BR112017024431B1 - Uso de uma população de células t alogênicas - Google Patents
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Abstract
método de tratamento de um ebv-lpd. no presente documento são revelados métodos de tratamento de um ebv-lpd (distúrbio linfoproliferativo associado a vírus epstein-barr) em um paciente humano no qual quimioterapia de combinação e/ou terapia de radiação falharam no tratamento de ebv-lpd, que compreendem administrar ao paciente humano uma população de células t alogênicas que compreendem células t específicas de ebv.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório no 62/160.549, depositado no dia 12 de maio de 2015, o qual está incorporado a título de referência no presente documento em sua totalidade.
[002] Essa invenção foi feita com apoio governamental sob RO1 CA 55349 premiada pelo Instituto Nacional de Saúde. O governo tem certos direitos na invenção.
[003] No presente documento são revelados métodos de tratamento de um EBV-LPD (distúrbio linfoproliferativo associado a vírus Epstein-Barr) em um paciente humano no qual quimioterapia de combinação e/ou terapia de radiação falharam no tratamento de EBV-LPD, que compreendem administrar ao paciente humano uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV.
[004] Os distúrbios linfoproliferativos associados a vírus Epstein-Barr (EBV-LPDs) são uma causa significativa de morbilidade e mortalidade para receptores de transplante de órgão sólido, receptores de transplante de célula-tronco hematopoiética, e outros pacientes imunocomprometidos. Diferentes terapias foram desenvolvidas para tratar EBV-LPDs, tais como quimioterapia, quimioterapia de combinação, terapia de radiação, terapia com rituximab (um anticorpo monoclonal anti- CD20), e imunoterapia celular (consulte, por exemplo, Elstrom et al., 2006, Am J Transplant 6:569-576; Haque et al, 2001, Transplantation 72:1399-1402; Haque et al, 2002, Lancet 360:435442; Gandhi et al, 2007, American Journal of Transplantation 7:1.293 a 1.299; e Doubrovina, E., et al., Blood, 2012. 119: 2.644 a 2.656). Em casos em que uma terapia de primeira linha falhou, linhas posteriores de terapia são frequentemente tentadas. Por exemplo, para muitos receptores de SOT, especialmente aqueles com doença de baixa intensidade, a primeira linha de tratamento é diminuir a dosagem de imunossupressor gerada para o paciente. Vários autores relataram a eficácia de rituximab de agente único em pacientes que não responderam à redução na dosagem imunossupressora (consulte, por exemplo, Webber et al, 2004, Blood 104: Resumo 746; e Messahel et al, 2006, Leuk Lymphoma 47:2.584 a 2.589). Se os pacientes tiverem recaídas após responder a rituximab ou não responderam a rituximab, não há consenso sobre a possibilidade de o retratamento com rituximab de agente único ser vantajoso e muitos centros prosseguirão para quimioterapia de combinação. O Children’s Oncology Group concluiu recentemente um ensaio de baixa dose de ciclofosfamida, esteroides e rituximab com EFS de 2 anos (sobrevivência livre de evento) de 71% e OS (sobrevivência geral) de 83% (Gross et al., 2012, Am J Transplant 12:30693075). Em pacientes adultos, o tratamento é mais variado e inclui R-CHOP (um regime de terapia com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona e rituximab) ou DA-EPOCH (EPOCH Ajustado por Dose, que é um regime de terapia com etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida e doxorrubicina). Em pacientes com envolvimento de CNS (sistema nervoso central) de EBV-LPD, os regimes incluem rituximab intratecal, radiação ou metotrexato de dose alta sozinho para doença apenas de CNS, ou em combinação para doença de CNS e sistêmica.
[005] EBV-LPDs resistentes a uma terapia anterior que mostrou ser clinicamente eficaz (por exemplo, quimioterapia de combinação, terapia de radiação, ou terapia com rituximab) são mais difíceis de tratar. Quanto maior o grau de eficácia a terapia anterior houver demonstrado clinicamente, e quanto mais as terapias em pacientes tiverem falhado, maior a expectativa de dificuldade em alcançar o tratamento bem-sucedido por uma terapia de linha posterior. Um EBV-LPD que é resistente a uma terapia anterior é normalmente mais agressivo. Isso é especialmente verdade quando a terapia anterior é quimioterapia ou terapia de radiação, que leva frequentemente a ou seleciona células tumorais mutadas, o que resulta em uma doença muito mais agressiva. As terapias de primeira linha são normalmente selecionadas com base em sua combinação desejada de segurança e eficácia, enquanto as linhas posteriores de terapia são normalmente consideradas menos desejáveis em termos de seus perfis de segurança e/ou eficácia. Desse modo, há uma necessidade por métodos de tratamento de EBV-LPD em pacientes nos quais a quimioterapia de combinação e/ou a terapia de radiação falharam que tenham perfis desejáveis de segurança e eficácia.
[006] A citação de uma referência no presente documento não deve ser interpretada como uma admissão de que tal é a técnica anterior à presente revelação.
[007] A presente invenção se refere a métodos de tratamento de um EBV-LPD (distúrbio linfoproliferativo associado a vírus Epstein-Barr) em um paciente humano no qual a quimioterapia de combinação e/ou terapia de radiação falharam no tratamento de EBV-LPD em um paciente humano.
[008] Em um aspecto, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento de um EBV-LPD em um paciente humano que compreende administrar ao paciente humano uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV; em que uma quimioterapia de combinação falhou no tratamento de EBV-LPD no paciente humano, e em que a população de células T alogênicas é restringida por um alelo de antígeno leucocitário humano (HLA) compartilhado com células do EBV-LPD. (A população de células T alogênicas é humana.) Em certas modalidades, o EBV- LPD é resistente à quimioterapia de combinação para tratar o EBV-LPD. Em certas modalidades, o paciente humano foi retirado da quimioterapia de combinação devido à intolerância da quimioterapia de combinação. Em uma modalidade específica, a terapia de combinação que falhou no paciente humano compreende terapia com ciclofosfamida e prednisona. Em uma modalidade específica adicional, o paciente humano no qual a quimioterapia de combinação falhou compreende um regime de ciclofosfamida e prednisona de dose baixa. Em uma outra modalidade específica, a terapia de combinação que falhou no paciente humano compreende terapia com ciclofosfamida e metilprednisolona. Em uma outra modalidade específica adicional, o paciente humano no qual a quimioterapia de combinação falhou compreende um regime de ciclofosfamida e metilprednisolona de dose baixa.
[009] Em modalidades específicas, as múltiplas quimioterapias de combinação diferentes também falharam no tratamento de EBV-LPD no o paciente humano. Em uma modalidade particular, o EBV-LPD é resistente às múltiplas quimioterapias de combinação diferentes para tratar o EBV-LPD. Em uma outra modalidade particular, o paciente humano foi retirado das múltiplas quimioterapias de combinação diferentes devido à intolerância das múltiplas quimioterapias de combinação diferentes. Em uma modalidade específica, pelo menos uma das múltiplas quimioterapias de combinação diferentes que falhou no paciente humano compreende terapia com ciclofosfamida e prednisona. Em uma modalidade específica adicional, pelo menos uma das múltiplas quimioterapias de combinação diferentes que falhou no paciente humano compreende um regime de ciclofosfamida e prednisona de dose baixa. Em uma outra modalidade específica, pelo menos uma das múltiplas quimioterapias de combinação diferentes que falhou no paciente humano compreende terapia com ciclofosfamida e metilprednisolona. Em uma outra modalidade específica adicional, pelo menos uma das múltiplas quimioterapias de combinação diferentes que falhou no paciente humano compreende um regime de ciclofosfamida e metilprednisolona de dose baixa.
[010] Em modalidades específicas, uma terapia de radiação também falhou no tratamento de EBV-LPD no paciente humano no qual uma quimioterapia de combinação falhou no tratamento de EBV-LPD (ou múltiplas quimioterapias de combinação diferentes). Em uma modalidade particular, o EBV-LPD é resistente à terapia de radiação para tratar o EBV-LPD. Em uma outra modalidade particular, o paciente humano foi retirado da terapia de radiação devido à intolerância da terapia de radiação.
