ES2328047T3 - Derivados de imidazopiridina e imidazopirimidina como agentes antibacterianos. - Google Patents
Derivados de imidazopiridina e imidazopirimidina como agentes antibacterianos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: X1 es CH2, NH, u O; X2 está ausente, o es (CH2)X0 , NH, O, o **(Ver fórmula)** son puntos de unión, o es una unión de 2, 3 o 4 átomos de longitud, seleccionada de **(Ver fórmula)** son puntos de unión y x'' es un número entero de 1 a 3; Y es N, C-H, C-F, o C-OMe; R1 es H o halo; R2 es cicloalquilo de C3-C6, (CH2)x-arilo, (CH2)x-heterociclo, o (CH2)x-heteroarilo, en las que x es 0, 1, o 2; R3 es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclo, heteroarilo, C(O)NRaRb, C(O)Ra, CO2Ra, C(O)C(O)NRaRb, NO2, SO2Ra, SO2NRaRb, C(Rc)=NORa, C(Rc)=NRa, **(Ver fórmula)** y en las que Ra es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, (CH2)y-arilo, (CH2)y-heterociclo, o (CH2)y-heteroarilo, en las que y es 0, 1 o 2; Rb es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclo, o heteroarilo, Rc es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclo, o heteroarilo, y R4 es alquilo de C1-C6, (alquil de C1-C6)-O-alquilo de C1-C6, ciclopropilo, CH2-ciclopropilo, o ciclobutilo.
Description
Derivados de imidazopiridina e imidazopirimidina
como agentes antibacterianos.
La invención se refiere a compuestos que exhiben
actividad antibacteriana, a métodos para su preparación, así como a
composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden tales
compuestos.
La resistencia antibacteriana es un problema
clínico y de salud pública global que ha emergido con alarmante
rapidez en los últimos años e indudablemente se incrementará en el
futuro próximo. La resistencia es un problema en la comunidad así
como en los lugares de cuidado de la salud, en los que la
transmisión de bacterias se amplifica enormemente. Debido a que la
resistencia a múltiples fármacos es un problema creciente, los
médicos se enfrentan ahora a infecciones para las que no hay
terapia efectiva. La morbilidad, mortalidad, y costes financieros
de tales infecciones suponen una carga incrementada para los
sistemas de cuidado de la salud de todo el mundo. Las estrategias
para tratar estos asuntos enfatizan la vigilancia mejorada de la
resistencia a los fármacos, el control incrementado y el uso
mejorado de los fármacos antimicrobianos, la educación profesional
y pública, el desarrollo de nuevos fármacos, y la evaluación de
modalidades terapéuticas alternativas.
Como resultado, se necesitan agentes
alternativos y mejorados para el tratamiento de infecciones
bacterianas, particularmente para el tratamiento de infecciones
causadas por cepas de bacterias resistentes, por ejemplo, cepas
resistentes a la penicilina, resistentes a la meticilina,
resistentes a la ciprofloxacina, y/o resistentes a la
vancomicina.
El documento US 4.105.767 describe
imidazo[1,2-a]piridinas substituidas
con un grupo amino substituido en la posición 2 o 3 y un resto
heterocíclico en la porción pirido de la molécula como agentes
activos antihelmínticos.
El documento US 4.096.264 describe
imidazo[1,2-a]piridinas substituidas
con un grupo amino substituido en la posición 2 o 3 como agentes
activos antihelmínticos.
El documento US 4.250.174 describe
midazo-piridinas con un grupo carbamato en la
posición 2 y un grupo feniltio o fenilsulfinilo en la posición 6
que también están substituidos en la posición 3. Los substituyentes
de la posición 3 pueden ser halógeno, aminometilo substituido,
acilo y similares. Los compuestos son agentes activos
antihelmínticos.
Revanker et al. Journal of Medicinal
Chemistry, 1975, Vol. 18, No. 12, 1253-1255
describen una serie de
imidazo[1,2-a]pirimidinas
substituidas en 5 y disubstituidas en 5 y 7. Se publica la actividad
antimicrobiana in vitro de estos compuestos contra varios
microorganismos. La
5-n-octilaminoimidazo[1,2-a]pirimidina
exhibía una actividad significativa contra todos los
microorganismos estudiados.
Estas y otras necesidades se satisfacen con la
presente invención, que se refiere a un compuesto de fórmula I
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
X_{1} es CH_{2}, NH, u O;
X_{2} está ausente, o
- \quad
- es (CH_{2})_{X'}, NH, O
son puntos de unión,
o
es una unión de 2, 3 o 4 átomos de longitud,
seleccionada de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
son puntos de unión y x' es un
número entero seleccionado de 1, 2 o
3;
Y es N, C-H,
C-F, o C-OMe;
R_{1} es H o halo;
R_{2} es cicloalquilo de
C_{3}-C_{6},
- \quad
- (CH_{2})_{x}-arilo,
- \quad
- (CH_{2})_{x}-heterociclo, o
- \quad
- (CH_{2})_{x}-heteroarilo,
en las que x es 0, 1, o 2;
R_{3} es H,
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
- \quad
- arilo,
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- heteroarilo,
- \quad
- C(O)NR_{a}R_{b},
- \quad
- C(O)R_{a},
- \quad
- CO_{2}R_{a},
- \quad
- C(O)C(O)NR_{a}R_{b,}
- \quad
- NO_{2},
- \quad
- SO_{2}R_{a},
- \quad
- SO_{2}NR_{a}R_{b},
- \quad
- C(R_{c})=NOR_{a},
- \quad
- C(R_{c})=NR_{a},
y en las
que
R_{a} es H,
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
- \quad
- (CH_{2})_{y}-arilo,
- \quad
- (CH_{2})_{y}-heterociclo, o
- \quad
- (CH_{2})_{y}-heteroarilo,
en las que y es 0, 1 o 2;
R_{b} es H,
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
- \quad
- arilo,
- \quad
- heterociclo, o
- \quad
- heteroarilo,
R_{c} es H,
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
- \quad
- arilo,
- \quad
- heterociclo, o
- \quad
- heteroarilo, y
R_{4} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, (alquil de
C_{1}-C_{6})-O-alquilo
de C_{1}-C_{6}, ciclopropilo,
CH_{2}-ciclopropilo, o ciclobutilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I exhiben actividad
antibacteriana. Se pueden usar para tratar infecciones bacterianas
en mamíferos, especialmente seres humanos. Los compuestos se pueden
usar también para aplicaciones veterinarias, tales como tratar
infecciones en ganado y animales de compañía.
Los compuestos exhiben actividad contra cepas
seleccionadas de bacterias gram-positivas, bacterias
gram-negativas, y bacterias anaerobias. Se pueden
usar para tratar infecciones comunes tales como otitis media,
sinusitis, faringitis/tonsilitis, bronquitis, infecciones del
tracto urinario, infecciones de la piel, neumonía, septicemia, etc.
Para simplificar la administración, los compuestos estarán
típicamente mezclados por lo menos con un excipiente y formulados
en formas de dosificación farmacéutica. Los ejemplos de tales formas
de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas,
disoluciones/suspensiones para inyección, y
disoluciones/suspensiones para ingestión oral.
Los ejemplos de compuestos comprendidos por la
Fórmula I, en la que Y es C-H incluyen:
- a)
- Metilamida de ácido 3-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico;
- b)
- 1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-3-etil-urea;
- c)
- 1-Etil-3-[5-(5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- d)
- 1-Etil-3-[5-(3-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- e)
- 1-Etil-3-[5-(3-metilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- f)
- 1-Etil-3-{5-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea;
- g)
- 1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- h)
- 1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-3-etil-urea;
- i)
- 1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- j)
- 1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- k)
- 1-Etil-3-{5-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea;
- l)
- 1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-3-etil-urea;
- m)
- Ester metílico de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico;
- n)
- Etilamida de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico;
- o)
- 1-[5-(2-Dimetilamino-acetil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
- p)
- 1-Etil-3-(7-piridin-3-il-5-trifluorometoximetil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-urea;
- q)
- 1-Etil-3-(5-propionil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
- r)
- 1-Etil-3-[5-(1-metilimino-propil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- s)
- 1-(5-Ciclopropanocarbonil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-etil-urea;
- t)
- 1-[5-(Ciclopropil-metoxiimino-metil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-metil-urea;
- u)
- 1-[5-Ciclopropanocarbonil-7-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
- v)
- 1-Etil-3-[7-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-5-propionil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- w)
- 1-Etil-3-[5-(2-metanosulfonil-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- x)
- 1-Etil-3-[5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- y)
- 1-Etil-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- z)
- 1-[5-(2-Dimetilamino-etoxi)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
- aa)
- 1-Etil-3-[7-piridin-3-il-5-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- bb)
- 1-{5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-tiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-3-etil-urea;
- cc)
- N-Metil-2-[2-(3-metil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi]-acetamida;
- dd)
- 1-Etil-3-[5-(6-hidroxi-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- ee)
- 1-{5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-oxazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-3-etil-urea;
- ff)
- 1-[5-(2-Dimetilamino-etoxi)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
- gg)
- 1-Etil-3-[5-(2-pirazol-1-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- hh)
- Amida de ácido 2-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-tiazol-4-carboxílico.
- ii)
- 1-Etil-3-[5-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- jj)
- 1-Etil-3-[5-(2-oxazol-2-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- kk)
- 1-Etil-3-[5-(2-metilamino-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
- ll)
- 1-(5-Ciclopropil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-etil-urea; y
- mm)
- N-{2-[2-(3-Etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-etil}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos comprendidos por la
Fórmula I, en la que Y es N incluyen:
- a)
- Metilamida de ácido 3-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico;
- b)
- 1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-3-etil- urea;
- c)
- 1-Etil-3-[5-(5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- d)
- 1-Etil-3-[5-(3-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- e)
- 1-Etil-3-[5-(3-metilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- f)
- 1-Etil-3-{5-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-urea;
- g)
- 1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- h)
- 1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}3-etil- urea;
- i)
- 1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- j)
- 1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- k)
- 1-Etil-3-{5-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-urea;
- m)
- 1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-3-etil- urea;
- n)
- Ester metílico de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidina-5-carboxílico;
- o)
- Etilamida de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidina-5-carboxílico;
- p)
- 1-[5-(2-Dimetilamino-acetil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
- q)
- 1-Etil-3-(7-piridin-3-il-5-trifluorometoximetil-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-urea;
- r)
- 1-Etil-3-(5-propionil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-urea;
- s)
- 1-Etil-3-[5-(1-metoxiimino-propil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- t)
- 1-(5-Ciclopropanocarbonil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-3-etil-urea;
- u)
- 1-[5-(Ciclopropil-metoxiimino-metil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
- v)
- 1-[5-Ciclopropanocarbonil-7-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
- x)
- 1-Etil-3-[7-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-5-propionil-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- y)
- 1-Etil-3-[5-(2-metanosulfonil-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- z)
- 1-Etil-3-[5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- aa)
- 1-Etil-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- bb)
- 1-[5-(2-Dimetilamino-etoxi)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
- cc)
- 1-Etil-3-[7-piridin-3-il-5-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etoxi)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- dd)
- 1-{5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-tiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-3-etil-urea;
- ee)
- N-Metil-2-[2-(3-metil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-iloxi]-acetamida;
- ff)
- 1-Etil-3-[5-(6-hidroxi-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- gg)
- 1-{5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-oxazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-3-etil-urea;
- hh)
- 1-[5-(2-Dimetilamino-etoxi)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
- ii)
- 1-Etil-3-[5-(2-pirazol-1-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- jj)
- Amida de ácido 2-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-tiazol-4-carboxílico.
- kk)
- 1-Etil-3-[5-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- ll)
- 1-Etil-3-[5-(2-oxazol-2-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- mm)
- 1-Etil-3-[5-(2-metilamino-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
- nn)
- 1-(5-Ciclopropil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-3-etil-urea; y
- oo)
- N-{2-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-etil}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización más específica de la invención
se refiere a los compuestos de Fórmula I en la que:
- a)
- Y es CH y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, y X_{2} son como anteriormente;
- b)
- Y es N y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, y X_{2} son como anteriormente;
- c)
- Y es CH, X_{2} está ausente, y X_{1,}, es NH;
- d)
- Y es N, X_{2} está ausente, y X_{1}, es NH;
- e)
- Y es N, R_{2}, es heteroarilo, X_{2} está ausente, y X_{1} es NH;
- f)
- Y es CH, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, y X_{1} es NH;
- g)
- Y es N, R_{2} y R_{3} son cada uno heteroarilo, X_{2} está ausente, y X_{1} es NH;
- h)
- Y es CH, R_{2} y R_{3} son cada uno heteroarilo, X_{2} está ausente, y X_{1} es NH;
- i)
- Y es N, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} está representado por CO_{2}R_{a}, COR_{a} o C(O)NR_{a}R_{b} y X_{1} es NH;
- j)
- Y es CH, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} está representado por CO_{2}R_{a}, COR_{a} o C(O)NR_{a}R_{b} y X_{1} es NH;
- k)
- Y es N, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, y X_{1} es NH;
- l)
- Y es CH, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, y X_{1} es NH;
- m)
- Y es N, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, X_{1} es NH y R_{4} es etilo, isopropilo, trifluoroetilo, o ciclopropilo;
- n)
- Y es CH, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, X_{1} es NH y R_{4} es etilo, ciclobutilo, isopropilo o trifluoroetilo; o;
- o)
- Y es N, R_{2} es piridinilo o pirimidinilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, X_{1} es NH y R_{4} es etilo, isopropilo, trifluoroetilo, o ciclopropilo.
