CN107835690A - 通过t细胞疗法治疗埃巴病毒相关淋巴细胞增生性病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了治疗经历组合化学疗法治疗EBV‑LPD和/或放射疗法治疗EBV‑LPD不成功的人类患者的EBV‑LPD(埃巴病毒相关淋巴细胞增生性病症)的方法，所述方法包括给予人类患者包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群。

Description

通过T细胞疗法治疗埃巴病毒相关淋巴细胞增生性病症的 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年5月12日提交的临时申请号62/160,549的权益，其通过引用以其整体并入本文。
政府权利声明
本发明在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的RO1 CA55349的政府支持下完成。政府在本发明中享有一定权利。
1.发明领域
本文公开了治疗经历组合化学疗法治疗EBV-LPD和/或放射疗法治疗EBV-LPD不成功的人类患者的EBV-LPD(埃巴病毒相关淋巴细胞增生性病症)的方法，所述方法包括给予人类患者包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群。
2.发明背景
埃巴病毒相关淋巴细胞增生性病症(EBV-LPD,Epstein-Barr Virus-associatedlymphoproliferative disorders)是实体器官移植受体、造血干细胞移植受体和其它免疫功能不全患者的发病和死亡的主要原因。已研发出治疗EBV-LPD的不同疗法，例如化学疗法、组合化学疗法、放射疗法、利妥昔单抗(一种抗CD20单克隆抗体)疗法和细胞免疫疗法(参见例如Elstrom等,2006,Am J Transplant 6:569-576；Haque等,2001,Transplantation 72:1399-1402；Haque等,2002,Lancet 360:435-442；Gandhi等,2007,American Journal of Transplantation 7:1293-1299；以及Doubrovina,E.等,Blood,2012.119:2644-2656)。在其中一线疗法不成功的情况下，通常尝试后线疗法。例如，对于许多SOT受体，尤其患有低级别疾病的SOT受体，一线治疗是降低给予患者的免疫抑制药的剂量。几位作者报道了无法对免疫抑制药剂量降低起反应的患者中单一药剂利妥昔单抗的功效(参见例如Webber等，2004，Blood 104:Abstract 746；以及Messahel等，2006，LeukLymphoma 47:2584-2589)。如果患者在对利妥昔单抗起反应后复发或无法对利妥昔单抗起反应，则就用单一药剂利妥昔单抗再治疗是否值得而言意见不一，许多中心将继续组合化学疗法。儿童肿瘤学小组(Children’s Oncology Group)最近完成了低剂量环磷酰胺、类固醇类和利妥昔单抗的试验，得到71％的2年EFS(无事件生存)和83％的OS(总体生存)(Gross等,2012,Am J Transplant 12:3069-3075)。在成年患者中，治疗是更多变的，包括R-CHOP(一种用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗的治疗方案)或DA-EPOCH(剂量调整的EPOCH，这是一种用依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星的治疗方案)。在患有EBV-LPD的CNS(中枢神经系统)受累的患者中，方案包括针对仅CNS疾病单独或针对全身性和CNS疾病组合的鞘内利妥昔单抗、放射或高剂量甲氨蝶呤。
对已表明临床上有效的对既往疗法(例如组合化学疗法、放射疗法或利妥昔单抗疗法)有抗性的EBV-LPD更难以治疗。既往疗法表明临床上证实疗效程度越大，且患者经历失败的疗法越多，通过后线疗法实现成功治疗的困难的预期越大。对既往疗法有抗性的EBV-LPD通常有较大侵袭性。当既往疗法为化学疗法或放射疗法时尤其如此，这常常产生或选出突变的肿瘤细胞，导致更大得多的侵袭性疾病。一线疗法通常概括根据其所需安全性和功效的组合选择，而后线疗法就其安全性和/或功效特征而言常常被视为不太可取的。因此，需要治疗具有所需安全性和功效特征的经历组合化学疗法和/或放射疗法不成功的患者的EBV-LPD的方法。
本文参考文献的引用不应解释为承认这类参考文献是本公开内容的现有技术。
3.发明概述
本发明涉及治疗经历组合化学疗法治疗EBV-LPD和/或放射疗法治疗EBV-LPD不成功的人类患者的EBV-LPD(埃巴病毒相关淋巴细胞增生性病症)的方法。
一方面，本文提供治疗人类患者的EBV-LPD的方法，所述方法包括给予人类患者包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群；其中人类患者经历组合化学疗法治疗EBV-LPD不成功，且其中同种异体T细胞群受与EBV-LPD的细胞共有的人白细胞抗原(HLA)等位基因限制。(同种异体T细胞群是人的)。在某些实施方案中，EBV-LPD对组合化学疗法治疗EBV-LPD有抗性。在某些实施方案中，人类患者因组合化学疗法耐受不良退出组合化学疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历失败的组合化学疗法包括用环磷酰胺和泼尼松的疗法。在又一个具体的实施方案中，人类患者经历失败的组合化学疗法包括低剂量环磷酰胺和泼尼松方案。在另一个具体的实施方案中，人类患者经历失败的组合化学疗法包括用环磷酰胺和甲泼尼龙的疗法。在再一个具体的实施方案中，人类患者经历失败的组合化学疗法包括低剂量环磷酰胺和甲泼尼龙方案。
在具体的实施方案中，人类患者经历治疗EBV-LPD的多种不同组合化学疗法也不成功。在一个特定的实施方案中，EBV-LPD对治疗EBV-LPD的多种不同的组合化学疗法有抗性。在另外特定的实施方案中，人类患者因对多种不同的组合化学疗法耐受不良退出多种不同的组合化学疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历失败的多种不同组合化学疗法的至少一种包括用环磷酰胺和泼尼松的疗法。在又一个具体的实施方案中，人类患者经历失败的多种不同组合化学疗法的至少一种包括低剂量环磷酰胺和泼尼松方案。在另一个具体的实施方案中，人类患者经历失败的多种不同组合化学疗法的至少一种包括用环磷酰胺和甲泼尼龙的疗法。在再一个具体的实施方案中，人类患者经历失败的多种不同组合化学疗法的至少一种包括低剂量环磷酰胺和甲泼尼龙方案。
在具体的实施方案中，经历组合化学疗法(或多种不同的组合化学疗法)治疗EBV-LPD不成功的人类患者经历放射疗法治疗EBV-LPD也不成功。在一个特定的实施方案中，EBV-LPD对放射疗法治疗EBV-LPD有抗性。在另外特定的实施方案中，人类患者因对放射疗法耐受不良退出放射疗法。
另一方面，本文提供治疗人类患者的EBV-LPD的方法，所述方法包括给予人类患者包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群；其中人类患者经历放射疗法治疗EBV-LPD不成功，且其中同种异体T细胞群受与EBV-LPD的细胞共有的HLA等位基因限制。在某些实施方案中，EBV-LPD对放射疗法治疗EBV-LPD有抗性。在某些实施方案中，人类患者因对放射疗法耐受不良退出放射疗法。
在不同的实施方案中，其中除经历上述组合化学疗法(或多种不同的组合化学疗法)和/或放射疗法不成功以外，EBV-LPD还是一种B细胞谱系的细胞病症，人类患者经历用抗CD20单克隆抗体治疗EBV-LPD的疗法也不成功。在某些实施方案中，EBV-LPD对用抗CD20单克隆抗体治疗EBV-LPD的疗法有抗性。在某些实施方案中，人类患者因对用抗CD20单克隆抗体的疗法耐受不良退出用抗CD20单克隆抗体的疗法。在一个具体的实施方案中，抗CD20单克隆抗体是利妥昔单抗。
在具体的实施方案中，除了受与EBV-LPD共有的HLA等位基因限制以外，包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群与EBV-LPD的细胞共有8个HLA等位基因中的至少2个。在一个具体的实施方案中，8个HLA等位基因为2个HLA等位基因、2个HLA-B等位基因、2个HLA-C等位基因和2个HLA-DR等位基因。
在具体的实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤之前通过高分辨率分型确定EBV-LPD的细胞的至少1个HLA等位基因的步骤。
在不同的实施方案中，治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤之前体外产生同种异体T细胞群的步骤。
在具体的实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使同种异体T细胞对一种或多种EBV抗原敏化。
