CN117177754A - Raf抑制剂和mek抑制剂的组合 - Google Patents

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CN117177754A CN202280029633.8A CN202280029633A CN117177754A CN 117177754 A CN117177754 A CN 117177754A CN 202280029633 A CN202280029633 A CN 202280029633A CN 117177754 A CN117177754 A CN 117177754A
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braf
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cancer
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塞缪尔·C·布莱克曼
埃莱尼·维内特萨纳科斯
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Day One Biopharmaceuticals Inc
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Abstract

本文描述了用于治疗患有癌症的对象的方法和组合物。在一些方面，本文描述了一种治疗患有癌症的患者的方法，该方法包括向对象施用：(i)(R)‑2‑(1‑(6‑氨基‑5‑氯嘧啶‑4‑甲酰胺基)乙基)‑N‑(5‑氯‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)噻唑‑5‑甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及(ii)如本文提供的MEK抑制剂。在一些方面，治疗患有癌症的对象的方法包括：鉴定患有癌症的对象，其中癌症具有以下中的一种或多种：RAF改变、RAS突变、NF‑1突变或基因组改变，该基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖；向对象施用：(i)(R)‑2‑(1‑(6‑氨基‑5‑氯嘧啶‑4‑甲酰胺基)乙基)‑N‑(5‑氯‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)噻唑‑5‑甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及(ii)如本文提供的MEK抑制剂。

Description

RAF抑制剂和MEK抑制剂的组合
交叉引用
本申请要求于2021年2月19日提交的美国临时专利申请号63/151,425和2021年4月9日提交的美国临时专利申请号63/173,158的权益，这些申请中每一个的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
在2018年，全世界有1810万新增病例和950万癌症相关死亡。到2040年，每年新增癌症病例数预计将上升至2950万，癌症相关死亡人数将上升至1640万。在2020年，美国估算有180万诊断的新增癌症病例和606520例癌症死亡。癌症仍然是美国第二常见的死亡原因，几乎每24例死亡中就有1例癌症。尽管医学进步已经提高了癌症存活率，但是仍然持续需要新的和更有效的治疗。
发明内容
在某些方面，本公开内容提供了一种治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括向对象施用：
(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及
(ii)MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，其中MEK抑制剂是匹玛舍替(pimasertib)，
其中化合物A或其药学上可接受的盐和匹玛舍替或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用，以用于治疗癌症。在一些实施方式中，化合物A或其药学上可接受的盐以每周约50mg至约800mg的量或以每周约100mg/m2至约600mg/m2的量施用至对象，并且其中匹玛舍替或其药学上可接受的盐以每天约5mg至约150mg的量施用至对象。在一些实施方式中，化合物A或其药学上可接受的盐以每周约200mg至约600mg的量或以每周约140mg/m2至约420mg/m2的量施用至对象，并且其中匹玛舍替或其药学上可接受的盐以每天约10mg至约60mg的量施用至对象。在一些实施方式中，该方法包括施用化合物A。在一些实施方式中，该方法包括施用匹玛舍替HCl。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：AGK:BRAF、BRAF-AGAP3、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。在一些实施方式中，该方法包括鉴定具有以下融合中的一种或多种的对象：AGK:BRAF、BRAF-AGAP3、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有选自以下的突变：PIK3CAH1047R、KRAS G12C、KRAS G12D和KRAS G12S。在一些实施方式中，该方法包括鉴定具有选自以下的突变的对象：KRAS G12C、KRAS G12D和KRAS G12S。在一些实施方式中，该方法包括鉴定具有选自以下的突变的对象：KRAS G12C、KRAS G12D和KRAS G12S。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有选自以下的BRAF突变：BRAF G464V、BRAF插入/缺失、BRAF L597R、BRAFG466V、BRAF G469A、BRAF K601E和BRAF G469R。在一些实施方式中，该方法包括鉴定具有选自以下的BRAF突变的对象：BRAF G464V、BRAF插入/缺失、BRAF L597R、BRAF G466V、BRAFG469A、BRAF K601E和BRAF G469R。在一些实施方式中，癌症是具有促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径异常的复发性、进行性或难治性实体瘤。
在另一方面，本公开内容提供了一种治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括向对象施用：
(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及
(ii)MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，
其中化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的总量在治疗癌症方面是治疗有效的，以及其中化合物A或其药学上可接受的盐以每周约50mg至约800mg的量或以每周约100mg/m2至约600mg/m2的量施用至对象。在一些实施方式中，MAPK途径异常选自一种或多种BRAF突变或融合和KRAS突变或融合。在一些实施方式中，BRAF突变或融合和KRAS突变或融合选自以下基因突变或基因融合：BRAF V600E、BRAF G464V、BRAFG466V、BRAF G464V、BRAF K601E、KRAS Q61、KRAS G12S、BRAF G464V、BRAF插入/缺失、BRAFL597R、BRAF G466V、BRAF G469A、BRAF K601E、BRAF G469R、KRAS G12C、KRAS G12D、KRASG12S、AGK:BRAF、BRAF-AGAP3、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。在一些实施方式中，MEK抑制剂选自：考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(cobimetinib)、匹玛舍替、PD0325901、瑞法替尼(refametinib)、贝美替尼(binimetinib)、BI-847325、曲美替尼(trametinib)、GDC-0623、G-573、CH5126766、CIP-137401和具有结构的化合物。在一些实施方式中，MEK抑制剂是司美替尼、贝美替尼或匹玛舍替。在一些实施方式中，MEK抑制剂是匹玛舍替。在一些实施方式中，癌症具有以下突变中的一种或多种：RAS阳性突变、RAF阳性突变、MEK阳性突变和ERK阳性突变。在一些实施方式中，癌症具有RAS或RAF改变。在一些实施方式中，癌症具有NRAS突变、KRAS突变或HRAS突变。在一些实施方式中，癌症具有BRAF突变、BRAF融合或CRAF融合。在一些实施方式中，BRAF突变是非V600 BRAF突变。在一些实施方式中，BRAF突变是V600 BRAF突变。在一些实施方式中，癌症具有基因组改变，该基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖。在一些实施方式中，该方法还包括鉴定患有癌症的对象，其中癌症具有以下中的一种或多种：RAF改变、RAS突变、NF-1突变或基因组改变，该基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖。在一些实施方式中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，已对对象的癌症样品进行BRAF、KRAS、CRAF、HRAS、NF-1和/或NRAS突变测试。在一些实施方式中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，已对对象的癌症样品进行基因组测试，其中基因组测试表明基因组改变产生对MPAK信号传导的依赖。在一些实施方式中，患者被诊断为患有组织学确认的非血液肿瘤。在一些实施方式中，癌症具有导致NF-1功能丧失的NF-1突变。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：KIAA1549:BRAF、STARD3NL:BRAF、BCAS1:BRAF、KHDRBS2:BRAF、CCDC6:BRAF、FAM131B:BRAF、SRGAP:BRAF、CLCN6:BRAF、GNAI1:BRAF、MRKN1:BRAF、GIT2:BRAF、GTF21:BRAF、FXR1:BRAF、RNF130:BRAF、BRAF:MACF1、TMEM106B:BRAF、PPC1CC:BRAF、CUX1:BRAF、AGK:BRAF、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF、TARDBP:BRAF、ARMC10:BRAF、CUL1:BRAF、TRIM24:BRAF、AKAP9:BRAF、FKBP15:BRAF、SKAP2:BRAF、ZKSCAN1:BRAF、KLHL7:BRAF、SEPT3:BRAF、SRGAP3:RAF1、QK1:RAF1、FYCO:RAF1、ATG7:RAF1或NFIA:RAF1。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：AGK:BRAF、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。在一些实施方式中，对象被鉴别为具有AGAP3:BRAF融合。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有KIAA1549:BRAF融合。在一些实施方式中，非V600 BRAF突变选自：V600E、G469A、G464V、G466V、K601E、G469R和L597R。在一些实施方式中，非V600 BRAF突变选自：V600E、G464A、G464V、K601E和G469R。在一些实施方式中，非V600 BRAF突变选自：G464V、K601E、G469A和G466V。在一些实施方式中，癌症具有KRAS突变。在一些实施方式中，KRAS突变选自：KRASG12C、KRAS G12V、KRAS G12D、KRAS Q61K、KRAS Q61H、KRAS G13D和KRAS G12S。在一些实施方式中，KRAS突变选自：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G13D和KRAS G12S。在一些实施方式中，化合物A以每周约100mg至约700mg的量施用。在一些实施方式中，化合物A以每周约200mg、约400mg或600mg施用。在一些实施方式中，对象的年龄是至少18岁。在一些实施方式中，化合物A以每周约100mg/m2至约500mg/m2的量施用。在一些实施方式中，化合物A以每周约140mg/m2、约280mg/m2或约420mg/m2施用。在一些实施方式中，对象的年龄是12、13、14、15、16或17岁。在一些实施方式中，化合物A每周施用一次。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以每天约10mg至约150mg的量施用。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以约5mg至约75mg的量每天施用两次。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以约15mg、约30mg、约45mg或约60mg每天施用两次。在一些实施方式中，对象先前未被施用泛RAF疗法。在一些实施方式中，对象先前未被施用细胞色素P450CYP3A4抑制剂、细胞色素P450 CYP2C19抑制剂、P450 CYP3A4诱导剂或CYP2C9的底物。在一些实施方式中，癌症是实体瘤。在一些实施方式中，癌症是晚期实体瘤。在一些实施方式中，癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、神经胶质瘤、非神经胶质瘤脑癌、骨肉瘤、胃肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方式中，癌症是肺癌、黑素瘤、宫颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌或胰腺癌。在一些实施方式中，癌症是肺癌。在一些实施方式中，癌症是复发性或进行性实体瘤。在一些实施方式中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，对象已接受了被认为是标准护理治疗的至少一种先前疗法。在一些实施方式中，先前疗法是全身性疗法。在一些实施方式中，先前疗法是化学疗法、激素疗法、免疫疗法或放射疗法。在一些实施方式中，对象先前未接受任何癌症治疗。在一些实施方式中，如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的化合物A或其药学上可接受的盐的周剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的化合物A或其药学上可接受的盐的周剂量低至少约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％或约50％。在一些实施方式中，如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的周剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的周剂量低至少约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％或约50％。
在另一方面，本公开内容提供了一种治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括向对象施用：
(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及
(ii)MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，
其中化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的总量在治疗癌症方面是治疗有效的，以及
其中对象具有一种或多种促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径异常。在一些实施方式中，MAPK途径异常选自一种或多种BRAF突变或融合和KRAS突变或融合。在一些实施方式中，BRAF突变或融合和KRAS突变或融合选自以下基因突变或基因融合：BRAF V600E、BRAFG464V、BRAF G466V、BRAF G464V、BRAF K601E、KRAS Q61、KRAS G12S、BRAF G464V、BRAF插入/缺失、BRAF L597R、BRAF G466V、BRAF G469A、BRAF K601E、BRAF G469R、KRAS G12C、KRASG12D、KRAS G12S、AGK:BRAF、BRAF-AGAP3、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。在一些实施方式中，MEK抑制剂选自：考比替尼、司美替尼、匹玛舍替、PD0325901、瑞法替尼、贝美替尼、BI-847325、曲美替尼、GDC-0623、G-573、CH5126766、CIP-137401和具有结构的化合物。在一些实施方式中，MEK抑制剂是司美替尼、贝美替尼或匹玛舍替。在一些实施方式中，MEK抑制剂是匹玛舍替。在一些实施方式中，癌症具有以下突变中的一种或多种：RAS阳性突变、RAF阳性突变、MEK阳性突变和ERK阳性突变。在一些实施方式中，癌症具有RAS或RAF改变。在一些实施方式中，癌症具有NRAS突变、KRAS突变或HRAS突变。在一些实施方式中，癌症具有BRAF突变、BRAF融合或CRAF融合。在一些实施方式中，BRAF突变是非V600 BRAF突变。在一些实施方式中，BRAF突变是V600 BRAF突变。在一些实施方式中，癌症具有基因组改变，该基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖。在一些实施方式中，该方法还包括鉴定患有癌症的对象，其中癌症具有以下中的一种或多种：RAF改变、RAS突变、NF-1突变或基因组改变，该基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖。在一些实施方式中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，已对对象的癌症样品进行BRAF、KRAS、CRAF、HRAS、NF-1和/或NRAS突变测试。在一些实施方式中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，已对对象的癌症样品进行基因组测试，其中基因组测试表明基因组改变产生对MPAK信号传导的依赖。在一些实施方式中，患者被诊断为患有组织学确认的非血液肿瘤。在一些实施方式中，癌症具有导致NF-1功能丧失的NF-1突变。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：KIAA1549:BRAF、STARD3NL:BRAF、BCAS1:BRAF、KHDRBS2:BRAF、CCDC6:BRAF、FAM131B:BRAF、SRGAP:BRAF、CLCN6:BRAF、GNAI1:BRAF、MRKN1:BRAF、GIT2:BRAF、GTF21:BRAF、FXR1:BRAF、RNF130:BRAF、BRAF:MACF1、TMEM106B:BRAF、PPC1CC:BRAF、CUX1:BRAF、AGK:BRAF、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF、TARDBP:BRAF、ARMC10:BRAF、CUL1:BRAF、TRIM24:BRAF、AKAP9:BRAF、FKBP15:BRAF、SKAP2:BRAF、ZKSCAN1:BRAF、KLHL7:BRAF、SEPT3:BRAF、SRGAP3:RAF1、QK1:RAF1、FYCO:RAF1、ATG7:RAF1或NFIA:RAF1。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：AGK:BRAF、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。在一些实施方式中，对象被鉴别为具有AGAP3:BRAF融合。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有KIAA1549:BRAF融合。在一些实施方式中，非V600 BRAF突变选自：V600E、G469A、G464V、G466V、K601E、G469R和L597R。在一些实施方式中，非V600 BRAF突变选自：V600E、G464A、G464V、K601E和G469R。在一些实施方式中，非V600 BRAF突变选自：G464V、K601E、G469A和G466V。在一些实施方式中，癌症具有KRAS突变。在一些实施方式中，KRAS突变选自：KRASG12C、KRAS G12V、KRAS G12D、KRAS Q61K、KRAS Q61H、KRAS G13D和KRAS G12S。在一些实施方式中，KRAS突变选自：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G13D和KRAS G12S。在一些实施方式中，化合物A以每周约100mg至约700mg的量施用。在一些实施方式中，化合物A以每周约200mg、约400mg或600mg施用。在一些实施方式中，对象的年龄是至少18岁。在一些实施方式中，化合物A以每周约100mg/m2至约500mg/m2的量施用。在一些实施方式中，化合物A以每周约140mg/m2、约280mg/m2或约420mg/m2施用。在一些实施方式中，对象的年龄是12、13、14、15、16或17岁。在一些实施方式中，化合物A每周施用一次。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以每天约10mg至约150mg的量施用。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以约5mg至约75mg的量每天施用两次。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以约15mg、约30mg、约45mg或约60mg每天施用两次。在一些实施方式中，对象先前未被施用泛RAF疗法。在一些实施方式中，对象先前未被施用细胞色素P450CYP3A4抑制剂、细胞色素P450 CYP2C19抑制剂、P450 CYP3A4诱导剂或CYP2C9的底物。在一些实施方式中，癌症是实体瘤。在一些实施方式中，癌症是晚期实体瘤。在一些实施方式中，癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、神经胶质瘤、非神经胶质瘤脑癌、骨肉瘤、胃肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方式中，癌症是肺癌、黑素瘤、宫颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌或胰腺癌。在一些实施方式中，癌症是肺癌。在一些实施方式中，癌症是复发性或进行性实体瘤。在一些实施方式中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，对象已接受了被认为是标准护理治疗的至少一种先前疗法。在一些实施方式中，先前疗法是全身性疗法。在一些实施方式中，先前疗法是化学疗法、激素疗法、免疫疗法或放射疗法。在一些实施方式中，对象先前未接受任何癌症治疗。在一些实施方式中，如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的化合物A或其药学上可接受的盐的周剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的化合物A或其药学上可接受的盐的周剂量低至少约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％或约50％。在一些实施方式中，如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的周剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的周剂量低至少约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％或约50％。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确且单独地指出通过引用并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求中特别阐述。通过参照以下对利用本发明原理的说明性实施方式加以阐述的详细描述和附图，将更好地理解本发明的特征和优点，在附图中：