- p)
- Y es CH, R_{2} es piridinilo o pirimidinilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, X_{1} es NH y R_{4} es etilo, isopropilo, trifluoroetilo, o ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos adicionales comprendidos por la
Fórmula I incluyen:
Ester etílico de ácido
(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-carbámico;
\vskip1.000000\baselineskip
1-Etil-3-(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ester etílico de ácido
[7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-carbámico;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
1-Etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
Ester etílico de ácido
[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-carbámico;
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-Etil-3-[7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ester etílico de ácido
(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]jpirimidin-2-il)-carbámico;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-Etil-3-(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ester etílico de ácido
[7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-carbámico;
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
1-Etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
Ester etílico de ácido
[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-carbámico;
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-Etil-3-[7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
Se hará ahora referencia con detalle a las
composiciones o realizaciones y métodos de la invención.
La expresión "alquilo de
C_{1}-C_{6}" tal como se usa aquí se refiere
a un hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono e
incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, y similares.
La expresión "alquilo de
C_{1}-C_{3}" tal como se usa aquí se refiere
a un hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono e
incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, y similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6
átomos de carbono, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno está
reemplazado por un halógeno (es decir, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}). Los ejemplos apropiados de
haloalquilos incluyen clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
1-fluoro-2-cloro-etilo,
5-fluoro-hexilo,
3-difluoro-isopropilo,
3-cloro-isobutilo, etc..
El término "haloalcoxi" se refiere a un
grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6
átomos de carbono, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno
está reemplazado por un halógeno (es decir, haloalcoxi de
C_{1}-C_{6}). Los ejemplos apropiados de
haloalcoxi incluyen clorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
1-fluoro-2-cloro-etoxi,
5-fluoro-hexoxi,
3-difluoro-isopropoxi,
3-cloro-isobutoxi, etc..
La expresión "alcoxi de
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxi de
cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, pentoxi, etc..
La expresión "tioalcoxi de
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo tioalcoxi
de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, tal como tiometoxi, tioetoxi, n-tiopropoxi,
isotiopropoxi, etc..
El término "amino" se refiere a
-NH_{2}.
El término "aminoalquilo" se refiere a un
resto amino substituido con uno o dos grupos alquilo de
C_{1}-C_{6}. Estos grupos alquilo pueden ser
iguales o diferentes. Los ejemplos de tales grupos aminoalquilo
incluyen aminometilo, dimetilamino, aminometiletilo,
aminometilpropilo, etc.
El término "cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}" quiere decir un anillo
hidrocarbonado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
El término "halo" incluye cloro, flúor,
bromo y yodo.
El término "arilo" quiere decir un anillo
aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de
carbono. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a fenilo,
naftilo, tetralinilo, benzonaftenilo.
El término "heteroarilo" quiere decir un
sistema de anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 1 a
4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Los grupos heteroarilo
típicos incluyen 1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, 2- o 3-tienilo,
2- o 3-furanilo, 2- o 3-pirrolilo,
2-, 4-, o 5-imidazolilo, 3-, 4-, o
5-pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo,
3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o
5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo,
3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o
5-1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-,
-3, o 4-piridinilo, 3-, 4- o
5-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-,
4- o 5-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u
8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u
8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o
7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o
7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o
7-benzimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o
7-benzotiazolilo.
7-benzotiazolilo.
Los términos "heterocíclico,
heterocicloalquilo y heterociclo" son sinónimos y cada uno quiere
decir un sistema de anillo heterocíclico saturado o insaturado
(pero no aromático), monocíclico, condensado, con puente o
espirobicíclico. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen
de alrededor de 3 a 12 átomos en el anillo, con 1 a 5 heteroátomos
seleccionados de N, O, y S, y preferentemente de 3 a 7 átomos en el
anillo. Los heterocíclicos bicíclicos contienen de alrededor de 5 a
alrededor de 17 átomos en el anillo, preferentemente de 5 a 12
átomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden
ser sistemas de anillo condensado, espiro o con puente. Los
ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos
(oxiranos) tales como óxido de etileno, tetrahidrofurano, dioxano.
Otros heterociclos comúnmente empleados incluyen
dihidro-oxatiol-4-ilo,
dihidro-1H-isoindol,
tetrahidro-oxazolilo,
tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo,
tetrahidrooxatiazolilo, hexahidrotriazinilo,
tetrahidro-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo,
octahidrobenzimidazolilo, y octahidrobenzotiazolilo. Para
heterociclos que contienen azufre, están también incluidos los
heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO_{2}.
Los ejemplos incluyen las formas de sulfóxido y sulfona de
tetrahidro-
tiofeno.
tiofeno.
R_{2} y R_{3} pueden estar representados
cada uno por un resto arilo o heteroarilo. Cuando un enlace se
representa por un símbolo tal como
"- - - - - -" esto se desea que
represente que el enlace puede estar ausente o presente con tal de
que el compuesto resultante sea estable y de valencia
satisfactoria.
Cuando un enlace se representa por una línea tal
como 190 esto se desea que represente que el enlace
es el punto de unión entre dos subunidades moleculares.
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Los términos "paciente" y "sujeto" son
sinónimos y quieren decir todos los mamíferos, incluyendo los seres
humanos. Otros ejemplos de pacientes incluyen vacas, perros, gatos,
cabras, ovejas, cerdos, y conejos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es
una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando
se administra a un paciente, proporcionar el efecto deseado, es
decir, la disminución de la severidad de los síntomas asociados a
la infección bacteriana.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
pueden existir compuestos de la invención que tienen uno o más
centros quirales y se pueden aislar en formas ópticamente activas y
racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se debe
entender que la presente invención incluye cualquier forma racémica,
ópticamente activa, polimórfica, geométrica o estereoisómera, o sus
mezclas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades
útiles descritas aquí, siendo bien conocido en la técnica cómo
preparar tales formas (por ejemplo, por resolución de la forma
racémica por técnicas de cristalización, por síntesis a partir de
materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral, o
por separación cromatográfica usando una fase estacionaria
quiral).
Ciertos compuestos de Fórmula I son también
útiles como intermedios para preparar otros compuestos de Fórmula
I.
Algunos de los compuestos de Fórmula I son
capaces de formar adicionalmente sales de adición de ácido y/o base
farmacéuticamente aceptable. Todas estar formas están dentro del
alcance de la presente invención. De este modo, las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de
Fórmula I incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos no
tóxicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico,
bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así
como las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como
ácidos alifáticos mono- y di-carboxílicos, ácidos
alcanoicos substituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos,
ácidos alquenodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos
aromáticos y alifáticos, etc.. Tales sales de este modo incluyen
sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato,
fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato,
pirofosfato, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato,
isobutirato, oxalato, malonato, succinatos, suberato, sebacato,
fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato,
toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato,
tartrato, metanosulfonato, y similares. También están contempladas
las sales de aminoácidos tales como arginato y similares y
gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S.M. et
al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical
Science, 1977; 66:1-19).
La sal de adición de ácido de dichos compuestos
básicos se prepara poniendo en contacto la forma básica libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la
manera convencional.
Las sales de adición de base farmacéuticamente
aceptable se forman con metales o aminas, tales como metales
alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los ejemplos de
metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y
similares. Los ejemplos de aminas apropiadas son
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina,
N-metilglucamina, y procaína (véase, por ejemplo,
Berge S.M., supra, 1977).
Las sales de adición de base de dichos
compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma ácida
libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir
la sal de la manera convencional.
Varios de los compuestos de la presente
invención pueden existir en formas sin solvatar así como en formas
solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a
las forma sin solvatar y se desea que estén incluidas dentro del
alcance de la presente invención.
Un "profármaco" es un derivado inactivo de
una molécula de fármaco que requiere un producto químico o una
biotransformación enzimática para desprender el fármaco precursor
activo en el cuerpo.
Los valores específicos y preferidos para los
compuestos de la presente invención que se listan a continuación
para los radicales, substituyentes, e intervalos son solo para
propósitos de ilustración, y no excluyen otros valores definidos u
otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales
y substituyentes.
Las estrategias para la preparación de
compuestos de la invención se representan en los Esquemas I y II, y
más específicamente en los Esquemas 1-7. Las
convenciones de numeración para los substituyentes "R" y
"X", R_{1} , R_{2}, X_{2,} R_{3,} X_{1} y R_{4}
son como se proporcionan en los compuestos de fórmula I.
De este modo, como se representa
retrosintéticamente en el Esquema I, el núcleo bicíclico condensado
que caracteriza los compuestos de Fórmula I se puede construir vía
la reacción de un derivado de piridinilo apropiadamente substituido
(Y=C-H, C-F, C-OMe)
o pirimidinilo (Y=N), como se representa por la estructura (1) con
éster etílico de ácido
(2-cloro-acetil)-carbámico,
N-(cloroacetil)-N'-etilurea o un
equivalente, en presencia de una base de amina. Los derivados
apropiadamente substituidos de piridinilo (Y=C-H,
C-F, C-OMe) o pirimidinilo (Y=N)
requeridos 1 se pueden preparar copulando el compuesto 2 con el
compuesto 3, o similares.
\newpage
Esquema
I
Los esquemas 1 y 2 ejemplifican un enfoque de
los compuestos en los que R_{2} es arilo, heteroarilo, Y es N,
C-H, C-F, o C-OMe, y
X_{1} es NH u O. De este modo, en el Esquema 1, la copulación
catalizada por paladio de
4-bromo-piridin-2-ilamina
(1) con borano (2) proporciona
[3,4']bipiridinil-2'-ilamina (3). La
reacción del compuesto 3 con éster etílico de ácido
(2-cloro-acetil)-carbámico
o
1-(2-cloro-acetil)-3-etil-urea
en presencia de una base de amina tal como lutidina (aunque se
podrían usar también otras bases de amina conocidas por el
profesional) proporciona los compuestos de la invención.
Esquema
1
Similarmente en el Esquema 2, la copulación
catalizada por paladio del compuesto (I) con borano (4) proporciona
[5-(2-amino-piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-dimetilamina
(5). De una manera similar como se describe en el Esquema 1, el
compuesto 5 se puede convertir en los compuestos de la
invención.
Esquema
2
Los Esquemas 3 y 4 proporcionan variantes
adicionales del enfoque presentado en el Esquema I.
Esquema
3
Esquema
4
El esquema II describe un enfoque retrosintético
para compuestos variadamente substituidos de fórmula I en la que la
combinación de X_{2}R_{3}, es distinta de H. Inicialmente el
compuesto 1, en el que la combinación X_{2}R_{3} es éster de
alquilo inferior, heteroarilo, amino, o similares, es sometido a una
reacción de copulación con el compuesto 2, similar al descrito en
el Esquema 1 anterior, generando el compuesto 3. El compuesto 3 se
cicla a continuación al compuesto 4 usando
bromo-piruvato. El compuesto 4 se puede transponer
al compuesto I, usando las transposiciones de Lossen, Hofmann o
Curtius, que se describen en Organic Syntheses Based on Named y
Unnamed Reactions, Pergamon, Vol. 11. A. Hassner et al.
(1994).
Dependiendo del producto final, la reacción
puede ser completa o se pueden llevar a cabo subsecuentes reacciones
de funcionalización como es conocido en la técnica para conseguir
el substituyente deseado en la posición X_{2}R_{3}. A modo de
ejemplo ilustrativo, cuando el X_{2} del compuesto de la invención
está ausente y R_{3} es un éter metílico, los métodos para
convertir ésteres carboxílicos en oxadiazoles o tiadiazoles se
describen en Synthesis 2003, 6, 899-905; Journal of
Medicinal Chemistry 1991, 34(1), 140-151;
Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2002, 12(3),
289-290. Similarmente, la conversión de ésteres
carboxílicos en oxazoles se describe en Synthesis 1998, (9),
1298-1304; Journal of Organic Chemistry 1989,
54(2), 431-434. Los métodos para preparar
triazoles se describen en el Journal of the Chemical Society, Dalton
Transactions 2002, (8), 1740-1746.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
El esquema 5 proporciona un enfoque de los
compuestos de la invención en los que X_{2} es O, R_{2} es
arilo o heteroarilo (es decir, HetAr), y R_{3} es como se define
aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una variante del enfoque del Esquema 5 se
proporciona en el Esquema 6, en el que el
X_{2}-R_{3} (por ejemplo, OR) se introduce al
principio, en lugar de la final de la síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un enfoque de la preparación de compuestos de
fórmula I en la que Y es N se proporciona en el Esquema 7 comenzando
con los intermedios A o B, que se pueden preparar como se describe
en la técnica.
\newpage
Esquema
7
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto bioactivo
de la invención, una de sus sales o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones incluyen aquellas en
una forma adaptada para el uso oral, tópico o parenteral y se
pueden usar para el tratamiento de infecciones bacterianas en
mamíferos incluyendo seres humanos.
Los compuestos de la invención se pueden
formular para la administración de cualquier modo conveniente para
uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros agentes
bioactivos tales como antibióticos. Tales métodos son conocidos en
la técnica y no se describen con detalle aquí.
La composición se puede formular para la
administración por cualquier ruta conocida en la técnica, tal como
subdérmica, inhalación, oral, tópica, parenteral, etc.. Las
composiciones pueden estar en cualquier forma conocida en la
técnica, que incluye pero no está limitada a comprimidos, cápsulas,
polvos, gránulos, pastillas romboédricas, cremas o preparaciones
líquidas, tales como disoluciones o suspensiones parenterales orales
o estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención se pueden presentar como, por ejemplo, pomadas, cremas o
lociones, pomadas para el ojo y gotas para el ojo u oído, vendas
impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales
apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la
penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. Las
formulaciones pueden contener también vehículos convencionales
compatibles, tales como bases de crema o pomada y etanol o alcohol
oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes, por
ejemplo, de alrededor de 1% a alrededor de 98% de la formulación.
Por ejemplo, pueden formar hasta alrededor del 80% de la
formulación.
