KR20220162853A - 면역요법의 방법 - Google Patents

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Abstract

본원은 1 이상의 바이오마커의 발현을 기본으로 하는 입양 면역요법을 위한 T 세포 및/또는 대상체 선택에 관한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

면역요법의 방법{METHODS OF IMMUNOTHERAPY}
관련 출원
본 출원은 2016년 5월 25일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/341,360호, 및 2017년 4월 20일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/487,814호의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
배경
입양 면역요법은 질환-연관 세포를 인식, 표적화, 및 파괴할 목적으로 질환-특이적 T 세포, 예컨대 세포독성 T 세포(cytotoxic T cell)(CTL)를 개체 내에 이식하거나 주입하는 것을 포함한다. 입양 면역요법은 암, 감염 질환 및 자가면역 질환을 포함하여, 많은 질환 및 장애의 치료를 위한 유망한 경로가 되어왔다. 그러나, 입양 면역요법의 효율은 세포 샘플마다 달라질 수 있으므로, 면역치료 샘플의 그럴듯한 치료 효능을 예측하는 방법에 대한 필요성이 발생할 수 있다.
요약
특정 양태에서, 본원은 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포에 의한 CD107a, 인터페론 감마(IFNg), 인터류킨 2(IL-2), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor)(TNF), 그랜자임(granzyme) B(GzmB), 그랜자임 K (GzmK) 및/또는 퍼포린(perforin)(Prf)의 발현을 기본으로 하여, T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)를 포함하는 샘플을 입양 면역요법에서 사용하기 위해 및/또는 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것에 관한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포에 의한 CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3 및/또는 CTLA-4의 발현을 기본으로 하여 선택된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포에 의한 항원-특이적 T 세포 수용체(T cell receptor)(TCR)의 발현을 기본으로 하여 선택된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 CD107a, 인터페론 감마 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현이 본원에 제공된 임계 수준을 초과하는 경우 선택된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 IFNg, IL-2, TNF 및 CD-107a의 발현이 본원에 제공된 임계 수준을 초과하는 경우 선택된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 CD107a, 인터페론 감마(IFNg), 인터류킨 2(IL-2), 종양 괴사 인자(TNF), 그랜자임 B(GzmB), 그랜자임 K(GzmK), 퍼포린(Prf), CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현이 본원에 제공된 임계 수준 미만인 경우 선택되지 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 IFNg, IL-2, TNF 및 CD-107a의 발현이 본원에 제공된 임계 수준 미만인 경우 선택되지 않는다. 특정 양태에서, 본원은 본원에 기재된 방법에 따라 선택된 T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)를 포함하는 샘플을 대상체에게 투여하는 것에 의해, 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 암, 바이러스 감염 및/또는 자가면역 질환이 있는 대상체)를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 본원에 제공된 방법에 따라 선택된 1 이상의 샘플을 세포 은행에 추가하는 것을 포함하는, T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)를 포함하는 샘플의 세포 은행을 입양 면역요법을 위해 생성하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본원은 본원에 기재된 방법에 따라 생성된 세포 은행을 제공한다.
특정 양태에서, 본원은 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포에 의한 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현을 기본으로 하여, T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)를 포함하는 샘플을 입양 면역요법에서 사용하기 위해 및/또는 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것에 관한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현이 본원에 제공된 임계 수준을 초과하는 경우 선택된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 IFNg, IL-2, TNF 및 CD-107a의 발현이 본원에 제공된 임계 수준을 초과하는 경우 선택된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현이 본원에 제공된 임계 수준 미만인 경우 선택되지 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 IFNg, IL-2, TNF 및 CD-107a의 발현이 본원에 제공된 임계 수준 미만인 경우 선택되지 않는다. 특정 양태에서, 본원은 본원에 기재된 방법에 따라 선택된 T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)를 포함하는 샘플을 대상체에게 투여하는 것에 의해, 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 암, 바이러스 감염 및/또는 자가면역 질환이 있는 대상체)를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 본원에 제공된 방법에 따라 선택된 1 이상의 샘플을 세포 은행에 추가하는 것을 포함하는, T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)를 포함하는 샘플의 세포 은행을 입양 면역요법을 위해 생성하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본원은 본원에 기재된 방법에 따라 생성된 세포 은행을 제공한다.
일부 양태에서, 본원은 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 일부에 의한 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현을 기본으로 하여, T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)를 포함하는 샘플을 생체외(ex vivo) 확장(예를 들어, 세포 은행에 포함시키기 위한 또는 입양 전달을 위한 대규모 확장)을 위해 선택하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 샘플은 샘플의 일부로부터 T 세포의 대규모 확장을 1 차 수행하는 것 및/또는 증식을 유도하는 것, 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 일부에 의한 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR 중 1 이상의 발현을 측정하는 것에 의해 선택된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현이 본원에 제공된 임계 수준을 초과하는 경우 선택된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 IFNg, IL-2, TNF 및 CD-107a의 발현이 본원에 제공된 임계 수준을 초과하는 경우 선택된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현이 본원에 제공된 임계 수준 미만인 경우 선택되지 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 IFNg, IL-2, TNF 및 CD-107a의 발현이 본원에 제공된 임계 수준 미만인 경우 선택되지 않는다.
일부 양태에서, 본원은 대상체로부터 얻어진 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포에 의한 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현을 기본으로 하여 대상체를 자가(autologous) 입양 T 세포 면역요법(예를 들어, CD8 또는 CD4 T 세포를 사용함)을 위해 및/또는 T 세포 공여자(donor)로서 선택하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체로부터 얻어진 샘플에서 T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)의 확장을 1 차 수행하는 것 및/또는 증식을 유도하는 것, 및 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포에 의한 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR 중 1 이상의 발현을 측정하는 것에 의해 선택된다. 일부 양태에서, 대상체는 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현이 본원에 제공된 임계 수준을 초과하는 경우 선택된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 IFNg, IL-2, TNF 및 CD-107a의 발현이 본원에 제공된 임계 수준을 초과하는 경우 선택된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현이 본원에 제공된 임계 수준 미만인 경우 선택되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 IFNg, IL-2, TNF 및 CD-107a의 발현이 본원에 제공된 임계 수준 미만인 경우 선택되지 않는다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 CD107a를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 IFNg를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 IL-2를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 TNF를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 그랜자임 B를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 그랜자임 K를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 또는 15%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 퍼포린을 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 샘플에서 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%의 총 림프구가 CD8을 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 샘플에서 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 총 림프구가 CD4를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 PD-1을 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 TIM-3를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 LAG-3를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 CTLA-4를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 적어도 약 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 CTLA-4를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 임계 수준은 샘플에서 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 항원-특이적 TCR을 발현하는 경우 충족된다.
특정 양태에서, 본원은 본원에 제공된 세포 은행으로부터 얻어진 샘플 및/또는 본원에 제공된 세포 은행으로부터의 T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암(예를 들어, EBV-연관 암, 예컨대 비인두 암종, NK/T 세포 림프종, EBV-연관 위 암종, 또는 EBV-연관 평활근육종)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이식후 림프구증식 장애(post-transplant lymphoproliferative disorder)(PTLD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이식후 림프구증식 장애(PTLD) 및 면역결핍 장애(예를 들어, HIV/AIDS 또는 X-연결 억제제 아폽토시스(X-linked inhibitor Apoptosis)(XIAP))를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 셀리악병, 기타 전신 자가면역 질환(systemic autoimmune diseases)(SAD), 또는 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)(IBD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)는 대상체에 대해 동종이계(allogeneic)이다.
일부 실시양태에서, IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현은 형광 활성화 세포 분류(Fluorescence Activated Cell Sorting)(FACS)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현은 ELISpot에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 샘플에서 T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)는 MHC(예를 들어, 클래스 I 또는 클래스 II MHC) 상에 제시된 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr Virus)(EBV) 펩티드(예를 들어, LMP1 펩티드, LMP2A 펩티드 또는 EBNA1 펩티드)에 대해 특이적인 TCR을 발현한다.
일부 실시양태에서, 선택된 샘플은 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)는 대상체에 대해 동종이계이다(예를 들어, T 세포를 포함하는 샘플은 세포 은행으로부터 얻어짐). 일부 실시양태에서, T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)는 대상체에 대해 자가이다.
특정 양태에서, 본원은 T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)를 포함하는 샘플을 MHC(예를 들어, 클래스 I 및/또는 클래스 II MHC) 상에 펩티드 항원을 제시하는 항원-제시 세포(antigen-presenting cell)(APC)와 함께 항온처리하여, MHC 상에 제시된 펩티드 항원에 대해 특이적인 TCR을 발현하는 T 세포가 증식하는 것, 및 이어서, 샘플에서 T 세포에 의한 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현을 결정하는 것을 포함하는, T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 생성하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 EBV 펩티드(예를 들어, LMP1 펩티드, LMP2A 펩티드 또는 EBNA1 펩티드)이다.
특정 양태에서, 본원은 본원에 제공된 방법에 따라 선택된 샘플로부터의 T 세포 및/또는 본원에 제공된 세포 은행으로부터 얻어진 T 세포를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암(예를 들어, EBV-연관 암, 예컨대 비인두 암종, NK/T 세포 림프종, EBV-연관 위 암종, 또는 EBV-연관 평활근육종)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이식후 림프구증식 장애(PTLD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이식후 림프구증식 장애(PTLD) 및 면역결핍 장애(예를 들어, HIV/AIDS 또는 X-연결 억제제 아폽토시스(XIAP))를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 셀리악병, 기타 전신 자가면역 질환(SAD), 또는 염증성 장 질환(IBD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, T 세포는 대상체에 대해 동종이계이다.
특정 양태에서, 본원은 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR을 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)를 포함하는 샘플의 세포 은행을 제공한다. 특정 실시양태에서, 세포 은행에서 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%. 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 샘플은 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR을 발현하는 T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)를 포함하는 샘플이다.
본원은 대상체로부터 얻어진 샘플에서 T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)의 확장을 수행하는 것 및/또는 증식을 유도하는 것, 및 T 세포에 의한 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR 중 1 이상의 발현을 측정하는 것에 의해 대상체를 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현이 본원에 제공된 임계 수준을 초과하는 경우 선택된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR의 발현이 본원에 제공된 임계 수준 미만인 경우 선택되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환 또는 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암(예를 들어, EBV-연관 암, 예컨대 비인두 암종, NK/T 세포 림프종, EBV-연관 위 암종, 또는 EBV-연관 평활근육종)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이식후 림프구증식 장애(PTLD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이식후 림프구증식 장애(PTLD) 및 면역결핍 장애(예를 들어, HIV/AIDS 또는 X-연결 억제제 아폽토시스(XIAP))를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 셀리악병, 기타 전신 자가면역 질환(SAD), 또는 염증성 장 질환(IBD)을 갖는다.
도면의 간단한 설명
도 1은 E1-LMPpoly 확장된 T 세포가 기능적으로 유능하고 면역 체크포인트 분자를 발현함을 나타내는 3 개의 패널을 갖는다. 패널 A는 CD107a, IFN-γ, IL-2 및/또는 TNF를 발현하는 HLA-다합체(multimer) 양성 CD8-양성 림프구의 퍼센트를 도시한다. 패널 B는 그랜자임 B(GzmB), 그랜자임 K(GzmK) 및/또는 퍼포린(Prf)을 발현하는 HLA-다합체 양성 CD8-양성 림프구의 퍼센트를 도시한다. 패널 C는 PD-1, TIM-3, LAG-3 및 CTLA-4를 발현하는 HLA-다합체 양성 CD8-양성 림프구의 퍼센트를 도시한다.
