KR101150504B1 - 이리노테칸 염산염의 신규의 결정형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이리노테칸 염산염의 신규의 결정형 및 이들의 제조 방법, 이 신규의 결정형을 함유하는 약학 조성물 및 결장 또는 직장의 전이 암종을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

Description

이리노테칸 염산염의 신규의 결정형 {NOVEL CRYSTAL FORMS OF IRINOTECAN HYDROCHLORIDE}
관련 출원
본 출원은 2005년 9월 20일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/718,827호를 기초로 한 우선권을 주장한다. 미국 임시 특허 출원 제60/718,827호의 모든 내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
기술 분야
본 발명은 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노] 카르보닐옥시캄토테신 일염산염 삼수화물 (이리노테칸 (irinotecan) 염산염)에 관한 것이다. 더 상세하게 말하자면, 종전에 제조된 이리노테칸 염산염에 비하여 여과의 용이성이 증대된 새로이 발견된 결정형, 이들 신규의 결정형의 제조 방법, 이들 신규의 결정형을 함유하는 약학 조성물 및 이들 신규의 결정형을 이용한 결장 또는 직장의 전이 암종의 치료법에 관한 것이다.
다음의 분자 구조식,
Figure 112008028343349-pct00001
이리노테칸 염산염
과, 일반식이 C33H38N4O6
Figure 112009062045213-pct00002
HCl
Figure 112009062045213-pct00003
3H2O이며, 분자량이 677.19인 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노] 카르보닐옥시캄토테신 일염산염 삼수화물은 국소 이성화 효소 Ⅰ 억제제류의 항종양제이다. 이리노테칸 염산염은 캄토테신의 반합성 유도체이고, 캄프토데카 아쿠미나타(Camptotheca acuminata) 등의 식물로부터 추출된 알칼로이드 추출물이다. 식약청 (FDA)은 5-플루오로우라실 및 류코보린과 결합한 이리노테칸 염산염을 결장 또는 직장의 전이 암종 환자용 제1선 치료 성분으로서 승인하였다. 식약청은 이리노테칸 염산염을 초기 플루오로우라실계 치료에 이어 재발 또는 진행된 결장 또는 직장의 전이 암종 환자 치료용으로도 역시 승인하였다 (Physician's Desk Reference, 59th ed., 2005). 이리노테칸 염산염은 주사제로서 캄프토사르®(Camptosar®)라는 상품명으로 시판되고 있다.
본 발명은 이리노테칸 염산염의 신규의 고체 상태 결정형에 관한 것이다.
미국 특허 제4,604,463호는 구형(球型)의 이리노테칸 및 이리노테칸 염산염의 여러 가지 제조법을 개시하고 있다. 상기 '463호 특허는 그 전체가 참고로 포함되어 있으며, 상세하게는 시판중이며 용이하게 접근할 수 있는 출발 물질로부터의 이리노테칸 및 이리노테칸 염산염의 합성에 관한 설명 부분이 본 명세서에 참고로서 포함되어 있다.
상기 '463호 특허의 실시예 19에 있어서, 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노] 카르보닐옥시캄토테신은 건조 디옥산 중에 10-클로로카르보닐옥시-7-에틸캄토테신을 현탁시킴으로써 제조되었다. 이 현탁액에 4-피페리디노피페리딘을 가하였다. 상기 출발 물질이 소모될 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 이어서, 감압하에서 증류함으로써 용매를 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 잔사를 분리 및 정제함으로써 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노] 카르보닐옥시캄토테신을 얻었다.
상기 '463호 특허의 실시예 28에 있어서, 무수 피페리딘 중에 7-에틸-10-히드록시캄토테신 및 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘을 용해시킴으로써 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노] 카르보닐옥시캄토테신을 제조하였고, 이 혼합물을 1 시간 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합액을 진공 중에서 증발시켜서 건고(乾枯)시키고 그 잔사를 CHCl3 중에 용해시켰다. 이 용액을 7% NaHCO3 수용액, NaCl 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 상기 CHCl3 층을 MgSO4를 사용하여 건조시켜서, 여과하여 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 짧은 실리카겔 칼럼에 통과시켜서 탈색시킴으로써 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노] 카르보닐옥시캄토테신을 연한 노란색 물질로서 얻고, 이를 에탄올로부터 재결정화시켜 무색의 침상(針狀) 결정체를 얻었다.