图1图示了使用化合物A和匹玛舍替组合的1b/2期试验设计。多中心、开放标签子研究将由年龄≥12岁的患者组成，这些患者患有具有MAPK途径的关键蛋白异常的复发性或进行性实体瘤，诸如具有RAS或RAF改变的肿瘤。化合物A将每周施用一次(第1、8、15和22天)，匹玛舍替将每天施用一次(QD)或两次(BID)，在无疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。缩写：BRAF(v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B)；F/U(随访)；KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因)；MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)；和NRAS(神经母细胞瘤肉瘤病毒癌基因)。
具体实施方式
尽管本文已经示出和描述了本发明的优选实施方式，但对于本领域的技术人员显而易见的是，这些实施方式仅作为示例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域的技术人员将想到许多变化、改变和替换。应理解，在实践本发明时，可采用本文所述的本发明实施方式的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构将由此被涵盖。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本文提及的所有专利和出版物通过引用并入。
除非上下文另有明确规定，否则如在本说明书和权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。
“芳基”是指优选具有6至20个碳原子的芳族单环或多环部分，其优选选自苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、芴基、茚基或菲基，更优选苯基或萘基。
“杂芳基”是指至少一个环含有选自O、N和/或S的杂原子的具有6至20个碳原子的芳族部分，或者杂芳基是含有选自O、N和/或S的至少一个杂原子和1至6个碳原子的芳族环。优选地，杂芳基含有选自O和/或N的1至4个(更优选1、2或3个)杂原子，并且优选选自吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。螺部分也包括在该定义的范围内。优选的杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基。杂芳基基团任选地被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基和羟基单取代、二取代或三取代。
“杂环基”是指含有选自O、N和/或S的至少一个杂原子和1至6个碳原子的饱和或不饱和环。优选地，杂环基含有选自O和/或N的1至4个(更优选1、2或3个)杂原子，并且优选选自吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂/>基(diazepinyl)、硫氮杂/>基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、氮杂环丁烷-2-酮-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、哌啶-2-酮-1-基、氮杂环庚烷-2-酮-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺部分也包括在该定义的范围内。
“碳环基”是指3至20个碳原子的单环或多环环系统，其可以是饱和的、不饱和的或芳族的。
“烷基”是指饱和烃部分，即具有1至10个，优选1至8个碳原子，更优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基或庚基。
“环烷基”是指具有3至10个，优选3至8个碳原子，更优选3至6个碳原子的烷基环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
“烯基”是指含一个或多个双键，优选一个双键的不饱和烃部分，即具有1至10个，优选2至8个碳原子，更优选2至4个原子的直链或支链烯基，诸如乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、3-甲基-丁-3-烯基、2-甲基-丁-3-烯基、1-甲基-丁-3-烯基、己烯基或庚烯基。
“炔基”是指含一个或多个三键，优选一个三键的不饱和烃部分，即具有1至10个，优选2至8个碳原子、更优选2至4个原子的直链或支链炔基，诸如乙炔基、丙炔基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、戊炔-2-基、戊炔-3-基、戊炔-4-基、2-甲基-丁-3-炔基、1-甲基-丁-3-炔基、己炔基或庚炔基。
“卤代”或“卤素”是指优选选自F、Cl、Br和I的卤素原子，优选F、Cl和Br。
在定义环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基中，预期环烷基、芳基、杂芳基和杂环基经由亚烷基部分键合。该亚烷基部分可以是直链或支链基团。所述亚烷基部分优选具有1至6个碳原子。其示例包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、正亚己基、异亚丙基、仲亚丁基、叔亚丁基、1,1-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,1-二甲基亚丁基、1,2-二甲基亚丁基、1,3-二甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丁基、2,3-二甲基亚丁基、3,3-二甲基亚丁基、1-乙基亚丁基、2-乙基亚丁基、3-乙基亚丁基、1-正丙基亚丙基、2-正丙基亚丙基、1-异丙基亚丙基、2-异丙基亚丙基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基和4-甲基亚戊基。更优选地，所述亚烷基部分具有1至3个碳原子，诸如亚甲基、亚乙基、正亚丙基和异亚丙基。最优选的是亚甲基。
“酰基”是指基团—C(O)R，其中R包括“C1-C6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C3-C8-环烷基”、“C3-C8-杂环烷基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。“酰氧基”是指基团—OC(O)R，其中R包括“C1-C6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“芳基酰基”是指具有酰基取代基的芳基基团，包括2-乙酰基苯基等。
“杂芳基酰基”是指具有酰基取代基的杂芳基基团，包括2-乙酰基吡啶基等。
“烷氧基”是指基团—O—R，其中R包括“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C2-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。优选的烷氧基基团包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
“烷氧基羰基”是指基团C(O)OR，其中R包括“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“烷氧基羰基氨基”是指基团—NR’C(O)OR，其中R包括“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，并且R’包括氢或“C1-C6-烷基”。
“氨基羰基”是指基团C(O)NRR’，其中每个R、R’独立地包括氢或C1-C6-烷基或芳基或杂芳基或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“酰氨基”是指基团—NR(CO)R’，其中每个R、R’独立地是氢或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“磺酰氧基”是指基团—OSO2—R，其中R选自H、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基”(例如，—OSO2—CF3基团)、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“磺酰基”是指基团“—SO2—R”，其中R选自H、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基”(例如，—SO2—CF3基团)、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“亚磺酰基”是指基团“—(SO)—R”，其中R选自H、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基”(例如，—SO—CF3基团)、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“杂环烷基”3、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“硫烷基“是指基团—S—R，其中R包括H、“C1-C6-烷基”、任选地被卤素取代的“C1-C6-烷基”(例如，—S—CF3基团)、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。优选的硫烷基基团包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“磺酰基氨基”是指基团—NRSO2—R’，其中每个R、R’独立地包括氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“氨基磺酰基”是指基团—SO2—NRR’，其中每个R、R’独立地包括氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“氨基”是指基团—NRR’，其中每个R、R’独立地是氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C8-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”，并且其中R和R’与它们所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“取代或未取代的”：除非另外受各取代基的定义限制，否则上述基团，如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“芳基”和“杂芳基”等基团，可任选独立地被选自“C1-C6-烷基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、伯氨基、仲氨基或叔氨基基团或季铵部分、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基氨基”、“烷氧基羰基”、“芳基”、“芳氧基”、“杂芳基”、“杂芳氧基”、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫烷基、磺氧基(sulphoxy)、磺酰基、磺酰胺、烷氧基、硫代烷氧基、三卤甲基等的1至5个取代基取代。在本发明的框架内，所述“取代”是还旨在包括相邻取代基经历闭环的情况，特别是在涉及邻位官能取代基时，从而形成例如内酰胺、内酯、环酐，以及为了获得保护基而通过闭环形成的缩醛、硫缩醛、缩醛胺。
当本发明的化合物或其前药可发生互变异构现象(例如，酮-烯醇互变异构现象)时，各形式(例如，酮、烯醇形式)一起作为任何比例的混合物。这同样适用于立体异构体(例如，对映异构体、顺式/反式异构体、构象异构体等)。
异构体可通过本领域熟知的方法分离，例如通过液相色谱法。通过使用例如手性固定相，这同样适用于对映异构体。另外，可通过将对映异构体转化为非对映异构体，即与对映纯的辅助化合物偶联，随后分离所得非对映异构体并裂解辅助残基来分离对映异构体。可替代地，本发明化合物的任何对映异构体可使用光学纯的起始材料由立体选择性合成获得。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“突变”包括在确定的一级氨基酸序列(例如靶蛋白的一级氨基酸序列)中至少一个氨基酸残基的氨基酸残基缺失、氨基酸残基插入和/或氨基酸残基取代。氨基酸“取代”是指确定的一级氨基酸序列的至少一个氨基酸组分被另一个氨基酸(例如，半胱氨酸残基或赖氨酸残基)替代。理想地，一级氨基酸序列中一个或多个氨基酸残基的突变或取代(诸如保守突变或取代)不会导致该氨基酸序列编码的靶蛋白在与该靶蛋白的配体结合或与能够变构结合靶蛋白的未知候选试剂结合时发生构象变化的敏感性发生实质性变化。经由标准技术将突变或取代工程化至蛋白质(诸如靶蛋白)的一级氨基酸序列中的方法是本领域熟知的。
如本文所用，术语“Raf激酶”是指丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的任一种。该家族由三个同工型成员(B-Raf、C-Raf(Raf-1)和A-Raf)组成。Raf蛋白激酶参与由激酶级联组成的MAPK信号传导途径，该激酶级联将细胞外信号传递至细胞核以调节基因表达和关键细胞功能。除非上下文另有说明，否则术语“Raf激酶”是指来自任何物种的任何Raf激酶蛋白，包括但不限于。在一方面，Raf激酶是人Raf激酶。
术语“Raf抑制剂”或“Raf的抑制剂”用于表示能够与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的一个或多个同工型成员(B-Raf、C-Raf(Raf-1)和/或A-Raf)相互作用的化合物，Raf包括突变形式。Raf突变形式的一些示例包括但不限于B-Raf V600E、B-Raf V600D、B-Raf V600K、B-Raf V600E+T5291和/或B-Raf V600E+G468A。
术语“体内”用于描述发生在对象身体里的事件。
术语“离体”用于描述发生在对象身体外的事件。离体测定不在对象身上进行。相反，它是在与对象分开的样品上进行的。对样品进行的离体测定的示例是“体外”测定。
术语“体外”用于描述发生在用于容纳实验室试剂的容器中的事件，使得其与获得材料的生物来源分开。体外测定可包括采用活细胞或死细胞的基于细胞的测定。体外试验也可包括不采用完整细胞的无细胞测定。
术语“对象”、“个体”和“患者”可互换使用，并且是指人以及非人哺乳动物(例如，非人灵长类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、猪类动物、牛科动物、有蹄类动物、兔类动物等)。在各种实施方式中，对象可以是在医院中的医师或其他健康工作者护理下、作为门诊病人或在其他临床环境下的人(例如，成年男性、成年女性、青少年男性、青少年女性、男性儿童、女性儿童)。在某些实施方式中，对象可能不在医师或其他健康工作者的护理或处方下。
如本文所用，短语“有需要的对象”是指如下文所述的对象，其患有用本文所述的化合物或盐预防性或治疗性地治疗的病理或处于该病理的风险中。
术语“确定”、“测量”、“评估”、“评价”、“测定”和“分析”在本文中通常可互换使用，以指测量形式。术语包括测定元素是否存在(例如，检测)。这些术语可以包括定量、定性或定量和定性测定。评估可以是相对的或绝对的。“检测……的存在”可以包括除了根据上下文测定某物是否存在外，还测定它存在的量。
术语“施用”定义为经由本领域已知的途径向对象提供组合物，包括但不限于静脉内、动脉内、口服、肠胃外、经颊、局部、透皮、直肠、肌内、皮下、骨内、经黏膜或腹膜内施用途径。在某些实施方式中，可以使用口服施用组合物的途径。术语“施用”化合物应理解为是指向有需要的个体提供本公开内容的化合物或本公开内容的化合物的前药。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于疾病治疗)的本文所述的化合物或盐的量，如下文所定义。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或所治疗的对象和疾病状况(例如，对象的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等)而变化，其可以容易地由本领域普通技术人员确定。该术语还可应用于能在靶细胞中诱导特定反应的剂量，例如，减少增殖或下调靶蛋白的活性。具体剂量可根据所选择的特定化合物、所遵循的给药方案、是否与其他化合物组合施用、施用时间、所施用的组织和携带其的物理递送系统而变化。
如本文所用，“治疗”是指针对疾病、病症或医学病况获得有益或所需结果(包括但不限于治疗性益处)的方法。在某些实施方式中，治疗包括向对象施用本文公开的化合物或组合物。治疗性益处可包括根除或改善所治疗的潜在病症。而且，治疗性益处可通过根除或改善与潜在病症相关的生理症状中的一种或多种来实现，诸如观察到对象的改善，尽管对象可能仍然患有潜在病症。治疗可以包括例如降低、延迟或减轻疾病或病况的一种或多种症状的严重程度，或可以包括降低患者经历疾病、缺陷、病症或不良病况等的症状的频率。
如本文所用，“协同”、“协同的”、“协同作用”或“协同效应”是指单独产生作用的两种或更多种化合物或组合物一起产生的组合作用大于其单独作用。
在某些实施方式中，与疾病或病症相关的术语“预防”可指在统计学样品中，相对于未经治疗的对照样品，化合物减少经治疗样品中的病症或病况的发生，或相对于未经治疗的对照样品，化合物延迟病症或病况的一种或多种症状的发作或降低其严重程度。
术语“约”或“近似”可指在本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分取决于如何测量或确定该值，即，测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以指在1个或多于1个标准偏差内。可替代地，“约”可指给定值的至多20％、至多15％、至多10％、至多5％或至多1％的范围。
本说明书中给出的每个最大数值限制旨在包括每个较低数值限制，如同这种较低数值限制在本文中明确地写出一样。本说明书中给出的每个最小数值限制将包括每个较高数值限制，如同这种较高数值限制在本文中明确地写出一样。本说明书中给出的每个数值范围将包括落入这种较宽数值范围内的每个较窄数值范围，如同这种较窄数值范围在本文中全部明确地写出一样。
本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所述的主题。
本文所述的任何方面或实施方式可以与如本文公开的任何其他方面或实施方式组合。
治疗患有癌症的对象的方法
在一方面，本公开内容提供了治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括向对象施用RAF抑制剂或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂或其药学上可接受的盐。在一方面，本公开内容提供了治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括向对象施用RAF抑制剂和MEK抑制剂，其中RAF抑制剂和MEK抑制剂的总量在治疗癌症方面是治疗有效的。在一方面，本公开内容提供了治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括向对象施用：
(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及
(ii)如本文提供的MEK抑制剂；
其中化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂的总量在治疗癌症方面是治疗有效的。
在一些实施方式中，癌症是具有促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径异常的复发性、进行性或难治性实体瘤。在一些实施方式中，对象具有表1-7中所述的基因突变或基因融合。在一些实施方式中，癌症先前不能被治疗。在一些实施方式中，施用如本文公开的化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂或药学上可接受的盐可提供协同效应。在一些实施方式中，使用如本文公开的方法测量协同效应。在一些实施方式中，可使用突变的细胞系测定协同作用。在一些实施方式中，突变的细胞系是非V600 BRAF突变细胞系。在一些实施方式中，突变的细胞系是KRAS突变细胞系。在一些实施方式中，突变的细胞系是NRAS突变细胞系。在一些实施方式中，使用具有BRAF融合的模型测量协同效应。在一些实施方式中，BRAF融合是如本文公开的BRAF融合。在一些实施方式中，突变的细胞系具有表1或表2中提供的突变。在一些实施方式中，突变的细胞是表1或表2中提供的细胞系。
A.Raf抑制剂
在一方面，本文所述的RAF抑制剂是B-Raf和/或C-Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，Raf抑制剂对B-Raf和C-Raf激酶具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600E和C-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600D和C-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600K和C-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对突变B-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对突变B-Raf V600E具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对突变B-Raf V600D具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对突变B-Raf V600K具有选择性。
能够抑制Raf激酶活性的化合物可用于本公开内容的方法中。在一些实施方式中，除B-Raf V600外，Raf抑制剂还抑制Raf激酶蛋白的更多同工型。在一些实施方式中，除B-Raf V600E外，Raf抑制剂还抑制Raf激酶蛋白的更多同工型。在一些实施方式中，Raf抑制剂抑制B-Raf(野生型)、突变B-Raf、A-Raf和C-Raf。在一些实施方式中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600E、A-Raf和/或C-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600K、A-Raf和/或C-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600D、A-Raf和/或C-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600K和C-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600E和C-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600D和C-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600K和C-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对突变B-Raf具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对突变B-Raf V600E具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对突变B-Raf V600D具有选择性。在一些实施方式中，Raf抑制剂对突变B-Raf V600K具有选择性。
本公开内容提供了可用于本文公开的方法的RAF抑制剂。在一些实施方式中，RAF抑制剂是(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，RAF抑制剂由下式表示：在一些实施方式中，RAF抑制剂描述于美国专利号8293752中，其特此通过引用整体并入。
在一些实施方式中，化合物A抑制RAF单体和二聚体而不活化MAPK途径。在一些实施方式中，化合物A不诱导野生型BRAF中MAPK信号传导的活化。在一些实施方式中，化合物A不诱导BRAF融合中MAPK活化的活化。在一些实施方式中，BRAF融合是KIAA1549-BRAF。在一些实施方式中，化合物A抑制RAF单体和二聚体而不诱导MAPK信号传导。