도 2는 2 개의 패널을 가지며, 미세 잔존 질환(minimal residual disease)(N/MRD)을 갖는 환자 및 활성-재발성/전이성 질환(active-recurrent/metastatic disease)(ARMD)을 갖는 환자에게 투여된 CTL 조성물의 T 세포 표현형을 나타낸다. ARMD 환자는 CTL 면역요법 후에 안정 병변(stable disease)(SD)을 달성하거나 진행 병변(progressive disease)(PD)을 계속해서 나타냈다. 패널 A는 투여된 CTL 면역요법에서 CD8-양성 T 세포의 퍼센트를 나타내는 한편, 패널 B는 투여된 CTL 면역요법에서 LMP/EBNA-1-특이적 T 세포의 총 수를 나타낸다.
도 3은 2 개의 패널을 가지며, 미세 잔존 질환(N/MRD)을 갖는 환자 및 활성-재발성/전이성 질환(ARMD)을 갖는 환자에게 투여된 CTL 조성물의 T 세포 표현형을 나타낸다. ARMD 환자는 CTL 면역요법 후에 안정 병변(SD)을 달성하거나 진행 병변(PD)을 계속해서 나타냈다. 패널 A는 투여된 CTL 면역요법에서 그랜자임 B 양성(GzmB+) 그랜자임 K 양성(GzmK+) 및 퍼포린 양성(PRF+) 림프구의 퍼센트를 나타낸다. 패널 B는 투여된 CTL 면역요법에서 PD-1 양성, TIM-3 양성, LAG-3 양성 및 CTLA-4 양성 림프구의 퍼센트를 나타낸다.
도 4는 그랜자임 B(GzmB), 그랜자임 K(GzmK) 및/또는 퍼포린(Prf)을 발현하는 CD8 T 세포의 퍼센트를 나타낸다.
도 5는 응답자 대 비-응답자의 상이한 범주에서의 LMP/EBNA1-특이적 T 세포의 퍼센트를 나타낸다.
도 6은 입양 면역요법에 대한 반응이 CD107A, IFNg, IL-2 및 TNF 발현을 기본으로 하여 측정된 바와 같은 EBV 반응성과 상관관계가 있음을 나타낸다.
도 7은 응답자 대 비-응답자에서 CD107a, IFN-γ, IL-2 및/또는 TNF를 발현하는 총 림프구의 퍼센트를 나타낸다.
도 8은 응답자 대 비-응답자에서 CD107a, IFN-γ, IL-2 및/또는 TNF를 발현하는 CD8 T 세포의 퍼센트를 나타낸다.
도 9는 응답자 대 비-응답자에서 CD107a, IFN-γ, IL-2 및 TNF를 발현하는 CD8 T 세포의 퍼센트를 나타낸다.
정의
편의를 위해, 본 명세서, 실시예, 및 첨부된 청구범위에서 사용된 특정 용어들이 여기에 수집된다.
관사 "하나" 및 "한"은 본원에서 관사의 문법적 대상 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
일부 실시양태에서, CTL 조성물은 아쥬반트(adjuvant)를 추가로 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아쥬반트"는 환자 또는 대상체에서의 면역학적 또는 생리학적 반응에 영향을 주는 약제를 광범위하게 지칭한다. 예를 들어, 아쥬반트는 시간에 걸쳐 또는 종양과 같은 관심 영역까지 항원의 존재를 증가시킬 수 있으며, 항원-제시 세포 항원의 흡수를 도울 수 있고, 대식세포 및 림프구를 활성화시킬 수 있으며, 사이토카인의 생산을 지지할 수 있다. 면역 반응을 변화시킴으로써, 아쥬반트는 적은 용량의 면역 상호작용제가 특정 용량의 면역 상호작용제의 효과 및 안전성을 증가시키도록 할 수 있다. 예를 들어, 아쥬반트는 T 세포 기능 소실을 예방할 수 있으므로, 특정 면역 상호작용제의 효과 또는 안전성을 증가시킬 수 있다. 아쥬반트의 예는, 비제한적으로, 면역 조절 단백질, 아쥬반트 65, α-GalCer, 알루미늄 포스페이트, 수산화 알루미늄, 칼슘 포스페이트, β-글루칸 펩티드, CpG DNA, GPI-0100, 지질 A, 지질다당류, 리포반트(Lipovant), 몬타나이드(Montanide), N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, Pam3CSK4, 퀼(quil) A 및 트레할로오스 디미콜레이트를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여하는 것"은 약학 제제 또는 조성물을 대상체에게 제공하는 것을 의미하며, 비제한적으로, 전문 의료인 및 자가-투여에 의해 투여하는 것을 포함한다. 이러한 약제는 예를 들어, 본원에 기재된 펩티드, 본원에 제공된 항원-제시 세포 및/또는 본원에 제공된 CTL을 함유할 수 있다. 용어 "생물학적 샘플", "조직 샘플", 또는 간략하게는 "샘플"은 각각 대상체의 조직으로부터 얻어진 세포의 수집물을 지칭한다. 조직 샘플의 공급원은 신선한, 냉동된 및/또는 보존된 장기, 조직 샘플, 생검, 또는 흡인물로부터의 것과 같은 고체 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 성분, 혈청, 혈액; 체액, 예컨대 뇌 척수액, 양수, 복막액 또는 간질액, 소변, 침, 대변, 눈물; 또는 대상체의 임신 또는 발달 중 임의의 시점으로부터의 세포일 수 있다.
용어 "결합하는" 또는 "상호작용하는"은, 예를 들어 생리학적 조건 하의 정전기적, 소수성, 이온성 및/또는 수소-결합 상호작용으로 인한 2 개 분자 사이의, 예를 들어 T 세포 수용체(TCR)와 펩티드/MHC 사이의 안정된 연합일 수 있는 연합을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "암"은, 비제한적으로, 고체 종양 및 혈액 태생 종양을 포함한다. 용어 암은 피부, 조직, 장기, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질환을 포함한다. 용어 "암"은 원발성 및 전이성 암을 추가로 포함한다.
용어 "에피토프"는 항체에 대한 특이적 결합이 가능한 단백질 결정인자를 의미한다. 에피토프는 보통 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹으로 구성된다. 특정 에피토프는 T 세포 수용체 또는 항체가 결합할 수 있는 아미노산의 특정 서열에 의해 정의될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "약학적 허용"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 타당한 이득/위험 비에 상응하여 인간 및 동물의 조직과의 접촉에서 사용하기 위해 적합한 약제, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "약학적-허용 담체"는 신체의 하나의 조직, 또는 일부로부터 신체의 다른 조직, 또는 일부로 약제를 운반하거나 수송하는데 관여하는 약학적-허용 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 필러, 희석제, 부형제, 또는 물질을 캡슐화하는 용매를 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 양립가능하고 환자에 대해 해롭지 않은 느낌으로 "허용가능"해야 한다. 약학적-허용 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당류, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16) 무-발열원 물; (17) 생리식염수; (18) 링거액(Ringer's solution); (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스터, 폴리카보네이트 및/또는 폴리안하이드라이드; 및 (22) 약학 제형에서 사용되는 다른 무-독성 양립가능 물질을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 병태를 "예방하는" 치료제는 장애 또는 병태의 개시 전에 통계적 샘플에 투여되었을 때 미치료된 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나, 미치료된 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 1 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 이의 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 치료 또는 요법을 위해 선택된 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "치료적-유효량" 및 "유효량"은 대상체 내의 세포 중 적어도 하위-집단에서 임의의 의학적 치료에 적용가능한 타당한 이득/위험 비로 소망하는 치료 효과를 생산하기 위해 효과적인 약제의 양을 의미한다.
대상체에서 질환을 "치료하는 것" 또는 질환을 갖는 대상체를 "치료하는 것"은 대상체가 약학 치료, 예를 들어 약물의 투여를 받게 하여, 질환의 적어도 하나의 증상이 감소되거나 악화가 예방되는 것을 지칭한다.
T 세포
특정 양태에서, 본원은, 예를 들어 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포에서 바이오마커(예를 들어, IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR)의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 1 이상의 바이오마커를 발현하는 경우, 샘플을 입양 면역요법, 확장 또는 세포 은행으로의 포함을 위해 선택하는 것에 의해 T 세포(예를 들어, CD8 T 세포, 예컨대 CTL 및/또는 CD4 T 세포) 또는 T 세포(예를 들어, CD8 T 세포, 예컨대 CTL 및/또는 CD4 T 세포)를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해, 확장을 위해 및/또는 세포 은행으로 포함시키기 위해 선택하는 것에 관한 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본원은 또한 대상체로부터 T 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포에서 바이오마커(예를 들어, IFNg, IL-2, TNF, GzmB, GzmK, Prf, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4 및/또는 항원-특이적 TCR)의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 바이오마커를 발현하는 경우, 대상체를 입양 면역요법을 위해 또는 샘플을 제공하기 위해 선택하는 것에 의해 대상체를 입양 면역요법을 위해 또는 T 세포를 포함하는 샘플을 제공하기 위해(예를 들어, 세포 은행에 포함시키거나 입양 요법에서 사용하기 위해) 선택하는 것에 관한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, T 세포는 세포독성 T 림프구(CTL)이다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a를 발현하는 경우, 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 TNF의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 TNF를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a 및 IFNg의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a 및 IFNg를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a 및 IL-2의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a 및 IL-2를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a 및 TNF의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a 및 TNF를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2 및 TNF의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2 및 TNF를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg 및 TNF의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg 및 TNF를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2 및 IFNg의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2 및 IFNg를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 TNF 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 TNF 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 TNF 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 TNF 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 TNF 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 TNF 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 그랜자임 B 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 그랜자임 B 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 퍼포린 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 퍼포린 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 그랜자임 B 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 그랜자임 B 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IL-2, 및 IFNg의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, IL-2, 및 IFNg를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, TNF, 및 IFNg의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, TNF, 및 IFNg를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, TNF, 및 IFNg의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, TNF, 및 IFNg를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IL-2, 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, IL-2, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IL-2, 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, IL-2, 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IL-2, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, IL-2, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, TNF, 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, TNF, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, TNF, 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, TNF, 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, TNF, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, TNF, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IFNg, 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, IL-2, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IFNg, 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, IL-2, 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IFNg, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, IL-2, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, TNF, 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, TNF, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, TNF, 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, TNF, 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, TNF, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, TNF, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg, TNF, 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, TNF, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg, TNF, 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, TNF, 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg, TNF, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, TNF, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, TNF, 및 IFNg의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, TNF, 및 IFNg를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및/또는 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및/또는 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IL-2, TNF, 및 IFNg의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, IL-2, TNF, 및 IFNg를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IL-2, TNF, 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, IL-2, TNF, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IL-2, TNF, 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, IL-2, TNF, 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IL-2, TNF, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, IL-2, TNF, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IL-2, IFNg, 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, IL-2, IFNg, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IL-2, IFNg, 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, IL-2, IFNg, 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, IL-2, IFNg, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, IL-2, IFNg, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 TNF, IL-2, IFNg, 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 TNF, IL-2, IFNg, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 TNF, IL-2, IFNg, 및 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 TNF, IL-2, IFNg, 및 그랜자임 K를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 TNF, IL-2, IFNg, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 TNF, IL-2, IFNg, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 TNF, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 TNF, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD107a, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 CD107a, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 TNF, CD107a, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 TNF, CD107a, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 TNF, IFNg, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 TNF, IFNg, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 TNF, IL-2, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 TNF, IL-2, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, CD107a, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, CD107a, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg, CD107a, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, CD107a, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg, IL-2, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, IL-2, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, CD107a, TNF, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, CD107a, TNF, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg, CD107a, TNF, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, CD107a, TNF, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, IFNg, TNF, 그랜자임 K, 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, IFNg, TNF, 그랜자임 K, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IFNg, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IFNg, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, CD107a, TNF, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, IFNg, TNF, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, IFNg, TNF, 그랜자임 K, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, CD107a, TNF, IFNg, 그랜자임 B, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, CD107a, TNF, IFNg, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, CD107a, TNF, IFNg, 그랜자임 K, 및 퍼포린의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, CD107a, TNF, IFNg, 그랜자임 K, 및 퍼포린을 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, CD107a, TNF, IFNg, 그랜자임 K, 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, CD107a, TNF, IFNg, 그랜자임 K, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 샘플에서 IL-2, CD107a, TNF, IFNg, 그랜자임 K, 퍼포린, 및 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 IL-2, CD107a, TNF, IFNg, 퍼포린, 그랜자임 K, 및 그랜자임 B를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 샘플에서 CD107a를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 적어도 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%. 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 CD107a를 발현하는 경우 충족된다.
