JP7018316B2 - 養子細胞療法のためのt細胞株及びそのドナーの選択方法 - Google Patents
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Description
本願は、2014年11月5日に出願され、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許仮出願第62/075,856号の恩典を主張するものである。
本発明は、米国立衛生研究所(National Institutes of Health)により授与されたNCI Ca 23766、SR21 CA 162002、SP30-Ca08748-40、P01 Ca 106450、P01 Ca 52477-13;P01 Ca54350の下で、米国政府の助成により成された。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われる患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択する方法が、本明細書に開示される。また、病原体又は癌を有するか又は有することが疑われる患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を得るためのドナーを選択する方法も開示される。
抗ウイルス性CD8+ T細胞は、ウイルスゲノムによりコードされた可能性のあるペプチド決定基のわずかな画分に反応する。細胞傷害性T細胞は、T細胞受容体(TCR)の、主要組織適合(MHC)クラス-I分子に複合された8~11個のアミノ酸抗原性ペプチドとの相互作用により、感染した細胞を認識する。これらのMHC-ペプチド複合体は、内因性に合成されたウイルスタンパク質の細胞内プロセッシングから生じる(Saveanu, L.らの文献、Immunol Rev, 2005. 207: 42-59;Strehl, B.らの文献、Immunol Rev, 2005. 207: 19-30)。
本発明は、病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択する方法、並びにかかる同種異系T細胞株を得るための同種異系T細胞ドナーを選択する方法を提供する。
本発明は、病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択する方法、及びかかる同種異系T細胞株を得るための同種異系T細胞ドナーを選択する方法を提供する。本発明に従い、遺伝されかつ発現された他のものを上回り特定のHLAアレルに拘束されたエピトープ-特異的T細胞の優先的増殖につながる免疫優性エピトープを提示しているHLAアレルの階層が存在する。本発明は、治療のための同種異系T細胞株を選択するため、及び同種異系T細胞株を得るためのドナーを選択するために、(抗-病原体又は抗-癌活性により反映される)この増殖の階層を反映する表示を使用する。
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択する方法が、本明細書において提供される。
治療的投与を選択するための及び/又は表示の作製に関する情報を得るために使用するためのT細胞株は、本明細書に記載されたように製造することができる。病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識するT細胞株は、当該技術分野において公知の任意の方法によるか又は本明細書に記載のように作製することができる。病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識するT細胞株を作製する方法の非限定的例は、Trivedi, D.らの文献、Blood, 2005. 105: 2793-2801;Koehne, G.らの文献、Blood, 2000. 96: 109-117;Koehne, G.らの文献、Blood, 2002. 99: 1730-1740;Doubrovina, E.らの文献、Blood, 2012. 119: 2644-2656;Barker, J. N.らの文献、Blood, 2010. 116: 5045-5049;O’Reilly, R. J.らの文献、Immunol Res, 2007. 38: 237-250;及び、O’ Reilly, R. J.らの文献、Best Practice & Research Clinical Haematology, 2011. 24: 381-391において認めることができる。
HLA割当を確定する工程(すなわち、HLA遺伝子座のタイピング)は、当該技術分野において公知の任意の方法により実行することができる。HLA割当を確定する方法の非限定的例は、Lange, V.らの文献、BMC Genomics, 2014. 15: 63;Erlich, H.の文献、Tissue Antigens, 2012. 80:1-11;Bontadini, A.の文献、Methods, 2012. 56:471-476;Dunn, P.P.の文献、Int J Immunogenet, 2011 38:463-473;及び、Hurley, C.K.の文献、「移植のためのHLAのDNA-ベースのタイピング(DNA-based typing of HLA for transplantation)」、Leffell, M.S.ら編集、Handbook of Human Immunology, 1997. ボカラトン: CRC Press社において認めることができる。一部の実施態様において、HLA割当を確定する工程は、少なくとも4つのHLA遺伝子座、好ましくはHLA-A、HLA-B、HLA-C、及びHLA-DRB1のタイピングを含む。一部の実施態様において、HLA割当を確定する工程は、4つのHLA遺伝子座、好ましくはHLA-A、HLA-B、HLA-C、及びHLA-DRB1のタイピングを含む。一部の実施態様において、HLA割当を確定する工程は、少なくとも6つのHLA遺伝子座のタイピングを含む。一部の実施態様において、HLA割当を確定する工程は、6つのHLA遺伝子座のタイピングを含む。一部の実施態様において、HLA割当を確定する工程は、少なくとも8つのHLA遺伝子座のタイピングを含む。一部の実施態様において、HLA割当を確定する工程は、8つのHLA遺伝子座のタイピングを含む。一部の実施態様において、HLA割当を確定する工程は、全ての既知のHLA遺伝子座のタイピングを含む。一部の実施態様において、HLA割当を確定する工程は、全てよりも少ない既知のHLA遺伝子座のタイピングを含む。
