하는 것을 의미하고, 비제한적으로, 전문 의료진에 의한 투여 및 자가-투여를 포함한다. 이러한 약제는 예를 들어, 본원에 기재된 펩티드, 본원에 제공된 항원 제시 세포 및/또는 본원에 제공된 CTL을 함유할 수 있다.
용어 "아미노산"은 아미노 작용성 및 산 작용성 둘 다를 포함하고 천연 발생 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는 천연 또는 합성의 모든 분자를 포괄하는 것으로 의도된다. 예시적인 아미노산은 천연 발생 아미노산; 이의 유사체, 유도체 및 동족체; 변형된 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및 상술한 임의의 것의 모든 입체 이성질체를 포함한다.
용어 "결합하는" 또는 "상호작용하는"은 2 개의 분자 사이의, 예를 들어 TCR과 펩티드/HLA 사이의, 예를 들어 생리학적 조건 하에서 정전기, 소수성, 이온성 및/또는 수소-결합 상호작용으로 인한 안정적인 연합일 수 있는 연합을 지칭한다. TCR은 에피토프가 적절한 HLA 상에 제시될 때 결합할 수 있는, T 세포 에피토프를 "인식한다".
용어 "생물학적 샘플", "조직 샘플", 또는 단순히 "샘플"은 각각 대상체의 조직으로부터 얻어진 세포의 수집물을 지칭한다. 조직 샘플의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기, 조직 샘플, 생검, 또는 흡입물로부터의 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 성분, 혈청, 혈액; 뇌척수액, 양수, 복막액 또는 간질액, 소변, 타액, 대변, 눈물과 같은 체액; 또는 대상체의 임신 또는 발달 중 임의의 시간의 세포일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "암"은, 비제한적으로, 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 포함한다. 용어 암은 피부, 조직, 장기, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질환을 포함한다. 용어 "암"은 원발성 및 전이 암을 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "상동"은 동일한 서열 가닥의 2 개 영역 사이 또는 2 개의 상이한 서열 가닥의 영역들 사이의 서열(예를 들어, 핵산 또는 아미노산 서열) 유사성을 지칭한다. 용어 "상동"은 또한 동일한 서열 가닥의 2 개의 영역 사이 또는 2 개의 상이한 서열 가닥의 영역 사이의 서열 유사성을 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 양측 영역의 아미노산 잔기 위치가 동일한 아미노산 잔기로 점유되면, 그 영역은 상기 위치에서 상동이다. 각각의 영역의 적어도 하나의 뉴클레오티드 잔기 위치가 동일한 잔기로 점유되는 경우, 제1 영역은 제2 영역에 상동이다. 2 개 영역 사이의 상동성은 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기에 의해 점유되는 2 개 영역의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기 위치의 비율로 표현된다. 예로서, 뉴클레오티드 서열 5'-ATTGCC-3'을 갖는 영역 및 뉴클레오티드 서열 5'-TATGGC-3'을 갖는 영역은 50%의 상동성을 공유한다. 바람직하게는, 제1 영역은 제1 부분을 포함하고, 제2 영역은 제2 부분을 포함하며, 이로써 각각의 부분의 뉴클레오티드 잔기 위치의 적어도 약 50%, 바람직하게는 적어도 약 75%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%가 동일한 뉴클레오티드 잔기에 의해 점유된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 부분의 모든 뉴클레오티드 잔기 위치는 동일한 뉴클레오티드 잔기에 의해 점유된다.
용어 "단리된"은 이의 자연 상태에서 제거되었거나 그렇지 않으면 인간 조작을 거친 물질을 지칭한다. 단리된 물질은 이의 자연 상태에서 정상적으로 동반되는 구성요소를 실질적으로 또는 본질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 이의 자연 상태에서 정상적으로 동반되는 구성요소와 함께 인공 상태가 되도록 조작될 수 있다.
용어 "펩티드"는 펩티드 결합 또는 변형된 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 2 이상의 아미노산을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 펩티드는 (1) 자연에서 정상적으로 발견되는 펩티드와 연관되지 않거나, (2) 정상적으로 발생하는 세포로부터 단리되거나, (3) 동일한 세포 공급원으로부터의 다른 펩티드 없이 단리되거나, (4) 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되거나, 또는 (5) 자연에서 발생되지 않는, 재조합 DNA 또는 RNA로부터 제조되거나 합성 기원이거나, 또는 이의 일부 조합이다.
용어 "에피토프"는 항체 또는 TCR에 특이적으로 결합할 수 있는 펩티드 결정인자를 의미한다. 에피토프는 보통 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자들의 화학적 활성 표면 군체로 구성된다. 특정 에피토프는 항체가 결합할 수 있는 아미노산의 특정 서열에 의해 정의될 수 있다.
본원에서 사용된 어구 "약학적 허용"은, 타당한 이득/위험 비율에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 그의 약제, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여량 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 어구 "약학적 허용 담체"는 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 일부로 약제를 이동하거나 수송하는 것과 관련된, 액체 또는 고체 필러(filler), 희석제, 부형제, 또는 용매 캡슐화 물질과 같은 약학적-허용 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 양립가능하고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약학적-허용 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름과 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액(Ringer's solution); (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 약학 제형에 사용되는 다른 비-독성 양립가능 물질을 포함한다.
용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 상호교환적으로 사용된다. 이들은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체성 형태인, 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드, 또는 이들의 유사체를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 임의의 3-차원 구조를 가질 수 있으며, 임의의 기능을 수행할 수 있다. 다음은 폴리뉴클레오티드의 비제한적인 예이다: 유전자 또는 유전자 단편의 코딩 또는 비-코딩 영역, 결합 분석으로부터 정의된 좌위(좌위들), 엑손, 인트론, 메신저 RNA(mRNA), 전달 RNA, 리보솜 RNA, 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오티드, 분지형 폴리뉴클레오티드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 핵산 프로브 및 프라이머. 폴리뉴클레오티드는 메틸화된 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체와 같은 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오티드 구조에 대한 변형은 중합체의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 예컨대, 표지화 성분과의 접합에 의해 추가로 변형될 수 있다. 본원에 제공된 모든 핵산 서열에서, U 뉴클레오티드는 T 뉴클레오티드와 상호교환가능하다.
본원에서 사용된, 병태를 "예방하는" 치료제는, 장애 또는 병태의 개시 전에 통계학적 샘플에 투여될 때, 미처치된 대조군 샘플에 비해 처처된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나, 미처치된 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 "특이적 결합"은 예정된 항원에 결합하는 항체의 능력 또는 이의 예정된 결합 파트너에 결합하는 펩티드의 능력을 지칭한다. 통상적으로, 항체 또는 펩티드는 약 10-7 M 이하의 KD에 상응하는 친화도로 이의 예정된 항원 또는 결합 파트너에 특이적으로 결합하고, 비-특이적이고 관련성이 없는 항원/결합 파트너(예를 들어, BSA, 카세인)에 대한 결합을 위한 이의 친화도에 비해 적어도 10 배, 적어도 100 배 또는 적어도 1000 배 작은 친화도(KD로 표현되는 바와 같음)로 예정된 항원/결합 파트너에 결합한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 치료 또는 요법을 위해 선택된 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다.
본원에 사용된 어구 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 대상체에 투여될 때, 임의의 의학적 치료에 적용가능한 타당한 이득/위험 비율로 대상체에서 유익한 결과를 제공하기 위해 대상체에서 적절한 치료 반응을 유도하는 약제의 양을 의미한다.
대상체에서 질환을 "치료하는" 또는 질환을 갖는 대상체를 "치료하는"은 대상체가 약학 치료, 예를 들어 약물의 투여를 받아, 질환의 적어도 하나의 증상이 감소되거나 악화가 예방되는 것을 지칭한다.
용어 "벡터"는 핵산이 유기체, 세포 또는 세포 구성요소 사이에서 증식 및/또는 전달될 수 있는 수단을 지칭한다. 벡터는 자율적으로 복제되거나 숙주 세포의 염색체에 통합될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 플라스미드, 바이러스, 박테리오파지, 프로-바이러스, 파지미드, 트랜스포존 및 인공 염색체 등을 포함한다.
에피토프
특정 실시양태에서, 본원은 HLA 상에 제시될 때, 면역 이펙터 세포(예를 들어, 세포독성 T 세포/CTL)에 의해 인식되는 폴리오마바이러스 에피토프, 예컨대 JCV 에피토프와 관련된 방법 및 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 에피토프는 폴리오마바이러스 감염(예를 들어, JCV 바이러스 감염) 및/또는 암(예를 들어, 본원에 제공된 에피토프를 발현하는 JVC-연관된 암)의 예방 및/또는 치료에 유용하고/하거나, 폴리오마바이러스 감염(예를 들어, JCV 바이러스 감염) 및/또는 암(예를 들어, 본원에 제공된 에피토프를 발현하는 폴리오마바이러스 연관된 암)의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제 및 이의 조성물(예를 들어, 민감화된 면역 이펙터 세포 및/또는 APC)의 생성을 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 에피토프는 표 1, 표 2 및/또는 표 3에 열거된 JCV 에피토프이다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 BKV 에피토프 및 상동 JCV 에피토프 둘 다로부터의 아미노산 및/또는 상이한 BKV 또는 JCV 균주 내에서 발견되는 아미노산 변이체를 포함하는 하이브리드 에피토프이다. 예시적인 하이브리드 에피토프는 표 4에 열거되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 또한 추가의 바이러스, 예컨대 EBV, CMV 또는 ADV로부터의 에피토프에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 HLA 클래스 I-제한된 T 세포 에피토프이다. 다른 실시양태에서, 에피토프는 HLA 클래스 II-제한된 T 세포 에피토프이다.
