JP2015509512A - トリアゾロピラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、価値のある特性、特に、医薬の製造に使用することができる特性を有する新規化合物の発見を目的とした。
さらに、本発明の目的は、固形腫瘍癌、リンパ系または血液系のがん、神経変性疾患および慢性感染症を含むが、それらには限定されない腫瘍性悪性病変の防止および処置のための新たな化合物の合成である。
式Iで表される化合物をさらに、GCN2の単離ならびに活性または発現の調査のために使用することができる。さらに、それらは、未制御の、または妨げられたGCN2活性に関連する疾患に対する診断方法において使用するのに特に適している。
トリアゾロピリミジン誘導体は、疾患、例えばアルツハイマー病または糖尿病の処置のためのGSK3阻害剤としてWO 2005/012307 A1およびWO 2006/075023 A2に記載されている。
R1は、Ar、COHetまたはHetを示し、
R2は、H、Ar1、NHHetまたはHetを示し、
R3は、HまたはA’を示し、
R4は、H、A、Ar1、Het、Hal、NHAr1またはCNを示し、
Arは、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、Cyc、[C(R3)2]pOA、[C(R3)2]pOH、CN、NHCOHet1、NHCOA、NHCO[C(R3)2]pCyc、CONH[C(R3)2]pCyc、[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pHet1、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]mN(R3)2および/もしくはO[C(R3)2]pHet1によって単置換もしくは二置換されており、
Ar1は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、フェニル、CONH2、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pCN、[C(R3)2]pHet1および/もしくはO[C(R3)2]pHet1によって単置換もしくは二置換されており、
Het1は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジルまたはピペラジニルを示し、それは、非置換であるかまたはHal、CN、OH、OA、COOA、CONH2、S(O)nA、S(O)nAr、COA、Aおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それは非置換であるか、または[C(R3)2]pOHもしくはCNによって単置換されており、
A’は、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、1、2または3を示し、
pは、0、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
本発明はまた、式Iで表される化合物の塩の溶媒和物、例えば塩酸塩の一または二水和物に関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
用語、薬理学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、ならびにまたプロドラッグ化合物を意味するものとする。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善した処置、治癒、防止または除去、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の軽減。
「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学学的機能を増加させるのに有効である量も包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性体の化合物の混合物である。
式II
で表される化合物を、
式III
R1−L III
式中、R1は請求項1において示した意味を有し、およびLはClまたはBrを示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
Cycは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
A’は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルを示す。
R3は、好ましくはHまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキル、特に好ましくはHまたはメチルを示す。
Ar1は、好ましくはフェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、フェニル、CONH2、[C(R3)2]pCN、[C(R3)2]pOR3および/もしくは[C(R3)2]pHet1によって単置換もしくは二置換されている。
本発明をとおして、1回以上現れる全てのラジカルは、同じであっても異なっていてもよく、すなわち、互いに独立している。
式Iで表される化合物は、1個または2個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態に現れ得る。式Iはこれらすべての形態を包含する。
Ibにおいて、Ar1は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、フェニル、CONH2、[C(R3)2]pCN、[C(R3)2]pOR3および/もしくは[C(R3)2]pHet1によって単置換もしくは二置換されており、
R2は、H、Ar1、NHHetまたはHetを示し、
R3は、HまたはA’を示し、
R4は、H、A、Ar1、Het、Hal、NHAr1またはCNを示し、
Ar1は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、フェニル、CONH2、[C(R3)2]pCN、[C(R3)2]pOR3および/もしくは[C(R3)2]pHet1によって単置換もしくは二置換されており、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それは非置換であるか、または[C(R3)2]pOHもしくはCNによって単置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
pは、0、1、2、3または4を示す、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
式Iで表される化合物は、好ましくは、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させることによって、得ることができる。
使用する条件に依存して、反応時間は、数分間〜14日間であり、反応温度は、約0°〜140°、通常20°〜120°、特に約60°〜約110°である。
特に好ましいのは、非プロトン性溶媒、特に好ましくはTHFである。
本発明による該化合物を、最終非塩形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸および塩基から誘導することができる、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態のほとんどの部分を、慣用の様式により製造する。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の1つを、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成させることができる。
特に、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩が好ましい。
さらに、式Iで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Iで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