在一些实施方式中，RAF抑制剂以约50mg至约800mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约100mg至约600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约100mg至约500mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约200mg至约600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg或约700mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约200mg、约400mg或约600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约200mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约400mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以100mg至800mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以100mg至700mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以100mg至600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以100mg至500mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以200mg至600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约200mg、400mg或600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以200mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以400mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以600mg施用至对象。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。
在一些实施方式中，RAF抑制剂(诸如化合物A)以每周约50mg至约800mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约100mg至约700mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约100mg至约600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约100mg至约500mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约200mg至约600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、700mg或约800mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约200mg、约400mg或约600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约200mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约400mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周100mg至800mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周100mg至700mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周100mg至600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周100mg至500mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周200mg至600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周200mg、400mg或600mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周200mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周400mg施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周600mg施用至对象。在一些实施方式中，每周给药是每周一次。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。
在一些实施方式中，RAF抑制剂(诸如化合物A)以约100mg/m2至约600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约100mg/m2、约120mg/m2、约140mg/m2、约160mg/m2、约180mg/m2、约200mg/m2、约220mg/m2、约240mg/m2、约260mg/m2、约280mg/m2、约300mg/m2、约320mg/m2、约340mg/m2、约360mg/m2、约380mg/m2、约400mg/m2、约420mg/m2、约440mg/m2、约460mg/m2、约480mg/m2、约500mg/m2、约520mg/m2、约540mg/m2、约560mg/m2、约580mg/m2、约600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约140mg/m2、约280mg/m2或约420mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约140mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约280mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以约480mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以至少约25mg/m2的剂量施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以50mg/m2至600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以100mg/m2至600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以100mg/m2、120mg/m2、140mg/m2、160mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、220mg/m2、240mg/m2、260mg/m2、280mg/m2、300mg/m2、320mg/m2、340mg/m2、360mg/m2、380mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、440mg/m2、460mg/m2、480mg/m2、500mg/m2、520mg/m2、540mg/m2、560mg/m2、580mg/m2或600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以140mg/m2、280mg/m2或420mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以140mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以280mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以480mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，对象在12岁和18岁之间。在一些实施方式中，对象是约12岁至约18岁。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象小于12岁。在一些实施方式中，对象至少6个月大。
在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约50mg/m2至约800mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约100mg/m2至约500mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约100mg/m2、约120mg/m2、约140mg/m2、约160mg/m2、约180mg/m2、约200mg/m2、约220mg/m2、约240mg/m2、约260mg/m2、约280mg/m2、约300mg/m2、约320mg/m2、约340mg/m2、约360mg/m2、约380mg/m2、约400mg/m2、约420mg/m2、约440mg/m2、约460mg/m2、约480mg/m2或约500mg/m2、约520mg/m2、约540mg/m2、约560mg/m2、约580mg/m2或约600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约140mg/m2、约280mg/m2或约420mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约140mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约280mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约480mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周100mg/m2至600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约100mg/m2、约120mg/m2、约140mg/m2、约160mg/m2、约180mg/m2、约200mg/m2、约220mg/m2、约240mg/m2、约260mg/m2、280mg/m2、300mg/m2、320mg/m2、340mg/m2、360mg/m2、380mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、440mg/m2、460mg/m2、480mg/m2或500mg/m2、520mg/m2、540mg/m2、560mg/m2、580mg/m2或600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周约140mg/m2、280mg/m2或420mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周140mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周280mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，RAF抑制剂以每周480mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，每周给药是每周一次。在一些实施方式中，对象在12岁和18岁之间。在一些实施方式中，对象是约12岁至约18岁。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象小于12岁。在一些实施方式中，对象至少6个月大。
在一些实施方式中，化合物A以约50mg至约800mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约100mg至约600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约100mg至约500mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约200mg至约600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、700mg或约800mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约200mg、约400mg或约600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约200mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约400mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以100mg至800mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以100mg至600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以100mg至500mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以200mg至600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以200mg、400mg或600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以200mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以400mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以600mg施用至对象。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。
在一些实施方式中，化合物A以每周约100mg至约800mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约100mg至约600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约100mg至约500mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约200mg至约600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg或约700mg、约800mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约200mg、约400mg或约600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约200mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约400mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周100mg至700mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周100mg至600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周100mg至500mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周200mg至600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg或700mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周200mg、400mg或600mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周200mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周400mg施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周600mg施用至对象。在一些实施方式中，每周给药是每周一次。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。
在一些实施方式中，化合物A以约500mg/m2至约800mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约100mg/m2至约500mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约100mg/m2、约120mg/m2、约140mg/m2、约160mg/m2、约180mg/m2、约200mg/m2、约220mg/m2、约240mg/m2、约260mg/m2、约280mg/m2、约300mg/m2、约320mg/m2、约340mg/m2、约360mg/m2、约380mg/m2、约400mg/m2、约420mg/m2、约440mg/m2、约460mg/m2、约480mg/m2或约500mg/m2、约520mg/m2、约540mg/m2、约560mg/m2、约580mg/m2或约600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约140mg/m2、约280mg/m2或约420mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约140mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约280mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以约480mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以100mg/m2至500mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以100mg/m2、120mg/m2、140mg/m2、160mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、220mg/m2、240mg/m2、260mg/m2、280mg/m2、300mg/m2、320mg/m2、340mg/m2、360mg/m2、380mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、440mg/m2、460mg/m2、480mg/m2或500mg/m2、520mg/m2、540mg/m2、560mg/m2、580mg/m2或600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以140mg/m2、280mg/m2或420mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以140mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以280mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以480mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，对象在12岁和18岁之间。在一些实施方式中，对象是约12岁至18岁。在一些实施方式中，对象大于或等于12岁且小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象小于12岁。在一些实施方式中，对象至少6个月大。
在一些实施方式中，化合物A以每周约100mg/m2至约500mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约100mg/m2、约120mg/m2、约140mg/m2、约160mg/m2、约180mg/m2、约200mg/m2、约220mg/m2、约240mg/m2、约260mg/m2、约280mg/m2、约300mg/m2、约320mg/m2、约340mg/m2、约360mg/m2、约380mg/m2、约400mg/m2、约420mg/m2、约440mg/m2、约460mg/m2、约480mg/m2或约500mg/m2、约520mg/m2、约540mg/m2、约560mg/m2、约580mg/m2或约600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约140mg/m2、约280mg/m2或约420mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约140mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约280mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周约480mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周100mg/m2至500mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周100mg/m2、120mg/m2、140mg/m2、160mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、220mg/m2、240mg/m2、260mg/m2、280mg/m2、300mg/m2、320mg/m2、340mg/m2、360mg/m2、380mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、440mg/m2、460mg/m2、480mg/m2或500mg/m2、520mg/m2、540mg/m2、560mg/m2、580mg/m2或600mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周140mg/m2、280mg/m2或420mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周140mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周280mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，化合物A以每周480mg/m2施用至对象。在一些实施方式中，每周给药是每周一次。在一些实施方式中，对象在12岁和18岁之间。在一些实施方式中，对象大于或等于12岁且小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象小于12岁。在一些实施方式中，对象至少6个月大。
在一些实施方式中，化合物A以一定剂量每周一次(QW)施用。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的剂量高于600mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的剂量为至多600mg。在一些实施方式中，化合物每周一次(QW)施用的剂量为至多530mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的剂量为至多420mg。在一些实施方式中，每周一次(QW)施用的剂量为至多350mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的剂量为至多280mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的剂量为600mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的剂量为530mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的剂量为420mg。在一些实施方式中，每周一次(QW)施用的剂量为350mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的剂量为280mg。