특정 실시양태에서, 샘플에서 IFNg를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 적어도 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%. 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 IFNg를 발현하는 경우 충족된다.
특정 실시양태에서, 샘플에서 IL-2를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 적어도 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%. 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 IL-2를 발현하는 경우 충족된다.
특정 실시양태에서, 샘플에서 TNF를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 적어도 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%. 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 TNF를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 CD107a를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 CD107a를 발현하는 경우 충족되지 않는다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 IFNg를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 IFNg를 발현하는 경우 충족되지 않는다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 IL-2를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 IL-2를 발현하는 경우 충족되지 않는다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 TNF를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 TNF를 발현하는 경우 충족되지 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플에서 그랜자임 B를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 적어도 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 그랜자임 K를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 적어도 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 그랜자임 K를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 퍼포린을 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 또는 15%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 퍼포린을 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 그랜자임 B를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25% 미만의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 그랜자임 B를 발현하는 경우 충족되지 않는다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 그랜자임 K를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% 미만의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 그랜자임 K를 발현하는 경우 충족되지 않는다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 퍼포린을 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 또는 15% 미만의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 퍼포린을 발현하는 경우 충족되지 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3 및/또는 CTLA-4의 발현을 결정하는 것 및 샘플에서 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포 중 적어도 임계 부분이 그랜자임 B, 그랜자임 K, 퍼포린, CD8, CD4, PD-1, TIM-3, LAG-3 및/또는 CTLA-4를 발현하는 경우 샘플 또는 대상체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 CD8을 발현하는 총 림프구의 임계 수준은 샘플에서 적어도 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% 또는 30%의 림프구가 CD8을 발현하는 경우 충족된다.
특정 실시양태에서, 샘플에서 CD4를 발현하는 총 림프구의 임계 수준은 샘플에서 적어도 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%. 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 림프구가 CD4를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 PD-1을 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 적어도 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 PD-1을 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 TIM-3를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 적어도 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 TIM-3를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 LAG-3를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 적어도 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 LAG-3를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 CTLA4를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 적어도 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 CTLA-4를 발현하는 경우 충족된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 CD8을 발현하는 총 림프구의 임계 수준은 샘플에서 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% 또는 30% 미만의 총 림프구가 CD8을 발현하는 경우 충족되지 않는다.
특정 실시양태에서, 샘플에서 CD4를 발현하는 총 림프구의 임계 수준은 샘플에서 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% 또는 30% 미만의 총 림프구가 CD4를 발현하는 경우 충족되지 않는다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 PD-1을 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% 미만의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 PD-1을 발현하는 경우 충족되지 않는다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 TIM-3를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% 미만의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 TIM-3를 발현하는 경우 충족되지 않는다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 LAG-3를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% 미만의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 LAG-3를 발현하는 경우 충족되지 않는다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 CTLA-4를 발현하는 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포의 임계 수준은 샘플에서 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% 미만의 총 림프구, T 세포, CD8 T 세포 및/또는 CD4 T 세포가 CTLA-4를 발현하는 경우 충족되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 T 세포(예를 들어, CD8 및/또는 CD4 T 세포)는 MHC(예를 들어, 클래스 I MHC 및/또는 클래스 II MHC) 상에 제시된 펩티드에 특이적으로 결합하는 T 세포 수용체를 발현한다. 일부 실시양태에서, MHC는 클래스 I MHC이다. 일부 실시양태에서, 클래스 I MHC는 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-g, HLA-K 또는 HLA-L인 α 쇄 폴리펩티드를 갖는다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 본원에 기재된 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 샘플에서 T 세포는 클래스 I MHC 상에 제시된 엡스타인-바 바이러스(EBV) 펩티드(예를 들어, LMP1 펩티드, LMP2A 펩티드 또는 EBNA1 펩티드)에 대해 특이적인 TCR을 발현한다. 일부 실시양태에서, T 세포는 1 이상의 EBV 펩티드 또는 이의 단편을 발현한다.
일부 실시양태에서, 관련 바이오마커의 발현을 검출할 수 있는 임의의 에세이가 본원에 제공된 방법에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 형광 활성화 세포 분류(FACS)를 사용하여 검출된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ELISpot을 사용하여 검출된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 현미경검사(예를 들어, 형광 현미경검사)를 사용하여 검출된다.
본원에 기재된 T 세포는 펩티드-특이적 T 세포 증식 및/또는 활성화를 유도하는 것에 의해 및/또는 T 세포를 포함하는 샘플을 항원-제시 세포(APC)와 함께 항온처리하여, T 세포가 증식되도록 유도하는 것에 의해 생성, 활성화될 수 있다(예를 들어, 선택 전에). 일부 실시양태에서, APC는 본원에 기재된 펩티드(예를 들어, 1 이상의 LMP1, LMP2A, 또는 EBNA1 에피토프 서열을 포함하는 펩티드)를 제시한다. 일부 실시양태에서, APC는 B 세포, 항원-제시 T-세포, 수지상 세포, 또는 인공 항원-제시 세포(예를 들어, aK562 세포)이다.
상기 과정에서 사용하기 위한 수지상 세포는 환자 샘플로부터 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell)(PBMC)를 수득하는 것 및 이들을 플라스틱에 부착하는 것에 의헤 제조될 수 있다. 일반적으로, 단핵구 집단은 고착되고 모든 다른 세포는 씻겨나갈 수 있다. 그 다음에, 부착 집단은 IL-4 및 GM-CSF로 분화되어, 단핵구 유래 수지상 세포를 생산한다. 이들 세포는 IL-1β, IL-6, PGE-1 및 TNF-α(수지상 세포의 표면 상의 중요한 공동-자극 분자를 상향조절함)의 첨가에 의해 성숙될 수 있으며, 그 다음에 본원에 제공된 1 이상의 펩티드로 형질도입된다.
본원에 기재된 1 이상의 펩티드를 제시하는 APC는 APC를 T 세포 에피토프를 포함하는 펩티드 및/또는 T 세포 에피토프를 포함하는 펩티드를 코딩하는 핵산과 접촉시킴으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, APC는 방사능처리된다. 일부 실시양태에서, APC는 본원에 기재된 펩티드(예를 들어, 1 이상의 LMP1, LMP2A, 또는 EBNA1 에피토프 서열을 포함하는 펩티드)를 제시한다. 본원에 기재된 펩티드를 제시하는 세포는 당업계에 알려진 표준 기술에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 세포는 펩티드 섭취를 촉진하도록 펄스(pulse)될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 본원에 제공된 펩티드를 코딩하는 핵산으로 형질주입된다. 본원은 세포를 본원에 기재된 펩티드로 펄스시키는 것을 포함하는, 항원-제시 세포(APC)를 생산하는 방법을 제공한다. 항원-제시 세포를 생산하는 예는 그 전체가 본원에 포함되는 WO2013088114호에서 찾아볼 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 선택 전에 본원에 기재된 1 이상의 T 세포(예를 들어, CTL) 에피토프를 인식하는 T 세포(예를 들어, CTL, CD8 T 세포, 및/또는 CD4 T 세포)를 생성하는 것, 활성화시키는 것 및/또는 이의 증식을 유도하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포를 포함하는 샘플(예를 들어, PBMC 샘플)은 배양액에서 본원에 제공된 APC(예를 들어, 클래스 I MHC 복합체 상에 T 세포 에피토프를 포함하는 펩티드를 제시하는 APC)와 함께 항온처리된다. 일부 실시양태에서, APC는 T 세포가 얻어진 대상체에 대해 자가이다. 일부 실시양태에서, APC는 T 세포가 얻어진 대상체에 대해 자가가 아니다(즉, 동종이계). 일부 실시양태에서, T 세포를 함유하는 샘플은 본원에 제공된 APC와 함께 2 회 이상 항온처리된다. 일부 실시양태에서, T 세포는 적어도 하나의 사이토카인의 존재 하에 APC와 함께 항온처리된다. 일부 실시양태에서, 사이토카인은 IL-4, IL-7 및/또는 IL-15이다. APC를 사용하여 T 세포의 증식을 유도하기 위한 예시적 방법이 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 공보 제2015/0017723호에서 제공된다.
일부 양태에서, 본원은 질환 또는 장애(예를 들어, 암, 감염 질환 및/또는 자가면역 질환)를 치료하고/하거나 예방하기 위해 대상체에 대한 본원에 제공된 방법에 따라 선택된 샘플 및/또는 T 세포(예를 들어, CTL, CD8 T 세포, 및/또는 CD4 T 세포)의 투여를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 제공된 T 세포의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 제공된 다수의(예를 들어, 2 이상) T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포는 대상체에 대해 자가이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 이들이 대상체에게 투여되기 전에 세포 은행에 저장된다.
펩티드
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 펩티드-특이적 T 세포(예를 들어, CTL, CD8 T 세포, 및/또는 CD4 T 세포)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 예를 들어, T 세포를 포함하는 샘플(예를 들어, PBMC 샘플)을 본원에 기재된 T 세포 에피토프 중 1 이상을 제시하는 항원-제시 세포(APC)(예를 들어, 클래스 I MHC 복합체 상에 CTL 에피토프를 포함하는 본원에 기재된 펩티드를 제시하는 APC)와 함께 항온처리하는 것에 의한 이러한 T 세포의 생성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 임의의 EBV 바이러스 단백질의 서열(예를 들어, 임의의 EBV 단백질의 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 연속 아미노산의 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 EBV 바이러스 단백질의 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 또는 10 개 이하의 연속 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 LMP1의 서열(예를 들어, LMP1의 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 연속 아미노산의 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 LMP1의 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 또는 10 개 이하의 연속 아미노산을 포함한다. 예시적 LMP1 아미노산 서열이 하기에 제공된다(서열번호 1):
Figure pat00001
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 LMP2A의 서열(예를 들어, LMP2A의 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 연속 아미노산의 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 LMP2A의 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 또는 10 개 이하의 연속 아미노산을 포함한다. 예시적 LMP2A 아미노산 서열이 하기에 제공된다(서열번호 2):
Figure pat00002
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 EBNA1의 서열(예를 들어, EBNA1의 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 연속 아미노산의 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 EBNA1의 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 또는 10 개 이하의 연속 아미노산을 포함한다. 예시적 EBNA1 아미노산 서열이 하기에 제공된다(서열번호 3):
Figure pat00003
일부 실시양태에서, 펩티드는 표 1에 열거된 에피토프의 서열을 포함한다.