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일부 실시양태에서, 본원은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4로부터의 에피토프 중 하나 이상을 포함하는 펩티드(예를 들어, 폴리펩티드)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 펩티드는 전장 바이러스 단백질(예를 들어, 전장 BKV 및/또는 JCV 단백질)이다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 전장 바이러스 단백질이 아니다(예를 들어, 전장 BKV 및/또는 JCV 단백질이 아님). 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 펩티드는 서열 상동성을 갖는 BKV 및 JCV 에피토프(예를 들어, 표 2, 3 및 4에 열거된 에피토프)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 펩티드는 바이러스 단백질의 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 25, 20, 15 또는 10 개 미만의 인접 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 펩티드는 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 2 이상을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 펩티드는 폴리펩티드 링커에 의해 연결된 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 2 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 개 에피토프(예를 들어, 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 개)를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 펩티드는 표 1에 기재된 JCV 에피토프, 즉 서열번호 1-21에 기재된 JCV 에피토프 중 어느 하나, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 예를 들어, 펩티드는 서열번호 1-21에 기재된 아미노산 서열에 의해 코딩되는 에피토프 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 개 또는 21 개 전부를 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 본원은 BKV 또는 JCV 항원으로부터의 복수의 에피토프(예를 들어, T-대항원(LTA), T-소항원(STA) 또는 주요 캡시드 단백질 VP1 바이러스 항원으로부터의 에피토프, 예컨대 표 1, 2, 3 또는 4에 열거된 에피토프), 바람직하게는 표 1에 기재된 에피토프를 포함하는 폴리펩티드(예를 들어, 단리된 폴리펩티드 및/또는 재조합 폴리펩티드)를 제공한다. 더욱 바람직하게는, 본원에 개시된 폴리펩티드는 서열번호 1-21에 기재된 JCV 에피토프 중 어느 하나, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 폴리펩티드는 복수의 에피토프 중 적어도 2 개 사이에 개재 아미노산 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 개재 아미노산 또는 아미노산 서열은 프로테아좀 유리 아미노산 또는 아미노산 서열이다. 프로테아좀 유리 아미노산 또는 아미노산 서열의 비제한적인 예는 AD, K 또는 R이거나, 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개재 아미노산 또는 아미노산 서열은 TAP 인식 모티프이다. 통상적으로, TAP 인식 모티프는 다음 식을 따를 수 있다: (R/N:I/Q:W/Y)n 여기서 n은 ≥ 1의 임의의 정수이다. TAP 인식 모티브의 비제한적 예는 RIW, RQW, NIW 및 NQY를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 에피토프는 프로테아좀 유리 아미노산 서열 및 선택적으로 각각의 에피토프의 카복시 말단에서의 TAP 인식 모티프에 의해 연결되거나 결합된다. 일부 이러한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1-21에 기재된 아미노산 서열에 의해 코딩되는 에피토프 각각을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 폴리펩티드는 적어도 하나의 추가 바이러스(예를 들어, 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr virus)(EBV), 거대세포바이러스 (CMV) 및/또는 아데노바이러스(ADV)) 및 이로부터의 에피토프를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 2 이상의 바이러스 에피토프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 3 이상의 바이러스 에피토프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 4 이상의 바이러스 에피토프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 5 이상의 바이러스 에피토프를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 펩티드는 JCV, BKV, EBV, CMV 및/또는 ADV 중 적어도 2, 3, 4 또는 5 개로부터의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 에피토프 중 2 이상을 포함하는 폴리에피토프 폴리펩티드(즉, 자연에서 연결되지 않는 다중 T 세포 에피토프를 포함하는 아미노산 잔기의 단일쇄)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드 내 T 세포 에피토프는 아미노산 링커를 통해 연결된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드 내 T 세포 에피토프는 개재 아미노산 없이 직접 연결된다. 폴리에피토프 폴리펩티드의 예, 폴리에피토프 폴리펩티드를 생성하는 방법 및 폴리에피토프 폴리펩티드를 코딩하는 벡터는 Dasari et al., Molecular Therapy - Methods & Clinical Development (2016) 3, 16058에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
특정 양태에서, 본원은 펩티드-특이적 T 세포의 증식을 유도할 수 있는 HLA 클래스 I 및 클래스 II-제한된 폴리오마바이러스 펩티드 에피토프(예를 들어, 표 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6에 열거된 에피토프)를 포함하는 면역원성 펩티드의 풀을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역원성 펩티드의 풀은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 또는 27 개 에피토프(예를 들어, 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 또는 27 개), 또는 이의 조합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 펩티드 풀은 표 1에 기재된 적어도 하나의 JCV 에피토프, 즉 서열번호 1-21에 기재된 JCV 에피토프 중 어느 하나, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 예를 들어, 면역원성 펩티드의 풀은 서열번호 1-21에 기재된 아미노산 서열에 의해 코딩되는 에피토프 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 개 또는 21 개 전부를 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 이러한 펩티드 풀은 서열번호 1-21에 기재된 JCV 펩티드 에피토프 아미노산 서열 각각을 포함한다. 면역원성 펩티드 및 이의 풀은 펩티드-특이적 T 세포(예를 들어, 펩티드-특이적 세포독성 T-세포 및/또는 CD4+ T 세포)의 증식을 유도할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 표 1, 2 및/또는 3에 열거된 에피토프의 천연 발생 변이체를 포함하거나 이에 관련된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원은 표 1, 표 2 및/또는 표 3에 열거된 에피토프 중 2 이상(예를 들어, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개)의 천연 발생 변이체를 포함하는 폴리에피토프 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 에피토프의 서열은 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상)의 보존적 서열 변형을 제외하고는 본원에 개시된 서열을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보존적 서열 변형"은 HLA 상에 제시된 아미노산 서열을 함유하는 TCR과 펩티드 사이의 상호 작용에 상당한 영향을 주지 않거나 변경시키지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 첨가(예를 들어, 펩티드의 N 또는 C 말단에 대한 아미노산의 첨가) 및 결실(예를 들어, 펩티드의 N 또는 C 말단으로부터 아미노산의 결실)을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 당업계에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비전하 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지된 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고, 변경된 펩티드는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 TCR 결합의 유지(예를 들어, 항원성)에 대해 시험될 수 있다. 변형은 부위-지시된 돌연변이 및 PCR-매개된 돌연변이와 같은 당업계에 알려진 표준 기술에 의해 항체에 도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 펩티드(예를 들어, 폴리펩티드)는 면역원성이고 대상체(예를 들어, 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체)에 투여시 면역 반응을 유도할 수 있다. 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 펩티드(예를 들어, 폴리펩티드)는 면역 세포(예를 들어, 대상체의 면역 세포 및/또는 공여체로부터의 면역 세포, 예컨대 동종이계 PBMC를 포함하는 면역 세포)에 의한 펩티드의 내인성 또는 외인성 가공 및/또는 증식 후 면역 반응을 유도할 수 있다.
일부 양태에서, 본원은 본원에 기재된 펩티드(예를 들어, 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 적어도 하나의 에피토프를 포함하는 펩티드) 중 하나 이상을 제시하는 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 항원-제시 세포(APC)(예를 들어, 항원-제시 T-세포, 수지상 세포, B 세포, 대식세포 또는 인공 항원-제시 세포, 예컨대, aK562 세포)이다. 본원에 기재된 펩티드를 제시하는 세포는 당업계에 알려진 표준 기술에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 세포는 펩티드 섭취를 촉진하도록 펄싱될(pulsed) 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 본원에 제공된 펩티드를 코딩하는 핵산으로 형질주입된다. 일부 양태에서, 본원은 본원에 기재된 펩티드로 세포를 펄싱하는 단계를 포함하는, 항원-제시 세포(APC)를 생산하는 방법을 제공한다. 항원-제시 세포를 생산하는 예시적인 예는 WO2013088114에서 찾아볼 수 있으며, 이의 전체 내용이 본원에 포함된다.
본원에 제공된 펩티드는 표준 단백질 정제 기술을 사용하여 적절한 정제 방법에 의해 세포 또는 조직 공급원으로부터 단리될 수 있고/있거나, 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있고/있거나 표준 펩티드 합성 기술을 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 본원에 기재된 펩티드는 본 발명의 펩티드(들)를 코딩하는 뉴클레오티드의 발현에 의해 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 이러한 펩티드는 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 재조합 숙주에서 이종 펩티드의 발현, 펩티드의 화학적 합성 및 시험관내 번역을 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 추가로 Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (1989), 2nd Ed., Cold Spring Harbor, N. Y.; Berger and Kimmel, Methods in Enzymology, Volume 152, Guide to Molecular Cloning Techniques (1987), Academic Press, Inc., San Diego, Calif.; Merrifield, J. (1969) J. Am. Chem. Soc. 91:501; Chaiken I. M. (1981) CRC Crit. Rev. Biochem. 11:255; Kaiser et al. (1989) Science 243:187; Merrifield, B. (1986) Science 232:342; Kent, S. B. H. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57:957; 및 Offord, R. E. (1980) Semisynthetic Proteins, Wiley Publishing에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
핵산 분자
본원은 본원에 기재된 에피토프 및 펩티드를 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들어, 핵산은 전세포, 세포 용해물, 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 핵산 분자는 표준 분자생물학 기술 및 본원에 제공된 서열 정보를 사용하여 단리될 수 있다. 예를 들어, 표 1, 2, 3 또는 4에 열거된 에피토프 중 하나 이상의 뉴클레오티드 서열에 상응하는 올리고뉴클레오티드는 표준 합성 기술에 의해, 즉 자동화된 DNA 합성기를 사용하여 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 핵산 분자를 함유하는 벡터(예를 들어, 바이러스 벡터, 예컨대 아데노바이러스 기반 발현 벡터)를 제공한다. 바이러스 벡터는 바이러스 게놈에 결찰될 수 있는 추가 DNA 절편을 함유할 수 있다. 특정 벡터(예를 들어, 박테리아 복제 원점을 갖는 박테리아 벡터, 에피솜 포유 동물 벡터)는 이들이 도입되는 숙주 세포에서 자가 복제가 가능하다. 다른 벡터(예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로 도입시 숙주 세포의 게놈에 통합될 수 있고, 따라서 숙주 게놈과 함께 복제될 수 있다. 또한, 특정 벡터는 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터"(또는 단순히, "발현 벡터")로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 본원은 발현 벡터에서 하나 이상의 조절 서열(예를 들어, 프로모터)에 작동가능하게 연결된 핵산을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포는 본원에 제공된 핵산을 전사하여, 본원에 기재된 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 펩티드를 발현한다. 핵산 분자는 세포의 게놈에 통합될 수 있거나 염색체 외부에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 핵산 벡터 또는 재조합 아데노바이러스는 표 1, 2, 3 및/또는 4에 열거된 하나 이상의 에피토프를 코딩한다. 예를 들어, 핵산 벡터 또는 재조합 아데노바이러스는 동일한 표로부터의 하나 이상의 에피토프(예를 들어, 표 1로부터의 하나 이상의 에피토프, 표 2로부터의 하나 이상의 에피토프, 표 3으로부터의 하나 이상의 에피토프 또는 표 4로부터의 하나 이상의 에피토프)로 구성될 수 있다. 또는, 핵산 벡터 또는 재조합 아데노바이러스는 동일한 표(예를 들어, 표 1)로부터의 하나 이상의 에피토프 및 상이한 표(예를 들어, 표 2)로부터의 하나 이상의 에피토프로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 핵산 벡터 또는 재조합 아데노바이러스는 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 이하의 아미노산과 표 1, 2, 3 및/또는 4에 열거된 에피토프를 코딩한다.
