KR102209479B1 - 증진된 성능 및 개선된 가공성을 갖는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)은 약물 성능을 증진시키고 가공성을 개선시키기 위한 중합체에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS)를 포함한다. HPMC-AS 상에서, 숙시노일의 총 치환도의 백분율은 C6-OH 위치에서 12% 미만이고 C3-OH에서 53% 초과이고, 아세틸의 총 치환도의 백분율은 C6-OH 위치에서 32% 초과이다.

Description

증진된 성능 및 개선된 가공성을 갖는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ENHANCED PERFORMANCE AND IMPROVED PROCESSABILITY}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2013년 3월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 61/771,291을 35 U.S.C. 119 (e) 하에 우선권 주장하며, 상기 가출원의 전체 내용은 본원에 참조로 명백히 포함된다.
발명의 배경
1. 개시되고 청구된 발명의 개념의 분야
본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)은 일반적으로, 특유의 치환 패턴을 갖는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS) 중합체, 상기 중합체를 제조하는 방법, 및 상기 중합체 및 저성능 약물을 포함하는 약물 조성물에 관한 것이다. 상기 약물 조성물은 증진된 성능 및/또는 개선된 가공성을 갖는다.
2. 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)의 배경 및 응용가능한 측면
제약 조성물은 흔히 코팅제, 필름-형성제, 지속 또는 제어 방출을 위한 속도-제어 중합체, 안정화제, 현탁화제, 정제 결합제, 및 점도-증가제로서 사용하기 위한 것을 포함한, 특정의 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 중합체를 포함한다.
HPMC-AS는 원래는 제약 투여 형태를 위한 장용성 중합체로서 그리고 사진 필름 상에 할레이션-방지 층을 제공하기 위해 개발되었다. 장용성 중합체는 위장의 산성 환경에서 온전한 상태로 남아있는 중합체이며; 그러한 중합체로 코팅된 투여형태는 산성 환경에서의 불활성화 또는 열화로부터 약물을 보호하거나 약물에 의한 위장 자극을 방지한다. HPMC-AS는 신에쓰 케미칼(Shin-Etsu Chemical) (일본, 도쿄)로부터 현재 시판되고 있으며, 상표명 "AQOAT"로 공지되어 있다.
신에쓰는 다양한 pH 수준에서 장내 보호를 제공하는, 치환기 수준의 상이한 조합을 갖는 세 등급의 AQOAT를 제조한다. AS-LF 및 AS-LG 등급 ("F"는 미립을 나타내고, "G"는 과립을 나타냄)은 약 5.5의 pH까지 장내 보호를 제공한다. AS-MF 및 AS-MG 등급은 약 6.0의 pH까지 장내 보호를 제공하며, 한편 AS-HF 및 AS-HG 등급은 약 6.8의 pH까지 장내 보호를 제공한다. 신에쓰는 이들 세 등급의 AQOAT 중합체에 관해 하기 명세 사항을 제공한다:
Figure 112015083242357-pct00001
저-용해도 약물과 HPMC-AS의 제약 제제가 효과적인 것으로 입증되었지만, 신에쓰에 의해 제조된 AQOAT 중합체는 매우 적은 부류의 약물의 용해도를 개선시키는데 사용할 수 있다. 게다가, 신에쓰 중합체는 약물을 가공하기 위해 사용하기가 곤란하다. 매우 다양한 약물의 용해도 및 더 양호한 가공성을 개선시키는 신규 에스테르화 셀룰로스 에테르를 밝혀낼 필요성이 있다.
도 1은 신에쓰 AQOAT HF, 중합체 1, 중합체 3, 및 중합체 7의 H 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 각 주파수를 나타내는 플롯이다.
도 2는 신에쓰 AQOAT HF, 중합체 1, 중합체 3, 및 중합체 7의 H 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 온도를 나타내는 플롯이다.
도 3은 신에쓰 AQOAT MF, 중합체 2, 중합체 6, 및 중합체 9의 M 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 각 주파수를 나타내는 플롯이다.
도 4는 신에쓰 AQOAT MF, 중합체 2, 중합체 6, 및 중합체 9의 M 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 온도를 나타내는 플롯이다.
도 5는 신에쓰 AQOAT LF, 중합체 4, 중합체 5, 및 중합체 8의 L 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 각 주파수를 나타내는 플롯이다.
도 6은 신에쓰 AQOAT LF, 중합체 4, 중합체 5, 및 중합체 8의 L 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 온도를 나타내는 플롯이다.
도 7은 신에쓰 AQOAT HF, 중합체 13 및 중합체 16의 H 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 각 주파수를 나타내는 플롯이다.
도 8은 신에쓰 AQOAT HF, 중합체 13 및 중합체 16의 H 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 온도를 나타내는 플롯이다.
도 9는 신에쓰 AQOAT HF, 중합체 12, 및 중합체 17의 H 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 각 주파수를 나타내는 플롯이다.
도 10은 신에쓰 AQOAT HF, 중합체 12 및 중합체 17의 H 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 온도를 나타내는 플롯이다.
도 11은 신에쓰 AQOAT LF, 중합체 18 및 중합체 19의 L 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 각 주파수를 나타내는 플롯이다.
도 12는 신에쓰 AQOAT LF, 중합체 18 및 중합체 19의 L 등급 HPMC-AS 샘플에 관해 동적 점도 Eta* 대 온도를 나타내는 플롯이다.
도 13은 중합체 1에 관해 G' 및 G" 모듈러스 대 온도를 나타내는 플롯이다.
도 14는 중합체 3에 관해 G' 및 G" 모듈러스 대 온도를 나타내는 플롯이다.
도 15은 중합체 7에 관해 G' 및 G" 모듈러스 대 온도를 나타내는 플롯이다.
도 16은 신에쓰 AQOAT HF에 관해 G' 및 G" 모듈러스 대 온도를 나타내는 플롯이다.
본 발명의 개념(들)의 적어도 하나의 실시양태를 예시적인 도면, 실험, 결과, 및 실험실 절차에 의해 상세히 설명하기 전에, 본 발명의 개념(들)은 그의 응용이 하기의 설명에서 언급되거나 도면, 실험 및/또는 결과에 나타내어진 구성성분의 구성 및 배열의 세부 사항으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 개념(들)은 다른 실시양태가 가능하거나, 다양한 방식으로 실시되거나 수행되는 것이 가능하다. 그와 같이, 본원에서 사용된 표현은 가장 넓은 가능한 범주 및 의미를 제공하고자 하는 것이고; 실시양태는 총망라한 것이 아닌 예시적임을 의도한다. 또한, 본원에서 사용된 어법 및 용어는 설명을 위한 것이며, 제한으로서 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가져야 한다. 추가로, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함해야 하고, 복수 용어는 단수를 포함해야 한다. 일반적으로, 본원에 기재된 화학적 방법과, 이와 관련하여 이용된 명명법은 관련 기술분야에서 주지되고, 일반적으로 사용되는 것이다. 반응 및 정제 방법은 제조업자의 설명서에 따라서 또는 관련 기술분야에서 일반적으로 완수되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행한다. 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학의 실험 절차 및 방법과, 이와 관련하여 이용된 명명법은 본 기술분야에서 주지되고 일반적으로 사용되는 것이다. 표준적인 방법이 화학 합성, 화학 분석, 제약 제제, 제형화 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 사용된다.
본 명세서에서 언급된 모든 특허, 공개 특허 출원, 및 비특허 간행물은 이러한 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)이 속한 기술분야의 통상의 기술자의 기술 수준을 나타낸다. 본 출원의 임의의 부분에 참조된 모든 특허, 공개 특허 출원, 및 비특허 간행물은 각각의 개별 특허 또는 간행물이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 명시되는 것처럼 동일한 정도로 그의 전문이 본원에 참조로 명백히 포함된다.
본원에 개시되고 청구된 조성물 및/또는 방법 모두는 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조되거나 실시될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 면에서 기재되어 있지만, 본원에 기재된 조성물 및/또는 방법 및 방법의 단계 또는 단계의 순서는 본 발명의 개념, 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고 변형될 수 있음이 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 통상의 기술자에게 자명한 모든 그러한 유사한 치환 및 수정은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 개념(들)의 사상, 범주 및 개념 내에 있는 것으로 여겨진다.
본 개시내용에 따라서 이용되는 바와 같이, 하기 용어는, 달리 명시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는다는 것을 이해해야 한다:
청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우, 단수 표현의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, 그것은 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 일치한다. 청구범위에서 용어 "또는"의 사용은 택일만을 지칭하는 것을 명백하게 명시하지 않는 한 또는 택일이 상호 배타적이지 않는 한, "및/또는"을 의미하는데 사용되지만, 본 개시내용은 단지 택일 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침한다. 본 출원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 장치에 관한 오차의 내재하는 변동을 포함함을 나타내는데 사용되고, 방법은 그 값, 및/또는 연구 대상 중에 존재하는 변동을 결정하는데 사용된다. 용어 "적어도 하나"의 사용은 하나뿐만 아니라 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100 등을 포함하나 그에 제한되지 않는, 하나를 초과하는 임의의 양을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 용어 "적어도 하나"는 이것이 수식하는 용어에 따라 최대 100 또는 1000 또는 그 초과로 확장될 수 있고; 게다가 더 큰 한계치가 또한 만족스러운 결과를 도출할 수 있기 때문에, 100/1000의 양은 제한으로 간주되어서는 안된다. 게다가, 용어 "X, Y 및 Z 중 적어도 하나"는 X 단독, Y 단독, 및 Z 단독뿐만 아니라, X, Y 및 Z의 임의의 조합도 포함한다는 것이 이해될 것이다.
본 명세서 및 청구범위(들)에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는" (및 포함하는의 임의의 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하다"), "갖는" (및 갖는의 임의의 형태, 예컨대 "갖는다" 및 "갖다"), "포함한" (및 포함한의 임의의 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하다") 또는 "함유하는" (및 함유하는의 임의의 형태, 예컨대 "함유한다" 및 "함유하다")는 포함하거나 개방형이고, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외시키지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "또는 그의 조합"은 그 용어 앞에 열거된 항목의 모든 순열 및 조합을 지칭한다. 예를 들어, "A, B, C, 또는 그의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC, 또는 ABC 중 적어도 하나를 포함하고자 하는 것이며, 특정의 문맥에서 순서가 중요하다면, 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB를 포함하고자 하는 것이다. 이러한 예에 계속해서, 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 함유하는 조합, 예컨대 BB, AAA, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등이 명백히 포함된다. 통상의 기술자는, 문맥으로부터 달리 자명하지 않는 한, 전형적으로는 임의로 조합된 항목 또는 용어의 수에 대해서는 어떤 제한도 없다는 것을 이해할 것이다.
본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)은 일반적으로, 특유의 치환 패턴을 갖는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS) 중합체, 상기 중합체를 제조하는 방법, 및 상기 중합체 및 저성능 약물을 포함하는 약물 조성물에 관한 것이다. 상기 약물 조성물은 증진된 성능 및/또는 개선된 가공성을 갖는다.
HPMC-AS는 치환된 셀룰로스 중합체이다. "치환된 셀룰로스 중합체"란 에스테르-연결되고/거나 에테르-연결된 치환기를 형성하는 화합물과 사카라이드 반복 단위 상의 히드록실 기 중 적어도 일부를 반응시킴으로써 개질된 셀룰로스 중합체를 의미한다.
본원에서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, "HPMC-AS"란 2-히드록시프로폭시 기 (-OCH2CH(CH3)OH), 메톡시 기 (-OCH3), 아세틸 기 (-COCH3), 및 숙시노일 기 (-COCH2CH2COOH)를 포함하는 셀룰로스 중합체를 의미한다. HPMC-AS의 성능 및 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는다면, 다른 치환기가 소량으로 상기 중합체에 포함될 수 있다.
중합체 상의 임의의 한 치환기의 양은 중합체 상의 그의 치환도에 의해 특성화된다. 중합체 상의 치환기 및/또는 기의 "치환도"란 셀룰로스 쇄 상의 사카라이드 반복 단위 상에 치환된 그 치환기의 평균 수를 의미한다. 치환기는 아래에 나타낸 바와 같은 사카라이드 반복 단위 상의 세 히드록실 중 어느 한 히드록실의 치환에 의해 사카라이드 반복 단위에 직접 부착될 수 있거나 (C2-OH, C3-OH 및 C6-OH), 이들은 아래에 나타낸 바와 같은 사카라이드 반복 단위 상의 세 히드록실 중 어느 한 히드록실의 치환에 의해 사카라이드 반복 단위에 부착되는 히드록시프로폭시 치환기를 통해 부착될 수 있다 (CHP-OH):
Figure 112015083242357-pct00002
본원에서 그리고 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 치환과 관련된 용어는 다음과 같이 정의된다:
DS Ac = 무수 글루코스 단위 (AGU) 당 아세틸의 치환도 (DS)
DS Suc = 무수 글루코스 단위 (AGU) 당 숙시노일의 치환도 (DS)
C HP = HPMC 또는 HPMC-AS의 히드록시프로폭시 (HP) 측쇄 상의 히드록실 기
C 2 = HPMC 또는 HPMC-AS의 셀룰로스 골격의 2번 탄소 (2) 상의 히드록실 기
C 3 = HPMC 또는 HPMC-AS의 셀룰로스 골격의 3번 탄소 (3) 상의 히드록실 기
C 6 = HPMC 또는 HPMC-AS의 셀룰로스 골격의 6번 탄소 (6) 상의 히드록실 기
C HP DS Ac = HPMC-AS의 C HP 위치 상의 아세틸의 DS
C 2 DS Ac = HPMC-AS의 C 2 위치 상의 아세틸의 DS
C 3 DS Ac = HPMC-AS의 C 3 위치 상의 아세틸의 DS
C 6 DS Ac = HPMC-AS의 C 6 위치 상의 아세틸의 DS
C HP DS Suc = HPMC-AS의 C HP 위치 상의 숙시노일의 DS
C 2 DS Suc = HPMC-AS의 C 2 위치 상의 숙시노일의 DS
C 3 DS Suc = HPMC-AS의 C 3 위치 상의 숙시노일의 DS
C 6 DS Suc = HPMC-AS의 C 6 위치 상의 숙시노일의 DS
%C 6 DS Ac = C 6 위치에 위치한 총 아세틸 DS의 백분율
%C 3 DS Ac = C 3 위치에 위치한 총 아세틸 DS의 백분율
%C 6 DS Suc = C 6 위치에 위치한 총 숙시노일 DS의 백분율
%C 3 DS Suc = C 3 위치에 위치한 총 숙시노일 DS의 백분율
상이한 치환 위치 상의 아세틸 및 숙시노일 기의 중량 백분율은 13C-NMR 분석에 의해 결정되고 하기 식에 따라 계산될 수 있다:
Figure 112015083242357-pct00003
무수 글루코스 단위 (AGU) 당 숙시노일 및/또는 아세틸 기의 위치 치환이 약물의 성능, 예를 들어, 그러나 비제한적으로, 저용해성 또는 불용성 약물의 용해도를 증진시키고/거나, 약물의 가공성을 개선시키는데 중요한 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, C3-OH 및 C6-OH 상의 숙시노일 및/또는 아세틸의 치환은 약물 증진 및/또는 가공성에 중요한 것으로 밝혀졌다.
신에쓰에 의해 공급된 선행 기술의 HPMC-AS 중합체는 C3-OH 및 C6-OH 위치 상의 숙시노일 및/또는 아세틸의 하기 전형적인 치환도를 갖고, 여기서 제공된 범위는 신에쓰로부터 수득된 L, H 및 M 등급에 포함된다.