상기 '제463호 특허의 실시예 37에 있어서, 증류수 중에 7-에틸-10-[1-(4-피페리디노)피페리디노] 카르보닐옥시캄토테신을 현탁시킨 냉각 현탁액에 1/10 N HCl을 가함으로써 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노] 카르보닐옥시캄토테신 염산염을 제조하였다. 이 현탁액을 얼음 욕조 중에서 냉각시키면서 5분간 격렬하게 교반하였다. 이 용액을 여과기 (0.22 ㎛, SLGS 025 OS)에 통과시키고 여과액을 철야 동결 건조시킴으로써 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노] 카르보닐옥시캄토테신 염산염을 연한 노란색의 무정형 고체로서 얻었다.
본 발명자들은 기존의 이리노테칸 염산염보다 제조 공정 중에 취급이 더 용이한 이리노테칸 염산염의 신규의 결정형을 발견하고 특성을 설명하기에 이르렀다.
이리노테칸의 신규의 결정형에 대한 필요성이 있다. 약학 화합물의 신규의 결정형의 발견은 이리노테칸 염산염을 함유하는 약학 생성물의 향상된 가공법 및 제조법을 제공한다. 신규의 결정형은 약학 생성물의 제조에 관련된 과학자에게 이용 가능한 가능성을 증대시키고, 이에 의하여 그 신규의 결정형의 본 발명을 제외하고는, 그 이외의 방법으로는 얻을 수 없는 신규하고도 향상된 약학 조성물의 제조를 가능하게 한다.
발명의 요약
본 발명의 제1 관점은 이리노테칸 염산염의 결정형 Ⅰ에 관련된다. Ⅰ형은 X선 회절 패턴에 의하여 확인 가능하다. 에탄올, N-헵탄 및 염산 용매를 사용하는 조절된 조건하에서 이리노테칸 염산염 Ⅰ형을 제조할 수 있다.
본 발명의 제2 관점은 이리노테칸 염산염의 결정형 Ⅱ에 관련된다. Ⅱ형은 X선 회절 패턴에 의하여 확인 가능하다. 에탄올 및 염산 용매를 사용하는 조절된 조건하에서 이리노테칸 염산염 Ⅱ형을 제조할 수 있다.
본 발명의 제3 관점은 이리노테칸 염산염의 결정형 Ⅲ에 관련된다. Ⅲ형은 X선 회절 패턴에 의하여 확인 가능하다. 메탄올, 에틸아세테이트 및 염산 용매를 사용하는 조절된 조건하에서 이리노테칸 염산염 Ⅲ형을 제조할 수 있다.
본 발명의 제4 관점은 이리노테칸 염산염의 결정형 Ⅳ에 관련된다. Ⅳ형은 X선 회절 패턴에 의하여 확인 가능하다. 에탄올, 에틸아세테이트 및 염산 용매를 사용하는 조절된 조건하에서 이리노테칸 염산염 Ⅳ형을 제조할 수 있다.
본 발명은 기존의 이리노테칸 염산염에 비하여 용액으로부터 더 용이하게 여과되는 이리노테칸 염산염의 결정형을 제공한다. 여과의 용이성이 증가되면 제조 과정 중에 이리노테칸 염산염의 취급 및 가공이 용이하게 되기 때문에 유용하다.
본 발명의 기타의 목적 및 특징은 첨부된 도면과 결부하여 다음의 상세한 설명을 고려하면 명백해 질 것이다. 그러나, 이들 도면은 본 발명의 한계를 정하는 것이 아니고, 오로지 설명의 목적으로만 의도되었고, 이는 첨부된 청구 범위를 위하여 참조되어야 한다는 사실은 이해되어야 한다. 또한, 도면은 반드시 한정하기 위하여 도시된 것이 아니고 다른 방법으로 나타나지 않는 한, 도면들은 단지 본 명세서에 기재된 구조 및 제조 방법을 개념적으로 설명하기 위하여 의도된 것임을 이해하여야만 한다. 제1 관점에 있어서, 본 발명은 여과의 용이성이 증대된 이리노테칸 염산 염의 신규의 결정형을 제공하고, 이를 Ⅰ형이라고 부른다. Ⅰ형은 분말 X선 회절 ("PXRD") 분석 및 적외선 확산 반사율 분석에 의하여 특성이 설명되어 있다. PXRD 및 적외선 확산 반사율 패턴은 도면 (각 도 1 및 2)으로서 제공된다.