일부 실시양태에서, 핵산 벡터는 코돈 최적화를 거친 핵산 서열을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 코딩 서열은 코딩 서열을 조립하기 위해 사용된 각각의 핵산에서 코돈을 변화시킴으로써 구축된다. 일반적으로, 펩티드의 생산을 위한 코돈 사용을 최적화하는 뉴클레오티드 서열을 확인하는 방법은 적어도 다음의 단계 (a) 내지 (e)를 포함한다. 단계 (a)에서, 한 부분에 코딩된 아미노산에 대한 코돈의 축중(縮重, degenerate) 형태를 함유하는 폴리펩티드의 코딩 부분이 올리고머에 제공되고, 올리고머는 증식되어, 중첩 서열을 갖는 인접한 코딩 서열을 제공한다. 단계 (b)에서, 올리고머를 처리하여 펩티드에 대한 코딩 서열의 조립에 영향을 준다. 재조립된 펩티드는 이의 발현에 영향을 주는 제어 서열에 작동가능하게 연결되는 발현 시스템에 포함된다. 단계 (c)에서, 발현 시스템은 양립가능한 숙주 세포의 배양액 내로 형질주입된다. 단계 (d)에서, 형질전환된 숙주 세포로부터 얻어진 집락이 폴리펩티드의 생산 수준에 대해 시험된다. 단계 (e)에서, 폴리펩티드의 생산량이 가장 높거나 만족스러운 적어도 하나의 집락이 발현 시스템으로부터 얻어진다. 단백질을 코딩하는 발현 시스템의 부분의 서열이 결정된다. 코돈 최적화에 대한 추가 설명은 미국 특허 공보 제US2010/035768호에 제공되며, 그 전체가 참고로 포함된다.
항원 제시 세포
일부 양태에서, 본원은 본원에 제공된 하나 이상의 T 세포 에피토프(예를 들어, 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 하나 이상의 T 세포 에피토프)를 (예를 들어, HLA 상에) 제시하는 APC를 제공한다. 일부 실시양태에서, HLA는 클래스 I HLA이다. 일부 실시양태에서, HLA는 클래스 II HLA이다. 일부 실시양태에서, 클래스 I HLA는 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-g, HLA-K 또는 HLA-L인 α 쇄 폴리펩티드를 갖는다. 일부 실시양태에서, 클래스 II HLA는 HLA-DMA, HLA-DOA, HLA-DPA, HLA-DQA 또는 HLA-DRA인 α 쇄 폴리펩티드를 갖는다. 일부 실시양태에서, 클래스 II MHLA는 HLA-DMB, HLA-DOB, HLA-DPB, HLA-DQB 또는 HLA-DRB인 β 쇄 폴리펩티드를 갖는다. 일부 실시양태에서, APC는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 또는 38 개 T 세포 에피토프(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 또는 39 개의, 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4의 T 세포 에피토프)를 제시한다.
일부 실시양태에서, APC는 B 세포, 항원 제시 T-세포, 수지상 세포 또는 인공 항원-제시 세포(예를 들어, aK562 세포)이다. 상기 과정에서 사용되는 수지상 세포는 환자 샘플로부터 PBMC를 획득하고 이를 플라스틱에 부착시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 단핵구 집단은 달라붙고, 모든 다른 세포는 씻겨져 나갈 수 있다. 그 다음에, 부착 집단은 IL-4 및 GM-CSF로 분화되어, 단핵구 유래된 수지상 세포를 생산한다. 이들 세포는 IL-1β, IL-6, PGE-1 및 TNF-α(이들은 수지상 세포의 표면 상에서 중요한 공동-자극 분자를 상향조절함)의 첨가에 의해 성숙될 수 있고, 그 다음에 본원에 기재된 재조합 아데노바이러스와 접촉된다.
일부 실시양태에서, APC는 인공 항원-제시 세포, 예컨대, aK562 세포이다. 일부 실시양태에서, 인공 항원-제시 세포는 CD80, CD83, 41BB-L 및/또는 CD86을 발현하도록 조작된다. aK562 세포를 포함하는 예시적인 인공 항원-제시 세포는 미국 특허 공보 제2003/0147869호에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
특정 양태에서, 본원은 APC를, 본원에 기재된 T 세포 에피토프를 코딩하는 핵산 벡터 및/또는 재조합 아데노바이러스 및/또는 본원에 기재된 핵산 벡터 또는 재조합 아데노바이러스에 의해 생산된 폴리에피토프와 접촉시키는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 T 세포 에피토프 중 2 이상을 제시하는 APC를 생성하는 방법을 제공한다. 일부 실시앙태에서, APC는 조사된다(irradiated).
T 세포
특정 양태에서, 본원은 HLA 상에 제시된 본원에 기재된 펩티드(예를 들어, 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프)를 인식하는 TCR(예를 들어, αβ TCR 또는 γδ TCR)을 발현하는 T 세포 및 T 세포 집단(예를 들어, CD4 T 세포 및/또는 CD8 T 세포)을 제공한다. 일부 실시양태에서, T 세포는 클래스 I HLA 상에 제시된 본원에 기재된 펩티드를 인식하는 TCR을 발현하는 CD8 T 세포(CTL)이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 클래스 II HLA 상에 제시된 본원에 기재된 펩티드를 인식하는 CD4 T 세포(헬퍼 T 세포)이다. 가장 바람직하게는, 본 발명은 예를 들어, 단일 면역 이펙터(예를 들어, 단일 바이오마커, 예컨대 사이토카인 또는 CD107a)만을 생산하는 세포에 비해 에피토프(예를 들어, 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프)에 대해 더욱 효과적인 면역 반응을 제공하는 다기능 T-세포, 즉 다중 면역 이펙터 기능을 유도할 수 있는 T 세포의 자극 및 증식에 관한 것이다. 적은-다기능, 단기능, 또는 "고갈된" T 세포는 만성 감염 또는 질환 상태(예를 들어, 암) 동안 면역 반응을 두드러지게 할 수 있으며, 따라서 바이러스-연관된 합병증에 대한 치료 또는 보호에 음성적으로 영향을 줄 수 있다. 이러한 T 세포의 기능적 능력 및 활성은 전사 인자, 예컨대 T-bet 및 Eomes 및/또는 세포독성 이펙터 분자, 예컨대 퍼포린 및 그랜자임 B의 발현 패턴(예를 들어, ICS 분석에 의한 발현 프로파일)을 결정함으로써 추가로 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, T-bet, Eomes, 퍼포린, 및 그랜자임 B 각각의 발현은 본원에 개시된 T 세포에 대해 결정된다. 이러한 발현 수준은 상대적 측정치, 예컨대 비로서 결정되고 평가될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, T-bet / Eomes 및/또는 그랜자임 B / 퍼포린의 발현 프로파일이 결정된다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 T 세포(예를 들어, JCV-특이적 T 세포)는 T-bet의 높은 발현 및 Eomes의 낮은 발현(즉, T-bethi / Eomeslow)을 나타내고; 유사하게는, 본원에 개시된 T 세포는 그랜자임 B의 높은 발현 및 퍼포린의 낮은 발현(즉, 그랜자임hi / 퍼포린low)을 나타낼 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, T-bethi / Eomeslow 및/또는 그랜자임hi / 퍼포린low 발현 프로파일을 나타내는 T 세포(예를 들어, JCV-특이적 T 세포)는 기능적으로 능력있고 활성인 것으로 확인된다. 이러한 T 세포는 입양 T 세포 면역요법에서의 증식 및/또는 사용을 위해 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 본원에 개시된 T 세포(예를 들어, JCV-특이적 T 세포)는 다기능성이고(즉, 본원에 기재된 2 이상의 사이토카인을 생산함) T-bethi / Eomeslow 및/또는 그랜자임hi / 퍼포린low 발현 프로파일을 나타낸다.
