BR112019027446A2 - moduladores do receptor de adenosina a2a - Google Patents

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BR112019027446A2
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Aneta Bobowska (Née Witkowska)
Marcelina Dudek (Née Sedlak)
Anita Janiga
Jacek Reus
Marek Wronowski
Magdalena Zastawna
Adam Radzimierski
Julian Zachmann
Mateusz Swirski
Roderick Alan Porter
Charles-Henry Fabritius
Michal Galezowski
Joanna Fogt
Mateusz Nowak
Claude Commandeur
Joanna Szeremeta-Spisak
Marcin Nowogrodzki
Alicja OBARA
Anna Dzielak
Iwona Lozinska
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Abstract

A presente invenção refere-se ao composto da fórmula (I) e sais, estereoisômeros, tautômeros, isotopológos ou N-óxidos do mesmo. A presente invenção refere-se adicionalmente ao uso de tal composto ou sal, estereoisômero, tautômero, isotopológos ou N-óxido do mesmo como medicamento e uma composição farmacêutica que compreende o dito composto.

Description

“MODULADORES DO RECEPTOR DE ADENOSINA A2A”
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a compostos imidazo[1,2Ǧa]pirazina substituídos e sais, estereoisômeros, tautômeros, isotopólogos, ou N-óxidos dos mesmos. A presente invenção refere-se adicionalmente ao uso de compostos imidazo[1,2Ǧa]pirazina substituídos ou sais, estereoisômeros, tautômeros, isotopólogos, ou N-óxidos dos mesmos como medicamento e uma composição farmacêutica que compreende os ditos compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] As células cancerígenas produzem grandes quantidades de proteínas modificadas (denominadas neoantígenos), que - quando apresentadas ao sistema imunológico - devem resultar na erradicação natural do tumor. Entretanto, para neutralizar esse processo, as células cancerígenas também produzem metabólitos imunossupressores específicos que alteram o microambiente e prejudicam a função das células imunes. Um dos metabólitos essenciais que operam dessa maneira é a adenosina. A função imunossuppressora da mesma é mediada por receptores da adenosina, que são membros da família de receptores acoplados à proteína G (GPCR) e tem sete hélices alfa transmembranares. Há 4 subtipos de receptores de adenosina descritos até agora: A1, A2A, A2B, A3. Os mesmos podem ser acoplados à adenilato ciclase tanto positivamente (A2A, A2B) como negativamente (A1, A3). Apenas as formas A1 e A2A são fortemente distribuídas nas células imunes e responsáveis principalmente pela imunossupressão mediada pela adenosina.
[0003] Os tecidos estressados ou lesionados (ou seja, tecido tumoral) liberam ATP endógena, que funciona como um agente pró-inflamatório. A hidrólise de ATP por endonucleases (como CD39 e CD73) leva à formação de adenosina. Sua ligação aos receptores A2A e A2B leva à elevação de cAMP nas células imunes e resulta na ativação da via CREB/ATF (proteína de ligação ao elemento responsivo a cAMP/fator de transcrição de ativação), o principal mecanismo imunossupressor da célula [Grenz et al Antioxid Redox Signal 2011;15:2221 a 34,23. Fredholm et al Prog Neurobiol 2007;83:263 a 76.,24.Sitkovsky Trends Immunol 2009;30:102 a 8]. Sua ativação foi mostrada para induzir a energia de células T CD4+ ou sua conversão em Tregs. Essa subpopulação de células T é adicionalmente ativada pela adenosina e produz citocinas imunossupressoras como TGF- e IL-10. Outro grupo de células imunosupressoras que respondem a uma maior concentração de adenosina são MDSC, que são submetidas à diferenciação mediante a ativação por esse metabólito (Morrello et al Oncoimmunology. 2016 Mar; 5(3): e1108515). Por outro lado, a estimulação da adenosina também pode levar à atividade citotóxica reduzida, por exemplo, os linfócitos CD8+ reduzem diminuem a secreção de citocinas IL-2, Th1 e IFN-, enquanto as células NK produzem níveis mais baixos de GzmB, NKG2d, CD69 andCD27 [Sitkovsky Trends Immunol 2009;30:102 a 8]. As células dendríticas e macrófagos também são afetados por quantidades aumentadas de adenosina, sobre as quais começam a produzir agentes imunossupressores como IL-8, IL10 e TGFb, e interrompem a produção de citocinas imunoestimuladoras como IL12, TNFa, IFNg. A adenosina também estimula a conversão de M1 em M2 em macrófagos.
[Allard et al Curr Opin Pharmacol. 2016 Aug;29:7 a 16; Allard et al. Immunol Cell Biol 2017 Apr; 95(4) :333 a 339].
[0004] O exposto acima mostra claramente que antagonizar os receptores de adenosina e, dessa forma, reativar a resposta imune antitumoral pode ser uma maneira eficaz de combater todos os tipos de câncer. [Allard et al Curr Opin Pharmacol. 2016 Aug;29:7 a 16]. Foi demonstrado em um modelo de aloenxerto que o uso de antagonistas de A2A não só retarda o crescimento do tumor, como também bloqueia a metástase (nesse caso particular nos pulmões). Além disso, uma forte correlação sinérgica com anticorpos inibidores de ponto de verificação foi demonstrada, provavelmente aprimorando o tratamento [Iannone Am J Cancer Res. 2014 Mar 1;4(2):172 a 81, Cancer Immunol Res. 2015 May;3(5):506 a 17; Allard et al. Immunol Cell Biol 2017 Apr; 95(4) :333 a 339.].
[0005] Os antagonistas do receptor A2A já foram mostrados como terapêuticos promissores para outras doenças. O receptor A2A é abundante no cérebro, em que o mesmo exerce uma função crucial na regulação de liberação de dopamina e glutamato. Não surpreendentemente que os antagonistas dos receptores A2A tenham sido propostos como úteis no tratamento de distúrbios neurodegenerativos como a doença de Parkinson, Huntington e Alzheimer causando comprometimento motor, que pode ser melhorado com o emprego de antagonistas A2A [Tuite P, et al., J. Expert Opin.
Investig. Drugs. 2003; 12, 1335 a 52; Popoli P. et al. J Neurosci. 2002; 22, 1967 a 75; e Dall’lgna, et al., Experimental Neurology, 2007, 241 a 245]. Além disso, os antagonistas de A2A podem ser usados para o tratamento de psicose, acidente vascular cerebral, síndrome extrapiramidal, por exemplo, distonia, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tardia (consultar, Jenner P. J Neurol. 2000; 247 Suppl2: 1 143 a 50) e distúrbios relacionados à atenção, como transtorno de déficit de atenção (DDA) e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Além disso, os antagonistas A2A se revelaram agentes úteis no de esclerose lateral amiotrófica (US 2007037033), cirrose, fibrose e fígado gorduroso (WO 01/058241) e mitigação do comportamento aditivo (WO 06/009698). Os antagonistas de adenosina A2A podem ser úteis para o tratamento e prevenção de fibrose dérmica em doenças como escleroderma (Chan et al. Arthritis & Rheumatism, 2006, 54(8), 2632 a 2642). Recentemente, os antagonistas de receptores A2A revelaram ter o potencial terapêutico como neuroprotetores (Stone TW. et al., Drag.
Dev. Res. 2001 , 52, 323 a 330), no tratamento de enxaqueca (Kurokowa et al., 2009. Program No. 714.4/B101. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience) e distúrbios do sono (Dunwiddie TV et al.,
Ann. Rev. Neurosci. 2001 , 24, 31 a 55). O documento WO 2017/098421 revela inibidores de CD73, em que CD73 catalisa a conversão de AMP em adenosina e acredita-se ser o principal contribuinte para adenosina extracelular, em particular no microambiente tumoral. A inibição de CD73 resulta em adenosina extracelular reduzida, de modo que a atividade do receptor A2A seja reduzida, resultando em menos (ou nenhuma) imunossupressão - exatamente o efeito obtido com os antagonistas do receptor A2A. Dessa forma, pode-se presumir que as doenças reveladas no documento WO 2017/098421 também possam ser tratadas por antagonistas de A2A.
[0006] Em vista do exposto acima, há a necessidade de compostos adicionais, que antagonizem o receptor A2A para serem capazes de tratar as doenças acima mencionadas.
OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] Portanto, um objetivo da presente invenção é fornecer compostos que antagonizem o receptor A2A de adenosina.
[0008] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer compostos que sejam capazes de tratar doenças que estão associadas ao receptor A2A de adenosina.
[0009] Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer compostos que sejam adequados para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, psicose, acidente vascular cerebral, síndrome extrapiramidal (em particular distonia,
acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tardia), transtorno do déficit de atenção (DDA), transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), esclerose lateral amiotrófica, cirrose, fibrose, fígado gorduroso, comportamento aditivo, fibrose dérmica (em particular fibrose dérmica na esclerodermia), distúrbios do sono, AIDS, doenças autoimunes, infecções, aterosclerose e lesão por isquemia-reperfusão.
[0010] Em particular, um objetivo da presente invenção é fornecer compostos, que sejam adequados para o tratamento de câncer, em que esse refere-se ao tratamento do tumor e ao bloqueio de metástases.
[0011] Os objetivos acima podem ser atingidos pelos compostos da fórmula (I) conforme definido no presente documento, e usos dos mesmos.
[0012] Os inventores da presente invenção inter alia constataram surpreendentemente que os compostos da fórmula (I), conforme definido no presente documento abaixo (consultar o primeiro aspecto), antagonizam a atividade do receptor A2A de adenosina. Consequentemente, os compostos da fórmula (I) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), conforme definido no presente documento abaixo (consultar o segundo aspecto), podem ser usados para o tratamento de doenças associadas ao receptor A2A de adenosina, em particular as doenças apresentadas no presente documento e, com a máxima preferência, câncer.
[0013] Portanto, no primeiro aspecto A1, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I) R2
N N R3
N R1 R5 R4 (I) ou um sal, estereoisômero, tautômero, isotopólogo ou N-óxido do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes; R2 é NH2; R3 é selecionado do grupo que consiste em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R8 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R25, C(=O)OR26, C(=O)SR26,
C(=O)N(R26a)(R26b), OR26, S(=O)nR26, S(=O)nN(R26a)(R26b),
S(=O)mOR26, N(R26a)(R26b), N(R26)C(=O)R25, N(R26)C(=O)OR26,
N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b), N(R26)S(=O)n(R26),
N(R26)S(=O)mN(R26a)(R26b), e N(R26)S(=O)mOR26;
R4 é H;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 12 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes;
R6 é selecionado do grupo consistindo em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
e/ou dois R6 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O;
R7 é selecionado do grupo consistindo em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R10 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R21, C(=O)OR22, C(=O)SR22,
C(=O)N(R22a)(R22b), OR22, S(=O)nR22, S(=O)nN(R22a)(R22b),
S(=O)mOR22, N(R22a)(R22b), N(R22)C(=O)R21, N(R22)C(=O)OR22,
N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b), N(R22)S(=O)n(R22),
N(R22)S(=O)mN(R22a)(R22b), e N(R22)S(=O)mOR22;
R8 é selecionado do grupo consistindo em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R27, C(=O)OR28, C(=O)SR28,
C(=O)N(R28a)(R28b), OR28, S(=O)nR28, S(=O)nN(R28a)(R28b),
S(=O)mOR28, N(R28a)(R28b), N(R28)C(=O)R27, N(R28)C(=O)OR28,
N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b), N(R28)S(=O)n(R28),
N(R28)S(=O)mN(R28a)(R28b), e N(R28)S(=O)mOR28;
R9 é selecionado do grupo consistindo em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R29 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R30, C(=O)OR31, C(=O)SR31,
C(=O)N(R31a)(R31b), OR31, S(=O)nR31, S(=O)nN(R31a)(R31b),
S(=O)mOR31, N(R31a)(R31b), N(R31)C(=O)R30, N(R31)C(=O)OR31,
N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b), N(R31)S(=O)n(R31),
N(R31)S(=O)mN(R31a)(R31b), e N(R31)S(=O)mOR31;
R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, C(=O)R11, C(=O)OR12,
C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12,
S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11,
N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R11, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-
C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R13 iguais ou diferentes;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
R13 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-
C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, N(R15a)(R15b), C(=O)NR15aR15b,
S(=O)nNR15aR15b, OR15 e S(=O)nR15;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
alquinila, C2-C4-haloalquinila, C(=O)R16, C(=O)OR15,
C(=O)SR15, C(=O)N(R15a)(R15b), OR15, S(=O)nR15,
S(=O)nN(R15a)(R15b), S(=O)mOR15, N(R15a)(R15b), N(R15)C(=O)R16,
N(R15)C(=O)OR15, N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b), N(R15)S(=O)n(R15),
N(R15)S(=O)mN(R15a)(R15b), e N(R15)S(=O)mOR15;
R15, R15a, R15b, R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-
alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4-haloalquinila;
R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C2-
C4-alquenila, C2-C4-alquinila, e um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
e/ou dois R17 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O;
R18 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-
C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
alquinila, e C2-C4-haloalquinila;
(ii) C(=O)R23, C(=O)OR24, C(=O)SR24,
C(=O)N(R24a)(R24b), OR24, S(=O)nR24, S(=O)nN(R24a)(R24b),
S(=O)mOR24, N(R24a)(R24b), N(R24)C(=O)R23, N(R24)C(=O)OR24,
N(R24)C(=O)N(R24a)(R24b), N(R24)S(=O)n(R24),
N(R24)S(=O)mN(R24a)(R24b), e N(R24)S(=O)mOR24;
R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-
alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila;
R21, R22, R22a, R22b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-
C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R13 iguais ou diferentes;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
R23, R24, R24a, R24b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-
alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila;
R25, R26, R26a, R26b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R32 iguais ou diferentes;
R27, R28, R28a, R28b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R33 iguais ou diferentes;
R29 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, C(=O)R34, C(=O)OR35,
C(=O)SR35, C(=O)N(R35a)(R35b), OR35, S(=O)nR35,
S(=O)nN(R35a)(R35b), S(=O)mOR35, N(R35a)(R35b), N(R35)C(=O)R34,
N(R35)C(=O)OR35, N(R35)C(=O)N(R35a)(R35b), N(R35)S(=O)n(R35),
N(R35)S(=O)mN(R35a)(R35b), e N(R35)S(=O)mOR35;
R30, R31, R31a, R31b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R37 iguais ou diferentes;
R32 é selecionado do grupo consistindo em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R38 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R39, C(=O)OR40, C(=O)SR40,
C(=O)N(R40a)(R40b), OR40, S(=O)nR40, S(=O)nN(R40a)(R40b),
S(=O)mOR40, N(R40a)(R40b), N(R40)C(=O)R39, N(R40)C(=O)OR40,
N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b), N(R40)S(=O)n(R40),
N(R40)S(=O)mN(R40a)(R40b), e N(R40)S(=O)mOR40;
R33 é selecionado do grupo consistindo em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R41 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R42, C(=O)OR43, C(=O)SR43,
C(=O)N(R43a)(R43b), OR43, S(=O)nR43, S(=O)nN(R43a)(R43b),
S(=O)mOR43, N(R43a)(R43b), N(R43)C(=O)R42, N(R43)C(=O)OR43,
N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b), N(R43)S(=O)n(R43),
N(R43)S(=O)mN(R43a)(R43b), e N(R43)S(=O)mOR43;
R34, R35, R35a, R35b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-
C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R36 iguais ou diferentes;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R52 iguais ou diferentes;
R36 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-
C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, N(R53a)(R53b), C(=O)NR53aR53b,
S(=O)nNR53aR53b, OR53 e S(=O)nR53;
(i) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R52 iguais ou diferentes;
R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
R38 é selecionado do grupo consistindo em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R44 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R45, C(=O)OR46, C(=O)SR46,
C(=O)N(R46a)(R46b), OR46, S(=O)nR46, S(=O)nN(R46a)(R46b),
S(=O)mOR46, N(R46a)(R46b), N(R46)C(=O)R45, N(R46)C(=O)OR46,
N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b), N(R46)S(=O)n(R46),
N(R46)S(=O)mN(R46a)(R46b), e N(R46)S(=O)mOR46;
R39, R40, R40a, R40b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R47 iguais ou diferentes;
R41 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
R42, R43, R43a, R43b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R48 iguais ou diferentes;
R44 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-C6-
alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R49 iguais ou diferentes;
R45, R46, R46a, R46b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-
alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila;
R47 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-C6-
alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R50 iguais ou diferentes;
R48 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-C6-
alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R51 iguais ou diferentes;
R49, R50, R51 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em, CN, NO2,
C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-
haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-haloalquinila, OH,
O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-
alquila)(C1-C4-alquila);
R52 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila, C2-C4-haloalquinila, C(=O)R54, C(=O)OR53, C(=O)SR53, C(=O)N(R53a)(R53b), OR53, S(=O)nR53, S(=O)nN(R53a)(R53b), S(=O)mOR53, N(R53a)(R53b), N(R53)C(=O)R54, N(R53)C(=O)OR53, N(R53)C(=O)N(R53a)(R53b), N(R53)S(=O)n(R53), N(R53)S(=O)mN(R53a)(R53b), e N(R53)S(=O)mOR53; R53, R53a, R53b, R54 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4-haloalquinila; e em que N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
[0014] Em uma modalidade preferencial, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes; em que R6 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, e C2-C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
e/ou dois R6 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O;
em que R7 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila e C2-C6-alquinila,
(ii) C(=O)R21, C(=O)OR22, C(=O)SR22,
C(=O)N(R22a)(R22b), OR22, S(=O)nR22, S(=O)nN(R22a)(R22b),
S(=O)mOR22, N(R22a)(R22b), N(R22)C(=O)R21, N(R22)C(=O)OR22,
N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b), N(R22)S(=O)n(R22),
N(R22)S(=O)mN(R22a)(R22b), e N(R22)S(=O)mOR22;
em que R11, R12, R12a, R12b, R21, R22, R22a, R22b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
haloalquinila;
e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto A1.
[0015] Em uma outra modalidade preferencial, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes; em que R6 é selecionado do grupo consistindo em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C3-alquila, C2- C3-alquenila, e C2-C3-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12 e N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b); e/ou dois R6 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O; em que R7 é selecionado do grupo consistindo em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila e C2-C6-alquinila, (ii) C(=O)R21, C(=O)OR22, C(=O)N(R22a)(R22b), OR22, N(R22a)(R22b), N(R22)C(=O)R21, N(R22)C(=O)OR22 e N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b); em que R11, R12, R12a, R12b, R21, R22, R22a, R22b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4- alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4- haloalquinila; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto A1.
[0016] Em uma outra modalidade preferencial, R1 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila, C2-C4-haloalquinila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila); e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto A1.
[0017] Em uma outra modalidade preferencial, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes, e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto A1.
[0018] Em uma outra modalidade preferencial, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes; em que R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila, C2-C4-haloalquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20 e N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b); e/ou dois R17 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O; em que R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C2-alquila e C1-C2-haloalquila; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto A1.
[0019] Em uma outra modalidade preferencial, R5 tem a fórmula (S1) R5a A R5b (S1) e em que A é N ou CR5c;
R5a, R5b, R5c são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
desde que pelo menos um dentre R5a, R5b, R5c não seja H;
ou
R5a é selecionado a partir do grupo que consiste em
(i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
e
R5b e R5c juntamente com o átomo ao qual estão ligados forma um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b), S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20, N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20), N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto A1.
[0020] Em uma outra modalidade preferencial, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 6 membros completamente insaturado e um anel heterocíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados,
e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
haloalquinila, C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20,
N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20 e
N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b); e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
haloalquinila, C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20,
N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20 e
N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b);
em que R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C2-alquila e C1-C2-haloalquila,
e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto
A1.
[0021] Em uma outra modalidade preferencial, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(i) H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R8 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R25, C(=O)OR26, C(=O)N(R26a)(R26b),
OR26, N(R26a)(R26b), N(R26)C(=O)R25, N(R26)C(=O)OR26 e
N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b);
em que R8 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R27, C(=O)OR28, C(=O)N(R28a)(R28b),
OR28, N(R28a)(R28b), N(R28)C(=O)R27, N(R28)C(=O)OR28 e
N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b);
em que R9 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R29 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R30, C(=O)OR31, C(=O)N(R31a)(R31b),
OR31, N(R31a)(R31b), N(R31)C(=O)R30, N(R31)C(=O)OR31,
N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b);
em que R25, R26, R26a, R26b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R32 iguais ou diferentes;
em que R27, R28, R28a, R28b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R33 iguais ou diferentes;
em que R29 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R30, R31, R31a, R31b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R37 iguais ou diferentes;
em que R32 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R38 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R39, C(=O)OR40, C(=O)N(R40a)(R40b),
OR40, N(R40a)(R40b), N(R40)C(=O)R39, N(R40)C(=O)OR40,
N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b);
em que R33 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R41 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R42, C(=O)OR43, C(=O)N(R43a)(R43b),
OR43, N(R43a)(R43b), N(R43)C(=O)R42, N(R43)C(=O)OR43,
N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b);
em que R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R38 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R44 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R45, C(=O)OR46, C(=O)N(R46a)(R46b),
OR46, N(R46a)(R46b), N(R46)C(=O)R45, N(R46)C(=O)OR46,
N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b);
em que R39, R40, R40a, R40b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R47 iguais ou diferentes;
em que R41 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R42, R43, R43a, R43b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R48 iguais ou diferentes;
em que R44 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R49 iguais ou diferentes;
em que R45, R46, R46a, R46b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
haloalquinila;
em que R47 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila),
NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-
C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R50 iguais ou diferentes; em que R48 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1- C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R51 iguais ou diferentes; em que R49, R50, R51 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila); e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto A1.
[0022] Em uma outra modalidade, o dito composto é selecionado a partir do grupo que consiste em 4-{8-amino-6- fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2-clorofenol; 4-[8-amino- 6-(furan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 5- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8- amina; 5-[2-metil-6-(trifluorometilpiridin-4-il]-6- fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 6-(4-
fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(2,6-dimetilpiridin-4-
il)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-{8-amino-5-[2-metil-6-
(trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il}benzonitrila; 3-[8-amino-5-(3-cloro-4-
hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 4-[8-
amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-
clorofenol; 4-[8-amino-2-(3-nitrofenil)-6-fenilimidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 5-(1H-indazol-5-il)-6-
fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-{8-amino-6-
fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2,6-diclorofenol; 4-{8-
amino-2-ciclohexil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2-
clorofenol; 4-{8-amino-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-
2-bromo-6-clorofenol; 4-{8-amino-6-[4-
(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2-
clorofenol; 3-[8-amino-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-
fenilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il]benzonitrila; 4-[8-amino-5-
(3-cloro-4-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]benzonitrila; 4-{8-amino-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-
il}-N-metilpiridin-2-amina; 4-{8-amino-2,6-
difenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2-clorofenol; 4-[8-
amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]fenol; 4-
[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-N-
metilpiridin-2-amina; 8-amino-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-
fenilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 4-[8-amino-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-N-metilpiridin-2-
amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 5-(3,5-diclorofenil)-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(2-
fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-[8-amino-5-(3,5-
diclorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 5-
(3,5-diclorofenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-
{8-amino-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-
5-il}-2-clorofenol; 5-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-6-
fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(2-cloro-6-
metilpiridin-4-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-
8-amina; 5-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]benzamida; 5-(3-
metil-1H-indazol-5-il)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 5-(1H-indol-5-il)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(piridin-4-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[2-metil-
6-(trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 5-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-fenilimidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 5-(1-
benzofuran-5-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 4-[8-amino-6-(2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-
il]-2-clorofenol; 6-(3-fluorofenil)-5-(2-metoxipiridin-4-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(2-fluoro-6-
metilpiridin-4-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-
8-amina; 4-{8-amino-2-metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-
il}-2-clorofenol; 4-{8-amino-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-
5-il}-6-fluoro-N-metilpiridin-2-amina; 3-{8-amino-5-[2-
(metilamino)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il}benzonitrila; 5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
il]-6-(naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-
amino-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-fenilimidazo[1,2-
a]pirazin-2-il]benzonitrila; 5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-
(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-
(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-cloro-6-
metilfenol; 4-[8-amino-6-(3,5-difluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 4-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2,6-diclorofenol;
5-(1,3-benzotiazol-5-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-2,6-dimetoxifenol; 4-[8-amino-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-N,N,6-
trimetilpiridin-2-amina; 4-[8-amino-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-N,6-dimetilpiridin-
2-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-indazol-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(8-
fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(1,3-
benzotiazol-6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 5,6-bis(1,3-benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(7-metil-1H-indazol-5-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluoro-5-
metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 4-[8-
amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2,6-
difluorofenol; etil 8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-[2-metil-6-
(trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazina-2-
carboxilato; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-2-cloro-6-metoxifenol; 8-amino-6-(3-
fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
il]imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 6-(3-fluorofenil)-
5-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-
amino-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilic acid; 5-
(2,6-dicloropiridin-4-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-N,6-dimetilpiridin-2-amina; 6-(3-
fluorofenil)-5-{imidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-2,6-dimetilfenol; 8-amino-6-(3-
fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
il]imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilic acid; 8-amino-6-(3-
fluorofenil)-N,N-dimetil-5-[2-metil-6-
(trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazina-2-
carboxamida; 8-amino-6-(3-fluorofenil)-N-metil-5-[2-metil-
6-(trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazina-2-
carboxamida; 5-(4-amino-3,5-diclorofenil)-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
fluorofenil)-5-(isoquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(1H-1,3-benzodiazol-6-
il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; etil 8-amino-5-(3-cloro-
4-hidroxifenil)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-
carboxilato; 4-[8-amino-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-6-metil-N-(propan-2-il)piridin-2-amina; 6-
(3-fluorofenil)-5-(4-metil-1,3-benzotiazol-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-amino-6-(3-
fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-N-
(oxolan-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 5-(8-
cloroquinolin-6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-
8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)-2-(4-metilpiperazina-
1-carbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 6-[8-
amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-metil-
2,3-di-hidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 5-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2,3-di-hidro-1H-
indol-2-ona; 6-(3-fluorofenil)-5-(quinoxalin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(2-cloropiridin-4-il)-
6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(4-
fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-3-bromopiridin-2-ol; 5-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1,2-di-
hidropiridin-2-ona; 8-amino-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-
(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 6-(3-
fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-2-
fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1,3-dimetil-1,2-di-
hidropiridin-2-ona; 6-(3-fluorofenil)-5-[2-(pirrolidin-1-
il)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-
2-(aminometil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-
clorofenol; 6-(3-fluorofenil)-5-{pirazolo[1,5-a]pirimidin-
6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(8-
metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-
fluorofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 6-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-
benzotriazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-[8-
amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1,3-
benzotiazol-2-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(8-
fluoroquinoxalin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
fluorofenil)-5-{8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-
il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-[8-amino-5-(8-
fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]benzonitrila; N-{4-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-6-metilpiridin-2-
il}acetamida; 6-(3-fluorofenil)-5-[8-
(trifluorometil)quinolin-6-il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(8-metoxiquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(1,8-
naftiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
fluorofenil)-5-(7-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 5-(4-fluoro-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
fluorofenil)-5-(1,8-naftiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
8-amina; etil 8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-(8-
fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato;
[8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]metanol; 6-(3-fluorofenil)-5-
[2-metil-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 5-{8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-
6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 2-[8-amino-
5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]fenol;
6-(6-fluoropiridin-2-il)-5-(8-fluoroquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-etil-1,2-di-
hidropiridin-2-ona; 6-(3-fluorofenil)-5-{1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-3-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(5,8-
difluoroquinolin-6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 6-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]quinolin-8-amina; etil 2-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-2-il]acetate; 5-(7-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
8-amina; 6-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-
5-il]quinolina-8-carbonitrila; 5-{8-fluoro-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(4-fluoro-1H-
1,3-benzodiazol-6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenol; 6-[8-
amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-
il]isoquinolin-1-ol; 2-[8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-(8-
fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]acetic acid;
5-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-
2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-ona; 5-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2,3-di-hidro-1H-
inden-1-ona; 2-[8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-(8-
fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]etan-1-ol;
2-[8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]acetamida; 6-(3-fluorofenil)-
5-(4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 6-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-
il]naftalen-1-ol; 5-[4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-1,3-
benzodiazol-6-il]-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(3-metil-1H-indazol-5-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-etil-3-fluoro-
1,2-di-hidropiridin-2-ona; 6-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]quinolin-3-amina; 5-
(4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-[8-amino-5-(4-
fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]benzonitrila; 6-(4-fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(1,3-benzotiazol-6-il)-
6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
fluorofenil)-5-(quinazolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(8-fluoro-4-
metilquinolin-6-il)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-
8-amina; 6-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(4-fluoro-1-metil-1H-
1,3-benzodiazol-6-il)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-{3-metilimidazo[1,2-
a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-(8-amino-5-
{8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il)benzonitrila; 3-[8-amino-5-(8-cloroquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 3-[8-amino-5-
(1,3-benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]benzonitrila; 6-(3-fluorofenil)-5-[5-(1H-pirazol-5-
il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-[8-amino-5-
(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]benzonitrila; 3-[8-amino-5-(8-metoxiquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 3-[8-amino-5-
(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]benzonitrila; 6-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-N-metilquinolin-8-amina; 6-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-N,N-
dimetilquinolin-8-amina; 5-(4-cloro-1,3-benzotiazol-6-il)-
6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-amino-6-
(3-cianofenil)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-
carboxamida; 2-[8-amino-6-(3-cianofenil)-5-(quinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]acetamida; 6-(4-fluorofenil)-
5-(2-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-
[8-amino-5-(8-aminoquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]benzonitrila; 6-(4-fluorofenil)-5-(3-fluoroquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(3,5-dicloro-4-
metoxifenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-
fluorofenil)-5-(2-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; metil 5-[8-amino-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]furan-2-carboxilato;
5-[8-amino-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-
1,2-di-hidropiridin-2-ona; 3-[8-amino-5-(3-aminoquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 3-(8-amino-5-
{3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il)benzonitrila; 3-[8-amino-5-(5-fluoroquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 6-[8-amino-6-
(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]imidazo[1,2-
a]piridina-3-carbonitrila; 5-[8-amino-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-metil-1,2-di-
hidropiridin-2-ona; 5-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-metil-1,2-di-
hidropiridin-2-ona; 6-[8-amino-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]imidazo[1,2-
a]piridina-3-carbonitrila; 5-(4,8-dimetilquinolin-6-il)-6-
(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(1H-1,3-
benzodiazol-6-il)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 6-(4-fluorofenil)-5-{3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-
il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-fluorofenil)-5-(4-
metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 6-(4-fluorofenil)-5-(3-metilquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-(difluorometil)-
1,2-di-hidropiridin-2-ona; 1-{4-[8-amino-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]piridin-2-il}etan-1-
ona; 5-{8-fluoro-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-6-(3-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-
fluorofenil)-5-(4-metilquinazolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 4-{8-amino-2-ciclopropil-6-
fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2-clorofenol; 6-[8-amino-
6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]quinolin-3-
amina; 6-(4-fluorofenil)-5-{2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-
il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-fluorofenil)-5-
{imidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina;
6-(4-fluorofenil)-5-(3-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(3-fluoroquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-(8-amino-5-
{imidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il)benzonitrila; 5-[8-amino-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-3-metil-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 3-[8-
amino-5-(1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]benzonitrila; 6-(4-fluorofenil)-5-{[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-{3-
etilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-6-(4-
fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-
fluorofenil)-5-{pirazolo[1,5-a]piridin-5-il}imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-3-fluoro-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-{8-
amino-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
il]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}benzonitrila; 4-[8-amino-5-
(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]benzonitrila; 6-(3-fluorofenil)-5-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(8-
fluoroquinolin-6-il)-6-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
8-amina; 6-(2-fluoropiridin-4-il)-5-(4-metilquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-5-(1-metil-1H-
1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-
fluorobenzonitrila; 5-[8-amino-6-(5-metilfuran-2-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona;
5-[8-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-5-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 5-[8-amino-5-(4-
metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-
fluorobenzonitrila; 6-(3-metoxifenil)-5-(4-metilquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(1-metil-1H-pirazol-3-
il)-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina;
4-[8-amino-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]-2-fluorobenzonitrila; 6-(5-metilfuran-2-il)-5-(4-
metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; {4-[8-
amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]tiofen-2-
il}metanol; 6-(6-fluoropiridin-2-il)-5-(4-metilquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1-{4-[8-amino-5-
(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]piridin-2-
il}etan-1-ona; 5-(4-metilquinolin-6-il)-6-(piridin-4-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-5-(4-
metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila;
4-[8-amino-5-(8-cloroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]benzonitrila; 4-[8-amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-6-il]benzonitrila; {5-[8-amino-5-(quinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]furan-2-il}metanol; 4-[8-
amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]piridina-
2-carbonitrila; 5-(quinolin-6-il)-6-(1,3-tiazol-4-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-aminofenil)-5-
(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 2-{4-[8-
amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-1H-
pirazol-1-il}etan-1-ol; 5-[8-amino-5-(quinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]piridina-3-carbonitrila; 5-
[8-amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]tiofene-2-carbonitrila; 6-(2-metilpiridin-4-il)-5-
(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-5-
(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]piridin-2-amina;
6-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 6-(3-metoxifenil)-5-(quinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-nitrofenil)-5-
(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(6-
metoxipiridin-3-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
8-amina; metil 5-[8-amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-6-il]furan-2-carboxilato; 5-[8-amino-5-(quinolin-
6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-3-metilpiridina-2-
carbonitrila; 3-[8-amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-6-il]fenol; 5-(8-fluoroquinolin-6-il)-6-(furan-2-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-metoxifenil)-5-
(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(6-
fluoropiridin-2-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
8-amina; 6-(piridin-4-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 5-(8-fluoroquinolin-6-il)-6-(6-
metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(6-
fluoropiridin-3-il)-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 6-(3,4-difluorofenil)-5-(8-
fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(8-
fluoroquinolin-6-il)-6-[4-
(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-
(furan-2-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 6-(5-metilfuran-2-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 6-(piridin-3-il)-5-(quinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(1-metil-1H-pirazol-3-
il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; {3-[8-
amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
il]fenil}metanol; 6-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(quinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(6-fluoropiridin-3-il)-
5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-
fluorofenil)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 5-(quinolin-6-il)-6-[3-
(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
aminofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
8-amina; 3-[8-amino-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-6-il]fenol; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-5-(8-
fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(8-
fluoroquinolin-6-il)-6-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 5-(8-fluoroquinolin-6-il)-6-(1H-pirazol-
5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-[8-amino-5-(quinolin-
6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 5-[8-amino-6-
(5-metilfuran-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-etil-1,2-
di-hidropiridin-2-ona; 6-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5-
(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1-{5-[8-
amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]piridin-
2-il}etan-1-ona; 6-(3,4-difluorofenil)-5-(4-metilquinolin-
6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(4-metilquinolin-6-
il)-6-(1,3-tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-
amino-6-(3-fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-amino-6-(3-
fluorofenil)-N-metil-5-{3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-
il}imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-amino-6-(4-
fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazina-2-carboxamida; 8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-{3-
metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazina-2-
carboxamida; 8-amino-6-(4-fluorofenil)-N-metil-5-(4-
metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-
amino-6-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-amino-6-(4-
fluorofenil)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-
carboxamida; etil 8-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-
metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato;
etil 8-amino-6-(3-cianofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato; 6-(4-fluorofenil)-
5-(4-metilquinolin-6-il)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 6-(4-fluorofenil)-5-(quinolin-6-il)-2-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-amino-6-
(4-fluorofenil)-N-metil-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 6-(3-fluorofenil)-
5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)-2-(morfolina-4-
carbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-
5-(8-fluoroquinolin-6-il)-2-[4-(4-metoxibenzoil)piperazina-
1-carbonil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 2-[4-(2,4-
difluorofenil)piperazina-1-carbonil]-6-(3-fluorofenil)-5-
(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; etil 8-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(quinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato; 1-[8-amino-6-(4-
fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carbonil]-4-metilpiperidin-4-
ol; 8-amino-6-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-5-(1-metil-1H-
1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;
6-(4-fluorofenil)-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-5-(4-
metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-amino-
6-(4-fluorofenil)-5-{3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-
il}imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-amino-6-(4-
fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-(1-metil-1H-1,3-
benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-
amino-6-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-5-(4-metilquinolin-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 2-[4-(2,4-
difluorofenil)piperazina-1-carbonil]-6-(4-fluorofenil)-5-
(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina; 8-amino-N-({1-[(2,4-difluorofenil)metil]piperidin-4-
il}metil)-6-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 2-[8-amino-6-(4-
fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]-1-[4-(2,4-
difluorofenil)piperazin-1-il]etan-1-ona; 6-(4-fluorofenil)-
5-(4-metilquinolin-6-il)-2-(piperazina-1-
carbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-fluoro-3-
metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-
a]pirazin-8-amina; 6-(6-fluoropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-
1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-
fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)-2-(4-
metilpiperazina-1-carbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina;
6-(6-fluoropiridin-2-il)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 2-[8-amino-6-(4-
fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]acetamida; [8-amino-6-(4-
fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]metanol; etil 8-amino-6-(4- fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato; 6-(4-fluorofenil)- 5-(4-metilquinolin-6-il)-2-(morfolina-4- carbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(1-metil-1H-1,3- benzodiazol-6-il)-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amina; 5-(1-etil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)-6-(4- fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; e 1-[8-amino-6- (4-fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carbonil]-4-metilpiperidin-4-ol.
[0023] Em um segundo aspecto A2, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto A1, e opcionalmente um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outras palavras, a presente invenção refere-se a ao composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto A1, ou uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto A1, para uso na medicina.
[0024] Em um terceiro aspecto A3, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto A1, ou uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto A1, para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, psicose, acidente vascular cerebral, síndrome extrapiramidal (em particular distonia, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tardia), transtorno de déficit de atenção (DDA), transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), esclerose lateral amiotrófica, cirrose, fibrose, fígado gorduroso, comportamento aditivo, fibrose dérmica (em particular fibrose dérmica na esclerodermia), distúrbios do sono, AIDS, doenças autoimunes, infecções, aterosclerose e lesão por isquemia-reperfusão. Indicações adicionais são descritas abaixo na descrição detalhada, juntamente com combinações preferidas, isto é, os compostos da presente invenção juntamente com inibidores de ponto de verificação, em que essas combinações são usadas para o tratamento de câncer.
[0025] Em um quarto aspecto A4, a presente invenção refere-se a um método para antagonizar o receptor A2A da adenosina, em que o dito receptor é exposto a pelo menos um composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto A1, em que o dito método é, de preferência, realizado fora do corpo humano ou animal.
[0026] Em um quinto aspecto A5, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto A1 como o antagonista do receptor A2A da adenosina.
[0027] No primeiro aspecto B1, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I) R2
N N R3
N R1 R5 R4 (I) ou um sal, estereoisômero, tautômero ou N- óxido do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel carbocíclico ou heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio e N(R12a)(R12b); R3 é selecionado do grupo consistindo em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila,
C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R8 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R4 é H;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 12 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes;
R6 é selecionado do grupo consistindo em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R7 é selecionado do grupo consistindo em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R10 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R8 é selecionado do grupo consistindo em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R9 é selecionado do grupo consistindo em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R10 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, C(=O)R11, C(=O)OR12,
C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12,
S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11,
N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R11, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-
C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R13 iguais ou diferentes;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
R13 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-
C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, N(R15a)(R15b), C(=O)NR15aR15b,
S(=O)nNR15aR15b, OR15 e S(=O)nR15;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
alquinila, C2-C4-haloalquinila, C(=O)R16, C(=O)OR15,
C(=O)SR15, C(=O)N(R15a)(R15b), OR15, S(=O)nR15,
S(=O)nN(R15a)(R15b), S(=O)mOR15, N(R15a)(R15b), N(R15)C(=O)R16,
N(R15)C(=O)OR15, N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b), N(R15)S(=O)n(R15),
N(R15)S(=O)mN(R15a)(R15b), e N(R15)S(=O)mOR15;
R15, R15a, R15b, R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-
alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4-haloalquinila; R17 é selecionado do grupo consistindo em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C2- C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b), S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20, N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20), N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20; R18 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, N(R20a)(R20b), e OR20; R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila; e em que N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
[0028] Em uma modalidade preferencial, R2 é NH2, em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0029] Em uma outra modalidade preferencial, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbocíclico ou heterocíclico de 9 a 10 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados , e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0030] Em uma outra modalidade preferencial, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados , e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0031] Em ainda outra modalidade preferencial, R5 tem a fórmula (S1) R5a A R5b (S1) e em que A é N ou CR5c; R5a, R5b, R5c são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b), S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20, N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20), N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20; desde que pelo menos um dentre R5a, R5b, R5c não seja H; ou R5a é selecionado a partir do grupo que consiste em
(i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
e
R5b e R5c juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20, N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20), N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima.
[0032] Em ainda uma outra modalidade preferencial, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 6 membros completamente insaturado e um anel heterocíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila, OR20, e N(R20a)(R20b), e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila, OR20, e N(R20a)(R20b); e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0033] Em ainda outra modalidade preferencial, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 6 membros completamente insaturado e um anel heterocíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -CH3, -CF3, e –NHCH3, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -CH3, -CF3, e –NHCH3; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0034] Em uma outra modalidade preferencial, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila, e C2-C6-alquinila, em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12; e em que R7 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila e C2-C6-alquinila, (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12.
[0035] Em uma outra modalidade preferencial, R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila, e C2-C6-alquinila, em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12; e em que R9 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila e C2-C6-alquinila, (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12.
[0036] Em uma outra modalidade preferencial, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila e C2-C4-haloalquinila; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0037] Em uma outra modalidade preferencial, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, e trifluorometila; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme acima no primeiro aspecto B1.
[0038] Em ainda outra modalidade preferencial, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila e C2-C4-haloalquinila; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0039] Em ainda outra modalidade preferencial, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) H e um anel carbocíclico de 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em CN e NO2; (ii) C(=O)NH2; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0040] Em uma outra modalidade preferencial, R11, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C3-alquila, C2-C3-alquenila e C2-C3-alquinila.
[0041] Em uma outra modalidade, o dito composto é selecionado a partir do grupo que consiste em 4Ǧ{8ǦaminoǦ6Ǧ fenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2Ǧclorofenol; 4Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ (furanǦ2Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ2Ǧclorofenol; 5Ǧ(2,6Ǧ dimetilpiridinǦ4Ǧil)Ǧ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina; 5Ǧ
[2ǦmetilǦ6Ǧ(trifluorometil)piridinǦ4Ǧil]Ǧ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina; 4Ǧ[8ǦbromoǦ6Ǧ(furanǦ2Ǧil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ2Ǧclorofenol; 4Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧ fluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ2Ǧclorofenol; 6Ǧ(4Ǧ fluorofenil)Ǧ5Ǧ[2ǦmetilǦ6Ǧ(trifluorometil)piridinǦ4Ǧ il]imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina; 5Ǧ(2,6ǦdimetilpiridinǦ4Ǧil)Ǧ
6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina; 6Ǧ(3Ǧ fluorofenil)Ǧ5Ǧ[2ǦmetilǦ6Ǧ(trifluorometil)piridinǦ4Ǧ il]imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina; 3Ǧ{8ǦaminoǦ5Ǧ[2ǦmetilǦ6Ǧ
(trifluorometil)piridinǦ4Ǧil]imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ6Ǧ il}benzonitrila; 3Ǧ[8ǦaminoǦ5Ǧ(3ǦcloroǦ4Ǧ hidroxifenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ6Ǧil]benzonitrila; 4Ǧ[8Ǧ aminoǦ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ2Ǧ clorofenol; 4Ǧ[8ǦaminoǦ2Ǧ(3Ǧnitrofenil)Ǧ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ2Ǧclorofenol; 5Ǧ(1HǦindazolǦ5Ǧil)Ǧ6Ǧ fenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina; 4Ǧ{8ǦaminoǦ6Ǧ fenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2,6Ǧdiclorofenol; 4Ǧ{8ǦaminoǦ
2ǦciclohexilǦ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2Ǧclorofenol;
4Ǧ{8ǦaminoǦ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2ǦbromoǦ6Ǧ clorofenol; 4Ǧ{8ǦaminoǦ6Ǧ[4Ǧ
(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2Ǧ clorofenol; 3Ǧ[8ǦaminoǦ5Ǧ(3ǦcloroǦ4Ǧhidroxifenil)Ǧ6Ǧ fenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ2Ǧil]benzonitrila; 4Ǧ[8ǦaminoǦ5Ǧ(3Ǧ cloroǦ4Ǧhidroxifenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ6Ǧil]benzonitrila;
4Ǧ{8ǦaminoǦ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}ǦNǦmetilpiridinǦ2Ǧ amina; 4Ǧ{8ǦaminoǦ2,6Ǧdifenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2Ǧ clorofenol; 4Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ
5Ǧil]fenol; 4Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ 5Ǧil]ǦNǦmetilpiridinǦ2Ǧamina; 8ǦaminoǦ5Ǧ(3ǦcloroǦ4Ǧ hidroxifenil)Ǧ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧcarboxamida; 4Ǧ [8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil]ǦNǦ metilpiridinǦ2Ǧamina; e 6Ǧ(3Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(quinolinǦ6Ǧ il)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina.
[0042] Em um segundo aspecto B2, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto B1, e opcionalmente um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outras palavras, a presente invenção refere-se a ao composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima, ou uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto B1, para uso na medicina.
[0043] Em um terceiro aspecto B3, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto B1, ou uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto B1, para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, Doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, psicose, acidente vascular cerebral, síndrome extrapiramidal (em particular distonia, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tardia), transtorno de déficit de atenção (DDA), transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), esclerose lateral amiotrófica, cirrose, fibrose, fígado gorduroso, comportamento aditivo, fibrose dérmica (em particular fibrose dérmica em esclerodermia), distúrbios do sono, AIDS, doenças autoimunes, infecções, aterosclerose e lesão por isquemia-reperfusão. Indicações adicionais são descritas abaixo na descrição detalhada, juntamente com combinações preferidas, isto é, os compostos da presente invenção juntamente com inibidores de ponto de verificação, em que essas combinações são usadas para o tratamento de câncer.
[0044] Em um quarto aspecto B4, a presente invenção refere-se a um método para antagonizar o receptor A2A da adenosina, em que o dito receptor é exposto a pelo menos um composto de acordo com a fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto A1, em que o dito método é, de preferência, realizado fora do corpo humano ou animal.
[0045] Em um quinto aspecto B5, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com fórmula (I) conforme definido acima no primeiro aspecto B1 como o antagonista do receptor A2A da adenosina.
DESCRIÇÃO DETALHADA REFERENTE AOS ASPECTOS A1 A A5
[0046] Na descrição a seguir, as modalidades preferenciais dos substituintes na fórmula acima (I) são descritas em mais detalhes.
[0047] As seguintes modalidades referem-se a R1 conforme definido acima no primeiro aspecto A1.
