CN104502466A - 一种用液相色谱法分离测定帕潘立酮原料及其制剂的方法 - Google Patents
一种用液相色谱法分离测定帕潘立酮原料及其制剂的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属分析化学领域,本发明公开了一种用液相色谱法分离测定帕潘立酮有关物质的方法,该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱为固定相,以一定比例的碱水溶液-有机相为流动相,可以定量测定帕潘立酮及其有关物质的含量,从而有效控制帕潘立酮的质量。本发明方法专属性强,准确度高,操作简便。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域,具体涉及液相色谱法分离测定帕潘立酮及其有关物质的方法。
背景技术
帕潘立酮在临床上用于精神分裂症的治疗。帕潘立酮化学名为3-{2-[4-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one分子式为C23H27FN4O3。帕潘立酮结构式为:
。
在帕潘立酮的工艺生产过程中,有几步重要的中间体可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量,这几个中间体即药物质量控制中的有关物质,对于帕潘立酮的生产主要控制的有关物质有5个,分别是中间体1 3-(2-Chloro-ethyl)-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one、中间体2 6-fluoro-3-(piperidin-4-yl)benzo[d]isoxazolechloride、中间体3 4-(6-fluoro-3a,7a-dihydrobenzo[d]isoxazol-3-yl)-1-(2-(9-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)ethyl)piperidine 1-oxide,中间体4 3-{2-[4-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-2-methyl-7,8-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4,9-dione,中间体5 9-hydroxy-3-(2-hydroxy-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one结构式分别为:
中间体1 中间体2
中间体3 中间体4
中间体5。
对于帕潘立酮生产过程中引入的有关物质,在原料药中是需要进行质量控制的,因此,实现帕潘立酮及其有关物质的分离,在帕潘立酮的质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析帕潘立酮纯度以及分离其有关物质的方法,从而实现帕潘立酮与其有关物质的分离和测定,保证帕潘立酮的质量控制。
本发明所述的用液相色谱法分析帕潘立酮纯度以及分离其有关物质的方法,是采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱,以一定比例的碱水溶液-有机相为流动相。
上述所说的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料,选自Apollo C18或Kromasil C18。
上述所说的有机相选自以下化合物:甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇、四氢呋喃等,优选甲醇。
上述所说的方法,其流动相碱水溶液-有机相采用浓度梯度洗脱。
上述所说的方法中,碱水溶液中包含的碱选自三乙胺、二乙胺,氨水,优选三乙胺。
其中碱水溶液中包含的碱浓度为0.05%~3%,优选浓度为1%。
本发明所述的分离测定方法,可按照以下方法实现:
1) 取帕潘立酮样品适量,用甲醇溶解样品,配制成每1mL含帕潘立酮0.1~1.5mg的样品溶液。
2) 设置流动相流速为0.5~1.5mL/min,流动相流速优选1.0mL/min,检测波长为200~250nm,检测波长优选225nm,柱温箱温度为10~40℃,柱温箱温度优选25℃。
3) 取1)的样品溶液10~50μL,注入液相色谱仪,完成帕潘立酮与其有关物质的分离测定。其中:
高效液相色谱仪的型号,无特别要求,本发明采用的色谱仪为岛津:LC-20AT泵,SPD-M20A检测器,SIL-20AC自动进样器,CBM-20A控制器,CTO-10AS柱温箱,LC solution工作站
色谱柱:C18(Kromasil,250×4.6mm,5μm)
流动相:A:1%三乙胺水溶液(990 mL水中加入10 mL三乙胺,稀磷酸溶液调节pH至4.8);B:甲醇;采用浓度梯度洗脱
流速:1.0mL/min
检测波长:225nm
进样体积:10μL
本发明采用C18(Kromasil,250×4.6mm,5μm)色谱柱,能够有效的分离帕潘立酮及其有关物质。本发明解决了帕潘立酮及其有关物质的分离测定问题,从而确保了帕潘立酮的质量可控。
附图说明
图1为实施例1时的帕潘立酮及其有关物质HPLC图;
图2为实施例1时帕潘立酮HPLC图;
图3为实施例2时的帕潘立酮及其有关物质HPLC图;
图4为实施例2时的帕潘立酮的HPLC图;
图5为实施例3时的溶剂HPLC图;
图6为实施例3时的帕潘立酮及其有关物质HPLC图;
图7为实施例3时的帕潘立酮的HPLC图。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明,但不限于本实施的范围。