在某些实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用EBV转化的B细胞使同种异体T细胞敏化。在一个具体的实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用EBV毒株B95.8转化的B细胞使同种异体T细胞敏化。
在某些实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用树突细胞、细胞因子激活的单核细胞或外周血单核细胞使同种异体T细胞敏化。在具体的实施方案中，使用树突细胞、细胞因子激活的单核细胞或外周血单核细胞使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的至少1种免疫原性肽加载树突细胞、细胞因子激活的单核细胞或外周血单核细胞。在具体的实施方案中，使用树突细胞、细胞因子激活的单核细胞或外周血单核细胞使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的重叠肽库加载树突细胞、细胞因子激活的单核细胞或外周血单核细胞。
在某些实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用人工抗原呈递细胞(AAPC)使同种异体T细胞敏化。在具体的实施方案中，使用AAPC使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的至少1种免疫原性肽加载AAPC。在具体的实施方案中，使用AAPC使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的重叠肽库加载AAPC。在具体的实施方案中，使用AAPC使同种异体T细胞敏化的步骤包括工程改造AAPC以在AAPC中表达至少1种免疫原性EBV肽或蛋白质。
在具体的实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤进一步包括在敏化后，冷冻保存同种异体T细胞。
在具体的实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤前，使冷冻保存的EBV-抗原敏化的同种异体T细胞融化并体外扩增同种异体T细胞以产生同种异体T细胞群的步骤。
在某些实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤前，使冷冻保存形式的同种异体T细胞群融化的步骤。
在不同的实施方案中，同种异体T细胞群来源于T细胞系。在某些实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤前，从多种冷冻保存的T细胞系库中选择T细胞系的步骤。在某些实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤前，使冷冻保存形式的T细胞系融化的步骤。在具体的实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤前，体外扩增T细胞系的步骤。
在具体的实施方案中，按照本文所述方法给予的EBV特异性T细胞识别的EBV抗原是EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1或LMP2。
在某些实施方案中，给予是通过同种异体T细胞群输注。在一些实施方案中，输注是静脉内推注。在某些实施方案中，给予包括将至少约1x105个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。在一些实施方案中，给予包括将约1x106-约2x106个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。在一个具体的实施方案中，给予包括将约1x106个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。在另一个具体的实施方案中，给予包括将约2x106个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。
在某些实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法包括将至少2剂同种异体T细胞群给予人类患者。在具体的实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法包括将2、3、4、5或6剂同种异体T细胞群给予人类患者。
在某些实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法包括给予每周1剂的同种异体T细胞群连续3周的第一周期，接着期间不给予同种异体T细胞群剂量的间歇期，接着每周1剂的同种异体T细胞群连续3周的第二周期。在具体的实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法包括给予每周1剂的同种异体T细胞群连续3周的2、3、4、5或6个周期，每个周期被期间不给予同种异体T细胞群剂量的间歇期间隔开来。在一个具体的实施方案中，间歇期约为3周。
在某些实施方案中，治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予人类患者同种异体T细胞群后，给予人类患者包含EBV特异性T细胞的第二同种异体T细胞群；其中第二同种异体T细胞群受与EBV-LPD的细胞共有的不同HLA等位基因限制。在一个具体的实施方案中，治疗EBV-LPD的方法包括给予每周1剂的同种异体T细胞群连续3周的第一周期，接着期间不给予同种异体T细胞群剂量的间歇期，接着每周1剂的第二同种异体T细胞群连续3周的第二周期。在又一个具体的实施方案中，间歇期约为3周。
在某些实施方案中，人类患者在给予同种异体T细胞群之后和在给予第二同种异体T细胞群之前没有反应、有不完全反应或亚最佳反应。
人类患者可以是患有EBV-LPD和经历组合化学疗法治疗EBV-LPD不成功(和在一些实施方案中，经历用抗CD20单克隆抗体的疗法也不成功)和/或放射疗法不成功(和在一些实施方案中，经历用抗CD20单克隆抗体的疗法也不成功)的任何人。
在一个具体的实施方案中，EBV-LPD是EBV阳性淋巴瘤。在具体的实施方案中，按照本文所述方法治疗的EBV-LPD存在于人类患者的中枢神经系统中。在一个具体的实施方案中，按照本文所述方法治疗的EBV-LPD存在于人类患者的脑中。
在一些实施方案中，人类患者曾是来自移植供体的实体器官移植的受体。在一些实施方案中，人类患者曾是多器官移植(例如心肺移植或肾脏胰腺移植)的受体。实体器官移植可包括但不限于肾移植、肝移植、心脏移植、肠移植、胰腺移植、肺移植或其组合。在一个具体的实施方案中，实体器官移植是肾移植。在另一个具体的实施方案中，实体器官移植是肝移植。在一些实施方案中，人类患者曾是来自移植供体的造血干细胞移植(HSCT)的受体。HSCT可以是骨髓移植、外周血干细胞移植或脐带血移植。在具体的实施方案中，同种异体T细胞群来源于移植供体以外的供体。
4.发明详述
本发明涉及治疗经历组合化学疗法治疗EBV-LPD和/或放射疗法治疗EBV-LPD不成功的人类患者的EBV-LPD(埃巴病毒相关淋巴细胞增生性病症)的方法。本发明提供在治疗对组合化学疗法或放射疗法有抗性的EBV-LPD中有效的T细胞治疗方法，因此用作具有低毒性的后线疗法。
一方面，本文提供治疗人类患者的EBV-LPD的方法，所述方法包括给予人类患者包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群；其中人类患者经历组合化学疗法治疗EBV-LPD不成功，且其中同种异体T细胞群受与EBV-LPD的细胞共有的人白细胞抗原(HLA)等位基因限制。在某些实施方案中，EBV-LPD对组合化学疗法治疗EBV-LPD有抗性。在某些实施方案中，人类患者因组合化学疗法耐受不良退出组合化学疗法。在具体的实施方案中，人类患者经历治疗EBV-LPD的多种不同组合化学疗法也不成功。在一个特定的实施方案中，EBV-LPD对治疗EBV-LPD的多种不同的组合化学疗法有抗性。在另外特定的实施方案中，人类患者因对多种不同的组合化学疗法耐受不良退出多种不同的组合化学疗法。在具体的实施方案中，人类患者经历放射疗法治疗EBV-LPD也不成功。在一个特定的实施方案中，EBV-LPD对放射疗法治疗EBV-LPD有抗性。在另外特定的实施方案中，人类患者因对放射疗法耐受不良退出放射疗法。
另一方面，本文提供治疗人类患者的EBV-LPD的方法，所述方法包括给予人类患者包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群；其中人类患者经历放射疗法治疗EBV-LPD不成功，且其中同种异体T细胞群受与EBV-LPD的细胞共有的HLA等位基因限制。在某些实施方案中，EBV-LPD对放射疗法治疗EBV-LPD有抗性。在某些实施方案中，人类患者因对放射疗法耐受不良退出放射疗法。