[011] Em um outro aspecto, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento de um EBV-LPD em um paciente humano que compreende administrar ao paciente humano uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV; em que uma terapia de radiação falhou no tratamento de EBV-LPD no paciente humano, e em que a população de células T alogênicas é restringida por um alelo de HLA compartilhado com células do EBV-LPD. Em certas modalidades, o EBV-LPD é resistente à terapia de radiação para tratar o EBV- LPD. Em certas modalidades, o paciente humano foi retirado da terapia de radiação devido à intolerância da terapia de radiação.
[012] Em várias modalidades, em que o EBV-LPD é um distúrbio de células de linhagem de célula B, além das falhas de uma quimioterapia de combinação (ou múltiplas quimioterapias de combinação diferentes) e/ou uma terapia de radiação conforme descrito acima, uma terapia com um anticorpo monoclonal anti- CD20 falhou no tratamento de EBV-LPD no paciente humano. Em certas modalidades, o EBV-LPD é resistente à terapia com o anticorpo monoclonal anti-CD20 para tratar o EBV-LPD. Em certas modalidades, o paciente humano foi retirado da terapia com o anticorpo monoclonal anti-CD20 devido à intolerância da terapia com o anticorpo monoclonal anti-CD20. Em uma modalidade específica, o anticorpo monoclonal anti-CD20 é rituximab.
[013] Em modalidades específicas, além de ser restringida por um alelo de HLA compartilhado com o EBV-LPD, a população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV compartilha pelo menos 2 dos 8 alelos HLA com células do EBV-LPD. Em uma modalidade específica, os 8 alelos HLA são dois alelos HLA-A, dois alelos HLA-B, dois alelos HLA-C e dois alelos HLA-DR.
[014] Em modalidades específicas, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, uma etapa de verificar pelo menos um alelo de HLA de células do EBV- LPD por tipagem de alta resolução.
[015] Em várias modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, uma etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro.
[016] Em modalidades específicas, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende sensibilizar as células T alogênicas para um ou mais antígenos de EBV.
[017] Em certas modalidades, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células B transformadas por EBV. Em uma modalidade específica, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células B transformadas por cepa B95.8 de EBV.
[018] Em certas modalidades, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células dendríticas, monócitos ativados por citocina, ou células mononucleares de sangue periférico. Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células dendríticas, monócitos ativados por citocina, ou células mononucleares de sangue periférico compreende carregar as células dendríticas, os monócitos ativados por citocina, ou as células mononucleares de sangue periférico com pelo menos um peptídeo imunogênico derivado de um ou mais antígenos de EBV. Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células dendríticas, monócitos ativados por citocina, ou células mononucleares de sangue periférico compreende carregar as células dendríticas, os monócitos ativados por citocina, ou as células mononucleares de sangue periférico com um agrupamento de peptídeos sobrepostos derivados de um ou mais antígenos de EBV.
[019] Em certas modalidades, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células apresentadoras de antígeno artificial (AAPCs). Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de AAPCs compreende carregar as AAPCs com pelo menos um peptídeo imunogênico derivado de um ou mais antígenos de EBV. Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de AAPCs compreende carregar as AAPCs com um agrupamento de peptídeos sobrepostos derivados de um ou mais antígenos de EBV. Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de AAPCs compreende desenvolver as AAPCs para expressar pelo menos uma proteína ou peptídeo de EBV imunogênico como AAPCs.
[020] Em modalidades específicas, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende adicionalmente, após a sensibilização, criopreservar as células T alogênicas.
[021] Em modalidades específicas, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, etapas para descongelar células T alogênicas sensibilizadas com antígeno de EBV criopreservado, e expandir as células T alogênicas in vitro, para produzir a população de células T alogênicas.
[022] Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, uma etapa de descongelar uma forma criopreservada da população de células T alogênicas.
[023] Em várias modalidades, a população de células T alogênicas é derivada de uma linha de célula T. Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, uma etapa de selecionar a linha de célula T de um banco dentre uma pluralidade de linhas de célula T criopreservada. Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, uma etapa de descongelar uma forma criopreservada da linha de célula T. Em modalidades específicas, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreende adicionalmente, antes da etapa de administração, uma etapa de expandir a linha de célula T in vitro.
[024] Em modalidades específicas, as células T específicas de EBV administradas de acordo com os métodos descritos no presente documento reconhecem um antígeno de EBV que é EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C, LMP1 ou LMP2.
[025] Em certas modalidades, a administração é feita por infusão da população de células T alogênicas. Em algumas modalidades, a infusão é infusão intravenosa em bolus. Em certas modalidades, a administração compreende administrar pelo menos cerca de 1 x 105células T da população de células T alogênicas por kg por dose por semana ao paciente humano. Em algumas modalidades, a administração compreende administrar cerca de 1 x 106a cerca de 2 x 106células T da população de células T alogênicas por kg por dose por semana ao paciente humano. Em uma modalidade específica, a administração compreende administrar cerca de 1 x 106células T da população de células T alogênicas por kg por dose por semana ao paciente humano. Em uma outra modalidade específica, a administração compreende administrar cerca de 2 x 106células T da população de células T alogênicas por kg por dose por semana ao paciente humano.
[026] Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem administrar pelo menos 2 doses da população de células T alogênicas ao paciente humano. Em modalidades específicas, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem administrar 2, 3, 4, 5, ou 6 doses da população de células T alogênicas ao paciente humano.
[027] Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem administrar um primeiro ciclo de uma dose por semana da população de células T alogênicas por 3 semanas consecutivas seguido de um período de eliminação durante o qual nenhuma dose da população de células T alogênicas é administrada, seguido de um segundo ciclo de uma dose por semana da população de células T alogênicas por 3 semanas consecutivas. Em modalidades específicas, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem administrar dois, três, quatro, cinco, ou seis ciclos de uma dose por semana da população de células T alogênicas por 3 semanas consecutivas, cada ciclo separado por um período de eliminação durante o qual nenhuma dose da população de células T alogênicas é administrada. Em uma modalidade específica, o período de eliminação é cerca de três semanas.
[028] Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD compreendem adicionalmente, após administração ao paciente humano da população de células T alogênicas, administrar ao paciente humano uma segunda população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV; em que a segunda população de células T alogênicas é restringida por um alelo de HLA diferente compartilhado com células do EBV- LPD. Em uma modalidade específica, os métodos de tratamento de um EBV-LPD compreendem administrar um primeiro ciclo de uma dose por semana da população de células T alogênicas por 3 semanas consecutivas seguido de um período de eliminação durante o qual nenhuma dose da população de células T alogênicas é administrada, seguido de um segundo ciclo de uma dose por semana da segunda população de células T alogênicas por 3 semanas consecutivas. Em uma modalidade específica adicional, o período de eliminação é cerca de três semanas.
[029] Em certas modalidades, o paciente humano não tem resposta, tem uma resposta incompatível ou tem uma resposta subótima após administração da população de células T alogênicas e antes da administração da segunda população de células T alogênicas.
[030] O paciente humano pode ser qualquer um que tem um EBV- LPD e no qual a quimioterapia de combinação falhou no tratamento do EBV-LPD (e em algumas modalidades, a terapia com um anticorpo monoclonal anti-CD20 também falhou) e/ou terapia de radiação (e em algumas modalidades, a terapia com um anticorpo monoclonal anti-CD20 também falhou).
[031] Em uma modalidade específica, o EBV-LPD é um linfoma de EBV-positivo. Em modalidades específicas, o EBV-LPD tratado de acordo com um método descrito no presente documento está presente no sistema nervoso central do paciente humano. Em uma modalidade específica, o EBV-LPD tratado de acordo com um método descrito no presente documento está presente no cérebro do paciente humano.
[032] Em algumas modalidades, o paciente humano tem sido o receptor de um transplante de órgão sólido de um doador de transplante. Em algumas modalidades, o paciente humano tem sido o receptor de múltiplos transplantes de órgão (por exemplo, transplantes de pulmão e coração, ou transplantes de rim e pâncreas). O transplante de órgão sólido pode ser, porém, sem limitação, um transplante de rim, um transplante de fígado, um transplante de coração, um transplante intestinal, um transplante de pâncreas, um transplante de pulmão, ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade específica, o transplante de órgão sólido é um transplante de rim. Em uma outra modalidade específica, o transplante de órgão sólido é um transplante de fígado. Em algumas modalidades, o paciente humano tem sido o receptor de um transplante hematopoiético de célula- tronco (HSCT) de um doador de transplante. O HSCT pode ser um transplante de medula óssea, um transplante de célula-tronco de sangue periférico, ou um transplante do sangue do cordão. Em modalidades específicas, a população de células T alogênicas é derivada de um doador diferente do doador de transplante.
