CN110407827A - Gcc-4401c的新晶形和包含所述新晶形的药物组合物 - Google Patents
Gcc-4401c的新晶形和包含所述新晶形的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110407827A CN110407827A CN201910687566.9A CN201910687566A CN110407827A CN 110407827 A CN110407827 A CN 110407827A CN 201910687566 A CN201910687566 A CN 201910687566A CN 110407827 A CN110407827 A CN 110407827A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystalline form
- base
- pharmaceutical composition
- gcc
- new crystalline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及GCC‑4401C的新晶形和包含所述新晶形的药物组合物。本发明涉及5‑氯‑N‑({(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(5,6‑二氢‑4H‑[1,2,4]三嗪‑1‑基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基}甲基)噻吩‑2‑甲酰胺甲磺酸盐的新晶形和包含所述新晶形的药物组合物。根据本发明的化合物新晶形即使在高温和潮湿环境下仍表现出优异的稳定性,因此可有利地用于预防或治疗疾病,例如血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、以及血栓栓塞。
Description
本申请是申请号为201480080661.8的中国专利申请的分案申请,原申请是2014年7月18日提交的PCT国际申请PCT/KR2014/006555于2017年1月16日进入中国国家阶段的申请。
技术领域
本发明涉及5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐的新晶形和包含所述新晶形的药物组合物。
本发明在国家研究和开发项目的支持下完成(详细项目编号:KDDF-201210-04;项目识别编号:1345193908;研究项目名称:开发用于抑制凝血因子Xa的新治疗剂)。
背景技术
已知下式(1)的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐为凝血因子Xa的抑制剂并用于治疗和预防血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的复发性狭窄、以及血栓栓塞(例如间歇性跛行)(见美国专利No.817825)。
根据各国药物管理当局颁布的指导方针和规定,为了获得药物的市场批准,需要药物晶体的稳定性。因此,有开发5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐新晶形的需要,其即使在高温和潮湿环境下仍具有优异的溶出度和稳定性。
发明内容
本发明的一个目标是提供5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐的均一且稳定的新晶形。
本发明的另一个目标是提供包含所述新晶形的药物组合物,其用于治疗或预防选自以下的至少一种疾病或症状:血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的复发性狭窄、以及血栓栓塞(例如间歇性跛行)。
根据本发明的一个方面,提供了无水结晶5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐,其使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱包含在4.302、8.621、9.606、12.103、12.879、15.648、17.353、17.949、19.26、19.577、20.252、21.792、23.108、23.356、25.76和27.463的衍射角2θ处的峰。
根据本发明的另一方面,提供了无水结晶5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐,其使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱包含在12.022、15.721、15.971、18.125、18.928、19.979、20.311、20.726、21.66、22.805、23.18、23.985、25.857、27.25、27.829、28、28.189和29.753的衍射角2θ处的峰。
本发明还提供了包含所述无水结晶5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的新结晶化合物即使在高温和潮湿环境下仍具有优异的溶出度和稳定性,因此可有效地用于预防或治疗选自以下的至少一种疾病或症状:血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的复发性狭窄、以及血栓栓塞(例如间歇性跛行)。
附图说明
通过下面结合附图对本发明的描述,本发明的上述和其他目的和特征将变得明显,其中分别示出:
图1示出了晶形1的X射线粉末衍射(PXRD)的分析结果。
图2示出了晶形1的热重量分析(TGA)的结果。
图3示出了晶形5的X射线粉末衍射的分析结果。
图4示出了晶形5的差示扫描量热法的分析结果。
图5示出了晶形5的热重量分析的结果。
图6是晶形1和5的偏振显微镜照片。
图7是比较含有本发明的晶形1或5的胶囊剂和片剂的溶出度的图。
图8是示出了含有本发明的晶形1或5的片剂的取决于晶形的溶出度的图。
具体实施方式
在下文中更具体地描述了本发明。
根据本发明的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐的新晶形(在下文中称为“GCC-4401C”)在高温和潮湿的环境中具有优异的溶解性和稳定性。
GCC-4401C的新晶形可通过有机溶剂冷却、真空结晶法或溶剂-抗溶剂结晶法的结晶方法容易地获得。
用作反应材料的GCC-4401C可通过WO2011/005029中公开的方法制备。根据本发明的新结晶化合物可通过将反应材料溶解在有机溶剂中,向其中添加抗溶剂并冷却混合物,随后过滤并干燥其中形成的晶体来制备。
可以使用的有机溶剂选自甲醇、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)及其组合,优选甲醇。可使用的抗溶剂选自异丙醇(IPA)、正丁醇、乙酸乙酯、甲苯及其组合,并且优选正丁醇。
基于有机溶剂的体积,抗溶剂可以1至10倍体积、优选2至3倍体积的量使用。
通过添加抗溶剂和混合物的冷却而形成的晶体可通过常规过滤方法过滤,然后在55至65℃的温度下干燥3至4小时以除去残留的溶剂,得到本发明的新结晶化合物。
根据本发明的一个实施方案,被称为晶形1的新结晶化合物可通过这样的方法获得:其中将GCC-4401C溶解在有机溶剂(例如甲醇)中,向其中添加抗溶剂(例如正丁醇)并将混合物冷却,然后过滤先前步骤中形成的晶体并在60±5℃下干燥3至4小时。
根据本发明的另一实施方案,被称为晶形5的新结晶化合物可通过这样的方法获得:其中将GCC-4401C溶解在有机溶剂(例如甲醇)中,将所得溶液加热至45℃或更高的温度,向其中添加抗溶剂(例如正丁醇)并将混合物冷却,然后将先前步骤中形成的晶体过滤并在60±5℃下干燥3至4小时。
根据本发明的一个方面,晶形1具有这样结晶结构,其使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱包含在4.302、8.621、9.606、12.103、12.879、15.648、17.353、17.949、19.26、19.577、20.252、21.792、23.108、23.356、25.76和27.463的衍射角2θ处的峰。在衍射角2θ处的每个峰具有10%或更高的相对强度。此外,其差示扫描量热法(DSC)分析示出在178±2℃处的峰(见实施例1)。
根据本发明的另一方面,晶形5具有这样的结晶结构,其使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱包含在12.022、15.721、15.971、18.125、18.928、19.979、20.311、20.726、21.66、22.805、23.18、23.985、25.857、27.25、27.829、28、28.189和29.753的衍射角2θ处的峰。在衍射角2θ处的每个峰具有10%或更高的相对强度。此外,其差示扫描量热法分析示出在186±2℃处的峰(见实施例2)。
如X-射线粉末衍射光谱结果所证实的,根据本发明的晶形1和5是无水晶形,并且即使在研磨或暴露于潮湿条件下时仍具有稳定性而不改变晶形(见测试例1)。此外,根据本发明的晶形示出在10分钟内80%或更高的优异溶出度,而无论含有晶形的药物制剂(例如片剂和胶囊剂)的形式(见测试例2)。因此,本发明的新晶形GCC-4401C晶形1和5有效地治疗血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的复发性狭窄、以及血栓栓塞(例如间歇性跛行)。
根据另一方面,本发明提供了包含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐的新晶形作为活性成分的药物组合物。
本发明的药物组合物可以进一步包含可药用载体或赋形剂。可药用载体、赋形剂或其组合可根据用于治疗特定患者的施用方法、医学病症的类型或疾病状况来选择。
可药用载体或赋形剂的实例如下:赋形剂,例如淀粉、糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸和合成硅酸铝;填充剂或增量剂,例如磷酸钙和二氧化硅衍生物;黏合剂,例如淀粉、糖、甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、蔗糖、面筋、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、纤维素衍生物(例如,包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、明胶、精氨酸盐和聚乙烯吡咯烷酮;润滑剂,例如滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、氢化蓖麻油、滑石粉和固体聚乙二醇;崩解剂,例如聚维酮、交联羧甲纤维素钠和交聚维酮;以及表面活性剂,例如聚山梨醇酯、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯。
本发明的药物组合物可根据任何常规方法制备。关于常规配制方法,见[Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott Williams&White,Baltimore,Maryland(2000)];和[H.C.Ansel等,Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems,第7版,Lippincott Williams&White,Baltimore,Maryland(1999)]。
根据本发明的药物组合物可包含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐的晶形1或5以基于组合物的总重量的0.1至95wt%、优选1至70wt%的量作为有效成分。
本发明的药物组合物可以配制成经口或肠胃外制剂等,并通过合适的施用途径施用于患者。优选地,本发明的组合物可配制成胶囊剂、片剂、分散体、混悬剂等,然后经口施用。
根据本发明的药物组合物可以以单剂量或以每日分开的剂量施用,并且对于人的典型每日剂量基于活性成分(5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐的晶形1或5)的量可以是2.5至80mg。
在下文中,通过实施例详细说明本发明。以下实施例旨在进一步举例说明本发明而不限制其范围。
[实施例]
在以下实施例中描述的分析数据在以下条件下测量。
1)使用Cu-Kα辐射通过X射线衍射谱仪(Bruker Corporation,Germany)获得X射线粉末衍射(PXRD)光谱。用于测量PXRD谱的仪器和条件列于下表1中。
[表1]
2)在惰性氮气氛下使用差示扫描量热计(TA Instruments Q2000)以约50mL/分钟进行差示扫描量热法(DSC)。温度设定在30℃至220℃,然后每分钟升高10℃。
3)在惰性氮气氛下使用Shimadzu DTG-60以约30mL/分钟进行TGA。温度设定为室温至220℃,升温速度为10℃份钟,并且结果在30℃至105℃范围内整合。
实施例1:晶形1的制备
在室温(30±5℃)下将正丁醇装入自动化多嵌段反应器(POLYBLOCK8-station(平行反应器)制造商:HEL)中。将15g根据WO2011/005029的第28至35页中所描述的方法制备的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐(纯度:99.7%)溶解于8倍体积的甲醇中。将所得溶液缓慢添加到反应器中。正丁醇以20倍体积的量使用。
将反应物在室温(30±5℃)下搅拌1小时,然后以0.5℃/分钟的速率缓慢冷却至0±5℃的温度。将所得物在相同温度下搅拌3小时,并过滤。收集过滤的材料并在60±5℃下干燥3-4小时以得到10.5g(99.7%)白色晶体。通过偏振显微镜(Nikon)对所获得的晶体进行拍照。图6是所得晶体的偏振显微镜的照片。
由此获得的晶体的X射线粉末衍射(PXRD)谱示出衍射角(2θ)、晶面间距(d值)和峰的相对强度(%),如图1和下表2中所示。将具有这些特征衍射角(2θ)的相对强度为10%或更高的结晶化合物称为“晶形1”。
[表2]
2θ值(°) | d值 | 相对强度(%) | 2θ值(°) | d值 | 相对强度(%) |
4.302 | 20.5213 | 12.1 | 19.26 | 4.60471 | 100 |
8.621 | 10.24837 | 50.2 | 19.577 | 4.5308 | 12.6 |
9.606 | 9.20027 | 16.5 | 20.252 | 4.38143 | 25.6 |
12.103 | 7.30705 | 16.8 | 21.792 | 4.07503 | 45.4 |
12.879 | 6.86844 | 14.6 | 23.108 | 3.84582 | 10.8 |
15.648 | 5.6584 | 37.3 | 23.356 | 3.80558 | 15.2 |
17.353 | 5.10632 | 17.5 | 25.76 | 3.45563 | 13.8 |
17.949 | 4.93802 | 16.9 | 27.463 | 3.24512 | 11.3 |
晶体的DSC峰、通过TGA的重量损失、IR谱和13C NMR数据在下文中列出。图2示出了晶形1的TGA结果。
DSC峰:179.33℃
通过TGA的重量损失:0.09%(w/w)
IR(KBr,cm-1):3301,3453,3066,2939,2357,2124,2018,1962,1742,1670,1644,1552,1509,1486,1429,1411,1361,1344,1323,1301,1287,1217,1196,1160,1146,1105,1085,1032,991,930,882,839,821,803,776,751,729,707,683,667.
13C NMR:160.81,154.16,148.00,143.43,138.47,134.06,133.25,128.45,128.18,119.35,118.08,71.32,47.53,45.94,42.17,40.13,35.71.
实施例2:晶形5的制备
在室温(30±5℃)下将甲醇装入自动化多嵌段反应器(POLYBLOCK8-station(平行反应器)制造商:HEL)中。将20g根据WO2011/005029的第28至35页中所描述的方法制备的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐(纯度:99.7%)添加到反应器中。将反应物在45±2℃下加热以得到澄清溶液。
将正丁醇以20倍体积的量缓慢添加至由此获得的溶液。将所得物在相同温度下搅拌4至6小时,并在相同温度下过滤。将所收集的产物在60±5℃下干燥3至4小时以获得15g(99.7%)白色晶体。通过偏振显微镜(Nikon)对所获得的晶体进行拍照。图6是所得晶体的偏振显微镜照片。
由此获得的晶体的X射线粉末衍射(PXRD)谱示出了衍射角(2θ)、晶面间距(d值)和峰的相对强度(%),如图3和下表3中所示。将具有这些特征衍射角(2θ)且相对强度为10%或更高的结晶化合物称为“晶形5”。
[表3]
2θ值(°) | d值 | 相对强度(%) | 2θ值(°) | d值 | 相对强度(%) |
12.022 | 7.35574 | 35 | 22.805 | 3.89624 | 24 |
15.721 | 5.63232 | 19.5 | 23.18 | 3.83411 | 24.4 |
15.971 | 5.5449 | 20.5 | 23.985 | 3.70722 | 100 |
18.125 | 4.89032 | 13.8 | 25.857 | 3.44286 | 18.4 |
18.928 | 4.68475 | 36.6 | 27.25 | 3.26999 | 12.3 |
19.979 | 4.44069 | 29.6 | 27.829 | 3.20327 | 10.1 |
20.311 | 4.36871 | 20.9 | 28 | 3.18411 | 10.3 |
20.726 | 4.28226 | 38.6 | 28.189 | 3.16314 | 12.9 |
21.66 | 4.0996 | 21 | 29.753 | 3.00034 | 15.4 |
晶体的DSC峰、通过TGA的重量损失、IR谱和13C NMR数据在下文中列出。图4和5分别示出了晶形5的DSC分析结果和TGA结果。
DSC峰:186℃
通过TGA的重量损失:0.00%(w/w)
IR(KBr,cm-1):3315,3236,3050,2963,2439,2144,2167,2135,2055,2015,1892,1708,1656,1572,1550,1514,1479,1438,1419,1429,1322,1303,1273,1236,1226,1202,1169,1150,1082,1058,1038,1018,996,943,882,821,807,777,757,723,685,671,655.
13C NMR:160.81,154.16,148.00,143.43,138.47,134.06,133.25,128.45,128.18,119.35,118.08,71.32,47.53,45.94,42.17,40.13,35.71.
测试例1:新晶形的稳定性
根据以下方法测量从实施例1和2获得的新晶形的稳定性。
1)溶剂浆料体系中稳定性的测量
为了确定一种晶形在搅拌的溶剂中是否互相转化为另一种晶形,在室温下在不同的溶剂中进行浆料测试。
首先,在室温(30±5℃)下用下表4中列出的每种溶剂填充自动化多嵌段反应器。在30±5℃下将晶形1添加到反应器中,并且加热并搅拌直至获得透明溶液。此后,将下表4中所列的抗溶剂(正丁醇或IPA)经30±15分钟添加到反应器中,并搅拌30±15分钟,直到获得透明溶液。将所得物冷却至0±5℃的温度,搅拌2至3小时,然后在0±5℃下过滤。将得到的材料在VTD中在60±5℃下干燥3至4小时,然后对所获得的样品进行DSC分析以鉴定最终的晶形。
使用下表4中列出的溶剂以与上述相同的方式对晶形5进行另一浆料测试。对所获得的样品进行DSC分析以鉴定最终的晶形。表4示出了结果。
[表4]
如表4中所示,当在溶剂中搅拌24小时,晶形1倾向于转化成晶形5,而晶形5即使在多种溶剂组合中搅拌24小时,仍保持初始形式,这表明晶形5的稳定性。
2)在高温下相互转化的测量
为了确定在高温下晶形的相互转化,将晶形1和5中的每一种在非真空状态下在80±5℃下干燥,然后冷却至30±5℃的温度。对所获得的样品进行DSC分析以鉴定最终的晶形。表5示出了结果。
[表5]
起始形式(DSC峰) | 最终形式(DSC峰) |
晶形1(178.0) | 晶形1(178.0) |
晶形5(186.0) | 晶形5(187.0) |
如表5中所示,证实了根据本发明的晶形1和5在高温下是稳定的。
3)物理刺激下稳定性的测量
对本发明的晶形进行多重研磨、手动磨碎和加湿测试以证实它们在物理刺激下的稳定性。对于多重研磨试验,使用原型多磨机仪器(Sreenex Machines Pvt.Ltd.)将晶形1和5分别在3,000rpm下研磨。对于手动磨碎,通过使用研杵和研钵逐渐磨碎每种晶形。在加湿测试中,将晶形1和5在30℃和90%RH下储存24小时。
对从测试中获得的晶形进行DSC分析以鉴定最终的晶形。表6示出了结果。
[表6]
如表6中所示,证实本发明的晶形1和5在物理刺激(例如研磨、磨碎和加湿)下均是稳定的。
4)溶解度
在溶解于甲醇溶剂中之后,测量本发明的晶形1和5各自的溶解度。结果,晶形1的溶解度为70mg/mL,而晶形5的溶解度为30mg/mL,这表明晶形5比晶形1更稳定。
测试例2:新晶形的溶出测试
1)胶囊剂的制备
含有本发明晶形1的胶囊剂根据常规的封装方法制备。首先,将20mg本发明的晶形1和279.1mg乳糖添加到通常用于制备药物的混合方法中的V-混合器中,然后以20rpm混合20分钟。向其中添加0.9mg硬脂酸镁,并将混合物进一步在20rpm下混合5分钟。将混合物填充到硬明胶胶囊剂中以制备晶形1的胶囊剂。
2)片剂的制备
根据常规制片方法制备含有本发明晶形1或5的片剂。
具体地,将20mg晶形1、175.5mg乳糖、7mg Primojel、5mg羟丙基甲基纤维素(HPMC)和1.5mg Aerosil200添加到V-混合器中(其通常用于制备药物的混合方法中),然后以20rpm混合20分钟。向其中添加1mg硬脂酸镁,并将混合物进一步在20rpm下混合5分钟。通过使用压片机将混合物压制成片剂。通过用约10mg的Opadry包被所获得的片剂来制备含有晶形1的薄膜衣片剂。
除了使用晶形5代替晶形1外重复上述方法,以制备含有晶形5的薄膜衣片剂。
3)溶出测试
对上述制备的胶囊剂和片剂进行溶出试验以测量其溶出度(%)。
根据U.S.P.装置2的Paddle方法以50rpm的桨速进行溶出测试。使用乙酸盐缓冲液(pH4.0)作为溶出溶液,并且当900mL溶出溶液达到37±0.5℃时添加胶囊剂或片剂。在预定时间(5分钟、10分钟、15分钟和30分钟),从溶解的溶液中各自取出1mL的样品并过滤。通过使用HPLC测量溶出度。将该试验进行一次(N=6)。溶出度的平均值和标准偏差(S.D.)示于下表7和图7中。
[表7]
一般而言,胶囊剂不需要大量的赋形剂,并且具有制造方法简单的优点。然而,胶囊剂具有稳定性问题,因为胶囊剂本身易受湿度影响,并且胶囊剂中的组分不被压缩,这导致大的表面积,从而容易受到外部环境的影响。片剂可弥补胶囊剂的缺点,并具有生产效率优异和生产成本低的优点。同时,多晶型物具有相同的晶体构成单元,但是其排列不同,并且取决于排列,其溶解性可受到影响。
如表7和图7中所示,本发明的片剂和胶囊剂在10分钟内具有80%或更高的优异溶出度。
此外,根据本发明的胶囊剂形式的晶形示出与片剂形式相似的溶出度,这证实了胶囊剂与片剂之间的溶解度等效性。含有晶形1的片剂显示类似于含有晶形5的溶出模式,这证实本发明的晶形1和5具有相似的溶解度和药理作用。
4)大量生产中的溶出测试
将含有本发明晶形1和5的片剂大量生产(按比例放大),以便证实在大量生产中依赖于晶形的溶出模式的相似性。根据与上述相同的方法对如此获得的片剂进行溶出测试。表8和图8示出了结果。
[表8]
如表8和图8所示,根据本发明的含有晶形1和5的片剂示出在溶出模式中根据晶形的偏差减小,这证实了本发明的晶形在大量生产中具有相似的溶解度和药理作用。
虽然已经针对上述一些具体实施方案描述了本发明,但是应当认识到,本领域技术人员可对本发明进行多种修改和改变,其也落入由所附权利要求书所限定的本发明范围内。
Claims (7)
1.无水结晶5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐(GCC-4401C),其使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱包含在4.302、8.621、9.606、12.103、12.879、15.648、17.353、17.949、19.26、19.577、20.252、21.792、23.108、23.356、25.76和27.463的衍射角2θ处的峰。
2.权利要求1所述的无水结晶GCC-4401C,其在差示扫描量热法(DSC)分析中示出在178±2℃处的峰。
3.无水结晶5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐(GCC-4401C),其使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱包含在12.022、15.721、15.971、18.125、18.928、19.979、20.311、20.726、21.66、22.805、23.18、23.985、25.857、27.25、27.829、28、28.189和29.753的衍射角2θ处的峰。
4.权利要求3所述的无水结晶GCC-4401C,其在差示扫描量热法分析中示出在186±2℃处的峰。
5.药物组合物,其包含根据权利要求1至4中任一项所述的无水结晶5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4H-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐作为活性成分。
6.权利要求5所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含可药用载体或赋形剂。
7.权利要求5所述的药物组合物,其中所述药物组合物用于预防或治疗选自以下的至少一种疾病或症状:血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的复发性狭窄、以及血栓栓塞。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910687566.9A CN110407827B (zh) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | Gcc-4401c的晶形和包含所述晶形的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/KR2014/006555 WO2016010178A1 (ko) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | 5-클로로-n-({(5s)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4h-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
CN201480080661.8A CN106661011B (zh) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | Gcc-4401c的晶形和包含所述晶形的药物组合物 |
CN201910687566.9A CN110407827B (zh) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | Gcc-4401c的晶形和包含所述晶形的药物组合物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480080661.8A Division CN106661011B (zh) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | Gcc-4401c的晶形和包含所述晶形的药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110407827A true CN110407827A (zh) | 2019-11-05 |
CN110407827B CN110407827B (zh) | 2023-05-23 |
Family
ID=55078662
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910687566.9A Active CN110407827B (zh) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | Gcc-4401c的晶形和包含所述晶形的药物组合物 |
CN201480080661.8A Active CN106661011B (zh) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | Gcc-4401c的晶形和包含所述晶形的药物组合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480080661.8A Active CN106661011B (zh) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | Gcc-4401c的晶形和包含所述晶形的药物组合物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9988372B2 (zh) |
EP (1) | EP3170819B1 (zh) |
JP (1) | JP6450840B2 (zh) |
KR (1) | KR102100357B1 (zh) |
CN (2) | CN110407827B (zh) |
AU (1) | AU2014400894B2 (zh) |
BR (1) | BR112017000351B1 (zh) |
CA (1) | CA2955397C (zh) |
IL (2) | IL297649A (zh) |
MX (1) | MX2017000409A (zh) |
MY (1) | MY190477A (zh) |
PH (1) | PH12017500093A1 (zh) |
RU (1) | RU2663617C1 (zh) |
SG (1) | SG11201700066TA (zh) |
UA (1) | UA116182C2 (zh) |
WO (1) | WO2016010178A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116947878A (zh) * | 2018-05-02 | 2023-10-27 | 天津合美医药科技有限公司 | 噻吩衍生物的晶型 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102083825A (zh) * | 2008-07-03 | 2011-06-01 | 乐高化工生物科学株式会社 | 含有环偕胺肟或环氨基腙作为p4子单元的fxa抑制剂,其制备方法以及其药物组合物和衍生物 |
CN102781932A (zh) * | 2009-07-08 | 2012-11-14 | 株式会社绿十字 | 5-氯-n-({(5s)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4h-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3- *唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺衍生物的制备方法及其中使用的中间体 |
-
2014
- 2014-07-18 JP JP2017523744A patent/JP6450840B2/ja active Active
- 2014-07-18 WO PCT/KR2014/006555 patent/WO2016010178A1/ko active Application Filing
- 2014-07-18 MX MX2017000409A patent/MX2017000409A/es active IP Right Grant
- 2014-07-18 UA UAA201701494A patent/UA116182C2/uk unknown
- 2014-07-18 IL IL297649A patent/IL297649A/en unknown
- 2014-07-18 EP EP14897871.1A patent/EP3170819B1/en active Active
- 2014-07-18 KR KR1020167035812A patent/KR102100357B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-18 CA CA2955397A patent/CA2955397C/en active Active
- 2014-07-18 AU AU2014400894A patent/AU2014400894B2/en active Active
- 2014-07-18 CN CN201910687566.9A patent/CN110407827B/zh active Active
- 2014-07-18 MY MYPI2016704816A patent/MY190477A/en unknown
- 2014-07-18 CN CN201480080661.8A patent/CN106661011B/zh active Active
- 2014-07-18 RU RU2017105147A patent/RU2663617C1/ru active
- 2014-07-18 BR BR112017000351-1A patent/BR112017000351B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-18 US US15/325,521 patent/US9988372B2/en active Active
- 2014-07-18 SG SG11201700066TA patent/SG11201700066TA/en unknown
-
2017
- 2017-01-13 PH PH12017500093A patent/PH12017500093A1/en unknown
- 2017-01-17 IL IL250168A patent/IL250168A0/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102083825A (zh) * | 2008-07-03 | 2011-06-01 | 乐高化工生物科学株式会社 | 含有环偕胺肟或环氨基腙作为p4子单元的fxa抑制剂,其制备方法以及其药物组合物和衍生物 |
CN102781932A (zh) * | 2009-07-08 | 2012-11-14 | 株式会社绿十字 | 5-氯-n-({(5s)-2-氧代-3-[4-(5,6-二氢-4h-[1,2,4]三嗪-1-基)苯基]-1,3- *唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺衍生物的制备方法及其中使用的中间体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3170819A1 (en) | 2017-05-24 |
WO2016010178A1 (ko) | 2016-01-21 |
BR112017000351B1 (pt) | 2022-10-25 |
AU2014400894A1 (en) | 2017-02-02 |
IL250168A0 (en) | 2017-03-30 |
CN110407827B (zh) | 2023-05-23 |
NZ727829A (en) | 2021-01-29 |
MX2017000409A (es) | 2017-05-01 |
RU2663617C1 (ru) | 2018-08-07 |
MY190477A (en) | 2022-04-22 |
KR102100357B1 (ko) | 2020-04-13 |
EP3170819A4 (en) | 2018-05-16 |
US20170152251A1 (en) | 2017-06-01 |
JP6450840B2 (ja) | 2019-01-09 |
PH12017500093A1 (en) | 2017-05-22 |
KR20170023003A (ko) | 2017-03-02 |
US9988372B2 (en) | 2018-06-05 |
CN106661011A (zh) | 2017-05-10 |