Figure 112015083242357-pct00004
본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)인 약물 성능을 증진시키고 가공성을 개선시키기 위한 조성물은 중합체 및 약물을 포함한다. 중합체는 C6-OH 및 C3-OH 위치에서 숙시노일 및/또는 아세틸 기의 상이한 치환도를 갖는 HPMC-AS를 포함한다. 중합체는 방법 B로부터 제조될 수 있다.
방법 B에서, 약 85 내지 약 115℃ 범위의 온도에서 아세트산 무수물 및 아세트산나트륨을 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 반응시켜 중간체를 형성시킨다. 한 비제한적 실시양태에서, 온도를 약 95 내지 약 115℃의 범위로 변화시킬 수 있다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 온도를 약 95 내지 약 110℃의 범위로 변화시킬 수 있다. 내부 온도가 상기 온도 범위에 이르렀을 때, 반응 혼합물을 특정 기간의 시간 동안, 예를 들어, 그러나 비제한적으로, 약 30분 내지 약 2.5시간 동안 교반한다. 그 다음에 숙신산 무수물을 첨가하고 혼합물을 약 2.5 내지 약 23.5시간의 기간 동안 동일 온도 범위에서 교반한다. 한 비제한적 실시양태에서, 기간을 약 2.5 내지 약 15.5시간의 범위로 변화시킬 수 있다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 기간을 약 2.5 내지 약 5.5시간으로 변화시킬 수 있다. 그 다음에 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물과 혼합하여 회백색 고체를 침전시킨다. 침전물을 혼합하고 물로 세척하고 유동층 건조기를 사용하여 약 65℃에서 건조시킨다.
방법 B로부터 제조된 HPMC-AS 중합체는 신에쓰의 샘플과는 상이한 C6-OH 및 C3-OH 위치 상의 숙시노일 및 아세틸 기의 치환도를 나타낸다. 한 비제한적 실시양태에서, 숙시노일의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 12% 미만 (%C 6 DS Suc < 12%)이고 C3-OH 위치에서 53% 초과 (%C 3 DS Suc > 53%)이다. 아세틸의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 32% 초과 (%C 6 DS Ac > 32%)이다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 숙시노일의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 12% 미만 (%C 6 DS Suc < 12%)이고 C3-OH 위치에서 53% 초과 (%C 3 DS Suc > 53%)이다. 아세틸의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 32% 초과 (%C 6 DS Ac > 32%)이고 C3-OH 위치에서 27% 미만 (%C 3 DS Ac < 27%)이다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 숙시노일의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 10% 미만 (%C 6 DS Suc < 10%)이고 C3-OH 위치에서 57% 초과 (%C 3 DS Suc > 57%)이다. 아세틸의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 33% 내지 51% (33% < %C 6 DS Ac <51%)이고 C3-OH 위치에서 16% 내지 20% (16% < %C 3 DS Ac < 20%)이다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 숙시노일의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 6% 이하 (%C 6 DS Suc ≤ 6%)이고 C3-OH 위치에서 58% 내지 84% (58% < %C 3 DS Suc < 84%)이다. 아세틸의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 33% 내지 51% (33% < %C 6 DS Ac <51%)이고 C3-OH 위치에서 16% 내지 20% (16% < %C 3 DS Ac < 20%)이다.
또한, 방법 C로부터 제조된 HPMC-AS를 포함하는 중합체가 또한 약물 성능을 개선시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 방법 C에서, 약 85 내지 약 115℃ 범위의 온도에서 숙신산 무수물 및 아세트산나트륨을 히드록실 프로필 메틸셀룰로스와 반응시켜 중간체를 형성시킨다. 한 비제한적 실시양태에서, 온도를 약 95 내지 약 115℃의 범위로 변화시킬 수 있다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 온도를 약 95 내지 약 110℃의 범위로 변화시킬 수 있다. 내부 온도가 상기 온도 범위에 이르렀을 때, 반응 혼합물을 특정 기간의 시간 동안, 예를 들어, 그러나 비제한적으로, 약 30분 내지 약 2.5시간 동안 교반한다. 그 다음에 아세트산 무수물을 첨가하고 혼합물을 약 2.5 내지 약 23.5시간의 기간 동안 동일 온도 범위에서 교반한다. 한 비제한적 실시양태에서, 기간을 약 2.5 내지 약 15.5시간의 범위로 변화시킬 수 있다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 기간을 약 2.5 내지 약 5.5시간으로 변화시킬 수 있다. 그 다음에 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물과 혼합하여 회백색 고체를 침전시킨다. 침전물을 혼합하고 물로 세척하고 유동층 건조기를 사용하여 약 65℃에서 건조시킨다.
방법 C로부터 제조된 HPMC-AS 중합체는 또한 신에쓰의 샘플과는 상이한 C6-OH 및 C3-OH 위치 상의 숙시노일 및/또는 아세틸 기의 치환도를 나타낸다. 한 비제한적 실시양태에서, 숙시노일의 총 DS의 백분율은 HPMC-AS 상의 C6-OH 위치에서 18% 초과 (%C 6 DS Suc > 18%)이고 C3-OH 위치에서 38% 미만 (%C 3 DS Suc < 38%)이다. 아세틸의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 26% 미만 (%C 6 DS Ac < 26%)이고 C3-OH 위치에서 36% 초과 (%C 3 DSAc > 36%)이다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 숙시노일의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 25% 초과 (%C 6 DS Suc > 25%)이고 C3-OH 위치에서 36% 미만 (%C 3 DS Suc < 36%)이다. 아세틸의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 24% 미만 (%C 6 DS Ac < 24%)이고 C3-OH 위치에서 38% 내지 48% (38% < %C 3 DS Ac < 48%)이다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 숙시노일의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 35% 내지 45% (35% < %C 6 DS Suc < 45%)이고 C3-OH 위치에서 30% 내지 35% (30% < %C 3 DS Suc < 35%)이다. 아세틸의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 16% 내지 20% (16% < %C 6 DSAc < 20%)이고 C3-OH 위치에서 38% 내지 48% (38% < %C 3 DSAc < 48%)이다.
용어 "약물"은 통상적으로, 동물, 특히 인간에게 투여시 유익한 예방 및/또는 치료 특성을 갖는 화합물을 의미한다. 한 비제한적 실시양태에서, 약물은 "저-용해도 약물"이며, 이는 약물이 생리적으로 적절한 pH (예를 들어, pH 1 - 8)에서 약 0.5 ㎎/mL 이하의 최소 수용해도를 가짐을 의미한다. 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)은 약물의 수용해도가 감소됨에 따라 더 큰 유용성을 갖는다. 따라서, 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)의 조성물은 약 0.2 ㎎/mL 미만의 수용해도를 갖는 저-용해도 약물에 사용된다. 한 비제한적 실시양태에서, 저-용해도 약물은 약 0.1 ㎎/mL 미만의 수용해도를 갖는다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 저-용해도 약물은 약 0.05 ㎎/mL 미만의 수용해도를 갖는다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 저-용해도 약물은 약 0.01 ㎎/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
일반적으로, 약물은 약 10 mL보다 더 크고, 더욱 전형적으로는 약 100 mL보다 더 큰 용량-대-수용해도 비를 갖는다고 할 수 있고, 여기서 수용해도 (㎎/mL)는 USP 모의 위 완충제 및 장 완충제를 포함한 임의의 생리적으로 적절한 수용액 (예를 들어, 1 내지 8의 pH 값을 갖는 것)에서 관찰되는 최소값이고, 용량은 ㎎ 단위이다. 따라서, 용량 (㎎ 단위)을 수용해도 (㎎/mL 단위)로 나눔으로써 용량-대-수용해도 비를 계산할 수 있다.
비록 저-용해도 약물이 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)과 함께 사용하기에 바람직한 부류를 나타내기 하지만, 이러한 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)으로부터 이익을 얻기 위해 약물이 저-용해도 약물일 필요는 없다. 비록 그럼에도 불구하고 요구되는 사용 환경에서 주목할 만한 수용해도를 나타내는 약물이라도, 이러한 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)이 치료 효능에 필요한 용량의 크기를 감소시키거나 약물의 효과의 신속한 개시가 요구되는 경우에 약물 흡수 속도를 증가시킨다면, 이러한 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)에 의해 가능한 증진된 수성 농도 및 개선된 생체이용률로부터 이익을 얻을 수 있다. 그러한 경우, 약물은 약 1 내지 2 ㎎/mL까지, 또는 심지어 약 20 내지 40 ㎎/mL 만큼의 수용해도를 가질 수 있다.
본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들) 중의 HPMC-AS 중합체 시스템에 혼입되기에 적합한 약물은 산성, 염기성, 양성 이온성, 또는 중성 유기/무기 생체활성 분자 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 약물의 예는 진통제, 항경련제, 마취제, 항당뇨병제, 항감염제, 항신생물제, 항류마티스제, 심혈관제, 중추 신경계 (CNS) 자극제, 도파민 수용체 효능제, 위장약, 심리치료제, 요로 작용제, 항고혈압제, 항불안제, 항응고제, 항경련제, 혈당 강하제, 충혈완화제, 항히스타민제, 진해제, 항신생물제, 베타 차단제, 항염증제, 항정신병제, 인지기능 개선제, 콜레스테롤 저하제, 트리글리세리드 저하제, 항죽상동맥경화증제, 항비만제, 자가면역질환 작용제, 항발기부전제, 항세균 및 항진균제, 최면제, 항파킨슨제, 항알츠하이머병제, 항생제, 항우울제, 항바이러스제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
각각의 지명된 약물은 약물의 임의의 제약상 허용되는 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다. "제약상 허용되는 형태"란 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 위형체, 중성 형태, 염 형태 및 전구약물을 포함한, 임의의 제약상 허용되는 유도체 또는 변형을 의미한다.
항고혈압제의 구체적인 예는 프라조신, 니페디핀, 암로디핀 베실레이트, 트리마조신 및 독사조신을 포함할 수 있고; 혈당 강하제의 구체적인 예는 글리피지드 및 클로르프로파미드를 포함할 수 있고; 항발기부전제의 구체적인 예는 실데나필 및 실데나필 시트레이트이고; 항신생물제의 구체적인 예는 클로람부실, 로무스틴 및 에키노마이신을 포함할 수 있고; 이미다졸형 항신생물제의 구체적인 예는 투불라졸이고; 항고콜레스테롤혈증제의 구체적인 예는 아토르바스타틴 칼슘이고; 항불안제의 구체적인 예는 히드록시진 히드로클로라이드 및 독세핀 히드로클로라이드를 포함할 수 있고; 항염증제의 구체적인 예는 베타메타손, 프레드니솔론, 아스피린, 피록시캄, 발데콕십, 카르프로펜, 셀레콕십, 플루르비프로펜 및 (+)-N-{4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-시클로펜텐-1-일}-N-히드록시우레아를 포함할 수 있고; 바르비투레이트의 구체적인 예는 페노바르비탈이고; 항바이러스제의 구체적인 예는 아시클로비어, 넬피나비어, 데레이에르딘(delayerdine), 및 비라졸을 포함할 수 있고; 비타민/영양제의 구체적인 예는 레티놀 및 비타민 E를 포함할 수 있고; 베타 차단제의 구체적인 예는 티몰롤 및 나돌롤을 포함할 수 있고; 구토제의 구체적인 예는 아포모르핀이고; 이뇨제의 구체적인 예는 클로르탈리돈 및 스피로놀락톤을 포함할 수 있고; 항응고제의 구체적인 예는 디쿠마롤이고; 강심제의 구체적인 예는 디곡신 및 디기톡신을 포함할 수 있고; 안드로겐의 구체적인 예는 17-메틸테스토스테론 및 테스토스테론을 포함할 수 있고; 미네랄 코르티코이드의 구체적인 예는 데속시코르티코스테론이고; 스테로이드성 수면제/마취제의 구체적인 예는 알팍살론이고; 동화제의 구체적인 예는 플루옥시메스테론 및 메탄스테놀론을 포함할 수 있고; 항우울증제의 구체적인 예는 술피리드, [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸프로필)-아민, 3,5-디메틸-4-(3'-펜톡시)-2-(2',4',6'-트리메틸페녹시)피리딘, 피록시딘, 플루옥세틴, 파록세틴, 벤라팍신 및 세르트랄린을 포함할 수 있고; 항생제의 구체적인 예는 카르베니실린 인다닐소듐, 바캄피실린 히드로클로라이드, 트롤레안도마이신, 독시사일린의 히클레이트, 암피실린 및 페니실린 G를 포함할 수 있고; 항감염제의 구체적인 예는 벤즈알코늄 클로라이드 및 클로르헥시딘을 포함할 수 있고; 관상 혈관 확장제의 구체적인 예는 니트로글리세린 및 미오플라진을 포함할 수 있고; 수면제의 구체적인 예는 에토미데이트이고; 탄산 탈수 효소 억제제의 구체적인 예는 아세타졸아미드 및 클로르졸아미드를 포함할 수 있고; 항진균제의 구체적인 예는 에코나졸, 테르코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 및 그리세오풀빈을 포함할 수 있고; 항원충제의 구체적인 예는 메트로니다졸이고; 구충제의 구체적인 예는 티아벤다졸 및 옥스펜다졸 및 모란텔을 포함할 수 있고; 항히스타민제의 구체적인 예는 아스테미졸, 레보카바스틴, 세티리진, 레보세티리진, 데카르보에톡시로라타딘 및 신나리진을 포함할 수 있고; 항정신병약의 구체적인 예는 지프라시돈, 올란자핀, 티오틱센 히드로클로라이드, 플루스피릴렌, 리스페리돈 및 펜플루리돌을 포함할 수 있고; 위장약의 구체적인 예는 로페라미드 및 시사프리드를 포함할 수 있고; 세로토닌 길항제의 구체적인 예는 케탄세린 및 미안세린을 포함할 수 있고; 마취제의 구체적인 예는 리도카인이고; 혈당강하제의 구체적인 예는 아세토헥사미드이고; 항구토제의 구체적인 예는 디멘히드리네이트이고; 항세균제의 구체적인 예는 코트리목사졸이고; 도파민 작용제의 구체적인 예는 L-DOPA이고; 항알츠하이머병제의 구체적인 예는 THA 및 도네페질을 포함할 수 있고; 항궤양제/H2 길항제의 구체적인 예는 파모티딘이고; 진정제/최면제의 구체적인 예는 클로르디아제폭시드 및 트리아졸람을 포함할 수 있고; 혈관 확장제의 구체적인 예는 알프로스타딜이고; 혈소판 억제제의 구체적인 예는 프로스타시클린이고; ACE 억제제/항고혈압제의 구체적인 예는 에날라프릴산, 퀴나프릴 및 리시노프릴을 포함할 수 있고; 테트라시클린 항생제의 구체적인 예는 옥시테트라시클린 및 미노시클린을 포함할 수 있고; 마크롤리드 항생제의 구체적인 예는 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 및 스피라마이신을 포함할 수 있고; 아잘리드 항생제의 구체적인 예는 아지트로마이신이고; 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 구체적인 예는 [R-(R*S*)]-5-클로로-N-[2-히드록시-3-{메톡시메틸아미노}-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-(2R)-히드록시-3-((3R,4S)-디히드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥시프로필]아미드를 포함할 수 있고; 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제의 구체적인 예는 토르세트라핍으로도 공지된 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 포함한다.
