CN1732004A

CN1732004A - 用jnk抑制剂治疗疼痛

Info

Publication number: CN1732004A
Application number: CN 200380107549
Authority: CN
Inventors: J·B·泽尔迪斯; H·法莱克; D·C·曼宁
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 2002-10-24
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2006-02-08
Also published as: ZA200503242B

Abstract

本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的方法，包括对有此需要的患者使用有效量的JNK抑制剂。特定的实施方案包括单独使用JNK抑制剂，或者联合应用JNK抑制剂和第二活性药物和/或手术或物理疗法。本发明还公开了适于本发明所述方法的药物组合物、单一剂型和试剂盒。

Description

用JNK抑制剂治疗疼痛

本申请要求申请日为2002年10月24日的美国临时专利申请60/421,104的优先权，该申请的全部内容在此引用作为参考。

1.发明领域

本发明涉及治疗、预防、缓解和/或控制疼痛以及相关综合征的方法，包括单独或与已知药物或疗法结合施用JNK抑制剂。本发明还涉及包括JNK抑制剂的药物组合物及施用方案。

2.发明背景

疼痛是许多不同疾病的重要症状，它被定义为伴随有实际的或潜在性组织损伤的不愉快的感觉或情绪经历，或者在此类损伤的术语中被描述。慢性疼痛的分类(Classification of Chronic Pain)，国际疼痛研究联合会(IASP)分类学工作小组制定的分类，Merskey H，Bogduk N，编辑，IASP Press：Seattle，209-214，1994.由于疼痛的感知有高度的主观性，使它成为最难以诊断和有效治疗的疾病之一。疼痛对患者的工作、社交及家庭生活等功能造成严重的损害。大约百分之五的成年人因为十分严重的疼痛而导致严重残疾。Chojnowska E，StannardC.Epidemiology of Chronic Pain.，第2章，15-26页：T.S.Jensen，P.R.Wilson，A.S.C.Rice编辑， Clinical Pain Management Chronic Pain，Arnold，London，2003。

大多数疼痛状况下，从外周有增强的神经输入，感官神经冲动通过初级传入神经元的轴突到达脊髓的背侧角，通过在突触释放兴奋性的氨基酸和神经肽，将神经冲动传递到背侧角的神经元。背侧角投射神经元处理外周神经的刺激并通过上行性脊髓通路传递给脑。Mannion，R.J.和Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16：S144-S156(2000).

背侧角投射神经元的激发不仅由它们所接收到的兴奋性输入决定，还依赖于脊髓或更高级神经中枢的抑制性输入。脑部的一些区域参与下行性抑制通路。这些通路中的神经纤维在与背侧角或初级传入神经元相连的突触位置释放如内源性阿片样物质、γ-氨基丁酸(GABA)及5-羟色胺并抑制痛觉传播。外周神经损伤可以通过多种机制调低背侧角抑制性控制的量来对背侧角的兴奋性产生改变。

由于C-伤害感受器的激活或神经的损坏产生的对背侧角神经元的重复性和延长性刺激可以引起背侧角神经元的兴奋性增加、反应性延长，其可持续比刺激长数小时的时间。背侧角神经元的敏感化可使它们的兴奋性增加，使它们对普通的输入表现得夸大和延长。现已知这种初级传入C-纤维的持续兴奋会导致背侧角中发生形态学及生物化学上难以逆转的变化。在背侧角中，人们已经注意到几种变化与中枢敏感化同时发生，包括：(i)背侧角的接受范围扩大使脊髓神经元对它们通常不响应的区域的伤害性刺激产生响应；(ii)对给定的伤害性刺激的响应强度增大，时间延长(痛觉增敏)；(iii)对一般无害的刺激产生疼痛反应，比如对机械性刺激感受的初级传入Aβ-纤维(异常性疼痛)；(iv)疼痛蔓延至未受损的组织(牵涉性痛)。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain.16：S131-S138(2000)；Mannion，R.J.和Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16：S144-S156(2000)。

中枢敏感化可以部分解释受伤后的持续疼痛和疼痛过敏，并且可以在康复期内通过增强保护受伤位置起到一定的作用。然而，中枢敏感化在伤口治愈后仍可持续很长时间从而导致慢性疼痛。敏感化在慢性疼痛中也发挥了关键作用，其可以帮助我们解释为什么慢性疼痛在部位和时间上经常超过所引起疼痛的刺激，还可以帮助我们解释为什么已有的疼痛要比急性疼痛更难于抑制。Koltzenburg，M.Clin.J.ofPain 16：S131-S138(2000)。

因此，需要一种安全而有效地治疗、预防、缓解或控制疼痛的方法。

2.1疼痛的种类

2.1.1感受伤害的疼痛

感受伤害的疼痛是由组织受伤、疾病或发炎所释放的炎症性化学介质等有害刺激所引起的，可以在受伤部位由一般的功能性感觉接收器(疼痛感受器)检测到。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16：S131-S138(2000).感受伤害的疼痛临床上的例子包括但不局限于与化学或热灼伤、皮肤的切伤和擦伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、腱炎和肌盘膜痛有关的疼痛。

疼痛感受器(感觉感受器)遍布在组织的外围。它们对有害刺激(如热的、机械的、化学的)敏感，如果这些刺激延长，将破坏组织。这种刺激造成的外周疼痛感受器的活化在两类不同的初级传入神经原中刺激产生排出物：慢传导的无髓鞘的C-纤维及快传导的有薄髓鞘的Aδ纤维。C-纤维与灼痛相关而Aδ纤维与刺痛相关。Koltzenburg，M.Clin.J.Of Pain 16：S131-S138(2000)；Besson，J.M.Lancet353：1610-15(1999)；Johnson，B.W.PainMechaniszzas：Anatonzy，Physiology and Neurochemistry，在 Practical Management of Pain的第11章P.Prithvi Raj.(编辑第三版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。大多数感受伤害的疼痛涉及由Aδ和C-型初级传入神经纤维发出的信号。

外周疼痛感受器由炎症性介质如前列腺素、P物质、缓激肽、组胺、5-羟色胺和紧张性反复性延长性有害刺激而导致敏感化。另外，细胞因子和生长因子(如神经生长因子)可以影响神经显型和功能。Besson，J.M.Lancet 353：1610-15(1999)。

疼痛感受器敏感化后，表现为活化阈值降低，触发频率增加，这意味着它们更容易更频繁地产生神经冲动。疼痛感受器的外周敏感化在脊髓侧背角中枢敏感化和诸如痛觉过敏和异常性疼痛等临床疼痛状态中发挥了重要作用。

炎症对外周疼痛感受器同样起重要作用。一些C-疼痛感受器一般对任何水平的机械和热刺激都没有响应，只有在存在炎症或组织损伤时才能被激活。这些疼痛感受器被称为“安静的”疼痛感受器，并且已被证明存在于内脏和皮肤组织中。Besson，J.M.Lancet 353：1610-15(1999)；Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16：S131-S138(200)。

不同组织中处理有害刺激方式的不同有助于感受伤害的疼痛的不同特性。例如，皮肤的疼痛通常被描述为定位准确的急剧的刺痛或灼烧痛，而身体深层的疼痛常被描述为扩散的钝痛或酸痛感。通常而言，由于中枢神经系统和平常的经验影响了对疼痛的感觉，在痛觉和刺激强度之间存在可变的联系。

2.1.2神经痛

神经痛反映了神经系统的损伤或损害，并由IASP定义为“由神经系统原发损害或机能障碍引起或导致的疼痛。”Merskey H，BogdukN，编辑，Classification of Chronic Pain，International Association forthe Study of Pain(IASP)Task Force on Taxonomy，IASP Press：Seattle，209-214，1994。一些神经痛是由外周神经系统的损害或机能障碍所引起的。由于受到损伤，关键传感器分子介质及离子通道的表达发生变化，使外周神经元的兴奋性变化。Johnson，B.W.Pain Mechanisms：Anatonmy，Physiology and Neurochemistry，在 Practical Manaeement of Pain的第11章P.Prithvi Rai.编辑(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。神经痛临床上的例子包括但不局限于与糖尿病性神经病变相关的疼痛疱疹感染后神经痛三叉神经痛及中风后疼痛。

神经痛通常伴随几个显著的特点，例如持续的疼痛或偶尔的疼痛，并且可以使用多种方式描述，如灼烧、麻刺、刺感、击中感、电击状、捅刺、挤压、深度疼痛或痉挛。患有神经痛的患者其对热和机械刺激的感觉减少，经常会产生自相矛盾的局部或全部性感觉短缺。病人还可感觉到不正常、不熟悉的不适感(感觉不良)，这又引起痛苦。其它特征是感觉到通常不会引起疼痛的无害刺激(异常性疼痛)或相应阈上刺激的不适当疼痛(痛觉过敏)。Johnson，B.W.Pain Mechanisms：Anatomy，Physiology and Neurochemistry，在 Practical Management of Pain的第11章P.Prithvi Raj编辑.(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；Attal，N.Clin.J.of Pain 16：S118-S130(2000).

复合区域性疼痛综合症(CRPS)是一种在没有(I型CRPS)或有(II型CRPS)神经损伤时通常影响末端的神经痛。I型CRPS包括被称为反射性交感神经萎缩症(RSD)的症状，II型CRPS包括被称为灼痛的症状，并且两种类型都含有交感神经持续性疼痛综合征的亚型。1993年，IASP的一次专门会议制定了该病的诊断及术语，将术语CRPS用于这两种亚型。随后的研究和会议使该定义更加准确，现在的指导方针具有高灵敏性(0.70)和高特殊性(0.95)。Bruehl，等Pain 81：147-154(1999)。然而，现在就这种疾病的起因及最佳疗法还未达成广泛共识。Paice，E.，British Medical Journal 310：1645-1648(1995).

CRPS是一种影响多种神经、骨骼和软组织的多症状、多系统性综合病症，包括一个或多个末端，特点是强烈的疼痛。尽管在130年前就首次描述了它，人们对CRPS的理解还相当贫乏。例如，外周和中枢的感观系统、自主神经系统、运动神经系统处理的变化，交感神经和传入系统之间的病理性作用都被认为是可能的机制。Wasner等人论证了在CRPS复原初期皮肤交感性缩血管神经活性的一种完全性功能丧失。Wasner G.，Heckmann K.，Maier C.，Arch Neurol 56(5)：613-20(1999).Kurvers等人认为在CRPS I期的脊柱成分可导致微循环障碍，这种说法似乎希望用神经性炎症机理来证明其本身。KurversH.A.，Jacobs M.J.，Beuk R.J.，Pain 60(3)：333-40(1995)。血管异常的原因还不清楚，争论还在围绕着交感神经系统(SNS)是否参与了这种变化的产生。

CRPS在美国的实际发病率还不清楚，关于此病的流行病学信息十分有限。两性都可发病，但女性的综合征发病率较高。该症状可以出现在任何年龄的人群中，包括儿童。Schwartzman R.J.，Curr OpinNeurol Neurosurg 6(4)：531-6(1993)。可以导致CRPS的原因包括但又不局限于头部受伤中风脊髓灰质炎肿瘤、外伤淀粉样侧索硬化症(ALS)、心肌梗死、风湿性多肌痛、手术、臂神经丛病、模型/夹板固定、极小四肢损伤及恶性肿瘤。

CRPS的症状包括但不局限于疼痛、自主性机能障碍、水肿、运动失常、营养失调及萎缩症。Schwartzman R.J.，N Engl J Med 343(9)：654-6(2000)。疼痛被描述为极端严重和持续不断的，经常伴有烧灼感。百分之九十的CRPS患者有自发性疼痛和异常性疼痛，即轻微接触产生疼痛。临床医生遇到的大多数困难是这种疼痛远比基于生理发现所得的预想严重。同文。疼痛经常伴随着肿胀、关节触痛、出汗增多、对温度和轻微接触敏感及肤色的变化。事实上，CRPS的诊断不能单独基于疼痛。患者必须有感观失常及伴随着皮肤大量出汗、水肿及营养变化的血管机能障碍的体征和症状。

如上文所述，IASP将CRPS分为两种类型，即I型CRPS(也叫RSD)和II型CRPS(也叫灼性神经痛)。区分这两种类型主要基于个例中是否有确切的神经损害。I型CRPS发生在有害事件发生后，而非神经损伤后。II型CRPS发生于神经损伤之后。CRPS在其发展和表现过程中又被进一步分为三个不同阶段。然而，不同病人之间的疾病过程看起来是不可预测的，以至于治疗中疾病的分期并不总是清楚或有帮助的。Schwartzman R.J.，NEngl JMed 343(9)：654(2000)。

在I期，或“RSD早期”，疼痛比从伤口推断的要严重得多，带有灼痛特征。疼痛可随四肢从属物、身体接触和情绪失常而加剧。疼痛区域通常变得水肿，可能高温或低温，还可能头发和指甲生长变快。X光照片可以显示出早期的骨骼变化。同文。

在II期，或“RSD中期”，水肿性组织变得坚硬。皮肤通常变冷多汗，有网状青斑或青紫症。可能落发、指甲起皱、有裂缝、易碎。手干明显，皮肤和皮下组织萎缩显著。主要症状仍为疼痛。疼痛通常是持续的，任何对病变区域的刺激可引起疼痛感增加。该期硬化发展，X光照片可以显示出弥漫性的骨质疏松。同文。

在III期，或“RSD晚期”，疼痛向临近区域扩散。尽管疼痛强度可能降低，它仍是主要特征。可能会自然突发疾病。出现不可逆的组织损伤，皮肤变薄发亮。水肿消失但可能出现挛缩。X光照片可显示出有显著的骨软化。同文。

在CRPS的所有阶段，病人忍受着剧烈的慢性疼痛，大部分病人失眠。CRPS有高发病率，因此对该病提高警惕是很重要的。早期和有效的治疗可以减轻一些人的CRPS影响。William D.Dzwierzynski等，Hand Clinics卷10(1)：29-44(1994).

2.1.3其它类型的疼痛

内脏痛通常认为是躯体痛的一个变种，但在神经机理上有很多区别。内脏痛通常认为涉及静息性疼痛感受器，它是只有在发炎时才被激活的内脏传入纤维。Cervero，F.和Laird J.M.A.，Lancet 353：2145-48(1999).

内脏痛在临床上有一些罕见的特点：(I)它不完全由内脏引起并且不总与内脏受损相关；(ii)由于在中枢神经系统中内脏疼痛感受通路的组织方式，特别是由于没有单独的内脏感觉通路，并且内脏传入神经纤维的比例较低，内脏痛经常扩散且定位不准确；(iii)它常会涉及一些非内脏组织；(iv)常伴有运动神经和自主神经反射，如恶心。Johnson，B.W.，Pain Mechanisms：Anatomy，Physiology andNeurochemistry，在 Practical Management of Pain的第11章P.PrithviRaj.编辑(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；Cervero，F.和Laird J.M.A.，Lancet 353：2145-48(1999).

头痛分为原发性头痛和继发性头痛两种。最常见的两种原发性头痛是偏头痛和紧张型头痛，二者的病理生理学非常复杂，现在仍未完全理解。最近的研究显示中枢神经系统的痛觉输入可能因为外周疼痛感受器的活化和过敏化而被放大，或者是由于痛觉冲动的阻塞导致中枢神经系统的二级和三级神经元活化和过敏化。因此，在偏头痛和紧张型头痛的产生和持续中中枢过敏化似乎有一定作用。Johnson，B.W.Pain Mechanisms：Anatomy，Physiology and Neurochemistry，在Practical Management of Pain的第11章P.Prithvi Raj.编辑(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000).