일부 양태에서, 본원은 본원에 기재된 에피토프 중 하나 이상을 인식하는 T 세포(예를 들어, CTL)의 증식을 생성, 활성화 및/또는 유도하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, CTL을 포함하는 샘플(즉, PBMC 샘플)은 본원에 제공된 APC(예를 들어, 클래스 I HLA 복합체 상에 본원에 기재된 BKV 및/또는 JCV 에피토프를 포함하는 펩티드를 제시하는 APC)와 함께 배양액에서 항온처리된다. 일부 실시양태에서, T 세포를 함유하는 샘플을 본원에 제공된 APC와 2 회 이상 항온처리된다. 일부 실시양태에서, T 세포는 적어도 하나의 사이토카인의 존재 하에 APC와 항온처리된다. 일부 실시양태에서, 사이토카인은 IL-4, IL-7 및/또는 IL-15이다. APC를 사용하여 T 세포의 증식을 유도하기 위한 예시적인 방법은 예를 들어, 미국 특허 공보 제2015/0017723호에서 제공되며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
일부 양태에서, 본원은 하나 이상의 T 세포 에피토프(예를 들어, 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 T 세포 에피토프 중 하나 이상)를 인식하는 T 세포 수용체를 집합적으로 포함하는 CTL 집단을 제공한다. 일부 실시양태에서, CTL은 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4로부터의 2 이상의 T 세포 에피토프를 인식한다. 일부 실시양태에서, CTL 집단은 JCV, BKV, EBV, CMV, ADV의 임의의 조합 및/또는 다른 바이러스로부터의 T 세포 에피토프를 인식하는 T 세포 수용체를 집합적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, CTL 집단은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 또는 38 개 T 세포 에피토프(예를 들어, 표 1로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개 T 세포 에피토프 및/또는 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4에 열거된 에피토프 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 개)를 인식하는 T 세포 수용체를 집합적으로 포함한다.
일부 양태에서, 본원은, 본원에 기재된 핵산 벡터, 본원에 기재된 핵산 벡터에 의해 생산된 펩티드, 본원에 제공된 CTL 및/또는 APC(예를 들어, 본원에 기재된 핵산 벡터를 포함함), 및 약학적 허용 담체를 포함하는 조성물(예, 치료 조성물)을, 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 폴리오마바이러스 감염(예를 들어, JCV 감염) 또는 암(예를 들어, 폴리오마바이러스 연관된 암, 예컨대, JVC 연관된 암)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, CTL 및/또는 APC는 대상체에 대해 자가가 아니다(즉, CTL 및/또는 APC는 대상체에 대해 동종이계임). 일부 실시양태에서, T 세포 및/또는 APC는 대상체에 대해 자가이다. 일부 실시양태에서, T 세포 및/또는 APC는 이들이 대상체에 투여되기 전에 세포 뱅크에 저장된다.
약학 조성물
일부 양태에서, 본원은 약학적 허용 담체와 함께 제형화된 본원에 기재된 펩티드(예를 들어, 표 1로부터의 에피토프를 포함함), 핵산, 핵산 벡터, 재조합 아데노바이러스, 항체, CTL 또는 APC를 함유하는 조성물(예를 들어, 약학 조성물, 예컨대 백신 조성물)뿐 아니라, 이러한 약학 조성물을 사용하여 암(예를 들어, 폴리오마바이러스 연관된 암, 예컨대, JVC 연관된 암) 또는 폴리오마바이러스 감염(예를 들어, JCV, CMV, EBV 또는 ADV 감염)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 제공된 다중(예를 들어, 2 이상) 약제의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 아쥬반트를 추가로 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아쥬반트"는 환자 또는 대상체에서 면역학적 또는 생리학적 반응에 영향을 주는 약제를 광범위하게 지칭한다. 예를 들어, 아쥬반트는 시간 경과에 따라 또는 종양과 같은 관심 영역에서 항원의 존재를 증가시킬 수 있고, 항원-제시 세포 항원의 흡수를 도울 수 있고, 대식세포 및 림프구를 활성화시킬 수 있고, 사이토카인 생산을 도울 수 있다. 면역 반응을 변화시킴으로써, 아쥬반트는 특정 용량의 면역 상호작용제의 유효성 또는 안전성을 증가시키기 위해 적은 용량의 면역 상호작용제를 허용할 수 있다. 예를 들어, 아쥬반트는 T 세포 고갈을 예방하여 특정 면역 상호작용제의 유효성 또는 안전성을 증가시킬 수 있다. 아쥬반트의 예는, 비제한적으로, 면역 조절 단백질, 아쥬반트 65, α-GalCer, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 포스페이트, β-글루칸 펩티드, CpG 올리고데옥시뉴클레오티드, 비-CpG 올리고데옥시뉴클레오티드, GPI-0100, 지질 A 및 이의 변형된 버전(예를 들어, 모노포스포릴화된 지질 A), 리포폴리사카라이드, 리포반트(Lipovant), 몬타나이드(Montanide), N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, Pam3CSK4, 퀼 A(quil A), TLR9 작용제, ODN1a, 양이온성 항균 펩티드(CAMP), 예컨대 KLK, IC31 및 트레할로오스 디마이콜레이트를 포함한다.
이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본원에 기재된 약제를 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본원에 기재된 약제를 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 직접적으로 연합시킨 후, 필요하다면 생산물을 성형함으로써 제조된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적 허용 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화제, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말(이들은 당, 알코올, 항산화제, 버퍼, 세균발육억제제, 제형을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 농축제를 함유할 수가 있음)과 조합된, 본원에 기재된 하나 이상의 약제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유 및 주사가능 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
선택된 투여 경로와 관계 없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 약제 및/또는 본 발명의 약학 조성물은 통상의 기술자에게 알려진 종래의 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 투여량 형태로 제형화된다.
치료 방법
JCV 서열 및/또는 단백질 발현은 몇몇 악성종양에서 관찰될 수 있고 PML을 갖거나 갖지 않는 면역약화된(예를 들어, 면역결핍, 면역-무능, 및/또는 면역억제된) 환자에서 빈번하게 보고될 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, 본원은 암(예를 들어, 폴리오마바이러스-연관된 암, 예컨대, JCV-연관된 암) 또는 폴리오마바이러스 감염(예를 들어, JCV 감염)을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 CTL, APC, 폴리펩티드 및/또는 핵산 분자를 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료되는 대상체는 면역약화되어 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체는 T 세포 결핍을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 백혈병, 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종) 또는 다발성 골수종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 다발성 경화증, 건선, 및/또는 다른 자가면역 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 HIV에 감염되고/되거나 에이즈(AIDS)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조직, 장기 및/또는 골수 이식을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역억제 요법, 예컨대 스테로이드, 정균제 및 항증식제, 치료 항체, 칼시뉴린 억제제, 항-거부 반응제 등 또는 이의 조합을 받고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법을 겪었고/겪었거나 겪고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선 요법을 겪었고/겪었거나 겪고 있다.
바람직한 실시양태에서, 대상체는 중추 신경계 내의 JCV 감염(예를 들어, JCV 감염의 재-활성화 또는 새롭게 재활성화된 바이러스의 시딩(seeding))을 앓고 있다. 일부 이러한 실시양태에서, JCV 감염은 희소돌기신경교의 파괴 및/또는 백질 탈수초와 연관된다. 추가 실시양태에서, 대상체는 JCV 과립 세포층 뉴런병증(JCV GCN), JCV 뇌증(JCV CPN/ JCVE), JCV 수막염(JCVM), 및/또는 진행 다초점 백색질뇌증(PML), 바람직하게는 PML을 앓고 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 병원체(예를 들어, JCV)는 대상체의 뇌척수액에서 검출가능하다.