CETP 억제제, 특히 토르세트라핍, 및 그러한 화합물을 제조하는 방법은 미국 특허 번호 6,197,786 및 6,313,142, PCT 출원 번호 WO 01/40190A1, WO 02/088085A2, 및 WO 02/088069A2에 상세히 개시되어 있고, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 토르세트라핍은 인간의 GI 관의 내강액과 같은 수성 환경에서 대단히 낮은 용해도를 갖는다. 토르세트라핍의 수용해도는 약 0.04 ㎍/ml 미만이다. 토르세트라핍은 목적하는 치료 효과를 도출하기 위해 용해도-개선된 형태로 GI 관에 존재시켜 GI 관에서 충분한 약물 농도를 달성하도록 하여 혈액으로의 충분한 흡수를 달성하도록 하여야 한다. CETP 억제제는 또한 미국 특허 번호 6,723,752에 기재되어 있고, 이 특허는 (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올을 포함한, 다수의 CETP 억제제를 포함한다. 더욱이, 본원에 포함된 CETP 억제제는 또한 2004년 3월 23일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 10/807,838, 및 2004년 9월 23일에 출원된 미국 특허 출원 번호 60/612,863에 기재되어 있고, 이 출원들은 (2R,4R,4aS)-4-[아미노-(3,5-비스-(트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 포함한다. 추가의 CETP 억제제는 JTT-705 (S-[2-([[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트로도 공지됨), 및 PCT 출원 번호 WO04/020393에 개시된 화합물, 예컨대 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트, 트랜스-4-[[[2-[[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸아미노]메틸]-시클로헥산아세트산 및 트랜스-4-[[[2-[[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸]-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸아미노]메틸]-시클로헥산아세트산, 공동 소유된 미국 특허 출원 일련 번호 09/918,127 및 10/066,091에 개시된 약물 (이들 출원 둘 다의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨), 및 하기 특허 및 공개 출원에 개시된 약물 (이들 특허 및 출원 모두의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)을 포함할 수 있다: DE 19741400 A1; DE 19741399 A1; WO 9914215 A1; WO 9914174; DE 19709125 A1; DE 19704244 A1; DE 19704243 A1; EP 818448 A1; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1; DE 19627430 A1; DE 19627419 A1; EP 796846 A1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1; WO 9835937 A1; JP 11049743; WO 0018721; WO 0018723; WO 0018724; WO 0017164; WO 0017165; WO 0017166; WO 04020393; EP 992496; 및 EP 987251.
본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)에서 사용하기에 적합한 다른 약물의 대표적인 예는 이트라코나졸, 에제티미브, 알부테롤 술페이트, 아목시실린, 부프로피온 히드로클로라이드, 카르비도파, 세파클로르, 디클로페낙 소듐, 에리트로마이신, 로라티딘, 탄산리튬, 메틸 페니데이트, 메타프롤롤 타르트레이트, 니페디핀, 오메프라졸, 소탈롤 히드로클로라이드, 베라파밀 히드로클로라이드, 알부테롤 술페이트, 아목시실린, 부프로피온 히드로클로라이드, 카르비도파, 세파클로르, 디클로페낙 소듐, 에리트로마이신, 펠로디핀, 로라티딘, 탄산리튬, 메틸 페니데이트, 메타프롤롤 타르트레이트, 니페디핀, 오메프라졸, 소탈롤 히드로클로라이드, 베라파밀 히드로클로라이드 또는 그의 치료학상 관련 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 약물의 상기 목록은 총망라하는 것을 의도하는 것은 아니다.
종래의 통념과 대조적으로, 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)의 조성물에 의해 제공된 수성 농도 및 생체이용률에서의 상대 증진도는 용해도가 감소하고 소수성이 증가함에 따라 약물에 대해 일반적으로 개선될 수 있다. 사실은, 본 발명자들은 본질적으로 수성 불용성, 고도로 소수성이며, 일련의 물리적 특성에 의해 특성화되는 소수성 약물의 하위부류를 인식하였다. "소수성 약물"로서 본원에서 지칭되는 이러한 하위부류는 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)의 중합체를 사용하여 제제화시 수성 농도 및 생체이용률에서의 극적인 증진을 나타낸다. 게다가, 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)의 중합체 및 소수성 약물의 조성물은 또한 시판 등급의 중합체에 비해 개선된 물리적 안정성을 가질 수 있다.
소수성 약물의 제1 특성은 이들이 매우 소수성이라는 점이다. 매우 소수성이란 약물의 Log P 값이 4.0 이상의 값, 5.0 이상의 값, 및 심지어 5.5 이상의 값을 가질 수 있음을 의미한다. 수상에서의 약물 농도 (2)에 대한 옥타놀 상에서의 약물 농도 (1)의 비 (두 상이 서로 평형 상태인 경우)의 밑이 10인 로그로서 정의된 Log P는 소수성의 널리 허용된 척도이다. Log P는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 실험적으로 측정되거나 계산될 수 있다. Log P의 계산 값을 사용하는 경우, Log P를 계산하는 임의의 일반적으로 허용된 방법을 사용하여 계산된 최고 값을 사용한다. 계산된 Log P 값은 흔히 계산 방법, 예컨대 C log P, A log P, 및 M log P에 의해 칭해진다. Log P는 또한 단편화 방법, 예컨대 크리픈(Crippen) 단편화 방법 (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 27, 21-35 (1987)); 비스와나드한(Viswanadhan) 단편화 방법 (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 29, 163-172 (1989)); 또는 브로토(Broto) 단편화 방법 (Eur. J. Med. Chem.-Chim. Theor. 19, 71 (1984))을 사용하여 평가될 수 있다. 바람직하게는 Log P 값은 크리픈 단편화 방법, 비스와나드한 단편화 방법, 및 브로토 단편화 방법을 사용하여 평가된 평균 값을 사용하여 계산된다.
소수성 약물의 제2 특성은 이들이 저용해도 파라미터를 갖는다는 점이다. 용해도 파라미터의 계산은 US 8,207,232에 개시되어 있고, 그의 전문은 본원에 참조로 명백히 포함된다. 용해도 파라미터는 약 22 (J/cm3)1/2 이하, 약 21.5 (J/cm3)1/2 이하, 및 심지어 약 21 (J/cm3)1/2 이하일 수 있다.
주로 이들 특성의 결과로서, 소수성 약물은 전형적으로 매우 낮은 수용해도를 갖는다. 매우 낮은 수용해도란 생리적으로 적절한 pH (1 내지 8의 pH)에서 최소 수용해도가 약 100 ㎍/ml 미만이고 흔히 약 10 ㎍/ml 미만임을 의미한다. 게다가, 소수성 약물은 흔히 매우 높은 용량-대-용해도 비를 갖는다. 매우 낮은 수용해도는 흔히, 약물이 종래의 방식으로 경구 투여되는 경우, 위장관의 액으로부터 약물의 불량하거나 느린 흡수를 야기한다. 매우 낮은 용해도 약물의 경우, 불량한 흡수는 일반적으로 용량 (경구로 주어진 약물의 질량)이 증가함에 따라 점차적으로 더 곤란하게 된다. 따라서, 소수성 약물의 제2 특성은 용해도 (㎎/mL 단위)에 대한 매우 높은 용량 (㎎ 단위)의 비 (ml)이다. "매우 높은 용량-대-용해도 비"란 용량-대-용해도 비가 1000 ml 이상, 5,000 ml 이상, 또는 심지어 10,000 ml 이상의 값을 가질 수 있음을 의미한다.
소수성 약물은 또한 전형적으로 매우 낮은 절대 생체이용률을 갖는다. 구체적으로, 이러한 하위부류에서의 약물의 절대 생체이용률은 그의 제제화되지 않은 상태 (즉, 약물 단독)로 경구 투여되는 경우 약 10% 미만이고 더 흔히 약 5% 미만이다.
본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)의 한 비제한적 실시양태에서, 약물은 산-민감성 약물일 수 있고, 이는 약물이 산성 종류의 존재하에 화학적으로 반응하거나 그렇지 않으면 변성됨을 의미한다. 산-민감성 약물은 흔히 산성 조건 하에 반응성인 관능기, 예컨대 술포닐 우레아, 히드록삼산, 히드록시 아미드, 카르바메이트, 아세탈, 히드록시 우레아, 에스테르, 및 아미드를 포함한다. 이러한 관능기를 포함하는 약물은 산성 종류의 존재 하에 반응, 예컨대 가수분해, 락톤화, 또는 트랜스에스테르화하는 경향이 있을 수 있다.
산-민감성 약물의 구체적인 예는 단지 예로서, 아래에 설명된다. 각각의 지명된 약물은 약물의 중성 형태, 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 산-민감성 약물의 예는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4(R)-카르바모일-1(S)-3-플루오로벤질-2(S),7-디히드록시-7-메틸-옥틸]아미드; 퀴녹살린-2-카르복실산 [1-벤질-4-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-2-히드록시-4-히드록시카르바모일-부틸]-아미드; 퀴녹살린-2-카르복실산 [1-벤질-4-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실)-2-히드록시-4-히드록시카르바모일-부틸]-아미드; (+)-N-{3-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-시클로펜텐-1-일}-N-히드록시우레아; 오메프라졸; 에토포시드; 파모티딘; 에리트로마이신; 퀴나프릴; 란소프라졸; 및 프로가비드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 분야에서 저-용해도 약물은 흔히 불량한 생체이용률 또는 변칙적 흡수를 나타내고, 변칙의 정도는 용량 수준, 환자의 섭식 상태, 및 약물의 형태와 같은 인자에 의해 영향을 받는다는 것은 공지되어 있다.
현대의 약물 발견 파이프라인에서 난수용성 화합물의 수가 증가함에 따라, 생체이용률을 증진시키는 툴로서 과포화의 개념이, 특히, 과포화를 통해 증가된 관내 농도가 장 흡수를 증진시킬 것으로 예상되는 경구 약물 전달의 분야에서 사용되어 왔다. 이러한 증진된 장 흡수가 일어나기 위해, 과포화가 위장 환경 내에서 유도되고 유지되어야 한다. 유도 직후, 과포화의 열역학적으로 불안정한 상태가, 장 흡수가 가능하기에 충분히 긴 기간 동안 유지되어야 한다. 과포화된 상태를 유지하는 것이 매우 중요하다.
침전을 지연시키는 부형제를 포함시킴으로써 시험관내에서 과포화를 안정화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 목적에 사용되는 제약 부형제는 중합체, 계면활성제 및 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 부형제는 대체로 항-핵형성제로서 칭해진다. 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들) 중의 HPMC-AS를 항-핵형성제로서 사용하여 난용성 화합물에 대한 약물 과포화를 촉진하고 유지할 수 있다.
약물의 경구 흡수는 위장 (GI) 환경에서 약물의 용해도에 따라 그리고 그의 GI 벽 투과성에 따라 달라진다는 것은 주지되어 있다. 용해 시험을 사용하여 약물의 생체내 성능을 예견하는 경우, 생체내 시험은 가능한 한 유사하게 생체내 조건을 모방하는 것이 대단히 중요하다. 생체에 적절한 매질은 모의 위액 또는 모의 장액보다 약물학적 프로파일에 대한 더 정확한 모의를 제공할 수 있는 것으로 관찰되었다. 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)에서 사용된 생체에 적절한 매질은 파레스 드럭 딜리버리 아게(Phares Drug Delivery AG) (스위스 바젤란드)로부터 입수가능한 SIF® 분말, 절식 상태 모의 장액 (FaSSIF) 인산염 완충제이다.
과포화는 용매-이동 방법을 사용하여 조사할 수 있다. 이 방법에서, 용해 용기를 갖춘 37℃에서의 수조를 사용할 수 있다. 용해 용기의 크기는 시험 부피에 따라 달라진다. HPMC-AS 중합체 및 생체에 적절한 매질을 첨가하여 용기 내로 혼합물을 형성시키고 37℃에서 평형화시킬 수 있다. 혼합물을 관련 기술분야에서 임의의 공지된 교반 장비를 사용하여 끊임없이 교반한다. 약물의 과포화된 용액을 제조하고 용기에 첨가한다. 샘플을 다양한 시점에서 취하고 원심분리할 수 있다. 임의의 공지된 분석 기술, 예를 들어, 그러나 비제한적으로, HPLC 분석 (UV 검출과 함께)을 사용하여 약물 농도를 분석할 수 있다.
용융 유동 지수 (MFI)는 열가소성 중합체의 용융의 유동의 용이함의 척도이다. 이는 대안적인 소정의 온도를 위한 소정의 대안적인 중량측정 중량을 통해 적용된 압력에 의해 특이적 직경 및 길이의 모세관을 통해 10분 내로 유동하는, 중합체의 질량 (그램 단위)으로서 정의된다.
중합체의 용융 유동 지수는 주어진 중합체 유형에 대해 특정된 조건에서 ASTM D 1238에 따라 측정할 수 있다. 그러한 표준 방법은 사용된 장치의 기하학적 구조 및 다른 제약뿐만 아니라 조건의 조합을 특정한다. 장치는 본질적으로 기저부에서 (세정을 위해) 제거가능한 오리피스 및 플런저를 갖춘 똑바른, 좁은 원통형 배럴이다. 배럴은 온도 제어되고 규정된 중량을 플런저 상에 위치시켜 플런저 상에서 소정의 힘 및 따라서 압력을 제공하고, 이로써 오리피스를 통해 중합체가 용융된다. 전형적으로, 중합체 펠릿을 배럴에 로딩하고 중합체 융점보다 훨씬 높은 측정 온도가 되게 한 다음에, 중량을 플런저에 적용하고, 오리피스를 통해 중합체를 강제로 통과시킨다. 압출물을 공지된 용융 밀도를 사용하여 문자그대로의 중량측정을 통해 또는 부피측정 방법 (플런저 왕복운동)에 의해 측정한다.
정제는 제약 투여 형태이다. 이는, 대체로 분말로부터 고체 용량으로 프레싱된 또는 압축된 분말 형태로, 활성 성분과 부형제의 혼합물을 포함한다. 부형제는 효율적인 정제화를 보장하는 희석제, 결합제 또는 과립화제, 활주제 (유동 조제) 및 윤활제; 소화관에서 정제 분해를 촉진하는 붕해제; 맛을 증진시키는 감미제 또는 향미제; 및 정제를 가시적으로 매력적으로 만드는 안료를 포함할 수 있다. 다종다양한 결합제를 사용할 수 있고, 일부 통상적인 결합제는 락토스, 이염기성 인산칼슘, 수크로스, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈 폴리비닐피롤리돈 및 개질된 셀룰로스 (예를 들어, 그러나 비제한적으로, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스)를 포함한다.
흔히, 일단 삼키면, 정제 분산을 보조하는 붕해제로서 작용하여, 흡수를 위한 활성 제약 성분 (API)을 방출하는 성분이 또한 필요하다. 일부 결합제, 예컨대 전분 및 셀룰로스가 또한 탁월한 붕해제이다. 스테아르산을 유동 조제 및 윤활제로서 사용할 수 있다. 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들) 중의 HPMC-AS 중합체를 정제로서 제조하고 그의 경도를 측정한다.
정제-프레싱 공정에서, 모든 성분은 꽤 건조한, 분말화 또는 과립형이고, 입자 크기가 다소 균일하고, 자유 유동인 것이 중요하다. 혼합된 입자 크기의 분말은 상이한 밀도로 인해 제조 작업 동안 분리될 수 있고, 이로써 불량한 약물 또는 API 함량 균일성을 갖는 정제를 생성시킬 수 있으나 과립화는 이를 방지해야 한다. 함량 균일성은 동일 API 용량이 각각의 정제에 의해 전달되는 것을 보장한다.