[0048] Na modalidade 1(A), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel carbocíclico ou heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes; em que R6 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila, e C2-C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
e/ou dois R6 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O; e em que R7 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila e C2-C6-alquinila,
(ii) C(=O)R21, C(=O)OR22, C(=O)SR22,
C(=O)N(R22a)(R22b), OR22, S(=O)nR22, S(=O)nN(R22a)(R22b),
S(=O)mOR22, N(R22a)(R22b), N(R22)C(=O)R21, N(R22)C(=O)OR22,
N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b), N(R22)S(=O)n(R22),
N(R22)S(=O)mN(R22a)(R22b), e N(R22)S(=O)mOR22;
Os seguintes significados de substituinte são relevantes em conjunto com a modalidade 1(A):
R11, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-
C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R13 iguais ou diferentes;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
R13 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-
C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, N(R15a)(R15b), C(=O)NR15aR15b,
S(=O)nNR15aR15b, OR15 e S(=O)nR15;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
alquinila, C2-C4-haloalquinila, C(=O)R16, C(=O)OR15,
C(=O)SR15, C(=O)N(R15a)(R15b), OR15, S(=O)nR15,
S(=O)nN(R15a)(R15b), S(=O)mOR15, N(R15a)(R15b), N(R15)C(=O)R16,
N(R15)C(=O)OR15, N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b), N(R15)S(=O)n(R15),
N(R15)S(=O)mN(R15a)(R15b), e N(R15)S(=O)mOR15;
R15, R15a, R15b, R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-
alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4-haloalquinila;
R21, R22, R22a, R22b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-
C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R13 iguais ou diferentes;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
e em que N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
De preferência, os seguintes significados de substituinte são relevantes em conjunto com a modalidade 1(A): R11, R12, R12a, R12b, R21, R22, R22a, R22b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4- alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4- haloalquinila.
[0049] Em uma modalidade preferencial 1(B), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel carbocíclico ou heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes; em que R6 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, e C2-C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
e/ou dois R6 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O;
em que R7 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila e C2-C6-alquinila,
(ii) C(=O)R21, C(=O)OR22, C(=O)SR22,
C(=O)N(R22a)(R22b), OR22, S(=O)nR22, S(=O)nN(R22a)(R22b),
S(=O)mOR22, N(R22a)(R22b), N(R22)C(=O)R21, N(R22)C(=O)OR22,
N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b), N(R22)S(=O)n(R22),
N(R22)S(=O)mN(R22a)(R22b), e N(R22)S(=O)mOR22;
em que R11, R12, R12a, R12b, R21, R22, R22a, R22b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
haloalquinila;
e em que
N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
[0050] Em uma outra modalidade preferencial 1(C),
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado,
em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados,
e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes;
em que R6 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C3-alquila, C2-
C3-alquenila, e C2-C3-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)N(R12a)(R12b),
OR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12 e
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b);
e/ou dois R6 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O;
em que R7 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila e C2-C6-alquinila, (ii) C(=O)R21, C(=O)OR22, C(=O)N(R22a)(R22b), OR22, N(R22a)(R22b), N(R22)C(=O)R21, N(R22)C(=O)OR22 e N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b); em que R11, R12, R12a, R12b, R21, R22, R22a, R22b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4- alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4- haloalquinila.
[0051] Em uma outra modalidade 1(D), R1 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila, C2-C4-haloalquinila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila).
[0052] Em um outra modalidade 1(E), R1 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, CF3, CH3, OH, OCH3, NH2, NH(CH3) e N(CH3)(CH3).
[0053] As seguintes modalidades referem-se a R3 conforme definido acima no primeiro aspecto A1.
[0054] Na modalidade 3(A), R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R25, C(=O)OR26, C(=O)SR26, C(=O)N(R26a)(R26b), OR26, S(=O)nR26, S(=O)nN(R26a)(R26b), S(=O)mOR26, N(R26a)(R26b), N(R26)C(=O)R25, N(R26)C(=O)OR26,
N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b), N(R26)S(=O)n(R26),
N(R26)S(=O)mN(R26a)(R26b), e N(R26)S(=O)mOR26;
em que R8 é selecionado do grupo que consiste em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R27, C(=O)OR28, C(=O)SR28,
C(=O)N(R28a)(R28b), OR28, S(=O)nR28, S(=O)nN(R28a)(R28b),
S(=O)mOR28, N(R28a)(R28b), N(R28)C(=O)R27, N(R28)C(=O)OR28,
N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b), N(R28)S(=O)n(R28),
N(R28)S(=O)mN(R28a)(R28b), e N(R28)S(=O)mOR28;
em que R9 é selecionado do grupo que consiste em
(I) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R29 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R30, C(=O)OR31, C(=O)SR31,
C(=O)N(R31a)(R31b), OR31, S(=O)nR31, S(=O)nN(R31a)(R31b),
S(=O)mOR31, N(R31a)(R31b), N(R31)C(=O)R30, N(R31)C(=O)OR31,
N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b), N(R31)S(=O)n(R31),
N(R31)S(=O)mN(R31a)(R31b), e N(R31)S(=O)mOR31;
em que R25, R26, R26a, R26b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-
alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R32 iguais ou diferentes;
em que R27, R28, R28a, R28b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-
alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R33 iguais ou diferentes;
em que R29 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, C(=O)R34, C(=O)OR35,
C(=O)SR35, C(=O)N(R35a)(R35b), OR35, S(=O)nR35,
S(=O)nN(R35a)(R35b), S(=O)mOR35, N(R35a)(R35b), N(R35)C(=O)R34,
N(R35)C(=O)OR35, N(R35)C(=O)N(R35a)(R35b), N(R35)S(=O)n(R35),
N(R35)S(=O)mN(R35a)(R35b), e N(R35)S(=O)mOR35;
em que R30, R31, R31a, R31b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-
alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R37 iguais ou diferentes;
em que R32 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R38 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R39, C(=O)OR40, C(=O)SR40,
C(=O)N(R40a)(R40b), OR40, S(=O)nR40, S(=O)nN(R40a)(R40b),
S(=O)mOR40, N(R40a)(R40b), N(R40)C(=O)R39, N(R40)C(=O)OR40,
N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b), N(R40)S(=O)n(R40),
N(R40)S(=O)mN(R40a)(R40b), e N(R40)S(=O)mOR40;
em que R33 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R41 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R42, C(=O)OR43, C(=O)SR43,
C(=O)N(R43a)(R43b), OR43, S(=O)nR43, S(=O)nN(R43a)(R43b),
S(=O)mOR43, N(R43a)(R43b), N(R43)C(=O)R42, N(R43)C(=O)OR43,
N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b), N(R43)S(=O)n(R43),
N(R43)S(=O)mN(R43a)(R43b), e N(R43)S(=O)mOR43;
em que R34, R35, R35a, R35b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-
C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R36 iguais ou diferentes;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R52 iguais ou diferentes;
em que R36 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-
C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, N(R53a)(R53b), C(=O)NR53aR53b,
S(=O)nNR53aR53b, OR53 e S(=O)nR53;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R52 iguais ou diferentes;
em que R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R38 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R44 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R45, C(=O)OR46, C(=O)SR46,
C(=O)N(R46a)(R46b), OR46, S(=O)nR46, S(=O)nN(R46a)(R46b),
S(=O)mOR46, N(R46a)(R46b), N(R46)C(=O)R45, N(R46)C(=O)OR46,
N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b), N(R46)S(=O)n(R46),
N(R46)S(=O)mN(R46a)(R46b), e N(R46)S(=O)mOR46;
em que R39, R40, R40a, R40b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-
alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R47 iguais ou diferentes;
em que R41 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R42, R43, R43a, R43b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-
alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R48 iguais ou diferentes;
em que R44 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-C6-
alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R49 iguais ou diferentes;
em que R45, R46, R46a, R46b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
haloalquinila;
em que R47 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila),
NH2, NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila),
C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R50 iguais ou diferentes;
R48 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-C6-
alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R51 iguais ou diferentes;
em que R49, R50, R51 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em, CN, NO2,
C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-
haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-haloalquinila, OH,
O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-
alquila)(C1-C4-alquila);
em que R52 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
alquinila, C2-C4-haloalquinila, C(=O)R54, C(=O)OR53,
C(=O)SR53, C(=O)N(R53a)(R53b), OR53, S(=O)nR53,
S(=O)nN(R53a)(R53b), S(=O)mOR53, N(R53a)(R53b), N(R53)C(=O)R54,
N(R53)C(=O)OR53, N(R53)C(=O)N(R53a)(R53b), N(R53)S(=O)n(R53),
N(R53)S(=O)mN(R53a)(R53b), e N(R53)S(=O)mOR53;
em que R53, R53a, R53b, R54 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4- alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4- haloalquinila; e em que N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
Em uma modalidade preferencial 3(B), R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R25, C(=O)OR26, C(=O)N(R26a)(R26b), OR26, N(R26a)(R26b), N(R26)C(=O)R25, N(R26)C(=O)OR26 e N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b); em que R8 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R27, C(=O)OR28, C(=O)N(R28a)(R28b),
OR28, N(R28a)(R28b), N(R28)C(=O)R27, N(R28)C(=O)OR28 e
N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b);
em que R9 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R29 iguais ou diferentes;
C(=O)R30, C(=O)OR31, C(=O)N(R31a)(R31b), OR31,
N(R31a)(R31b), N(R31)C(=O)R30, N(R31)C(=O)OR31,
N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b);
em que R25, R26, R26a, R26b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R32 iguais ou diferentes;
em que R27, R28, R28a, R28b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R33 iguais ou diferentes;
em que R29 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R30, R31, R31a, R31b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R37 iguais ou diferentes;
em que R32 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R38 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R39, C(=O)OR40, C(=O)N(R40a)(R40b),
OR40, N(R40a)(R40b), N(R40)C(=O)R39, N(R40)C(=O)OR40,
N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b);
em que R33 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R41 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R42, C(=O)OR43, C(=O)N(R43a)(R43b),
OR43, N(R43a)(R43b), N(R43)C(=O)R42, N(R43)C(=O)OR43,
N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b);
em que R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R38 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R44 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R45, C(=O)OR46, C(=O)N(R46a)(R46b),
OR46, N(R46a)(R46b), N(R46)C(=O)R45, N(R46)C(=O)OR46,
N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b);
em que R39, R40, R40a, R40b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R47 iguais ou diferentes;
em que R41 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R42, R43, R43a, R43b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R48 iguais ou diferentes;
em que R44 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R49 iguais ou diferentes;
em que R45, R46, R46a, R46b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
haloalquinila;
em que R47 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila),
NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-
C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R50 iguais ou diferentes; em que R48 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1- C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R51 iguais ou diferentes; em que R49, R50, R51 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila).
[0055] Na modalidade adicional 3(C), R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R8 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R25, C(=O)OR26, C(=O)N(R26a)(R26b),
OR26, N(R26a)(R26b), N(R26)C(=O)R25, N(R26)C(=O)OR26 e
N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b);
em que R8 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R27, C(=O)OR28, C(=O)N(R28a)(R28b),
OR28, N(R28a)(R28b), N(R28)C(=O)R27, N(R28)C(=O)OR28 e
N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b);
em que R9 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R29 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R30, C(=O)OR31, C(=O)N(R31a)(R31b),
OR31, N(R31a)(R31b), N(R31)C(=O)R30, N(R31)C(=O)OR31,
N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b);
em que R25, R26, R26a, R26b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R32 iguais ou diferentes;
em que R27, R28, R28a, R28b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R33 iguais ou diferentes;
em que R29 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R30, R31, R31a, R31b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R37 iguais ou diferentes;
em que R32 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R38 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R39, C(=O)OR40, C(=O)N(R40a)(R40b),
OR40, N(R40a)(R40b), N(R40)C(=O)R39, N(R40)C(=O)OR40,
N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b);
em que R33 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R41 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R42, C(=O)OR43, C(=O)N(R43a)(R43b),
OR43, N(R43a)(R43b), N(R43)C(=O)R42, N(R43)C(=O)OR43,
N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b);
em que R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R38 é selecionado do grupo que consiste em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R44 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R45, C(=O)OR46, C(=O)N(R46a)(R46b),
OR46, N(R46a)(R46b), N(R46)C(=O)R45, N(R46)C(=O)OR46,
N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b);
em que R39, R40, R40a, R40b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R47 iguais ou diferentes;
em que R41 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R42, R43, R43a, R43b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R48 iguais ou diferentes;
em que R44 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado,
parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R49 iguais ou diferentes;
em que R45, R46, R46a, R46b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
haloalquinila;
em que R47 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila),
NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-
C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R50 iguais ou diferentes;
em que R48 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila),
NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-
C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R51 iguais ou diferentes;
em que R49, R50, R51 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em, CN, NO2,
C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(i) (L1)y-X1,
(ii) (L1)y-X1-(L2)y-X2, e
(iii) (L1)y-X1-(L2)y-X2-(L3)y-X3; e
(iv) (L1)y-X1-(L2)y-X2-(L3)y-X3-(L4)y-X4 em que X1, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4- alquila)(C1-C4-alquila); em que L1, L2, L3 e L4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C(=O), C(=O)O, C(=O)N(Ra), O, N(Ra), N(Ra)C(=O), em que Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila, e em que y é 0 ou 1.
[0056] Em uma modalidade adicional 3(D), R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C4- alquila)OH, (C1-C4-alquila)NH2, (C1-C4-alquila)NH(C1-C4- alquila), (C1-C4-alquila)N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C4-alquila), C(=O)N(C1-C4-alquila)(C1-C4- alquila), C(=O)R25, (C1-C4-alquila)C(=O)NH2, (C1-C4- alquila)C(=O)NH(C1-C4-alquila), (C1-C4-alquila)C(=O)N(C1-C4- alquila)(C1-C4-alquila), e (C1-C4-alquila)C(=O)R27, e um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4- alquila)(C1-C4-alquila), em que R25 e R27 são independentemente um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4- alquila)(C1-C4-alquila).
[0057] As seguintes modalidades referem-se a R5 conforme definido acima no primeiro aspecto A1.
[0058] Na modalidade 5(A), R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes;
[0059] Os seguintes significados de substituinte são relevantes em conjunto com a modalidade 5(A): R17 é selecionado do grupo consistindo em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C2- C4-alquenila, C2-C4-alquinila, e um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b), S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20, N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20), N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20; e/ou dois R17 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O; R18 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila, e C2-C4-haloalquinila; (ii) C(=O)R23, C(=O)OR24, C(=O)SR24, C(=O)N(R24a)(R24b), OR24, S(=O)nR24, S(=O)nN(R24a)(R24b), S(=O)mOR24, N(R24a)(R24b), N(R24)C(=O)R23, N(R24)C(=O)OR24, N(R24)C(=O)N(R24a)(R24b), N(R24)S(=O)n(R24), N(R24)S(=O)mN(R24a)(R24b), e N(R24)S(=O)mOR24; R23, R24, R24a, R24b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila; e em que N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
[0060] Em uma modalidade preferencial 5(B), R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes; em que R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila, C2-C4-haloalquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20 e N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b); e/ou dois R17 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O; em que R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C2-alquila e C1-C2-haloalquila.
[0061] Em uma outra modalidade 5(C), R5 tem a fórmula (S1) R5a A R5b (S1) e em que A é N ou CR5c; em que R5a, R5b, R5c são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
desde que pelo menos um dentre R5a, R5b, R5c não seja H;
ou
R5a é selecionado a partir do grupo que consiste em
(i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
e
R5b e R5c juntamente com o átomo ao qual estão ligados forma um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b), S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20, N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20), N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20; e em que N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
[0062] Em uma outra modalidade 5(D), R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 6 membros completamente insaturado e um anel heterocíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4- alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4- haloalquinila, C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20 e N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b); e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4- alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4- haloalquinila, C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20 e N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b); em que R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C2-alquila e C1-C2-haloalquila.
[0063] Em uma outra modalidade 5(E), R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes; em que R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila); e/ou dois R17 presentes em um átomo de C formam =O.
[0064] Em uma outra modalidade 5(F), R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes; em que R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C2-alquila, C1-C2- haloalquila, OH, O(C1-C2-alquila), NH2, NH(C1-C2-alquila) e N(C1-C2-alquila)(C1-C2-alquila); e/ou dois R17 presentes em um átomo de C formam =O.
DESCRIÇÃO DETALHADA REFERENTE AOS ASPECTOS B1 A B5
[0065] Na descrição a seguir, as modalidades preferenciais dos substituintes na fórmula acima (I) são descritas em mais detalhes.
[0066] As seguintes modalidades referem-se a R1 conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0067] Em uma modalidade 1(A), R1 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado ou um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes; em que R6 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila, e C2-C6-alquinila, em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12; e em que R7 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila e C2-C6-alquinila, (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12.
[0068] Os seguintes significados de substituinte são relevantes em conjunto com a modalidade 1(A): R11, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2- C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R13 iguais ou diferentes; (ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
R13 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-
C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, N(R15a)(R15b), C(=O)NR15aR15b,
S(=O)nNR15aR15b, OR15 e S(=O)nR15;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes; R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila, C2-C4-haloalquinila, C(=O)R16, C(=O)OR15, C(=O)SR15, C(=O)N(R15a)(R15b), OR15, S(=O)nR15, S(=O)nN(R15a)(R15b), S(=O)mOR15, N(R15a)(R15b), N(R15)C(=O)R16, N(R15)C(=O)OR15, N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b), N(R15)S(=O)n(R15), N(R15)S(=O)mN(R15a)(R15b), e N(R15)S(=O)mOR15; R15, R15a, R15b, R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4-haloalquinila; e em que N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
[0069] De preferência, os seguintes significados de substituinte são relevantes em conjunto com a modalidade 1(A): R11, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C3- alquila, C2-C3-alquenila e C2-C3-alquinila.
[0070] Em uma modalidade preferencial 1(B), R1 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados,
e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila e C2-C4-haloalquinila.
[0071] Em uma modalidade adicional 1(C), R1 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, e trifluorometila.
[0072] Em uma modalidade adicional 1(D), R1 é fenila.
[0073] Em uma modalidade adicional 1(E), R1 é 4Ǧ fluorofenila.
[0074] Em uma modalidade adicional 1(F), R1 é 3Ǧ fluorofenila.
[0075] Em uma modalidade adicional 1(G), R1 é 4Ǧ cianofenila.
[0076] Em uma modalidade adicional 1(H), R1 é 3Ǧ cianofenila.
[0077] Em uma modalidade adicional 1(I), R1 é 4Ǧ (trifluorometil)fenila.
[0078] Em uma modalidade adicional 1(J), R1 é furan-2-ila.
[0079] As seguintes modalidades referem-se a R2 conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0080] Na modalidade 2(A), R2 é halogênio, NH2, NH(C1-C3-alquila) ou N(C1-C3-alquila)(C1-C3-alquila).
[0081] Em uma modalidade preferencial 2(B), R2 é halogênio, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2.
[0082] Em uma modalidade mais preferencial 2(C), R2 é NH2.
[0083] As seguintes modalidades referem-se a R3 conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0084] Na modalidade 3(A), R3 é (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado ou um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R8 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12; em que R8 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila, e C2-C6-alquinila, em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12; e em que R9 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila e C2-C6-alquinila, (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12.
[0085] Em uma modalidade preferencial 3(B), R3 é
(i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado ou um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila e C2-C4-haloalquinila; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
[0086] Os seguintes significados de substituinte são relevantes em conjunto com as modalidades 3(A) e 3(B): R11, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2- C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R13 iguais ou diferentes;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
R13 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-
C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, N(R15a)(R15b), C(=O)NR15aR15b,
S(=O)nNR15aR15b, OR15 e S(=O)nR15;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes; R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila, C2-C4-haloalquinila, C(=O)R16, C(=O)OR15, C(=O)SR15, C(=O)N(R15a)(R15b), OR15, S(=O)nR15, S(=O)nN(R15a)(R15b), S(=O)mOR15, N(R15a)(R15b), N(R15)C(=O)R16, N(R15)C(=O)OR15, N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b), N(R15)S(=O)n(R15), N(R15)S(=O)mN(R15a)(R15b), e N(R15)S(=O)mOR15; R15, R15a, R15b, R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4-haloalquinila; e em que N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
[0087] De preferência, os seguintes significados de substituinte são relevantes em conjunto com as modalidades 3(A) e 3(B): R11, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C3- alquila, C2-C3-alquenila e C2-C3-alquinila.
[0088] Em uma modalidade adicional 3(C), R3 é
(i) H ou um anel carbocíclico de 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em CN e NO2; ou (ii) C(=O)NH2.
[0089] Em uma modalidade adicional 3(D), R3 é H.
[0090] Em uma modalidade adicional 3(E), R3 é 3Ǧ nitrofenila.
[0091] Em uma modalidade adicional 3(F), R3 é 3Ǧ cianofenila.
[0092] Em uma modalidade adicional 3(G), R3 é cicloexila.
[0093] Em uma modalidade adicional 3(H), R3 é C(=O)NH2.
[0094] As seguintes modalidades referem-se a R5 conforme definido acima no primeiro aspecto B1.
[0095] Na modalidade 5(A), R5 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado ou um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes.
[0096] Em uma modalidade preferencial 5(B), R5 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado ou um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais R17 iguais ou diferentes.
[0097] Os seguintes significados de substituinte são relevantes em conjunto com as modalidades 5(A) e 5(B): R17 é selecionado do grupo consistindo em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C2- C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b), S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20, N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20), N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20; R18 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, N(R20a)(R20b), e OR20; R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila; e em que N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
[0098] De preferência, os seguintes significados de substituinte são relevantes em conjunto com as modalidades 5(A) e 5(B): R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila e C2-C4-haloalquinila, OR20, e N(R20a)(R20b); R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4-haloalquinila;
[0099] Em uma modalidade preferencial 5(C), R5 tem a fórmula (S1)
R5a A R5b
(S1)
e em que
A é N ou CR5c;
R5a, R5b, R5c são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
desde que pelo menos um dentre R5a, R5b, R5c não seja H;
ou
R5a é selecionado a partir do grupo que consiste em
(i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b), S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20, N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20), N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20; e R5b e R5c juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b), S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20, N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20), N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
[0100] Em uma modalidade preferencial 5(D), R5 tem a fórmula (S1)
R5a A R5b
(S1)
e em que
A é N ou CR5c;
R5a, R5b, R5c são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em, CN, NO2,
C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila, OR20 e
N(R20a)(R20b)
ou
R5a é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
alquinila e C2-C4-haloalquinila, OR20 e N(R20a)(R20b)
e
R5b e R5c juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-
alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila, OR20 e N(R20a)(R20b);
[0101] Em uma modalidade mais preferencial 5(E), R5 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 6 membros completamente insaturado ou um anel heterobicíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila e C2-C4-haloalquinila, OR20, e N(R20a)(R20b), e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4- alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4- haloalquinila, OR20 e N(R20a)(R20b);
[0102] Os seguintes significados de substituinte são relevantes em conjunto com as modalidades 5(C), 5(D) e 5(E): R18 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, N(R20a)(R20b), e OR20; R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4-haloalquinila;
[0103] Em uma modalidade adicional 5(F), R5 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 6 membros completamente insaturado ou um anel heterobicíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -CH3, -CF3 e – NHCH3, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -CH3, -CF3 e –NHCH3.
[0104] Em uma modalidade adicional 5(G), R5 é 4Ǧ hidroxifenila.
[0105] Em uma modalidade adicional 5(H), R5 é 3Ǧ cloroǦ4Ǧhidroxifenila.
[0106] Em uma modalidade adicional 5(I), R5 é 3,5Ǧ dicloroǦ4Ǧhidroxifenila.
[0107] Em uma modalidade adicional 5(J), R5 é 3- bromoǦ4Ǧhidróxi-5-clorofenila.
[0108] Em uma modalidade adicional 5(K), R5 é 2,6Ǧ dimetilpiridinǦ4Ǧila.
[0109] Em uma modalidade adicional 5(L), R5 é 2- (N-metilamino)piridinǦ4Ǧila.
[0110] Em uma modalidade adicional 5(M), R5 é 2Ǧ metilǦ6Ǧ(trifluorometil)piridinǦ4Ǧila.
[0111] Em uma modalidade adicional 5(N), R5 é quinolinǦ6Ǧila.
[0112] Em uma modalidade adicional 5(O), R5 é 1H- indazol-5-ila.
[0113] Será entendido que as modalidades acima 1(D) a 1(J) referente a R1, 2(C) referente a R2, 3(D) a 3(H) referente a R3 e 5(G) a 5(O) referente a R5, também são reveladas em combinação umas com as outras.
[0114] As seguintes combinações de modalidades do primeiro aspecto B1, que estão resumidas na Tabela 1 são preferenciais.
TABELA 1: Linha R1 R2 R3 R5 1 1(B) 2(B) 3(C) 5(C) 1 1(C) 2(B) 3(C) 5(C) 1 1(D) 2(B) 3(C) 5(C) 1 1(B) 2(C) 3(C) 5(C) 1 1(C) 2(C) 3(C) 5(C) 1 1(D) 2(C) 3(C) 5(C) 1 1(B) 2(B) 3(D) 5(C) 1 1(C) 2(B) 3(D) 5(C) 1 1(D) 2(B) 3(D) 5(C) 1 1(B) 2(C) 3(D) 5(C) 1 1(C) 2(C) 3(D) 5(C) 1 1(D) 2(C) 3(D) 5(C)
1 1(B) 2(B) 3(C) 5(H) 1 1(C) 2(B) 3(C) 5(H) 1 1(D) 2(B) 3(C) 5(H) 1 1(B) 2(C) 3(C) 5(H) 1 1(C) 2(C) 3(C) 5(H) 1 1(D) 2(C) 3(C) 5(H) 1 1(B) 2(B) 3(D) 5(H) 1 1(C) 2(B) 3(D) 5(H) 1 1(D) 2(B) 3(D) 5(H) 1 1(B) 2(C) 3(D) 5(H) 1 1(C) 2(C) 3(D) 5(H) 1 1(D) 2(C) 3(D) 5(H) DEFINIÇÕES REFERENTES AOS ASPECTOS A1 A A5 E B1 A B5
[0115] O termo “composto(s) da presente invenção” deve ser entendido como equivalente ao termo “composto(s) de acordo com a invenção”, portanto, também compreende um sal, estereoisômero, tautômero, isotopólogo ou N-óxido do(s) mesmo(s).
[0116] Os compostos de acordo com a invenção podem ser amorfos ou podem se apresentar em um ou mais estados cristalinos diferentes (polimorfos) que podem ter propriedades macroscópicas diferentes como estabilidade ou mostram propriedades biológicas diferentes como atividades.
A presente invenção refere-se a compostos cristalinos amorfos da fórmula (I), misturas de estados cristalinos diferentes do respectivo composto da invenção, bem como sais amorfos ou cristalinos dos mesmos.
[0117] Os sais dos compostos de acordo com a invenção são, de preferência, sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqueles contendo contraíons presentes em produtos farmacêuticos mencionados no banco de dados US FDA Orange Book. Eles podem ser formados de maneira costumeira, por exemplo, reagindo o composto com um ácido do ânion em questão se os compostos de acordo com a invenção tiverem uma funcionalidade básica ou reagindo compostos ácidos de acordo com a invenção com uma base adequada.
[0118] Os contraíons catiônicos adequados são, em particular, os íons dos metais álcali, de preferência, lítio, sódio e potássio, dos metais alcalino-terrosos, de preferência, cálcio, magnésio e bário, e dos metais de transição, de preferência, manganês, cobre, prata, zinco e ferro, e também amônio (NH4+) e amônio substituído em que um a quatro átomos de hidrogênio são substituídos por C1- C4-alquila, C1-C4-hidroxialquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alcóxi- C1-C4-alquila, hidróxi-C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila, fenila ou benzila. Exemplos de íons de amônio substituídos compreendem metilamônio, isopropilamônio, dimetilamônio, diisopropilamônio, trimetilamônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetrabutilamônio, 2-hidroxietilamônio, 2- (2-hidroxietoxi) etil-amônio, bis (2-hidroxietil) amônio, benziltrimetilamônio e benziltrietilamônio, além disso, os cátions de 1,4-piperazina, meglumina, benzatina e lisina.
[0119] Os contraíons ácidos adequados são, em particular, cloreto, brometo, hidrogenossulfato, sulfato, di-hidrogenofosfato, hidrogenofosfato, fosfato, nitrato, bicarbonato, carbonato, hexafluorossilicato, hexafluorofosfato, benzoato, e os ânions de ácidos C1-C4-
alcanoicos, de preferência, formato, acetato, propionato e butirato, além disso, lactato, gluconato e poliácidos como succinato, oxalato, maleato, fumarato, malato, tartarato e citrato, além disso, ânions sulfonato tais como besilato (benzenossulfonato), tosilato (p-toluenossulfonato), napsilato (naftaleno-2-sulfonato), mesilato (metanossulfonato), esilato (etanossulfonato) e etanodissulfonato. Os mesmos podem ser formados reagindo compostos de acordo com a invenção que têm uma funcionalidade básica com um ácido do ânion correspondente.
[0120] Dependendo do padrão de substituição, os compostos de acordo com a invenção podem ter um ou mais centros de quiralidade, incluindo quiralidade axial. A invenção fornece enantiômeros puros ou diastereômeros puros dos compostos de acordo com a invenção e suas misturas, incluindo misturas racêmicas. Os compostos adequados de acordo com a invenção também incluem todos os estereoisômeros geométricos possíveis (isômeros cis/trans ou isômeros E/Z) e misturas dos mesmos. Os isômeros cis/trans podem estar presentes em relação a, por exemplo, um alceno, ligação dupla carbono-nitrogênio ou grupo amida.
[0121] Os tautômeros podem ser formados, se um substituinte estiver presente no composto da fórmula (I), o que permite a formação de tautômeros como tautômeros de ceto-enol, tautômeros de imina-enamina, tautômeros de ácido amida-imídico ou similares.
[0122] Um isotopólogo é um composto isotopicamente enriquecido. O termo “composto isotopicamente enriquecido”
refere-se a um composto contendo pelo menos um átomo que tem uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. De preferência, o isotopólogo é um composto enriquecido em deutério.
[0123] O termo "N-óxido" inclui qualquer composto da presente invenção que tenha pelo menos um átomo de nitrogênio terciário que seja oxidado a uma fração de N- óxido.
[0124] O termo “substituído” , como usado no presente documento, significa que um átomo de hidrogênio ligado a um átomo designado é substituído por um substituinte especificado, desde que a substituição resulte em um composto estável ou quimicamente viável. Exceto onde indicado em contrário, um átomo substituído pode ter um ou mais substituintes e cada substituinte é selecionado independentemente.
[0125] O termo “substituível”, quando usado em referência a um átomo designado, significa que um hidrogênio que pode ser substituído por um substituinte adequado está ligado ao átomo.
[0126] Quando se refere que determinados átomos ou porções que são substituídos por “um ou mais” substituintes, o termo “um ou mais” se destina a abranger pelo menos um substituinte, por exemplo, 1 a 10 substituintes, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, com mais preferência, 1, 2 ou 3 substituintes, com a máxima preferência, 1 ou 2 substituintes. Quando nem o termo “não substituído” nem
“substituído” for explicitamente mencionado em relação a uma porção, a dita porção deve ser considerada como não substituída.
[0127] As porções orgânicas mencionadas nas definições acima das variáveis são - como o termo halogênio - termos coletivos para listagens individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo Cn-Cm indica em cada caso o número possível de átomos de carbono no grupo.
[0128] O termo “halogênio” denota em cada caso flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular flúor ou cloro.
[0129] O termo “alquila” como usado no presente documento denota em cada caso um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem geralmente de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, 1 a 5 ou 1 a 4 átomos de carbono, com mais preferência, 1 a 3 ou 1 a 2 ou 1 átomo de carbono.
Exemplos de um grupo alquila são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, 2-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, 1,1- dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2- metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1- dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1- etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2- trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila e 1-etil-2- metilpropila.
[0130] O termo “haloalquila”, conforme usado no presente documento, denota em cada caso um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem geralmente de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono, em que os átomos de hidrogênio desse grupo são parcial ou totalmente substituídos por átomos de halogênio. As porções haloalquila preferenciais são selecionadas a partir de C1- C4-haloalquila, com mais preferência, de C1-C3-haloalquila ou C1-C2-haloalquila, em particular de C1-C2-fluoroalquila como fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1- fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2- trifluoroetila, pentafluoroetila, e similares.
[0131] O termo “alquenila” como usado no presente documento denota em cada caso um grupo hidrocarboneto insaturado que tem geralmente 2 a 6, de preferência, 2 a 4 átomos de carbono que compreende pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono em qualquer posição, por exemplo, vinila (etenila), alila (2-propen-1-ila), 1-propen-1-ila, 2-propen-2-ila, metalila (2-metilprop-2-en-1-ila), 2-buten- 1-ila, 3-buten-1-ila, 2-penten-1-ila, 3-penten-1-ila, 4- penten-1-ila, 1-metilbut-2-en-1-ila, 2-etilprop-2-en-1-ila e similares. Se os isômeros geométricos forem possíveis em relação à ligação dupla, a presente invenção refere-se tanto aos isômeros E como Z. Os grupos alquenila preferenciais de acordo com a invenção são grupos alquenila terminais. A ligação de vinila é exemplificada abaixo.
[0132] O termo “haloalquenila”, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquenila como definido acima, em que os átomos de hidrogênio são parcial ou totalmente substituídos por átomos de halogênio.
[0133] O termo “alquinila” como usado no presente documento denota em cada caso um grupo hidrocarboneto insaturado que tem geralmente 2 a 6, de preferência, 2 a 5 ou 2 a 4 átomos de carbono, com mais preferência, 2 a 3 átomos de carbono, que compreende pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono em qualquer posição, por exemplo, etinila, propargila (2-propin-1-ila), 1-propin-1-ila, 1- metilprop-2-in-1-ila), 2-butin-1-ila, 3-butin-1-ila, 1- pentin-1-ila, 3-pentin-1-ila, 4-pentin-1-ila, 1-metilbut-2- in-1-ila, 1-etilprop-2-in-1-ila e similares.
[0134] O termo “haloalquinila”, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquinila como definido acima, em que os átomos de hidrogênio são parcial ou totalmente substituídos por átomos de halogênio.
[0135] O termo “alcóxi” como usado no presente documento denota em cada caso um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que é ligado através de um átomo de oxigênio e tem geralmente de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, 1 a 2 átomo de carbono, com mais preferência, 1 átomo de carbono. Exemplos de um grupo alcóxi são metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butilóxi, 2-butilóxi, iso- butilóxi, terc.-butilóxi, e similares.
[0136] O termo “haloalcóxi” como usado no presente documento denota em cada caso um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, 1 a 2 átomos de carbono, com mais preferência,
1 átomo de carbono, em que os átomos de hidrogênio desse grupo são parcial ou totalmente substituídos por átomos de halogênio, em particular átomos de flúor. As porções haloalcóxi preferenciais incluem C1-haloalcóxi, em particular C1-fluoroalcóxi, como trifluorometóxi e similares.
[0137] O termo “carbocíclico” inclui, exceto onde indicado em contrário, em geral um anel monocíclico de 3 a 9 membros, de preferência, de 4 a 8 membros ou de 5 a 7 membros, com mais preferência, de 5 ou 6 membros que compreende 3 a 9, de preferência, 4 a 8 ou 5 a 7, com mais preferência, 5 ou 6 átomos de carbono. O carbociclo pode ser saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado. De preferência, o termo “carbociclo” abrange grupos cicloalquila e cicloalquenila conforme definido acima, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e cicloexano. Quando se refere a carbociclos “completamente insaturados”, esse termo também inclui carbociclos ou arilas “aromáticos”. Em determinadas modalidades preferenciais, um carbociclo completamente insaturado é um carbociclo aromático como definido abaixo, de preferência, um carbocíclico aromático de 6 membros. Fenila é um carbociclo completamente insaturado.
[0138] O termo “carbobicíclico” inclui em geral anéis bicíclicos de 6 a 14 membros, de preferência, 7 a 12 membros ou 8 a 10 membros, com mais preferência, 9 ou 10 membros que compreende 6 a 14, de preferência, 7 a 12 ou 8 a 10, com mais preferência, 9 ou 10 átomos de carbono. O carbobiciclo pode ser saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado. De preferência, o termo “carbobiciclo” abrange bicicloalquila, bicicloalquenila e grupos aromáticos bicíclicos, por exemplo, bicicloexano (decalina), bicicloeptano (como norbornano), biciclo octano (como biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano ou biciclo[4.2.0]octano), biciclononano (como biciclo[3.3.1]nonano ou biciclo[4.3.0]nonano), biciclodecano (como biciclo[4.4.0]decano), bicicloundecano (como biciclo[3.3.3]undecano), norborneno, naftaleno e similares. De preferência, o carbobiciclo é um carbobiciclo fundido, por exemplo, naftaleno e similares.
[0139] O termo “heterocíclico” inclui, exceto onde indicado em contrário, em geral um anel monocíclico de 3 a 9 membros, de preferência, de 4 a 8 membros ou de 5 a 7 membros, com mais preferência, de 5 ou 6 membros, em particular de 6 membros. O heterociclo pode ser saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado. Como usado nesse contexto, o termo “completamente insaturado” também inclui “aromático”. Em uma modalidade preferencial, um heterociclo completamente insaturado é, dessa forma, um heterociclo aromático, de preferência, um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros que compreende um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, de preferência, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como membros no anel, em que os átomos de S como membros no anel podem estar presentes como S, SO ou SO2. Exemplos de heterociclos aromáticos são fornecidos em conjunto com a definição de
“hetarila”. “Hetarilas” ou “heteroarilas” são abrangidos pelo termo “heterociclos”. Os heterociclos saturados ou parcialmente insaturados geralmente compreendem 1, 2, 3, 4 ou 5, de preferência, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como membros no anel, em que átomos de S como membros no anel podem estar presentes como S, SO ou SO2. De preferência, o átomo de S não estará presente sob a forma oxidada em compostos completamente insaturados. Em particular, os seguintes cenários são abrangidos:
S S S O O O
[0140] Um versado na técnica está ciente de que as estruturas de ressonância das formas oxidadas podem ser possíveis.
[0141] Os heterociclos saturados incluem, exceto onde indicado em contrário, em geral anéis monocíclicos de 3 a 9 membros, de preferência, de 4 a 8 membros ou de 5 a 7 membros, com mais preferência, de 5 ou 6 membros que compreendem 3 a 9, de preferência, 4 a 8 ou 5 a 7, com mais preferência, 5 ou 6 átomos compreendendo pelo menos um heteroátomo, como pirrolidina, tetraidrotiofeno, tetraidrofurano, piperidina, tetraidropirano, dioxano, morfolina ou piperazina.
[0142] O termo “hetarila” ou “heteroarila” ou “heterociclo aromático” ou “anel heterocíclico aromático” inclui heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros que compreendem como membros no anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de S como membros no anel podem estar presentes como S, SO ou SO2. De preferência, o átomo de S não estará presente sob a forma oxidada em compostos completamente insaturados. Em particular, os seguintes cenários são abrangidos:
S S S O O O
[0143] Um versado na técnica está ciente de que as estruturas de ressonância das formas oxidadas podem ser possíveis. Exemplos de heterociclos aromáticos de 5 ou 6-membros incluem piridila, ou seja, 2-, 3-, ou 4-piridila, pirimidinila, ou seja, 2-, 4- ou 5-pirimidinila, pirazinila, piridazinila, ou seja, 3- ou 4-piridazinila, tienila, ou seja, 2- ou 3-tienila, furila, ou seja, 2- ou 3-furila, pirrolila, ou seja, 2- ou 3-pirrolila, oxazolila, ou seja, 2-, 3- ou 5-oxazolila, isoxazolila, ou seja, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, tiazolila, ou seja, 2-, 3- ou 5- tiazolila, isotiazolila, ou seja, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, pirazolila, ou seja, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, ou seja, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolila, oxadiazolila, por exemplo, 2- ou 5-[1,3,4]oxadiazolila, 4- ou 5-(1,2,3-oxadiazol)ila, 3- ou 5-(1,2,4-oxadiazol)ila, 2- ou 5-(1,3,4-tiadiazol)ila, tiadiazolila, por exemplo, 2- ou 5-(1,3,4-tiadiazol)ila, 4- ou 5-(1,2,3-tiadiazol)ila, 3- ou 5-(1,2,4-tiadiazol)ila, triazolila, por exemplo, 1H-, 2H- ou 3H-1,2,3-triazol-4- ila, 2H-triazol-3-ila, 1H-, 2H-, ou 4H-1,2,4-triazolila e tetrazolila, ou seja, 1H- ou 2H-tetrazolila.
[0144] O termo “heterobicíclico” inclui, em geral,
anéis bicíclicos de 6 a 14 membros, de preferência, de 7 a 12 membros ou de 8 a 10 membros, com mais preferência, de 9 ou 10 membros compreendendo como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que átomos de S como membros do anel podem estar presentes como S, SO ou SO2. O heterobiciclo pode ser saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado.
Exemplos de heterobiciclos incluem benzofuranila, benzotienila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxatiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazinila, quinolinila, isoquinolinila, purinila, 1,8- naftiridila, pteridila, pirido[3,2-d]pirimidila, piridoimidazolila, trietilenodiamina ou quinuclidina e similares. De preferência, o heterobiciclo é um heterobiciclo fundido, por exemplo, quinolinila e similares.
[0145] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações, as formas no singular de “um” e “uma” também incluem os plurais correspondentes, exceto onde o contexto indicar claramente em contrário. O mesmo se aplica para formas no plural usadas no presente documento, que também incluem as formas no singular, exceto onde o contexto indicar claramente em contrário.
[0146] Os termos “cerca de” e “aproximadamente” no contexto da presente invenção denotam um intervalo de precisão que um elemento versado na técnica entenderá para garantir ainda o efeito técnico do recurso em questão. O termo tipicamente indica um desvio do valor numérico indicado de ±10% e, de preferência, ±5%.
[0147] Deve ser entendido que o termo “compreendendo” não é limitador. Com os propósitos da presente invenção, o termo “consiste em” é considerado como uma realização preferida do termo "compreendido de”. Se mais adiante neste documento um grupo for definido para compreender pelo menos um determinado número de modalidades, isso também deve abranger um grupo que consiste, de preferência, apenas nessas modalidades.
[0148] O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável”, conforme usado no presente documento refere-se a compostos comumente compreendidos em composições farmacêuticas, que são conhecidas pelo versado na técnica.
Exemplos de excipientes adequados são listados abaixo.
Tipicamente, um excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser definido como farmaceuticamente inativo.
[0149] O termo “tratamento” será entendido como também incluindo a opção de “profilaxia”. Dessa forma, sempre que for feita referência no presente documento a um “tratamento” ou “trata”, isso deve ser entendido como “tratamento e/ou profilaxia” ou “tratamento e/ou prevenção”.
DESCRIÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO
[0150] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada para aplicação oral, bucal, nasal, retal, tópica, transdérmica ou parenteral. A aplicação oral pode ser preferencial. A aplicação parenteral também pode ser preferencial e inclui administração intravenosa, intra-arterial, intratumoral, intratecal, intravesical, intramuscular ou subcutânea. O composto de acordo com a fórmula (I) deve ser aplicado em quantidades farmaceuticamente eficazes, por exemplo, nas quantidades apresentadas abaixo.
[0151] Uma composição farmacêutica da presente invenção também pode ser designada como formulação ou forma de dosagem. Um composto da fórmula (I) também pode ser designado a seguir como agente (farmaceuticamente) ativo ou composto ativo.
[0152] As composições farmacêuticas podem ser formas de dosagem sólidas ou líquidas ou podem ter um intermediário, por exemplo, semelhante a gel dependendo inter alia da via de administração.
[0153] Em geral, as formas de dosagem podem compreender vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que serão selecionados dependendo de qual funcionalidade será alcançada pela forma de dosagem. Um “excipiente farmaceuticamente aceitável” no significado da presente invenção pode ser qualquer substância usada para a preparação de formas de dosagem farmacêuticas, incluindo materiais de revestimento, materiais formadores de filme, cargas, agentes desintegrantes, materiais modificadores de liberação, materiais transportadores, diluentes, agentes aglutinantes e outros adjuvantes. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis típicos incluem substâncias como sacarose, manitol, sorbitol, amido e derivados de amido, lactose e agentes lubrificantes como estearato de magnésio, desintegrantes e agentes tampão.
[0154] O termo “veículo” denota substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis com as quais o ingrediente ativo é combinado para facilitar a aplicação. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, água, soluções salinas aquosas, álcoois, óleos, de preferência, óleos vegetais, propileno glicol, sorbitanos de polioxietileno, copolímeros em bloco de polietileno-polipropileno como poloxâmero 188 ou poloxâmero 407, polietileno glicóis, como polietileno glicol 200, 300, 400, 600, etc., gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, tensoativos, óleo de perfume, monoglicerídeos de ácidos graxos, diglicerídeos e triglicerídeos, ácidos graxos polioxietilados de cadeia média ou longa, como ácido ricinoleico, e mono, di e triglicerídeos de ácidos graxos polioxietilados, como ácidos caprico ou caprílico, ésteres de ácidos graxos petroetrais, hidroximetil celuloses como hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, acetato succinato de hidroxipropila, polivinilpirrolidona, crospovidona e similares. As composições farmacêuticas podem ser estéreis e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, corantes, aromatizantes e/ou substâncias aromáticas e similares que não reagem prejudicialmente com o composto ativo.
[0155] Se formas de dosagem líquidas forem consideradas para a presente invenção, essas podem incluir emulsões, soluções, suspensões e xaropes farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes comumente usados na técnica, como água. Estas formas de dosagem podem conter por exemplo, celulose microcristalina para conferir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilcelulose como um intensificador de viscosidade e agentes adoçantes/aromatizantes.
[0156] Para aplicação parenteral, veículos particularmente adequados consistem em soluções, de preferência, soluções oleosas ou aquosas, bem como suspensões, emulsões ou implantes. As formulações farmacêuticas para administração parenteral são particularmente preferidas e incluem soluções aquosas dos compostos de fórmula (I) na forma solúvel em água.
Adicionalmente, as suspensões dos compostos da fórmula (I) podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosa adequadas. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos como óleo de gergelim, óleo de soja ou tocoferóis, ou ésteres sintéticos de ácidos graxos, como oleato de etila ou triglicerídeos ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboximetil celulose sódica, sorbitol ou dextrano.
[0157] As formas de dosagem particularmente preferenciais são preparações injetáveis de um composto da fórmula (I). Dessa forma, as suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem, por exemplo, ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes, agentes umectantes e/ou agentes de suspensão adequados. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril ou uma emulsão em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados estão água e solução isotônica de cloreto de sódio. Os óleos estéreis também são convencionalmente usados como solvente ou meio de suspensão.
[0158] Supositórios para administração retal de um composto de fórmula (I) podem ser preparados por exemplo, misturando o composto com um excipiente não irritante adequado, como manteiga de cacau, triglicerídeos sintéticos e polietileno glicóis, que são sólidos à temperatura ambiente, porém líquidos à temperatura retal, de modo que derretam no reto e liberem o composto de acordo com a fórmula (I) dos ditos supositórios.
[0159] Para administração por inalação, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente administrados sob a forma de um borrifo aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para aplicar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada como lactose ou amido.
[0160] As formas de dosagem oral podem ser líquidas ou sólidas e incluem, por exemplo, comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas, pós, formulações efervescentes, drágeas e grânulos. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas como excipiente sólido, opcionalmente triturando uma mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados são, em particular, cargas como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, como a polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo como alginato de sódio. As formas de dosagem oral podem ser formuladas para garantir uma liberação imediata do composto da fórmula (I) ou uma liberação sustentada do composto da fórmula (I).