도 1을 참조하면, 이리노테칸 염산염 Ⅰ형의 PXRD는 독특하다. Ⅰ형은 표 1에 나타나 있는 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ형과 구별되는 PXRD 특징에 의하여 특성이 설명될 수 있다.
시험 시료를 분쇄하여 균일하게 X선 장치인 (Scintag X2 Advance Diffraction)의 트레이 위에 놓고, 2.00 Deg/분의 연속 스캔 속도에서 5.00~40.00 (Deg.) 범위로 1.540562의 파장에서 시험하였다.
표 1
피크 위치 (2 θ ) 강도 ( cps )
12.3406 1662.63
24.7913 913.23
10.9438 891.13
8.2056 762.43
27.6750 663.63
22.7206 648.02
21.2350 619.23
도 2를 참조하면, 이리노테칸 염산염 Ⅰ형의 적외선 확산 반사율 패턴은 Ⅰ형의 독특한 특징을 보여준다.
본 발명자들은 시료 약 3 ㎎을 칭량하고, 이 시료를 건조 KBr 300 ㎎ 중에 균일하게 분산시키고, 이어서 확산 반사율에 의하여 400 내지 4000 ㎝-1 범위의 스펙트럼을 즉시 기록하였다. 본 발명자들은 각 시료에 대하여 단일의 시험을 수행하였다. IR 장치는 니콜렛 (Nicolet), Magna-IR 560 분광계이다. 시료 스캔의 수효는 32이다. 배경 스캔의 수효는 32이다. 분해능은 4이다. 시료 획득은 8이다. 거울 속도는 0.6329이다. 유효 구경은 100이다.
Ⅰ형의 건조 손실 (LOD)은 7.9%로 측정되었다. LOD는 TA instrument 2950을 사용하여 시험하였다.
이리노테칸 염산염 Ⅰ형을 실시예 1에 설명된 조건하에서 제조하였다. 이리노테칸 염산염 Ⅰ형이 제조되는 기타의 조건은 일반적인 실험에 의하여 찾을 수 있다.
이리노테칸 염산염 Ⅰ형은 에탄올, 염산 및 N-헵탄의 용액으로부터 이리노테칸 염산염을 결정화함으로써 제조될 수 있다.
제2 관점에 있어서, 본 발명은 여과의 용이성이 증대된 이리노테칸 염산염의 또 다른 신규의 결정형을 제공하고, 이를 Ⅱ형이라고 부른다. Ⅱ형은 PXRD 분석 및 적외선 확산 반사율 분석에 의하여 특성이 설명되어 왔다. PXRD 및 적외선 확산 반사율 패턴은 도면 (각각 도 3 및 4)으로서 제공된다.
도 3을 참조하면, 이리노테칸 염산염 Ⅱ형의 PXRD는 독특하다. Ⅱ형은 표 2에 나타난 Ⅰ, Ⅲ 및 Ⅳ형과 구별되는 PXRD 특징에 의하여 특성이 설명될 수 있다.
도 3의 PXRD는 Ⅰ형의 특성을 설명하는 데 사용된 것과 동일한 장비 및 시료 제조법을 사용하여 수행되었다. 더욱이, PXRD, 건조 손실 및 적외선 확산 반사율을 측정하는 데 사용된 시험 방법은 본 발명의 이리노테칸 염산염의 모든 결정형에 있어서 동일하다.
표 2
피크 위치 (2 θ ) 강도 ( cps )
20.3956 746.23
22.2950 719.65
12.0744 428.83
8.4800 396.32
11.8306 381.37
15.7587 319.98
18.5200 301.87
도 4를 참조하면, 이리노테칸 염산염 Ⅱ형의 적외선 확산 반사율 패턴은 Ⅱ형의 독특한 특징을 보여준다.
도 4의 적외선 확산 반사율은 Ⅰ형의 특성을 기술하는 데 사용된 것과 동일한 장비 및 시료 제조법을 사용하여 수행되었다.
Ⅰ형의 건조 손실은 7.8%로 측정되었다.