在一些实施方式中，化合物A以至多最大剂量每周一次(QW)口服施用(PO)。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)高于600mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为至多600mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为至多530mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为至多420mg。在一些实施方式中，每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为至多350mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为至多280mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为600mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为530mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为420mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为350mg。在一些实施方式中，化合物A每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为280mg。在一些实施方式中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物是化合物A。
在一些实施方式中，每周一次长期施用约140mg/m2的化合物A至对象。在一些实施方式中，每周一次长期施用约280mg/m2的化合物A至对象。在一些实施方式中，每周一次长期施用约350mg/m2的化合物A至对象。在一些实施方式中，每周一次长期施用约420mg/m2的化合物A至对象。在一些实施方式中，每周一次长期施用约530mg/m2的化合物A至对象。在一些实施方式中，在360天的过程内每周一次长期施用约140mg/m2的化合物A。在一些实施方式中，在360天的过程内每周一次长期施用约280mg/m2的化合物A。在一些实施方式中，在360天的过程内每周一次长期施用约350mg/m2的化合物A。在一些实施方式中，在360天的过程内每周一次长期施用约420mg/m2的化合物A。在一些实施方式中，在360天的过程内每周一次长期施用约530mg/m2的化合物A。在一些实施方式中，每周一次长期施用约140mg/m2的化合物A持续至少1年。在一些实施方式中，每周一次长期施用约280mg/m2的化合物A持续至少1年。在一些实施方式中，每周一次长期施用约350mg/m2的化合物A持续至少1年。在一些实施方式中，每周一次长期施用约420mg/m2的化合物A持续至少1年。在一些实施方式中，每周一次长期施用约530mg/m2的化合物A持续至少1年。
在一些实施方式中，每周一次长期施用约200mg的化合物A至对象。在一些实施方式中，每周一次长期施用约400mg的化合物A至对象。在一些实施方式中，每周一次长期施用约600mg的化合物A至对象。在一些实施方式中，在360天的过程内每周一次长期施用约200mg的化合物A。在一些实施方式中，在360天的过程内每周一次长期施用约400mg的化合物A。在一些实施方式中，在360天的过程内每周一次长期施用约420mg/m2的化合物A。在一些实施方式中，在360天的过程内每周一次长期施用约600mg的化合物A。在一些实施方式中，每周一次长期施用约200mg的化合物A持续至少1年。在一些实施方式中，每周一次长期施用约400mg的化合物A持续至少1年。在一些实施方式中，每周一次长期施用约600mg的化合物A持续至少1年。
在一些实施方式中，本文所述的化合物A或其盐的给药基于化合物A的重量。在一些实施方式中，本文所述的化合物A或其盐的给药对应于化合物A的游离碱形式的重量。例如，在一些实施方式中，化合物A或其盐的给药描述了这种给药中化合物A的重量。在一些实施方式中，本文所述的化合物A或其盐的给药对应于化合物A的盐的重量。
B.MEK抑制剂
本公开内容提供了用于如本文公开的方法的MEK抑制剂。在一些实施方式中，MEK抑制剂是具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、-S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和被1至5个氟取代的-S(C1-C2烷基)，其中每个烷基、烯基、炔
基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R3选自：氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；并且其中芳基任选地被独立地选自以下的1至5个基团取代：氧代、卤素、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R””、SO2N”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR””、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR””、S(O)R””、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”’、NR’C(NCN)N”R”’、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4选自氢或C1-6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R3和R4可以与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R5是氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可以与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R6选自：三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R’、R”和R”’独立地选自：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
R””选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
W选自1)含有1-4个杂原子的杂芳基或含有1-4个杂原子的杂环基，其各自是未取代的或被1至5个取代基ZR15取代；和2)-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)NR4S(O)jR6、-C(O)NR4NR4NR15、-NR’R”、-NR’C(O)R’、-NR’S(O)jR’、-NRC(O)NR’R”、NR’S(O)jNR’R”或-C(O)NR4NR4C(O)R15；条件是W不是-C(O)OH；
Z是键、NR16、O、NR16SO2或S；
R15选自：氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R16选自氢或C1-C10烷基；或R15和R16与它们所连接的原子一起形成具有1或2个氮原子并且任选地具有氧原子的4至10元环，所述环是取代或未取代的；
X是N或N+O-；
m是0、1、2、3、4或5；并且
j是1或2；
其中化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂的总量在治疗癌症方面是治疗有效的。在一些实施方式中，MEK抑制剂不是3-(4-甲氧基-苯基氨基)-异烟酸、3-苯基氨基-异烟酸甲酯、2,3,6-三氟-5-苯基氨基-异烟酸或3-氧代-3-(3-苯基氨基-吡啶-4-基)-丙酸乙酯。
在具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R1选自H和F。在一些实施方式中，R1是H。
在具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R2选自：氢、F、Cl和Me；其中甲基基团任选地被一至三个氟取代。在一些实施方式中，R2是F。
在具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R9选自：H、F和Cl。在一些实施方式中，R9是H。
在具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R10选自：H、F、Cl、Br、硝基、—SO2NR3R4或—C(O)NR3R4、-Me和-OMe，其中甲基基团任选地被一至三个氟取代。在一些实施方式中，R10是H。
在具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R11选自：H、F、Cl、Br、Me和—OMe；其中甲基基团任选地被一至三个氟取代。在一些实施方式中，R11是H。
在具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R12选自：H、F、Cl、Br、硝基、Me、—SCF3、—SCHF2、—SCH2F、—SO2NR3R4、—C(O)NR3R4和—OMe；其中甲基基团任选地被一至三个氟取代。在一些实施方式中，R12是I。
在具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R13是H或F。在一些实施方式中，R13是H。在具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R14是H或F。在一些实施方式中，R14是H。
在具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，W是—C(O)OR15、—C(O)NR4R15、—C(O)NR4OR15、—C(O)(C2-C10烷基)或—C(O)NR4S(O)jR6。在一些实施方式中，W是—C(O)NHR15。在一些实施方式中，R15是C1-C4烷基或C1-C4烯基；其中每一者独立地并且任选地被1至3个—OH、—OMe、—NH2、—N(甲基)2或—N(乙基)2取代。在一些实施方式中，R15是被1至3个—OH取代的C1-C4烷基。在一些实施方式中，W是在一些实施方式中，W是/>
在具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，X是N。
在一些实施方式中，MEK抑制剂是具有式(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R2、R12、R10和R11独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、-S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和被1至5个氟取代的-S(C1-C2烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R3选自：氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；并且其中芳基任选地被独立地选自以下的1至5个基团取代：氧代、卤素、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R””、SO2N”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR””、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR””、S(O)R””、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”’、NR’C(NCN)N”R”’、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4选自氢或C1-6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R3和R4可以与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R5是氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可以与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R6选自：三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R’、R”和R”’独立地选自：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
R””选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；并且
j是1或2。
在一些实施方式中，MEK抑制剂是具有式(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R2、R12、R10和R11独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、-S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和被1至5个氟取代的-S(C1-C2烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R3选自：氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；并且其中芳基任选地被独立地选自以下的1至5个基团取代：氧代、卤素、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R””、SO2N”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR””、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR””、S(O)R””、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”’、NR’C(NCN)N”R”’、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4选自氢或C1-6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R3和R4可以与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R5是氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可以与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R6选自：三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R’、R”和R”’独立地选自：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
R””选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；并且
j是1或2。
在具有式(Ia)、式(Ia’)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R2选自：氢、F、Cl和Me；其中甲基基团任选地被一至三个氟取代。在一些实施方式中，R2是F。
在具有式(Ia)、式(Ia’)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R12选自：H、F、Cl、Br、硝基、Me、—SCF3、—SCHF2、—SCH2F、—SO2NR3R4、—C(O)NR3R4和—OMe；其中甲基基团任选地被一至三个氟取代。在一些实施方式中，R12是I。
在具有式(Ia)、式(Ia’)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R10选自：H、F、Cl、Br、硝基、—SO2NR3R4或—C(O)NR3R4、-Me和-OMe，其中甲基基团任选地被一至三个氟取代。在一些实施方式中，R10是H。
在具有式(Ia)、式(Ia’)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R11选自：H、F、Cl、Br、Me和—OMe；其中甲基基团任选地被一至三个氟取代。在一些实施方式中，R11是H。
在一些实施方式中，MEK抑制剂是具有式(Ib)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R2和R12独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
W选自-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)NR4NR4NR15、-NR’R”、-NR’C(O)R’、-NRC(O)NR’R”或-C(O)NR4NR4C(O)R15；
R3选自：氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；并且其中芳基任选地被独立地选自以下的1至5个基团取代：氧代、卤素、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R””、SO2N”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR””、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR””、S(O)R””、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”’、NR’C(NCN)N”R”’、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4选自氢或C1-6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；
R15选自：氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R’、R”和R”’独立地选自：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；并且
R””选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基。
在具有式(Ib)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R2选自：氢、F、Cl和Me；其中甲基基团任选地被一至三个氟取代。在一些实施方式中，R2是F。
在具有式(Ib)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R12选自：H、F、Cl、Br、硝基、Me、—SCF3、—SCHF2、—SCH2F、—SO2NR3R4、—C(O)NR3R4和—OMe；其中甲基基团任选地被一至三个氟取代。在一些实施方式中，R12是I。
在具有式(Ib)结构的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，W是—C(O)OR15、—C(O)NR4R15、—C(O)NR4OR15、—C(O)(C2-C10烷基)或—C(O)NR4S(O)jR6。在一些实施方式中，W是—C(O)NHR15。在一些实施方式中，R15是C1-C4烷基或C1-C4烯基；其中每一者独立地并且任选地被1至3个—OH、—OMe、—NH2、—N(甲基)2或—N(乙基)2取代。在一些实施方式中，R15是被1至3个—OH取代的C1-C4烷基。在一些实施方式中，W是
在一些实施方式中，MEK抑制剂是或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，MEK抑制剂是/>或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐是N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺盐酸盐(即，N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐)。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐具有/>结构：在一些实施方式中，MEK抑制剂是N-((1R,2S,3R)-2,3-二羟基环己基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，MEK抑制剂是或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，MEK抑制剂是/>或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，MEK抑制剂是N-((S)-2,3-二羟基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺(匹玛舍替)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐选自考比替尼、司美替尼、匹玛舍替、PD0325901、瑞法替尼、贝美替尼、BI-847325、曲美替尼、GDC-0623、G-573、CH5126766、CI-1040、PD035901和TAK-933。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐选自考比替尼、司美替尼、匹玛舍替、PD0325901、瑞法替尼、贝美替尼、BI-847325、曲美替尼、GDC-0623、G-573、CH5126766、CI-1040、PD035901、TAK-933和CIP-137401。在一些实施方式中，MEK抑制剂选自：
在一些实施方式中，MEK抑制剂是美国专利号7777050、美国专利号8178693、美国专利号9562016、美国专利号7425637、美国专利号8178693、美国专利号9156795、美国专利号9562017、美国专利号7378423、美国专利号8703781、美国专利号9290468中所述的MEK抑制剂，这些专利中的每一个特此单独通过引用整体并入。在一些实施方式中，MEK抑制剂选自：/>
/>
/>
/>
/>
和其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，MEK抑制剂是CIP-137401。在一些实施方式中，MEK抑制剂具有CAS号1404099-63-3。在一些实施方式中，MEK抑制剂是司美替尼。
在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约5mg至约500mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg至约150mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg至约125mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg至约100mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约25mg至约100mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约50mg至约100mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约5mg至约75mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约15mg、约30mg、约45mg或约60mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约15mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约30mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约45mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约60mg施用至对象。在一些实施方式中，对象在12岁至18岁之间。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。