Figure pat00004
Figure pat00005
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 2 이상의 T 세포 에피토프(예를 들어, 바이러스 에피토프)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 T 세포 에피토프를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 링커(예를 들어, 폴리펩티드 링커)에 의해 연결된 2 이상의 T 세포 에피토프를 포함한다.
일부 실시양태에서, 펩티드의 서열은 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상)의 보존적 서열 변형을 제외한 바이러스 단백질 서열을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보존적 서열 변형"은 T 세포 수용체(TCR)와 MHC 상에 제시된 아미노산 서열을 함유하는 펩티드 사이의 상호작용에 상당히 영향을 주거나 이를 변경시키지 않는 아미노산 변형을 지칭하는 것으로 의도된다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 첨가(예를 들어, 펩티드의 N 또는 C 말단에 대한 아미노산의 첨가) 및 결실(예를 들어, 펩티드의 N 또는 C 말단으로부터의 아미노산의 결실)을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 교체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되어 왔다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지된 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 펩티드의 1 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀로부터의 다른 아미노산 잔기로 교체될 수 있고, 변경된 펩티드는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 TCR 결합의 유지에 대해 시험될 수 있다. 변형은 당업계에 알려진 표준 기술, 예컨대 부위-지향된 돌연변이생성 및 PCR-매개된 돌연변이생성에 의해 항체로 도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 단백질 서열(예를 들어, 바이러스 단백질의 단편의 서열)과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 서열을 포함한다. 2 개의 아미노산 서열의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해, 서열은 최적 비교 목적으로 정렬된다(예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭이 도입될 수 있으며, 비-동일 서열은 비교 목적을 위해 무시될 수 있음). 그 다음에, 상응하는 아미노산 위치의 아미노산 잔기가 비교된다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기로 채워져 있을 때, 분자는 상기 위치에서 동일하다. 2 개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2 개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수, 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다.
일부 실시양태에서, 펩티드는 키메라 또는 융합 펩티드이다. 본원에 사용된 바와 같이, "키메라 펩티드" 또는 "융합 펩티드"는 자연에서 연결되지 않는 서열을 갖는 별개의 펩티드에 연결된 본원에 제공된 서열을 갖는 펩티드를 포함한다. 예를 들어, 별개의 펩티드는 펩티드 결합을 통해 직접적으로, 또는 화학적 링커를 통해 간접적으로 본원에 제공된 펩티드의 N-말단 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 별개의 에피토프를 포함하는 다른 펩티드에 연결된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드는 다른 바이러스 및/또는 감염 질환으로부터의 에피토프를 포함하는 펩티드에 연결된다.
본원에 제공된 키메라 또는 융합 펩티드는 표준 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 상이한 펩티드 서열을 코딩하는 DNA 단편은 종래 기술에 따라 예를 들어, 결찰을 위한 블런트(blunt)-종결 또는 스태거(stagger)-종결 말단, 적절한 말단을 제공하기 위한 제한 효소 분해, 소망하지 않는 결합, 및 효소 결찰을 회피하기 위한 적절한, 알카라인 포스파타아제 치료로서 응집 말단의 채움(filling-in)을 사용하는 것에 의해 인-프레임(in-frame)으로 함께 결찰된다. 다른 실시양태에서, 융합 유전자는 자동 DNA 합성기를 포함한 종래 기술에 의해 합성될 수 있다. 대안적으로 유전자 단편의 PCR 증폭은 이후에 아닐링되고 재증폭되어 키메라 유전자 서열을 생성할 수 있는 2 개의 연속 유전자 단편 사이의 상보적 오버행(overhang)을 발생시키는 앵커(anchor) 프라이머를 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons: 1992 참고). 또한, 이미 융합 모이어티를 코딩하는 많은 발현 벡터가 상업적으로 이용가능하다.
본원에 제공된 펩티드는 표준 단백질 정제 기술을 사용하는 적절한 정제 계획에 의해 세포 또는 조직 공급원으로부터 단리될 수 있으며, 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있고/있거나 표준 펩티드 합성 기술을 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 본원에 기재된 펩티드는 본 발명의 펩티드(들)를 코딩하는 뉴클레오티드의 발현에 의해 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 이러한 펩티드는 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 재조합 숙주에서 이종 펩티드의 발현, 펩티드의 화학적 합성, 및 시험관내(in vitro) 번역을 위한 방법이 당업계에 잘 알려져 있으며, 본원에 참고로 포함되는 Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (1989), 2nd Ed., Cold Spring Harbor, N. Y.; Berger and Kimmel, Methods in Enzymology, Volume 152, Guide to Molecular Cloning Techniques (1987), Academic Press, Inc., San Diego, Calif.; Merrifield, J. (1969) J. Am. Chem. Soc. 91:501; Chaiken I. M. (1981) CRC Crit. Rev. Biochem. 11:255; Kaiser et al. (1989) Science 243:187; Merrifield, B. (1986) Science 232:342; Kent, S. B. H. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57:957; 및 Offord, R. E. (1980) Semisynthetic Proteins, Wiley Publishing에 추가로 기재되어 있다.
특정 양태에서, 본원은 본원에 기재된 펩티드를 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 벡터이다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 바이러스 벡터, 예컨대 아데노바이러스계 발현 벡터이며, 이는 본원에 기재된 핵산 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 벡터는 본원에 제공된 다수의 에피토프(예를 들어, 폴리에피토프와 같은)를 코딩한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 벡터는 본원에 제공된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 에피토프(예를 들어, 표 1에 제공된 에피토프)를 코딩한다.
일부 실시양태에서, 벡터는 AdE1-LMPpoly이다. AdE1-LMPpoly 벡터는 Gly-Ala 반복-고갈된 EBNA1 서열에 융합된 LMP1 및 LMP2로부터의 정의된 CTL 에피토프의 폴리에피토프를 코딩한다. AdE1-LMPpoly 벡터는 예를 들어, 각각 본원에 참고로 포함되는 Smith et al., Cancer Research 72:1116 (2012); Duraiswamy et al., Cancer Research 64:1483-9 (2004); 및 Smith et al., J. Immunol 117:4897-906에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 그것이 연결되었던 다른 핵산 분자를 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 벡터의 하나의 유형은 "플라스미드"이며, 이는 추가 DNA 세그먼트가 결찰될 수 있는 환형 이중-가닥 DNA 루프를 지칭한다. 벡터의 다른 유형은 추가 DNA 세그먼트가 바이러스 게놈으로 결찰될 수 있는 바이러스 벡터이다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 세포에서 자가 복제할 수 있다(예를 들어, 세균 복제 기점을 갖는 세균 벡터, 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터(예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로 도입시 숙주 세포의 게놈으로 결찰되어, 숙주 게놈과 함께 복제될 수 있다. 또한, 특정 벡터는 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터"(또는 간략하게는, "발현 벡터")로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 본원은 발현 벡터에서 1 이상의 조절 서열(예를 들어, 프로모터)에 작동가능하게 연결된 핵산을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포는 본원에 제공된 핵산을 전사하여, 본원에 기재된 펩티드를 발현한다. 핵산 분자는 세포의 게놈 내로 통합되거나 그것은 염색체외일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 핵산(본원에 기재된 펩티드를 코딩하는 핵산)을 함유하는 세포를 제공한다. 세포는 예를 들어, 원핵, 진핵, 포유동물, 새, 뮤린 및/또는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 APC(예를 들어, 항원-제시 T 세포, 수지상 세포, B 세포, 또는 aK562 세포)이다. 본 방법에서, 본원에 기재된 핵산은 예를 들어, 전달 비히클 없는 핵산으로서, 전달 시약과 조합되어 세포에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 당업계에 알려진 임의의 핵산 전달 방법이 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다. 적합한 전달 시약은, 비제한적으로, 예를 들어 Mirus Transit TKO 친유성 시약; 리포펙틴; 리포펙타민; 셀펙틴; 다양이온(polycation)(예를 들어, 폴리라이신), 아텔로콜라겐, 나노플렉스 및 리포솜을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 리포솜은 핵산을 세포 또는 대상체에게 전달하기 위해 사용된다. 본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 적합한 리포솜은 표준 소포-형성 지질로부터 형성될 수 있으며, 이는 일반적으로 중성 또는 음성으로 하전된 인지질 및 스테롤, 예컨대 콜레스테롤을 포함한다. 지질의 선택은 일반적으로 인자, 예컨대 소망하는 리포솜 크기 및 혈류에서 리포솜의 반감기의 고려에 의해 안내된다. 예를 들어, 그 전체 기재 내용이 본원에 참고로 포함되는 Szoka et al. (1980), Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467; 및 미국 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호, 제4,837,028호, 및 제5,019,369호에 기재된 바와 같이, 리포솜을 제조하기 위한 다양한 방법이 알려져 있다.