在不同的实施方案中，其中除经历上述组合化学疗法(或多种不同的组合化学疗法)和/或放射疗法不成功以外，EBV-LPD还是一种B细胞谱系的细胞病症，人类患者经历用抗CD20单克隆抗体(例如利妥昔单抗)治疗EBV-LPD的疗法也不成功。在某些实施方案中，EBV-LPD对用抗CD20单克隆抗体治疗EBV-LPD的疗法有抗性。在某些实施方案中，人类患者因对用抗CD20单克隆抗体的疗法耐受不良退出用抗CD20单克隆抗体的疗法。
如果EBV-LPD对某一疗法有抗性和/或如果人类患者因对某一疗法耐受不良所致(例如鉴于患者年龄或状况因疗法的毒性所致)退出疗法，则人类患者被视为经历该EBV-LPD疗法(例如组合化学疗法、放射疗法和/或抗CD20单克隆抗体疗法)不成功。如果EBV-LPD没有反应，或有不完全反应(少于完全缓解的反应)，或进展，或治疗后复发，则EBV-LPD被视为对疗法(例如组合化学疗法、放射疗法或抗CD20单克隆抗体疗法)有抗性。完全缓解是疾病的所有临床和放射学迹象完全消退(任选通过受累组织活检证实)，在完成疗法后持续至少3周。
4.1.组合化学疗法、放射疗法和抗CD20抗体
组合化学疗法涉及在两种或更多种不同化疗剂的相同治疗期内治疗癌症的治疗应用。化疗剂是一种抗癌细胞毒性化学药物，一般为合成的小分子有机化合物，与抗癌剂的其它类型(例如生物聚合物和细胞)截然不同。因此，化疗剂不是核酸、蛋白质(例如抗体)或免疫细胞(例如T细胞)。常常尝试组合化学疗法以使癌症(例如EBV-LPD)对疗法的抗性降到最低。这是因为癌细胞可能突变，变成对单一化疗剂有抗性，但通过使用不同的化疗剂，对于癌可能更难以突变以发生对所述组合的抗性。因此，有组合化学疗法抗性的EBV-LPD通常被视为比有单一药剂抗性的EBV-LPD更难治疗。
本发明提供患有EBV-LPD、经历组合化学疗法治疗EBV-LPD不成功的人类患者的治疗。人类患者经历不成功的组合化学疗法可以是本领域已知的用于LPD(淋巴细胞增生性病症)治疗的任何组合化学疗法。示例性组合化学疗法包括但不限于(组合是圆括号中的化疗剂)：7+3(7天的阿糖胞苷加3天的蒽环类抗生素，或柔红霉素或伊达比星)、ABVD(多柔比星、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪)、BACOD(博来霉素、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松)、BEACOPP(博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松)、剂量递增的BEACOPP、CBV(环磷酰胺、卡莫司汀、依托泊苷)、COP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松或泼尼松龙)、CHOEP(环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、长春新碱、泼尼松)、CEOP(环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松)、CEPP(环磷酰胺、依托泊苷、丙卡巴肼、泼尼松)、ChlVPP(苯丁酸氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松、依托泊苷、长春碱、多柔比星)、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、DCEP(地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷、铂剂)、DHAP(地塞米松、阿糖胞苷、铂剂)、DICE(地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷)、DT-PACE(地塞米松、沙利度胺、铂剂、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷)、EPOCH(依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星)、DA-EPOCH(剂量调整的EPOCH)、ESHAP(依托泊苷、甲泼尼龙、阿糖胞苷、顺铂)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、FM(氟达拉滨、米托蒽醌)、FLAG(氟达拉滨、阿糖胞苷、G-CSF)、FLAG-IDA(氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星、G-CSF)、FLAG-MITO(米托蒽醌、氟达拉滨、阿糖胞苷、G-CSF)、FLAMSA(氟达拉滨、阿糖胞苷、安吖啶)、FLAMSA-BU(氟达拉滨、阿糖胞苷、安吖啶、busulfan)、FLAMSA-MEL(氟达拉滨、阿糖胞苷、安吖啶、美法仑)、GVD(吉西他滨、长春瑞滨、聚乙二醇化脂质体多柔比星)、GEMOX(吉西他滨、奥沙利铂)、IAC(伊达比星x3天加阿糖胞苷x7天)、ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、IVAC(依托泊苷、阿糖胞苷、异环磷酰胺)、m-BACOD(甲氨蝶呤、博来霉素、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松)、MACOP-B(甲氨蝶呤、亚叶酸、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、博来霉素)、MINE(美司钠、异环磷酰胺、诺安托、依托泊苷)、MOPP(氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松)、MVP(丝裂霉素、长春地辛、顺铂)、PACE(铂剂、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷)、PEB(顺铂、依托泊苷、博来霉素)、POMP(6-巯基嘌呤、长春新碱、甲氨蝶呤、泼尼松)、ProMACE-MOPP(甲氨蝶呤、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷、氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松)、ProMACE-CytaBOM(泼尼松、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷、博来霉素、长春新碱、甲氨蝶呤、亚叶酸)、RVD(来那度胺、硼替佐米、地塞米松)、Stanford V(多柔比星、氮芥、博来霉素、长春碱、长春新碱、依托泊苷、泼尼松)、Thal/Dex(沙利度胺、地塞米松)、VAD(长春新碱、多柔比星、地塞米松)、VAMP(长春新碱、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤和泼尼松、或长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤和泼尼松、或长春新碱、多柔比星和甲泼尼龙)、VAPEC-B(长春新碱、多柔比星、泼尼松、依托泊苷、环磷酰胺、博来霉素)、VD-PACE(硼替佐米、地塞米松、铂剂、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷)、和VTD-PACE(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松、铂剂、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷)。
在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用环磷酰胺和泼尼松的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是低剂量环磷酰胺和泼尼松方案。低剂量环磷酰胺和泼尼松方案是其中给予小于约900mg/m2剂/天/静脉内环磷酰胺小于8剂和给予口服泼尼松小于2mg/kg/剂一天给予两次的方案。在一个具体的实施方案中，组合化学疗法是描述于Gross等,2012,Am J Transplant 12:3069-3075的低剂量环磷酰胺和泼尼松方案，列举如下：给予共6个周期的疗法，且所述周期每3周给予；600mg/m2静脉内环磷酰胺在各周期的第一天给予，且1mg/kg口服泼尼松在各周期的第1-5天每天两次给予。
在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用环磷酰胺和甲泼尼龙的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是低剂量环磷酰胺和甲泼尼龙方案。在一个具体的实施方案中，组合化学疗法是描述于Gross等,2012,Am J Transplant 12:3069-3075的低剂量环磷酰胺和甲泼尼龙方案，列举如下：给予共6个周期的疗法，且所述周期每3周给予；600mg/m2静脉内环磷酰胺在各周期的第一天给予，且0.8mg/kg静脉内甲泼尼龙在各周期第1-5天每12小时给予。