[033] A presente invenção se refere a métodos de tratamento de um EBV-LPD (distúrbio linfoproliferativo associado a vírus Epstein-Barr) em um paciente humano no qual a quimioterapia de combinação e/ou terapia de radiação falharam no tratamento de EBV-LPD em um paciente humano. Essa invenção fornece um método de terapia de célula T que é eficaz no tratamento de EBV-LPD que é resistente à quimioterapia de combinação ou à terapia de radiação, e, então, encontra uso como uma terapia de linha posterior com baixa toxicidade.
[034] Em um aspecto, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento de um EBV-LPD em um paciente humano que compreende administrar ao paciente humano uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV; em que uma quimioterapia de combinação falhou no tratamento de EBV-LPD no paciente humano, e em que a população de células T alogênicas é restringida por um alelo de antígeno leucocitário humano (HLA) compartilhado com células do EBV-LPD. Em certas modalidades, o EBV-LPD é resistente à quimioterapia de combinação para tratar o EBV-LPD. Em certas modalidades, o paciente humano foi retirado da quimioterapia de combinação devido à intolerância da quimioterapia de combinação. Em modalidades específicas, as múltiplas quimioterapias de combinação diferentes também falharam no tratamento de EBV-LPD no o paciente humano. Em uma modalidade particular, o EBV-LPD é resistente às múltiplas quimioterapias de combinação diferentes para tratar o EBV-LPD. Em uma outra modalidade particular, o paciente humano foi retirado das múltiplas quimioterapias de combinação diferentes devido à intolerância das múltiplas quimioterapias de combinação diferentes. Em modalidades específicas, uma terapia de radiação também falhou no tratamento de EBV-LPD no paciente humano. Em uma modalidade particular, o EBV-LPD é resistente à terapia de radiação para tratar o EBV- LPD. Em uma outra modalidade particular, o paciente humano foi retirado da terapia de radiação devido à intolerância da terapia de radiação.
[035] Em um outro aspecto, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento de um EBV-LPD em um paciente humano que compreende administrar ao paciente humano uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV; em que uma terapia de radiação falhou no tratamento de EBV-LPD no paciente humano, e em que a população de células T alogênicas é restringida por um alelo de HLA compartilhado com células do EBV-LPD. Em certas modalidades, o EBV-LPD é resistente à terapia de radiação para tratar o EBV- LPD. Em certas modalidades, o paciente humano foi retirado da terapia de radiação devido à intolerância da terapia de radiação.
[036] Em várias modalidades, em que o EBV-LPD é um distúrbio de células de linhagem de célula B, além das falhas de uma quimioterapia de combinação (ou múltiplas quimioterapias de combinação diferentes) e/ou uma terapia de radiação conforme descrito acima, uma terapia com um anticorpo monoclonal anti- CD20 (por exemplo, rituximab) falhou no tratamento de EBV-LPD no paciente humano. Em certas modalidades, o EBV-LPD é resistente à terapia com o anticorpo monoclonal anti-CD20 para tratar o EBV-LPD. Em certas modalidades, o paciente humano foi retirado da terapia com o anticorpo monoclonal anti-CD20 devido à intolerância da terapia com o anticorpo monoclonal anti-CD20.
[037] Considera-se que uma terapia (por exemplo, quimioterapia de combinação, terapia de radiação, e/ou terapia com anticorpo monoclonal anti-CD20) de EBV-LPD falhou em um paciente humano se o EBV-LPD for resistente à terapia e/ou se o paciente humano tiver sido retirado da terapia devido à intolerância da terapia (por exemplo, devido à toxicidade da terapia tendo em vista a condição ou idade do paciente). Considera-se que um EBV-LPD seja resistente a uma terapia (por exemplo, quimioterapia de combinação, terapia de radiação, ou terapia com anticorpo monoclonal anti-CD20), se o EBV-LPD não tiver resposta, ou tiver uma resposta incompatível (uma resposta que é menor que uma remissão completa), ou progredir, ou recair após a terapia. Uma remissão completa é uma resolução completa de toda a evidência radiológica e clínica da doença, opcionalmente confirmada por biopsia dos tecidos afetados, com duração de pelo menos três semanas após a conclusão da terapia.
[038] A quimioterapia de combinação envolve o uso terapêutico durante o mesmo período de tratamento de dois ou mais agentes quimioterapêuticos diferentes para tratar câncer. Um agente quimioterápico é um fármaco químico citotóxico anticancerígeno, geralmente uma molécula pequena, composto orgânico sintético, e é diferente de outros tipos de agentes anticancerígenos, tais como biopolímeros e células. Desse modo, os agentes quimioterápicos não são ácidos nucleicos, proteínas (por exemplo, anticorpos), ou células imunes (por exemplo, células T). A quimioterapia de combinação é frequentemente tentada a fim de minimizar a resistência potencial do câncer (por exemplo, EBV-LPD) à terapia. Isso se deve ao fato de que as células cancerígenas podem sofrer uma mutação para se tornarem resistentes a um único agente quimioterápico, mas pelo uso de agentes quimioterapêuticos diferentes, seria mais difícil para o câncer sofrer uma mutação de modo que desenvolva resistência à combinação. Portanto, um EBV-LPD resistente à quimioterapia de combinação é normalmente considerados mais difícil de tratar que um EBV-LPD resistente a agente único.
[039] A presente invenção fornece para o tratamento de um paciente humano com EBV-LPD no qual uma quimioterapia de combinação falhou no tratamento do EBV-LPD. A quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano pode ser qualquer uma conhecida na técnica para o tratamento de um LPD (distúrbio linfoproliferativo). As quimioterapias de combinação exemplificativas incluem, porém, sem limitação (as combinações que são dos agentes quimioterápicos em parênteses): 7+3 (7 dias de citarabina mais 3 dias de um antibiótico antracilina, daunorrubicina ou idarrubicina), ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina, dacarbazina), BACOD (bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona), BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), BEACOPP escalado em dose, CBV (ciclofosfamida, carmustina, etopósido), COP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona ou prednisolona), CHOEP (ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido, vincristina, prednisona), CEOP (ciclofosfamida, etopósido, vincristina, prednisona), CEPP (ciclofosfamida, etopósido, procarbazina, prednisona), ChlVPP (clorambucila, vincristina, procarbazina, prednisona, etopósido, vimblastina, doxorrubicina), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), DCEP (dexametasona, ciclofosfamida, etopósido, agente de platina), DHAP (dexametasona, citarabina, agente de platina), DICE (dexametasona, ifosfamida, cisplatina, etopósido), DT-PACE (dexametasona, talidomida, agente de platina, doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido), EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina), DA-EPOCH (EPOCH Ajustado por Dose), ESHAP (etopósido, metilprednisolona, citarabina, cisplatina), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FM (fludarabina, mitoxantrona), FLAG (fludarabina, citarabina, G-CSF), FLAG-IDA (fludarabina, citarabina, idarrubicina, G-CSF), FLAG-MITO (mitoxantrona, fludarabina, citarabina, G-CSF), FLAMSA (fludarabina, citarabina, amsacrina), FLAMSA-BU (fludarabina, citarabina, amsacrina, bussulfano), FLAMSA-MEL (fludarabina, citarabina, amsacrina, melfalano), GVD (gemcitabina, vinorelbina, doxorrubicina lipossomal peguilada), GEMOX (gemcitabina, oxaliplatina), IAC (idarrubicina x 3 dias mais citarabina x 7 dias), ICE (ifosfamida, carboplatina, etopósido), IVAC (etopósido, citarabina, ifosfamida), m-BACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona), MACOP-B (metotrexato, leucovorina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona, bleomicina), MINE (mesna, ifosfamida, novantrona, etopósido), MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona), MVP (mitomicina, vindesina, cisplatina), PACE (agente de platina, doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido), PEB (cisplatina, etopósido, bleomicina), POMP (6-mercaptopurina, vincristina, metotrexato, prednisona), ProMACE-MOPP (metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido, mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona), ProMACE-CytaBOM (prednisona, doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido, citarabina, bleomicina, vincristina, metotrexato, leucovorina), RVD (lenalidomida, bortezomib, dexametasona), Stanford V(doxorrubicina, mecloretamina, bleomicina, vimblastina, vincristina, etopósido, prednisona), Thal/Dex (talidomida, dexametasona), VAD (vincristina, doxorrubicina, dexametasona), VAMP (vincristina, ametopterina, 6-mercaptopurina e prednisona, ou vincristina, doxorrubicina, metotrexato e prednisona, ou vincristina, doxorrubicina e metilprednisolona), VAPEC-B (vincristina, doxorrubicina, prednisona, etopósido, ciclofosfamida, bleomicina), VD-PACE (bortezomib, dexametasona, agente de platina, doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido), e VTD-PACE (bortezomib, talidomida, dexametasona, agente de platina, doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido).