像手术中产生的组织外伤这样产生的术后痛会造成痛觉传入的障碍。手术后，在受伤部位有包括细胞因子、神经肽等其它炎症介质的炎症反应。这些化学物质使过敏化和对外界刺激响应放大，例如，降低阈值或对阈值以上的刺激响应增加。总体上，这些过程导致了外周和中枢的过敏化。Johnson，B.W.PainMechanisms.Anatomy，Physiologyand Neurochemistry，在 Practical Management of Pain的第11章P.Prithvi Raj.编辑(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。

混合痛是一种包括感受伤害的疼痛和神经痛的慢性疼痛。例如，疼痛可以由一种疼痛途径产生而由另一种疼痛途径持续。混合痛的症状包括但不局限于癌痛和低腰痛。

2.2目前的疼痛治疗法

目前特别是治疗CRPS相关疼痛和慢性疼痛的方法一般包括疼痛处理和延伸的物理疗法，它们可以帮助防止浮肿和关节挛缩并也可使疼痛最小低。通常用药物治疗和神经阻断来治疗激痛。目前用Bier阻滞的方法来进行区域性神经阻断，采用不同的药物包括局麻药、溴苄乙铵、类固醇、降血钙素、利血平、胍乙啶等药物。Perez R.S.，等.，JPainSymptom Manage 21(6)：511-26(2001)。实施专一的选择性的交感神经中枢阻断被用于诊断和治疗两种目的。选择性阻断交感神经中枢的原理是扰乱交感神经系统、降低感觉神经的活化。对于交感神经阻断疗法没有得到较好控制的病人可能患有与交感神经无关的。一旦难于通过神经阻断控制，疼痛通常是终身的且非常严重难于缓解。同文。

目前治疗慢性疼痛的药物总的来讲包括钙离子通道阻断剂、肌肉松弛剂、无麻醉性的镇痛剂、鸦片类镇痛药和全身性皮质甾类。然而并不能使病人完全消除疼痛。另外由于尚未完全认识疼痛和自主神经官能障碍，因此治疗完全是基于已有的经验。因此，仍然需要安全有效的治疗及处理疼痛的方法。

3. 发明概述

本发明涉及治疗或预防疼痛的方法，包括对需要治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的JNK抑制剂。本发明还涉及控制(例如，延长疼痛减轻的时间)疼痛的方法，包括对需要治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的JNK抑制剂。本发明还涉及缓解疼痛的方法，包括对需要治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的JNK抑制剂。

本发明的另一个实施方案包括联合使用一种或多种JNK抑制剂和其它可有效地治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的治疗剂，所述治疗剂例如但不限于抗抑郁剂、抗高血压药、抗焦虑剂、钙通道阻滞剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、抗炎剂、cox-2抑制剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质甾类、高压氧、抗惊厥剂、IMiD^、SelCID^或其组合。

本发明另一个实施方案包括一种或多种JNK抑制剂的使用和用于治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的常规疗法的组合，所述的常规疗法包括但不限于外科手术、介入性操作(例如神经阻断)、物理治疗和心理疗法。

本发明还进一步包括药物组合物、单一药物剂型和适合在治疗、预防、控制和/或缓解疼痛中使用的试剂盒，其中包括治疗或预防有效量的JNK抑制剂。

3.1 定义

如此处所述，术语“患者”是指动物(例如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)，优选哺乳动物例如非灵长类和灵长类(例如猴和人)，最优选是人。

“烷基”是指含有1-10个碳原子的饱和直链或支链非环烃。“低级烷基”是指如上文所定义的有1-4个碳原子的烷基。典型的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2、3-二甲基丁基、2、3-二甲基戊基、2、4-二甲基戊基、2、3-二甲基己基、2、4-二甲基己基、2、5-二甲基己基、2、2-二甲基戊基、2、2-二甲基己基、3、3-二甲基戊基、3、3-二甲基己基、4、4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2、2-二乙基戊基、3、3-二乙基己基、2、2-二乙基己基、3、3-二乙基己基等等。

“烯基”或“亚烷基”是指含有2-10个碳原子并且包括至少一个碳碳双键的直链或支链非环烃。典型的直链或支链(C₂-C₁₀)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2、3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等等。烯基基团可以是未取代的或取代的。“环状亚烷基”是含有3-8个碳原子并且包括至少一个碳碳双键的环，其中所述环可以含有1-3个杂原子。

“炔基”是指含有2-10个碳原子并且包括至少一个碳碳叁键的直链或支链非环烃。典型的直链或支链-(C₂-C₁₀)炔烃包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等等。炔基基团可以是未取代或取代的。

术语“卤素”或“卤族”是指氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的上文定义的烷基。

“酮”是指羰基基团(即C＝O)。

“酰基”是指-C(O)烷基基团，其中烷基是上文定义的烷基，酰基包括-C(O)CH₃、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)(CH₂)₂CH₃、-C(O)(CH₂)₃CH₃、-C(O)(CH₂)₄CH₃、-C(O)(CH₂)₅CH₃等等。

“酰氧基”是指-OC(O)烷基基团，其中烷基是上文定义的烷基，酰氧基包括-OC(O)CH₃、-OC(O)CH₂CH₃、-OC(O)(CH₂)₂CH₃、-OC(O)(CH₂)₃CH₃、-OC(O)(CH₂)₄CH₃、-OC(O)(CH₂)₅CH₃等等。

“酯”是指-C(O)O烷基基团，其中烷基是上文定义的基团，酯包括-C(O)OCH₃、-C(O)OCH₂CH₃、-C(O)O(CH₂)₂CH₃、-C(O)O(CH₂)₃CH₃、-C(O)O(CH₂)₄CH₃、-C(O)O(CH₂)₅CH₃等等。

“烷氧基”是指-O-(烷基)，其中烷基是上文定义的基团，烷氧基包括-OCH₃、-OCH₂CH₃、-O(CH₂)₂CH₃、-O(CH₂)₃CH₃、-O(CH₂)₄CH₃、-O(CH₂)₅CH₃等等。“低级烷氧基”是指-O-(低级烷基)，其中低级烷基如上文所述。

“烷氧基烷氧基”是指-O-(烷基)-O-(烷基)，其中每个烷基独立地是上文定义的烷基，包括-OCH₂OCH₃、-OCH₂CH₂OCH₃、-OCH₂CH₂OCH₂CH₃等等。

“烷氧基羰基”是指-C(＝O)O-(烷基)，其中烷基如上所述，烷氧基羰基包括-C(＝O)O-CH₃、-C(＝O)O-CH₂CH₃、-C(＝O)O-(CH₂)₂CH₃、-C(＝O)O-(CH₂)₃CH₃、-C(＝O)O-(CH₂)₄CH₃、-C(＝O)O-(CH₂)₅CH₃等等。

“烷氧基羰基烷基”是指-(烷基)-C(＝O)O-(烷基)，其中每一个烷基独立地如上文所述，烷氧基羰基烷基包括-CH₂-C(＝O)O-CH₃、-CH₂-C(＝O)O-CH₂CH₃、-CH₂-C(＝O)O-(CH₂)₂CH₃、-CH₂-C(＝O)O-(CH₂)₃CH₃、-CH₂-C(＝O)O-(CH₂)₄CH₃、-CH₂-C(＝O)O-(CH₂)₅CH₃等等。

“烷氧基烷基”是指-(烷基)-O-(烷基)，其中每一个烷基独立地是上文定义的烷基，烷氧基烷基包括-CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CH₃、-(CH₂)₂OCH₂CH₃、-(CH₂)₂O(CH₂)₂CH₃等等。

“芳基”是指含有5-10个环原子的芳香碳环基团。典型的例子包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、吡啶基和萘基，以及苯并碳环部分包括5，6，7，8-四氢萘基。碳环芳香基团可以是未取代或取代的。在一个实施方案中，碳环芳香基团是苯基。

“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基如上文所定义。芳氧基可以是未取代或取代的。在一个实施方案中，芳氧基的芳环是苯基。

“芳基烷基”是指-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基如上文所定义，包括(CH₂)苯基、-(CH₂)₂苯基、-(CH₂)₃苯基、-CH(苯基)₂、-CH(苯基)₃、-(CH₂)甲苯基、-(CH₂)蒽基、-(CH₂)芴基、-(CH₂)茚基、-(CH₂)薁基、-(CH₂)吡啶基、-(CH₂)萘基等等。

“芳基烷基氧基”是指-O-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基如上文所定义，包括-O-(CH₂)₂苯基、-O-(CH₂)₃苯基、-O-CH(苯基)₂、-O-CH(苯基)₃、-O-(CH₂)甲苯基、-O-(CH₂)蒽基、-O-(CH₂)芴基、-O-(CH₂)茚基、-O-(CH₂)薁基、-O-(CH₂)吡啶基、-O-(CH₂)萘基等等。

“芳氧基烷基”是指-(烷基)-O-(芳基)，其中烷基和芳基如上文所定义，包括-CH₂-O-(苯基)、-(CH₂)₂-O-苯基、-(CH₂)₃-O-苯基、-(CH₂)-O-甲苯基、-(CH₂)-O-蒽基、-(CH₂)-O-芴基、-(CH₂)-O-茚基、-(CH₂)-O-薁基、-(CH₂)-O-吡啶基、-(CH₂)-O-萘基等等。

“环烷基”是指含有碳和氢原子而没有碳碳多重键的饱和单环或多环。环烷基的例子包括但不限于(C₃-C₇)环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和环和二环萜。环烷基可以是未取代或取代的。在一个实施方案中，环烷基是单环或二环。

“环烷氧基”是指-O-(烷环基)，其中环烷基如上文所定义，包括-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-环庚基等等。

“环烷基烷氧基”是指-O-(烷基)-(环烷基)，其中环烷基和烷基如上文所定义，包括-O-CH₂-环丙基、-O-(CH₂)₂-环丙基、-O-(CH₂)₃-环丙基、-O-(CH₂)₄-环丙基、-O-CH₂-环丁基、-O-CH₂-环戊基、-O-CH₂-环己基、-O-CH₂-环庚基等等。

“氨基烷氧基”是指-O-(烷基)-NH₂，其中烷基如上文所定义，例如-O-CH₂-NH₂、-O-(CH₂)₂-NH₂、-O-(CH₂)₃-NH₂、-O-(CH₂)₄-NH₂、-O-(CH₂)₅-NH₂等等。

“单烷基氨基”是指-NH(烷基)，其中烷基如上文所定义，例如-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-NH(CH₂)₂CH₃、-NH(CH₂)₃CH₃、-NH(CH₂)₄CH₃、-NH(CH₂)₅CH₃等等。

“二烷基氨基”是指-N(烷基)(烷基)，其中每一个烷基独立地是上文所定义的烷基，包括-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂，-N((CH₂)₂CH₃)₂、-N(CH₃)(CH₂CH₃)等等。

“单烷基氨基烷氧基”是指-O-(烷基)-NH(烷基)，其中每一个烷基独立地是上文所定义的烷基，包括-O-(CH₂)-NHCH₃、-O-(CH₂)-NHCH₂CH₃、-O-(CH₂)-NH(CH₂)₂CH₃、-O-(CH₂)-NH(CH₂)₃CH₃、-O-(CH₂)-NH(CH₂)₄CH₃、-O-(CH₂)-NH(CH₂)₅CH₃、-O-(CH₂)₂-NHCH₃等等。

“二烷基氨基烷氧基”是指-O-(烷基)-N-(烷基)(烷基)，其中每一个烷基独立地是上文定义的烷基，包括-O-(CH₂)-N(CH₃)₂、-O-(CH₂)-N(CH₂CH₃)₂、-O-(CH₂)-N((CH₂)₂CH₃)₂、-O-(CH₂)-N(CH₃)(CH₂CH₃)等等。

“芳基氨基”是指NH(芳基)，其中芳基如上文所定义，包括-NH(苯基)、-NH(甲苯基)、-NH(蒽基)、-NH(芴基)、-NH(茚基)、-NH(薁基)、-NH(吡啶基)、-NH(萘基)等等。

“芳基烷基氨基”是指-NH-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基如上文所定义，包括-NH-CH₂-(苯基)、-NH-CH₂-(甲苯基)、-NH-CH₂-(蒽基)、-NH-CH₂-(芴基)、-NH-CH₂-(茚基)、-NH-CH₂-(薁基)、-NH-CH₂-(吡啶基)、-NH-CH₂-(萘基)、-NH-(CH₂)₂-(苯基)等等。

“烷基氨基”是指如上文所定义的单烷基氨基或二烷基氨基，例如-N(烷基)(烷基)，其中每一个烷基独立地是上文所定义的烷基，包括-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、-N((CH₂)₂CH₃)₂、-N(CH₃)(CH₂CH₃)和N(烷基)(烷基)、其中每一个烷基独立地是上文所定义的烷基，包括-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、-N((CH₂)₂CH₃)₂、-N(CH₃)(CH₂CH₃)等等。

“环烷基氨基”是指-NH-(环烷基)，其中环烷基如上文所定义，包括-NH-环丙基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NH-环庚基等等。

“羧基”是指-COOH。

“环烷基烷基氨基”是指-NH-(烷基)-(环烷基)，其中烷基和环烷基如上文所定义，包括-NH-CH₂-环丙基、-NH-CH₂-环丁基、-NH-CH₂-环戊基、-NH-CH₂-环己基、-NH-CH₂-环庚基、-NH-(CH₂)₂-环丙基等等。

“氨基烷基”是指-(烷基)-NH₂，其中烷基如上文所定义，包括-CH₂-NH₂、-(CH₂)₂-NH₂、-(CH₂)₃-NH₂、-(CH₂)₄-NH₂、-(CH₂)₅-NH₂等等。

“单烷基氨基烷基”是指-(烷基)-NH(烷基)，其中每一个烷基独立地是上文所定义的烷基，包括-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-NHCH₂CH₃、-CH₂-NH(CH₂)₂CH₃、-CH₂-NH(CH₂)₃CH₃、-CH₂-NH(CH₂)₄CH₃、-CH₂-NH(CH₂)₅CH₃、-(CH₂)₂-NH-CH₃等等。

“二烷基氨基烷基”是指-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中每一个烷基独立地是上文定义的烷基，包括-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-N(CH₂CH₃)₂、-CH₂-N((CH₂)₂CH₃)₂、-CH₂-N(CH₃)(CH₂CH₃)、-(CH₂)₂-N(CH₃)₂等等。

“杂芳基”是指含有5-10个环原子并且至少一个杂原子选自N、O和S，至少含有一个碳原子的芳香杂环。包括单环和二环系统。典型的杂芳基是三唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、嘧啶基、氧杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基、吗啉基、二噁烷基、硫杂环丁烷基和噁唑基。