在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用环磷酰胺、泼尼松和甲泼尼龙的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用吉西他滨和长春瑞滨的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用甲氨蝶呤和替莫唑胺的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用甲氨蝶呤、替莫唑胺和阿糖胞苷的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用泼尼松和环磷酰胺的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用长春新碱和环磷酰胺的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用多柔比星、长春新碱、泼尼松和甲氨蝶呤的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用长春碱、洛莫司汀和阿糖胞苷的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是COP。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是BEACOPP。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是CHOP。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤和地塞米松的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是IVAC。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是ESHAP。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是用美法仑和地塞米松的疗法。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是ProMACE-CytaBOM。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是CHOP。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法是DA-EPOCH。
在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法包括上述化疗剂或化学治疗方案的组合的任一种。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功的组合化学疗法基本由上述化疗剂或化学治疗方案的组合的任一种组成。
在一个具体的实施方案中，当人类患者经历多种不同组合化学疗法治疗EBV-LPD不成功时，多种不同的组合化学疗法的至少一种是上述化疗剂或化学治疗方案的组合的任一种。在一个具体的实施方案中，当人类患者经历多种不同组合化学疗法治疗EBV-LPD不成功时，多种不同的组合化学疗法的至少一种包括上述化疗剂或化学治疗方案的组合的任一种。在一个具体的实施方案中，当人类患者经历多种不同组合化学疗法治疗EBV-LPD不成功时，多种不同的组合化学疗法的至少一种基本由上述化疗剂或化学治疗方案的组合的任一种组成。
放射疗法利用高能辐射通过破坏其DNA来杀灭癌细胞。按照本发明，人类患者经历不成功的放射疗法可以是本领域已知的用于治疗LPD的任一种。示例性放射疗法包括但不限于：常规外束放射疗法、立体放射疗法、强度调控放射疗法、体积调控弧形疗法、粒子疗法、auger疗法、近程治疗和放射性同位素疗法。
在不同的实施方案中，其中除了用上述组合化学疗法和/或放射疗法的任一种疗法不成功以外，EBV-LPD还是一种B细胞谱系细胞的病症，人类患者经历用抗CD20单克隆抗体的疗法(单独或与针对EBV-LPD的其它疗法组合)也不成功。抗CD20单克隆抗体可以是本领域已知的任何单克隆抗体。在具体的实施方案中，抗CD20单克隆抗体是嵌合抗体或人源化抗体。在具体的实施方案中，抗CD20单克隆抗体是单价抗体或多价(例如二价)抗体。在某些实施方案中，抗CD20单克隆抗体是单特异性抗体或多特异性(例如双特异性)抗体。在具体的实施方案中，抗CD20单克隆抗体与细胞毒剂缀合；或者，抗CD20单克隆抗体可以是非缀合的。示例性抗CD20单克隆抗体包括但不限于：利妥昔单抗、obinutuzumab、ocrelizumabofatumumab、替伊莫单抗、托西莫单抗和veltuzumab。在一个具体的实施方案中，抗CD20单克隆抗体是利妥昔单抗。在一个具体的实施方案中，人类患者经历R-CEOP(用环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗的治疗方案)不成功。在一个具体的实施方案中，人类患者经历不成功R-GEMOX(用吉西他滨、奥沙利铂和利妥昔单抗的治疗方案)。在一个具体的实施方案中，人类患者经历R-COP(用环磷酰胺、长春新碱、泼尼松/泼尼松龙和利妥昔单抗的治疗方案)不成功。在一个具体的实施方案中，人类患者经历R-CHOP(用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗的治疗方案)不成功。在一个具体的实施方案中，人类患者经历用利妥昔单抗、环磷酰胺和泼尼松的疗法不成功。在一个具体的实施方案中，人类患者经历用利妥昔单抗、环磷酰胺和甲泼尼龙的疗法不成功。在一个具体的实施方案中，人类患者经历描述于Gross等,2012,Am J Transplant 12:3069-3075的治疗方案不成功，列举如下：给予共6个周期的疗法，且所述周期每3周给予；600mg/m2静脉内环磷酰胺在各周期的第一天给予达6个周期，1mg/kg口服泼尼松在每个周期的第1-5天一天给予两次(或0.8mg/kg静脉内甲泼尼龙每12小时给予)达6个周期，且375mg/m2静脉内利妥昔单抗在每个周期第1、8和15天给予持续前两个周期。
从前面提到的来看将是显然的是，在人类患者经历组合化学疗法治疗EBV-LPD和用抗CD20单克隆抗体治疗EBV-LPD的疗法两者不成功时，组合化学疗法和用抗CD20单克隆抗体的疗法可在单一治疗方案中组合，或可在不同时间内给予人类患者的各个治疗方案中组合。
4.2.受与EBV-LPD共有的HLA等位基因限制的同种异体T细胞群
按照本发明，将包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群给予人类患者。给予人类患者的同种异体T细胞群受与EBV-LPD的细胞共有的HLA等位基因限制。在一些实施方案中，通过确定EBV-LPD细胞的HLA定位(HLA assignment)，并选择包含受这类细胞的HLA等位基因限制的EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群(或从中衍生同种异体T细胞群的T细胞系)，来确保这种HLA等位基因限制。在其它实施方案中，当确定EBV-LPD细胞的HLA定位不可能且人类患者不曾是移植的受体时，通过确定人类患者的HLA定位(例如通过使用来自人类患者的非LPD细胞或组织)，并选择受人类患者HLA等位基因限制的包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群(或从中衍生同种异体T细胞群的T细胞系)，来确保这种HLA等位基因限制。在其它实施方案中，当确定EBV-LPD细胞的HLA定位不可能，且人类患者曾是移植的受体时，通过确定EBV-LPD的来源(不论移植供体还是受体(人类患者))，确定EBV-LPD的来源(移植供体或人类患者，视情况而定)的HLA定位，并选择包含受EBV-LPD来源的HLA等位基因限制的EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群(或从中衍生同种异体T细胞群的T细胞系)，来确保这种HLA等位基因限制。在这类实施方案中，当确定EBV-LPD的来源不可能时，通过确定人类患者和移植供体两者的HLA定位，并选择包含受人类患者和移植供体两者共有的HLA等位基因限制的EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群(或从中衍生同种异体T细胞群的T细胞系)，来确保这种HLA等位基因限制。
可通过本领域已知的任何方法，例如通过分析可变串联重复(VTR)，一种使用不同人的小DNA序列的独特DNA签名区分移植的受体和供体的方法；或如果移植的受体和供体为不同性别，则通过弄清染色体Y存在与否(通过细胞遗传学或FISH(荧光原位杂交)进行)，来确定EBV-LPD的来源。
在确定HLA定位的一些实施方案中，对至少4个HLA基因座(优选HLA-A、HLA-B、HLA-C和HLA-DR)分型。在确定HLA定位的一些实施方案中，对4个HLA基因座(优选HLA-A、HLA-B、HLA-C和HLA-DR)分型。在确定HLA定位的一些实施方案中，对6个HLA基因座分型。在确定HLA定位的一些实施方案中对，8个HLA基因座分型。