「活性の表示」は、複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せを同定し、並びに(i)各々が(患者の)病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つ(ii)その複数の中のHLAアレル又はHLAアレル組合せの異なるものに拘束される、T細胞株の相対活性の指標を明らかにする。「活性の表示」において、各々同定されたHLAアレル又はHLAアレル組合せは、HLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束されたT細胞株の相対活性のそれぞれの指標と関連づけられ、この相対活性は、T細胞株により示される病原体に対する又は癌に対する既知の活性の相対測定値である。
同じく、病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者を治療する方法であって:(a)セクション5.1に記載されたような同種異系T細胞株を選択する任意の方法に従い、患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択すること;並びに、(b)患者へ選択された同種異系T細胞株由来のT細胞集団を投与することを含む方法も、本明細書において提供される。従って、癌を有する患者において、本発明は、癌を治療する方法を提供し;病原体を有する患者において、本発明は、病原体の存在に関連した疾患、障害、又は状態を治療する方法を提供する。
また、病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を得るための同種異系T細胞ドナーを選択する方法も、本明細書において提供される。
様々な態様において、病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を得るための同種異系T細胞ドナーを選択する方法は:(i)複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せを同定し、並びに(ii)各々が病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つその複数の中のHLAアレル又はHLAアレル組合せの異なるものに拘束される、T細胞株の相対活性の指標を明らかにする「活性の表示」を使用し、患者に対し同種異系であるT細胞ドナーを選択することを含み;ここで、該表示において、各々同定されたHLAアレル又はHLAアレル組合せは、HLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束されたT細胞株の相対活性のそれぞれの指標と関連づけられ、この相対活性は、T細胞株により示される病原体に対する又は癌に対する既知の活性の相対測定値であり;ここで、(A)選択されたT細胞ドナーは、患者と又は患者の罹患細胞(例えば、癌の、又は病原体の存在に関連した)と共通して、少なくとも1種のHLAアレル又はHLAアレル組合せを有し;並びに、(B)患者又は患者の罹患細胞と共通の少なくとも1種のHLAアレル又はHLAアレル組合せのひとつは、患者と又は患者の罹患細胞と共通していることがわかっており、且つそれ以外は不適格ではない、「活性の表示」におけるHLAアレル及びHLAアレル組合せの中での最高の相対活性の指標と該表示において関連付けられる。HLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束されたT細胞株が、何らかの理由で治療的投与に不適切であることがわかっている場合、そのHLAアレル又はHLAアレル組合せは、「それ以外は不適格である」と見なされる。例えば、「活性の表示」における相対活性は、活性のインビトロ又はエクスビボアッセイを基にし、且つ特定のHLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束されたT細胞株の相対インビボ活性は、「活性の表示」の作製に使用される相対インビトロ又はエクスビボアッセイと相関せず、結果的に「活性の表示」における最高相対活性は、最高相対インビボ活性ではないことがわかっている場合、この特定のHLAアレル又はHLAアレル組合せ(それに対しかかるT細胞株が拘束された)は、不適格であるとみなされ得る。例えば、HLA-B35に拘束されたT細胞株について、ヒト患者におけるCMV感染症に対するインビボ活性は、臨床的に無効(従って無視できる相対インビボ活性)であることが観察されているが、HLA-B35に拘束されたT細胞株由来のインターフェロン-γ-分泌CD3+ T細胞の割合は、はるかに高い相対活性を示し;従って、CMV感染症を治療する状況において、HLA-B35を有するT細胞ドナーが暫定的に選択される場合、好ましくはHLA-B35は、「それ以外は不適格である」ことが認められている。関連した特定の実施態様において、HLAアレル又はHLAアレル組合せは、HLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束されたT細胞株(複数可)が、病原体又は癌を有する患者の治療において臨床的に無効であることがわかっている場合に、不適格であるとみなされるであろう。
「活性の表示」は、セクション5.1.3に考察されたものと同じであり、且つそこに記載されたように作製することができる。
様々な態様において、病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のために、同種異系T細胞株を得るための同種異系T細胞ドナーを選択する方法は:(i)複数のHLAアレルを同定し、並びに(ii)各々が病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つその複数の中の該HLAアレルの異なるものに拘束される、T細胞株の作製の相対頻度の指標を明らかにする表示(以後「頻度の表示」)を使用し、患者又は患者の罹患細胞(例えば、癌の、又は病原体の存在に関連した)と共通の1種以上のHLAアレルを有する患者に対し同種異系のT細胞ドナーを選択することを含み;ここで、表示において各々同定されたHLAアレルは、HLAアレルに拘束された該T細胞株の作製の相対頻度のそれぞれの指標と関連づけられ、ここで:選択されたT細胞ドナーは、患者又は患者の罹患細胞と共通ではないドナーのHLAアレルよりもより高い作製の頻度の指標と表示において関連付けられる患者又は患者の罹患細胞と共通の少なくとも1種のHLAアレルを有する。