[040] Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é terapia com ciclofosfamida e prednisona. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é um regime de ciclofosfamida e prednisona de dose baixa. Um regime de ciclofosfamida e prednisona de dose baixa é um regime em que menos que cerca de 900 mg/m2por dose por dia de ciclofosfamida intravenosa é administrado por menos que 8 doses, e menos que 2 mg/kg por dose, fornecido duas vezes por dia, de prednisona oral é administrada. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação é o regime de ciclofosfamida e prednisona de dose baixa descrito em Gross et al., 2012, Am J Transplant 12:3.069 a 3.075, conforme o seguinte: um total de seis ciclos de terapia é fornecido, e os ciclos são fornecidos a cada 3 semanas; 600 mg/m2 deciclofosfamida intravenosa são fornecidos no dia 1 de cada ciclo, e 1 mg/kg de prednisona oral é fornecido duas vezes por dia nos dias 1 a 5 de cada ciclo.
[041] Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é a terapia com ciclofosfamida e metilprednisolona. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é um regime de ciclofosfamida e metilprednisolona de dose baixa. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação é o regime de ciclofosfamida e metilprednisolona de dose baixa é conforme descrito em Gross et al., 2012, Am J Transplant 12:3.069 a 3.075, conforme o seguinte: um total de seis ciclos de terapia é fornecido, e os ciclos são fornecidos a cada 3 semanas; 600 mg/m2de ciclofosfamida intravenosa são fornecidos no dia 1 de cada ciclo, e 0,8 mg/kg de metilprednisolona intravenosa é fornecido a cada 12 horas nos dias 1 a 5 de cada ciclo.
[042] Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é terapia com ciclofosfamida, prednisona e metilprednisolona. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é terapia com gemcitabina e vinorelbina. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é terapia com metotrexato e temozolomida. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é terapia com metotrexato, temozolomida e citarabina. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é terapia com prednisona e ciclofosfamida. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é terapia com vincristina e ciclofosfamida. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é terapia com doxorrubicina, vincristina, prednisona e metotrexato. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é terapia com vimblastina, lomustina e citarabina. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é COP. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é BEACOPP. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é CHOP. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é terapia com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, citarabina, metotrexato e dexametasona. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é IVAC. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é ESHAP. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é terapia com melfalano e dexametasona. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é ProMACE-CytaBOM. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é CHOP. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano é DA-EPOCH.
[043] Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano compreende qualquer uma das combinações de agentes quimioterápicos ou regimes quimioterapêuticos descritos acima. Em uma modalidade específica, a quimioterapia de combinação que falhou no paciente humano consiste essencialmente em qualquer uma das combinações de agentes quimioterápicos ou regimes quimioterapêuticos descritos acima.
[044] Em uma modalidade específica, quando as múltiplas quimioterapias de combinação diferentes falharam no tratamento do EBV-LPD no paciente humano, pelo menos uma das múltiplas quimioterapias de combinação diferentes é qualquer uma das combinações de agentes quimioterápicos ou regimes quimioterapêuticos descritos acima. Em uma modalidade específica, quando as múltiplas quimioterapias de combinação diferentes falharam no tratamento do EBV-LPD no paciente humano, pelo menos uma das múltiplas quimioterapias de combinação diferentes compreende qualquer uma das combinações de agentes quimioterápicos ou regimes quimioterapêuticos descritos acima. Em uma modalidade específica, quando as múltiplas quimioterapias de combinação diferentes falharam no tratamento do EBV-LPD no paciente humano, pelo menos uma das múltiplas quimioterapias de combinação diferentes consiste essencialmente em qualquer uma das combinações de agentes quimioterápicos ou regimes quimioterapêuticos descritos acima.
[045] As terapias de radiação usam radiação de alta intensidade para exterminar células cancerígenas danificando seu DNA. A terapia de radiação que falhou no paciente humano, de acordo com a invenção, pode ser qualquer conhecida na técnica para o tratamento de um LPD. As terapias de radiação exemplificativas incluem, porém, sem limitação: terapia de radiação de feixe externo convencional, terapia de radiação estereotáxica, terapia de radiação com intensidade modulada, terapia em arco modulado volumétrico, terapia de partícula, terapia de Auger, braquiterapia, e terapia de radioisótopo.
[046] Em várias modalidades, em que o EBV-LPD é um distúrbio de células de linhagem de célula B, além de não responder à terapia com qualquer uma das quimioterapias de combinação e/ou terapias de radiação descritos acima, a terapia com um anticorpo monoclonal anti-CD20 também falhou no paciente humano (sozinho ou em combinação com outras terapias para o EBV-LPD). O anticorpo monoclonal anti-CD20 pode ser qualquer conhecido na técnica. Em modalidades específicas, o anticorpo monoclonal anti-CD20 é um anticorpo quimérico ou um anticorpo humanizado. Em modalidades específicas, o anticorpo monoclonal anti-CD20 é um anticorpo monovalente ou anticorpo multivalente (por exemplo, bivalente). Em certas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-CD20 é um anticorpo monoespecífico ou anticorpo multiespecífico (por exemplo, biespecífico). Em modalidades específicas, o anticorpo monoclonal anti-CD20 é conjugado com um agente citotóxico; alternativamente, o anticorpo monoclonal anti-CD20 pode ser não conjugado. Os anticorpos monoclonais anti-CD20 exemplificativos incluem, porém, sem limitação: rituximab, obinutuzumab, ocrelizumab ofatumumab, ibritumomab tiuxetano, tositumomab e veltuzumab. Em uma modalidade específica, o anticorpo monoclonal anti-CD20 é rituximab. Em uma modalidade específica, o R-CEOP (um regime de terapia com ciclofosfamida, etopósido, vincristina, prednisona e rituximab) falhou no paciente humano. Em uma modalidade específica, o R-GEMOX (um regime de terapia com gemcitabina, oxaliplatina e rituximab) falhou no paciente humano. Em uma modalidade específica, o R-COP (um regime de terapia com ciclofosfamida, vincristina, prednisona/prednisolona e rituximab) falhou no paciente humano. Em uma modalidade específica, R-CHOP (um regime de terapia com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona e rituximab) falhou no paciente humano. Em uma modalidade específica, uma terapia com rituximab, ciclofosfamida e prednisona falhou no paciente humano. Em uma modalidade específica, uma terapia com rituximab, ciclofosfamida e metilprednisolona falhou no paciente humano. Em uma modalidade específica, um regime de tratamento descrito em Gross et al., 2012, Am J Transplant 12:3069-3075, falhou no paciente humano conforme o seguinte: um total de seis ciclos de terapia é fornecido, e os ciclos são fornecidos a cada 3 semanas; 600 mg/m2 de ciclofosfamida intravenosa são fornecidos no dia 1 de cada ciclo por seis ciclos, 1 mg/kg de prednisona oral é fornecido duas vezes por dia (ou 0,8 mg/kg de metilprednisolona intravenosa é fornecido a cada 12 horas) nos dias 1 a 5 de cada ciclo por seis ciclos, e 375 mg/m2de rituximab intravenoso é fornecido nos dias 1, 8, e 15 de cada ciclo pelos primeiros dois ciclos.
[047] Conforme será evidente a partir do exposto, em que tanto uma quimioterapia de combinação quanto uma terapia com um anticorpo monoclonal anti-CD20 falharam no tratamento de EBV- LPD em um paciente humano, a quimioterapia de combinação e a terapia com o anticorpo monoclonal anti-CD20 podem ser combinadas em um único regime de terapia, ou podem estar em regimes de terapia separados administrados por períodos de tempo diferentes ao paciente humano.