치료 방법
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 방법에 따라 선택된 샘플 및/또는 본원에 제공된 방법에 따라 선택된 샘플로부터의 펩티드-특이적 T 세포를 대상체에게 투여하는 것에 의해 대상체에서 암, 감염 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 임의의 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 암의 예는 일부 실시양태를 포함하고, 본원에 기재된 방법 및 T 세포(예를 들어, CTL, CD8 T 세포, 및/또는 CD4 T 세포)는 임의의 암성 또는 전-암성 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 본원에 제공된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 암은, 비제한적으로, 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀, 또는 자궁으로부터의 암 세포를 포함한다. 또한, 암은 구체적으로 다음 조직학적 유형의 것일 수 있으나, 이들에 제한되지 않는다: 악성 종양; 암종; 미분화된 암종; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두상 암종; 편평 세포 암종; 림프상피 암종(lymphoepithelial carcinoma); 기저 세포암; 모기질 암종; 이행 세포 암종; 유두상 이행 세포 암종; 선암종; 악성 가스트린종; 담관암종; 간세포 암종; 조합된 간세포 암종 및 담관암종; 소주골 선암종; 선양 낭포암; 샘종성 폴립 내의 선암종; 가족성 대장 폴립증 선암종; 고형 암종; 악성 유암종; 세기관지-폐포 선암종; 유두상 선암종; 혐색소 암종; 호산성(acidophil) 암종; 호산성(oxyphilic) 선암종; 호염기성 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포성 선암종; 유두상 및 여포성 선암종; 비피포성 경화성 암종(nonencapsulating sclerosing carcinoma); 부신 피질 암종; 자궁내막성 암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지샘 선암종; 귀지 선암종; 점액표피양 암종; 낭샘암종; 유두상 낭샘암종; 유두상 장액 낭샘암종; 점액성 낭샘암종; 점액성 선암종; 반지 세포 암종; 침윤성 관 암종; 수질 암종; 소엽암; 염증형 암종; 유방 파제트 병(mammary paget's disease); 세엽 세포 암종; 선편평세포 암종; 선암종 w/편평상피 화생; 악성 흉선종; 악성 난소 기질 종양; 악성 난포막종; 악성 과립막 세포종; 및 악성 신경아세포종; 세르톨리 세포 암종; 악성 라이디히(leydig) 세포 종양; 악성 지질 세포 종양; 악성 부신경절종; 악성 유방외 부신경절종; 크롬친화세포종; 사구맥관육종(glomangiosarcoma); 악성 흑색종; 무멜라닌 흑색종; 표재 확산 흑색종; 거대 색소 모반 내의 악성 흑색종; 유상피 세포 흑색종; 악성 청색 모반; 육종; 섬유육종; 악성 섬유성 조직구증; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아형 횡문근육종; 포상 횡문근육종; 기질 육종; 악성 혼합 종양; 뮬러 혼합 종양(mullerian mixed tumor); 신아세포종; 간모세포종; 암육종; 악성 중간엽종; 악성 브레너(brenner) 종양; 악성 엽상 종양; 활막 육종; 악성 중피종; 미분화배세포종; 배아 암종; 악성 기형종; 악성 난소갑상선종; 융모막암종; 악성 중신종; 혈관육종; 악성 혈관내피종; 카포시 육종(kaposi's sarcoma); 악성 혈관주위세포종; 림프관육종; 골육종; 측피질 골육종; 연골육종; 악성 연골모세포종; 중간엽 연골육종; 골 거대 세포 종양; 유잉 육종(ewing's sarcoma); 악성 치원성 종양; 법랑아세포성 치아육종(ameloblastic odontosarcoma); 악성 법랑아세포종; 법랑아세포성 섬유육종; 악성 송과체종; 척색종; 악성 뇌교종; 뇌실막세포종; 별아교세포종; 원형질 별아교세포종; 원섬유 별아교세포종; 별아교모세포종; 교모세포종; 핍지교종; 핍지교아세포종; 원시 신경외배엽 종양; 소뇌 육종; 신경절아세포종; 신경아세포종; 망막모세포종; 후각 신경성 종양; 악성 수막종; 신경섬유육종; 악성 신경초종; 악성 과립 세포 종양; 악성 림프종; 호지킨병(Hodgkin's disease); 호지킨 림프종; 파라육아종; 소림프구성 악성 림프종; 광범위 큰세포 악성 림프종; 여포성 악성 림프종; 균상 식육종; 다른 특정 비-호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질구성 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구성 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거대핵모세포성 백혈병; 골수성 육종; 및 털세포 백혈병.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 EBV-연관 암을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, EBV-연관 암은 EBV-연관 비인두 암종, 이식후 림프구증식 장애 (PTLD), NK/T 세포 림프종, EBV+ 위암, 또는 EBV+ 평활근육종이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PTLD 및 면역결핍 장애(예를 들어, HIV/AIDS 또는 X-연결 억제제 아폽토시스(XIAP))를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 관해(remission) 중에 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선촬영으로 또는 분자로 검출가능한 질환을 갖지 않지만, 대상체는 높은 재발 위험이 남아있다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 개시된 T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)를 사용하여 자가면역 질환을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 자가면역 질환의 예는 예를 들어, 사구체신염, 관절염, 확장성 심근병증-유사 질환, 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 크론병(Crohn disease), 전신성 홍반성 낭창, 만성 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 알레르기 접촉 피부염, 다발성근염, 피부비후증, 결절성 동맥주위염, 류마티스 열, 백납, 베체트병(Behcet disease), 하시모토병(Hashimoto disease), 애디슨병(Addison disease), 피부근염, 중증 근무력증, 라이터 증후군(Reiter syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 악성 빈혈(anaemia perniciosa), 불임병, 천포창, 자가면역 혈소판 감소성 자반증, 자가면역 용혈 빈혈, 활성 만성 간염, 애디슨병, 항-인지질 증후군, 아토피 알레르기, 자가면역 위축성 위염, 무산증 자가면역, 셀리악병, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 피부근염, 원반모양 홍반 루푸스, 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 하시모토 갑상선염, 특발성 부신 위축증, 특발성 혈소판 감소증, 인슐린-의존성 당뇨병, 람베르트-이튼 증후군(Lambert-Eaton syndrome), 루포이드 간염, 림프구 감소증, 혼합 결합 조직병, 유사천포창, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 수정체성 포도막염, 결절성 다발동맥염, 다선성 오토신드롬스(polyglandular autosyndromes), 원발성 담즙성 경변증, 원발 경화성 담관염, 레이노병(Raynaud's syndrome), 재발성 다발연골염, 슈미츠 증후군(Schmidt's syndrome), 제한된 피부경화증(또는 크레스트 증후군), 교감성 안염, 전신 홍반 루푸스, 타까야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염, 갑상선 중독증, b형 인슐린 저항성, 궤양성 대장염 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MS를 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, MS는 재발-완화형 MS, 이차 진행성 MS, 원발 진행성 MS 또는 진행성 재발성 MS이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 SAD를 치료하기 위해 사용된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스 및/또는 쇼그렌 증후군을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 IBD를 치료하기 위해 사용된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 크론병(국부 장질환, 예를 들어 비활성 및 활성 형태) 및/또는 궤양성 대장염(예를 들어, 비활성 및 활성 형태)을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 과민성 대장 증후군, 미세 장염, 림프구-형질세포성 장염, 만성 소화 장애(coeliac disease), 콜라젠성 결장염, 림프구성 장염, 호산성 전장염, 불확정 대장염, 감염성 대장염(바이러스, 세균 또는 원충, 예를 들어 아메바성 대장염)(예를 들어, 클로스트리디움 디피실 대장염(clostridium dificile colitis)), 가막성 대장염(괴사성 대장염), 허혈 염증성 장 질환, 베체트병, 사르코이드증, 피부경화증, IBD-연관 이형성증, 이형성증-연관 종괴 또는 병변, 및/또는 원발 경화성 담관염을 치료하기 위해 사용된다.
본원에 제공된 약학 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에 대한 독성 없이 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 소망하는 치료 반응을 달성하기 위해 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 의학 업계에 잘 알려진 사용된 특정 약제의 활동, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출률 또는 대사율, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반 건강 및 이전 병력 등을 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 바이러스(예를 들어, EBV 또는 CMV)에 노출되었어서, 바이러스 입자가 대상체의 혈액에서 검출가능하다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 바이러스 로딩량을 측정하는 것을 추가로 포함한다(예를 들어, 펩티드-특이적 T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)를 대상체에게 투여하기 전 또는 후). 대상체에서 바이러스 로딩량을 결정하는 것은 면역요법 효과에 대한 우수한 예후 마커일 수 있다. 일부 실시양태에서, T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)를 선택하는 것은 대상체에서(예를 들어, 조직 또는 혈액 샘플에서) 바이러스 DNA 복제물의 수를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 로딩량은 2 회 이상 측정된다.
일부 실시양태에서, 방법은 CTL 집단에 대한 바이오마커의 발현 수준을 결정하는 것에 의해 세포 은행(예를 들어, 생성전 제3 자 공여자 유래 에피토프-특이적 CTL 은행)으로부터 동종이계T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)를 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2 이상의 바이오마커의 발현 수준이 결정된다. 일부 실시양태에서, 방법은 동종이계 T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)를 선택하는 것을 추가로 포함하며, 이는 이들이 대상체에 존재하는 HLA 대립유전자에 의해 코딩되는 클래스 I MHC에 대해 제한된 TCR을 발현하기 때문이다. 일부 실시양태에서, T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)는 T 세포(예를 들어, CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포, 예컨대 CTL)와 대상체가 적어도 2(예를 들어, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6) 개의 HLA 대립유전자를 공유하는 경우 선택되고, CTL은 공유된 HLA 대립유전자를 통해 제한된다. 일부 실시양태에서, 방법은 유세포분석으로 생성전 제3 자-공여자-유래 에피토프-특이적 T 세포(즉, 동종이계 T 세포)의 TCR 레퍼토리를 시험하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 에피토프-특이적 T 세포는 사합체 에세이, ELISA 에세이, 웨스턴 블롯 에세이, 형광 현미경 에세이, 에드만(Edman) 분해 에세이 및/또는 질량분석 에세이(예를 들어, 단백질 서열결정)를 사용하여 검출된다. 일부 실시양태에서, TCR 레퍼토리는 핵산 프로브, 핵산 증폭 에세이 및/또는 서열결정 에세이를 사용하여 분석된다.
실시예
실시예 1
52 명의 비인두 암종(NPC) 환자를 EBV-연관 NPC의 치료를 위해 LMP1&2 및 EBNA1-특이적 CTL 면역요법을 적용하는 연구에 등록하였으며, 이는 일시적 처방의 화학요법 후 활성 진행 병변을 갖는 41 명(활성 재발성/전이성 질환, 또는 ARMD) 및 표준 비/화학요법 치료 후 미세 잔존 질환(N/MRD)을 갖거나 잔존 질환이 없는 11 명의 환자를 포함한다.
20 명의 활성 질환 환자 및 9 명의 N/MRD 환자에게 최소 2 용량(2-8 용량 범위) 및 1.1x108 세포(범위: 5.7x107 내지 2.4x108)의 중앙 합계를 투여하였다. 입양 T 세포 요법을 투여받은 환자의 임상 특징이 표 1 및 2에 제공된다. 나머지 23 명의 환자 중, 1 명의 환자가 단일 용량 투여 후 사망하였으며, T 세포 요법을 5 명의 환자를 위해 제조하였으나, 질병으로 인해 투여하지 않았으며, 12 명이 낮은 특이성 또는 세포 수율로 인해 배출 기준을 충족하는데 실패하였고, 5 명이 T 세포 제조의 개시 전에 철회하였다.
LMP/EBNA1-특이적 T 세포를 생성하기 위해, 100-300mL의 말초 혈액을 수집하고, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 생성하기 위해 사용하였다. 그 다음에, AdE1-LMPpoly 벡터를 사용하여 30%의 PBMC(10:1의 MOI)를 감염시킨 다음, 방사능처리하고 나머지 PBMC와 함께 2 주 동안 공동-배양하였다. 배양액에 신선한 성장 배지 및 120IU/mL의 재조합 IL-2를 3-4 일마다 보충하였다(Komtur Pharmaceuticals, Frieburg, Germany). 주입을 위한 배출 전에, 배양된 T 세포를 세포내 사이토카인 분석 및 미생물 오염을 사용하여 항원 특이성에 대해 시험하였다.
다색 프로파일링을 수행하여, 대상체에게 투여되는 T 세포를 특징화하였다. MHC 사합체를 기관에서 생성하였다. T 세포를 HLA A11-제한된 에피토프 SSCSSCPLSKI(LMP2A), HLA A24 제한된 에피토프 TYGPVFMCL(LMP2A) 및 HLA Cw03 제한된 에피토프 FVYGGSKTSL(EBNA1)에 대해 특이적인 APC-표지된 MHC 클래스 I 사합체와 함께 4℃에서 20 분 동안 항온처리하였다. 그 다음에, 표면 표현형의 평가를 위해, 세포를 추가 30 분 동안 다음 항체와 함께 항온처리하였다: V500-콘쥬게이트된 항-CD8, PECy7-콘쥬게이트된 항-CD4 및 AF700-콘쥬게이트된 항-CD3; 또는 V500- 콘쥬게이트된 항-CD8, AF700-콘쥬게이트된 항-CD4, PECy7-콘쥬게이트된 항-CD56, eFluor 450- 콘쥬게이트된 항-CD19 및 -콘쥬게이트된 항-CD14; 또는 V500-콘쥬게이트된 항-CD8, PECy7- 콘쥬게이트된 항-CD4, 비오틴-콘쥬게이트된 항-CD57 이후 스트렙타비딘 캐스케이드 옐로우(Steptavidin Cascade Yellow), PE-콘쥬게이트된 항-CD27, perCPCy5.5-콘쥬게이트된 항-CD28 , FITC-콘쥬게이트된 항-CD45RA 및 AF700-콘쥬게이트된 항-CCR7; 또는 V500-콘쥬게이트된 항-CD8, PECy7-콘쥬게이트된 항- CD4, PE-콘쥬게이트된 항-TIM3, FITC 콘쥬게이트된 항-LAG3 및 BV786-콘쥬게이트된 항-PD-1. 세포내 분석을 위해, 세포를 BD TF 고정/투과 완충제로 처치한 다음에, Perm/Wash의 존재 하에서 다음 항체로 염색하였다: BV421-콘쥬게이트된 항-퍼포린, AF700-콘쥬게이트된 항-그랜자임 B 및 FITC-콘쥬게이트된 항-그랜자임 K, 또는 BV421-콘쥬게이트된 항-CTLA-4. FACSDiva 소프트웨어(BD Biosciences)를 구비한 BD LSR Fortessa를 사용하여 세포를 수득하였으며, FlowJo 소프트웨어(TreeStar)를 사용하여 수득후 분석을 수행하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, E1-LMPpoly 확장된 T 세포는 기능적으로 유능하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, GzmB, GzmK, Prf, PD-1, TIM-3, LAG-3 및/또는 CTLA4의 발현 수준을 입양 면역요법에서의 사용 전에 T 세포에서 결정할 수 있다.