[0161] Uma forma de dosagem sólida pode compreender um revestimento de filme. Por exemplo, a forma de dosagem inventiva pode estar sob a forma de um denominado comprimido de filme. Uma cápsula da invenção pode ser uma cápsula de gelatina dura de duas partes, uma cápsula de hidroxipropilmetilcelulose de duas partes, uma cápsula de duas partes feita de celulose vegetal ou à base de planta ou uma cápsula de duas partes feita de polissacarídeo.
[0162] A forma de dosagem de acordo com a invenção pode ser formulada para aplicação tópica. As formas de aplicação farmacêuticas adequadas para tal aplicação podem ser um spray nasal tópico, formas de administração sublingual e emplastros cutâneos de liberação controlada e/ou sustentada. Para administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional.
[0163] As composições podem ser convenientemente apresentadas em formas de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Os métodos podem incluir a etapa de associar os compostos a um veículo que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral, as composições são preparadas associando uniforme e intimamente os compostos a um veículo líquido, um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e então, se necessário, conformando o produto. As unidades de dose líquida são frascos ou ampolas. As unidades de dose sólidas são comprimidos, cápsulas e supositórios.
[0164] Em relação a pacientes humanos, o composto da fórmula (I) pode ser administrado a um paciente em uma quantidade de cerca de 0,001 mg a cerca de 5000 mg por dia, de preferência, de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por dia, com mais preferência, de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg por dia, que é a quantidade eficaz. A frase “quantidade eficaz” significa uma quantidade de composto que, quando administrada a um mamífero que necessita de tal tratamento, é suficiente para tratar ou prevenir uma doença ou condição específica.
[0165] Além disso, a composição farmacêutica também pode conter o composto de fórmula (I) como um pró- fármaco como um éster ou amida do mesmo. Um pró-fármaco é qualquer composto que é convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em qualquer um dos compostos da invenção. Um pró-fármaco pode ser inativo antes da administração, porém pode ser convertido em um composto ativo da invenção in vivo.
INDICAÇÕES, PARA AS QUAIS OS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO PODEM SER USADOS
[0166] Os compostos de acordo com a presente invenção são, de preferência, usados para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, psicose, acidente vascular cerebral, síndrome extrapiramidal (em particular distonia, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tardia), transtorno do déficit de atenção (DDA), transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), esclerose lateral amiotrófica, cirrose, fibrose, fígado gordo, comportamento aditivo,
fibrose dérmica (em particular fibrose dérmica na esclerodermia), distúrbios do sono, AIDS, doenças autoimunes, infecções, aterosclerose e lesão por isquemia- reperfusão. O uso para o tratamento de câncer é particularmente preferencial.
[0167] Mais geralmente, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em doenças neurodegenerativas, proliferativas, inflamatórias e infecciosas, anemia falciforme, nefropatia diabética, nefropatia diabética, distúrbios cognitivos e do SNC. As doenças proliferativas incluem câncer.
[0168] De preferência, o referido câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer inflamatório de mama, carcinoma ductal, carcinoma lobular, câncer de cólon, câncer pancreático, insulinomas, adenocarcinoma, adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células acinares, glucagonoma, câncer de pele, melanoma, melanoma metastático, câncer de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células grandes, cérebro (gliomas), glioblastomas, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte- Duclos, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cabeça e pescoço, rins, fígado, melanoma, ovariano, pancreático, adenocarcinoma,
adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células acinares, glucagonoma, insulinoma, próstata, sarcoma, osteossarcoma, tumor de células gigantes de osso, tireoide, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia de células do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkins, linfoma não-Hodgkins, linfoma de células T linfoblásticas, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer vulval, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer de esôfago, câncer de glândula salivar, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofágico, câncer bucal, câncer de boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal), câncer neuroendócrino e câncer testicular.
[0169] Mais preferencialmente, o referido câncer de câncer é selecionado do grupo que consiste em cérebro (gliomas), glioblastomas, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, mama, cólon, cabeça e pescoço, rins, pulmão, fígado, melanoma, ovariano, pancreático, adenocarcinoma, adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células acinares, glucagonoma, insulinoma, próstata, sarcoma e câncer de tireoide.
[0170] Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar a inflamação associada a doenças autoimunes ou doenças resultantes de inflamação, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, doença de Addison, doença poliglandular autoimune (também conhecida como síndrome poliglandular autoimune), glomerulonefrite, artrite reumatoide esclerodermia, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, glomerulonefrite, artrite reumatoide neutropenia auto-imune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite crônica ativa, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, colite ulcerosa, doença de Crohn, psoríase, doença enxerto vs. hospedeiro, asma, bronquite, pancreatite aguda, pancreatite crônica e alergias de vários tipos.
[0171] Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados para tratar doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer (incluindo doença de Alzheimer de início precoce), doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, coreia senil, coreia de Sydenham, demência lobar frontotemporal, ataxia espinocerebelar, demência com corpos de Lewy, isquemia cerebral ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, neurotoxicidade do glutamato, hipoxia, neuropatia periférica, incluindo mononeuropatia, mononeuropatia múltipla ou polineuropatia. Exemplos de neuropatia periférica podem ser encontrados no diabetes mellitus, doença de Lyme ou uremia, neuropatia periférica causada por um agente tóxico, doença desmielinizante, como polineuropatia inflamatória aguda ou crônica, leucodistrofias ou síndrome de Guillain-Barré, mononeuropatia múltipla secundária a um distúrbio vascular do colágeno (por exemplo, poliarterite nodosa, LES, síndrome de Sjögren), mononeuropatia múltipla secundária à sarcoidose, mononeuropatia múltipla secundária a uma doença metabólica (por exemplo, diabetes ou amiloidose) ou mononeuropatia múltipla secundária a uma doença infecciosa (por exemplo, doença de Lyme ou infecção por HIV).
[0172] A dita composição farmacêutica pode compreender o dito composto como o único agente farmaceuticamente ativo. Deve ser entendido que, em conjunto com os usos médicos da invenção, pode ser preferido que os compostos de acordo com a presente invenção sejam administrados em combinação com anticorpos, radioterapia, terapia cirúrgica, imunoterapia, quimioterapia, terapia com toxinas, terapia genética, ou qualquer outra terapia conhecida pelos versados na técnica para o tratamento de uma doença específica. Isso é particularmente relevante em conjunto com o tratamento de câncer.
[0173] De preferência, os compostos da presente invenção podem ser coadministrados com um agente antineoplásico e/ou um agente antineoplásico pode estar compreendido na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. O câncer tratado pela combinação de (i) um composto de acordo com a presente invenção e (ii) um agente antineoplásico pode ser selecionado a partir de um dos cânceres listados acima. Pode ainda ser preferido que o referido câncer seja selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão escamoso de células não pequenas (NSCLC) e NSCLC não escamoso, câncer de ovário, câncer cervical, câncer renal, câncer de cabeça e pescoço, linfoma, leucemia, câncer colorretal, câncer gástrico, melanoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático e uma neoplasia hematológica.
[0174] Um agente antineoplásico tem atividade versus um tumor e exemplos podem ser encontrados em Cancer Principles and Practice of Oncology por V.T. Devita e S.
Hellman (editores), 6a edição (15 de fevereiro de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers.
[0175] Agentes antineoplásicos típicos úteis na presente invenção incluem agentes quimioterapêuticos, inibidores da topoisomerase II, antimetabólitos, inibidores da topoisomerase I, hormônios e análogos hormonais, inibidores da via de transdução de sinal, inibidores da tirosina quinase não receptores, inibidores da angiogênese, agentes proapoptóticos, inibidores de sinalização do ciclo celular, inibidores de proteassoma, inibidores do metabolismo do câncer e agentes imunoterapêuticos (como compostos moduladores da via STING, agonistas de TLR e inibidores de ponto de verificação).
[0176] Exemplos de agentes quimioterapêuticos são agentes antimicrotúbulos ou antimitóticos (como paclitaxel), complexos de coordenação de platina (como cisplatina), agentes alquilantes (como ciclofosfamida) e antibióticos antineoplásicos (como doxorrubicina).
[0177] Hoje é amplamente conhecido que os tumores podem evadir do sistema imunológico suprimindo a resposta imunológica. Como discutido acima, uma estratégia para isso reside na mudança do microambiente. Outra estratégia (adicional) reside na regulação positiva dos receptores, que atuam (co)inibitórios no sistema imunológico (um "ponto de verificação imune" ou "ponto de verificação" negativo).
Os agentes que bloqueiam ou inibem esses receptores (resultando assim em um bloqueio dos sinais imunossupressores do tumor) são comumente denominados como “inibidores do ponto de verificação” e esta referência também é usada no presente documento. Os receptores correspondentes direcionados por esses agentes são PD-1, PD-L1, CTLA-4, IDO, KIR, TIM-3, LAG-3, CD39, CD73, ICOS, OX40, Tim-3, Vista, BTLA, TDO, e TIGIT e tais agentes são tipicamente anticorpos (incluindo variantes como, por exemplo, proteínas de fusão ou similares), porém também podem ser inibidores macrocíclicos ou similares.
[0178] Um inibidor de ponto de verificação descrito no presente documento pode, em particular, ser um anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-IDO, anti-KIR, anti-TIM-3 , anticorpo anti-LAG-3, anti-CD39, anti-CD73, anti-ICOS, anti-OX40, anti-Tim-3, anti-Vista, anti-BTLA, anti-TDO e anti-TIGIT. Exemplos específicos são BMS-936559, MPDL3280A e MEDI4736 (anticorpos anti-PD-L1), MK-3475 e pembrolizumabe (anticorpos anti-PD-1) bem como ipilimumabe (anticorpos anti-CTLA-4).
[0179] De preferência, os compostos da presente invenção são administrados em combinação com anticorpos. Os anticorpos preferenciais incluem anticorpo anti-PD-1, anti- PD-L1, anti-CTLA-4, anti-IDO, anti-KIR, anti-TIM-3, anti- Vista, anti-TIGIT, anti-BTLA e anti-LAG3. Exemplos não limitadores são BMS-936559, MPDL3280A e MEDI4736 ou avelumabe (anticorpos anti-PD-L1), MK-3475, pembrolizumabe ou pidilizumabe (anticorpos anti-PD-1) bem como ipilimumabe (anticorpos anti-CTLA-4). De preferência, os compostos da presente invenção são administrados em uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais adjuvantes, bactérias inativadas ou atenuadas (por exemplo, Listeria monocytogenes inativadas ou atenuadas), moduladores da ativação imune inata, de preferência, agonistas de receptores do tipo Toll (TLRs, de preferência, agonistas de TLR7 ou TLR9, por exemplo, SM360320, AZD8848), receptores do tipo (NOD) (NLRs, de preferência, agonista de NOD2), receptores do tipo I induzíveis por ácido retinoico (RIG) (RLRs), receptores de lectina do tipo C (CLRs), ou padrões moleculares associados a patógenos (”PAMPs”), citocinas (exemplos não limitativos, por exemplo, IL-2, IL-12, IL-6),
interferons (incluindo, porém sem limitação, IFN alfa, IFN beta, IFN gama, IFN gama, IFN lambda) ou agentes quimioterapêuticos. O uso médico pode comprometer ainda mais a administração de pelo menos uma vacina contra HBV, um inibidor nucleosídeo do HBV ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, RECOMBIVAX HB, ENGERIX-B, GENEVAC-B).
[0180] A terapia de combinação pode ser realizada pelo uso de uma única composição farmacêutica que inclui ambos os agentes ou pela administração de duas composições distintas ao mesmo tempo, em que uma composição inclui um composto da presente invenção e a outra inclui o(s) segundo(s) agente(s).
[0181] As duas terapias podem ser administradas em qualquer ordem e podem preceder ou seguir o outro tratamento por intervalos que variam de minutos a semanas.
Nas modalidades em que os outros agentes são aplicados separadamente, geralmente poderia garantir que um período de tempo significativo não expirasse entre o tempo de cada aplicação, de modo que os agentes ainda pudessem exercer um efeito combinado vantajoso sobre o paciente. Em tais casos, é contemplado que se possa administrar ambas as modalidades dentro de cerca de 12 a 24 h uma da outra e, com mais preferência, dentro de cerca de 6 a 12 h uma da outra. Em algumas situações, pode ser desejável prolongar significativamente o período de tratamento, no entanto, em que vários dias (2, 3, 4, 5, 6 ou 7) a várias semanas (1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7 ou 8) decorrem entre as respectivas administrações. Em algumas modalidades, o composto da presente invenção é administrado antes da administração do tratamento de câncer distinto. Em outras modalidades, o tratamento de câncer distinto é administrado antes da administração do composto da presente invenção.
[0182] A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos.
EXEMPLOS PARTE 1: SÍNTESE
GERAL
[0183] O aquecimento por micro-ondas foi feito usando um micro-ondas Biotage Emrys Initiator ou Microwave Reactor Anton Paar Monowave 450. A cromatografia em coluna foi realizada usando um Isco Rf200d ou um Interchim Puriflash 450. A remoção do solvente foi realizada usando um evaporador rotativo Büchi ou um evaporador centrífugo Genevac. A LC / MS preparativa foi conduzida usando um sistema de autopurificação direcionado à massa de Waters e uma coluna Waters 19 x 100 mm XBridge de 5 mícrons C18 sob condições de fase móvel básicas ou uma coluna Waters CSH C18 equivalente sob condições ácidas. Os espectros de RMN foram registrados usando um espectrômetro de Bruker de 300 MHz ou 400MHz. Os deslocamentos químicos () são relatados em ppm em relação ao sinal de solvente residual (faixa de medição - 6,4 kHz). Os dados de RMN de 1H são relatados da seguinte forma: deslocamento químico (multiplicidade, constantes de acoplamento e número de hidrogênios). A multiplicidade é abreviada da seguinte forma: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), br
(largo).
[0184] Quando o termo “inerte” for usado para descrever um reator (por exemplo, um vaso de reação, frasco, reator de vidro e similares), significa que o ar no reator foi substituído por um gás inerte essencialmente isento de umidade ou seco (como nitrogênio, argônio e similares).
CONDIÇÕES DE HPLC PREPARATIVA PARA A
PURIFICAÇÃO DE COMPOSTOS ALVO CONDIÇÕES DE CROMATOGRAFIA 1: Instrumento de HPLC Prep: Bomba Waters 2545 com coletor de fração 2767
[0185] Coluna㸸Waters Xbridge C18 tamanho de partícula de 100mmx19mm,5m
[0186] Detector de MS: Detector de massa Waters 3100
[0187] Detector de UV: Detector de UV de comprimento de onda duplo Waters 2489
[0188] Taxa de Fluxo㸸30 ml/min
[0189] Exemplo de Tempo de Gradiente: Tempo (min.) % de B 0 20 1,5 20 6,5 40 6,55 95 8,5 95
[0190] Fase Móvel Representativa: (1)
[0191] Fase Móvel: A: 0,1% de ácido fórmico em água
[0192] Fase Móvel: B: 0,1% de ácido fórmico em ACN (2)
[0193] Fase Móvel: A: 0,1% de NH4OH em água
[0194] Fase Móvel: B: 0,1% de NH4OH em ACN
[0195] Condições de cromatografia 2: Instrumento de HPLC Prep: Shimadzu
[0196] Coluna: Gemini-NX 5 µm C18 110Å, 100*30 mm
[0197] Detector: SPD -20A/20AV UV-VIS
[0198] Taxa de Fluxo㸸30 ml/min
[0199] Fase Móvel Representativa: (1) Fase Móvel: A: 0,01% de ácido fórmico em água ou TFA Fase Móvel: B: 0,01% de ácido fórmico em ACN ou TFA (2)
[0200] Fase Móvel: A: 0,01% de NH4OH em água
[0201] Fase Móvel: B: 0,01% de NH4OH em ACN
CONDIÇÕES DE SFC PREPARATIVA PARA A
PURIFICAÇÃO DE COMPOSTOS ALVO CONDIÇÕES DE CROMATOGRAFIA: Instrumento de SFC: Thar SFC Prep Investigator (Waters)
[0202] Coluna: Tamanho de partícula de 250mm x10mm,5m Chiral Technologies chiralpak IA
[0203] Detector ELS: Detector Waters 2424
[0204] Detector de UV: Detector de matriz de fotodiodo Waters 2998, 254 nm
[0205] Taxa de Fluxo㸸10 ml/min
[0206] Teste isocrático: 40% de isopropanol como um cossolvente
[0207] Dados de UPLC, HPLC e MS fornecidos nos exemplos descritos a seguir foram registrados em: Análise de LC-MS em Bruker Amazon SL
[0208] Nome de método: lc-ms1-2-ba
[0209] Equipamento: - MS Bruker Amazon SL - LC Dionex Ultimate 3000 - HPLC com detector de UV-Vis ou DAD - coluna: Waters Acquity UPLC HSS C18, 50 mm x 2,1 mm x 1,8 m
[0210] Eluentes: (A) 0,1% de ácido fórmico em ACN (B) 0,1% de ácido fórmico em água
[0211] Método analítico: - Autoamostrador:Volume de injeção: 1l - Bomba: Tempo [min] Fluxo [ml/min] % de B 0,00 0,5 95 0,00 0,5 95 4,00 0,5 5 5,00 0,5 5 5,20 0,5 95 6,00 0,5 95 - Compartimento de coluna: temperatura da coluna: 25 ˚C tempo de análise: 6 min.
- Detector:
comprimento de onda:254, 230, 270, 280 nm Análise de LC-MS em Bruker Amazon SL
[0212] Nome do método: BCM-30
[0213] Equipamento: - MS Bruker Amazon SL - LC Dionex Ultimate 3000 - HPLC com detector de UV-Vis ou DAD - coluna: Waters Symmetry C18 3,9x150mm 5m
[0214] Eluentes: (A) 0,1% de ácido fórmico-solução aquosa (B) 0,1% de ácido fórmico- solução de ACN
[0215] Método analítico: - Autoamostrador: volume de injeção: 3 l - Bomba: fluxo: 1,2ml/min. Tempo [min] [%] B 0,0 20 20,0 80 22,0 80 22,5 95 25,0 95 25,3 20 30,0 20 - Compartimento de coluna: temperatura da coluna: 25 ˚C tempo de análise: 30 min.
- Detector: comprimento de onda: 254 nm Análise de LC-MS em Shimadzu: Nome de método: lc-ms1-2-ba
[0216] Equipamento:
- Shimadzu LC-MS 2020 - HPLC com detector de UV-Vis ou DAD - coluna: Waters Acquity UPLC HSS C18, 50 mm x 2,1 mm x 1,8 m
[0217] Eluentes: (A) 0,1% de ácido fórmico em ACN (B) 0,1% de ácido fórmico em água
[0218] Método analítico: - Autoamostrador: volume de injeção: 1l - Bomba: Tempo [min] Fluxo [ml/min] % de B 0,00 0,5 95 0,00 0,5 95 4,00 0,5 5 5,00 0,5 5 5,20 0,5 95 6,00 0,5 95 - Compartimento de coluna temperatura da coluna: 25 ˚C tempo de análise: 6 min.
- Detector: comprimento de onda:254, 230, 270, 280 nm Análise de LC-MS em Corona ultra: Nome do método: BCM-30
[0219] Equipamento: - Corona ultra - LC Dionex Ultimate 3000 - coluna: Waters Symmetry C18 3,9x150mm 5m
[0220] Eluentes: (A) 0,1% de ácido fórmico-solução aquosa (B) 0,1% de ácido fórmico- solução de ACN
[0221] Método analítico: - Autoamostrador: volume de injeção: 3 l - Bomba: fluxo: 1,2ml/min. Tempo [min] [%] B 0,0 20 20,0 80 22,0 80 22,5 95 25,0 95 25,3 20 30,0 20
[0222] As seguintes abreviações são usadas no presente documento: ACN: Acetonitrila aq.: cAMP: Aquoso Monofosfato de adenosina cíclica cod: ciclo-octadieno Conc.: Concentrado dba: dibenzilideno acetona DCM: Diclorometano DCE: 1,2-Dicloroetano DIPEA: N-etil-N-isopropilpropan-2-amina DME: Éter dimetílico DMF: Dimetilformamida DMSO : Sulfóxido de metila ESI-MS: Ionização por eletrospray – espectrometria de massa Et2O: Éter dietílico EtOH: Etanol EtOAc: Acetato de etila Et3N: Trietilamina
HATU: 3-Óxido hexafluorofosfato de 1-
[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-
b]piridínio
HTRF: Fluorescência Homogênea Resolvida no
Tempo i-PrOH: Isopropanol
LCMS: Cromatografia líquida –
espectrometria de massa
MeOH: Metanol
MW: micro-ondas
NBS: N-bromosuccinimida
NCS: N-cloro succinimida
NECA: 5-(N-Etilcarboxamido)adenosina
NIS: N-iodosuccinimida
NMR: Ressonância magnética nuclear on ou o.n.: de um dia para o outro
HPLC prep: Cromatografia líquida de alta eficiência preparativa
TLC prep: Cromatografia em camada delgada preparativa
Pd(anfos)Cl2: Bis(di-terc-butil(4-
dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II)
Pd(dppf)Cl2: [1,1-
Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)
Pd(PPh3)4:
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0)
Pd Sphos G3: Metanossulfonato de (2-
dicicloexilfosfino-2,6-dimetoxibifenil) [2-(2-amino-
1,1-bifenil)]paládio(II) r.b.: fundo redondo TA ou t.a.: Temperatura ambiente [tBu-Py]2: 4,4-di-terc-butil-2,2- bipiridina TEA: Trietilamina TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetraidrofurano TLC: Cromatografia em camada delgada XPhos: 2-Dicicloexilfosfino-2,4,6- triisopropilbifenil
[0223] Materiais: Os seguintes compostos estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas pelos versados na técnica de síntese orgânica. Mais especificamente, os compostos revelados podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas no presente documento. Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve-se entender que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, a atmosfera da reação, a temperatura da reação, a duração do experimento e os procedimentos de análise, podem ser selecionados escolhidas como as condições padrão para essa reação, salvo indicação em contrário. Será entendido por um versado na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos.
Substituintes não compatíveis com as condições de reação serão evidentes para o versado na técnica, e métodos alternativos são, portanto, indicados. Os materiais de partida para os exemplos estão disponíveis comercialmente ou são prontamente preparados por métodos padrão a partir de materiais conhecidos.
PROCEDIMENTO A1: PREPARAÇÃO DE 2ǦMETILǦ4Ǧ (TETRAMETILǦ1,3,2ǦDIOXABOROLANǦ2ǦIL)Ǧ6Ǧ (TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA
[0224] Em um frasco de dois gargalos, equipado com uma barra de agitação, condensador e um septo de borracha, completamente purgado com argônio, foram introduzidos o dímero metóxi (ciclooctadieno) irídio (I) (21 mg, 0,03 mmol), 4,4-di-terc-butil-2,2’-bipiridina (17 mg, 0,06 mmol) e bis(pinacolato)diboro (2,05 g, 8,1 mmol). O frasco foi purgado mais uma vez antes da adição de hexano através de seringa (15 ml). A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 10 minutos até o aparecimento de uma solução vermelha escura ser observado. 2-Trifluorometil-6-metil piridina (2,0 g, 12,4 mmol) foi, então, adicionada por seringa e o aquecimento continuou por mais 6 h. Após o resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação crua foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com uma mistura de hexano/acetato de etila para produzir o composto alvo 2-(trifluorometil)-4-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-metilpiridina (2,95 g, 83%) como um óleo marrom claro espesso. ESI-MS: 206,20 [M+H]+ (ácido borônico).
PREPARAÇÃO DE 2ǦCLOROǦ6ǦMETILǦ4Ǧ(TETRAMETILǦ 1,3,2ǦDIOXABOROLANǦ2ǦIL)PIRIDINA
[0225] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A1 substituindo 2-cloro-6-metilpiridina por 2-trifluorometil- 6-metil piridina para produzir o composto do título como um sólido branco (7,59 g, 29,94 mmol, 76%). ESI-MS: 172,00 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 7,49 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
PROCEDIMENTO A2: PREPARAÇÃO DE 5Ǧ (TETRAMETILǦ1,3,2ǦDIOXABOROLANǦ2ǦIL)Ǧ1HǦINDAZOL
[0226] Em um tubo de pressão, 5-bromo-1H-indazol (400 mg, 2 mmol), bis(pinacolato)diboro (773 mg, 3 mmol) e KOAc (598 mg, 6 mmol) foram dissolvidos em 40 ml de DMF seco e espargidos com argônio por 10 min. Pd (dppf) Cl2 (149 mg, 0,2 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi espargida com argônio por mais 3 min. O tubo de pressão foi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. Após a conversão total (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e coevaporado com sílica. O produto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com hexano:EtOAc (0 a 50%) para produzir o produto do título como um sólido branco (0,5 g, 2 mmol, quant.). ESI-MS: 245,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 13,15 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 1,31 (s, 12H).
PROCEDIMENTO B: EXEMPLO 1: 4Ǧ{8ǦAMINOǦ6Ǧ FENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL}Ǧ2ǦCLOROFENOL A. 5-BROMO-6-CLOROPIRAZIN-2-AMINA A uma solução de 2-amino-6-cloropirazina (5 g, 38,60 mmol) em uma mistura de clorofórmio anidro (120 ml), acetonitrila anidra (12 ml) e metanol anidro (12 ml) foi adicionado lentamente, a 0 °C, NBS (7,56 g, 42,45 mmol, 1,1 eq.) e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e continuamente agitada durante 1h. O excesso de solvente foi removido a vácuo e o material cru obtido (sólido marrom claro) foi purificado por cromatografia em coluna (Hexano/DCM/MeOH = 50/50/0, então, 0/100/0, então, 0/95/5) para produzir 5-bromo-6-cloropirazin-2-amina (6,34 g, 30,42 mmol, 79%) como cristais brancos. ESI-MS: 209,90 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 7,69 (s, 1H), 4,78 (s, 2H).
B. 6-CLORO-5-FENILPIRAZIN-2-AMINA
[0227] Em um tubo de pressão foram misturados 5- bromo-6-cloropirazin-2-amina (4,32 g, 20,73 mmol), ácido fenilborônico (2,78 g, 22,80 mmol, 1,1 equiv.) e Na2CO3 (4,39 g, 41,45 mmol, 2 equiv.) em uma mistura 4:1 de 1,4- dioxano : água (50 ml). A mistura de reação foi espargida com argônio e Pd(PPh3)4 (1,20 g, 1,04 mmol, 5 mol%) foi, então, adicionado. O tubo de pressão foi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano : EtOAc = 1:0 a 1:1 para levar ao produto do título como um sólido branco (2,11 g, 50%). ESI-MS: 206,05 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,93 (s, 1H), 7,66 a 7,59 (m, 2H), 7,47 a
7,32 (m, 3H), 7,00 (br s, 2H).
C. 4Ǧ(6ǦAMINOǦ3ǦFENILPIRAZINǦ2ǦIL)Ǧ2Ǧ
CLOROFENOL
[0228] Em um tubo de pressão foram misturados 5- fenil-6-cloropirazin-2-amina (100 mg, 0,49 mmol), ácido (3- cloro-4-hidroxifenil)-borônico (100 mg, 0,58 mmol, 1,2 equiv.) e Na2CO3 (103 mg, 0,97 mmol, 2 equiv.) em uma mistura 4:1 de 1,4-dioxano:água (2,5 ml). A mistura de reação foi espargida com argônio durante 10 min. As condições A ou B descritas a seguir foram, então, aplicadas. A mistura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e enxaguada com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material cru como um resíduo marrom. O material cru obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano e acetato de etila para levar ao produto do título como um sólido branco-sujo (40% de rendimento [Condições A], 74% de rendimento [Condições B]). ESI-MS: 298,15 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,35 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 a 7,20 (m, 5H), 6,98 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (br s, 2H).
[0229] Condições A: Pd(PPh3)4 (8 mol%) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro.
[0230] Condições B: Pd(dppf)Cl2.DCM (10 mol%) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C durante 2h.
D. 4Ǧ(6ǦAMINOǦ5ǦBROMOǦ3ǦFENILPIRAZINǦ2ǦIL)Ǧ2Ǧ
CLOROFENOL
[0231] A uma solução de 4Ǧ(6ǦaminoǦ3ǦfenilpirazinǦ2Ǧ il)Ǧ2Ǧclorofenol (0,408 g, 1,37 mmol) em THF (10 ml) resfriado em um banho de gelo, foi adicionada N- bromosuccinimida (0,251 g, 1,41 mmol) parceladamente. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 h (TLC/LC- MS indicou o término da reação). O solvente foi evaporado, o resíduo foi redissolvido em mistura de EtOAc/água. A camada orgânica foi separada e as camadas aquosas foram extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas. O material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com DCM/EtOAc (0 a 20%) para produzir o composto do título (205 mg, 0,54 mmol, 44%) como um sólido marrom. ESI-MS: 377,8 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 10,43 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 a 7,23 (m, 5H), 6,99 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
E. 2ǦCLOROǦ4Ǧ{8ǦCLOROǦ6ǦFENILIMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRAZINǦ5ǦIL}FENOL
[0232] Em um reator de micro-ondas foram misturados 4Ǧ(6ǦaminoǦ5ǦbromoǦ3ǦfenilpirazinǦ2Ǧil)Ǧ2Ǧclorofenol (250 mg, 0,66 mmol), cloroacetaldeído (~50% em peso em H2O, 1,27 ml, 10 mmol) em uma mistura a 1:1 de dioxano:acetonitrila. A mistura de reação foi, então, aquecida até 110 °C sob irradiação de micro-ondas durante 1h. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para levar ao composto do título como um resíduo amarelo que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS: 355,90/357,85/359,85 [M+H]+.
F. 4Ǧ{8ǦAMINOǦ6ǦFENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5Ǧ IL}Ǧ2ǦCLOROFENOL
[0233] 1) Em um tubo de pressão foram misturados 2ǦcloroǦ4Ǧ{8ǦcloroǦ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}fenol (1,18 g, 3,13 mmol) em acetonitrila (30 ml), então, solução de hidróxido de amônio (29%, 80 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 110 °C e agitada de um dia para o outro. Após esse tempo, uma quantidade adicional de solução de hidróxido (30 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante mais 24h. Após esse tempo, a mistura de reação foi arrefecida até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo marrom claro. O material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com DCM/EtOAc (0-20%) para produzir o título como um sólido amarelo pálido. ESI- MS: 336,90/338,90 [M+H]+.
[0234] 2) O produto de base livre foi dissolvido em DCM seco (1 ml), então, 2M de HCl em éter dietílico (1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1h à t.a. (A formação de precipitado ocorreu durante a adição de solução de éter). A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida e liofilizada para obter o produto como sal cloridrato (sólido amarelo, 390 mg, 1,16 mmol, 31% em 3 etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,72 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 a 7,27 (m, 6H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
PROCEDIMENTO C: EXEMPLO 2: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ (FURANǦ2ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2ǦCLOROFENOL A. 6,8ǦDIBROMOIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINA
[0235] A uma suspensão de 2-amino-3,5- dibromopirazina (2 g, 7,91 mmol) em água (25 ml) foi adicionado 2-bromo-1,1-dimetoxietano (0,96 ml, 8,15 mmol, 1,03 equiv.) e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 2h. A mistura de reação foi, então, resfriada até à t.a. e o precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida de um dia para o outro para produzir o produto do título como um sólido bege (2 g, 7,22 mmol, 91%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS:
275,95/277,95/279,95 [M+H]+.
B. 6ǦBROMOIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA Uma solução de 6,8Ǧdibromoimidazo[1,2Ǧ a]pirazina (2 g, 7,22 mmol) em solução de hidróxido de amônio (28 a 30%, 15ml) foi aquecida a 90 °C durante 8h, então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto do título como um sólido amarelo claro (2,21 g) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS: 213,15/215,15 [M+H]+.
C. 6Ǧ(FURANǦ2ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8Ǧ
AMINA
[0236] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B substituindo ácido 2-furanilborônico por ácido fenilborônico e substituindo 6Ǧbromoimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧ amina por 5-bromo-6-cloropirazin-2-amina na etapa (b) para produzir o composto do título como um sólido laranja (620 mg, rendimento quant.). ESI-MS: 201,20 [M+H]+.
D. 6Ǧ(FURANǦ2ǦIL)Ǧ5ǦIODOIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ 8ǦAMINA
[0237] A uma solução de 6Ǧ(furanǦ2Ǧil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (0,2 g, 1 mmol) em DMF anidro (8 ml), foi adicionada N-iodosuccinimida (0,247 g, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) em uma porção. A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 2h, então, concentrada sob pressão reduzida e diluída em EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material cru como um resíduo marrom. Ambos os regioisômeros obtidos foram separados por cromatografia flash em sílica eluindo com Hexano/EtOAc (2/1-0/1) para produzir o produto do título (25 mg, 0,08 mmol, 8%/3 etapas) como um sólido amarelo pálido. ESI-MS: 327,05 [M+H]+.
E. 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(FURANǦ2ǦIL)IMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2ǦCLOROFENOL
[0238] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo 6Ǧ(furanǦ2Ǧil)Ǧ5Ǧiodoimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧ amina por 6-cloro-5-fenilpirazin-2-amina na etapa (c) e aquecendo a reação a 130 °C durante 20 minutos sob irradiação de micro-ondas para produzir o composto do título como um sólido bege (6,2 mg, 12%). ESI-MS: 327,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,66 (br s, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,22 a 7,19 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (br s, 2H), 6,41 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
EXEMPLO 3: 5Ǧ(2,6ǦDIMETILPIRIDINǦ4ǦIL)Ǧ6Ǧ FENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0239] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A substituindo ácido 2,6-dimetilpiridina-4-borônico por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando a etapa (e) em uma mistura a 1:1 de etanol:água para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (18 mg, 17%). ESI-MS: 316,20 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,52 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 a 7,15 (m, 7H), 7,02 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).
EXEMPLO 4: 5Ǧ[2ǦMETILǦ6Ǧ (TRIFLUOROMETIL)PIRIDINǦ4ǦIL]Ǧ6ǦFENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8Ǧ
AMINA
[0240] o composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento C substituindo o ácido fenilborônic por ácido 2- furanilborônico na etapa (c) e realizando a reação em uma mistura a 4:1 de DME : H2O e realizando a etapa (d) a 60 °C e substituindo 2ǦmetilǦ4Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ 6Ǧ(trifluorometil)piridina (Procedimento A1) por ácido (3- cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (e) para produzir o composto do título como sal de formato (sólido bege, 9 mg, 27%). ESI-MS: 370,15 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (br s, 2H), 7,26 (s, 5H), 2,54 (s, 3H).
EXEMPLO 5: 4Ǧ[8ǦBROMOǦ6Ǧ(FURANǦ2Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2ǦCLOROFENOL
[0241] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A substituindo ácido 2-furanborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando essa etapa de um dia para o outro e realizando a reação descrita na etapa (d) em uma mistura a 3:1 de CHCl3:THF durante 15h e substituindo 2-bromo-1,1-dimetoxietano por cloroacetaldeído na etapa (e) e sem a necessidade da etapa (f) para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (8 mg, 7%). ESI-MS: 391,4 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 9,05 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 a 7,56 (m, 1H), 7,56 a 7,50 (m, 1H), 7,33 a 7,27 (m, 1H), 7,22 a 7,15 (m, 1H), 6,46 a 6,36 (m, 2H).
EXEMPLO 6: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2ǦCLOROFENOL
[0242] o composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e aquecendo a reação durante 6,5 h para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido amarelo pálido, 20 mg, 34%). ESI-MS: 355,40 [M+H]+.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 10,83 (br s, 1H), 8,92 (br s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,30 a 7,12 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
EXEMPLO 7: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ[2ǦMETILǦ6Ǧ (TRIFLUOROMETIL)PIRIDINǦ4ǦIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0243] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e aquecendo a reação durante 6,5 h e substituindo 2ǦmetilǦ4Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧ il)Ǧ6Ǧ(trifluorometil)piridina (Procedimento A1) por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e substituindo 2-bromo-1,1-dimetoxietano por 2- cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em uma mistura a 10:1 de etanol:água para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido branco, 7 mg, 14%).
ESI-MS: 388,30 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 7,80 (s, 1H), 7,53 a 7,43 (m, 2H), 7,42 a 7,25 (m, 5H), 7,15 a 6,99 (m, 2H), 2,67 (s, 3H).
EXEMPLO 8: 5Ǧ(2,6ǦDIMETILPIRIDINǦ4ǦIL)Ǧ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0244] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e aquecendo a reação durante 6,5h e substituindo ácido 2,6-dimetilpiridinil-4-borônico por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando a reação a 150 °C e substituindo 2-bromo-1,1- dimetoxietano por 2-cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em acetonitrila (contendo 5% v/v de água) e realizando a etapa (f) em 1,4-dioxano:metanol (1,5:1) e aquecendo a reação a 80 °C de um dia para o outro para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido amarelo pálido, 6 mg, 9%). ESI-MS: 334,30 [M+H]+.
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 7,88 a 7,83 (m, 2H), 7,76 a 7,72 (m, 2H), 7,52 a 7,45 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
EXEMPLO 9: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ[2ǦMETILǦ6Ǧ (TRIFLUOROMETIL)PIRIDINǦ4ǦIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0245] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e aquecendo a reação de um dia para o outro e substituindo 2ǦmetilǦ4Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ6Ǧ(trifluorometil)piridina (Procedimento A1) por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e aquecendo a reação na etapa (e) em etanol absoluto durante 2h e aquecendo a reação na etapa (f) a 100 °C de um dia para o outro para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido branco, 28 mg, 29%). ESI-MS: 389,30 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 7,76 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,35 a 7,25 (m, 2H), 7,12 a 6,95 (m, 3H), 3,22 (br s, 2H), 2,59 (s, 3H).
EXEMPLO 10: 3Ǧ{8ǦAMINOǦ5Ǧ[2ǦMETILǦ6Ǧ (TRIFLUOROMETIL)PIRIDINǦ4ǦIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6Ǧ IL}BENZONITRILA
[0246] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 3-cianofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando a reação durante 6,5h e substituindo 2ǦmetilǦ4Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ 2Ǧil)Ǧ6Ǧ(trifluorometil)piridina por ácido (3-cloro-4- hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando a reação na etapa (d) de um dia para o outro e realizando a reação na etapa (f) a 100 °C sob irradiação de micro-ondas durante 1,5h para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido bege, 15 mg, 18%). ESI-MS: 395,30 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CD3CN) 7,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,75 a 7,67 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,52 a 7,44 (m, 3H), 2,55 (s, 3H).
EXEMPLO 11: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(3ǦCLOROǦ4Ǧ HIDROXIFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0247] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 3-cianofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando a reação durante 6,5h e realizando a reação na etapa (e) a 100 °C sob irradiação de micro-ondas durante 45 minutos e realizando a reação na etapa (f) a 90 °C de um dia para o outro para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido amarelo pálido, 15 mg, 15%). ESI-MS: 362,50 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 7,81 a 7,76 (m, 2H), 7,75 a 7,69 (m, 1H), 7,64 a 7,58 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
EXEMPLO 12: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2ǦCLOROFENOL
[0248] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando a reação de um dia para o outro e realizando a reação na etapa (f) a 110 °C sob irradiação de micro-ondas durante 1h, então, usando aquecimento regular (banho de óleo) de um dia para o outro para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido branco, 30 mg, 18%). ESI-MS: 355,50 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 10,79 (s, 1H), 8,75 (br s, 2H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,44 a 7,34 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 a 7,11 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
EXEMPLO 13: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ2Ǧ(3ǦNITROFENIL)Ǧ6Ǧ FENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2ǦCLOROFENOL
[0249] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo 2-bromo-3-nitroacetofenona por cloroacetaldeído na etapa (e) e aquecendo essa reação a 120 °C durante 3 dias para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido amarelo, 7 mg, 11%). ESI-MS: 458,6 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,68 (s, 1H), 8,93 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,55 a 8,48 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 a 8,10 (br s, 2H), 8,19 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H),
7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 a 7,27 (m, 5H), 7,20 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
PROCEDIMENTO D: EXEMPLO 14: 5Ǧ(1HǦINDAZOLǦ5Ǧ IL)Ǧ6ǦFENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA A. 3,6ǦDICLOROǦ5ǦFENILPIRAZINǦ2ǦAMINA
[0250] N-clorosuccinimida (0,457 g, 3,42 mmol) foi adicionada em 3 porções à solução de 6ǦcloroǦ5ǦfenilpirazinǦ 2Ǧamina [Procedimento B etapa (b), (0,670 g, 3,26 mmol)] em CH3CN (10 ml) e DMF (3 ml) resfriada em um banho de NaCl/gelo. A mistura de reação foi deixada aquecer à t.a., então, foi aquecida a 70 °C durante 1 h. TLC indicou o término da reação. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em mistura de EtOAc/água. A camada orgânica foi separada e as camadas aquosas foram extraídas com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas.
O produto cru foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano/EtOAc (0 a 20%) para produzir o produto do título (579 mg, 82%) como um sólido amarelo claro. ESI-MS: 239,9 / 241,90 / 243,90 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,66 a 7,59 (m, 2H), 7,50 a 7,39 (m, 3H), 7,37 (br s, 2H).
B. 5,8ǦDICLOROǦ6ǦFENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINA
[0251] Um frasco de MW (10 a 20 ml) foi carregado com 3,6ǦdicloroǦ5ǦfenilpirazinǦ2Ǧamina (0,500 g, 2,08 mmol) em uma mistura de acetonitrila/dioxano (6/6 ml), então, cloroacetaldeído a 50% em água (2,64 ml, 20,83 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 110 °C sob irradiação de micro-ondas durante 1 h. LC-MS mostrou SM restante. RM foi aquecido em um MW a 110 °C durante mais 1 h. TLC indicou o término da reação. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano/EtOAc a 0 a 50% para produzir o produto do título (411 mg, 75%) como um óleo marrom espesso. ESI- MS: 264,05 / 266,00 / 268,00 [M+H]+.
C. 5ǦCLOROǦ6ǦFENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8Ǧ
AMINA
[0252] Um tubo de pressão foi carregado com 5,8Ǧ dicloroǦ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazina (0,411 g, 1,56 mmol) em acetonitrila (3 ml), então, solução de amônia em água (8 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida durante 24 h a 100 °C. TLC indicou o término da reação. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano/EtOAc a 0 a 60% para produzir o produto do título (112 mg, 29%) como uma espuma marrom. ESI-MS: 244,95 / 246,85 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,70 a 7,65 (m, 3H), 7,50 a 7,40 (m, 3H).
D. 5Ǧ(1HǦINDAZOLǦ5ǦIL)Ǧ6ǦFENILIMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0253] Condições A: Um tubo de pressão foi carregado com 5ǦcloroǦ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina (0,060 g, 0,25 mmol), 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ 1HǦindazol (0,072 g, 0,29 mmol), carbonato de sódio (0,052 g, 0,49 mmol) e uma mistura de 1,4-dioxano e água a 4:1
(2,5 ml). Essa mistura foi, então, espargida com argônio sob sonicação durante alguns minutos, subsequentemente Pd(dppf)Cl2*DCM foi adicionado (0,020 g, 0,02 mmol), a mistura de reação foi brevemente espargida com argônio e o vaso foi tampado. A mistura de reação foi aquecida a 150 °C durante 2 h. LC-MS indicou o término da reação. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado. O produto cru foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com DCM/MeOH a 0 a 5%. A purificação adicional por RP-HPLC (ácido fórmico) foi realizada para produzir o produto do título como uma base livre. O produto obtido foi, então, suspenso em um pequeno volume de metanol e 2M de solução de HCl em éter dietílico (0,1 ml) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante 1h à t.a., então, concentrada sob pressão reduzida e, por fim, liofilizada para produzir o produto do título como sal cloridrato (18 mg, 20%) como um sólido amarelo. ESI-MS: 327,05 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 9,35 a 8,6 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 a 7,82 (m, 2H), 7,65 a 7,55 (m, 2H), 7,38 a 7,33 (m, 3H), 7,32 a 7,26 (m, 3H), 5,05 a 4,15 (br s, 2H).
EXEMPLO 15: 4Ǧ{8ǦAMINOǦ6ǦFENILIMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRAZINǦ5ǦIL}Ǧ2,6ǦDICLOROFENOL
[0254] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B aquecendo a reação na etapa (b) de um dia para o outro e substituindo ácido 3,5-dicloro-4-metoxifenilborônico por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando a reação na etapa (f) a 110 °C sob irradiação de micro-ondas durante 1h para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido branco, 35 mg, 22%). ESI-MS: 370,85 / 372,85 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 10,69 (br s, 1H), 8,85 (br s, 2H), 7,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,37 (s, 5H).
EXEMPLO 16: 4Ǧ{8ǦAMINOǦ2ǦCICLOEXILǦ6Ǧ FENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL}Ǧ2ǦCLOROFENOL
[0255] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B aquecendo a reação na etapa (b) de um dia para o outro e substituindo 2-bromo-1-cicloexiletan-1-ona por cloroacetaldeído na etapa (e) e aquecendo essa reação a 90 °C durante 64h e realizando a reação na etapa (f) em 1,4- dioxano a 110 °C durante 1 semana para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido amarelo pálido, 9 mg, 18%). ESI-MS: 419,00 / 420,95 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz,
DMSO-d6) 10,67 (br s, 1H), 7,52 a 7,37 (m, 2H), 7,35 a 7,18 (m, 4H), 7,17 a 6,88 (m, 3H), 3,27 a 3,07 (m, 1H), 2,80 a 2,61 (m, 1H), 2,33 a 2,21 (m, 1H), 2,05 a 1,84 (m, 2H), 1,82 a 1,59 (m, 2H), 1,55 a 0,66 (m, 4H).
EXEMPLO 17: 4Ǧ{8ǦAMINOǦ6ǦFENILIMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRAZINǦ5ǦIL}Ǧ2ǦBROMOǦ6ǦCLOROFENOL
[0256] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B realizando a reação na etapa (d) de 0 °C à t.a. de um dia para o outro. 4Ǧ{8ǦaminoǦ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2Ǧ bromoǦ6Ǧclorofenol foi obtido como um produto menor (sólido amarelo pálido, 12%) e realizando a reação na etapa (f) at 90 °C de um dia para o outro para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido amarelo, 83 mg, 45%).
ESI-MS: 417,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 10,66 (br s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (s, 5H).
EXEMPLO 18: 4Ǧ{8ǦAMINOǦ6Ǧ[4Ǧ (TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL}Ǧ2Ǧ
CLOROFENOL
[0257] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A na etapa (c) e substituindo ácido 4- trifluorometilfenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando a reação na etapa (c) a 130 °C durante 3h e realizando a reação na etapa (e) a 100 °C durante 45 minutos sob irradiação de micro-ondas e realizando a reação na etapa (f) a 100 °C de um dia para o outro para produzir o composto do título como sal cloridrato (sólido bege claro, 45 mg, 24%). ESI-MS: 405,50 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 10,89 (s, 1H), 8,92 (br s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
EXEMPLO 19: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(3ǦCLOROǦ4Ǧ HIDROXIFENIL)Ǧ6ǦFENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ2ǦIL]BENZONITRILA
[0258] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) e substituindo 3-(2-bromoacetil)benzonitrila por 2-cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa a 120 °C durante 3 dias e realizando a reação na etapa (f) a 100 °C durante 48h para levar ao produto do título (8 mg, 0,02 mmol, 5%) como um sólido amarelo claro. ESI-MS: 438,7 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 10,92 (s, 1H), 8,51 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,38 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 a 7,28 (m, 3H), 7,27 a 7,13 (m, 4H), 7,11 (br s, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
PROCEDIMENTO E: EXEMPLO 20: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(3Ǧ CLOROǦ4ǦHIDROXIFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA A. 3,5ǦDIBROMOǦ6ǦCLOROPIRAZINǦ2ǦAMINA
[0259] A uma solução de 2-amino-6-cloropirazina
(1g, 7,72 mmol) em acetonitrila anidra (10 ml) foi gradualmente adicionado NBS (4,12 g, 23,16 mmol, 3 equiv.) a 0 °C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até à t.a. e agitada de um dia para o outro, então, diluída em água e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, então, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com Hexano/EtOAc (1:1) para render o composto do título (1,55 g, 5,39 mmol, 70%) como um sólido amarelo pálido. ESI-MS: 287,90 [M+H]+.