[048] De acordo com a invenção, uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV é administrada ao paciente humano. A população de células T alogênicas que é administrada ao paciente humano é restringida por um alelo de HLA compartilhado com as células do EBV-LPD. Em algumas modalidades, essa restrição de alelo de HLA é garantida verificando-se a atribuição de HLA de células do EBV-LPD, e selecionando-se uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV (ou uma linha de célula T a partir da qual se derivam a população de células T alogênicas) restringida por um alelo de HLA de tais células. Em outras modalidades, ao verificar que a atribuição de HLA de células do EBV-LPD não é possível e que o paciente humano não foi o receptor de um transplante, essa restrição de alelo de HLA é garantida verificando-se a atribuição de HLA do paciente humano (por exemplo, pelo uso de células de não LPD ou tecido do paciente humano), e selecionando-se uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV (ou uma linha de célula T a partir da qual se derivam a população de células T alogênicas) restringidas por um alelo de HLA do paciente humano. Em outras modalidades, ao verificar que a atribuição de HLA de células do EBV-LPD não é possível e que o paciente humano foi o receptor de um transplante, essa restrição de alelo de HLA é garantida determinando-se a origem do EBV-LPD (seja o doador de transplante ou receptor (o paciente humano)), verificando-se a atribuição de HLA da origem do EBV-LPD (doador de transplante ou o paciente humano, conforme o caso), e selecionando-se uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV (ou uma linha de célula T a partir da qual se derivam a população de células T alogênicas) restringidas por um alelo de HLA da origem do EBV- LPD. Ao determinar que a origem do EBV-LPD não é possível em tais modalidades, essa restrição de alelo de HLA é garantida verificando-se a atribuição de HLA tanto do paciente humano quanto do doador de transplante, e selecionando-se uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV (ou uma linha de célula T a partir da qual se derivam a população de células T alogênicas) restringidas por um alelo de HLA compartilhado tanto pelo paciente humano quanto pelo doador de transplante.
[049] A origem do EBV-LPD pode ser determinada por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo analisando-se repetições em tandem aleatórias (VTRs), um método que usa assinatura de DNA única de sequências de DNA pequenas de diferentes pessoas para distinguir o receptor e o doador de um transplante; ou buscando-se pela presença ou ausência de cromossomo Y se o doador e o receptor de um transplante forem de sexo diferente, feito por citogenética ou por FISH (hibridização de fluorescência in situ).
[050] Em algumas modalidades de verificação de uma atribuição de HLA, pelo menos 4 HLA loci (de preferência HLA-A, HLA-B, HLA-C e HLA-DR) são tipados. Em algumas modalidades de verificação de uma atribuição de HLA, 4 HLA loci (de preferência HLA-um, HLA-B, HLA-C e HLA-DR) são tipados. Em algumas modalidades de verificação de uma atribuição de HLA, 6 HLA loci são tipados. Em algumas modalidades de verificação de uma atribuição de HLA, 8 HLA loci são tipados.
[051] Em modalidades específicas, além de ser restringida por um alelo de HLA compartilhado com o EBV-LPD, a população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV compartilha pelo menos 2 dos 8 alelos HLA (por exemplo, dois alelos HLA-A, dois alelos HLA-B, dois alelos HLA-C e dois alelos HLA-DR) com células do EBV-LPD. Em algumas modalidades, esse compartilhamento é garantido verificando-se a atribuição de HLA de células do EBV-LPD, e selecionando-se uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV (ou uma linha de célula T a partir da qual se derivam a população de células T alogênicas) que compartilham pelo menos 2 dos 8 alelos HLA com tais células. Em outras modalidades, ao verificar que a atribuição de HLA de células do EBV-LPD não é possível e que o paciente humano não foi o receptor de um transplante, esse compartilhamento é garantido verificando-se a atribuição de HLA do paciente humano (por exemplo, pelo uso de células de não LPD ou tecido do paciente humano), e selecionando-se uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV (ou uma linha de célula T a partir da qual se derivam a população de células T alogênicas) que compartilham pelo menos 2 dos 8 alelos HLA com o paciente humano. Em outras modalidades, ao verificar que a atribuição de HLA de células do EBV-LPD não é possível e que o paciente humano foi o receptor de um transplante, esse compartilhamento de alelo de HLA é garantido determinando-se a origem do EBV-LPD (seja o doador de transplante ou receptor (o paciente humano)), verificando-se a atribuição de HLA da origem do EBV-LPD (doador de transplante ou o paciente humano, conforme o caso), e selecionando-se uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV (ou uma linha de célula T a partir da qual se derivam a população de células T alogênicas) que compartilham pelo menos 2 dos 8 alelos HLA com a origem do EBV-LPD. Ao determinar que a origem do EBV-LPD não é possível em tais modalidades, isso é garantida verificando-se a atribuição de HLA tanto do paciente humano quanto do doador de transplante, e selecionando-se uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV (ou uma linha de célula T a partir da qual se derivam a população de células T alogênicas) que compartilham pelo menos 2 dos 8 alelos HLA tanto com o paciente humano quanto com o doador de transplante.
[052] A atribuição de HLA (isto é, o tipo de HLA loci) pode ser verificada (isto é, tipada) por qualquer método conhecido na técnica. Os métodos exemplificativos não limitativos para verificar a atribuição de HLA podem ser encontrados em ASHI Laboratory Manual, Edição 4.2 (2003), American Society for Histocompatibility and Immunogenetics; ASHI Laboratory Manual, Supplements 1 (2006) e 2 (2007), American Society for Histocompatibility and Immunogenetics; Hurley, “DNA-based typing of HLA for transplantation”. em Leffell et al., eds., 1997, Handbook of Human Immunology, Boca Raton: CRC Press; Dunn, 2011, Int J Immunogenet 38:463 a 473; Erlich, 2012, Tissue Antigens, 80:1 a 11; Bontadini, 2012, Methods, 56:471 a 476; e Lange et al., 2014, BMC Genomics 15: 63.
[053] Em geral, a tipagem de alta resolução é preferencial para a tipagem de HLA. A tipagem de alta resolução pode ser realizada por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, conforme descrito em ASHI Laboratory Manual, Edição 4.2 (2003), American Society for Histocompatibility and Immunogenetics; ASHI Laboratory Manual, Supplements 1 (2006) e 2 (2007), American Society for Histocompatibility and Immunogenetics; Flomenberg et al., Blood, 104:1.923 a 1.930; Kogler et al., 2005, Bone Marrow Transplant, 36:1.033 a 1.041; Lee et al., 2007, Blood 110:4.576 a 4.583; Erlich, 2012, Tissue Antigens, 80:1 a 11; Lank et al., 2012, BMC Genomics 13:378; ou Gabriel et al., 2014, Tissue Antigens, 83:65 a 75. Em modalidades específicas, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, uma etapa de verificar pelo menos um alelo de HLA de células do EBV- LPD por tipagem de alta resolução.
[054] O alelo de HLA pelo qual a população de células T alogênicas é restringida pode ser determinado por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, conforme descrito em Trivedi et al., 2005, Blood 105:2.793 a 2.801; Barker et al., 2010, Blood 116:5.045 a 5.049; Hasan et al., 2009, J Immunol, 183:2.837 a 2.850; ou Doubrovina et al., 2012, Blood 120:1.633 a 1.646.
[055] De preferência, o alelo de HLA pelo qual a população de células T alogênicas é restringida e é compartilhada com células do EBV-LPD é definido pela tipagem de alta resolução. De preferência, os alelos HLA que são compartilhados entre a população de células T alogênicas e células do EBV-LPD são definidos pela tipagem de alta resolução. Com máxima preferência, tanto o alelo de HLA pelo qual a população de células T alogênicas é restringida e é compartilhada com células do EBV-LPD, quanto os alelos HLA que são compartilhados entre a população de células T alogênicas e as células do EBV-LPD são definidos pela tipagem de alta resolução.
[056] A população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV que é administrada ao paciente humano pode ser gerada por um método conhecido na técnica, ou pode ser selecionada a partir de um banco pré-existente (coleção) de linhas de célula T criopreservada (cada linha de célula T que compreende células T específicas de EBV) geradas por um método conhecido na técnica, e descongeladas e, de preferência, expandidas antes da administração. De preferência, o identificador único para cada linha de célula T no banco está associado às informações quanto a qual o alelo (ou alelos) de HLA a respectiva linha de célula T é restringida, e opcionalmente também informações quanto à atribuição de HLA da respectiva linha de célula T. A população de células T alogênicas e as linhas de célula T no banco são, de preferência, obtidas ou geradas pelos métodos descritos abaixo.