Los comprimidos y cápsulas para la
administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis
unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como
agentes de aglomeración, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina,
sorbitol, tragacanto, o polivinilpirolidona; cargas, por ejemplo,
lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o
glicina; lubricantes de comprimidos, por ejemplo, estearato de
magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por
ejemplo, almidón de patata; o agentes de humedecimiento aceptables
tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar
revestidos según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica
normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar
en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas,
disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar
en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro
vehículo apropiado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas
pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de
suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa,
gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio, o grasas hidrogenadas comestibles, agentes
emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán, o
acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres aceitosos
tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de
metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes
aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas utilizando el compuesto y
un vehículo estéril, siendo agua el preferido. El compuesto,
dependiendo del vehículo y concentración usada, se puede suspender
o disolver en el vehículo u otro disolvente apropiado. Al preparar
disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección
y esterilizar en filtro antes de introducirlo en un vial o ampolla
apropiada y sellar. Ventajosamente, los agentes tales como
anestésicos locales, conservantes y agentes tampón etc., se pueden
disolver en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición
se puede congelar después de introducirla en el vial y retirar el
agua a vacío. El polvo liofilizado en seco se sella a continuación
en el vial y se puede suministrar un vial de agua para inyección que
lo acompaña para reconstituir el líquido previamente a su uso. Se
preparan suspensiones parenterales sustancialmente de la misma
manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar
de estar disuelto y la esterilización no se puede conseguir por
filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido
de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril.
Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente de
humedecimiento en la composición para facilitar la distribución
uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener, por ejemplo,
de alrededor de 0,1% a alrededor de 99% en peso del material
activo, dependiendo del método de administración. Cuando las
composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad
contendrá, por ejemplo, de alrededor de 5-900 mg del
ingrediente activo. La dosificación tal como se emplea para el
tratamiento de un ser humano adulto variará, por ejemplo, de
alrededor de 10 a 3000 mg por día, por ejemplo 1500 mg por día,
dependiendo de la ruta y frecuencia de administración. Tal
dosificación corresponde a alrededor de 1,5 a 500 mg/kg por día.
Apropiadamente la dosificación es, por ejemplo, de alrededor de 5 a
20 mg/kg por día.
Los compuestos de la invención se pueden usar en
métodos para tratar o prevenir una infección bacteriana en un
sujeto, tal como un ser humano u otro sujeto animal, que comprende
administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la
invención como se describe aquí. En una realización, el compuesto se
administra en una forma farmacéuticamente aceptable opcionalmente
en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa aquí,
un "trastorno infeccioso" es cualquier trastorno caracterizado
por la presencia de una infección microbiana, tal como las
infecciones bacterianas. Tales trastornos infecciosos incluyen, por
ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del
oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis media
aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones de los ojos,
infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los
dientes, encías y mucosa, infecciones del tracto respiratorio
superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones
genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones
ginecológicas, septicemia, infecciones de los huesos y cartílagos,
infecciones de la piel y estructura de la piel, endocarditis
bacteriana, quemaduras, profilasis antibacteriana de la cirugía, y
profilaxis antibacteriana en pacientes inmunosuprimidos, tales como
los pacientes que reciben quimioterapia para el cáncer, o pacientes
con transplantes de órganos. Los compuestos y composiciones que
comprenden los compuestos se pueden administrar por rutas tales
como tópicamente, localmente o sistémicamente. La aplicación
sistémica incluye cualquier método de introducir el compuesto en
los tejidos del cuerpo, por ejemplo, administración intratecal,
epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa,
intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. La dosis
específica de antimicrobiano que se va a administrar, así como la
duración del tratamiento, se puede ajustar según sea necesario y
será determinada por el médico de los sujetos.
Los compuestos de la invención se pueden usar
para el tratamiento o prevención de trastornos infecciosos causados
por varios organismos bacterianos.
Los ejemplos incluyen bacterias aerobias y
anaerobias gram positivas y gram negativas, que incluyen
Staphylococci, por ejemplo, S. aureus; Enterococci, por
ejemplo E. faecalis; Streptococci, por ejemplo S.
pneumoniae; Haemophilus, por ejemplo, H. influenza;
Maraxella, por ejemplo M. catarrhalis; y Escherichia, por
ejemplo, E. coli. Otros ejemplos incluyen Micobacteria, por
ejemplo M. tuberculosis; microbios intercelulares, por
ejemplo Clamidia y Rickettsia; y Micoplasma, por ejemplo, M.
pneumonia.
La capacidad de un compuesto de la invención
para inhibir el crecimiento bacteriano, la actividad in vivo
demostrada, y la farmacocinética mejorada se demuestran usando
modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica, por
ejemplo, usando modelos tales como los ensayos descritos a
continuación.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar pero no limitar la invención reivindicada.
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Etapa
1
Se añadió Na_{2}CO_{3} 2N (20 ml, 0,04 mol)
a una suspensión de aminopiridina (1) (1,00 g, 5,78 mmol) y ácido
borónico (2) (1,06 g, 8,67 mmol) en tolueno (60 ml) y la mezcla se
purgó con nitrógeno gaseoso.
Se añadió complejo de cloruro de
bis(difenilfosfino)ferocenopaladio(II),
diclorometano [de aquí en adelante "PdCl_{2}(dppf)"]
(0,17 g, 0,21 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo con nitrógeno
durante 1,5 horas. Se añadió acetato de etilo y la disolución se
lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se adsorbió en sílice
por retirada del disolvente a vacío. El resido se cromatografió en
sílice, eluyendo con MeOH/EtOAc (1:15) para dar el producto (3) en
forma de un polvo (0,87 g, 87%). APCI-MS encontrado
[M+H]^{+} = 172.
Etapa
2
Una disolución de aminopiridina (3) (0,94 g,
5,49 mmol), cloroacetilcarbamato de etilo (1,09 g, 6,58 mmol) y
2,6-lutidina (0,76 ml, 6,58 mmol) en
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(6 ml) se calentó en nitrógeno a 110ºC durante 4,5 horas. La mezcla
se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (6 veces), a continuación se
absorbió en sílice por retirada del disolvente a vacío. El producto
se cromatografió en sílice. La elución con EtOAc dio las cabezas,
mientras que MeOH/EtOAc (2:23) eluyó el producto (79 mg, 5%) en
forma de un sólido, p.f. 248-252ºC
(descompuesto).
Etapa
3
Una disolución de aminopiridina (3) (0,73 g,
4,26 mmol),
N-(cloroacetil)-N'-etilurea (0,84 g,
5,10 mmol) y 2,6-lutidina (0,59 ml, 5,10 mmol) en
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(7 ml) se calentó en nitrógeno a 110ºC durante 5 horas. La mezcla
se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (x 6), a continuación se
adsorbió en sílice por retirada del disolvente a vacío. La
cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc a MeOH/EtOAc
(2:23)) proporcionó el producto (0,76 mg, 6%) en forma de un
sólido, p.f. 290-294ºC (descompuesto).
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Ejemplos
2-4
Usando el procedimiento general del Ejemplo I,
pero substituyendo el material de partida relevante, se prepararon
los siguientes compuestos:
en forma de un sólido, p.f.
270-280ºC (descompuesto). ^{1}HRMN (400 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 10,14 (ancho, 1H), 8,82 (s,
2H), 8,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,82 (s ancho, 1H), 7,68 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
3,18 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz,
3H).
en forma de un sólido, p.f.
259-263ºC (descompuesto). ^{1}HRMN (400 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 8,84 (s ancho, 1H), 8,81 (s,
2H), 8,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 7,18 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 6,70 (ancho, 1H), 3,18 (s, 6H),
3,16 (dq, J = 7,1, 5,4 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz,
3H).
en forma de un sólido, p.f.
273-279ºC (descompuesto). ^{1}HRMN (400 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 10,17 (s ancho, 1H), 8,62 (d,
J = 2,3 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,3
Hz, 1H), 7,86 (s ancho, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,23 (dd, J = 7,1,
1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
3,91 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz,
3H).
en forma de un sólido, p.f.
222-225ºC (descompuesto). ^{1}HRMN (400 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 8,86 (s ancho, 1H), 8,61 (d,
J = 2,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,7, 2,3
Hz, 1H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,67 (s ancho, 1H), 7,20 (dd, J = 7,1,
1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (ancho, 1H), 3,91 (s,
3H), 3,16 (dq, J = 7,1, 5,7 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz,
3H).
en forma de un sólido, p.f.
>300ºC. ^{1}HRMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta
ppm 9,05 (s, 2H), 8,90 (ancho, 1H), 8,57 (dd, J = 7,0, 0,6 Hz, 1H),
7,80 (s ancho, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H),
6,66 (ancho, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,16 (dq, J = 7,2, 5,5 Hz, 2H),
1,08 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
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Etapa
1
4,6-Dicloropirimidina (10,0 g,
67,1 mmol) en etanol saturado de amoniaco (40 ml) se calentó hasta
100ºC en un recipiente a presión de acero inoxidable durante 1,5 h.
La retirada del disolvente a vacío dio un sólido que se trituró con
agua (270 ml), a continuación se filtró para dar
6-amino-4-cloropirimidina
(1) (6,18 g, 71%) en forma de cristales blancos.
APCI-MS. Encontrado [M+H]^{+} =130,132.
Etapa
2
Una disolución de
6-amino-4-cloropirimidina
(1) (0,504 g, 3,89 mmol) y N-cloroacetiluretano
(0,770 g, 4,65 mmol) en
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(10 ml) se calentó a 130ºC en nitrógeno durante 3 h. Se añadió
N-cloroacetiluretano (0,770 g, 4,65 mmol) y la
mezcla se calentó a 130ºC en nitrógeno durante unas 3,5 h
adicionales. La disolución aceitosa negra se vertió en hielo (200
g) y la disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 250
ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, la retirada de
disolvente a vacío dio un sólido aceitoso que se trituró con éter.
La filtración del sólido y el lavado con éter dio uretano (2) (88
mg, 9%) en forma de sólido. APCI-MS Encontrado
[M+H]^{+} = 241,243.
Etapa
3
Una mezcla de (2) (0,143 g, 0,594 mmol) y ácido
3-piridinaborónico (0,110 g, 0,895 mmol) en
1,4-dioxano (10 ml) y carbonato de potasio acuoso
(2 mol l^{-1}, 2 ml) se purgó con nitrógeno.
Se añadió complejo de cloruro de
bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y
diclorometano (0,030 g, 0,037 mmol) y la mezcla se calentó a
reflujo en nitrógeno durante 16 h. La mezcla se filtró a través de
celite y la torta de filtración se lavó con dioxano caliente (2 x
50 ml). La retirada del disolvente a vacío dio un sólido que se
purificó por cromatografía en gel de sílice (9:1; acetato de
etilo:metanol) para dar piridina substituida (3) (0,104 g) en forma
de un sólido. HRMS-EI^{+} Encontrado 283,1067.
Calculado para C_{14}H_{13}N_{5}O_{2}: 283,1069.
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Esquema
1
Preparación de la cadena lateral
de
piridilo
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Esquema
2
Preparación de
1-etil-3-{7-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-2-il}-urea
(12)
Etapa 1 (esquema sintético
1)
Una disolución de
4-(2-hidroxietil)morfolina (2,77 g, 21,1
mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se añadió a una suspensión a
reflujo de hidruro de sodio (575 mg, 23,2 mmol) en tetrahidrofurano
(50 ml). Esta mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 3
h, a continuación se añadió 2,5-dibromopiridina (1;
5,00 g, 21,1 mmol en forma de sólido (porción a porción). La mezcla
resultante se calentó a continuación a reflujo durante 15 h.
Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se diluyó con
acetato de etilo (200 ml), a continuación se lavó con agua (200
ml). La fracción acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (100
ml). Las fracciones de acetato de etilo combinadas se lavaron con
agua (2 x 200 ml), a continuación con salmuera (100 ml) y se
secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se retiró por
filtración y el líquido resultante se concentró a presión reducida.
El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía en gel
de sílice (gradiente de diclorometano de 100% a10%
metanol/diclorometano). El compuesto 2 se aisló en forma de un
aceite amarillo (rendimiento: 5,06 g, 84%).
Etapa
2
Una disolución de bromuro 2 (5,00 g, 17,4 mmol)
y borato de triisopropilo (3,93 g, 20,9 mmol) en una mezcla de
tetrahidrofurano seco (9 ml) y tolueno seco (36 ml) se colocó en
nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC (acetona/hielo seco). Se añadió
n-butillitio (2,5M en hexanos; 8,36 ml, 20,9 mmol)
gota a gota durante 20 minutos y la mezcla se dejó agitar durante
0,5 h a -78ºC. La mezcla de reacción se retiró a continuación del
baño frío y se añadió agua (50 ml). Se añadió a continuación
cloruro de hidrógeno 2M (25 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a
23ºC. Después de este tiempo se añadió cloruro de hidrógeno 2M (25
ml) adicional y la mezcla se repartió en acetato de etilo (100 ml).
La capa acuosa se recogió, a continuación la capa de acetato de
etilo se extrajo con cloruro de hidrógeno 2M (25 ml) adicional.
Todas las fracciones ácidas se recombinaron, se neutralizaron con
amoniaco concentrado, y el aceite resultante se extrajo en acetato
de etilo (8 x 50 ml). La primera fracción contenía tanto el
producto deseado 3 como el material de partida sin reaccionar 2 por
cromatografía en capa fina y estos se separaron por cromatografía
en gel de sílice (5-10% de metanol/diclorometano).
Todas las fracciones restantes contenían ácido borónico puro 3.
Todas las fracciones puras se combinaron a continuación para dar el
compuesto 3 en forma de una espuma (rendimiento: 2,56 g, 58%);
^{1}H RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 8,26 (d,
J = 1,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,99 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,75
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,7 Hz,
4H), 2,66 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 4,6 Hz, 4 H).