일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재 된 방법은 임의의 암성 또는 전암성 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 본원에 제공된 폴리오마바이러스 에피토프(예를 들어, 표 1, 2, 3 또는 4에 열거된 BKV/JCV 에피토프) 중 하나 이상을 발현한다. 일부 실시양태에서, 암은 JVC-연관된 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 바람직하게는, 암은 위장 악성종양, 예컨대 결장암, 위암, 위장 종양 등이다. 가장 바람직하게는, 암은 CNS 악성종양, 예컨대 신경교종 및 이의 모든 아형(예를 들어, 상의세포종, 성상세포종, 뇌간 신경교종, 핍지교종, 시신경교종, 혼합 신경교종 등), 수모세포종, 원시 신경외배엽 종양, 및 신경아세포종이다. 비제한적인 예시의 목적으로, 본원에 제공된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 암은 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 대장, 식도, 위장관, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁의 암세포를 포함한다. 또한, 암은 구체적으로 다음의 조직학적 유형일 수 있으나, 이들에 제한되지는 않는다: 악성 신생물; 암종; 미분화된 암종; 거대 및 방추형 세포 암종; 소세포 암종; 유두상암; 편평세포 암종; 림프상피 암종; 기저세포암; 섬모기질암; 이행상피암; 유두상 이행상피암; 선암; 악성 가스트린종; 담관암; 간세포 암종; 조합된 간세포 암종 및 담관암; 섬유주 선암; 샘낭 암종; 샘종성 폴립에서의 선암; 가족성 대장 폴립증 선암; 고형 암종; 악성 유암종; 세기관지-폐포 선암; 유두상 선암종; 색소혐성 암종; 호산성 암종(acidophil carcinoma); 호산성 선암(oxyphilic adenocarcinoma); 호염기성 암종; 투명세포 선암종; 과립세포 암종; 여포 선암종; 유두상 및 여포 선암종; 비피막 경화성 암종; 부신피질 암종; 자궁내막 암종; 피부부속물 암종; 아포크린 선암종; 피지선암; 귀지선암; 점액표피양 암종; 낭선암종; 유두상 낭선암종; 유두상 장액성 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암; 반지 세포 암종; 침윤성 관 암종; 수질암종; 소엽암; 염증성 암종; 유방성 페이젯병(mammary paget's disease); 선방세포 암종; 선편평세포 암종; 선암 w/편평상피화생(adenocarcinoma w/squamous metaplasia); 악성 흉선종; 악성 난소 기질 종양; 악성 난포막종; 악성 과립막 세포종; 악성 남성모세포종; 세르톨리세포 암종; 악성 간질세포종(malignant leydig cell tumor); 악성 지질세포종; 악성 부신경절종; 악성 유방외 부신경절종; 갈색세포종; 글로만지오사르코마(glomangiosarcoma); 악성 흑색종; 멜라닌결핍 흑색종; 표재 확산 흑색종; 거대색소 모반에서의 악성 흑색종; 유상피세포 흑색종; 악성 청색모반; 육종; 섬유육종; 악성 섬유조직구종; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아형 횡문근육종; 포상 횡문근육종; 기질육종; 악성 혼합 종양; 뮐로(mullerian) 혼합 종양; 신아세포종; 간모세포종; 암육종; 악성 간엽종(malignant mesenchymoma); 악성 브레너 종양(malignant brenner tumor); 악성 엽상종; 활막육종; 악성 중피종; 미분화배세포종; 태생기암; 악성 기형종; 악성 난소갑상선종; 융모막암종; 악성 중신종; 혈관 육종; 악성 혈관내피종; 카포시 육종(kaposi's sarcoma); 악성 혈관주위세포종; 림프관육종; 골육종; 측피질 골육종(juxtacortical osteosarcoma); 연골육종; 악성 연골모세포종; 중간엽 연골육종; 뼈의 거대 세포 종양; 유잉 육종(ewing's sarcoma); 악성 치성 종양; 법랑모세포 치육종(ameloblastic odontosarcoma); 악성 법랑모세포종; 법랑모세포 섬유육종; 악성 송과체종; 척삭종; 악성 신경교종; 상의세포종; 성상세포종; 원형질 성상세포종; 원섬유성 성상세포종; 성상모세포종; 교모세포종; 교모세포종 다형체; 솔방울샘모세포종, 신경교육종; 핍지교종; 핍지모세포종; 원시신경외배엽; 소뇌 육종; 신경절아세포종; 신경아세포종; 망막모세포종; 후각 신경성 종양; 악성 뇌수막종; 신경섬유육종; 악성 신경초종; 악성 과립 세포 종양; 악성 림프종; 호지킨병(Hodgkin's disease); 호지킨 림프종; 파라육아종; 소형 림프구성 악성 림프종; 광범위 큰 세포 악성 림프종; 난포 악성 림프종; 균상 식육종; 다른 명시된 비-호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만세포 육종; 면역증식 소장 질환; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질세포성 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단구성 백혈병; 비만세포성 백혈병; 거핵아구 백혈병(megakaryoblastic leukemia); 골수성 육종; 및 모양 세포 백혈병.
일부 실시양태에서, 대상체는 또한 폴리오마바이러스 복제를 억제하는 항-바이러스 약물을 투여받는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체는 간사이클로비르, 발간사이클로비르, 포스카넷트, 시도포비르, 아시클로비르, 포어미비르젠, 마리바비르, BAY 38-4766 또는 GW275175X를 투여받는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 또한 면역 체크포인트 억제제를 투여받는다. 면역 체크포인트 억제는 면역 반응을 예방하거나 하향조절하기 위해 암 세포가 생산할 수 있는 체크포인트를 억제하는 것을 광범위하게 지칭한다. 면역 체크포인트 단백질의 예는, 비제한적으로, CTLA4, PD-1, PD-L1, PD-L2, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, KIR, LAG3, TIM-3 또는 VISTA를 포함한다. 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질에 결합하고 이를 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 면역 체크포인트 억제제의 예는, 비제한적으로, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 캄렐리주맙, 세미플리맙, 세트렐리맙, 더발루맙(MEDI-4736), 제놀림주맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 신틸리맙, 스파르탈리주맙, 티슬렐리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, AK-104, ASP-8374, AUR-012, BCD-135, BGB-A333, BMS-936559, CBT-502, MCLA-145, KN-046, MGD-019, MK-4830, MSB-0020718C, RG-7446, SL-279252, STI-A1010, STI-A1110, TSR-042, XmAb20717, 및 XmAb23104를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 암 및/또는 폴리오마바이러스 감염(예를 들어, JCV 감염)을 예방하기 위해 예방적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 대상체 내 암 세포 또는 폴리오마 바이러스-감염된 세포의 검출 전 또는 후에 투여될 수 있다. 따라서, 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 면역억제 요법(예를 들어, 스테로이드, 정균제 및 항증식제, 치료 항체, 칼시뉴린 억제제, 항-거부 반응제 등 또는 이의 조합)의 투여 전 또는 후에 투여된다. 일부 이러한 실시양태에서, 조성물은 화학요법 전 또는 후에 투여된다. 유사하게는, 일부 실시양태에서, 조성물은 방사선 요법 전 또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 펩티드, 핵산, CTL 및/또는 APC를 포함하는 조성물의 투여 후에, 전염증성 반응이 유도된다. 전염증성 면역 반응은 전염증성 사이토카인 및/또는 케모카인, 예를 들어 인터페론 감마(IFN-γ) 및/또는 인터류킨 2(IL-2)의 생산을 포함한다.
복합 요법은, 후속 치료가 투여될 때, 투여된 제1 약제의 치료 효과가 완전히 사라지지 않는 방식으로, 활성 화합물의 순차, 동시 및 별도, 및/또는 공동-투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 약제는 제1 약제와 공동-제형화되거나 별도의 약학 조성물로 제형화될 수 있다.
일부 양태에서, 본원은 본원에 제공된 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법(예를 들어, 본원에 제공된 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 폴리오마 바이러스 감염, 예컨대 JCV 감염 및/또는 암을 치료하는 방법)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체로부터 샘플(예를 들어, 혈액 샘플, 조직 샘플, 종양 샘플)을 단리하는 단계 및 샘플에서 표 1, 2 또는 3에 열거된 에피토프의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 ELISA 분석, 웨스턴 블롯 분석, FACS 분석, 형광 현미경 분석, 에드만 분해 분석(Edman degradation assay) 및/또는 질량 분광 분석(예를 들어, 단백질 시퀀싱(sequencing))을 사용하여 검출된다. 일부 이러한 실시양태에서, JCV 에피토프의 존재는 예를 들어, JCV 에피토프를 코딩하는 핵산을 검출함으로써 검출된다. 일부 실시양태에서, JCV 에피토프를 코딩하는 핵산은 핵산 프로브, 핵산 증폭 분석 및/또는 시퀀싱 분석을 사용하여 검출된다. 특히, JC 바이러스 게놈은 복제(ORI, the origin of viral replication(바이러스 복제 원점)) 및 전사(몇몇 프로모터 및 cis-조절 요소)에 대해 요구되는 양측 서열을 보유한 고도의 가변 비-코딩 제어 영역(NCCR)에 의해 분리된 2 개의 보존적 코딩 영역으로 구성되고; ORI를 포함하는 고도의 보존적 영역은 섹션 a, b, c, d, e 및 f가 이어진다. PML 환자의 CNS에서 발견된 JC 바이러스는 보통 재배열된 NCCR(b 및 d 섹션의 부재 및 a-c-e 서열의 중복)을 갖는 것으로 발견된다. NCCR 서열에서의 차이는 CNS에서 바이러스의 적합함에 기여하여, PML의 발달에 기여할 수 있다. 따라서, 본원은 대상체로부터 샘플(예를 들어, 혈액 샘플, 소변 샘플, 조직 샘플, 뇌척수액 샘플, 종양 샘플)을 단리하는 단계 및 PML-연관된 JCV 서열 재배열의 존재를 검출하는 단계(예를 들어, 네스티드(nested) PCR 등과 같은 핵산 증폭 기술을 사용함)를 포함하는, 본원에 제공된 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법을 제공한다. 검출의 이러한 순서 및 방법은 L'Honner et al., PLoS ONE, 13(6), 2018과 같이 당업계에 알려져 있으며, 이는 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체의 HLA 형별검사(typing)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체가 본원에 제공된 에피토프가 제한되는 HLA를 발현하는 경우, 대상체는 본원에 제공된 방법으로 치료하기에 적합한 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 (예를 들어, 본원에 제공된 약학 조성물을 대상체에 투여함으로써) 본원에 제공된 치료 방법을 사용하여 확인된 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 CTL을 포함하는 조성물을 투여받으며, CTL은 대상체에 의해 발현된 HLA로 제한되는 HLA인 본원에 제공된 에피토프를 인식하는 TCR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체에 의해 발현된 HLA로 제한되는 HLA인 본원에 제공된 에피토프를 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체에 의해 발현된 HLA로 제한되는 HLA인 본원에 제공된 에피토프를 포함하는 폴리펩티드를 제시하는 APC를 포함하는 조성물을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체에 의해 발현된 HLA로 제한되는 HLA인 본원에 제공된 에피토프를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하는 조성물을 투여받는다.
실시예
실시예 1 : LTA, VP1 및 STA JCV 항원을 향해 지시된 CD8 + 및 CD4 + T 세포 반응
17 명의 건강한 지원자로부터의 PBMC를 JVC 중첩 펩티드 풀(OPP)과 함께 항온처리하고 IL-2의 존재 하에 14 일 동안 배양하였다. T 대항원(LTA), T 소항원(STA), 및 바이러스 단백질 1(VP1) 각각에 대한 펩티드 매트릭스뿐 아니라, 각각의 매트릭스에 대한 펩티드 풀의 조성물을 다음과 같이 배열하였다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
14 일차에, 이들 T 세포 배양액을 세포내 사이토카인(ICS) 분석을 사용하여 JVC-특이성에 대해 평가하였다. 특히, 14 일 동안 JVC 펩티드를 이용한 T 세포의 시험관내 배양은 바이러스-특이적 T 세포의 증식을 야기하였다. 이들 초기 분석은 T 세포 반응이 LTA, VP1 및 STA를 향해 지시되었다는 것을 명확히 나타내었다(도 1 참고).