정제를 제조하기 위해, 분말을 분말 호퍼로부터 수평형 공급 장치에 공급할 수 있다. 분말은 다이 및 다이 테이블의 일부를 플러딩(flooding)한다. 정제 중량으로 칭해지는 목적하는 충전 부피를 중량 캠으로 칭해지는 제1 제어부로 조정할 수 있다. 과량의 분말을 털어낸 후, 다이 내의 분말을 가압 롤 상에서 롤링하는 상부 및 하부 펀치의 작용에 의해 함께 프레싱할 수 있다. 목적하는 정제 두께는 하부 가압 롤을 고정된 상부 가압 롤로부터 멀리 또는 아니면 더 가까이 이동시킴으로써 수득한다. 압축력은 임의의 특정의 활성 성분 및 정제 크기/형상을 선택할 수 있는 임의의 세트의 특유의 충전 부피 (중량) 및 두께 값의 조합에 따라 달라진다.
정제 경도 (파쇄력)를 측정하는 것은 최적 물리적 특성을 갖는 투여 형태를 규정하고 제조된 투여 형태가 제조시 규정된 명세 사항을 충족하는지를 시험하는데 매우 중요한 역할을 한다. 시험 경도를 시험하는 것은 후속 공정 동안 제조된 정제의 기계적 완전성을 보장하는 것 이상이다. 정제의 경도는 모든 다른 물리적 변수와 직접 관련되는 것이기 때문에, 이는 명세 사항, 예컨대 붕해 시간 및 마손도가 충족될 것인지를 나타내는 신속하고 효율적인 시험이다. 따라서 경도 측정을 정확하게 행하고 정제 경도를 시험하는데 사용되는 장비가 반복가능한 결과를 보장하는 것이 필수적이다.
본원에서 용어 "경도"는 파쇄 강도에 대한 저항 또는 파괴력에 대한 동의어로서 실제로 사용된다. 단순 용어로, 정제 경도는 정제를 파괴하는데 필요한 힘 (하중)이다. 정제 경도 시험에 사용되는 표준 방법은 압축 시험이다. 정제를, 정제를 구분하는(frus) 두 개의 조(jaw) 사이에 위치시킨다. 기계는 정제에 적용된 힘을 측정하고 정제가 파쇄될 때 탐지한다. 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)에서, 압축력은 킬로뉴턴 (KN)으로서 측정되고 경도는 킬로폰드 (kp)로서 측정된다.
고체 분산은 고체 상태에서 중합체 매트릭스 중 난용성 약물을 분산시키는 접근법이다. 약물은 혼합물 중에서 무정형 또는 미세결정질 형태로 존재할 수 있고, 이는 위액 및 장액 중 급속 용해율 및/또는 겉보기 용해도를 제공한다. 공-침전 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,985,326 및 6,350,786 참조), 융해, 분무-건조 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,008,640 참조), 및 열-용융 압출 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,081,255 참조)을 포함한, 고체 분산물을 제조하는 몇몇 방법이 개발되어 있다. 모든 이들 방법은, 대체로 분자 수준에서 또는 미세결정질 상으로, 중합체 매트릭스 중 고도로 분산된 약물 분자를 제공한다.
매트릭스 중 약물의 고체 분산물은, 약물 및 매트릭스 물질의 균질 용액 또는 용융물을 형성시킨 후에, 혼합물을 냉각 또는 용매의 제거에 의해 고체화함으로써 제조할 수 있다. 결정질 약물의 그러한 고체 분산물은 흔히, 분산되지 않은 결정질 약물을 포함하는 경구 조성물에 비해 경구 투여시 증가된 생체이용률을 나타낸다.
본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)의 HPMC-AS 중 난용성 약물의 분무 건조된 고체 분산물은 특유의 특성을 가져 이를 경구 투여 형태 제조에 널리 유용하게 할 수 있다. 임의의 특정의 이론 또는 메카니즘에 의해 구속되는 것을 바라지 않으면서, 매트릭스 물질 중 약물의 고체 무정형 분산물이 난용성 약물의 생체이용률을 개선시키는데 최적으로 기능하기 위해, 매트릭스 물질은 일반적으로 하기 기능을 제공하여야 하는 것으로 여겨진다: 1. 약물을 분산시키고, 그로 인해 고체 상태에서 결정화의 속도를 저지 또는 지연시키는 것, 2. 생체내에서 용해시키고, 그로 인해 약물을 위장관에 방출될 수 있도록 하는 것, 3. 수성 용해된 약물의 침전 또는 결정화를 억제하는 것.
약물이 무정형 고체 상태로부터 결정화하는 강한 경향을 갖지 않는다면, 단지 후자의 두 기능이 필요하다. HPMC-AS 중 약물의 고체 무정형 분산물을 제조하는 경우, 약물은, 약물 HPMC-AS 분산물의 용해 전이든 또는 용해 후이든, 약물 단독의 평형 용해도보다 실질적으로 더 높은 농도에 이를 수 있다. 즉, 약물은 과포화된 농도에 이르고, 이러한 과포화된 농도는 비교적 장기간 동안 유지될 것이다.
본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들) 중 HPMC-AS 중합체는, 추가로, 과포화된 용액으로부터 광범위한 난용성 약물의 침전 또는 결정화를 억제하는 그의 능력이 공지된 매트릭스 물질 중에서 특유할 정도로 상기 언급된 모든 세 측면에서 잘 기능하며, 게다가, 이론에 의해 구속되는 것을 바라지 않으면서, 분무 건조는 급속한 용매 제거에 영향을 미쳐, 다른 용매 제거 공정, 예컨대 회전식 증발을 포함한, 분산물을 형성시키는 다른 방법에 비해, 약물 및 HPMC-AS 중합체의 결정화가 크게 저지될 수 있거나, 적어도 최소화되도록 할 수 있는 것으로 여겨진다. 게다가, 다수의 경우에 분무 건조는 충분히 신속한 용매의 제거에 영향을 미쳐 심지어 무정형 약물 및 HPMC-AS 중합체의 상 분리가 크게 저지 또는 최소화될 수 있다. 따라서, 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들) 중의 HPMC-AS 중합체 및 분무 건조는 약물이 중합체에 더 효율적으로 분산되어 있는 더 양호한, 더 진정하게 균질한 분산물을 제공할 수 있다. 분무 건조로부터 분산의 증가된 효율은, 분산물의 다른 제조 방법에 비해, 시험관내 시험에서 더 높은 약물 농도를 초래한다.
비록 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)의 고체 무정형 조성물에 존재하는 주요 성분이 단지 전달되는 약물 및 HPMC-AS이긴 하지만, 분산물에 다른 부형제를 포함시키는 것이 유용할 수 있다. 예를 들어, 그러나 비제한적으로, pH 1.0내지 8.0 범위의 적어도 일부에 걸쳐 수용액에 가용성인 HPMC-AS 이외의 중합체가 HPMC-AS와 함께 분산물에 포함될 수 있다. 다른 중합체의 예는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 또는 HPMC를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. HPMC-AS는 그의 주요 이익으로서 약물이 결정질 또는 무정형인 것과 관련하여 과포화된 용액으로부터 약물의 침전 또는 결정화의 억제를 가질 수 있다. 한 비제한적 실시양태에서, 약물, HPMC-AS, 및 하나 이상의 추가의 중합체를 공-분무 건조시킬 수 있고, 여기서 약물 및 HPMC-AS는 분산물의 약 75% 이하를 구성할 수 있다.
본원에서의 분산물의 구성성분으로서 유용한 또 다른 유형의 부형제는 표면-활성제, 예컨대 지방산 및 알킬 술포네이트이다. 그러한 물질을 유리하게 사용하여, 습윤화를 용이하게 함으로써 용해율을 증가시킬 수 있고, 그로 인해 달성되는 과포화도 및 최대 약물 농도를 증가시키며, 또한 착물화, 포접 착물의 형성, 미셀의 형성 또는 고체, 결정질 또는 무정형 약물의 표면으로의 흡착과 같은 메카니즘에 의해 용해된 약물과 상호작용함으로써 약물의 결정화 또는 침전을 억제한다. 이들 표면 활성제는 분무-건조된 분산물의 최대 약 25%를 포함할 수 있다.
pH 조정제, 예컨대 산, 염기, 또는 완충제의 첨가가 또한 유익할 수 있다. pH 조정제는 유리하게는 분산물의 용해를 지연시키는 역할 (예를 들어, 산, 예컨대 시트르산 또는 숙신산)을 하거나, 대안으로, 분산물의 용해율을 증진시키는 역할 (예를 들어, 염기, 예컨대 아세트산나트륨 또는 아민)을 할 수 있다. 종래의 매트릭스 물질, 표면 활성제, 충전제, 붕해제, 또는 결합제의 첨가는 분산물 자체의 일부로서 첨가될 수 있거나, 습식 또는 기계적 또는 다른 수단을 통해 과립화에 의해 첨가될 수 있다. 그러한 첨가제를 분산물 자체의 일부로서 포함시키는 경우, 이들은 분무 건조 용매 중 약물 및 HPMC-AS와 혼합될 수 있고, 분무 건조에 의해 분산물을 형성하기 전에 약물 및 HPMC-AS와 함께 용해되거나 용해되지 않을 수 있다. 이들 물질은 약물/HPMC-AS/첨가제 분산물의 최대 약 25%를 포함할 수 있다.
약물 및 HPMC-AS (및 바로 상기에서 논의된 바와 같은 다른 중합체) 외에도, 관련 기술분야에 주지된 그러한 부형제를 포함한, 다른 종래의 제제화 부형제를, 이러한 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)의 조성물에서 사용할 수 있다. 일반적으로, 부형제, 예컨대 충전제, 붕해제, 안료, 결합제, 윤활제, 향미제 등을 조성물의 특성에 영향을 미치지 않고 전형적인 양으로 그리고 통상적인 목적에 사용할 수 있다. 이들 부형제를 HPMC-AS/약물 분산물이 형성된 후 이용하여, 분산물을 정제, 캡슐, 현탁액, 현탁액용 분말, 크림, 경피 패치 등으로 제제화하도록 한다.
용어 분무-건조는 통상적으로 사용되고 개괄적으로는 액체 혼합물을 작은 액적으로 분해시키는 것 (미립자화) 및 액적으로부터 용매의 증발을 위한 강한 구동력이 존재하는 용기 (분무-건조 장치) 내에서 혼합물로부터 용매를 급속히 제거하는 것을 포함하는 공정을 지칭한다. 용매 증발을 위한 강한 구동력은 일반적으로, 분무-건조 장치 중의 용매의 부분압을 건조 액적의 온도에서 용매의 증기압보다 훨씬 아래로 유지함으로써 제공된다. 이는 (1) 분무-건조 장치 중의 압력을 부분 진공 (예를 들어, 0.01 내지 0.50 atm)에서 유지하는 것; (2) 액체 액적을 가온 건조 기체와 혼합하는 것; 또는 (3) 이들 둘 다에 의해 완수된다. 예를 들어, 그러나 비제한적으로, 아세톤 중 약물 및 HPMC-AS의 용액을, 진공 펌프에 출구를 연결시킴으로써 약 0.01 내지 약 0.2 atm 총 압력으로 유지된 챔버 내로 약 50℃의 온도에서 용액을 분무함으로써, 적합하게 분무-건조시킬 수 있다. 대안으로, 아세톤 용액을 챔버 내로 분무할 수 있고 여기서 용액은 약 80℃ 내지 약 180℃의 온도 및 약 1.0 내지 약 1.2 atm의 압력에서 질소 또는 다른 불활성 기체와 혼합된다.
일반적으로, 건조 기체의 온도 및 유량은, HPMC-AS/약물-용액 액적을 이들이 장치의 벽에 이를 때까지 충분히 건조되도록 (이들은 본질적으로 고체이다) 선택할 수 있고, 따라서 이들이 미세 분말을 형성하고 장치 벽에 달라붙지 않도록 한다. 이러한 수준의 건조 상태를 달성하는 실제 시간 길이는 액적의 크기에 따라 달라진다. 액적 크기는 일반적으로 직경이 약 1 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 범위이고, 약 5 내지 약 100 ㎛가 더 전형적이다. 용매의 증발을 위한 큰 구동력 및 액적의 큰 표면-대-부피 비는 수초 이하의 실제 건조 시간을 야기한다. 이러한 급속 건조는 약물-풍부 상 및 중합체-풍부 상으로 분리하는 대신에 균일, 균질 조성을 유지하는 입자에 대단히 중요하다.
균질 조성을 갖는 그러한 분산물은 고용체로서 간주될 수 있고 약물에 과포화될 수 있다. 그러한 균질 분산물이 바람직한데, 이는 다량의 약물이 투여되는 경우 수득된 최대 과포화된 농도 (MSSC) 값이 상기 분산물의 경우 약물의 적어도 일부가 약물-풍부 무정형 또는 결정질 상으로서 존재하는 분산물에 비해 더 높을 수 있다는 점에서이다. 고체화 시간은 약 20초 미만일 수 있다. 한 비제한적 실시양태에서, 고체화 시간은 약 5초 미만일 수 있다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 고체화 시간은 약 2초 미만일 수 있다. 일반적으로, 약물/중합체 용액의 이러한 급속 고체화를 달성하기 위해, 분무 건조 공정 동안 형성된 액적의 크기는 직경이 약 100 ㎛ 미만이다. 한 비제한적 실시양태에서, 액적의 크기는 직경이 약 50 ㎛ 미만이다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 액적의 크기는 직경이 약 25 ㎛ 미만이다. 이렇게 형성된 생성된 고체 입자는 일반적으로 직경이 약 100 ㎛ 미만이다. 한 비제한적 실시양태에서, 생성된 고체 입자는 직경이 약 50 ㎛ 미만이다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 생성된 고체 입자는 직경이 약 25 ㎛ 미만이다.
고체화 후에, 고체 분말을 약 5 내지 약 50초 동안 분무-건조 챔버에 방치하여, 추가로 고체 분말로부터 용매를 증발시킬 수 있다. 고체 분산물의 최종 용매 함량은 그것이 건조기를 나감에 따라 낮을 수 있는데, 그 이유는 이것이 분산물 중 약물 분자의 이동성을 감소시키고, 그로 인해 그의 안정성을 개선시키기 때문이다. 일반적으로, 분산물의 잔존 용매 함량은 약 10 wt% 미만일 수 있다. 한 비제한적 실시양태에서, 분산물의 잔존 용매 함량은 약 2 wt% 미만일 수 있다.
그 다음에 분산물을 사후-가공하여 이들을 투여용으로 제조할 수 있다 (본 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 롤러 압밀화, 유동층 응집, 또는 분무 코팅을 사용).
분무-건조 공정 및 분무-건조 장비는 일반적으로 문헌 [Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sixth Edition (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, page 20-54 to 20-57] 및 ["Atomization and Spray-Drying," Chem. Eng. Prog. Monograph. Series, 50 (1954) No. 2)]에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 전문은 본원에 참조로 명백히 포함된다.
HPMC-AS/약물 분산물을 형성하는 분무-건조된 용액은 용매 중 단지 약물 및 HPMC-AS를 함유할 수 있다. 전형적으로, 용액 중 약물 대 HPMC-AS의 비는 약 1:0.2 내지 약 1:100의 범위이다. 한 비제한적 실시양태에서, 약물 대 HPMC-AS의 비는 약 1:0.4 내지 약 1:20의 범위이다. 만족할 만한 결과를 산출하는 최소 약물:중합체 비는 약물에 따라 달라질 수 있고 시험관내 용해 시험에서 가장 잘 결정된다.
본질적으로, 분무-건조에 적합한 용매는 약물 및 HPMC-AS가 상호간에 용해성인 임의의 유기 화합물일 수 있다. 한 비제한적 실시양태에서, 용매는 또한 휘발성이고 비점이 150℃ 이하이다. 용매의 예는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 부탄올; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 다른 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 더 낮은 휘발성 용매, 예컨대 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸술폭시드를 또한 사용할 수 있다. 용매의 혼합물을 또한, 중합체 및 HPMC-AS가 충분히 가용성이어서 분무-건조 공정을 실현가능하게 하는 한, 물과의 혼합물을 사용할 수 있는 바와 같이 사용할 수 있다.