B. 6,8ǦDIBROMOǦ5ǦCLOROIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINA
[0260] A uma suspensão de 3,5ǦdibromoǦ6Ǧ cloropirazinǦ2Ǧamina (0,55g, 1,91 mmol) em uma mistura a 4:1 de água:1,4-dioxano (10 ml) foi adicionado 2-bromo-1,1- dimetoxietano (0,34 ml, 2,87 mmol, 1,5 equiv.) e a mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro. Após esse tempo, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto do título como um pó bege que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS: 311,75 [M+H]+.
C. 6ǦBROMOǦ5ǦCOROIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8Ǧ
AMINA
[0261] Uma solução de 6,8ǦdibromoǦ5Ǧ cloroimidazo[1,2Ǧa]pirazina (815 mg, 2,62 mmol) em hidróxido de amônio (28 a 30%, 15 ml) foi aquecida a 100 °C durante 2 h em um reator de pressão. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi diluído em metanol, filtrado e enxaguado com MeOH, EtOAc e DCM. O filtrado foi adsorvido em gel de sílica e purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com Hexano/EtOAc (1:0 a 0:1) para render o composto do título (0,254 g, 1,03 mmol, 39% em 2 etapas) como um sólido bege. ESI-MS: 248,85 [M+H]+.
D. 4Ǧ{8ǦAMINOǦ5ǦCLOROIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6Ǧ IL}BENZONITRILA
[0262] Em um tubo de pressão foram misturados 6Ǧ bromoǦ5Ǧcloroimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina (200 mg, 0,96 mmol), ácido 4-cianofenilborônico (155 mg, 1,06 mmol, 1,1 equiv.) e Na2CO3 (122 mg, 1,15 mmol, 1,2 equiv.) em uma mistura a 10:1 de 1,4-dioxano:água (6 ml). A mistura de reação foi espargida com argônio durante 10 min. Pd(PPh3)4 (55 mg, 0,05 mmol, 5 mol%) foi, então, adicionado e o tubo foi tampado e a mistura de reação foi aquecida até 100 °C e agitada de um dia para o outro. Após esse tempo, a quantidade restante de SM foi observada por LCMS, portanto, uma porção adicional de ácido borônico (15 mg, 0,11 mmol, 0,1 equiv.) e a mistura de reação foi espargida durante 5 minutos, seguida de adição de outra porção de Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,025 mmol, 2,5 mol%). O tubo foi tampado e a mistura de reação foi aquecida até 100 °C e agitada de um dia para o outro. Após esse tempo, a mistura de reação foi, então, resfriada até à t.a., filtrada através de Celite® e enxaguada com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material cru como um resíduo marrom. O material cru obtido foi purificado por cromatografia flash em CN- sílica eluindo com hexano e DCM para levar ao produto do título (145 mg, 0,54 mmol, 56%) como um sólido amarelo pálido. ESI-MS: 269,90 [M+H]+.
E. 4Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(3ǦCLOROǦ4Ǧ HIDROXIFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0263] Em um tubo de pressão foram misturados 4Ǧ{8Ǧ aminoǦ5Ǧcloroimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ6Ǧil}benzonitrila (145 mg, 0,54 mmol), ácido 3-cloro-4-hidroxifenilborônico (139 mg, 0,81 mmol, 1,5 equiv.) e Na2CO3 (114 mg, 1,08 mmol, 2 equiv.) em uma mistura a 10:1 de 1,4-dioxano:água (6 ml). A mistura de reação foi espargida com argônio durante 10 min.
Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol, 5 mol%) foi, então, adicionado e o tubo foi tampado e a mistura de reação foi aquecida até 130 °C e agitada durante 3h. Após esse tempo, a mistura de reação foi, então, resfriada até à t.a., diluída em água e a camada aquosa separada foi extraída com DCM (3x10 ml), EtOAc (2x 10 ml), então, com uma mistura a 3:1 de CHCl3:i- PrOH (1x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material cru como um resíduo marrom. O material cru obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com DCM:MeOH (10:0 a 9:1). A purificação adicional por HPLC levou ao produto do título (20 mg, 0,055 mmol, 10%) como um sólido branco. ESI- MS: 362,5 [M+H]+. RMN de 1H (300MHz, DMSO-d6) 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41
(s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,13 (d, J = 9,4 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
EXEMPLO 21: 4Ǧ{8ǦAMINOǦ6ǦFENILIMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRAZINǦ5ǦIL}ǦNǦMETILPIRIDINǦ2ǦAMINA
[0264] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo NǦmetilǦ4Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧ il)piridinǦ2Ǧamina por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ 1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no Procedimento B para levar ao composto do título (42 mg, 0,28 mmol, 68%) como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 317,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 a 7,31 (m, 2H), 7,31 a 7,18 (m, 3H), 7,18 a 7,03 (m, 2H), 6,62 a 6,53 (m, 1H), 6,47 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,71 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
EXEMPLO 22: 4Ǧ{8ǦAMINOǦ2,6Ǧ DIFENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL}Ǧ2ǦCLOROFENOL
[0265] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) e substituindo 2-bromoacetofenona por 2- cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa a 125 °C durante 3 dias e realizando a reação na etapa (f) a 110 °C durante 2 semanas para levar ao produto do título (12 mg, 0,03 mmol, 11%) como um sólido branco. ESI-MS: 413,6 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,48 (s, 1H), 8,04 – 7,97 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,44 a 7,37 (m, 2H), 7,35 a 7,29 (m, 4H), 7,27 a 7,12 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 3H).
EXEMPLO 23: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]FENOL
[0266] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido 4- hidroxifenilborônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧ il)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) usando as Condições B descritas no Procedimento B para produzir o composto do título (37 mg, 0,12 mmol, 47%) como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 321
[M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,79 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,26 a 7,17 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 a 6,96 (m, 5H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
EXEMPLO 24; 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]ǦNǦMETILPIRIDINǦ2ǦAMINA
[0267] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo NǦmetilǦ4Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)piridinǦ2Ǧamina por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no Procedimento B para levar ao composto do título (80 mg, 0,22 mmol, 57%) como sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 335,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,32 (br s, 1H), 8,84 (br s, 2H), 8,08 a 7,87 (m, 3H), 7,49 a 7,36 (m, 1H), 7,33 a 7,24 (m, 2H), 7,24 a 7,08 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 6,6, 1,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H).
EXEMPLO 25: 8ǦAMINOǦ5Ǧ(3ǦCLOROǦ4Ǧ HIDROXIFENIL)Ǧ6ǦFENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINAǦ2ǦCARBOXAMIDA
[0268] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) e substituindo etil éster do ácido 3- bromopirúvico por 2-cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa a 60 °C de um dia para o outro e realizando a reação na etapa (f) sem acetonitrila a 100 °C durante 5h para levar ao composto do título (2,6 mg, 6,8 mmol, 13%) como um sólido amarelo pálido. ESI-MS: 380,6 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8,49 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 a 7,54 (m, 1H), 7,54 a 7,41 (m, 1H), 7,40 a 7,29 (m, 3H), 7,28 a 7,04 (m, 6H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
EXEMPLO 26: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]ǦNǦMETILPIRIDINǦ2ǦAMINA 1+ 1 1 1 ) 1 1 +
[0269] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [preparada seguindo a abordagem descrita no Procedimento B substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b)] por 6ǦcloroǦ5ǦfenilpirazinǦ2Ǧ amina na etapa (a) e realizando a reação descrita na etapa (c) por 16h e substituindo ácido 2-(N-metilamina)piridina- 4-borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e realizando essa etapa por 4h para levar ao composto do título (13 mg, 0,04 mmol, 9%) como sal cloridrato como um sólido amarelo pálido. ESI-MS: 335,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,98 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 a 7,84 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,49 a 7,37 (m, 2H), 7,28 a 7,15 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,67 (dd, J = 6,6, 1,6 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H).
EXEMPLO 27: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(QUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0270] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [preparada seguindo a abordagem descrita no Procedimento B substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b)] por 6ǦcloroǦ5ǦfenilpirazinǦ2Ǧ amina na etapa (a) e realizando a reação descrita na etapa (c) durante 16h e substituindo 6Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)quinolina por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e realizando essa etapa durante 4h para levar ao composto do título (62 mg, 0,16 mmol, 41%) como sal cloridrato como um sólido laranja.
ESI-MS: 356,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,15 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 9,15 a 8,75 (br s, 3H), 8,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33 a 8,22 (m, 2H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,34 a 7,20 (m, 2H), 7,19 a 7,10 (m, 2H).
EXEMPLO 28: 5Ǧ(3,5ǦDICLOROFENIL)Ǧ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0271] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e aquecendo a reação durante 6,5 h e substituindo ácido 3,5-diclorofenilborônico por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e substituindo 2-bromo-1,1-dimetoxietano por 2- cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em uma mistura a 10:1 de etanol:água para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo pálido, 7 mg, 14%). ESI-MS: 373,70 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) į 7,81 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,28 (s, 4H), 7,09 (m, 2H).
EXEMPLO 29: 6Ǧ(2ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ[2ǦMETILǦ6Ǧ
(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINǦ4ǦIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0272] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A substituindo ácido 2-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e aquecendo a reação de um dia para o outro e substituindo 2ǦmetilǦ4Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ6Ǧ(trifluorometil)piridina (Procedimento A1) por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando a reação a 150 °C durante 3h e substituindo 2-bromo-1,1-dimetoxietano por 2- cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em uma mistura a 10:1 de etanol:água e aquecendo a reação na etapa (f) a 110 °C sob irradiação de micro-ondas durante 1h para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido branco, 46 mg, 23%). ESI-MS: 388,30 [M+H]+. 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9,08 (s, 2H), 8,03 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 a 7,42 m, 2H), 7,28 a 7,16 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).
EXEMPLO 30: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(3,5Ǧ DICLOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0273] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 3-cianofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando a reação durante 6,5h e substituindo ácido 3,5-diclorofenilborônico por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando a reação na etapa (e) sem solvente adicional além da água contida no reagente e realizando a reação na etapa (f) a 90 °C de um dia para o outro sem solvente adicional além da água contida no reagente para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido bege, 18 mg, 21%). ESI-MS: 380,70 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) į 7,86 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,9 Hz, 2H).
EXEMPLO 31: 5Ǧ(3,5ǦDICLOROFENIL)Ǧ6Ǧ FENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0274] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 3,5-diclorofenilborônico por ácido (3- cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando essa etapa a 150 °C durante 4h e realizando a reação na etapa (f) a 100 °C sob irradiação de micro-ondas durante 1h para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido branco, 55 mg, 24%). ESI-MS: 355,70 [M+H]+. 1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) į 7,67 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,31 a 7,23 (m, 5H), 7,20 (s, 2H).
EXEMPLO 32: 4Ǧ{8ǦAMINOǦ6Ǧ[3Ǧ (TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL}Ǧ2Ǧ
CLOROFENOL
[0275] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A na etapa (c) e substituindo ácido 3- trifluorometilfenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando a reação na etapa (c) a 130 °C durante 3h e realizando a reação na etapa (e) a 100 °C durante 45 min sob irradiação de micro-ondas e realizando a reação na etapa (f) a 100 °C de um dia para o outro para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido branco, 10 mg, 6%). ESI-MS: 405,50 [M+H]+. 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7,67 (s, 1H), 7,59 – 7,51 (m, 3H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 7,4, 2,9 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
EXEMPLO 33: 5Ǧ(3ǦCLOROǦ1HǦINDAZOLǦ5ǦIL)Ǧ6Ǧ FENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0276] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D substituindo 3ǦcloroǦ5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e substituindo Pd(PPh3)4 por Pd(dppf)Cl2.DCM e substituindo fosfato de potássio por carbonato de sódio na etapa (d) e realizando essa etapa a 90 °C de um dia para o outro para produzir o composto do título como um sólido amarelo (12 mg, 0,033 mmol, 9%). ESI-MS: 361,40 [M+H]+. 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 13,46 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,30 a 7,26 (m, 2H), 7,18 a 7,12 (m, 3H), 7,07 (s, 2H).
EXEMPLO 34: 5Ǧ(2ǦCLOROǦ6ǦMETILPIRIDINǦ4ǦIL)Ǧ6Ǧ (3ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0277] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) e substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando a reação na etapa (c) durante 3h e realizando a reação na etapa (d) a -5 °C durante 2h aumentando lentamente a temperatura até à ambiente e agitando de um dia para o outro e realizando a reação na etapa (e) a 100 °C durante 45 minutos sob irradiação de micro-ondas e realizando a reação na etapa (f) a 100 °C de um dia para o outro para produzir, após a purificação por HPLC usando ácido fórmico, o composto do título como sal formato (sólido branco, 22 mg, 18%). ESI- MS: 354,50 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) į 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,33 a 7,32 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,28 a 7,23 (m, 1H), 7,19 a 7,06 (m, 2H), 7,03 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H).
EXEMPLO 35: 5Ǧ(2ǦCLOROǦ6ǦMETILPIRIDINǦ4ǦIL)Ǧ6Ǧ (4ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0278] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 2ǦcloroǦ6Ǧ metilǦ4Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)piridina por ácido (3ǦcloroǦ4Ǧhidroxifenil)borônico na etapa (c) e realizando essa etapa a 130 °C durante 1h e substituindo 2- bromo-1,1-dimetoxietano por 2-cloroacetaldeído na etapa (e)
e realizando essa etapa a 120 °C durante 45 minutos e realizando a reação na etapa (f) em 1,4-dioxano a 80 °C de um dia para o outro para levar ao composto do título (11,5 mg, 0,03 mmol, 8%) como um sólido branco. ESI-MS: 354,5 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) į 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14 a 7,07 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).
EXEMPLO 36: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]BENZAMIDA
[0279] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [preparada seguindo a abordagem descrita no Procedimento B substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b)] por 6ǦcloroǦ5ǦfenilpirazinǦ2Ǧ amina na etapa (a) e realizando a reação descrita na etapa (c) durante 16h e substituindo ácido (4Ǧ carbamoilfenil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e realizando essa etapa durante 4h para levar ao composto do título (65 mg, 0,19 mmol, 62%) como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 348,2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8,07 (s, 1H), 7,93 (d, J
= 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,52 a 7,43 (m, 3H), 7,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26 a 7,15 (m, 3H), 7,12 a 6,98 (m, 3H).
EXEMPLO 37: 5Ǧ(3ǦMETILǦ1HǦINDAZOLǦ5ǦIL)Ǧ6Ǧ FENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0280] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento E substituindo ácido fenilborônico por ácido 4- cianofenilborônico na etapa (d) e substituindo 3ǦmetilǦ5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol por ácido (3Ǧ cloroǦ4Ǧhidroxifenil)borônico na etapa (e) e usando as Condições descritas no Procedimento D etapa (d) para levar ao composto do título (30 mg, 0,09 mmol, 27%) como um sólido branco. ESI-MS: 341,3 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) į 12,79 (s, 1H), 7,82 a 7,72 (m, 1H), 7,52 a 7,46 (m, 2H), 7,33 a 7,28 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,18 a 7,11 (m, 3H), 7,02 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
EXEMPLO 38: 5Ǧ(1HǦINDOLǦ5ǦIL)Ǧ6Ǧ FENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0281] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento E substituindo ácido fenilborônico por ácido 4- cianofenilborônico na etapa (d) e substituindo 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindol por ácido (3Ǧ cloroǦ4Ǧhidroxifenil)borônico na etapa (e) e usando as Condições descritas no Procedimento D etapa (d) para levar ao composto do título (40 mg, 0,12 mmol, 38%) como um sólido branco. ESI-MS: 326,2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) į 11,27 (s, 1H), 7,53 a 7,51 (m, 1H), 7,48 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,34 a 7,28 (m, 2H), 7,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,15 a 7,08 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,44 a 6,39 (m, 1H).
EXEMPLO 39: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(PIRIDINǦ4Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0282] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina
[preparada seguindo a abordagem descrita no Procedimento B substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b)] por 6ǦcloroǦ5ǦfenilpirazinǦ2Ǧ amina na etapa (a) e realizando a reação descrita na etapa (c) durante 16h e substituindo ácido 4-piridinilborônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) para levar ao composto do título (39 mg, 0,11 mmol, 45%) como sal formato como um sólido amarelo pálido. ESI- MS: 306,2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8,67 – 8,60 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 a 7,38 (m, 2H), 7,29 (s, 2H), 7,14 (dt, J = 7,9, 6,1 Hz, 1H), 7,15 a 6,97 (m, 3H).
EXEMPLO 40: 6Ǧ(1ǦMETILǦ1HǦPIRAZOLǦ3ǦIL)Ǧ5Ǧ[2Ǧ METILǦ6Ǧ(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINǦ4ǦIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8Ǧ
AMINA
[0283] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento E substituindo 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por ácido 4- cianofenilborônico na etapa (d) e realizando a reação descrita na etapa (d) durante 20h e substituindo 2ǦmetilǦ4Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ6Ǧ (trifluorometil)piridina (Procedimento A1) por ácido (3Ǧ cloroǦ4Ǧhidroxifenil)borônico na etapa (e) para levar ao composto do título (74 mg, 0,30 mmol, 44%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 374,4 [M+H]+. 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7,89 a 7,84 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
EXEMPLO 41: 5Ǧ(3ǦFLUOROǦ1HǦINDAZOLǦ5ǦIL)Ǧ6Ǧ FENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0284] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo 3ǦfluoroǦ5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧ il)Ǧ1HǦindazol por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) para levar ao composto do título (13 mg, 0,04 mmol, 12%) como um sólido branco. ESI-MS: 345,2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 12,72 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 a 7,49 (m, 2H), 7,40 a 7,34 (m, 2H), 7,31 a 7,26 (m, 2H), 7,19 a 7,12 (m, 3H), 7,07 (s, 2H).
EXEMPLO 42: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(1ǦMETILǦ1HǦPIRAZOLǦ3Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2ǦCLOROFENOL
[0285] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento E substituindo 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por ácido 4- cianofenilborônico na etapa (d) e realizando a reação descrita na etapa (d) durante 30h para levar ao composto do título (33 mg, 0,09 mmol, 16%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 341,0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 11,11 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32 a 7,26 (m, 2H), 5,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).
EXEMPLO 43: 5Ǧ(1ǦBENZOFURANǦ5ǦIL)Ǧ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0286] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [preparada seguindo a abordagem descrita no Procedimento B substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b)] por 6ǦcloroǦ5ǦfenilpirazinǦ2Ǧ amina na etapa (a) e realizando a reação descrita na etapa (c) durante 16h e substituindo 2Ǧ(1ǦbenzofuranǦ5Ǧil)Ǧ4,4,5,5Ǧ tetrametilǦ1,3,2Ǧdioxaborolano por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) para levar ao composto do título (47 mg, 0,14 mmol, 45%) como um sólido branco. ESI-MS: 345,2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 a 7,67 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 8,0, 6,2 Hz, 1H), 7,13 a 7,07 (m, 3H), 7,05 (dt, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,01 a 6,93 (m, 2H).
EXEMPLO 44: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(2Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2ǦCLOROFENOL
[0287] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) realizando essa etapa (f) ou 5h e substituindo ácido 2-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando essa etapa (a) a 100 °C durante 45 minutos para levar ao composto do título (90 mg, 0,25 mmol, 26%) como um sólido amarelo claro. ESI- MS: 355,4 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 10,89 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,51 a 7,39 (m, 2H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 a 7,20 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
EXEMPLO 45: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(2Ǧ
METOXIPIRIDINǦ4ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0288] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [preparada seguindo a abordagem descrita no Procedimento B substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b)] por 6ǦcloroǦ5ǦfenilpirazinǦ2Ǧ amina na etapa (a) e realizando a reação descrita na etapa (c) durante 16h e substituindo ácido (2ǦmetoxipiridinǦ4 il)borônico por 5(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e realizando essa etapa (f) ou 4h para levar ao composto do título (25 mg, 0,07 mmol, 25%) como um sólido bege. ESI-MS: 336,2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8,69 (s, 2H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,43 a 7,33 (m, 1H), 7,26 a 7,17 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
EXEMPLO 46: 5Ǧ(2ǦFLUOROǦ6ǦMETILPIRIDINǦ4ǦIL)Ǧ 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0289] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [preparada seguindo a abordagem descrita no Procedimento B substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b)] por 6ǦcloroǦ5ǦfenilpirazinǦ2Ǧ amina na etapa (a) e realizando a reação descrita na etapa (c) durante 16h e substituindo ácido (2ǦfluoroǦ6Ǧ metilpiridinǦ4Ǧil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e realizando essa etapa (f) ou 4h para levar ao composto do título (10 mg, 0,03 mmol, 10%) como um sólido bege. ESI-MS: 338,2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8,14 (s, 2H), 7,80 a 7,72 (m, 2H), 7,40 a 7,30 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24 a 7,15 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,41 (s, 3H).
EXEMPLO 47: 4Ǧ{8ǦAMINOǦ2ǦMETILǦ6Ǧ FENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL}Ǧ2ǦCLOROFENOL
[0290] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) e substituindo cloroacetona por 2- cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa sem solvente a 100 °C durante 2 dias para levar ao composto do título (sólido branco, 25 mg, 0,07 mmol, 22% / 2 etapas).
ESI-MS: 351,5 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) į 10,56 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,25 a 7,16 (m, 3H), 7,17 a 7,06 (m, 2H), 6,99 (d, J a 8,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
EXEMPLO 48: 4Ǧ{8ǦAMINOǦ6ǦFENILIMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRAZINǦ5ǦIL}Ǧ6ǦFLUOROǦNǦMETILPIRIDINǦ2ǦAMINA
[0291] A) 5Ǧ(2,6ǦDifluoropiridinǦ4Ǧil)Ǧ6Ǧ fenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina foi sintetizada seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo ácido (2,6-difluoropiridin-4-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) aquecendo a 150 °C durante 4h para levar à 5Ǧ(2,6Ǧ difluoropiridinǦ4Ǧil)Ǧ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina (285 mg, 72%) como um sólido marrom. ESI-MS: 324,1 [M+H]+.
[0292] B) Em um tubo de pressão seco foi colocada 5Ǧ(2,6ǦdifluoropiridinǦ4Ǧil)Ǧ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧ amina (55 mg, 0,17 mmol), então, foi dissolvida em NMP (0,3 ml) e, então, cloridrato de metilamina (23 mg, 0,34 mmol) foi adicionado. A reação foi, então, aquecida a 100 °C durante 1d. Após o resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação crua foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com hexano/acetato de etila. o produto do título foi obtido como um sólido branco
(25 mg, 44%). ESI-MS: 335,2 [M+H]+. H NMR (400 MHz, DMSO- d6) į 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,40 a 7,35 (m, 2H), 7,31 a 7,23 (m, 3H), 7,18 (s, 2H), 7,05 a 6,97 (m, 1H), 6,27 a 6,22 (m, 1H), 6,17 a 6,12 (m, 1H), 2,68 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
EXEMPLO 49: 3Ǧ{8ǦAMINOǦ5Ǧ[2Ǧ (METILAMINO)PIRIDINǦ4ǦIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6Ǧ IL}BENZONITRILA
[0293] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧcianofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ cianofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (2- metilaminopiridin-4-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 150 °C durante 3h para levar ao composto do título (sólido bege, 76 mg, 57%). ESI-MS: 342,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,06 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 7,83 a 7,78 (m, 1H), 7,75 a 7,68 (m, 1H), 7,62 a 7,57 (m, 1H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 a 7,42 (m, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 4,7 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 5,2,
1,5 Hz, 1H), 6,41 a 6,35 (m, 1H), 2,72 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
EXEMPLO 50: 5Ǧ[2ǦMETILǦ6Ǧ (TRIFLUOROMETIL)PIRIDINǦ4ǦIL]Ǧ6Ǧ(NAFTALENǦ2ǦIL)IMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0294] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(naftalen-2-il)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 2- naftilborônico por ácido fenilborônico e aquecendo durante 5h a 90 °C] por 6ǦcloroǦ5ǦfenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo (2ǦmetilǦ4Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ6Ǧ (trifluorometil)piridina por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 150 °C durante 4h para levar ao composto do título (12 mg, 10%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 420,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,99 (s, 2 H), 7,98 a 7,96 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,93 a 7,92 (m, 1H), 7,92 a 7,89 (m, 1H), 7,89 a 7,86 (m, 1H), 7,86 a 7,83 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 a 7,56 (m, 1H), 7,56 a 7,52 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H).
EXEMPLO 51: 4-[8-AMINO-5-(3-CLORO-4-
HIDROXIFENIL)-6-FENILIMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-2- IL]BENZONITRILA
[0295] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) e substituindo 2-bromo-4-cianoacetofenona por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em clorofórmio aquecendo sob irradiação de micro-ondas a 110 °C durante 30 minutos na presença de TiCl4 (0,75 equiv.) e TEA (0,6 equiv.), então, a etapa (f1) foi realizada para levar ao composto do título (5 mg, 8%/ 2 etapas) como um sólido amarelo. ESI-MS: 438,00 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,25 a 8,21 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,88 a 7,84 (m, 2H), 7,33 a 7,29 (m, 4H), 7,26 a 7,18 (m, 3H), 7,17 a 7,11 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
EXEMPLO 52: 5Ǧ(2,6ǦDIMETILPIRIDINǦ4ǦIL)Ǧ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0296] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina
[Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido 2,6- dimetil-4-piridilborônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 150 °C durante 4h para levar ao composto do título (68 mg, 35%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 334,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,35 (s, 2H), 7,2 a 7,80 (m, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,40 a 7,30 (m, 1H), 7,29 a 7,17 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 6H).
EXEMPLO 53: 4-[8-AMINO-6-(3- FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]-2-CLORO-6-
METILFENOL
[0297] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 2-cloro-6- metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando essa etapa durante 2h a 140 °C para produzir o composto do título como um sal cloridrato (39 mg, 53,4%) como um sólido amarelo pálido. ESI-MS: 367,00 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz,
DMSO-d6) 9,71 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54 a 7,10 (m, 6H), 2,18 (s, 3H).
EXEMPLO 54: 4-[8-AMINO-6-(3,5- DIFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]-2-CLOROFENOL
[0298] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 3,5-difluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando a etapa (c) a 140 °C durante 3h, para produzir o composto do título como um sal cloridrato (20 mg, 25%) como um sólido branco. ESI-MS: 373,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,93 a 7,87 (m, 1H), 7,70 a 7,64 (m, 1H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 a 7,24 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 a 6,97 (m, 2H).
EXEMPLO 55: 4-[8-AMINO-6-(3- FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]-2,6-DICLOROFENOL
[0299] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo ácido 3,5- dicloro-4-metoxifenil borônico por ácido (3-cloro-4- hidroxifenil)-borônico na etapa (c) para levar à 5Ǧ(3,5Ǧ dicloroǦ4Ǧmetoxifenil)Ǧ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ 8Ǧamina que foi transformada durante a preparação de sal cloridrato para levar ao composto do título como um sal cloridrato (37mg, 43 %) como um sólido branco. ESI-MS: 389,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,67 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,70 (d, J = 35,9 Hz, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 14,2, 7,9 Hz, 1H), 7,28 a 7,04 (m, 3H).
EXEMPLO 56: 5Ǧ(1,3ǦBENZOTIAZOLǦ5ǦIL)Ǧ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0300] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, Condições A substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (benzotiazol-5-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 150 °C durante 2h para levar ao composto do título (7 mg, 9%) como um sólido bege. ESI-MS: 362,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,46 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,20 – 7,10 (m, 4H), 7,08 a 7,03 (m, 1H), 7,02 a 6,94 (m, 1H).
EXEMPLO 57: 4-[8-AMINO-6-(3- FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]-2,6-DIMETOXIFENOL
[0301] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6-cloro-5-(3-fluorofenil)pirazin-2-amina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) substituindo 2,6- dimetoxi-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no Procedimento D realizando essa etapa (f) ou 16h a 150 °C para produzir o composto do título como um sal cloridrato (100 mg, 56%) como um sólido branco. ESI-MS: 381,20 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8,94 (s, 2H), 7,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,45 a 7,34 (m, 1H), 7,27 a 7,17 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 3,63 (s, 6H).
EXEMPLO 58: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]ǦN,N,6Ǧ TRIMETILPIRIDINǦ2ǦAMINA
[0302] Em um tubo de pressão foi colocada 5Ǧ(2Ǧ cloroǦ6ǦmetilpiridinǦ4Ǧil)Ǧ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (exemplo 35) (50 mg, 0,14 mmol), então, NMP (1 ml) foi adicionado seguido de 2M de dimetilamina em THF (1,43 ml, 2,8 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 175 °C e agitada durante 3 dias. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até à t.a., concentrada sob pressão reduzida e o material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com diclorometano / metanol e, então, transformada em sal cloridrato para produzir o composto do título como um sólido amarelo (25 mg, 40%). ESI-MS: 363,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) 8,70 (s, 2H), 7,89 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,55 a 7,38 (m, 2H), 7,31 a 7,16 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,11 (s, 6H), 2,43 (s, 3H).
EXEMPLO 59: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]ǦN,6ǦDIMETILPIRIDINǦ2Ǧ
AMINA
[0303] Em um tubo de pressão foi colocada 5Ǧ(2Ǧ cloroǦ6ǦmetilpiridinǦ4Ǧil)Ǧ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (exemplo 35) (50 mg, 0,14 mmol), então, NMP (1 ml) foi adicionado seguido de 2M de metilamina em THF (0,35 ml, 0,7mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 170 °C durante 1 dia. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até à t.a., concentrada sob pressão reduzida e o material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com diclorometano / metanol e, então, transformada em sal cloridrato para produzir o composto do título (17 mg, 29%) como um sólido laranja. ESI-MS: 349,10 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8,59 (s, 2H), 7,91 (d, J = 17,9 Hz, 2H), 7,52 a 7,41 (m, 2H), 7,32 a 7,18 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
EXEMPLO 60: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(1ǦMETILǦ1HǦ INDAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0304] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D,
substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (1- metilindazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 130 °C durante 3h para levar ao composto do título (0,5 mg, 3%) como um sólido branco. ESI-MS: 359,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,12 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,84 a 7,79 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 6,4, 1,7 Hz, 4H), 7,11 a 7,05 (m, 2H), 7,03 a 6,95 (m, 1H), 4,01 (s, 3H).
EXEMPLO 61: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(8Ǧ FLUOROQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0305] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 100 °C durante 3h para levar ao composto do título (70 mg, 46%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 374,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,18 (s, 2H), 9,04 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,49 a 8,42 (m, 1H), 8,03 a 7,95 (m, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,75 a 7,62 (m, 2H), 7,37 a 7,21 (m, 2H), 7,21 a 7,05 (m, 2H).
EXEMPLO 62: 5Ǧ(1,3ǦBENZOTIAZOLǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0306] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (benzotiazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 150 °C durante 2h para levar ao composto do título (7 mg, 11%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 362,5. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,52 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J =
1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,37 a 7,27 (m, 1H), 7,23 (dt, J = 9,8, 2,1 Hz, 1H), 7,19 a 7,09 (m, 2H).
EXEMPLO 63: 5,6ǦBIS(1,3ǦBENZOTIAZOLǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0307] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento E, exceto substituindo por 2 equivalentes de 6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol por ácido 4- cianofenilborônico e substituindo Pd(dppf)Cl2 por Pd(Ph3P)4 aquecendo a 150 °C durante 2h na etapa (d), e não realizando a etapa (e) para levar ao composto do título (8 mg, 2%) como um sólido branco. ESI-MS: 401,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,46 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H).
EXEMPLO 64: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(7ǦMETILǦ1HǦ INDAZOLǦ5ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0308] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (7- metil-1H-indazol-5-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 150 °C durante 2h para levar ao composto do título (5 mg, 5%) como um sólido branco. ESI-MS: 359,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 13,34 (s, 1H), 8,06 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,19 a 7,10 (m, 3H), 7,09 a 7,03 (m, 3H), 7,00 a 6,92 (m, 1H), 2,53 (s, 3H).
EXEMPLO 65: 4-[8-AMINO-6-(3-FLUORO-5- METOXIFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]-2-CLOROFENOL
[0309] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c), substituindo ácido 3-fluoro-5- metoxifenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando a etapa (c) durante 3h a 140 °C para produzir o composto do título como um sal cloridrato (46 mg, 53,2%) como um sólido branco. ESI-MS: 385,00 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,87 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,13 a 7,06 (m, 1H), 6,90 a 6,83 (m, 1H), 6,76 a 6,72 (m, 2H), 3,70 (s, 3H).
EXEMPLO 66: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2,6ǦDIFLUOROFENOL
[0310] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (3,5-difluoro-4-hidroxifenil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 140 °C durante 3,5h para levar ao composto do título (30 mg, 16%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 357,1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,87 a 7,79 (m, 1H), 7,46 a 7,38 (m, 1H), 7,27 a 7,20 (m, 2H), 7,18 a 7,13 (m, 3H).
EXEMPLO 67: 8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-5-[2- METIL-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-4-IL]IMIDAZO[1,2- A]PIRAZINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0311] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A na etapa (c), substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 2- metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (Procedimento A1) por ácido (3- cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando essa etapa durante 2,5h a 150 °C e substituindo etil éster do ácido 3-bromopirúvico por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em DME como um solvente a 60 °C durante 16h e substituindo 0,5M de NH3 em THF por amônio em água na etapa (f) aquecendo durante 16h a 90 °C. A purificação por HPLC (na presença de ácido fórmico) foi realizada para levar ao composto do título (50 mg, 28%) como um sólido branco. ESI-MS: 460,00 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,07 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,32 a 7,19 (m, 1H), 7,17 a 7,06 (m,
2H), 7,04 a 6,97 (m, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 68: 4-[8-AMINO-6-(3- FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]-2-CLORO-6-
METOXIFENOL
[0312] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [preparada seguindo a abordagem descrita no Procedimento B substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b)] por 6ǦcloroǦ5ǦfenilpirazinǦ2Ǧ amina na etapa (a) e substituindo ácido (3-cloro-4-hidróxi- 5-metoifhenil)borônico por ácido (3ǦcloroǦ4Ǧ hidroxifenil)borônico na etapa (d) para levar ao composto do título (5 mg, 6%) como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 385,00 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,80 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,31 a 7,22 (m, 1H), 7,19 a 7,13 (m, 1H), 7,12 a 7,07 (m, 3H), 7,07 a 7,01 (m, 1H), 7,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).
EXEMPLO 69: 8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-5-[2- METIL-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-4-IL]IMIDAZO[1,2- A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0313] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A na etapa (c) e substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 2- metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (Procedimento A1) por ácido (3- cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando essa etapa (f) ou 2,5h a 150 °C e substituindo etil éster do ácido 3-bromopirúvico por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em DME como um solvente a 60 °C durante 16h e realizando a etapa (f) em uma mistura de 0,5M de NH3 em dioxano / 28% de NH3 em água a 5:2 durante 4 dias a 140 °C para levar ao composto do título (4 mg, 28%) como um sólido branco. ESI-MS: 431,00 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,53 a 7,50 (m, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,31 a 7,23 (m, 1H), 7,17 a 7,07 (m, 2H), 7,04 a 6,98 (m, 1H), 2,57 (s, 3H).
EXEMPLO 70: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(2Ǧ METILPIRIDINǦ4ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0314] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (2- metilpiridin-4-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 100 °C durante 2h para levar ao composto do título (110 mg, 81%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 320,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,25 a 8,75 (s, 2H), 8,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,08 a 8,01 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 6,0, 1,7 Hz, 1H), 7,42 a 7,33 (m, 1H), 7,31 a 7,19 (m, 2H), 7,10 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H).
EXEMPLO 71: ÁCIDO 8-AMINO-5-(3-CLORO-4- HIDROXIFENIL)-6-(3-FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-
CARBOXÍLICO
[0315] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c), substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo etil éster do ácido 3-bromopirúvico por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em DME como um solvente, a 60 °C durante 16h e realizando a etapa (f) a 90 °C durante 16h. Purificação por HPLC (com a presença de ácido fórmico) para levar ao composto do título (17mg, 29%) como um sólido branco. ESI-MS: 399,00 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,89 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,27 (td, J = 8,0, 6,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
EXEMPLO 72: 5-(2,6-DICLOROPIRIDIN-4-IL)-6- (3-FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0316] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A na etapa (c) substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo Pd(anfos)Cl2 por Pd(PPh3)4 e ácido 2,6-dicloropiridina-4- borônico por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando essa reação em dioxano durante 0,5h a 100 °C para levar ao composto do título como um sal cloridrato (37 mg, 97 %) como um sólido branco. ESI-MS: 374,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,48 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,44 a 7,34 (m, 1H), 7,24 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
EXEMPLO 73: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]ǦN,6ǦDIMETILPIRIDINǦ2Ǧ
AMINA
[0317] Em um tubo de pressão foi colocada 5Ǧ(2Ǧ cloroǦ6ǦmetilpiridinǦ4Ǧil)Ǧ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (exemplo 34) (52 mg, 0,15 mmol), então, NMP (0,5 ml) foi adicionado seguido de 2M de metilamina em THF (3 ml, 6 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 170 °C e agitada durante 14 dias. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até à t.a., concentrada sob pressão reduzida e o material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com diclorometano / metanol e, então, transformada em sal cloridrato para produzir o composto do título como um sólido laranja (29 mg, 51%). ESI-MS: 349,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8,39 (s, 2H), 7,94 a 7,89 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,44 a 7,37 (m, 1H), 7,31 a 7,12 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
EXEMPLO 74: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ{IMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRIDINǦ6ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0318] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-ilborônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 150 °C durante 4,5h para levar ao composto do título (21 mg, 9%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 345,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,15 – 9,08 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,40 a 7,26 (m, 2H), 7,24 a 7,13 (m, 2H).
EXEMPLO: 75: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2,6ǦDIMETILFENOL
[0319] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4- hidróxi-3,5-dimetilfenil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 150 °C durante 2h para levar ao composto do título (25 mg, 12%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 349,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,75 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 a 7,28 (m, 1H), 7,25 a 7,10 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 2,13 (s, 6H).
EXEMPLO 76: ÁCIDO 8-AMINO-6-(3- FLUOROFENIL)-5-[2-METIL-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-4- IL]IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXÍLICO
[0320] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A na etapa (c) substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 2-metil-4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (Procedimento A1) por ácido (3- cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando essa etapa (f) ou 2,5h a 150 °C e substituindo etil éster do ácido 3-bromopirúvico por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em DME como um solvente aquecendo a 60 °C durante 16h. A purificação por HPLC (na presença de ácido fórmico) foi realizada para levar ao composto do título (5 mg, 11%) como um sólido branco. ESI-MS: 432,00 1 [M+H]+. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,98 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,27 (td, J = 7,9, 6,0 Hz, 1H), 7,18 a 7,05 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H).
EXEMPLO 77: 8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-N,N- DIMETIL-5-[2-METIL-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-4- IL]IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0321] Em um frasco seco foi colocado ácido 8- amino-6-(3-fluorofenil)-5-[2-metil-6- (trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxílico (exemplo 76) (30 mg, 0,07 mmol), então, DMF (2 ml) foi adicionado e a esse HATU (31 mg, 0,08 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e, então, DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol, 3 equiv.) seguido de solução de 2M de dimetilamina em THF (0,04 ml, 0,08 mmol, 1,1 equiv.) foram adicionados. A reação foi agitada à t.a. durante 2d. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia flash (gel de sílica, DCM/MeOH a 0% a 10%) para levar ao composto do título como um sólido amarelo claro como um sal cloridrato (8 mg, 24%). ESI-MS: 459,00 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,03 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,36 a 7,26 (m, 1H), 7,22 a 7,12 (m, 2H), 7,10 a 7,01 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
EXEMPLO 78: 8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-N- METIL-5-[2-METIL-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-4- IL]IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0322] Em um frasco seco foi colocado ácido 8- amino-6-(3-fluorofenil)-5-[2-metil-6- (trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxílico (exemplo 76) (30 mg, 0,07 mmol), então, DMF (2 ml) foi adicionado e a esse HATU (31 mg, 0,08 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e, então, DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol, 3 equiv.) seguido de solução de 2M de metilamina em THF (0,04 ml, 0,08 mmol, 1,1 equiv.) foram adicionados. A reação foi agitada à t.a. durante 2d. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia flash (gel de sílica, DCM/MeOH a 0% a 10%) para levar ao composto do título como um sólido amarelo claro, sal cloridrato (10 mg, 27%) como um sólido amarelo claro. ESI-MS: 445,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,36 a 7,25 (m, 1H), 7,23 a 7,06 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H).
EXEMPLO 79: 5Ǧ(4ǦAMINOǦ3,5ǦDICLOROFENIL)Ǧ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0323] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 2,6- dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 110 °C durante 2h para levar ao composto do título (37 mg, 20%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 388,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8,63 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46 a 7,36 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,27 a 7,11 (m, 3H), 5,94 (s, 2H).
EXEMPLO 80: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(ISOQUINOLINǦ 6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0324] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (isoquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições D descritas no Procedimento B aquecendo a 100 °C durante 2h para levar ao composto do título (46 mg, 30%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 356,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,87 (s, 1H), 9,18 – 8,76 (m, 2H), 8,71 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,44 a 8,35 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,33 a 7,26 (m, 1H), 7,26 a 7,12 (m, 1H), 7,12 a 7,07 (m, 1H).
EXEMPLO 81: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(2ǦMETÓXIǦ6Ǧ METILPIRIDINǦ4ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0325] Em um frasco seco foi colocado metanol anidro (3 ml) e foi resfriado até 0 °C. Então, sódio (68 mg, 3 mmol) foi adicionado e após 15 minutos uma solução de 5Ǧ(2ǦfluoroǦ6ǦmetilpiridinǦ4Ǧil)Ǧ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (exemplo 46) (250 mg, 0,7 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi, então, aquecida em refluxo durante 1h. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até à t.a., então, diluída em água.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida que foi purificada por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano / acetato de etila. O produto do título foi obtido como um sal cloridrato como um sólido branco (5 mg, 19%). ESI-MS: 350,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 9,14 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,84 a 8,76 (m, 1H), 8,75 a 8,65 (m, 2H), 8,61 a 8,53 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 a 8,11 (m, 1H), 5,44 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
EXEMPLO 82: 5Ǧ(1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0326] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (1H- benzimidazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (62 mg, 88%) como um sal cloridrato como um sólido marrom. ESI-MS: 345,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,53 (s, 1H), 8,87 (s, 2H), 7,99 a 7,92 (m, 2H), 7,92 a 7,87 (m, 1H), 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,36 a 7,27 (m, 1H), 7,27 a 7,19 (m, 1H), 7,19 a 7,10 (m, 2H).
EXEMPLO 83: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(1ǦMETILǦ1HǦ 1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0327] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D,
substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido 1- metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento B aquecendo a 150 °C durante 3h para levar ao composto do título (22 mg, 15%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 359,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,50 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,96 a 7,88 (m, 2H), 7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,35 a 7,27 (m, 1H), 7,27 a 7,22 (m, 1H), 7,20 a 7,13 (m, 2H), 4,02 (s, 3H (sobreposto ao sinal da água)).
EXEMPLO 84: 8-AMINO-5-(3-CLORO-4- HIDROXIFENIL)-6-(3-FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-
CARBOXILATO DE ETILA
[0328] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c), substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo etil éster do ácido 3-bromopirúvico por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em DME como um solvente aquecendo a 60 °C durante 16h e 0,5M de NH3 em THF foi substituído por amônio em água na etapa (f). A mistura de reação crua foi purificada por HPLC (com a presença de ácido fórmico) para levar ao composto do título (6 mg, 8%) como um sólido branco. ESI-MS: 427,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,70 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 16,2, 8,1 Hz, 3H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 85: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ6ǦMETILǦNǦ(PROPANǦ2Ǧ IL)PIRIDINǦ2ǦAMINA
[0329] Em um tubo de pressão foi colocada 5Ǧ(2Ǧ cloroǦ6ǦmetilpiridinǦ4Ǧil)Ǧ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (exemplo 35) (50 mg, 0,14 mmol), então, NMP (0,5 ml) foi adicionado seguido de isopropilamina (0,11 ml, 1,3 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 175 °C e agitada durante 5 dias. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até à t.a., concentrada sob pressão reduzida e o material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano / acetato de etila e, então, transformada em sal cloridrato para produzir o composto do título como um sólido amarelo (7 mg, 13%). ESI- MS: 377,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 a 7,40 (m, 2H), 7,27 a 7,16 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,26 a 1,22 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
EXEMPLO 86: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(4ǦMETILǦ1,3Ǧ BENZOTIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0330] A) Ácido (4ǦmetilǦ1,3ǦbenzotiazolǦ6Ǧ il)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-4-metil-1,3- benzotiazol por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 1h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido vermelho (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 193,8 [M+H]+.
[0331] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4Ǧ metilǦ1,3ǦbenzotiazolǦ6Ǧil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento B para levar ao composto do título (113 mg, 79%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 376,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,48 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,97 a 7,88 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,45 a 7,39 (m, 1H), 7,37 a 7,28 (m, 1H), 7,28 a 7,21 (m, 1H), 7,21 a 7,10 (m, 2H), 2,67 (s, 3H).
EXEMPLO 87: 8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-5-[2- METIL-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-4-IL]-N-(OXOLAN-3- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0332] Em um frasco seco foi colocado ácido 8- amino-6-(3-fluorofenil)-5-[2-metil-6- (trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxílico (exemplo 76) (30 mg, 0,07 mmol), então, DMF (2 ml) foi adicionado e a esse HATU (31 mg, 0,08 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e, então, DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol, 3 equiv.) seguido de 3-aminotetraidrofurano (0,06 mg, 0,07 mmol, 1 equiv.) foram adicionados e a reação foi agitada à t.a. durante 48h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia flash (gel de sílica, DCM/MeOH a 0% a 10%) para levar ao composto do título como um sólido branco-sujo, sal cloridrato (10 mg, 29%). ESI-MS: 501,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 a 7,25 (m, 1H), 7,20 a 7,11 (m, 2H), 7,08 a 7,00 (m, 1H), 4,54 a 4,42 (m, 1H), 3,91 a 3,79 (m, 2H), 3,75 a 3,68 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,25 a 2,15 (m, 1H), 1,95 a 1,85 (m, 1H).
EXEMPLO 88: 5Ǧ(8ǦCLOROQUINOLINǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0333] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8- cloroquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 100 °C durante 20h para levar ao composto do título (35 mg, 21%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 390,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,11 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H + NH2), 8,49 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94
(d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,38 a 7,23 (m, 2H), 7,22 a 7,09 (m, 2H).