실시예 2: JCV 에피토프 HLA 제한
HLA 클래스 I 및 클래스 II-제한된 T 세포 반응을 정확하게 맵핑하기 위해, 개별 중첩 펩티드(10 aa에 의해 중첩된 15 aa 길이)를 T 세포 에피토프 맵핑을 위해 LTA, STA 및 VP1 단백질에 대해 공급하였다. 2-차원 펩티드 매트릭스를 사용하여, 소형 중첩 펩티드 풀로 모든 개별 펩티드를 분포시켰다. 예를 들어, T 대항원의 경우에, 매트릭스는 풀(LTA1 내지 LTA24)의 각각의 펩티드가 세로좌표 상에 한번 나타나도록 배열된다. 각각의 풀에 대한 T 세포 반응을 세포내 사이토카인-염색(ICS) IFN-γ 분석에 의해 측정하고(도 2a 참고) 데이터를 다음과 같이 2차원 매트릭스 상에 중첩시켰다.
Figure pct00012
따라서, T 세포 반응을 유도한 풀 중의 공통 개별 펩티드, 즉 LTA4 줄 및 LTA16 열의 교차점의 펩티드 32(P32) 및 LTA3 줄과 LTA23 및 LTA24 열의 교차점의 펩티드 P29 및 P30을 확인하였다. 형광-활성화된 세포 분류(FACS)는 개별 펩티드 P29, P30, 및 P32가 JCV-특이적 T 세포 반응을 유도한다는 것을 확인한다(도 2b 참고).
이들 개별 펩티드를 T 세포 증식 및 ICS 분석에 대해 추가로 평가하여, 잠재적 JCV 항원을 확인하였다. 얻어진 펩티드는 JCV에 대해 높은 비율의 HLA 대립유전자 커버리지를 제공한다(도 3 및 표 5 참고).
Figure pct00013
실시예 3: JCV -특이적 T 세포 증식 및 특징화.
JCV -특이적 T 세포를 풀링된 JCV 에피토프를 이용한 자극 후 시험관내에서 증식시켰다. 구체적으로, 건강한 지원자로부터의 PBMC를 1 시간 동안 합성 JCV 펩티드(표 1)로 자극한 다음에, IL-2(10 ng/mL), IL7(10 ng/mL), IL12(10 ng/mL) 및/또는 IL15(10 ng/mL)를 포함하여 상이한 사이토카인 조합의 존재 하에 12-14 일 동안 배양하였다. 증식된 T 세포의 JCV 특이성을 표준 세포내 사이토카인 분석을 사용하여 평가하였다(표 6).
Figure pct00014
실시예 4: JCV와 BKV 에피토프 사이의 T 세포 교차-반응성
펩티드-특이적 T 세포를 JCV 에피토프 또는 BKV 에피토프로 자극한 다음에, 상응하는 상동 펩티드 에피토프로 재-자극한 후, 시험관내에서 증식시켜(표 2 참고), JCV와 BKV 에피토프 사이의 임의의 교차-반응성 반응을 관찰하였다. 구체적으로, 건강한 지원자로부터의 PBMC를 합성 JCV 펩티드 에피토프 RSGSQQWRGLSRYFK 또는 합성 BKV 펩티드 에피토프 SSGTQQWRGLARYFK와 배양하였다. 초기 증식 후, 각각의 샘플을 JCV 에피토프 RSGSQQWRGLSRYFK 또는 BKV 에피토프 SSGTQQWRGLARYFK로 재-자극하였다(동일한 에피토프로 회수된 샘플은 내부 대조군으로서 작용함). 증식된 T 세포의 반응성을 표준 세포내 사이토카인 분석을 사용하여 평가하였다(도 4 참고). 상동 에피토프 중 하나와 함께 증식된 T 세포는 BKV 및 JCV 펩티드 서열 둘 다를 인식한다.
실시예 5: 건강한 개체 및 이식 수용체에서의 JCV-특이적 T 세포의 기능적 및 표현형 특징 프로파일링
최근 몇 년 동안, T-box 전사 인자(T-bet)와 에오메조데르민(Eomesodermin)(Eomes)은 감염 동안 CD8+ T 세포의 운명을 결정하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 높은 수준의 T-bet은 세포독성 T 세포 분화 및 항원 특이적 세포에서의 퍼포린 및 그랜자임 B의 상향조절과 연관되어 있다. 높은 수준의 Eomes는 장기 기억 형성과 연관되어 있다. 다양한 연구에서 이들의 협동 발현이 감염 제어에 중요하다는 것이 밝혀졌다. 마우스 연구에서, 전사 인자들 중 하나의 결실은 감염 제어에 대한 실패를 야기하는 것으로 또한 나타났다. 따라서, 급성 및 만성 바이러스 감염 둘 다 동안 T 세포 및 T 세포 분화의 표현형 특징을 이해하는데 도움이 될 수 있는 이들 전사 인자의 발현을 연구하는 것이 중요하다. JCV-특이적 T 세포에서의 T-bet 및 Eomes의 발현 패턴은 아직 밝혀지지 않았으며, T 세포 상의 이들 전사 인자의 분석은 JCV-특이적 T 세포의 분화에 대한 깊은 이해를 가능하게 할 수 있다. T 세포의 기능적 특성에 대한 상세한 연구는 또한 JCV 연관된 질환에 대한 효과적인 면역요법의 개발을 야기할 수 있다. 초기 실험 세트는 T 세포의 분화를 조절하는 T 세포 상의 전사 인자를 연구한다. ICS를 사용하여 JCV-특이적 T 세포 및 CMV 특이적 T 세포에 대해 T-bet, Eomes, 퍼포린 및 그랜자임 B의 발현을 분석한다. 초기 분석은 JCV-특이적 T 세포에서 중간 내지 낮은 수준의 T bet 발현을 나타내는 한편, 높은 수준의 T-bet이 CMV 특이적 T 세포로 나타났다. Eomes의 매우 낮은 발현은 CMV 특이적 T 세포와 비교하여 JCV-특이적 T 세포로 발견된다. 유사하게는, 낮은 수준의 퍼포린 및 그랜자임 B는 또한 JCV-특이적 T 세포로 나타난다. 이는 CMV-특이적 T 세포에 대해, JCV-특이적 T 세포가 이펙터 기능에서 기능적으로 낮다는 것을 제시한다. 따라서, JCV-특이적 CTL의 이펙터 기능을 구동하는 것은 효과적인 입양 T 세포 면역요법의 개발에 기여하는 연구의 초점이다.
실시예 6: 제시된 펩티드 풀을 이용한 T 세포 증식의 가능성:
15 명의 건강한 공여체로부터의 PBMC를 이들의 HLA 유형에 관계 없이 무작위로 선택하고 JCV-특이적 T 세포를 본원에 개시된 펩티드(즉, 서열번호 1-21에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드)를 포함하는 펩티드의 풀로 자극시 증식시켰다. T 세포를 17 일 동안 증식시키고 세포내 사이토카인 염색 분석을 사용하여 JCV 반응에 대해 평가하였다. 15 명의 공여체 중 13 명으로부터의 T 세포는 JCV-특이적 T 세포 반응을 가졌으며, 이는 펩티드 풀을 이용한 재-자극시 IFN-γ의 생산에 의해 입증된다(도 5 참고).
실시예 7: JCV-특이적 T 세포 생산물의 기능적 특징:
펩티드 풀을 사용하여 증식된 JCV-특이적 T 세포의 다기능성을 결정하기 위해, T 세포를 세포내 염색에 의해 IL-2, TNF, IFN-γ 및 CD107의 이들의 발현에 대해 분석하였다(도 6a 참고). JCV-특이적 T 세포는 다른 사이토카인과 함께 TNF의 높은 발현을 나타내었다.
상이한 사이토카인 조합의 발현 패턴에 대한 불린(Boolean) 분석은 JCV-특이적 T 세포 생산물이 다기능적이고 2 이상의 사이토카인을 생산하였다는 것을 드러냈다(도 6, b 및 c 참고). JCV-특이적 T 세포 생산물을 추가로 특징화하기 위한, 전사 인자(T-bet 및 Eomes) 및 이펙터 분자(퍼포린 및 그랜자임 B)의 발현. 세포의 큰 비율이 T-bethi / Eomeslow 및 그랜자임hi / 퍼포린low 프로파일을 가졌으며, 이는 JCV-특이적 T 세포가 기능적으로 활성이고 JCV-감염된 세포에 대해 세포독성 효과를 나타낼 수 있다는 것을 드러냈다. 이러한 T 세포는 시험관내에서 증식될 수 있고 JCV-연관된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다(도 7 참고).

Claims (153)

  1. 표 1-4에 열거된 에피토프 중 하나 이상을 포함하는 펩티드.
  2. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 1에 열거된 JC 바이러스(JCV) 에피토프를 포함하는, 펩티드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 서열번호 1-21에 기재된 JCV 에피토프를 포함하는, 펩티드.
  4. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 2 및/또는 표 3에 열거된 JC 바이러스(JCV) 에피토프를 포함하는, 펩티드.
  5. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 4에 따른 하이브리드 에피토프를 포함하는, 펩티드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    표 1-4에 열거된 복수의 에피토프를 포함하는, 펩티드.
  7. 제6항에 있어서,
    복수의 에피토프가 표 1에 열거된 복수의 JCV 에피토프를 포함하는, 펩티드.