Etapa 3 (esquema sintético
2)
2-Amino-4-bromopiridina
4 (5,00 g, 28,9 mmol) y cloruro de
p-toluenosulfonilo (6,10 g, 31,8 mmol) se
disolvieron en piridina seca (110 ml) y se calentaron a 80ºC
durante 5 h. La piridina se retiró a presión reducida para dar un
sólido. El sólido se suspendió en acetato de etilo, a continuación
se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar
el tosilato 5 en forma de un sólido cristalino (rendimiento: 7,50 g,
79%); ^{1}H RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta
11,6 (s muy ancho, 1H), 7,99 (d ancho, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J
= 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,27 (s ancho, 1H), 7,17 (d
ancho, J = 5,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).
Etapa
4
Se disolvió tosilato 5 (7,05 g, 21,5 mmol) en
dimetilformamida seca (120 ml), a esto se añadió
diisopropiletilamina (3,06 g, 23,7 mmol) y yodoacetamida (4,38 g,
23,7 mmol). La mezcla se agitó a 23ºC durante 24 h, a continuación
se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite. Este
aceite se diluyó con agua (300 ml) y el sólido resultante se
recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo,
proporcionando el compuesto 6 deseado (rendimiento: 7,39 g, 89%);
^{1}H RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 7,96 (d, J
= 7,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (dd, J =
7,1, 2,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2 H), 2,35 (s, 3H).
Etapa
5
El compuesto 6 (3,18 g, 8,27 mmol) se suspendió
en una mezcla de diclorometano (60 ml) y anhídrido trifluoroacético
(60 ml). Esta mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 3
h. Todo el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se
repartió entre acetato de etilo (200 ml) y bicarbonato de sodio
saturado (200 ml). La capa de acetato de etilo se lavó a
continuación con bicarbonato de sodio adicional (200 ml), salmuera
(100 ml), y se secó (sulfato de sodio). El disolvente se retiró a
presión reducida para dar un sólido rosa en bruto que se purificó
por filtración a través de una torta de gel de sílice (50% acetato
de etilo/hexanos), a continuación el sólido blanco resultante se
suspendió en éter dietílico y se recogió por filtración. Se aisló
trifluoroacetamida 7 en forma de un sólido (rendimiento: 1,57 g,
62%); ^{1}H RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta
12,49 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,84 (d, J =
1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H).
Etapa
6
Se disolvió/suspendió trifluoroacetamida 7 (607
mg, 1,97 mmol) en una mezcla de metanol (35 ml) y agua (23 ml), a
lo que se añadió carbonato de potasio (1,36 g, 9,86 mmol). Esta
mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, momento en el que la
cromatografía en capa fina (5% metanol/diclorometano) mostró la
reacción completa del material de partida 7 para dar un único
producto más polar. La reacción se dejó enfriar, se diluyó con agua
(100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Las
fracciones de acetato de etilo combinadas se lavaron a continuación
con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de
sodio) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar la
amina deseada 8 en forma de un sólido que se descompuso rápidamente
(hasta la línea base durante la noche) y se usó directamente en la
siguiente etapa (rendimiento: 375 mg, 97%); ^{1}H RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,42
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H),
5,27 (s muy ancho, 2H).
Etapa
7
Se disolvió/suspendió la amina 8 (823 mg, 4,18
mmol) en tetrahidrofurano seco (70 ml), la reacción se inundó con
nitrógeno, a continuación se añadió isocianato de etilo (1,80 g,
23,0 mmol). Esta mezcla se agitó a 23ºC durante 5 h, a continuación
se retiró todo el disolvente a presión reducida. El sólido en bruto
resultante se purificó a continuación por cromatografía en gel de
sílice (2% metanol/diclorometano como eluyente) para dar una mezcla
de productos 9 y 10 (rendimiento: 777 mg, 66%). Esta mezcla (9:10 en
una relación de 56:44 por ^{1}H RMN) se usó directamente y se
separó subsecuentemente en la etapa 8.
Etapa
8
Una mezcla de los compuestos 9 y 10 (777 mg,
2,76 mmol) se disolvió/suspendió en dioxano (120 ml) y trietilamina
(1 ml). Se añadieron dicarbonato de
di-terc-butilo (1,20 g, 5,51 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (31 mg, 0,28 mmol) y la
mezcla se agitó a 23ºC durante 3 h. Todo el disolvente se retiró a
presión reducida para dar un sólido en bruto que se purificó por
cromatografía en gel de sílice. El compuesto de
bis-BOC 11 se eluyó primero (50% acetato de
etilo/hexanos como eluyente) y se desechó, a continuación el
compuesto 9 deseado se recuperó (100% de acetato de etilo) en forma
de un sólido (296 mg); ^{1}H RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,89 (s, 1H), 8,45 (dd, J =
7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,99 (dd,
J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,53 (s ancho, 1H), 3,14 (dq, J = 7,2, 5,6
Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa
9
El compuesto 9 (135 mg, 0,48 mmol) se suspendió
en tolueno (8 ml), a lo que se añadió una disolución del ácido
borónico 3 (181 mg, 0,72 mmol) en etanol (2 ml). Se añadió carbonato
de sodio 2M (2,0 ml) y el matraz se colocó en nitrógeno. El
complejo catalizador de cloruro de
bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y
diclorometano (31 mg, 0,02 mmol) se añadió el último y la mezcla de
reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h, momento
en el que todo el material de partida se había consumido por
cromatografía en capa fina (5% metanol/diclorometano). Después de
dejar enfriar la reacción, todos los disolventes se retiraron a
presión reducida para dar un residuo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (2% metanol/diclorometano como
eluyente), dando
1-etil-e-{7-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-2-il}-urea
(12) en forma de un sólido después de la trituración con acetato de
etilo (94 mg); Análisis calculado para
C_{21}H_{26}N_{6}O_{3}: C, 61,5; H, 6,4; N, 20,5.
Encontrado: C, 61,1; H, 6,3; N, 20,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una disolución de aminopiridina (1) (0,50 g,
2,04 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0,43 g,
2,24 mmol) en piridina seca (10 ml) se calentó a 85ºC durante 15 h.
El disolvente se retiró a vacío y el residuo se repartió entre
bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó bien con agua y se trató para dar un
sólido aceitoso, que se cromatografió en sílice. La elución con
acetato de etilo/éter de petróleo (3:7) dio (2) en forma de una
espuma incolora (0,66 g, 81%). APCI-MS Encontrado
[M+H] = 401,399.
Etapa
2
A una disolución del éster (2) (3,71 g, 9,29
mmol) en metanol (200 ml) se añadió hidróxido de sodio 1N (27,0 ml,
0,027 mol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 3 h. Después de la
acidificación hasta pH 3 con cloruro de hidrógeno concentrado el
metanol se retiró a vacío y el residuo se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se trató para dar el ácido (3) en forma de un
sólido (3,33 g, 96,5%). APCI-MS Encontrado [M+H] =
374,372.
Etapa
3
Se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (2,18 g, 0,013 mol) en
porciones a una disolución del ácido (3) (3,33 g, 8,97 mmol) en
tetrahidrofurano seco (150 ml) y la disolución se agitó a 23ºC
durante 1 h y a continuación se vertió en una disolución
vigorosamente agitada de borohidruro de sodio (1,02 g, 0,027 mol) en
agua (200 ml). Después de agitar a 23ºC durante 30 min la mezcla se
acidificó hasta pH=3 con cloruro de hidrógeno concentrado, se
diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los
extractos combinados se lavaron con cloruro de hidrógeno 1N y se
trataron para dar un aceite, que se cromatografió en sílice. La
elución con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) dio el alcohol
(4) (3,17 g, 98%) en forma de un sólido. APCI-MS
Encontrado [M+H] = 359,357.
Etapa
4
Se añadió hidruro de sodio (0,57 g de una
dispersión al 60% en aceite mineral, 0,014 mol) en porciones a 23ºC
a una disolución agitada del alcohol (4) (4,22 g, 0,012 mol) en
dimetilformamida seca (60 ml). Después de 10 min se añadió una
disolución de yodoacetamida (2,68 g, 0,014 mol) en dimetilformamida
(10 ml) y la disolución se agitó a 23ºC durante 16 h. Se añadió gel
de sílice y la mezcla de reacción se absorbió directamente sobre
ella por concentración de la mezcla hasta sequedad a vacío. El
producto se cromatografió en sílice. La elución con acetato de
etilo dio el isómero (6) en forma de un sólido blanco (3,16 g, 63%).
La elución con metanol/acetato de etilo (5:95) dio el producto (5)
requerido en forma de un sólido espumoso (4,92 g - contiene también
yoduro de sodio). Este material se usó directamente en la siguiente
etapa. APCI-MS Encontrado [M+H] = 416,414.
Etapa
5
El producto (5) en bruto de la reacción anterior
(4,92 g) se disolvió en diclorometano/anhídrido trifluoroacético
(1:1) (40 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante 2 h.
Después de la retirada de los disolventes a vació el resido se
disolvió en metanol (50 ml), se añadió bicarbonato de sodio acuoso
saturado (10 ml) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 15 min. La
mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos combinados se concentraron a vacío. La cromatografía en
gel de sílice (gradiente de acetato de etilo a metanol/acetato de
etilo (5:95)) proporcionó el producto (7) en forma de un sólido
(1,44 g). APCI-MS Encontrado [M+H] = 340,338.
Etapa
6
Se añadió dihidropirano (5 ml, 0,055 mol) a una
disolución del alcohol (7) (1,10 g, 3,25 mmol) y ácido
alcanfor-10-sulfónico (1,20 g, 5,16
mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la disolución se agitó a 23ºC
durante 2 h. Se añadió exceso de disolución de bicarbonato de sodio
saturado acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos combinados se concentraron a presión reducida para dar el
éter de tetrahidropirano (8) en forma de un aceite (1,31 g).
APCI-MS Encontrado [M+H] = 424,422.
Etapas 7 y
8
Una disolución de la trifluroacetamida (8) (1,60
g, 3,79 mmol) en etanol (50 ml) e hidróxido de sodio 1N (20 ml) se
calentó a reflujo durante 30 min. La mayor parte del etanol se
retiró a vació y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se concentró para dar el
aminocompuesto en bruto (9) en forma de un sólido aceitoso, que se
usó directamente. APCI-MS Encontrado [M+H] =
328,326. La mina en bruto (9) se disolvió en tetrahidrofurano seco
(40 ml) y la disolución se inundó con nitrógeno. Se añadió
isocianato de etilo (0,61 ml, 7,82 mmol) y la disolución se agitó a
23ºC durante 2,5 h. Se añadieron unos 0,20 ml adicionales de
isocianato de etilo y se continuó la agitación durante un total de 5
h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se adsobió en gel
de sílice. La cromatografía en gel de sílice (el gradiente de
acetato de etilo/éter de petróleo a acetato de etilo) proporcionó
la urea (10) en forma de un polvo (0,47 g). APCI-MS
Encontrado [M+H] = 399,397.
\newpage
Etapa
9
Una suspensión de ácido
piridil-3-borónico (81 mg, 0,66
mmol) en etanol (2 ml) se añadió a una suspensión del bromuro (10)
(0,17 g, 0,43 mmol) en tolueno (5 ml). Después de unos pocos minutos
se obtuvo una disolución transparente. Se añadió disolución de
carbonato de sodio 2N (1,5 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno.
Se añadió complejo de cloruro de
bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y
diclorometano (18 mg, 0,022 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo
en nitrógeno durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se concentró. La cromatografía en
gel de sílice (gradiente de acetato de etilo a metanol/acetato de
etilo (8:92)) proporcionó el producto (11) en forma de un sólido
(0,13 g). APCI-MS Encontrado [M+H] = 396.
Etapa
10
Se añadió cloruro de hidrógeno concentrado (1
ml) a una disolución de la urea (11) (0,13 g, 0,33 mmol) en metanol
(10 ml) y la disolución se agitó a 23ºC durante 30 min. Los
disolventes se retiraron a vacío y el residuo se repartió entre
bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. El extracto
se concentró para dar un polvo, que se trituró con éter dietílico,
para dar
1-etil-3-(5-hidroximetil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea,
(12) en forma de un polvo (47 mg). HRFAB-MS
Encontrado: [M+H] = 312,1457. C_{16}H_{18}N_{5}O_{2}
requiere 312,1460.
Etapas 11 y
12
Se añadió dióxido de manganeso activado (600 mg)
a una disolución del alcohol (12) (90 mg, 0,29 mmol) en una mezcla
de acetato de etilo (20 ml) y metanol (10 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente a 23ºC durante 2 h. APCI-MS
Encontrado [M+H] = 310. La mezcla de reacción se filtró a través de
celite, lavando con más acetato de etilo/metanol. Los filtrados
combinados se concentraron a sequedad para dar el aldehído,
1-etil-3-(5-formil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea
(13), que se usó directamente en la siguiente etapa. A una
disolución del aldehído en bruto (13) en metanol (20 ml) se añadió
NaCN (75 mg, 1,53 mmol) y ácido acético (26 \mul, 0,46mmol). Se
añadió dióxido de manganeso activado (600 mg) el último y la mezcla
se agitó a 23ºC durante 3 h, a continuación se filtró a través de
celite, lavando con más metanol. Los filtrados combinados se
concentraron hasta sequedad para dar un sólido que se absorbió
sobre sílice. La cromatografía en gel de sílice (gradiente de
acetato de etilo a metanol/acetato de etilo (8:92)) proporcionó
éster metílico de ácido
2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico
(14) (36 mg). HRFAB-MS Encontrado: [M+H] =
340,1413. C_{17}H_{18}N_{5}O_{3} requiere 340,1410.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto 1 se preparó como se describe en la
parte experimental proporcionada para el Ejemplo Numero 6 (es
decir, el compuesto Número 9 del Ejemplo 6). El compuesto 1 (145 mg,
0,51 mmol) se suspendió en tolueno (9 ml), a continuación se añadió
una suspensión de ácido
pirimidina-5-borónico (96 mg, 0,77
mmol) en etanol (2,5 ml) . Se añadió carbonato de sodio 2M (2,2 ml)
y el matraz se colocó en nitrógeno. El catalizador complejo de
cloruro de
bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y
diclorometano (23 mg, 0,03 mmol) se añadió el último y la mezcla de
reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h, la
cromatografía de capa fina (5% metanol/diclorometano) en este
momento mostró material de partida sin reaccionar, de este modo se
añadieron ácido borónico adicional (96 mg, 0,77 mmol) y catalizador
(23 mg, 0,03 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante unas
3 h adicionales, con lo que la reacción era completa por
cromatografía de capa fina. Después de dejar que la reacción se
enfriara, se retiraron todos los disolventes a presión reducida para
dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice
(2% metanol/diclorometano), dando
1-etil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea
(2) en forma de un sólido después de la trituración con acetato de
etilo (rendimiento: 38 mg, 26%). HRMS (EI^{+}) calculado
C_{14}H_{14}N_{6}O (M^{+}) 282,1229, encontrado
282,1230.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.990000\baselineskip
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8,
pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo
1-[7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
en forma de un sólido. P.f. 204-206ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento generalizado del Ejemplo
8, pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo
1-[7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
en forma de un sólido después de la recristalización. LCMS
(APCI^{+}) 361,2 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento generalizado del Ejemplo
8, pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo
1-etil-3-{7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea
HRMS (FAB^{+}) calculado C_{20}H_{26}N_{7}O (MH^{+})
380,2200, encontrado 380,2192.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8,
pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo
1-etil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
HRMS (FAB^{+}) calculado C_{14}H_{17}N_{6}O (M^{+})
284,1386, encontrado 284,1386.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8,
pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo
1-[7-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea.