EXEMPLO 89: 4-[8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-2- (4-METILPIPERAZINA-1-CARBONIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]- 2-CLOROFENOL
[0334] Em um frasco seco foi colocado ácido 8- amino-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-(3- fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico (exemplo 71) (10 mg, 0,03 mmol), então, DMF (1 ml) foi adicionado a esse HATU (11 mg, 0,03 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e, então, DIPEA (0,013 ml, 0,08 mmol, 3 equiv.) e N-metilpiperazina (0,028 ml, 0,03 mmol, 1 equiv.) foi adicionado. A reação foi agitada à t.a. durante 1h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia flash (gel de sílica, DCM/MeOH 0% a 10%) para levar ao composto do título como um sal cloridrato (20 mg, 41%) como um sólido branco. ESI-MS: 481,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8,31 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,17 a 7,10 (m, 3H), 7,03 a 6,96 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,90 (m,
4H), 2,60 (s, 3H).
EXEMPLO 90: 6Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ1ǦMETILǦ2,3ǦDI-HIDROǦ 1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ2ǦONA
[0335] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 1-metil-6- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-1H-1,3- benzodiazol-2-ona por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ 1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 150 °C durante 3h para levar ao composto do título (7 mg, 6%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 375,1 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,12 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,90 a 7,80 (m, 1H), 7,71 a 7,60 (m, 1H), 7,42 a 7,30 (m, 1H), 7,28 a 7,21 (m, 2H), 7,20 a 7,13 (m, 2H), 7,07 a 6,99 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H).
EXEMPLO 91: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2,3ǦDI-HIDROǦ1HǦINDOLǦ
2ǦONA
[0336] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (2,3-di-hidro-2-oxo-1H-indol-5-il)borônico por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 150 °C durante 3h para levar ao composto do título (9 mg, 6%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,62 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,86 a 7,80 (m, 1H), 7,60 a 7,55 (m, 1H), 7,39 a 7,32 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 a 7,14 (m, 4H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H).
EXEMPLO 92: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(QUINOXALINǦ 6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0337] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (quinoxalinǦ6Ǧil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 140 °C durante 4h para levar ao composto do título (113 mg, 31%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 357,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,24 – 8,18 (m, 2H), 7,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,34 a 7,22 (m, 2H), 7,19 a 7,10 (m, 2H).
EXEMPLO 93: 5Ǧ(2ǦCLOROPIRIDINǦ4ǦIL)Ǧ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0338] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e aquecendo a reação durante 20h e substituindo ácido (2-cloropiridin-4-il)borônico por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e substituindo Pd(anfos)Cl2 por Pd(dppf)Cl2 realizando a reação a 140 °C durante 3h para produzir o composto do título como um sal cloridrato como um sólido branco (6 mg, 8%). ESI-MS: 340,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,56 a 8,45 (m, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,80 a 7,68 (m, 2H), 7,64 a 7,55 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,39 a 7,30 (m, 1H), 7,26 a 7,12 (m, 2H), 7,13 a 7,04 (m, 1H).
EXEMPLO 94: 5Ǧ(4ǦFLUOROǦ1,3ǦBENZOTIAZOLǦ6ǦIL)Ǧ 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0339] A) Ácido (4ǦfluoroǦ1,3ǦbenzotiazolǦ6Ǧ il)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-Bromo-4-fluorobenzotiazol por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 2h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido amarelo (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
ESI-MS: 198,0 [M+H]+.
[0340] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4Ǧ fluoroǦ1,3ǦbenzotiazolǦ6Ǧil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 100 °C durante 18h para levar ao composto do título (128 mg, 40%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 380,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,54 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,83 a 7,80 (m, 1H), 7,73 a 7,69 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 11,1, 1,5 Hz, 1H), 7,34 a 7,27 (m, 1H), 7,27 a 7,22 (m, 1H), 7,17 a 7,10 (m, 2H).
EXEMPLO 95: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ3ǦBROMOPIRIDINǦ2ǦOL
[0341] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e aquecendo a reação durante 20h e substituindo ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ol por (3-cloro-4- hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando a reação a 130 °C durante 3h e usando NBS em 2 equiv. na etapa (d) para produzir o composto do título como um sólido bege (2 mg, 3%). ESI-MS: 400,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-
d4) 9,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,94 a 8,86 (m, 1H), 8,81 a 8,75 (m, 1H), 8,75 a 8,71 (m, 1H), 8,64 a 8,58 (m, 1H).
EXEMPLO 96: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ1,2ǦDI-HIDROPIRIDINǦ2Ǧ
ONA
[0342] Etapa 1) 6Ǧ(3ǦFluorofenil)Ǧ5Ǧ(6Ǧ metoxipiridinǦ3Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (6- metoxipiridin-3-il)-borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D para levar ao produto (25 mg, 76%) como um sólido bege. ESI-MS: 336,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,10 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,31 a 7,22 (m, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,15 a 7,10 (m, 1H), 7,09 a 7,01 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
[0343] Etapa 2) Em um tubo de pressão foi suspensa 6Ǧ(3Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(6ǦmetoxipiridinǦ3Ǧil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (100 mg, 0,3 mmol) em 4M de HCl em dioxano (6 ml) e aquecida a 120 °C durante 3,5h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação crua foi triturada com éter dietílico seguido de pentano, os precipitados foram coletados. Então, os sólidos foram dissolvidos em EtOH quente e triturados com éter dietílico seguido de pentano mais uma vez, macerados com éter dietílico e secos sob pressão reduzida. O produto do título 5Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ 1,2Ǧdi-hidropiridinǦ2Ǧona foi obtida como um sal cloridrato como um sólido branco (95 mg, 85%). ESI-MS: 322,1 [M+H]+.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,02 (s, 2H), 8,03 a 7,87 (m, 2H), 7,55 a 7,35 (m, 3H), 7,34 a 7,18 (m, 3H), 6,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H).
EXEMPLO 97: 8-AMINO-5-(3-CLORO-4- HIDROXIFENIL)-6-(3-FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-
CARBOXAMIDA
[0344] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo etil éster do ácido 3-bromopirúvico por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em DME como um solvente aquecendo a 60 °C durante 16h. A purificação por HPLC (na presença de ácido fórmico) foi realizada para levar ao composto do título (5 mg, 19%) como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 398,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,64 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 a 7,17 (m, 4H), 7,14 (dt, J = 10,6, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 20,1, 8,3 Hz, 3H).
EXEMPLO 98: 6-(3-FLUOROFENIL)-5-[2-METIL-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-4-IL]-2-FENILIMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN- 8-AMINA
[0345] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 2-metil-4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (Procedimento A1) por ácido (3- cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e substituindo 2-bromoacetofenona por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em acetonitrila como um solvente a 130 °C durante 3 dias para levar ao composto do título como um sal cloridrato (6 mg, 38%) como um sólido amarelo. ESI-
MS: 464,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8,20 (s, 1H), 8,10 a 8,01 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 a 7,41 (m, 2H), 7,38 a 7,26 (m, 2H), 7,20 a 7,00 (m, 3H), 2,60 (s, 3H).
EXEMPLO 99: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ1,3ǦDIMETILǦ1,2ǦDI- HIDROPIRIDINǦ2ǦONA
[0346] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 1,3- dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)- borônico na etapa (c) para levar ao composto do título como um sal cloridrato (5 mg, 13%) como um sólido bege. ESI-MS: 350,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) 8,75 (s, 2H), 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 a 7,36 (m, 2H), 7,30 a 7,24 (m, 2H), 7,21 a 7,13 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
EXEMPLO 100: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ[2Ǧ (PIRROLIDINǦ1ǦIL)PIRIDINǦ4ǦIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0347] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido [2- (pirrolidin-1-il)piridin-4-il]borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 100 °C durante 3h para levar ao composto do título (106 mg, 67%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 375,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,87 (s, 2H), 8,11 a 8,07 (m, 1H), 8,02 a 7,98 (m, 1H), 7,96 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,47 a 7,38 (m, 1H), 7,37 a 7,19 (m, 4H), 6,64 (dd, J = 6,5, 1,4 Hz, 1H), 3,63 a 3,42 (m, 4H), 2,09 a 1,94 (m, 4H).
EXEMPLO 101: 4-[8-AMINO-2-(AMINOMETIL)-6- FENILIMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]-2-CLOROFENOL
[0348] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) substituindo 1,3-dicloroacetona por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em acetonitrila como um solvente a 100 °C durante 16h e para levar ao composto do título como um sal cloridrato (3 mg, 10,3 %) como um sólido cinza escuro. ESI-MS: 366,10 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,67 (s, 2H), 8,19 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 2H), 7,28 a 7,19 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H).
EXEMPLO 102: 6-(3-FLUOROFENIL)-5- {PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-6-IL}IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-
AMINA
[0349] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 6- (4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e usando as Condições A descritas no
Procedimento D para levar ao composto do título (4 mg, 6%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo claro. ESI- MS: 346,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,35 (dd, J = 2,1, 1,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,37 a 7,24 (m, 2H), 7,21 a 7,08 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H).
EXEMPLO 103: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(8Ǧ METILQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0350] A) Ácido (8ǦmetilquinolinǦ6Ǧil)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-cloro-8-metilquinolina por 5-bromo-1H- indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 18h a 80 °C para render, após a cromatografia flash, um sólido branco (quant.) que foi usado na etapa seguinte.
ESI-MS: 187,9 [M+H]+.
[0351] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8Ǧ metilquinolinǦ6Ǧil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 150 °C durante 2h para levar ao composto do título (7 mg, 4%) como um sal cloridrato como um sólido verde. ESI-MS: 370,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,03 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,40 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 a 7,55 (m, 3H), 7,39 a 7,22 (m, 2H), 7,22 a 7,04 (m, 2H), 2,71 (s, 3H).
EXEMPLO 104: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(8Ǧ FLUOROQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0352] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 140 °C durante 3h para levar ao composto do título (29 mg, 37%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 374,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,03 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,46 a 8,40 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 a
7,87 (m, 1H), 7,77 a 7,73 (m, 1H), 7,72 a 7,70 (m, 1H), 7,70 a 7,63 (m, 2H), 7,44 a 7,36 (m, 2H), 7,16 a 7,08 (m, 2H).
EXEMPLO 105: 6-(4-FLUOROFENIL)-5-(1-METIL- 1H-1,2,3-BENZOTRIAZOL-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0353] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- benzotriazol por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 130 °C durante 3h para levar ao composto do título (10 mg, 4,85%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,11 a 8,07 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,73 a 7,68 (m, 1H), 7,43 a 7,38 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H), 7,18 a 7,11 (m, 2H), 4,30 (s, 3H).
EXEMPLO 106: 6Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ1,3ǦBENZOTIAZOLǦ2Ǧ
AMINA
[0354] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (2- aminobenzotiazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 140 °C durante 3h para levar ao composto do título (74 mg, 10%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 377,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,83 (s, 4H), 7,94 a 7,89 (m, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 a 7,30 (m, 2H), 7,26 a 7,18 (m, 2H), 7,18 a 7,11 (m, 1H).
EXEMPLO 107: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(8Ǧ FLUOROQUINOXALINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0355] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido 8- fluoroquinoxalin-6-ilborônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 120 °C durante 5h para levar ao composto do título (16 mg, 20%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 375,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,07 (s, 2H), 8,03 a 7,98 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 10,6, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 10,5, 1,3 Hz, 2H), 7,35 a 7,22 (m, 2H), 7,18 a 7,04 (m, 2H).
EXEMPLO 108: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ{8Ǧ METILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRIDINǦ6ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0356] A) Ácido {8Ǧmetilimidazo[1,2Ǧa]piridinǦ6Ǧ il}borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-Bromo-8-metilimidazo[1,2- a]piridina por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 18h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 177,0 [M+H]+.
[0357] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8Ǧ metilimidazo[1,2Ǧa]piridinǦ6Ǧil}borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 120 °C durante 5h para levar ao composto do título (13 mg, 25%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 359,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H) 7,79 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,39 a 7,25 (m, 2H), 7,25 a 7,03 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
EXEMPLO 109: 3-[8-AMINO-5-(8- FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]BENZONITRILA
[0358] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A na etapa (c), substituindo ácido 3-cianofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo Pd(anfos)Cl2 por Pd(PPh3) na etapa (c) e 8-fluoro-6- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina por ácido (3- cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando essa reação durante 3h a 140 °C para levar ao composto do título como um sal cloridrato (85 mg, 55%) como um sólido amarelo. ESI-MS: 381,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 9,03 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,92 a 7,89 (m, 1H), 7,88 a 7,85 (m, 1H), 7,74 a 7,71 (m, 1H), 7,71 a 7,67 (m, 4H), 7,58 a 7,53 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 110: NǦ{4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ6ǦMETILPIRIDINǦ2Ǧ IL}ACETAMIDA
[0359] A) Ácido (2ǦacetamidoǦ6ǦmetilpiridinǦ4Ǧ il)borônico foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A1 substituindo 2-acetamido-6-metilpiridina por 2-trifluorometil-6-metil piridina a 50 °C durante 6h para produzir o composto do título como um sólido marrom (quant.). ESI-MS: 195,00 [M+H]+.
[0360] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina
[Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (2Ǧ acetamidoǦ6ǦmetilpiridinǦ4Ǧil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 140 °C durante 3h para levar ao composto do título (103 mg, 24%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 377,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,63 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,39 a 7,31 (m, 1H), 7,24 a 7,17 (m, 2H), 7,17 a 7,11 (m, 1H), 6,98 a 6,96 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
EXEMPLO 111: 6-(3-FLUOROFENIL)-5-[8- (TRIFLUOROMETIL)QUINOLIN-6-IL]IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0361] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo ácido 6- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-8- (trifluorometil)quinolina por ácido (3-cloro-4- hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando essa etapa (f) ou 3h a 130 °C para levar ao composto do título como um sal cloridrato (50 mg, 17%) como um sólido amarelo. ESI-MS: 424,10 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, Metanol-d4) 9,07 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,39 a 7,08 (m, 4H).
EXEMPLO 112: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(8Ǧ METOXIQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0362] A) Ácido (8ǦmetoxiquinolinǦ6Ǧil)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-8-metoxiquinolina por 5-bromo-1H- indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 16h a 120 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 203,8 [M+H]+.
[0363] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8Ǧ metoxiquinolinǦ6Ǧil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 130 °C durante 3h para levar ao composto do título (10 mg, 22%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 386,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) 9,16 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H), 8,92 – 8,82 (m, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,01 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,30 a 7,21 (m, 2H), 7,19 a 7,14 (m, 1H), 7,12 a 7,04 (m, 1H), 4,02 (s, 3H).
EXEMPLO 113: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(1,8Ǧ NAFTIRIDINǦ3ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0364] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido 1,8- naftiridin-3-ilborônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 100 °C durante 20h para levar ao composto do título (24 mg, 13%)
como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 357,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,20 (dd, J = 4,3, 2,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,78 (dd, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 7,39 a 7,23 (m, 2H), 7,22 a 7,09 (m, 2H).
EXEMPLO 114: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(7Ǧ FLUOROQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0365] A) Ácido (7ǦfluoroquinolinǦ6Ǧil)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-Bromo-7-fluoroquinolina por 5-bromo-1H- indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 1h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido vermelho (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 192,0 [M+H]+.
[0366] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (7Ǧ fluoroquinolinǦ6Ǧil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (15mg, 5%) como um sal cloridrato como um sólido marrom. ESI-MS: 374,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,04 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,48 a 8,45 (m, 1H), 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,86 a 7,81 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 a 7,60 (m, 1H), 7,34 a 7,23 (m, 2H), 7,19 a 7,09 (m, 2H).
EXEMPLO 115: 5Ǧ(4ǦFLUOROǦ1ǦMETILǦ1HǦ1,3Ǧ BENZODIAZOLǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8Ǧ
AMINA
[0367] A) Em um tubo de pressão foram colocados 2- amino-5-bromo-3-fluoro-N-metilanilina (500 mg, 2,3 mmol) seguido de trietilortoformato (15 ml, 90 mmol) e ácido fórmico (0,5 ml, 1,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 18h. A mistura de reação foi, então, resfriada até à t.a., concentrada sob pressão reduzida para produzir o material cru de 6ǦbromoǦ4ǦfluoroǦ1Ǧ metilǦ1HǦ1,3Ǧbenzodiazol como um sólido laranja (264 mg,
50%). ESI-MS: 228,9 [M+H]+.
[0368] B) 4ǦFluoroǦ1ǦmetilǦ6Ǧ(4,4,5,5ǦtetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ1,3Ǧbenzodiazol foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6ǦbromoǦ4ǦfluoroǦ1ǦmetilǦ1HǦ1,3Ǧbenzodiazol por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e substituindo Pd2(dba)3 com tricicloexil fosfina por Pd(dppf)Cl2 e aquecimento durante 2h a 85 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um óleo marrom (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 277,2 [M+H]+.
[0369] C) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 4ǦfluoroǦ1Ǧ metilǦ6Ǧ(4,4,5,5ǦtetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ1,3Ǧ benzodiazol por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e usando as Condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 130 °C durante 3h para levar ao composto do título (33 mg, 26%) como um sal cloridrato como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 377,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,32 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,23 a 7,11 (m, 4H), 7,10 a 7,03 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).
EXEMPLO 116: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(1,8Ǧ NAFTIRIDINǦ4ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0370] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido 1,8- naftiridin-4-ilborônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 150 °C durante 3h para levar ao composto do título (32 mg, 17%) como um sal cloridrato como um sólido marrom. ESI-MS: 357,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,26 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 9,19 a 9,16 (m, 1H), 8,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 a 7,85 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,25 a 7,09 (m, 3H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 117: 8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-5- (8-FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXILATO
DE ETILA
[0371] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 8-fluoro-6- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina por ácido (3- cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e substituindo etil éster do ácido 3-bromopirúvico por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em DME como um solvente aquecendo a 80 °C durante 16h e substituindo 0,5M de NH3 em dioxano por amônio em água na etapa (f) para levar ao composto do título (3 mg, 34%) como um sólido bege claro.
ESI-MS: 446,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) 9,02 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 11,2, 1,7 Hz, 1H), 7,28 a 7,02 (m, 2H), 7,05 a 6,83 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 118: [8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-5- (8-FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL]METANOL
[0372] Em um frasco seco foi colocado 8-amino-6- (3-fluorofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de etila (exemplo 117) (10 mg, 0,02 mmol) e, então, THF (0,5 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi resfriada até 0 °C. Então, 1M de LiAlH4 em THF (0,07 ml, 0,07 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à t.a. durante 2h. Então, 10% de NaOH (aq.) foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para render um resíduo que foi purificado usando HPLC para levar ao composto do título como um sal cloridrato (2,5 mg, 29%) como um sólido amarelo. ESI-MS: 404,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol- d4) 9,03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,69 a 7,56 (m, 2H), 7,43 a 7,07 (m, 4H), 4,77 (s, 2H).
EXEMPLO 119: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ[2ǦMETILǦ6Ǧ (PIRROLIDINǦ1ǦIL)PIRIDINǦ4ǦIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA NH2
N N
F N N N Me
[0373] Em um tubo de pressão foi colocado 5Ǧ(2Ǧ fluoroǦ6ǦmetilpiridinǦ4Ǧil)Ǧ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (exemplo 46) (50 mg, 0,1 mmol) e dioxano anidro (1 ml) foi adicionado seguido de pirrolidina (0,25 ml, 3,0 mmol). A mistura de reação foi, então, aquecida a 80 °C durante 20h. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até à t.a., então, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo restante foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com diclorometano / metanol. O produto do título foi obtido como um sal cloridrato como um sólido amarelo (7 mg, 12%). ESI-MS: 389,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,68 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,43 a 7,35 (m, 1H), 7,33 a 7,27 (m, 1H), 7,26 a 7,19 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,49 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,99 (s, 4H).
EXEMPLO 120: 5Ǧ{8ǦFLUOROIMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRIDINǦ6ǦIL}Ǧ6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0374] A) Ácido {8ǦFluoroimidazo[1,2Ǧa]piridinǦ6Ǧ il}borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-8-fluoroimidazo[1,2- a]piridina por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 3h a 80 °C. O produto foi obtido como um sólido marrom (quant.). ESI-MS: 181,1 [M+H]+.
[0375] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo Ácido {8Ǧ fluoroimidazo[1,2Ǧa]piridinǦ6Ǧil}borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 120 °C durante 2h para levar ao composto do título (4 mg, 26%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 363,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,55 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,36 a 7,22 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 16,0, 8,3 Hz, 2H).
EXEMPLO 121: 2-[8-AMINO-5-(8- FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]FENOL
[0376] Etapa 1) 5-(8-Fluoroquinolin-6-il)-6-(2- metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina foi sintetizada seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) e substituindo ácido 2-metoxifenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 8-
fluoro-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) para produzir o produto como um sólido branco-sujo (50 mg, 77%).
ESI-MS: 386,00 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8,94 (dd, J = 4,2, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 a 7,54 (m, 3H), 7,49 (dd, J = 11,7, 1,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,21 a 7,05 (m, 3H), 6,89 a 6,74 (m, 2H), 3,47 (s, 3H).
[0377] Etapa 2) Em um frasco foi colocado 5-(8- fluoroquinolin-6-il)-6-(2-metoxifenil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina (29 mg, 0,08 mmol), então, DCM anidro (5 ml) foi adicionado, a mistura foi resfriada até -10 °C e, então, 1M de solução de BBr3 em DCM (0,23 ml, 0,23 mmol) foi adicionado. A reação foi, então, deixada aquecer até à t.a. e agitada durante 40h. Após esse tempo, a mistura de reação foi despejada em gelo e agitada durante 20 minutos.
A mistura foi neutralizada com NaHCO3 e extraída com DCM.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 , filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado usando HPLC (com ácido fórmico) para levar ao composto do título (18 mg, 64%) como um sólido branco.
ESI-MS: 372,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,89 (s, 1H), 8,97 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,61 a 7,54 (m, 3H), 7,26 (s, 2H), 7,03 a 6,97 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,60 a 6,54 (m, 1H).
EXEMPLO 122: 6-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)-5-(8- FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0378] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c), substituindo ácido 3(6-fluoropiridin-2- il)borônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando essa reação em uma mistura de solventes: tolueno/etanol 1:5, e substituindo 8-fluoro-6-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina por ácido (3-cloro-4- hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e substituindo Pd(anfos)Cl2 por Pd(dpp)Cl2*DCM na etapa (c) e realizando essa etapa (f) ou 3h a 140 °C para levar ao composto do título como um sal cloridrato (28 mg, 37%) como um sólido amarelo. ESI-MS: 375,60 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 9,07 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,51 a 8,46 (m, 1H), 7,97 a 7,93 (m, 1H), 7,93 a 7,86 (m, 1H), 7,85 a 7,81 (m, 1H), 7,77 a 7,69 (m, 3H), 7,35 a 7,26 (m, 1H), 7,15 a 7,10 (m, 1H).
EXEMPLO 123: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ1ǦETILǦ1,2ǦDI- HIDROPIRIDINǦ2ǦONA
[0379] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (1- etil-1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridinil)borônico por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no Procedimento B para levar ao composto do título (9 mg, 9%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 350,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,38 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 a 7,39 (m, 2H), 7,29 – 7,16 (m, 3H), 6,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 124: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ{1HǦ PIRROLO[2,3ǦB]PIRIDINǦ3ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0380] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D,
substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ 2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 130 °C durante 3h para levar ao composto do título (15 mg, 13%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 345,1 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,29 (s, 1H), 8,78 (s, 3H), 8,28 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 a 7,64 (m, 2H), 7,35 a 7,21 (m, 2H), 7,20 a 7,09 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H).
EXEMPLO 125: 5Ǧ(5,8ǦDIFLUOROQUINOLINǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ (3ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0381] A) Ácido (5,8difluoroquinolin6 il)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-5,8-difluoroquinolina por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 18h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido branco (quant.)
que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
ESI-MS: 210,5 [M+H]+.
[0382] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (5,8-difluoroquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 120 °C durante 5h para levar ao composto do título (8mg, 13%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 392,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,13 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,87 a 7,76 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 10,7, 6,0 Hz, 1H), 7,36 a 7,22 (m, 2H), 7,19 a 7,04 (m, 2H).
EXEMPLO 126: 6Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]QUINOLINǦ8ǦAMINA
[0383] A) Ácido (8ǦaminoquinolinǦ6Ǧil)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-8-quinolinamina por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 2h a 80
°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido vermelho (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 189,1 [M+H]+.
[0384] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8Ǧ aminoquinolinǦ6Ǧil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 120 °C durante 2h para levar ao composto do título (35 mg, 28%) como um sal cloridrato como um sólido laranja. ESI-MS: 371,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8,87 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,38 a 7,25 (m, 3H), 7,25 a 7,11 (m, 2H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 127: 2-[8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)- 5-(8-FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL]ACETATO
DE ETILA
[0385] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c), substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 8- fluoro-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e substituindo 4-cloroacetoacetato de etila por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em DME como um solvente aquecendo a 85 °C durante 16h e substituindo 0,5M de NH3 em dioxano para 28% de amônio em água na etapa (f) para levar ao composto do título (12 mg, 22%) como um sólido amarelo. ESI-MS: 460,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 9,07 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 a 7,51 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 10,6, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,20 a 7,06 (m, 2H), 7,07 a 7,00 (m, 1H), 6,96 a 6,84 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 128: 5Ǧ(7ǦFLUOROǦ1HǦINDAZOLǦ5ǦIL)Ǧ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0386] A) 7-Fluoro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 5-bromo-7-fluoro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol por 5-bromo-1H-indazol e substituindo 1,4- dioxano por DMF e aquecimento durante 18h a 100 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom escuro (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 347,2 [M+H]+.
[0387] B) 5Ǧ[7ǦFluoroǦ1Ǧ(oxanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazolǦ5Ǧil]Ǧ6Ǧ (3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 7-fluoro- 1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 135 °C durante 3h. A mistura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e enxaguada com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material cru como um resíduo laranja. O material cru obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano / acetato de etila para produzir 5Ǧ[7Ǧ fluoroǦ1Ǧ(oxanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazolǦ5Ǧil]Ǧ6Ǧ(3Ǧ fluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina como um sólido laranja (85 mg, 58 %). ESI-MS: 447,2 [M+H]+.
[0388] C) 5Ǧ[7ǦFluoroǦ1Ǧ(oxanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazolǦ5Ǧil]Ǧ6Ǧ (3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina (85 mg, 0,18 mmol) foi dissolvida em DCM anidro (4 ml) e a essa solução, ácido trifluoro-acético (0,28 ml, 3,8 mmol) foi adicionado.
A reação foi agitada à t.a. durante 2d. Após esse tempo, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida com metanol três vezes. O material cru obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com diclorometano / metanol e, então, o mesmo foi transformado em sal cloridrato. O composto do título 5Ǧ(7ǦfluoroǦ1HǦindazolǦ5Ǧil)Ǧ 6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina foi obtido como um sólido branco (16 mg, 23%). ESI-MS: 363,1 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,50 (s, 1H), 8,25 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 – 7,66 (m, 1H), 7,66 a 7,63 (m, 1H), 7,36 a 7,28 (m, 2H), 7,26 a 7,21 (m, 1H), 7,17 a 7,11 (m, 2H).
EXEMPLO 129: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(4Ǧ METILQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0389] A) Ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2,
substituindo 6-bromo-4-metilquinolina por 5-bromo-1H- indazol e substituindo 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 20h a 80 °C. O produto foi obtido como um óleo marrom claro (quant.) ESI-MS: 188,5 [M+H]+.
[0390] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4- metilquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 140 °C durante 3h para levar ao composto do título (43 mg, 15%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 370,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,55 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 a 7,91 (m, 2H), 7,89 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,35 a 7,24 (m, 2H), 7,20 a 7,11 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
EXEMPLO 130: 6Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]QUINOLINAǦ8Ǧ
CARBONITRILA
[0391] A) Ácido (8cianoquinolin6il)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromoquinolin-8-carbonitrila por 5-bromo-1H- indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 18h a 100 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom escuro (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 199,1 [M+H]+.
[0392] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8- cianoquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 140 °C durante 3h para levar ao composto do título (13 mg, 3%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 381,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,16 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,44 a 8,41 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,82 a 7,75 (m, 3H), 7,30 a 7,22 (m, 2H), 7,15 a 7,05 (m, 2H).
EXEMPLO 131: 5Ǧ{8ǦFLUOROǦ[1,2,4]TRIAZOLO[1,5Ǧ A]PIRIDINǦ6ǦIL}Ǧ6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0393] A) Preparação de ácido {8-fluoro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}borônico:
[0394] ácido {8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il}borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-8-fluoro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecendo durante 20h a 80 °C.
A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 182,1 [M+H]+.
[0395] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido {8- fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}borônico por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento B aquecimento a 100 °C durante 1h para levar ao composto do título (21 mg, 24%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 364,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)
9,05 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,86 a 7,76 (m, 2H), 7,40 a 7,25 (m, 2H), 7,22 a 7,09 (m, 2H).
EXEMPLO 132: 5Ǧ(4ǦFLUOROǦ1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6Ǧ IL)Ǧ6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0396] A) 4ǦFluoroǦ6Ǧ(4,4,5,5ǦtetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ1,3Ǧbenzodiazol foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 5- bromo-7-fluoro-1H-benzimidazol por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 18h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido verde (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 263,1 [M+H]+.
[0397] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 4ǦfluoroǦ6Ǧ (4,4,5,5ǦtetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ1,3Ǧ benzodiazol por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no
Procedimento D aquecimento a 140 °C durante 3h para levar ao composto do título (3 mg, 14%) como um sal cloridrato como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 363,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,77 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,38 a 7,29 (m, 1H), 7,28 a 7,20 (m, 2H), 7,19 a 7,09 (m, 2H).
EXEMPLO 133: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2ǦFLUOROǦ6Ǧ (TRIFLUOROMETIL)FENOL
[0398] A) Ácido [3ǦfluoroǦ4ǦhidróxiǦ5Ǧ (trifluorometil)fenil]borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 4- Bromo-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenol por 5-bromo-1H- indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 18h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido branco (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 223,1 [M+H]+.
[0399] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina
[Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido [3Ǧ fluoroǦ4ǦhidróxiǦ5Ǧ(trifluorometil)fenil]borônico por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 120 °C durante 5h para levar ao composto do título (8 mg, 13%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 407,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,47 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 11,1, 1,9 Hz, 1H), 7,45 a 7,30 (m, 2H), 7,27 a 7,15 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 134: 6Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]ISOQUINOLINǦ1ǦOL
[0400] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (1,2-di-hidro-1-oxo-6-isoquinolinil)borônico por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 120 °C durante 20h para levar ao composto do título (38 mg, 27%) como um sal cloridrato como um sólido laranja. ESI-MS: 373,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,43 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25 a 7,10 (m, 4H), 6,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
EXEMPLO 135: ÁCIDO 2-[8-AMINO-6-(3- FLUOROFENIL)-5-(8-FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2- A]PIRAZIN-2-IL]ACÉTICO
[0401] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c), substituindo ácido 3-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 8- fluoro-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e substituindo 4-cloroacetoacetato de etila por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em DME como um solvente aquecendo a 85 °C durante 16h para levar ao composto do título (20 mg, 27%) como um sólido amarelo. ESI-MS: 432,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75 a 7,61 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,24 a 7,10 (m, 4H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 a 6,94 (m,
1H), 3,57 (s, 2H).
EXEMPLO 136: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2,3ǦDI-HIDROǦ1HǦ ISOINDOLǦ1ǦONA
[0402] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1- ona por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 120 °C durante 20h para levar ao composto do título (32 mg, 23%) como um sal cloridrato como um sólido laranja. ESI-MS: 360,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,94 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 a 7,32 (m, 1H), 7,25 a 7,17 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H).
EXEMPLO 137: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ2,3ǦDI-HIDROǦ1HǦINDENǦ 1ǦONA
[0403] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro- 1H-ona por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 120 °C durante 2 dias para levar ao composto do título (38 mg, 27%) como um sal cloridrato como um sólido laranja. ESI-MS: 360,1 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,86 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,74 a 7,65 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 a 7,33 (m, 1H), 7,26 a 7,19 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,11 (s, 2H), 2,69 (s, 2H).
EXEMPLO 138: 2-[8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)- 5-(8-FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL]ETAN-1-
OL
[0404] Em um frasco seco foi colocado 2-[8-amino- 6-(3-fluorofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2- a]pirazin-2-il]acetato de etila (exemplo 127) (35mg, 0,08 mmol) e, então, THF (1 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi resfriada até 0 °C. Então, 1M de LiAlH4 em THF (0,23 ml, 0,23 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à t.a. durante 0,5h. Então, 10% de NaOH (aq.) foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para render uma mistura crua que foi purificada usando HPLC para levar ao composto do título (5 mg, 14%) como um sólido amarelo claro, sal cloridrato. 1 ESI-MS: 418,20 [M+H]+. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,03 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,44 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (s. 2H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 a 7,62 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,34 – 7,17 (m, 2H), 7,17 a 7,01 (m, 2H), 3,71 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
EXEMPLO 139: 2-[8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)- 5-(8-FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-2- IL]ACETAMIDA
[0405] Em um tubo de pressão 2-[8-amino-6-(3- fluorofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2- a]pirazin-2-il]acetato de etila (exemplo 127) (35 mg, 0,08 mmol) foi suspenso em 7N de NH3 em metanol (4 ml). A reação foi aquecida a 110 °C durante 16h, então, a mistura foi concentrada e purificada por HPLC para levar ao composto do título (5 mg, 13%) como um sólido bege claro. ESI-MS: 431,20 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,02 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 a 7,62 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,28 a 7,11 (m, 4H), 7,12 a 6,85 (m, 3H), 3,50 (s, 2H).
EXEMPLO 140: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(4ǦMETÓXIǦ 1,3ǦBENZOTIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0406] A) Ácido (4-metóxi-1,3-benzotiazol-6- il)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-4-metóxi-1,3- benzotiazol por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento sob irradiação de micro-ondas durante 2h a 120 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 210,1 [M+H]+.
[0407] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4- metóxi-1,3-benzotiazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 30 minutos para levar ao composto do título (133 mg, 62%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 392,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,37 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 8,1, 6,1 Hz, 1H), 7,27 (dt, J = 9,8, 2,2 Hz, 1H), 7,21 a 7,14 (m, 4H), 3,86 (s, 3H).
EXEMPLO 141: 6Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]NAFTALENǦ1ǦOL
[0408] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (5- hidroxinaftaleno-2-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 135 °C durante 3h para levar ao composto do título (26 mg, 15%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 371,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,35 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,39 a 7,32 (m, 2H), 7,32 a 7,25 (m, 1H), 7,25 a 7,20 (m, 1H), 7,17 a 7,13 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H).
EXEMPLO 142: 5Ǧ[4ǦFLUOROǦ1Ǧ(PROPANǦ2ǦIL)Ǧ1HǦ 1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL]Ǧ6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8Ǧ
AMINA NH2
N N F N F N N
[0409] A) Em um frasco, equipado com uma barra de agitação e um septo de borracha, completamente purgado com argônio, 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (700mg, 2,9 mmol) foi dissolvido em DMF (30 ml), a reação foi resfriada até 0 °C e essa isopropilamina (0,13 ml, 1,47 mmol) foi adicionada a 0 °C. Após 30 minutos, o frasco foi deixado aquecer até a temperatura ambiente durante 20h. A mistura de reação foi purificada em salmoura e extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas separadas e combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o resíduo cru que foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano / diclorometano para levar à 5- bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan-2-il)anilina como um óleo laranja (744 mg, 91%). ESI-MS: 276,0 [M+H]+.
[0410] B) Em um frasco equipado com um condensador foi colocada 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan-2- il)anilina (588 mg, 2,1 mmol), cloreto de amônio (341 mg, 6,4 mmol) e pó de ferro (593 mg, 10,6 mmol). Os sólidos foram suspensos em uma mistura a 10:1 de etanol/água (22 ml) e a reação foi aquecida a 80 °C durante 20 min. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e, então, purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano e diclorometano para levar à 5-bromo-3-fluoro-1-N- (propan-2-il)benzeno-1,2-diamina como um sólido roxo (452 mg, 77%). ESI-MS: 347,5 [M+H]+.
[0411] C) Em um tubo de pressão foram colocados 5-
bromo-3-fluoro-1-N-(propan-2-il)benzeno-1,2-diamina (452 mg, 0,18 mmol) seguido de trietilortoformato (3,6 ml, 22 mmol) e ácido fórmico (17mg, 0,36 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 18h. A mistura de reação foi, então, resfriada até à t.a., concentrada sob pressão reduzida para produzir o material cru que foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano e acetato de etila para levar a 6ǦbromoǦ4ǦfluoroǦ1Ǧ (propanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ1,3Ǧbenzodiazol como um sólido bege (365 mg, 78%).
[0412] D) 4ǦfluoroǦ1Ǧ(propanǦ2Ǧil)Ǧ6Ǧ(4,4,5,5Ǧ tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ1,3Ǧbenzodiazol foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6ǦbromoǦ4ǦfluoroǦ1Ǧ(propanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ1,3Ǧ benzodiazol por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e substituindo Pd2(dba)3 e tricicloexilfosfina por Pd(dppf)Cl2 e aquecimento durante 3h a 85 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido laranja escuro (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 305,2 [M+H]+.
[0413] E) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 4ǦfluoroǦ1Ǧ (propanǦ2Ǧil)Ǧ6Ǧ(4,4,5,5ǦtetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ
1HǦ1,3Ǧbenzodiazol por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ 1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 135 °C durante 3h para levar ao composto do título (74 mg, 67%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 405,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,82 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,37 a 7,28 (m, 1H), 7,29 a 7,23 (m, 1H), 7,23 a 7,19 (m, 1H), 7,19 a 7,10 (m, 2H), 4,73 a 4,64 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).
EXEMPLO 143: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(3ǦMETILǦ1HǦ INDAZOLǦ5ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0414] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido 3- metil-1H-indazol-5-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 120 °C durante 20h para levar ao composto do título (13 mg, 27%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 359,1
[M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,82 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 7,34 a 7,28 (m, 2H), 7,25 a 7,20 (m, 1H), 7,19 a 7,14 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).
EXEMPLO 144: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ1ǦETILǦ3ǦFLUOROǦ1,2ǦDI- HIDROPIRIDINǦ2ǦONA
[0415] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo (na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 120 °C durante 20h para levar ao composto do título (26 mg, 25%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,98 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 10,6, 2,2 Hz, 1H), 7,48 – 7,41 (m, 1H), 7,31 – 7,18 (m, 3H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 145: 6Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]QUINOLINǦ3ǦAMINA
[0416] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (3- aminoquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D exceto substituindo Pd Sphos G3 por Pd(anfos)Cl2 e aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 20h para levar ao composto do título (46 mg, 29%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 371,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,32 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,08 a 7,87 (m, 3H), 7,49 a 7,36 (m, 1H), 7,33 a 7,24 (m, 2H), 7,24 a 7,08 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 6,6, 1,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H).
EXEMPLO 146: 5Ǧ(4ǦFLUOROǦ1,3ǦBENZOTIAZOLǦ6Ǧ IL)Ǧ6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0417] A) Ácido (4-fluoro-1,3-benzotiazol-6- il)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-4-fluoro-1,3- benzotiazol por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 2h a 80 °C. O produto foi obtido como um sólido amarelo claro (0,671 g, quant.). ESI-MS: 198,10 [M+H]+.
[0418] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 130 °C durante 3h para levar ao composto do título (97 mg, 67%) como um sal cloridrato como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 370,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,94 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,33 a 8,29 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,75 a 7,71 (m, 1H), 7,63 a 7,57 (m, 1H), 7,43 a 7,36 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H).
EXEMPLO 147: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(4ǦFLUOROǦ1,3Ǧ BENZOTIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0419] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)borônico (exemplo 146) por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 100 °C durante 1h para levar ao composto do título (30 mg, 65%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 387,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,54 (s, 1H), 8,26 (s, 3H), 8,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,91 a 7,83 (m, 2H), 7,80 a 7,70 (m, 2H), 7,60 a 7,53 (m, 2H), 7,49 a 7,43 (m, 1H).
EXEMPLO 148: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(4Ǧ METILQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0420] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4- metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 140 °C durante 3h para levar ao composto do título (90 mg, 46%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 370,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 a 7,71 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H).
EXEMPLO 149: 5Ǧ(1,3ǦBENZOTIAZOLǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0421] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (1,3-benzotiazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 130 °C durante 3h para levar ao composto do título (45 mg, 62%) como um sal cloridrato como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 362,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,52 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,44 a 7,37 (m, 2H), 7,21 a 7,13 (m, 2H).
EXEMPLO 150: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(QUINAZOLINǦ 6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0422] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido 6- metóxi-3-piridinilborônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 115 °C durante 20h para levar ao composto do título (33 mg, 40%) como um sólido bege. ESI-MS: 357,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,60 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H),
8,09 a 7,92 (m, 2H), 7,55 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,19 a 7,13 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
EXEMPLO 151: 5Ǧ(8ǦCLOROQUINOLINǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0423] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8- cloroquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 130 °C durante 3h para levar ao composto do título (49 mg, 43%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 390,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,11 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 a 7,91 (m, 1H), 7,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,47 a 7,41 (m, 2H), 7,22 a 7,15 (m, 2H).
EXEMPLO 152: 5Ǧ(8ǦFLUOROǦ4ǦMETILQUINOLINǦ6Ǧ IL)Ǧ6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0424] A) Ácido (8fluoro-4-metilquinolin6 il)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-8-difluoroquinolina por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 20h a 100 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido amarelo (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
ESI-MS: 206,15 [M+H]+.
[0425] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8- fluoro-4-metilquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D exceto substituindo Pd(PPh3)4 por Pd(dppf)Cl2 para levar ao composto do título (8 mg, 50%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo.
ESI-MS: 388,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 11,0, 1,7 Hz,
1H), 7,56 (dd, J = 4,4, 1,1 Hz, 1H), 7,50 a 7,41 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
EXEMPLO 153: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(1ǦMETILǦ1HǦ 1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0426] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (1- metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 130 °C durante 3h para levar ao composto do título (33 mg, 43%) como um sal cloridrato como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 359,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,50 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,96 a 7,87 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 a 7,38 (m, 3H), 7,20 a 7,11 (m, 2H), 4,02 (s, 3H).
EXEMPLO 154: 5Ǧ(4ǦFLUOROǦ1ǦMETILǦ1HǦ1,3Ǧ BENZODIAZOLǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8Ǧ
AMINA
[0427] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 4ǦfluoroǦ1Ǧ metilǦ6Ǧ(4,4,5,5ǦtetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ1,3Ǧ benzodiazol (exemplo 115) por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 135 °C durante 3h para levar ao composto do título (37 mg, 38%) como um sal cloridrato como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 377,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,42 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 a 7,40 (m, 2H), 7,22 a 7,15 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 11,2, 1,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
EXEMPLO 155: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ{3Ǧ METILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRIDINǦ6ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0428] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 3-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-imidazo[1,2- a]piridina por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 130 °C durante 1h para levar ao composto do título (19 mg, 30%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 359,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,13 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,3, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,37 a 7,27 (m, 2H), 7,23 a 7,12 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 156: 3Ǧ(8ǦAMINOǦ5Ǧ{8Ǧ METILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRIDINǦ6ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6Ǧ IL)BENZONITRILA
[0429] A) Ácido {8metilimidazo[1,2a]piridin-6 il}borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-8-metilimidazo[1,2- a]piridina por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por
DMF e aquecimento durante 20h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido bege (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 177,2 [M+H]+.
[0430] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido {8- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 100 °C durante 1h para levar ao composto do título (8 mg, 0,02 mmol, 9%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo.
ESI-MS: 366,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,89 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 a 7,69 (m, 4H), 7,62 a 7,56 (m, 1H), 7,48 a 7,40 (m, 1H), 2,59 (s, 3H).
EXEMPLO 157: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(8ǦCLOROQUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0431] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ cianofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8- cloroquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 90 °C durante 1h para levar ao composto do título (13 mg, 27%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 397,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,10 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,92 a 7,88 (m, 1H), 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 a 7,69 (m, 3H), 7,61 a 7,55 (m, 1H), 7,48 a 7,41 (m, 1H).
EXEMPLO 158: 3-[8-AMINO-5-(1,3-BENZOTIAZOL- 6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]BENZONITRILA
[0432] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c), substituindo éster de pinacolato 3- cianofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando a reação durante 8h a 80 °C, e substituindo 6- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando essa etapa (f) ou 2h a 140 °C, para levar ao composto do título (3 mg, 14%) como um sólido amarelo pálido. ESI-MS: 369,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,49 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 a 7,62 (m, 1H), 7,58 a 7,54 (m, 2H), 7,52 a 7,47 (m, 1H), 7,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 a 7,32 (m, 1H), 7,25 (s, 2H).
EXEMPLO 159: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ[5Ǧ(1HǦ PIRAZOLǦ5ǦIL)TIOFENǦ2ǦIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0433] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido [5- (1H-pirazol-5-il)tiofen-2-il]borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 130 °C durante 1,5h para levar ao composto do título (14 mg, 20%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 377,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,85 (s, 2H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,79
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 a 7,38 (m, 2H), 7,34 a 7,27 (m, 3H), 7,23 (td, J = 7,6, 6,6, 1,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
EXEMPLO 160: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(4ǦMETILQUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0434] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧcianofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ cianofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4- metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (14 mg, 57%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 377,3 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,07 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 a 7,88 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,81 a 7,71 (m, 3H), 7,59 a 7,55 (m, 1H), 7,45 a 7,39 (m, 1H), 2,75 (s, 3H).
EXEMPLO 161: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(8ǦMETOXIQUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0435] A) Ácido (8metoxiquinolin-6il)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-5-metoxiquinolina por 5-bromo-1H- indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 20h a 120 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom escuro (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 204,05 [M+H]+.
[0436] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧcianofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ cianofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8- metoxiquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (4 mg, 0,01 mmol, 4%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 393,3 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,96 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 a 7,65 (m, 4H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 a 7,56 (m, 1H),
7,46 a 7,37 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
EXEMPLO 162: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(1ǦMETILǦ1HǦ1,3Ǧ BENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0437] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧcianofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ cianofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (1- metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (6 mg, 7%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 366,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,29 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 a 7,81 (m, 2H), 7,78 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,58 a 7,52 (m, 2H), 7,47 a 7,37 (m, 2H), 3,98 (s, 3H).
EXEMPLO 163: 6Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]ǦNǦMETILQUINOLINǦ8Ǧ
AMINA
[0438] Em um tubo de pressão seco foi colocada 6Ǧ (3Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(8ǦfluoroquinolinǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (exemplo 61) (50 mg, 0,12 mmol), então, foi dissolvida em NMP (1 ml) e, então, 2M de metilamina em THF (0,6 ml, 1,2 mmol) foram adicionados. A reação foi, então, aquecida a 180 °C durante 1d. Após o resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação crua foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com hexano/acetato de etila e, então, uma purificação adicional por RP-HPLC (ácido fórmico) foi realizada. o produto do título foi obtido como um sal cloridrato como um sólido laranja (4 mg, 13%). ESI-MS: 385,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,79 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,34 a 7,20 (m, 3H), 7,17 a 7,08 (m, 2H), 6,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H).