在一些实施方式中，本文所述的MEK抑制剂或其盐每天施用一次。在一些实施方式中，MEK或其盐每天施用两次。在一些实施方式中，MEK或其盐每天施用3次。在一些实施方式中，MEK或其盐每周施用一次。在一些实施方式中，MEK或其盐每隔一天施用一次。在一些实施方式中，MEK或其盐每3天施用一次。
在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以10mg至150mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以10mg至125mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以10mg至100mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以25mg至100mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以50mg至100mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以5mg至75mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg或150mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以15mg、30mg、45mg或60mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以15mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以30mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以45mg施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以60mg施用至对象。在一些实施方式中，对象在12岁至18岁之间。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。
在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg至约150mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg至约125mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg至约100mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约25mg至约100mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约50mg至约100mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约5mg至约75mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约15mg、约30mg、约45mg或约60mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约15mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约30mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约45mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约60mg每天施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐每天施用一次。在一些实施方式中，对象在12岁至18岁之间。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。
在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg至约150mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg至约125mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg至约100mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约25mg至约100mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约50mg至约100mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约5mg至约75mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约15mg、约30mg、约45mg或约60mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约15mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约30mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约45mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐以约60mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，对象在12岁至18岁之间。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。
在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐是匹玛舍替或其盐。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其盐是盐酸匹玛舍替。在一些实施方式中，MEK抑制剂是匹玛舍替。在一些实施方式中，本文所述的MEK抑制剂或其盐的给药基于MEK抑制剂的重量。在一些实施方式中，本文所述的MEK抑制剂或其盐的给药对应于MEK抑制剂的游离碱形式的重量。例如，在一些实施方式中，匹玛舍替或其盐的给药描述了这种给药中匹玛舍替的重量。在一些实施方式中，本文所述的MEK抑制剂或其盐的给药对应于MEK抑制剂的盐的重量。
在一些实施方式中，匹玛舍替(例如，作为匹玛舍替的盐或匹玛舍替游离碱)以约10mg至约150mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg至约125mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg至约100mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约25mg至约100mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约50mg至约100mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约5mg至约75mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约15mg、约30mg、约45mg或约60mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约15mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约30mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约45mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约60mg施用至对象。在一些实施方式中，对象是12岁至18岁。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。在一些实施方式中，匹玛舍替以匹玛舍替的盐(诸如匹玛舍替HCl)形式施用。
在一些实施方式中，匹玛舍替(例如，作为匹玛舍替的盐或匹玛舍替游离碱)以10mg至150mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以10mg至125mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以10mg至100mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以25mg至100mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以50mg至100mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以5mg至75mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg或150mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以15mg、30mg、45mg或60mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以15mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以30mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以45mg施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以60mg施用至对象。在一些实施方式中，对象是12岁至18岁。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。在一些实施方式中，匹玛舍替以匹玛舍替的盐(诸如匹玛舍替HCl)形式施用。
在一些实施方式中，匹玛舍替(例如，作为匹玛舍替的盐或匹玛舍替游离碱)以约10mg至约150mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg至约125mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg至约100mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约25mg至约100mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约50mg至约100mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约5mg至约75mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约15mg、约30mg、约45mg或约60mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约15mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约30mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约45mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约60mg每天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替每天施用一次。在一些实施方式中，对象在12岁至18岁之间。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。在一些实施方式中，匹玛舍替以匹玛舍替的盐(诸如匹玛舍替HCl)形式施用。
在一些实施方式中，匹玛舍替(例如，作为匹玛舍替的盐或匹玛舍替游离碱)以约10mg至约150mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg至约125mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg至约100mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约25mg至约100mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约50mg至约100mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约5mg至约75mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约15mg、约30mg、约45mg或约60mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约15mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约30mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约45mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约60mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，对象是12岁至18岁。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。在一些实施方式中，匹玛舍替以匹玛舍替的盐(诸如匹玛舍替HCl)形式施用。
在一些实施方式中，匹玛舍替(例如，作为匹玛舍替的盐或匹玛舍替游离碱)以约10mg至约150mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg至约125mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg至约100mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约25mg至约100mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约50mg至约100mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约5mg至约75mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约15mg、约30mg、约45mg或约60mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约15mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约30mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约45mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，匹玛舍替以约60mg每隔一天施用至对象。在一些实施方式中，对象在12岁至18岁之间。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。在一些实施方式中，匹玛舍替以匹玛舍替的盐(诸如匹玛舍替HCl)形式施用。
在一些实施方式中，司美替尼(例如，作为司美替尼的盐或司美替尼游离碱)以约2mg至约15mg施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约5mg至约15mg施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约10mg至约15mg施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约2mg至约8mg施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg或约15mg施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约2mg、约3mg、约4mg、约5mg或约6mg施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约7mg、约8mg、约9mg、约10mg或约11mg施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约12mg、约13mg、约14mg或约15mg施用至对象。在一些实施方式中，对象在12岁至18岁之间。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。
在一些实施方式中，司美替尼(例如，作为司美替尼的盐或司美替尼游离碱)以约2mg至约15mg每天施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约5mg至约15mg每天施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约10mg至约15mg每天施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约2mg至约8mg每天施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg或约15mg每天施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约2mg、约3mg、约4mg、约5mg或约6mg每天施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约7mg、约8mg、约9mg、约10mg或约11mg每天施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约12mg、约13mg、约14mg或约15mg每天施用至对象。在一些实施方式中，对象在12岁至18岁之间。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。
在一些实施方式中，司美替尼(例如，作为司美替尼的盐或司美替尼游离碱)以约2mg至约15mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约5mg至约15mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约10mg至约15mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约2mg至约8mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg或约15mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约2mg、约3mg、约4mg、约5mg或约6mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约7mg、约8mg、约9mg、约10mg或约11mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，司美替尼以约12mg、约13mg、约14mg或约15mg每天两次施用至对象。在一些实施方式中，对象在12岁至18岁之间。在一些实施方式中，对象的年龄为大于或等于12岁至小于或等于18岁。在一些实施方式中，对象是成人。在一些实施方式中，对象大于或等于18岁。
C.突变和适应症
本文提供的方法可用于治疗高度未满足医学需求的癌症。在一些实施方式中，该方法用于治疗遗传上定义的癌症亚组。在一些实施方式中，癌症具有以下突变中的一种或多种：RAS阳性突变、RAF阳性突变、MEK阳性突变和ERK阳性突变。在一些实施方式中，癌症具有NRAS突变、KRAS突变或HRAS突变。在一些实施方式中，癌症具有BRAF突变、BRAF融合或CRAF融合。在一些实施方式中，BRAF突变是非V600 BRAF突变。在一些实施方式中，BRAF突变是V600 BRAF突变。在一些实施方式中，癌症具有I类BRAF突变、II类BRAF突变或III类BRAF突变。在一些实施方式中，对象具有I类BRAF突变、II类BRAF突变或III类BRAF突变。在一些实施方式中，癌症具有I类BRAF突变。在一些实施方式中，癌症具有II类BRAF突变。在一些实施方式中，癌症具有III类BRAF突变。在一些实施方式中，对象具有I类BRAF突变或II类BRAF突变。在一些实施方式中，对象缺乏V600E突变、V600K突变或两者。在一些实施方式中，对象具有非V600 BRAF突变。在一些实施方式中，本文公开的方法在对象中具有抗增殖活性。在一些实施方式中，癌症具有基因组改变，该基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖。
在一些实施方式中，癌症是具有促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径异常的复发性、进行性或难治性实体瘤。在一些实施方式中，癌症是复发性的，具有促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径异常。在一些实施方式中，癌症是进行性的，具有促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径异常。在一些实施方式中，癌症是难治性的，具有促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径异常。在一些实施方式中，癌症是具有促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的关键蛋白异常的复发性或进行性实体瘤，诸如具有RAS或RAF改变的肿瘤。在一些实施方式中，癌症是具有促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的关键蛋白异常的复发性或进行性实体瘤，诸如具有BRAF融合或CRAF融合的肿瘤。
在一些实施方式中，癌症具有促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)异常。在一些实施方式中，癌症具有选自突变或基因融合的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)异常。在一些实施方式中，MAPK异常选自RAS阳性突变、RAF阳性突变、MEK阳性突变、ERK阳性突变和基因融合。在一些实施方式中，癌症具有选自NRAS突变、KRAS突变或HRAS突变的MAPK异常。在一些实施方式中，癌症具有选自BRAF突变、BRAF融合和CRAF融合的MAPK异常。
在一些实施方式中，对象被鉴定为具有一种或多种BRAF融合。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：KIAA1549:BRAF、STARD3NL:BRAF、BCAS1:BRAF、KHDRBS2:BRAF、CCDC6:BRAF、FAM131B:BRAF、SRGAP:BRAF、CLCN6:BRAF、GNAI1:BRAF、MRKN1:BRAF、GIT2:BRAF、GTF21:BRAF、FXR1:BRAF、RNF130:BRAF、BRAF:MACF1、TMEM106B:BRAF、PPC1CC:BRAF、CUX1:BRAF、AGK:BRAF、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF、TARDBP:BRAF、ARMC10:BRAF、CUL1:BRAF、TRIM24:BRAF、AKAP9:BRAF、FKBP15:BRAF、SKAP2:BRAF、ZKSCAN1:BRAF、KLHL7:BRAF、SEPT3:BRAF、SRGAP3:RAF1、QK1:RAF1、FYCO:RAF1、ATG7:RAF1和NFIA:RAF1。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有KIAA1549:BRAF融合。在一些实施方式中，本文公开的方法是BRAF融合。
在一些实施方式中，本文公开的方法可用于调节RAF单体或二聚体。在一些实施方式中，调节RAF单体。在一些实施方式中，调节RAF二聚体。在一些实施方式中，本文公开的调节是抑制。
在一些实施方式中，癌症是B-Raf突变阳性癌症(即，癌症具有一个或多个B-Raf突变)。在一些实施方式中，B-Raf突变在外显子11或15中。在一些实施方式中，B-Raf突变在密码子466、469、594、600或601中。在一些实施方式中，B-Raf突变在密码子600中。在一些实施方式中，B-Raf突变包括但不限于V600E、V600D或V600K突变。在一些实施方式中，B-Raf突变是V600E。在一些实施方式中，B-Raf突变是V600D。在一些实施方式中，B-Raf突变是V600K。在一些实施方式中，B-Raf突变是V600E+T5291。在一些实施方式中，B-Raf突变是V600E+G468A。“V600E突变”是指在氨基酸位置600处用谷氨酸取代缬氨酸。T529I是苏氨酸到异亮氨酸B-Raf看守突变(gatekeeper mutation)，G468A是外显子11中G1403C的B-Raf二级突变。“V600K突变”是指在氨基酸位置600处用赖氨酸取代缬氨酸。“V600D突变”是指在氨基酸位置600处用天冬氨酸取代缬氨酸。V600K突变导致B-Raf中位置600处从缬氨酸(V)到赖氨酸(K)的氨基酸取代。V600K突变导致B-Raf中位置600处从缬氨酸(V)到赖氨酸(K)的氨基酸取代。
在一些实施方式中，癌症是非V600 B-Raf突变阳性癌症(即，癌症具有一个或多个B-Raf突变，并且该一个或多个突变不是B-Raf V600)。在一些实施方式中，B-Raf突变在外显子11或15中。在一些实施方式中，B-Raf突变在密码子466、469、594或601中。在一方面，一个或多个非V600E突变是G466A、G466V、N581S、D594H、R146W、L613F、D565_剪接、S394*、P367R、G469A、G469V、G469*、G466V、G464V、G397S、SI 131、A762E、G469L、D594N、G596S、G596R、D594N、D594H、K601E、K601N、L597Q、L597V、G469R、D594G或G327_剪接。在一方面，一个或多个非V600E突变是G469R、R95T、A621_剪接、V639I、Q609H、G464V或G466V。星号“*”是指终止密码子。
在一些实施方式中，本文所述的癌症具有V600 BRAF突变。在一些实施方式中，本文所述的癌症具有表1-7中所述的基因突变或融合。
在一些实施方式中，癌症被鉴定为具有非V600 BRAF突变，该非V600 BRAF突变选自：V600E、G469A、G464V、G466V、K601E、G469R和L597R。在一些实施方式中，非V600 BRAF突变选自：V600E、G464A、G464V、K601E和G469R。在一些实施方式中，非V600 BRAF突变选自：G464V、K601E、G469A和G466V。
在一些实施方式中，癌症是K-Ras突变阳性癌症(即，癌症具有一个或多个K-Ras突变)。在一些实施方式中，K-Ras突变在外显子2中。在一些实施方式中，K-Ras突变在密码子12或13中。在一些实施方式中，癌症被鉴定为具有RAS突变。在一些实施方式中，RAS突变是KRAS突变。在一些实施方式中，KRAS突变选自：KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12D、KRASQ61K、KRAS Q61H、KRAS G13D和KRAS G12S。在一些实施方式中，KRAS突变选自：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G13D和KRAS G12S。
在一些实施方式中，癌症是N-Ras突变阳性癌症(即，癌症具有一个或多个N-Ras突变)。在一些实施方式中，N-Ras突变在外显子2、3或4中。在一些实施方式中，N-Ras突变在外显子2中。在一些实施方式中，N-Ras突变在外显子3中。在一些实施方式中，N-Ras突变在外显子4中。在一些实施方式中，N-Ras突变是Q61R、Q61K、Q61L、Q61H或Q61P。在一些实施方式中，N-Ras突变是Q61R突变。
本公开内容提供了一种治疗患有癌症的对象的方法。在一些实施方式中，癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、神经胶质瘤、非神经胶质瘤脑癌、骨肉瘤、胃肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方式中，肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方式中，癌症不是NSCLC。在一些实施方式中，癌症是尿路上皮肿瘤。在一些实施方式中，癌症是低级别神经胶质瘤(LGG)。在一些实施方式中，癌症是儿科低级别神经胶质瘤(PLGG)。在一些实施方式中，LGG是新诊断的。在一些实施方式中，癌症是儿科脑肿瘤。在一些实施方式中，癌症是神经母细胞瘤。在一些实施方式中，癌症是RAF1激酶基因局灶性扩增的尿路上皮肿瘤。在一些实施方式中，癌症是RAF1扩增的肿瘤。在一些实施方式中，癌症是RAF1扩增的肿瘤，其表现出MAPK信号传导途径的活化，并且表现出内腔基因表达模式。在一些实施方式中，癌症是晚期实体瘤。
在一些实施方式中，癌症是复发性、进行性或难治性的。在一些实施方式中，癌症是复发性的。在一些实施方式中，癌症是进行性的。在一些实施方式中，癌症是难治性的。
在一些实施方式中，本文所述的癌症是新诊断的。在一些实施方式中，本文所述的癌症未接受任何先前的癌症治疗。因此，在一些实施方式中，本文所述的治疗方法可以用作一线疗法。
在一些实施方式中，癌症是血液恶性肿瘤。在一些实施方式中，血液恶性肿瘤选自急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和脊髓发育不良综合征。在一些实施方式中，血液恶性肿瘤选自急性髓性白血病(AML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
在一些实施方式中，癌症选自甲状腺癌、卵巢癌、黑素瘤、急性髓性白血病(AML)和结肠癌。在一些实施方式中，癌症是黑素瘤或结肠癌。
在一些实施方式中，癌症选自皮肤癌和胃肠癌。在一些实施方式中，癌症是皮肤癌。在一些实施方式中，皮肤癌是黑素瘤。在一些实施方式中，黑素瘤是B-Raf突变的黑素瘤。在一些实施方式中，黑素瘤是N-Raf突变的黑素瘤。在一些实施方式中，癌症是胃肠癌。如本文所用，“胃肠癌”包括食管癌、胃癌、胆道系统癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌、直肠癌和肛门癌。在一些实施方式中，胃肠癌是食管腺癌、胃食管结合部腺癌或胃腺癌。在一些实施方式中，胃肠癌是胃癌。
在一些实施方式中，癌症是肺癌、结肠直肠癌或胰腺癌。在一些实施方式中，癌症是肺癌。在一些实施方式中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，癌症是鳞状NSCLC。在一些实施方式中，癌症是非鳞状NSCLC。
在一些实施方式中，癌症是结肠癌。结肠癌也称为结肠直肠癌(CRC)、肠癌或直肠癌。
在一些实施方式中，癌症是中枢神经系统癌。在一些实施方式中，中枢神经系统癌是脑癌。在一些实施方式中，甲状腺癌(thyroid cancer)是甲状腺癌(thyroidcarcinoma)。在一些实施方式中，泌尿生殖道癌是膀胱癌。
在一些实施方式中，癌症是实体瘤。在一些实施方式中，癌症是晚期实体瘤。在一些实施方式中，癌症是非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，癌症是复发性癌症。在一些实施方式中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，本文所述的对象已接受了被认为是标准护理治疗的至少一种先前疗法。在一些实施方式中，先前疗法是全身性疗法。在一些实施方式中，先前疗法是化学疗法、激素疗法、免疫疗法或放射疗法。在一些实施方式中，本文公开的方法可靶向MAPK信号传导。在一些实施方式中，本文公开的方法可具有针对实体瘤的抗肿瘤活性。
鉴定方法
本文提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂(例如，匹玛舍替)。在一些实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂(例如，匹玛舍替)，其中化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂的总量在治疗癌症方面是治疗有效的。本公开内容还提供了鉴定患有癌症的对象。在一些实施方式中，本文提供的方法提供了鉴定患有癌症的对象，该癌症具有以下中的一种或多种：RAF改变、RAS突变、NF-1突变或基因组改变，该基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖。在一些实施方式中，鉴定对象发生在向对象施用RAF抑制剂和MEK抑制剂之前。在一些实施方式中，治疗患有癌症的对象的方法包括：
(a)鉴定患有癌症的对象，其中癌症具有以下中的一种或多种：RAF改变、RAS突变、NF-1突变或基因组改变，该基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖；以及
(b)向对象施用：
(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及
(ii)如本文提供的MEK抑制剂；
其中化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂的总量在治疗癌症方面是治疗有效的。在一些实施方式中，MEK抑制剂是如本文所述的MEK抑制剂。在一些实施方式中，该方法在施用时提供了协同效应。本文所述的鉴定方法可以与如本文公开的任何其他方面或实施方式组合。在一些实施方式中，鉴定包括基因组测试(例如，突变测试)。在一些实施方式中，对对象的癌症样品进行基因测试。在一些实施方式中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，已对对象的癌症样品进行BRAF、KRAS、CRAF、HRAS、NF-1和/或NRAS突变测试。在一些实施方式中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，已对对象的癌症样品进行基因组测试，其中基因组测试表明基因组改变产生对MPAK信号传导的依赖。在一些实施方式中，对象被诊断为患有组织学确认的非血液肿瘤。在一些实施方式中，对象被诊断为患有组织学确认的血液肿瘤。
在一些实施方式中，鉴定步骤包括鉴定具有本文所述的一种或多种癌症突变或基因融合的对象。在一些实施方式中，癌症具有以下突变中的一种或多种：RAS阳性突变、RAF阳性突变、MEK阳性突变、ERK阳性突变或其任何组合。在一些实施方式中，鉴定包括鉴定如本文公开的癌症突变。在一些实施方式中，癌症具有RAS突变。在一些实施方式中，RAS突变是HRAS突变、KRAS突变或NRAS突变。在一些实施方式中，癌症具有导致NF-1功能丧失的NF-1突变。
在一些实施方式中，鉴定步骤包括鉴定具有RAF改变的对象。在一些实施方式中，RAF改变是BRAF突变、BRAF融合或CRAF融合。在一些实施方式中，癌症具有非V600 BRAF突变。在一些实施方式中，对象具有I类BRAF突变或II类BRAF突变。在一些实施方式中，对象缺乏V600E突变、V600K突变或两者。
在一些实施方式中，鉴定步骤包括鉴定具有融合的对象。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：KIAA1549:BRAF、STARD3NL:BRAF、BCAS1:BRAF、KHDRBS2:BRAF、CCDC6:BRAF、FAM131B:BRAF、SRGAP:BRAF、CLCN6:BRAF、GNAI1:BRAF、MRKN1:BRAF、GIT2:BRAF、GTF21:BRAF、FXR1:BRAF、RNF130:BRAF、BRAF:MACF1、TMEM106B:BRAF、PPC1CC:BRAF、CUX1:BRAF、AGK:BRAF、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF、TARDBP:BRAF、ARMC10:BRAF、CUL1:BRAF、TRIM24:BRAF、AKAP9:BRAF、FKBP15:BRAF、SKAP2:BRAF、ZKSCAN1:BRAF、KLHL7:BRAF、SEPT3:BRAF、SRGAP3:RAF1、QK1:RAF1、FYCO:RAF1、ATG7:RAF1和NFIA:RAF1。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：AGK:BRAF、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有AGAP3:BRAF融合。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有SRGAP3:RAF1融合。在一些实施方式中，对象被鉴定为具有KIAA1549:BRAF融合。在一些实施方式中，MEK抑制剂是N-((S)-2,3-二羟基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺(匹玛舍替)或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，MEK抑制剂是如本文公开的化合物。
在一些实施方式中，鉴定步骤包括鉴定具有非V600 BRAF突变的对象。在一些实施方式中，非V600 BRAF突变选自：V600E、G469A、G464V、G466V、K601E、G469R和L597R。在一些实施方式中，非V600 BRAF突变选自：V600E、G464A、G464V、K601E和G469R。在一些实施方式中，非V600 BRAF突变选自：G464V、K601E、G469A和G466V。
在一些实施方式中，鉴定步骤包括鉴定具有RAS突变的对象。在一些实施方式中，RAS突变是KRAS突变。在一些实施方式中，KRAS突变选自：KRAS G12C、KRAS G12V、KRASG12D、KRAS Q61K、KRAS Q61H、KRAS G13D和KRAS G12S。在一些实施方式中，KRAS突变选自：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G13D和KRAS G12S。
在一些实施方式中，鉴定步骤包括鉴定患有低级别神经胶质瘤(LGG)的对象。在一些实施方式中，鉴定步骤包括鉴定具有新诊断的LGG的对象。
在一些实施方式中，对象未患有当前或先前的中心浆液性视网膜病、视网膜静脉阻塞或眼病、不稳定的神经病况、不受控制的心血管病况且未被施用任何泛RAF抑制剂。在一些实施方式中，对象先前未被施用泛RAF疗法。在一些实施方式中，对象不同时接受其他化学治疗剂(传统化学疗法、靶向剂、单克隆抗体等)、具有免疫抑制特性的药物(除类固醇以外)。
在一些实施方式中，对象未接受用于治疗癌症的任何先前疗法。在一些实施方式中，本文所述的方法用作治疗癌症的一线疗法。
在一些实施方式中，有需要的对象是约6个月至25岁。在一些实施方式中，有需要的对象是约1岁至25岁。在一些实施方式中，有需要的对象的年龄是25岁或更小。在一些实施方式中，有需要的对象的年龄是20岁或更小。在一些实施方式中，有需要的对象的年龄是15岁或更小。在一些实施方式中，有需要的对象的年龄是10岁或更小。在一些实施方式中，有需要的对象的年龄是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10岁或更小。在一些实施方式中，有需要的对象是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25岁。在一些实施方式中，有需要的对象小于18岁。在一些实施方式中，有需要的对象至少18岁。在一些实施方式中，有需要的对象大于18岁。
在一些实施方式中，如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的化合物A或其药学上可接受的盐的剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的化合物A或其药学上可接受的盐的剂量低至少约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在一些实施方式中，如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的化合物A或其药学上可接受的盐的剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的化合物A或其药学上可接受的盐的剂量低至少约20％。在一些实施方式中，化合物A或其药学上可接受的盐的剂量是日剂量。在一些实施方式中，化合物A或其药学上可接受的盐的剂量是周剂量。在一些实施方式中，如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的化合物A或其药学上可接受的盐的周剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的化合物A或其药学上可接受的盐的周剂量低至少约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％或约50％。在一些实施方式中，如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的剂量低至少约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在一些实施方式中，如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的剂量低至少约20％。在一些实施方式中，如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的剂量低至少约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％或约50％。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的剂量是日剂量。在一些实施方式中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的剂量是周剂量。pERK抑制剂的IC80可以通过本领域已知的合适方法来测量，例如，如Adelmann等人,Oncotarget.2016年5月24日；7(21):30453–30460中所述。
实施例
现在对本发明进行一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，这些实施例仅为了说明本发明的某些方面和实施方式而被包括，不旨在以任何方式限制本发明。
实施例1：标志物的鉴定
具有改变或突变的标志物可以通过如1988年的临床实验室改进修正案(ClinicalLaboratory Improvement Amendments，CLIA)中常规进行的分子测定或通过当地其他类似认证的实验室来鉴定。具体地，可以鉴定以下改变或突变中的任一种的标志物：RAF改变、RAS突变、NF-1突变或基因组改变，该基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖。
实施例2：使用RAF抑制剂和MEK抑制剂的治疗
可使用突变型细胞模型或突变型癌细胞模型评估如本文所述的与MEK抑制剂组合的化合物A。动物模型可接种肿瘤细胞，以用于肿瘤发展。可以在肿瘤发展期间监测重量和肿瘤生长。接种的对象可用如本文所述的化合物A、MEK抑制剂或本文所述的化合物A和MEK抑制剂的组合治疗。可以使用统计检验来确定肿瘤抑制分数，以检查对照组和治疗组之间的差异。Bliss独立分析可用于2D和3D组合测定，其中分数高于0指示协同作用，而分数低于0指示拮抗作用。0分指示累加。
实施例3：在非V600 BRAF突变型肿瘤细胞系中使用RAF抑制剂和MEK抑制剂的协同效应
对于人肿瘤细胞系，在基于CellTiter-Glo的2D单层测定中以5×5矩阵组合形式评估协同作用。在细胞接种后24hr，实验开始时添加所有化合物一次。将培养物在37℃、5％CO2的加湿培养箱中温育。化合物治疗的持续时间为72hr。使用CellTiter-Glo试剂分析细胞的活力，其中使用EnVision Xcite多标记读板仪测量发光。使用Bliss独立分析测量协同作用。
在3D克隆源性测定中，直接由生长于裸小鼠中的人非V600 BRAF突变型肿瘤异种移植物制备肿瘤细胞悬浮液。这些离体PDX模型在使用超低附着板的3D克隆源性测定中以5×5矩阵组合形式评估，在超低附着板中细胞与细胞培养基和软琼脂混合。在细胞接种后24hr，添加化合物。将培养物在37℃、7.5％CO2的加湿培养箱中温育8-13天，并使用倒置显微镜密切监测菌落生长。每2-3天添加化合物A。8-13天后，用2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-苯基四唑氯化物(INT，1mg/ml，25μl/孔)的无菌水溶液将活菌落染色48hr，并用自动图像分析系统(Bioreader 5000Vα，BIO-SYS)进行菌落计数。使用Bliss独立分析测量协同作用。
将Bliss独立分析用于2D和3D组合测定，其中分数高于0指示协同作用，而分数低于0指示拮抗作用。
表1示出了在非V600 BRAF突变型肿瘤细胞系中观察到的化合物A与MEK抑制剂之间的反应。
表1：在体外非V600 BRAF突变型肿瘤细胞系或离体PDX模型中响应于化合物A和MEK抑制剂观察到的协同作用
实施例4：在KRAS突变型肿瘤细胞系中使用RAF抑制剂和MEK抑制剂的协同效应
使用基于CellTiter-Glo的2D单层测定以6×6矩阵组合形式评估协同作用。在细胞接种后24hr，添加所有化合物。在第2天和第3天，添加化合物A。化合物治疗的持续时间为72hr。使用CellTiter-Glo测量活力，其中使用EnVision多标记读取器测量发光。通过组合指数(Combination Index)测量协同作用。计算Bliss独立模型和Loewe相加模型的协同作用分数。分数高于5指示协同作用，分数低于-5指示拮抗作用。
表2示出了在KRAS突变型肿瘤细胞系中观察到的化合物A和MEK抑制剂之间的反应。
表2：在体外KRAS突变型肿瘤细胞系中响应于化合物A和MEK抑制剂观察到的协同作用。
实施例5：在离体3D PDX模型中使用化合物A和匹玛舍替的协同效应
在3D PDX离体测定中，直接由裸鼠中生长的人BRAF融合肿瘤异种移植物制备肿瘤细胞悬浮液。这些离体PDX模型在使用超低附着板的3D生长测定中以5×5矩阵组合形式评估，在超低附着板中细胞与细胞培养基和1％甲基纤维素混合。接种后24小时，在添加Cell-Titer Glo后读取第0天的发光读数。在细胞接种后24hr，添加对照和测试化合物。将培养物在37℃、7.5％CO2的加湿培养箱中温育7天，并使用倒置显微镜密切监测生长和活力。在第0天，添加化合物A和匹玛舍替一次。7天后，向每孔中添加Cell Titer Glo试剂(Promega)，温育并读取发光。协同作用是基于Crownsyn计算的，Crownsyn是一种由CrownBio开发的假设两种药物独立作用的基于作用的方法。
表3示出了在离体BRAF融合PDX模型中观察到的化合物A和匹玛舍替之间的协同反应。
表3：在BRAF融合PDX模型中响应于化合物A和匹玛舍替观察到的协同作用
实施例6：在3D类器官模型中使用化合物A和匹玛舍替的协同效应
在3D类器官测定中，使用50％Matrigel以1∶1处理所需数量的类器官，以定义筛查中使用的类器官的正确大小。在第0天，从所有孔中回收类器官，过滤并接种。添加Matrigel至终浓度为5％。类器官沉降后，在接种时添加化合物。将培养物在37℃、7.5％CO2的加湿培养箱中温育5天，并使用倒置显微镜密切监测生长和活力。在第0天，添加化合物A和匹玛舍替一次。5天后，向每孔中添加Cell Titer Glo试剂(Promega)，温育并读取发光。协同作用是基于Crownsyn计算的，Crownsyn是一种假设两种药物独立作用的基于作用的方法。
表4示出了在PDX类器官模型中观察到的化合物A和匹玛舍替之间的反应。表4的协同作用分数使用Loewe算法计算，其中分数高于5指示协同作用，分数低于5指示拮抗作用。
表4：在具有AGAP3-BRAF融合的结肠PDX类器官模型中响应于化合物A和匹玛舍替观察到的协同作用
实施例7：在体外非V600 BRAF突变型细胞系(2D)或离体PDX模型(3D)中使用化合物A和匹玛舍替的协同效应
在2D细胞增殖单层测定中，接种细胞并处理72小时。在实验开始时添加所有化合物一次。每24小时重复施加化合物A。将培养物在37℃、7.5％CO2的加湿培养箱中温育72小时，并使用倒置显微镜密切监测生长和活力。72小时后，向每孔中添加Cell Titer Glo试剂(Promega)，温育并读取发光。
在3D克隆源性测定中，每2-3天重复施加化合物A，而仅在实验开始时添加一次匹玛舍替。在最大菌落形成时，在8-13天之间，进行菌落计数。
表5示出了在体外非V600 BRAF突变型肿瘤细胞系(2D)或离体PDX模型(3D)中观察到的化合物A和匹玛舍替之间的协同反应。正数指示协同作用，作为达到Bliss指数≥0.15的组合对的数量。0分指示累加作用，所有组合对的Bliss指数在-0.15和+0.15之间。负数指示拮抗作用，作为达到Bliss指数≤-0.15的组合对的数量。