ARMD 환자를 2 개의 그룹으로 나누었다: 안정 병변(SD로 지칭됨)을 달성한 환자 및 CTL 면역요법 후에 진행 병변(PD로 지칭됨)을 계속해서 나타낸 환자. 원은 개별 환자를 나타낸다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 더 큰 퍼센트의 CD8+ T 세포 및/또는 더 큰 수의 LMP/EBNA-1-특이적 T 세포를 갖는 CTL 조성물을 투여받은 ARMD 환자는 질환 안정화를 가질 가능성이 더 컸다. 유사하게는, 도 3에 나타낸 바와 같이, 더 큰 GzmB, GzmK, Prf, PD-1, TIM-3, LAG-3 및/또는 CTLA4 발현을 갖는 CTL 조성물을 투여받은 ARMD 환자 또한 질환 안정화를 가질 가능성이 더 컸다.
실시예 2
자가 EBV-특이적 T 세포 요법을 사용하여, 진행성 MS가 있는 환자를 처치하였다. 각각의 환자에게 생체외에서 자극된 이들 자신의 T 세포를 투여하여, EBNA1, LMP1 및 LMP2A에 대한 반응성을 향상시켰으며, 이들의 임상 반응을 모니터링하였다. 생체외 자극 후, 및 투여 전에, T 세포 샘플을 CD107a, 인터페론 감마(IFNg), 인터류킨 2(IL-2), 종양 괴사 인자(TNF), 그랜자임 B(GzmB), 그랜자임 K(GzmK) 및 퍼포린(Prf)의 발현에 대해 FACs에 의해 평가하였다. 4 회의 상승하는 용량 주입을 2 주마다 투여하였다. 결과 측정치는 다음과 같다: 바이탈 사인; 신경학적 증상에서의 변화; EDSS를 포함한 신경학적 검사; 인지 평가; 피로 평가; 우울증에 대한 스크리닝; 삶의 질(quality of life)(QOL) 평가; 혈액 검사; 가돌리늄 조영제를 이용한 뇌 및 척수의 MRI; 및 척추강내 IgG 생산의 CSF 분석.
도 4에 나타낸 바와 같이, 응답자는 비-응답자와 비교하여 GzmB, GzmK 및 Prf를 발현하는 CD8 T 세포의 더 높은 퍼센트를 갖는 경향이 있었다. 입양으로 전달된 T 세포의 표현형 특징을 반영하는 추가 데이터가 표 2에 제공된다.
Figure pat00006
환자 반응 및 CD107(a), IFNg, IL-2 및 TNF의 조합의 발현을 기본으로 하여 샘플에서 LMP/EBNA1-특이적 T 세포의 퍼센트가 도 5 및 도 9에 제공된다. 볼 수 있는 바와 같이, 이들 도면에서, 양성 환자 반응은 LMP/EBNA 1-특이적 T 세포에 의한 모든 4 개의 유전자의 발현과 매우 상관관계가 있었다. 특히, 환자 반응은 CD107a, IFNg, IL-2 및 TNF 발현에 의해 측정된 바와 같이(도 6 - 8), 투여된 T 세포의 EBV 반응성과 상관관계가 있었다. 입양으로 전달된 T 세포의 표현형 특징을 반영하는 추가 데이터가 표 3에 제공된다.
Figure pat00007
본원에 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 서열 등록 번호는 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 바와 같이 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 대립되는 경우에는, 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선한다.
당업자는 일상적인 것 이하의 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (410)

  1. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임(granzyme) B의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  2. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  3. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 샘플의 라이브러리로부터 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  4. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 적어도 15%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 적어도 20%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 B의 발현이 형광 활성화 세포 분류(Fluorescence Activated Cell Sorting)(FACS)에 의해 결정되는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    샘플에서 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    샘플에서 적어도 8%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  13. 제9항에 있어서,
    샘플에서 적어도 15%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 K의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 결정되는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 림프구에 의한 퍼포린(perforin)의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 2%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    샘플에서 적어도 5%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    샘플에서 적어도 8%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  18. 제15항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼포린의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 결정되는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  21. 제9항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 퍼포린의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  23. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  24. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  25. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 샘플의 라이브러리로부터 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  26. 샘플에서 림프구 내의 그랜자임 K의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  28. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 적어도 8%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  29. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  30. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 적어도 15%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 K의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 결정되는 방법.
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 2%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    샘플에서 적어도 5%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  34. 제32항에 있어서,
    샘플에서 적어도 8%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  35. 제32항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  36. 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼포린의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 결정되는 방법.
  37. 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 퍼포린의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  39. 샘플에서 림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 2%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  40. 샘플에서 림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 2%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  41. 샘플에서 림프구에 의한 퍼포린의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 2%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 라이브러리로부터 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  42. 샘플에서 림프구에 의한 퍼포린의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 2%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 적어도 5%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  44. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 적어도 8%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  45. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  46. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼포린의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 결정되는 방법.
  47. 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 퍼포린의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 림프구에 의한 CD8의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 20%의 림프구가 CD8을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서,
    샘플에서 적어도 25%의 림프구가 CD8을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  50. 제48항에 있어서,
    샘플에서 적어도 30%의 림프구가 CD8을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 림프구에 의한 PD-1의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 5%의 림프구가 PD-1을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    샘플에서 적어도 7%의 림프구가 PD-1을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  53. 제51항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 PD-1을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 림프구에 의한 TIM-3의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 8%의 림프구가 TIM-3를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 TIM-3를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  56. 제54항에 있어서,
    샘플에서 적어도 12%의 림프구가 TIM-3를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 림프구에 의한 LAG-3의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 3%의 림프구가 LAG-3를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    샘플에서 적어도 5%의 림프구가 LAG-3를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  59. 제57항에 있어서,
    샘플에서 적어도 8%의 림프구가 LAG-3를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 림프구에 의한 CTLA-4의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 8%의 림프구가 CTLA-4를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 CTLA-4를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  62. 제60항에 있어서,
    샘플에서 적어도 12%의 림프구가 CTLA-4를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    선택된 T 세포가 선택 후 세포 은행에 저장되는 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 클래스 I MHC 상에 제시된 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 펩티드에 대해 특이적인 TCR을 발현하는 방법.
  65. 제64항에 있어서,
    EBV 펩티드가 LMP1 펩티드를 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서,
    EBV 펩티드가 LMP2A 펩티드를 포함하는 방법.
  67. 제64항에 있어서,
    EBV 펩티드가 EBNA1 펩티드를 포함하는 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    선택된 T 세포가 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 것을 추가로 포함하는 방법.
  69. 제68항에 있어서,
    치료를 필요로 하는 대상체가 암을 갖는 방법.
  70. 제69항에 있어서,
    암이 엡스타인-바 바이러스-연관 암인 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서,
    대상체가 비인두 암종, NK/T 세포 림프종, 엡스타인-바 바이러스-연관 위 암종, 또는 엡스타인 바 바이러스-연관 평활근육종을 갖는 방법.
  72. 제68항에 있어서,
    치료를 필요로 하는 대상체가 이식후 림프구증식 장애를 갖는 방법.
  73. 제68항에 있어서,
    대상체가 자가면역 질환을 갖는 방법.
  74. 제73항에 있어서,
    자가면역 질환이 다발성 경화증인 방법.
  75. 제68항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 대상체에 대해 동종이계(allogeneic)인 방법.
  76. 제68항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 세포 은행으로부터 얻어지는 방법.
  77. 제68항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 대상체에 대해 자가(autologous)인 방법.
  78. 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되고, 바이오마커를 발현하는 임계 수준의 림프구가
    (a) 샘플에서 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하거나;
    (b) 샘플에서 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하거나;
    (c) 샘플에서 적어도 2%의 림프구가 퍼포린을 발현하거나;
    (d) 샘플에서 적어도 20%의 림프구가 CD8을 발현하거나;
    (e) 샘플에서 적어도 5%의 림프구가 PD-1을 발현하거나;
    (f) 샘플에서 적어도 8%의 림프구가 TIM-3를 발현하거나;
    (g) 샘플에서 적어도 3%의 림프구가 LAG-3를 발현하거나; 또는
    (h) 샘플에서 적어도 8%의 림프구가 CTLA-4를 발현하는, T 세포를 포함하는 샘플의 세포 은행.
  79. 제78항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 2 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  80. 제78항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 3 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  81. 제78항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 4 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  82. 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 은행에서 적어도 50%의 샘플이 샘플에서 바이오마커를 발현하는 적어도 임계 수준의 림프구를 갖는 세포 은행.
  83. 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 은행에서 적어도 75%의 샘플이 샘플에서 바이오마커를 발현하는 적어도 임계 수준의 림프구를 갖는 세포 은행.
  84. 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 은행에서 적어도 90%의 샘플이 샘플에서 바이오마커를 발현하는 적어도 임계 수준의 림프구를 갖는 세포 은행.
  85. 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 은행에서 100%의 샘플이 샘플에서 바이오마커를 발현하는 적어도 임계 수준의 림프구를 갖는 세포 은행.
  86. 샘플에서 림프구에 의한 CD107a의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 CD107a를 발현하는 경우, 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  87. 샘플에서 림프구에 의한 CD107a의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 CD107a를 발현하는 경우, 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  88. 샘플에서 림프구에 의한 CD107a의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 CD107a를 발현하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 샘플의 라이브러리로부터 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  89. 샘플에서 림프구에 의한 CD107a의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 CD107a를 발현하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  90. (a) 샘플의 일부로부터 T 세포에서의 증식을 유도하는 것;
    (b) 샘플의 일부에서 림프구에 의한 CD107a의 발현을 결정하는 것; 및
    (c) 적어도 임계 수준의 림프구가 CD107a를 발현하는 경우, 샘플을 확장을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 생체외(ex vivo) 확장을 위해 선택하는 방법.
  91. 제90항에 있어서,
    샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  92. 제90항에 있어서,
    샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  93. 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 0.5%인 방법.
  94. 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 1%인 방법.
  95. 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 2%인 방법.