LCMS (APCI^{+}) 343,2 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8,
pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo
éster terc-butílico de ácido
4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico.
LCMS (APCI^{+}) 399,3 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8,
pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo el
compuesto objetivo
1-etil-3-[7-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea.
LCMS (APCI^{+}) 271,1 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etil-3-(7-pridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea
(1) (196 mg, 0,70 mmol), preparado como en el Ejemplo 1, se
disolvió/suspendió en tetrahidrofurano (80 ml) y se enfrió hasta 0ºC
(hielo/agua). Se añadió N-clorosuccinimida (102 mg,
0,77 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. Todos los sólidos
se habían disuelto y la reacción era completa por LCMS después de
este tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un
residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (2%
metanol/diclorometano), seguido de recristalización en acetato de
etilo/metanol para dar
1-(3-cloro-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-etil-urea
(2) en forma de un sólido (132 mg). HRMS (EI^{+}) calculado
C_{15}H_{14}^{35}ClN_{5}O (M^{+}) 315,0887, encontrado
315,0882; calculado C_{15}H_{14}^{37}ClN_{5}O (M^{+})
317,0857, encontrado 317,0862.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general del Ejemplo 16,
pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo
1-[3-cloro-7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea.
LCMS (APCI^{+}) 360. HRMS (EI^{+}) calculado
C_{16}H_{18}^{35}ClN_{7}O (M^{+}) 359,1261, encontrado
359,1261; calculado C_{16}H_{18}^{37}ClN_{7}O (M^{+})
361,1232, encontrado 361,1238.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
2-Amino-4-metoxicarbonilpiridina
(9,33 g, 61,4 mmol) (1) y cloruro de p-tosilo (12,35
g, 65,5 mmol) se calentaron a 90ºC con agitación en piridina (100
ml) durante 2 horas. El disolvente se retiró a continuación. Se
añadió agua (200 ml) al residuo y el sólido resultante se retiró
por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml) proporcionando el
compuesto 2 (18,26 g). LCMS (APCI^{+}): 307,1 [100%].
Etapa
2
Piridina 2 (10,80 g, 65,6 mmol) y el cloruro 3
(18,26 g, 59,7 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (100 ml) y
diisopropiletilamina (11,4 ml, 65,6 mmol). La mezcla se agitó a 23ºC
durante la noche. Se retiró dimetilformamida y el residuo se
disolvió en metanol (50 ml) a continuación se vertió en agua (400
ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (3
x 100 ml), agua:metanol 2:1 (2 x 30 ml), a continuación se secó en
un horno durante 1 hora (110ºC). (22,6 g). LCMS (APCI^{+}): 435,2
[100%], 390,1 [25%]. 347,1 [40%], 307,6 [35%].
\newpage
Etapa
3
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (200 ml) a
la mezcla anterior (20,5 g) y se agitó a 23ºC durante 20 minutos.
La mezcla se vertió en hielo (\sim1500 g) y se hizo básica (pH=8)
con hidróxido de sodio al 40% (acuoso). La temperatura no se dejó
que excediera de 15ºC. El producto precipitado éster metílico de
ácido
2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico
(6) se recogió por filtración y se lavó con agua (500 ml), a
continuación agua:metanol 2:1 (2 x 50 ml) seguido de secado (4
horas, 110ºC) (10,27 g). (LCMS (APCI^{+}): 263,2 [100%], 192,1
[90%].
\vskip1.000000\baselineskip
El éster 1 (0,79 g, 3,0 mmol), véase el Ejemplo
18, se calentó en un sistema sellado durante 4 días en
amoniaco-metanol (7N, 40 ml). Después de enfriar a
23ºC el sistema se enfrió en un congelador (-20ºC) y a continuación
se filtró para dar el compuesto 2 (0,66 g). LCMS (APCI^{+}):
248,2 [100%], 203,1 [30%], 177,2 [65%], 159,2 [15%].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió
dimetilacetamida-dimetil-acetal
(0,40 ml, 2,66 mmol) a la amida de ácido
2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico
(como en el Ejemplo 19) (0,50 g, 2,0 mmol) a continuación se
suspendió en dimetilacetamida caliente (\sim90ºC) (6 ml). Después
de 10 minutos se paró el calentamiento y la mezcla se enfrió hasta
23ºC. La mezcla se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con
diclorometano (4 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron a
continuación con agua (30 ml), a continuación disolución de
salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de
secado se retiró por filtración y la mezcla resultante se concentró
para proporcionar 3 en forma de un sólido (0,58 g). LCMS
(APCI^{+}): 317,2 [100%], 246,2 [30%].
Etapa
2
Se añadió hidracina hidrato (100 \mul, 2,05
mmol) al compuesto 3 (290,9 mg, 0,92 mmol) disuelto en ácido
acético (5 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 20 minutos. La
mezcla se concentró y al residuo se añadió agua (5 ml) y disolución
de carbonato de potasio al 5%. El sólido resultante se recuperó por
filtración y se lavó con agua (2 x 5 ml) para dar
1-etil-3-[7-(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
(4) (249 mg), que se recristalizó subsecuentemente en
dimetilformamida/agua. LCMS (APCI^{+}): 286,2 [100%], 241,1
[30%], 215,2 [25%].
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metilhidracina (100 \mul, 1,88 mmol)
al compuesto 3, producido como en el Ejemplo 20, (241,0 mg, 0,77
mmol) disuelto en ácido acético (5 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC
durante 30 minutos. La mezcla se concentró y al residuo se añadió
agua (5 ml) y disolución de carbonato de potasio al 5%. El sólido
resultante se recuperó por filtración y se lavó con agua (2 x 5 ml)
para dar
1-[7-(1,5-dimetil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
5 y
1-[7-(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
6 (123,6 mg). LCMS (APCI^{+}): 300,2 [100%], 255,2 [25%], 229,1
[30%].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se calentó
2-amino-4-metoxicarbonilpiridina
(1) (0,77 g, 5,1 mmol) durante la noche con agitación a 60ºC en un
sistema sellado con amoniaco-metanol (7N, 20 ml).
Después de enfriar a 23ºC el disolvente se retiró por medio de un
evaporador rotatorio para dar el compuesto 2 (0,7 g). LCMS
(APCI^{+}): 138,2 [100%].
Etapa
2
Se calentaron el compuesto 2 (0,70 g, 5,0 mmol)
y cloruro de p-tosilo (2,45 g, 12,8 mmol) a 90ºC
durante la noche con agitación en disolución de piridina (25 ml).
El disolvente se retiró y el residuo se trató con agua (50 ml). El
compuesto 3 se precipitó y se recogió por filtración y se lavó con
agua (10 ml). (1,31 g). LCMS (APCI^{+}): 274,2 [100%].
Etapa
3
Hidrocloruro de hidroxilamina (0,55 g, 7,9 mmol)
y carbonato de potasio (0,55 g, 4,0 mmol) disueltos en agua (10 ml)
se añadieron al compuesto 3 (1,00 g, 3,7 mmol) suspendido en etanol
(40 ml). La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante la
noche. La mezcla se concentró a continuación y el residuo se trató
con agua (30 ml). El sólido (4) precipitado se recogió por
filtración y se lavó con agua (2 x 10 ml). (1,03 g). LCMS
(APCI^{+}): 307,1 [100%].
Etapa
4
El compuesto 4 (0,95 g, 2,65 mmol) se calentó a
reflujo con agitación en disolución de ortoacetato de trietilo (2,5
ml) que contenía 2 gotas de complejo de trifluoroborano-éter
dietílico durante 1 hora. En este momento se añadió otra porción de
ortoacetato de trietilo (0,5 ml) y complejo de trifluoroborano-éter
dietílico (2 gotas) y la mezcla se agitó durante unas 0,5 horas
adicionales. Se añadió a continuación etanol (4 ml) y la mezcla se
enfrió hasta 23ºC durante la noche. El sólido (5) precipitado se
recogió por filtración y se lavó con etanol (2 ml) (0,51 g). LCMS
(APCI^{+}): 331,1 [100%].
Etapa
5
El compuesto 6 (0,43 g, 1,7 mmol) se añadió en
forma de un sólido a una suspensión de compuesto 5 (0,50 g, 1,5
mmol) y diisopropiletilamina (0,30 ml, 1,7 mmol) en dimetilformamida
(5 ml). La mezcla se agitó durante la noche a 23ºC. La mezcla de
reacción se concentró y el residuo se recogió en metanol (2 ml) que
se añadió a agua (30 ml). El sólido precipitado se recogió por
filtración y se lavó con agua (2 x 5 ml) y agua/metanol (1:1, 2 x 2
ml). (0,68 g). LCMS (APCI^{+}): 331,1 [100%].
Etapa
6
La mezcla de la etapa 5 (0,60 g) se agitó en
ácido sulfúrico concentrado (6 ml) hasta que se había disuelto todo
y a continuación se vertió en hielo (\sim70 g) y se hizo básica
(pH=9) con hidróxido de sodio acuoso al 40%, manteniendo la
temperatura por debajo de 20ºC. El sólido precipitado se recogió por
filtración y se lavó con agua (100 ml), agua/metanol (1:1, 10 ml) y
metanol (5 ml) para dar un sólido (0,29 g). La recristalización en
dimetilformamida dio el compuesto objetivo 9 en forma de un sólido
(108,3 mg). LCMS (APCI^{+}): 287,2 [100%], 242,1 [25%], 216,1
[40%].
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Etapa
1
Una disolución de
4-bromo-2,4-diaminopiridina
(1) (1,09 g, 5,80 mmol) y bromopiruvato de etilo (0,85 ml de 90% de
pureza, 6,09 mmol) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 3
h. El etanol se retiró a vacío y el residuo se suspendió con
bicarbonato de sodio acuoso saturado, a continuación éter dietílico
para proporcionar el producto (2) en forma de un polvo (1,24 g,
75%). APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} =
286,284.
Etapa
2
Una disolución de bromuro (2) (1,11 g, 3,91
mmol), dicarbonato de di-t-butilo
(1,87 g, 8,57 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (20
mg) en tetrahidrofurano seco (80 ml) se calentó a reflujo durante 1
hora. El disolvente se retiró a vacío, el residuo se repartió entre
acetato de etilo y salmuera y se trató para dar un aceite que se
cromatografió en sílice. La elución con acetato de etilo/éter de
petróleo (1:1) dio el producto (3) en forma de un aceite viscoso
(1,31 g, 69%), que se usó directamente. APCI-MS.
Encontrado: [M+H]^{+} = 486,484.
Etapas 3 y
4
A una suspensión del bromuro (3) (8,00 g, 0,016
mmol) en tolueno (120 ml) se añadió una suspensión de ácido
piridina-3-borónico (3,02 g, 0,024
mol) en etanol (30 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min, tiempo
para el que era homogénea. Se añadió carbonato de sodio 2N (60 ml,
0,12 mol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadió
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
II (0,26 g) el último y la mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno
durante 4 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y
la capa orgánica se trató para dar el producto en bruto (4) en
forma de un aceite, que se desprotegió inmediatamente.
APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 483.
El producto se disolvió en una mezcla de
diclorometano (100 ml) y ácido trifluoroacético (50 ml) y la
disolución se calentó a reflujo durante 1,5 h. Los disolventes se
retiraron a vacío y el residuo se suspendió con bicarbonato de
sodio acuoso saturado (200 ml) durante 30 min. Se añadió éter
dietílico (200 ml) y la mezcla se suspendió durante unos 30 min
adicionales y se filtró. El sólido se lavó con varias porciones de
éter dietílico y se secó, para dar el producto (5) en forma de un
polvo (3,74 g, 83%), suficientemente puro para la siguiente etapa.
APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 283.
Etapa
5
Una mezcla de una amina finamente pulverizada
(5) (4,00 g, 0,014 mol) y cloruro de hidrógeno 4N (600 ml) se agitó
vigorosamente a 23ºC durante 30 min, tiempo para el que la sal de
hidrocloruro había precipitado en forma de un sólido amarillo. La
mezcla se enfrió hasta 5ºC y se añadió gota a gota una disolución de
nitrito de sodio (1,46 g, 0,021 mol) en agua (5 ml). La mezcla se
agitó a esta temperatura durante 30 min, a continuación se añadió
urea (0,59 g, 9,91 mmol). La mezcla se agitó a 23ºC durante 1 h
adicional, a continuación se basificó por adición porción a porción
de bicarbonato de sodio sólido, se añadió acetato de etilo y la
mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min, a continuación se
filtró a través de Celite para retirar el material negro insoluble.