口腔中の局所適用に適合された医薬製剤には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬製剤を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
膣内投与に適合された医薬製剤を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与することができる。
以下の医薬は、好ましくは、式Iで表される化合物と併用するが、これらには限定されない:
2.グルココルチコイド(低経口用量)
3.従来の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)
− メトトレキサート
− レフルノミド
− ヒドロキシクロロキン
− アザチオプリン
− シクロスポリン
− ミノサイクリン
− 金
− TNF阻害剤
− エタネルセプト(Enbrel)
− インフリキシマブ(Remicade)
− アダリムマブ(Humira)
− B細胞への治療
− リツキシマブ(Rituxan)
− T細胞/B細胞の同時活性化シグナル阻害剤
− アバタセプト(Orencia)
− IL−1受容体アンタゴニスト
− アナキンラ(Kineret)
さらに、本発明は、式Iで表される化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも1種、ならびに、さらなる医薬活性成分の少なくとも1種を含む医薬に関する。
(a)式Iで表される化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに、
(b)さらなる医薬活性生物の有効量
の別箇のパックからなるセット(キット)にも関する。
ならびに溶解されたか、または凍結乾燥された形態での他の医薬活性成分の有効量を含有する。
本化合物は、免疫調節およびストレス応答キナーゼ誘発性疾患の処置において、哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。これらの疾患は、固形腫瘍癌、リンパ系または血液系のがん、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的血管新生(もしくは血管新生)、神経変性疾患(アルツハイマー病、脱髄核障害多発性硬化症など)、免疫関連障害、例えば関節炎、乾癬、ループスまたは他の自己免疫疾患および慢性感染症を含むが、それらには限定されない腫瘍性悪性病変を含む。
血管新生が関与するかかる疾患は、眼疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢誘発黄斑変性などである。
本発明は、GCN2の阻害に使用するための、式Iで表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に、特に関する。
腫瘍性悪性病変は、好ましくは肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および/または喉頭の腫瘍の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍性悪性病変の処置、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または慢性リンパ性白血病の群から選択された腫瘍の処置のための使用である。
他の態様において、線維症および線維性障害の処置または防止方法を本明細書において提供する。特定の態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症および脂肪性肝炎の処置または防止方法を本明細書において提供する。
処置するべきがんが固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、該化合物に関する。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモーラー)、m.p.(融点)、eq(定量的)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシ)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレイイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィ)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィ)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィ)、UV(紫外線)。
GCN2:アッセイ原理および条件
このアッセイは、セリンキナーゼGCN2(全般統制非デレプレッシブル−2)の活性を定量化することができる。
このキナーゼは、細胞のストレス代謝に関与する。それは、飢餓(アミノ酸枯渇)で活性化される。その天然の基質はeIF2a(真核生物開始因子2アルファサブユニット)、翻訳因子であり、それは細胞におけるアミノ酸ボトルネックの場合においてGCN2によって活性化(リン酸化)される。これによって、次にタンパク質合成の停止がもたらされる。GCN2の阻害の結果、この機構が停止する:細胞は、「飢餓」ストレスの際にタンパク質産生を停止することができない。
酵素的反応を、EDTAの添加によって停止する。リン酸化eIF2アルファの量を、TR−FRET(Lanthascreen)によって決定する:抗体およびGFP標識ホスホ−eIF2aからなる複合体が形成し、それによって340nmでの励起の際のFRETが可能になる。
GCN2活性は、発光波長520nm(ホスホペプチド感受性波長=GFPの発光)での蛍光単位の495nm(基準波長=テルビウム−キレート化合物の発光)での単位に対する比率に正比例する。
Hepes、pH 7.0 50mM
MgCl2 10mM
MnCl2 5mM
BSA 0.1%
DMSO 1%
ATP 10uM
DTT 2mM
GFP−eIF2a 80nM(基質)
GCN2 30nM(酵素)
4uL 酵素溶液(アッセイ緩衝液中)
1.5uL 化合物(化合物希釈緩衝液/6.3% DMSO中)
インキュベーション RTで20min
4uL 基質/ATP混合物(アッセイ緩衝液中)
インキュベーション RTで90min
10uL 停止/検出混合物(抗体希釈緩衝液中)
インキュベーション RTで60min
読み出し Lanthascreen 340/495/520
ヒトU2OS細胞(2000個の細胞/ウェル)を384ウェルプレート中に播種し、20時間インキュベートする。
翌日、細胞を試験化合物で処理し、2時間インキュベートする。次に、トリプトファノールを、600μMの最終濃度で細胞に加え、それらを30分間インキュベートする。
キナーゼアッセイを、384ウェルのフラッシュプレートアッセイ(例えばトップカウント(Topcount)測定に対して)、または384ウェルイメージ(Image)−フラッシュプレートアッセイ(リードシーカー(LEADseeker)測定に対して)のいずれかとして実施する。
ここに記載のアッセイを、Caliper Life Sciences LC3000系で実施する。この技術は、酵素反応の最後に、リン酸化されたか、または非リン酸化の蛍光標識基質ペプチドの相対量の測定により酵素活性のデータを提供する。ペプチドのこれらの異なる状態を、試料間の潜在的な差異を適用することによって解消する。生成物(基質の対語として)上の荷電したリン酸基の存在によって、2種のペプチド間のペプチド移動度が異なる。これは、基質および生成物のペプチド上の蛍光標識の励起によって可視化され、分析ソフトウェア内のピークとして表される。
5%FCSを含むIMDM培地中で終夜インキュベートしたRamos細胞を、血清なしのIMDM培地中に再懸濁した(3.3×106細胞/ml)。90μlの細胞懸濁(300,000細胞)を、96ウェルプレート中、10μlのSYK阻害剤(3%DMSO中)とともに、37℃で20分間インキュベートした。予め阻害剤とインキュベートした後、細胞を、10μg/mlのヤギ抗ヒト抗IgMで、37℃で10分間活性化した。刺激後、細胞を、80μlの4%パラホルムアルデヒドの添加により固定し、続いて、RTで10分間インキュベートし、PBS中0.1%Triton X−100中で固定した。BLNKリン酸化を、BD pharmingenの抗BLNK−pY84抗体で細胞をRTで45分間染色した後、フローサイトメトリーで検出した。