在具体的实施方案中，除了受与EBV-LPD共有的HLA等位基因限制以外，包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群与EBV-LPD的细胞共有8个HLA等位基因中的至少2个(例如2个HLA等位基因、2个HLA-B等位基因、2个HLA-C等位基因和2个HLA-DR等位基因)。在一些实施方案中，通过确定EBV-LPD细胞的HLA定位，并选择包含与这类细胞共有8个HLA等位基因中的至少2个的EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群(或从中衍生同种异体T细胞群的T细胞系)，来确保这种共有。在其它实施方案中，当确定EBV-LPD细胞的HLA定位不可能且人类患者不曾是移植的受体时，通过确定人类患者的HLA定位(例如通过使用来自人类患者的非LPD细胞或组织)，并选择包含与人类患者共有8个HLA等位基因中的至少2个的EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群(或从中衍生同种异体T细胞群的T细胞系)，来确保这种共有。在其它实施方案中，当确定EBV-LPD细胞的HLA定位不可能，且人类患者曾是移植的受体时，通过确定EBV-LPD的来源(不论移植供体还是受体(人类患者))，确定EBV-LPD的来源(移植供体或人类患者，视情况而定)的HLA定位，并选择包含与EBV-LPD的来源共有8个HLA等位基因中的至少2个的EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群(或从中衍生同种异体T细胞群的T细胞系)，来确保这种共有。在这类实施方案中，当确定EBV-LPD的来源不可能时，这通过确定人类患者和移植供体两者的HLA定位，并选择包含与人类患者和移植供体两者共有8个HLA等位基因中的至少2个的EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群(或从中衍生同种异体T细胞群的T细胞系)来确保。
通过本领域已知的任何方法可以确定HLA定位(即对其分型)(即，HLA基因座类型)。用于确定HLA定位的非限制性示例性方法可见于ASHI Laboratory Manual,Edition4.2(2003),American Society for Histocompatibility and Immunogenetics；ASHILaboratory Manual,Supplements 1(2006)and 2(2007),American Society forHistocompatibility and Immunogenetics；Hurley,“DNA-based typing of HLA fortransplantation.”Leffell等编辑,1997,Handbook of Human Immunology,Boca Raton:CRC Press；Dunn,2011,Int J Immunogenet 38:463-473；Erlich,2012,Tissue Antigens,80:1-11；Bontadini,2012,Methods,56:471-476；以及Lange等,2014,BMC Genomics 15:63。
总的来说，对于HLA分型，高分辨率分型是优选的。高分辨率分型可通过本领域已知的任何方法，例如描述于以下的方法进行：ASHI Laboratory Manual,Edition 4.2(2003),American Society for Histocompatibility and Immunogenetics；ASHILaboratory Manual,Supplements 1(2006)and 2(2007),American Society forHistocompatibility and Immunogenetics；Flomenberg等,Blood,104:1923-1930；等,2005,Bone Marrow Transplant,36:1033-1041；Lee等,2007,Blood 110:4576-4583；Erlich,2012,Tissue Antigens,80:1-11；Lank等,2012,BMC Genomics 13:378；或者Gabriel等,2014,Tissue Antigens,83:65-75。在具体的实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤之前通过高分辨率分型确定EBV-LPD的细胞的至少1个HLA等位基因的步骤。
同种异体T细胞群受其限制的HLA等位基因可通过本领域已知的任何方法确定，例如描述于以下的方法：Trivedi等,2005,Blood105:2793-2801；Barker等,2010,Blood 116:5045-5049；Hasan等,2009,J Immunol,183:2837-2850；或者Doubrovina等,2012,Blood120:1633-1646。
优选同种异体T细胞群受其限制且与EBV-LPD的细胞共有的HLA等位基因通过高分辨率分型界定。优选同种异体T细胞群和EBV-LPD的细胞之间共有的HLA等位基因通过高分辨率分型界定。最优选同种异体T细胞群受其限制且与EBV-LPD的细胞共有的HLA等位基因及同种异体T细胞群和EBV-LPD的细胞间共有的HLA等位基因通过高分辨率分型界定。
4.3.获得或产生包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群
给予人类患者的包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群可通过本领域已知的任何方法产生，或者可从通过本领域已知的任何方法产生的原有的冷冻保存的T细胞系(各T细胞系包含EBV特异性T细胞)库(收藏)选择，使之融化，并优选在给予前扩增来产生。优选所述库中各T细胞系独特的标识物与有关相应T细胞系受其限制的HLA等位基因的信息以及此外任选有关相应T细胞系的HLA定位的信息有关。所述库中的同种异体T细胞群和T细胞系优选通过下文所述方法获得或产生。
在不同的实施方案中，治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤之前获得同种异体T细胞群的步骤。
在具体的实施方案中，获得同种异体T细胞群的步骤包括从血细胞群中荧光激活细胞分选出EBV阳性T细胞。在一个具体的实施方案中，血细胞群为自获自人供体的血样中分离的外周血单核细胞(PBMC)。荧光激活细胞分选可通过本领域已知的任何方法进行，所述方法一般包括在分选步骤前用识别至少一种EBV抗原的抗体对血细胞群染色。
在具体的实施方案中，获得同种异体T细胞群的步骤包括体外产生同种异体T细胞群。同种异体T细胞群可通过本领域已知的任何方法体外产生。产生同种异体T细胞群的非限制性示例性方法可见于Koehne等,2000,Blood 96:109-117；Koehne等,2002,Blood 99:1730-1740；O’Reilly等,2007,Immunol Res 38:237-250；Barker等,2010,Blood 116:5045-5049；O’Reilly等,2011,Best Practice&Research Clinical Haematology 24:381-391；以及Doubrovina等,2012,Blood119:2644-2656。
在某些实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使(即刺激)同种异体T细胞对一种或多种EBV抗原敏化以产生EBV特异性T细胞。可通过本领域已知的任何方法，例如描述于Koehne等,2002,Blood 99:1730-1740；O’Reilly等,2007,Immunol Res.38:237-250；或Barker等,2010,Blood 116:5045-5049的方法，从同种异体T细胞的供体中分离用于体外产生同种异体T细胞群的同种异体T细胞。在一个具体的实施方案中，同种异体T细胞从自同种异体T细胞供体的PBMC分离的外周血淋巴细胞中富集。在又一个具体的实施方案中，T细胞从通过耗减贴壁单核细胞接着耗减自然杀伤细胞，自同种异体T细胞供体的PBMC分离的外周血淋巴细胞中富集。在不同的实施方案中，将同种异体T细胞冷冻保存用于储存。在一个具体的实施方案中，其中将同种异体T细胞冷冻保存，在敏化前，使冷冻保存的同种异体T细胞融化并体外扩增。在一个具体的实施方案中，其中将同种异体T细胞冷冻保存，使冷冻保存的同种异体T细胞融化，然后敏化，但在敏化前不体外扩增，然后任选扩增。在具体的实施方案中，在敏化(敏化产生EBV特异性T细胞)后，将同种异体T细胞冷冻保存。在一个具体的实施方案中，其中在敏化后将同种异体T细胞冷冻保存，使冷冻保存的同种异体T细胞融化，并体外扩增以产生包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群。在另一个具体的实施方案中，其中在敏化后将同种异体T细胞冷冻保存，使冷冻保存的同种异体T细胞融化但不体外扩增以产生包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群。在其它不同的实施方案中，不将同种异体T细胞冷冻保存。在一个具体的实施方案中，其中不将同种异体T细胞冷冻保存，在敏化前使同种异体T细胞体外扩增。在一个具体的实施方案中，其中不将同种异体T细胞冷冻保存，在敏化前不使同种异体T细胞体外扩增。在具体的实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤进一步包括在敏化后冷冻保存同种异体T细胞。