분무-건조된 용액 및 생성된 분산물은 또한 안정성, 용해, 정제화, 또는 분산물의 가공에 도움을 주는 다양한 첨가제를 함유할 수 있다. 이전에 언급된 바와 같이, 이러한 첨가제의 예는 계면활성제, pH-제어 물질 (예를 들어, 산, 염기, 및 완충제), 충전제, 붕해제, 또는 결합제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그러한 첨가제는 첨가제가 슬러리로서 용액 중에 용해 또는 현탁되도록 분무-건조 용액에 직접 첨가할 수 있다. 대안으로, 그러한 첨가제를 분무-건조 공정 후에 첨가하여 최종 투여 형태를 형성하는데 도움을 줄 수 있다.
열-용융 압출 (HME)은 무정형 고체 분산물의 널리 사용되는 제조 방법이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 열 용융 압출은 압출기의 제어된 온도 역량 및 고전단 혼합을 사용하여 2개 이상의 구성성분을 혼합하는 공정이다. 열 용융 압출기는 네 가지 주요 부품으로 구성되어 있다: 스크류의 회전을 제어하는 모터, 스크류 (전단의 주요 공급원이며 물질을 움직이게 함), 스크류를 하우징하고 온도 제어를 제공하는 배럴, 및 압출물의 형상 및 크기를 제어하는 다이 (출구 포트). 분말 물질 (과립형 또는 분말 형태 중 어느 하나)을 일반적으로, 압출기 스크류가 회전하는 동안 압출기 공급 포트에 제어된 속도로 공급한다. 그 다음에 물질을 배럴 표면에 대해 물질의 마찰 및 스크류의 회전을 사용하여 정방향으로 운반한다. 압출기의 유형에 따라, 단일 스크류 또는 트윈 스크류를 사용하여 카운터 또는 공-회전 모드 중 어느 하나로 작동시킬 수 있다. 스크류를 적절하게 설계하여 필요한 혼합도를 달성할 수 있다. 일반적으로 배럴을 분할하여 스크류 길이 전반에 걸쳐 각각의 구역에서 온도 조정을 가능하게 한다. 출구 포트 (다이 시스템)는 압출물의 형상 및 크기를 제어한다.
그 다음에 압출물을 냉각하고 칼렌더링하여 성형하거나 아니면 펠릿화하고 밀링하여 목적하는 입자 크기로 밀링한다. 그 다음에 최종 밀링된 압출물을 전형적으로 추가의 부형제와 블렌딩하고 압축한다. 압출 공정은 중합체의 Tg보다 높고 API가 중합체 매트릭스에 용융 및/또는 용해되기에 충분히 높은 온도에서 수행될 것이다.
HME은 단일의 완전 집적 제조 공정으로 몇몇 용융 스트림을 창출하고 합함으로써 정교한 다층 및 다기능 복합체를 제조하는 기회를 제공할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 활성 약물 성분을 하나 이상의 중합체 매트릭스에 분산시킬 수 있다.
약물 및 HPMC-AS의 용액을 용매, 예컨대 아세톤에서 제조할 수 있다. 아세톤 용액을 산성화된 물에 적하하여 약물/중합체 혼합물을 공침전시킨다. 그 다음에 침전물을 여과에 의해 분리하고 산성화된 물에 의해 세척한 후에 건조시킨다. 건조된 분말을 스크리닝하여 균일한 크기의 입자를 수득한다. 그 다음에 분말 혼합물을 열 용융 압출기를 통해 공급하고 가열 배럴은 약 70 - 140℃로 설정하여 압출물 로드(rod)를 수득한다. 그 다음에 압출물 로드를 실온으로 냉각하고 기계적 밀링 방법에 의해 밀링한다.
하기 실시예는 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)을 예시하며, 달리 명시되지 않는 한, 부 및 백분율은 중량 기준이다. 각각의 실시예는 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)의 설명에 의해 제공되며, 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)을 제한하는 것이 아니다. 사실은, 본 발명의 범주 또는 사상을 벗어나지 않으면서, 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)을 다양하게 수정 및 변형시킬 수 있음은 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 한 실시양태의 일부로서 예시되거나 기재된 특징부가 또 다른 실시양태에서 사용되어 추가의 다른 실시양태를 산출할 수 있다. 따라서, 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)은 첨부된 청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에 포함되는 바와 같은 그러한 수정 및 변형을 포함하고자 한다.
실시예
HPMC -AS에서 위치 치환기의 분포를 측정하는 방법
전술한 바와 같이, 아세테이트 및 숙시네이트를 HPMC 상에서 치환시켜 HPMC-AS를 형성시킬 수 있다. 각각의 치환기에 대해, 치환하는, 즉 셀룰로스 고리 C2, C3, 및/또는 C6 위치뿐만 아니라 히드록시프로폭시 쇄의 말단-캡 말단부 OH에 직접 치환하는 4개의 가능한 위치 또는 부위가 있다. 13C NMR 분광법을 사용하여 안히드로글루코스 고리 상에 아세테이트 및 숙시네이트 둘 다의 위치 치환을 측정할 수 있다. 13C NMR을 사용한 셀룰로스 에테르에서의 치환기 분포의 결정은 문헌 [Makromol. Chem., Vol. 191, 681 - 691 (1990)], 및 [Macromolecues, Vol. 20, 2413 - 2418 (1987)]에 상세히 기재되어 있고, 이 문헌들의 전문은 본원에 참조로 명백히 포함된다.
HPMC-AS 샘플에 대한 모든 NMR 스펙트럼을 10 mm BBO z-구배 프로브가 장착된 브루커(Bruker) AVIII 500 MHz NMR 분광계를 사용하여 획득하였다. HPMC-AS 샘플을 DMSO-d6에 용해시켰다. 스펙트럼의 카르보닐 영역 (168.0-174.0 ppm)은 아래에 나타낸 바와 같이 아세틸 CO 및 숙시노일 CO 탄소 둘 다의 피크를 나타냈다. 숙시노일 치환의 경우, 산 및 에스테르 카르보닐 탄소로 인해 두 세트의 피크가 관찰되었다. 아세테이트 및 숙시네이트 치환으로부터의 에스테르 카르보닐 탄소는 안히드로글루코스 고리 및 히드록시프로폭시 쇄 상의 치환기의 위치에 따라 특유의 피크(들)를 나타냈다. 피크의 할당은 문헌 값, 모델 화합물 및 2D NMR 분석을 기준으로 하였다.
Figure 112015083242357-pct00005
Figure 112015083242357-pct00006
면적 평가를 위해, 피크를 데콘볼리션하고 평가된 면적을 아래에 기재된 방법으로부터 수득된 아세틸 및 숙시노일의 DS로 표준화하였다.
유리산, 및 아세틸 및 숙시노일 함량의 결정 - USP 34- NF 29 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 NF 연구 논문
유리산, 아세틸 및 숙시노일 함량을 미국 약전 국립 처방전(United States Pharmacopeia National Formulary) 2011: USP 34-NF 29 히프로멜로스아세테이트 숙시네이트 NF 연구 논문에 기재된 방법에 따라 결정하였다.
1. 유리산 및 숙신산의 한계치
인산 용액 - 1.0 mL의 1.25 M 인산을 50-mL 메스 플라스크에 옮기고, 물로 부피까지 희석하였다.
0.02 M 인산염 완충제 - 5.44 g의 일염기성 인산칼륨을 2 L의 물에 용해시켰다.
희석제 - 1 N 수산화나트륨을 함유하는 0.02 M 인산염 완충제를 pH 7.5로 조정하였다.
아세트산 스톡 용액 - 대략 20 mL의 물을 마개를 막은, 100-mL 메스 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 저울에 위치시키고, 무게를 달았다. 2.0 mL의 빙초산을 플라스크에 옮기고, 첨가된 산의 중량을 기록하였다. 플라스크를 물로 부피까지 채웠다. 6.0 mL의 이 용액을 100-mL 메스 플라스크에 옮기고, 물로 부피까지 희석하였다.
숙신산 스톡 용액 - 약 130 mg의 숙신산을 100-mL 메스 플라스크에 첨가하였다. 약 50 mL의 물을 첨가하고, 내용물을 숙신산이 전부 용해될 때까지 스월링하였다. 플라스크를 물로 부피까지 채웠다.
이동상 - 0.02 M 인산염 완충제를 6 M 인산을 적가하여 pH 2.8로 조정하고 0.22-㎛ 나일론 필터에 통과시켰다.
표준 용액 - 4.0 mL의 아세트산 스톡 용액을 25-mL 메스 플라스크에 옮겼다. 4.0 mL의 숙신산 스톡 용액을 동일한 플라스크에 옮기고, 이동상으로 부피까지 희석하고, 혼합하였다. 용액을 이중으로 제조하였다.
시험 용액 - 4.0 mL의 희석제를 약 102 mg HPMC-AS를 함유하는 유리 바이알에 옮기고, 내용물을 약 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 4.0 mL의 인산 용액을 동일 바이알에 옮겨 시험 용액의 pH를 약 3 이하가 되도록 하였다. 바이알을 수회 거꾸로 하여 완전 혼합을 보장하고, 원심분리하고, 투명 상청액을 시험 용액으로서 사용하였다.
크로마토그래피 시스템 (USP 34 크로마토그래피 <621>) - 액체 크로마토그래피를 215-nm 검출기 및 5-㎛ 패킹 L1을 함유한 4.6-mm x15-cm 칼럼 (즉 레스텍 울트라 아쿠어스(Restek Ultra Aqueous) C18, 5 ㎛, 150x4.6 mm, 카탈로그 번호 9178565-700)으로 장착하였다. 칼럼 온도를 약 30℃로 유지하였다. 유량은 분당 약 1 mL이었고, 시행 시간은 약 15분이었다. 표준 용액을 분석하고, 피크 반응을 절차에 대해 지시된 바와 같이 기록하였다: 숙신산 피크로부터 결정된 칼럼 효율은 8000 이상의 이론상 플레이트이었고; 이 피크의 테일링 계수는 0.9 내지 1.5이었고; 6회 반복 주입에 대한 표준 편차에서의 상대 S는 각각의 피크에 대해 2.0% 이하이었다. 이중 표준 용액을 분석하고, 피크 반응을 절차에 대해 지시된 바와 같이 기록하였다. 각각의 시행 순서 후에, 칼럼을 먼저 약 50% 물 및 약 50% 아세토니트릴에 의해 약 60분 동안 그리고 이어서 100% 메탄올에 의해 약 60분 동안 플러싱하였다. 칼럼을 100% 메탄올에서 보관하였다.
절차 - 동등 부피 (10 μL)의 표준 용액 및 시험 용액을 별도로 크로마토그래피에 주입하고, 크로마토그램을 기록하고, 아세트산 및 숙신산에 상응하는 피크 면적을 측정하였다. HPMC-AS의 부분 중 유리 아세트산의 백분율을 하기 식에 의해 계산하였다:
Figure 112015083242357-pct00007
상기 식에서, WA는 아세트산 스톡 용액을 제조하는데 사용된 빙초산의 중량 (mg 단위)이고; W는 시험 용액을 제조하는데 사용된 HPMC-AS의 중량 (mg 단위)이고; rUA 및 rSA는 시험 용액 및 표준 용액 각각으로부터 수득된 아세트산에 대한 피크 반응이다. HPMC-AS의 부분 중 유리 숙신산, S유리의 백분율을 하기 식에 의해 계산하였다:
Figure 112015083242357-pct00008
상기 식에서, WS는 숙신산 스톡 용액을 제조하는데 사용된 숙신산의 중량 (mg 단위)이고; rUS 및 rSS는 시험 용액 및 표준 용액 각각으로부터 수득된 숙신산에 대한 피크 반응이고; W는 상기 정의된 바와 같다.
2. 아세틸 및 숙시노일 기의 함량
인산 용액, 아세트산 스톡 용액, 숙신산 스톡 용액, 이동상, 표준 용액, 및 크로마토그래피 시스템 - 유리산 및 숙신산의 한계치에 관한 시험에서 지시된 바와 같이 진행하였다.
시험 용액 - 4.0 mL의 1.0 N 수산화나트륨을 약 12.4 mg의 HPMC-AS를 갖는 유리 바이알에 옮겼다. 용액을 4시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 4.0 mL의 1.25 M 인산을 동일 바이알에 첨가하여 용액의 pH를 약 3 이하가 되도록 하였다. 시험 샘플 용액 바이알을 수회 거꾸로 하여 완전 혼합을 보장하고, 0.22-㎛ 필터에 통과시켰다. 투명 여과물을 시험 용액으로서 사용하였다.
절차 - 동등 부피 (10 μL)의 표준 용액 및 시험 용액을 별도로 크로마토그래피에 주입하고, 크로마토그램을 기록하고, 아세트산 및 숙신산에 상응하는 피크 면적을 측정하였다. HPMC-AS의 부분 중 아세트산, A의 백분율을 하기 식에 의해 계산하였다:
Figure 112015083242357-pct00009
상기 식에서, WA는 아세트산 스톡 용액을 제조하는데 사용된 아세트산의 중량 (mg 단위)이고; WU는 시험 용액을 제조하는데 사용된 HPMC-AS의 중량 (mg 단위)이고; rUA 및 rSA는 시험 용액 및 표준 용액 각각으로부터 수득된 아세트산에 대한 피크 반응이다. 취해진 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 부분 중 아세틸 기 (-COCH3)의 백분율을 하기 식에 의해 계산하였다:
Figure 112015083242357-pct00010
상기 식에서, A유리는 아세트산 및 숙신산의 한계치에 관한 시험에서 결정된 바와 같은 유리 아세트산의 백분율이고; A는 상기 정의된 바와 같다. HPMC-AS의 부분 중 숙신산의 백분율을 하기 식에 의해 계산하였다:
Figure 112015083242357-pct00011
상기 식에서, WS는 숙신산 스톡 용액을 제조하는데 사용된 숙신산의 중량 (mg 단위)이고; WU는 상기 정의된 바와 같고; rUS 및 rSS는 시험 용액 및 표준 용액 각각으로부터 수득된 숙신산에 대한 피크 반응이다.
HPMC-AS의 부분 중 숙시노일 기 (-COC2H4COOH)의 백분율을 하기 식에 의해 계산하였다:
Figure 112015083242357-pct00012
상기 식에서, S는 상기 정의된 바와 같고; S유리는 유리산 및 숙신산의 한계치에 관한 시험에서 결정된 바와 같은 유리 숙신산의 백분율이다.
히드록시프로폭시 및 메톡시 함량의 결정 - USP 34- NF 29 히프로멜로스 USP 연구 논문
히드록시프로폭시 및 메톡시 함량을 미국 약전 국립 처방전 2011: USP 34-NF 29 히프로멜로스 USP 연구 논문에 기재된 방법에 따라 결정하였다.
1. 절차
장치 - 반응 바이알용으로, 5-mL 압력-밀폐형 세럼 바이알, 높이 50 mm, 외부 직경 20 mm, 및 내부 직경 13 mm (입구에서)를 사용하였다. 바이알을 알루미늄 크림프 또는 충분한 기밀성을 제공하는 임의의 실링 시스템을 사용하는 기밀 실 및 폴리테트라플루오로에틸렌 표면인 부틸 고무를 갖는 압력-밀폐형 격벽으로 장착하였다. 직경이 20 mm이고 깊이가 32 mm인 구멍을 갖는 정사각형-형상의 알루미늄 블록을 갖는 가열 모듈 (그 안에 반응 바이알이 맞춰짐)을 갖는 히터를 사용하였다. 가열 모듈을 또한 약 100회/분의 왕복 운동을 수행한 왕복식 진탕기, 또는 바이알의 내용물을 혼합할 수 있는 자기 교반기로 장착하였다.