EXEMPLO 164: 6Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]ǦN,NǦDIMETILQUINOLINǦ8Ǧ
AMINA
[0439] Em um tubo de pressão seco foi colocada 6Ǧ (3Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(8ǦfluoroquinolinǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (exemplo 61) (50 mg, 0,12mmol), então, foi dissolvida em NMP (1 ml) e, então, 2M de dimetilamina em THF (0,6 ml, 1,2 mmol) foram adicionados. A reação foi, então, aquecida a 180 °C durante 1d. Após o resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação crua foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com hexano/acetato de etila e, então, uma purificação adicional por RP-HPLC (ácido fórmico) foi realizada. O produto do título foi obtido como um sal cloridrato como um sólido amarelo (9 mg, 38%). ESI-MS: 399,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,86 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,57 a 7,47 (m, 3H), 7,25 a 7,07 (m, 5H), 7,05 a 6,95 (m, 1H), 6,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,93 (s, 6H).
EXEMPLO 165: 5Ǧ(4ǦCLOROǦ1,3ǦBENZOTIAZOLǦ6ǦIL)Ǧ 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
NH2
N N N
F Cl S
N
[0440] A) Em um frasco, 6-bromo-4-cloro-1,3- benzotiazol-2-amina (298 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml) e, então, nitrito de isoamila (0,49 ml, 3,6 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi aquecida a 80 °C durante 1h. Após o resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação crua foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com uma mistura de hexano/acetato de etila para produzir o 6-bromo-4-cloro- 1,3-benzotiazol como um sólido branco-sujo (111mg, 62%).
ESI-MS: 249,9 [M+H]+.
[0441] B) Ácido (4ǦcloroǦ1,3ǦbenzotiazolǦ6Ǧ il)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-4-cloro-1,3- benzotiazol por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 5h a 110 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um óleo marrom (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 213,1 [M+H]+.
[0442] C) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4Ǧ cloroǦ1,3ǦbenzotiazolǦ6Ǧil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 100 °C durante 1h para levar ao composto do título (14 mg, 17%) como um sal cloridrato como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 396,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,58 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,42 a 7,36 (m, 2H), 7,18 a 7,11 (m, 2H).
EXEMPLO 166: 8-AMINO-6-(3-CIANOFENIL)-5- (QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0443] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A na etapa (c), substituindo ácido 3-cianofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)- borônico na etapa (c) e substituindo Pd(anfos)Cl2 por
Pd(PPh3)4 na etapa (c) e realizando essa etapa durante 3h a 140 °C e substituindo etil éster do ácido 3-bromopirúvico por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em DME como um solvente aquecendo a 85 °C durante 48h e substituindo 0,5M de NH3 em dioxano por NH3 em água na etapa (f) e realizando essa reação durante 20h a 100 °C, então, aquecendo com 7N de NH3 em metanol a 100 °C durante 6h para levar ao composto do título (3 mg, 12%) como um sólido laranja. ESI-MS: 406,30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 8,18 a 8,06 (m, 2H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 3,0, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 167: 2-[8-AMINO-6-(3-CIANOFENIL)-5- (QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL]ACETAMIDA
[0444] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) substituindo ácido 3-cianofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo 4- cloroacetoacetato de etila por cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em DME como um solvente a 85 °C durante 16h e substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e substituindo 0,5 M de NH3 em dioxano por amônio em água na etapa (f) e aquecimento com 7N de NH3 em metanol a 100 °C durante 6h nessa etapa (f) para levar ao composto do título (5,5 mg, 10%) como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 420,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,98 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,20 a 8,00 (m, 2H), 7,83 a 7,70 (m, 2H), 7,67 a 7,55 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,37 a 7,29 (m, 2H), 7,22 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 3,51 (s, 2H).
EXEMPLO 168: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(2Ǧ METILQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0445] A) Ácido (2-metilquinolin-6-il)borônico foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-2-metilquinolina por 5-bromo-1H- indazol, usando 1,4-dioxano por DMF e aquecendo a mistura de reação durante 5h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi usado sem purificação adicional. ESI-MS: 187,90 [M+H]+.
[0446] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (2- metilquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 140 °C durante 3,5h para levar ao composto do título (68 mg, 42%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 370,2 [M+H]+.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,72 (s, 1H), 8,33 a 8,21 (m, 2H), 7,93 – 7,84 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,44 a 7,36 (m, 2H), 7,18 a 7,09 (m, 2H), 2,88 (s, 3H).
EXEMPLO 169: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(8ǦAMINOQUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0447] A) Ácido (8-aminoquinolin-6-il)borônico foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2 substituindo 6-bromoquinolin-8-amina por 5-bromo-1H- indazol usando em vez de DMF 1,4-dioxano, aquecendo a mistura de reação a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi usado sem purificação adicional.
ESI-MS: 188,5 [M+H]+.
[0448] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧcianofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ cianofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (8- aminoquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 130 °C durante 2h para levar ao composto do título (5 mg, 57%) como um sal cloridrato como um sólido laranja. ESI-MS: 378,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,82 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 2H), 7,58 a 7,51 (m, 1H), 7,47 a 7,40 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,88 a 6,80 (m, 1H).
EXEMPLO 170: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(3Ǧ FLUOROQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0449] A) Ácido (3-fluoroquinolin-6-il)borônico foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2 substituindo 6-bromo-3-fluoroquinolina por 5-bromo-1H-indazol usando em vez de DMF 1,4-dioxano,
aquecendo a mistura de reação durante 5h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom escuro (quant.). ESI-MS: 192,15 [M+H]+.
[0450] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (3- fluoroquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 140 °C durante 3 h para levar ao composto do título (38 mg, 52%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 374,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,04 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,72 a 7,67 (m, 2H), 7,44 a 7,36 (m, 2H), 7,19 a 7,09 (m, 2H).
EXEMPLO 171: 5Ǧ(3,5ǦDICLOROǦ4ǦMETOXIFENIL)Ǧ6Ǧ FENILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0451] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (b) e substituindo ácido (3,5-dicloro-4- metoxifenil)borônico por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)- borônico na etapa (c) para levar ao composto do título como um sal cloridrato (15 mg, 22%) como um sólido amarelo. ESI- MS: 385,7 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,86 (dd, J = 24,5, 1,3 Hz, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,41 a 7,35 (m, 5H), 3,86 (s, 3H).
EXEMPLO 172: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(2Ǧ FLUOROQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0452] A) Ácido (2-fluoroquinolin-6-il)borônico foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2 substituindo 6-bromo-2-fluoroquinolina por 5-bromo-1H-indazol usando em vez de DMF 1,4-dioxano e aquecendo a mistura de reação durante 5h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom escuro (quant.). ESI-MS: 192,15 [M+H]+.
[0453] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (2- fluoroquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 140 °C durante 3 h para levar ao composto do título (48 mg, 49%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 374,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,78 (s, 1H), 8,61 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 a 7,36 (m, 3H), 7,21 a 7,10 (m, 2H)..
EXEMPLO 173: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]FURANǦ2ǦCARBOXILATO DE
METILA
[0454] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido [5- (metoxicarbonil)furan-2-il]borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D exceto substituindo Pd Xphos G1 por Pd(anfos)Cl2 e KF por K2CO3 e MeOH/tolueno 1:1 por dioxano, aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 1h para levar ao composto do título (13 mg, 22%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo.
ESI-MS: 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,32 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,47 a 7,39 (m, 2H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).
EXEMPLO 174: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ1,2ǦDI-HIDROPIRIDINǦ2Ǧ
ONA
[0455] A) 6Ǧ(4ǦFluorofenil)Ǧ5Ǧ(6ǦmetoxipiridinǦ3Ǧ il)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ 5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧfluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5ǦfenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido 6-metoxipiridina-3-borônico por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 150 °C durante 18h para levar ``a 6Ǧ(4Ǧ fluorofenil)Ǧ5Ǧ(6ǦmetoxipiridinǦ3Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧ amina (48 mg, 38%) como um sólido bege. ESI-MS: 337,0 [M+H]+.
[0456] B) Em um frasco equipado com um condensador foi suspensa 6Ǧ(4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(6ǦmetoxipiridinǦ3Ǧ il)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina (39 mg, 0,15 mmol) em 2M de HCl aquoso (10 ml) e aquecida a refluxo durante 6h. Após o resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação crua foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano / metanol. O produto do título 5Ǧ [8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ1,2Ǧdi- hidropiridinǦ2Ǧona foi obtida como um sal cloridrato como um sólido branco (25 mg, 41%). ESI-MS: 322,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Óxido de Deutério) 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 7,41 a 7,36 (m, 2H), 7,15 a 7,09 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 9,4, 0,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 175: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(3ǦAMINOQUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0457] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3cianofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3 cianofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (3- aminoquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (19 mg, 57%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 335,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,32 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,08 a 7,87 (m, 3H), 7,49 a 7,36 (m, 1H), 7,33 a 7,24 (m, 2H), 7,24 a 7,08 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 6,6, 1,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H).
EXEMPLO 176: 3Ǧ(8ǦAMINOǦ5Ǧ{3Ǧ METILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRIDINǦ6ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6Ǧ IL)BENZONITRILA
[0458] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ cianofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 3-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-imidazo[1,2- a]piridina por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (80 mg,
11%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 366,6 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,11 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 a 7,72 (m, 4H), 7,63 (ddd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,49 a 7,39 (m, 1H).
EXEMPLO 177: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(5ǦFLUOROQUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0459] A) Ácido borônico (5-fluoroquinolin-6- il)borônico foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2 substituindo 6-bromo-5-fluoroquinolina por 5-bromo-1H-indazol usando 1,4-dioxano em vez de DMF, aquecendo a mistura de reação a 80 °C durante 20h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi usado sem purificação adicional. ESI-MS: 192,2 [M+H]+.
[0460] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ cianofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (5- fluoroquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 150 °C durante 1h para levar ao composto do título (3 mg, 3%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 381,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,08 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,57 a 8,51 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 a 7,82 (m, 1H), 7,79 a 7,64 (m, 5H), 7,58 a 7,52 (m, 1H), 7,45 a 7,36 (m, 1H).
EXEMPLO 178: 6Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]IMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRIDINAǦ3ǦCARBONITRILA
[0461] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carbonitrila por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (11 mg, 21%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 371,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,95 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,4 Hz,
1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,2, 1,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,40 a 7,29 (m, 2H), 7,25 a 7,15 (m, 2H).
EXEMPLO 179: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ1ǦMETILǦ1,2ǦDI- HIDROPIRIDINǦ2ǦONA
[0462] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 120 °C durante 12h para levar ao composto do título (12 mg, 13%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 336,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,53 a 7,44 (m, 2H), 7,28 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 3H), 6,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H).
EXEMPLO 180: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ1ǦMETILǦ1,2ǦDI-
HIDROPIRIDINǦ2ǦONA
[0463] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 120 °C durante 12h para levar ao composto do título (22 mg, 16%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 336,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,03 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 8,0, 6,1 Hz, 1H), 7,35 a 7,23 (m, 4H), 6,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H).
EXEMPLO 181: 6Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(3Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]IMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRIDINAǦ3ǦCARBONITRILA
[0464] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carbonitrila por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (20 mg, 45%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 370,2 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,95 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,2, 1,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,40 a 7,29 (m, 2H), 7,25 a 7,15 (m, 2H).
EXEMPLO 182: 5Ǧ(4,8ǦDIMETILQUINOLINǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ (4ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0465] A) Ácido (4,8-dimetilquinolin-6-il)borônico foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2 substituindo 6-bromo-4,8-dimetilquinolina por 6-bromo-4,8-dimetilquinolina e usando 1,4-dioxano em vez de DMF. O produto foi obtido como um sólido branco.
ESI-MS: 201,9 [M+H]+.
[0466] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4,8-dimetilquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 100 °C durante 6 h para levar ao composto do título (52 mg, 27%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 384,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,81 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 a 7,50 (m, 2H), 7,43 a 7,39 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,09 (s, 2H), 1,24 (s, 2H).
EXEMPLO 183: 5Ǧ(1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0467] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (1H- benzimidazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (48 mg, 76%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 370,2 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,42 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,43 a 7,35 (m, 2H), 7,19 a 7,09 (m, 2H).
EXEMPLO 184: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ{3Ǧ METILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRIDINǦ6ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0468] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 3-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-Imidazo[1,2- a]piridina por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (13 mg, 16%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS:
359,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,04 – 7,95 (m, 2H), 7,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,54 – 7,44 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 185: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(4ǦMETÓXIǦ1HǦ 1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0469] A) 4-Metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2 substituindo 6-bromo-4-metóxi-1H-1,3-benzodiazol por 5- bromo-1H-indazol usando 1,4-dioxano em vez de DMF e aquecimento a 105 °C durante 5 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom escuro (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 273,9 [M-H]-.
[0470] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 4-metóxi-
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3- benzodiazol por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (27 mg, 17%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 375,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Óxido de Deutério) 9,08 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,47 a 7,39 (m, 2H), 7,12 a 7,04 (m, 3H), 3,92 (s, 3H).
EXEMPLO 186: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(3Ǧ METILQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0471] A) 3ǦMetilǦ6Ǧ(4,4,5,5ǦtetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)quinolina foi preparada seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6- bromo-3-metilquinolina por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4- dioxano por DMF e aquecimento durante 5h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom escuro (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 187,8 [M+H]+.
[0472] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina
[Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 3ǦmetilǦ6Ǧ (4,4,5,5ǦtetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)quinolina por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 135 °C durante 3h para levar ao composto do título (66 mg, 51%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 370,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,43 a 7,37 (m, 2H), 7,18 a 7,10 (m, 2H).
EXEMPLO 187: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ1Ǧ(DIFLUOROMETIL)Ǧ1,2Ǧ DI-HIDROPIRIDINǦ2ǦONA
[0473] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 1-
(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-2(1H)-piridinona por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧ il)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecimento a 135 °C durante 3h para levar ao composto do título (59 mg, 24%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 372,2 [M+H]+. RMN de 1H RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,62 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H), 7,50 a 7,43 (m, 2H), 7,32 a 7,24 (m, 2H), 6,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H).
EXEMPLO 188: 1Ǧ{4Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]PIRIDINǦ2ǦIL}ETANǦ1ǦONA
[0474] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 1-[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]etan-1-ona por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento B para levar ao composto do título (39 mg, 48%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS:
348,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,79 (dd, J = 4,9, 0,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 7,39 a 7,33 (m, 2H), 7,21 a 7,13 (m, 2H), 2,64 (s, 3H).
EXEMPLO 189: 5Ǧ{8ǦFLUOROǦ3ǦMETILIMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRIDINǦ6ǦIL}Ǧ6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0475] A) Ácido {8ǦfluoroǦ3Ǧmetilimidazo[1,2Ǧ a]piridinǦ6Ǧil}borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-8ǦfluoroǦ 3Ǧmetilimidazo[1,2Ǧa]piridina por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 6 a 110 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido roxo (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 194,8 [M+H]+.
[0476] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido {8Ǧ fluoroǦ3Ǧmetilimidazo[1,2Ǧa]piridinǦ6Ǧil}borônico por 5Ǧ
(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no Procedimento D exceto substituindo Pd Sphos G3 por Pd(anfos)Cl2 e aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 110 °C durante 1h para levar ao composto do título (8 mg, 10%) como um sal cloridrato como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 377,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,65 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,39 a 7,32 (m, 2H), 7,26 a 7,15 (m, 2H), 2,45 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
EXEMPLO 190: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(4Ǧ METILQUINAZOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0477] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (4- metil-quinazolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 140 °C durante 3h para levar ao composto do título (15 mg, 0,04 mmol, 11%) como um sólido bege. ESI-MS: 371,9 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,15 (s, 1H), 8,42 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,61 a 7,59 (m, 2H), 7,56 a 7,54 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 8,9 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H).
EXEMPLO 191: 4{8AMINO2CICLOPROPIL6 FENILIMIDAZO[1,2A]PIRAZIN5IL}2CLOROFENOL
[0478] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B na etapa (c) e substituindo 2-bromo-1-ciclopropiletanona por 2-cloroacetaldeído na etapa (e) e realizando essa etapa em acetonitrila a 100 °C durante 1 dia para levar ao composto do título (sólido branco, 3 mg, 4%). ESI-MS: 375,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,38 – 7,15 (m, 7H), 7,11 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 4,49 a 4,37 (m, 1H), 2,06 a 1,94 (m, 1H), 0,90 a 0,77 (m, 3H).
EXEMPLO 192: 6-[8-AMINO-6-(4- FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]QUINOLIN-3-AMINA
1+ 1 1 1 ) 1 +1
[0479] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (3- aminoquinolin-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) usando as condições A descritas no Procedimento D para levar ao composto do título (10 mg, 10%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 371,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 a 7,81 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,46 a 7,34 (m, 4H), 7,19 a 7,10 (m, 2H).
EXEMPLO 193: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ{2Ǧ METILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRIDINǦ6ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0480] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D,
substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo 2-metil-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-imidazo[1,2- a]piridina por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦ indazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D e aquecimento a 140 °C durante 3h para levar ao composto do título (33 mg, 22%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 359,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,06 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,49 a 7,42 (m, 2H), 7,22 a 7,15 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
EXEMPLO 194: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ {IMIDAZO[1,2ǦA]PIRIDINǦ6ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0481] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-ilborônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D exceto substituindo Cs2CO3 por K2CO3 aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 120 °C durante 1,5h para levar ao composto do título (13 mg, 9%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI- MS: 345,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,13 – 9,08 (m, 1H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,91 a 7,85 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,50 a 7,41 (m, 2H), 7,22 a 7,13 (m, 2H).
EXEMPLO 195: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(3Ǧ FLUOROPIRIDINǦ4ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0482] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e aquecendo a reação durante 20h e substituindo ácido (3-fluoropiridin-4-il)borônico por ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico realizando a reação a 140 °C durante 3h na etapa (c) para produzir o composto do título como um sal cloridrato como um sólido amarelo (4 mg, 4%). ESI-MS: 324,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 6,1, 4,9 Hz, 1H), 7,42 a 7,29 (m, 2H), 7,27 a 7,11
(m, 2H).
EXEMPLO 196: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(3Ǧ FLUOROQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0483] A) Ácido (3ǦfluoroquinolinǦ6Ǧil)borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-Bromo-3-fluoroquinolina por 5-bromo-1H- indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento sob irradiação de micro-ondas durante 1,5h a 110 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido branco (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 191,9 [M+H]+.
[0484] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (3Ǧ metoxiquinolinǦ6Ǧil)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecimento a 130 °C durante 5h para levar ao composto do título (6 mg, 6%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 374,2.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,01 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 9,5, 2,9 Hz, 1H), 8,17 – 8,06 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,19 a 7,11 (m, 2H), 7,07 6,95 (m, 2H).
EXEMPLO 197: 3Ǧ(8ǦAMINOǦ5Ǧ{IMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRIDINǦ6ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL)BENZONITRILA
[0485] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧcianofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ cianofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-ilborônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no Procedimento D exceto substituindo Pd Sphos G3 por Pd(anfos)Cl2 e Cs2CO3 por K2CO3 aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 140 °C durante 30 minutos para levar ao composto do título (19 mg, 45%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 352,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,09 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,92 a 7,82 (m, 2H), 7,82 a 7,70 (m, 3H), 7,64 a 7,56 (m,
1H), 7,51 a 7,36 (m, 1H).
EXEMPLO 198: 5-[8-AMINO-6-(4- FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]-3-METIL-1,2-DI- HIDROPIRIDIN-2-ONA
[0486] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições A na etapa (c) substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e substituindo Pd(anfos)Cl2 por Pd(PPh3)4 e pinacol éster do ácido 6- Hidróxi-5-metilpiridina-3-borônico por ácido (3-cloro-4- hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando essa reação durante 5h a 120 °C para levar ao composto do título (4,5 mg, 10%) como um sólido marrom. ESI-MS: 336,10 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,74 (s, 2H), 7,47 a 7,41 (m, 2H), 7,37 a 7,34 (m, 1H), 7,29 – 7,20 (m, 3H), 1,97 (s, 3H).
EXEMPLO 199: 3Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ 6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA
[0487] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧcianofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ cianofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (1H- Benzimidazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 150 °C durante 3h para levar ao composto do título (30 mg, 34%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 352,4.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,48 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,97 a 7,91 (m, 2H), 7,88 a 7,83 (m, 2H), 7,78 a 7,72 (m, 1H), 7,60 a 7,53 (m, 3H), 7,48 a 7,41 (m, 1H).
EXEMPLO 200: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ {[1,2,4]TRIAZOLO[4,3ǦA]PIRIDINǦ6ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8Ǧ
AMINA
[0488] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (1,2,4-Triazolo[4,3-a]piridin-6-il)borônico por 5Ǧ
(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D e aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 140 °C durante 30 minutos para levar ao composto do título (18 mg, 22%) como um sal cloridrato como um sólido marrom. ESI-MS: 3461.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,39 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,95 a 7,86 (m, 2H), 7,51 a 7,44 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 7,25 a 7,18 (m, 2H).
EXEMPLO 201: 5Ǧ{3ǦETILIMIDAZO[1,2ǦA]PIRIDINǦ 6ǦIL}Ǧ6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0489] A) Ácido {3Ǧetilimidazo[1,2Ǧa]piridinǦ6Ǧ il}borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 6-bromo-3-etilimidazo[1,2- a]piridina por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4-dioxano por DMF e aquecimento durante 18h a 90 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 191,0 [M+H]+.
[0490] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina
[Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido {3Ǧ etilimidazo[1,2Ǧa]piridinǦ6Ǧil}borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as Condições B descritas no Procedimento D e aquecimento a 120 °C durante 4h para levar ao composto do título (24 mg, 19%) como um sal cloridrato como um sólido bege. ESI-MS: 324,1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,11 – 9,08 (m, 1H), 8,10 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,3, 0,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,49 a 7,41 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,97 a 2,85 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EXEMPLO 202: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ {PIRAZOLO[1,5ǦA]PIRIDINǦ5ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0491] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido imidazo[1,5-a]piridin-5-ilborônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D exceto substituindo Cs2CO3 por K2CO3 aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 1h para levar ao composto do título (16 mg, 25%) como um sal cloridrato como um sólido rosa. ESI-MS: 345,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,82 a 8,77 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,51 a 7,40 (m, 2H), 7,29 a 7,15 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H).
EXEMPLO 203: 5Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4Ǧ FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ5ǦIL]Ǧ3ǦFLUOROǦ1,2ǦDI- HIDROPIRIDINǦ2ǦONA
[0492] A) 5Ǧ(5ǦFluoroǦ6ǦmetoxipiridinǦ3Ǧil)Ǧ6Ǧ(4Ǧ fluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina foi sintetizada seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido (5- fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ 1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D exceto substituindo Pd(PPh3)4 por Pd(anfos)Cl2 e aquecimento a 90 °C durante 3h para levar ao composto do título (9 mg, 10%) como um sólido branco. ESI-MS: 354,2 [M+H]+.
[0493] B) Em um tubo de pressão foi suspensa 5Ǧ(5Ǧ fluoroǦ6ǦmetoxipiridinǦ3Ǧil)Ǧ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (9,1 mg, 0,2 mmol) em 4N de HCl em 1,4- dioxano (3 ml) e aquecida a 120 °C durante 3h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação crua foi triturada com éter dietílico seguido de pentano, os precipitados foram coletados. O produto do título 5Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ 3ǦfluoroǦ1,2Ǧdi-hidropiridinǦ2Ǧona foi obtida como um sal cloridrato como um sólido branco (8 mg, 88%). ESI-MS: 340,1 [M+H RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 12,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,55 a 7,42 (m, 3H), 7,34 a 7,23 (m, 3H).
EXEMPLO 204: 4Ǧ{8ǦAMINOǦ5Ǧ[2ǦMETILǦ6Ǧ (TRIFLUOROMETIL)PIRIDINǦ4ǦIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6Ǧ IL}BENZONITRILA
[0494] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento B, Condições B substituindo ácido 4-cianofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa (b) e realizando a reação durante 20h e substituindo 2ǦmetilǦ4Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧ il)Ǧ6Ǧ(trifluorometil)piridina (Procedimento A1) por ácido
(3-cloro-4-hidroxifenil)-borônico na etapa (c) e realizando a reação na etapa (d) durante 20H e realizando a reação na etapa (f) a 110 °C sob irradiação de micro-ondas durante 1,5h para produzir o composto do título como sal de cloridrato (sólido bege, 20 mg, 13%). ESI-MS: 395,3 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,57 (s, 2H), 7,92 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H).
EXEMPLO 205: 4Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(8ǦFLUOROQUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]BENZONITRILA:
[0495] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F (exemplo 207), substituindo ácido 4-cianofenilborônico por pinacol éster do ácido 3-piridina borônico na etapa (e) realizando essa etapa usando Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.) e Na2CO3 (2,5 equiv.) durante 12h para produzir o composto do título como um sal de cloridrato como um sólido amarelo (6 mg, 12%).
ESI-MS: 381,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,04 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (dt, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 a 7,66 (m, 5H), 7,56 a 7,50 (m, 2H).
EXEMPLO 206: 6Ǧ(3ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ{1H,2H,3HǦ PIRROLO[2,3ǦB]PIRIDINǦ4ǦIL}IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0496] A) Ácido {1H,2H,3HǦpirrolo[2,3Ǧb]piridinǦ4Ǧ il}borônico foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento A2, substituindo 4-bromo-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-b]piridina por 5-bromo-1H-indazol e usando 1,4- dioxano por DMF e aquecendo durante 20h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um óleo marrom (quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 165,15 [M+H]+.
[0497] B) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(3Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 3Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido {1H,2H,3HǦpirrolo[2,3Ǧb]piridinǦ4Ǧil}borônico por 5Ǧ (tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições B descritas no Procedimento D aquecendo a 120 °C durante 5h para levar ao composto do título (4 mg, 4%) como um sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 347,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,03 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 14,1, 7,9 Hz, 1H),
7,33 a 7,10 (m, 3H), 6,55 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,96 a 2,69 (m, 2H), 2,65 a 2,53 (m, 2H).
PROCEDIMENTO F: EXEMPLO 207: 5-(8- FLUOROQUINOLIN-6-IL)-6-(PIRIDIN-3-IL)IMIDAZO[1,2A]PIRAZIN- 8-AMINA A. 6-(8-FLUOROQUINOLIN-6-IL)PIRAZIN-2-AMINA
[0498] Em um tubo de pressão foram misturados 2- amino-6-bromopirazina (4,00 g, 22,99 mmol), ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico (6,98 g, 25,29 mmol, 1,1 equiv.) e Na2CO3 (7,31 g, 68,97 mmol, 3 equiv.) em uma mistura a 4:1 de 1,4-dioxano : água (125 ml). A mistura de reação foi espargida com argônio e Pd(anfos)Cl2 (0,814 g, 1,15 mmol, 5 mol%) foi, então, adicionada. O tubo de pressão foi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 1,5h. Após esse tempo, a mistura de reação foi despejada em gelo, então, extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano : EtOAc = 1:0 a 1:2 para render o produto do título como um sólido amarelo (3,69 g, 66%).
ESI-MS: 241,20 [M+H]+.
B. 3,5-DIBROMO-6-(8-FLUOROQUINOLIN-6- IL)PIRAZIN-2-AMINA
[0499] A uma solução de 6-(8-fluoroquinolin-6- il)pirazin-2-amina (0,490 g, 1,47 mmol) em ACN (4 ml) N- bromosuccinimida (0,574 g, 3,23 mmol, 2,2 equiv.) foi adicionada parceladamente. A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h (TLC/LC-MS indicou o término da reação).
O solvente foi evaporado. O material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano/EtOAc (0 a 50%) para produzir o produto do título (403 mg, 1,01 mmol, 69%) como um sólido branco. ESI-MS: 398,89 [M+H]+. RMN de
1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,04 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,57 (dt, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 8,19 a 8,13 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 11,7, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H).
C. 6-{6,8-DIBROMOIMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5- IL}-8-FLUOROQUINOLINA
[0500] A uma suspensão de 3,5-dibromo-6-(8- fluoroquinolin-6-il)pirazin-2-amina (4,76 g, 11,95 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano:água (4:1) (70 ml) foi adicionado 2-bromo-1,1-dimetoxietano (2,54 ml, 21,51 mmol, 1,8 equiv.) e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 2h. A mistura de reação foi, então, resfriada até à t.a., diluída em água e extraída com DCM, as camadas orgânicas foram coletadas e secas usando sulfato de sódio.
O produto cru foi concentrado sob pressão reduzida para levar ao composto do título como um resíduo bege que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS: 425,1 [M+H]+.
D. 6-BROMO-5-(8-FLUOROQUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0501] Em um tubo de pressão 6-{6,8- dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-8-fluoroquinolina (130 mg, 0,31mmol) foi dissolvida em acetonitrila (1 ml), então, uma solução aquosa de hidróxido de amônio a 28% (3 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida até 100 °C e agitada durante 1,5h. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com DCM/MeOH (0-5%) para produzir o produto do título como um sólido amarelo pálido. ESI-MS: 358,4 [M+H]+.
E. 5-(8-FLUOROQUINOLIN-6-IL)-6-(PIRIDIN-3- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0502] Em um tubo de pressão foram misturados 6- bromo-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amina (50 mg, 0,14 mmol), pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico (37 mg, 0,18 mmol, 1,3 equiv.) e Na2CO3
(44 mg, 0,42 mmol, 3 equiv.) em uma mistura a 4:1 de 1,4- dioxano:água (2,5 ml). A mistura de reação foi espargida com argônio durante 10 minutos e Pd(PPh3)4 (8 mg, 0,01 mmol, 5 mol%) foi, então, adicionada. O tubo de pressão foi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 12h. A mistura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e enxaguada com DCM. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material cru como um resíduo marrom. O material cru obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com DCM e MeOH (0 a 5%) para levar ao produto do título como um sólido amarelo. ESI-MS: 357,7 [M+H]+.
[0503] O produto de base livre foi dissolvido em DCM seco (1 ml), então, 2M de HCl em éter dietílico (1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1h à t.a. (a formação de precipitado ocorreu durante a adição de solução de éter). A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida e liofilizada para obter o produto como um sal cloridrato (sólido amarelo, 42 mg, 0,12 mmol, 84% em 2 etapas). ESI-MS: 357,2 [M+H]+.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,69 a 8,66 (m, 1H), 8,48 a 8,43 (m, 1H), 8,15 a 8,10 (m, 1H), 8,01 a 7,97 (m, 2H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,79 a 7,67 (m, 3H).
EXEMPLO 208: 6-(2-FLUOROPIRIDIN-4-IL)-5-(4-
METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0504] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido 2-fluoropiridina-4-borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 12 mg, 77%). ESI-MS: 371,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Óxido de Deutério) 8,93 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 a 7,97 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 5,8, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 5,4, 1,6 Hz, 1H), 7,05 a 7,01 (m, 1H), 2,80 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
EXEMPLO 209: 5-[8-AMINO-5-(1-METIL-1H-1,3- BENZODIAZOL-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]-2-
FLUOROBENZONITRILA
[0505] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- il)borônico por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), então, substituindo ácido 3-ciano-4- fluorobenzenoborônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido marrom, 20 mg, 23,9%). ESI-MS: 371,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,34 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 – 7,87 (m, 2H), 7,77 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 8,9, 5,3, 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H).
EXEMPLO 210: 5-[8-AMINO-6-(5-METILFURAN-2- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]-1,2-DI-HIDROPIRIDIN-2-ONA
[0506] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,2-di-hidropiridin-2-ona por ácido (8-fluoroquinolin- 6-il)borônico na etapa (a), então, substituindo ácido (5- metilfuran-2-il)borônico por ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido laranja, 14 mg, 15%). ESI-MS: 308,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,89 (s, 1H), 7,85
(d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,25 a 6,21 (m, 1H), 2,25 (s, 3H).
EXEMPLO 211: 5-[8-AMINO-6-(1-METIL-1H- PIRAZOL-3-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]-1,2-DI- HIDROPIRIDIN-2-ONA
[0507] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,2-di-hidropiridin-2-ona por ácido (8-fluoroquinolin- 6-il)borônico na etapa (a), então, substituindo ácido 1- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol por ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 12,9 mg, 12,8%). ESI-MS: 308,2 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67 a 7,64 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,80 a 5,75 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
EXEMPLO 212: 5-[8-AMINO-5-(4-METILQUINOLIN- 6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]-2-FLUOROBENZONITRILA
[0508] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido 3-ciano-4-fluorobenzenoborônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 16 mg, 81,3%). ESI-MS: 395,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,21 – 8,12 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 (qd, J = 4,8, 2,4 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 0,8 Hz, 3H).
EXEMPLO 213: 6-(3-METOXIFENIL)-5-(4- METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0509] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F,
substituindo ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido (3-metoxifenil)borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 3,0 mg, 54,7%). ESI-MS: 382,00 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,89 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,46 a 8,40 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,8, 0,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 a 6,84 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,76 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
EXEMPLO 214: 6-(1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)-5- (4-METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0510] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 7,0 mg, 48,8%). ESI-MS: 356,6 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
8,96 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,59 – 8,54 (m, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5,7, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,85 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
EXEMPLO 215: 4-[8-AMINO-5-(4-METILQUINOLIN- 6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]-2-FLUOROBENZONITRILA
[0511] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 15,0 mg, 76,3%). ESI-MS: 394,95 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,94 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,8, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 6,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,9, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 0,8 Hz, 3H).
EXEMPLO 216: 6-(5-METILFURAN-2-IL)-5-(4- METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0512] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido (5-metilfuran-2-il)borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido marrom, 5,0 mg, 45,35%). ESI-MS: 356,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
EXEMPLO 217: {4-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]TIOFEN-2-IL}METANOL
[0513] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F,
substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), então, substituindo ácido (5-(hidroximetil)tiofen-2-il)borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido marrom, 18,8 mg, 11,4% em 2 etapas). ESI-MS: 374,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,18 – 9,14 (m, 1H), 8,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37 a 8,26 (m, 2H), 7,93 a 7,78 (m, 3H), 7,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,86 a 6,80 (m, 1H), 4,48 a 4,42 (m, 2H).
EXEMPLO 218: 6-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)-5-(4- METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0514] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido (6-fluoropiridin-2-il)borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 7,0 mg, 76,3%). ESI-MS: 371,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,60 – 7,56
(m, 2H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,3, 1,1 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H).
EXEMPLO 219: 1-{4-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]PIRIDIN-2-IL}ETAN-1-ONA
[0515] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), então, substituindo pinacol éster do ácido 1-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)etanona-2- acetilpiridina-4-borônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 10 mg, 11,6%). ESI-MS: 382,00 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 – 9,06 (m, 1H), 8,62 – 8,53 (m, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,27 a 8,16 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,90 a 7,83 (m, 1H), 7,81 a 7,69 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,42 a 7,36 (m, 1H), 2,55 (s, 3H).
EXEMPLO 220: 5-(4-METILQUINOLIN-6-IL)-6- (PIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0516] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo pinacol do ácido 4-piridinaborônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) e realizando essa etapa a 100 °C durante 48h para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido marrom, 7,0 mg, 60,31%). ESI-MS: 353,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Óxido de Deutério) 8,97 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 2,82 (s, 3H).
EXEMPLO 221: 4-[8-AMINO-5-(4-METILQUINOLIN- 6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]BENZONITRILA
[0517] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F,
substituindo ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido 4-cianofenilborônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) e realizando essa etapa a 115 °C durante 24h para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 25,0 mg, 23,5%). ESI-MS: 377,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 a 7,86 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,76 a 7,73 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 a 7,50 (m, 2H), 2,74 (s, 3H) EXEMPLO 222: 4-[8-AMINO-5-(8-CLOROQUINOLIN- 6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]BENZONITRILA
[0518] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (8-cloroquinolin-6-il)borônico por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido 4-cianofenilborônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) e realizando essa etapa a 100 °C durante 24h para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 52,0 mg, 33,9%). ESI-MS: 397,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,11 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,10 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 a 7,76 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,59 a 7,51 (m, 2H).
EXEMPLO 223: 4-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]BENZONITRILA
[0519] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido 4-cianofenilborônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) e realizando essa etapa a 100 °C durante 48h para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 33,0 mg, 38,7%). ESI-MS: 363,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,12 – 9,08 (m, 1H), 8,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,78 a 7,68 (m, 4H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
EXEMPLO 224: {5-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]FURAN-2-IL}METANOL
[0520] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por álcool (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo álcool [5-(metoxicarbonil)furan-2-il]borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) e, então, o produto final foi reduzido a álcool usando 1M de LiAlH4 em THF (6,0 equiv.) e a reação foi realizada de 0 ° a 25 °C durante 1h, o produto cru foi extraído usando DCM e água, purificado por cromatografia em coluna flash (usando o gradiente de MeOH de 0 a 5% em DCM) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo claro, 2,0 mg, 8,6% em 2 etapas). ESI-MS: 358,20 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,13 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,66 a 8,61 (m, 1H), 8,32 a 8,27 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,79 a 7,74 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,21 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H).
EXEMPLO 225: 4-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]PIRIDINA-2-CARBONITRILA
[0521] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido (2-cianopiridin-4-il)borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (7,0 mg, 7%). ESI-MS: 364,20 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 8,18 a 8,12 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,64 a 7,59 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H).
EXEMPLO 226: 5-(QUINOLIN-6-IL)-6-(1,3- TIAZOL-4-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0522] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8-
fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo 4- (tributilestanil)-1,3-tiazol (1,5 equiv.) por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa reação durante 21h a 90 °C sem base, então, durante 23h com uma quantidade adicional de catalisador Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.) e 4-(tributilestanil)-1,3-tiazol (1,5 equiv.) a 100 °C para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo claro, 15,0 mg, 14,9%). ESI-MS: 345,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,20 – 9,15 (m, 2H), 8,73 a 8,67 (m, 1H), 8,38 a 8,33 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,83 a 7,79 (m, 1H), 7,61 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H).
EXEMPLO 227: 6-(3-AMINOFENIL)-5-(QUINOLIN- 6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0523] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (3- aminofenil)borônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa reação a 90 °C de um dia para o outro, então durante as próximas 16h com uma quantidade adicional de catalisador Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.) a 100 °C para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido laranja, 27,0 mg, 32,6%). ESI-MS: 353,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 a 8,21 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,89 a 7,78 (m, 2H), 7,76 a 7,71 (m, 1H), 7,32 a 7,20 (m, 2H), 7,20 a 7,06 (m, 2H).
EXEMPLO 228: 2Ǧ{4Ǧ[8ǦAMINOǦ5Ǧ(QUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ6ǦIL]Ǧ1HǦPIRAZOLǦ1ǦIL}ETANǦ1ǦOL
[0524] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido [1-(2- hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 28,0 mg, 26%). ESI-MS: 372,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,26 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,93 a 8,85 (m, 1H), 8,49 a 8,40 (m, 2H), 8,03 – 7,85 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,01 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
EXEMPLO 229: 5-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0525] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (5- cianopiridin-3-il)borônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa sob irradiação de micro-ondas a 120 °C com DMF como um solvente em vez de 1,4-dioxano para produzir o composto do título (sólido amarelo, 28,0 mg, 26%). ESI-MS: 364,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,99 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 a 8,34 (m, 1H), 8,24 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 a 8,09 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,62 a 7,58 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H).
EXEMPLO 230: 5-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]TIOFENO-2-CARBONITRILA 1+ 1 1 6 1 1 1
[0526] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F,
substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (5- cianotiofen-2-il)borônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa com KF de base diferente (5,0 equiv.) e usando acetato de paládio (II) (0,07 equiv.) e Xphos (0, 1 equiv) usando irradiação MW a 130 °C durante 2h para produzir o composto do título (sólido amarelo, 4,0 mg, 3,6%). ESI-MS: 369,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,07 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,49 a 8,45 (m, 1H), 8,32 a 8,27 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H).
EXEMPLO 231: 6-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-5- (QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0527] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (2- metilpiridin-4-il)borônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa a 100 °C usando Pd(dppf)Cl2 (0,02 equiv.) como um catalisador para produzir o composto do título como um sal cloridrato
(sólido amarelo, 16,0 mg, 43%). ESI-MS: 353,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,18 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,38 a 8,28 (m, 2H), 7,98 a 7,89 (m, 2H), 7,86 a 7,78 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).
EXEMPLO 232: 5-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]PIRIDIN-2-AMINA
[0528] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (6- aminopiridin-3-il)borônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa a 100 °C durante 24h para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido marrom, 13,0 mg, 26%). ESI-MS: 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,16 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37 a 8,27 (m, 3H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
EXEMPLO 233: 6-(2-METOXIPIRIDIN-4-IL)-5- (QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0529] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (6- aminopiridin-3-il)borônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa a 100 °C durante 24h para produzir o composto do título como um sólido branco (17,0 mg, 16%). ESI-MS: 369,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,14 – 8,09 (m, 2H), 7,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,82 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 6,73 – 6,68 (m, 1H), 3,71 (s, 3H).
EXEMPLO 234: 6-(3-METOXIFENIL)-5-(QUINOLIN- 6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0530] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F,
substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (3- metoxifenil)borônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa a 100 °C para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 45,0 mg, 39,5%). ESI-MS: 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,16 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35 a 8,23 (m, 2H), 7,94 a 7,85 (m, 2H), 7,87 a 7,78 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 8,7, 3,3, 1,8 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H).
EXEMPLO 235: 6-(3-NITROFENIL)-5-(QUINOLIN- 6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0531] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido 3- nitrofenilborônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa a 100 °C para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 5,0 mg, 35,6%). ESI-MS: 383,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,07 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 2,0 Hz,
1H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
EXEMPLO 236: 6-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-5- (QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0532] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido 6- metoxipiridina-3-borônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa a 100 °C para produzir o composto do título como um sólido amarelo (15,0 mg, 13,8%). ESI-MS: 369,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,98 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,67 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).
EXEMPLO 237: 5-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6-
IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]FURAN-2-CARBOXILATO DE METILA
[0533] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (5- (metoxicarbonil)furan-2-il)borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa com KF (4,0 equiv.), acetato de paládio (II) (0,06 equiv.) e Xphos (0,10 equiv) usando irradiação MW a 130 °C durante 1,5h para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 10,0 mg, 5,9%). ESI-MS: 386,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,24 – 9,18 (m, 1H), 8,82 a 8,75 (m, 1H), 8,42 a 8,32 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,80 a 7,75 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H).
EXEMPLO 238: 5-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]-3-METILPIRIDINA-2-
CARBONITRILA
[0534] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (6-ciano- 5-metilpiridin-3-il)borônico por pinacol do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 16,0 mg, 31%). ESI-MS: 378,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,13 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,30 a 8,19 (m, 3H), 8,02 a 7,98 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,85 a 7,81 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
EXEMPLO 239: 3-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]FENOL
[0535] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (3-
hidróxi)fenilborônico por pinacol do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa reação a 100 °C para produzir o composto do título como um sólido amarelo (22,0 mg, 21%). ESI-MS: 354,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,22 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 8,07 a 8,02 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 6,63 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,53 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,0 Hz, 1H).
EXEMPLO 240: 5-(8-FLUOROQUINOLIN-6-IL)-6- (FURAN-2-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0536] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (furan-2-il)borônico por pinacol do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa reação durante 10h para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido laranja, 25,0 mg, 65%). ESI-MS: 346,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,10 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,58 a 8,53 (m, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,78 a 7,72 (m, 2H), 7,65 a 7,60 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,37 (dd, J =
3,5, 0,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 241: 6Ǧ(4ǦMETOXIFENIL)Ǧ5Ǧ(QUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0537] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (4- metóxi)fenilborônico por pinacol do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 24,0 mg, 25%). ESI-MS: 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,59 a 8,85 (m, 3H), 8,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 a 8,20 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,86 a 7,76 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
EXEMPLO 242: 6Ǧ(6ǦFLUOROPIRIDINǦ2ǦIL)Ǧ5Ǧ (QUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0538] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (6- fluoropiridin-2-il)borônico por pinacol do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa reação a 100 °C durante 48h para produzir o composto do título como um sólido amarelo (10,0 mg, 11%). ESI-MS: 357,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,96 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,4, 2,5 Hz, 1H), 7,59 a 7,52 (m, 2H), 7,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,93 (dd, J = 8,1, 2,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 243: 6Ǧ(PIRIDINǦ4ǦIL)Ǧ5Ǧ(QUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0539] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), ácido (piridin- 4-il)borônico por pinacol do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa a 100 °C durante 24h para produzir o composto do título como um sólido branco (8,0 mg, 9%). ESI-MS: 339,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
8,99 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,45 a 8,29 (m, 3H), 8,15 a 8,03 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,65 a 7,53 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,37 a 7,17 (m, 4H).
EXEMPLO 244: 5Ǧ(8ǦFLUOROQUINOLINǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ(6Ǧ METOXIPIRIDINǦ3ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0540] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (6-metoxipiridin-3-il)borônico por pinacol do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa reação a 100 °C para produzir o composto do título como um sólido amarelo (16,0 mg, 41%). ESI-MS: 387,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,02 (dd, J = 4,2, 1,4 Hz, 1H), 8,45 a 8,41 (m, 1H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95 a 7,92 (m, 1H), 7,72 a 7,63 (m, 3H), 7,56 a 7,52 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H).
EXEMPLO 245: 6-(6-FLUOROPIRIDIN-3-IL)-5-(8- FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0541] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido 2-fluoropiridina-5-borônico por pinacol do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (23,0 mg, 72,1%).
ESI-MS: 375,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,03 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,43 a 8,39 (m, 1H), 8,14 a 8,11 (m, 1H), 7,93 – 7,90 (m, 1H), 7,87 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 11,4, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,33 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 246: 6Ǧ(3,4ǦDIFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(8Ǧ FLUOROQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0542] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (3,4Ǧdifluorofenil)borônico por pinacol do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 28,0 mg, 73%). ESI-MS: 392,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,87 (s, 2H), 8,47 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 a 7,67 (m, 2H), 7,53 (ddd, J = 11,5, 7,8, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,20 a 7,11 (m, 1H).
EXEMPLO 247: 5Ǧ(8ǦFLUOROQUINOLINǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ[4Ǧ
(TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0543] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido 4Ǧ(trifluorometil)fenilborônico por pinacol do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 35,0 mg, 82%). ESI-MS: 424,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,45 (m, 1H), 7,97 a 7,89 (m, 2H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 a 7,65 (m, 4H), 7,60 (m, 2H).
EXEMPLO 248: 6Ǧ(FURANǦ2ǦIL)Ǧ5Ǧ(QUINOLINǦ6Ǧ IL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0544] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (furan-2-il)borônico por pinacol do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (4,0 mg, 4%).
ESI-MS: 328,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,01
(dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,20 a 8,13 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,36 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1H).
EXEMPLO 249: 6-(5-METILFURAN-2-IL)-5- (QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0545] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), pinacol éster do ácido 5-metilfuran-2-borônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa com Pd(dppf)Cl2 (0,05 equiv) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (4,0 mg, 4%). ESI-MS: 342,2 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,01 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,44 (dt, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 8,20 a 8,14 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 5,93 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 0,7 Hz, 3H).
EXEMPLO 250: 6-(PIRIDIN-3-IL)-5-(QUINOLIN-
6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0546] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), a etapa (e) foi realizada com catalisador Pd(dppf)Cl2 (0,05 equiv) para produzir o composto do título como um sólido branco-sujo (45,0 mg, 45,2%). ESI-MS: 339,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,01 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,42 a 8,37 (m, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H).
