CN116223667A - 一种检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法 - Google Patents

一种检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法，所述方法通过HPLC‑MS液质联用技术进行检测，所述检测方法中，质谱检测器采用APCI离子源，液相分离采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积浓度为50％～60％的甲醇或乙腈水溶液为流动相，分别制备供试品溶液和对照品溶液，按外标法以峰面积计算胡椒醛含量。本发明提供的检测方法专属性好、灵敏度高、准确度高、耐用性好，可有效用于测定他达拉非中的胡椒醛残留，对他达拉非的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。

Description

一种检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法
技术领域
本发明涉及到他达拉非中遗传毒性杂质测定方法，该方法采用HPLC-MS液质联用技术测定他达拉非中遗传毒性杂质胡椒醛。
背景技术
胡椒醛是他达拉非合成过程中使用的起始原料之一，胡椒醛可能作为残留杂质存在于最终药物中。胡椒醛既属于小分子芳香醛又含有环氧结构，属于具有遗传毒性致癌性的杂质。胡椒醛化学结构如下式所示。
Figure BDA0004067636180000011
他达拉非，英文名为Tadalafil，是礼来公司开发的一种口服新型磷酸二酯酶(V)抑制剂，其商品名为希爱力。主要治疗男性勃起功能障碍，于2002年获得欧盟批准，2003年11月经FDA批准在美国上市，2005年批准在中国上市。化学名称：6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基-(6R,12aR)-吡嗪并[1’2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(CAS#：171596-29-5)，其化学结构如下式所示。
Figure BDA0004067636180000012
为了控制成品的质量，需要对他达拉非及其遗传毒性杂质进行分离测定，检查遗传毒性杂质是否超过限度。但是，目前还没有公开的方法报道分离测定他达拉非及其遗传毒性杂质胡椒醛的方法。因此开发一种分离测定他达拉非及其遗传毒性杂质的方法对于实现对他达拉非的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有灵敏度高、重现性好、准确高、操作简单、分析速度快的检测他达拉非中遗传毒性杂质胡椒醛的方法。
为实现以上目的，本发明检测他达拉非中遗传毒性杂质胡椒醛的方法包括以下步骤：
(1)供试品溶液的制备：取供试品，加乙腈振摇使溶解，用体积浓度为10％～90％的甲醇水溶液稀释，制备成供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：取胡椒醛，加乙腈振摇使溶解后，用体积浓度为10％～90％的甲醇水溶液稀释，制备成对照品溶液；
(3)测定方法：取供试品溶液与对照品溶液，分别注入HPLC-MS液质联用仪，色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积浓度为50％～60％的甲醇或乙腈水溶液为流动相；质谱条件：以APCI为离子源，扫描类型为MRM；记录谱图，按外标法以峰面积计算胡椒醛含量。
上述步骤(1)和(2)中，优选用体积浓度40％～60％的甲醇水溶液稀释。
上述步骤(1)中，优选所述供试品溶液的浓度为0.015～0.15mg/mL。
上述步骤(2)中，优选所述对照品溶液中胡椒醛的浓度为1～10ng/mL。
上述步骤(3)中，优选以体积浓度为55％的甲醇水溶液为流动相。
上述步骤(3)中，在正离子模式条件下胡椒醛的离子对为m/z151.05→93.15，他达拉非离子对为m/z388.25→262.15。
上述步骤(3)中，优选HPLC-MS检测的柱温为35～45℃，流速为0.20～0.30mL/min。
本发明的有益效果如下：
本发明采用HPLC-MS液质联用技术检测他达拉非原料药中遗传毒性杂质胡椒醛残留，该方法灵敏度高，检测限可低至7.5ppm(即0.5ng/ml)；应用范围宽，适用于工艺过程中使用到胡椒醛的药物，进行胡椒醛残留量测定；准确度高，经方法验证，回收率在105％～115％之间；重现性好，经实验室不同分析人员、在不同时间配制样品溶液，在相同色谱条件下进行方法验证，测定结果的RSD为1.38％；耐用性好，通过调整柱温、流速、流动相比例，更换不同色谱柱，均能达到理想的测定效果，具有较好的可操作性和稳定性。
附图说明
图1是胡椒醛母离子流图谱。
图2是胡椒醛产物离子流图谱。
图3是他达拉非母离子流图谱。
图4是他达拉非产物离子流图谱。
图5是胡椒醛与他达拉非系统适用性溶液。
图6是胡椒醛线性关系图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护欲范围不仅限于这些实施例。
实施例1
本实施例检测他达拉非中潜在遗传毒性杂质胡椒醛的方法包括下述步骤：
(1)供试品溶液的制备：取供试品约25mg，精密称定，置20mL容量瓶中，加乙腈振摇使溶解，再加体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置20mL容量瓶，加体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释至刻度，摇匀，制备成供试品溶液。
(2)对照品溶液的制备：取胡椒醛对照品适量，精密称定，加乙腈适量振摇使溶解后，用体积浓度为50％的甲醇水溶液定量稀释制成每1mL中含5ng的对照品溶液。
(3)测定方法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入HPLC-MS液质联用仪，记录谱图，按外标法以峰面积计算含量。
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积浓度为55％的甲醇水溶液为流动相，柱温40℃，流速为0.25mL/min，进样量15μL。
质谱条件：以APCI为离子源，扫描类型为MRM；在正离子模式条件下胡椒醛的离子对为m/z 151.05→93.15(见图1和图2)，他达拉非离子对为m/z388.25→262.15(见图3和图4)。
本实施例对上述检测方法进行了专属性、定量限、检测限、线性范围、精密度、重复性、中间精密度、准确度、溶液稳定性、耐用性的验证，具体步骤如下：
1、专属性试验
空白溶液：体积浓度为50％的甲醇水溶液。
对照品溶液：取胡椒醛约10mg，精密称定，置20mL容量瓶中，加入乙腈适量振摇使溶解，再加体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液1mL，置100mL容量瓶中，加体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液1mL，置100mL容量瓶中，加体积浓度为50％的甲醇水溶液释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。再精密量取对照品储备液1mL，置10mL容量瓶中，加体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。