La capa de acetato de etilo se trató, se adsobió sobre sílice y se
cromatografió. El acetato de etilo eluyó las cabezas, mientras que
el acetato de etilo/metanol (95:5) dio el cloruro (6) en forma de un
sólido (1,21 g). APCI-MS Encontrado:
[M+H]^{+} = 304,302.
Etapa
6
A una disolución de éster (6) (0,43 g, 1,41
mmol) en etanol (40 ml) se añadió hidróxido de potasio 3N (10 ml) y
la disolución se agitó a 23ºC durante 3 h. Después de un ajuste
cuidadoso del pH a 4 con cloruro de hidrógeno concentrado, la
disolución se concentró hasta sequedad. El residuo se trituró con
tres porciones de 30 ml de metanol, se filtró y los triturados
combinados se concentraron hasta sequedad, dando ácido en bruto (7)
en forma de un sólido blanco (0,55 g), contaminado con algo de sal.
Este material se usó como tal en la siguiente etapa.
APCI-MS Encontrado: [M+H]^{-}=274,272.
Etapa
7
A una disolución del ácido en bruto (7) (0,55 g,
2,00 mmol) de la etapa 6, y N,N-dimetilaminopiridina
(casi 5 mg) en dimetilformamida seca (30 ml) se añadió
N,N-carbonildiimidazol (0,49 g, 3,00 mmol) y la
disolución se agitó a 23ºC durante 15 min. Se añadió una disolución
de azida de sodio (2 g) en agua (10 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente durante 30 min y a continuación se diluyó con
salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto
se lavó bien con salmuera, a continuación se trató para dar la azida
de acilo en bruto en forma de un sólido cremoso. Este se disolvió
inmediatamente en t-butanol seco y se calentó a
reflujo en nitrógeno durante 8 h. La retirada del disolvente a
vacío dio un sólido que se adsorbió en sílice y se cromatografió.
La elución con acetato de etilo/metanol (92:8) dio el producto (8)
en forma de un sólido blanco (0,38 g, 78% general en éster (6)).
APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} =
347,345.
Etapa
8
A una suspensión del cloruro (8) (0,18 g, 0,52
mmol) en tolueno (20 ml) se añadió una suspensión de ácido
pirazol-borónico (14) (0,16 g, 0,78 mmol) en etanol
(4 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min, tiempo para el que era
homogénea. Se añadió carbonato de sodio 2N (2 ml, 4,0 mmol) y la
mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadió
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
II (20 mg) el último y la mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno
durante 24 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y
la capa orgánica se trató para dar el producto en bruto (9) en
forma de un aceite, que se adsorbió en sílice y se cromatografió.
La elución con acetato de etilo/metanol (95:5) dio las cabezas,
mientras que el acetato de etilo/metanol (9:1) eluyó el producto
(9) en forma de un sólido blanco (0,10 g, 49%).
APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 391.
Etapas 9 y
10
Una disolución de (9) (0,10 g, 0,26 mmol) en una
mezcla de diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) se
calentó a reflujo durante 1 h y los disolventes se retiraron a
vacío. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso
saturado, y se extrajo 6 veces con acetato de etilo. El extracto
combinado se trató para dar la amina en bruto (10) en forma de un
sólido amarillo, que se usó directamente. APCI-MS
Encontrado: [M+H]^{+} = 291.
La amina (10) se disolvió en tetrahidrofurano
seco (25 ml), se añadió isocianato de etilo (0,11 ml, 1,39 mml) y
la disolución se agitó a 23ºC durante 72 h. El producto se adsorbió
directamente sobre sílice por concentración a vacío y se
cromatografió. La elución con acetato de etilo/metanol (9:1) dio las
cabezas, mientras que el acetato de etilo/metanol (85:15) eluyó el
producto (11) en forma de un sólido amarillo. La cristalización en
tetrahidrofurano/metanol/éter de petróleo dio material puro (14 mg).
APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 362.
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Etapa
1
El compuesto 1, preparado como en el Ejemplo 18,
(2,62 g, 10 mmol) se agitó a 23ºC durante 6 horas en una mezcla de
hidróxido de sodio 1N/metanol/tetrahidrofurano (100 ml de una mezcla
1:2:2). La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante
se trató con cloruro de hidrógeno 1N (25 ml) y agua (10 ml). El
sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x
10 ml) y se secó en horno (110ºC). La recristalización en
dimetilformamida/agua da el compuesto objetivo (2) en forma de un
polvo (2,38 g). LCMS (APCI^{+}): 249,2 [100%], 204,1 [20%], 178,2
[45%].
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Etapa
1
A una disolución de compuesto (1), preparado
como en el Ejemplo 14, (83 mg, 0,208 mmol) en diclorometano seco
(10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (10 ml), y la mezcla se
agitó a 23ºC durante 4 h. Los disolventes se retiraron y el residuo
se trató con una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio acuoso (50
ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 ml) y los
extractos combinados se concentraron a presión reducida. El
producto en bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice (gradiente de diclorometano a 5% metanol/diclorometano),
para dar el compuesto objetivo (2) (51 mg). LCMS (APCI^{+}) 299,2
(100%, MH^{+}).
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Se añadió pirocarbonato de dietilo, DEPC, (0,17
ml, 0,97 mmol) por medio de una jeringa a una suspensión de
compuesto (1) preparado como en el Ejemplo 24, (218,3 mg, 0,88 mmol)
y piperidina (0,18 ml, 2,45 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La
mezcla se agitó durante la noche a 23ºC. La mezcla de reacción se
concentró, a continuación se trituró con acetato de etilo. El
compuesto (2) se recuperó por filtración y se lavó con acetato de
etilo (1 ml) y hexano (2 ml) (255,5 mg). LCMS (APCI^{+}): 316,2
[100%], 271,2 [10%], 245,3 [35%].
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Etapa
1
A una disolución de 1 (7,2 g, 23 mmol) en 50 ml
de diclorometano y 5 ml de trietilamina a 23ºC en atmósfera de
nitrógeno se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (5,0 g, 32
mmol). Después de 18 horas la reacción se diluyó con éter dietílico
(150 ml) y el producto precipitado se recogió por filtración, se
lavó con agua (50 ml) y se secó a vacío para dar 2 (5,0 g). MS
(APCI) = 332,0, 334,0 [M+H].
Etapa
2
A una suspensión de 2 (0,5 g, 1,5 mmol) en
dimetilsulfóxido (5 ml) a 23ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió
una amina 3 (7,2 mmol). La reacción se calentó a 80ºC hasta que se
convirtió en homogénea. La reacción se diluyó a continuación hasta
30 ml de volumen total con agua y el producto precipitado se recogió
por filtración a vacío, se lavó dos veces con agua (10 ml), éter
dietílico (2 x 10 ml) y se secó a vacío para dar los productos de
urea 5 que se usaron en bruto en la Etapa 3.
\newpage
Etapa
3
Una suspensión de 5 (0,76 mmol), ácido
pirimidina-5-borónico (0,105 g, 0,85
mmol), carbonato de sodio (0,292 g, 2,75 mmol) y complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
con diclorometano (0,007 g, 8,6 \mumol) en 6 ml de
dimetoxietano/agua/etanol 7:3:2 se calentó durante 30 minutos a 80ºC
en un reactor de microondas CEM. La reacción se acidificó con 2 ml
de ácido acético glacial y se evaporó a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución
0-50% de isopropanol en diclorometano) para dar el
compuesto objetivo (4). MS(APCI) = 295,1 [M+H].
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se obtuvo usando el método del
Ejemplo 27 pero substituyendo aminometilciclopropano en la etapa 2.
MS(APCI) = 309,3 [M+H].
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se obtuvo usando el método del
Ejemplo 27 pero substituyendo n-propilamina en la
etapa 2. MS(APCI) = 297,1 [M+H].
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se obtuvo usando el método del
Ejemplo 27 pero substituyendo isopropilamina en la etapa 2.
MS(APCI) = 297,1 [M+H].
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El compuesto se obtuvo usando el método del
Ejemplo 27 pero substituyendo hidrocloruro de
2,2,2-trifluroetilamina (7,2 mmol) y trietilamina
(1 ml, 7,2 mmol) en la etapa 2. MS(APCI) = 337,1 [M+H].
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El compuesto se obtuvo usando el método del
Ejemplo 27, pero substituyendo 2-metoxietilamina en
la etapa 2. MS(APCI) = 285,0 [M+H].
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El compuesto se obtuvo usando el método del
Ejemplo 27, pero substituyendo ciclobutilamina en la etapa 2.
MS(APCI) = 309,1 [M+H].
SN 29659.00
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Usando el procedimiento general del Ejemplo 8,
pero substituyendo
2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
como material de partida relevante, se obtuvo
1-[7-(6-amino-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea.
HRFABMS Calculado para C_{15}H_{17}N_{6}O m/z (MH^{+})
297,14638. Encontrado 297,14667.
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Etapa
1
Una mezcla de 0,276 g (1 mmol) de compuesto (1),
0,25 g (1,5 mmol) de
N-(cloroacetil)-N'-etilurea y 0,26 g
(2 mmol) de N-etildiisopropilamina en 5 ml de DMF
("dimetilformamida") seca se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
EtOAc para dar un aceite que se trituró con metanol para dar 0,183
g de (2) en forma de un sólido blanco.
Etapa
2
El compuesto (2) (130 mg, 0,32 mmol) se disolvió
en 5 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a temperatura ambiente y
después de 5 min la disolución se diluyó con
hielo-agua y se neutralizó con amoniaco acuoso para
dar 51 mg del compuesto objetivo,
N-(7-acetilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N'-etilurea
(3). LCMS (APCI^{+}) 247,2 (100%, MH^{+}).
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Usando el procedimiento general del Ejemplo 35,
pero substituyendo
N-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-2-il]-bencenosulfonamida
como material de partida relevante, se obtuvo
1-etil-3-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea.
La recristalización en DMF/H_{2}O dio el compuesto en forma de un
sólido marrón. LCMS (APCI^{+}): 287,1.
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Etapas 1 y
2
A una mezcla de compuesto 1 (301 mg, 1,10 mmol),
bis(pinacolato)diboro (309 mg, 1,22 mmol), acetato de
potasio (356 mg, 3,63 mmol) y
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
II (48,0 mg, 0,0656 mmol), desgasificada y sellada en nitrógeno, se
añadió dimetilformamida seca (7,5 ml). Después de purgado adicional
con nitrógeno, la mezcla se agitó a 80ºC durante 130 min. Después
de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron el compuesto 2
(208 mg, 0,734 mmol),
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
II (48,2 mg, 0,0659 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2M (2,75 ml,
5,5 mmol), y a continuación la mezcla se desgasificó, selló en
nitrógeno, y agitó a 85ºC durante 4 h. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió a bicarbonato
de sodio acuoso (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100
ml), metanol al 10% en diclorometano (3 x 100 ml), y a continuación
acetato de etilo adicional (3 x 100 ml). Los extractos combinados se
concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó
por cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución de 100% de
diclorometano a 2,5% de metanol/diclorometano) para proporcionar (3)
éster terc-butílico de ácido
{4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piridin-2-il}-carbámico
(122 mg). (MeOH/CH_{2}Cl_{2}/hexano) LCMS (APCI^{+}) 397,2
(100%, MH^{+}).
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\newpage
Etapa
1
Una mezcla de (1) (0,49 g, 2,5 mmol), cloruro de
p-toluenosulfonilo (0,58 g, 3 mmol) y Et_{3}N (250
mg, 3 mmol) en piridina (10 ml) se calentó a reflujo durante la
noche. Después de enfriar, se añadió agua y la piridina se retiró a
vacío para dar 0,41 g de (2).
Etapa
2
Una mezcla de compuestos (2) (0,4 g, 1,27 mmol),
N-(cloroacetil)-N'-etilurea (0,3 g,
1,8 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,33 g, 2,5
mmol) en DMF ("dimetilformamida") seca (5 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua
para dar 0,49 g de (3) en forma de un sólido.
Etapa
3
El compuesto (3) (0,49 g, 1,1 mmol) se disolvió
en H_{2}SO_{4} concentrado (5 ml) a temperatura ambiente y
después de 5 min la disolución se diluyó con
hielo-agua y se neutralizó con amoniaco acuoso para
dar el compuesto objetivo (0,24 g) (4). P.f. (MeOH)
292-295ºC (descompuesto); LCMS (APCI^{+}) 271,2
(100%, MH+). Análisis calculado para C_{13}H_{14}N_{6}O_{.}
0,25 H_{2}O: C, 56,82; H, 5,32; N, 30,58. Encontrado: C, 57,00;
H, 5,20; N, 30,23%.
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Usando el procedimiento general del Ejemplo 35,
pero substituyendo
N-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-piridin-2-il)-bencenosulfonamida
y
1-etil-3-(2-yodo-acetil)-urea
como materiales de partida relevantes, se obtuvo
1-etil-3-(7-[1,2,3]tiadiazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea.
La recristalización en DMF/H_{2}O dio el compuesto deseado. LCMS
(APCI^{+}): 289,1.
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Etapa
1
Se añadieron
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(1,55 ml, disolución en DMF 0,5-0,7M) y a
continuación DIPEA (diisopropiletilamina) (0,50 ml, 2,4 mmol) al
compuesto 1 (284,3 mg, 0,93 mmol), ácido isobutírico (78 \mul,
0,84 mmol), EDC.HCl ("(hidrocloruro de
3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida")
(182 mg, 0,93 mmol) en DCM ("diclorometano") seco (12 ml) y la
mezcla se agitó durante la noche a TA. El concentrado se diluyó a
continuación con EtOAc (75 ml), se lavó con HCl acuso 0,2N (10 ml),
disolución de K_{2}CO_{3} (2,5% acuosa, 10 ml), salmuera (10
ml), a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La mezcla se
filtró, a continuación se concentró para proporcionar compuesto 2
en forma de un sólido.