“杂芳基烷基”是指-(烷基)-(杂芳基)，其中烷基和杂芳基如上文所定义，包括-CH₂-三唑基、-CH₂-四唑基、-CH₂-噁二唑基、-CH₂-吡啶基、-CH₂-呋喃基、-CH₂-苯并呋喃基、-CH₂-噻吩基、-CH₂-苯并噻吩基、-CH₂-喹啉基、-CH₂-吡咯基、-CH₂-吲哚基、-CH₂-噁唑基、-CH₂-苯并噁唑基、-CH₂-咪唑基、-CH₂-苯并咪唑基、-CH₂-噻唑基、-CH₂-苯并噻唑基、-CH₂-异噁唑基、-CH₂-吡唑基、-CH₂-异噻唑基、-CH₂-哒嗪基、-CH₂-嘧啶基、-CHZ-吡嗪基、-CH₂-三嗪基、-CH₂-噌啉基、-CH₂-酞嗪基、-CH₂-喹唑啉基、-CH₂-嘧啶基、-CH₂-氧杂环丁烷基、-CH₂-氮杂基、-CH₂-哌嗪基、-CH₂-吗啉基、-CH₂-二恶烷基、-CH₂-硫杂环丁烷基、-CH₂-噁唑基、-(CH₂)₂-三唑基等等。

“杂环”是指5-7元单环或7-10元双环，所述杂环是含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和环，其中N和S杂原子可以任选地被氧化，N杂原子可以任选地季铵化，包括上述任一杂环与苯环相并的双杂环。杂环可以通过杂原子或碳原子与其相连。杂环包括如上文定义的杂芳基。代表性的杂环包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等等。

“并苯基杂环”是指与苯基环上两个相邻的碳原子相连的如上文定义的杂环。

“杂环烷基”是指-(烷基)-(杂环)，其中烷基和杂环如上文所定义，包括CH₂-吗啉基、-CH₂-吡咯烷酮基、-CH₂-吡咯烷基、-CH₂-哌啶基、-CH₂-乙内酰脲基、-CH₂-戊内酰胺基、-CH₂-环氧乙烷基、-CH₂-氧杂环丁烷基、-CH₂-四氢呋喃基、-CH₂-四氢吡喃基、-CH₂-四氢吡啶基、-CH₂-四氢嘧啶基、-CH₂-四氢噻吩基、-CH₂-四氢噻喃基、-CH₂-四氢嘧啶基、-CH₂-四氢噻吩基、-CH₂-四氢噻喃基等等。

术语“取代的”是指上述任意基团(即芳基、芳基烷基、杂环和杂环烷基)中至少一个氢原子被取代基替代。在一个实施方案中，被取代基团的每个碳原子被不超过两个取代基取代。在另一个实施方案中，被取代基团的每个碳原子被不超过一个取代基取代。在酮取代基的例子中，两个氢原子被一个氧原子取代，氧原子通过一个双键连接在碳上。取代基包括卤素、羟基、烷基、卤代烷基、单或二取代氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-NR_aR_b、-NR_aC(＝O)R_b、-NR_aC(＝O)NR_aR_b、-NR_aC(＝O)OR_b-NR_aSO₂R_b、-OR_a、-C(＝O)R_aC(＝O)OR_a-C(＝O)NR_aR_b、-OC(＝O)R_a、-OC(＝O)OR_a、-OC(＝O)NR_aR_b、-NR_aSO₂R_b，或式-Y-Z-R_a其中Y是烷二基或直接的键、Z是-O-、-S-、-N(R_b)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-N(R_b)C(＝O)-、-C(＝O)N(R_b)-或直接的键，其中R_a和R_b是独立地相同或不同的氢、氨基、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或杂环烷基，或者其中R_a和R_b以N原子相连形成杂环。

“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤素取代的上文定义的烷基，其中卤素如上文所述，包括-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CBr₃、-CHBr₂、-CH₂Br、-CCl₃、-CHCl₂、-CH₂Cl、-CI₃、-CHI₂、-CH₂I、-CH₂-CF₃、-CH₂-CHF₂、-CH₂-CH₂F、-CH₂-CBr₃、-CH₂-CHBr₂、-CH₂-CH₂Br、-CH₂-CCl₃、-CH₂-CHCl₂、-CH₂-CH₂Cl、-CH₂-CI₃、-CH₂-CHI₂、-CH₂-CH₂I等等。

“羟基烷基”是指一个或多个氢原子被羟基取代的上文定义的烷基，包括-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-(CH₂)₂CH₂OH、-(CH₂)₃CH₂OH、(CH₂)₄CH₂OH、-(CH₂)₅CH₂OH、-CH(OH)-CH₃、-CH₂CH(OH)CH₃等等。

“羟基”是指-OH。

“磺酰”是指-SO₃H。

“磺酰烷基”是指-SO₂-(烷基)，其中烷基如上文所述，包括-SO₂-CH₃、-SO₂-CH₂CH₃、-SO₂-(CH₂)₂CH₃、-SO₂-(CH₂)₃CH₃、-SO₂-(CH₂)₄CH₃、-SO₂-(CH₂)₅CH₃等等。

“亚磺酰烷基”是指-SO-(烷基)，其中烷基如上文所述，包括-SO-CH₃、-SO-CH₂CH₃、-SO-(CH₂)₂CH₃、-SO-(CH₂)₃CH₃-SO-(CH₂)₄CH₃、-SO-(CH₂)₅CH₃等等。

“磺酰氨基烷基”是指-NHSO₂-(烷基)，其中烷基如上文所述，包括-NHSO₂-CH₃、-NHSO₂-CH₂CH₃、-NHSO₂-(CH₂)₂CH₃、-NHSO₂-(CH₂)₃CH₃、-NHSO₂-(CH₂)₄CH₃、-NHSO₂-(CH₂)₅CH₃等等。

“硫代烷基”是指-S-(烷基)，其中烷基如上文所述，包括-S-CH₃、-S-CH₂CH₃、-S-(CH₂)₂CH₃、-S-(CH₂)₃CH₃、-S-(CH₂)₄CH₃、-S-(CH₂)₅CH₃等等。

在此处，术语“JNK抑制剂”包括但不限于本文所公开的化合物。不局限于理论的约束，特异性JNK抑制剂能够在体内或体外抑制JNK活性。JNK抑制剂的形式可以为其可药用的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、包含物或前药。可以使用包括第5节所公开的本领域已知的分析方法或动物模型测定这些抑制剂的活性。在一个实施方案中，JNK抑制剂是结构(I)-(III)化合物。

“JNK”是指由JNK1、JNK2、JNK3基因表达的蛋白或其异型(Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.and Davis，R.J.17ze EMBO J.15：2760-2770(1996))。

本文中使用的短语“有效量”当其与JNK抑制剂连用时，是指治疗、预防、控制和/或缓解疼痛有效的JNK抑制剂的量。

本文中使用的短语“有效量”当其与其它治疗或预防药物连用时，是指当JNK抑制剂发挥治疗或预防活性时，其它治疗或预防药物有效地治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的量。

本文中使用的术语“可药用的盐”是指由可药用的无毒酸或碱制备的盐，包括无机酸和碱，有机酸和碱。适合的可药用的JNK抑制剂碱加成盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌等金属盐，或赖氨酸、N，N′-二苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。适合的无毒酸包括但不限于无机和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、羟乙酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟耐酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、p-甲苯磺酸。典型的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此典型的盐的例子包括盐酸盐和甲磺酸盐。本领域其它已知的物质，例如参见Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，MackPublishing，Easton PA(1995)。

本文中除非另外说明，术语“多晶形物”是指JNK抑制剂的特定晶形排列。多晶形物可以使用不同的工作条件和/或溶剂获得。特别是，多晶形物优选使用特定溶剂重结晶JNK抑制剂制备。

本文中除非另有说明，术语“药物前药”是指能够水解、氧化或发生生物学条件(体外或体内)下的其它反应产生活性化合物特别是JNK抑制剂的JNK抑制剂衍生物。前药的例子包括但不限于JNK抑制剂的衍生物和代谢物，包括生物可水解部分例如生物水解酰胺、生物水解酯、生物水解氨基甲酸酯、生物水解碳酸盐、生物水解酰脲、生物水解磷酸酯类似物。优选地，有羧基官能团的化合物前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯可以容易地酯化任何现有酸酸形成。前体通常使用已知的方法进行制备，例如Burger′s Mediciyiai Chemistry andDrug Discovery 6^th ed.(Donald J.Abrahamed.编辑，2001，Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaarded.编辑，1985，Harwood Academic PublishersGmfh)中所公开的内容。

本文中除非另有说明，术语“光学纯”或“立体异构纯”是指化合物的一种立体异构体，其基本上不含有这种化合物的其它立体异构体。例如，有一个手性中心的立体异构纯化合物基本上不含有其对映异构体。有两个手性中性的立体异构纯化合物基本上不含有该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80％重量的一种立体异构体和小于约20％重量的其它立体异构体，优选大于约90％重量的一种立体异构体和小于约10％重量的其它立体异构体，更优选大于约95％重量的一种立体异构体和小于约5％重量的其它立体异构体，最优选大于约97％重量的一种立体异构体和小于约3％重量的其它立体异构体。

在本文中，术语“复合区域性疼痛综合征”、“CRPS”和“CRPS及相关并发症”是指具有一种或多种下述特征的慢性痛症状：不论是自发的还是诱发的疼痛，包括异常性疼痛(对通常不疼的刺激产生疼痛反应)和痛觉增敏(对通常只引起轻度疼痛的刺激的反应增强)；与刺激不相称的疼痛(例如，足踝扭伤后持续数年的强烈疼痛)；不限于单个外周神经分布的区域性疼痛；和伴随营养型皮肤变化(头发和指甲生长异常，皮肤溃疡)的自律失调(例如水肿、血流变更和多汗)。除非另有说明，术语“复合区域性疼痛综合征”和“CRPS”包括：包括交感反射性营养不良症状的I型(RSD)，该症状由除神经损伤之外的初期有害刺激引起；包括灼痛症状的II型，该症状由神经损伤引起；急性期(通常为2-3个月的体温过高期)；营养不良期(表现为数月的血管舒缩不稳定)；萎缩期(通常肢体冰冷，发生萎缩)；反射性神经血管营养不良；反射性营养不良；交感神经持续性疼痛综合征；祖德克(sudeck)骨萎缩；痛觉神经营养不良；肩手综合征；创伤后营养不良；三叉神经痛；疱疹感染后神经痛；肿瘤相关性疼痛；幻肢痛；纤维肢痛；慢性疲乏综合征；神经根病和其它疼痛性神经病症状，例如糖尿病性神经病、梅毒神经病、药物例如长春新碱、velcade或沙立度胺治疗诱导的疼痛性神经病。

本文中除非另有说明，术语“治疗疼痛”是指在疼痛症状出现后施用JNK抑制剂，任选地结合使用其它活性药物或其它疗法；然而“预防疼痛”指的是在疼痛症状出现前，特别是当患者处于将要经受疼痛的危险中时，使用JNK抑制剂，任选地还能使用其它活性药物或其它疗法。患者处于将要经受疼痛的危险中的例子包括但不限于，有创伤、神经病、遗传性病症、心肌梗塞、外科手术、骨骼肌病症或恶性肿瘤的患者。有家族疼痛史的患者也优选进行预防疗法。本文中除非另有说明，术语“控制疼痛”包括预防曾经疼痛的患者再次发生疼痛，和/或延长患者疼痛减轻的时间。本文中除非另有说明，术语“缓解疼痛”是指改变患者对疼痛的反应方式。在一个实施方案中，“缓解疼痛”是指将患者的痛阈值由一个提高水平(即，在此水平上患者对于特定刺激的的感觉强于正常疼痛)调至正常水平。在另一个实施方案中，“缓解疼痛”是指降低患者对特定强度刺激产生的疼痛。在另一个实施方案中，“缓解疼痛”是指相对于患者在使用有效量JNK抑制剂之前的痛阈值，进一步提高患者的痛阈值。

4. 发明详述

4.1 举例性JNK抑制剂

如上文所述，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的有效方法，包括对有此需要的患者使用有效量的JNK抑制剂。JNK抑制剂的例子如下文所述。

在一个实施方案中，JNK抑制剂的结构式为(I)：

其中：

A是直接键、-(CH₂)_a-、-(CH₂)_bCH＝CH(CH₂)_c-、或-(CH₂)_bC≡C(CH₂)_c-；

R₁是芳基、杂芳基或苯并杂环，每一个任选地被1-4个独立地选自R₃的取代基取代；

R₂是-R₃、-R₄、-(CH₂)_bC(＝O)R₅、-(CH₂)_bC(＝O)OR₅、-(CH₂)_bC(＝O)NR₅R₆、-(CH₂)_bC(＝O)NR₅(CH₂)_cC(＝O)R₆、-(CH₂)_bNR₅C(＝O)R₆、-(CH₂)_bNR₅C(＝O)NR₆R₇、-(CH₂)_bNR₅R₆、-(CH₂)_bOR₅、-(CH₂)_bSO_dR₅或-(CH₂)_bSO₂NR₅R₆；

a是1、2、3、4、5或6；

b和c相同或不同，在每种情况下独立地选自0、1、2、3或4；

d在每种情况下为0、1或2；

R₃在每种情况下独立地选自氢、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、磺酰烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR₈、-OC(＝O)R₈、-C(＝O)NR₈R₉、-C(＝O)NR₈OR₉、-SO₂NR₈R₉、-NR₈SO₂R₉、-CN、-NO₂、-NR₈R₉、-NR₈C(＝O)R₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bOR₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bR₉、-O(CH₂)_bNR₈R₉、或苯并杂环；

R₄是烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基、，每一个任选地被1-4个独立地选自R₃的取代基取代，或者R₄是卤素或羟基；

R₅、R₆和R₇相同或不同，在每种情况下独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中R₅、R₆和R₇分别任选地被1-4个独立选自R₃的取代基取代；和

R₈和R₉相同或不同，在每种情况下独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或杂环烷基，或者R₈和R₉以一个或多个与它们相连的原子相连接形成杂环，其中每一个R₈、R₉和连接在一起形成杂环的R₈和R₉任选地被1-4个选自R₃的取代基取代。

在一个实施方案中，-A-R₁是苯基，任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、烷氧基、-NR₈C(＝O)R₉、-C(＝O)NR₈R₉、和-O(CH₂)_bNR₈R₉，其中b是2或3，并且R₈和R₉如上文所定义。

在另一个实施方案中，R₂是-R₄、-(CH₂)_bC(＝O)R₅、-(CH₂)_bC(＝O)OR₅、-(CH₂)_bC(＝O)NR₅R₆、-(CH₂)_bC(＝O)NR₅(CH₂)_cC(＝O)R₆、-(CH₂)_bNR₅C(＝O)R₆、-(CH₂)_bNR₅C(＝O)NR₆R₇、-(CH₂)_bNR₅R₆、-(CH₂)_bOR₅、-(CH₂)_bSO_dR₅或-(CH₂)_bSO₂NR₅R₆，并且b是0-4的整数。

在另一个实施方案中，R₂是-(CH₂)_bC(＝O)NR₅R₆、-(CH₂)_bNR₅C(＝O)R₆、3-三唑基或5-四唑基，其中b是0，R₈和R₉如上文所定义。

在另一个实施方案中，R₂是3-三唑基或5-四唑基。

在另一个实施方案中：

(a)-A-R₁是苯基，任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、烷氧基、-NR₈C(＝O)R₉、-C(＝O)NR₈R₉和-O(CH₂)_bNR₈R₉，其中b是2或3；和