供试品溶液：取供试品约12.5mg，精密称定，置20mL容量瓶中，加乙腈适量振摇使溶解，再加体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释至刻度，作为供试品储备液(浓度：0.625mg/mL)。精密量取供试品储备液1mL，置10mL容量瓶中，加体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液(浓度：62.5μg/mL)。
系统适用性溶液：分别精密量取上述对照品储备液和供试品储备液各1mL，置10mL容量瓶中，加体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释至刻度，摇匀。
取空白溶液、对照品溶液、供试品溶液和系统适用性溶液分别进样，记录色谱图，试验结果见下表1。
表1专属性试验结果
化合物名称 保留时间(min)
胡椒醛 1.903
他达拉非 4.489
通过空白溶液、对照品溶液和供试品溶液的谱图比较，空白溶液不干扰胡椒醛的检测。系统适用性溶液谱图中他达拉非峰与胡椒醛峰均能达到基线分离。具体如图5所示。
2、定量限和检测限
定量限溶液：取上述实验1中的对照品溶液，用体积浓度为50％的甲醇水溶液逐步稀释，直至信噪比(S/N)大于10，作为定量限溶液。
检测限溶液：取上述定量限溶液，加体积浓度为50％的甲醇水溶液逐步稀释，直至信噪比(S/N)大于3，作为检测限溶液。
取定量限溶液连续进样6针，检测限溶液连续进样3针。检测结果见表2和表3。
表2定量限检测结果
Figure BDA0004067636180000051
表3检测限检测结果
Figure BDA0004067636180000052
测定结果显示，定量限为0.0151ng，检测限为0.0075ng；平行配制6份定量限浓度的溶液测定其峰面积的RSD为3.73％，表明该检测方法灵敏度高，可有效检出胡椒醛的残留。
3、线性范围
以杂质限度(限度75ppm)为100％浓度，在定量限～200％浓度范围以内，配制8个不同浓度的线性溶液；按照下表4的配制方法，分别精密量取上述实验1的对照品储备液各适量，用体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释配制成不同浓度的线性溶液，分别测定线性溶液中胡椒醛峰的面积。以溶液浓度为横坐标(X)，峰面积为纵坐标(Y)，进行线性回归分析，结果如下表5。
表4线性溶液配制表
Figure BDA0004067636180000053
Figure BDA0004067636180000061
表5线性结果汇总表
Figure BDA0004067636180000062
表5的实验结果表明，胡椒醛在1.004ng/mL～10.04ng/mL浓度范围内与峰响应值之间呈显著线性关系，具体如图6所示。
4、精密度
配制100％限度浓度溶液(75ppm)连续进样6针，记录谱图，分别计算6份供试液峰面积以及保留时间的RSD值。结果见表6。
表6精密度结果
编号 1 2 3 4 5 6 RSD％
保留时间 1.905 1.904 1.910 1.904 1.909 1.905 0.15
峰面积A 123767 123933 125676 128231 123153 125953 1.51
表6的实验结果表明，该检测方法的精密度良好。
5、重复性试验
由分析人员A分别配制50％、100％和150％限度浓度溶液，在相同色谱条件下进样，记录谱图，以峰面积与浓度的比值的RSD值，考察不同浓度的重复性差异。
50％重复性样品溶液配制：精密量取对照品储备液1mL，置20mL容量瓶中，加体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释至刻度。
100％重复性样品溶液配制：精密量取对照品储备液1mL，置10mL容量瓶中，加体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释至刻度。
150％重复性样品溶液配制：精密量取对照品储备液3mL，置20mL容量瓶中，加体积浓度为50％的甲醇水溶液稀释至刻度。
表7分析人员A重复性试验结果
A/C 样1 样2 样3 样4 样5 样6 RSD％
50％ 30464.940 30161.753 29952.191 30504.382 30004.781 29635.060 1.10
100％ 30945.020 30964.143 31732.869 31204.781 30715.737 30364.542 1.49
150％ 30888.313 31552.988 30680.611 31631.209 30035.060 29510.890 2.72
表7的实验结果表明，该分析方法重复性良好。
6、中间精密度试验
由分析人员B在不同的时间条件下再分别配置一组重复性样品溶液，在相同色谱条件下进样，记录谱图，并以两组实验人员的实验结果，考察该分析方法的中间精密度。
表8中间精密度试验结果
Figure BDA0004067636180000071
表8的实验结果表明，该分析方法的中间精密度良好。
7、准确度试验
分别取是上述实验1中的供试品储备液和对照品储备液，按照下表9配制各浓度点准确度溶液。
表9准确度溶液配制表
供试品储备液 对照品储备液 至容量瓶(mL)
50％样品溶液 1mL 0.5mL 10mL
100％样品溶液 1mL 1mL 10mL
150％样品溶液 1mL 1.5mL 10mL
200％样品溶液 1mL 2mL 10mL
测定方法：分别取上述溶液依次进样，测定每一份样品溶液中胡椒醛的含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算各浓度点回收率数据的相对标准偏差。
表10回收率试验结果
Figure BDA0004067636180000081
表10实验结果表明，该分析方法测定胡椒醛残留量的准确度良好。
8、溶液稳定性
取上述实验1的对照品溶液于0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h后进样，计算峰面积的RSD值，结果见表11。
表11对照品溶液稳定性数据
Figure BDA0004067636180000091
取上述实验1的供试品溶液于0h、4h、8h、10h、12h、16h、20h、24h后进样，计算峰面积的RSD值。供试品溶液在各时间点均未检测出胡椒醛。
通过试验表明，该分析方法条件下，各溶液稳定性良好。
9、耐用性试验
取上述实验1的对照品溶液，通过调整柱温、流速、流动相比例、更换不同色谱柱，考察胡椒醛谱图的变化，实验结果见下表12。
表12
Figure BDA0004067636180000092
Figure BDA0004067636180000101
由表12可见，通过调整各分析条件，胡椒醛和他达拉非均能保持基线分离，符合检测要求。