在具体的实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤前，使冷冻保存的EBV-抗原敏化的同种异体T细胞融化并体外扩增同种异体T细胞以产生同种异体T细胞群的步骤。
在某些实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用EBV转化的B细胞使同种异体T细胞敏化(即，使同种异体T细胞与EBV转化的B细胞接触)。例如用EBV毒株B95.8转化的B细胞可用于此目的。
在某些实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用树突细胞(优选树突细胞来源于同种异体T细胞供体)使同种异体T细胞敏化。在具体的实施方案中，使用树突细胞使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的至少一种免疫原性肽加载树突细胞。在具体的实施方案中，使用树突细胞使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的重叠肽库加载树突细胞。
在某些实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用细胞因子激活的单核细胞使同种异体T细胞敏化(优选细胞因子激活的单核细胞来源于同种异体T细胞的供体)。在具体的实施方案中，使用细胞因子激活的单核细胞使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的至少一种免疫原性肽加载细胞因子激活的单核细胞。在具体的实施方案中，使用细胞因子激活的单核细胞使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的重叠肽库加载细胞因子激活的单核细胞。
在某些实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用外周血单核细胞(优选外周血单核细胞来源于同种异体T细胞的供体)使同种异体T细胞敏化。在具体的实施方案中，使用外周血单核细胞使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的至少一种免疫原性肽加载外周血单核细胞。在具体的实施方案中，使用外周血单核细胞使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的重叠肽库加载外周血单核细胞。
在某些实施方案中，体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用人工抗原呈递细胞(AAPC)使同种异体T细胞敏化。在具体的实施方案中，使用AAPC使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的至少一种免疫原性肽加载AAPC。在具体的实施方案中，使用AAPC使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的重叠肽库加载AAPC。在具体的实施方案中，使用AAPC使同种异体T细胞敏化的步骤包括工程改造AAPC以在AAPC中表达至少1种免疫原性EBV肽或蛋白质。
在不同的实施方案中，肽库是跨越EBV的抗原的重叠肽。在不同的实施方案中，肽库是跨越EBV的一种以上抗原的重叠肽。在一个具体的实施方案中，重叠肽库是重叠的十五肽库。
在具体的实施方案中，同种异体T细胞群在给予前经用于储存的冷冻保存。在具体的实施方案中，同种异体T细胞群在给予前未经用于储存的冷冻保存。在某些实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤前，使冷冻保存形式的同种异体T细胞群融化的步骤。
在不同的实施方案中，同种异体T细胞群来源于T细胞系。在具体的实施方案中，T细胞系在给予前经用于储存的冷冻保存。在具体的实施方案中，T细胞系在给予前未经用于储存的冷冻保存。在一些实施方案中，T细胞系经体外扩增以得到同种异体T细胞群。在其它实施方案中，T细胞系未经体外扩增以得到同种异体T细胞群。可在冷冻保存之前或之后(如果T细胞系经冷冻保存)，在体外扩增之前或之后(如果T细胞系经体外扩增)，使T细胞系对一种或多种EBV抗原敏化(以便产生EBV特异性T细胞，例如通过上述敏化步骤)。在某些实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤前，从多种冷冻保存的T细胞系库(优选各包含EBV特异性T细胞)中选择T细胞系的步骤。优选库中各T细胞系的独特标识物与有关相应T细胞系受其限制的HLA等位基因的信息以及此外任选有关相应T细胞系的HLA定位的信息有关。在某些实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤前，使冷冻保存形式的T细胞系融化的步骤。在具体的实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予步骤前，体外扩增T细胞系(例如在使冷冻保存形式的T细胞系融化后)的步骤。可通过本领域已知的任何方法，例如描述于Koehne等,2002,Blood 99:1730-1740；O’Reilly等,2007,Immunol Res.38:237-250；Barker等,2010,Blood 116:5045-5049的方法，或如上文有关体外产生同种异体T细胞群所述，产生T细胞系和多种冷冻保存的T细胞系。
给予人类患者的包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群包含CD8+T细胞，而在一个具体的实施方案中还包含CD4+T细胞。
按照本文所述方法给予的EBV特异性T细胞识别EBV的至少1种抗原。在具体的实施方案中，按照本文所述方法给予的EBV特异性T细胞识别是EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1或LMP2的EBV抗原。
4.4.给予和剂量
可根据人类患者的状况和医师的知识确定同种异体T细胞群的给药途径和待给予人类患者的量。给药一般为静脉内。
在某些实施方案中，给予是通过同种异体T细胞群输注。在一些实施方案中，输注是静脉内推注。在某些实施方案中，给予包括将至少约1x105个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。在一些实施方案中，给予包括将约1x106-约2x106个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。在一个具体的实施方案中，给予包括将约1x106个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。在另一个具体的实施方案中，给予包括将约2x106个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。
在某些实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法包括将至少2剂同种异体T细胞群给予人类患者。在具体的实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法包括将2、3、4、5或6剂同种异体T细胞群给予人类患者。
在某些实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法包括给予每周1剂的同种异体T细胞群连续3周的第一周期，接着期间不给予同种异体T细胞群剂量的间歇期，接着每周1剂的同种异体T细胞群连续3周的第二周期。在某些实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法包括给予每周一剂的同种异体T细胞群连续3周的至少两个周期，每个周期被期间不给予同种异体T细胞群剂量的间歇期间隔开来。在具体的实施方案中，本文所述治疗EBV-LPD的方法包括给予每周1剂的同种异体T细胞群连续3周的2、3、4、5或6个周期，每个周期被期间不给予同种异体T细胞群剂量的间歇期间隔开来。在一个具体的实施方案中，间歇期约为3周。优选只有当前面的周期未显示毒性(例如无3-5级严重不良事件，按照NCI CTCAE 4.0分级)时，才给予其它的周期。
在某些实施方案中，本文所述第一剂量方案进行持续第一时段，接着进行第二时段的本文所述第二和不同的剂量方案，其中第一时段和第一时段任选被间歇期(例如约3周)间隔开来。优选只有当第一剂量方案不显示毒性(例如无3-5级严重不良事件，按照NCICTCAE 4.0分级)时，才进行第二剂量方案。