이리노테칸 염산염 Ⅱ형을 실시예 2에서 설명된 조건하에서 제조하였다. 이리노테칸 염산염 Ⅱ형이 제조되는 기타의 조건은 일반적인 실험에 의하여 발견될 수 있다.
이리노테칸 염산염 Ⅱ형은 에탄올 및 염산의 용액으로부터 이리노테칸 염산염을 결정화함으로서 제조될 수 있다.
제3의 관점에 있어서, 본 발명은 여과의 용이성이 증대된 이리노테칸 염산염의 또 다른 신규의 결정형을 제공하는데, 이를 Ⅲ형이라고 한다.
Ⅲ형은 분말 X선 회절 ("PXRD") 분석 및 적외선 확산 반사율 분석에 의하여 특성이 설명되어 있다. PXRD 및 적외선 확산 반사율 패턴은 도면 (각각 도 5 및 6)으로서 제공된다.
도 5를 참조하면, 이리노테칸 염산염 Ⅲ형의 PXRD는 독특하다. Ⅲ형은 표 3 중에 나타난 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅳ형과 구별되는 PXRD 특징에 의하여 그 특성이 설명될 수 있다.
도 5의 PXRD는 Ⅰ 및 Ⅱ형의 특징을 설명하는 데 사용된 것과 동일한 장비 및 시료 제조법을 사용하여 수행되었다.
표 3
피크 위치 (2 θ ) 강도 ( cps )
23.9600 421.67
20.9200 365.00
21.0800 331.67
21.0944 308.53
23.8375 295.17
24.3200 236.67
10.2800 153.33
도 6을 참조하면, 이리노테칸 염산염 Ⅲ형의 적외선 확산 반사율 패턴은 Ⅲ형의 독특한 특징을 보여준다.
도 6의 적외선 확산 반사율 패턴은 Ⅰ 및 Ⅱ형의 특성을 기술하는 데 사용된 것과 동일한 장비 및 시료 제조법을 사용하여 수행되었다.
이리노테칸 염산염 Ⅲ형을 실시예 3에서 설명된 조건하에서 제조하였다. 이리노테칸 염산염 Ⅲ형이 제조되는 기타의 조건은 일반적인 실험에 의하여 발견될 수 있다.
이리노테칸 염산염 Ⅲ형은 메탄올, 에틸아세테이트 및 염산의 용액으로부터 이리노테칸 염산염을 결정화함으로써 제조될 수 있다.
제4의 관점에 있어서, 본 발명은 여과의 용이성이 증대된 이리노테칸 염산염의 신규의 결정형을 제공하는데, 이를 Ⅳ형이라고 한다. Ⅳ형은 분말 X선 회절 ("PXRD") 분석 및 적외선 확산 반사율 분석에 의하여 특성이 설명되어 있다. PXRD 및 적외선 확산 반사율 패턴은 도면 (각각 도 7 및 8)으로서 제공된다.
도 7을 참조하면, 이리노테칸 염산염 Ⅳ형의 PXRD는 독특하다. Ⅳ형은 표 4에 나타난 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ형과 구별되는 PXRD 특징에 의하여 특성이 설명될 수 있다.
도 7의 PXRD는 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ형의 특징을 설명하는 데 사용된 것과 동일한 장비 및 시료 제조법을 사용하여 수행되었다.
표 4
피크 위치 (2 θ ) 강도 ( cps )
9.1912 1606.45
9.9800 1086.27
18.8937 766.67
15.2725 733.90
16.1681 709.22
25.7400 661.22
27.0662 539.37
도 8을 참조하면, 이리노테칸 염산염 Ⅳ형의 적외선 확산 반사율 패턴은 Ⅳ형의 독특한 특징을 나타낸다.
도 8의 적외선 확산 반사율 패턴은 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ형의 특징을 설명하는 데 사용되었던 것과 동일한 장비 및 시료 제조법을 사용하여 수행되었다.
이리노테칸 염산염 Ⅳ형을 실시예 4에서 설명된 조건하에서 제조하였다. 이리노테칸 염산염 Ⅳ형이 제조되는 기타의 조건은 일반적인 실험에 의하여 발견될 수 있다.
이리노테칸 염산염 Ⅳ형은 에탄올, 에틸아세테이트 및 염산의 용액으로부터 이리노테칸 염산염을 결정화함으로써 제조될 수 있다.