EXEMPLO 251: 6-(1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)-5- (QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0547] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F,
substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo 1- metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 35,0 mg, 43,6%). ESI-MS: 342,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,03 (s, 2H), 9,29 – 9,22 (m, 1H), 8,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,45 a 8,40 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,93 a 7,88 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 a 7,58 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
EXEMPLO 252: {3-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]FENIL}METANOL
[0548] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido [3-(hidroximetil)fenil]borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa com 2 equiv. De ácido borônico durante 24h para produzir o composto do título como um pó amarelo (3,0 mg, 2,6%). ESI- MS: 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,99 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J
= 1,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (dt, J = 15,0, 7,8 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H).
EXEMPLO 253: 6-(5-FLUOROPIRIDIN--3-IL)-5- (QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0549] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido 5-fluoropiridina-3-borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sólido bege (3,7 mg, 3,5%). ESI- MS: 357,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,38 a 8,34 (m, 2H), 8,22 a 8,20 (m, 1H), 8,13 a 8,09 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,67 a 7,63 (m, 1H), 7,61 a 7,57 (m, 2H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H).
EXEMPLO 254: 6-(6-FLUOROPIRIDIN--3-IL)-5- (QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0550] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido (6-fluoropiridin-3-il)borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa durante 24h a 100 °C para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (8 mg, 7,6%). ESI-MS: 357,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,98 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,15 – 8,04 (m, 3H), 7,86 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 255: 6(4FLUOROFENIL)5(QUINOLIN -6IL)IMIDAZO[1,2A]PIRAZIN-8AMINA
[0551] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F,
substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 50 mg, 58,7%). ESI-MS: 356,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,12 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 a 8,18 (m, 2H), 7,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,86 a 7,81 (m, 1H), 7,81 a 7,72 (m, 2H), 7,46 a 7,37 (m, 2H), 7,20 a 7,10 (m, 2H).
EXEMPLO 256: 5Ǧ(QUINOLINǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ[3Ǧ (TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0552] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3,2- dioxaborolano por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 63 mg, 73,9%). ESI-MS: 406,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,12 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,30 a 8,19 (m, 2H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H),
7,82 a 7,74 (m, 2H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 a 7,57 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 257: 6-(3-AMINOFENIL)-5-(8- FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0553] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido 3-aminofenilborônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa usando Sphos Pd G3 (0,06 equiv.) e K2CO3 (3,0 equiv.) durante 24h para produzir o composto do título como um sólido laranja (8 mg, 13,9%). ESI-MS: 371,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,40 (dt, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 11,5, 1,7 Hz, 1H), 7,54 a 7,49 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,76 a 6,66 (m, 2H), 6,38 a 6,26 (m, 2H), 4,95 (s, 2H).
EXEMPLO 258: 3-[8-AMINO-5-(8- FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]FENOL
[0554] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (3-hidroxifenil)borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa usando Sphos Pd G3 (0,06 equiv.) e K2CO3 (3,0 equiv.) durante 24h para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 30 mg, 52,1%). ESI-MS: 372,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,04 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,46 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,74 a 7,63 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 a 6,68 (m, 3H).
EXEMPLO 259: 6-(1,3-BENZOTIAZOL-6-IL)-5-(8- FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0555] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo pinacol éster do ácido benzotiazol-6-borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 95 mg, 82%). ESI-MS: 413,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,44 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,43 (dt, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 a 7,91 (m, 3H), 7,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz,
1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 260: 5-(8-FLUOROQUINOLIN-6-IL)-6- (4-METOXIFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0556] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido 4-metoxifenilborônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 48 mg, 89%). ESI-MS: 386,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 7,36 a 7,28 (m, 2H), 6,95 a 6,85 (m, 2H), 3,70 (s, 3H).
EXEMPLO 261: 5Ǧ(8ǦFLUOROQUINOLINǦ6ǦIL)Ǧ6Ǧ(1HǦ PIRAZOLǦ5ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0557] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F,
substituindo pinacol éster do ácido 1H-pirazol-3-borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 4 mg, 15,8%). ESI-MS: 346,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,13 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 a 8,09 (m, 1H), 7,83 a 7,75 (m, 3H), 7,71 a 7,69 (m, 1H), 7,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,37 a 5,32 (m, 1H).
EXEMPLO 262: 3-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]BENZONITRILA
[0558] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido 3-cianofenilborônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa a 120 °C usando 2,0 equiv. De ácido 3-cianofenilborônico e 0,1 equiv. de Pd(PPh3)4 para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 15 mg, 28,6%). ESI-MS: 363,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,03 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,73 a 7,68 (m,
2H), 7,66 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 263: 5-[8-AMINO-6-(5-METILFURAN-2- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-5-IL]-1-ETIL-1,2-DI-HIDROPIRIDIN- 2-ONA
[0559] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo 1ǦetilǦ5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2ǦdioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1,2Ǧ di-hidropiridinǦ2Ǧona por ácido (8-fluoroquinolin-6- il)borônico na etapa (a), substituindo pinacol éster do ácido 5-metil-2-furanborônico por pinacol éster do ácido 3- piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 11 mg, 43,8%). ESI-MS: 336,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,22 a 6,16 (m, 1H), 4,13 a 3,80 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 264: 6-(5-CLORO-6-METOXIPIRIDIN-3- IL)-5-(QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0560] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo 3- cloro-2-metóxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa a 100 °C para produzir o composto do título como um sólido amarelo (120 mg, 45,6%).
ESI-MS: 403,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,39 (ddd, J = 8,4, 1,7, 0,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
EXEMPLO 265: 1-{5-[8-AMINO-5-(QUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]PIRIDIN-2-IL}ETAN-1-ONA
[0561] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (8- fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo 1- [5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]etan-1- ona por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa a 100 °C para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido laranja, 13 mg, 11,6%). ESI-MS: 381,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,13 – 9,09 (m, 1H), 8,63 a 8,56 (m, 2H), 8,30 a 8,25 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,90 a 7,81 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,53 (s, 3H).
EXEMPLO 266: 6-(3,4-DIFLUOROFENIL)-5-(4- METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0562] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo ácido 3,4-difluorofenilborônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 33 mg, 11,6%). ESI-MS: 388,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,02 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,42
(d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,75 a 7,68 (m, 2H), 7,47 (td, J = 9,8, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H).
EXEMPLO 267: 5-(4-METILQUINOLIN-6-IL)-6- (1,3-TIAZOL-4-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0563] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F, substituindo ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico na etapa (a), substituindo 4-(tributolestanil)-1,3-tiazol por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) realizando essa etapa sem qualquer base e com 3,0 equiv de 4-(tributilestanil)-1,3-tiazol a 100 °C durante 24h para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 45 mg, 57%). ESI-MS: 359,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 2,85 (s, 3H).
PROCEDIMENTO G: EXEMPLO 268: 8-AMINO-6-(3- FLUOROFENIL)-5-(4-METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-
A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA A. 6-CLORO-5-(3-FLUOROFENIL)PIRAZIN-2-AMINA
[0564] Em um tubo de pressão foram misturados 2- amino-5-bromo-6-cloropirazina (2,00 g, 9,60 mmol), ácido 3- fluorofenilborônico (1,48 g, 10,55 mmol), carbonato de sódio (2,03 g, 19,19 mmol) em uma mistura a 4:1 de 1,4- dioxano : água (25 ml). A mistura de reação foi espargida com argônio e Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,20 mmol) foi, então, adicionada. A mistura foi brevemente espargida com argônio e o vaso foi vedado e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 20h. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até à t.a., filtrada através de filtro Celite®, diluída com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3, salmoura e seca com Na2SO4. Então, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano : EtOAc (1:0 a 1:1) para levar ao produto do título como um sólido amarelo claro (1,82 g, 85%). ESI-MS: 224,00 [M+H]+.
B. 3-BROMO-6-CLORO-5-(3- FLUOROFENIL)PIRAZIN-2-AMINA
[0565] N-Bromosuccinimida (0,587 g, 3,30 mmol) foi adicionado em 3 porções à solução de 6-cloro-5-(3- fluorofenil)pirazin-2-amina (0,700 g, 3,00 mmol) em CH3CN (10 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até à t.a., então, aquecida a 70 °C durante 1 h. Então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e, então, água foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, então, as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com hexano/EtOAc (0 a 20%) para produzir o produto do título (0,750 g, 83%) como um sólido amarelo claro. ESI-MS: 303,70 [M+H]+.
C. 8-BROMO-5-CLORO-6-(3- FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0566] À 3-bromo-6-cloro-5-(3-fluorofenil)pirazin- 2-amina (0,5g; 1,65 mmol) dissolvida em DME (5 ml) foi adicionado etil éster do ácido 3-bromopirúvico (1,29 g; 6,61 mmol). A reação foi agitada durante 1h à t.a., então, ° aquecida a 85 C durante 16h. Após o resfriamento até à t.a., a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3 (aq) sat. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4. O produto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com DCM/EtOH (0 a 5%) para produzir o produto do título como um sólido branco (0,190 g, 26%).
ESI-MS: 400,05 [M+H]+.
D. 8-AMINO-5-CLORO-6-(3- FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0567] Ao 8-bromo-5-cloro-6-(3- fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (1 g, 2,51 mmol) foi adicionado 0,5N de amônio em dioxano (100 ml). A reação foi aquecida durante 20h a 110 °C. Após o resfriamento à t.a., a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo restante foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM/EtOH (0 a 5%) para produzir o produto do título como um sólido branco (0,84 g, 2,51mmol, quant.). ESI-MS: 335,15 [M+H]+.
E. 8-AMINO-5-CLORO-6-(3- FLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0568] Ao 8-amino-5-cloro-6-(3- fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (0,84 g, 2,51 mmol) 7N de amônio em metanol (100 ml) foi adicionado e a reação foi aquecida durante 2h a 100 °C.
Após o resfriamento à t.a., a mistura de reação foi concentrada e o resíduo restante foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH (0 a 10%) para produzir o produto do título como um sólido amarelo pálido (0,78 g, 2,51 mmol, quant.). ESI-MS: 305,85 [M+H]+.
F. 8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-5-(4- METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0569] À 8-amino-5-cloro-6-(3- fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (8 mg; 0,03 mmol) dissolvida em dioxano/água a 4:1 (10 ml) foi adicionado ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) (6 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (8 mg, 0,08 mmol) seguido de Sphos Pd G3 (2 mg, 0,1 mmol) e a mistura foi espargida com argônio durante 15 min. A mistura de reação foi aquecida a 130 °C durante 3h. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada a t.a., então, filtrada através d€ um filtro de Celite® e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com DCM/MeOH (0 a 10%) para produzir o produto do título (10 mg, 93%) como um sólido branco. ESI- MS: 413,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,17 (dt, J = 6,2, 5,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 a 6,94 (m, 1H), 2,55 (s, 3H).
EXEMPLO 269: 8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-N- METIL-5-{3-METILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-6-IL}IMIDAZO[1,2- A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0570] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo metilamina (33% em EtOH) por 7N de NH3 em metanol na etapa (e) e substituindo ácido (1-metil-1H- benzimidazol-6-il)borônico por ácido (4-metilquinolin-6- il)borônico na etapa (f) para levar ao composto do título (3 mg, 10%) como um sólido bege como um sal cloridrato. 1 ESI-MS: 416,30 [M+H]+. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J =
1,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,3, 0,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,2, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,33 a 7,06 (m, 4H), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 270: 8-AMINO-6-(4-FLUOROFENIL)-5- (4-METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA 1+ 1 2 1 1 1+ ) 1
[0571] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido amarelo, 12 mg, 15%). ESI-MS: 413,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,08 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 7,43 a 7,35 (m, 2H), 7,14 a 7,04 (m, 2H), 2,76 (s, 3H).
EXEMPLO 271: 8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-5- {3-METILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-6-IL}IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA- 2-CARBOXAMIDA
[0572] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico por ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico na etapa (f) para levar ao composto do título (5 mg, 10%) como um sólido cinza. ESI-MS: 402,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,11 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,36 a 7,19 (m, 2H), 7,20 a 7,11 (m, 1H), 7,12 a 7,00 (m, 1H), 2,53 (s, 3H).
EXEMPLO 272: 8-AMINO-6-(4-FLUOROFENIL)-N- METIL-5-(4-METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-
CARBOXAMIDA
[0573] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a) e substituindo metilamina (33% em EtOH) por 7N de NH3 em metanol na etapa (e) e realizando essa etapa a 100 °C durante 2h e realizando a etapa (f) sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 1h para levar ao composto do título (3,3 mg, 66%) como um sólido amarelo, sal cloridrato. ESI-MS: 427,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 a 7,34 (m, 2H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,74 (s, 3H).
EXEMPLO 273: 8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-5- (1-METIL-1H-1,3-BENZODIAZOL-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-
CARBOXAMIDA
[0574] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico por ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico na etapa (f) para levar ao composto do título (20 mg, 37%) como um sólido amarelo, sal cloridrato. ESI-MS: 402,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,94 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 a 7,13 (m, 2H), 7,13 a 6,97 (m, 2H), 3,93 (s, 3H).
EXEMPLO 274: 8-AMINO-6-(4-FLUOROFENIL)-5-
(QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0575] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a) e substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (4-metilquinolin-6- il)borônico na etapa (f) e substituindo Pd(anfos)Cl2 por Sphos Pd G3 na etapa (f) e aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 0,5h para levar ao composto do título (89 mg, 71%) como um sólido amarelo, sal cloridrato.
ESI-MS: 399,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,15 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 a 7,79 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 a 7,37 (m, 2H), 7,17 a 7,10 (m, 2H).
EXEMPLO 275: 8-AMINO-6-(4-FLUOROFENIL)-5- (4-METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXILATO
DE ETILA 1+ 1 2 1 1 2 ) 1
[0576] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a) e excluindo a etapa (e) e realizando a etapa (f) em dioxano/água a 16:1 durante 15h a 125 °C para levar ao composto do título (4 mg, 13%) como um sólido amarelo, sal cloridrato. ESI-MS: 442,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,24 a 8,20 (m, 1H), 7,96 a 7,90 (m, 2H), 7,74 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,39 a 7,32 (m, 2H), 7,09 a 7,01 (m, 2H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 276: 8-AMINO-6-(3-CIANOFENIL)-5-(8- FLUOROQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXILATO DE
ETILA
[0577] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido 3-cianofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a) e realizando a etapa (b) com THF à temperatura ambiente durante 16h e realizando a etapa (c) a 100 °C durante 16h e excluindo a etapa (e) e na etapa (f) substituindo 8-fluoro-6-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina por ácido (4-metilquinolin-6-
il)borônico e substituindo Pd(anfos)Cl2 por Sphos Pd G3 e realizando essa etapa em dioxano/água 10:1 durante 1h a 100 °C para levar ao composto do título (4 mg, 6 %) como um sólido branco. ESI-MS: 453,20 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,03 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 – 7,91 (m, 2H), 7,84 a 7,81 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 11,3, 1,7 Hz, 1H), 7,72 a 7,58 (m, 4H), 7,56 a 7,48 (m, 1H), 7,41 a 7,32 (m, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 277: 6-(4-FLUOROFENIL)-5-(4- METILQUINOLIN-6-IL)-2-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2- A]PIRAZIN-8-AMINA
[0578] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a) e substituindo 1-bromo- 3,3,3-trifluoroacetona por etil éster do ácido 3- bromopirúvico e aquecimento em dioxano durante 16h a 110 °C na etapa (c) para levar ao composto do título (13 mg, 28%) como um sólido branco. ESI-MS: 438,20 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8,80 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 a 8,00 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,0 Hz, 1H), 7,36 a 7,29 (m, 2H), 7,05 a 6,96 (m, 2H), 2,56 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
EXEMPLO 278: 6-(4-FLUOROFENIL)-5-(QUINOLIN- 6-IL)-2-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0579] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a) e substituindo 1-bromo- 3,3,3-trifluoroacetona por etil éster do ácido 3- bromopirúvico na etapa (c) e realizando essa reação em dioxano durante 16h a 110 °C e substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (4-metilquinolin-6- il)borônico na etapa (f) e realizando essa etapa durante 15h a 130 °C para levar ao composto do título (12 mg, 28%) como um sólido bege. ESI-MS: 424,20 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8,96 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,60 a 7,53 (m, 3H), 7,37 a 7,29 (m, 2H), 7,05 a 6,96 (m, 2H).
EXEMPLO 279: 8-AMINO-6-(4-FLUOROFENIL)-N- METIL-5-(1-METIL-1H-1,3-BENZODIAZOL-6-IL)IMIDAZO[1,2- A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0580] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a) e substituindo metilamina (33% em EtOH) por 7N de NH3 em metanol e realizando essa etapa a 100 °C durante 2h na etapa (e) e substituindo ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico por ácido (4- metilquinolin-6-il)borônico na etapa (f) e realizando essa etapa em uma mistura de dioxano/água 10:1 a 130 °C durante 1h para levar ao composto do título (10 mg, 9%) como um sólido branco-sujo, sal cloridrato. ESI-MS: 416,30 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,34 (s, 1H), 8,20 a 8,11 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,41 a 7,35 (m, 2H), 7,11 a 7,04 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,7 Hz, 3H).
EXEMPLO 280: 6-(3-FLUOROFENIL)-5-(1-METIL- 1H-1,3-BENZODIAZOL-6-IL)-2-(MORFOLINA-4- CARBONIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0581] Etapa 1) Em um tubo de pressão foi colocado
8ǦaminoǦ5ǦcloroǦ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧ carboxilato de etila [preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G, etapas (a-d)] (410 mg, 1,22 mmol) e LiOH monoidratado (154 mg, 3,7 mmol, 3 equiv.) seguido de etanol/água 3:2 (40 ml). A reação foi aquecida durante 4h a 90 °C. Após o resfriamento à t.a., a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi liofilizado com água para produzir um sólido amarelo (429 mg, sal de lítio, quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
ESI-MS: 306,9 [M+H]+.
[0582] Etapa 2) Sal de lítio do ácido 8ǦAminoǦ5Ǧ cloroǦ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧcarboxílico (214 mg, 0,68mmol) foi dissolvido em DMF (14 ml) e, então, HATU (312 mg, 0,82 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Então, DIPEA (0,36 ml, 2,05 mmol, 3,0 equiv.) foi adicionado seguido de morfolina (0,07 ml, 0,75 mmol, 1,1 equiv.) e a reação foi agitada à t.a. durante 20h. Então, a mistura de reação foi concentrada e água foi adicionada, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, então, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por usando cromatografia flash (hexano / acetato de etila) para render 5ǦcloroǦ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)Ǧ2Ǧ(morfolinaǦ4Ǧcarbonil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina (96 mg, 37%) como um sólido amarelo. ESI- MS: 375,9 [M+H]+.
[0583] Etapa 3) O composto do título foi sintetizado seguindo as condições do Procedimento G, na etapa (f) substituindo ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6- il)borônico por ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico e realizando essa etapa a 120 °C durante 5h para levar ao composto do título (19 mg, 16%) como um sólido amarelo, sal cloridrato. ESI-MS: 472,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,43 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 a 7,15 (m, 2H), 7,14 a 7,03 (m, 2H), 4,37 a 4,14 (m, 4H), 4,13 a 4,00 (m, 4H), 4,01 (s, 3H).
EXEMPLO 281: 6-(3-FLUOROFENIL)-5-(8- FLUOROQUINOLIN-6-IL)-2-[4-(4-METOXIBENZOIL)PIPERAZINA-1- CARBONIL]IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0584] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem do exemplo 280, substituindo 1Ǧ(4Ǧ metoxibenzoil)piperazina por morfolina na etapa (2) e substituindo 8-fluoro-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinolina por ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico e substituindo Pd(dppf)Cl2*DCM por Sphos Pd G3 na etapa (3).
O produto foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 5%) para levar ao composto do título (9 mg, 23%) como um sólido branco-sujo. ESI-MS: 620,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) 8,98 (dd, J = 4,1, 1,3 Hz, 1H),
8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,60 a 7,55 (m, 1H), 7,46 a 7,38 (m, 3H), 7,17 a 7,10 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 a 6,90 (m, 3H), 6,15 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 a 3,51 (m, 6H).
EXEMPLO 282: 2-[4-(2,4- DIFLUOROFENIL)PIPERAZINAE-1-CARBONIL]-6-(3-FLUOROFENIL)-5- (1-METIL-1H-1,3-BENZODIAZOL-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-
AMINA
[0585] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem do exemplo 280, substituindo 1-(2,4- difluorofenil)-piperazina por morfolina na etapa (2) e substituindo Pd(dppf)Cl2*DCM por Sphos Pd G3 na etapa (3) para levar ao composto do título (20 mg, 22%) como um sólido branco-sujo, sal cloridrato. ESI-MS: 583,30 [M+H]+.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9,41 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,29 a 7,17 (m, 3H), 7,14 a 6,99 (m, 4H), 4,40 a 4,31 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,81 a 3,78 (m, 2H), 3,06 a 2,99 (m, 4H).
EXEMPLO 283: 8-AMINO-6-(4-FLUOROFENIL)-5- (QUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXILATO DE
ETILA
[0586] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a) e excluindo a etapa (e) e substituindo ácido (quinolin-6-il)borônico por ácido (4- metilquinolin-6-il)borônico na etapa (f) e realizando essa etapa em uma mistura de dioxano/água 16:1, aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 2h para levar ao composto do título (8 mg, 42%) como um sólido amarelo, sal cloridrato. ESI-MS: 428,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,08 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 a 8,15 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,40 a 7,34 (m, 2H), 7,08 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 284: 1-[8-AMINO-6-(4-FLUOROFENIL)- 5-(1-METIL-1H-1,3-BENZODIAZOL-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA- 2-CARBONIL]-4-METILPIPERIDIN-4-OL
[0587] Etapa 1) Em um tubo pressurizado foi colocado 8ǦaminoǦ5ǦcloroǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinaǦ2Ǧcarboxilato de etila [preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G, Etapas (a-d) exceto substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a)] (100 mg, 0,3 mmol) seguido de ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico (78 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.) e K2CO3 (62 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.) e Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (12 mg, 0,01mmol, 0,05 equiv.).
A essa mistura a 4:1, dioxano/água (5 ml) foi adicionado e a suspensão foi espargida com argônio durante 15 minutos.
Após essa mistura de reação foi aquecida a 150 °C durante 3h. Após o resfriamento à t.a., a mistura de reação foi filtrada através de um filtro Celite®, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi liofilizado para produzir um sólido marrom contendo sal de potássio do ácido 8ǦaminoǦ6Ǧ (4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(1ǦmetilǦ1HǦ1,3ǦbenzodiazolǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinaǦ2Ǧcarboxílico (240 mg, quant.) que foi usado na etapa seguinte sem purificação. ESI-MS: 402,95 [M+H]+.
[0588] Etapa 2) O resíduo contendo ácido 8ǦaminoǦ6Ǧ (4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(1ǦmetilǦ1HǦ1,3ǦbenzodiazolǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinaǦ2Ǧcarboxílico (120 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em DMF (3 ml) e, então, HATU (129 mg, 0,34 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Então, DIPEA (0,15 ml, 0,85 mmol, 3,0 equiv.) foi adicionado seguido de 4-metilpiperidin-4-ol (0,04 ml, 0,31 mmol, 1,1 equiv.) e a reação foi agitada à t.a. durante 1h.
Então, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado usando cromatografia flash seguido de HPLC para render o produto do título como um sólido amarelo (20 mg, 15%) como um sal cloridrato. ESI-MS: 500,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,34 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,0 (s, 2H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 a 7,33 (m, 3H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 1,47 (d, J = 32,5 Hz, 4H), 1,16 (s, 3H).
EXEMPLO 285: 8-AMINO-6-(3-FLUOROFENIL)-N,N- DIMETIL-5-(1-METIL-1H-1,3-BENZODIAZOL-6-IL)IMIDAZO[1,2- A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0589] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem do exemplo 280, substituindo dimetilamina (2N em THF) por morfolina na etapa (B) e substituindo ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico por ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico, aquecimento a 120 °C durante 5h na etapa (C) para levar ao composto do título (11 mg, 12%) como um sólido amarelo, sal cloridrato. ESI- MS: 430,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,42 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,28 a 7,17 (m, 2H), 7,14 a 7,03 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).
EXEMPLO 286: 6-(4-FLUOROFENIL)-2-(4-
METILPIPERAZINA-1-CARBONIL)-5-(4-METILQUINOLIN-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA
[0590] 8-Amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4- metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (exemplo 275) (30 mg, 0,07 mmol) foi adicionado em THF e, então, 1-metilpiperazina (0,01 ml, 0,08 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado seguido de 2M de AlMe3 em tolueno (0,06 ml, 0,07 mmol, 1 equiv.). A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante 8 minutos a 130 °C. Após o resfriamento até t.a., a mistura de reação foi diluída com DCM, as camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo restante foi purificado usando cromatografia flash (DCM/MeOH 10%) para levar ao composto do título (20 mg, 59%) como um sólido amarelo, sal cloridrato. ESI-MS: 496,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,41 a 7,33 (m, 2H), 7,10 a 7,03 (m, 2H), 5,62 a 5,39 (m, 2H), 4,65 a 4,48 (m, 2H), 3,51 a 3,42 (m, 2H), 3,19 a 3,00 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
EXEMPLO 287: 8-AMINO-6-(4-FLUOROFENIL)-5- {3-METILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-6-IL}IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-
2-CARBOXAMIDA
[0591] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a) e substituindo ácido (1- metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico por ácido (4- metilquinolin-6-il)borônico na etapa (f) e substituindo Cs2CO3 por Na2CO3 e aquecimento em uma mistura de dioxano/água a 6:1 sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 1h para levar ao composto do título (9 mg, 10%) como um sólido bege, sal cloridrato. ESI-MS: 402,20 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 a 7,42 (m, 3H), 7,14 a 7,07 (m, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 288: 8-AMINO-6-(4-FLUOROFENIL)-N- (2-METOXIETIL)-5-(1-METIL-1H-1,3-BENZODIAZOL-6- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
[0592] O composto do título foi sintetizado a partir de 8ǦaminoǦ5ǦcloroǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinaǦ2Ǧcloridrato de etila [preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G, Etapas (a-d) exceto substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a)] seguindo a abordagem do exemplo 280, na etapa (2) substituindo 2-metoxietilenamina por morfolina e na etapa (3) substituindo ácido (1-metil- 1H-benzimidazol-6-il)borônico por ácido (4-metilquinolin-6- il)borônico e substituindo Pd(dppf)Cl2*DCM por Sphos Pd G3 para levar ao composto do título (20 mg, 21%) como um sólido marrom, sal cloridrato. ESI-MS: 460,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,39 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,42 a 7,33 (m, 2H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,45 (d, J = 1,9 Hz, 4H), 3,27 (s, 3H).
EXEMPLO 289: 8-AMINO-6-(4-FLUOROFENIL)-N,N- DIMETIL-5-(4-METILQUINOLIN-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-2-
CARBOXAMIDA
[0593] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem do exemplo 286, substituindo dimetilamina (2N em THF) por 1-metilpiperazina, para levar ao composto do título (4,5 mg, 12%) como um sólido amarelo, sal cloridrato. ESI-MS: 441,30 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,07 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,42 a 7,35 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
EXEMPLO 290: 2-[4-(2,4- DIFLUOROFENIL)PIPERAZINA-1-CARBONIL]-6-(4-FLUOROFENIL)-5- (1-METIL-1H-1,3-BENZODIAZOL-6-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-
AMINA
[0594] Etapa 1) 8ǦAminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(1ǦmetilǦ 1HǦ1,3ǦbenzodiazolǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧcarboxilato de etila foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G, etapas (a, b, c, d, f, (excluindo a etapa
(e))) e substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3-fluorofenilborônico na etapa (a) e substituindo ácido (1- metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico por ácido (4- metilquinolin-6-il)borônico na etapa (f) e substituindo Pd(anfos)Cl2 por Sphos Pd G3 e aquecimento nessa etapa durante 2h a 100 °C para levar ao 8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)Ǧ 5Ǧ(1ǦmetilǦ1HǦ1,3ǦbenzodiazolǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧ carboxilato de etila (880 mg, 68%) como um sólido bege.
ESI-MS: 431,4 [M+H]+.
[0595] Etapa 2) O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem do exemplo 286, substituindo 8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(1ǦmetilǦ1HǦ1,3Ǧ benzodiazolǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧcarboxilato de etila por 8-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila e substituindo 1-(2,4-difluorofenil)-piperazina por 1- metilpiperazina para levar ao composto do título (12 mg, 15%) como um sólido branco, sal cloridrato. ESI-MS: 583,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,45 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,41 a 7,35 (m, 2H), 7,24 (ddd, J = 12,1, 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 9,2, 8,8, 2,3 Hz, 3H), 7,02 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,02 (s, 4H).
EXEMPLO 291: 8ǦAMINOǦNǦ({1Ǧ[(2,4Ǧ DIFLUOROFENIL)METIL]PIPERIDINǦ4ǦIL}METIL)Ǧ6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ (1ǦMETILǦ1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINAǦ2Ǧ
CARBOXAMIDA
[0596] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem do exemplo 286 substituindo 8ǦaminoǦ6Ǧ (4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(1ǦmetilǦ1HǦ1,3ǦbenzodiazolǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinaǦ2Ǧcarboxilato de etila por 8-amino-6-(4- fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de etila e substituindo (1-(2,4- difluorobenzil)piperidin-4-il)metanamina por 1- metilpiperazina e aquecimento a 130 °C durante 10 minutos para levar ao composto do título (7 mg, 6%) como sal cloridrato como um sólido amarelo. ESI-MS: 625,3 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,64 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,48 a 8,38 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 a 7,81 (m, 3H), 7,49 a 7,34 (m, 4H), 7,28 a 7,19 (m, 1H), 7,15 a 7,03 (m, 2H), 4,27 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 4H), 3,41 a 3,30 (m, 2H), 3,24 a 3,10 (m, 2H), 3,00 a 2,87 (m, 2H), 1,87 a 1,73 (m, 2H), 1,67 a 1,44 (m, 2H).
EXEMPLO 292: 2Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ (1ǦMETILǦ1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ2ǦIL]Ǧ1Ǧ [4Ǧ(2,4ǦDIFLUOROFENIL)PIPERAZINǦ1ǦIL]ETANǦ1ǦONA
[0597] Etapa 1) 2Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(1Ǧ metilǦ1HǦ1,3ǦbenzodiazolǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ2Ǧ il]acetato de etila foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G substituindo ácido 4- fluorofenilborônico por ácido 3-fluorofenilborônico na etapa (a) e substituindo na etapa (c) 4-cloroacetoacetato de etila por etil éster do ácido 3-bromopirúvico e aquecimento durante 18h a 100 °C nessa etapa e aquecimento na etapa (d) durante 4 dias a 145 °C e excluindo a etapa (e) e substituindo ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6- il)borônico por ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico na etapa (f) e substituindo Pd(dppf)Cl2 por Sphos Pd G3 e realizando a etapa (f) em dioxano/água a 4:1 durante 3h a 130 °C para levar ao composto do título (129 mg, 54% na etapa (f)) como um sólido marrom. ESI-MS: 445,4 [M+H]+.
[0598] Etapa 2) O composto do título foi sintetizado seguindo o Procedimento do exemplo 286 substituindo 2Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(1ǦmetilǦ1HǦ1,3Ǧ benzodiazolǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ2Ǧil]acetato de etila por 8-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila e substituindo 1-(2,4-difluorofenil)-piperazina (5 equiv.)
por 1-metilpiperazina e aquecimento a 130 °C durante 1h para levar ao composto do título (28 mg, 14%) como sal cloridrato como um sólido laranja. ESI-MS: 597,3 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,59 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 a 7,50 (m, 2H), 7,47 a 7,41 (m, 2H), 7,27 a 7,14 (m, 3H), 7,12 a 6,99 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 a 3,93 (m, 2H), 3,75 a 3,57 (m, 4H), 3,00 a 2,86 (m, 4H).
EXEMPLO 293: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(4Ǧ METILQUINOLINǦ6ǦIL)Ǧ2Ǧ(PIPERAZINAǦ1ǦCARBONIL)IMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0599] Etapa 1) 4Ǧ[8ǦAminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(4Ǧ metilquinolinǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧ carbonil]piperazinaǦ1Ǧcarboxilato terc-Ǧbutílico foi preparado seguindo a abordagem descrita na síntese do exemplo 286 substituindo 1-Boc-piperazina por 1- metilpiperazina e aquecimento nessa etapa durante 18 minutos para levar ao produto como um sólido bege (18 mg, 34%). ESI-MS: 582,5 [M+H]+.
[0600] Etapa 2) O composto do título foi obtido a partir de 4Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(4ǦmetilquinolinǦ6Ǧ il)imidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧcarbonil]piperazinaǦ1Ǧcarboxilato terc-butílico de acordo com o Procedimento B, etapa (f.2)
para levar à 6Ǧ(4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(4ǦmetilquinolinǦ6Ǧil)Ǧ2Ǧ (piperazinaǦ1Ǧcarbonil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina como sal cloridrato (16 mg, quant.) como um sólido amarelo. ESI-MS: 482,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,27 (s, 2H), 9,07 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 a 7,88 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,40 a 7,35 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,18 (s, 4H), 2,74 (s, 3H).
EXEMPLO 294: 6Ǧ(4ǦFLUOROǦ3ǦMETILFENIL)Ǧ5Ǧ(1Ǧ METILǦ1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0601] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F substituindo na etapa (a) ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6- il)borônico por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico e substituindo Pd(dppf)Cl2 por Pd(anfos)Cl2 na etapa (a) e substituindo N-clorosuccinimida por N-bromosuccinimida na etapa (b) e substituindo cloroacetaldeído por 2-bromo-1,1- dimetoxietano na etapa (c) e realizando essa etapa em uma mistura a 1:1 de acetonitrila/dioxano e aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 110 °C durante 1h na etapa (c) e substituindo acetonitrila por dioxano na etapa (d) e substituindo ácido 4-fluoro-3-metilfenilborônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido branco, 11 mg, 11%). ESI-MS: 373,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,47 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 a 7,86 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,48 a 7,39 (m, 2H), 7,14 a 7,07 (m, 1H), 7,05 a 6,98 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
EXEMPLO 295: 6Ǧ(6ǦFLUOROPIRIDINǦ3ǦIL)Ǧ5Ǧ(1Ǧ METILǦ1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0602] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F substituindo na etapa (a) ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6- il)borônico por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico e substituindo Pd(dppf)Cl2 por Pd(anfos)Cl2 na etapa (a) e substituindo N-clorosuccinimida por N-bromosuccinimida na etapa (b) e substituindo cloroacetaldeído por 2-bromo-1,1- dimetoxietano na etapa (c) e realizando essa etapa em uma mistura a 1:1 de acetonitrila/dioxano e aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 110 °C durante 1h na etapa (c) e substituindo acetonitrila por dioxano na etapa (d) e substituindo ácido (6-fluoropiridin-3-il) borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido branco, 7 mg, 12%). ESI-MS: 360,1 [M+H]+. RMN de 1H
(400 MHz, DMSO-d6) 9,49 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,21 a 8,08 (m, 2H), 7,99 a 7,84 (m, 3H), 7,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
EXEMPLO 296: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(1ǦMETILǦ1HǦ 1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)Ǧ2Ǧ(4ǦMETILPIPERAZINAǦ1Ǧ CARBONIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0603] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem do exemplo 286, substituindo 8ǦaminoǦ6Ǧ (4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(1ǦmetilǦ1HǦ1,3ǦbenzodiazolǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinaǦ2Ǧcarboxilato de etila por 8-amino-6-(4- fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de etila e aquecimento a 130 °C durante 8 minutos para levar ao composto do título (7 mg, 20%) como um sólido bege, como um sal cloridrato. ESI-MS: 485,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,08 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 a 7,34 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,55 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,47 (d, J = 12,2 Hz, 4H), 2,80 (d, J = 4,3 Hz, 3H).
EXEMPLO 297: 6Ǧ(6ǦFLUOROPIRIDINǦ2ǦIL)Ǧ5Ǧ(1Ǧ
METILǦ1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0604] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F substituindo na etapa (a) ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6- il)borônico por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico e substituindo Pd(dppf)Cl2 por Pd(anfos)Cl2 na etapa (a) e substituindo N-clorosuccinimida por N-bromosuccinimida na etapa (b) e substituindo cloroacetaldeído por 2-bromo-1,1- dimetoxietano na etapa (c) e realizando essa etapa em uma mistura a 1:1 de acetonitrila/dioxano e aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 110 °C durante 1h na etapa (c) e substituindo acetonitrila por dioxano na etapa (d) e substituindo ácido (6-fluoropiridin-2-il) borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato (sólido branco, 4 mg, 6%). ESI-MS: 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 9,58 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,7, 2,3 Hz, 1H).
EXEMPLO 298: 2Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ (1ǦMETILǦ1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ2Ǧ
IL]ACETAMIDA
[0605] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G, etapas (a- f) substituindo ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 3- fluorofenilborônico na etapa (a) e substituindo na etapa (c) 4-cloroacetoacetato de etila por etil éster do ácido 3- bromopirúvico e aquecimento durante 18h a 100 °C nessa etapa e aquecimento na etapa (d) durante 4 dias a 145 °C e substituindo ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico por ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico na etapa (f) e substituindo Pd(dppf)Cl2 por Sphos Pd G3 e realizando a etapa (f) em dioxano/água a 4:1 durante 3h a 130 °C para levar ao composto do título (8 mg, 6%) como um sólido branco. ESI-MS: 416,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,01 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 a 7,38 (m, 4H), 7,19 a 7,08 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
EXEMPLO 299: [8ǦAMINOǦ6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(1Ǧ METILǦ1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ2Ǧ IL]METANOL
[0606] O composto do título foi preparado de acordo com o Procedimento do exemplo 138, começando a partir de 8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(1ǦmetilǦ1HǦ1,3Ǧ benzodiazolǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧcarboxilato de etila (exemplo 300) para levar a 8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ (1ǦmetilǦ1HǦ1,3ǦbenzodiazolǦ6Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ2Ǧ il]metanol como um sólido amarelo (4,5 mg, 10%). ESI-MS: 389,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, Metanol-d4) 8,22 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 a 7,59 (m, 1H), 7,40 a 7,34 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,96 a 6,86 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
EXEMPLO 300: 8ǦAMINOǦ6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(1Ǧ METILǦ1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINAǦ2Ǧ
CARBOXILATO DE ETILA
[0607] O composto do título foi preparado seguindo a abordagem descrita no Procedimento G, etapas [a, b, c, d, f, (excluindo a etapa (e))] e substituindo ácido 4- fluorofenilborônico por ácido 3-fluorofenilborônico na etapa (a) e substituindo ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6-
il)borônico por ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico na etapa (f) e substituindo Pd(anfos)Cl2 por Sphos Pd G3 e aquecimento nessa etapa durante 2h a 100 °C para levar ao composto do título (880 mg, 68%) como um sólido amarelo como um sal cloridrato. ESI-MS: 431,7 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8,25 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,42 a 7,35 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,94 a 6,87 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 301: 6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ(4Ǧ METILQUINOLINǦ6ǦIL)Ǧ2Ǧ(MORFOLINAǦ4ǦCARBONIL)IMIDAZO[1,2Ǧ A]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0608] O composto do título foi preparado seguindo a abordagem descrita na síntese do exemplo 280, exceto na etapa (1) 8ǦaminoǦ5ǦcloroǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinaǦ2Ǧcarboxilato de etila [preparado de acordo com o Procedimento G, etapas (a-d) substituindo ácido 4- fluorofenilborônico por ácido 3-fluorofenilborônico na etapa (a)] foi substituído em vez de 8ǦaminoǦ5ǦcloroǦ6Ǧ(3Ǧ fluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧcarboxilato de etila e na etapa (3) ácido (4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) foi substituído por ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6- il)borônico e Pd(dppf)Cl2 foi substituído por Pd SPhos G3 e a reação foi aquecida a 130 °C durante 6h para levar ao composto do título (5 mg, 13%) como um sólido amarelo. ESI- MS: 483,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, Óxido de Deutério) 9,01 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,14 a 7,93 (m, 3H), 7,42 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 2H), 7,13 a 7,01 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,84 (d, J = 10,8 Hz, 6H), 2,89 (d, J = 0,8 Hz, 3H).
EXEMPLO 302: 5Ǧ(1ǦMETILǦ1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6Ǧ IL)Ǧ6Ǧ(PIRIDINǦ4ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0609] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento F substituindo na etapa (a) ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6- il)borônico por ácido (8-fluoroquinolin-6-il)borônico e substituindo Pd(dppf)Cl2 por Pd(anfos)Cl2 na etapa (a) e substituindo N-clorosuccinimida por N-bromosuccinimida na etapa (b) e substituindo cloroacetaldeído por 2-bromo-1,1- dimetoxietano na etapa (c) e realizando essa etapa em uma mistura a 1:1 de acetonitrila/dioxano e aquecimento sob irradiação de micro-ondas a 110 °C durante 1h na etapa (c) e substituindo acetonitrila por dioxano na etapa (d) e substituindo ácido (piridin-4-il) borônico por pinacol éster do ácido 3-piridinaborônico na etapa (e) para produzir o composto do título como um sal cloridrato
(sólido amarelo, 4 mg, 10%). ESI-MS: 342,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,42 (s, 1H), 8,74 – 8,55 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,59 a 7,43 (m, 2H), 4,00 (s, 3H).
EXEMPLO 303: 5Ǧ(1ǦETILǦ1HǦ1,3ǦBENZODIAZOLǦ6Ǧ IL)Ǧ6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINǦ8ǦAMINA
[0610] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem descrita no Procedimento D, substituindo 6ǦcloroǦ5Ǧ(4Ǧfluorofenil)pirazinǦ2Ǧamina [Procedimento B, etapa (b) substituindo ácido 4Ǧ fluorofenilborônico por ácido fenilborônico] por 6ǦcloroǦ5Ǧ fenilpirazinǦ2Ǧamina na etapa (a) e substituindo ácido 1- metil-1H-benzimidazol-6-il)borônico por 5Ǧ(tetrametilǦ1,3,2Ǧ dioxaborolanǦ2Ǧil)Ǧ1HǦindazol na etapa (d) e usando as condições A descritas no Procedimento D aquecendo a 130 °C durante 3h para levar ao composto do título (37 mg, 31%) como um sal cloridrato como um sólido branco. ESI-MS: 373,5 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,56 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,97 a 7,89 (m, 2H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,44 a 7,36 (m, 2H), 7,19 a 7,11 (m, 2H), 4,43 (q, J = 7,8, 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EXEMPLO 304: 1Ǧ[8ǦAMINOǦ6Ǧ(4ǦFLUOROFENIL)Ǧ5Ǧ (4ǦMETILQUINOLINǦ6ǦIL)IMIDAZO[1,2ǦA]PIRAZINAǦ2ǦCARBONIL]Ǧ4Ǧ METILPIPERIDINǦ4ǦOL
[0611] O composto do título foi preparado seguindo a abordagem descrita na síntese do exemplo 280, exceto na etapa (1) 8ǦaminoǦ5ǦcloroǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinaǦ2Ǧcarboxilato de etila [preparado de acordo com o Procedimento G, etapas (a-d) substituindo ácido 4- fluorofenilborônico por ácido 3-fluorofenilborônico na etapa (a)] foi substituído no lugar de 8ǦaminoǦ5ǦcloroǦ6Ǧ(3Ǧ fluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧcarboxilato de etila e na etapa (2) 4-metilpiperidin-4-ol foi substituído no lugar de morfolina e a reação foi realizada durante 1h e na etapa ácido (3(4-metilquinolin-6-il)borônico (exemplo 129) foi substituído por ácido (1-metil-1H-benzimidazol-6- il)borônico e Pd(dppf)Cl2 foi substituído por Pd SPhos G3 e a reação foi aquecida a 130 °C durante 6h para levar ao composto do título (13 mg, 18%) como um sólido marrom. ESI- MS: 511,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 – 7,29 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,05 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 3,20 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,47 (d, J = 28,8 Hz, 4H),
1,15 (s, 3H).
PARTE 2: ATIVIDADE
[0612] Os Exemplos 1 a 304 (consultar a parte de síntese acima quanto às estruturas e nomes desses 304 compostos) foram testados quanto à sua atividade antagonística no receptor A2A de rato (endogenamente expressa em células PC12, que foram usadas no ensaio). A atividade antagonista foi determinada medindo o efeito de cada composto sobre a produção de cAMP induzida por agonista usando o ensaio com base na transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET).
[0613] Uma referência geral às células e aos antecedentes pode ser feita a Gao et al., “Novel short- acting A2A adenosine receptor agonists for coronary vasodilation: inverse relationship between affinity and duration of action of A21A agonists”, J. Pharmacol. Exp.
Ther., 298, 209.
[0614] Mais especificamente, o ensaio para testar cada um dos exemplos 1 a 304 foi realizado da seguinte forma: As células foram suspensas em tampão HBSS (Invitrogen) complementado com HEPES 20 mM (pH 7,4), com BSA a 0,1% e Rolipram 100 µM (um inibidor da fosfodiesterase-4 para bloquear a degradação de cAMP), depois distribuídos em microplacas a uma densidade de 2,103 células/poço (em uma placa de 384 poços) na presença de (i) HBSS (controle basal) com 0,2% de DMSO, (ii) o composto de teste, ou seja, cada um dos exemplos 1 a 304, ou (iii) o antagonista de referência ZM 241385.
[0615] Depois disso, o agonista de referência NECA do receptor de adenosina (por exemplo, CAS 35920-39-9, Calbiochem) foi adicionado a uma concentração final de 43 nM (concentração correspondente a EC80). Para medições de controle basal, poços de ensaio separados não continham NECA.
[0616] Após 30 min de incubação à temperatura ambiente, as células foram lisadas e a mistura de detecção foi adicionada (reagentes padrão usados de acordo com um protocolo padrão; LANCE™ cAMP 384 Kit, PerkinElmer).
[0617] Após 60 minutos à temperatura ambiente, a transferência de fluorescência foi medida em ex = 340 nm e em = 665 nm usando um leitor de microplacas de acordo com um protocolo padrão (Envison, Perkin Elmer).
[0618] Para os compostos de teste, a % de controle normalizado do veículo foi calculada para cada ponto de dados e representada contra a concentração do composto de teste: ‫ ܽݎݐݏ݋݉ܣ‬െ ‫݈݁݋ݎݐ݊݋ܿ݋ݔ݅ܽܤ‬ ‫ ݕ‬ൌ ͳͲͲ െ ͳͲͲ ‫כ‬ ‫݁ݒ݈݁݀݁݋ݎݐ݊݋ܥ‬Àܿ‫ ݋݈ݑ‬െ ‫݈݁݋ݎݐ݊݋ܿ݋ݔ݅ܽܤ‬
[0619] Amostra – intensidade de fluorescência média de composto testado
[0620] Baixo controle – intensidade de fluorescência média de NECA a 0,043 µM
[0621] Controle de veículo – intensidade de fluorescência média de DMSO a 0,2%
[0622] EC50, os coeficiente de Hill e parâmetros de eficácia foram determinados ajustando uma função sigmoide de inclinação variável.
[0623] Para cada um dos exemplos 1 a 304, a constante de dissociação aparente (KB) foi calculada usando a equação de Cheng Prusoff modificada: ‫ܥܧ‬ͷͲ KB= ‫ܣ‬ ͳ൅ቀ ቁ ‫ܥܧ‬ͷͲ‫ܣ‬ em que A = concentração de agonista de referência no ensaio, e EC50A= valor EC50 do agonista de referência.