术语“约”应解释为容许正规变差。
4.5.用不同T细胞群的系列治疗
在某些实施方案中，治疗EBV-LPD的方法进一步包括在给予人类患者同种异体T细胞群后，给予人类患者包含EBV特异性T细胞的第二同种异体T细胞群；其中第二同种异体T细胞群受与EBV-LPD的细胞共有的不同HLA等位基因限制。第二同种异体T细胞群可通过第4.4节所述的任何途径和任何剂量/给药方案给予。在一个具体的实施方案中，治疗EBV-LPD的方法包括给予每周1剂的同种异体T细胞群连续3周的第一周期，接着期间不给予同种异体T细胞群剂量的间歇期，接着每周1剂的第二同种异体T细胞群连续3周的第二周期。在又一个具体的实施方案中，间歇期约为3周。
在某些实施方案中，人类患者没有反应、有不完全反应或亚最佳反应(即，人类患者仍可从连续治疗中得到可观的益处，但在给予同种异体T细胞群之后和在给予第二同种异体T细胞群之前得到最佳长期结局的机会减少)。
在具体的实施方案中，依次给予各自受与EBV-LPD的细胞共有的HLA等位基因限制的2个同种异体EBV特异性T细胞群。在具体的实施方案中，依次给予各自受与EBV-LPD的细胞共有的HLA等位基因限制的3个同种异体EBV特异性T细胞群。在具体的实施方案中，依次给予各自受与EBV-LPD的细胞共有的HLA等位基因限制的4个同种异体EBV特异性T细胞群。在具体的实施方案中，依次给予各自受与EBV-LPD的细胞共有的HLA等位基因限制的4个以上的同种异体EBV特异性T细胞群。
4.6.患者
人类患者可以是患有EBV-LPD和经历组合化学疗法治疗EBV-LPD不成功(和在一些实施方案中，经历用抗CD20单克隆抗体的疗法也不成功)和/或放射疗法(和在一些实施方案中，经历用抗CD20单克隆抗体的疗法也不成功)不成功的任何患者。
LPD是其中淋巴细胞过度增殖的病况，并且可发生在免疫功能不全患者中。可通过本文所述方法治疗的EBV-LPD包括但不限于B细胞增生、B细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤、多态性或单形性EBV-LPD、EBV阳性霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、自身免疫性淋巴增殖综合征和混合性PTLD(移植后淋巴细胞增生性病症)。在一个具体的实施方案中，EBV-LPD是EBV阳性淋巴瘤(例如，EBV阳性B细胞淋巴瘤)。在具体的实施方案中，按照本文所述方法治疗的EBV-LPD存在于人类患者的中枢神经系统中。在一个具体的实施方案中，按照本文所述方法治疗的EBV-LPD存在于人类患者的脑中。
在不同的实施方案中，人类患者曾是免疫功能不全的。在不同的实施方案中，人类患者曾是移植的受体。在一些实施方案中，人类患者曾是来自移植供体的实体器官移植的受体。在一些实施方案中，人类患者曾是多器官移植(例如心肺移植或肾脏胰腺移植)的受体。实体器官移植可包括但不限于肾移植、肝移植、心脏移植、肠移植、胰腺移植、肺移植或其组合。在一个具体的实施方案中，实体器官移植是肾移植。在另一个具体的实施方案中，实体器官移植是肝移植。在一些实施方案中，人类患者曾是来自移植供体的造血干细胞移植(HSCT)的受体。HSCT可以是骨髓移植、外周血干细胞移植或脐带血移植。在具体的实施方案中，同种异体T细胞群来源于移植供体以外的供体。在其它具体的实施方案中，同种异体T细胞群来源于移植供体。在不同的实施方案中，人类患者不曾是移植的受体。
在具体的实施方案中，人类患者是被HIV感染的患者。
在具体的实施方案中，人类患者曾接受免疫抑制药疗法(例如在实体器官移植后)。在这类具体实施方案的特定方面，给予人类患者的免疫抑制药的剂量被降低，且人类患者经历免疫抑制药剂量降低的针对EBV-LPD的疗法不成功。
在具体的实施方案中，人类患者患有原发性免疫缺陷(例如引起原发性免疫缺陷的遗传病症)。
在其它实施方案中，人类患者不是免疫功能不全的。
5.实施例
本文提供通过下列非限制性实施例说明的某些实施方案，其表明用包含本发明的EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群的疗法作为具有低毒性的后线疗法在治疗对组合化学疗法或放射疗法有抗性且对利妥昔单抗疗法也有抗性的EBV-LPD中是有效的。
5.1.实施例
将实体器官移植(SOT)的11位接受者送往Memorial Sloan Kettering CancerCenter用于在既往全身化学疗法后淋巴瘤形式的EBV-LPD的治疗。所有人之前都接受过利妥昔单抗和至少两种既往联合化学治疗方案。在接受联合化学疗法方案的同时，送交不完全反应(3)或疾病进展(6)的9人，同时送交在既往组合化学疗法之后复发时的2人。因此，所有11名患者经历针对EBV-LPD的组合化学疗法不成功。
如有可能，针对来源(SOT供体与宿主)对淋巴瘤进行评价。在当不可能的情况下，针对至少一个等位基因进行SOT供体组织的高分辨率HLA测试，其目的在于查找在宿主和实体器官供体两者中受HLA等位基因限制的品系。
从在高分辨率下与患者和在经由已知由淋巴瘤表达的等位基因或由宿主和实体器官供体组织两者表达的等位基因的EBV识别中受限制的HLA共有至少2/8个HLA等位基因(A、B、C和DR)的同种异体T细胞系库(各自包含EBV特异性T细胞)中选择T细胞系。
患者接受2x106个T细胞/kg/剂达3个每周剂量。如果患者在开始疗法后5周没有与T细胞疗法相关的毒性(无3-5级严重不良事件，按照NCI CTCAE 4.0分级)，则他们可接受额外周期的细胞。患者可接受来自不同同种异体T细胞系、优选受不同HLA等位基因限制的后续周期的细胞。
一些患者接受额外周期的T细胞，而一些接受来自受不同HLA等位基因限制的至少1个不同的同种异体T细胞系的额外周期的T细胞。
11名患者中7人对疗法有反应。有反应的1人接受后续全身化学疗法，该疗法针对她对其无完全反应且再次在后续T细胞疗法之后有部分缓解的低级别疾病的复发。有反应的7人中的2人接受后续利妥昔单抗治疗和用EBV特异性T细胞的复治。具有完全反应的1名患者死于具有先前细胞疗法的移植器官衰竭。在疗法开始时快速恶化且在T细胞疗法的第一周期进展的3名患者呈现高疾病负荷，这些患者不接受后续周期的T细胞疗法。
另外，对患有EBV-LPD的CNS(中枢神经系统)受累的一名患者进行治疗，该患者对仅利妥昔单抗和放射疗法有不完全反应。该患者继续利妥昔单抗，并且与他用EBV特异性T细胞治疗的第一周期同时开始放射。存在于脑中的EBV-LPD(即，具有脑受累)尤其难以通过化学疗法和放射疗法治疗，因为许多化疗剂无法穿过血脑屏障，并且放射疗法通常引起脑损伤；然而，患有脑受累的患者实现部分缓解。该T细胞疗法的第一周期分级为NE(无法评价)，他在结束时有轻微反应。在后续周期后，在接受EBV特异性T细胞作为EBV-LPD的唯一疗法时，他达到基本消退。
T细胞治疗显示低毒性。
考虑到由于给予的同种异体T细胞被患者相对完整的免疫系统(相对于是HSCT受体的患者)排斥，通常给予的同种异体T细胞群仅可持续一段短暂时期(一般而言短于造血干细胞移植(HSCT)受体)，因此本文所述方法在曾是实体器官移植的受体的患者中可有效治疗EBV-LPD的事实尤其不寻常。
下表1中列出患者接受的某些治疗方案。
表1.治疗方案
6.通过引用并入
本文引用了各种出版物，其公开内容通过引用以其整体并入本文。

Claims (71)

1.一种治疗人类患者的EBV-LPD(埃巴病毒相关淋巴细胞增生性病症)的方法，所述方法包括给予人类患者包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群；其中所述人类患者经历组合化学疗法治疗EBV-LPD不成功，且其中所述同种异体T细胞群受与EBV-LPD的细胞共有的人白细胞抗原(HLA)等位基因限制。
2.权利要求1的方法，其中所述EBV-LPD对组合化学疗法治疗EBV-LPD有抗性。
3.权利要求1的方法，其中所述人类患者因组合化学疗法耐受不良退出组合化学疗法。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述组合化学疗法包括用环磷酰胺和泼尼松的疗法。
5.权利要求4的方法，其中所述组合化学疗法包括低剂量环磷酰胺和泼尼松方案。
6.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述组合化学疗法包括用环磷酰胺和甲泼尼龙的疗法。
7.权利要求6的方法，其中所述组合化学疗法包括低剂量环磷酰胺和甲泼尼龙方案。
8.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述人类患者经历多种不同的组合化学疗法治疗EBV-LPD不成功。
9.权利要求8的方法，其中所述EBV-LPD对治疗EBV-LPD的多种不同的组合化学疗法有抗性。
10.权利要求8的方法，其中所述人类患者因对多种不同的组合化学疗法耐受不良退出多种不同的组合化学疗法。
11.权利要求8-10中任一项的方法，其中所述多种不同的组合化学疗法的至少一种包括用环磷酰胺和泼尼松的疗法。
12.权利要求11的方法，其中所述多种不同的组合化学疗法的至少一种包括低剂量环磷酰胺和泼尼松方案。