이리노테칸 염산염 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ형은 결장 또는 직장의 전이 암종의 치료용 약학 조성물 중의 활성제 및 복용 형태로서의 용도가 있다. 이리노테칸 염산염 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ형은 현재 미국에서 환자에게 투여되고 있는 이리노테칸 염산염 주사 등의 이리노테칸의 염 및 용매화물을 제조하기 위해서도도 역시 유용하다. 이리노테칸 염산염의 원자 위치 및 분자 입체 형태가 염이 형성 또는 용매화되면서 현저하게 변화하지 않는 정도의, 그러한 염 및 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다고 생각된다.
이리노테칸 염산염 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ는 결장 또는 직장의 전이 암종 치료의 필요성이 있는 인간 또는 기타의 포유류에 투여하기 위한 약학 생성물에 포함될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 경피 투여용으로 제제될 수 있다.
경피 투여용 약학 조성물은 솔비톨 NF 분말 및 락트산 등의 부형제를 함유한다. 이 용액의 pH는 수산화나트륨 또는 염산을 사용하여 3.5 (3.0 내지 3.8 범위)로 조절될 수 있다. 이 조성물은 정맥내 주입에 우선하여, 5% 덱스트로스 주사 (Dextrose Injection, USP (D5W)) 또는 0.9% 염화나트륨 주사제 (USP)를 사용하여 희석되도록 한다. 양호한 희석제는 5% 덱스트로스 주사제 (USP)이다.
본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태는 결장 또는 직장의 전이 암종의 치료를 목적으로 하는 환자에게 기존의 이리노테칸 염산염을 함유하는 조성물을 투여해왔던 방식으로 투여될 수 있다. 이 목적을 위하여, 이리노테칸 염산염 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및/또는 Ⅳ형은 좋기로는 약 75 내지 180 ㎎/㎡의 양으로 투여된다.
이상, 양호한 실시 상태와 관련하여 본 발명을 설명하였으나, 이제 본 발명을 다음의 실시예들에 의하여 더 설명하겠다. 다만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
도면에 있어서,
도 1은Ⅰ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.
도 2는Ⅰ형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
도 3은 Ⅱ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.
도 4는 Ⅱ형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
도 5는 Ⅲ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.
도 6은 Ⅲ형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
도 7은 Ⅳ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.
도 8은 Ⅳ형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
도 9는 Ⅰ 내지 Ⅳ형의 X선 회절 패턴을 나란히 비교한 것이다.
이리노테간 염산염 Ⅰ형의 제조
실시예 1
적당한 용기에 무정형의 이리노테칸 아세테이트 (6.35 ｇ) 및 에탄올 (45 ㎖)을 채웠다. 그 결과 얻은 혼합액을 가열하여 환류시키고 (약 70℃) 현탁액으로 유지시켰다. 2N HCl (5.4 ㎖)을 상기 반응 혼합액에 가하여 pH를 4 이하로 조절하였다. 그 결과 얻은 혼합액에 N-헵탄 (25 ㎖) 및 에탄올 (30 ㎖)을 가하였다. 이어서, 이 용액을 0~10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 교반한 다음, 200 ㎖의 에틸아세테이트를 부어서 용매 교환을 수행하였다. 이어서, 이 용액을 여과하고, 에틸아세테이트 (50 ㎖)로 세척하였다. 고체를 진공 중에서 건조하였다. 수분 함량이 예상보다 낮았기 때문에, 이 고체를 고습도하에서 1 시간 가열한 다음, 냉각시켜서 이리노테칸 염산염 삼수화물 Ⅰ형 (6.6 ｇ)을 얻었다.
이리노테간 염산염 Ⅱ형의 제조
실시예 2
적당한 용기에 무정형의 이리노테칸 아세테이트 (14.5 ｇ) 및 에탄올 (101 ㎖)을 채웠다. 그 결과 얻은 혼합액을 가열하여 환류시키고, 현탁액으로 유지시켰다. 2N HCl (10 ㎖)를 상기 반응 혼합액에 가하여 pH를 4 이하로 조절하였다. 그 결과 얻은 혼합액에 에틸아세테이트 (145 ㎖)를 가하였다. 이어서, 이 혼합액을 0~10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 교반하였으며, 여과하고, 에틸아세테이트 (100 ㎖)로 세척하였다. 그 다음, 고체를 진공 중에서 건조하였다. 수분 함량이 예상보다 낮았기 때문에, 이 고체를 대기하에 철야 정치(定置)하여, 이리노테칸 염산염 삼수화물 Ⅱ형 (13.5 ｇ)을 얻었다.