아이오딘화수소산 - 약 57%의 HI의 전형적인 농도를 갖는 시약을 사용하였다.
내부 표준 용액 - o-크실렌 중 n-옥탄 30 ㎎/mL
표준 용액 - 2.0 mL의 아이오딘화수소산 및 2.0 mL의 내부 표준 용액을 약 60 및 100 mg의 아디프산을 함유하는 적합한 세럼 바이알에 첨가하였다. 바이알을 적합한 격벽 마개로 단단히 폐쇄하고 중량을 쟀다. 약 15 mL 및 22 mL의 이소프로필 아이오다이드를 격벽을 통해 시린지로 첨가하였다. 바이알을 다시 중량을 재고, 첨가된 이소프로필 아이오다이드의 중량을 공제법에 의해 계산하였다. 45 mL의 메틸 아이오다이드를 첨가하고 다시 중량을 쟀다. 첨가된 메틸 아이오다이드의 중량을 공제법에 의해 계산하였다. 반응 바이알을 잘 진탕시키고, 층을 분리하였다. 상부 층을 표준 용액으로서 사용하였다.
샘플 용액 - 0.065 g의 건조된 HPMC-AS를 압력 밀폐형 격벽-형 폐쇄부로 장착된 5-mL 두꺼운-벽의 반응 바이알에 옮겼다. 약 60 및 100 mg의 아디프산을 첨가하고 2.0 mL의 내부 표준 용액을 바이알에 피펫팅하였다. 2.0 mL의 아이오딘화수소산을 혼합물에 피펫팅하고, 즉시 바이알의 뚜껑을 꽉 닫고, 중량을 쟀다. 가열 모듈 중에 장착된 자기 교반기를 사용하거나, 왕복식 진탕기를 사용하여, 바이알의 내용물을 계속해서 혼합하였다. 내용물을 약 60분 동안 약 130 ± 2°의 온도에서 가열하고 유지하였다. 왕복식 진탕기 또는 자기 교반기를 사용할 수 없다면 가열 시간의 초기 30분 동안 5분 간격으로 수동으로 바이알을 잘 진탕시켰다. 바이알을 냉각하고, 중량을 쟀다.
2. 크로마토그래피 시스템
모드 - GC
검출기 - 열 전도율 또는 수소 불꽃 이온화
칼럼 - 실란화되지 않은 100- 내지 120-메시 지지체 S1C 상에서 20% 액체 상 G28로 패킹된 3- 내지 4-mm x 1.8- 내지 3-m 유리 칼럼
칼럼 온도 - 100℃
담체 기체 - 헬륨과 열 전도율 검출기를 사용하였고; 헬륨 또는 질소를 수소 불꽃-이온화 검출기에 사용하였다.
유량 - 표준 용액을 이용하여; 유량을 조정하여 내부 표준의 체류 시간이 약 10분이 되도록 하였다.
주입 크기 - 1-2 mL
3. 분석
샘플 - 표준 용액 및 샘플 용액의 상부 층
HPMC-AS 중 -OCH3의 백분율을 하기에 의해 계산하였다:
결과 =
Figure 112015083242357-pct00013
RUa = 샘플 용액으로부터 n-옥탄에 대한 메틸 아이오다이드의 피크 면적 비
RSa = 표준 용액으로부터 n-옥탄에 대한 메틸 아이오다이드의 피크 면적 비
WSa = 표준 용액 중 메틸 아이오다이드의 중량 (mg)
WU = 샘플 용액에 대해 취해진, 건조 기준으로 계산된 HPMC-AS의 중량 (mg)
HPMC-AS의 부분 중 -OC3H6OH의 백분율을 하기에 의해 계산하였다:
결과 =
Figure 112015083242357-pct00014
RUb = 샘플 용액으로부터 n-옥탄에 대한 이소프로필 아이오다이드의 피크 면적 비
RSb = 표준 용액으로부터 n-옥탄에 대한 이소프로필 아이오다이드의 피크 면적 비의 피크 면적 비
WSb = 표준 용액 중 이소프로필 아이오다이드의 중량 (mg)
WU = 샘플 용액에 대해 취해진, 건조 기준으로 계산된 HPMC-AS의 중량 (mg)
크기-배제 크로마토그래피 ( SEC )에 의해 분자량 ( MW ) 분포의 결정
분자량은 분자 중의 원자의 원자량의 합계이다. 중합체와 관련하여 본원에 사용된 바와 같이, 용어 분자량, 평균 분자량, 평균 분자량, 및 겉보기 분자량은 크기-배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 측정된 바와 같은 개별 거대분자의 분자량의 산술 평균을 지칭한다.
분석용 SEC로부터의 상대 분자량 평균을 좁은 분자량 분포를 갖는 폴리(에틸렌 글리콜/에틸렌 옥시드) (PEG/PEO) 표준과 비교하여 계산하였다.
1. 크로마토그래피 셋업
셋업 중의 모든 워터스(Waters) 모듈은 워터스 코포레이션(Waters Corporation) (미국 메사추세츠주 01757, 밀포드, 34 메이플 스트리트)에 의해 제조된다. 셋업을 상이한 제조업자(들)로부터의 유사한 것으로 대체하였다.
워터스 M515 용매 전달 시스템
워터스 M717 오토샘플러
상대 SEC**에 대한 워터스 M2414 시차 굴절률 검출기 (DRI)
칼럼 뱅크(들) - 아래에 "분석 조건" 섹션에서 세부 사항 참조
워터스 엠파워(Waters Empower) 2 소프트웨어
* RI 범위 1.00 내지 1.75 RIU
측정 범위 7 x 10-7 RIU
드리프트(Drift) - 2 x 10-7 RIU
2. SEC에 대한 분석 조건
이동상 - 55% 0.1 M 아세트산리튬/45% 에탄올
유량 - 0.8 ml/분
칼럼 - TSKgel 콰드 (6 mm x 40 mm) + 2개의 선형 TSK GMPWxl 칼럼; 13 um; 300 mm x 7.8 mm (토소 바이오사이언스 엘엘씨(TOSOH Bioscience LLC), 미국 펜실베니아주 19406, 킹 오브 프러시아, 스위트 100, 3604 호라이즌 드라이브)
칼럼 온도 - 35℃
DRI (시차 굴절률) 검출기 온도 - 35℃
교정 - 좁은 분자량 분포를 갖는 PEO/PEG 표준 (페에스에스-유에스에이 인크.(PSS-USA, Inc.), 매사추세츠주 01002, 애머스트, 160 올드 팜 로드, 애머스트 필즈 리서치 파크)
샘플 농도 - 전형적으로 1 ㎎/mL (달리 언급되지 않는 한)
주입 부피 - 200 μl
유리 전이 온도 측정
유리 전이 온도 Tg는, 무정형 고체, 예컨대 유리 또는 중합체가, 냉각시 취약하게 또는 강하게 되거나, 가열시 연화 또는 유연하게 되는 온도이다. Tg는 예를 들어 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 결정될 수 있다. DSC는 온도의 함수로서 참조 및 샘플의 온도를 상승시키는데 필요한 가열의 양에서의 차이를 측정한다. 상 전이, 예컨대 무정형 상태에서 결정질 상태로의 변화 동안에, 필요한 가열의 양은 변화한다. 사실상 어떤 결정질 구성성분도 갖지 않는 고체의 경우, 단일 유리 전이 온도는 고체가 분자 분산물임을 나타낸다.
유리 전이 (Tg) 측정은 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) Q2000 DSC를 사용하여 수행하였다. 대략 5 mg의 샘플을 표준 알루미늄 팬에 로딩하였다. 가열-냉각-가열 온도 램프 측정을 약 -20℃ 내지 190℃의 온도 범위 및 약 20℃/분의 가열 및 냉각 속도로 수행하였다. 유리 전이 온도를 제2 가열 데이터를 통해 보고하고 가열 유동 곡선의 절반-높이를 기준으로 측정하였다.
점도 측정
4.3 g의 수산화나트륨을 이산화탄소 유리 수에 용해시켜 1000 mL의 수산화나트륨 용액을 제조하였다. 수산화나트륨 용액을 이전에 건조시킨 2.00 g의 HPMC-AS에 첨가하여 100.0 g이 되도록 하였다. 마개를 용기에 삽입하고, 내용물을 약 30분 동안 계속 진탕시킴으로써 용해시켰다. 용액의 온도를 20 ± 0.1℃로 조정하였다. 점도를, USP 34 NF29 - 점도 하에 셀룰로스 유도체에 관한 절차(Procedure for Cellulose Derivative under Viscosity) <911>에 의해 지시된 바와 같이, 우베로드 점도계 또는 등가물로 결정하였으며, 이 문헌의 전문은 본원에 참조로 명백히 포함된다. 이들 측정은 또한 캐논 미니(Cannon Mini)-PV-x 자동화 점도계를 사용하여 수행할 수 있다.
HPMC -AS의 합성
비교 실시예 1 - 115℃에서 HPMC-AS의 합성 (방법 A)
아세트산을 질소 유입구 및 출구, 콘덴서 및 오버헤드 기계적 교반기를 함유하는 오븐-건조된 1L 유리 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 200 RPM에서 교반하면서 HPMC (애쉬랜드, 인크.(Ashland, Inc.)로부터 입수가능한 베네셀(Benecel)™ E5)를 서서히 첨가하였다. 아세트산 무수물을 첨가하고 혼합물을 약 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 숙신산 무수물 및 아세트산나트륨을 연속하여 첨가하고 혼합물을 115℃로 가열하면서 300 RPM에서 교반하였다. 내부 온도가 115℃에 이르렀을 때, 약 3시간 동안 교반을 계속하였다. 그 다음에 온도를 낮췄다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물과 혼합하여 회백색 고체를 침전시켰다. 침전물을 추가량의 물로 세척하고 유동층 건조기를 사용하여 65℃에서 건조시켰다. 표 1은 방법 A로부터 다양한 양의 반응물로 수득된 상이한 HPMC-AS 샘플을 기재한다.
<표 1>
방법 A를 사용하여 합성된 샘플
Figure 112015083242357-pct00015
실시예 1A - HPMC-AS의 합성 (방법 B)
아세트산을 질소 유입구 및 출구, 콘덴서 및 오버헤드 기계적 교반기를 함유하는 오븐-건조된 1L 유리 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 200 RPM에서 교반하면서 HPMC를 서서히 첨가하였다. 아세트산 무수물 및 아세트산나트륨을 연속하여 첨가하고, 혼합물을 300 RPM에서 교반하면서 115℃로 가열하였다. 내부 온도가 115℃에 이르렀을 때, 약 30분 (초기 유지 시간) 동안 교반을 계속하였다. 숙신산 무수물을 첨가하고 혼합물을 약 2.5시간 (2차 첨가 후 유지 시간) 동안 약 115℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물과 혼합하여 회백색 고체를 침전시켰다. 침전물을 물로 세척하고 유동층 건조기를 사용하여 65℃에서 건조시켰다. 다양한 양의 반응물을 사용하여 수득된 중합체 2-4 및 중합체 10을 표 2A에 열거하였다.
실시예 1B - HPMC-AS의 합성 (방법 B1)
아세트산을 질소 유입구 및 출구, 콘덴서 및 오버헤드 기계적 교반기를 함유하는 오븐-건조된 1L 유리 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 200 RPM에서 교반하면서 HPMC를 서서히 첨가하였다. 아세트산 무수물 및 아세트산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 300 RPM에서 교반하면서 115℃로 가열하였다. 내부 온도가 115℃에 이르렀을 때, 표 2A (초기 유지 시간)에서 중합체 11에 대해서는 약 2시간 동안 그리고 중합체 12에 대해서는 약 1.0 시간 동안 교반을 계속하였다. 숙신산 무수물을 첨가하고 혼합물을 약 2.5시간 (2차 첨가 후 유지 시간) 동안 약 115℃에서 교반하였다. 그 다음에 물의 첨가가 완료될 때까지 반응 온도를 45℃ 내지 85℃로 유지하면서 물을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물과 혼합하여 회백색 고체를 침전시켰다. 침전물을 추가량의 물로 세척하고 유동층 건조기를 사용하여 65℃에서 건조시켰다. 수득된 중합체 11-12를 표 2A에 열거하였다.
실시예 1C - HPMC-AS의 합성 (방법 B2)
아세트산을 질소 유입구 및 출구, 콘덴서 및 오버헤드 기계적 교반기를 함유하는 오븐-건조된 1L 유리 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 200 RPM에서 교반하면서 HPMC를 서서히 첨가하였다. 아세트산 무수물 및 아세트산나트륨을 첨가하고 혼합물을 85℃로 가열하였다. 내부 온도가 85℃에 이르렀을 때, 약 1시간 (초기 유지 시간) 동안 교반을 계속하였다. 숙신산 무수물을 첨가하고 혼합물을 약 1.5시간 동안 85℃에서 가열한 다음에 약 30분에 걸쳐 115℃까지 가열하고 약 2.5시간 동안 115℃에서 유지하였다 (2차 첨가 후 유지 시간은 총 4.5시간이었다). 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물과 혼합하여 회백색 고체를 침전시켰다. 침전물을 물로 세척하고 유동층 건조기를 사용하여 65℃에서 건조시켰다. 수득된 중합체 13을 표 2A에 열거하였다.
<표 2A>
방법 B, B1 및 B2를 사용하여 합성된 샘플
Figure 112015083242357-pct00016
*E5는 애쉬랜드 인크.로부터 입수가능한 베네셀™ E5를 지칭한다.
**E3은 애쉬랜드 인크.로부터 입수가능한 베네셀™ E3을 지칭한다.
실시예 1D - HPMC-AS의 합성 (방법 B3)
아세트산을 질소 유입구 및 출구, 콘덴서 및 오버헤드 기계적 교반기를 함유하는 오븐-건조된 1L 유리 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 200 RPM에서 교반하면서 HPMC를 서서히 첨가하였다. 아세트산 무수물 및 아세트산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 300 RPM에서 그리고 주위 온도에서 일정 기간의 시간 (제1 첨가 후 유지 시간) 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 85℃로 가열하였다. 내부 온도가 85℃에 이르렀을 때, 일정 기간의 시간 (초기 유지 시간) 동안 교반을 계속하였다. 숙신산 무수물을 첨가하고 혼합물을 일정 기간의 시간 (2차 첨가 후 유지 시간) 동안 약 85℃에서 교반하였다. 그 다음에 물의 첨가가 완료될 때까지 반응 온도를 45℃ 내지 85℃로 유지하면서 물을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물과 혼합하여 회백색 고체를 침전시켰다. 침전물을 물로 세척하고 유동층 건조기를 사용하여 65℃에서 건조시켰다. 다양한 양의 반응물을 사용하여 수득된 중합체 14-18을 표 2B에 열거하였다.