  8. 제7항에 있어서,
    복수의 에피토프가 서열번호 1-21에 기재된 복수의 JCV 에피토프를 포함하는, 펩티드.
  9. 제5항에 있어서,
    복수의 에피토프가 표 2 및/또는 표 3에 열거된 복수의 JCV 에피토프를 포함하는, 펩티드.
  10. 제6항에 있어서,
    복수의 에피토프가 표 1에 열거된 JCV 에피토프 및 표 2 및/또는 표 3에 열거된 JCV 에피토프를 포함하는, 펩티드.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 에피토프 중 적어도 2 개 사이에 개재 아미노산(intervening amino acid) 서열을 추가로 포함하는, 펩티드.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체에 투여시 면역 반응을 유도할 수 있는, 펩티드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    에피토프가 인간 집단의 넓은 커버리지(coverage)를 제공하기 위해 선택되는, 펩티드.
  14. 제13항에 있어서,
    에피토프가 HLA-DP, -DM, -DOA, -DOB, -DQ 또는 -DR에 대한 HLA 클래스 II 제한을 갖는, 펩티드.
  15. 제14항에 있어서,
    에피토프가 HLA-DRB 또는 -DQB에 대한 HLA 클래스 II 제한을 갖는, 펩티드.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    서열번호 1-21에 기재된 에피토프 아미노산 서열 각각을 포함하는, 펩티드.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    서열번호 1-21에 기재된 에피토프 아미노산 서열로 필수적으로 구성되는, 펩티드.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    서열번호 1-21에 기재된 에피토프 아미노산 서열로 구성되는, 펩티드.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    메르켈 세포 바이러스(Merkel cell virus)(MCV)로부터의 하나 이상의 에피토프를 추가로 포함하는, 펩티드.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    비-폴리오마바이러스로부터의 하나 이상의 에피토프를 추가로 포함하는, 펩티드.
  21. 제20항에 있어서,
    비-폴리오마바이러스로부터의 하나 이상의 에피토프가 아데노바이러스(ADV), 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr virus)(EBV) 또는 거대세포바이러스(CMV)로부터의 하나 이상의 에피토프를 포함하는, 펩티드.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 펩티드를 코딩하는 단리된 핵산.
  23. 제22항의 단리된 핵산을 포함하는 발현 구축물.
  24. 제23항의 발현 구축물을 포함하는 숙주 세포.
  25. 제24항의 숙주 세포에서 펩티드를 발현하는 단계 및 펩티드를 적어도 부분적으로 정제하는 단계를 포함하는, 펩티드를 생산하는 방법.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 펩티드 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  27. 제22항의 단리된 핵산을 포함하는 약학 조성물.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 펩티드 및 약학적 허용 담체를 포함하는 백신 조성물.
  29. 제28항에 있어서,
    아쥬반트를 추가로 포함하는, 백신.
  30. 제26항 또는 제27항의 약학 조성물 또는 제28항 또는 제29항의 백신 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 폴리오마바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  31. 제29항에 있어서,
    폴리오마바이러스 감염이 JC 바이러스(JCV) 감염인, 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서,
    대상체가 JCV 과립 세포층 뉴런병증(JCV GCN), JCV 뇌증(JCVE), JCV 수막염(JCVM) 및/또는 진행 다초점 백색질뇌증(PML)을 앓고 있는 것인, 방법.
  33. 제26항 또는 제27항의 약학 조성물 또는 제28항 또는 제29항의 백신 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 폴리오마바이러스-연관된 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    폴리오마바이러스-연관된 암이 JCV-연관된 암인, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    폴리오마바이러스-연관된 암이 위장 악성종양, 예컨대 결장암, 위암 및/또는 위장 종양인, 방법.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    폴리오마바이러스-연관된 암이 중추 신경계(CNS) 악성종양, 예컨대 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽 종양 및/또는 신경아세포종인, 방법.
  37. 제26항 또는 제27항의 약학 조성물 또는 제28항 또는 제29항의 백신 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 T-세포 면역 반응을 유도하는 방법.
  38. 펩티드-특이적 T 세포의 증식을 유도할 수 있는 HLA 클래스 I 및/또는 클래스 II-제한된 JCV 펩티드 에피토프를 포함하고, 서열번호 1-21에 기재된 에피토프 아미노산 서열 중 적어도 하나 또는 이의 조합을 포함하는, 면역원성 펩티드의 풀.
  39. 제38항에 있어서,
    표 1에 기재된 JCV 펩티드 에피토프 아미노산 서열 중 적어도 하나 또는 이의 조합을 추가로 포함하는, 면역원성 펩티드의 풀.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서,
    서열번호 1-21에 기재된 JCV 펩티드 에피토프 아미노산 서열 각각을 포함하는, 면역원성 펩티드의 풀.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    에피토프가 HLA-DP, -DM, -DOA, -DOB, -DQ 또는 -DR에 대한 HLA 클래스 II 제한을 갖는, 면역원성 펩티드의 풀.
  42. 제41항에 있어서,
    에피토프가 HLA-DRB 또는 -DQB에 대한 HLA 클래스 II 제한을 갖는, 면역원성 펩티드의 풀.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    에피토프 각각이 DRB1*01:01, DRB1*03:01, DRB1*04:01, DRB1*10:01, DRB1*11:01, DRB1*13:01, DRB1*14:04, DRB1*15:01, DRB1*16:01, DQB1*02:02 또는 DQB1*05:03으로부터 선택되는 HLA 특이성 중 어느 하나에 의해 제한되는, 면역원성 펩티드의 풀.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    펩티드-특이적 T 세포가 다기능 면역 이펙터 프로파일을 나타내는, 면역원성 펩티드의 풀.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역원성 펩티드가 펩티드-특이적 세포독성 T 세포(CTL)의 증식을 유도할 수 있는, 면역원성 펩티드의 풀.
  46. 제45항에 있어서,
    펩티드-특이적 세포독성 T 세포(CTL)가 다기능 면역 이펙터 프로파일을 나타내는, 면역원성 펩티드의 풀.
  47. (i) 대상체로부터 단리된 하나 이상의 세포를 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 펩티드 또는 제38항 내지 제46항 중 어느 한 항의 면역원성 펩티드의 풀과 접촉시키는 단계; 및
    (ii) JC 바이러스-특이적 T-세포가 상기 하나 이상의 세포로부터 증식되는 조건 하에 하나 이상의 세포를 배양하는 단계
    를 포함하는, 입양 면역요법을 위한 JC 바이러스-특이적 T 세포를 증식시키는 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    펩티드 또는 면역원성 펩티드의 풀이 서열번호 1-21에 기재된 JCV 펩티드 에피토프 아미노산 서열 각각으로 필수적으로 구성되는 것인, 방법.
  49. 제46항 또는 제47항에 있어서,
    대상체로부터 단리된 하나 이상의 세포가 건강한 공여체로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 포함하는 것인, 방법.
  50. 제46항 또는 제47항에 있어서,
    대상체로부터 단리된 하나 이상의 세포가 면역약화된 공여체로부터의 PBMC를 포함하는 것인, 방법.
  51. 제50항에 있어서,
    공여체가 면역억제 요법을 받고 있는 것인, 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서,
    공여체가 장기 이식 수용체인, 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    공여체가 항-바이러스 요법을 받는 공여체인, 방법.
  54. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    JC 바이러스-특이적 T 세포가 다기능 면역 이펙터 프로파일을 나타내는 것인, 방법.
  55. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    JCV 감염을 앓는 대상체에 JC 바이러스-특이적 T 세포를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  56. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항의 JC 바이러스-특이적 T 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 JCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  57. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 CTL.
  58. 제57항의 CTL을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 JCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  59. 제58항에 있어서,
    면역원성 펩티드 또는 면역원성 펩티드의 풀에 대한 노출이 JCV 펩티드-특이적 T 세포의 자극 및 증식을 유도하는 것인, 방법.
  60. 제58항에 있어서,
    대상체에 투여된 CTL이 자가인, 방법.
  61. 제58항에 있어서,
    대상체에 투여된 CTL이 자가가 아닌, 방법.
  62. 제56항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    감염이 재발성 JCV 감염인, 방법.
  63. 제56항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    JCV 감염이 약물-저항성인, 방법.
  64. 제56항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 장기 이식의 수용체인, 방법.
  65. 제56항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 JCV 과립 세포층 뉴런병증(JCV GCN), JCV 뇌증(JCVE), JCV 수막염(JCVM) 및/또는 진행 다초점 백색질뇌증(PML)을 앓고 있는 것인, 방법.
  66. 대상체에 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항의 증식된 JC 바이러스-특이적 T 림프구를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 폴리오마바이러스-연관된 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  67. 제66항에 있어서,
    폴리오마바이러스-연관된 암이 JCV-연관된 암인, 방법.
  68. 대상체로부터 단리된 T 림프구를 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 펩티드와 접촉시킴으로써 JCV-특이적 T 림프구의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 대상체에서 JC 바이러스 감염을 검출하는 방법.
  69. 제68항에 있어서,
    대상체로부터 단리된 뇌척수액의 샘플에서 JCV-특이적 DNA를 검출하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  70. 제69항에 있어서,
    JCV-특이적 DNA가 비코딩 제어 영역(NCCR)의 서열 b 및 d의 부재 및 서열 a-c-e 의 중복을 포함하는 것인, 방법.
  71. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    서열번호 1-21에 기재된 에피토프 아미노산 서열 중 어느 하나 또는 이의 조합을 표적화하는 JC 바이러스-특이적 T 세포를 포함하는 입양 면역요법 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 포유동물인, 방법.
  73. 제72항에 있어서,
    대상체가 인간인, 방법.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서,
    대상체가 면역약화된 것인, 방법.