「頻度の表示」は、複数のHLAアレルを同定し、且つ(i)各々が(患者の)病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、並びに(ii)HLAアレルの異なるものに拘束されたT細胞株の作製の相対頻度の指標を明らかにしている。「頻度の表示」において、各々同定されたHLAアレルは、そのHLAアレルに拘束されたT細胞株の作製の相対頻度のそれぞれの指標と関連づけられる。
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を入手する方法であって:(a)セクション5.3において説明された方法に従い同種異系T細胞ドナーを選択すること;並びに、(b)選択された同種異系T細胞ドナーから、同種異系T細胞株であって病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識する該同種異系T細胞株を得ることを含む方法も、本明細書において説明される。
本開示において言及される患者は、ヒト患者である。
様々な実施態様において、コンピュータシステム又はコンピュータ可読媒体は、本開示に説明されたように、同種異系T細胞株を選択する任意の方法、及び同種異系T細胞ドナーを選択する任意の方法を実行するために、構成される。
本明細書に提供されるいくつかの実施態様は、免疫優性ウイルスペプチドを示すドナーとレシピエントにより共有されたHLAアレルの階層を基にしたCMV感染症治療のための、バンク登録されたHLAが部分的にマッチした第三者ドナー-由来のT細胞株からの治療的活性のあるCMVpp65-特異的T細胞の最適化された選択を可能にする技術を明らかにしている、以下の非限定的実施例により例示される。
(6.1.1. CMV CTLバンクの確立:)
全ての細胞製品は、標準業務手順書(SOP)及びFDA準拠プロトコールに従い、メモリアル・スローン・ケタリング癌センター(MSKCC)のGMP施設において処理された。
末梢血単核細胞(PBMC)を、血清反応陽性ドナーの血液から、フィコールハイパックを使用する密度勾配遠心分離により、単離した。
各ドナー由来のEBV-BLCLを、先に説明されたような、EBV株B95.8によるPBMCの感染により作製した(Koehne, G.らの文献、Blood, 2000. 96: 109-117;Koehne, G.らの文献、Blood, 2002. 99: 1730-1740)。これらの細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)、及びアシクロビルを補充した、RPMI 1640(Invitrogen社、カールスバッド、CA USA)において維持した。
T細胞を、接着単球の枯渇、それに続く免疫磁気CD56プレコートされたマイクロビーズ(Miltenyi Biotech社)によるCD56+細胞の免疫磁気分離を使用する、ナチュラルキラー細胞の枯渇により、PBMCから分離した末梢血リンパ球から豊富化した。次に精製したT細胞を、先に説明されたように(Trivedi, D.らの文献、Blood, 2005. 105: 2793-2801)、重複するペンタデカペプチドのGMP等級プールをロードした照射自己CAMS(PL CAMs)と共培養した。T細胞を、IL-2(5~40U/ml)の存在下で、28~40日間培養し、先に説明されたように(Trivedi, D.らの文献、Blood, 2005. 105: 2793-2801)、エフェクター対刺激因子比20:1で、照射した自己ペプチドをロードしたCAMSにより毎週再刺激した。
(6.1.2.1. 四量体分析:)
CMVpp65エピトープ特異的T細胞の割合を、各々ペプチド配列
CMVペプチド-HLA四量体+T細胞を、製造業者により提供される手順に従い、ヒトTCRのVβ領域の24種のサブファミリーに対する抗体を含む市販のキット(IO Test(登録商標)Beta Mark, Beckman Coulter社、仏国)を使用するフローサイトメトリーを介して、TCRのVβレパートリーについて、分析した(Wei, S.らの文献、Immunogenetics, 1994. 40: 27-36)。
各CMV特異的T細胞株の発生の開始時及び数個の時点で、濃度1×106/mLのドナーTリンパ球を、エフェクター:刺激因子細胞比5:1で、CMVpp65ペプチドプール(20ug/ml)をロードした自己CAMSと混合した。いずれのペプチドもロードしないエフェクター細胞及びPBMCを含む対照チューブを、並行して設定した。ブレフェルジンAを、非刺激試料及びペプチド刺激試料へ、濃度10μg/mL細胞で添加した。チューブを、加湿した5%CO2のインキュベーター内で、37℃で、一晩かけ16時間インキュベーションした。
(6.1.3.1. 重複15アミノ酸ペプチドのライブラリーを使用するエピトープマッピング)
CMVpp65内の特異的ペプチドに対するT細胞反応を、Koehneらにより改変された(Koehne, G.らの文献、Blood, 2002. 99: 1730-1740)Waldropらの技術(Waldrop, S.L.らの文献、J Clin Invest, 1997. 99: 1739-1750)に従い、関心対象のペプチド又はペプチドプール(PL)をロードした自己APCによる二次刺激時に生成されたIFNγ陽性T細胞の数を測定することにより、同定し、定量した。重複ペプチドプールのグリッドは、特定のエピトープが誘導するT細胞反応の同定を可能にした。T細胞ドナーに対し自己であるペプチド-ロードしたPBMC、T細胞ドナーに対し自己であるCAMS、又はT細胞ドナーに対し自己であるBLCLを、エピトープマッピングのために反応性T細胞を刺激するAPCとして使用した。
(6.2.1. HLAアレルの多様なアレイを遺伝する異種遺伝子型のドナー集団から作製されたGMP等級CMV CTLバンク)
総計119種のCMVpp65特異的CTL株が、同種異系HSCTレシピエントにおけるCMVウイルス血症の治療のためにドナーから得られたCMVpp65特異的T細胞を使用する臨床試験の開始から、7年の期間にわたり、作製された。