末梢血単核細胞において、抗IgM誘発CD69の上方調節を定量化するために、90μlのPBMC細胞懸濁(1×106細胞を含む)を、予め、10μlのSYK阻害剤とともに、37℃/5%CO2で1hインキュベートした。予め阻害剤とともにインキュベーションした後、細胞を、10μg/mlのヤギ抗ヒト抗IgMにより、37℃/5%CO2で、18時間刺激した。刺激後、細胞を、4%FCSを含むPBS中ヤギIgG(1:200希釈)、CD19−PerCpCy5.5(5μl)およびCD69−APC(3μl)抗体を含むカクテルで染色した。CD19+細胞におけるCD69発現を、フローサイトメトリーにより定量化した。
CIA
コラーゲン誘発関節炎(CIA)を誘導するために、オスDBA/1マウスに、500μlのプリスタンを、〜21日に、i.p.で注入する。0日に、マウスを、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのニワトリII型コラーゲン(CII)により、0日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。21日に、マウスに、PBS中可溶化CIIを、i.p.追加免疫(100μg)を行う。Syk阻害剤の投薬は予防的である:0日に開始し、10日までおよび20日にブーストを開始する前まで継続し、30日まで継続する。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日に2回経口的に投与する。
グルコース−6−ホスファートイソメラーゼにより誘発される関節炎(GIA)を誘導するために、メスDBA/1マウスに、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのG6PIにより、0日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。Syk阻害剤の投薬は、0日に予防的に開始し、14日まで継続する。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日に2回経口的に投与する。
方法A
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0mL/min。
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
方法B
方法:A−H2O中の0.1%NH4HCO3、B−ACN:流量−1.0mL/min。
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、−veモード
1 HNMR:
Bruker 400MHz
方法A
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0mL/min。
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
方法B
方法:A−H2O中の0.1%NH4HCO3、B−ACN:流量−1.0mL/min。
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(「A1」)の合成
1.1 5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン
(3−メトキシ−フェニル)−[5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(「A2」)
LCMS:(方法A)372.2(M+H)、RT. 3.9min、98.4%(最大)、99.2%(254nm);
LCMS:(方法A)343.2(M+H)、RT. 2.3min、96.4%(最大)、94.6%(254nm);
LCMS:(方法A)454.2(M+H)、RT. 3.0min、94.5%(最大)、96.2%(254nm);
3,3−ジメチル−6−[5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(「A5」)の合成
2.1 2−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジメチルエステル
収率:58%(59mg、黄色固体);
(2−ジメチルアミノメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(「A6」)の合成
3.1 6−ブロモ−2−クロロメチル−1H−ベンゾイミダゾール
収率:17%(60mg、茶色液体);
LCMS:(方法A)569.3(M+H)、RT. 3.8、4.1min、34.3、30.5%(最大)。
LCMS:(方法A)439.2(M+H)、RT. 2.5min、97.7%(最大)、95.8%(254nm);
3−(5−キノリン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド(「A7」)の合成
4.1 5−キノリン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン
LCMS:(方法A)263.0(M+H)、RT. 1.7min、96.2%(最大)、95.7%(254nm);
収率:36%(36mg、オフホワイト固体);
LCMS:(方法A)418.0(M+H)、RT. 2.7min、97.8%(最大)、97.5%(254nm);
[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−(5−キノリン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン(「A8」)
LCMS:(方法A)451.2(M+H)、RT. 2.7min、97.3%(最大)、96.5%(254nm);
LCMS:(方法A)422.2(M+H)、RT. 3.3min、96.5%(最大)、97.3%(254nm);
(2−ジメチルアミノメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(5−キノリン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン(「A10」)の合成
5.1
[2−ジメチルアミノメチル−1−(3−トリメチルシラニル−プロポキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−(5−キノリン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン
収率:20%(70mg、茶色液体);
LCMS:(方法A)566.2(M+H)、RT. 3.7、3.9min、43.5、37.3%(最大)。
収率:10%(9mg、黄色固体);
LCMS:(方法A)436.2(M+H)、RT. 2.4min、99.2%(最大)、99.5%(254nm)。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(「A11」)の合成
6.1 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン
収率:32%(0.8g、薄茶色固体);
LCMS:(方法A)216.2(M+H)、RT. 1.5min、99.8%(最大)、99.6%(254nm);
収率:29%(50mg、薄茶色固体);
LCMS:(方法A)370.0(M+H)、RT. 2.8min、95.8%(最大)、92.6%(220nm);
[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−ピリジン−3−イル−アミン(「A12」)
LCMS:(方法A)293.2(M+H)、RT. 1.8min、98.8%(最大)、98.3%(254nm);
LCMS:(方法A)375.2(M+H)、RT. 3.0min、97.9%(最大)、96.8%(254nm);
収率:11%(11mg、黄色固体);
LCMS:(方法A)389.2(M+H)、RT. 2.1min、97.5%(最大)、97.3%(254nm);
5−[5−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(「A15」)の合成
7.1 5−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン
収率:45%(800mg、薄茶色固体);
LCMS:(方法A)297.2(M+H)、RT. 2.4min、89.2%(最大)、93.2%(254nm);
収率:30%(30mg、黄色固体);
LCMS:(方法A)428.2(M+H)、RT. 3.1min、97.8%(最大)、96.6%(254nm);
[5−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−ピリジン−3−イル−アミン(「A16」)
LCMS:(方法A)374.2(M+H)、RT. 2.5min、97.1%(最大)、96.8%(254nm);
LCMS:(方法A)485.3(M+H)、RT. 3.1min、97.3%(最大)、97.8%(254nm);
(6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(「A18」)の合成
8.1 N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−(メシチルスルホニル)−ヒドロキシルアミン
方法:A−H2O中の0.1%TFA:B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.79面積%−96.75(最大)、97.37(254nm);
方法:A−A−H2O中の0.1% TFA:B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):3.85面積%−96.68(最大)、97.02(254nm)。
(6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(「A19」)
TLC:クロロホルム/メタノール(9.5/0.5)Rf−0.3;
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量 − 2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):4.25面積% 99.07(最大)、98.26(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):4.11面積% 99.41(最大)、98.47(254nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):1.64面積% 97.82(最大)、96.52(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):1.69面積% 98.07(最大)、96.67(254nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA:B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.91面積% 99.11(最大)、98.98(254nm)。
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):3.99面積% 99.3(最大)、99.42(254nm)。
TLC:クロロホルム/メタノール(9.5/0.5)Rf−0.4;
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.88面積% 99.12(最大)、99.46(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):3.93面積% 99.46(最大)、99.80(254nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.67面積% 98.79(最大)、98.78(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):3.66面積% 99.57(最大)、96.80(254nm)。
(3−メトキシ−フェニル)−(6−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン(「A24」)の合成
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.18面積% 96.51(最大)、96.80(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):3.19面積% 98.85(最大)、97.92(254nm)。
ピリジン−3−イル−(6−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(「A25」)の合成
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.67面積%−95.59(最大)、95.64(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%NH4HCO3、B−ACN:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):3.78面積%−98.22(最大)、97.67(254nm)。
(3−メトキシ−フェニル)−(6−o−トリル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン(「A26」)
TLC:クロロホルム/メタノール(9.5/0.5)Rf−0.4、
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):4.67面積%−98.38(最大)、99.78(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):4.78面積%−98.25(最大)、99.81(254nm)。
(3−フルオロ−フェニル)−[5−(3−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミンの合成
10a.1 6−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2イルアミン
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):2.48面積%−98.79(最大)、99.35(254nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.04面積%−87.06(最大)、90.54(254nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):4.62面積%−95.42(最大)、97.75(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):4.61面積%−97.72(最大)、98.03(254nm)。
[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−ピリジン−3−イル−アミン(「A27」)を、例10aと同様にして製造する。
11.1 6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2イルアミン
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):2.52面積%−96.57(最大)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.02面積%−97.52(最大)、97.50(220nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.67面積%−92.99(最大)、93.45(254nm)。
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):2.58面積%−95.92(最大)、94.84(254nm)。
(3−メトキシ−フェニル)−(5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン(「A28」)
TLC:クロロホルム/メタノール(9.5/0.5)Rf−0.4;