[0624] O antagonista de referência padrão usado foi o ZM 241385, que foi testado em cada experimento em várias concentrações para gerar uma curva de concentração- resposta a partir da qual seu valor EC50 foi calculado.
[0625] Cada um dos exemplos 1 a 304 exibiu a atividade de antagonista do receptor A2A (KB < 10 µM).
Dessa forma, os exemplos 1 a 304 conforme descrito no presente documento são antagonista do receptor A2A potentes.
[0626] As modalidades preferenciais dos aspectos B1 a B5 da presente invenção referem-se a:
[0627] 1. Um composto da fórmula (I): R2
N N R3
N R1 R5 R4 (I) ou um sal, estereoisômero, tautômero ou N- óxido do mesmo,
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel carbocíclico ou heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio e N(R12a)(R12b);
R3 é selecionado do grupo consistindo em
(i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila,
C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
R8 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R4 é H;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 12 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes;
R6 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R7 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R10 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R8 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R9 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R10 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, C(=O)R11, C(=O)OR12,
C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12,
S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11,
N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
R11, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-
C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R13 iguais ou diferentes;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
R13 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-
C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
alquinila, C2-C6-haloalquinila, N(R15a)(R15b), C(=O)NR15aR15b,
S(=O)nNR15aR15b, OR15 e S(=O)nR15;
(ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
alquinila, C2-C4-haloalquinila, C(=O)R16, C(=O)OR15,
C(=O)SR15, C(=O)N(R15a)(R15b), OR15, S(=O)nR15,
S(=O)nN(R15a)(R15b), S(=O)mOR15, N(R15a)(R15b), N(R15)C(=O)R16,
N(R15)C(=O)OR15, N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b), N(R15)S(=O)n(R15),
N(R15)S(=O)mN(R15a)(R15b), e N(R15)S(=O)mOR15;
R15, R15a, R15b, R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-
alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4-haloalquinila;
R17 é selecionado do grupo consistindo em
(i) halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C2-
C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20, N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20), N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20; R18 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, N(R20a)(R20b), e OR20; R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila; e em que N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
[0628] 2. O composto de acordo com 1, em que R2 é NH2 e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido em 1.
[0629] 3. O composto de acordo com 1 ou 2, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
alquinila e C2-C4-haloalquinila; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido em 1.
[0630] 4. O composto de acordo com qualquer um dentre 1, 2 ou 3, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes e em que todos os outros substituintes têm o mesmo significado conforme definido em 1.
[0631] 5. O composto de acordo com qualquer um dentre 1, 2, 3 ou 4, em que R5 tem a fórmula (S1) R5a A R5b (S1) e em que A é N ou CR5c; R5a, R5b, R5c são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
(i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
desde que pelo menos um dentre R5a, R5b, R5c não seja H;
ou
R5a é selecionado a partir do grupo que consiste em
(i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
(ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
e
R5b e R5c juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b), S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20, N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20), N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido em 1.
[0632] 6. O composto de acordo com qualquer um dentre 1, 2, 3, 4 ou 5, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 6 membros completamente insaturado e um anel heterocíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila, OR20 e N(R20a)(R20b), e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila, OR20 e N(R20a)(R20b); e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido em 1.
[0633] 7. O composto de acordo com qualquer um dentre 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em que R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila, e C2-C6-alquinila, em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12; e em que R9 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila e C2-C6-alquinila, (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12.
8. O composto de acordo com qualquer um dentre 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila e C2-C4-haloalquinila; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12), N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido em 1.
[0634] 9. O composto de acordo com 1, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila e C2-C4-haloalquinila, e em que R2 é NH2, e em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
alquinila e C2-C4-haloalquinila;
(ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
e em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 6 membros completamente insaturado e um anel heterocíclico de
9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais átomos de N, e em que os ditos átomos de N são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila e C2-C4-haloalquinila, OR20 e N(R20a)(R20b), e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4- alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4- haloalquinila, OR20 e N(R20a)(R20b), e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido em 1.
[0635] 10. Composto, de acordo com qualquer um dentre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, em que o dito composto é selecionado a partir do grupo que consiste em 4Ǧ{8ǦaminoǦ 6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2Ǧclorofenol; 4Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ (furanǦ2Ǧil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ2Ǧclorofenol; 5Ǧ(2,6Ǧ dimetilpiridinǦ4Ǧil)Ǧ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina; 5Ǧ [2ǦmetilǦ6Ǧ(trifluorometil)piridinǦ4Ǧil]Ǧ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ8Ǧamina; 4Ǧ[8ǦbromoǦ6Ǧ(furanǦ2Ǧil)imidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ2Ǧclorofenol; 4Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧ fluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ2Ǧclorofenol; 6Ǧ(4Ǧ fluorofenil)Ǧ5Ǧ[2ǦmetilǦ6Ǧ(trifluorometil)piridinǦ4Ǧ il]imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina; 5Ǧ(2,6ǦdimetilpiridinǦ4Ǧil)Ǧ 6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina; 6Ǧ(3Ǧ fluorofenil)Ǧ5Ǧ[2ǦmetilǦ6Ǧ(trifluorometil)piridinǦ4Ǧ il]imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina; 3Ǧ{8ǦaminoǦ5Ǧ[2ǦmetilǦ6Ǧ (trifluorometil)piridinǦ4Ǧil]imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ6Ǧ il}benzonitrila; 3Ǧ[8ǦaminoǦ5Ǧ(3ǦcloroǦ4Ǧ hidroxifenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ6Ǧil]benzonitrila; 4Ǧ[8Ǧ aminoǦ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ2Ǧ clorofenol; 4Ǧ[8ǦaminoǦ2Ǧ(3Ǧnitrofenil)Ǧ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧ a]pirazinǦ5Ǧil]Ǧ2Ǧclorofenol; 5Ǧ(1HǦindazolǦ5Ǧil)Ǧ6Ǧ fenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina; 4Ǧ{8ǦaminoǦ6Ǧ fenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2,6Ǧdiclorofenol; 4Ǧ{8ǦaminoǦ 2ǦcicloexilǦ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2Ǧclorofenol; 4Ǧ {8ǦaminoǦ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2ǦbromoǦ6Ǧ clorofenol; 4Ǧ{8ǦaminoǦ6Ǧ[4Ǧ (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2Ǧ clorofenol; 3Ǧ[8ǦaminoǦ5Ǧ(3ǦcloroǦ4Ǧhidroxifenil)Ǧ6Ǧ fenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ2Ǧil]benzonitrila; 4Ǧ[8ǦaminoǦ5Ǧ(3Ǧ cloroǦ4Ǧhidroxifenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ6Ǧil]benzonitrila; 4Ǧ{8ǦaminoǦ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}ǦNǦmetilpiridinǦ2Ǧ amina; 4Ǧ{8ǦaminoǦ2,6Ǧdifenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil}Ǧ2Ǧ clorofenol; 4Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ 5Ǧil]fenol; 4Ǧ[8ǦaminoǦ6Ǧ(3Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ 5Ǧil]ǦNǦmetilpiridinǦ2Ǧamina; 8ǦaminoǦ5Ǧ(3ǦcloroǦ4Ǧ hidroxifenil)Ǧ6Ǧfenilimidazo[1,2Ǧa]pirazinaǦ2Ǧcarboxamida; 4Ǧ [8ǦaminoǦ6Ǧ(4Ǧfluorofenil)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ5Ǧil]ǦNǦ metilpiridinǦ2Ǧamina; e 6Ǧ(3Ǧfluorofenil)Ǧ5Ǧ(quinolinǦ6Ǧ il)imidazo[1,2Ǧa]pirazinǦ8Ǧamina.
[0636] 11. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer um dentre 1 a 10 e opcionalmente um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0637] 12. Um composto de acordo com qualquer um dentre 1 a 10 e uma composição farmacêutica de acordo com 11 para uso na medicina.
[0638] 13. Um composto para uso de acordo com 12 ou uma composição farmacêutica para uso de acordo com 11 ou 12, em que o dito composto ou composição farmacêutica serve para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, doença de Parkinson, doença de Huntington, Doença de Alzheimer, psicose, acidente vascular cerebral, síndrome extrapiramidal (em particular distonia, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tardia), transtorno de déficit de atenção (DDA), transtorno de hiperatividade do déficit de atenção (TDAH), esclerose lateral amiotrófica, cirrose, fibrose, fígado gordo, comportamento aditivo, fibrose dérmica (em particular fibrose dérmica na esclerodermia), distúrbios do sono, AIDS, doenças autoimunes, infecções, aterosclerose e lesão por isquemia-reperfusão.
[0639] 14. Um composto para uso de acordo com 12 ou uma composição farmacêutica para uso de acordo com 11 ou 12, em que o dito composto ou composição farmacêutica serve para uso no tratamento de câncer, e em que pelo menos um agente antineoplásico adicional é, de preferência, coadministrado com o dito composto e/ou compreendido na dita composição farmacêutica.
[0640] 15. Um composto para uso de acordo com 14 ou uma composição farmacêutica para uso de acordo com 14, em que o dito agente antineoplásico é selecionado a partir do grupo que consiste em um agente quimioterapêutico e um inibidor de ponto de verificação, em que o dito ponto de verificação é, de preferência, um anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um anticorpo anti-PD-1,
anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-IDO, anti-KIR, anti-TIM-3 e anti-LAG3.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da fórmula (I): R2
    N N R3
    N R1 R5 R4 (I) ou um sal, estereoisômero, tautômero, isotopólogo ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel carbocíclico ou heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes; R2 é NH2; R3 é selecionado do grupo consistindo em (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R8 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R25, C(=O)OR26, C(=O)SR26,
    C(=O)N(R26a)(R26b), OR26, S(=O)nR26, S(=O)nN(R26a)(R26b),
    S(=O)mOR26, N(R26a)(R26b), N(R26)C(=O)R25, N(R26)C(=O)OR26,
    N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b), N(R26)S(=O)n(R26),
    N(R26)S(=O)mN(R26a)(R26b), e N(R26)S(=O)mOR26;
    R4 é H;
    R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 12 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes;
    R6 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
    C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
    C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
    S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
    N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
    N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
    e/ou dois R6 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O;
    R7 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
    C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R10 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R21, C(=O)OR22, C(=O)SR22,
    C(=O)N(R22a)(R22b), OR22, S(=O)nR22, S(=O)nN(R22a)(R22b),
    S(=O)mOR22, N(R22a)(R22b), N(R22)C(=O)R21, N(R22)C(=O)OR22,
    N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b), N(R22)S(=O)n(R22),
    N(R22)S(=O)mN(R22a)(R22b), e N(R22)S(=O)mOR22;
    R8 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
    C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R27, C(=O)OR28, C(=O)SR28,
    C(=O)N(R28a)(R28b), OR28, S(=O)nR28, S(=O)nN(R28a)(R28b),
    S(=O)mOR28, N(R28a)(R28b), N(R28)C(=O)R27, N(R28)C(=O)OR28,
    N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b), N(R28)S(=O)n(R28),
    N(R28)S(=O)mN(R28a)(R28b), e N(R28)S(=O)mOR28;
    R9 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
    C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R29 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R30, C(=O)OR31, C(=O)SR31,
    C(=O)N(R31a)(R31b), OR31, S(=O)nR31, S(=O)nN(R31a)(R31b),
    S(=O)mOR31, N(R31a)(R31b), N(R31)C(=O)R30, N(R31)C(=O)OR31,
    N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b), N(R31)S(=O)n(R31),
    N(R31)S(=O)mN(R31a)(R31b), e N(R31)S(=O)mOR31;
    R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
    haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
    alquinila, C2-C6-haloalquinila, C(=O)R11, C(=O)OR12,
    C(=O)SR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12,
    S(=O)nN(R12a)(R12b), S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11,
    N(R12)C(=O)OR12, N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
    N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
    R11, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
    (i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-
    C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R13 iguais ou diferentes;
    (ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
    O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
    independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
    R13 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-
    C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
    alquinila, C2-C6-haloalquinila, N(R15a)(R15b), C(=O)NR15aR15b,
    S(=O)nNR15aR15b, OR15 e S(=O)nR15;
    (ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
    O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
    independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
    R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
    haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
    alquinila, C2-C4-haloalquinila, C(=O)R16, C(=O)OR15,
    C(=O)SR15, C(=O)N(R15a)(R15b), OR15, S(=O)nR15,
    S(=O)nN(R15a)(R15b), S(=O)mOR15, N(R15a)(R15b), N(R15)C(=O)R16,
    N(R15)C(=O)OR15, N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b), N(R15)S(=O)n(R15),
    N(R15)S(=O)mN(R15a)(R15b), e N(R15)S(=O)mOR15;
    R15, R15a, R15b, R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-
    alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
    haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4-haloalquinila;
    R17 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C2-
    C4-alquenila, C2-C4-alquinila, e um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
    C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
    S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
    N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
    N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
    e/ou dois R17 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O;
    R18 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-
    C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
    alquinila, e C2-C4-haloalquinila;
    (ii) C(=O)R23, C(=O)OR24, C(=O)SR24,
    C(=O)N(R24a)(R24b), OR24, S(=O)nR24, S(=O)nN(R24a)(R24b),
    S(=O)mOR24, N(R24a)(R24b), N(R24)C(=O)R23, N(R24)C(=O)OR24,
    N(R24)C(=O)N(R24a)(R24b), N(R24)S(=O)n(R24),
    N(R24)S(=O)mN(R24a)(R24b), e N(R24)S(=O)mOR24;
    R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-
    alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
    haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila;
    R21, R22, R22a, R22b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
    (i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-
    C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R13 iguais ou diferentes;
    (ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
    O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
    independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R14 iguais ou diferentes;
    R23, R24, R24a, R24b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-
    alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
    haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila;
    R25, R26, R26a, R26b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
    alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
    parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R32 iguais ou diferentes;
    R27, R28, R28a, R28b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
    alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
    parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R33 iguais ou diferentes;
    R29 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
    haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
    alquinila, C2-C6-haloalquinila, C(=O)R34, C(=O)OR35,
    C(=O)SR35, C(=O)N(R35a)(R35b), OR35, S(=O)nR35,
    S(=O)nN(R35a)(R35b), S(=O)mOR35, N(R35a)(R35b), N(R35)C(=O)R34,
    N(R35)C(=O)OR35, N(R35)C(=O)N(R35a)(R35b), N(R35)S(=O)n(R35),
    N(R35)S(=O)mN(R35a)(R35b), e N(R35)S(=O)mOR35;
    R30, R31, R31a, R31b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
    alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
    parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R37 iguais ou diferentes;
    R32 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
    C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R38 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R39, C(=O)OR40, C(=O)SR40,
    C(=O)N(R40a)(R40b), OR40, S(=O)nR40, S(=O)nN(R40a)(R40b),
    S(=O)mOR40, N(R40a)(R40b), N(R40)C(=O)R39, N(R40)C(=O)OR40,
    N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b), N(R40)S(=O)n(R40),
    N(R40)S(=O)mN(R40a)(R40b), e N(R40)S(=O)mOR40;
    R33 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
    C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R41 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R42, C(=O)OR43, C(=O)SR43,
    C(=O)N(R43a)(R43b), OR43, S(=O)nR43, S(=O)nN(R43a)(R43b),
    S(=O)mOR43, N(R43a)(R43b), N(R43)C(=O)R42, N(R43)C(=O)OR43,
    N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b), N(R43)S(=O)n(R43),
    N(R43)S(=O)mN(R43a)(R43b), e N(R43)S(=O)mOR43;
    R34, R35, R35a, R35b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
    (i) H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-
    C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R36 iguais ou diferentes;
    (ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
    O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
    independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R52 iguais ou diferentes;
    R36 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-
    C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
    alquinila, C2-C6-haloalquinila, N(R53a)(R53b), C(=O)NR53aR53b,
    S(=O)nNR53aR53b, OR53 e S(=O)nR53;
    (ii) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
    O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são,
    independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R52 iguais ou diferentes;
    R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
    haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
    alquinila, C2-C6-haloalquinila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
    NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
    R38 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
    C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são, independentemente, oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R44 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R45, C(=O)OR46, C(=O)SR46,
    C(=O)N(R46a)(R46b), OR46, S(=O)nR46, S(=O)nN(R46a)(R46b),
    S(=O)mOR46, N(R46a)(R46b), N(R46)C(=O)R45, N(R46)C(=O)OR46,
    N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b), N(R46)S(=O)n(R46),
    N(R46)S(=O)mN(R46a)(R46b), e N(R46)S(=O)mOR46;
    R39, R40, R40a, R40b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
    alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
    parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R47 iguais ou diferentes;
    R41 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
    haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-
    alquinila, C2-C6-haloalquinila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
    NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
    R42, R43, R43a, R43b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
    alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
    parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R48 iguais ou diferentes;
    R44 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-C6-
    alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R49 iguais ou diferentes;
    R45, R46, R46a, R46b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-
    alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-
    haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-haloalquinila;
    R47 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
    NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-C6-
    alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
    parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R50 iguais ou diferentes;
    R48 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
    NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-C6-
    alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado,
    parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R51 iguais ou diferentes;
    R49, R50, R51 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em, CN, NO2,
    C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-
    haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-haloalquinila, OH,
    O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-
    alquila)(C1-C4-alquila);
    R52 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
    haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
    alquinila, C2-C4-haloalquinila, C(=O)R54, C(=O)OR53, C(=O)SR53, C(=O)N(R53a)(R53b), OR53, S(=O)nR53, S(=O)nN(R53a)(R53b), S(=O)mOR53, N(R53a)(R53b), N(R53)C(=O)R54, N(R53)C(=O)OR53, N(R53)C(=O)N(R53a)(R53b), N(R53)S(=O)n(R53), N(R53)S(=O)mN(R53a)(R53b), e N(R53)S(=O)mOR53; R53, R53a, R53b, R54 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4- alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- haloalquenila, C2-C4-alquinila, e C2-C4-haloalquinila; e em que N é 0, 1 ou 2; e m é 1 ou 2.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 9 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 6 a 14 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes; em que R6 é selecionado do grupo consistindo em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
    C6-alquenila, e C2-C6-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)SR12,
    C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, S(=O)nR12, S(=O)nN(R12a)(R12b),
    S(=O)mOR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12,
    N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b), N(R12)S(=O)n(R12),
    N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b), e N(R12)S(=O)mOR12;
    e/ou dois R6 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O;
    em que R7 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
    C6-alquenila e C2-C6-alquinila,
    (ii) C(=O)R21, C(=O)OR22, C(=O)SR22,
    C(=O)N(R22a)(R22b), OR22, S(=O)nR22, S(=O)nN(R22a)(R22b),
    S(=O)mOR22, N(R22a)(R22b), N(R22)C(=O)R21, N(R22)C(=O)OR22,
    N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b), N(R22)S(=O)n(R22),
    N(R22)S(=O)mN(R22a)(R22b), e N(R22)S(=O)mOR22;
    em que R11, R12, R12a, R12b, R21, R22, R22a, R22b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
    alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
    haloalquinila;
    e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido na reivindicação 1.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes; em que R6 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C3-alquila, C2- C3-alquenila, e C2-C3-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12 e N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b); e/ou dois R6 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O; em que R7 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila e C2-C6-alquinila, (ii) C(=O)R21, C(=O)OR22, C(=O)N(R22a)(R22b), OR22, N(R22a)(R22b), N(R22)C(=O)R21, N(R22)C(=O)OR22 e N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b); em que R11, R12, R12a, R12b, R21, R22, R22a, R22b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4- alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4- haloalquinila; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido na reivindicação 1.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4- alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila, C2-C4- haloalquinila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila); e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido acima no primeiro aspecto A1.
    5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes, e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido na reivindicação 1.
    6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes; em que R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila, C2-C4-haloalquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20 e N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b); e/ou dois R17 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O; em que R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C2-alquila e C1-C2-haloalquila; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido na reivindicação 1.
    7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que R5 tem a fórmula (S1)
    R5a A R5b
    (S1)
    e em que
    A é N ou CR5c;
    R5a, R5b, R5c são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
    (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
    C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
    C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
    S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
    N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
    N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
    desde que pelo menos um dentre R5a, R5b, R5c não seja H;
    ou
    R5a é selecionado a partir do grupo que consiste em
    (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
    C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
    C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
    S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
    N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
    N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
    e
    R5b e R5c juntamente com o átomo ao qual estão ligados forma um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em
    (i) H, halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila,
    C2-C4-alquenila, e C2-C4-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R18 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)SR20,
    C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, S(=O)nR20, S(=O)nN(R20a)(R20b),
    S(=O)mOR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20,
    N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b), N(R20)S(=O)n(R20),
    N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b), e N(R20)S(=O)mOR20;
    e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido na reivindicação 1.
    8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 6 membros completamente insaturado e um anel heterocíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas supracitadas é independentemente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4- alquinila e C2-C4-haloalquinila, C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20 e N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b); e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4- alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4- haloalquinila, C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20, N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20 e N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b);
    em que R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C2-alquila e C1-C2-haloalquila, e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido na reivindicação 1.
    9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R25, C(=O)OR26, C(=O)N(R26a)(R26b), OR26, N(R26a)(R26b), N(R26)C(=O)R25, N(R26)C(=O)OR26 e N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b); em que R8 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R27, C(=O)OR28, C(=O)N(R28a)(R28b),
    OR28, N(R28a)(R28b), N(R28)C(=O)R27, N(R28)C(=O)OR28 e
    N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b);
    em que R9 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R29 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R30, C(=O)OR31, C(=O)N(R31a)(R31b),
    OR31, N(R31a)(R31b), N(R31)C(=O)R30, N(R31)C(=O)OR31,
    N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b);
    em que R25, R26, R26a, R26b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R32 iguais ou diferentes;
    em que R27, R28, R28a, R28b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R33 iguais ou diferentes;
    em que R29 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
    haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
    N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
    em que R30, R31, R31a, R31b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R37 iguais ou diferentes;
    em que R32 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R38 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R39, C(=O)OR40, C(=O)N(R40a)(R40b),
    OR40, N(R40a)(R40b), N(R40)C(=O)R39, N(R40)C(=O)OR40,
    N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b);
    em que R33 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R41 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R42, C(=O)OR43, C(=O)N(R43a)(R43b),
    OR43, N(R43a)(R43b), N(R43)C(=O)R42, N(R43)C(=O)OR43,
    N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b);
    em que R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
    haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
    N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
    em que R38 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R44 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R45, C(=O)OR46, C(=O)N(R46a)(R46b),
    OR46, N(R46a)(R46b), N(R46)C(=O)R45, N(R46)C(=O)OR46,
    N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b);
    em que R39, R40, R40a, R40b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R47 iguais ou diferentes;
    em que R41 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
    haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
    N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
    em que R42, R43, R43a, R43b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R48 iguais ou diferentes;
    em que R44 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado,
    parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
    O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R49 iguais ou diferentes;
    em que R45, R46, R46a, R46b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
    alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
    haloalquinila;
    em que R47 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila),
    NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-
    C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R50 iguais ou diferentes; em que R48 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1- C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R51 iguais ou diferentes; em que R49, R50, R51 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila); e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido na reivindicação 1.
    10. Composto, de acordo com a reivindicação
    9, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em
    (i) (L1)y-X1,
    (ii) (L1)y-X1-(L2)y-X2, e
    (iii) (L1)y-X1-(L2)y-X2-(L3)y-X3; e
    (iv) (L1)y-X1-(L2)y-X2-(L3)y-X3-(L4)y-X4 em que X1, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
    alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, OH,
    O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila), e N(C1-C4-
    alquila)(C1-C4-alquila);
    em que L1, L2, L3 e L4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C(=O),
    C(=O)O, C(=O)N(Ra), O, N(Ra), N(Ra)C(=O),
    em que Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila,
    em que y é 0 ou 1,
    e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido na reivindicação 1.
    11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico ou heterobicíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes; em que R6 é selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, CN, NO2, C1-C3-alquila, C2- C3-alquenila, e C2-C3-alquinila, em que cada átomo de carbono substituível nas porções supracitadas é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes; (ii) C(=O)R11, C(=O)OR12, C(=O)N(R12a)(R12b), OR12, N(R12a)(R12b), N(R12)C(=O)R11, N(R12)C(=O)OR12 e N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b); e/ou dois R6 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O; em que R7 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C2-
    C6-alquenila e C2-C6-alquinila,
    (ii) C(=O)R21, C(=O)OR22, C(=O)N(R22a)(R22b),
    OR22, N(R22a)(R22b), N(R22)C(=O)R21, N(R22)C(=O)OR22 e
    N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b);
    em que R11, R12, R12a, R12b, R21, R22, R22a, R22b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
    alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
    haloalquinila;
    em que R3 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R8 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R25, C(=O)OR26, C(=O)N(R26a)(R26b),
    OR26, N(R26a)(R26b), N(R26)C(=O)R25, N(R26)C(=O)OR26 e
    N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b);
    em que R8 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R27, C(=O)OR28, C(=O)N(R28a)(R28b),
    OR28, N(R28a)(R28b), N(R28)C(=O)R27, N(R28)C(=O)OR28 e
    N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b);
    em que R9 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R29 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R30, C(=O)OR31, C(=O)N(R31a)(R31b),
    OR31, N(R31a)(R31b), N(R31)C(=O)R30, N(R31)C(=O)OR31,
    N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b);
    em que R25, R26, R26a, R26b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R32 iguais ou diferentes;
    em que R27, R28, R28a, R28b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R33 iguais ou diferentes;
    em que R29 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
    haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
    N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
    em que R30, R31, R31a, R31b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R37 iguais ou diferentes;
    em que R32 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R38 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R39, C(=O)OR40, C(=O)N(R40a)(R40b),
    OR40, N(R40a)(R40b), N(R40)C(=O)R39, N(R40)C(=O)OR40,
    N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b);
    em que R33 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R41 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R42, C(=O)OR43, C(=O)N(R43a)(R43b),
    OR43, N(R43a)(R43b), N(R43)C(=O)R42, N(R43)C(=O)OR43,
    N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b);
    em que R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
    haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
    N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
    em que R38 é selecionado do grupo que consiste em
    (i) halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R44 iguais ou diferentes;
    (ii) C(=O)R45, C(=O)OR46, C(=O)N(R46a)(R46b),
    OR46, N(R46a)(R46b), N(R46)C(=O)R45, N(R46)C(=O)OR46,
    N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b);
    em que R39, R40, R40a, R40b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R47 iguais ou diferentes;
    em que R41 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-
    haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2, NH(C1-C4-alquila) e
    N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
    em que R42, R43, R43a, R43b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes
    R48 iguais ou diferentes;
    em que R44 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado,
    parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de
    O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R49 iguais ou diferentes;
    em que R45, R46, R46a, R46b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-
    alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-alquinila e C2-C4-
    haloalquinila;
    em que R47 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila),
    NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-
    C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R50 iguais ou diferentes;
    em que R48 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, OH, O(C1-C4-alquila),
    NH2, NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila), C1-
    C6-alquila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo substituível nas porções supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R51 iguais ou diferentes;
    em que R49, R50, R51 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em, CN, NO2,
    C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, OH, O(C1-C4-alquila), NH2,
    NH(C1-C4-alquila) e N(C1-C4-alquila)(C1-C4-alquila);
    em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado e um anel carbobicíclico ou heterobicíclico de 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, e em que cada carbono ou heteroátomo nas porções cíclicas ou bicíclicas supracitadas é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R17 iguais ou diferentes;
    em que R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-
    haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-
    alquinila, C2-C4-haloalquinila, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, em que o dito anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de O, N ou S, em que os ditos átomos de N e/ou S são independentemente oxidados ou não oxidados, C(=O)R19, C(=O)OR20, C(=O)N(R20a)(R20b), OR20,
    N(R20a)(R20b), N(R20)C(=O)R19, N(R20)C(=O)OR20 e
    N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b); e/ou dois R17 presentes em um átomo de C formam em conjunto =O;
    em que R19, R20, R20a, R20b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C2-alquila e C1-C2-haloalquila; e em que todos os outros substituintes têm o significado conforme definido na reivindicação 1.
    [0641] 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 5, 6, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado a partir do grupo que consiste em 4-{8-amino-6- fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2-clorofenol; 4-[8-amino- 6-(furan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 5- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8- amina; 5-[2-metil-6-(trifluorometilpiridin-4-il]-6- fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(4- fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 6-(4- fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4- il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3- fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4- il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-{8-amino-5-[2-metil-6- (trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazin-6- il}benzonitrila; 3-[8-amino-5-(3-cloro-4- hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 4-[8- amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2- clorofenol; 4-[8-amino-2-(3-nitrofenil)-6-fenilimidazo[1,2- a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 5-(1H-indazol-5-il)-6- fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-{8-amino-6- fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2,6-diclorofenol; 4-{8- amino-2-ciclohexil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2-
    clorofenol; 4-{8-amino-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-
    2-bromo-6-clorofenol; 4-{8-amino-6-[4-
    (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2-
    clorofenol; 3-[8-amino-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-
    fenilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il]benzonitrila; 4-[8-amino-5-
    (3-cloro-4-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]benzonitrila; 4-{8-amino-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-
    il}-N-metilpiridin-2-amina; 4-{8-amino-2,6-
    difenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2-clorofenol; 4-[8-
    amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]fenol; 4-
    [8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-N-
    metilpiridin-2-amina; 8-amino-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-
    fenilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 4-[8-amino-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-N-metilpiridin-2-
    amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 5-(3,5-diclorofenil)-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(2-
    fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
    il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-[8-amino-5-(3,5-
    diclorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 5-
    (3,5-diclorofenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-
    {8-amino-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-
    5-il}-2-clorofenol; 5-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-6-
    fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(2-cloro-6-
    metilpiridin-4-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-
    8-amina; 5-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]benzamida; 5-(3-
    metil-1H-indazol-5-il)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 5-(1H-indol-5-il)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(piridin-4-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[2-metil-
    6-(trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 5-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-fenilimidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 5-(1-
    benzofuran-5-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 4-[8-amino-6-(2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-
    il]-2-clorofenol; 6-(3-fluorofenil)-5-(2-metoxipiridin-4-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(2-fluoro-6-
    metilpiridin-4-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-
    8-amina; 4-{8-amino-2-metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-
    il}-2-clorofenol; 4-{8-amino-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-
    5-il}-6-fluoro-N-metilpiridin-2-amina; 3-{8-amino-5-[2-
    (metilamino)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il}benzonitrila; 5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
    il]-6-(naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-
    amino-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-fenilimidazo[1,2-
    a]pirazin-2-il]benzonitrila; 5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-
    (3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-
    (3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-cloro-6-
    metilfenol; 4-[8-amino-6-(3,5-difluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 4-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2,6-diclorofenol;
    5-(1,3-benzotiazol-5-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-2,6-dimetoxifenol; 4-[8-amino-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-N,N,6-
    trimetilpiridin-2-amina; 4-[8-amino-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-N,6-dimetilpiridin-
    2-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-indazol-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(8-
    fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(1,3-
    benzotiazol-6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 5,6-bis(1,3-benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
    8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(7-metil-1H-indazol-5-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluoro-5-
    metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 4-[8-
    amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2,6-
    difluorofenol; etil 8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-[2-metil-6-
    (trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazina-2-
    carboxilato; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-2-cloro-6-metoxifenol; 8-amino-6-(3-
    fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
    il]imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 6-(3-fluorofenil)-
    5-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-
    amino-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilic acid; 5-
    (2,6-dicloropiridin-4-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-N,6-dimetilpiridin-2-amina; 6-(3-
    fluorofenil)-5-{imidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-2,6-dimetilfenol; 8-amino-6-(3-
    fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
    il]imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilic acid; 8-amino-6-(3-
    fluorofenil)-N,N-dimetil-5-[2-metil-6-
    (trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazina-2-
    carboxamida; 8-amino-6-(3-fluorofenil)-N-metil-5-[2-metil-
    6-(trifluorometil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazina-2-
    carboxamida; 5-(4-amino-3,5-diclorofenil)-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
    fluorofenil)-5-(isoquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(1H-1,3-benzodiazol-6-
    il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
    fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; etil 8-amino-5-(3-cloro-
    4-hidroxifenil)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-
    carboxilato; 4-[8-amino-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-6-metil-N-(propan-2-il)piridin-2-amina; 6-
    (3-fluorofenil)-5-(4-metil-1,3-benzotiazol-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-amino-6-(3-
    fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-N-
    (oxolan-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 5-(8-
    cloroquinolin-6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-
    8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)-2-(4-metilpiperazina-
    1-carbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-clorofenol; 6-[8-
    amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-metil-
    2,3-di-hidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 5-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2,3-di-hidro-1H-
    indol-2-ona; 6-(3-fluorofenil)-5-(quinoxalin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(2-cloropiridin-4-il)-
    6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(4-
    fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-3-bromopiridin-2-ol; 5-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1,2-di-
    hidropiridin-2-ona; 8-amino-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-
    (3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 6-(3-
    fluorofenil)-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-2-
    fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1,3-dimetil-1,2-di-
    hidropiridin-2-ona; 6-(3-fluorofenil)-5-[2-(pirrolidin-1-
    il)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-
    2-(aminometil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-
    clorofenol; 6-(3-fluorofenil)-5-{pirazolo[1,5-a]pirimidin-
    6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(8-
    metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-
    fluorofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 6-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-
    benzotriazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-[8-
    amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1,3-
    benzotiazol-2-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(8-
    fluoroquinoxalin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
    fluorofenil)-5-{8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-
    il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-[8-amino-5-(8-
    fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]benzonitrila; N-{4-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-6-metilpiridin-2-
    il}acetamida; 6-(3-fluorofenil)-5-[8-
    (trifluorometil)quinolin-6-il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(8-metoxiquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(1,8-
    naftiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
    fluorofenil)-5-(7-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 5-(4-fluoro-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
    6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
    fluorofenil)-5-(1,8-naftiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
    8-amina; etil 8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-(8-
    fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato;
    [8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]metanol; 6-(3-fluorofenil)-5-
    [2-metil-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 5-{8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-
    6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 2-[8-amino-
    5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]fenol;
    6-(6-fluoropiridin-2-il)-5-(8-fluoroquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-etil-1,2-di-
    hidropiridin-2-ona; 6-(3-fluorofenil)-5-{1H-pirrolo[2,3-
    b]piridin-3-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(5,8-
    difluoroquinolin-6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 6-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]quinolin-8-amina; etil 2-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-2-il]acetate; 5-(7-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
    fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
    8-amina; 6-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-
    5-il]quinolina-8-carbonitrila; 5-{8-fluoro-
    [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(4-fluoro-1H-
    1,3-benzodiazol-6-il)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenol; 6-[8-
    amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-
    il]isoquinolin-1-ol; 2-[8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-(8-
    fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]acetic acid;
    5-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-
    2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-ona; 5-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2,3-di-hidro-1H-
    inden-1-ona; 2-[8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-(8-
    fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]etan-1-ol;
    2-[8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]acetamida; 6-(3-fluorofenil)-
    5-(4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 6-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-
    il]naftalen-1-ol; 5-[4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-1,3-
    benzodiazol-6-il]-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(3-metil-1H-indazol-5-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-etil-3-fluoro-
    1,2-di-hidropiridin-2-ona; 6-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]quinolin-3-amina; 5-
    (4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-[8-amino-5-(4-
    fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]benzonitrila; 6-(4-fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(1,3-benzotiazol-6-il)-
    6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
    fluorofenil)-5-(quinazolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(8-fluoro-4-
    metilquinolin-6-il)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-
    8-amina; 6-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(4-fluoro-1-metil-1H-
    1,3-benzodiazol-6-il)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-{3-metilimidazo[1,2-
    a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-(8-amino-5-
    {8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il)benzonitrila; 3-[8-amino-5-(8-cloroquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 3-[8-amino-5-
    (1,3-benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]benzonitrila; 6-(3-fluorofenil)-5-[5-(1H-pirazol-5-
    il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-[8-amino-5-
    (4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]benzonitrila; 3-[8-amino-5-(8-metoxiquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 3-[8-amino-5-
    (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]benzonitrila; 6-[8-amino-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-N-metilquinolin-8-amina; 6-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-N,N-
    dimetilquinolin-8-amina; 5-(4-cloro-1,3-benzotiazol-6-il)-
    6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-amino-6-
    (3-cianofenil)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-
    carboxamida; 2-[8-amino-6-(3-cianofenil)-5-(quinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]acetamida; 6-(4-fluorofenil)-
    5-(2-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-
    [8-amino-5-(8-aminoquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]benzonitrila; 6-(4-fluorofenil)-5-(3-fluoroquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(3,5-dicloro-4-
    metoxifenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-
    fluorofenil)-5-(2-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; metil 5-[8-amino-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]furan-2-carboxilato;
    5-[8-amino-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-
    1,2-di-hidropiridin-2-ona; 3-[8-amino-5-(3-aminoquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 3-(8-amino-5-
    {3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il)benzonitrila; 3-[8-amino-5-(5-fluoroquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 6-[8-amino-6-
    (4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]imidazo[1,2-
    a]piridina-3-carbonitrila; 5-[8-amino-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-metil-1,2-di-
    hidropiridin-2-ona; 5-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-metil-1,2-di-
    hidropiridin-2-ona; 6-[8-amino-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]imidazo[1,2-
    a]piridina-3-carbonitrila; 5-(4,8-dimetilquinolin-6-il)-6-
    (4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(1H-1,3-
    benzodiazol-6-il)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 6-(4-fluorofenil)-5-{3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-
    il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-fluorofenil)-5-(4-
    metoxi-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 6-(4-fluorofenil)-5-(3-metilquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-(difluorometil)-
    1,2-di-hidropiridin-2-ona; 1-{4-[8-amino-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]piridin-2-il}etan-1-
    ona; 5-{8-fluoro-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-6-(3-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-
    fluorofenil)-5-(4-metilquinazolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 4-{8-amino-2-ciclopropil-6-
    fenilimidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-2-clorofenol; 6-[8-amino-
    6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]quinolin-3-
    amina; 6-(4-fluorofenil)-5-{2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-
    il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-fluorofenil)-5-
    {imidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina;
    6-(4-fluorofenil)-5-(3-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-5-(3-fluoroquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-(8-amino-5-
    {imidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il)benzonitrila; 5-[8-amino-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-3-metil-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 3-[8-
    amino-5-(1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]benzonitrila; 6-(4-fluorofenil)-5-{[1,2,4]triazolo[4,3-
    a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-{3-
    etilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-6-(4-
    fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-
    fluorofenil)-5-{pirazolo[1,5-a]piridin-5-il}imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-3-fluoro-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-{8-
    amino-5-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-
    il]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}benzonitrila; 4-[8-amino-5-
    (8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]benzonitrila; 6-(3-fluorofenil)-5-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3-
    b]piridin-4-il}imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(8-
    fluoroquinolin-6-il)-6-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
    8-amina; 6-(2-fluoropiridin-4-il)-5-(4-metilquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-5-(1-metil-1H-
    1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-
    fluorobenzonitrila; 5-[8-amino-6-(5-metilfuran-2-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona;
    5-[8-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-5-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 5-[8-amino-5-(4-
    metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-
    fluorobenzonitrila; 6-(3-metoxifenil)-5-(4-metilquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(1-metil-1H-pirazol-3-
    il)-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina;
    4-[8-amino-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]-2-fluorobenzonitrila; 6-(5-metilfuran-2-il)-5-(4-
    metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; {4-[8-
    amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]tiofen-2-
    il}metanol; 6-(6-fluoropiridin-2-il)-5-(4-metilquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1-{4-[8-amino-5-
    (quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]piridin-2-
    il}etan-1-ona; 5-(4-metilquinolin-6-il)-6-(piridin-4-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4-[8-amino-5-(4-
    metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila;
    4-[8-amino-5-(8-cloroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]benzonitrila; 4-[8-amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-6-il]benzonitrila; {5-[8-amino-5-(quinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]furan-2-il}metanol; 4-[8-
    amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]piridina-
    2-carbonitrila; 5-(quinolin-6-il)-6-(1,3-tiazol-4-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-aminofenil)-5-
    (quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 2-{4-[8-
    amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-1H-
    pirazol-1-il}etan-1-ol; 5-[8-amino-5-(quinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]piridina-3-carbonitrila; 5-
    [8-amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]tiofene-2-carbonitrila; 6-(2-metilpiridin-4-il)-5-
    (quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-[8-amino-5-
    (quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]piridin-2-amina;
    6-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 6-(3-metoxifenil)-5-(quinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-nitrofenil)-5-
    (quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(6-
    metoxipiridin-3-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
    8-amina; metil 5-[8-amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-6-il]furan-2-carboxilato; 5-[8-amino-5-(quinolin-
    6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-3-metilpiridina-2-
    carbonitrila; 3-[8-amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-6-il]fenol; 5-(8-fluoroquinolin-6-il)-6-(furan-2-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-metoxifenil)-5-
    (quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(6-
    fluoropiridin-2-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
    8-amina; 6-(piridin-4-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 5-(8-fluoroquinolin-6-il)-6-(6-
    metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(6-
    fluoropiridin-3-il)-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 6-(3,4-difluorofenil)-5-(8-
    fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(8-
    fluoroquinolin-6-il)-6-[4-
    (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-
    (furan-2-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 6-(5-metilfuran-2-il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 6-(piridin-3-il)-5-(quinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(1-metil-1H-pirazol-3-
    il)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; {3-[8-
    amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-
    il]fenil}metanol; 6-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(quinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(6-fluoropiridin-3-il)-
    5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-
    fluorofenil)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 5-(quinolin-6-il)-6-[3-
    (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-
    aminofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
    8-amina; 3-[8-amino-5-(8-fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazin-6-il]fenol; 6-(1,3-benzotiazol-6-il)-5-(8-
    fluoroquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(8-
    fluoroquinolin-6-il)-6-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 5-(8-fluoroquinolin-6-il)-6-(1H-pirazol-
    5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-[8-amino-5-(quinolin-
    6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]benzonitrila; 5-[8-amino-6-
    (5-metilfuran-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-1-etil-1,2-
    di-hidropiridin-2-ona; 6-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5-
    (quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1-{5-[8-
    amino-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]piridin-
    2-il}etan-1-ona; 6-(3,4-difluorofenil)-5-(4-metilquinolin-
    6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(4-metilquinolin-6-
    il)-6-(1,3-tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-
    amino-6-(3-fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-amino-6-(3-
    fluorofenil)-N-metil-5-{3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-
    il}imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-amino-6-(4-
    fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-
    a]pirazina-2-carboxamida; 8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-{3-
    metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]pirazina-2-
    carboxamida; 8-amino-6-(4-fluorofenil)-N-metil-5-(4-
    metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-
    amino-6-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-amino-6-(4-
    fluorofenil)-5-(quinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-
    carboxamida; etil 8-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-
    metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato;
    etil 8-amino-6-(3-cianofenil)-5-(8-fluoroquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato; 6-(4-fluorofenil)-
    5-(4-metilquinolin-6-il)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-
    a]pirazin-8-amina; 6-(4-fluorofenil)-5-(quinolin-6-il)-2-
    (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-amino-6-
    (4-fluorofenil)-N-metil-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 6-(3-fluorofenil)-
    5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)-2-(morfolina-4-
    carbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(3-fluorofenil)-
    5-(8-fluoroquinolin-6-il)-2-[4-(4-metoxibenzoil)piperazina-
    1-carbonil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 2-[4-(2,4-
    difluorofenil)piperazina-1-carbonil]-6-(3-fluorofenil)-5-
    (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 8-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(quinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila; 1-[8-
    amino-6-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carbonil]-4-metilpiperidin-4-
    ol; 8-amino-6-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-5-(1-metil-1H-
    1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;
    6-(4-fluorofenil)-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-5-(4-
    metilquinolin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 8-amino-
    6-(4-fluorofenil)-5-{3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-
    il}imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-amino-6-(4-
    fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-(1-metil-1H-1,3-
    benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-
    amino-6-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-5-(4-metilquinolin-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 2-[4-(2,4-
    difluorofenil)piperazina-1-carbonil]-6-(4-fluorofenil)-5-
    (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    amina; 8-amino-N-({1-[(2,4-difluorofenil)metil]piperidin-4-
    il}metil)-6-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
    6-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 2-[8-amino-6-(4-
    fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-
    il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]-1-[4-(2,4- difluorofenil)piperazin-1-il]etan-1-ona; 6-(4-fluorofenil)- 5-(4-metilquinolin-6-il)-2-(piperazina-1- carbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina; 6-(6-fluoropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(4- fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)-2-(4- metilpiperazina-1-carbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(6-fluoropiridin-2-il)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 2-[8-amino-6-(4- fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]acetamida; [8-amino-6-(4- fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]metanol; etil 8-amino-6-(4- fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato; 6-(4-fluorofenil)- 5-(4-metilquinolin-6-il)-2-(morfolina-4- carbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(1-metil-1H-1,3- benzodiazol-6-il)-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amina; 5-(1-etil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)-6-(4- fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; e 1-[8-amino-6- (4-fluorofenil)-5-(4-metilquinolin-6-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carbonil]-4-metilpiperidin-4-ol.
    13. Composição farmacêutica caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e opcionalmente um veículo,
    diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
    14. Composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e uma composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é para uso em medicina.
    15. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 14 ou uma composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o dito composto ou composição farmacêutica serve para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, doença de Parkinson, doença de Huntington, Doença de Alzheimer, psicose, acidente vascular cerebral, síndrome extrapiramidal (em particular distonia, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tardia), transtorno de déficit de atenção (DDA), transtorno de hiperatividade do déficit de atenção (TDAH), esclerose lateral amiotrófica, cirrose, fibrose, fígado gordo, comportamento aditivo, fibrose dérmica (em particular fibrose dérmica na esclerodermia), distúrbios do sono, AIDS, doenças autoimunes, infecções, aterosclerose e lesão por isquemia- reperfusão.
    16. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 14 ou uma composição farmacêutica para uso conforme definido na reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o dito composto ou composição farmacêutica serve para uso no tratamento de câncer, e em que pelo menos um agente antineoplásico adicional é, de preferência,
    coadministrado com o dito composto e/ou compreendido na dita composição farmacêutica.
    17. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 16, ou uma composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o dito agente antineoplásico é selecionado a partir do grupo que consiste em um agente quimioterapêutico, um inibidor da topoisomerase II, um antimetabólito, um inibidor da topoisomerase I, um hormônio, um análogo hormonal, um inibidor da via de transdução de sinal, um inibidor da tirosina quinase não receptor, um inibidor da angiogênese, um agente proapoptótico, um inibidor da sinalização do ciclo celular, um inibidor de proteassoma, um inibidor do metabolismo do câncer e um agente imunoterapêutico, em que o dito agente quimioterapêutico é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em um agente antimicrotúbulo, um complexo de coordenação de platina e um agente antibiótico; e em que o dito agente imunoterapêutico é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em um composto modulador da via STING, um agonista de TLR e um inibidor de ponto de verificação.
    18. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 17, ou uma composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de ponto de verificação dirige PD-1, PD-L1, CTLA-4, IDO, KIR, TIM-3, LAG-3, CD39, CD73, ICOS, OX40, Tim-3, Vista, BTLA, TDO ou TIGIT.
    19. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, ou uma composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de ponto de verificação é,
    de preferência, um anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-
    CTLA-4, anti-IDO, anti-KIR, anti-TIM-3, anti-LAG-3, anti-
    CD39, anti-CD73, anti-ICOS, anti-OX40,anti-Tim-3, anti-
    Vista, anti-BTLA, anti-TODO e anti-TIGIT.
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