13.权利要求8-10中任一项的方法，其中所述多种不同的组合化学疗法的至少一种包括用环磷酰胺和甲泼尼龙的疗法。
14.权利要求13的方法，其中所述多种不同的组合化学疗法的至少一种包括低剂量环磷酰胺和甲泼尼龙方案。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述人类患者经历放射疗法治疗EBV-LPD也不成功。
16.权利要求15的方法，其中所述EBV-LPD对放射疗法治疗EBV-LPD有抗性。
17.权利要求15的方法，其中所述人类患者因对放射疗法耐受不良退出放射疗法。
18.一种治疗人类患者的EBV-LPD的方法，所述方法包括给予人类患者包含EBV特异性T细胞的同种异体T细胞群；其中所述人类患者经历放射疗法治疗EBV-LPD不成功，且其中所述同种异体T细胞群受与EBV-LPD的细胞共有的HLA等位基因限制。
19.权利要求18的方法，其中所述EBV-LPD对放射疗法治疗EBV-LPD有抗性。
20.权利要求18的方法，其中所述人类患者因对放射疗法耐受不良退出放射疗法。
21.权利要求1-20中任一项的方法，其中所述EBV-LPD还是一种B细胞谱系细胞的病症，且人类患者经历用抗CD20单克隆抗体治疗EBV-LPD的疗法也不成功。
22.权利要求21的方法，其中所述EBV-LPD对用抗CD20单克隆抗体治疗EBV-LPD的疗法有抗性。
23.权利要求21的方法，其中所述人类患者因对用抗CD20单克隆抗体的疗法耐受不良退出用抗CD20单克隆抗体的疗法。
24.权利要求21-23中任一项的方法，其中所述抗CD20单克隆抗体是利妥昔单抗。
25.权利要求1-24中任一项的方法，其中所述EBV-LPD是EBV阳性淋巴瘤。
26.权利要求1-25中任一项的方法，其中所述EBV-LPD存在于人类患者的中枢神经系统中。
27.权利要求26的方法，其中所述EBV-LPD存在于人类患者的脑中。
28.权利要求1-27中任一项的方法，所述方法进一步包括在所述给予步骤前通过高分辨率分型确定EBV-LPD的细胞的至少1个HLA等位基因的步骤。
29.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述同种异体T细胞群与EBV-LPD的细胞共有8个HLA等位基因中的至少2个。
30.权利要求29的方法，其中所述8个HLA等位基因为2个HLA等位基因、2个HLA-B等位基因、2个HLA-C等位基因和2个HLA-DR等位基因。
31.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述EBV特异性T细胞识别的EBV抗原是EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1或LMP2。
32.权利要求1-31中任一项的方法，其中所述人类患者曾是来自移植供体的实体器官移植的受体。
33.权利要求32的方法，其中所述实体器官移植是肾移植、肝移植、心脏移植、肠移植、胰腺移植、肺移植或其组合。
34.权利要求32的方法，其中所述实体器官移植是肾移植。
35.权利要求32的方法，其中所述实体器官移植是肝移植。
36.权利要求1-31中任一项的方法，其中所述人类患者曾是来自移植供体的造血干细胞移植的受体。
37.权利要求36的方法，其中所述造血干细胞移植是骨髓移植、外周血干细胞移植或脐带血移植。
38.权利要求32-37中任一项的方法，其中所述同种异体T细胞群来源于移植供体以外的供体。
39.权利要求1-38中任一项的方法，所述方法进一步包括在所述给予步骤前体外产生同种异体T细胞群的步骤。
40.权利要求39的方法，其中所述体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使同种异体T细胞对一种或多种EBV抗原敏化。
41.权利要求40的方法，其中所述体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用EBV转化的B细胞使同种异体T细胞敏化。
42.权利要求40的方法，其中所述体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用EBV毒株B95.8转化的B细胞使同种异体T细胞敏化。
43.权利要求40的方法，其中所述体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用树突细胞、细胞因子激活的单核细胞或外周血单核细胞使同种异体T细胞敏化。
44.权利要求43的方法，其中所述使用树突细胞、细胞因子激活的单核细胞或外周血单核细胞使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的至少一种免疫原性肽加载树突细胞、细胞因子激活的单核细胞或外周血单核细胞。
45.权利要求43的方法，其中所述使用树突细胞、细胞因子激活的单核细胞或外周血单核细胞使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的重叠肽库加载树突细胞、细胞因子激活的单核细胞或外周血单核细胞。
46.权利要求40的方法，其中所述体外产生同种异体T细胞群的步骤包括使用人工抗原呈递细胞(AAPC)使同种异体T细胞敏化。
47.权利要求46的方法，其中所述使用AAPC使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的至少一种免疫原性肽加载AAPC。
48.权利要求46的方法，其中所述使用AAPC使同种异体T细胞敏化的步骤包括用来源于一种或多种EBV抗原的重叠肽库加载AAPC。
49.权利要求46的方法，其中所述使用AAPC使同种异体T细胞敏化的步骤包括工程改造AAPC以在AAPC中表达至少1种免疫原性EBV肽或蛋白质。
50.权利要求40-49中任一项的方法，所述方法进一步包括在敏化后，冷冻保存同种异体T细胞。
51.权利要求1-50中任一项的方法，所述方法进一步包括在给予步骤前，使冷冻保存的EBV-抗原敏化的同种异体T细胞融化并体外扩增同种异体T细胞以产生同种异体T细胞群的步骤。
52.权利要求1-51中任一项的方法，所述方法进一步包括在给予步骤前，使冷冻保存形式的同种异体T细胞群融化的步骤。
53.权利要求1-49中任一项的方法，其中所述同种异体T细胞群来源于T细胞系。
54.权利要求53的方法，所述方法进一步包括在给予步骤前，从多种冷冻保存的T细胞系库中选择T细胞系的步骤。
55.权利要求53或54的方法，所述方法进一步包括在给予步骤前，使冷冻保存形式的T细胞系融化的步骤。
56.权利要求53-55中任一项的方法，所述方法进一步包括在给予步骤前，体外扩增T细胞系的步骤。
57.权利要求1-56中任一项的方法，其中所述给予是通过同种异体T细胞群输注。
58.权利要求57的方法，其中所述输注是静脉内推注。
59.权利要求1-58中任一项的方法，其中所述给予包括将至少约1x105个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。
60.权利要求1-58中任一项的方法，其中所述给予包括将约1x 106-约2x 106个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。
61.权利要求1-58中任一项的方法，其中所述给予包括将约1x 106个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。
62.权利要求1-58中任一项的方法，其中所述给予包括将约2x 106个同种异体T细胞群的T细胞/kg/剂/周给予人类患者。
63.权利要求1-62中任一项的方法，其中所述给予包括将至少2剂同种异体T细胞群给予人类患者。
64.权利要求63的方法，其中所述给予包括将2、3、4、5或6剂同种异体T细胞群给予人类患者。
65.权利要求1-62中任一项的方法，其中所述给予包括给予每周1剂的同种异体T细胞群连续3周的第一周期，接着期间不给予同种异体T细胞群剂量的间歇期，接着所述每周一剂的同种异体T细胞群连续3周的第二周期。
66.权利要求1-62中任一项的方法，其中所述给予包括给予每周一剂的同种异体T细胞群连续3周2、3、4、5或6个周期，每个周期被期间不给予同种异体T细胞群剂量的间歇期间隔开来。
67.权利要求65或66的方法，其中所述间歇期约为3周。
68.权利要求1-67中任一项的方法，所述方法进一步包括在给予人类患者同种异体T细胞群后，给予人类患者包含EBV特异性T细胞的第二同种异体T细胞群；其中所述第二同种异体T细胞群受与EBV-LPD的细胞共有的不同HLA等位基因限制。
69.权利要求68的方法，其中所述给予包括给予每周1剂的同种异体T细胞群连续3周的第一周期，接着期间不给予同种异体T细胞群剂量的间歇期，接着每周1剂的第二同种异体T细胞群连续3周的第二周期。
70.权利要求69的方法，其中所述间歇期约为3周。
71.权利要求68-70中任一项的方法，其中所述人类患者在给予同种异体T细胞群之后和在给予第二同种异体T细胞群之前没有反应、有不完全反应或亚最佳反应。
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