119種のCTL株中103種(87%)において、免疫優性T細胞反応が、HLAクラス-Iアレルにより拘束され、並びに16種のCTL株において、HLAクラス-IIアレルにより拘束された。CTL株の54%においては、免疫優性T細胞反応は、3種のHLAクラス-Iアレル:A0201(25%)、B0702(21%)及びB3501-11(8%)により拘束された。免疫優性エピトープを示している他のアレルは、HLA A2402、B4001、B4006、B4202、B4204、B4402、B4403、DRB1 0401及び0404、DRB1 1101、DRB1 1202であった。従って、このバンクにおいて表示されたクラス-I及びクラス-II HLAアレルの広範な並びにもかかわらず、これらのアレルのわずかに19種のみが、免疫優性T細胞反応を誘発するエピトープを示した。更に、何らかの検出可能なレベルのT細胞反応は、このバンクのドナーにより遺伝された180種のHLAアレルの49種によってのみ示されたエピトープに特異的であった。
このバンクのT細胞株の評価もまた、エピトープ特異的IFNγ+ T細胞の定量及びそれらのHLA拘束の確認により測定した場合、特定のHLAアレルにより示されたエピトープは、一貫して優性であることを明らかにした。先行する研究は、HLA B0702により示されたCMVpp65のエピトープは、HLA A0201とB0702を共遺伝している患者において優性であることの証拠を提供している(Lacey, S.F.らの文献、Hum Immunol, 2003. 64: 440-452)。一連のこの実施例において、HLA B0702は一貫して、このアレルを遺伝させているバンク内の25名のドナー全て(100%)において、免疫優性T細胞反応を拘束するアレルであり、その中の9名はHLA A0201を共遺伝していた。従って、HLA B0702により拘束された反応は、遺伝された他のHLAクラス-I及びクラス-IIアレルに関わりなく、優性であった。
T細胞反応を誘発する免疫優性CMVpp65エピトープの非常に限定されたレパートリーは、GMPバンクを構成する119種のCTL株内で発見され、これらは限定された数のHLAアレルにより示された。T細胞反応がこのような優れた特異性により規定されるならば;第三者の設定で臨床的に有効である抗原特異的T細胞について、選択されたT細胞は、患者により共有されたHLAアレルにより示されるエピトープに対し反応性であることが必要であろう。これらのパラメータ内で、このバンクからのCTLを使用し治療される可能性がある人種的に多様な患者の割合を、分析した。
総計54名の評価可能な患者が、抗ウイルス薬に対する反応に失敗した臨床感染症又は持続性ウイルス血症の治療として、CMV CTLを受け取った。これらのうち、19名は、それらのHCTドナー由来のCMVpp65-特異的T細胞(NCTO1646645)を、及び35名は、3種以上のHLAアレルがマッチした第三者ドナー由来のT細胞を受け取った。結果は、表3及び表4にまとめている。この分析において、CRは、臨床感染症のクリアランス及び/又は血液からの検出可能なCMVのクリアランスと定義される。PRは、血液中のCMVの>2 log10の減少と定義される。SDは、安定した臨床状態を伴い、且つCMVの<2 log10減少した患者と定義される。PODは、ウイルス血症及び臨床疾患の進行が継続していると定義される。
1. CMVpp65エピトープの限定されたレパートリーは、機能性CMV特異的細胞傷害性T細胞反応を誘発し、且つこのCTLバンク内で表示される181種のHLAアレル中の総計49種のアレルは、これらの免疫優性CMVpp65エピトープを示す。
有効であるように、養子移入されるウイルス-特異的T細胞は、ウイルスに感染された宿主細胞により発現されるウイルスペプチドエピトープ、並びに感染宿主細胞及びそれを通じHLA-拘束されたドナーT細胞がウイルスエピトープを認識するドナーT細胞により発現されたHLAアレルにより示されるウイルスペプチドエピトープの両方に特異的でなければならない。
様々な刊行物が、本明細書に引用されており、その開示は、それらの全体で引用により本明細書中に組込まれている。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択する方法であって:
(i)複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せを同定し、並びに(ii)各々が該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つその複数の中のHLAアレル又はHLAアレル組合せの異なるものに拘束される、T細胞株の相対活性の指標を明らかにする表示を使用し、該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識する、患者に対し同種異系であるT細胞株を選択することを含み;ここで、該表示において、各々同定されたHLAアレル又はHLAアレル組合せは、HLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束されたT細胞株の相対活性のそれぞれの指標と関連づけられ、該相対活性は、該T細胞株により示される該病原体に対する又は該癌に対する既知の活性の相対測定値であり;ここで、
(A)選択されたT細胞株は、該患者と又は該患者の罹患細胞と共通して、該T細胞株の認識が拘束されている該表示により同定されるHLAアレル又はHLAアレル組合せを有し;並びに、
(B)該選択されたT細胞株が拘束される該HLAアレル又はHLAアレル組合せは、該患者と又は該患者の罹患細胞と共通していることがわかっており、且つそれ以外は不適格ではない、該表示におけるHLAアレル及びHLAアレル組合せの中での最高の相対活性の指標と該表示において関連付けられる、前記方法。
(構成2)
前記選択する工程の前に、前記表示を作製する工程を更に含む、構成1記載の方法。
(構成3)
前記作製する工程の前に、前記相対活性を測定する工程を更に含む、構成2記載の方法。
(構成4)
前記選択する工程の前に、前記患者の又は前記患者の罹患細胞のHLA割当を確定する工程を更に含む、構成1~3のいずれか1記載の方法。
(構成5)
前記確定する工程が、少なくとも4つのHLA遺伝子座のタイピングを含む、構成4記載の方法。