Claims (8)

1.一种检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法，其特征在于，该方法采用HPLC-MS液质联用技术进行测定，包括以下步骤：
(1)供试品溶液的制备：取供试品，加乙腈振摇使溶解，用体积浓度为10％～90％的甲醇水溶液稀释，制备成供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：取胡椒醛，加乙腈振摇使溶解后，用体积浓度为10％～90％的甲醇水溶液稀释，制备成对照品溶液；
(3)测定方法：取供试品溶液与对照品溶液，分别注入HPLC-MS液质联用仪，色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积浓度为50％～60％的甲醇或乙腈水溶液为流动相；质谱条件：以APCI为离子源，扫描类型为MRM；记录谱图，按外标法以峰面积计算胡椒醛含量。
2.根据权利要求1所述的检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中，用体积浓度40％～60％的甲醇水溶液稀释。
3.根据权利要求1所述的检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述供试品溶液的浓度为0.015～0.15mg/mL。
4.根据权利要求1所述的检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述对照品溶液中胡椒醛的浓度为1～10ng/mL。
5.根据权利要求1所述的检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法，其特征在于，步骤(3)中，以体积浓度为55％的甲醇水溶液为流动相。
6.根据权利要求1所述的检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法，其特征在于，步骤(3)中，在正离子模式条件下胡椒醛的离子对为m/z151.05→93.15，他达拉非离子对为m/z388.25→262.15。
7.根据权利要求1所述的检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法，其特征在于，步骤(3)中，HPLC-MS检测的柱温为35～45℃。
8.根据权利要求1所述的检测他达拉非中遗传毒性杂质的方法，其特征在于，步骤(3)中，HPLC-MS检测的流速为0.20～0.30mL/min。
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