Etapa
2
Se añadió TBAF ("fluoruro de
tetra-n-butil-amonio")
(1,0M en THF, 1,25 ml) al compuesto 2 (231,1, 0,61 mmol) disuelto
en THF seco (10 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante una hora.
La mezcla se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc (60 ml). La
disolución se lavó con HCl acuso 0,2N (10 ml), agua (10 ml),
salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de
sílice, se eluyó con 30% de EtOAc/hexanos para dar el compuesto 3 en
forma de un sólido incoloro.
Etapa
3
Se añadieron NEt_{3} (0,20 ml, 1,44 mmol) y a
continuación
1-(2-cloro-acetil)-3-etil-urea
(121,8 mg, 0,74 mmol) al compuesto 3 (210,7 mg, 0,59 mmol) disuelto
en DMF (4 ml) y la mezcla se agitó tres días a TA. La mezcla se
concentró y el residuo se trató con MeOH (1 ml) y a continuación
agua (20 ml). El sólido precipitado se separó por filtración, se
lavó con agua y se secó hasta dar el compuesto 4, 186,6 mg.
Etapa
4
El producto de la etapa 3, (186 mg) se agitó en
H_{2}SO_{4} concentrado (3 ml) hasta que todo se había disuelto
y a continuación se vertió sobre hielo (\sim50 g) y se hizo básico
(pH=9) con NaOH acuoso al 40%, manteniendo la temperatura por
debajo de 20ºC. El sólido precipitado se recogió por filtración y se
lavó con H_{2}O (2 x 5 ml) y se secó en el horno (64,0 mg, 53%).
La recristalización en DMF/H_{2}O dio 5 puro en forma de un
sólido incoloro (45,0 mg). LCMS (APCI^{+}): 315,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadieron DBU
("1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno")
(0,25 ml, 1,7 mmol) y CDI ("carbonildiimidazol") (0,18 g, 1,1
mmol) al compuesto 1 (preparado como en el Ejemplo 22) (0,26 g, 0,9
mmol) disuelto en THF ("tetrahidrofurano") y ACN
(acetonitrilo) (1:1, 14 ml) y la mezcla se agitó a TA durante la
noche. La disolución se diluyó a continuación con EtOAc (100 ml),
se lavó con HCl acuoso 0,25N (2 x 20 ml), agua (20 ml), salmuera (20
ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad
para dar el compuesto 2.
Etapa
2
Se añadió DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) y a
continuación
1-etil-3-(2-yodo-acetil)urea
(239,7 mg, 0,94 mmol) al compuesto 2 (266,7 mg, 0,80 mmol) disuelto
en DMF (4 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a TA. La mezcla
de reacción se diluyó con agua (70 ml) y se extrajo con DCM (5 x 15
ml). La capa acuosa se añadió a salmuera (40 ml) y se concentró
hasta cerca de la saturación por evaporación rotatoria. Después de
reposar durante la noche se había desarrollado un precipitado y se
separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 3.
\newpage
Etapa
3
Se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (2 ml) al
compuesto 3 (149,3 mg, mmol) y la mezcla se agitó hasta que se
había disuelto todo. La mezcla se vertió a continuación sobre hielo
(\sim40 g) y se hizo básica (pH=11) con NaOH acuoso al 40%,
manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla se
re-acidificó a continuación para precipitar el
sólido 4 que se recogió por filtración y se lavó con H_{2}O (5 x 2
ml). Rendimiento 55,7 mg. LCMS (APCI^{+}): 289,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto 1, preparado como en el Ejemplo 37,
(145 mg, 0,366 mmol) en diclorometano seco (15 ml) se trató con
ácido trifluoroacético (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 5 h. La mezcla se concentró y el residuo se trató con una
mezcla de hielo y bicarbonato de sodio acuoso (50 ml) y se extrajo
con metanol al 10% en diclorometano (5 x 50 ml), seguido por
dilución con acetato de etilo (8 x 50 ml). La concentración a
presión reducida dio el producto en bruto que se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de
diclorometano a 5% de metanol en diclorometano) para dar el
compuesto 2 (91 mg) en forma de un sólido amarillo. LCMS
(APCI^{+}) 297,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió cianuro de dietilfosforilo (DEPC)
(0,17 ml, 1,12 mmol) a una suspensión del compuesto 1 (preparado
como en el Ejemplo 24) (177,6 mg, 0,72 mmol), NEt_{3} (0,10 ml,
0,72 mmol) y morfolina (0,13 ml, 1,49 mmol) en DMF (5 ml) y la
mezcla se agitó durante la noche a TA. La mezcla se concentró para
dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en
columna de alúmina (gradiente de EtOAc a 10% de MeOH en EtOAc) para
dar el compuesto 2 (167,4 mg) LCMS (APCI^{+}): 318,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general del Ejemplo 37,
pero substituyendo
4-bromo-2-metoxi-piridina
como material de partida relevante, se obtuvo
1-etil-3-[7-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea.
El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (gradiente de diclorometano a 2,5% de metanol en
diclorometano) para dar el compuesto objetivo. LCMS (APCI^{+})
312,2 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una disolución de la amida (1) (0,30 g, 0,85
mmol) se disolvió en DMA (dimetilacetamida) (15 ml) y la disolución
se calentó a 90ºC, se añadió dimetilacetamida dimetilacetal (0,63
ml, 4,24 mmol) y la mezcla se agitó durante 2,5 h. A continuación
la mezcla se enfrió hasta ta, se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La concentración dio un aceite, que se disolvió
inmediatamente en ácido acético (6 ml), hidrocloruro de
hidroxilamina (87 mg, 1,27 mmol) y NaOH 1N (1,27 ml, 1,27 mmol). La
disolución se calentó a 90ºC durante 30 min, a continuación se
concentró hasta sequedad. El residuo se suspendió con agua y se
filtró. El sólido se lavó con agua y se secó para dar oxadiazol en
bruto (2).
Etapa
2
El producto en bruto de la etapa 1 (compuesto 2)
(0,23 g, 0,59 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la disolución se calentó a reflujo
durante 1 h. A continuación la mezcla se concentró hasta sequedad,
a continuación se suspendió con NaHCO_{3} acuoso saturado y la
mezcla se enfrió a 5ºC durante 2 h antes de la filtración para dar
el aminocompuesto (3) en bruto en forma de un sólido amarillo.
Etapa
3
Una disolución del aminocompuesto (3) (50 mg,
0,17 mmol) e isocianato de etilo (50 \mul, 0,72 mmol) en THF seco
(10 ml) se calentó en un tubo sellado a 60ºC durante 18 h. El
producto se adsorbió directamente sobre sílice por concentración y
se cromatografió. La elución con metanol/acetato de etilo (5:95)
eluyó la urea (4) que se trituró con éter dietílico para dar el
producto final en forma de un polvo marrón (23 mg), FABMS
Encontrado: [M+H]^{+} = 364,1521.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento generalizado del Ejemplo
8, pero substituyendo ácido
6-fluoro-3-piridinilborónico
como material de partida relevante, se obtuvo
1-etil-3-[7-(6-fluoro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea.
El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (gradiente de diclorometano a 2% de metanol en
diclorometano) para dar el compuesto objetivo (121 mg) en forma de
un sólido LCMS (APCI^{+}) 300,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento generalizado del Ejemplo
37, pero substituyendo
5-bromo-1-metil-1H-piridin-2-ona
como material de partida relevante, se obtuvo
1-etil-3-[7-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea.
El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (gradiente de diclorometano a 5% de metanol en
diclorometano) para dar el compuesto objetivo (132 mg) en forma de
sólido. LCMS (APCI^{+}) 312,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8,
pero substituyendo ácido
6-metil-3-piridinilborónico
como material de partida relevante, se obtuvo
1-etil-3-[7-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea.
El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (gradiente de diclorometano a 4% de metanol en
diclorometano) para dar el compuesto objetivo (114 mg) en forma de
sólido. LCMS (APCI^{+}) 296,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento generalizado del Ejemplo
37, pero substituyendo ácido
4-bromo-1-metil-1H-piridin-2-ona
como material de partida relevante, se obtuvo
1-etil-3-[7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea.
El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (gradiente de diclorometano a 5% de metanol en
diclorometano) para dar el compuesto objetivo (121 mg) en forma de
sólido. LCMS (APCI^{+}) 312,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión de éster 1 (preparado como en
el Ejemplo 51) (1,70 g, 5,00 mmol) en 25 ml de etanol a 23ºC se
añadieron 2,5 ml de hidrazina anhidra. La reacción se agitó durante
24 h, a continuación el sólido precipitado se recogió por
filtración a vacío y se usó sin purificación adicional. A una
disolución de este sólido en 50 ml de ácido sulfúrico acuoso al 5%
a 0ºC se añadió una disolución de nitrito de sodio (0,365 g, 5,28
mmol) en 5 ml de agua. La reacción se calentó a 23ºC y se agitó
durante 15 minutos, a continuación se neutralizó cuidadosamente con
bicarbonato de sodio sólido, y unos 150 ml de agua adicional. La
suspensión resultante se filtró y el sólido recogido se repartió
entre agua y diclorometano y la capa orgánica se secó sobre sulfato
de sodio, a continuación se evaporó a vacío para dar la acilazida en
forma de un sólido esponjoso blanco. Este material se suspendió en
25 ml de trifluoroetanol y se calentó a reflujo. La reacción se
convirtió en homogénea al alcanzar la temperatura de reflujo y se
formó un nuevo precipitado gradualmente. Después de 2 h, el
disolvente se retiró por evaporación a vacío y el residuo se
disolvió en 15 ml de dimetilsulfóxido y 15 ml de etilamina acuosa
al 70% y se calentó hasta 80ºC durante 30 minutos, a continuación a
23ºC durante 1 día. La reacción se vertió en agua y el precipitado
se recogió por filtración a vacío, se lavó 3 veces en agua y se
secó a alto vacío para dar 1,00 g (56%) de urea 2.
Etapa
2
Una suspensión de bromuro de arilo 2 (0,151 g,
0,426 mmol), acetato de sodio trihidrato (0,416 g, 2,81 mmol),
ácido
2-dimetilamino-pirimidina-5-borónico
(0,118 g, 0,711 mmol) en 1,5 ml de agua, 1,5 ml de etanol y 6 ml de
tolueno se desgasificó, a continuación se añadió
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
II (17 mg, 0,023 mmol) y la reacción se calentó a 105ºC. Después de
3 h, la reacción se evaporó hasta sequedad y se suspendió en 10% de
etanol/diclorometano, y se filtró. El filtrado se extrajo con 2 x
HCl 1N y las capas acuosas combinadas se neutralizaron con
bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con 3 x 10%
etanol/diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato de sodio y se evaporaron sobre sílice a vacío.
Cromatografía (gradiente de elución: 5% a 60%
isopropanol/diclorometano) para dar 3 en forma de un sólido amarillo
0,037 g (22%). MS(APCI)=[M+H] 397,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución de aminopiridina 1 (20,9 g,
85,2 mmol) en 200 ml de etanol a 23ºC se añadió 12,5 ml de
bromopiruvato de etilo. La reacción se calentó a continuación a
80ºC. Después de 3 h, la reacción se enfrió a 23ºC y se evaporó a
vacío. El residuo se agitó en bicarbonato de sodio acuoso saturado
durante 20 h y el sólido suspendido se recogió por filtración a
vacío y se secó a alto vacío para dar 2 en forma de un polvo
blancuzco.
Etapa
2
A una suspensión de diéster 2 (10,9 g, 31,9
mmol) en 50 ml de etanol se añadieron 50 ml de amoníaco metanólico
7M a 23ºC. Después de 3 h, el copioso precipitado se recogió por
filtración a vacío y se secó en una corriente de aire para dar 7,45
g (74%) de amida 3 en forma de un sólido blanco.
Etapa
3
A una suspensión de amida 3 (7,03 g, 22,5 mmol)
en 150 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se añadió 10 ml de piridina
seguido de 5 ml de anhídrido trifluoroacético gota a gota. La
reacción se dejó calentar hasta 23ºC y gradualmente se convirtió en
homogénea. La reacción se evaporó a continuación hasta casi 1/3 de
su volumen original, a continuación se vertió en bisulfato de sodio
1N helado y se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron 2 veces con bicarbonato de sodio
acuoso saturado, 1 vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de
sodio. La evaporación a vacío dio nitrilo 4 en forma de un sólido
blanco esponjoso.
\newpage
Etapa
4
Una mezcla de nitrilo 4 (0,500 g, 1,7 mmol),
0,50 g de trifluoroacetamida y 0,25 g de dimetilaminoacroleina en 5
ml de etanol se calentó a 125ºC durante 2 h por irradiación de
microondas (CEM, 300 vatios). La reacción se evaporó a continuación
a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(gradiente de elución: 0-20% acetato de
etilo/diclorometano) para dar pirimidina 5.
Etapa
5
A una suspensión agitada de éster 5 (0,326 g,
0,939 mmol) en 5 ml de etanol se añadió 0,3 ml de hidrazina anhidra
a 23ºC. La reacción se calentó a continuación hasta 80ºC durante 3
h, a continuación a 60ºC durante 15 h. La reacción se enfrió hasta
TA, se diluyó con hexano y el precipitado amarillo se recogió por
filtración a vacío. La torta de filtro se lavó 2 veces con éter
dietílico y se secó en una corriente de aire. El sólido recogido se
suspendió a continuación en 5 ml de bisulfato de sodio 1N y se
añadió gota a gota ácido sulfúrico 4N justo hasta que la mezcla se
convirtió en disolución. A esta disolución se añadió gota a gota a
continuación nitrato de sodio (0,065 g, 0,94 mmol) en forma de una
disolución de 0,5 ml de agua y se formó un copioso precipitado. La
reacción se agitó 30 minutos, a continuación se recogió el sólido
por filtración a vacío y se lavó 3 veces con agua, y se secó en una
corriente de aire. El sólido se suspendió a continuación en 15 ml de
trifluoroetanol y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se
enfrió hasta 23ºC y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en
20 ml de etilamina 2N en tetrahidrofurano y se calentó hasta 80ºC.