  96. 제86항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서,
    CD107a의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  97. 제86항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 IFNg의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 0.5%의 림프구가 IFNg를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  98. 제97항에 있어서,
    적어도 1%의 림프구가 IFNg를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  99. 제97항에 있어서,
    적어도 2%의 림프구가 IFNg를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  100. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서,
    IFNg의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  101. 제86항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 IL-2의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 0.5%의 림프구가 IL-2를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  102. 제101항에 있어서,
    적어도 1%의 림프구가 IL-2를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  103. 제101항에 있어서,
    적어도 2%의 림프구가 IL-2를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  104. 제101항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 IL-2를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  105. 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
    IL-2의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  106. 제86항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 TNF의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 0.5%의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  107. 제106항에 있어서,
    적어도 1%의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  108. 제107항에 있어서,
    적어도 2%의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  109. 제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    TNF의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  110. 제86항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  111. 제110항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  112. 제110항에 있어서,
    적어도 15%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  113. 제110항에 있어서,
    적어도 20%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  114. 제110항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 B의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  115. 제86항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  116. 제115항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  117. 제115항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  118. 제115항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  119. 제115항에 있어서,
    적어도 15%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  120. 제115항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 K의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  121. 제86항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 2.0%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  122. 제121항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  123. 제121항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  124. 제121항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  125. 제121항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼포린의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  126. 제86항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 CD107a의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  127. 제97항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 IFNg의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  128. 제101항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 IL-2의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  129. 제106항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 TNF의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  130. 제110항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  131. 제115항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  132. 제121항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 퍼포린의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  133. 샘플에서 T 세포에 의한 IFNg의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 IFNg를 발현하는 경우, 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  134. 샘플에서 림프구에 의한 IFNg의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 IFNg를 발현하는 경우, 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  135. 샘플에서 림프구에 의한 IFNg의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 IFNg를 발현하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 샘플의 라이브러리로부터 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  136. 샘플에서 림프구 내의 IFNg의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 IFNg를 발현하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  137. (a) 샘플의 일부로부터 T 세포에서의 증식을 유도하는 것;
    (b) 샘플의 일부에서 림프구에 의한 IFNg의 발현을 결정하는 것; 및
    (c) 적어도 임계 수준의 림프구가 IFNg를 발현하는 경우, 샘플을 추가 확장을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 생체외 확장을 위해 선택하는 방법.
  138. 제137항에 있어서,
    샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  139. 제137항에 있어서,
    샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  140. 제133항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 0.5%인 방법.
  141. 제133항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 1%인 방법.
  142. 제133항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 2%인 방법.
  143. 제133항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서,
    IFNg의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  144. 제133항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 IL-2의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 0.5%의 림프구가 IL-2를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  145. 제144항에 있어서,
    적어도 1%의 림프구가 IL-2를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  146. 제144항에 있어서,
    적어도 2%의 림프구가 IL-2를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  147. 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서,
    IL-2의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  148. 제133항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 TNF의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 0.5%의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  149. 제148항에 있어서,
    적어도 1%의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  150. 제148항에 있어서,
    적어도 2%의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  151. 제148항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서,
    TNF의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  152. 제133항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  153. 제152항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  154. 제152항에 있어서,
    적어도 15%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  155. 제152항에 있어서,
    적어도 20%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  156. 제152항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 B의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  157. 제133항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  158. 제157항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  159. 제157항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  160. 제157항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  161. 제157항에 있어서,
    적어도 15%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  162. 제157항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 K의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  163. 제133항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 2.0%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  164. 제163항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  165. 제163항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  166. 제163항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  167. 제163항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼포린의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  168. 제133항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 IFNg의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  169. 제144항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 IL-2의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  170. 제148항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 TNF의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  171. 제152항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  172. 제157항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  173. 제163항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 퍼포린의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  174. 샘플에서 림프구에 의한 IL-2의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 IL-2를 발현하는 경우, 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  175. 샘플에서 림프구에 의한 IL-2의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 IL-2를 발현하는 경우, 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  176. 샘플에서 림프구에 의한 IL-2의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 IL-2를 발현하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 라이브러리로부터 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  177. 샘플에서 림프구에 의한 IL-2의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 IL-2를 발현하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  178. (a) 샘플의 일부에서 T 세포에 의한 증식을 유도하는 것;
    (b) 샘플의 일부에서 림프구에 의한 IL-2의 발현을 결정하는 것; 및
    (c) 적어도 임계 수준의 림프구가 IL-2를 발현하는 경우, 샘플을 추가 확장을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 생체외 확장을 위해 선택하는 방법.
  179. 제178항에 있어서,
    샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  180. 제178항에 있어서,
    샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  181. 제174항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 0.5%인 방법.
  182. 제174항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 1%인 방법.
  183. 제174항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 2%인 방법.
  184. 제174항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서,
    IL-2의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  185. 제174항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 TNF의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 0.5%의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  186. 제185항에 있어서,
    적어도 1%의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  187. 제185항에 있어서,
    적어도 2%의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  188. 제185항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서,
    TNF의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  189. 제174항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  190. 제189항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  191. 제189항에 있어서,
    적어도 15%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  192. 제189항에 있어서,
    적어도 20%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  193. 제189항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 B의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  194. 제174항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  195. 제194항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  196. 제194항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  197. 제194항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  198. 제194항에 있어서,
    적어도 15%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  199. 제194항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 K의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  200. 제174항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 2.0%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  201. 제200항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  202. 제200항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  203. 제200항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  204. 제200항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼포린의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  205. 제174항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 IL-2의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  206. 제185항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 TNF의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  207. 제189항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  208. 제194항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  209. 제200항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 퍼포린의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  210. 샘플에서 림프구에 의한 TNF의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  211. 샘플에서 림프구에 의한 TNF의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  212. 샘플에서 림프구에 의한 TNF의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 TNF를 발현하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 라이브러리로부터 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  213. 샘플에서 림프구에 의한 TNF의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 TNF를 발현하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  214. (a) 샘플의 일부로부터 T 세포에서의 증식을 유도하는 것;
    (b) 샘플의 일부에서 림프구에 의한 TNF의 발현을 결정하는 것; 및
    (c) 적어도 임계 수준의 림프구가 TNF를 발현하는 경우, 샘플을 확장을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 생체외 확장을 위해 선택하는 방법.
  215. 제214항에 있어서,
    샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  216. 제214항에 있어서,
    샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  217. 제210항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 0.5%인 방법.
  218. 제210항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 1%인 방법.
  219. 제210항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 2%인 방법.
  220. 제210항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서,
    TNF의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  221. 제210항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  222. 제221항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  223. 제221항에 있어서,
    적어도 15%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  224. 제221항에 있어서,
    적어도 20%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  225. 제221항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 B의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  226. 제210항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  227. 제226항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  228. 제226항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  229. 제226항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  230. 제226항에 있어서,
    적어도 15%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  231. 제226항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 K의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  232. 제210항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 2.0%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  233. 제232항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  234. 제232항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  235. 제232항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  236. 제232항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼포린의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  237. 제210항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 TNF의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  238. 제221항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  239. 제226항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  240. 제232항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 퍼포린의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  241. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  242. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  243. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 샘플의 라이브러리로부터 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  244. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  245. (a) 샘플의 일부로부터 T 세포에서의 증식을 유도하는 것;
    (b) 샘플의 일부에서 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현을 결정하는 것; 및
    (c) 적어도 임계 수준의 림프구가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 샘플을 확장을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 생체외 확장을 위해 선택하는 방법.
  246. 제245항에 있어서,
    샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  247. 제245항에 있어서,
    샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  248. 제241항 내지 제247항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 5%인 방법.
  249. 제241항 내지 제247항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 10%인 방법.
  250. 제241항 내지 제247항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 15%인 방법.
  251. 제241항 내지 제247항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 20%인 방법.
  252. 제241항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 B의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  253. 제241항 내지 제252항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  254. 제253항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  255. 제253항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  256. 제253항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  257. 제253항에 있어서,
    적어도 15%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  258. 제241항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 K의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  259. 제241항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 2.0%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  260. 제259항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  261. 제259항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  262. 제259항에 있어서,
    샘플에서 적어도 10%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  263. 제241항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼포린의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  264. 제241항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 B의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  265. 제253항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  266. 제259항 내지 제265항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 퍼포린의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  267. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  268. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  269. 샘플에서 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 샘플의 라이브러리로부터 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  270. 샘플에서 림프구 내의 그랜자임 K의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  271. (a) 샘플의 일부로부터 T 세포에서의 증식을 유도하는 것;
    (b) 샘플의 일부에서 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현을 결정하는 것; 및
    (c) 적어도 임계 수준의 림프구가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 샘플을 추가 확장을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 생체외 확장을 위해 선택하는 방법.
  272. 제271항에 있어서,
    샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  273. 제271항에 있어서,
    샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  274. 제267항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 3%인 방법.
  275. 제267항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 5%인 방법.
  276. 제267항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 8%인 방법.
  277. 제267항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 10%인 방법.
  278. 제267항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 15%인 방법.
  279. 제267항 내지 제278항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 K의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  280. 제267항 내지 제279항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 2%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  281. 제280항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  282. 제280항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  283. 제280항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  284. 제280항 내지 제283항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼포린의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  285. 제267항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 그랜자임 K의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  286. 제280항 내지 제285항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 퍼포린의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  287. 샘플에서 림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  288. 샘플에서 림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  289. 샘플에서 림프구에 의한 퍼포린의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 퍼포린을 발현하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 라이브러리로부터 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 방법.
  290. 샘플에서 림프구에 의한 퍼포린의 발현에 대해 샘플의 라이브러리를 스크리닝하는 것, 및 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 퍼포린을 발현하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 포함하는, 샘플의 라이브러리로부터의 T 세포를 포함하는 샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 방법.
  291. (a) 샘플의 일부로부터 T 세포에 의한 증식을 유도하는 것;
    (b) 샘플의 일부에서 림프구에 의한 퍼포린의 발현을 결정하는 것; 및
    (c) 적어도 임계 수준의 림프구가 퍼포린을 발현하는 경우, 샘플을 추가 확장을 위해 선택하는 것을 포함하는, T 세포를 포함하는 샘플을 생체외 확장을 위해 선택하는 방법.
  292. 제291항에 있어서,
    샘플을 세포 은행에 포함시키기 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  293. 제291항에 있어서,
    샘플을 입양 면역요법을 위해 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  294. 제287항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 2%인 방법.
  295. 제287항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 5%인 방법.
  296. 제287항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 8%인 방법.
  297. 제287항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 10%인 방법.
  298. 제287항 내지 제297항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼포린의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  299. 제287항 내지 제298항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 항원-제시 세포와 함께 항온처리되어, 림프구에 의한 퍼포린의 발현이 결정되기 전에 T 세포의 증식을 유도하는 방법.
  300. 제86항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 세포에 의한 CD8의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 20%의 세포가 CD8을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  301. 제300항에 있어서,
    적어도 25%의 세포가 CD8을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  302. 제300항에 있어서,
    적어도 30%의 세포가 CD8을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  303. 제86항 내지 제302항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플에서 세포에 의한 CD8의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 10%의 세포가 CD4를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  304. 제303항에 있어서,
    샘플에서 적어도 15%의 세포가 CD4를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  305. 제303항에 있어서,
    샘플에서 적어도 25%의 세포가 CD4를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  306. 제86항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 PD-1의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 5%의 림프구가 PD-1을 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  307. 제306항에 있어서,
    적어도 7%의 림프구가 PD-1을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  308. 제306항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 PD-1을 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  309. 제86항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 TIM-3의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 8%의 림프구가 TIM-3를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  310. 제309항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 TIM-3를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  311. 제309항에 있어서,
    적어도 12%의 림프구가 TIM-3를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  312. 제86항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 LAG-3의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 3%의 림프구가 LAG-3를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  313. 제312항에 있어서,
    적어도 5%의 림프구가 LAG-3를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  314. 제312항에 있어서,
    적어도 8%의 림프구가 LAG-3를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  315. 제86항 내지 제314항 중 어느 한 항에 있어서,
    림프구에 의한 CTLA-4의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 8%의 림프구가 CTLA-4를 발현하는 경우, 샘플을 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  316. 제315항에 있어서,
    적어도 10%의 림프구가 CTLA-4를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  317. 제315항에 있어서,
    적어도 12%의 림프구가 CTLA-4를 발현하는 경우, 샘플이 선택되는 방법.