(構成6)
前記表示が、前記相対活性により等級化された複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せのリストである、構成1~5のいずれか1記載の方法。
(構成7)
前記表示が、各々が相対活性を示すスコアに関連している、複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せをリスト化しているデータベースである、構成1~5のいずれか1記載の方法。
(構成8)
前記表示が、スキャッタープロットである、構成1~5のいずれか1記載の方法。
(構成9)
前記スキャッタープロットの第一の軸が、その複数の中の前記HLAアレル及び任意にHLAアレル組合せの異なるものを表し;並びに、スキャッタープロットの第二の軸が、それぞれのT細胞株に対し自己であり、且つ相対活性の指標として、前記病原体又は癌の抗原性を示している1種以上のペプチドでロードされている抗原提示細胞による刺激時の、それに関する該相対活性の指標が前記表示において明らかにされている各T細胞株由来のインターフェロン-γ-分泌CD3 + 細胞の割合を表している、構成8記載の方法。
(構成10)
前記相対活性が、前記病原体又は癌を有する患者の治療における前記T細胞株のインビボ臨床有効性である、構成1~8のいずれか1記載の方法。
(構成11)
前記表示が、データベース中に保存されている、構成1~10のいずれか1記載の方法。
(構成12)
前記方法が、コンピュータで実行される、構成1~11のいずれか1記載の方法。
(構成13)
前記患者が、病原体を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該病原体の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つここで前記相対活性は、該病原体に対する既知の活性の相対測定値である、構成1~12のいずれか1記載の方法。
(構成14)
前記病原体が、ウイルス、細菌、真菌、蠕虫又は原生生物である、構成13記載の方法。
(構成15)
前記病原体が、ウイルスである、構成14記載の方法。
(構成16)
前記ウイルスが、CMVである、構成15記載の方法。
(構成17)
前記患者が、造血幹細胞移植(以後「HSCT」)を該患者が受けた後にCMV感染症を有するか又は有することが疑われている、構成16記載の方法。
(構成18)
前記抗原が、CMV pp65である、構成16又は17記載の方法。
(構成19)
前記抗原が、CMV IE1である、構成16又は17記載の方法。
(構成20)
前記ウイルスが、EBVである、構成15記載の方法。
(構成21)
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1、又はLMP2である、構成20記載の方法。
(構成22)
前記ウイルスが、BKV、JCV、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、エボラウイルス、ポックスウイルス、ラブドウイルス、又はパラミクソウイルスである、構成15記載の方法。
(構成23)
前記ウイルスが、ヒトヘルペスウイルス-6(HHV-6)又はヒトヘルペスウイルス-8(HHV-8)である、構成15記載の方法。
(構成24)
前記患者が、癌を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つここで前記相対活性は、該癌に対する既知の活性の相対測定値である、構成1~12のいずれか1記載の方法。
(構成25)
前記癌が、血液の癌である、構成24記載の方法。
(構成26)
前記癌が、乳房、肺、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆管、結腸、直腸、頸部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺、脳又は皮膚の癌である、構成24記載の方法。
(構成27)
前記抗原が、WT1である、構成24記載の方法。
(構成28)
前記癌が、リンパ増殖性疾患である、構成24記載の方法。
(構成29)
前記癌が、EBV-陽性移植後リンパ増殖性疾患である、構成28記載の方法。
(構成30)
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、又はEBNA3Cである、構成29記載の方法。
(構成31)
前記抗原が、LMP1又はLMP2である、構成29記載の方法。
(構成32)
前記癌が、EBV-陽性上咽頭癌である、構成24記載の方法。
(構成33)
前記抗原が、EBNA1、LMP1、又はLMP2である、構成32記載の方法。
(構成34)
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を得るための同種異系T細胞ドナーを選択する方法であって:
(i)複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せを同定し、並びに(ii)各々が該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つその複数の中のHLAアレル又はHLAアレル組合せの異なるものに拘束される、T細胞株の相対活性の指標を明らかにする表示を使用し、該患者に対し同種異系であるT細胞ドナーを選択することを含み;ここで、該表示において、各々同定されたHLAアレル又はHLAアレル組合せは、HLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束されたT細胞株の相対活性のそれぞれの指標と関連づけられ、該相対活性は、該T細胞株により示される該病原体に対する又は該癌に対する既知の活性の相対測定値であり;ここで、
(A)選択されたT細胞ドナーは、該患者と又は該患者の罹患細胞と共通して、少なくとも1種のHLAアレル又はHLAアレル組合せを有し;並びに、
(B)該患者又は該患者の罹患細胞と共通している少なくとも1種のHLAアレル又はHLAアレル組合せのひとつは、該患者と又は該患者の罹患細胞と共通していることがわかっており、且つそれ以外は不適格ではない、該表示におけるHLAアレル及びHLAアレル組合せの中での最高の相対活性の指標と該表示において関連付けられる、前記方法。
(構成35)