실시예 1F - HPMC-AS의 합성 (방법 B4)
아세트산을 질소 유입구 및 출구, 콘덴서 및 오버헤드 기계적 교반기를 함유하는 오븐-건조된 1L 유리 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 200 RPM에서 교반하면서 HPMC (베네셀™ E3)를 서서히 첨가하였다. 아세트산나트륨을 첨가하고 혼합물을 300 RPM에서 교반하면서 85℃로 가열하였다. 내부 온도가 85℃에 이르렀을 때, 아세트산 무수물을 첨가하고 일정 기간의 시간 (초기 유지 시간) 동안 교반을 계속하였다. 숙신산 무수물을 첨가하고 혼합물을 일정 기간의 시간 (2차 첨가 후 유지 시간) 동안 약 85℃에서 교반하였다. 그 다음에 물의 첨가가 완료될 때까지 반응 온도를 45℃ 내지 85℃로 유지하면서 물을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물과 혼합하여 회백색 고체를 침전시켰다. 침전물을 물로 세척하고 유동층 건조기를 사용하여 65℃에서 건조시켰다. 수득된 중합체 19를 표 2B에 열거하였다.
<표 2B>
방법 B3 및 B4를 사용하여 합성된 샘플
Figure 112015083242357-pct00017
실시예 2A - HPMC-AS의 합성 (방법 C)
아세트산을 질소 유입구 및 출구, 콘덴서 및 오버헤드 기계적 교반기를 함유하는 오븐-건조된 1L 유리 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 200 RPM에서 교반하면서 HPMC (베네셀™ E5)를 서서히 첨가하였다. 숙신산 무수물 및 아세트산나트륨을 연속하여 첨가하고 혼합물을 300 RPM에서 교반하면서 115℃로 가열하였다. 내부 온도가 115℃에 이르렀을 때, 약 30분 동안 교반을 계속하였다. 아세트산 무수물을 첨가하고, 혼합물을 약 2.5시간 동안 약 115℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물과 혼합하여 회백색 고체를 침전시켰다. 침전물을 혼합하고 물로 세척하고 유동층 건조기를 사용하여 65℃에서 건조시켰다. 다양한 양의 반응물을 사용하여 수득된 중합체 5-7 및 중합체 20-22를 표 3A에 열거하였다.
<표 3A>
방법 C를 사용하여 합성된 샘플
Figure 112015083242357-pct00018
실시예 2B - HPMC-AS의 합성 (방법 C1)
아세트산을 질소 유입구 및 출구, 콘덴서 및 오버헤드 기계적 교반기를 함유하는 오븐-건조된 1L 유리 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 200 RPM에서 교반하면서 HPMC를 서서히 첨가하였다. 아세트산나트륨을 첨가하고 혼합물을 300 RPM에서 교반하면서 85℃로 가열하였다. 내부 온도가 85℃에 이르렀을 때, 숙신산 무수물을 첨가하고 일정 기간의 시간 (1차 첨가 후 유지 시간) 동안 교반을 계속하였다. 아세트산 무수물을 첨가하고, 혼합물을 일정 기간의 시간 (2차 첨가 후 유지 시간) 동안 약 85℃에서 교반하였다. 그 다음에 물의 첨가가 완료될 때까지 반응 온도를 45℃ 내지 85℃로 유지하면서 물을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물과 혼합하여 회백색 고체를 침전시켰다. 침전물을 물로 세척하고 유동층 건조기를 사용하여 65℃에서 건조시켰다. 다양한 양의 반응물을 사용하여 수득된 중합체 23-26을 표 3B에 열거하였다.
실시예 2C - HPMC-AS의 합성 (방법 C2)
아세트산을 질소 유입구 및 출구, 콘덴서 및 오버헤드 기계적 교반기를 함유하는 오븐-건조된 1L 유리 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 200 RPM에서 교반하면서 HPMC를 서서히 첨가하였다. 아세트산나트륨을 첨가하고 혼합물을 300 RPM에서 교반하면서 85℃로 가열하였다. 내부 온도가 85℃에 이르렀을 때, 숙신산 무수물을 첨가하고 일정 기간의 시간 (1차 첨가 후 유지 시간) 동안 교반을 계속하였다. 아세트산 무수물 (66.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 일정 기간의 시간 (2차 첨가 후 유지 시간) 동안 약 85℃에서 교반하였다. 제2 분량의 아세트산 무수물 (60.5 g)을 첨가하고 혼합물을 약 2.5시간 동안 85℃에서 교반하였다. 그 다음에 물의 첨가가 완료될 때까지 반응 온도를 45℃ 내지 85℃로 유지하면서 물을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물과 혼합하여 회백색 고체를 침전시켰다. 침전물을 혼합하고 물로 세척하고 유동층 건조기를 사용하여 65℃에서 건조시켰다. 수득된 중합체 27을 표 3B에 열거하였다.
<표 3B>
방법 C1 및 C2를 사용하여 합성된 샘플
Figure 112015083242357-pct00019
HPMC -AS 샘플의 특성화
표 4는 샘플 특성화 데이터를 나타낸다. 신에쓰 AQOAT LF, 신에쓰 AQOAT MF, 및 신에쓰 AQOAT HF에 상응하는, 신에쓰로부터의 시판 샘플을 비교를 위해 포함시켰다. F는 약 5 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 미세 분말 등급을 나타낸다.
<표 4>
샘플 특성화 데이터
Figure 112015083242357-pct00020
표 5는 AGU의 C HP -OH, C 2 -OH, C 3 -OH 및 C 6 -OH 상의 아세틸 및 숙시노일 치환의 분포를 나타내며, 이는 13C NMR 분석에 의해 결정되었다. 표 5의 데이터를 기준으로 하여 C6 및 C3 히드록실 위치에서 아세틸 및 숙시노일의 백분율을 표 5A에 나타냈다.
<표 5>
NMR 분석에 의해 결정된 바와 같은 아세틸 및 숙시노일 치환 분포
Figure 112015083242357-pct00021
<표 5A>
C 6 및 C 3 히드록실 위치에서 아세틸 및 숙시노일의 백분율
Figure 112015083242357-pct00022
HPMC - AS의 용융 지수 측정
HPMC-AS의 용융 유동 지수를 티니우스 올젠 써모딘(Tinius Olsen Thermodyne) 5208을 사용하여 측정하였다. 약 5 그램의 HPMC-AS 분말을 다이에 로딩하고 패킹하여 공기를 피하였다. 피스톤을 다이에 도입하였다. 다이 온도를 약 100℃로 상승시키고, 약 5분 동안 평형화시켰다. 그 다음에 5 킬로그램의 중량을 피스톤 상에 적용하고, 압출물이 있는 경우 6분 내에 수집하였다. 5 킬로그램의 중량을 피스톤으로부터 제거하였다. 그 다음에 다이 온도를 10℃ 증가시키고 약 5분 동안 평형화시켰다. 어떤 HPMC-AS도 다이에 잔류하지 않을 때까지, 동일 절차를 반복하여 승온에서 압출물을 수집하였다. 압출 시간 및 압출물의 양을 기록하였다. 용융 유동 지수를 중합체의 그램/10분의 유동 시간으로서 계산하였다. 표 6은 결과를 나타낸다.
<표 6>
용융 지수 결과
Figure 112015083242357-pct00023
항- 핵형성 시험
항-핵형성 시험을 전술한 바와 같은 과포화 방법을 사용하여 수행하였다. 26.3 mg의 HPMC-AS를 2 oz 자아(jar)에서 26.3 mL의 FASSIF pH=6.5 인산염 완충제에 첨가하였다. 혼합물을 37℃ 및 200회 진탕/분으로 수조 오비탈 진탕기에서 5시간 동안 진탕시키거나 아니면 약 25℃에서 실온 조건 하에 밤새 유지시키고, 1시간 동안 37℃로 가온한 후에 과포화된 니페디핀 용액을 첨가하였다. 니페디핀 과포화된 용액을, 1.5 그램의 니페디핀 (용질)을 30 g 메탄올에 첨가하고 초음파를 사용하여 용질을 용해시킴으로써 제조하였다. 그 다음에 0.79 g의 니페디핀 과포화된 용액을 약 30초 이내에 HPMC-AS 및 FASSIF를 함유하는 2-oz 자아에 적가하였다. 2-oz 자아를 200회/분으로 계속해서 진탕시켰다. 상이한 시점에서 1 mL 샘플을 취해 내고, 4분 동안 14.5 krpm에서 미니원심분리기 (미니스핀 플러스(Minispin Plus)®, 에펜도르프(Eppendorf)에 의해 제조)를 이용하여 원심분리하였다. 그 다음에 원심분리기로부터 수득된 0.1 mL 상청액을 앰버(amber) HPLC 바이알에 첨가하고, 1 mL 메탄올로 희석하였다. 니페디핀 농도를 HPLC를 사용하여 분석하였다. 40℃에서의 레스텍 울트라 아쿠어스 C18 칼럼 및 등장 70/30 물/아세토니트릴 이동상 (235 nm에서 UV 검출을 이용)을 사용하였다. 샘플 분취액 (2 uL)을 칼럼 상에 주입하고 0.2 mL/분에서 용리시켰다. 각각의 HPLC 바이알 중 니페디핀 농도를 희석 계수를 기준으로 하여 상응하는 2 oz 자아에서의 니페디핀의 농도로 전환시키고 ㎍/mL로서 표기했다. 실험 결과를 표 7에 나타냈다.
<표 7>
항- 핵형성 결과
Figure 112015083242357-pct00024
*: AUC15 , 120는 15 내지 120분의 곡선 하 면적을 나타냄
**: HPMCAS 샘플을 FASSIF pH 6.5와 혼합하고 실온 조건 하에 밤새 유지하고, 1시간 동안 37℃로 가온한 후에 과포화된 니페디핀 용액을 첨가하였다.
***: HPMCAS 및 FASSIF pH 6.5 혼합물을 37℃에서 수조에서 5시간 동안 진탕시킨 후에 과포화 시험을 수행하였다.
HPMC -AS 정제 경도 시험
HPMC-AS 분말을 40 메시 스크린을 통해 스크리닝하였다. 신에쓰 AQOAT HPMC-AS 과립 등급을 위해, 중합체를 30초 동안 쿠진아트(CuisinArt)를 사용하여 분쇄한 후에 스크리닝하였다. 그 다음에 스크리닝된 중합체를 30초 동안 터불러 믹서(Turbula Mixer)를 사용하여 1% 스테아르산과 블렌딩하고, 베타 프레스(Beta Press)를 사용하여, 280 mg 중량을 갖는 3/8" 평면 베벨 에지 (FFBE) 정제로 압축하였다. 정제 파쇄 강도를 키 인터내셔널 인크.(Key International Inc.)에 의해 제공된 정제 강도 시험기를 사용하여 측정하였다. 모든 시험을 5회 반복하였다.
과립의 벌크/탭 밀도를 10 mL 눈금이 매겨진 실린더를 사용하여 측정하였다. 중합체의 중량을 잰 후에 실린더에 로딩하고, 탭핑 전에 및 후에 부피를 기록하였다. 탭핑 카운트는 100회이었다. 실험을 3회 반복하였다.
과립의 입자 크기를 심파텍 헬로스(Sympatec Helos), 즉 건조 입자를 위한 레이저 회절을 이용한 입자 크기 분석기를 사용하여 분석하였다. 결과를 표 8에 나타냈다.
<표 8>
정제 압축
Figure 112015083242357-pct00025
HPMC -AS와 니페디핀 혼합물의 용융 유동 지수
HPMC-AS와 니페디핀의 혼합물의 용융 유동 지수를 티니우스 올젠 써모딘 5208을 사용하여 측정하였다. 측정 전에, HPMC-AS (약 75 중량%) 및 니페디핀 (약 25 중량%)을 약 5분 동안 터불러 믹서로 블렌딩하였다. 약 5 그램의 혼합물을 다이에 로딩하고 패킹하여 공기를 피하였다. 피스톤을 다이에 도입하였다. 다이 온도를 약 100℃로 상승시키고, 약 5분 동안 평형화시켰다. 5 킬로그램의 중량을 피스톤 상에 적용하고, 압출물이 있는 경우 6분 내에 수집하였다. 5 킬로그램의 중량을 피스톤으로부터 제거하였다. 그 다음에 다이 온도를 10℃ 증가시키고 약 5분 동안 평형화시켰다. 어떤 혼합물도 다이에 잔류하지 않을 때까지, 동일 절차를 반복하여 승온에서 압출물을 수집하였다. 압출 시간 및 압출물의 양을 기록하였다. 용융 유동 지수를 중합체의 그램/10분의 유동 시간으로서 계산하였다. 표 9는 결과를 나타냈다.
<표 9>
용융 유동 지수 결과
Figure 112015083242357-pct00026
HPMC -AS의 분무 건조된 분산물 ( SDD )
분무-건조 용액을, 5% (w/w) 고체 (HPMC-AS 및 약물)를 2:1 (w/w) 디클로로메탄:메탄올 용매 (10 g 고체 + 190 g 용매)에 용해시킴으로써 제조하였다. HPMC-AS에 대한 약물의 비는 API에 따라 변화시켰다. 50% 약물 로딩을 위해, 5 g API 및 5 g HPMC-AS 샘플을 사용하였다. 60% 약물 로딩을 위해, 6 g API 및 4 g HPMC-AS 샘플을 사용하였다. 분무-건조를 GEA SD 마이크로(Micro)™ 스프레이-드라이어(Spray-Dryer) (지이에이 프로세스 엔지니어링 아/에스(GEA Process Engineering A/S) (덴마크 쇠보르그)로부터 입수가능) 상에서 수행하였다. 공급 물질을 유입구 온도 85℃, 공정 기체 유동 25 kg/hr, 미립자화 기체 압력 0.5 bar, 및 미립자화 기체 유량 1.5 kg/hr을 목표로 하는 0.5 mm 2-유체 슐리크 노즐(Schlick nozzle)을 사용하여 미립자화하였다. 액체 공급 속도를 조정하여 출구 기체 온도 55℃를 목표로 하였다. 분무-건조 후에, 분무-건조된 분산물 (분무 건조된 샘플)을 24시간 동안 -25 in. Hg 감압 하에 40℃에서 진공 건조시켰다.
분무 건조된 샘플의 동역학적 용해도를 측정하여 HPMC-AS 중합체 없이 신에쓰 제품 및 종래의 형태를 사용한 것들과 비교하여, 본원에 개시되고 청구된 발명의 개념(들)에 따른 분산물의 탁월한 용해도를 입증하였다. μDISS 프로파일러(Profiler)™ (피온 인크.(Pion Inc.) (미국 매사추세츠주)로부터 입수가능)를 사용하여 용해를 수행하였다. 각각의 분무-건조된 분말의 중량을 재어 약물의 전형적인 일일 용량의 부피 조정된 등가량을 각각의 바이알에 첨가하고 샘플의 약물 로딩에 대해 보상하였다. 예를 들어, 목표 API는 20 mL의 FaSSIF 중 펠프디핀의 경우 9.5 mg이었다. 펠프디핀의 9.5 mg API를 함유하는 분무 건조된 샘플의 중량을 쟀다. 에제티미브의 경우, 10 mg API를 함유하는 분무 건조된 샘플의 중량을 쟀다. 중량을 잰 분무 건조된 샘플을 바이알 중 20 ml의 FaSSIF에 첨가한 다음에 37℃로 가열하였다. 바이알을 300 RPM의 일정한 교반 속도로 유지하였다. 다양한 시점에서 계내 섬유 광학 프로브에 의해 용해 측정을 취하고 용해된 API 농도에 관한 적절한 파장에서 이들 측정치를 분석하였다. 계내 측정 데이터를 기준으로 하여, 다양한 용해도 파라미터를 계산하였다.
50% 약물 로딩을 갖는 펠로디핀의 분무 건조된 분산물 가용화 결과를 표 10에 열거하였다. 60 중량%의 약물 로딩을 갖는 에제티미브의 분무 건조된 분산물 가용화 결과를 표 11에 나타냈다.