[057] Em várias modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD compreendem adicionalmente antes da etapa de administração uma etapa de obtenção da população de células T alogênicas.
[058] Em modalidades específicas, a etapa de obtenção da população de células T alogênicas compreende a classificação de célula ativada por fluorescência para células T de EBV positivo de uma população de células sanguíneas. Em uma modalidade específica, a população de células sanguíneas são células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) isoladas de uma amostra (ou amostras) de sangue obtida a partir de um doador humano. A classificação de célula ativada por fluorescência pode ser realizada por qualquer método conhecido na técnica, que envolve normalmente a coloração da população de células sanguíneas com um anticorpo que reconhece pelo menos um antígeno de EBV antes da etapa de classificação.
[059] Em modalidades específicas, a etapa de obtenção da população de células T alogênicas compreende gerar a população de células T alogênicas in vitro. A população de células T alogênicas pode ser gerada in vitro por qualquer método conhecido na técnica. Os métodos exemplificativos não limitativos de geração da população de células T alogênicas podem ser encontrados em Koehne et al., 2000, Blood 96:109 a 117; Koehne, et al., 2002, Blood 99:1.730 a 1.740; O’Reilly et al., 2007, Immunol Res 38:237 a 250; Barker et al., 2010, Blood 116:5.045 a 5.049; O’ Reilly et al., 2011, Best Practice & Research Clinical Haematology 24:381 a 391; e Doubrovina et al., 2012, Blood 119:2.644 a 2.656.
[060] Em certas modalidades, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende sensibilizar (isto é, estimular) as células T alogênicas para um ou mais antígenos de EBV de modo que produzem células T específicas de EBV. As células T alogênicas que são usadas para gerar a população de células T alogênicas in vitro podem ser isoladas do doador das células T alogênicas por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, conforme descrito em Koehne, et al., 2002, Blood 99:1.730 a 1.740; O’Reilly et al., 2007, Immunol Res. 38:237 a 250; ou Barker et al., 2010, Blood 116:5.045 a 5.049. Em uma modalidade específica, as células T alogênicas são enriquecidas a partir dos linfócitos de sangue periférico separados de PBMCs do doador das células T alogênicas. Em uma modalidade específica adicional, as células T são enriquecidas a partir dos linfócitos de sangue periférico separados dos PBMCs do doador das células T alogênicas pela depleção de monócitos aderentes seguido de depleção de células letais naturais. Em várias modalidades, as células T alogênicas são criopreservadas para armazenamento. Em uma modalidade específica, em que as células T alogênicas são criopreservadas, as células T alogênicas criopreservadas são descongeladas e expandidas in vitro antes da sensibilização. Em uma modalidade específica, em que as células T alogênicas são criopreservadas, as células T alogênicas criopreservadas são descongeladas e, então, sensibilizadas, porém, não são expandidas in vitro antes da sensibilização, e, então, opcionalmente expandidas. Em modalidades específicas, as células T alogênicas são criopreservadas após a sensibilização (a sensibilização produz as células T específicas de EBV). Em uma modalidade específica, em que as células T alogênicas são criopreservadas após a sensibilização, as células T alogênicas criopreservadas são descongeladas e expandidas in vitro para produzir a população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV. Em uma outra modalidade específica, em que as células T alogênicas são criopreservadas após a sensibilização, as células T alogênicas criopreservadas são descongeladas, porém, não são expandidas in vitro para produzir a população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV. Em várias outras modalidades, as células T alogênicas não são criopreservadas. Em uma modalidade específica, em que as células T alogênicas não são criopreservadas, as células T alogênicas são expandidas in vitro antes da sensibilização. Em uma modalidade específica, em que as células T alogênicas não são criopreservadas, as células T alogênicas não são expandidas in vitro antes da sensibilização. Em modalidades específicas, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende adicionalmente, após a sensibilização, criopreservar as células T alogênicas.
[061] Em modalidades específicas, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, etapas para descongelar células T alogênicas sensibilizadas com antígeno de EBV criopreservado, e expandir as células T alogênicas in vitro, para produzir a população de células T alogênicas.
[062] Em certas modalidades, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células B transformadas por EBV (isto é, colocar as células T alogênicas em contato com as células B transformadas por EBV). As células B transformadas por cepa B95.8 de EBV, por exemplo, podem ser usadas para esse propósito.
[063] Em certas modalidades, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células dendríticas (de preferência, as células dendríticas são derivadas do doador de células T alogênicas). Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células dendríticas compreende carregar as células dendríticas com pelo menos um peptídeo imunogênico derivado de um ou mais antígenos de EBV. Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células dendríticas compreende carregar as células dendríticas com um agrupamento de peptídeos sobrepostos derivados de um ou mais antígenos de EBV.
[064] Em certas modalidades, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende sensibilizar as células T alogênicas com o uso de monócitos ativados por citocina (de preferência, os monócitos ativados por citocina são derivados do doador de células T alogênicas). Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de monócitos ativados por citocina compreende carregar os monócitos ativados por citocina com pelo menos um peptídeo imunogênico derivado de um ou mais antígenos de EBV. Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de monócitos ativados por citocina compreende carregar os monócitos ativados por citocina com um agrupamento de peptídeos sobrepostos derivados de um ou mais antígenos de EBV.
[065] Em certas modalidades, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células mononucleares de sangue periférico (de preferência, as células mononucleares de sangue periférico são derivadas do doador de células T alogênicas). Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células mononucleares de sangue periférico compreende carregar as células mononucleares de sangue periférico com pelo menos um peptídeo imunogênico derivado de um ou mais antígenos de EBV. Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células mononucleares de sangue periférico compreende carregar as células mononucleares de sangue periférico com um agrupamento de peptídeos sobrepostos derivados de um ou mais antígenos de EBV.
[066] Em certas modalidades, a etapa de gerar a população de células T alogênicas in vitro compreende sensibilizar as células T alogênicas com o uso de células apresentadoras de antígeno artificial (AAPCs). Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de AAPCs compreende carregar as AAPCs com pelo menos um peptídeo imunogênico derivado de um ou mais antígenos de EBV. Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de AAPCs compreende carregar as AAPCs com um agrupamento de peptídeos sobrepostos derivados de um ou mais antígenos de EBV. Em modalidades específicas, a etapa de sensibilizar as células T alogênicas com o uso de AAPCs compreende desenvolver as AAPCs para expressar pelo menos uma proteína ou peptídeo de EBV imunogênico como AAPCs.
[067] Em várias modalidades, o agrupamento de peptídeos é um agrupamento de peptídeos sobrepostos que abrangem um antígeno de EBV. Em várias modalidades, o agrupamento de peptídeos é um agrupamento de peptídeos sobrepostos que abrangem mais que um antígeno de EBV. Em uma modalidade específica, o agrupamento de peptídeos sobrepostos é um agrupamento de pentadecapeptídeos sobrepostos.
[068] Em modalidades específicas, a população de células T alogênicas foi criopreservada para armazenamento antes da administração. Em modalidades específicas, a população de células T alogênicas não foi criopreservada para armazenamento antes da administração. Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, uma etapa de descongelar uma forma criopreservada da população de células T alogênicas.
[069] Em várias modalidades, a população de células T alogênicas é derivada de uma linha de célula T. Em modalidades específicas, a linha de célula T foi criopreservada para armazenamento antes da administração. Em modalidades específicas, a linha de célula T não foi criopreservada para armazenamento antes da administração. Em algumas modalidades, a linha de célula T foi expandida in vitro para derivar a população de células T alogênicas. Em outras modalidades, a linha de célula T não foi expandida in vitro para derivar a população de células T alogênicas. A linha de célula T pode ser sensibilizada para um ou mais antígenos de EBV (de modo que produza células T específicas de EBV, por exemplo, por uma etapa de sensibilização descrita acima) antes ou após a criopreservação (se a linha de célula T tiver sido criopreservada), e antes ou após a expansão in vitro (se a linha de célula T tiver sido expandida in vitro). Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, uma etapa de selecionar a linha de célula T de um banco dentre uma pluralidade de linhas de célula T criopreservadas (em que cada uma compreende de preferência células T específicas de EBV). De preferência, o identificador único para cada linha de célula T no banco está associado às informações quanto a qual o alelo (ou alelos) de HLA a respectiva linha de célula T é restringida, e opcionalmente também informações quanto à atribuição de HLA da respectiva linha de célula T. Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, uma etapa de descongelar uma forma criopreservada da linha de célula T. Em modalidades específicas, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem adicionalmente, antes da etapa de administração, uma etapa de expandir a linha de célula T (por exemplo, após o descongelamento de uma forma criopreservada da linha de célula T) in vitro. A linha de célula T e a pluralidade de linhas de célula T criopreservada podem ser geradas por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, conforme descrito em Koehne, et al., 2002, Blood 99:1.730 a 1.740; O’Reilly et al., 2007, Immunol Res. 38:237 a 250; Barker et al., 2010, Blood 116:5.045 a 5.049, ou conforme descrito acima para gerar a população de células T alogênicas in vitro.