(b)R₂是-(CH₂)_bC(＝O)NR₅R₆、-(CH₂)_bNR₅C(＝O)R₆、3-三唑基或5-四唑基，其中b是0，R₈和R₉如上文所定义。

在另一个实施方案中：

(b)R₂是3-三唑基或5-四唑基。

在另一个实施方案中，R₂是R₄，R₄是3-三唑基，任选地在其5-位被下述基团取代：

(a)C₁-C₄直链或支链烷基，其任选地被羟基、甲基氨基、二甲基氨基或1-吡咯烷基取代；或

(b)2-吡咯烷基。

在另一个实施方案中，R₂是R₄，R₄是3-三唑基，任选地在其5-位被下述基团取代：甲基、正丙基、异丙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)乙基、1-吡咯烷基甲基或2-吡咯烷基。

在另一个实施方案中，当A是直接键时式(I)化合物为结构式(IA)，当A是-(CH₂)_a-时式(I)化合物为结构式(IB)：

在另一个实施方案中，当A是-CH₂)_bCH＝CH(CH₂)_c-时式(I)化合物为式(IC)，当A是-(CH₂)_bC≡C(CH₂)_c-时式(I)化合物为式(ID)：

在本发明其它实施方案中，式(I)的R₁是芳基或取代芳基，例如苯基或取代苯基，如下式(IE)所示：

在另一个实施方案中，式(I)的R₂是-(CH₂)_bNR₄(C＝O)R₅。在此实施方案的一个方面，b＝0并且化合物为式(IF)：

式(I)化合物中典型的R₂基团包括烷基(例如甲基和乙基)、卤素(例如氯和氟)、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基、烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、氨基、芳基烷氧基(例如苄氧基)、单或二烷基胺(例如-NHCH₃、-N(CH₃)₂和-NHCH₂CH₃)、-NHC(＝O)R₄其中R₆是取代的或未取代的苯基或杂芳基(例如被羟基、羧基、氨基、酯、烷氧基、烷基、芳基、卤代烷基、卤素、-CONH₂和-CONH烷基取代的苯基或杂芳基)、-NH(杂芳基烷基)(例如-NHCH₂(3-吡啶基)、-NHCH₂(4-吡啶基)、杂芳基(例如吡唑子基、三唑子基和四唑子基)、-C(＝O)NHR₆其中R₆是氢、烷基、或上文所定义的基团(例如-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₃、-C(＝O)NH(H-羧基苯基)、-C(＝O)N(CH₃)₂)、芳基烯基(例如苯基乙烯基、3-硝基苯基乙烯基、4-羧基苯基乙烯基)、杂芳基烯基(例如2-吡啶乙烯基、4-吡啶乙烯基)。

式(I)化合物中典型的R₃基团包括卤素(例如氯和氟)、烷基(例如甲基、乙基和异丙基)、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丁氧基)、氨基、单或二烷基胺(例如二甲基胺)、芳基(例如苯基)、羧基、硝基、氰基、亚磺酰烷基(例如甲基亚磺酰基)、磺酰烷基(例如甲基磺酰基)、磺酰氨基烷基(例如-NHSO₂CH₃)、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bOR₉(例如NHC(＝O)CH₂OCH₃)、NHC(＝O)R₉(例如-NHC(＝O)CH₃、-NHC(＝O)CH₂C₆H₅、-NHC(＝O)(2-呋喃基))、和-O(CH₂)_bNR₈R₉(例如-O(CH₂)₂N(CH₃)₂)。

式(I)化合物可以使用本领域技术人员已知的有机合成方法制备，还可以使用2002年2月7日公开的国际专利公开号WO 02/10137(特别是35页第1行至396页第12行的实施例1-430)中的方法制备，该专利在此全文引用作为参考。另外，该申请还公开了这些化合物中的一些例子。

式(I)JNK抑制剂的示范性例子为：

3-(4-氟-苯基)-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；

3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；

3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；

3-[3-(3-哌啶-1-基-丙酰氨基)-苯基]-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；

3-苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基-5-(2H-四唑-5-基)-1H吲唑；

3-(4-氟-苯基)-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吲唑；

N-叔丁基-3-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺；

3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；

二甲基-(2-{4-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺；

5-[5-(1，1-二甲基-丙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑；

3-(4-氟-苯基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；

3-(6-甲氧基-萘-2-基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；

3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；及其可药用的盐。

在另一个实施方案中，JNK抑制剂为下式(II)：

其中：

R₁是被1-4个独立地选自R₇的取代基任选地取代的芳基或杂芳基；

R₂是氢；

R₃是氢或低级烷基；

R₄代表1-4个任选的取代基，其中每个取代基相同或不同，独立地选自卤素、羟基、低级烷基和低级烷氧基；

R₅和R₆相同或不同，独立地选自-R₈、-(CH₂)_aC(＝O)R₉、-(CH₂)_aC(＝O)OR₉、-(CH₂)_aC(＝O)NR₉R₁₀、-(CH₂)_aC(＝O)NR₉(CH₂)_bC(＝O)R₁₀、-(CH₂)_aNR₉C(＝O)R₁₀、(CH₂)_aNR₁₁C(＝O)NR₉R₁₀、-(CH₂)_aNR₉R₁₀、-(CH₂)_aOR₉、-(CH₂)_aSO_cR₉或-(CH₂)_aSO₂NR₉R₁₀；

或R₅和R₆与它们相连的N原子一起形成杂环或取代杂环；

R₇在每种情况下独立地是卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、磺酰烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、取代杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR₈、-OC(＝O)R₈、-C(＝O)NR₈R₉、-C(＝O)NR₈OR₉、-SOcR₈、-SOcNR₈R₉、-NR₈SOcR₉、-NR₈R₉、-NR₈C(＝O)R₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bOR₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bR₉、-O(CH₂)_bNR₈R₉、或苯并杂环；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁相同或不同，在每种情况下分别独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基；

或者R₈和R₉与相连的一个或多个原子形成杂环；

a和b相同或不同，在每种情况下独立地选自0、1、2、3或4；和

c在每种情况下为0、1或2。

在一个实施方案中，R₁是取代的或未取代的芳基或杂芳基。当R₁被取代时，其被一个或多个下文所述的取代基所取代。在一个实施方案中，R₁若被取代时，则被卤素、-SO₂R₈或-SO₂R₈R₉所取代。

在另一个实施方案中，R₁是取代的或未取代的芳基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基或喹唑啉基。

在另一个实施方案中，R₁是取代或未取代的芳基或杂芳基。当R₁被取代时，其被一个或多个下文所述的取代基所取代。另一个实施方案中，R₁在被取代时，则被卤素、-SO₂R₈或-SO₂R₈R₉所取代。

在另一个实施方案中，R₁是取代或未取代的芳基，优选苯基。当R₁是取代的芳基时，取代基如下文所定义。在一个实施方案中，R₁在被取代时，则被卤素、-SO₂R₈或-SO₂R₈R₉所取代。

在另一个实施方案中，R₅和R₆与它们所连的N原子一起形成取代或未取代的含氮非芳香杂环，在一个实施方案中为哌嗪基、哌啶基或吗啉基。

当R₅和R₆与它们所连的N原子一起形成取代的哌嗪基、哌啶基或吗啉基时，哌嗪基、哌啶基或吗啉基被一个或多个下文所述的取代基所取代。在一个实施方案中，若取代时，则所述取代基是烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基烷基、酰基、吡咯烷基或哌啶基。

在一个实施方案中，R₃是氢并且R₄是不存在的，JNK抑制剂为下述式(IIA)：

及其可药用的盐。

在一个更特别的实施方案中，R₁是任选地被R₇取代的苯基，结构为下述式(IIB)：

及其可药用的盐。

在进一步的实施方案中，R₇处于苯基上与嘧啶相对的对位位置，表示为下式(IIC)：

及其可药用的盐。

式(II)的JNK抑制剂可以使用本领域技术人员已知的有机合成方法制备，还可以使用2002年6月13日公开的国际专利公开号WO02/46170(特别是第23页第5行至第183页第25行的实施例1-27)中的内容进行制备，该申请在此全文引用作为参考。另外，该申请公开了这些化合物的特定例子。

式(II)JNK抑制剂的示范性例子是：

4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；

4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；

4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；

{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮；

1-(4-{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-l-基)-乙酮；

1-[4-(4-{4-[4-(3-羟基-丙硫基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酰)-哌嗪-1-基]-乙酮；

{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；及其可药用的盐。

在另一个实施方案中，JNK抑制剂为式(III)：

其中R₀是-0-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、NH或-CH₂-；

式(III)化合物为：(i)未取代的，(ii)单取代并且有第一取代基，或(iii)二取代其中有一个第一取代基和一个第二取代基；

如果存在第一或第二取代基，则它们处于3、4、5、7、8、9、或10位，其中如果存在，第一和第二取代基独立地是烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)基团：

其中R₃和R₄连在一起代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基，或者R₃和R₄独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和

R₅是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。

在另一个实施方案中，JNK抑制剂为下式(IIIA)：

2H-二苯并[cd，g]吲哚-6-酮

(IIIA)

为：(i)未取代的，(ii)单取代并且有一个第一取代基或(iii)二取代其中有一个第一取代基和一个第二取代基：

当存在第一或第二取代基时，其处于3、4、5、7、8、9、或10位；

其中如果存在，则第一和第二取代基独立地是烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或者式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)的基团：

其中R₃和R₄连在一起代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基，或者R₃和R₄独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和

式(IIIA)化合物的亚类中第一或第二取代基处于5、7或9位。在一个实施方案中，第一或第二取代基处于5或7位。

式(IIIA)化合物的第二亚类中第一或第二取代基处于5、7或9位；

第一或第二取代基独立地是烷氧基、芳氧基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、二-烷基氨基烷基、或者式(a)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团：

R₃和R₄独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或环烷基烷基；和

R₅是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或环烷基烷基。

在另一个实施方案中，JNK抑制剂为下式(IIIB)：

2-氧-2H-21⁴-蒽[9、1-cd]异噻唑-6-酮

(IIIB)

为：(i)未取代的，(ii)单取代并且有一个第一取代基，或(ii)二取代其中有一个第一取代基和一个第二取代基；

当存在第一或第二取代基时，其处于3、4、5、7、8、9或10位；

其中若存在时，第一和第二取代基独立地是烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团：

其中R₃和R₄连在一起，代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基，或者R₃和R₄独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和

式(IIIB)化合物的亚类中第一或第二取代基处于5、7或9位。在一个实施方案中，第一或第二取代基处于5或7位。

式(IIIB)化合物的第二亚类中第一或第二取代基独立地是烷氧基、芳氧基、或者式(a)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团；

R₃和R₄独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基；和

R₅是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基。

在另一个实施方案中，JNK抑制剂为下式(IIIC)：

2-氧杂-1-氮杂-蒽(aceantheylen)-6-酮

(IIIC)

为(i)单取代并且有一个第一取代基，或(ii)二取代并且有一个第一取代基和一个第二取代基；

当第一或第二取代基存在时，其处于3、4、5、7、8、9或10位；

其中第一和第二取代基当存在时，独立地是烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或式(a)、(b)、(c)(d)、(e)或(f)的基团；

式(IIIC)化合物的亚类中第一或第二取代基处于5、7或9位。在一个实施方案中，第一或第二取代基处于5或7位。

式(IIIC)化合物的第二亚类中第一或第二取代基独立地是烷氧基、芳氧基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、二-烷基氨基烷基、或者式(a)、(c)、(d)、(e)或(f)基团；

R₅是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基。

在另一个实施方案中，JNK抑制剂为式(IIID)：

2，2-二氧代-2H-21⁶-蒽[9，1-cd]异噻唑-6-酮

(IIID)

为(i)单取代并且有一个第一取代基处于5、7或9位，(ii)二取代其中第一取代基处于5位而第二取代基处于7位，(iii)二取代其中第一取代基处于5位而第二取代基处于9位，或(iv)二取代其中第一取代基处于7位而第二取代基处于9位；

其中当第一和第二取代基存在时，其分别独立地是烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)基团：

其中R₃和R₄连在一起代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基，或R₃和R₄独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和

R₅是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。

式(IIID)化合物的亚类中第一或第二取代基处于5或7位。

式(IIID)化合物的第二亚类中第一或第二取代基独立地是烷基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或式(a)、(c)、(d)、(e)或(f)所代表的基团。

式(IIID)化合物的另一个亚类中第一或第二取代基独立地是烷氧基、芳氧基、或式(a)、(c)、(d)、(e)或(f)所代表的基团。

R₅是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基羰基或环烷基烷基。

在另一个实施方案中，JNK抑制剂为下式(IIIE)：

蒽[9，1-cd]异噻唑-6-酮

(IIIE)

为(i)单取代并且第一取代基处于5、7或9位，(ii)二取代其中第一取代基处于5位而第二取代基处于9位，(iii)二取代其中第一取代基处于7位而第二取代基处于9位，或(iv)二取代其中第一取代基处于5位而第二取代基处于7位；

其中当第一和第二取代基存在时，其独立地是烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基或式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)所代表的基团：

其中R₃和R₄连在一起代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基，或者R₃和R₄独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和

式(IIIE)化合物的亚类中第一或第二取代基处于5或7位。

式(IIIE)化合物的第二亚类中，式(IIIE)化合物是二取代的并且至少一个取代基为式(d)或(f)所代表的基团。

式(IIIE)化合物的另一个亚类中式(IIIE)化合物是单取代的。而式(IIIE)化合物的另一个亚类中化合物在5或7位被式(e)或(f)所代表的基团单取代。

在另一个实施方案中，JNK抑制剂为下式(IIIF)：

2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮

(IIIF)

为(i)未取代的，(ii)单取代并且有一个第一取代基，或(iii)二取代其中有一个第一取代基和一个第二取代基；

其中第一和第二取代基若存在，则独立地是烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基或式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)代表的基团：

在一个实施方案中，式(IIIF)化合物或其可药用的盐在3、4、5、7、8、9或10位是未取代的。

式(III)JNK抑制剂可以使用本领域技术人员已知的有机合成方法制备，还可以使用2001年2月22日公开的国际专利公开号WO01/12609(特别是第24页第6行-第49页第16行实施例1-7)和2002年8月29日公开的国际专利公开号WO 02/066450(特别是第59-108页化合物AA-HG)公开的方法制备。上述专利申请在此全文引用作为参考。还有，这些专利申请公开了这些化合物的特定例子。

式(III)JNK抑制剂的示例性例子为：

2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；

7-氯-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；

5-二甲基氨基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；

7-苄氧基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；

N-(6-氧代-2，6-二氢-二苯并[cd，g]吲唑-5-基)-乙酰胺；

5-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；

5-氨基-蒽[9，1-cd]异噻唑-6-酮；

N-(6-氧-6H-蒽[9，1-cd]异噻唑-5-基)-苯甲酰胺；

7-二甲基氨基-蒽[9，1-cd]异噻唑-6-酮；

2-氧杂-1-氮杂-蒽(aceanthrylen)-6-酮；及其可药用的盐。

在本方法中有效的其它JNK抑制剂包括但不限于，国际专利公开WO 00/39101(特别是第2页第10行-第6页第12行)、国际专利公开WO 01/14375(特别是第2页第4行-第4页第4行)、国际专利公开号