前記選択する工程の前に、前記表示を作製する工程を更に含む、構成34記載の方法。
(構成36)
前記作製する工程の前に、前記相対活性を測定する工程を更に含む、構成35記載の方法。
(構成37)
前記選択する工程の前に、前記患者の又は前記患者の罹患細胞のHLA割当並びにT細胞ドナーに関するHLA割当を確定する工程を更に含む、構成34~36のいずれか1記載の方法。
(構成38)
前記確定する工程が、少なくとも4つのHLA遺伝子座のタイピングを含む、構成37記載の方法。
(構成39)
前記表示が、前記相対活性により等級化された複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せのリストである、構成34~38のいずれか1記載の方法。
(構成40)
前記表示が、各々が相対活性を示すスコアと関連づけられる、複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せをリスト化しているデータベースである、構成34~38のいずれか1記載の方法。
(構成41)
前記表示が、スキャッタープロットである、構成34~38のいずれか1記載の方法。
(構成42)
前記スキャッタープロットの第一の軸が、その複数の中の前記HLAアレル及び任意にHLAアレル組合せの異なるものを表し;並びに、スキャッタープロットの第二の軸が、それぞれのT細胞株に対し自己であり、且つ相対活性の指標として、前記病原体又は癌の抗原性を示している1種以上のペプチドがロードされている抗原提示細胞による刺激時の、それに関する該相対活性の指標が前記表示において明らかにされている各T細胞株由来のインターフェロン-γ-分泌CD3 + 細胞の割合を表している、構成41記載の方法。
(構成43)
前記相対活性が、前記病原体又は癌を有する患者の治療における前記T細胞株のインビボ臨床有効性である、構成34~41のいずれか1記載の方法。
(構成44)
前記表示が、データベース中に保存されている、構成34~43のいずれか1記載の方法。
(構成45)
前記方法が、コンピュータで実行される、構成34~44のいずれか1記載の方法。
(構成46)
前記患者が、病原体を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該病原体の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つここで前記相対活性は、該病原体に対する既知の活性の相対測定値である、構成34~45のいずれか1記載の方法。
(構成47)
前記病原体が、ウイルス、細菌、真菌、蠕虫又は原生生物である、構成46記載の方法。
(構成48)
前記病原体が、ウイルスである、構成46記載の方法。
(構成49)
前記ウイルスが、CMVである、構成48記載の方法。
(構成50)
前記患者が、HSCTを該患者が受けた後にCMV感染症を有するか又は有することが疑われている、構成49記載の方法。
(構成51)
前記抗原が、CMV pp65である、構成49又は50記載の方法。
(構成52)
前記抗原が、CMV IE1である、構成49又は50記載の方法。
(構成53)
前記ウイルスが、EBVである、構成48記載の方法。
(構成54)
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1、又はLMP2である、構成53記載の方法。
(構成55)
前記ウイルスが、BKV、JCV、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、エボラウイルス、ポックスウイルス、ラブドウイルス、又はパラミクソウイルスである、構成48記載の方法。
(構成56)
前記ウイルスが、ヒトヘルペスウイルス-6(HHV-6)又はヒトヘルペスウイルス-8(HHV-8)である、構成48記載の方法。
(構成57)
前記患者が、癌を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つここで前記相対活性は、該癌に対する既知の活性の相対測定値である、構成34~45のいずれか1記載の方法。
(構成58)
前記癌が、血液の癌である、構成57記載の方法。
(構成59)
前記癌が、乳房、肺、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆管、結腸、直腸、頸部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺、脳又は皮膚の癌である、構成57記載の方法。
(構成60)
前記抗原が、WT1である、構成57記載の方法。
(構成61)
前記癌が、リンパ増殖性疾患である、構成57記載の方法。
(構成62)
前記癌が、EBV-陽性移植後リンパ増殖性疾患である、構成61記載の方法。
(構成63)
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、又はEBNA3Cである、構成62記載の方法。
(構成64)
前記抗原が、LMP1又はLMP2である、構成62記載の方法。
(構成65)
前記癌が、EBV-陽性上咽頭癌である、構成57記載の方法。
(構成66)
前記抗原が、EBNA1、LMP1、又はLMP2である、構成65記載の方法。
(構成67)
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を得るための同種異系T細胞ドナーを選択する方法であって:
(i)複数のHLAアレルを同定し、並びに(ii)各々が該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つその複数の中の該HLAアレルの異なるものに拘束される、T細胞株の作製の相対頻度の指標を明らかにする表示を使用し、該患者又は該患者の罹患細胞と共通の1以上のHLAアレルを有する患者に対し同種異系のT細胞ドナーを選択することを含み;ここで、該表示において、各々同定されたHLAアレルは、HLAアレルに拘束された該T細胞株の作製の相対頻度のそれぞれの指標と関連づけられ、
選択されたT細胞ドナーは、該患者又は該患者の罹患細胞と共通ではないドナーのHLAアレルよりもより高い作製の頻度の指標と該表示において関連付けられる該患者又は該患者の罹患細胞と共通の少なくとも1種のHLAアレルを有する、前記方法。
(構成68)
前記選択する工程の前に、前記表示を作製する工程を更に含む、構成67記載の方法。
(構成69)