[070] A população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV que é administrada ao paciente humano compreende células T de CD8+, e em uma modalidade específica, também compreende células T de CD4+.
[071] As células T específicas de EBV administradas de acordo com os métodos descritos no presente documento reconhecem pelo menos um antígeno de EBV. Em modalidades específicas, as células T específicas de EBV administradas de acordo com os métodos descritos no presente documento reconhecem um antígeno de EBV que é EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C, LMP1 ou LMP2.
[072] A via de administração da população de células T alogênicas e a quantidade a ser administrada ao paciente humano podem ser determinadas com base na condição do paciente humano e no conhecimento do médico. Em geral, a administração é intravenosa.
[073] Em certas modalidades, a administração é feita por infusão da população de células T alogênicas. Em algumas modalidades, a infusão é infusão intravenosa em bolus. Em certas modalidades, a administração compreende administrar pelo menos cerca de 1 x 105células T da população de células T alogênicas por kg por dose por semana ao paciente humano. Em algumas modalidades, a administração compreende administrar cerca de 1 x 106a cerca de 2 x 106células T da população de células T alogênicas por kg por dose por semana ao paciente humano. Em uma modalidade específica, a administração compreende administrar cerca de 1 x 106células T da população de células T alogênicas por kg por dose por semana ao paciente humano. Em uma outra modalidade específica, a administração compreende administrar cerca de 2 x 106células T da população de células T alogênicas por kg por dose por semana ao paciente humano.
[074] Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem administrar pelo menos 2 doses da população de células T alogênicas ao paciente humano. Em modalidades específicas, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem administrar 2, 3, 4, 5, ou 6 doses da população de células T alogênicas ao paciente humano.
[075] Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem administrar um primeiro ciclo de uma dose por semana da população de células T alogênicas por 3 semanas consecutivas seguido de um período de eliminação durante o qual nenhuma dose da população de células T alogênicas é administrada, seguido de um segundo ciclo de uma dose por semana da população de células T alogênicas por 3 semanas consecutivas. Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem administrar pelo menos dois ciclos de uma dose por semana da população de células T alogênicas por 3 semanas consecutivas, em que cada ciclo é separado por um período de eliminação durante o qual nenhuma dose da população de células T alogênicas é administrada. Em modalidades específicas, os métodos de tratamento de um EBV-LPD conforme descrito no presente documento compreendem administrar dois, três, quatro, cinco, ou seis ciclos de uma dose por semana da população de células T alogênicas por 3 semanas consecutivas, cada ciclo separado por um período de eliminação durante o qual nenhuma dose da população de células T alogênicas é administrada. Em uma modalidade específica, o período de eliminação é cerca de três semanas. De preferência, um ciclo adicional é administrado apenas quando o ciclo anterior não tiver exibido toxicidade (por exemplo, sem eventos adversos sérios de grau 3 a 5, classificados de acordo com NCI CTCAE 4.0).
[076] Em certas modalidades, um primeiro regime de dosagem descrito no presente documento é executado por um primeiro período de tempo, seguido de um segundo e diferente regime de dosagem descrito no presente documento que é executado por um segundo período de tempo, em que o primeiro período de tempo e o segundo período de tempo são opcionalmente separados por um período de eliminação (por exemplo, cerca de três semanas). De preferência, o segundo regime de dosagem é executado apenas quando o primeiro regime de dosagem não exibiu a toxicidade (por exemplo, sem eventos adversos sérios de grau 3 a 5, classificados de acordo com NCI CTCAE 4.0).
[077] O termo “cerca de” deve ser interpretado de modo que permita a variação normal.
[078] Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um EBV-LPD compreendem adicionalmente, após administração ao paciente humano da população de células T alogênicas, administrar ao paciente humano uma segunda população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV; em que a segunda população de células T alogênicas é restringida por um alelo de HLA diferente compartilhado com células do EBV- LPD. A segunda população de células T alogênicas pode ser administrada por qualquer via e qualquer regime de dosagem/administração conforme descrito na Seção 4.4. Em uma modalidade específica, os métodos de tratamento de um EBV-LPD compreendem administrar um primeiro ciclo de uma dose por semana da população de células T alogênicas por 3 semanas consecutivas seguido de um período de eliminação durante o qual nenhuma dose da população de células T alogênicas é administrada, seguido de um segundo ciclo de uma dose por semana da segunda população de células T alogênicas por 3 semanas consecutivas. Em uma modalidade específica adicional, o período de eliminação é cerca de três semanas.
[079] Em certas modalidades, o paciente humano não tem resposta, uma resposta incompatível, ou uma resposta subótima (isto é, o paciente humano ainda pode ter um benefício substancial do tratamento contínuo, mas reduziu as chances de resultados ideais a longo prazo) após a administração à população de células T alogênicas e antes da administração à segunda população de células T alogênicas.
[080] Em modalidades específicas, duas populações de células T específicas de EBV alogênicas que são, cada uma, restringidas por um alelo de HLA diferente compartilhado com células do EBV- LPD são administradas em série. Em modalidades específicas, três populações de células T específicas de EBV alogênicas que são, cada uma, restringidas por um alelo de HLA diferente compartilhado com células do EBV-LPD são administradas em série. Em modalidades específicas, quatro populações de células T específicas de EBV alogênicas que são, cada uma, restringidas por um alelo de HLA diferente compartilhado com células do EBV- LPD são administradas em série. Em modalidades específicas, mais que quatro populações de células T específicas de EBV alogênicas que são, cada uma, restringidas por um alelo de HLA diferente compartilhado com células do EBV-LPD são administradas em série.
[081] O paciente humano pode ser qualquer um que tem um EBV- LPD e no qual a quimioterapia de combinação falhou no tratamento do EBV-LPD (e em algumas modalidades, a terapia com um anticorpo monoclonal anti-CD20 também falhou) e/ou terapia de radiação (e em algumas modalidades, a terapia com um anticorpo monoclonal anti-CD20 também falhou).
[082] LPDs são condições nas quais os linfócitos são excessivamente proliferativos, e podem ocorrer em pacientes imunocomprometidos. EBV-LPDs que podem ser tratados pelos métodos descritos no presente documento incluem, porém, sem limitação, hiperplasia de célula B, linfoma de célula B (por exemplo, linfoma difuso de célula B grande), linfoma de célula T, EBV-LPD polimórfico ou monomórfico, linfoma de Hodgkin de EBV-positivo, linfoma de Burkitt, síndrome linfoproliferativa autoimune e PTLD misto (distúrbio linfoproliferativo de transplante posterior). Em uma modalidade específica, o EBV-LPD é um linfoma de EBV-positivo (por exemplo, e linfoma de célula B de EBV-positivo). Em modalidades específicas, o EBV-LPD tratado de acordo com um método descrito no presente documento está presente no sistema nervoso central do paciente humano. Em uma modalidade específica, o EBV-LPD tratado de acordo com um método descrito no presente documento está presente no cérebro do paciente humano.
[083] Em várias modalidades, o paciente humano foi imunocomprometido. Em várias modalidades, o paciente humano foi o receptor de um transplante. Em algumas modalidades, o paciente humano tem sido o receptor de um transplante de órgão sólido de um doador de transplante. Em algumas modalidades, o paciente humano tem sido o receptor de múltiplos transplantes de órgão (por exemplo, transplantes de pulmão e coração, ou transplantes de rim e pâncreas). O transplante de órgão sólido pode ser, porém, sem limitação, um transplante de rim, um transplante de fígado, um transplante de coração, um transplante intestinal, um transplante de pâncreas, um transplante de pulmão, ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade específica, o transplante de órgão sólido é um transplante de rim. Em uma outra modalidade específica, o transplante de órgão sólido é um transplante de fígado. Em algumas modalidades, o paciente humano tem sido o receptor de um transplante hematopoiético de célula- tronco (HSCT) de um doador de transplante. O HSCT pode ser um transplante de medula óssea, um transplante de célula-tronco de sangue periférico, ou um transplante do sangue do cordão. Em modalidades específicas, a população de células T alogênicas é derivada de um doador diferente do doador de transplante. Em outras modalidades específicas, a população de células T alogênicas é derivada do doador de transplante. Em várias modalidades, o paciente humano não foi o receptor de um transplante.