WO 00/56738(特别是第3页第25行-第6页第13行)、国际专利公开WO 01/27089(特别是第3页第7行-第5页第29行)、国际专利公开WO 00/12468(特别是第2页第10行-第4页第14行)、欧洲专利公开1110957(特别是第19页第52行-第21页第9行)、国际专利公开WO 00/75118(特别是第8页第10行-第11页第26行)、国际专利公开WO 01/12621(特别是第8页第10行-第10页第7行)、国际专利公开WO 00/64872(特别是第9页第1行-第106页第2行)、国际专利公开WO 01/23378(特别是第90页第1行-第91页第11行)、国际专利公开WO 02/16359(特别是第163页第1行-第164页第25行)、美国专利号6,288,089(特别是第22栏第25行-第25栏第35行)、美国专利号6,307,056(特别是第63栏第29行-第66栏第12行)、国际专利公开WO 00/35921(特别是第23页第5行-第26页第14行)、国际专利公开WO01/91749(特别是第29页1-22行)、国际专利公开WO01/56993(特别是第43-45页)和国际专利公开WO01/58448(特别是第39页)中公开的化合物，这些专利申请的全部内容在此引用作为参考。

包括本发明剂型的药物组合物可应用于本发明的方法，所述剂型包括有效量的JNK抑制剂。

4.2 使用方法

本发明相当程度地建立在这样一种基础上，即JNK抑制剂可以单独使用或者与其它活性试剂或物理疗法联合应用以有效地治疗、预防、控制和/或缓解各种类型和程度的疼痛。不局限于理论约束，本发明化合物可以但不是必须的用作镇痛药。尤其是因为JNK抑制剂能够显著地影响细胞因子(例如TNF-α)的产生，因此认为通过恢复受伤患者(其被施用该药物)的基线值或正常痛阈值其能够具有“抗痛觉增敏剂”和/或“神经调节剂”的作用。因此，JNK抑制剂具有与止痛剂不同的作用，止痛剂只是通过忍住疼痛带来的痛苦或者直接减少疼痛感受器的应答性来改变患者对响应的抵抗能力并以此降低对刺激诱导的响应。出于此种原因，认为JNK抑制剂不仅能够用于治疗、预防、控制和/或缓解感受伤害的疼痛，还可用于病因实质上并不相同的其它类型疼痛(例如神经性疼痛)。此外，由于JNK抑制剂被认为具有独特的机理，甚至在全身性施用时JNK抑制剂也会在不产生一些镇痛药(例如鸦片类)典型的不良作用(例如麻醉作用)的情况下缓解或减轻疼痛。

本发明方法包括治疗、预防、控制和/或缓解各种类型的疼痛和相关综合征的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的JNK抑制剂。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解感受伤害的疼痛的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的JNK抑制剂。在特定的实施方案中，感受伤害的疼痛是由身体创伤(例如皮肤切伤或挫伤，或者化学性损伤或热灼伤)、骨关节炎、类风湿性关节炎或腱炎所引起的。在另一个实施方案中，感受伤害的疼痛是肌盘膜痛。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解神经性疼痛的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的JNK抑制剂。在特定的实施方案中，神经性疼痛与中风、糖尿病性神经病、梅毒性神经病、疱疹感染后神经痛、三叉神经痛、纤维肌痛、或由例如长春新碱、velcade或沙立度胺等药物诱导的疼痛性神经病相关。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解混合性疼痛(即同时有感受伤害的疼痛和神经性疼痛的疼痛)的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的JNK抑制剂。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解内脏痛、头痛(例如偏头痛)、混合性疼痛(即兼有感受伤害的疼痛和神经性疼痛的慢性痛)、CRPS、I型CRPS、II型CRPS、RSD、反射性神经血管营养不良、反射性营养不良、感应性持续疼痛综合征、灼痛、祖德克(sudeck)骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合征、创伤后营养不良、自律性机能障碍、癌性疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、肌盘膜痛、慢性疲乏综合征、术后痛、脊髓损伤性疼痛、中枢中风后疼痛、神经根病、皮肤温度光感变色性敏感(异常性疼痛)、体温过高或体温过低引起的疼痛、及其它疼痛症状(例如糖尿病性神经病、梅毒性神经病、疱疹感染后神经痛、三叉神经痛或由例如长春新碱、velcade或沙立度胺的药物诱导的疼痛性神经病)的方法，包括对有此需要的患者使用有效量的JNK抑制剂。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解与细胞因子有关的疼痛的方法，包括对有此需要的患者使用有效量的JNK抑制剂。在一个实施方案中，抑制细胞因子活性或细胞因子产物能够治疗、预防、控制和/或缓解疼痛。在另一个实施方案中，细胞因子是TNF-α。在另一个实施方案中，伴随细胞因子的疼痛是感受伤害的疼痛。在另一个实施方案中，伴随细胞因子的疼痛是神经性疼痛。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解与有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)的疼痛的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的JNK抑制剂。在一个实施方案中，MAPK是JNK(例如JNK1、JNK2或JNK3)。在另一个实施方案中，MAPK是细胞外信号调节激酶(ERK)(例如ERK1或ERK2)。在另一个实施方案中，MAPK是p38。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解与炎症有关的疼痛的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的JNK抑制剂。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解与外科手术有关的疼痛的方法，在一个实施方案中是计划性外科手术(即计划性创伤)，包括对有此需要的患者施用有效量的JNK抑制剂。在此实施方案中，JNK抑制剂可以在计划性手术前、期间和/或手术后使用。在一个特定实施方案中，患者在计划性手术前使用约5-约25mg/天的JNK抑制剂1-21天，和/或在计划性手术后使用约5-约25mg/天的JNK抑制剂1-21天。在另一个实施方案中，患者在计划性手术前使用约10mg/天的JNK抑制剂1-21天，和/或在计划性手术后使用约10mg/天的JNK抑制剂1-21天。

在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗曾接受过疼痛治疗的患者(特别是，对标准疼痛治疗没有应答的患者)和没有接受过疼痛治疗的患者的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的JNK抑制剂。因为疼痛患者的临床表现和临床结果均不相同，所以对于患者的治疗可以根据他的/她的预后而有所改变。有经验的临床医生可以在没有不适当性试验特定第二药剂、手术类型或物理疗法类型的情况下就能够容易地确定可有效治疗个体患者的治疗方案。

在进一步的实施方案中，本发明涉及控制疼痛发展和持续时间的方法，包括对需要控制疼痛的患者施用有效量的JNK抑制剂。

4.2.1 与第二活性药剂的联合治疗

本发明还涉及治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的方法，包括对有此需要的患者联合施用JNK抑制剂和第二活性药剂，例如预防剂或治疗剂。

第二活性药剂的例子包括但不限于治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的常规治疗剂，包括但不限于抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑剂、钙通道拮抗剂、肌松药、非麻醉性镇痛药、阿片类镇痛剂、抗炎药、cox-2抑制剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质甾类、高压氧、抗惊厥药、NMDA拮抗剂、IMiDs^和SelCIDs^(Celgene公司，美国新泽西州)(例如美国专利6,075,041、5,877,200、5,698,579、5,703,098、6,429,221、5,736,570、5,658,940、5,728,845、5,728,844、6,262,101、6,020,358、5,929,117、6,326,388、6,281,230、5,635,517、5,798,368、6,395,754、5,955,476、6,403,613、6,380,239和6,458,810公开的内容，上述专利申请在此全文引用作为参考)或其组合，已知的其它疗法例如公开于Physician′s Desk Reference 2003。

第二活性药剂的特定量取决于使用的特定药剂、治疗或控制的疼痛的类型、疼痛的严重程度和阶段、JNK抑制剂的用量和同时对患者施用的任何任选的其它活性药物。在一个特定的实施方案中，第二活性药剂是水杨酸醋酸酯、塞来昔布(celocoxib)、依坦西普、沙立度胺、IMiD^、SelCID^、加巴喷丁、苯妥英、卡马西平、丙戊酸、硫酸吗啡、氢吗啡酮、泼尼松、灰黄霉素、penthonium、阿伦磷酸钠、dyphenhydramide、胍乙啶、酮洛酸、降钙素、二甲亚砜、可乐定、溴苄胺、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、扑热息痛、去甲替林、阿米替林、丙咪嗪、多塞平、氯米帕明、氟西汀、舍曲林、萘法唑酮、文拉法新、曲唑酮、丁氨苯丙酮、美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽(ziconotide)、氯胺酮、右美沙芬、苯并二氮杂类、氯苯氨丁酸、替扎尼定、酚苄明或其组合，或者其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、前药或药物活性代谢物。

氢吗啡酮优选的起始剂量为口服约2mg，或静脉内施用约1mg以缓解严重疼痛。参见例如Physicians’Desk Reference，441-446(第56版，2002)。硫酸吗啡优选的起始剂量为约2mg IV/SC/IM，取决于患者是否已经使用过麻醉性镇痛药。参见例如，Physicians’Desk Reference，594-595(第56版，2002)。只要观察到患者的不良反应症状，特别是呼吸抑制，则使用剂量不存在内在性限制。可以使用不同的IV剂量，进行常规滴定直到产生理想的效果。对于不使用长期药剂的患者，2mgIV/SC就足够了。长期使用麻醉镇痛药的患者需要使用较大的剂量。在即时释放和定时释放制剂中硫酸吗啡可做成口服剂型。长效口服剂型每天服用两次。速释剂型在疼痛突破期间可能是必需的，剂量取决于以前的使用。羟考酮是长效阿片样物质，在疼痛初期和以后的阶段使用。羟考酮优选用量为约10-160mg，每天两次。参见例如Physicians’Desk Reference，2912-2916(第56版，2002)。哌替啶优选用量为每隔3-4小时约50-150mg PO/IV/IM/SC。哌替啶的小儿用量为每3-4小时1-1.8mg/kg(0.5-0.8mg/Ib)PO/IV/IM/SC。参见例如Physicians’DeskReference，3079-3081(第56版，2002)。芬太尼透皮贴剂是一种经皮吸收剂型。大多数患者使用药物为72小时间隔；然而，某些患者的间隔为约48小时。典型的成年人的剂量为约25mcg/h(10cm²)、50mcg/h(20cm²)、75mcg/h(75cm²)或100mcg/h(100cm²)。参见例如Physicians’Desk Reference，1786-1789(第56版，2002)。

非麻醉性镇痛药和抗炎药可用于治疗轻度疼痛至中度疼痛的患者。抗炎药例如非甾体抗炎药(NSAIDs)和cox-2抑制剂能够通过降低环氧合酶的活性抑制炎性反应和疼痛，所述环氧合酶能够影响前列腺素的合成。NSAIDs在疼痛综合征早期能够缓解疼痛。抗炎药的例子包括但不限于水杨酸乙酸酯、布洛芬、酮洛芬、罗非昔布、萘普生钠盐、酮洛酸以及其它已知的常规药物。布洛芬口服施用每天三次400-800mg。参见例如Physicians’Desk Reference，511、667和773(第56版，2002)；Physicians′Desk Reference for Nonprescription Drugs andDietary Supplements，511、667、773(第23版，2002)。萘普生钠盐地优选地用于缓解轻度至中度疼痛，剂量为每天三次约275mg或每天两次约550mg。参见例如Physicians’Desk Reference，2967-2970(第56版，2002)。特定的cox-2抑制剂是塞来昔布。

抗抑郁药例如去甲替林也可用于本发明的实施方案治疗慢性痛和/或神经痛患者。抗抑郁药通过突触前神经元细胞膜抑制了5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的重摄取，以此提高5-羟色胺和/或去甲肾上腺素在CNS中的联合浓度。某些抗抑郁药还具有钠离子通道阻断作用，以减少受损伤外周传入神经纤维的激发速率。抗抑郁药的例子包括但不限于去甲替林(Pamelor^)、阿米替林(Elavil^)、丙米嗪(Tofranil^)，多塞平(Sinequan^)、氯丙咪嗪(Anafranil^)、氟西汀(Prozac^)、舍曲林(Zoloft^)、萘法唑酮(Serzone^)、文拉法新(Effexor^)、曲唑酮(Desyrel^)、丁氨苯丙酮(Wellbutrin^)及其它已知的常规药物。参见例如Physicians’Desk Reference，329、1417、1831和3270(第57版，2003)。成人口服剂量为约25-100mg，优选不超过200mg/d。儿童剂量为初始剂量约0.1mg/kg PO，因为会产生耐受性，剂量增加至约0.5-2mg/d。阿米替林用于神经性疼痛的成人剂量优选为约25-100mg PO。参见例如Physicians’Desk Reference，775、1238、1684和3495(第56版，2002)。

抗惊厥药也可用于本发明的实施方案。抗惊厥药的例子包括但不限于卡马西平、奥卡西平(Trileptal^)、加巴喷丁(Neurontin^)、苯妥英、丙戊酸钠、氯硝西泮、托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺和噻加宾。参见例如Physicians’Desk Reference，2563(第57版，2003)。

在一个实施方案中，JNK抑制剂和第二活性药物对患者施用，优选哺乳动物，更优选人。以一定顺序和时间间隔施用的话，JNK抑制剂和另一种药物能够产生比他们分别施用更强的效果。例如，第二活性药物可以同时施用，或者连续地以任意顺序在不同的时间点施用。然而，如果没有同时施用的话，则需要在足够短的时间内及时施用以保证能够产生理想的治疗或预防效果。在一个实施方案中，JNK抑制剂和第二活性药物发挥作用的时间相重叠。每一种第二活性药物可以以任何适合的途径任何适当的形式分别施用。其它实施方案中，JNK抑制剂可以在施用前，施用同时或施用之后施用第二活性药物。也可以做手术作为预防措施或者用以减轻疼痛。

在不同的实施方案中，JNK抑制剂和第二活性药物的施用时间差为小于约1小时，约1小时，约1-约2小时，约2-约3小时，约3-约4小时，约4-约5小时，约5-约6小时，约6-约7小时，约7-约8小时，约8-约9小时，约9-约10小时，约10-约11小时，约11-约12小时，不超过24小时或者不超过48小时。在其它实施方案中，JNK抑制剂和第二活性药物同时进行施用。

在其它实施方案中，JNK抑制剂和第二活性药物的施用时间差为约2-4天，约4-6天，约1周，约1-2周，或超过2周。

在某些实施方案中，JNK抑制剂和任选的第二活性药物对患者循环施用。循环性治疗包括使用第一种药物一段时间，然后使用第二种药物和/或第三种药物一段时间，然后再重复这种连续的施用。循环性治疗能够减少对一种或多种疗法抗药性的发展，避免或减少疗法中的一种的副作用，和/或提高治疗的有效性。

在某些实施方案中，JNK抑制剂和任选的第二活性药物循环施用少于的三周，大约每两周一次，大约每10天一次或大约每周一次。一个循环包括输注JNK抑制剂和任选的第二活性药物，每个循环约90分钟，每个循环约1个小时，每个循环约45分钟。每个循环包括至少1周的休息期，至少2周的休息期，至少3周的休息期。施用循环为约1-约12次，更优选约2-约10次，更优选约2-约8次。