Después de 24 h, se añadieron 10 ml de etilamina acuosa al 70% y la
reacción se calentó unas 24 h adicionales. Se vertió a continuación
en agua y el precipitado resultante se recogió por filtración a
vacío y se secó a alto vacío para dar 0,30 g (88%) de urea 6.
Etapa
6
A una suspensión de bromuro de arilo 6 (0,30 g,
0,83 mmol), 0,22 g de fluoruro de potasio (0,22 g, 3,7 mmol), y
ácido
2-dimetilamino-pirimidina-5-borónico
(0,21 g, 1,2 mmol) en 4 ml de agua, 6 ml de isopropanol y 15 ml de
tolueno, se añadieron 0,040 g de acetato de
bis[2-etil-1,3-oxazolina]paladio(II)
(0,040 g, 0,095 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2
h. La reacción se enfrió a continuación hasta 23ºC y se repartió
entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa
orgánica se secó a continuación sobre sulfato de sodio y se evaporó
a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(gradiente de elución: 10-50%
isopropanol/diclorometano) para dar 0,070 g (21%) de compuesto 7 en
forma de un polvo amarillo. LCMS(APCI) = [M+H] 404,2
(100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la actividad antibacteriana in
vitro de compuestos seleccionados contra una cepa de
Neisseria gonorrhoeae, GC525
(NG-2888), que se describe por
Rouquette-Loughlin et al., en Journal of
Bacteriology, Feb. 2003, p. 1101-1106, en la página
1103. En general, el ensayo de susceptibilidad de la concentración
inhibitoria mínima (MIC) siguió los procedimientos recomendados por
el National Committee for Clinical Laboratory Standards
(NCCLS^{1-2}) o siguió las descripciones descritas
a continuación:
Se cultivaron cepas de Neisseria
gonorrhoeae en placas de chocolate-agar II
(BBL-Becton Dickinson Microbiology Systems,
Cockeysville, MD) y se incubaron a 35ºC en un incubador de CO_{2}
al 5% humidificado (Forma Scientific, Marietta OH). Para el ensayo
de MIC de dilución de microcaldo, se ensayaron N. gonorrhoeae
en caldo gonocócico (GCB):
Caldo gonocócico (GCB)^{3}
- Proteasa peptona (BBL)
- 15 g
- Cloruro de sodio
- 5 g
- Fosfato de dipotasio
- 4 g
- Dihidrogenofosfato de potasio
- 1 g
- Almidón soluble (BBL)
- 1 g
- Bicarbonato de sodio
- 420 mg
- Agua destilada
- 1000 ml
- Isovitalex (BBL)
- 10 ml
Las identificaciones del cultivo bacteriano se
confirmaron por métodos microbiológicos estándar^{4}. Las cepas
de N. gonorrhoeae se depositaron sobre placas de agar
apropiadas para la visualización de la pureza y morfología esperada
de la colonia. Se utilizaron también coloraciones de Gram.
Se almacenan cultivos patrón bacterianos en
forma de suspensiones congeladas a -70ºC. Se suspenden cultivos de
N. gonorrhoeae en suero de caballo inactivado (Colorado Serum
Company, Denver, CO) que contiene 7,5% de glucosa previamente a la
congelación instantánea en un baño de hielo/etanol seco.
Se usaron cultivos patrón congelados como fuente
inicial de organismos para realizar ensayos MIC de dilución de
microcaldo. Los cultivos patrón pasaron en su medio de cultivo
respectivo por lo menos un ciclo de cultivo (18-24
horas) previamente a su uso. Se prepararon suspensiones de cultivo
bacteriano directamente de placas de chocolate-agar
II en 10 ml de cultivo de Mueller-Hinton de catión
ajustado (CAMHB, BBL, nº BB215069). Antes de su uso, los cultivos
se ajustaron hasta un valor de densidad óptica de
1,6-2 en un espectrofotómetro
Perkin-Elmer Lambda EZ150 (Wellesley,
Massachusetts) fijado a una longitud de onda de 600 nm. Se colocaron
en placa cultivos al azar para la validación de los recuentos
reales de la colonia. Los cultivos ajustados se diluyeron 400 veces
(0,25 ml de inóculo + 100 ml de GCB) en caldo gonocócico produciendo
un inóculo inicial de aproximadamente 5 x 10^{5} cfu/ml. Estos
cultivos se inocularon en placas de ensayo (100 \mul/pocillo)
usando una estación de trabajo Biomek® FX (Beckman Coulter Inc.
Fullerton, California). Las placas inoculadas se colocaron en pilas
de no más de 4 y se cubrieron con una placa vacía. Las placas se
incubaron durante 20-24 horas a 35ºC en un
incubador de CO_{2} humidificado.
Se prepararon disoluciones patrón de fármaco (2
mg/ml en DMSO) el día de ensayo. Se corrigió el peso de los
fármacos para el contenido del ensayo cuando era necesario.
Se prepararon placas patrón de dilución de
microcaldo en dos series de dilución, 64-0,06 \mug
de fármaco/ml y 1-0,001 \mug de fármaco/ml. Para
la serie de alta concentración, se añadieron 200 \mul de
disolución patrón (2 mg/ml) a filas por duplicado de una placa de
96 pocillos. Esta se usó como primer pocillo en la serie de
dilución. Se hicieron diluciones en serie a la mitad usando un robot
BioMek FX (Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA) con 10 de los
restantes 11 pocillos, cada uno de los cuales contenía 100 \mul
del apropiado disolvente/diluyente. La fila 12 contenía
disolvente/diluyente solo y sirvió como control. Para el tubo uno
de la serie de baja concentración, se añadieron 200 \mul de un
patrón de 31,25 \mug/ml a filas por duplicado de una placa de 96
pocillos. Se realizaron diluciones en serie a la mitad como se
describe anteriormente.
Se motearon placas hija (3,2 \mul/pocillo) de
las placas patrón listadas anteriormente usando el robot BioMek FX
y se inocularon con organismo (100 \mul/pocillo) como se describe
previamente.
Después de la incubación, se leyó visualmente el
grado de crecimiento en cada pocillo con la ayuda de un Test
Reading Mirror (Dynatech Lab 220-16, Dynex
Technologies, Chantilly, VA). Se leen placas de ensayo de 96
pocillos en una habitación oscurecida con una única luz que ilumina
desde arriba. La MIC es la más baja concentración de fármaco que
previene el crecimiento macroscópicamente visible bajo las
condiciones del ensayo. Cada serie de diluciones de fármaco se
ensayó por duplicado; no siempre se obtienen resultados idénticos.
Si los valores de la MIC en ensayos por duplicado difieren en 1
pocillo (la mitad), se da el valor más bajo. Si los ensayos por
duplicado varían en 2 diluciones (cuarta parte), se da el valor
medio. Una varianza de la MIC mayor de cuatro veces entre ensayos
por duplicado invalida el resultado y conduce a una repetición de la
combinación organismo/fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}National Committee for Clinical Laboratory
Standards. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility
Testing; Fourteenth Informational Supplement. NCCLS document
M100-S14 {ISBN
1-56238-516-X},
NCCLS,940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania
19087-1898 USA, 2004.
^{2}National Committee for Clinical Laboratory
Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Tests for Bacteria
That Grow Aerobically; Approved Standard- Sixth Edition. NCCLS
document M7-A6 {ISBN
1-56238-486-4},
NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania,
19087-1898 USA, 2003.
^{3}Shapiro MA, Heifetz CL,
Sesnie JC. Comparison of microdilution and agar dilution
procedures for testing antibiotic susceptibility of Neisseria
gonorrhoeae. J. Clin. Microbiol. 1984;
20:828-30.
\newpage
^{4}Murray PR, Baron EJ,
Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolken RH. Manual of
Clinical Microbiology, Eighth Edition. ASM Press {ISBN
1-55581-255-4},
American Society for Microbiology, 1752 N Street NW,
Washington, DC 20036-2904 USA, 2003.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron los siguientes resultados:
La invención y la manera y procedimiento de
hacerla y usarla, se describen ahora en tales términos completos,
claros, concisos y exactos como para permitir a cualquier persona
experta en la técnica a la que se refiere, hacer y usar la misma.
Para señalar particularmente y reivindicar claramente la materia
objetivo considerada como invención, las siguientes
reivindicaciones concluyen esta memoria descriptiva.
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
X_{1} es CH_{2}, NH, u O;
X_{2} está ausente, o es
- \quad
- (CH_{2})_{X'} , NH, O, o
son puntos de unión,
o
es una unión de 2, 3 o 4 átomos de longitud,
seleccionada de
son puntos de unión y x' es un
número entero de 1 a
3;
Y es N, C-H,
C-F, o C-OMe;
R_{1} es H o halo;
R_{2} es cicloalquilo de
C_{3}-C_{6},
- \quad
- (CH_{2})_{x}-arilo,
- \quad
- (CH_{2})_{x}-heterociclo, o
- \quad
- (CH_{2})_{x}-heteroarilo,
en las que x es 0, 1, o 2;
R_{3} es H,
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
- \quad
- arilo,
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- heteroarilo,
- \quad
- C(O)NR_{a}R_{b},
- \quad
- C(O)R_{a},
- \quad
- CO_{2}R_{a},
- \quad
- C(O)C(O)NR_{a}R_{b,}
- \quad
- NO_{2},
- \quad
- SO_{2}R_{a},
- \quad
- SO_{2}NR_{a}R_{b},
- \quad
- C(R_{c})=NOR_{a},
- \quad
- C(R_{c})=NR_{a},
y en las
que
R_{a} es H,
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
- \quad
- (CH_{2})_{y}-arilo,
- \quad
- (CH_{2})_{y}-heterociclo, o
- \quad
- (CH_{2})_{y}-heteroarilo,
en las que y es 0, 1 o 2;
R_{b} es H,
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
- \quad
- arilo,
- \quad
- heterociclo, o
- \quad
- heteroarilo,
R_{c} es H,
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
- \quad
- arilo,
- \quad
- heterociclo, o
- \quad
- heteroarilo, y
R_{4} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, (alquil de
C_{1}-C_{6})-O-alquilo
de C_{1}-C_{6}, ciclopropilo,
CH_{2}-ciclopropilo, o ciclobutilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y es N.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y es C-H.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que X_{1} es NH,
X_{2} está ausente, o es
(CH_{2})_{x'}, NH, u O;
(CH_{2})_{x'}, NH, u O;
R_{1} es H;
R_{2} es
- \quad
- (CH_{2})_{x}-heteroarilo,
en la que x es 0, 1 o 2;
R_{3} es
- \quad
- H,
- \quad
- arilo,
- \quad
- heterociclo;
- \quad
- heteroarilo,
- \quad
- C(O)NR_{a}R_{b};
- \quad
- C(O)R_{a}, o
- \quad
- CO_{2}R_{a},
y,
R_{4} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, ciclopropilo,
CH_{2}-ciclopropilo o ciclobutilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R_{2} es
heteroarilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R_{2} es
heteroarilo y se selecciona del grupo que consiste en piridina, y
pirimidina, cualquiera de las cuales puede estar opcionalmente
substituida.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que X_{2} está ausente
y R_{3} es hidrógeno, heteroarilo,
C(O)NR_{a}R_{b}, C(O)R_{a}, o
CO_{2}R_{a}.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que R_{4} es etilo o
ciclobutilo.
9. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
éster etílico de ácido
(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-carbámico;
1-etil-3-(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
éster etílico de ácido
[7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-carbámico;
1-[7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
éster etílico de ácido
[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-carbámico;
1-etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
ésteres etílicos de ácido
(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-carbámico;
1-etil-3-{7-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea;
1-etil-3-(5-hidroximetil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-etil-3-(5-formil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
éster metílico de ácido
2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico;
1-etil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-[7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-[7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-etil-3-{7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea;
1-etil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-[7-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
éster terc-butílico de ácido
4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico;
1-etil-3-[7-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-(3-cloro-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-etil-urea;
1-[3-cloro-7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
éster metílico de ácido
2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;
amida de ácido
2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;
1-etil-3-[7-(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-[7-(1,5-dimetil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
y
1-[7-(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-etil-3-[7-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
ácido
2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;
1-[7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-etil-3-[7-(piperidina-1-carbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-ciclopropil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-ciclopropilmetil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-propil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-isopropil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-urea;
1-(2-metoxi-etil)-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-ciclobutil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-[7-(6-amino-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
N-(7-acetilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N'-etilurea;
1-etil-3-[7-(5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
\global\parskip0.950000\baselineskip
éster terc-butílico de ácido
{4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piridin-2-il}-carbámico;
1-etil-3-[7-(2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-(7-[1,2,3]tiadiazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
éster terc-butílico de ácido
{4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piridin-2-il}-carbámico;
combinado con
1-[7-(2-amino-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-etil-3-[7-(morfolina-4-carbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(6-fluoro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(1-metil-6-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
etilamida de ácido
7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico,
y
1-[7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-5-pirimidin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
1-Etil-3-(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-(5-hidroximetil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-etil-3-(5-formil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
éster metílico de ácido
2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico;
1-etil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-etil-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-propil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-ciclobutil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-[7-(6-amino-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-etil-3-[7-(2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-(7-[1,2,3]tiadiazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-etil-3-[7-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(6-fluoro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
etilamida de ácido
7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico,
y;
1-[7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-5-pirimidin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea.
\global\parskip1.000000\baselineskip
11. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-10 mezclado con un diluyente, vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 para su uso como una
medicina.
13. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10 en la fabricación de un
medicamento para una enfermedad infecciosa.
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