  75. 표 1-4에 열거된 하나 이상의 에피토프를 인식하는 T 세포 수용체(TCR)를 포함하는 세포독성 T 세포(CTL)를 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  76. 제75항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 1에 열거된 JC 바이러스(JCV) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  77. 제75항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 서열번호 1-21에 기재된 JC 바이러스(JCV) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  78. 제75항 또는 제76항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 2 및/또는 표 3에 열거된 JC 바이러스(JCV) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  79. 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 4에 따른 하이브리드 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  80. 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 폴리오마바이러스 연관된 암인, 방법.
  81. 제80항에 있어서,
    폴리오마바이러스가 JC 바이러스(JCV)인, 방법.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서,
    폴리오마바이러스-연관된 암이 위장 악성종양, 예컨대 결장암, 위암 및/또는 위장 종양인, 방법.
  83. 제80항 또는 제81항에 있어서,
    폴리오마바이러스-연관된 암이 중추 신경계(CNS) 악성종양, 예컨대 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽 종양 및/또는 신경아세포종인, 방법.
  84. 표 1-4에 열거된 하나 이상의 에피토프를 인식하는 T 세포 수용체(TCR)를 포함하는 세포독성 T 세포(CTL)를 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 폴리오마바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  85. 제84항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 1에 열거된 JC 바이러스(JCV) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  86. 제85항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 서열번호 1-21에 기재된 JC 바이러스(JCV) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  87. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 2 및/또는 표 3에 열거된 JC 바이러스(JCV) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  88. 제84항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 4에 따른 하이브리드 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  89. 제84항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리오마바이러스가 JC 바이러스(JCV)인, 방법.
  90. 제75항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    TCR 중 적어도 하나가 JCV로부터의 VP1 에피토프를 인식하는 것인, 방법.
  91. 제75항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    TCR 중 적어도 하나가 JCV로부터의 LTA 에피토프를 인식하는 것인, 방법.
  92. 제75항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
    TCR 중 적어도 하나가 JCV로부터의 STA 에피토프를 인식하는 것인, 방법.
  93. 제75항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    CTL이 서열번호 1-21에 기재된 에피토프 중 적어도 2 개를 인식하는 TCR을 집합적으로 포함하는 것인, 방법.
  94. 제93항에 있어서,
    CTL이 서열번호 1-21에 기재된 에피토프 중 적어도 5 개를 인식하는 TCR을 집합적으로 포함하는 것인, 방법.
  95. 제94항에 있어서,
    CTL이 서열번호 1-21에 기재된 에피토프 중 적어도 10 개를 인식하는 TCR을 집합적으로 포함하는 것인, 방법.
  96. 제95항에 있어서,
    CTL이 서열번호 1-21에 기재된 에피토프 각각을 인식하는 TCR을 집합적으로 포함하는 것인, 방법.
  97. 제75항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서,
    TCR이 적어도 2 개의 상이한 바이러스로부터의 에피토프를 집합적으로 인식하는 것인, 방법.
  98. 제97항에 있어서,
    TCR이 적어도 3 개의 상이한 바이러스로부터의 에피토프를 집합적으로 인식하는 것인, 방법.
  99. 제98항에 있어서,
    TCR이 적어도 4 개의 상이한 바이러스로부터의 에피토프를 집합적으로 인식하는 것인, 방법.
  100. 제99항에 있어서,
    TCR이 적어도 5 개의 상이한 바이러스로부터의 에피토프를 집합적으로 인식하는 것인, 방법.
  101. 제75항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
    TCR이 비-폴리오마바이러스로부터의 하나 이상의 에피토프를 집합적으로 인식하는 것인, 방법.
  102. 제101항에 있어서,
    비-폴리오마바이러스로부터의 하나 이상의 에피토프가 아데노바이러스(ADV), 엡스타인 바 바이러스(EBV) 또는 거대세포바이러스(CMV)로부터의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  103. 제75항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 하나 이상의 에피토프가 제한되는 인간 백혈구 항원(HLA)을 발현하는 것인, 방법.
  104. 제75항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
    CTL이 대상체에 대해 자가인, 방법.
  105. 제75항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
    CTL이 대상체에 대해 자가가 아닌, 방법.
  106. 제105항에 있어서,
    CTL이 CTL 라이브러리 또는 뱅크로부터 얻어지는 것인, 방법.
  107. 제75항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 면역약화된 것인, 방법.
  108. 제75항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서,
    CTL이 다기능 면역 이펙터 프로파일을 나타내는 것인, 방법.
  109. CTL을 표 1-4에 열거된 에피토프 중 어느 하나를 포함하는 하나 이상의 폴리오마바이러스 펩티드를 제시하는 항원-제시 세포(APC)와 접촉시키는 단계를 포함하는, 폴리오마바이러스-특이적 세포독성 T 세포(CTL)의 증식을 유도하는 방법.
  110. 제109항에 있어서,
    하나 이상의 펩티드가 표 1에 열거된 JC 바이러스(JCV) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  111. 제110항에 있어서,
    하나 이상의 펩티드가 서열번호 1-21 중 어느 하나로부터 선택되는 JC 바이러스(JCV) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  112. 제109항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 펩티드가 표 2 및/또는 표 3에 열거된 JC 바이러스(JCV) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  113. 제109항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 펩티드가 표 4에 따른 하이브리드 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  114. 제109항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서,
    CTL이 시험관내(in vitro)에서 APC와 접촉되는 것인, 방법.
  115. 제109항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 펩티드가 비-폴리오마바이러스로부터의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  116. 제115항에 있어서,
    비-폴리오마바이러스로부터의 하나 이상의 펩티드가 아데노바이러스(ADV), 엡스타인 바 바이러스(EBV) 또는 거대세포바이러스(CMV)로부터의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  117. 제109항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
    CTL이 하나 이상의 사이토카인의 존재 하에 APC에 의해 접촉되는 것인, 방법.
  118. 제109항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서,
    APC가 B 세포를 포함하는 것인, 방법.
  119. 제109항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    APC가 항원-제시 T-세포를 포함하는 것인, 방법.
  120. 제109항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서,
    APC가 수지상 세포를 포함하는 것인, 방법.
  121. 제109항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서,
    APC가 aK562 세포를 포함하는 것인, 방법.
  122. 제109항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
    CTL이 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 샘플로부터의 것인, 방법.
  123. 제109항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리오마바이러스-특이적 세포독성 T 세포가 CTL 라이브러리 또는 뱅크에 저장되는 것인, 방법.
  124. 제109항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리오마바이러스-특이적 세포독성 T 세포가 다기능 면역 이펙터 프로파일을 나타내는 것인, 방법.
  125. 표 1-4에 열거된 하나 이상의 에피토프를 포함하는 백신 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  126. 제125항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 1에 열거된 JC 바이러스(JVC) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  127. 제126항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 서열번호 1-21에 기재된 JC 바이러스(JVC) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  128. 제125항 또는 제127항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 2 및/또는 표 3에 열거된 JC 바이러스(JVC) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  129. 제125항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 4에 따른 하이브리드 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  130. 제125항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 폴리오마바이러스-연관된 암인, 방법.
  131. 제130항에 있어서,
    폴리오마바이러스-연관된 암이 위장 악성종양, 예컨대 결장암, 위암 및/또는 위장 종양인, 방법.
  132. 제130항에 있어서,
    폴리오마바이러스-연관된 암이 중추 신경계(CNS) 악성종양, 예컨대 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽 종양 및/또는 신경아세포종인, 방법.
  133. 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리오마바이러스가 JC 바이러스(JCV)인, 방법.
  134. 표 1-4에 열거된 하나 이상의 에피토프를 포함하는 백신 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 폴리오마바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  135. 제134항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 1에 열거된 JC 바이러스(JVC) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  136. 제135항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 서열번호 1-21에 기재된 JC 바이러스(JVC) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  137. 제134항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 2 및/또는 표 3에 열거된 JC 바이러스(JVC) 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  138. 제134항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 표 4에 따른 하이브리드 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  139. 제134항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리오마바이러스가 JC 바이러스(JCV)인, 방법.
  140. 제125항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서,
    백신 조성물이 비-폴리오마바이러스로부터의 하나 이상의 에피토프를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  141. 제140항에 있어서,
    비-폴리오마바이러스로부터의 하나 이상의 에피토프가 아데노바이러스(ADV), 엡스타인 바 바이러스(EBV) 또는 거대세포바이러스(CMV)로부터의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  142. 제125항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 서열번호 1-21에 기재된 에피토프 중 적어도 2 개를 포함하는 것인, 방법.
  143. 제142항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 서열번호 1-21에 기재된 에피토프 중 적어도 5 개를 포함하는 것인, 방법.
  144. 제143항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 서열번호 1-21에 기재된 에피토프 중 적어도 10 개를 포함하는 것인, 방법.
  145. 제144항에 있어서,
    하나 이상의 에피토프가 서열번호 1-21에 기재된 적어도 각각의 에피토프를 포함하는 것인, 방법.
  146. 제125항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 하나 이상의 에피토프가 제한되는 인간 백혈구 항원(HLA)을 발현하는 것인, 방법.
  147. 제125항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서,
    백신 조성물이 아쥬반트를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  148. 제125항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 면역-결핍, 면역-무능 또는 면역-약화된 것인, 방법.
  149. 제75항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 인간인, 방법.
  150. 제47항에 있어서,
    세포가 IL-2의 존재 하에 배양되는 것인, 방법.
  151. 제150항에 있어서,
    IL-2가 약 120 IU/mL의 농도로 존재하는 것인, 방법.
  152. 제109항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
    IL-2의 존재 하에 CTL을 배양하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  153. 제152항에 있어서,
    IL-2가 약 120 IU/mL의 농도로 존재하는 것인, 방법.
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