이리노테칸 염산염 Ⅲ형의 제조
실시예 3
100 ㎖의 반응기에 무정형의 이리노테칸 아세테이트 (2.0 ｇ) 및 메탄올 (14 ㎖)을 채웠다. 이 반응 혼합액을 50℃로 가열하였다. 2N 염산 (6.2 중량%, 약 1.7 ㎖)을 가하여 pH를 4 이하로 조절하여 그 고체 입자를 용해시켰다. 에틸아세테이트 (40 ㎖)를 상기 혼합액에 서서히 가하였다. 이 혼합액을 0~10℃로 냉각시키고 이 온도에서 1 시간 교반하였다. 고체 입자를 여과시키고, 냉각된 에틸아세테이트 (6 ㎖)로 세척하였다. 젖은 케익 (wet cake)을 진공 중에서 건조시켜서 1.66 ｇ의 이리노테칸 염산염 삼수화물 Ⅲ형을 얻었다.
이리노테칸 염산염 Ⅳ형의 제조
실시예 4
16 ℓ의 반응기에 무정형의 이리노테칸 아세테이트 (234 ｇ) 및 에탄올 (1300 ｇ)을 채웠다. 이 반응 혼합액을 가열하여 환류시켰다. 9N 염산 (14.3 중량%, 약 89 ｇ)을 용액의 pH 값이 4 이하로 될 때까지 가하여 고체 입자를 용해시켰다. 이 혼합액에 에틸아세테이트 (2040 ｇ)를 서서히 가하였다. 이 혼합액을 0~10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 교반하였다. 고체 입자를 여과시키고 냉각된 에틸아세테이트 (420 ｇ)로 세척하였다. 젖은 케익을 진공 중에서 건조시켜서 160 ｇ의 이리노테칸 염산염 Ⅳ형을 얻었다.
본 발명은 실시예들로서 주어진 전술한 실시 상태에 의하여 한정되는 것은 아니고, 첨부된 청구항에 의하여 한정된 보호 범위 내에서 여러 가지 방법으로 변형될 수 있다.
이리노테칸 염산염의 신규의 결정형을 함유하는 약학 생성물의 향상된 가공법 및 제조법을 제공한다. 신규의 결정형은 약학 생성물의 제조에 관련된 과학자에게 이용 가능한 가능성을 증대시키고, 이에 의하여 그 신규의 결정형의 본 발명을 제외하고는, 그 이외의 방법으로는 얻을 수 없는 신규하고도 향상된 약학 조성물의 제조를 가능하게 한다.

Claims (20)

  1. 2θ로 20.3956±0.2°, 22.2950±0.2°, 12.0744±0.2°, 8.4800±0.2°및 11.8306±0.2°에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 이리노테칸 염산염의 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 2θ로 15.7587±0.2°및 18.5200±0.2°에서도 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 이리노테칸 염산염의 결정형.
  3. 제1항에 있어서, 1749±0.5, 1189±0.5, 1234±0.5, 1663±0.5 및 1720±0.5 파수(波數)에 피크가 있는 적외선 확산 반사율 패턴을 특징으로 하는 이리노테칸 염산염의 결정형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴은 2θ로서 아래 표에 나타난 것과 같은 피크를 가지는 것임을 특징으로 하는 이리노테칸 염산염의 결정형.
    Figure 112011086009481-pct00033
  5. 제1항에 있어서, 아래 표에 나타난 것과 같은 피크를 가지는 적외선 확산 반사율 패턴을 특징으로 하는 이리노테칸 염산염의 결정형.
    Figure 112011086009481-pct00026
  6. a) 이리노테칸을 에탄올 및 염산에 용해시키는 단계와,
    b) 이리노테칸 염산염을 에탄올 및 염산으로부터 결정화하여 제1항의 결정형을 생성시키는 단계와,
    c) 에탄올 및 염산으로부터 상기 이리노테칸 염산염의 결정형을 분리하는 단계
    를 포함하는 제1항의 이리노테칸 염산염 결정형의 제조 방법.