表6示出了在体外非V600 BRAF突变型肿瘤细胞系(2D)中观察到的化合物A和匹玛舍替之间的协同反应。以6×6矩阵组合形式评估协同作用，确定组合指数协同作用分数，并给出Loewe分数。分数高于5指示协同作用，分数低于5指示拮抗作用。
表7示出了在体外KRAS突变型细胞系(2D)中观察到的化合物A和匹玛舍替之间的协同反应。以5×5矩阵组合形式评估协同作用，随后进行Bliss独立分析。正数指示协同作用，作为达到Bliss指数≥0.15的组合对的数量。0分指示累加作用，所有组合对的Bliss指数在-0.15和+0.15之间。负数指示拮抗作用，作为达到Bliss指数≤-0.15的组合对的数量。
表5：在体外非V600 BRAF突变型肿瘤细胞系(2D)或离体PDX模型(3D)中响应于化合物A和匹玛舍替观察到的协同作用
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表6：在体外非V600 BRAF突变型肿瘤细胞系(2D)中响应于化合物A和匹玛舍替观察到的协同作用
表7：在体外KRAS突变型细胞系(2D)中响应于化合物A和匹玛舍替观察到的协同作用。
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实施例8：化合物A和匹玛舍替组合的治疗时间表、纳入和排除标准
第1部分
这是年龄≥12岁患者的多中心、开放标签子研究，这些患者患有具有MAPK途径的关键蛋白异常的复发性或进行性实体瘤，诸如具有RAS或RAF改变的肿瘤。具有这些改变的患者将通过1988年的临床实验室改进修正案(CLIA)中常规进行的分子测定或当地其他类似认证的实验室来鉴定。
该研究将由筛查期、治疗期、安全性随访期和长期随访期组成，其中将收集存活率和随后的抗癌疗法。
化合物A将每周施用一次(第1、8、15和22天)，匹玛舍替将最初每天施用两次(BID)。患者将在每2个周期结束时接受其疾病的影像学评估，持续1年，然后此后每3个周期进行一次。患者将继续施用化合物A加匹玛舍替，直至根据适于其疾病情况的标准得到疾病进展的影像学证据、不可接受的毒性、患者撤回同意或死亡。通常，将根据RECIST 1.1版本对实体瘤进行反应评估。替代标准可用于特定的疾病情况，诸如神经胶质瘤，其中反应评估将通过RANO标准进行评估。如果根据医学专业人员的意见，具有疾病进展的影像学证据的患者正从化合物A加匹玛舍替的持续研究治疗中获得临床益处，则可允许该患者继续施用该组合。
图1提供了用于治疗年龄≥12岁患者的研究设计，这些患者患有具有MAPK途径的关键蛋白异常的复发性或进行性实体瘤，诸如具有RAS和RAF改变的肿瘤。该研究将由筛查期、治疗期、安全性随访期和长期随访期组成，其中将收集存活期和随后的抗癌疗法。化合物A将每周施用一次(第1、8、15和22天)，匹玛舍替将每天施用一次(QD)或两次(BID)。化合物A和匹玛舍替的剂量将由患者在研究的1b期部分中分配的剂量群组确定。在研究的2期部分中待施用的化合物A和匹玛舍替的剂量和时间表将在1b期部分期间确定。在无疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复周期。患者将在每2个周期结束时接受其疾病的影像学评估，持续1年，然后此后每3个周期进行一次。患者将继续施用化合物A加匹玛舍替，直至根据适于其疾病情况的标准得到疾病进展的影像学证据、不可接受的毒性、患者撤回同意或死亡。
具有3+3设计导入的贝叶斯最优区间(Bayesian optimal interval，BOIN)设计将用于在研究的剂量递增部分中化合物A和匹玛舍替的剂量递增。
纳入标准可以包括以下中的一项或多项：确认的MAPK途径异常、ECOG表观状态0-1和适当的器官功能。
排除标准可以包括以下中的一项或多项：当前或先前的中心浆液性视网膜病、视网膜静脉阻塞或眼病；不稳定的神经病况，尽管治疗充分；不受控制的心血管病况；和先前接受了任何泛RAF抑制剂。
排除标准还可以包括：(a)先前接受了任何泛RAF抑制剂疗法(例如，LXH254/naporafenib、BGB-283、BGB-3245、belvarafenib)，和/或(b)伴随药物，其是细胞色素P450CYP3A4或CYP2C19的强抑制剂、CYP3A4的强诱导剂或治疗指数窄的CYP2C9的底物。
第2部分：
在审查第1部分安全性、功效和药效学评估后，将确定化合物A和匹玛舍替组合的推荐剂量。
在第2部分剂量扩展部分中，患者将被纳入生物标志物定义的扩展群组以接受该组合，群组数在分析第1部分数据后确定。患者将被纳入生物标志物定义的(例如，NRAS、KRAS、HRAS、BRAF突变、BRAF/CRAF融合阳性、CRAF扩增的实体瘤等)扩展群组以接受化合物A和匹玛舍替的组合。主要终点将是由医学专业人员评估的每个群组估计的总反应率。次要终点包括安全性和耐受性、反应持续时间、无进展存活率、总存活率和药代动力学。
表8提供了化合物A和匹玛舍替组合的治疗方案。
表8.化合物A和匹玛舍替组合的给药水平
BID＝每天两次；QD＝每天一次；QW＝每周一次。
成人：年龄≥18岁。
青少年：年龄≥12岁至<18岁，BSA≥1.3m2。
实施例9：化合物A和匹玛舍替的剂量调整
在本文所述的方法中化合物A的剂量可以调整，例如，如下表中所示。剂量水平可针对个体患者进行调整，以控制毒性。
表8提供了化合物A针对成人(年龄≥18岁)的剂量调整。从起始剂量开始，至多可允许两次剂量减少。
表9提供了化合物A针对青少年(年龄≥12岁-17岁)的剂量调整。应计算BSA，并应在每个周期的第1天提供最新的剂量。BSA可以通过任何合适的计算方法确定。在一些实施方式中，BSA通过Mosteller公式(√((身高×体重)/3600))确定。在一些实施方式中，BSA在每个施用周期开始时测定。
表10提供了匹玛舍替的剂量调整。从起始剂量开始，至多可允许两次剂量减少。
表8.年龄≥18岁的成人的剂量调整的化合物A剂量水平
QW＝每周。
表9.青少年(年龄≥12岁-17岁)的化合物A剂量取整准则
BSA＝体表面积。BSA可以通过任何合适的计算方法确定。在一些实施方式中，BSA通过Mosteller公式(√((身高×体重)/3600))确定。在一些实施方式中，BSA在每个施用周期开始时测定。
QOW＝每隔一周。
表10.剂量水平调整的匹玛舍替剂量水平
在一些情况下，当以匹玛舍替盐(诸如匹玛舍替HCl)形式施用时，表10中所述的剂量表示盐中存在的匹玛舍替游离碱的重量。
实施例10.在黑素瘤的BRAF融合模型(AGK-BRAF融合)中评估化合物A和匹玛舍替作为单一剂的临床前功效
将对利用化合物A和匹玛舍替作为单一剂在雌性NOD/SCID小鼠中治疗黑素瘤癌症异种移植模型ME11971(AGK-BRAF融合)的体内治疗功效进行临床前评估。将收获来自储备小鼠的肿瘤碎片，并用于接种到小鼠中。每只小鼠将在右侧皮下接种ME11971模型肿瘤碎片(直径2-3mm)，以用于肿瘤发展。
表11提供了研究小鼠研究参数：总共100只小鼠将被纳入研究，并随机分配至10个研究组，每组10只小鼠。随机化将在平均肿瘤大小达到约150(100-200)mm3时开始。随机化将基于“匹配分布”方法/“分层”方法(StudyDirectorTM软件，3.1.399.19版本)随机分组设计进行。随机化日期将被指定为第0天。
肿瘤接种后，将每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，将检查动物的肿瘤生长和治疗对行为的任何影响，诸如移动性、食物和水消耗量、体重增加/损失(体重将在随机化后每周测量两次)、眼/毛发无光泽和任何其他异常。将详细记录各个动物的死亡率和观察到的临床体征。随机化后将每周测量肿瘤体积两次。将在层流架(Laminar FlowCabinet)中进行给药以及肿瘤和体重测量。将在整个研究中监测所有动物的体重。如果动物的体重在连续3天内相对于治疗第一天的体重下降超过15％或相对于治疗第一天的体重下降超过20％，则将动物安乐死。
将使用StudyDirectorTM软件(3.1.399.19版本)测量体重和肿瘤体积。将在分组后的一天(第1天)或随机化当天(第0天)开始治疗。
按照上表11，将以10只为一组对小鼠给药持续14天的时段。针对化合物A选择的三个剂量为12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg，针对匹玛舍替选择的三个剂量为10mg/kg、30mg/kg和60mg/kg。当媒介物对照组的平均肿瘤体积达到2000mm3时或在最终剂量后收集肿瘤和血浆样品时(以先到者为准)，将终止研究。治疗将进行14天。如果治疗没有延长，则研究将在最终剂量后4小时(第1、2、3、4组)/0.5小时(第5、6、7、8组)终止。
表11.在雌性NOD/SCID小鼠的黑素瘤癌症异种移植模型ME11971(AGK-BRAF融合)中化合物A和匹玛舍替作为单一剂的临床前功效研究设计
实施例11.在黑素瘤的BRAF融合模型(AGK-BRAF融合)中评估化合物A和匹玛舍替组合的临床前功效
将对利用化合物A和匹玛舍替组合在雌性NOD/SCID小鼠中治疗黑素瘤癌症异种移植模型ME11971(AGK-BRAF融合)的体内治疗功效进行临床前评估。将收获来自储备小鼠的肿瘤碎片，并用于接种到小鼠中。每只小鼠将在右侧皮下接种ME11971模型肿瘤碎片(直径2-3mm)，以用于肿瘤发展。
表11提供了小鼠研究参数：总共70只小鼠将被纳入研究，并随机分配至10个研究组，每组10只小鼠。随机化将在平均肿瘤大小达到约150(100-200)mm3时开始。随机化将基于“匹配分布”方法/“分层”方法(StudyDirectorTM软件，3.1.399.19版本)随机分组设计进行。随机化日期将被指定为第0天。
肿瘤接种后，将每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，将检查动物的肿瘤生长和治疗对行为的任何影响，诸如移动性、食物和水消耗量、体重增加/损失(体重将在随机化后每周测量两次)、眼/毛发无光泽和任何其他异常。将详细记录各个动物的死亡率和观察到的临床体征。
随机化后将每周测量肿瘤体积两次。将在层流架中进行给药以及肿瘤和体重测量。将在整个研究中监测所有动物的体重。如果动物的体重在连续3天内相对于治疗第一天的体重下降超过15％或相对于治疗第一天的体重下降超过20％，则将动物安乐死。
将使用StudyDirectorTM软件(3.1.399.19版本)测量体重和肿瘤体积。将在分组后的一天(第1天)或随机化当天(第0天)开始治疗。
按照上表，将以10只为一组对小鼠给药持续14天的时段。针对化合物A选择的两个剂量为12.5mg/kg和25mg/kg，针对匹玛舍替选择的剂量为10mg/kg。当媒介物对照组的平均肿瘤体积达到2000mm3时或在最终剂量后收集肿瘤和血浆样品时(以先到者为准)，将终止研究。治疗将进行14天。如果治疗没有延长，则研究将在单一剂功效研究的终点终止。
表12.在雌性NOD/SCID小鼠的黑素瘤癌症异种移植模型ME11971(AGK-BRAF融合)中使用化合物A和匹玛舍替组合的临床前功效研究设计
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以下实施方式列表进一步说明了本申请的公开内容，这些实施方式仅出于说明的目的给出，并且不旨在以任何方式限制本公开内容：
另外的实施方式
实施方式1.一种治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括向对象施用：
(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及
(ii)MEK抑制剂，其中MEK抑制剂是具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、-S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和被1至5个氟取代的-S(C1-C2烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R3选自：氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；并且其中芳基任选地被独立地选自以下的1至5个基团取代：氧代、卤素、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R””、SO2N”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR””、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR””、S(O)R””、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”’、NR’C(NCN)N”R”’、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4选自氢或C1-6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R3和R4可以与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R5是氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可以与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R6选自：三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R’、R”和R”’独立地选自：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
R””选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
W选自1)含有1-4个杂原子的杂芳基或含有1-4个杂原子的杂环基，其各自是未取代的或被1至5个取代基ZR15取代；和2)-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)NR4S(O)jR6、-C(O)NR4NR4NR15、-NR’R”、-NR’C(O)R’、-NR’S(O)jR’、-NRC(O)NR’R”、NR’S(O)jNR’R”或-C(O)NR4NR4C(O)R15；条件是W不是-C(O)OH；
Z是键、NR16、O、NR16SO2或S；
R15选自：氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R16选自氢或C1-C10烷基；或R15和R16与它们所连接的原子一起形成具有1或2个氮原子和任选氧原子的4至10元环，所述环是取代或未取代的；
X是N或N+O-；
m是0、1、2、3、4或5；并且
j是1或2；
其中化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂的总量在治疗癌症方面是治疗有效的。
实施方式2.一种治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括：
(a)鉴定患有癌症的对象，其中癌症具有以下中的一种或多种：RAF改变、RAS突变、NF-1突变或基因组改变，该基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖；以及
(b)向对象施用
(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及
(ii)MEK抑制剂，其中MEK抑制剂是具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、-S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和被1至5个氟取代的-S(C1-C2烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R3选自：氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；并且其中芳基任选地被独立地选自以下的1至5个基团取代：氧代、卤素、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R””、SO2N”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR””、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR””、S(O)R””、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”’、NR’C(NCN)N”R”’、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4选自氢或C1-6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R3和R4可以与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R5是氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可以与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R6选自：三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R’、R”和R”’独立地选自：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
R””选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
W选自1)含有1-4个杂原子的杂芳基或含有1-4个杂原子的杂环基，其各自是未取代的或被1至5个取代基ZR15取代；和2)-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)NR4S(O)jR6、-C(O)NR4NR4NR15、-NR’R’、-NR’C(O)R’、-NR’S(O)jR’、-NRC(O)NR’R”、NR’S(O)jNR’R”或-C(O)NR4NR4C(O)R15；条件是W不是-C(O)OH；
Z是键、NR16、O、NR16SO2或S；
R15选自：氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R16选自氢或C1-C10烷基；或R15和R16与它们所连接的原子一起形成具有1或2个氮原子并且任选地具有氧原子的4至10元环，所述环是取代或未取代的；
X是N或N+O-；
m是0、1、2、3、4或5；并且
j是1或2；
其中化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂的总量在治疗癌症方面是治疗有效的。
实施方式3.一种治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括向对象施用：
(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及
(ii)MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，其选自：考比替尼、司美替尼、匹玛舍替、PD0325901、瑞法替尼、贝美替尼、BI-847325、曲美替尼、GDC-0623、G-573和CH5126766，
其中化合物A或其药学上可接受的盐和MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的总量在治疗癌症方面是治疗有效的。
实施方式4.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中癌症具有以下突变中的一种或多种：RAS阳性突变、RAF阳性突变、MEK阳性突变和ERK阳性突变。
实施方式5.根据前述实施方式1至4中任一项所述的方法，其中癌症具有NRAS突变、KRAS突变或HRAS突变。
实施方式6.根据前述实施方式1至4中任一项所述的方法，其中癌症具有BRAF突变、BRAF融合或CRAF融合。
实施方式7.根据实施方式6所述的方法，其中BRAF突变是非V600 BRAF突变。
实施方式8.根据实施方式7所述的方法，其中非V600 BRAF突变选自：V600E、G469A、G464V、G466V、K601E、G469R和L597R。
实施方式9.根据实施方式8所述的方法，其中非V600 BRAF突变选自：V600E、G464A、G464V、K601E和G469R。
实施方式10.根据实施方式9所述的方法，其中非V600 BRAF突变选自：G464V、K601E、G469A和G466V。
实施方式11.根据实施方式5所述的方法，其中RAS突变是KRAS突变。
实施方式12.根据实施方式11所述的方法，其中KRAS突变选自：KRAS G12C、KRASG12V、KRAS G12D、KRAS Q61K、KRAS Q61H、KRAS G13D和KRAS G12S。
实施方式13.根据前述实施方式11或12中任一项所述的方法，其中KRAS突变选自：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G13D和KRAS G12S。
实施方式14.根据实施方式6所述的方法，其中BRAF突变是V600 BRAF突变。
实施方式15.根据前述实施方式1至8中任一项所述的方法，其中癌症具有基因组改变，该基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖。
实施方式16.根据前述实施方式1至3中任一项所述的方法，其中癌症具有导致NF-1功能丧失的NF-1突变。
实施方式17.根据前述实施方式1至3中任一项所述的方法，其中从对象取得癌症样品。
实施方式18.根据实施方式17所述的方法，其中在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，已对对象的癌症样品进行BRAF、KRAS、CRAF、HRAS、NF-1和/或NRAS突变测试。
实施方式19.根据实施方式18所述的方法，其中在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，已对对象的癌症样品进行基因组测试，其中基因组测试表明基因组改变产生对MPAK信号传导的依赖。
实施方式20.根据前述实施方式17至19中任一项所述的方法，其中对象被诊断为患有组织学确认的非血液肿瘤。
实施方式21.根据前述实施方式17至19中任一项所述的方法，其中对象被诊断为患有组织学确认的血液肿瘤。
实施方式22.根据前述实施方式18至21中任一项所述的方法，其中癌症具有RAS突变。
实施方式23.根据前述实施方式18至22中任一项所述的方法，其中RAS突变是HRAS突变、KRAS突变或NRAS突变。
实施方式24.根据前述实施方式18至21中任一项所述的方法，其中癌症具有导致NF-1功能丧失的NF-1突变。
实施方式25.根据前述实施方式18至21中任一项所述的方法，其中癌症具有RAF改变。
实施方式26.根据实施方式25所述的方法，其中RAF改变是BRAF突变、BRAF融合或CRAF融合。
实施方式27.根据实施方式26所述的方法，其中癌症具有非V600BRAF突变。
实施方式28.根据实施方式27所述的方法，其中对象被鉴定为具有选自以下的非V600 BRAF突变：V600E、G469A、G464V、G466V、K601E、G469R和L597R。
实施方式29.根据实施方式28所述的方法，其中对象被鉴定为具有选自以下的非V600 BRAF突变：V600E、G464A、G464V、K601E和G469R。
实施方式30.根据实施方式29所述的方法，其中对象被鉴定为具有选自以下的非V600 BRAF突变：G464V、K601E、G469A和G466V。
实施方式31.根据实施方式23所述的方法，其中对象被鉴定为具有KRAS突变。
实施方式32.根据实施方式31所述的方法，其中对象被鉴定为具有选自以下的KRAS突变：KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12D、KRAS Q61K、KRAS Q61H、KRAS G13D和KRASG12S。
实施方式33.根据前述实施方式31或32中任一项所述的方法，其中对象被鉴定为具有选自以下的KRAS突变：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G13D和KRAS G12S。
实施方式34.根据前述实施方式1至21中任一项所述的方法，其中对象具有I类BRAF突变或II类BRAF突变。
实施方式35.根据前述实施方式1至21中任一项所述的方法，其中对象缺乏V600E突变、V600K突变或两者。
