JP2009508874A - イリノテカン塩酸塩の新規結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2005年9月20日に出願された米国仮特許出願第60/718,827号の優先権を主張する。米国仮特許出願第60/718,827号の全ての内容が参照として、ここに組み込まれる。
発明の分野
本発明は、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンモノ塩酸塩3水和物(イリノテカン塩酸塩)に関する。
本発明は、より詳細には、従来製造されていたイリノテカン塩酸塩より濾過の容易性が向上した、新たに見出された結晶形、新規な結晶形の製造方法、新規な結晶形を含む医薬組成物、および該結晶形を用いて結腸もしくは直腸の転移性癌を治療する方法に関する。
次の分子構造:
イリノテカン塩酸塩は、カンプトテシンの半合成誘導体であり、Camptotheca acuminata のような植物からのアルカロイド抽出物である。
イリノテカン塩酸塩は、結腸もしくは直腸の転移性癌を患う患者に対して、5-フルオロウラシルおよびロイコボリンと組み合わせて用いる第一線の治療用成分としてFDAにより承認されている。
それは、フルオロウラシルをベースとした当初の治療の後で疾患が再発もしくは進行した、結腸もしくは直腸の転移性癌の患者を治療するためにも承認されている。Physicians' Desk Reference、59版、2005年。
イリノテカン塩酸塩は、Camptosar(登録商標)という商品名の下に、注射剤の形態で市販されている。
イリノテカン塩酸塩の新規な結晶形が要望されていた。医薬化合物の新規な結晶形の発見は、イリノテカン塩酸塩を含む医薬品の改善された生産方法を提供する。新規な結晶形は、医薬物質の製剤化に関与している科学者にとって、本発明の新規な結晶形がなければ達成され得なかった、新しくて改良された医薬組成物を調製し得る可能性を増大させる。
本発明の第1の観点は、イリノテカン塩酸塩のフォームI結晶に向けられている。フォームIはそのX線回折パターンにより同定され得る。イリノテカン塩酸塩のフォームIは、エタノール、N−ヘプタンおよび塩酸の溶媒を用い、制御された条件下で製造することができる。
図面において、
図1は、フォームIの特徴的な粉末X線回折パターンである。
第1の観点において、本発明は、フォームIと呼ばれる、濾過の容易性が向上したイリノテカン塩酸塩の新規な結晶形を提供するものである。フォームIは、粉末X線回折(PXRD)分析および赤外線拡散反射分析により特徴づけられる。該PXRDおよび赤外線拡散反射パターンは、図面(それぞれ図1および図2)に示されている。
フォームIIIは、粉末X線回折(PXRD)および赤外線拡散反射分析により特徴づけられる。該PXRDおよび赤外線拡散反射パターンは、図面(それぞれ図5および図6)に示されている。
フォームIVは、粉末X線回折(PXRD)分析および赤外線拡散反射分析により特徴づけられる。該PXRDおよび赤外線拡散反射パターンは、図面(それぞれ図7および図8)に示されている。
イリノテカン塩酸塩のフォームI、II、IIIおよびIVは、米国で最近、患者に投与されているイリノテカン塩酸塩の注射剤のようなイリノテカンの塩および溶媒和物を製造するのにも有用である。
イリノテカン塩酸塩の原子位置および分子立体配座が塩または溶媒和物の形成で著しく変化しないかぎり、かかる塩および溶媒和物は本発明の範囲に含まれると考えられるべきである。
この目的のために、イリノテカン塩酸塩のフォームI、II、IIIおよび/またはIVは、好ましくは約75〜180mg/m2の量で投与される。
実施例1
アモルファスのイリノテカン酢酸塩(6.35 g)およびエタノール(45 mL)を適当な容器に入れた。得られた混合物を加熱還流(約70℃)し、懸濁液として維持した。反応混合物に2N HCl (5.4 mL) を加えてpHを4より低く調整した。得られた混合物にN−ヘプタン(25 mL)およびエタノール(30 mL) を加えた。次いで、溶液を0〜10℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。 次いで、酢酸エチル(200 mL)を入れて溶媒交換を行なった。次いで、溶液を濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。固形物を真空下で乾燥した。水分含量が予期したより低かったので、上記の固形物を高い湿度の下で1時間加熱し、次いで冷却してイリノテカン塩酸塩3水和物のフォームI(6.6 g)を得た。
実施例2
アモルファスのイリノテカン酢酸塩(14.5 g)およびエタノール(101 mL)を適当な容器に入れた。得られた混合物を加熱還流し、懸濁液として維持した。反応混合物に2N HCl (10 mL) を加えてpHを4より低く調整した。得られた混合物に酢酸エチル(145 mL)を加えた。次いで、混合物を0〜10℃に冷却し、この温度で1時間撹拌し、濾過し、酢酸エチル(100 mL)で洗浄した。固形物を真空下で乾燥した。水分含量が予期したより低かったので、上記の固形物を雰囲気中に一夜置いて、イリノテカン塩酸塩3水和物のフォームII(13.5 g)を得た。
実施例3
アモルファスのイリノテカン酢酸塩(2.0 g)およびメタノール(14 mL)を100 mLの反応器に入れた。反応混合物を50℃に加熱した。固体の粒子を溶解するために、2N 塩酸 (6.2重量%、約1.7 mL) を加えてpHのレベルを4より低く調整した。混合物に酢酸エチル(40 mL)をゆっくり加えた。混合物を0〜10℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。 固体粒子を濾取し、冷酢酸エチル(6 mL)で洗浄した。湿ったケーキを真空下で乾燥して、イリノテカン塩酸塩3水和物のフォームIII(1.66 g)を得た。
実施例4
アモルファスのイリノテカン酢酸塩(234 g)およびエタノール(1300 g)を16Lの反応器に入れた。反応混合物を加熱還流した。固体粒子を溶解するために、溶液のpH値が4より低くなるまで9N 塩酸 (14.3重量%、約89g) を加えた。混合物に酢酸エチル(2040g)をゆっくり加えた。混合物を0〜10℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。固体粒子を濾取し、冷酢酸エチル(420 g)で洗浄した。湿ったケーキを真空下で乾燥して、イリノテカン塩酸塩3水和物のフォームIV(160 g)を得た。