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪:岛津:LC-20AT,CBM-20A,SIL-20AC,SPD-M20A,CTO-10ASvp;
色谱柱:C18(Kromasil,250×4.6mm,5μm);
流动相:A:1%三乙胺水溶液(990 mL水中加入10 mL三乙胺,稀磷酸溶液调节pH至4.8);B:甲醇;按以下浓度梯度进行洗脱
T(min) | 0 | 5 | 15 | 35 | 50 | 60 |
B% | 25 | 25 | 35 | 35 | 25 | 25 |
流速:1.0mL/min
检测波长:225nm
进样体积:10μL
实验步骤
取帕潘立酮及其中间体适量,分别用甲醇溶解样品,配制成含帕潘立酮及其中间体约0.25mg/mL的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析,记录色谱图。结果见附图1~2,图1中保留时间为29.989min的色谱峰为帕潘立酮,其余色谱峰为帕潘立酮各有关物质的色谱峰;图2中保留时间为29.317min的色谱峰为帕潘立酮。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪:岛津:LC-20AT,CBM-20A,SIL-20AC,SPD-M20A,CTO-10ASvp;
色谱柱:C18(Kromasil,250×4.6 mm,5μm);
流动相:A:1%三乙胺水溶液(990 mL水中加入10 mL三乙胺,稀磷酸溶液调节pH至4.8);B:甲醇;按以下浓度梯度进行洗脱
T(min) | 0 | 5 | 35 | 50 | 60 |
B% | 25 | 25 | 45 | 25 | 25 |
流速:1.0mL/min
检测波长:225nm
进样体积:10μL
实验步骤
取帕潘立酮及其中间体适量,分别用甲醇溶解样品,配制成含帕潘立酮及其中间体约0.25mg/mL的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析,记录色谱图。结果见附图3~4,图3中保留时间为31.013min的色谱峰为帕潘立酮,其余色谱峰为帕潘立酮各有关物质的色谱峰;图4中保留时间为31.049min的色谱峰为帕潘立酮。
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱仪:岛津:LC-20AT,CBM-20A,SIL-20AC,SPD-M20A,CTO-10ASvp;
色谱柱:C18(Kromasil,250×4.6 mm,5μm);
流动相:A:1%三乙胺水溶液(990 mL水中加入10 mL三乙胺,稀磷酸溶液调节pH至4.8);B:甲醇;按以下浓度梯度进行洗脱
T(min) | 0 | 5 | 40 | 50 | 60 |
B% | 25 | 25 | 45 | 25 | 25 |
流速:1.0mL/min
检测波长:225nm
进样体积:10μL
实验步骤
取帕潘立酮及其中间体适量,分别用甲醇溶解样品,配制成含帕潘立酮及其中间体约0.25mg/mL的样品溶液;另取甲醇适量作为空白溶剂。按上述条件进行高效液相色谱分析,记录色谱图。结果见附图5~7,图5为溶剂色谱图;图6中保留时间为32.246min的色谱峰为帕潘立酮,其余色谱峰为帕潘立酮各有关物质的色谱峰,由图可以看出,帕潘立酮与其有关物质能够达到基线分离,符合中国药典的要求;图7中保留时间为32.259min的色谱峰为帕潘立酮,可以看出在该条件下帕潘立酮与其有关物质可以完全分离。
图1-7表明:本发明的方法,可以有效地将帕潘立酮与其中间体分离,并可以准确进行检测定量,以计算出帕潘立酮的含量,从而有效控制帕潘立酮的产品质量。
Claims (10)
1.一种液相色谱法分离测定帕潘立酮有关物质的方法,其特征在于:十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱,以一定比例的碱水溶液-有机相为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法,色谱柱选自品牌为Kromasil和Apollo的色谱柱。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法,所说的有机相选自以下化合物中的一种:甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇、四氢呋喃。
4.根据权利要求3 所述的分离测定方法,所说的有机相为甲醇。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法,所说的碱水溶液中碱选自以下碱:三乙胺、二乙胺、氨水。
6.根据权利要求5所述的分离测定方法,所说的碱水溶液中所含碱的浓度优选1%。
7.根据权利要求5所述的分离测定方法,所说的碱水溶液中碱优选三乙胺。
8.根据权利要求1所述的分离测定方法,其特征在于,包括以下几个步骤:
1)取帕潘立酮或含帕潘立酮的制剂样品适量,分别用甲醇溶解样品,配制成每1mL含帕潘立酮及其中间体0.1~1.5mg的样品溶液;
2)设置流动相流速为0.5~1.5mL/min,检测波长为200~250nm,柱温箱温度为10~40℃;
3)取1)的样品溶液10~50μL,注入液相色谱仪,完成帕潘立酮及其有关物质的分离测定。
9.根据权利要求7所述的分离分析方法,碱水溶液的pH值优选为4.8。
10.根据权利要求8所述的分离分析方法,步骤2)所说的流动相流速优选1.0mL/min, 检测波长优选225 nm。
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