在其它的实施方案中，JNK抑制剂施用为节奏性的剂量方案，或者为没有休息期的连续输注或频繁施用。这样的节奏性施用包括在一定间隔内施用，而没有休息期。通常JNK抑制剂的施用剂量较低。这种施用方案包括长期施用，每天的施用剂量相对较少。在优选的实施方案中，使用小剂量能够减小毒副作用，并且去掉休息期。在某些实施方案中，JNK抑制剂为长期性小剂量施用或者连续输注约24小时至约2天，至约1周，至约2周，至约3周，至约1个月，至约2个月，至约3个月，至约4个月，至约5个月，至约6个月。有经验的工作者能够确定这种施用方案的最佳计划安排。

在其它的实施方案中，患者的施用疗程是同时的，即第二活性药物虽然是单独施用，但在施用时间内JNK抑制剂能够与第二活性药物共同发挥药效。例如，一种成分为每周施用一次，另一种成分每两周或三周施用一次。换句话说，即使治疗不是同时或在相同时间内进行，但执行的施用方案是同时的。

第二活性药物具有加合作用，更优选和JNK抑制剂具有协同作用。在一个实施方案中，JNK抑制剂和一种或多种第二活性药物在同一药物组合物中同时施用。在另一个实施方案中，JNK抑制剂和一种或多种第二活性药物在分开的药物组合物中同时施用。在另一个实施方案中，JNK抑制剂在第二活性药物之前或之后施用。本发明预期以相同或不同的施用途径进行JNK抑制剂和第二活性药物的施用，例如口服和胃肠外施用。在某些实施方案中，当JNK抑制剂和第二活性药物同时施用时可能会产生的副作用包括但不限于毒性，第二活性药物可以在低于引起副作用的阈值的剂量下施用。

4.2.2 与物理治疗或心理治疗一起使用

在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的方法，包括结合使用JNK抑制剂和物理疗法或心理疗法。

疼痛的症状包括血管舒缩功能障碍和运动失调。对于遭受疼痛的患者而言，递增性活性药物重量的稳定增加是很重要的。对渐增性感觉刺激的增加性脱敏作用可能也是有益的。标准性感觉的逐渐增加有助于重新调整CNS中改变的处理作用。因此物理治疗在功能恢复中发挥了重要作用。物理治疗的目的在于逐渐增加强度和弹性。

JNK抑制剂和物理治疗的组合应用被认为是一种独特的治疗方案，能够对特定患者产生预料不到的作用。不限于理论约束，JNK抑制剂被认为是和物理治疗共同使用能够产生附加或协同作用。

很多疼痛方面的文献记载了伴存的行为和精神病病态例如抑郁症和焦虑症。认为JNK抑制剂和心理疗法的结合使用提供了一种独特的治疗方案，能够对特定患者产生预料不到的技术效果。不限于理论约束，JNK抑制剂被认为是和心理治疗共同使用能够产生附加或协同作用，包括但不限于生物反馈、松弛训练、认知行为治疗和个体或家庭心理疗法。

4.2.3 与介入性疼痛控制技术一起使用

在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的方法，包括结合(例如之前、期间或之后)使用JNK抑制剂和疼痛控制介入性技术。疼痛控制介入性技术的例子包括但不限于使用交感神经阻滞剂、静脉局部阻滞、放置脊柱刺激器或放置鞘内输注装置用于传输止痛药物。优选的疼痛控制介入性技术提供了一种选择性神经阻断，其中断了疼痛部位交感神经系统的活性。

JNK抑制剂和疼痛控制介入性技术的结合使用提供了独特的治疗方案，对特定患者能够产生预料不到的技术效果。不限于理论约束，认为JNK抑制剂与疼痛控制介入性技术共同使用时能够产生附加的或协同作用。疼痛控制介入性技术的一个例子是使用BIER阻断剂和多种药物进行静脉部位阻滞，所述药物例如但不限于局部麻醉药例如布比卡因、利多卡因、胍乙啶、氯胺酮、溴苄胺、类固醇、酮洛酸和利血平。Perez，R.S.，等，J Pain Symptom Manage 21(6)：511-26(2001)。对于包括上肢的疼痛，可以使用星状(颈胸的)神经节阻断剂。本发明还包括使用体细胞阻断剂，其包括伴随臂神经丛阻断剂的不同变体的连续性硬脑膜外输注。体细胞阻断剂的腋窝、锁骨上或锁骨下施用也是有效的。

4.3 药物组合物

含有JNK抑制剂的组合物包括在制备药物组合物(例如不纯的或有菌的组合物)和药物组合物(即适合对患者施用的组合物)中有用的原料药物组分，所述药物组合物可用于制备单位剂型。这种组合物任选地包括有效量的JNK抑制剂或本文公开的JNK抑制剂与可药用的介质、赋形剂或载体的组合物。优选地，本发明组合物包括预防或治疗有效量的JNK抑制剂和任选的第二活性药物，以及可药用的载体。在一个实施方案中，第二活性药物不是抗癌剂。

在特定的实施方案中，术语“可药用的”是指用于动物特别是人的经联邦或国家政府调控机构批准的、或记载于美国药典或其它广泛公认的药典中的物质。术语“载体”指的是可用于JNK抑制剂的稀释剂、佐剂、赋形剂或介质。这种药用介质可以是液体，例如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成物质，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等。药用介质可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等等。另外，还可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当对患者施用时，可药用的介质优选是无菌的。当JNK抑制剂静脉内施用时，介质可以是水。盐水溶液、水性葡萄糖和甘油溶液也可以用作液体介质，特别是对于注射性溶液。适合的药用介质还包括赋形剂例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。如果希望的话，本发明组合物还可以包括少量的湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。

本发明组合物的形式可以是溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、弹丸剂、胶囊、含液体胶囊、粉末、缓释制剂、栓剂、乳状液、气雾剂、喷雾剂、悬浮液或其它任何适合的形式。在一个实施方案中，可药用的介质是胶囊(参见例如美国专利号5,698,155)。适合的药用载体的其它例子公开于E.W.Martin所著的″Remington′s PharmaceuticalSciences″。

在一个优选的实施方式中，JNK抑制剂和任选的治疗剂或预防剂按照常规方法配制成适用于给人静脉内施用的药物组合物。典型地，适于静脉注射施用的JNK抑制剂是无菌等渗含水缓冲液的溶液。如有需要，组合物还可以包括增溶剂。静脉注射施用的组合物任选地包括局部麻醉剂例如利多卡因，以减轻患者注射部位的疼痛。一般而言，在单位剂型中各组份可以是分离的或混合在一起，例如指明活性物质质量的熔封容器例如安瓿或sachette中的低压冻干粉末或不含水浓缩物。如果JNK抑制剂以输注形式施用，其可以使用例如包含无菌药用等级水或盐水的输入瓶进行配制。如果JNK抑制剂以注射形式施用，可以使用无菌注射用水或盐水的安瓿以便于在施用前混合各组份。

口服组合物例如可以是片剂、锭剂、水或油混悬液、颗粒、粉末、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂。口服施用组合物可以包括一种或多种任选的试剂，例如甜味剂如果糖、阿司巴甜或糖精；矫味剂如薄荷油、冬青油、或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药用的可口的产品。此外，对于片剂或药丸，组合物可以进行包衣达到在胃肠道延缓崩解和吸收的目的，并因此在长时间内保持持续的活性作用。选择性渗透膜包裹的渗压活性推进性化合物也适于JNK抑制剂的口服施用。在后一种情况中，胶囊周围液体浸渗到推进性化合物，化合物膨胀然后将试剂或试剂组合物从缝隙中挤出来。这些递送药物方法能够提供与即时释放性制剂相反的基本上零级传输特征。也可以使用例如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸酯等缓释材料。口服组合物可以包括标准的介质例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等等。这些介质优选是药物等级的。

此外，JNK抑制剂可以通过制剂形式延时或延长其作用。例如，制备JNK抑制剂的缓慢溶解小丸，并将其并入片剂或胶囊中。可以制作不同溶解速率的小丸并将其混合物装入胶囊中，以此来改良该项技术。使用薄膜对片剂或胶囊进行包衣，这种包衣能够在预期时间内延缓溶解。胃肠外制剂甚至能够通过将化合物溶解或悬浮在油或乳化载体中保持长期有效性，所述油或乳化载体能够使化合物慢慢分散在血清中。

4.4 制剂

本发明药物组合物可以使用一种或多种生理学可接受的载体或赋型剂制成常规剂型。

因此，JNK抑制剂和任选的第二活性药物及其生理学可接受的盐和溶剂化物能够制成药物组合物制剂，通过吸入或吹入(通过嘴或鼻子)、或口服、胃肠外或粘膜(例如口腔、阴道、直肠、舌下)施用。在一个实施方案中，可以使用局部或全身性肠胃外施用。

对于口服施用，药物组合物可以使用可药用的辅料通过常规方法制备成例如片剂或胶囊，所述辅料例如是粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)、或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以使用本领域已知的方法进行包衣。口服施用的液体制剂例如为溶液、糖浆剂或混悬液，或者也可以做成能够利用水或曾用过的其它的介质适合调配的干燥产品。这种液体制剂可以使用可药用的添加剂通过常规方法制备，所述添加剂例如是悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆剂、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性介质(例如扁桃仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)、和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。产品还可以包括适当的缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。

口服制剂可以制备成适当的JNK抑制剂控制释放制剂。

用于口腔施用的药物组合物可以根据常规方法制备成片剂或锭剂。

对于吸入施用，本发明药物组合物可以使用适当的推进剂制成加压性填充器或雾化器包装的喷雾剂，所述推进剂例如是二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压性烟雾剂的情况下，可以通过阀门控制释放预定量的单位剂量。可以制备在吸入器或吹入器中使用的例如明胶胶囊和药筒，其包含化合物的混合粉末和例如乳糖或淀粉等适合的粉末基质。

药物组合物可以制备成通过注射的胃肠外施用制剂，例如单次快速静脉注射或连续输注。注射制剂可以是单位剂型，例如安瓿或多剂量容器，还要加入防腐剂。药物组合物可以是油或水载体中的混悬液、溶液或乳剂，包括悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等配制试剂。任选地，活性成分可以是有适当载体的粉末以使用前调配，所述适当载体例如是灭菌无热原水。

药物组合物还可以是直肠施用制剂如栓剂或滞留灌肠剂，例如包含常规栓剂基质如可可豆脂或其它甘油酯。

除了上述制剂，药物组合物还可以制成贮药制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉)或肌肉注射施用。因此，举例而言，药物组合物可以利用适当的聚合物的或疏水性材料(例如可接受油中的乳剂)或离子交换树脂制备成制剂，或者作为低溶性衍生物例如低溶性盐制备制剂。

本发明还提供了药物组合物可以包装在能够表明数量的熔封容器例如安瓿或sachette中。在一个实施方案中，药物组合物为无菌冻干粉末或熔封容器中的无水浓缩物，对患者施用时其可以使用水或盐水重新调配成适当的浓度。

如有需要，药物组合物可以装入一种包装盒或分配装置中，其包括一种或多种含有活性组份的单位剂型。包装盒例如包括金属或塑料薄片，例如泡罩包装。包装盒或分配装置还包括使用说明书。

在特定的优选实施方式中，包装盒或分配装置包括一种或多种单位剂型，所述单位剂型包括不超过Physician′s Desk Reference(第56版2002，在此全文引用作为参考)推荐的剂量。

4.5 给药途径

施用JNK抑制剂和任选的第二活性药物的方法包括但不限于肠胃外施用(例如真皮内、肌内、腹膜内、静脉内和皮下)、硬膜外施用和粘膜施用(例如鼻内、直肠、阴道、舌下、口腔或口服途径)。在特定的实施方案中，JNK抑制剂和任选的第二活性药物通过肌内注射、静脉内注射或皮下注射施用。JNK抑制剂和任选的第二活性药物还可以通过输注或单次快速静脉注射施用，可以和其它生物学活性药剂共同施用。可以局部或全身性施用。JNK抑制剂和任选的第二活性药物及其生理学可接受的盐和溶剂化物可以通过吸入或吹入法(通过嘴或鼻子)施用。在一个实施方案中，使用局部或全身性肠胃外施用。

在特定的实施方案中，可以希望对需要治疗的部位局部性使用JNK抑制剂。可以通过但不限于下述方法施用：手术期间的局部性输注、局部性涂覆例如与手术后伤口敷药相结合、注射、借助于导管、使用栓剂、进行植入，所述植入物是包括薄膜的多孔、非多孔或胶状材料，例如sialastic薄膜或纤维。在一个实施方案中，可以在动脉粥样硬化斑块组织位置(或成形位置)进行直接注射施用。

同样可以进行肺部施用，例如对含有雾化剂的制剂使用吸入器或喷雾器，或在氟碳或合成肺表面活性剂中通过灌注施用。在某些实施方案中，JNK抑制剂为含有常规粘合剂和载体例如甘油三酯的栓剂。

在另一个实施方案中，JNK抑制剂通过小囊泡进行递送，特别是脂质体(参见Langer，1990，Science 249：1527-1533；Treat等，在Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(编辑)，Liss，New York，353-365页(1989)；Lopez-Berestein，同上，317-327页；概括地参见同上)。

在另一个实施方案中，JNK抑制剂通过控释系统进行递送。在一个实施方案中，使用泵(参见Langer，见上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng 14：201；Buchwald等，1980，Surgery 88：507Saudek等，1989，N.Engl.J.Med. 321：574)。在另一个实施方案中，使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer andWise(编辑)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；ControlledDrug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolenand Ball(编辑)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem. 23：61；还参见Levy等，1985，Science 228：190；During等，1989，Ann.Neurol. 25：351；Howard等，1989，J.Neurosurg. 71：105)。在另一个实施方案中，控释系统放置在JNK抑制剂的靶标附近例如肝脏位置，因此只需要全身性剂量的一部分(参见例如，Goodson，在Medical Applications of ControlledRelease，见上，第2卷，115-138页(1984))。也可以使用在Langer，1990，Science 249：1527-1533)中讨论的其它控释系统。

4.6 剂量

JNK抑制剂治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的有效量根据标准研究方法确定。例如可以对一种动物模型例如本领域技术人员已知的动物模型使用JNK抑制剂，用以确定治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的JNK抑制剂的有效剂量。此外，任选地使用体外测定方法，帮助确定理想的剂量范围。

本领域技术人员综合考虑其已知的一些因素能够确定(例如通过临床试验)特殊有效剂量的选择。所述因素包括治疗或预防的疾病、相关症状、患者的体重、患者的免疫状态和本领域技术人员已知的其它因素。

制剂中的精确剂量还取决于施用途径和疼痛的严重程度，根据医生的判断和每一位患者的具体情况决定。有效剂量可以根据由体外或动物模型试验系统得出的剂量响应曲线进行推断。

给患者例如人服用的JNK抑制剂的剂量在很大程度上是可变的，并且可以独立地判断决定。实际上，JNK抑制剂日剂量经常在一天的不同时间施用。然而，在任何病例中，使用JNK抑制剂的量取决于下述因素：活性成分的溶解性、使用的制剂形式、患者状况(例如体重)，和/或施用途径。

