JP2015509512A5

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Publication number: JP2015509512A5
Application number: JP2014560264A
Authority: JP
Filing date: 2013-02-14
Publication date: 2016-03-31
Anticipated expiration: 2033-02-14

Description

ＦＬＫ−２（胎児肝臓キナーゼ２）およびＳＴＫ−Ｉ（幹細胞キナーゼ１）としても知られている、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、造血幹細胞の増殖および分化において重要な役割を果たす。ＦＬＴ３受容体キナーゼは、８０％より多い骨髄性疾患患者の細胞において、および急性リンパ芽球性白血病細胞の細胞分画の細胞において非常に高いレベルで発現される。さらに、酵素はまた、リンパ系急性転化における慢性骨髄性白血病を有する患者からの細胞上において所見され得る。ＦＬＴ３キナーゼが急性骨髄白血病（ＡＭＬ）の３０％において、および同様に急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の一部において変異することが、報告された(Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002)；Stirewalt et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003)。ＦＬＴ３変異における活性化突然変異は、予後不良と関連していた(Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004)。ＦＬＴ３阻害剤は開発途上であり、いくつかはＡＭＬに対する有望な臨床的効果を示した(Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100- 107 (2005)。

Claims

式Ｉ
式中、
Ｒ^１は、Ａｒ、ＣＯＨｅｔまたはＨｅｔを示し、
Ｒ^２は、Ｈ、Ａｒ^１、ＮＨＨｅｔまたはＨｅｔを示し、
Ｒ^３は、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ^４は、Ｈ、Ａ、Ａｒ^１、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ＮＨＡｒ^１またはＣＮを示し、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ｃｙｃ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＯＡ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＯＨ、ＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＣｙｃ、ＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＮ（Ｒ^３）_２、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＡ、ＣＯＨｅｔ^１、Ｏ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｍＮ（Ｒ^３）_２および／もしくはＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＨｅｔ^１によって単置換もしくは二置換されており、
Ａｒ^１は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、フェニル、ＣＯＮＨ_２、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＯＲ^３、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＮ（Ｒ^３）_２、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＣＮ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＨｅｔ^１および／もしくはＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＨｅｔ^１によって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＯＲ^３、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＮ（Ｒ^３）_２、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＮＯ_２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＣＯＡ、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＡ、ＣＯＨｅｔ^１、Ｏ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｍＮ（Ｒ^３）_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＨｅｔ^１および／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ^１は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジルまたはピペラジニルを示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＡ、Ｓ（Ｏ）_ｎＡｒ、ＣＯＡ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨまたはＣＨ_２基はＮ、Ｏおよび／またはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、ＦまたはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それは非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＯＨもしくはＣＮによって単置換されており、
Ａ’は、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ｍは、１、２または３を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体。
Ｒ^１が、Ａｒ、ＣＯＨｅｔまたはＨｅｔを示し、
Ｒ^２が、Ｈ、Ａｒ^１、ＮＨＨｅｔまたはＨｅｔを示し、
Ｒ^３が、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ^４が、Ｈ、Ａ、Ａｒ^１、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ＮＨＡｒ^１またはＣＮを示し、
Ａｒが、フェニルを示し、それが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ｃｙｃ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＯＡ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＯＨ、ＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＣｙｃ、ＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａ、Ｏ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＣＯＨｅｔ^１および／もしくはＳ（Ｏ）_ｎＡによって単置換もしくは二置換されており、
Ａｒ^１が、フェニルを示し、それが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、フェニル、ＣＯＮＨ_２、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＣＮ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＯＲ^３および／もしくは［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＨｅｔ^１によって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、それが、非置換であるか、またはＡ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＨｅｔ^１、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＮ（Ｒ^３）_２および／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ^１が、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジルまたはピペラジニルを示し、それが、非置換であるかまたはＡによって単置換もしくは二置換されており、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、かつここで１〜７個のＨ原子が、ＦまたはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃが、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それが非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｐＯＨもしくはＣＮによって単置換されており、
Ａ’が、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示し、
ｐが、０、１、２、３または４を示す、
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体。
以下の群
から選択される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
式ＩＩ
式中、Ｒ^２およびＲ^４は請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
Ｒ^１−ＬＩＩＩ
式中、Ｒ^１は請求項１において示した意味を有し、ＬはＣｌまたはＢｒを示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の少なくとも１種を含む、医薬。
さらに、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、請求項５に記載の医薬。
炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管疾患、または代謝性状態の処置ならびに／または防止のための使用のための、式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物であって、該処置ならびに／または防止が、有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項５または６に記載の医薬。
処置するべきがんが固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、がんの処置および／または防止のための使用のための、請求項７に記載の医薬。
固形腫瘍が上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚性組織腫瘍を含む生殖細胞、および／または単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群からの肺の腫瘍の群に由来する、請求項８に記載の医薬。
関節リウマチ、全身性ループス、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植片器官拒絶の群から選択された疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項７に記載の医薬。
アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシス−オランダ型を有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択された疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項７に記載の医薬。
リーシュマニア、らい菌、結核菌および／またはマイコバクテリウム・アビウムを含むマイコバクテリア、リーシュマニア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスの群から選択された疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項７に記載の医薬。
少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
（ａ）有効量の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の別箇のパックからなるセット（キット）。