前記作製する工程の前に、前記相対頻度を測定する工程を更に含む、構成68記載の方法。
(構成70)
前記選択する工程の前に、前記患者の又は前記患者の罹患細胞に関するHLA割当並びに前記T細胞ドナーに関するHLA割当を確定する工程を更に含む、構成67~69のいずれか1記載の方法。
(構成71)
前記確定する工程が、少なくとも4つのHLA遺伝子座のタイピングを含む、構成70記載の方法。
(構成72)
前記表示が、前記相対頻度により等級化された複数のHLAアレルのリストである、構成67~71のいずれか1記載の方法。
(構成73)
前記表示が、各々が相対頻度を示すスコアと関連づけられた、複数のHLAアレルをリスト化しているデータベースである、構成67~71のいずれか1記載の方法。
(構成74)
前記表示が、データベース中に保存されている、構成67~73のいずれか1記載の方法。
(構成75)
前記方法が、コンピュータで実行される、構成67~74のいずれか1記載の方法。
(構成76)
前記患者が、病原体を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該病原体の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識する、構成67~75のいずれか1記載の方法。
(構成77)
前記病原体が、ウイルス、細菌、真菌、蠕虫又は原生生物である、構成76記載の方法。
(構成78)
前記病原体が、ウイルスである、構成76記載の方法。
(構成79)
前記ウイルスが、CMVである、構成78記載の方法。
(構成80)
前記患者が、HSCTを該患者が受けた後にCMV感染症を有するか又は有することが疑われている、構成79記載の方法。
(構成81)
前記抗原が、CMV pp65である、構成79又は80記載の方法。
(構成82)
前記抗原が、CMV IE1である、構成79又は80記載の方法。
(構成83)
前記ウイルスが、EBVである、構成78記載の方法。
(構成84)
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1、又はLMP2である、構成83記載の方法。
(構成85)
前記ウイルスが、BKV、JCV、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、エボラウイルス、ポックスウイルス、ラブドウイルス、又はパラミクソウイルスである、構成78記載の方法。
(構成86)
前記ウイルスが、ヒトヘルペスウイルス-6(HHV-6)又はヒトヘルペスウイルス-8(HHV-8)である、構成78記載の方法。
(構成87)
前記患者が、癌を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識する、構成67~75のいずれか1記載の方法。
(構成88)
前記癌が、血液の癌である、構成87記載の方法。
(構成89)
前記癌が、乳房、肺、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆管、結腸、直腸、頸部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺、脳又は皮膚の癌である、構成87記載の方法。
(構成90)
前記抗原が、WT1である、構成87記載の方法。
(構成91)
前記癌が、リンパ増殖性疾患である、構成87記載の方法。
(構成92)
前記癌が、EBV-陽性移植後リンパ増殖性疾患である、構成91記載の方法。
(構成93)
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、又はEBNA3Cである、構成92記載の方法。
(構成94)
前記抗原が、LMP1又はLMP2である、構成92記載の方法。
(構成95)
前記癌が、EBV-陽性上咽頭癌である、構成87記載の方法。
(構成96)
前記抗原が、EBNA1、LMP1、又はLMP2である、構成95記載の方法。
(構成97)
前記患者が、HSCTのレシピエントである、構成1~96のいずれか1記載の方法。
(構成98)
前記HSCTが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、又は臍帯血移植である、構成97記載の方法。
(構成99)
前記患者が、固形臓器移植のレシピエントである、構成1~96のいずれか1記載の方法。
(構成100)
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択するためのコンピュータシステムであって:
中央演算ユニット;
該中央演算ユニットに連結されたメモリーであって、構成1~99のいずれか1記載の方法の工程を実行するための命令を記憶している該メモリーを備える、コンピュータシステム。
(構成101)
構成1~99のいずれか1記載の方法の工程を実行するために、コンピュータで実行可能な命令を有するコンピュータ可読媒体。
(構成102)
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者を治療する方法であって:
(a)構成1~33のいずれか1記載の方法に従い、該患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択すること;並びに
(b)該患者へ選択された該同種異系T細胞株由来のT細胞集団を投与することを含む、前記方法。
(構成103)
前記患者が、HSCTのレシピエントである、構成102記載の方法。
(構成104)
前記HSCTが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、又は臍帯血移植である、構成103記載の方法。
(構成105)
前記患者が、固形臓器移植のレシピエントである、構成102記載の方法。
(構成106)
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を入手する方法であって:
(a)構成34~99のいずれか1記載の方法に従い同種異系T細胞ドナーを選択すること;並びに
(b)選択された該同種異系T細胞ドナーから、同種異系T細胞株であって、該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識する該同種異系T細胞株を得ることを含む、前記方法。
Claims (12)