Claims (20)
- 2θにおいて、20.3956±0.2、22.2950±0.2、12.0744±0.2、8.4800±0.2および 11.8306±0.2°に ピークを有する粉末X線回折パターンにより特徴づけられるイリノテカン塩酸塩の結晶形。
- 2θにおいて、15.7587±0.2および18.5200 ±0.2°にピークを有する粉末X線回折パターンによりさらに特徴づけられる、請求項1に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
- 波数、約1749、1189、1234、1663および1720におけるピークを有する赤外線拡散反射パターンによりさらに特徴づけられる、請求項1に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
- 図3に示されたのと実質的に同じX線回折パターンを有する請求項1に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
- 図4に示されたのと実質的に同じ赤外線拡散反射パターンを有する、請求項1に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
- a) エタノールおよび塩酸中にイリノテカンを溶解する、
b) エタノールおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩を結晶化させて請求項1に記載の結晶形を生成させる、そして
c) エタノールおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩の結晶形を分離する
ことを含む、請求項1に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形の製造方法。 - 2θにおいて、23.9600± 0.2、20.9200± 0.2および21.0800 ± 0.2°に ピークを有する粉末X線回折パターンにより特徴づけられるイリノテカン塩酸塩の結晶形。
- 2θにおいて、21.0944± 0.2、23.8375± 0.2、 24.3200± 0.2および10.2800 ± 0.2°にピークを有する粉末X線回折パターンによりさらに特徴づけられる、請求項7に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
- 波数、約1229、1721、1190、1659および1598にピークを有する赤外線拡散反射パターンによりさらに特徴づけられる、請求項7に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
- 図5に示されたのと実質的に同じX線回折パターンを有する、請求項7に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
- 図6に示されたのと実質的に同じ赤外線拡散反射パターンを有する、請求項7に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
- a) メタノール、酢酸エチルおよび塩酸中にイリノテカンを溶解する、
b) メタノール、酢酸エチルおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩を結晶化させて請求項7に記載の結晶形を生成させる、そして
c) メタノール、酢酸エチルおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩の結晶形を分離する
ことを含む、請求項7に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形の製造方法。 - a) エタノール、N−ヘプタンおよび塩酸中にイリノテカンを溶解する、
b) エタノール、N−ヘプタンおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩を結晶化させて結晶形を生成させる、そして
c) エタノール、N−ヘプタンおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩の結晶形を分離する
ことを含み、該イリノテカン塩酸塩の結晶形が、2θにおいて12.3406±0.2、24.7913±0.2、10.9438±0.2、8.2056±0.2、27.6750±0.2、22.7206±0.2および21.2350±0.2°にピークを有する粉末X線回折パターンにより特徴づけられる、イリノテカン塩酸塩の結晶形の製造方法。 - イリノテカン塩酸塩の結晶形が波数約1686、1612、1748、 1192および1663にピークを有する赤外線拡散反射パターンによりさらに特徴づけられる、請求項13に記載の製造方法。
- イリノテカン塩酸塩の結晶形が、図1に示されたのと実質的に同じX線回折パターンを有する、請求項13に記載の製造方法。
- イリノテカン塩酸塩の結晶形が、図2に示されたのと実質的に同じ赤外線拡散反射パターンを有する、請求項13に記載の製造方法。
- a) エタノール、酢酸エチルおよび塩酸中にイリノテカンを溶解する、
b) エタノール、酢酸エチルおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩を結晶化させて結晶形を生成させる、そして
c) エタノール、酢酸エチルおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩の結晶形を分離する
ことを含み、該イリノテカン塩酸塩の結晶形が、2θにおいて9.1912± 0.2、9.9800± 0.2、18.8937± 0.2、15.2725± 0.2、16.1681± 0.2、25.7400± 0.2および27.0662± 0.2°にピークを有する粉末X線回折パターンにより特徴づけられる、イリノテカン塩酸塩の結晶形の製造方法。 - イリノテカン塩酸塩の結晶形が、波数1712、1231、1188、1668および1432にピークを有する赤外線拡散反射パターンによりさらに特徴づけられる、請求項17に記載の製造方法。
- イリノテカン塩酸塩の結晶形が、図7に示されたのと実質的に同じX線回折パターンを有する、請求項17に記載の製造方法。
- イリノテカン塩酸塩の結晶形が、図8に示されたのと実質的に同じ赤外線拡散反射パターンを有する、請求項17に記載の製造方法。
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