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):4.46面積% 99.03(最大)、99.01(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):4.37面積% 96.18(最大)、97.66(254nm)。
N2−(3−フルオロ−フェニル)−N6−(3−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2,6−ジアミン
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):4.67面積% 99.40(最大)、98.45(254nm)。
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):4.67面積% 99.57(最大)、99.09(254nm)。
N6−(4−フルオロ−フェニル)−N2−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2,6−ジアミン(「A29」)
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):2.81面積% 95.12(最大)、95.94(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):2.87面積% 96.95(最大)、95.08(254nm)。
(3−メトキシ−フェニル)−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(「A30」)
TLC:クロロホルム/メタノール(9.5/0.5)Rf−0.4;
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.33面積%−94.37(最大)、94.62(254nm)。
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):3.34面積%−96.30(最大)、96.75(254nm)。
(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(「A31」)の合成
13.1 5−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−1.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):2.01面積%−99.66(最大)、99.51(220nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−1.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):2.02面積%−99.23(最大)、99.05(220nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.92面積%−74.45(最大)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.98面積%−87.00(最大)、89.03(254nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):1.99面積%−97.48(最大)、97.97(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):2.04面積%−98.46(最大)、98.52(254nm)。
(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−(5−キノリン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン(「A32」)の合成
14.1 6−キノリン−3−イル−ピラジン−2−イルアミン
LCMS:観測された質量(M+、223.0)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):1.67面積%−99.35(最大)。
LCMS:観測された質量(M+、263.0)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):1.76面積%−95.72(最大)、90.35(254nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):2.49面積%−98.12(最大)、97.50(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):2.50面積%−97.91(最大)、97.47(254nm)。
(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−(5−キノリン−6−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン(「A33」)の合成
15.1 6−キノリン−6−イル−ピラジン−2−イルアミン
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):1.41面積%−95.35(最大)、95.76(254nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):1.29面積%−89.08(最大)、90.99(254nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):2.00面積%−98.18(最大)、98.12(254nm)。
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):1.99面積%−99.54(最大)、99.53(254nm)。
2−メチル−2−{4−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル]−フェニル}−プロピオニトリル(「A34」)の合成
16.1 2−[4−(6−アミノ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−2−メチル−プロピオニトリル
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.06面積%−93.86(最大)、99.39(254nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.06面積%−96.70(最大)、95.39(254nm)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.34面積%−98.72(最大)、99.21(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):3.32面積%−99.05(最大)、99.61(254nm)。
[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(「A35」)の合成
17.1 6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−0.6ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):1.09面積%−96.86(最大)。
方法:A−10mM NH4HCO3、B−ACN:流量−1.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):4.13面積%−96.16(最大)、97.66(254nm);
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):2.19面積%−97.26(最大)、96.49(254nm)。
(5−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(「A36」)の合成
18.1 6−ビフェニル−2−イル−ピラジン−2−イルアミン
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−0.6ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.54面積%−98.72(最大)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.55面積%−78.24(最大)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード
Rt(min):3.64面積%−94.69(最大)、96.26(254nm)。
HPLC
方法:A−A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の%TFA:流量−2.0ml/min
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(min):3.74面積%−96.04(最大)、97.10(254nm)。
(5−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−アミン(「A37」)
5−[5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(「A38」)の合成
19.1 5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン
3−[5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド(「A39」)の合成
2−メチル−2−(4−{2−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル}−フェニル)−プロピオニトリル(「A40」)の合成
21.1 2−[4−(6−アミノ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−2−メチル−プロピオニトリル
LCMS:(方法A)467.2(M+H)、RT. 3.5min、97.6%(最大)、97.2%(254nm);
5−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(「A41」)
LCMS:(方法A)347.2(M+H)、RT. 2.3min、95.0%(最大)、96.8%(254nm);
[6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(「A44」)の合成
DMSOおよび水中の2−アミノ−6−クロロピラジン(1eq)に、0℃でNIS(1.1eq)を3分割で加える。混合物を、暗中で72h撹拌する。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、蒸発させる。粗製の物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
6−クロロ−5−ヨード−ピラジン−2−イルアミン(1eq)を、窒素の下でジオキサンに溶解する。イソチオシアン酸エトキシカルボニル(1.05eq)を加え、混合物をrtで18h撹拌し、HPLC MSによってモニタリングする。溶媒を真空において除去し、残留物を低温シクロヘキサンで洗浄し、所望のチオ尿素を固体として得る。
N−[(6−クロロ−5−ヨード−ピラジン−2−イル)カルバモチオイル]カルバミン酸エチル(1eq)を、ヒドロキシルアンモニウムクロリド(5eq)およびN−エチルジイソプロピルアミン(3eq)のエタノール中の混合物に付与する。混合物をrtで2h撹拌し、次に60℃にさらに3時間加熱する。反応を濃縮し、固体を濾過によって採集する。冷水で洗浄し、真空中で60℃で乾燥することによって、5−クロロ−6−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミンが固体として得られる。
5−クロロ−6−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン(1eq)、2,4,6−トリメチル−シクロトリボロキサン(0.8eq、THFに溶解した溶液)、酢酸パラジウム(II)(0.03eq)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.1eq)および炭酸カリウムを、アセトニトリルおよび水の混合物に溶解する。混合物を脱気し、マイクロ波照射の下で150℃に1.5時間加熱する。溶媒を真空中で除去し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
5−クロロ−6−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン(1eq)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.5eq)、酢酸パラジウム(II)(0.03eq)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.1eq)および炭酸カリウムを、アセトニトリルおよび水の混合物に溶解する。懸濁液を、窒素で短時間脱気し、30分間マイクロ波照射によって150℃に加熱する。完了時に、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン(1eq.)をtert.ブタノールに溶解し、4−(4−クロロ−フェニル)−モルホリン(1.1eq)を加える。混合物を窒素で短時間脱気し、その後クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]Pd(II)(0.014eq)およびLHMDS(2eq)を加える。混合物を110℃で2h撹拌し、HPLCによってモニタリングする。完了時に、反応を停止し、濃縮する。分取HPLCによる精製によって、表題化合物が固体として得られる;HPLC−MS純度(方法A):100%、Rt:1,52min、観察された[M+H]=391.2;
[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(「A45」)
HPLC−MS純度(方法A):100%、Rt:1,95min、観察された[M+H]=493.2;
HPLC−MS純度(方法A):100%、Rt:1,49min、観察された[M+H]=457.2;
例A:注射バイアル
2回蒸留した3lの水中の式Iで表される100gの活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
式Iで表される20gの活性成分と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
式Iで表される1gの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、2回蒸留した940mlの水中に、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
式Iで表される500mgの活性成分を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
式Iで表される1kgの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eに類似して錠剤を圧縮し、続いて、従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
式Iで表される2kgの活性成分を、従来のやり方で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
2回蒸留した60lの水中、式Iで表される1kgの活性成分の溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (13)
- 式I
R1は、Ar、COHetまたはHetを示し、
R2は、H、Ar1、NHHetまたはHetを示し、
R3は、HまたはA’を示し、
R4は、H、A、Ar1、Het、Hal、NHAr1またはCNを示し、
Arは、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、Cyc、[C(R3)2]pOA、[C(R3)2]pOH、CN、NHCOHet1、NHCOA、NHCO[C(R3)2]pCyc、CONH[C(R3)2]pCyc、[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pHet1、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]mN(R3)2および/もしくはO[C(R3)2]pHet1によって単置換もしくは二置換されており、
Ar1は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、フェニル、CONH2、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pCN、[C(R3)2]pHet1および/もしくはO[C(R3)2]pHet1によって単置換もしくは二置換されており、
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ジヒドロインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルまたはフロ[3,2−b]ピリジルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pHet1、NO2、CN、[C(R6)2]pCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]mN(R3)2、O[C(R3)2]pHet1および/もしくは=Oによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Het1は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジルまたはピペラジニルを示し、それは、非置換であるかまたはHal、CN、OH、OA、COOA、CONH2、S(O)nA、S(O)nAr、COA、Aおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHまたはCH2基はN、Oおよび/またはS原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、FまたはClによって置き換えられていてもよく、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それは非置換であるか、または[C(R3)2]pOHもしくはCNによって単置換されており、
A’は、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、1、2または3を示し、
pは、0、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、Ar、COHetまたはHetを示し、
R2が、H、Ar1、NHHetまたはHetを示し、
R3が、HまたはA’を示し、
R4が、H、A、Ar1、Het、Hal、NHAr1またはCNを示し、
Arが、フェニルを示し、それが、非置換であるか、またはHal、A、Cyc、[C(R3)2]pOA、[C(R3)2]pOH、CN、NHCOHet1、NHCOA、NHCO[C(R3)2]pCyc、CONH[C(R3)2]pCyc、[C(R3)2]pHet1、SO2N(R3)2、NR3SO2A、O[C(R3)2]pHet1、COHet1および/もしくはS(O)nAによって単置換もしくは二置換されており、
Ar1が、フェニルを示し、それが、非置換であるか、またはHal、A、フェニル、CONH2、[C(R3)2]pCN、[C(R3)2]pOR3および/もしくは[C(R3)2]pHet1によって単置換もしくは二置換されており、
Hetが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ジヒドロインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルまたはフロ[3,2−b]ピリジルを示し、それが、非置換であるか、またはA、[C(R3)2]pHet1、[C(R3)2]pN(R3)2および/もしくは=Oによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Het1が、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジルまたはピペラジニルを示し、それが、非置換であるかまたはAによって単置換もしくは二置換されており、
Aが、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、かつここで1〜7個のH原子が、FまたはClによって置き換えられていてもよく、
Cycが、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それが非置換であるか、または[C(R3)2]pOHもしくはCNによって単置換されており、
A’が、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1または2を示し、
pが、0、1、2、3または4を示す、
請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
式II
で表される化合物を、
式III
R1−L III
式中、R1は請求項1において示した意味を有し、LはClまたはBrを示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 式Iで表される化合物、ならびに/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の少なくとも1種と、任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルとを含む医薬。
- 炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管疾患、または代謝性状態の処置ならびに/または防止のための使用のための、式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物であって、方法が、有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
- 処置するべきがんが固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、がんの処置および/または防止のための使用のための、請求項6に記載の化合物。
- 固形腫瘍が上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚性組織腫瘍を含む生殖細胞、および/または単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および/または悪性黒色腫の群からの肺の腫瘍の群から開始する、請求項7に記載の化合物。
- 関節リウマチ、全身性ループス、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植片器官拒絶の群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項6に記載の化合物。
- アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシス−オランダ型を有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項6に記載の化合物。
- リーシュマニア、らい菌、結核菌および/またはマイコバクテリウム・アビウムを含むマイコバクテリア、リーシュマニア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、C型肝炎ウイルスの群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項6に記載の化合物。
- 式Iで表される化合物、ならびに/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の少なくとも1種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも1種とを含む医薬。
- (a)有効量の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物
ならびに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
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