在一个实施方案中，JNK抑制剂单独使用或于第二活性药物联合应用的常规有效剂量范围是约0.001mg/天至约1000mg/天，更优选约0.001mg/天至750mg/天，更优选约0.001mg/天至500mg/天，更优选约0.001mg/天至250mg/天，更优选约0.001mg/天至100mg/天，更优选约0.001mg/天至75mg/天，更优选约0.001mg/天至50mg/天，更优选约0.001mg/天至25mg/天，更优选约0.001mg/天至10mg/天，更优选约0.001mg/天至1mg/天。在另一个实施方案中，JNK抑制剂单独使用或于第二活性药物联合应用的常规有效剂量范围是约50mg/天至约1500mg/天，更优选约50mg/天至1000mg/天，更优选约100mg/天至400mg/天。当然，实际上经常在一天的不同时间分批服用日剂量的化合物。然而，在任何病例中，化合物的施用量取决于下述因素：活性成分的溶解性、使用的制剂形式、患者状况(例如体重)、和/或施用途径。在某些实施方案中，JNK抑制剂使用频率为每天、隔一天、一周数次、一周、两周或一个月。

4.7 试剂盒

本发明提供了一种包含一个或多个容器的药物包装盒或试剂盒，所述容器中装有能够有效地治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的JNK抑制剂和任选的一种或多种第二活性药物。本发明还提供了一种包含一个或多个容器的药物包装盒或试剂盒，所述容器中装有一种或多种药物组合物成分。任选地这种容器还附有管理药物制剂或生物制品生产、使用或销售的政府机构规定的注意事项，证明产品得到了生产、使用或销售人类用药机构的批准，或是组合物的使用说明书。

本发明提供了可用于上述方法的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒包括JNK抑制剂，在一个或多个容器中，和任选地一种或多种用于治疗、预防或控制疼痛的第二活性药物，在一个或多个另外的容器中。

5. 实施例

下述实施例说明了本发明的某些方面，但并不以此限定其范围。

可以使用任何本领域已知的疼痛模型测定JNK抑制剂治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的能力。Hogan，Q.，Regional Anesthesia andPain Medicine 27(4)：385-401(2002)公开了很多动物疼痛模型，在此全文引用作为参考。

感受伤害的疼痛模型的例子包括福尔马林试验、热板试验和甩尾试验。这些均是损伤诱导性疼痛的有效模型。

福尔马林试验的例子在实施例5.1中提出。简单地说，将福尔马林注射入动物足的跖面，然后记录对于特定剂量受试化合物所观察到的一定长时间内的伴随疼痛的行为，用以测定受试化合物的有效性。Abbott，F.等Pain 60：91-102(1995)。

热板试验的例子在实施例5.2中提出。简单地说，对动物使用受试化合物，然后测定动物对热板的热刺激产生反应前的时间。Malmberg，A.和Yaksh，T.，Pain 60：83-90(1995)。

甩尾试验的例子在实施例5.3中提出。简单地说，对动物使用受试化合物，然后测定动物对在其尾巴上的光聚焦刺激产生反应前的时间。

最常使用的神经性疼痛模型是Bennett、Selzer和Chung模型。Siddall，P.J.和Munglani，R.，Animal Models of Pain，377-384页在Bountra，C.，Munglani，R.，Schmidt，W.K.，编辑的 Pain：Current Understanding.Emerging Therapies and Novel Approaches to Drug Discovery，Marcel Dekker，Inc.，New York，2003。Bennett和Selzer模型是众所周知的并且可以很快完成。Chung模型对大多数动物的机械性异常性疼痛都是有用的，并且通过其复杂性而具有显著的特征。

在实施例5.4中描述的的辣椒素模型适于治疗痛觉增敏和异常性疼痛(例如香草素类受体1(VR₁)拮抗剂和AMPA拮抗剂)的药物，然而UV皮肤灼伤可能适于缓激肽B1受体拮抗剂、大麻素激动剂和VR1拮抗剂。辣椒素模型的临床应用已经证明了一些临床应用药物的抗痛觉增敏作用，例如鸦片类、局部麻醉药、氯胺酮和加巴喷丁。内脏模型有可能成为痛觉增敏模型，但还有待验证。

这些模型代表了尝试和模拟临床状况中某些损伤和机能障碍的一些方法。也有与疼痛有关的疾病的动物模型，例如糖尿病性神经病或新生性骨癌和内脏痛模型。

动物模型的缺点在于其只能测量诱发性疼痛。最常规测量的是痛觉增敏。没有动物模型能够测量自发性疼痛，而这是与临床疼痛状况最相关的疼痛。

5.1 用于大鼠持续疼痛测量的福尔马林试验

对动物注射JNK抑制剂或介质(对照组)，然后向足背侧面注射福尔马林。观测动物在60分钟内收缩其注射足的次数。这一方法能够对治疗疼痛的抗感受伤害的疼痛药物作出评价。

试验过程中把动物放在鞋盒中，将针(28.5G)放在脚趾上方脚踝下方从皮肤表面下插入，在右足背侧面注射福尔马林(50μl；0.5％)。注射后立即开始计时，标记为第1阶段的开始。注射后观察动物10分钟，并记录其收缩被注射足的次数。福尔马林第1次注射后30分钟，为第2阶段的开始。像第一阶段中一样在接下来的20分钟内记录动物收缩足的次数。在福尔马林试验前24小时使用JNK抑制剂，可以通过口服、腹腔注射、静脉注射或皮下注射途径施用。受试动物轮流重复上述处理。试验完成后，立即根据IACUC的教导用CO₂窒息法无痛处死试验动物。

整个研究过程中在任何时间点发生非预期事件的任何动物都要进行兽医干涉评估。任何不能用标准兽医护理恢复的动物立即根据IACUC的教导进行CO₂窒息无痛处死。

5.2 用于小鼠急性疼痛测量的热板试验

对动物使用JNK抑制剂或介质(对照组)进行注射，然后依次放置在热板上。测定动物开始舔其足的时间作为其响应热刺激的潜伏期。这一模型可用于评价治疗疼痛的抗感受伤害的疼痛药物(参见Langerman等，Pharmacol.Toxicol.Methods 34：23-27(1995))。

使用吗啡治疗确定最佳热板温度。8-10mg/kg吗啡(i.p.)能够在急性疼痛分析中产生一个近似最大抗感受伤害的疼痛响应。将仪器设定在此温度，在此温度上能够观察到上述剂量的吗啡产生这种类型的抗感受伤害的疼痛响应(大约55℃)。在热板试验前24小时使用JNK抑制剂，可以通过口服、腹腔注射、静脉注射或皮下注射途经施用。经过治疗后时间后，开始动物的个体试验。将一只动物单独放置在热板上，立即使用秒表或计时器开始计时。观察动物直到其显示出感受伤害的疼痛响应(例如舔足)或直到到达30秒钟截止时间(使可能发生在受热表面伴随迁延照射的组织损伤最小化)。将动物从热板移开，记录其产生响应的潜伏期。对于在截止时间前没有产生响应的动物，将截止时间作为它们的响应时间。对动物按照治疗顺序重复上述处理。试验结束后，立即根据IACUC的教导用CO₂窒息法无痛处死试验动物。

整个研究过程中在任何时间点发生非预期事件的任何动物都要进行兽医干涉评估。任何不能通过标准兽医护理恢复的动物立即根据IACUC的教导进行CO₂无痛窒息处死。

5.3 用于小鼠急性疼痛测量的甩尾试验

对试验动物注射JNK抑制剂或介质(对照组)，然后将一束光束聚焦照射在动物尾巴上。测量动物弹开它的尾巴的时间作为响应刺激的潜伏期。这一模型可用于评价治疗疼痛的抗感受伤害的疼痛药物(参见，Langerman等，Pharmacol.Toxicol.Methods 34：23-27(1995))。

在甩尾试验前24小时使用JNK抑制剂，可以根据IACUC的教导通过口服、腹腔注射、静脉注射或皮下注射途径施用。经过治疗后时间后，开始动物的个体试验。将一只动物单独放置在尾巴弹开仪器上，其腹部尾巴表面暴露于聚焦光束。从开始光照到弹开尾巴的这段时间作为反应潜伏期。观察动物直到其显示出感受伤害的疼痛响应(例如弹开尾巴)或直到到达10秒钟截止时间(使可能发生在受热表面伴随迁延照射的组织损伤最小化)。将动物从光源处移开，记录其对响应的潜伏期，然后根据IACUC的教导用CO₂窒息法无痛处死动物。调节光束强度使产生的基线潜伏期为2.5-4秒。对于在截止时间前没有产生响应的动物，将截止时间记录为其响应时间。对试验动物按照治疗顺疗重复上述处理。

5.4 局部性辣椒素诱导的热异常性疼痛模型

特别适于热异常性疼痛的模型是局部性辣椒素诱导的热异常性疼痛模型。Butelman，E.R.等，J.of Pharmacol.Exp.Therap.306：1106-1114(2003)。这一模型是温水尾巴缩回模型的改进。Ko，M.C.等，J of Plarmacol.Exp.Therap.289：378-385(1999)。

简单地说，在控制温度的房间内(20-22℃)，让猴子坐在一把普通的椅子里。使用标准剃刀将其尾巴的毛刮掉，在38℃和42℃水中尾巴缩回潜伏期计时为0.1秒增量，最大为20秒，以提供一个基线。基线确定后，将尾巴慢慢干燥，并使用异丙醇进行脱脂。

在使用前15分钟，将辣椒素溶解在70％乙醇和30％无菌水组成的介质中，最终得到的辣椒素浓度为0.0013或0.004M。将溶液(0.3ml)慢慢地倒在纱布上，使纱布呈饱和状态并且不往外流液体。在将辣椒素溶液倒入纱布的30秒内，用带子将含辣椒素纱布系在猴子的尾巴上。15分钟后，移开纱布，在38℃和42℃水中进行如上文定义的尾巴缩回试验。

与基线测量值相比尾巴缩回潜伏期的减少用于检测异常性疼痛。为了测定JNK抑制剂降低异常性疼痛的能力，在使用辣椒素纱布前(例如15分钟前、30分钟前、60分钟前或90分钟前)应用单次计量的化合物

。任选地，可以在使用辣椒素纱布后(例如立即、30分钟后、60分钟后或90分钟后)应用单次计量的化合物，以测定JNK抑制剂的异常性疼痛逆转性质。

5.5 JNK抑制剂活性测定

JNK抑制剂抑制JNK的能力和相应地其治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的能力，可以使用一种或多种下述测定方法进行证明。

5.5.1 实施例：5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的生物活性

JNK测定

向10μl含有5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮在20％DMSO/80％稀释缓冲液中加入在相同稀释缓冲液中的30μ50-200ng His6-JKN1、JNK2或JNK3，所述稀释缓冲液包括20mM HEPES(pH7.6)、0.1mMEDTA、2.5mM氯化镁、0.004％Triton x100、2μg/ml亮肽素、20mMβ-磷酸甘油酯、0.1mM钒酸钠、和2mM DTT溶解在水中。这些混合物在室温下预孵化30分钟。加入60μL含有10μg GST-c-Jun(1-79)的分析缓冲液，然后在室温下反应一小时，所述缓冲液包括20mMHEPES(pH7.6)、50mM氯化钠、0.1mM EDTA、24mM氯化镁、1mM DTT、25mM PNPP、0.05％Triton x100、11μM ATP和0.5μCi γ-32P ATP溶解在水中。加入150μL 12.5％的三氯醋酸终止c-Jun磷酸化。30分钟后，收集沉淀物放在滤板上，使用50μL闪烁液进行稀释，并使用计数器进行定量。IC₅₀值被计算为当c-Jun磷酸化作用降为对照组的50％时，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的浓度。抑制JNK的化合物优选其IC₅₀值为0.01-10μM。在此测定中，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮对于JNK2的IC₅₀值为1μM，对于JNK3的IC₅₀值为400nM。然而，根据上文定义的测定得到的5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的IC₅₀值却由于5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮在水性介质中有限的溶解性显示出某些变化。尽管存在这种变化，然而测定结果始终确实说明了5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮能够抑制JNK。测定结果证明5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮，一种示范性JNK抑制剂，能够抑制JNK2和JNK3，相应地，可用于治疗、预防、控制和/或缓解疼痛。

JNK选择性

5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮还利用本领域技术人员已知的技术(参见例如Protein Phosphorylation，Sefton&Hunter，编辑，AcademicPress，97-367页，1998)测定了其对于某些蛋白激酶的抑制活性，如下表所述。并测得了下述的IC₅₀值：

酶 IC₅₀

p38-2 ＞30,000nM

MEK6 ＞30,000nM

LKK1 ＞30,000nM

IKK2 ＞30,000nM

测定结果表明5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮，一种示范性的JNK抑制剂，相对于其它蛋白激酶能够选择性地抑制JNK，因此其为选择地JNK抑制剂。因此，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮，一种示范性JNK抑制剂，可用于治疗、预防、控制和/或缓解疼痛。

Jurkat T-细胞IL-2产物分析：

Jurkat T细胞(克隆E6-1)购自马纳萨斯州的美国标准菌种收集公司，VA，在由RPMI 1640介质组成的菌种生长培养基中保存，所述RPMI 1640介质包括2mM L-谷酰胺(从Herndon，VA Mediatech Inc.购得)、以及10％胎牛血清(从Omaha，NE的Hyclone Laboratories Inc.购得)和青霉素/链霉素。所有的细胞都在37℃，95％空气和5％CO₂的环境中培养。细胞种植在密度为0.2×10⁶细胞/孔的200μL介质中。化合物株(20mM)在菌种生长培养基中稀释，向每个孔中加入25μL的10x浓溶液，混合，预孵化细胞30分钟。化合物介质(二甲亚砜)在所有的样品中的最终浓度均为0.5％。30分钟后，细胞使用PMA(豆蔻酸-乙酸佛波醇酯，终浓度50ng/mL)和PHA(植物凝血素，终浓度2μg/mL)活化。每个孔中加入25μLPMA和PHA，二者为在菌种生长培养基中制作的10x浓溶液。细胞板培养10个小时。通过离心使细胞成球状，去除介质，在-20℃贮存。按照生产厂家的说明书(Woburn，MA的Endogen Inc.)通过夹心酶联免疫分析测定介质中的IL-2。IC₅₀值被计算为当IL-2产物降至对照组的50％时，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的浓度。在该分析中JNK抑制化合物的优选IC₅₀值为0.1-30μM。5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的IC₅₀值为30μM。然而，根据上文定义的测定得到的5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的IC₅₀值却由于5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮在水性介质中有限的溶解性显示出某些变化。尽管存在这种变化，然而测定结果始终确实说明了5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮能够抑制JNK。

测定结果说明5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮，一种示范性JNK抑制剂，能够抑制Jurkat T-细胞中的IL-2的产生，相应地其能够抑制JNK。因此，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮，一种示范性JNK抑制剂，可用于治疗、预防、控制和/或缓解疼痛。

[ ³ H]多巴胺细胞培养测定：

多巴胺能神经元的培养根据Raymon和Leslie(J.Neurochem.62：1015-1024，1994)中描述的内容的改进方法制备。根据时间配对而怀孕的大鼠在怀孕14-15天(顶臀长度11-12mm)处死，通过剖腹手术取出胚胎。对每个胚胎中的包含多巴胺能神经元的下侧中脑进行解剖。将约48个胚胎的组织碎片混合在一起，通过酶和机械方法进行分离。计数得到的细胞悬液中的等分，将细胞放置在有10％胎牛血清的高葡萄糖DMEM/F12培养介质中，生物包衣性聚-D-赖氨酸-包衣的96-孔板中密度为1×10⁵细胞/孔。细胞植入之后的那一天被认为是体外第一天(DIV)。细胞保存在一个稳定的环境中，具体为37℃温度、95％湿度和5％CO₂。在3DIV时完成部分介质的改变。在7DIV时，细胞使用神经毒素、6-羟基多巴胺(6-OHDA，30μM)存在下而没有5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮存在下处理。22小时后细胞培养进行[³H]多巴胺摄取处理。