  7. 2θ로 23.9600±0.2°, 20.9200±0.2°및 21.0800±0.2°에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 이리노테칸 염산염의 결정형.
  8. 제7항에 있어서, 2θ로 21.0944±0.2°, 23.8375±0.2°, 24.3200±0.2°및 10.2800±0.2°에서도 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 이리노테칸 염산염의 결정형.
  9. 제7항에 있어서, 1229±0.5, 1721±0.5, 1190±0.5, 1659±0.5 및 1598±0.5의 파수에 피크가 있는 적외선 확산 반사율 패턴을 특징으로 하는 이리노테칸 염산염의 결정형.
  10. 제7항에 있어서, 2θ로서 아래 표에 나타난 것과 같은 피크를 가지는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 이리노테칸 염산염의 결정형.
    Figure 112011086009481-pct00027
  11. 제7항에 있어서, 아래 표에 나타난 것과 같은 피크를 가지는 적외선 확산 반사율 패턴을 특징으로 하는 이리노테칸 염산염의 결정형.
    Figure 112011086009481-pct00028
  12. a) 이리노테칸을 메탄올, 에틸아세테이트 및 염산에 용해시키는 단계와,
    b) 이리노테칸 염산염을 메탄올, 에틸아세테이트 및 염산으로부터 결정화하여 제7항의 결정형을 생성시키는 단계와,
    c) 메탄올, 에틸아세테이트 및 염산으로부터 상기 이리노테칸 염산염의 결정형을 분리하는 단계
    를 포함하는 제7항의 이리노테칸 염산염 결정형의 제조 방법.
  13. a) 이리노테칸을 에탄올, N-헵탄 및 염산에 용해시키는 단계와,
    b) 이리노테칸 염산염을 에탄올, N-헵탄 및 염산으로부터 결정화하여 결정형을 생성시키는 단계와,
    c) 에탄올, N-헵탄 및 염산으로부터 상기 이리노테칸 염산염의 결정형을 분리하는 단계
    를 포함하고,
    상기 이리노테칸 염산염의 결정형은 2θ로 12.3406±0.2°, 24.7913±0.2°, 10.9438±0.2°, 8.2056±0.2°, 27.6750±0.2°, 22.7206±0.2°및 21.2350±0.2°에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 이리노테칸 염산염 결정형의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 이리노테칸 염산염의 결정형은 1686±0.5, 1612±0.5, 1748±0.5, 1192±0.5 및 1663±0.5 파수에 피크가 있는 적외선 확산 반사율 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 이리노테칸 염산염의 결정형은 2θ로서 아래 표에 나타난 것과 같은 피크를 가지는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
    Figure 112011086009481-pct00029
  16. 제13항에 있어서, 상기 이리노테칸 염산염의 결정형은 아래 표에 나타난 것과 같은 피크를 가지는 적외선 확산 반사율 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
    Figure 112011086009481-pct00030
  17. a) 이리노테칸을 에탄올, 에틸아세테이트 및 염산에 용해시키는 단계와,
    b) 이리노테칸 염산염을 에탄올, 에틸아세테이트 및 염산으로부터 결정화하여 결정형을 생성시키는 단계와
    c) 에탄올, 에틸아세테이트 및 염산으로부터 상기 이리노테칸 염산염의 결정형을 분리하는 단계
    를 포함하고,
    상기 이리노테칸 염산염의 결정형은 2θ로 9.1912±0.2°, 9.9800±0.2°, 18.8937±0.2°, 15.2725±0.2°, 16.1681±0.2°, 25.7400±0.2°및 27.0662±0.2°에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 이리노테칸 염산염 결정형의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 이리노테칸 염산염의 결정형은 1712±0.5, 1231±0.5, 1188±0.5, 1668±0.5 및 1432±0.5의 파수에 피크가 있는 적외선 확산 반사율 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 이리노테칸 염산염의 결정형은 2θ로서 아래 표에 나타난 것과 같은 피크를 가지는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
    Figure 112011086009481-pct00031
  20. 제17항에 있어서, 상기 이리노테칸 염산염의 결정형은 아래 표에 나타난 것과 같은 피크를 가지는 적외선 확산 반사율 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
    Figure 112011086009481-pct00032
KR1020087009534A 2005-09-20 2006-09-19 이리노테칸 염산염의 신규의 결정형 KR101150504B1 (ko)

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