[084] Em modalidades específicas, o paciente humano é um paciente infectado com HIV.
[085] Em modalidades específicas, o paciente humano recebeu terapia imunossupressora (por exemplo, após o transplante de órgão sólido). Em um aspecto particular de tais modalidades específicas, a dosagem do imunossupressor fornecida para o paciente humano foi reduzida, e a terapia para o EBV-LPD de redução da dosagem imunossupressora falhou no paciente humano.
[086] Em modalidades específicas, o paciente humano tem uma imunodeficiência primária (por exemplo, um distúrbio genético que causou a imunodeficiência).
[087] Em outras modalidades, o paciente humano não foi imunocomprometido.
[088] Certas modalidades são fornecidas no presente documento ilustradas pelo exemplo não limitativo a seguir, que demonstra que a terapia com uma população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV de acordo com a invenção é eficaz no tratamento de EBV-LPDs que são resistentes à quimioterapia de combinação ou terapia de radiação, e também são resistentes à terapia com rituximab, como uma terapia de linha posterior com baixa toxicidade.
[089] Onze recipientes de transplante de órgão sólido (SOT) foram referidos para Memorial Sloan Kettering Cancer Center para o tratamento de EBV-LPD na forma de um linfoma após quimioterapia sistêmica anterior. Todos receberam previamente rituximab e pelo menos dois regimes de quimioterapia de combinação anteriores. Nove foram referidos para resposta incompatível (3) ou progressão de doença (6) enquanto recebem regimes de quimioterapia de combinação, enquanto dois foram referidos no momento da recaída após a quimioterapia de combinação posterior. Desse modo, a quimioterapia de combinação para o EBV-LPD falhou em todos os 11 pacientes.
[090] Quando possível, o linfoma foi avaliado quanto à origem (doador de SOT vs hospedeiro). Em casos em que isso não foi possível, a testagem de HLA de alta resolução de tecido de doador de SOT foi realizada para pelo menos um alelo com o objetivo de encontrar uma linha que foi restringida por alelos HLA tanto no hospedeiro quanto no doador de órgão sólido.
[091] As linhas de célula T foram selecionadas a partir de um banco de linhas de célula T alogênica (em que cada uma compreende células T específicas de EBV) que compartilham pelo menos 2/8 alelos HLA (A, B, C e DR) em alta resolução com o paciente e HLA restringida no reconhecimento de EBV através de um alelo conhecido por ser expressado pelo linfoma ou pelos alelos expressados tanto pelo hospedeiro quanto pelo tecido de doador de órgão sólido.
[092] Os pacientes receberam 2 x 106células T/kg/dose para 3 doses semanais. Os pacientes poderiam receber ciclos de células adicionais se não tiverem toxicidade relacionada à terapia de célula T (sem eventos adversos sérios de grau 3 a 5, classificados de acordo com NCI CTCAE 4.0) 5 semanas após o início da terapia. Os pacientes poderiam receber ciclos de células subsequentes de diferentes linhas de célula T alogênica, de preferência, restringida por diferentes alelos HLA.
[093] Alguns dos pacientes receberam ciclos de células T adicionais, e alguns receberam ciclos de células T adicionais de pelo menos uma linha de célula T alogênica diferente restringida por um alelo de HLA diferente.
[094] Sete dos onze pacientes responderam à terapia. Um paciente que respondeu à terapia recebeu quimioterapia sistêmica subsequente para recorrência de doença de baixa intensidade à qual o mesmo não respondeu completamente e foi novamente em remissão parcial após a terapia de célula T subsequente. Dois dos sete que responderam à terapia receberam tratamento de rituximab subsequente e retratamento com células T específicas de EBV. Um paciente com uma resposta completa morreu da falha do órgão transplantado que precedeu a terapia celular. Três pacientes apresentaram alta carga de doença que foi rapidamente progressiva no início da terapia e progrediu durante o primeiro ciclo de terapias de célula T e esses pacientes não receberam ciclos de terapia de célula T subsequentes.
[095] Além disso, um paciente com envolvimento de CNS (sistema nervoso central) de EBV-LPD foi tratado com resposta incompatível à terapia de radiação e rituximab sozinha. Esse paciente continuou com rituximab e iniciou a radiação concomitante a seu primeiro ciclo de tratamento com células T específicas de EBV. EBV-LPDs presente no cérebro (isto é, com envolvimento de cérebro) são especialmente difíceis de tratar por quimioterapias e terapias de radiação, devido ao fato de que muitos agentes quimioterápicos não podem cruzar a barreira entre sangue e cérebro, e terapias de radiação normalmente causam danos ao cérebro; no entanto, uma remissão parcial foi alcançada com o paciente com envolvimento de cérebro. Aquele primeiro ciclo de terapia de célula T foi classificado NE (não avaliável) e teve uma resposta leve no final. Após os ciclos subsequentes, o mesmo teve resolução próxima ao receber as células T específicas de EBV como a única terapia para o EBV-LPD.
[096] Os tratamentos de célula T exibiram baixa toxicidade.
[097] O fato de que os métodos descritos no presente documento podem tratar de modo eficaz os EBV-LPDs em pacientes que foram receptores de transplante de órgão sólido é especialmente notório, considerando que a população de células T alogênicas administrada normalmente pode apenas persistir por um período de tempo curto (em geral, menor que em recipientes de transplante hematopoiético de célula-tronco (HSCT)), devido à rejeição das células T alogênicas administradas pelo sistema imunológico relativamente intacto do paciente (em relação aos pacientes que são recipientes de HSCT).
[098] Alguns regimes de terapia que os pacientes receberam são listados abaixo na Tabela 1. TABELA 1. REGIMES DE TERAPIA
[099] Várias publicações são citadas no presente documento, as cujas revelações são incorporadas ao presente documento em sua totalidade a título de referência.
Claims (13)
1. Uso de uma população de células T alogênicas compreendendo células T específicas de vírus Epstein-Barr (EBV) caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para o tratamento de um EBV-LPD (distúrbio linfoproliferativo associado a vírus Epstein-Barr) em um paciente humano; em que o EBV-LPD é um distúrbio de células de linhagem de célula B, em que:a. uma quimioterapia de combinação falhou no tratamento de EBV-LPD no paciente humano e o EBV-LPD é resistente à mesma;b. uma terapia com um anticorpo monoclonal anti-CD20 falhou no tratamento de EBV-LPD no paciente humano e o EBV-LPD é resistente à mesma; ec. uma terapia de radiação para tratar EBV-LPD falhou no paciente humano e o EBV-LPD é resistente à mesma;e em que a população de células T alogênicas é restringida por um alelo de antígeno leucocitário humano (HLA) compartilhado com células do EBV-LPD.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o EBV-LPD é um linfoma de EBV-positivo.
3. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o EBV-LPD é um linfoma difuso de célula B grande.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal anti- CD20 é rituximab.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 4, caracterizado pelo fato de que o EBV-LPD é resistente a múltiplas quimioterapias de combinação diferentes para tratar o EBV-LPD.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o EBV-LPD está presente no sistema nervoso central do paciente humano.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o EBV-LPD está presente no cérebro do paciente humano.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o paciente humano foi o receptor de um transplante de órgão sólido de um doador de transplante.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o paciente humano foi o receptor de um transplante de célula-tronco hematopoiética de um doador de transplante.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 9, caracterizado pelo fato de que a população de células T alogênicas é derivada de um doador diferente do doador de transplante.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o paciente humano está infectado com HIV.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para ser administrado ao paciente humano por infusão.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende uma segunda população de células T alogênicas que compreendem células T específicas de EBV; em que a segunda população de células T alogênicas é restringida por um alelo diferente de HLA compartilhado com células do EBV-LPD e é formulada para administração ao paciente humano após a administração ao paciente humano da população de células T alogênicas.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/05/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |