CN105073783A - 具有增强的性能和改善的加工性的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开和要求保护的发明构思涉及用于增强药物性能和改善加工性的聚合物。具体地，所述聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。在所述HPMC-AS上，琥珀酰基总取代度的百分比在C6-OH位置小于12％并且在C3-OH位置大于53％，并且乙酰基总取代度的百分比在C6-OH位置大于32％。

Description

具有增强的性能和改善的加工性的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请基于35U.S.C.§119(e)要求于2013年3月1日提交的第61/771,291号美国临时专利申请的权益，特此将其全部内容明确地通过援引加入本文。
发明背景
1.所公开和要求保护的发明构思的领域
本文公开和要求保护的发明构思一般地涉及具有独特取代模式的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)聚合物、制备所述聚合物的方法和包含所述聚合物和低性能药物的药物组合物。所述药物组合物具有增强的性能和/或改善的加工性。
2.本文公开和要求保护的发明构思的背景和适用方面
药物组合物通常含有聚合物以实现特定的期望治疗作用，包括用作包衣剂、用作成膜剂、用作用于缓释或控释的速率控制聚合物、用作稳定剂、用作助悬剂、用作片剂粘合剂、以及用作增粘剂。
HPMC-AS最初被开发成用于药物剂型的肠溶聚合物，并且用于在感光胶片上提供防晕影层。肠溶聚合物是在胃的酸性环境中保持完整的聚合物；被此类聚合物包衣的剂型防止药物在酸性环境中的失活或降解，或防止胃受药物刺激。HPMC-AS目前可商购自Shin-EtsuChemical(Tokyo,Japan)，已知为商品名“AQOAT”。
Shin-Etsu制造了三个等级的AQOAT，其具有不同组合的取代水平以在各种pH水平下提供肠保护。AS-LF和AS-LG等级(“F”代表精细的，“G”代表颗粒的)提供了在至多约5.5的pH下的肠保护。AS-MF和AS-MG等级提供了在至多约6.0的pH下的肠保护，而AS-HF和AS-HG等级提供了在至多约6.8的pH下的肠保护。Shin-Etsu对这三个等级的AQOAT聚合物给出了以下规格。
虽然低溶解度药物和HPMC-AS的药物制剂被证实是有效的，由Shin-Etsu制造的AQOAT聚合物仅可用于改善非常少的药物的溶解度。此外，Shin-Etsu聚合物难以用于加工药物。亟需找到新的酯化纤维素醚以改善各种各样的药物的溶解度和更好的加工性。
附图说明
图1是示出Shin-EtsuAQOATHF、聚合物1、聚合物3和聚合物7的H等级HPMC-AS样品的动态粘度Eta*对角频率的图。
图2是示出Shin-EtsuAQOATHF、聚合物1、聚合物3和聚合物7的H等级HPMC-AS样品的动态粘度Eta*对温度的图。
图3是示出Shin-EtsuAQOATMF、聚合物2、聚合物6和聚合物9的M等级HPMC-AS样品的动态粘度Eta*对角频率的图。
图4是示出Shin-EtsuAQOATMF、聚合物2、聚合物6和聚合物9的M等级HPMC-AS样品的动态粘度Eta*对温度的图。
图5是示出Shin-EtsuAQOATLF、聚合物4、聚合物5和聚合物8的L等级HPMC-AS样品的动态粘度Eta*对角频率的图。
图6是示出Shin-EtsuAQOATLF、聚合物4、聚合物5和聚合物8的L等级HPMC-AS样品的动态粘度Eta*对温度的图。
图7是示出Shin-EtsuAQOATHF、聚合物13和聚合物16的H等级HPMC-AS样品的动态粘度Eta*对角频率的图。
图8是示出Shin-EtsuAQOATHF、聚合物13和聚合物16的H等级HPMC-AS样品的动态粘度Eta*对温度的图。
图9是示出Shin-EtsuAQOATHF、聚合物12和聚合物17的H等级HPMC-AS样品的动态粘度Eta*对角频率的图。
图10是示出动态粘度Eta*对Shin-EtsuAQOATHF、聚合物12和聚合物17的H等级HPMC-AS样品的温度的图。
图11是示出Shin-EtsuAQOATLF、聚合物18和聚合物19的L等级HPMC-AS样品的动态粘度Eta*对角频率的图。
图12是示出Shin-EtsuAQOATLF、聚合物18和聚合物19的L等级HPMC-AS样品的动态粘度Eta*对温度的图。
图13是示出聚合物1的G'和G"模量对温度的图。
图14是示出聚合物3的G'和G"模量对温度的图。
图15是示出聚合物7的G'和G"模量对温度的图。
图16是示出Shin-EtsuAQOATHF的G'和G"模量对温度的图。
具体实施方式
在通过例示性附图、实验、结果和实验室操作来详细地阐明本发明构思的至少一个实施方案之前，应理解本发明构思在其应用方面不限于在以下描述中阐述的或在附图、实验和/或结果中举例说明的构造细节和组分布置。本发明构思能够有其他实施方案或能够以多种方法实践或实施。因此，本文所用的语言旨在具有最广泛的可能的范围和含义，并且实施方案意指为例示的，而非穷举的。此外，应理解，本文所用的措辞和方法出于描述的目的，而不应被解释为限制性的。
除非本文另有定义，否则所使用的有关本文公开和要求保护的发明构思的科学术语和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文要求，单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。通常，所使用的有关本文所述的化学的术语和本文所述的化学的技术是本领域公知且常用的那些。根据制造商的说明、或如本领域通常完成的那样、或如本文所述的那样进行反应和纯化技术。所使用的有关本文所述的分析化学、合成有机化学以及医学化学和药物化学的术语以及它们的实验操作和技术是本领域已知并常用的那些。使用标准技术进行化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。
在本说明书中提及的所有专利、公开的专利申请和非专利出版物表明本文公开和要求保护的发明构思相关的领域的技术人员的水平。本申请的任何部分中引用的所有专利、公开的专利申请和非专利出版物明确地以其整体通过援引加入本文，其程度如同具体且单独地指出每一单独的专利或出版物通过援引加入本文。
本文公开和要求保护的所有组合物和/或方法可以根据本公开在不过度实验的情况下进行和执行。尽管基于优选的实施方案描述了本发明的组合物和方法，但对本领域技术人员显而易见的是，可以在不背离本发明的构思、精神和范围的情况下将多种变化应用于组合物和/或方法以及应用于本文公开的方法的步骤或步骤顺序。对本领域技术人员显而易见的所有这样的类似替代和改变视为在随附的权利要求所定义的本发明构思的精神、范围和构思之内。
如根据本公开所使用的，除非另外指出，以下术语应理解为具有以下含义：
当在权利要求和/或说明书中与术语“包括”相关地使用时，英文单词“a”或“an”可以表示“一”，但其还与“一或多”、“至少一”和“一或多于一”的含义相符。在权利要求中使用的术语“或”用于意指“和/或”，除非明确表明择一指代，或可选方案是相互排斥的，然而本公开支持择一指代以及“和/或”的定义。在整个说明书中，术语“约”用于表示值包括用于测定该值的装置、方法的误差的固有变差，和/或在研究个体之间存在的变差。术语“至少一”的使用应理解为包括一以及多于一的任何数量，包括但不限于2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、100等。术语“至少一”可以扩展到100或1000或更多，这取决于其附接的术语；此外，100/1000的数量不认为是限制性的，因为更高的限度也可以产生令人满意的结果。此外，术语“X、Y和Z中的至少一个”应理解为包括单独的X、单独的Y和单独的Z，以及X、Y和Z的任何组合。
如本说明书和权利要求所用，词语“包含”(以及包含(comprising)的任何形式，例如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)，具有(以及具有(having)的任何形式，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括”(以及包括(including)的任何形式，例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有”(以及含有(containing)的任何形式，例如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放式的，并且不排除额外的、未引述的元素或方法步骤。
本文所用的术语“或其组合”是指在该术语之前列举的项目的所有排列和组合。例如，“A、B、C或其组合”旨在包括A、B、C、AB、AC、BC或ABC之一，并且如果顺序在特定上下文中是重要的，也包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续该实例，明确包括含有一个或多个项目或术语的重复的组合，例如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。技术人员会理解通常对任何组合中的项目或术语的数量没有限制，除非上下文明显另有指示。
本文公开和要求保护的发明构思一般地涉及具有独特取代模式的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)聚合物、制备所述聚合物的方法和包含所述聚合物和低性能药物的药物组合物。所述药物组合物具有增强的性能和/或改善的加工性。
HPMC-AS是取代的纤维素聚合物。“取代的纤维素聚合物”意指已通过糖重复单元上的羟基的至少一部分与化合物反应以形成酯连接的和/或醚连接的取代基而修饰的纤维素聚合物。
如本文和权利要求中所用，“HPMC-AS”意指包含2-羟基丙氧基(-OCH2CH(CH3)OH)、甲氧基(-OCH3)、乙酰基(-COCH3)和琥珀酰基(-COCH2CH2COOH)的纤维素聚合物。其他取代基可以少量地包含在所述聚合物上，条件是它们不实质地影响HPMC-AS的性能和性质。
在所述聚合物上的任何一个取代基的量由其在所述聚合物上的取代度来表征。所述聚合物上的取代基和/或基团的“取代度”意指在纤维素链上的糖重复单元上取代的该取代基的平均数。所述取代基可以通过取代如下所示的糖重复单元上的三个羟基(C2-OH、C3-OH和C6-OH)的任一个而直接连接到糖重复单元，或它们可以通过羟基丙氧基取代基连接，所述羟基丙氧基取代基通过取代如下所示的糖重复单元上的三个羟基中的任一个(CHP-OH)而连接到糖重复单元。
本文和全文中所用的涉及取代的术语如下定义：
DSAc＝每个无水葡萄糖单元(AGU)的乙酰基的取代度(DS)
DSSuc＝每个无水葡萄糖单元(AGU)的琥珀酰基的取代度(DS)
CHP＝HPMC或HPMC-AS的羟基丙氧基(HP)侧链上的羟基
C2＝HPMC或HPMC-AS的纤维素主链的碳二(2)上的羟基
C3＝HPMC或HPMC-AS的纤维素主链的碳三(3)上的羟基
C6＝HPMC或HPMC-AS的纤维素主链的碳六(6)上的羟基
CHPDSAc＝HPMC-AS的CHP位置上的乙酰基的DS
C2DSAc＝HPMC-AS的C2位置上的乙酰基的DS
C3DSAc＝HPMC-AS的C3位置上的乙酰基的DS
C6DSAc＝HPMC-AS的C6位置上的乙酰基的DS
CHPDSSuc＝HPMC-AS的CHP位置上的琥珀酰基的DS
C2DSSuc＝HPMC-AS的C2位置上的琥珀酰基的DS
C3DSSuc＝HPMC-AS的C3位置上的琥珀酰基的DS
C6DSSuc＝HPMC-AS的C6位置上的琥珀酰基的DS
％C6DSAc＝位于C6位置的总乙酰基DS的百分比
％C3DSAc＝位于C3位置的总乙酰基DS的百分比
％C6DSSuc＝位于C6位置的总琥珀酰基DS的百分比
％C3DSSuc＝位于C3位置的总琥珀酰基DS的百分比
在不同取代位置上的乙酰基和琥珀酰基的重量百分比可以通过13C-NMR分析来测定并根据下式来计算：
％C6DSAc＝[C6DSAc/(C6DSAc+C3DSAc+C2DSAc+CHPDSAc)]×100
％C3DSAc＝[C3DSAc/(C6DSAc+C3DSAc+C2DSAc+CHPDSAc)]×100
％C6DSSuc＝[C6DSSuc/(C6DSSuc+C3DSSuc+C2DSSuc+CHPDSSuc)]×100
％C3DSSuc＝[C3DSSuc/(C6DSSuc+C3DSSuc+C2DSSuc+CHPDSSuc)]×100
已经发现每个无水葡萄糖单元(AGU)的琥珀酰基和/或乙酰基的位置取代对于增强药物的性能(例如但非限制性的，低溶解性的或不溶性的药物的溶解度)和/或改善药物的加工性而言是重要的。具体地，已经发现琥珀酰基和/或乙酰基在C3-OH和C6-OH上的取代对于药物增强和/或加工性而言是重要的。
由Shin-Etsu提供的现有技术的HPMC-AS聚合物具有琥珀酰基和/或乙酰基在C3-OH和C6-OH位置上的以下典型的取代度，其中包括此处给出的有关从Shin-Etsu获得的L、H和M等级的范围。
Shin-Etsu L、H和M等级
％C6DSAc 26％-32％
％C6DSSuc 12％-18％
％C3DSAc 27％-37％
％C3DSSuc 38％-53％
本文公开和要求保护的发明构思的用于增强药物性能并改善加工性的组合物包含聚合物和所述药物。所述聚合物包含具有琥珀酰基和/或乙酰基在C6-OH和C3-OH位置的不同取代度的HPMC-AS。所述聚合物可以由方法B制得。
在方法B中，乙酸酐和乙酸钠与羟丙基甲基纤维素在约85℃至约115℃的范围内的温度下反应以形成中间体。在一个非限制性实施方案中，所述温度可以在约95℃至约115℃的范围内变化。在另一个非限制性实施方案中，所述温度可以在约95℃至约110℃的范围内变化。当内部温度已达到上述温度范围时，将反应混合物搅拌一段时间，例如但非限制性的，约30分钟至约2.5小时。然后添加琥珀酸酐并且将混合物在相同的温度范围下搅拌约2.5小时至约23.5小时的时间段。在一个非限制性实施方案中，所述时间段可以在约2.5小时至约15.5小时的范围内变化。在另一个非限制性实施方案中，所述时间段可以从约2.5小时至约5.5小时变化。然后将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。将沉淀物与水混合并用水清洗，并且使用流化床干燥器在约65℃干燥。
由方法B制备的HPMC-AS聚合物表现与Shin-Etsu样品不同的在C6-OH和C3-OH位置上的琥珀酰基和乙酰基的取代度。在一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置小于12％(％C6DSSuc<12％)并且在C3-OH位置大于53％(％C3DSSuc>53％)。乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置大于32％(％C6DSAc>32％)。
在另一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置小于12％(％C6DSSuc<12％)并且在C3-OH位置大于53％(％C3DSSuc>53％)。乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置大于32％(％C6DSAc>32％)并且在C3-OH位置小于27％(％C3DSAc<27％)。
在又一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置小于10％(％C6DSSuc<10％)并且在C3-OH位置大于57％(％C3DSSuc>57％)。乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置为33％至51％(33％<％C6DSAc<51％)并且在C3-OH位置为16％至20％(16％<％C3DSAc<20％)。
在又一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置小于或等于6％(％C6DSSuc≤6％)并且在C3-OH位置为58％至84％(58％<％C3DSSuc<84％)。乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置为33％至51％(33％<％C6DSAc<51％)并且在C3-OH位置为16％至20％(16％<％C3DSAc<20％)。
还已经发现，包含由方法C制备的HPMC-AS的聚合物也可以改善药物性能。在方法C中，琥珀酸酐和乙酸钠与羟丙基甲基纤维素在约85℃至约115℃的范围内的温度下反应以形成中间体。在一个非限制性实施方案中，所述温度可以在约95℃至约115℃的范围内变化。在另一个非限制性实施方案中，所述温度可以在约95℃至约110℃的范围内变化。当内部温度达到上述温度范围时，将混合物搅拌一段时间，例如但非限制性的，约30分钟至约2.5小时。然后，添加乙酸酐并且将混合物在相同的温度范围下搅拌约2.5小时至约23.5小时的时间段。在一个非限制性实施方案中，所述时间段可以在约2.5小时至约15.5小时的范围内变化。在另一个非限制性实施方案中，所述时间段可以从约2.5小时至约5.5小时变化。然后将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。将沉淀物与水混合并用水清洗，并且使用流化床干燥器在约65℃干燥。
由方法C制备的HPMC-AS聚合物也表现出与Shin-Etsu样品不同的在C6-OH和C3-OH位置上的琥珀酰基和/或乙酰基的取代度。在一个非限制性实施方案中，在所述HPMC-AS上，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置大于18％(％C6DSSuc>18％)并且在C3-OH位置小于38％(％C3DSSuc<38％)。乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置小于26％(％C6DSAc<26％)并且在C3-OH位置大于36％(％C3DSAc>36％)。
在另一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置大于25％(％C6DSSuc>25％)并且在C3-OH位置小于36％(％C3DSSuc<36％)。乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置小于24％(％C6DSAc<24％)并且在C3-OH位置为38％至48％(38％<％C3DSAc<48％)。
在又一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置为35％至45％(35％<％C6DSSuc<45％)并且在C3-OH位置为30％至35％(30％<％C3DSSuc<35％)。乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置为16％至20％(16％<％C6DSAc<20％)并且在C3-OH位置为38％至48％(38％<％C3DSAc<48％)。
术语“药物”是常规的，表示当向动物、尤其向人类施用时具有有益的预防和/或治疗性质的化合物。在一个非限制性实施方案中，所述药物是“低溶解度药物”，意指该药物在生理学相关pH(例如，pH1-8)下的最小水溶解度为约0.5mg/mL或更小。本文公开和要求保护的发明构思随着药物的水溶解度降低而得到更大的实用性。因此，本文公开和要求保护的发明构思的组合物用于水溶解度小于约0.2mg/mL的低溶解度药物。在一个非限制性实施方案中，所述低溶解度药物具有小于约0.1mg/mL的水溶解度。在另一个非限制性实施方案中，所述低溶解度药物具有小于约0.05mg/mL的水溶解度。在又一个非限制性实施方案中，所述低溶解度药物具有小于约0.01mg/mL的水溶解度。
通常可以认为，药物具有大于约10mL、且更通常大于约100mL的剂量与水溶解度之比，其中水溶解度(mg/mL)是在包括USP模拟胃缓冲液和肠缓冲液在内的任何生理学相关水溶液(例如，pH值为1至8的那些)中观察到的最小值，并且剂量以mg计。因此，剂量与水溶解度之比可以通过将剂量(以mg计)除以水溶解度(以mg/mL计)来计算。
为了从本文公开和要求保护的发明构思获益，药物不要求是低溶解度药物，但低溶解度药物代表了与本文公开和要求保护的发明构思一起使用的优选类别。即使是在期望的使用环境中表现出可观的水溶解度的药物也可以得益于本文公开和要求保护的发明构思可能产生的提高的水浓度和改善的生物利用度，只要其降低了治疗功效所需的剂量大小或在期望药物效力快速开始的情况下增加了药物吸收的速率。在这样的情况下，药物可以具有达到约1mg/mL至2mg/mL、或甚至高达约20mg/mL至40mg/mL的水溶解度。
在本文公开和要求保护的发明构思中适于并入HPMC-AS聚合物体系的药物可以包括酸性的、碱性的、两性离子的或中性的有机/无机生物活性分子或它们的盐。药物的实例包括但不限于镇痛药、抗惊厥药、麻醉剂、抗糖尿病药剂、抗感染药剂、抗肿瘤药、抗风湿药剂、心血管药剂、中枢神经系统(CNS)兴奋剂、多巴胺受体激动剂、胃肠药剂、精神治疗药剂、尿路药剂、抗高血压药、抗焦虑药剂、抗凝血药剂、抗惊厥药、降血糖药剂、减充血剂、抗组胺剂、镇咳药、抗肿瘤药、β阻断剂、抗炎药、抗精神病药剂、认知增强剂、胆固醇降低剂、甘油三酯降低剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗肥胖药剂、自体免疫性病症药剂、抗阳痿药剂、抗菌药剂和抗真菌药剂、安眠药、抗帕金森药剂、抗阿尔茨海默氏病药剂、抗生素、抗抑郁药、抗病毒药剂、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
每一指定的药物应理解为包括该药物的任何药学可接受的形式。“药学可接受的形式”意指任何药学可接受的衍生物或变型，包括立体异构体、立体异构体混合物、对映异构体、溶剂合物、水合物、同晶型体、多晶型物、假同晶体、中性形式、盐形式和前药。
抗高血压药的具体实例可以包括哌唑嗪、硝苯地平、苯磺酸氨氯地平、曲马唑嗪和多沙唑嗪；降血糖药剂的具体实例可以包括格列吡嗪和氯磺丙脲；抗阳痿药剂的具体实例是西地那非和柠檬酸西地那非；抗肿瘤药的具体实例可以包括苯丁酸氮芥、环己亚硝脲和棘霉素；咪唑型抗肿瘤药的具体实例是tubulazole；抗高胆固醇血药的具体实例是阿托伐他汀钙；抗焦虑药的具体实例可以包括盐酸羟嗪和盐酸多塞平；抗炎药的具体实例可以包括培他米松、氢化波尼松、阿司匹林、吡罗昔康、伐地考昔、卡洛芬、塞来昔布、氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；巴比妥酸盐的具体实例是苯巴比妥；抗病毒药的具体实例可以包括阿昔洛韦、奈非那韦、delayerdine和病毒唑；维生素/营养剂的具体实例可以包括视黄醇和维生素E；β阻断剂的具体实例可以包括噻吗洛尔和纳多洛尔；催吐药的具体实例是阿扑吗啡；利尿药的具体实例可以包括氯噻酮和安体舒通；抗凝剂的具体实例是双香豆素；强心药的具体实例可以包括地高辛和洋地黄毒苷；雄激素的具体实例可以包括17-甲基睾酮和睾酮；盐皮质激素类药的具体实例是脱氧皮质酮；甾体安眠药/麻醉剂的具体实例是阿法沙龙；合成代谢剂的具体实例可以包括氟羟甲睾酮和美雄酮(Methanstenolone)；抗抑郁药的具体实例可以包括舒必利、[3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)胺、3,5-二甲基-4-(3'-戊氧基)-2-(2',4',6'-三甲基苯氧基)吡啶、pyroxidine、氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛和舍曲林；抗生素的具体实例可以包括羧苄青霉素茚满钠、盐酸巴氨西林、醋竹桃霉素、盐酸多西环素(doxycylinehyclate)、氨苄青霉素和青霉素G；抗感染药的具体实例可以包括苯扎氯铵和洗必泰；冠状血管舒张药的具体实例可以包括硝酸甘油和米氟嗪；安眠药的具体实例是依托咪酯；碳脱水酶抑制剂的具体实例可以包括乙酰唑胺和氯唑沙酰胺(chlorzolamide)；抗真菌药剂的具体实例可以包括益康唑、特康唑、氟康唑、伏立康唑和灰黄霉素；抗原虫药的具体例是甲硝哒唑；驱虫药剂的具体实例可以包括噻苯咪唑和左卡巴斯汀和莫仑太尔；抗组胺药的具体实例可以包括阿司咪唑、左卡巴斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、去羟乙氧基氯雷他定(decarboethoxyloratadine)和桂利嗪；抗精神病药的具体实例可以包括齐拉西酮、奥氮平、盐酸替沃噻吨、氟司必林、利培酮和penfluridole；胃肠药剂的具体实例可以包括洛哌丁胺和西沙必利；血清素拮抗剂的具体实例可以包括酮色林和米安色林；麻醉剂的具体实例是利多卡因；降血糖药剂的具体实例是乙酰苯磺酰环己脲；镇吐药的具体实例是茶苯海明；抗菌药的具体实例是磺胺甲基异噁唑；多巴胺能药剂的具体实例是L-DOPA；抗阿尔茨海默氏病药剂的具体实例可以是THA和多奈哌齐；抗溃疡剂/H2拮抗剂的具体实例是法莫替丁；镇静药/安眠药的具体实例可以包括利眠宁和三唑仑；血管扩张药的具体实例是前列地尔；血小板抑制剂的具体实例是环前列腺素；ACE抑制剂/抗高血压药剂的具体实例可以包括依那普利酸、喹那普利和赖诺普利；四环素类抗生素的具体实例可以包括氧四环素和米诺环素；大环内酯类抗生素的具体实例可以包括红霉素、克拉霉素和螺旋霉素；氮杂内酯类抗生素的具体实例是阿奇霉素；糖原磷酸化酶抑制剂的具体实例可以包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲基氨基}-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R,4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-3-氧丙基]酰胺；以及胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的具体实例包括[2R,4S]-4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，又称为托彻普(torcetrapib)。
CETP抑制剂(特别是托彻普)和制备此类化合物的方法详细地公开于第6,197,786和6,313,142号美国专利，公开于第WO01/40190A1、WO02/088085A2和WO02/088069A2号PCT申请，其公开内容通过援引加入本文。托彻普在水性环境如人类胃肠道的腔液中具有非常低的溶解度。托彻普的水溶解度小于约0.04μg/ml。托彻普必须以改善了溶解度的形式呈现于胃肠道，从而在胃肠道中实现足够的药物浓度以实现向血液中的足够的吸收以引发期望的治疗作用。CETP抑制剂也描述于第6,723,752号美国专利，其包括大量的CETP抑制剂，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇。此外，本文包括的CETP抑制剂还描述于2004年3月23日提交的第10/807,838号美国专利申请和2004年9月23日提交的第60/612,863号美国专利申请，其包括(2R,4R,4aS)-4-[氨基-(3,5-双(三氟甲基苯基)甲基]-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1-羧酸异丙酯。此外，CETP抑制剂可以包括JTT-705，其还称为S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯，以及在WO04/020393号PCT申请中公开的那些化合物，例如S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯、反式-4-[[[2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基]-4-(三氟甲基)苯基]乙基氨基]甲基]环己烷乙酸和反式-4-[[[2-[[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基氨基]甲基-l]-环己烷乙酸，在共同拥有的第09/918,127和10/066,091号美国专利申请中公开的药物，这两个申请的公开内容通过援引加入本文，在以下专利和公开的申请中公开的药物，所有专利和申请的公开内容通过援引加入本文：DE19741400A1；DE19741399A1；WO9914215A1；WO9914174；DE19709125A1；DE19704244A1；DE19704243A1；EP818448A1；WO9804528A2；DE19627431A1；DE19627430A1；DE19627419A1；EP796846A1；DE19832159；DE818197；DE19741051；WO9941237A1；WO9914204A1；WO9835937A1；JP11049743；WO0018721；WO0018723；WO0018724；WO0017164；WO0017165；WO0017166；WO04020393；EP992496；和EP987251。
适合用于本文公开和要求保护的发明构思的其他药物的典型实例可以包括，但不限于，伊曲康唑、依泽替米贝、硫酸沙丁胺醇、阿莫西林、盐酸安非他酮、卡比多巴、头孢克洛、双氯芬酸钠、红霉素、氯雷他定、碳酸锂、哌醋甲酯、酒石酸美托洛尔、硝苯地平、奥美拉唑、盐酸索他洛尔、盐酸维拉帕米、硫酸沙丁胺醇、阿莫西林、盐酸安非他酮、卡比多巴、头孢克洛、双氯芬酸钠、红霉素、非洛地平、氯雷他定、碳酸锂、哌醋甲酯、酒石酸美托洛尔、硝苯地平、奥美拉唑、盐酸索他洛尔、盐酸维拉帕米或其治疗相关的组合。药物的以上列举不旨在为穷举性的。
与常识相反，通过本文公开和要求保护的发明构思提供的水浓度和生物利用度的相对提高程度通常可以随着溶解度降低和疏水性增加来改善药物。实际上，发明人已经认识到疏水性药物的一亚类，其基本上为水不溶性的、高疏水性并由一组物理性质表征。该亚类(在本文中称为“疏水性药物”)在使用本文公开和要求保护的发明构思的聚合物配制时表现出水浓度和生物利用度的显著提高。此外，疏水性药物和本文公开和要求保护的发明构思的聚合物的组合物与商购等级的聚合物相比还可以具有改善的物理稳定性。
疏水性药物的第一性质是它们是非常疏水的。非常疏水意指药物的LogP值可以具有至少4.0的值、至少5.0的值，甚至至少5.5的值。LogP定义为(1)辛醇相中的药物浓度与(2)水相中的药物浓度在两个相彼此平衡时之比的以10为底的对数，其是被广泛接受的疏水性的量度。LogP可以用实验测量，或使用本领域已知的方法计算。当使用LogP的计算值时，采用使用用于计算LogP的任何一般可接受的方法计算的最高值。通常由计算方法来提及计算的LogP值，例如ClogP、AlogP和MlogP。LogP还可以使用分片法(fragmentationmethods)估算，例如Crippen分片法(J.Chem.Inf.Comput.Sci.27,21-35(1987))；Viswanadhan分片法(J.Chem.Inf.Comput.Sci.29,163-172(1989))；或Broto分片法(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Theor.19,71(1984))。优选地，LogP值通过使用利用Crippen、Viswanadhan和Broto的分片法估算的平均值来计算。
疏水性药物的另一性质是它们具有低溶解度参数。溶解度参数的计算公开于US8,207,232中，其全部明确地通过援引加入本文。溶解度参数可以为约22(J/cm3)1/2或更低、约21.5(J/cm3)1/2或更低、甚至约21.5(J/cm3)1/2或更低。
首先作为这些性质的结果，疏水性药物通常具有非常低的水溶解度。非常低的水溶解度意指在生理学相关pH(1至8的pH)下的最小水溶解度小于约100μg/ml，并且通常小于约10μg/ml。此外，疏水性药物通常具有非常高的剂量与溶解度之比。当以常规方式口服给予药物时，非常低的水溶解度通常导致药物从胃肠道液的吸收不良或缓慢。对于非常低溶解度的药物，不良吸收通常随着剂量(口服给予的药物的质量)增加而逐渐变得更加困难。因此，疏水性药物的另一性质是非常高的剂量(以mg计)与溶解度(以mg/ml计)之比(ml)。“非常高的剂量与溶解度之比”意指剂量与溶解度之比可以具有至少1000ml、至少5000ml、或甚至至少10000ml的值。
疏水性药物还通常具有非常低的绝对生物利用度。具体地，该亚类中的药物在以其未配制状态(即，仅有药物)口服给药时，其绝对生物利用度小于约10％，并且更通常小于约5％。
在本文公开和要求保护的发明构思的一个非限制性实施方案中，所述药物可以是酸敏药物，即，所述药物在化学方面与酸性物质反应或在酸性物质的存在下降解。酸敏药物通常包含在酸性条件下反应的官能团，例如磺酰脲、异羟肟酸、羟基酰胺、氨基甲酸酯、缩醛、羟基脲、酯和酰胺。在酸性物质的存在下，包含此类官能团的药物可以易于反应，诸如水解、内酯化或酯交换。
酸敏药物的具体实例在下文仅以举例方式阐述。每一指定的药物应理解为包括该药物的中性形式、药学可接受的盐和前药。酸敏药物的实例可以包括但不限于喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-3-氟苄基-2(S),7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4,4-二氟环己基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基丁基]酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基丁基]酰胺；(+)-N-{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；奥美拉唑；依托泊苷；法莫替丁；红霉素；喹那普利；兰索拉唑；和普罗加比。
药物领域已知，低溶解度药物通常表现出不良的生物利用度或不规则的吸收，不规则度受到诸如剂量水平、患者的饮食状态和药物形式的因素影响。
随着当代药物发现渠道(pipelines)中不良水溶性化合物的数量增多，将过饱和作为用于提高生物利用度的工具的构思已经尤其用于口服药物递送领域，其中通过过饱和而增加的管腔内浓度被预期提高肠吸收。为了发生这种提高的肠吸收，必须诱导过饱和并在胃肠环境中维持。经诱导，过饱和的热力学不稳定状态必须维持长到足以允许肠吸收的时间。过饱和状态的维持是非常重要的。
已发现包含延迟沉淀的赋形剂可以体外稳定过饱和。用于此目的的药物赋形剂可以包括聚合物、表面活性剂和环糊精。所述赋形剂通常称为抗成核剂。在本文公开和要求保护的发明构思中的HPMC-AS可以用作抗成核剂以促进和维持不良溶解性化合物的药物过饱和。
众所周知，药物的口服吸收取决于药物在胃肠(GI)环境中的溶解度以及取决于其胃肠壁渗透性。当溶出测试用于预测药物的体内性能，关键之处是体内测试尽可能接近地模拟体内条件。已观察到生物相关介质与模拟胃液或模拟肠液相比可以对药代动力学曲线提供更精确的模拟。用于本文公开和要求保护的发明构思的生物相关介质是粉末，即FastStateSimulatedIntestinalFluid(FaSSIF)磷酸盐缓冲剂，商购自PharesDrugDeliveryAG,Baselland,Switzerland。
可以使用溶剂位移法来研究过饱和。在该方法中，可以使用具有溶出容器的37℃的水浴。溶出容器的尺寸取决于测试体积。可以添加HPMC-AS聚合物和生物相关介质以在容器中形成混合物，并在37℃平衡。使用任何本领域已知的搅拌设备来不断地搅拌混合物。制备药物的过饱和溶液并加入容器中。在多个时点采集样品并离心。可以使用任何已知的分析技术(例如但非限制的，具有UV检测的HPLC分析)来分析药物浓度。
熔体流动指数(MFI)是热塑性聚合物的熔体的流动的简易的量度。其定义为通过针对可替代的指定温度而指定的可替代的重量测定用重量所施加的压力在十分钟内流经特定直径和长度的毛细管的聚合物的质量(以克计)。
聚合物的熔体流动指数可以根据ASTMD1238在对给定的聚合物类型所规定的条件下测量。此类标准方法规定了对所用的装置的几何形状及其他约束，以及条件的组合。所述装置是装配有柱塞和在底部的可移除(用于清洁)的孔口的基本垂直的、窄的圆柱形筒。该筒是温度可控的，并且将定义的重量放置在柱塞上以对柱塞提供指定的力，因此对柱塞提供压力，其驱动聚合物熔体穿过孔口。通常，将聚合物颗粒装载到该筒中并使其达到测量温度(完全高于聚合物熔点)，然后向柱塞施加重量，迫使聚合物穿过孔口。经由精确称重(literalweighing)或通过使用已知熔体密度的体积法(柱塞行程)来测量挤出物。
片剂是药物剂型。其包含活性物质和赋形剂的混合物，通常为粉末形式，从粉末被压制或压紧(compacted)成固体剂量。所述赋形剂可以包含稀释剂、粘合剂或粒化剂、助流剂(流动助剂)和润滑剂以确保有效的压片；包含崩解剂以促进片剂在消化道中分解；包含甜味剂或调味剂以增加味道；以及包含颜料以使片剂在视觉上有吸引力。可以使用多种多样的粘合剂，一些常用的粘合剂包括乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、微晶纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮以及改性纤维素(例如但非限制性的，羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素)。
通常，还需要成分用作崩解剂以有助于在吞咽后的片剂分散，从而释放活性药物成分(API)以被吸收。一些粘合剂，诸如淀粉和纤维素，也是优异的崩解剂。硬脂酸可以用作流动助剂和润滑剂。在本文公开和要求保护的发明构思中的HPMC-AS聚合物被制成片剂，并测量它们的硬度(harnesses)。
在片剂压制过程中，重要的是，所有成分是相当干燥的，粉状或颗粒状的，在粒径方面有些许均匀，并且可自由流动。混合的颗粒大小的粉末可以在制造操作期间由于不同的密度而分离，这可导致片剂具有不良的药物或API含量均匀性，但制粒应防止该情形。含量均匀性确保由每一片剂递送相同的API剂量。
为制成片剂，可将粉末从粉末漏斗供给入水平的送料器中。粉末淹没了一部分模台(dietable)和模具。所需的填充体积，称为片剂重量，可以由称为重量凸轮的第一控件来调节。在刮掉过量的粉末后，模具中的粉末可以通过在压力辊上滚动的上冲头和下冲头的作用而压在一起。期望的片剂厚度通过移动下压力辊离开或更靠近固定的上压力辊来获得。压缩力(compressingforce)或压缩力(compressionforce)是任一组独特的填充体积(重量)和厚度值的组合的函数，其可以对于任何特定的活性成分和片剂尺寸/形状来选择。
测量片剂硬度(破裂力)在定义具有最佳物理性质的剂型和测试所产生的剂型是否满足所定义的制造规格方面发挥关键作用。测试片剂硬度超过确保所产生的片剂在后续过程中的机械完整性。因此片剂的硬度直接与所有其他物理参数相关，所以其是指示是否会满足诸如崩解时间和易碎性的规格的快速且有效的测试。因此，必要的是，正确地完成硬度测量，并且用于测试片剂硬度的设备保证可重复的结果。
在本文中，术语“硬度”实际用作破裂力或抗压碎强度的同义词。在简单术语中，片剂硬度是打破片剂所需的力(负载)。用于片剂硬度测试的标准方法是压缩测试。将片剂放在容纳(frus)片剂的两个钳口之间。该机械测量向片剂施加的力并检测其合适破裂。在本文公开和要求保护的发明构思中，压缩力测量为千牛(KN)并且硬度测量为千克力(kp)。
固体分散体是将不良溶解性药物分散在固态聚合物基质中的方法。所述药物可以以非晶或微晶形式存在于混合物中，这提供了在胃液和肠液中更快的溶出速率和/或表观溶解度。已经开发多种技术来制备固体分散体，包括共沉淀(参见，例如，第5,985,326和6,350,786号美国专利)、融合、喷雾干燥(参见，例如，第7,008,640号美国专利)和热熔挤出(参见，例如，第7,081,255号美国专利)。所有这些技术提供了在聚合物基质中通常以分子水平或以微晶相高度分散的药物分子。
可以通过形成药物和基质材料的均匀溶液或熔体，然后通过冷却或去除溶剂来凝固混合物，从而制备所述药物在所述基质中的固体分散体。当口服给药时，与包含未分散的晶体药物的口服组合物相比，晶体药物的此类固体分散体通常表现出提高的生物利用度。
本文公开和要求保护的发明构思的HPMC-AS中的微溶药物的喷雾干燥固体分散体可以具有独特的性质，使其广泛地用于制备口服剂型。尽管不期望受任何特定理论或机制限制，但确信为了使药物在基质材料中的固体非晶分散体在改善难溶药物的生物利用度方面最佳地发挥作用，所述基质材料必须通常提供以下功能：1.分散所述药物，由此防止或延迟固态形式的结晶的速率；2.体内溶解，由此使所述药物释放到胃肠道；3.抑制水溶解的药物的沉淀或结晶。
如果药物不具有从非晶固态结晶的强趋势，则仅需要后两个功能。当制备药物在HPMC-AS中的固体非晶分散体时，药物可以在药物HPMC-AS分散体溶出之前或之后达到大大高于单独的药物的平衡溶解度的浓度。即，药物达到过饱和浓度，并且该过饱和浓度会保持相对长的时间段。
在本文公开和要求保护的发明构思中HPMC-AS聚合物在上述所有三个方面中良好地发挥作用，从而其在已知的基质材料中的独特之处是其抑制多种多样的难溶药物从过饱和溶液中沉淀或再结晶，此外且再次不期望受理论限制，确信喷雾干燥实现快速的溶剂去除，从而相对于形成分散体的其他方法(包括诸如旋转蒸发的其他溶剂去除过程)，会大幅防止或至少最小化药物和HPMC-AS聚合物的结晶。此外，在许多情况下，喷雾干燥足够迅速地实现溶剂去除，从而甚至会大幅防止或最小化非晶药物和HPMC-AS聚合物的相分离。因此，在本文公开和要求保护的发明构思中的HPMC-AS聚合物和喷雾干燥可以提供更好的、更真实的均匀分散体，其中药物被更充分地分散在聚合物中。相对于其他制备分散体的方法，来自喷雾干燥的分散体的增加的效率在体外试验中产生更高的药物浓度。
尽管在本文公开和要求保护的构思的固体非晶组合物中存在的关键成分仅是待递送的药物和HPMC-AS，但在分散体中包含其他赋形剂可以是有用的。例如但非限制性的，除了HPMC-AS之外的在范围pH1.0至8.0的至少一部分之内溶解于水溶液的聚合物可以连同HPMC-AS一起包含在分散体中。其他聚合物的实例可以包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)或HPMC。对于药物是晶体或非晶而言，作为其主要的益处，HPMC-AS可以具有对药物从过饱和溶液中沉淀或结晶的抑制。在一个非限制实施方案中，药物、HPMC-AS以及一种或多种额外的聚合物可以被共同喷雾干燥，其中所述药物和HPMC-AS可以占所述分散体的不超过约75％。
可用作本文的分散体的组分的另一类型的赋形剂是表面活性剂，例如脂肪酸和烷基磺酸酯。此类材料可以通过促进湿润而有利地用于增加溶出速率，由此增加获得的最大药物浓度和过饱和度，并且还通过诸如络合、形成包合络合物、形成胶束或吸附到固体药物(晶体或非晶的)表面的机制与溶解的药物相互作用来抑制药物的结晶或沉淀。这些表面活性剂可以占所述喷雾干燥的分散体的至多约25％。
诸如酸、碱或缓冲剂的pH调节剂的添加也可以是有益的。pH调节剂可以有利地用于延迟分散体的溶出(例如，酸，如柠檬酸或琥珀酸)，或者用于提高分散体的溶出速率(例如，碱，如乙酸钠或胺)。常规的基质材料、表面活性剂、填充剂、崩解剂或粘合剂的添加可以以分散体自身的一部分的形式添加，经由湿式方法、机械方法或其他方法通过制粒而添加。当以分散体自身的一部分的形式包含此类添加剂时，它们可以与药物和HPMC-AS在喷雾干燥溶剂中混合，并且在通过喷雾干燥形成分散体之前可以与药物和HPMC-AS一起溶解或可以不与药物和HPMC-AS一起溶解。这些材料可以占药物/HPMC-AS/添加剂分散体的至多约25％。
除了药物和HPMC-AS(以及紧接的上文所讨论的其他聚合物)之外，其他常规制剂赋形剂也可以用于本文公开和要求保护的发明构思的组合物中，包括本领域公知的那些赋形剂。通常，诸如填充剂、崩解剂、颜料、粘合剂、润滑剂、调味剂等的赋形剂可以用于常见目的，并且以典型的量使用而不影响组合物的性质。在已经形成HPMC-AS/药物分散体之后使用这些赋形剂，从而将分散体配制成片剂、胶囊、混悬剂、用于悬浮剂的粉末、乳膏、透皮贴剂等。
术语喷雾干燥以常规方式使用，并且广泛地指涉及将液体混合物破碎成小液滴(雾化)并从容器(喷雾干燥装置)中的混合物迅速地去除溶剂的过程，其中存在用于从液滴蒸发溶剂的强驱动力。用于溶剂蒸发的强驱动力通常通过将喷雾干燥装置中溶剂的分压保持为完全低于在干燥液滴的温度下溶剂的蒸气压来提供。这通过以下完成：(1)将喷雾干燥装置中的压力保持为部分真空(例如，0.01atm至0.50atm)；(2)将液体液滴与温热的干燥气体混合；或(3)上述二者。例如但非限制性的，药物和HPMC-AS在丙酮中的溶液可以通过在约50℃的温度将该溶液喷射入通过将出口与真空泵连接而保持在约0.01atm至约0.2atm的总压的室内以适当地喷雾干燥。或者，可以将所述丙酮溶液喷射入室内，在该室内，所述丙酮溶液与氮气或其他惰性气体在约80℃至约180℃的温度和约1.0atm至约1.2atm的压力下混合。
通常，可以选择干燥气体的温度和流速，以使HPMC-AS/药物溶液液滴在它们达到装置壁之时是足够干燥的，即，它们基本是固体，从而它们形成精细粉末并且不粘附于装置壁。实现该干燥水平的实际时长取决于液滴的尺寸。液滴尺寸通常为约1μm至约500μm直径，并且约5μm至约100μm是更典型的。液滴的大的表面与体积之比和用于蒸发溶剂的大的驱动力导致实际干燥时间为数秒或更短。这种迅速干燥对于将颗粒保持为均匀、均质的组成而非分成药物富集相和聚合物富集相是关键的。
具有均质组成的此类分散体可以被认为是固溶体，并且对于药物可以是过饱和的。此类均质分散体是优选的，因为此类分散体与至少一部分药物以药物富集的非晶或结晶相形式存在的分散体相比，在给予大量药物时获得的最大过饱和浓度(MSSC)值可以更高。凝固时间可以小于约20秒。在一个非限制性实施方案中，凝固时间可以小于约5秒。在另一个非限制性实施方案中，凝固时间可以小于约2秒。通常，为了实现药物/聚合物溶液的这种迅速凝固，在喷雾干燥过程中形成的液滴的尺寸小于约100μm(以直径计)。在一个非限制性实施方案中，液滴尺寸小于约50μm(以直径计)。在另一个非限制性实施方案中，液滴尺寸小于约25μm(以直径计)。由此形成的所得固体颗粒通常小于约100μm(以直径计)。在一个非限制性实施方案中，所得固体颗粒小于约50μm(以直径计)。在另一个非限制性实施方案中，所得固体颗粒小于约25μm(以直径计)。
在凝固之后，固体粉末可以在喷雾干燥室内停留约5秒至约50秒，进一步从固体粉末中蒸发溶剂。固体分散体在其排出干燥器时的最终溶剂含量可以是低的，因为这降低了药物分子在分散体中的移动性，由此改善其稳定性。通常，分散体的残留溶剂含量可以小于约10wt％。在一个非限制性实施方案中，分散体的残留溶剂含量可以小于约2wt％。
随后可以使用诸如碾压、流化床附聚或喷涂的本领域已知方法对分散体进行后处理以将其制备用于给药。
喷雾干燥过程和喷雾干燥设备通常描述于Perry'sChemicalEngineers'Handbook,第六版(R.H.Perry,D.W.Green,J.O.Maloney编辑)McGraw-HillBookCo.1984,第20-54至20-57页，以及“AtomizationandSpray-Drying,"Chem.Eng.Prog.Monograph.Series,50(1954)No.2)，特此明确地以其整体通过援引加入本文。
经喷雾干燥以形成HPMC-AS/药物分散体的溶液可以仅含有在溶剂中的药物和HPMC-AS。通常，在溶液中药物与HPMC-AS之比为约1:0.2至约1:100。在一个非限制性实施方案中，药物与HPMC-AS之比为约1:0.4至约1:20。产生令人满意的结果的药物:聚合物的最小比可以随药物不同而变化，并且最好在体外溶出试验中测定。
本质上，适于喷雾干燥的溶剂可以是任何有机化合物，在所述溶剂中药物和HPMC-AS是互溶的。在一个非限制性实施方案中，所述溶剂还是挥发性的，沸点为150℃或更低。所述溶剂的实例可以包括但不限于：醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮，例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；以及各种其他溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。还可以使用更低挥发性的溶剂，例如二甲基乙酰胺或二甲亚砜。还可以使用溶剂的混合物，如可以使用具有水的混合物，只要聚合物和HPMC-AS是可溶的足以使喷雾干燥过程变得切实可行即可。
喷雾干燥溶液和所得分散体还可以包含有助于分散体的稳定性、溶出、压片或加工的各种添加剂。如上所述，此类添加剂的实例可以包括但不限于表面活性剂、pH控制物(例如，酸、碱和缓冲剂)、填充剂、崩解剂或粘合剂。此类添加剂可以直接添加至喷雾干燥溶液，以使所述添加剂溶解或悬浮在溶液中成为浆液。或者，可以在喷雾干燥过程之后添加此类添加剂以有助于形成最终剂型。
热熔挤出(HME)是广泛使用的制备非晶固体分散体的方法。如本文所用，热熔挤出是使用挤出机的高剪切混合和可控温度的能力将两种或更多种组分混合的过程。热熔挤出机由四个主要部分组成：电动机，其控制螺杆的旋转；螺杆(主要剪切源并使材料移动)；机筒，其容纳螺杆并提供温度控制；以及模具(出口)，其控制挤出物的形状和尺寸。粉末材料(颗粒的或以粉末形式)通常以可控的速率被供给入挤出机供料口，同时挤出机螺杆旋转。然后使用螺杆的旋转将材料向前传送，并且一部分材料倚靠机筒表面向前传送。根据挤出机的类型，单螺杆或双螺杆可以用于以逆向或共旋转模式操作。螺杆可以适当地设计为实现所需的混合程度。通常，机筒被分段以在整个螺杆长度的每一个区域中实现温度调节。出口(模具系统)控制挤出物的形状和尺寸。
然后将挤出物冷却并通过压延或造粒而成形，并且研磨至期望的粒径。最终研磨的挤出物随后通常与额外的赋形剂掺合并压缩。挤出过程将在高于聚合物的Tg且对于API为足够高的温度下进行以熔化和/或溶解到聚合物基质中。
HME可以通过在单个完全集成的制备过程中产生多个熔体流并使其聚集在一起来提供生产复杂的多层和多功能复合物的机会。因此，一种或多种活性药物物质可以分散在一种或多种聚合基质中。
可以在诸如丙酮的溶剂中制备药物和HPMC-AS的溶液。将丙酮溶液滴入酸化的水中以使药物/聚合物混合物共沉淀。然后将沉淀物通过过滤而分离，并用酸化的水清洗，然后干燥。将干燥的粉末筛选以获得均匀尺寸的颗粒。然后将粉末供给通过加热机筒设定为约70–140℃的热熔挤出机以获得棒状挤出物。然后将棒状挤出物冷却至室温并通过机械研磨方法研磨。
以下实施例示出本文公开和要求保护的发明构思，份和百分比以重量计，除非另外指出。以解释本文公开和要求保护的发明构思的方式提供每一实施例，并不限制本文公开和要求保护的发明构思。实际上，本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的范围或主旨的情况下可以在本文公开和要求保护的发明构思中做出多种修改和改变。例如，作为一个实施方案的一部分而示出或描述的特征可以用于另一实施方案以产生又一实施方案。因此，旨在本文公开和要求保护的发明构思涵括此类修改和改变，其在随附的权利要求及它们的等同物的范围内。
实施例
测量HPMC-AS中位置取代基的分布的方法
如前所述，乙酸酯和琥珀酸酯可以在HPMC上取代以形成HPMC-AS。对于每一取代基，存在四种可能的取代位置或位点，即，直接在纤维素环C2、C3和/或C6位置上以及羟基丙氧基链的端帽(end-cap)的端OH上。13CNMR光谱可以用于测定乙酸酯和琥珀酸酯在葡萄糖苷环上的位置取代。使用13CNMR测定纤维素醚中的取代基分布详细地描述于Makromol.Chem.,Vol.191,681-691(1990)以及Macromolecues,Vol.20,2413–2418(1987)中，特此明确地以其整体通过援引加入本文。
使用装备有10mmBBOz-梯度探针的BrukerAVIII500MHzNMR光谱仪获取HPMC-AS样品的所有NMR光谱。将HPMC-AS样品溶解在DMSO-d6中。光谱(168.0-174.0ppm)的羰基区域表示下文所示的乙酰基CO碳和琥珀酰基CO碳的峰。对于琥珀酰基取代，由于酸和酯的羰基碳而观察到两组峰。来自乙酸酯和琥珀酸酯取代的酯羰基碳表现出单独的峰，其取决于取代基在葡萄糖苷环和羟基丙氧基链上的位置。峰的分配基于文献值、模型化合物和2DNMR分析。
*游离乙酸，**游离琥珀酸
峰# 分配 化学位移(ppm)
1 与C6结合的琥珀酰基 171.80
2 与HP结合的琥珀酰基 171.65
3 与C3结合的琥珀酰基 171.30
4 与C2结合的琥珀酰基 170.90
5 与C6结合的乙酰基 170.15
6 与HP结合的乙酰基 169.85
7 与C3结合的乙酰基 169.65
8 与C2结合的乙酰基 169.10
为了面积估算，对峰去卷积，并且使用从下文所述的方法获得的乙酰基和琥珀酰基的DS来归一化估算的面积。
游离酸以及乙酰基和琥珀酰基含量的测定-USP34-NF29醋酸羟丙 基甲基纤维素琥珀酸酯NF专题
根据美国药典国家处方集2011:USP34-NF29醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯NF专题(UnitedStatesPharmacopeiaNationalFormulary2011:USP34-NF29HypromelloseAcetateSuccinateNFMonograph)中描述的方法来测定游离酸、乙酰基和琥珀酰基含量。
1.游离酸和琥珀酸的限度
磷酸溶液—将1.0mL的1.25M磷酸转移到50-mL量瓶中，并用水稀释至刻度(tovolume)。
0.02M磷酸盐缓冲液—将5.44g磷酸二氢钾溶解在2L水中。
稀释剂—将具有1N氢氧化钠的0.02M磷酸盐缓冲液调节至pH7.5。
乙酸原液—将约20mL的水添加到用塞子塞住的100-mL容量瓶中。将该瓶放在天平上并配衡。将2.0mL冰乙酸转移至该瓶中，并记录所添加的乙酸的重量。用水填充该瓶至刻度。将6.0mL该溶液转移到100-mL量瓶中，并用水稀释至刻度。
琥珀酸原液—将约130mg琥珀酸添加到100-mL量瓶中。添加约50mL的水，并使内容物涡旋，直至琥珀酸完全溶解。用水将该瓶填充至刻度。
流动相—通过滴加6M磷酸将0.02M磷酸盐缓冲液调节至pH2.8，并经过0.22-μm尼龙过滤器。
标准溶液—将4.0mL的乙酸原液转移到25-mL量瓶中。将4.0mL琥珀酸原液转移到相同的瓶中，用移动相稀释至刻度，并混合。重复制备溶液。
测试溶液—将4.0mL稀释液转移到包含约102mgHPMC-AS的玻璃小瓶中，并将内容物搅拌约2小时。然后，将4.0mL的磷酸溶液转移到相同的小瓶中以使测试溶液的pH为约3或更低。将小瓶倒置数次以确保完全混合，离心，并将上清液用作测试溶液。
色谱系统(USP34色谱<621>)—液相色谱装备有215-nm检测器和4.6-mm×15-cm柱，该柱含有5-μm填料L1(即，RestekUltraAqueousC18,5μm,150×4.6mm,Cat.#9178565-700)。将柱温度保持为约30℃。流速为约1mL/分钟，并且运行时间为约15分钟。分析标准溶液，并记录峰响应以作为操作的指导：由琥珀酸峰测定的柱效率不小于8000理论板(theoreticalplates)；该峰的拖尾因子为0.9至1.5；并且六次重复进样的标准偏差的相对S对于每一峰而言不大于2.0％。分析重复的标准溶液，并且记录峰响应记录以作为操作的指导。在每次运行顺序之后，首先由约50％的水和约50％的乙腈冲洗该柱约60分钟，然后由100％甲醇冲洗约60分钟。将该柱储存在100％甲醇中。
操作—将等体积(10μL)的标准溶液和测试溶液分别地注入色谱中，记录色谱图，并测量对应于乙酸和琥珀酸的峰面积。由下式计算游离乙酸在HPMC-AS部分中的百分比：
0.0768(WA/W)(rUA/rSA)
其中WA是用于制备乙酸原液的冰乙酸以mg计的重量；W是用于制备测试溶液的HPMC-AS以mg计的重量；以及rUA和rSA是分别从测试溶液和标准溶液获得的乙酸的峰响应。由下式计算游离琥珀酸S游离在HPMC-AS部分中的百分比：
1.28(WS/W)(rUS/rSS)
其中WS是用于制备琥珀酸原液的琥珀酸以mg计的重量；rUS和rSS是分别从测试溶液和标准溶液获得的琥珀酸的峰响应；W如上所定义。
2.乙酰基和琥珀酰基的含量
磷酸溶液、乙酸原液、琥珀酸原液、流动相、标准溶液和色谱系统—如在用于游离乙酸和琥珀酸的限度的测试中所指导的那样进行。
测试溶液—将4.0mL的1.0N氢氧化钠转移到具有约12.4mg的HPMC-AS的玻璃小瓶中。将该溶液搅拌4小时。然后，将4.0mL的1.25M磷酸添加到相同的小瓶中以使溶液的pH为约3或更低。将测试样品溶液小瓶倒置数次以确保完全混合，并经过0.22-μm过滤器。将澄清的滤液用作测试溶液。
操作—将等体积(10μL)的标准溶液和测试溶液分别地注入色谱中，记录色谱图，并测量对应于乙酸和琥珀酸的峰面积。由下式计算乙酸A在HPMC-AS部分中的百分比：
0.0768(WA/WU)(rUA/rSA)
其中WA是用于制备乙酸原液的乙酸以mg计的重量；WU是用于制备测试溶液的HPMC-AS以mg计的重量；以及rUA和rSA是分别从测试溶液和标准溶液获得的乙酸的峰响应。在通过下式取得的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的部分中计算乙酰基(–COCH3)的百分比：
0.717(A–A游离)
其中A游离是游离乙酸的百分比，如在用于游离乙酸和琥珀酸的限度的测试中所测定的；A如上所定义。由下式计算琥珀酸在HPMC-AS部分中的百分比：
1.28(WS/WU)(rUS/rSS)
其中WS是用于制备琥珀酸原液的琥珀酸以mg计的重量；WU如上所定义；以及rUS和rSS是分别从测试溶液和标准溶液获得的琥珀酸的峰响应。
由下式计算琥珀酰基(–COC2H4COOH)在HPMC-AS部分中的百分比：
0.856(S–S游离)
其中S如上所定义；S游离是游离琥珀酸的百分比，如在用于游离乙酸和琥珀酸的限度的测试中所测定的。
羟基丙氧基和甲氧基含量的测定—USP34-NF29羟丙甲纤维素USP 专题
根据美国药典国家处方集2011:USP34-NF29羟丙甲纤维素USP专题(UnitedStatesPharmacopeiaNationalFormulary2011:USP34-NF29HypromelloseUSPMonograph)中描述的方法来测定羟基丙氧基和甲氧基含量。
1.操作
设备—对于反应小瓶，使用高为50mm、外直径为20mm且口部处的内直径为13mm的5-mL密闭血清小瓶。该小瓶装备有具有聚四氟乙烯表面的丁基橡胶的密闭隔板以及使用铝卷边(crimp)的气密封条或提供足够气密性的任何密封系统。使用具有加热模块的加热器，所述加热模块具有带有直径为20mm且深度为32mm的孔的正方形铝块，将反应小瓶装配到该加热模块中。加热模块也装配有能够搅拌小瓶的内容物的磁力搅拌器，或者使用进行约100次/分钟的往复运动的往复式振荡器。
氢碘酸—使用HI的典型浓度为约57％的试剂。
内标溶液—30mg/mL的含正辛烷的邻二甲苯。
标准溶液—将2.0mL氢碘酸和2.0mL内标溶液加入到含有约60mg和100mg的己二酸的适当血清小瓶中。用合适的隔板塞牢固地密封该小瓶，并称重。使用注射器通过该隔板添加约15mL和22mL的异丙基碘。将该小瓶再次称重，并且通过差值计算所添加的异丙基碘的重量。添加45mL的甲基碘并再次称重。通过差值计算添加的甲基碘的重量。将反应小瓶充分振荡，并使各层分离。将上层用作标准溶液。
样品溶液—将0.065g的干燥HPMC-AS转移到装备有密闭隔板型罩板(pressuretightseptum-typeclosure)的5-mL壁厚的反应小瓶中。添加约60mg和100mg的己二酸，并将2.0mL内标溶液用移液器移入小瓶中。将2.0mL氢碘酸用移液器移入混合物中，紧接着严密地盖住小瓶，并称重。使用在加热模块中装备的磁力搅拌器，或使用往复式振荡器，从而连续地混合小瓶中的内容物。将内容物加热并在约130±2℃保持约60分钟。如果不能使用往复式振荡器或磁力搅拌器时，在加热时间的最初30分钟内每隔5分钟用手振荡该小瓶。使小瓶冷却，并称重。
2.色谱系统
模式—GC
检测器—热导检测器或氢火焰离子化检测器
柱—3至4mm×1.8至3m玻璃柱，其填充有在未硅烷化的100至120目支柱S1C上的20％液相G28。
柱温度—100℃
载气—使用针对热导检测器的氦气；氦气或氮气用于氢火焰离子化检测器。
流速—对于标准溶液；调节流速以使内标的保留时间为约10分钟。
进样量—1至2mL
3.分析
样品—标准溶液和样品溶液的上层
由以下计算-OCH3在HPMC-AS部分中的百分比：
结果＝21.864×(RUa/RSa)×(WSa/WU)
RUa＝样品溶液的甲基碘与正辛烷的峰面积比
RSa＝标准溶液的甲基碘与正辛烷的峰面积比
WSa＝标准溶液中的甲基碘的重量(mg)
WU＝对样品溶液获取的基于干重计算的HPMC-AS的重量(mg)
由以下计算-OC3H6OH在HPMC-AS部分中的百分比：
结果＝44.17×(RUb/RSb)×(WSb/WU)
RUb＝样品溶液的异丙基碘与正辛烷的峰面积比
RSb＝标准溶液的异丙基碘与正辛烷的峰面积比
WSb＝标准溶液中的异丙基碘的重量(mg)
WU＝对样品溶液获取的基于干重计算的HPMC-AS的重量(mg)
由尺寸排阻色谱(SEC)测定分子量(MW)分布
分子量是分子中原子的原子重量之和。如本文关于聚合物所用的，术语分子量、平均分子量(averagemolecularweight)、均数分子量(meanmolecularweight)和表观分子量是指通过尺寸排阻色谱(SEC)测量的个别大分子的分子量的算数均数。
相对于具有窄分子量分布的聚(乙二醇/环氧乙烷)(PEG/PEO)标准物计算来自分析型SEC的相对分子量平均值。
1.色谱设备
该设备中的所有Waters模块均由WatersCorporation,34MapleStreet,Milford,MA01757,USA制造。用来自不同制造商的类似物替代该设备。
WatersM515溶剂递送系统
WatersM717自动进样器
用于相对SEC**的WatersM2414差示折光率检测器(DRI)
柱数据库(Columnbank)-参见下节“分析条件”中的详细说明
WatersEmpower2软件
*RI范围1.00至1.75RIU
测量范围7×10-7RIU
漂移–2×10-7RIU
2.SEC的分析条件
流动相-55％0.1M乙酸锂/45％乙醇
流速-0.8ml/min
柱-TSKgel护罩(6mm×40mm)+2LinearTSKGMPWxl柱；13um；300mm×7.8mm(TOSOHBioscienceLLC,3604HorizonDrive,Suite100,KingofPrussia,PA19406,USA)
柱温度-35℃
DRI(差示折折率)检测器温度-35℃
校准-具有窄分子量分布的PEO/PEG标准物(PSS-USA,Inc.AmherstFieldsResearchPark,160OldFarmRoad,Amherst,MA01002)
样品浓度-典型为1mg/ml(除非另有说明)
进样体积-200μl
玻璃化转变温度测量
玻璃化转变温度Tg是诸如玻璃或聚合物的非晶固体在冷却时变脆或变坚固或者在加热时变软或变柔韧的温度。Tg可以通过例如差示扫描量热法(DSC)测定。DSC测量了作为温度函数的使样品和参考物的温度升高所需的热量的差值。在相转变如从非晶态变为晶态的过程中，所需热量的变化。对于几乎没有结晶组分的固体，单一玻璃化转变温度表示该固体是分子分散体。
使用TAInstrumentsQ2000DSC进行玻璃化转变(Tg)测量。将约5mg的样品装载到标准铝盘中。通过约-20℃至190℃的温度范围以及约20℃/min的加热速率和冷却速率来进行加热-冷却-加热温度斜坡测量。通过第二次加热数据来报告玻璃化转变温度，并且基于热流曲线的半高度来对其进行测量。
粘度测量
将4.3g氢氧化钠溶解在不含二氧化碳的水中以制得1000mL氢氧化钠溶液。将氢氧化钠溶液添加到2.00g先前干燥的HPMC-AS中，以制得100.0g。将塞子插入容器中，并且通过恒定振荡约30分钟来溶解内含物。将溶液的温度调节至20±0.1℃。在乌氏粘度计或等同物中测定粘度，如USP34NF29-基于粘度的纤维素衍生物的操作(ProcedureforCelluloseDerivativeunderViscosityunderViscosity)<911>所指导的，特此明确地以其整体通过援引加入本文。还可以使用CannonMini-PV-x自动粘度计来进行这些测量。
HPMC-AS的合成
比较例1–在115℃的合成HPMC-AS(方法A)
向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加乙酸。缓慢添加HPMC(BenecelTME5，得自Ashland,Inc.)，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸酐，并将混合物在环境温度下搅拌约30分钟。依次添加琥珀酸酐和乙酸钠，并将混合物以300RPM搅拌，同时加热至115℃。当内部温度达到115℃时，继续搅拌约3小时。然后降低温度。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用额外量的水清洗沉淀物，并用流化床干燥器在65℃干燥。表1列出根据方法A通过不同量的反应物获得的不同的HPMC-AS样品。
表1使用方法A合成的样品
样品 乙酸(g) HPMC(g) 乙酸酐(g) 琥珀酸酐(g) 乙酸钠(g)
聚合物1 400.2 110.0 98.0 12.0 55.0
聚合物8 400.2 110.1 57.1 25.1 110.0
聚合物9 400.2 110.1 85.9 17.9 55.1
实施例1A–HPMC-AS的合成(方法B)
向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。依次添加乙酸酐和乙酸钠，并且将混合物加热至115℃，同时以300RPM搅拌。当内部温度达到115℃时，继续搅拌约30分钟(初始保持时间)。添加琥珀酸酐，并将混合物在约115℃搅拌约2.5小时(第二次添加后的保持时间)。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用水清洗沉淀物，并用流化床干燥器在65℃干燥。使用不同量的反应物获得的聚合物2-4和聚合物10列于表2A中。
实施例1B–HPMC-AS的合成(方法B1)
向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸酐和乙酸钠，并且将混合物加热至115℃，同时以300RPM搅拌。当内部温度达到115℃时，对于表2A中的聚合物11而言，继续搅拌约2小时，对于表2A中的聚合物12而言，继续搅拌约1.0小时(初始保持时间)。添加琥珀酸酐，并将混合物在约115℃搅拌约2.5小时(第二次添加后的保持时间)。然后缓慢添加水，同时将反应温度保持为45℃至85℃，直至完成水添加。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用额外量的水清洗沉淀物，并用流化床干燥器在65℃干燥。获得的聚合物11-12列于表2A中。
实施例1C–HPMC-AS的合成(方法B2)
向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸酐和乙酸钠，并将混合物加热至85℃。当内部温度达到85℃时，继续搅拌约1小时(初始保持时间)。添加琥珀酸酐，并且将混合物在85℃加热约1.5小时，然后历时约30分钟加热至115℃，并且在115℃保持约2.5小时(第二次添加后的保持时间总计为4.5小时)。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用水清洗沉淀物，并用流化床干燥器在65℃干燥。获得的聚合物13列于表2A中。
表2A使用方法B、B1和B2合成的样品
*E5是指BenecelTME5，得自AshlandInc.
**E3是指BenecelTME3，得自AshlandInc.
实施例1D–HPMC-AS的合成(方法B3)
向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸酐和乙酸钠，并以300RPM且在环境温度下搅拌混合物一段时间(第一次添加后的保持时间)。然后，将混合物加热至85℃。当内部温度达到85℃时，继续搅拌一段时间(初始保持时间)。添加琥珀酸酐，并将混合物在约85℃搅拌一段时间(第二次添加后的保持时间)。然后缓慢添加水，同时将反应温度保持为45℃至85℃，直至完成水添加。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用水清洗沉淀物，并用流化床干燥器在65℃干燥。使用不同量的反应物获得的聚合物14-18列于表2B中。
实施例1F–HPMC-AS的合成(方法B4)
向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加乙酸。缓慢添加HPMC(BenecelTME3)，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸钠，并将混合物加热至85℃，同时以300RPM搅拌。当内部温度达到85℃时，添加乙酸酐，并且继续搅拌一段时间(初始保持时间)。添加琥珀酸酐，并将混合物在约85℃搅拌一段时间(第二次添加后的保持时间)。然后缓慢添加水，同时将反应温度保持为45℃至85℃，直至完成水添加。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用水清洗沉淀物，并用流化床干燥器在65℃干燥。获得的聚合物19列于表2B中。
表2B使用方法B3和B4合成的样品
实施例2A–HPMC-AS的合成(方法C)
向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加乙酸。缓慢添加HPMC(BenecelTME5)，同时以200RPM搅拌混合物。依次添加琥珀酸酐和乙酸钠，并且将混合物加热至115℃，同时以300RPM搅拌。当内部温度达到115℃时，继续搅拌约30分钟。添加乙酸酐，并将混合物在约115℃搅拌约2.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。将沉淀物与水混合并用水清洗，并用流化床干燥器在65℃干燥。使用不同量的反应物获得的聚合物5-7和聚合物20-22列于表3A中。
表3A使用方法C合成的样品
样品 乙酸(g) HPMC(g) 乙酸酐(g) 琥珀酸酐(g) 乙酸钠(g)
聚合物5 400.1 110.0 57.1 25.0 110.1
聚合物6 400.0 110.0 85.8 17.9 55.0
聚合物7 400.0 110.1 98.0 12.1 110.0
聚合物20 400.0 110.0 85.8 17.9 110.0
聚合物21 400.1 110.0 90.1 12.1 110.02
聚合物22 400.1 110.0 80.0 17.0 110.6
实施例2B–HPMC-AS的合成(方法C1)
向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸钠，并将混合物加热至85℃，同时以300RPM搅拌。当内部温度达到85℃时，添加琥珀酸酐，并且继续搅拌一段时间(第一次添加后的保持时间)。添加乙酸酐，并将混合物在约85℃搅拌一段时间(第二次添加后的保持时间)。然后缓慢添加水，同时将反应温度保持为45℃至85℃，直至完成水添加。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用水清洗沉淀物，并用流化床干燥器在65℃干燥。使用不同量的反应物获得的聚合物23-26列于表3B中。
实施例2C–HPMC-AS的合成(方法C2)
向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸钠，并将混合物加热至85℃，同时以300RPM搅拌。当内部温度达到85℃时，添加琥珀酸酐，并且继续搅拌一段时间(第一次添加后的保持时间)。添加乙酸酐(66.5g)，并将混合物在约85℃搅拌一段时间(第二次添加后的保持时间)。添加第二部分的乙酸酐(60.5g)，并将混合物在85℃搅拌约2.5小时。然后缓慢添加水，同时将反应温度保持为45℃至85℃，直至完成水添加。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。将沉淀物与水混合并用水清洗，并用流化床干燥器在65℃干燥。获得的聚合物27列于表3B中。
表3B使用方法C1和C2合成的样品
HPMC-AS样品的表征
表4示出样品表征数据。包括来自Shin-Etsu的对应于Shin-EtsuAQOATLF、Shin-EtsuAQOATMF和Shin-EtsuAQOATHF的商购样品，以用于比较。F表示平均粒径为约5μm的精细粉末。
表4样品表征数据
表5示出在AGU的CHP-OH、C2-OH、C3-OH和C6-OH上的乙酰基和琥珀酰基取代的分布，其通过13CNMR分析而测定。基于表5的数据的在C6和C3羟基位置的乙酰基和琥珀酰基的百分比示于表5A中。
表5通过NMR分析测定的乙酰基和琥珀酰基取代分布
表5AC6和C3羟基位置的乙酰基和琥珀酰基的百分比
HPMC-AS的熔体流动指数测量
使用TiniusOlsenThermodyne520测量HPMC-AS的熔体流动指数。将约5克的HPMC-AS粉末装载入模具并压实以避免空气。将活塞引入模具。将模具温度升高至约100℃，并平衡约5分钟。然后，将5千克的重量施加到活塞上，并且在6分钟内收集挤出物(如果有的话)。从活塞移除5公斤的重量。然后，将模具温度升高10℃，并且平衡约5分钟。重复相同的操作以收集在升高的温度下的挤出物，直至在模具中没有剩余HPMC-AS。记录挤出时间和挤出物的量。以聚合物克数/10分钟流动时间的形式来计算熔体流动指数。表6示出结果。
表6熔体指数结果
抗成核试验
使用前述的过饱和方法进行抗成核试验。将26.3mg的HPMC-AS添加到在2盎司的广口瓶中的26.3mL的FASSIFpH＝6.5磷酸盐缓冲液中。在37℃并以200次振荡/分钟于水浴定轨振荡器中将混合物振荡5小时，或在约25℃的室内条件下保持过夜，并升温至37℃，持续1小时，然后添加过饱和的硝苯地平溶液。通过向30g甲醇添加1.5克的硝苯地平(溶质)并使用超声处理以溶解溶质，从而制备硝苯地平过饱和溶液。然后，在约30秒内，向包含HPMC-AS和FASSIF的2盎司广口瓶滴加0.79g硝苯地平过饱和溶液。将该2盎司广口瓶以200次/分钟连续振荡。取得不同时点的1mL样品，并且用小型离心机(Minispin由Eppendorf制造)以14.5krpm离心4分钟。然后将从离心机获得的0.1mL上清液添加到琥珀色HPLC小瓶中，并且用1mL甲醇稀释。使用HPLC分析硝苯地平浓度。使用40℃的RestekUltraAqueousC18柱和具有235nm处的UV检测的等度70/30水/乙腈流动相将样品等份(2uL)注入到柱上，并以0.2mL/min洗脱。基于稀释系数将在每一HPLC小瓶中的硝苯地平浓度转换为硝苯地平在相对应的2盎司广口瓶中的浓度，并以μg/mL形式表示。实验结果示于表7中。
表7抗成核结果
*:AUC15,120表示15分钟至120分钟的曲线下面积
**:HPMCAS样品与FASSIFpH6.5混合并在室内条件下保持过夜，并升温至37℃，持续1小时，然后添加过饱和的硝苯地平溶液。
***:在进行过饱和测试之前，将HPMCAS和FASSIFpH6.5混合物在37℃的水浴中振荡5小时。
HPMC-AS片剂硬度试验
通过40目筛来筛选HPMC-AS粉末。对于Shin-EtsuAQOATHPMC-AS颗粒等级，在筛选之前使用CuisinArt将聚合物研磨30秒。然后，使用TurbulaMixer将筛选过的聚合物与1％硬脂酸掺合30秒，并使用BetaPress将其压缩成具有280mg重量的3/8"平面斜边(FFBE)片剂。使用由KeyInternationalInc提供的片剂强度测试仪来测量片剂破碎强度。所有试验重复5次。
使用10mL渐变圆筒来测量颗粒的体积密度/振实密度。在装入圆筒之前，将混合物称重，并且记录在敲击之前和之后的体积。敲击计数为100次。将实验重复三次。
使用SympatecHelos，即用于干燥颗粒的具有激光衍射的粒径分析仪，分析颗粒的粒径。结果示于表8中。
表8压片
HPMC-AS和硝苯地平混合物的熔体流动指数
使用TiniusOlsenThermodyne5208测量HPMC-AS和硝苯地平的混合物的熔体流动指数。在测量之前，用TurbulaMixer掺合HPMC-AS(约75重量％)和硝苯地平(约25重量％)约5分钟。将约5克的混合物装载到模具并压实以避免空气。将活塞引入模具。将模具温度升高至约100℃，并平衡约5分钟。将5千克的重量施加到活塞上，并且在6分钟内收集挤出物(如果有的话)。从活塞移除5公斤的重量。然后，将模具温度升高10℃，并且平衡约5分钟。重复相同的操作以收集在升高的温度下的挤出物，直至在模具中没有剩余混合物。记录挤出时间和挤出物的量。以聚合物克数/10分钟流动时间的形式来计算熔体流动指数。表9示出结果。
表9熔体流动指数结果
HPMC-AS的喷雾干燥的分散体(SDD)
通过将5％(w/w)固体(HPMC-AS和药物)溶解在2:1(w/w)二氯甲烷:甲醇溶剂中(10g固体+190g溶剂)，从而制备喷雾干燥溶液。根据API改变药物与HPMC-AS之比。对于50％药物负载，使用5gAPI和5gHPMC-AS样品。对于60％药物负载，使用6gAPI和4gHPMC-AS样品。在GEASDMicroTMSpray-Dryer(得自GEAProcessEngineeringA/S,Soeborg,Denmark)上进行喷雾干燥。使用0.5mm双流体Schlick喷嘴雾化原料，该喷嘴的目标为85℃的入口温度、25kg/hr的过程气体流速、0.5bar的雾化气体压力和1.5kg/hr的雾化气体流速。调节液体供给速率以使目标为55℃出口气体温度。在喷雾干燥之后，在-25in.Hg减压下于40℃将喷雾干燥的分散体(喷雾干燥的样品)真空干燥24小时。
测量喷雾干燥的样品的动力学溶解度以证明本文公开和要求保护的发明构思的分散体与使用Shin-Etsu产品和常规形式而未使用HPMC-AS聚合物的那些分散体相比的优异溶解度。使用μDISSProfilerTM(得自PionInc.,MA,USA)进行溶出。将每一喷雾干燥的粉末称重，以使向每一小瓶添加药物的典型日剂量的体积调节当量，并且对样品的药物负载进行补偿。例如，对于在20mlFaSSIF中的非洛地平，目标API为9.5mg。称重含有9.5mgAPI的非洛地平的喷雾干燥的样品。对于依泽替米贝，称重含有10mgAPI的喷雾干燥的样品。将称重的喷雾干燥的样品添加到于小瓶总的20mlFaSSIF中，然后加热至37℃。在300RPM的恒定搅拌速率下保持该小瓶。在不同时点通过体内纤维光学探针来获得溶出测量值，并且在合适的波长下分析这些测量值的溶解的API浓度。基于体内测量数据，计算各种溶解度参数。
具有50％药物负载的非洛地平的喷雾干燥的分散体溶解结果列于表10中。具有60重量％药物负载的依泽替米贝的喷雾干燥的分散体溶解示于表11中。
表10非洛地平的喷雾干燥的分散体(SDD)溶解结果
(1)AUC120＝在研究的最初120分钟内API的曲线下面积(AUC)
(2)C最大＝在最初120分钟内溶液中的API的最大浓度
(3)T最大＝当实现C最大时的时间
(4)C120＝在时间＝120分钟处的API浓度
(5)AUC(Rel)＝聚合物/药物分散体的AUC120对单独API的AUC120之比
(6)C最大(Rel)＝聚合物/药物分散体的C最大对单独API的C最大之比
(7)C120/C最大＝聚合物/药物分散体或单独API的C120对C最大之比
表11对依泽替米贝的喷雾干燥的分散体(SDD)溶解结果
HPMC-AS的流变学测量
使用具有环境测试室(ETC)温度控制系统的ARG2流变仪(得自TAInstruments,NewCastle,DE,USA)来测量HPMC-AS聚合物的动态流变学性质。测试几何结构为25mm不锈钢平行板。进行两种类型的测量–等温线频率扫描和动态温度斜坡。在氮气氛下进行测量。
在170℃进行等温频率扫描。使用样品装载固定器将HPMC-AS粉末样品装载到测试几何体。使样品在170℃平衡约2分钟，然后将测试几何体设定到测量间隔(即，1mm)。以十倍频率内5个频率点(0.1rad/s至600rad/s)进行等温频率扫描。
在150℃至200℃范围的温度下进行动态温度斜坡。使用样品装载固定器在170℃将HPMC-AS粉末样品装载到测试几何体。使该样品在170℃平衡约2分钟，然后将测试几何体设定到测量间隔(即，1mm)。在装载之后，在0+/-0.2N的恒定轴向力控制下，将温度降低至150℃。然后，使样品在150℃平衡5分钟，然后进行测量。以2℃/分钟的加热速率，从150℃至200℃程序控制温度斜坡。将测量频率设定为6.28rad/s(即，1Hz)，并且应变在每一样品的线性粘弹性区域内。
可以容易地内部转化以各种格式呈现的动态流变学性质的测量结果。从角频率(ω)依赖性储存模量G'(ω)和损耗模量G"(ω)开始，下列等式成立(J.D.Ferry,"ViscoelasticPropertiesofPolymers",JohnWiley&Sons,(1980)第三版)：
动态模量G*(ω)＝(G'(ω)2+G"(ω)2)0.5
相位角tanδ＝G"(ω)/G'(ω)
动态粘度Eta*(ω)＝G*(ω)/ω
图1、3和5示出分别与具有H、M和L等级的相应的Shin-Etsu产品相比，从各种合成方法获得的具有H、M和L等级的HPMC-AS样品的频率扫描结果。图2、4和6示出分别与相应的Shin-Etsu产品相比，这些样品的温度斜坡结果。对于H等级样品，聚合物3的熔体粘度低于Shin-Etsu产品的熔体粘度，而聚合物7的熔体粘度高于Shin-Etsu产品的熔体粘度。聚合物1和Shin-Etsu产品的熔体粘度相近。对于M等级样品，聚合物2的熔体粘度低于Shin-Etsu产品的熔体粘度，而聚合物6的熔体粘度高于Shin-Etsu产品的熔体粘度。聚合物9和Shin-Etsu产品的熔体粘度相近。对于L等级样品，聚合物4的熔体粘度低于Shin-Etsu产品的熔体粘度，而聚合物5和8的熔体粘度高于Shin-Etsu产品的熔体粘度。
图7、9和11示出与分别具有H和L等级的相应的Shin-Etsu样品相比，具有高分子量和低分子量的H等级HPMC-AS样品以及L等级HPMC-AS样品的频率扫描结果。图8、10和12示出分别与相应的Shin-Etsu产品相比，这些样品的温度斜坡结果。对于H等级高分子量样品，Shin-Etsu产品的熔体粘度稍高于聚合物13和聚合物16的熔体粘度。对于H等级低分子量样品，Shin-Etsu产品的熔体粘度大于聚合物12和聚合物17的熔体粘度。对于L等级样品，Shin-Etsu产品的熔体粘度大于聚合物19但与聚合物18相近。
图13至16分别示出具有1、聚合物3、聚合物7和Shin-EtsuAQOATHF的储存模量G'和损耗模量G"的温度依赖性。聚合物1和聚合物3具有交叉温度，在该交叉温度下，G'等于G"。聚合物1的交叉温度高于聚合物3的交叉温度。尽管对于Shin-Etsu产品，随着温度升高，G'接近于G"，但未观察到聚合物7和Shin-Etsu产品的交叉温度。
还发现，由不同合成方法获得的HPMC-AS聚合物在将乙酰基和琥珀酰基添加到HPMC聚合物上时具有不同的重均分子量增量。通常，来自方法A的HPMC-AS的重均分子量的增量百分比大于60％。来自方法B的HPMC-AS的重均分子量的增量百分比小于60％，而来自方法C的HPMC-AS的重均分子量的增量百分比大于100％。
当然，出于描述所公开的信息的目的，不可能描述组分或方法的每一个可想到的组合，但本领域普通技术人员可以认识到所公开的信息的许多其他组合和排列是可能的。因此，所公开的信息旨在包括所有这样的变换、修改和变化，其落入随附的权利要求的主旨和范围内。

Claims (19)

1.增强药物性能和改善加工性的聚合物，其包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，其中琥珀酰基的总取代度(DS)的百分比在C6-OH位置小于12％(％C6DSSuc<12％)且在C3-OH位置大于53％(％C3DSSuc>53％)，并且乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置大于32％(％C6DSAc>32％)。
2.如权利要求1所述的聚合物，其中所述HPMC-AS的乙酰基总DS百分比在C3-OH位置小于27％(％C3DSAc<27％)。
3.如权利要求2所述的聚合物，其中所述琥珀酰基的总DS的百分比在所述C6-OH位置小于10％(％C6DSSuc<10％)并且在所述C3-OH位置大于57％(％C3DSSuc>57％)，所述乙酰基的总DS的百分比在所述C6-OH位置为33％至51％(33％<％C6DSAc<51％)并且在所述C3-OH位置为16％至20％(16％<％C3DSAc<20％)。
4.如权利要求3所述的聚合物，其中所述琥珀酰基的总DS的百分比在所述C6-OH位置小于或等于6％(％C6DSSuc≤6％)并且在所述C3-OH位置为58％至84％(58％<％C3DSSuc<84％)。
5.包含药物和聚合物的组合物，其中所述聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，其中琥珀酰基的总取代度(DS)的百分比在C6-OH位置小于12％(％C6DSSuc<12％)且在C3-OH位置大于53％(％C3DSSuc>53％)，并且乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置大于32％(％C6DSAc>32％)。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述HPMC-AS的乙酰基总DS百分比在C3-OH位置小于27％(％C3DSAc<27％)。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述琥珀酰基的总DS的百分比在所述C6-OH位置小于10％(％C6DSSuc<10％)并且在所述C3-OH位置大于57％(％C3DSSuc>57％)，所述乙酰基的总DS的百分比在所述C6-OH位置为33％至51％(33％<％C6DSAc<51％)并且在所述C3-OH位置为16％至20％(16％<％C3DSAc<20％)。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述琥珀酰基的总DS的百分比在所述C6-OH位置小于或等于6％(％C6DSSuc≤6％)并且在所述C3-OH位置为58％至84％(58％<％C3DSSuc<84％)。
9.如权利要求5至8中任一项所述的组合物，其中所述药物是低溶解度药物。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述组合物包含固体非晶分散体，所述固体非晶分散体包含所述低溶解度药物和所述聚合物。
11.如权利要求9所述的组合物，其中所述组合物包含所述低溶解度药物和所述聚合物的物理混合物。
12.制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)的方法，所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)的琥珀酰基总取代度(DS)百分比在C6-OH位置小于12％(％C6DSSuc<12％)且在C3-OH位置大于53％(％C3DSSuc>53％)，并且乙酰基总DS百分比在C6-OH位置大于32％(％C6DSAc>32％)，所述方法包括以下步骤：
(a)使乙酸酐和乙酸钠与羟丙基甲基纤维素在约85℃至约115℃的范围内的温度下反应以形成中间体；
(b)将所述温度保持一段时间；以及
(c)使琥珀酸酐与所述中间体在所述温度下反应一段时间以形成HPMC-AS。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述HPMC-AS的乙酰基总DS百分比在C3-OH位置小于27％(％C3DSAc<27％)。
14.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中步骤(b)中所述时间为30分钟至约2.5小时。
15.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中步骤(c)中所述时间为2.5小时至约23.5小时。
16.如权利要求15所述的方法，其中步骤(c)中所述时间为2.5小时至约15.5小时。
17.如权利要求16所述的方法，其中步骤(c)中所述时间为2.5小时至约5.5小时。
18.如权利要求12所述的方法，其中所述温度在95℃至115℃的范围内。
19.如权利要求12所述的方法，其中所述温度在95℃至110℃的范围内。
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