- 病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択する方法であって、
表示であって、(i)複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せをリスト化し、且つ(ii)その各々が該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つ該複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せの中の該HLAアレル又はHLAアレル組合せの異なるものに拘束されるT細胞株の相対活性の指標を明らかにする、該表示を使用し、該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識する、該患者に対し同種異系であるT細胞株を選択することを含み;ここで、該表示において、各々リスト化されたHLAアレル又はHLAアレル組合せは、HLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束されたT細胞株の相対活性のそれぞれの指標と関連づけられ、該相対活性は、該T細胞株により示される該病原体に対する又は該癌に対する既知の活性の相対測定値であり、該相対活性は、該病原体又は癌を有する患者の治療における該T細胞株のインビボ臨床有効性であり;ここで、
該選択する工程が、以下の(A)かつ(B)のT細胞株:
(A)該患者と又は該患者の罹患細胞と共通して、選択された該T細胞株の認識が拘束されている該表示においてリスト化されるHLAアレル又はHLAアレル組合せを有する;かつ、
(B)該患者と又は該患者の罹患細胞と共通していることがわかっており、且つそれ以外は不適格ではない、該表示においてリスト化されるHLAアレル及びHLAアレル組合せの中での最高の相対活性の指標と該表示において関連付けられるHLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束される;
を選択することにより実行される、
前記方法。 - 前記選択する工程の前に、前記表示を作製する工程を更に含む、請求項1記載の方法。
- 病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を得るための同種異系T細胞ドナーを選択する方法であって、
表示であって、(i)複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せをリスト化し、且つ(ii)その各々が該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つ該複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せの中の該HLAアレル又はHLAアレル組合せの異なるものに拘束されるT細胞株の相対活性の指標を明らかにする、該表示を使用し、該患者に対し同種異系であるT細胞ドナーを選択することを含み;ここで、該表示において、各々リスト化されたHLAアレル又はHLAアレル組合せは、HLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束されたT細胞株の相対活性のそれぞれの指標と関連づけられ、該相対活性は、該T細胞株により示される該病原体に対する又は該癌に対する既知の活性の相対測定値であり、該相対活性は、該病原体又は癌を有する患者の治療における該T細胞株のインビボ臨床有効性であり;ここで、
該選択する工程が、
該患者と又は該患者の罹患細胞と共通して、少なくとも1種のHLAアレル又はHLAアレル組合せを有するT細胞ドナー
を選択することにより実行され、
該患者又は該患者の罹患細胞と共通している少なくとも1種のHLAアレル又はHLAアレル組合せのひとつは、該患者と又は該患者の罹患細胞と共通していることがわかっており、且つそれ以外は不適格ではない、該表示においてリスト化されるHLAアレル及びHLAアレル組合せの中での最高の相対活性の指標と該表示において関連付けられる、
前記方法。 - 前記選択する工程の前に、前記表示を作製する工程を更に含む、請求項3記載の方法。
- 前記表示が、前記相対活性により等級化された前記複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せのリストである、請求項1~4のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、病原体を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該病原体の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つここで前記相対活性は、該病原体に対する既知の活性の相対測定値である、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- 前記病原体が、CMV又はEBVであるウイルスである、請求項6記載の方法。
- 前記患者が、癌を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つここで前記相対活性は、該癌に対する既知の活性の相対測定値である、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗原が、WT1である、請求項8記載の方法。
- 前記癌が、EBV-陽性移植後リンパ増殖性疾患である、請求項8記載の方法。
- 病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株、又は、病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を得るための同種異系T細胞ドナーを選択するためのコンピュータシステムであって、
中央演算ユニット;
該中央演算ユニットに連結されたメモリーであって、請求項1~10のいずれか一項記載の方法の工程を実行するための命令を記憶している該メモリーを備える、
前記コンピュータシステム。 - 請求項1~10のいずれか一項記載の方法の工程を実行するために、コンピュータで実行可能な命令を有するコンピュータ可読媒体。
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