<표 10>
펠로디핀을 이용한 분무 건조된 분산물 ( SDD ) 가용화 결과
Figure 112015083242357-pct00027
(1) AUC120 = 연구의 최초 120분에 걸쳐 API 농도에 대한 곡선 하 면적 (AUC)
(2) Cmax = 최초 120분에 걸쳐 용액 중 API의 최대 농도
(3) Tmax = Cmax가 달성된 시간
(4) C120 = 시간 = 120분에서의 API 농도
(5) AUC(Rel) = API 단독의 AUC120에 대한 중합체/약물 분산물의 AUC120의 비
(6) Cmax(Rel) = API 단독의 Cmax에 대한 중합체/약물 분산물의 Cmax의 비
(7) C120/Cmax = 중합체/약물 분산물 또는 API 단독에 관한 Cmax에 대한 C120의 비
<표 11>
에제티미브를 이용한 분무 건조된 분산물 ( SDD ) 가용화 결과
Figure 112015083242357-pct00028
HPMC -AS의 레올로지 측정
HPMC-AS 중합체의 동적 레올로지 특성을 환경 시험용 챔버 (ETC) 온도 제어 시스템 (TA 인스트루먼츠 (미국 델라웨어주 뉴 캐슬)로부터 입수가능)을 갖춘 AR G2 레오미터로 측정하였다. 시험 기하학적 구조는 25 mm 스테인레스 강 평행 플레이트이었다. 두 유형의 측정을 수행하였다 - 등온 주파수 스윕 및 동적 온도 램프. 질소 분위기 하에 측정을 수행하였다.
등온 주파수 스윕을 170℃에서 수행하였다. HPMC-AS 분말 샘플을 샘플 로딩 홀더를 사용하여 시험 기하학적 구조에 로딩하였다. 샘플을 약 2분 동안 170℃에서 평형화시킨 후에 시험 기하학적 구조를 측정 갭 (즉 1 mm)에 세팅하였다. 등온 주파수 스윕을 0.1 내지 600 rad/s로 데케이드 당 5 주파수로 수행하였다.
동적 온도 램프를 150℃ 내지 200℃의 범위의 온도에서 수행하였다. HPMC-AS 분말 샘플을 샘플 로딩 홀더를 사용하여 170℃에서 시험 기하학적 구조에 로딩하였다. 이 샘플을 약 2분 동안 170℃에서 평형화시킨 후에 시험 기하학적 구조를 측정 갭 (즉 1 mm)에 세팅하였다. 로딩 후에, 온도를 일정 축력 제어 0 +/- 0.2 N 하에 150℃로 저하시켰다. 그 다음에 샘플을 측정 전에 5분 동안 150℃에서 평형화시켰다. 온도 램프를 분당 2℃의 가열 속도에서 150℃ 내지 200℃로 프로그래밍하였다. 측정 주파수를 6.28 rad/s (즉 1 Hz)으로 설정하였고 변형은 각각의 샘플의 선형 점탄성 영역 내에 있었다.
다양한 포맷으로 나타낸 동적 레올로지 특성에 관한 측정 결과는 용이하게 상호-전환시킬 수 있다. 각 주파수 (ω) 의존성 저장 모듈러스 G'(ω) 및 손실 모듈러스 G"(ω)로부터 출발하여, 하기 방정식은 다음을 보유한다 (J.D. Ferry, "Viscoelastic Properties of Polymers", John Wiley & Sons, (1980) 3rd Edition):
동적 모듈 G*(ω) = (G'(ω)2 + G"(ω)2)0.5
상 각 tan δ = G"(ω)/G'(ω)
동적 점도 Eta*(ω) = G*(ω)/ω
도 1, 3 및 5는 H, M 및 L 등급 각각을 갖는 상응하는 신에쓰 제품과 비교하여, 다양한 합성 방법으로부터 수득된 H, M 및 L 등급을 갖는 HPMC-AS 샘플의 주파수 스윕 결과를 나타낸다. 도 2, 4 및 6은 상응하는 신에쓰 제품 각각과 비교하여, 이들 샘플의 온도 램프 결과를 나타낸다. H 등급 샘플의 경우, 신에쓰 제품의 것들보다, 중합체 3의 용융 점도는 더 낮으며, 한편 중합체 7의 용융 점도는 더 높다. 중합체 1의 용융 점도와 신에쓰 제품의 용융 점도는 유사하다. M 등급 샘플의 경우, 신에쓰 제품의 것들보다, 중합체 2의 용융 점도는 더 낮으며, 한편 중합체 6의 용융 점도는 더 높다. 중합체 9의 용융 점도와 신에쓰 제품의 용융 점도는 유사하다. L 등급 샘플의 경우, 신에쓰 제품의 것들보다, 중합체 4의 용융 점도는 더 낮으며, 한편 중합체 5의 용융 점도와 중합체 8의 용융 점도는 더 크다.
도 7, 9 및 11은 H 및 L 등급 각각을 갖는 상응하는 신에쓰 제품과 비교하여, 고분자량 및 저분자량을 갖는 H 등급 HPMC-AS 샘플, 및 L 등급 HPMC-AS 샘플의 주파수 스윕 결과를 나타낸다. 도 8, 10 및 12는 상응하는 신에쓰 제품 각각과 비교하여, 이들 샘플의 온도 램프 결과를 나타낸다. H 등급 고분자량 샘플의 경우, 신에쓰 제품의 용융 점도는 중합체 13 및 중합체 16의 것들보다 약간 더 크다. H 등급 저분자량 샘플의 경우, 신에쓰 제품의 용융 점도는 중합체 12 및 중합체 17의 것들보다 더 크다. L 등급 샘플의 경우, 신에쓰 제품의 용융 점도는 중합체 19보다 더 크나 중합체 18과 유사하다.
도 13-16은 중합체 1, 중합체 3, 중합체 7 및 신에쓰 AQOAT HF 각각의 저장 모듈러스 G' 및 손실 모듈러스 G"의 온도 의존성을 나타낸다. 중합체 1 및 중합체 3은 G'가 G"와 동등한 크로스오버 온도를 갖는다. 중합체 1의 크로스오버 온도는 중합체 3의 것보다 더 높다. 신에쓰 제품의 경우 온도가 증가됨에 따라 비록 G'가 G"와 유사하더라도 중합체 7 및 신에쓰 제품의 관찰된 크로스오버 온도는 전혀 없다.
또한, HPMC 중합체 상에 아세틸 및 숙시노일 기를 첨가하는 경우 상이한 합성 방법으로부터 수득된 HPMC-AS 중합체는 상이한 중량 평균 분자량 증가를 갖는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 방법 A로부터 HPMC-AS의 중량 평균 분자량의 증가 백분율은 60% 초과이다. 방법 B로부터 HPMC-AS의 중량 평균 분자량의 증가 백분율은 60% 미만이며, 한편 방법 C로부터 HPMC-AS의 중량 평균 분자량의 증가 백분율은 100% 초과이다.
물론, 개시된 정보를 기재할 목적으로 구성성분 또는 방법론의 모든 상상할 수 있는 조합을 기재할 수는 없지만, 통상의 기술자는 개시된 정보의 많은 추가의 조합 및 순열이 가능하다는 것을 인식할 수 있다. 따라서, 개시된 정보는 첨부된 청구범위의 사상 및 범주에 속하는 모든 이러한 변경, 수정 및 변형을 포괄하고자 하는 것이다.

Claims (19)

  1. 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS)를 포함하는 중합체로서, 여기서 숙시노일의 총 치환도 (DS)의 백분율은 C6-OH 위치에서 0% 이상 내지 12% 미만 (0% ≤ %C 6 DS Suc < 12%)이고 C3-OH 위치에서 53% 초과 내지 84% 미만 (84% > %C 3 DS Suc > 53%)이고, 아세틸의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 32% 초과 내지 51% 미만 (51% > %C 6 DS Ac > 32%)인, 약물 성능을 증진시키고 가공성을 개선시키기 위한 중합체.
  2. 제1항에 있어서, HPMC-AS가 C3-OH 위치에서 16% 초과 내지 27% 미만의 아세틸의 총 DS의 백분율 (16% < %C 3 DS Ac < 27%)을 갖는 것인 중합체.
  3. 제2항에 있어서, 숙시노일의 총 DS의 백분율이 C6-OH 위치에서 0% 이상 내지 10% 미만 (0% ≤ %C 6 DS Suc < 10%)이고 C3-OH 위치에서 57% 초과 내지 84% 미만 (84% > %C 3 DS Suc > 57%)이고, 아세틸의 총 DS의 백분율이 C6-OH 위치에서 33% 초과 내지 51% 미만 (33% < %C 6 DS Ac <51%)이고 C3-OH 위치에서 16% 초과 내지 20% 미만 (16% < %C 3 DS Ac < 20%)인 중합체.
  4. 제3항에 있어서, 숙시노일의 총 DS의 백분율이 C6-OH 위치에서 0% 이상 내지 6% 이하 (0% ≤ %C 6 DS Suc ≤ 6%)이고 C3-OH 위치에서 58% 초과 내지 84% 미만 (58% < %C 3 DS Suc < 84%)인 중합체.
  5. 약물 및 중합체를 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS)이고, 여기서 숙시노일의 총 치환도 (DS)의 백분율은 C6-OH 위치에서 0% 이상 내지 12% 미만 (0% ≤ %C 6 DS Suc < 12%)이고 C3-OH 위치에서 53% 초과 내지 84% 미만 (84% > %C 3 DS Suc > 53%)이고, 아세틸의 총 DS의 백분율은 C6-OH 위치에서 32% 초과 내지 51% 미만 (51% > %C 6 DS Ac > 32%)인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, HPMC-AS가 C3-OH 위치에서 16% 초과 내지 27% 미만의 아세틸의 총 DS의 백분율 (16% < %C 3 DS Ac < 27%)을 갖는 것인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 숙시노일의 총 DS의 백분율이 C6-OH 위치에서 0% 이상 내지 10% 미만 (0% ≤ %C 6 DS Suc < 10%)이고 C3-OH 위치에서 57% 초과 내지 84% 미만 (84% > %C 3 DS Suc > 57%)이고, 아세틸의 총 DS의 백분율이 C6-OH 위치에서 33% 초과 내지 51% 미만 (33% < %C 6 DS Ac <51%)이고 C3-OH 위치에서 16% 초과 내지 20% 미만 (16% < %C 3 DS Ac < 20%)인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 숙시노일의 총 DS의 백분율이 C6-OH 위치에서 0% 이상 내지 6% 이하 (0% ≤ %C 6 DS Suc ≤ 6%)이고 C3-OH 위치에서 58% 초과 내지 84% 미만 (58% < %C 3 DS Suc < 84%)인 제약 조성물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 pH 1 - 8에서 0.5 ㎎/mL 이하의 최소 수용해도를 가지는 저-용해도 약물인 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 저-용해도 약물 및 중합체를 포함하는 고체 무정형 분산물을 포함하는 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 저-용해도 약물과 중합체의 물리적 혼합물을 포함하는 제약 조성물.
  12. (a) 85 내지 115℃ 범위의 온도에서 아세트산 무수물 및 아세트산나트륨을 히드록실 프로필 메틸셀룰로스와 반응시켜 중간체를 형성시키는 단계;
    (b) 상기 온도를 30분 내지 2.5시간의 특정 기간의 시간 동안 유지시키는 단계; 및
    (c) 숙신산 무수물을 2.5시간 내지 23.5시간의 특정 기간의 시간 동안 상기 온도에서 상기 중간체와 반응시켜 HPMC-AS를 형성시키는 단계
    를 포함하는, 숙시노일의 총 치환도 (DS)의 백분율이 C6-OH 위치에서 0% 이상 내지 12% 미만 (0% ≤ %C 6 DS Suc < 12%)이고 C3-OH 위치에서 53% 초과 내지 84% 미만 (84% > %C 3 DS Suc > 53%)이고, 아세틸의 총 DS의 백분율이 C6-OH 위치에서 32% 초과 내지 51% 미만 (51% > %C 6 DS Ac > 32%)인 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS)를 제조하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, HPMC-AS가 C3-OH 위치에서 16% 초과 내지 27% 미만의 아세틸의 총 DS의 백분율 (16% < %C 3 DS Ac < 27%)을 갖는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 단계 (c)에서의 시간을 2.5시간 내지 15.5시간으로 변화시키는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계 (c)에서의 시간을 2.5시간 내지 5.5시간으로 변화시키는 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 온도가 95 내지 115℃의 범위인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 온도가 95 내지 110℃의 범위인 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2961775T3 (pl) * 2013-03-01 2020-11-16 Hercules Llc Kompozycje farmaceutyczne o zwiększonej skuteczności i ulepszonej przetwarzalności
US10759873B2 (en) * 2014-02-20 2020-09-01 Dow Global Technologies Llc Esterified cellulose ethers of high molecular weight and homogeneity
EP4299058A3 (en) 2014-06-24 2024-03-27 The Trustees of Princeton University Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents
BR112017023272A2 (pt) 2015-05-15 2018-08-07 Dow Global Technologies Llc processo para produzir éteres de celulose esterificados de peso molecular muito elevado e baixa viscosidade
BR112017023845A2 (pt) * 2015-05-15 2018-07-31 Dow Global Technologies Llc processo de preparação de um éter de celulose esterificado de peso molecular elevado
AU2016378743A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 The Trustees Of Princeton University Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents
US9884922B2 (en) * 2016-03-11 2018-02-06 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate, method for producing the same and composition containing the same
US20210102004A1 (en) 2016-10-18 2021-04-08 Dow Global Technologies Llc Efficient process of preparing an esterified cellulose ether
WO2019055539A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Prudhomme Robert K CELLULOSIC POLYMER NANOPARTICLES AND METHODS OF FORMING THE SAME
US11731099B2 (en) 2018-07-20 2023-08-22 The Trustees Of Princeton University Method for controlling encapsulation efficiency and burst release of water soluble molecules from nanoparticles and microparticles produced by inverse flash nanoprecipitation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011159626A1 (en) * 2010-06-14 2011-12-22 Bend Research, Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate with enhanced acetate and succinate substitution

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226981A (en) 1977-09-28 1980-10-07 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Ether-ester derivatives of cellulose and their applications
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS6281402A (ja) * 1985-10-07 1987-04-14 Shin Etsu Chem Co Ltd セルロ−スエ−テル酸性ジカルボン酸エステルの製造方法
JP3149122B2 (ja) 1994-11-07 2001-03-26 信越化学工業株式会社 固形腸溶製剤のコーティング用基剤
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
DE60039377D1 (de) 1999-02-09 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Zusammensetzungen basischer Arzneistoffe mit verbesserter Bioverfügbarkeit
MXPA02006324A (es) 1999-12-23 2002-12-13 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que proporcionan concentraciones potenciadas de farmaco.
US20050013835A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
DE602005010074D1 (de) 2004-05-28 2008-11-13 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserter leistung enthaltend ein hpmca polymer
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
US8133513B2 (en) 2006-03-23 2012-03-13 Shionogi & Co., Ltd. Solid preparation having improved solubility
WO2008138755A2 (en) 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
EP2831121B1 (en) 2012-03-27 2018-10-10 Dow Global Technologies LLC A process of preparing an ester of a cellulose ether
JP6133969B2 (ja) 2012-04-11 2017-05-24 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 特定の置換基分布を有するエステル化セルロースエーテル
PL2961775T3 (pl) * 2013-03-01 2020-11-16 Hercules Llc Kompozycje farmaceutyczne o zwiększonej skuteczności i ulepszonej przetwarzalności

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011159626A1 (en) * 2010-06-14 2011-12-22 Bend Research, Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate with enhanced acetate and succinate substitution

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Publication number Publication date
CA2899546A1 (en) 2014-09-04
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US20140249235A1 (en) 2014-09-04
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