应用[³H]多巴胺摄取用于测量培养中多巴胺能神经元的健康和完整性(Prochiantz等，PNAS 76：5387-5391，1979)。在这些研究中，监视多巴胺能神经元在暴露于神经毒素6-OHDA后的生存能力。6-OHDA显示出在体内和体外均能损害多巴胺能神经元，可用作帕金森病中观察到的细胞死亡模型(Ungerstedt，U.，Eur.J.Pharm.，5(1968)107-110和Hefti等，Brain Res.，195(1980)123-137)。简单地说，使用6-OHDA而没有5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮治疗的细胞在暴露于6-OHDA 22小时后进行吸收测定评价。移除培养基，取而代之的是温暖的带有钙和镁的磷酸盐缓冲盐水(PBS)、10μM帕吉林、1mM抗坏血酸和50nM[³H]多巴胺。37℃下培养物孵化20分钟。移除放射性物质，培养物使用冰冷PBS洗涤3次。为了确定[³H]多巴胺的细胞内蓄积，将细胞用M-PER洗涤剂溶解，等分部分进行液体闪烁计数。然而，根据上文定义的测定得到的5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮对[³H]多巴胺细胞内蓄积的作用却由于5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮在水性介质中有限的溶解性显示出某些变化。尽管存在这种变化，然而测定结果始终确实说明了5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮能够保护小鼠下侧中脑神经元免于6-OHDA的毒性作用。相应地，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮，一种示范性JNK抑制剂，可用于治疗、预防、控制和/或缓解疼痛。

体内5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮在脑血浆中的分布

对斯普拉-道来(氏)大鼠静脉注射5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮(10mg/kg)。2小时后，从动物体采取血样，使用大约100mL盐水对血管系统灌流以清除血流中的脑。将脑从动物体移除，称重，在含有10当量(w/v)甲醇/盐水(1∶1)的50mL锥形瓶中使用组织泪液(FischerScienfific)进行均质化。将600μL冷甲醇加入250μL脑匀浆涡旋中对均质化物质萃取30秒，再离心5分钟。离心后，将600μL上清液装入一个干净的试管中，室温下减压浓缩得到球状物。得到的球状物重新溶解在250μL 30％的含水甲醇中，制备得到脑匀浆分析样品。血浆分析样品按照和上述脑匀浆分析样品制备方法相同的方法进行制备，只不过用血浆代替脑匀浆。含有已知量5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的标准血浆样品和标准脑匀浆样品通过下述方法制备：将5μL 5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的系列稀释溶液(50∶1)加入250μL对照小鼠血浆(Hicksville，NY的生物回收)或对照脑匀浆中，所述5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮溶液是在冷乙醇中刚制备出来的。标准血浆样品和标准脑匀浆样品通过蛋白沉淀、离心、蒸发和重新溶解步骤制成同样的萃取物，上述步骤和由脑匀浆制备脑匀浆标准分析样品和血浆标准分析样品的步骤相同。分析脑匀浆分析样品、血浆分析样品和标准分析样品，并利用HPLC对其进行比较，具体方法为将100μL样品注射到5μm C-18Luna柱上(4.6mm×150mm，可从Torrance，CA的Phenomenex购得)，使用含0.1％三氟乙酸的30％乙腈水溶液至含0.1％三氟乙酸的90％乙腈水溶液的线性梯度以1mL/min的速度进行洗脱8分钟，然后以含有0.1％三氟乙酸的90％乙腈水溶液洗脱3分钟，在450nm处检测吸收率。血浆中5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的回收率为56±5.7％，脑浆中的回收率为42±6.2％。将脑匀浆分析样品和血浆分析样品的HPLC谱图与脑匀浆标准分析样品和血浆标准分析样品的标准曲线分别进行比较，测定脑和血浆中的5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮浓度。研究结果显示5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮在静脉注射后，通过血脑屏障达到了很显著的程度。尤其是，在施用2小时后脑药物浓度约为65nmol/g，血浆浓度约为7μM，脑-血浆浓度比约为9(假定1g脑组织相当于1mL血浆)。这个实施例说明了5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮，一种示范性JNK抑制剂，具有穿过血脑屏障的增强性能力。此外，这个实施例还说明了当对患者使用JNK抑制剂特别是5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮时，其能够穿过血脑屏障。

可以理解的是，虽然本发明出于举例说明的目的详细描述了一些特定的实施例，但本发明说明的内容和要求保护的范围并不限于此。这些实施方案只是为了要说明本发明的一些方面。可以预料到任何同等的实施方案均在本发明的范围内。实事上，除了本发明显示和说明的内容之外的各种变化对于本领域技术人员来说，也可以根据上文的描述变得显而易见。这样的变化同样包含在本发明附加的权利要求的保护范围内。

本文引用了很多参考文献，在此全部全文引用作为参考。

Claims

1.一种治疗、预防、控制和/或缓解患者疼痛的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的JNK抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体。

2.一种治疗、预防、控制和/或缓解患者疼痛的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的下式化合物：

或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，

其中

a是1、2、3、4、5或6；

b和c相同或不同，在每种情况下独立地为0、1、2、3或4；

d在每种情况下为0、1或2；

R₃在每种情况下独立地为卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、磺酰烷基、羟基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR₈、-OC(＝O)R₈、-C(＝O)NR₈R₉、-C(＝O)NR₈OR₉、-SO₂NR₈R₉、-NR₈SO₂R₉、-CN、-NO₂、-NR₈R₉、-NR₈C(＝O)R₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bOR₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bR₉、-O(CH₂)_bNR₈R₉、或苯并杂环；

R₅、R₆和R₇相同或不同，在每种情况下独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中R₅、R₆和R₇分别任选地被1-4个独立选自R₃的取代基取代；R₈和R₉相同或不同，在每种情况下独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或杂环烷基，或者R₈和R₉与一个或多个相连的原子形成杂环，其中每一个R₈、R₉和连接在一起形成杂环的R₈和R₉任选地被1-4个选自R₃的取代基取代。

3.一种治疗、预防、控制和/或缓解患者疼痛的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的下式化合物：

或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，

其中

R₂是氢；

R₃是氢或低级烷基；

R₄代表1-4个任选的取代基，其中每个取代基相同或不同，独立地为卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；

R₅和R₆相同或不同，独立地为-R₈、-(CH₂)_aC(＝O)R₉、-(CH₂)_aC(＝O)OR₉、-(CH₂)_aC(＝O)NR₉R₁₀、-(CH₂)_aC(＝O)NR₉(CH₂)_bC(＝O)R₁₀、-(CH₂)_aNR₉C(＝O)R₁₀、(CH₂)_aNR₁₁C(＝O)NR₉R₁₀、-(CH₂)_aNR₉R₁₀、-(CH₂)_aOR₉、-(CH₂)_aSO_cR₉或-(CH₂)_aSO₂NR₉R₁₀；

或R₅和R₆与它们所连的N原子一起形成杂环或取代杂环；

R₇在每种情况下独立地是卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、磺酰烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR₈、-OC(＝O)R₈、-C(＝O)NR₈R₉、-C(＝O)NR₈OR₉、-SO_cR₈、-SO_cNR₈R₉、-NR₈SO_cR₉、-NR₈R₉、-NR₈C(＝O)R₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bOR₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bR₉、-O(CH₂)_bNR₈R₉、或苯并杂环；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁相同或不同，在每种情况下独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基；

或者R₈和R₉与一个或多个相连的原子一起形成杂环；

a和b相同或不同，在每种情况下独立地为0、1、2、3或4；和

c在每种情况下为0、1或2。

4.一种治疗、预防、控制和/或缓解患者疼痛的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的下式化合物：

或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，

其中R₀是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、NH或-CH₂-；

化合物为：(i)未取代的，(ii)单取代并且有第一取代基，或(iii)二取代其中有第一取代基和第二取代基；

如果存在第一或第二取代基，则它们处于3、4、5、7、8、9、或10位，其中第一和第二取代基如果存在，则独立地是烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)代表的基团：

5.如权利要求2所述的方法，其中A是直接键。

6.如权利要求2所述的方法，其中A是-(CH₂)_a-。

7.如权利要求2所述的方法，其中A是-(CH₂)_bCH＝CH(CH₂)_c-。

8.如权利要求2所述的方法，其中A是-(CH₂)_bC≡C(CH₂)_c-。

9.如权利要求2所述的方法，其中化合物具有下述结构式：

或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，

其中

a是1、2、3、4、5或6；

b和c相同或不同，在每种情况下独立地选自0、1、2、3或4；

d在每种情况下为0、1或2；

R₃在每种情况下独立地为卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、磺酰烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR₈、-OC(＝O)R₈、-C(＝O)NR₈R₉、-C(＝O)NR₈OR₉、-SO₂NR₈R₉、-NR₈SO₂R₉、-CN、-NO₂、-NR₈R₉、-NR₈C(＝O)R₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bOR₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bR₉、-O(CH₂)_bNR₈R₉、或苯并杂环；

R₄是烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，每一个任选地被1-4个独立地选自R₃的取代基取代，或者R₄是卤素或羟基；

R₅、R₆和R₇相同或不同，在每种情况下独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中每个R₅、R₆和R₇任选地被1-4个独立选自R₃的取代基取代；和

R₈和R₉相同或不同，在每种情况下独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或杂环烷基，或者R₈和R₉与一个或多个相连的原子一起形成杂环，其中每一个R₈、R₉和连接在一起形成杂环的R₈和R₉任选地被1-4个独立选自R₃的取代基取代。

10.如权利要求2所述的方法，其中化合物具有下述结构式：

或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，

其中

a是1、2、3、4、5或6；

b和c相同或不同，在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；

d在每种情况下为0、1或2；

11.如权利要求2所述的方法，其中化合物具有下述结构式：

或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体。

12.如权利要求3所述的方法，其中化合物具有下述结构式：

或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，

其中

R₂是氢；

R₃是氢或低级烷基；

或R₅和R₆与相连的N原子一起形成杂环或取代杂环；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁相同或不同，在每种情况下独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基；

或者R₈和R₉与一个或多个相连的原子一起形成杂环；

a和b相同或不同，在每种情况下独立地为0、1、2、3或4；和

c在每种情况下为0、1或2。

13.如权利要求3所述的方法，其中化合物具有下述结构式：

或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，

其中

R₂是氢；

R₃是氢或低级烷基；

或R₅和R₆与相连的N原子一起形成杂环或取代杂环；

R₇在每种情况下独立地是卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、磺酰烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR₈、-OC(＝O)R₈、-C(＝O)NR₈R₉、-C(＝O)NR₈OR₉、-SO_cR₈、-SO_cNR₈R₉、-NR₈SOcR₉、-NR₈R₉、-NR₈C(＝O)R₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bOR₉、-NR₈C(＝O)(CH₂)_bR₉、-O(CH₂)_bNR₈R₉、或苯并杂环；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁相同或不同，在每种情况下独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基；

或者R₈和R₉与一个或多个相连的原子一起形成杂环；

a和b相同或不同，在每种情况下独立地为0、1、2、3或4；和

c在每种情况下为0、1或2。

14.如权利要求3所述的方法，其中化合物具有下述结构式：

或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，

其中

R₂是氢；

R₃是氢或低级烷基；

或R₅和R₆与相连的N原子一起形成杂环；

或者R₈和R₉与一个或多个相连的原子一起形成杂环；

a和b相同或不同，在每种情况下独立地为0、1、2、3或4；和

c在每种情况下为0、1或2。

15.如权利要求4所述的方法，其中R₀是-O-。

16.如权利要求4所述的方法，其中R₀是-S-。

17.如权利要求4所述的方法，其中R₀是-S(O)-。

18.如权利要求4所述的方法，其中R₀是-S(O)₂-。

19.如权利要求4所述的方法，其中R₀是NH。

20.如权利要求4所述的方法，其中R₀是CH₂-。

21.如权利要求4所述的方法，其中化合物具有下述结构式：

或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体。

22.如权利要求1所述的方法，还包括施用第二活性药物。

23.如权利要求2所述的方法，还包括施用第二活性药物。

24.如权利要求3所述的方法，还包括施用第二活性药物。

25.如权利要求4所述的方法，还包括施用第二活性药物。

26.如权利要求22所述的方法，其中所述第二活性药物是抗抑郁药、抗高血压药、抗焦虑剂、钙通道拮抗剂、肌松药、非麻醉性镇痛药、抗炎药、cox-2抑制剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质甾类、高压氧、抗惊厥药、IMiDs^、SelCIDs^或其组合。

27.如权利要求22所述的方法，其中所述第二活性药物是加巴喷丁、沙立度胺、水杨酸醋酸酯、氯胺酮、塞来昔布、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、丙戊酸钠、泼尼松、硝苯地平、可乐定、羟考酮、哌替啶、硫酸吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、扑热息痛、布洛芬、萘普生钠盐、灰黄霉素、阿米替林、米帕明、多虑平或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体。

28.如权利要求1所述的方法，其中疼痛是复合区域性疼痛综合征。

29.如权利要求28所述的方法，其中复合区域性疼痛综合征是I型或II型。

30.如权利要求28所述的方法，其中复合区域性疼痛综合征是I型复合区域性疼痛综合征的I期、II期或III期。

31.如权利要求28所述的方法，其中复合区域性疼痛综合征是疼痛、自律性机能障碍、三叉神经痛、疱疹感染后神经痛、癌症相关性疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合症、神经根病、无能力运动、虚弱、震颤、肌肉痉挛、dytonia、营养不良、萎缩、水肿、四肢僵硬、关节触痛、出汗增加、温度敏感、轻触(异常性疼痛)、皮肤变色、体温过高或过低、指甲和毛发生长增加、早期骨变化、伴随网状青斑或紫斑的多汗、落发、指甲起皱、有裂缝或脆甲症、手干燥、弥漫性骨质疏松、不可逆性组织损伤、皮肤薄而发亮、关节挛缩、显著性骨脱矿质、糖尿病性神经病、梅毒性神经病、由药物诱导的疼痛性神经病或另外的疼痛性神经病症。

32.如权利要求1所述的方法，其中疼痛是感受伤害的疼痛。

33.如权利要求32所述的方法，其中感受伤害的疼痛与皮肤的切伤或挫伤、化学或热灼伤、骨关节炎、类风湿性关节炎或腱炎相关。

34.如权利要求1所述的方法，其中疼痛是神经性疼痛。

35.如权利要求34所述的方法，其中神经性疼痛与中风、糖尿病性神经病、梅毒性神经病、疱疹感染后神经痛、三叉神经痛、纤维肌痛或由药物治疗诱导的疼痛性神经病相关。

36.一种药物组合物，包括有效量的JNK抑制剂和抗抑郁药、抗高血压药、抗焦虑剂、钙通道拮抗剂、肌松药、非麻醉性镇痛药、抗炎药、cox-2抑制剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质甾类、高压氧、抗惊厥剂、IMiDs^、SelCIDs^或其组合。