  318. 제86항 내지 제317항 중 어느 한 항에 있어서,
    선택된 T 세포가 선택 후 세포 은행에 저장되는 방법.
  319. 제86항 내지 제318항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 클래스 I MHC 상에 제시된 엡스타인-바 바이러스 펩티드에 대해 특이적인 TCR을 발현하는 방법.
  320. 제319항에 있어서,
    EBV 펩티드가 LMP1 펩티드를 포함하는 방법.
  321. 제319항에 있어서,
    EBV 펩티드가 LMP2A 펩티드를 포함하는 방법.
  322. 제319항에 있어서,
    EBV 펩티드가 EBNA1 펩티드를 포함하는 방법.
  323. 제86항 내지 제322항 중 어느 한 항에 있어서,
    선택된 T 세포가 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 것을 추가로 포함하는 방법.
  324. 제323항에 있어서,
    치료를 필요로 하는 대상체가 암을 갖는 방법.
  325. 제324항에 있어서,
    암이 엡스타인-바 바이러스-연관 암인 방법.
  326. 제324항 또는 제325항에 있어서,
    대상체가 비인두 암종, NK/T 세포 림프종, 엡스타인-바 바이러스-연관 위 암종, 또는 엡스타인 바 바이러스-연관 평활근육종을 갖는 방법.
  327. 제326항에 있어서,
    치료를 필요로 하는 대상체가 이식후 림프구증식 장애를 갖는 방법.
  328. 제327항에 있어서,
    대상체가 자가면역 질환을 갖는 방법.
  329. 제328항에 있어서,
    자가면역 질환이 다발성 경화증인 방법.
  330. 제318항 내지 제329항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 대상체에 대해 동종이계인 방법.
  331. 제318항 내지 제330항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 세포 은행으로부터 얻어지는 방법.
  332. 제318항 내지 제329항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 대상체에 대해 자가인 방법.
  333. 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되고, 바이오마커를 발현하는 임계 수준의 림프구가
    (a) 샘플에서 적어도 1%의 림프구가 CD107a를 발현하거나;
    (b) 샘플에서 적어도 1%의 림프구가 IFNg를 발현하거나;
    (c) 샘플에서 적어도 1%의 림프구가 IL-2를 발현하거나;
    (d) 샘플에서 적어도 1%의 림프구가 TNF를 발현하거나;
    (e) 샘플에서 적어도 5%의 림프구가 그랜자임 B를 발현하거나;
    (f) 샘플에서 적어도 3%의 림프구가 그랜자임 K를 발현하거나;
    (h) 샘플에서 적어도 2%의 림프구가 퍼포린을 발현하거나;
    (i) 샘플에서 적어도 20%의 림프구가 CD8을 발현하거나;
    (j) 샘플에서 적어도 10%의 림프구가 CD4를 발현하거나;
    (k) 샘플에서 적어도 5%의 림프구가 PD-1을 발현하거나;
    (l) 샘플에서 적어도 8%의 림프구가 TIM-3를 발현하거나;
    (m) 샘플에서 적어도 3%의 림프구가 LAG-3를 발현하거나; 또는
    (n) 샘플에서 적어도 8%의 림프구가 CTLA-4를 발현하는, T 세포를 포함하는 샘플의 세포 은행.
  334. 제333항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 2 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  335. 제333항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 3 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  336. 제333항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 4 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  337. 제333항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 5 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  338. 제333항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 6 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  339. 제333항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 7 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  340. 제333항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 8 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  341. 제333항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 9 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  342. 제333항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 10 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  343. 제333항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 11 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  344. 제333항에 있어서,
    세포 은행이 샘플에서 적어도 임계 수준의 림프구가 12 이상의 바이오마커를 발현하는 샘플에 대해 풍부화되는 세포 은행.
  345. 제333항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 은행에서 적어도 25%의 샘플이 샘플에서 바이오마커를 발현하는 적어도 임계 수준의 림프구를 갖는 세포 은행.
  346. 제333항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 은행에서 적어도 50%의 샘플이 샘플에서 바이오마커를 발현하는 적어도 임계 수준의 림프구를 갖는 세포 은행.
  347. 제333항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 은행에서 적어도 75%의 샘플이 샘플에서 바이오마커를 발현하는 적어도 임계 수준의 림프구를 갖는 세포 은행.
  348. 제333항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 은행에서 100%의 샘플이 샘플에서 바이오마커를 발현하는 적어도 임계 수준의 림프구를 갖는 세포 은행.
  349. a) 대상체로부터 얻어진 T 세포의 증식을 유도하는 것;
    b) T 세포에 의한 CD107a의 발현을 결정하는 것; 및
    c) 적어도 임계 수준의 림프구가 CD107a를 발현하는 경우, 대상체를 자가 입양 면역요법에 대해 선택하는 것을 포함하는, 대상체를 자가 입양 면역요법에 대해 선택하는 방법.
  350. 제349항에 있어서,
    T 세포가 대상체로부터 얻어진 혈액 샘플로부터의 것인 방법.
  351. 제349항 또는 제350항에 있어서,
    대상체가 암을 갖는 방법.
  352. 제351항에 있어서,
    암이 엡스타인-바 바이러스-연관 암인 방법.
  353. 제351항 또는 제352항에 있어서,
    대상체가 비인두 암종, NK/T 세포 림프종, 엡스타인-바 바이러스-연관 위 암종, 또는 엡스타인 바 바이러스-연관 평활근육종을 갖는 방법.
  354. 제349항 또는 제350항에 있어서,
    대상체가 이식후 림프구증식 장애를 갖는 방법.
  355. 제349항에 있어서,
    대상체가 자가면역 질환을 갖는 방법.
  356. 제355항에 있어서,
    자가면역 질환이 다발성 경화증인 방법.
  357. 제349항 내지 제356항 중 어느 한 항에 있어서,
    자가 T 세포를 포함하는 샘플을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  358. a) 대상체로부터 얻어진 T 세포의 증식을 유도하는 것;
    b) T 세포에 의한 CD107a의 발현을 결정하는 것; 및
    c) 적어도 임계 수준의 T 세포가 CD107a를 발현하는 경우, 대상체를 T 세포 공여자(donor)로서 선택하는 것을 포함하는, 대상체를 T 세포 공여자로서 선택하는 방법.
  359. 제349항 내지 제358항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 0.5%인 방법.
  360. 제349항 내지 제358항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 1%인 방법.
  361. 제349항 내지 제358항 중 어느 한 항에 있어서,
    임계 수준이 2%인 방법.
  362. 제349항 내지 제361항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 0.5%의 T 세포가 IFNg를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  363. 제349항 내지 제362항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 1%의 T 세포가 IFNg를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  364. 제349항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 2%의 T 세포가 IFNg를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  365. 제349항 내지 제364항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 0.5%의 T 세포가 IL-2를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  366. 제349항 내지 제365항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 1%의 T 세포가 IL-2를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  367. 제349항 내지 제366항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 2%의 T 세포가 IL-2를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  368. 제349항 내지 제367항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 0.5%의 T 세포가 TNF를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  369. 제349항 내지 제368항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 1%의 T 세포가 TNF를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  370. 제349항 내지 제365항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 2%의 T 세포가 TNF를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  371. 제349항 내지 제370항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 5%의 T 세포가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  372. 제349항 내지 제371항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 10%의 T 세포가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  373. 제349항 내지 제372항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 15%의 T 세포가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  374. 제349항 내지 제373항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 20%의 T 세포가 그랜자임 B를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  375. 제349항 내지 제374항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 3%의 T 세포가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  376. 제349항 내지 제375항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 5%의 T 세포가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  377. 제349항 내지 제376항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 8%의 T 세포가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  378. 제349항 내지 제377항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 10%의 T 세포가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  379. 제349항 내지 제378항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 15%의 T 세포가 그랜자임 K를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  380. 제349항 내지 제379항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 2%의 T 세포가 퍼포린을 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  381. 제349항 내지 제380항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 5%의 T 세포가 퍼포린을 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  382. 제349항 내지 제381항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 8%의 T 세포가 퍼포린을 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  383. 제349항 내지 제382항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 10%의 T 세포가 퍼포린을 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  384. 제349항 내지 제383항 중 어느 한 항에 있어서,
    CD107a의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  385. 제362항 내지 제384항 중 어느 한 항에 있어서,
    IFNg의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  386. 제365항 내지 제385항 중 어느 한 항에 있어서,
    IL-2의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  387. 제368항 내지 제386항 중 어느 한 항에 있어서,
    TNF의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  388. 제371항 내지 제387항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 B의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  389. 제375항 내지 제388항 중 어느 한 항에 있어서,
    그랜자임 K의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  390. 제380항 내지 제389항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼포린의 발현이 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISpot에 의해 결정되는 방법.
  391. 제349항 내지 제390항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포에 의한 PD-1의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 5%의 T 세포가 PD-1을 발현하는 경우, 대상체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  392. 제391항에 있어서,
    적어도 7%의 T 세포가 PD-1을 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  393. 제391항에 있어서,
    적어도 10%의 T 세포가 PD-1을 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  394. 제349항 내지 제393항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포에 의한 TIM-3의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 8%의 T 세포가 TIM-3를 발현하는 경우, 대상체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  395. 제394항에 있어서,
    적어도 10%의 T 세포가 TIM-3를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  396. 제394항에 있어서,
    적어도 12%의 T 세포가 TIM-3를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  397. 제349항 내지 제396항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포에 의한 LAG-3의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 3%의 T 세포가 LAG-3를 발현하는 경우, 대상체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  398. 제397항에 있어서,
    적어도 5%의 T 세포가 LAG-3를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  399. 제398항에 있어서,
    적어도 8%의 T 세포가 LAG-3를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  400. 제349항 내지 제399항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포에 의한 CTLA-4의 발현을 결정하는 것, 및 적어도 8%의 T 세포가 CTLA-4를 발현하는 경우, 대상체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  401. 제400항에 있어서,
    적어도 10%의 T 세포가 CTLA-4를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  402. 제400항에 있어서,
    적어도 12%의 T 세포가 CTLA-4를 발현하는 경우, 대상체가 선택되는 방법.
  403. 제1항 내지 제77항, 제86항 내지 제332항 및 제349항 내지 제402항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 CD8 T 세포인 방법.
  404. 제403항에 있어서,
    CD8 T 세포가 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte)(CTL)인 방법.
  405. 제404항에 있어서,
    CTL이 IFNg, TNF, IL-2 및 CD107을 발현하는 방법.
  406. 제1항 내지 제77항, 제86항 내지 제332항 및 제349항 내지 제402항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 CD4 T 세포인 방법.
  407. 제78항 내지 제85항 및 제333항 내지 제348항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 CD8 T 세포인 세포 은행.
  408. 제407항에 있어서,
    CD8 T 세포가 세포독성 T 림프구(CTL)인 세포 은행.
  409. 제408항에 있어서,
    CTL이 IFNg, TNF, IL-2 및 CD107을 발현하는 세포 은행.
  410. 제78항 내지 제85항 및 제333항 내지 제348항 중 어느 한 항에 있어서,
    T 세포가 CD4 T 세포인 세포 은행.
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