实施方式36.根据前述实施方式6或26中任一项所述的方法，其中对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：KIAA1549:BRAF、STARD3NL:BRAF、BCAS1:BRAF、KHDRBS2:BRAF、CCDC6:BRAF、FAM131B:BRAF、SRGAP:BRAF、CLCN6:BRAF、GNAI1:BRAF、MRKN1:BRAF、GIT2:BRAF、GTF21:BRAF、FXR1:BRAF、RNF130:BRAF、BRAF:MACF1、TMEM106B:BRAF、PPC1CC:BRAF、CUX1:BRAF、AGK:BRAF、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF、TARDBP:BRAF、ARMC10:BRAF、CUL1:BRAF、TRIM24:BRAF、AKAP9:BRAF、FKBP15:BRAF、SKAP2:BRAF、ZKSCAN1:BRAF、KLHL7:BRAF、SEPT3:BRAF、SRGAP3:RAF1、QK1:RAF1、FYCO:RAF1、ATG7:RAF1或NFIA:RAF1。
实施方式37.根据实施方式36所述的方法，其中对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：AGK:BRAF、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。
实施方式38.根据前述实施方式36或37中任一项所述的方法，其中对象被鉴定为具有KIAA1549:BRAF融合。
实施方式39.根据前述实施方式36或37中任一项所述的方法，其中对象被鉴定为具有AGAP3:BRAF融合。
实施方式40.根据前述实施方式1至39中任一项所述的方法，其中癌症是实体瘤。
实施方式41.根据实施方式40所述的方法，其中癌症是晚期实体瘤。
实施方式42.根据前述实施方式1至41中任一项所述的方法，其中癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、神经胶质瘤、非神经胶质瘤脑癌、骨肉瘤、胃肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)。
实施方式43.根据前述实施方式1至41中任一项所述的方法，其中癌症是肺癌、结肠直肠癌或胰腺癌。
实施方式44.根据前述实施方式1至41中任一项所述的方法，其中癌症是非小细胞肺癌。
实施方式45.根据前述实施方式1至44中任一项所述的方法，其中癌症是复发性癌症。
实施方式46.根据前述实施方式1至45中任一项所述的方法，其中在施用化合物A或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂之前，对象已接受了被认为是标准护理治疗的至少一种先前疗法。
实施方式47.根据实施方式46所述的方法，其中先前疗法是全身性疗法。
实施方式48.根据实施方式46所述的方法，其中先前疗法是化学疗法、激素疗法、免疫疗法或放射疗法。
实施方式49.根据前述实施方式1至48中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是N-((S)-2,3-二羟基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺(匹玛舍替)或其药学上可接受的盐。
实施方式50.根据前述实施方式1至48中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是具有式(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2、R12、R10和R11独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、
-OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-
S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、-S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和被1至5个氟取代的-S(C1-C2烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R3选自：氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；并且其中芳基任选地被独立地选自以下的1至5个基团取代：氧代、卤素、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R””、SO2N”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR””、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR””、S(O)R””、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”’、NR’C(NCN)N”R”’、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4选自氢或C1-6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R3和R4可以与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R5是氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可以与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其各自是取代或未取代的；
R6选自：三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地是取代或未取代的；
R’、R”和R”’独立地选自：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
R””选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；并且
j是1或2。
实施方式51.根据实施方式50所述的方法，其中MEK抑制剂是或其药学上可接受的盐。
实施方式52.根据前述实施方式1至48中任一项的方法，其中MEK抑制剂或其药学上可接受的盐选自： />
实施方式53.根据前述实施方式1至48或52中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂或其药学上可接受的盐选自：
实施方式54.根据前述实施方式1至53中任一项所述的方法，其中化合物A以每周约100mg至约700mg的量施用。
实施方式55.根据实施方式54所述的方法，其中化合物A以每周约200mg、约400mg或600mg施用。
实施方式56.根据前述实施方式1至53中任一项所述的方法，其中化合物A以每周约100mg/m2至约500mg/m2的量施用。
实施方式57.根据实施方式56所述的方法，其中化合物A以每周约140mg/m2、约280mg/m2或约420mg/m2施用。
实施方式58.根据前述实施方式1至57中任一项所述的方法，其中化合物A每周施用一次。
实施方式59.根据前述实施方式1至58中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂以每天约10mg至约150mg的量施用。
实施方式60.根据前述实施方式1至58中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂以约5mg至约75mg的量每天施用两次。
实施方式61.根据实施方式60所述的方法，其中MEK抑制剂以约15mg、约30mg、约45mg或约60mg每天施用两次。
实施方式62.根据前述实施方式1至61中任一项所述的方法，其中对象先前未被施用泛RAF疗法。
实施方式63.根据前述实施方式1至62中任一项所述的方法，其中对象先前未被施用细胞色素P450 CYP3A4抑制剂、细胞色素P450 CYP2C19抑制剂、P450 CYP3A4诱导剂或CYP2C9的底物。

Claims (65)

1.一种治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用：
(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及
(ii)MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述MEK抑制剂是匹玛舍替，
其中所述化合物A或其药学上可接受的盐和所述匹玛舍替或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用，以用于治疗所述癌症。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐以每周约50mg至约800mg的量或以每周约100mg/m2至约600mg/m2的量施用至所述对象，并且其中所述匹玛舍替或其药学上可接受的盐以每天约5mg至约150mg的量施用至所述对象。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐以每周约200mg至约600mg的量或以每周约140mg/m2至约420mg/m2的量施用至所述对象，并且其中所述匹玛舍替或其药学上可接受的盐以每天约10mg至约60mg的量施用至所述对象。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，所述方法包括施用所述化合物A。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括施用所述匹玛舍替的HCl盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：AGK:BRAF、BRAF-AGAP3、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法包括鉴定具有以下融合中的一种或多种的对象：AGK:BRAF、BRAF-AGAP3、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述对象被鉴定为具有选自以下的突变：PIK3CA H1047R、KRAS G12C、KRAS G12D和KRAS G12S。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法包括鉴定具有选自以下的突变的对象：KRAS G12C、KRAS G12D和KRAS G12S。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述对象被鉴定为具有选自以下的BRAF突变：BRAF G464V、BRAF插入/缺失、BRAF L597R、BRAF G466V、BRAF G469A、BRAF K601E和BRAF G469R。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法包括鉴定具有选自以下的BRAF突变的对象：BRAF G464V、BRAF插入/缺失、BRAF L597R、BRAF G466V、BRAF G469A、BRAFK601E和BRAF G469R。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述癌症是具有促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径异常的复发性、进行性或难治性实体瘤。
13.一种治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用：
(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及
(ii)MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，
其中所述化合物A或其药学上可接受的盐和所述MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用，以用于治疗所述癌症，并且
其中所述化合物A或其药学上可接受的盐以每周约50mg至约800mg的量或以每周约100mg/m2至约600mg/m2的量施用至所述对象。
14.一种治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用：
(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及
(ii)MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，
其中所述化合物A或其药学上可接受的盐和所述MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用，以用于治疗所述癌症，并且
其中所述对象具有一种或多种促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径异常。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述MAPK途径异常选自一种或多种BRAF突变或融合和KRAS突变或融合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述BRAF突变或融合和KRAS突变或融合选自以下基因突变或基因融合：BRAF V600E、BRAF G464V、BRAF G466V、BRAF G464V、BRAF K601E、KRAS Q61、KRAS G12S、BRAF G464V、BRAF插入/缺失、BRAF L597R、BRAF G466V、BRAF G469A、BRAF K601E、BRAF G469R、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、AGK:BRAF、BRAF-AGAP3、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂选自：考比替尼、司美替尼、匹玛舍替、PD0325901、瑞法替尼、贝美替尼、BI-847325、曲美替尼、GDC-0623、G-573、CH5126766、CIP-137401和具有结构的化合物。
18.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂是司美替尼、贝美替尼或匹玛舍替。
19.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂是匹玛舍替。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述癌症具有以下突变中的一种或多种：RAS阳性突变、RAF阳性突变、MEK阳性突变和ERK阳性突变。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述癌症具有RAS或RAF改变。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述癌症具有NRAS突变、KRAS突变或HRAS突变。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述癌症具有BRAF突变、BRAF融合或CRAF融合。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述BRAF突变是非V600BRAF突变。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述BRAF突变是V600BRAF突变。
26.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症具有基因组改变，所述基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述方法还包括鉴定患有癌症的对象，其中所述癌症具有以下中的一种或多种：RAF改变、RAS突变、NF-1突变或基因组改变，所述基因组改变导致对通过MAPK途径的信号传导的依赖。
28.根据权利要求27所述的方法，其中在施用所述化合物A或其药学上可接受的盐或所述MEK抑制剂之前，已对所述对象的癌症样品进行BRAF、KRAS、CRAF、HRAS、NF-1和/或NRAS突变测试。
29.根据权利要求27所述的方法，其中在施用所述化合物A或其药学上可接受的盐或所述MEK抑制剂之前，已对所述对象的癌症样品进行基因组测试，其中所述基因组测试表明基因组改变产生对MPAK信号传导的依赖。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述对象被诊断为患有组织学确认的非血液肿瘤。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述癌症具有导致NF-1功能丧失的NF-1突变。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：KIAA1549:BRAF、STARD3NL:BRAF、BCAS1:BRAF、KHDRBS2:BRAF、CCDC6:BRAF、FAM131B:BRAF、SRGAP:BRAF、CLCN6:BRAF、GNAI1:BRAF、MRKN1:BRAF、GIT2:BRAF、GTF21:BRAF、FXR1:BRAF、RNF130:BRAF、BRAF:MACF1、TMEM106B:BRAF、PPC1CC:BRAF、CUX1:BRAF、AGK:BRAF、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF、TARDBP:BRAF、ARMC10:BRAF、CUL1:BRAF、TRIM24:BRAF、AKAP9:BRAF、FKBP15:BRAF、SKAP2:BRAF、ZKSCAN1:BRAF、KLHL7:BRAF、SEPT3:BRAF、SRGAP3:RAF1、QK1:RAF1、FYCO:RAF1、ATG7:RAF1或NFIA:RAF1。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述对象被鉴定为具有以下融合中的一种或多种：AGK:BRAF、AGAP3:BRAF、TNS3:BRAF或KIAA1549:BRAF。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述对象被鉴定为具有AGAP3:BRAF融合。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述对象被鉴定为具有KIAA1549:BRAF融合。
36.根据权利要求1至24或26至35中任一项所述的方法，其中所述非V600 BRAF突变选自：V600E、G469A、G464V、G466V、K601E、G469R和L597R。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述非V600 BRAF突变选自：V600E、G464A、G464V、K601E和G469R。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述非V600 BRAF突变选自：G464V、K601E、G469A和G466V。
39.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述癌症具有KRAS突变。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述KRAS突变选自：KRAS G12C、KRAS G12V、KRASG12D、KRAS Q61K、KRAS Q61H、KRAS G13D和KRAS G12S。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述KRAS突变选自：KRAS G12C、KRAS G12D、KRASG13D和KRAS G12S。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述化合物A以每周约100mg至约700mg的量施用。
43.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述化合物A以每周约200mg、约400mg或600mg施用。
44.根据权利要求42或43所述的方法，其中所述对象的年龄是至少18岁。
45.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述化合物A以每周约100mg/m2至约500mg/m2的量施用。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述化合物A以每周约140mg/m2、约280mg/m2或约420mg/m2施用。
47.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述对象的年龄是12、13、14、15、16或17岁。
48.根据权利要求42至47中任一项所述的方法，其中所述化合物A每周施用一次。
49.根据权利要求1、2或6至48中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以每天约10mg至约150mg的量施用。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以约5mg至约75mg的量每天施用两次。
51.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以约15mg、约30mg、约45mg或约60mg每天施用两次。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的方法，其中所述对象先前未被施用泛RAF疗法。
53.根据权利要求1至51中任一项所述的方法，其中所述对象先前未被施用细胞色素P450 CYP3A4抑制剂、细胞色素P450 CYP2C19抑制剂、P450 CYP3A4诱导剂或CYP2C9的底物。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
55.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述癌症是晚期实体瘤。
56.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、神经胶质瘤、非神经胶质瘤脑癌、骨肉瘤、胃肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述癌症是肺癌、黑素瘤、宫颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌或胰腺癌。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
59.根据权利要求1至9或13至58中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性或进行性实体瘤。
60.根据权利要求1至58中任一项所述的方法，其中在施用所述化合物A或其药学上可接受的盐或所述MEK抑制剂之前，所述对象已接受了被认为是标准护理治疗的至少一种先前疗法。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述先前疗法是全身性疗法。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述先前疗法是化学疗法、激素疗法、免疫疗法或放射疗法。
63.根据权利要求1至58中任一项所述的方法，其中所述对象先前未接受任何癌症治疗。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的方法，其中如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的所述化合物A或其药学上可接受的盐的周剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的所述化合物A或其药学上可接受的盐的周剂量低至少约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％或约50％。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的方法，其中如通过PMA诱导的外周血单个核细胞(PBMC)测量的，实现pERK抑制的IC80所需的所述MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的周剂量比在单一疗法中实现相同pERK抑制的IC80所需的所述MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的周剂量低至少约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％或约50％。
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