UA116182C2 (uk) | 2018-02-12 |
SG11201700066TA (en) | 2017-02-27 |
CN106661011B (zh) | 2020-01-10 |
IL297649A (en) | 2022-12-01 |
EP3170819B1 (en) | 2019-07-10 |
CA2955397C (en) | 2019-01-08 |
JP2017521500A (ja) | 2017-08-03 |
BR112017000351A2 (pt) | 2017-11-07 |
AU2014400894B2 (en) | 2018-04-19 |
CA2955397A1 (en) | 2016-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2331288C (en) | Aqueous process for manufacturing paroxetine solid dispersions | |
CA2844765C (en) | Polymorph of rifaximin and process for the preparation thereof | |
KR20210014770A (ko) | C-met 조절제 약제학적 조성물 | |
RU2603138C1 (ru) | Кристаллическая форма хидамида, способ ее получения и применение | |
WO2018108101A1 (zh) | {[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的新晶型及其制备方法 | |
MX2009002336A (es) | Composiciones de imatinib. | |
CN111094290B (zh) | 瑞博西尼的单琥珀酸盐晶型及其制备方法和用途 | |
CN105073783A (zh) | 具有增强的性能和改善的加工性的药物组合物 | |
EP3969455A1 (en) | Amorphous and crystalline forms of relugolix | |
KR20140047483A (ko) | 피마살탄 포타슘염의 일수화물 결정, 그 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 | |
AU2018256998A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising | |
JP2015524831A (ja) | 8−[(3r)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−7−(2−ブチン−1−イル)−3,7−ジヒドロ−3−メチル−1−[(4−メチル−2−キナゾリニル)メチル]−1h−プリン−2,6−ジオンまたはその医薬的に許容され得る塩を含む安定な医薬組成物 | |
CN103200935A (zh) | 包含2-甲基丙硫代酸s-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和交联羧甲基纤维素钠的组合物 | |
NZ719865A (en) | A pharmaceutical dosage form produced from the wet granulation of 3-(2,6-dichloro-3,5- dimethoxy-phenyl)-1-{ 6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl} -1-methylurea | |
CN110407827A (zh) | Gcc-4401c的新晶形和包含所述新晶形的药物组合物 | |
WO2008110339A2 (en) | Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate | |
WO2014013498A1 (en) | Amorphous coprecipitates of linezolid | |
CN106854164A (zh) | 沙库比曲氨丁三醇盐的一种新晶型及其制备方法和用途 | |
ES2794917T3 (es) | Forma cristalina II de clorhidrato de anagrelida monohidratado | |
CN109276569B (zh) | 一种稳定的晶型药物组合物及其制备方法和用途 | |
JP5589097B2 (ja) | ダサチニブ多結晶体、並びにその調製方法及び薬物組成物 | |
AU2022361424A1 (en) | Hydrochloride salt of inupadenant, pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
NZ727829B2 (en) | Novel crystalline form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(5,6-dihydro-4h-[1,2,4]triazin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide methanesulfonate and pharmaceutical composition containing same | |
WO2008110338A1 (en) | Polymorph of desvenlafaxine succinate | |
WO2014108921A2 (en) | Carvedilol phosphate solid dispersion |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40016752 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |